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KR20240148000A - Glp-1r 조절 화합물 - Google Patents

Glp-1r 조절 화합물 Download PDF

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KR20240148000A
KR20240148000A KR1020247030206A KR20247030206A KR20240148000A KR 20240148000 A KR20240148000 A KR 20240148000A KR 1020247030206 A KR1020247030206 A KR 1020247030206A KR 20247030206 A KR20247030206 A KR 20247030206A KR 20240148000 A KR20240148000 A KR 20240148000A
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heterocyclyl
cycloalkyl
aryl
haloalkyl
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KR1020247030206A
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찐찌 제이슨 우
야청 양
펑 왕
빠이링 양
양 라이
삔 량
Original Assignee
애슬레티스 바이오사이언스 코., 엘티디.
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Publication date
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Abstract

본 출원은 GLP-IR 매개 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용한 GLP-IR 조절 화합물을 설명한다.

Description

GLP-1R 조절 화합물
본 출원은 2022년 2월 28일자로 출원된 미국 가출원 제63/268,622호, 2022년 6월 17일자로 출원된 미국 가출원 제63/366,565호, 2022년 11월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제18/056,836호의 우선권을 주장하며, 이는 전문이 참조에 의해 본원에 원용된다.
본 출원은 일반적으로 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R)에 결합하고 이의 작용제 또는 조절제로서 작용하는 화합물 및 GLP-1R 매개 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)은 식사에 반응하여 장에 있는 장내분비 세포로부터 분비되는 펩타이드 호르몬이다. GLP-1은 췌장 베타 세포로부터 식사로 인한 인슐린 분비를 직접 증강시켜 식후 혈당 조절에서 역할을 할 뿐만 아니라 장을 통한 식품의 운반을 지연시켜 포만감을 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. GLP-1은 세포 막 상에 존재하는 G-단백질 결합 수용체 계열에 속하는 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 통해 세포내 신호전달을 매개하고 활성화 시 2차 전령 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 축적을 초래할 수 있다. 비알코올성 지방간염(NASH)은 비만, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 심혈관 질환을 포함한 대사 증후군의 특징과 연관될 수 있다.
GLP-1R 작용제는 현재 당뇨병, 비만 및 NASH와 관련하여 조사 중에 있다. GLP-1R 작용제는 제2형 당뇨병 관리에 승인된 엑세나타이드, 리라글루타이드 및 둘라글루타이드와 같은 펩타이드를 포함한다. 이러한 펩타이드는 주로 피하 주사에 의해 투여된다. 또한, 경구 GLP-1 작용제는 제2형 당뇨병 치료를 위해 조사 중에 있다. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 및 엑세나타이드와 같은 일부 GLP-1R 작용제는 다이펩티딜 펩타이드분해효소 4에 의한 급속한 분해에 저항성이 있어 내인성 GLP-1보다 반감기가 더 길다.
GLP-1R 매개 질환 및 병태의 치료에 있어서 목적하는 치료적 특성, 대사적 특성 및/또는 용이한 투여를 갖는 화합물, 예컨대, GLP-1R의 작용제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 출원의 일 양태는 화학식 I-A-1의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
고리 A는 각각 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
고리 B는 각각 1개 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
고리 A 및 고리 B는 각각 0개 내지 3개의 이중 결합을 함유하며;
R2는 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, - CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, - OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, - C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), - C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로 아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H, -OH, CH2OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나; 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 선택적으로 치환되거나;
또는 R5a 또는 R5b는 고리 A상에 있는 치환기와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R5a4로 선택적으로 치환되며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이며;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(R6a2)이며, 여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나; 또는 R6b 및 R6c는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R6b1로 각각 선택적으로 치환되거나; 또는 R6a 또는 R6c는 1개의 R4기 및 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 각각의 경우 1개 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되며;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이며;
각각의 R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알카이닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(5-10원 헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알카이닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(5-10원 헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알카이닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, - OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), - CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
본 출원의 다른 양태는 본 출원의 화합물을 사용하여 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양태는 본 출원의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 화학기 전후의 대시(dash)는 모 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 편의상의 문제이며; 화학기는 통상적인 의미를 상실하지 않고 1개 이상의 대시가 있거나 없는 것으로 묘사될 수 있다. 접두사, 예컨대, "Cu-v" 또는 "Cu-Cv"는 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖고 있음을 나타내며, 여기서, u 및 v는 정수이다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 있음을 나타낸다.
"알킬"은 1가 또는 2가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10 알킬) 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬) 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)을 가질 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-뷰틸(n-Bu, n-뷰틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-뷰틸, -CH2CH(CH3)2), 2-뷰틸(s-Bu, s-뷰틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-뷰틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-뷰틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-뷰틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-뷰틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-뷰틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-뷰틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-뷰틸(-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서, 알킬은 위에서 정의되는 바와 같다. 예를 들어, C1-4 알콕시는 1개 내지 4개의 탄소를 갖는 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 위에서 정의되는 바와 같은 알킬에 부착되어 알킬이 2가인 알콕시기이다. 예를 들어, C2-6 알콕시알킬은 -CH2-OMe, -CH2-O-iPr, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-O-CH2-CH3 및 -CH2-CH2-O-tBu을 포함한다. 알콕시알킬기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알케닐기는 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐) 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)을 가질 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 및 -CH2-CH=CH-CH3를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알케닐기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알카이닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 또는 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 예를 들어, 알카이닐기는 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알카이닐) 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알카이닐) 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알카이닐)을 가질 수 있다. 알카이닐기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 및 -CH2-C≡C-CH3을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알카이닐기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"할로젠"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 아이오도(-I)를 지칭한다.
"할로알킬"은 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬이며, 여기서, 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 할로겐에 의해 독립적으로 대체되어 알킬이 2가이다. 알킬기 및 할로젠은 임의의 위에서 설명되는 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 알킬 부분에 있는 탄소 원자의 수를 정의하며, 예를 들어, C1-4 할로알킬은 CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CCl2CH2CH2CH3 및 C(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알킬기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 본원에서 정의되는 바와 같은 알콕시이며, 여기서, 알콕시에 있는 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 할로겐에 의해 독립적으로 대체되어 알킬이 2가이다. 알콕시기 및 할로젠은 임의의 위에서 설명되는 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시는 알킬 부분에 있는 탄소 원자의 수를 정의하며, 예를 들어, C1-4 할로알콕시는 OCF3, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCCl2CH2CH2CH3 및 OC(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알콕시기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 1가 또는 2가 단일 전체 탄소 고리 또는 다중 축합 전체 탄소 고리계이며, 여기서, 각각의 경우 고리는 비방향족 포화 또는 불포화 고리이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 3개 내지 8개의 탄소 원자, 3개 내지 6개의 탄소 원자, 3개 내지 5개의 탄소 원자 또는 3개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 단일 고리 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥틸을 포함한다. 또한, 사이클로알킬은 약 7개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스파이로 또는 가교 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 예시적인 다중 고리 사이클로알킬기는 옥타하이드로펜탈렌, 바이사이클로[2. 2. 1]헵테인, 바이사이클로[2. 2. 2]옥테인, 바이사이클로[2. 2. 2]옥-2-엔 및 스파이로[2. 5]옥테인을 포함한다. 사이클로알킬기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알킬사이클로알킬"은 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬을 지칭하며, 여기서, 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 사이클로알킬기에 의해 독립적으로 대체된다. 알킬기 및 사이클로알킬기는 임의의 위에서 설명되는 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 사이클로알킬 부분에 있는 탄소 원자의 수는 개별적으로 예를 들어, C1-6 알킬-C3-12 사이클로알킬로 표시될 수 있다. 알킬사이클로알킬기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "아릴"은 1가 또는 2가 단일 전체 탄소 방향족 고리 또는 다중 축합 전체 탄소 고리계를 지칭하며, 여기서, 고리는 방향족이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아릴기는 6개 내지 20개의 탄소 원자, 6개 내지 14개의 탄소 원자, 6개 내지 12개의 탄소 원자 또는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 또한 아릴은, 다중 고리가 방향족인 약 9개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자 범위 원 아릴(예를 들어, 6-10원 아릴)이 언급되는 경우, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해된다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이고 10원 아릴은 나프틸을 포함할 것이다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아릴기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알킬아릴"은 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬을 지칭하며, 여기서, 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 아릴기에 의해 독립적으로 대체된다. 알킬기 및 아릴기는 임의의 위에서 설명되는 것일 수 있어 알킬기가 2가이다. 일부 실시양태에서, 알킬아릴기는 7개 내지 24개의 탄소 원자, 7개 내지 16개의 탄소 원자, 7개 내지 13개의 탄소 원자 또는 7개 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 탄소 원자 수에 의해 정의되는 알킬아릴기는 조합하여 구성된 알킬기 및 알릴기에서 존재하는 탄소 원자의 총 수를 지칭한다. 예를 들어, C7 알킬아릴은 벤질을 지칭하며, C11 알킬아릴은 1-메틸나프틸 및 n-펜틸페닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 아릴 부분에 있는 탄소 원자의 수는 개별적으로 예를 들어, C1-6 알킬-C6-10 아릴로 표시될 수 있다. 알킬아릴기의 비제한적인 예는 벤질, 2,2-다이메틸페닐, n-펜틸페닐, 1-메틸나프틸, 2-에틸나프틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬아릴기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로고리" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 고리에 적어도 1개의 헤테로원자(즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 환형(즉, 고리형) 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리 또는 비방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 3개 내지 약 20개의 환형 원자, 예를 들어, 3개 내지 12개의 환형 원자, 예를 들어, 4개 내지 12개의 환형 원자, 4개 내지 10개의 환형 원자 또는 3개 내지 8개의 환형 원자 또는 3개 내지 6개의 환형 원자 또는 3개 내지 5개의 환형 원자 또는 4개 내지 6개의 환형 원자 또는 4개 내지 5개의 환형 원자를 갖는다. 따라서, 해당 용어는 고리에 약 1개 내지 6개의 환형 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약 1개 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 다중 축합 고리(예를 들어, 이환형 헤테로사이클릴)계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스파이로 또는 가교 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 헤테로고리는 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모폴린, 옥시레인(에폭사이드), 옥세테인, 싸이에테인, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스파이로[3. 3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스파이로[3. 3]헵탄-1-일, 2-싸이아-6-아자스파이로[3. 3]헵탄-6-일, 2,6-다이아자스파이로[3. 3]헵탄-2-일, 2-아자바이사이클로[3. 1. 0]헥산-2-일, 3-아자바이사이클로[3. 1. 0]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2. 1. 1]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2. 2. 1]헵탄-2-일, 4-아자스파이로[2. 4]헵타닐, 5-아자스파이로[2. 4]헵타닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로사이클릴"은 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬을 지칭하며, 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 헤테로사이클릴기에 의해 독립적으로 대체된다. 알킬기 및 헤테로사이클릴기는 임의의 본원에서 설명되는 것일 수 있어 알킬기가 2가이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분에 있는 원자의 수는 개별적으로 예를 들어, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-3 내지 12원 헤테로사이클릴로 표시될 수 있다. 알킬헤테로사이클릴기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"5-10원 헤테로아릴"은 고리에 탄소 이외의 적어도 1개의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하고, 여기서, 해당 원자는 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되며, "5-10원 헤테로아릴"은 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하고, 다중 축합 고리계는 아래에서 더 설명된다. 따라서, "5-10원 헤테로아릴"은 약 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 또한, 황 또는 질소 원자는 고리가 방향족인 경우 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 5-10원 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 퓨릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한 "5-10원 헤테로아릴"은 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서, 위에서 정의되는 바와 같은 5-10원 헤테로아릴기는 다중 축합 고리계를 형성하기 위해 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위해) 5-10원 헤테로아릴 및 (예를 들어, 벤즈이미다졸릴 또는 인다졸릴을 형성하기 위해) 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합된다. 따라서, 5-10원 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 5-10원 헤테로아릴 고리 내에 약 1개 내지 20개의 탄소 원자 및 약 1개 내지 6개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 테트라졸릴은 고리 내에 1개의 탄소 원자 및 4개의 질소 헤테로원자를 가질 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해하여야 한다. 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 5-10원 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 특정 원자 범위 원(예를 들어, 5-10원 헤테로아릴)이 언급되는 경우, 원자 범위는 5-10원 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 다중 축합 고리계의 고리는 고리에 약 1개 내지 6개의 환형 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약 1개 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 결합을 갖는 헤테로환 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)에 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 5-10원 헤테로아릴은 싸이아졸릴을 포함하며 5-10원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함한다. 예시적인 5-10원 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 싸이에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 퓨릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조싸이아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 5-10원 헤테로아릴기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로아릴"은 본원에 정의되는 바와 같은 알킬을 지칭하며, 여기서, 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 헤테로아릴기에 의해 독립적으로 대체되어 알킬이 2가이다. 알킬기 및 헤테로아릴기는 임의의 위에서 설명되는 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로아릴 부분에 있는 원자의 수는 개별적으로 예를 들어, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-5 내지 10원 헤테로아릴로 표시될 수 있다. 알킬헤테로아릴기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치환"은 기의 1개 이상의 수소 원자가 나타낸 바와 같은 1개 이상의 치환기(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상)에 의해 독립적으로 대체되는 것을 지칭한다.
"본 출원의 화합물"은 본원에서 개시되는 화합물을 포함하며, 예를 들어, 본 출원의 화합물은 실시예의 화합물을 포함하는 화학식 I-A-1의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, "본 출원의 화합물"은 화학식 I-A-1의 화합물을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 인간 또는 가축에 사용하기에 허용 가능한 것으로 미국식품의약품안전처(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우 질환에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료될 대상체의 , 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다. 유효량은 특정 범위의 양을 포함할 수 있다. 당해 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1종 이상의 용량일 수 있으며, 즉, 단일 용량 또는 다중 용량이 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 필요할 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제의 투여의 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 병용 투여된 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합된 작용(예를 들어, 부가적 또는 상승적(synergistic) 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "병용 투여"는 1종 이상의 추가 치료제의 단위 투여량을 투여하기 전 또는 후 본원에서 개시되는 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들어, 1종 이상의 추가 치료제를 투여한 후 수 초, 수 분 또는 수 시간 내에 본원에서 개시되는 화합물의 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되며, 이후 수 초 또는 수 분 이내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되며, 이후 수 초 또는 수 분 이내에 본 출원의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되며, 이후, 특정 시간(예를 들어, 1시간 내지 12시간) 후, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되며, 이후, 특정 시간(예를 들어, 1시간 내지 12시간) 후, 본 출원의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본원에서 개시되는 화합물과 1종 이상의 추가 치료제의 병용 투여는 일반적으로 본원에서 개시되는 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제의 동시 또는 순차 투여를 지칭하여 각각의 작용제의 치료학적 유효량이 대상체의 체내에 존재한다.
또한, 본원에서 설명되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 제공된다.
"약학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 적합한 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여량 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에서 설명되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 또는 적합한 경우 유리 염기로서 제조되고/되거나 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염이다. 이러한 염은 무기 산 또는 유기 산 무기 염기 또는 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 해당 화합물이 무기 산 또는 유기 산과 접촉하게 하여 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠-포스페이트, 다이하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소뷰티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레이트, 뷰타인-1,4-다이오에이트, 헥사인-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐뷰티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시뷰티레이트, 글라이콜레이트, 타트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 확인할 수 있다.
또한, 본원에서 개시되는 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"의 예는 적합한 염기, 예컨대, 알칼리 금속(예를 들어, 소듐, 포타슘), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N(C1-C4 알킬)4 +로부터 유도되는 염을 포함한다. 또한, 염기 부가 염, 예컨대, 소듐 또는 포타슘 염이 포함됨다.
또한, 본원에서 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공되며, 여기서, 탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D로 대체될 수 있으며, 여기서, n은 분자에 있는 수소 원자의 수이다. 당해 기술분야에서 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있으며, 따라서, 포유동물에 투여되는 경우 본원에서 설명되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. (예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)] 참조). 이러한 화합물은 당해 기술분야에서 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
또한, 개시되는 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 화학식 I-A-1의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 아래에서 제시되는 바와 같은 실시예에서 설명되는 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 개시되는 실시양태의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서, 아미노산에 대해, (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)-로서, 절대 입체화학의 관점에서, 정의될 수 있는 거울상이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태뿐만 아니라 이의 중수소화된 유사체를 생성할 수 있다. 본 출원에서 나타낸 화학식은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 카이랄 합성체 또는 카이랄 시약을 사용하여 제조되거나 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은, 예를 들어, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성 또는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에서 설명되는 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함되도록 의도된다. 화합물이 카이랄 형태로 표시되는 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 농축 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 분자비대칭성이 특정되지 않지만 존재하는 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 농축 형태; 또는 이러한 화합물의 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물에 관한 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "스칼레믹 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체이성질체의 혼합물이다
본원에서 사용되는 "입체이성질체"는 동일한 원자가 동일한 결합에 의해 결합되나 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물로서 상호 교환 가능하지 않은 화합물을 지칭한다. 본 출원은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며 분자가 서로 비중첩성 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에서 사용되는 "호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용 결과를 지칭한다. 또한, 본원에서 설명되는 화합물의 염의 용매화물이 제공된다. 또한, 본원에서 설명되는 화합물의 수화물이 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "수화물"은 물의 하나 이상의 분자와 화학적으로 결합된 본 개시내용의 화합물을 지칭한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 병태의 모든 치료를 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나 가족력을 갖는 (인간을 포함하는) 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "전구약물"은 인체에 투여되는 경우 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 모 약물로 전환되는 약물의 유도체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 인체에 투여시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 비활성 유도체이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 본 출원의 목적을 위하여, 유익하거나 목적하는 결과는 증상의 경감 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 병태와 연관되는 증상의 악화를 예방하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로부터 기인하는 하나 이상의 증상을 감소시키는 것 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 연관되는 하나 이상의 증상의 발생을 둔화시키거나 또는 저지하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화하는 것, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화하는 것, 예를 들어, 임상적 증상의 퇴행을 야기하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것 및/또는 생존을 연장하는 것 중 하나 이상을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "위험이 있는 개체"는 치료될 병태가 발생할 위험이 있는 개체를 지칭한다. "위험이 있는" 개체는 검출 가능한 질환 또는 병태가 있을 수 있거나 없을 수 있으며 본원에서 설명되는 방법의 치료 전 나타난 검출 가능한 질환이 있을 수 있거나 없을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 질환 또는 병태의 발생과 상관관계에 있고 당해 기술분야에서 공지된 측정 가능한 매개변수인 하나 이상의 소위 위험 인자를 갖는 것을 나타낸다. 이러한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이러한 위험 인자가 없는 개체보다 질환 또는 병태가 발달할 확률이 더 높다.
II. 화합물
본 출원의 일 양태는 GLP-1R에 결합하고 이의 작용제 또는 조절제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I-A-1의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
고리 A는 각각 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
고리 B는 각각 1개 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
고리 A 및 고리 B는 각각 0개 내지 3개의 이중 결합을 함유하며;
R2는 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, - CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, - OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, - C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), - C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H, -OH, CH2OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나; 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 각각 선택적으로 치환되거나; 또는 R5a 또는 R5b는 고리 A상에 있는 치환기와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 R5a4로 각각 선택적으로 치환되며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이며;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(R6a2)이며,
여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나; 또는 R6b 및 R6c는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R6b1로 각각 선택적으로 치환되거나; 또는 R6a 또는 R6c는 1개의 R4기 및 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R10으로 각각 선택적으로 치환되며;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이며;
각각의 R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알카이닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(5-10원 헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알카이닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(5-10원 헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알카이닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, - OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), - CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-A-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있는 각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), 또는 -N(R12a)(R12b)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-A-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있는 각각의 Z1a는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬 또는 할로젠이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-A-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있는 각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, 옥소, -OH 또는 -CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-A-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있는 각각의 R8은 독립적으로 H, 옥소, OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -O(C1-3 알킬) 또는 -O(C1-3 할로알킬)이다.
다른 실시양태는 화학식 I-A-2 또는 화학식 I-A-3의 화합물
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려하며,
고리 C는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
Y1-V는 N-CH2, N-CH(CH3), N-CF2, CH-CH2, CH-CF2, CH-NH, N-S(O),N-S(O)2, N-C(O), CH-C(O) 또는 사이클로프로필이며;
Y2는 C, CH 또는 N이며;
R2는 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬- 아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 할로젠으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3d, R5a3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN 또는 -O-R12a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알카이닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(5-10원 헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알카이닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(5-10원 헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알카이닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4c, R9c, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 그리고 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
다른 실시양태는 화학식 I-A-4 또는 화학식 I-A-5의 화합물
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려하며,
고리 C는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
Y1-V는 N-CH2, N-CH(CH3), N-CF2 또는 CH-CH2, CH-CF2, CH-NH, N-S(O),N-S(O)2, N-C(O) , CH-C(O) 또는 사이클로프로필이며;
Y2는 C, CH 또는 N이며;
R2는 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬- 아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
R5a는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 할로젠으로 선택적으로 치환되며;
R3d는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN 또는 -O-R12a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴) 또는 -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, -CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴) 또는 -NHC(O)NH(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4c, R9c, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 그리고 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
다른 실시양태는 화학식 I-A-6 또는 화학식 I-A-7의 화합물
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려하며,
고리 C는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
V는 CH2, CH(CH3), NH, C(O),S(O),S(O)2이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R2는 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R 3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원)헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 H, -OH, CH2OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나; 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 할로젠으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R3d 및 R5a3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴) 또는 -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, -CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴) 또는 -NHC(O)NH(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며; 그리고
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 그리고 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
화학식 I-A-2, I-A-3,I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-9 알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이며, 여기서, 상기 알킬 또는 알콕시알킬은 각각 1개 이상의 할로젠으로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, 고리 C는 아래에서 나타낸 구조:
로부터 선택되는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 이는 H, OH, 옥소, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NO2, -N3, -CN, -O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-N(C0-6 알킬)(C0-6 알킬) 및 -N(C0-6 알킬)(C0-6 알킬)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되며, 각각의 1개 내지 4개의 치환기는 1개 이상의 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I-A-1의 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, 고리 A는
중 하나이며, 이는 1개 내지 4개의 Z1a로 각각 선택적으로 치환된다.
화학식 I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, Z1a는 독립적으로 H, 할로젠, C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 이는 1개 이상의 할로젠으로 각각 선택적으로 치환된다.
화학식 I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 이는 각각 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, R2는
중 하나이며. 이는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환된다.
화학식 I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, R2'는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬 또는 -사이클로알콕시이며, 이는 각각 1개 이상의 할로젠으로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a 또는 -O-C1-6 알킬-C(O)OR3a이며, 이는 각각 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C(O)NR3a(CH2)mR3b, C(O)NR3a(CH2)mC(O)R3b, NR3a C(O) (CH2)mR3b, NR3a (CH2)m R3b, NR3a (CH2)m C(O)R3b, C(O)NR3aR3b 또는 NR3aC(O) R3b이며, 이는 각각 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며, 여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, 각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C(O)NHR3b 또는 NHC(O)R3b이다.
화학식 I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, R3b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬- 아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, R3b는 C5-10 치환된 아릴 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이며, 이는 각각 1개 내지 5개의 R3f로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R3f는 독립적으로 H, OH, 옥소, NH2, 할로젠, -NO2, -N3, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, R3f는 각각의 경우 1개 이상의 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, R3b는
중 하나이며, 이는 1개 내지 5개의 R3f로 각각 선택적으로 치환된다.
화학식 I-A-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시양태에서, R4는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O- C1-9 알킬 또는 -C(O) C1-9 알킬이고, 이는 각각 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나; 또는 인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 각각 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, R4는 독립적으로 H, 할로젠, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐 또는 C3-15 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6 또는 I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아래에서 열거되는 구조 중 하나를 갖는다:
III. 약학적 조성물
본 출원의 다른 양태는 본 출원의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 본 출원의 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I-A-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I-A-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I-A-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I-A-4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I-A-5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I-A-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 약학적 조성물은 1종 이상의 추가 치료제를 더 포함한다. 추가 치료제의 예는 본 출원의 병용 요법 부분에서 열거되는 치료제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 출원의 약학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 정제(tablet), 봉지(sachet), 구내정(troch), 지제(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액(suspension), 분산 가능한 분말(powder) 또는 과립(granule), 유액(emulsion), 경질 또는 연질 캡슐(capsule), 시럽(syrup) 또는 엘릭서(elixir)의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 약학적 조성물은 각각 기결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 봉지 또는 정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 단위 투여량 형태로 제시된다. 일 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제이다.
약학적 조성물은 약학계에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분(예를 들어, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적 염)을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 결합시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 후, 목적하는 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다. 기법 및 제제는 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 확인할 수 있다.
1종 이상의 부형제의 예는 충전제, 결합제, 증점제, 활택제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제 형태이며 정제의 제조에 적합한 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분 또는 알진산; 결합제, 예컨대, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있고 위장관에서 분해 및 흡착을 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기법으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
투여량 형태를 생성하기 위해 비활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상체 및 투여 방식에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 인간에게 경구 투여하기 위한 투여량 형태는 적합하고 편리한 양의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제제화된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%(중량:중량)로 다양하다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 약학적 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 미치는 작용제를 함유하지 않는다. 따라서, 일 양태에서 본 출원의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 본 출원의 화합물 또는 본 출원의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠(예를 들어, 둔화시키거나, 방해하거나 또는 지연시킬) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 일 양태에서 본원에서 상세히 설명되는 방법, 키트, 제조 물품 등 중 임의의 것은 본 출원의 화합물 또는 본 출원의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠(예를 들어, 둔화시키거나, 방해하거나 또는 지연시킬) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
IV. 치료 방법
본 출원의 다른 양태는 본 출원의 화합물을 사용하여 GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 증상을 예방하거나, 치료하거나 또는 호전시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I-A-1, I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5, I-A-6, I-A-7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 예는 본 출원의 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체 병태, 간 섬유증, 급성 간내 담즙정체 병태, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애, 식이 지방 및 지용성 식이 비타민의 흡수가 감소된 위장관 병태, 염증성 장 질환, 지질 및 지단백질 장애, 2형 당뇨병 및 1형 및 2형 당뇨병의 임상적 합병증, 강화된 지질 및 특이적으로 트라이글리세라이트 축적 및 전섬유화 경로의 후속적인 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유성 변성, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 이상 고체질량 지수의 조합된 병태)으로부터 기인한 병태 및 질환, 만성 폐쇄성 죽상경화증의 종점으로서 발생하는 급성 심근 경색, 급성 뇌졸중, 혈전증, 세포내 세균 또는 기생충 원생동물에 의한 지속적인 감염, 비악성 과증식성 장애, 악성 과증식성 장애, 결장 선암종 및 간 암종, 예를 들어, 간 지방증 및 연관 증후군, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서의 간부전 또는 간 기능장애, B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 알코올 유도 간경변증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관되는 담즙정체 및 섬유증 효과, 1형 당뇨병, 당뇨병 전증, 특발성 1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 청년의 성인 발병성 당뇨병, 초기 발병성 당뇨병, 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 손상된 포도당 저항성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 지방 세포 기능장애, 내장 지방 축적, 비만, 섭식 장애, 수면 무호흡, 체중 증가, 당 섭취욕, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 좌심실 비대증, 파킨슨병, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 협심증, 월경전 증후군, 혈전증, 죽상동맥경화증, 포도당 대사 장애 또는 혈관 재협착증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태는 1형 당뇨병(T1D), 2형 당뇨병(T2DM), 당뇨병 전증, 특발성 T1D, 성인의 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA), 초기 발병성 T2DM(EOD), 청년 발생 비정형 당뇨병(YOAD), 청년의 성인 발병성 당뇨병(MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 손상된 포도당 저항성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막증, 지방 세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가, 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 간경변증, 간세포 암종, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 후 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착증, 포도당 대사 장애, 공복 혈장 포도당 장애의 병태, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고 아포 B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 다낭성 난소 증후군의 치료 및 예방 및 중독의 치료로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태는 간 질환, 예를 들어, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간경변증, 대상성 간 섬유증, 비대상성 간 섬유증, 간세포 암종, 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)이다.
일부 실시양태에서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태는 대사 질환이다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 NAFLD를 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I-A-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 NASH를 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 화학식 I-A-1의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 만성 폐쇄성 죽상동맥경화증의 종점으로서 발생하는 심혈관 장애, 예컨대, 급성 심근 경색, 급성 뇌졸중 또는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 화학식 I-A-1의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 혈청 트라이글리세라이트, 혈당 및 증가된 인슐린 민감도의 GLP1R 매개 저하 및 GLP1R 매개 체중 감소에 의해 극복될 수 있는 비만 및 연관되는 장애, 예컨대, 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 이상 고체질량 지수의 조합된 병태)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 화학식 I-A-1의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 1형 또는 2형 당뇨병의 임상적 합병증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 합병증의 예는 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증 또는 말초 동맥 폐색 질환을 포함한다. 당뇨병의 다른 임상적 합병증이 본 출원에 의해 포괄된다. 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 화학식 I-A-1의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 강화된 지질 및/또는 트라이글리세라이트 축적 및 전섬유화 경로의 후속적인 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유성 변성으로부터 기인한 병태 및 질환은 본 출원의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하여 예방될 수 있고/있거나 치료될 수 있다. 이러한 병태 및 질환은 간의 NASH 및 만성 담즙정체 병태, 신장의 사구체 경화증 및 당뇨병성 신장병증, 안구의 황반변성 및 당뇨병성 망막증 및 신경퇴행성 질환, 예컨대, 뇌의 알츠하이머병 또는 말초신경계의 당뇨병성 신경병증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 강화된 지질 및/또는 트라이글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속적인 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유성 변성으로 인한 병태 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 화학식 I-A-1의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 생체내에서 활성 성분을 방출하는 전구약물의 형태 또는 다른 적합하게 변형된 형태로 사용된다.
본 출원의 화합물(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨) 또는 본 출원의 약학적 조성물은 치료될 병태에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 종양내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 다를 수 있다는 점이 이해될 것이다. 본원에서 개시되는 특정 화합물의 장점은 경구적으로 생물학적으로 이용 가능하고 경구 투약될 수 있다는 점이다.
본 출원의 화합물은 목적하는 기간 또는 지속시간, 예컨대, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 이상 동안 효과적인 투약 요법에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일 변형에서, 화합물은 개체의 수명 기간 동안 매일 또는 간헐적인 일정으로 투여된다.
본 출원의 화합물의 투여량 또는 투약 빈도는 투여 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 개체(예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량은 1일 약 0. 00001 mg/kg 체중 내지 1일 약 10 mg/kg 체중, 예컨대, 1일 약 0. 0001 mg/kg 체중 내지 1일 약 10 mg/kg 체중 또는, 예컨대, 1일 약 0. 001 mg/kg 체중 내지 1일 약 1 mg/kg 체중 또는, 예컨대, 1일 약 0. 01 mg/kg 체중 내지 1일 약 1 mg/kg 체중 또는, 예컨대, 1일 약 0. 05 mg/kg 체중 내지 1일 약 0. 5 mg/kg 체중 또는, 예컨대, 1일 약 0. 3 mg 내지 약 30 mg 또는, 예컨대, 1일 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물은 본 출원의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 화합물의 1 mg 내지 1000 mg)으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대, 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는, 예컨대, 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는, 예컨대, 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는, 예컨대, 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 출원의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 약 500 mg이다. 본 출원의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 또는 약 500 mg이다. 단일 용량은 매시간, 매일 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간 1회 또는 24시간 1회 투여될 수 있다. 또한, 단일 용량은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 1회 또는 7일에 1회 투여될 수 있다. 또한, 단일 용량은 1주, 2주, 3주 1회 또는 4주 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 용량은 1주 1회 투여될 수 있다. 또한, 단일 용량은 1개월 1회 투여될 수 있다.
또한, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트가 본 출원에 포함된다. 일 실시양태에서, 키트는 징후, 예컨대, 본원에서 설명되는 질환 또는 병태의 치료에서 화합물의 사용을 위한 표지 및/또는 지침을 더 포함한다. 일 실시양태에서, 키트는 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종 또는 1종 내지 3종 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
V. 병용 요법
또한, 본 출원의 화합물과 상승적 효과를 갖는 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 본 출원의 화합물의 용도가 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 세포사멸 신호-조절 인산화효소(ASK-1) 억제제, 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카복실화효소(ACC) 억제제 또는 TGFβ 길항제 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 ACE 억제제, 2-아실글리세롤 O-아실전이효소 2(DGAT2) 억제제, 아세트알데하이드 탈수소효소 억제제, 아세틸 CoA 카복실화효소 억제제, 아드레날린 수용체 작용제, 알스트룀 증후군 단백질 1(ALMS1)/PKC 알파 단백질 상호작용 억제제, 아펠린 수용체 작용제, 다이아실글리세롤 O 아실전이효소 2 억제제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아디포넥틴 수용체 작용제, 알데하이드 탈수소효소 2 자극제, AKT 단백질 인산화효소 억제제, AMP 활성화 단백질 인산화효소(AMPK), AMP 인산화효소 활성화제, ATP 시트레이트 분해효소 억제제, AMP 활성화 단백질 인산화효소 자극제, 내피 산화질소 합성효소 자극제, NAD 의존성 탈아세틸화효소 시르투인-1 자극제, 안드로젠 수용체 작용제, 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 자가포식 단백질 조절제, 오토탁신 억제제, Axl 타이로신 인산화효소 수용체 억제제, Bax 단백질 자극제, 베타-카테닌 억제제, 생체활성 지질, 칼시토닌 작용제, 칸나비노이드 수용체 조절제, 캐스페이스 억제제, 캐스페이스-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCK 수용체 길항제, CCL26 유전자 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 키틴분해효소 억제제, 염소 이온 채널 자극제, 키토트라이오시데이스 1 억제제, CNR1 억제제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P4507A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 다이아실글리세롤 O 아실전이효소 1(DGAT1) 억제제, 사이토크롬 P4502E1(CYP2E1) 억제제, CXCR4 케모카인 길항제, 다이하이드로세라마이드 델타 4 불포화효소 억제제, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 다이펩티딜 펩타이드분해효소 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 섬유모세포 성장 인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 섬유모세포 활성화 단백질 억제제, 유리 지방산 수용체 1 작용제, 갈렉틴-3 억제제, GDNF 계열 수용체 알파 유사 작용제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-포스페이트 1-탈수소효소 억제제, G-단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, G-단백질 결합 수용체-119 작용제, G-단백질 결합 수용체 84 길항제, 고슴도치(Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 단백질분해효소 억제제, 간세포 핵 인자 4 알파(HNF4A) 조절제, 간세포 성장 인자 조절제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, STAT-3 조절제, HMG CoA 환원효소 억제제, HSD17B13 유전자 억제제, 5-HT 2a 수용체 길항제, 가수분해효소 억제제, 저산소증 유발 인자-2 알파 억제제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, IL-22 작용제, 회장 소듐 담즙산 공동수송체 억제제, 인슐린 감작제, 인슐린 리간드 작용제, 인슐린 수용체 작용제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제, 인테그린 알파-V/베타-1 길항제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 인터류킨-1 수용체 연관 인산화효소 4(IRAK4) 억제제, IL-6 수용체 작용제, 인터류킨 17 리간드 억제제, Jak2 타이로신 인산화효소 억제제, Jun N 말단 인산화효소-1 억제제, Kelch 유사 ECH 연관 단백질 1 조절제, 케토헥소인산화효소(KHK) 억제제, 클로토 베타 자극제, 류코트라이엔 A4 가수분해효소 억제제, 5-리폭시게네이스 억제제, 지단백질 지방분해효소 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 라이실 산화효소 동족체 2 억제제, LXR 역 작용제, 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 매트릭스 금속단백질가수분해효소(MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 인산화효소 억제제, MCH 수용체-1 길항제, 막 구리 아민 산화효소(VAP-1) 억제제, 메싸이오닌 아미노펩타이드분해효소-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, microRNA-132(miR-132) 길항제, microRNA-21(miR-21) 억제제, 마이토콘드리아 공역방지제(uncoupler), 혼합 계통 인산화효소-3 억제제, 운동성 정자 도메인 단백질 2 억제제, 마이엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD-탈아세틸화효소 시르투인 자극제, NADPH 산화효소(NOX) 억제제, NFE2L2 유전자 억제제, 니코틴산 수용체 1 작용제, 오피오이드 수용체 뮤 길항제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, 핵 적혈구 2 관련 인자 2 자극제, 핵 수용체 조절제, P2X7 퓨린수용체 조절제, PACAP I형 수용체 작용제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 페닐알라닌 하이드록시화효소 자극제, 포스포라이페이스 C 억제제, 인산 다이에스터 가수분해효소 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이성질화효소 A 억제제, PNPLA3 유전자 억제제, PPAR 감마 조절제, 단백질분해효소 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 인산화효소 조절제, 단백질 NOV 동족체 조절제, PTGS2 유전자 억제제, 레닌 억제제, 레시스틴/CAP1(아데닐릴 고리화효소 연관 단백질 1) 상호작용 억제제, Rho 연관 단백질 인산화효소 억제제, S-나이트로소글루타싸이온 환원효소(GSNOR) 효소 억제제, 소듐 포도당 수송체-2 억제제, 스핑고지질 델타 4 불포화효소 DES1 억제제, SREBP 전사 인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제, STK25 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극제의 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극제의 억제제, 텔로머레이스 자극제, TERT 유전자 조절제, TGF 베타(TGFB1) 리간드 억제제, TNF 길항제, 형질전환 성장 인자 β(TGF-β), 형질전환 성장 인자 β 활성화 인산화효소 1(TAK1), 갑상샘 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 글루타민전달효소 억제제, 타이로신 인산화효소 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, TLR-9 길항제, VDR 작용제, WNT 조절제, YAP/TAZ 조절제 및 조눌린 억제제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
1종 이상의 추가 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
- ACE 억제제, 예컨대, 에날라프릴;
- 아세트알데하이드 탈수소효소 억제제, 예컨대, ADX-629;
- 아세틸 CoA 카복실화효소(ACC) 억제제, 예컨대, NDI-010976(피르코소스타트), DRM-01, 젬카빈, GS-834356, PF-05175157, QLT-091382, PF-05221304;
- 아세틸 CoA 카복실화효소/다이아세틸글리세롤 O 아실전이효소 2 억제제, 예컨대, PF- 07055341;
- 아데노신 수용체 작용제, 예컨대, CF-102(나모데노손), CF-101, CF-502, CGS21680;
- 아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대, FM-101;
- 아디포넥틴 수용체 작용제, 예컨대, ADP-355, ADP-399;
- 아드레날린 수용체 길항제, 예컨대, 브로모크립틴, 펜터민, VI-0521
- 알데하이드 탈수소효소 2 자극제, 예컨대, FP-045;
- 알파 글루코시드분해효소 억제제(예를 들어, 보글리보스, 아카보즈 또는 미글리톨);
- 아밀린/칼시토닌 수용체 작용제, 예컨대, KBP-042, KBP-089;
- AMP 활성화 단백질 인산화효소 자극제, 예컨대, C-455, PXL-770, O-304;
- AMP 인산화효소 활성화제/ATP 시트레이트 분해효소 억제제, 예컨대, 벰페도산(ETC- 1002, ESP-55016)
- AMP 활성화 단백질 인산화효소/내피 산화질소 합성효소 자극제/NAD 의존성 탈아세틸화효소 시르투인-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트포민 + 실데나필;
- 안드로겐 수용체 작용제, 예컨대, LPCN-1144, LPCN-1148, 테스토스테론 전구약물;
- 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄; 안지오포이에틴 관련 단백질-3 억제제, 예컨대, 부파노센(IONIS-ANGPTL3-LRx);
- 아펠린 수용체 작용제, 예컨대, CB-5064, MBT-2;
- 자가포식 단백질 조절제, 예컨대, A-2906;
- 오토탁신(엑토뉴클레오타이드 파이로포스파테이스/포스포다이에스터레이스 2(NPP2 또는 ENPP2)) 억제제, 예컨대, FP10.47, PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, TJC- 0265, TJC-0316, AM-063, BBT-877;
- Axl 타이로신 인산화효소 수용체 억제제, 예컨대 벡센티닙(BGB-324, R-428);
- Bax 단백질 자극제, 예컨대, CBL-514;
- 생체활성 지질, 예컨대, DS-102;
- 칸나비노이드 수용체 조정제, 예컨대, 나마시주맙(니마시맙), GWP-42004, REV-200, CRB-4001, INV-101, SCN-002;
- 캐스페이스 억제제, 예컨대, 엠리카산;
- Pan 카텝신 B 억제제, 예컨대, VBY-376;
- Pan 카텝신 억제제, 예컨대, VBY-825;
- CCK 수용체 길항제, 예컨대, 프로글루타마이드;
- CCL26 유전자 억제제, 예컨대, 모세디피모드, KDDF-201410-10
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대, BMS-687681, 세니크리비록, 마라비록, CCX-872, 레논리맙, WXSH-0213;
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 작용제, 예컨대, LJC-242 (트로피펙서 + 세니크리비록);
- CCR2 케모카인 길항제, 예컨대, 프로파저마늄;
- CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대, DMX-200, DMX-250;
- CCR3 케모카인 길항제, 예컨대, 베르틸리무맙;
- CD3 길항제, 예컨대, NI-0401(폴라루맙);
- CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 예컨대, EYP-002;
- 키틴분해효소 억제제, 예컨대, OATD-01;
- 키토트라이오시데이스 1 억제제, 예컨대, OAT-2068;
- 염소 이온 채널 자극제, 예컨대, 코비프로스톤 및 루비프로스톤;
- 카제인 인산화효소-1(CK1) 델타/엡실론 억제제, 예컨대, PF-05006739;
- 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 예컨대, PBI-4050;
CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대, AD-214;
- 다이글리세라이드 아실전이효소 2(DGAT2) 억제제, 예컨대, IONIS-DGAT2Rx, PF-06865571;
- 다이글리세라이드 아실전이효소 1(DGAT1) 억제제, 예컨대, GSK-3008356;
- 다이아실글리세롤 O 아실전이효소 1(DGAT1)/사이토크롬 P4502E1 억제제(CYP2E1), 예컨대, SNP-610;
- 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예컨대, 비도플루디무스;
- 다이펩티딜 펩타이드분해효소 IV 억제제, 예컨대, 리나글립틴, 에보글립틴;
- 에오탁신 리간드 억제제, 예컨대, 베르틸리무맙, CM-101;
- 세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대, CNX-024;
- 파네소이드 X 수용체 작용제, 예컨대, AGN-242266, AGN-242256, ASC-42, EDP-297(EP-024297), RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, 실로펙서 트로메타민(GS-9674), HPG-1860, IOT-022, LMB-763, 오베티콜산, Px-102, Px- 103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, MET-642, PX20606, SYHA-1805, 보나펙서(EYP-001), TERN-101, TC-100, INT-2228, TQA-3526, ZG-5266;
- 파네소이드 X 수용체(FXR)/ G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대, INT-767;
- 지방산 합성효소 억제제, 예컨대, TVB-2640, FT-8225;
- 섬유모세포 성장 인자 19(rhFGF19)/사이토크롬 P450(CYP) 7A1 억제제, 예컨대, 알다페민(NGM-282);
- 섬유모세포 성장 인자 21(FGF-21) 리간드 조절제, 예컨대, AP-025, BMS-986171, B-1654, BIO89-100, BOS-580,
- 페그벨퍼민(BMS-986036), B-1344;
- 섬유모세포 성장 인자 21(FGF-21)/글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제, 예컨대, YH-25723 (YH-25724; YH-22241), 에프럭시퍼민(AKR-001);
- FGF 수용체 작용제/Klotho 베타 자극제, 예컨대, BFKB-8488A(RG-7992);
- 유리 지방산 수용체 1 작용제, 에컨대, SCO-267;
- 갈렉틴-3 억제제, 예컨대, 벨라펙틴(GR-MD-02), GB-1107(Gal-300), GB-1211(Gal-400)
- GDNF 계열 수용체 알파 유사 작용제, 예컨대, NGM-395
- 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP1R) 작용제, 예컨대, ALT-801, AC-3174, 리라글루타이드, 코타두타이드(MEDI-0382), SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH- GLP1, RPC-8844, PB-718, PF-06882961, 세마글루타이드;
- 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제; 옥신토모듈린 리간드; 글루카곤 수용체 작용제, 예컨대, 에피노페그듀타이드;
- 가스트린 억제 폴리펩타이드/글루카곤 유사 펩타이드-1(GIP/GLP-1) 수용체 공동 작용제, 에컨대, 티제파타이드(LY-3298176);
- PEG화 장기 작용 글루카곤 유사 펩타이드-1/글루카곤(GLP-1R/GCGR) 수용체 이중 작용제, 예컨대, DD-01;
- 글루카곤/GLP1-수용체 작용제, 예컨대, BI-456906;
- 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, CORT-118335(미리코릴런트);
- 글루코스 6-포스페이트 1-탈수소효소 억제제, 예컨대, ST001;
- 글루코인산화효소 자극제, 예컨대, 도자글리아틴, 시노글리아틴(RO-5305552)
- G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대, RDX-009, INT-777, HY-209;
- G-단백질 결합 수용체 84 길항제, 예컨대, PBI-4547;
- G-단백질 결합 수용체-119 작용제, 예컨대, DA-1241;
- 열 쇼크 단백질 47(HSP47) 억제제, 예컨대, ND-L02-s0201;
- 고슴도치 단백질 및/또는 TGF 베타 리간드 억제, 예컨대, Oxy-210
- 히스톤 탈아세틸화효소 억제제/ STAT-3 조절제, 예컨대, SFX-01;
- HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴;
- HSD17B13 유전자 억제제, 예컨대, ALN-HSD, ARO-HSD
- 가수분해효소 억제제, 예컨대, ABD-X;
- 저산소증 유발 인자-2 알파 억제제, 예컨대, PT-2567;
- IL-10 작용제, 예컨대, peg-일로데카킨;
- 회장 소듐 담즙산 공동수송체 억제제, 예컨대, 오데빅시바트(A-4250), 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물(SHP-262), GSK2330672, CJ-14199, 엘로빅시바트 A-3309);
- 인슐린 감작제, 예컨대, KBP-042, 아제미글리타존 포타슘(MSDC-0602K), ION- 224, MSDC-5514, Px-102, RG-125(AZD4076), 톨리미돈, VVP-100X, CB-4211, ETI-101, 피오글리타존;
- 인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 작용제, 예컨대, ORMD-0801;
- 인테그린 길항제, 예컨대, IDL-2965;
- IL-6 수용체 작용제, 예컨대, KM-2702;
- 인테그린 알파-V/베타-6 및 알파-V/베타-1 이중 길항제; 예컨대, PLN-74809;
- 인터류킨 17 리간드 억제, 예컨대, 네타키맙
- Jak1/2 타이로신 인산화효소 억제, 예컨대, 바리시티닙
- Jun N 말단 인산화효소-1 억제제, 예컨대, CC-90001
- Kelch 유사 ECH 연관 단백질 1 조절제, 예컨대, 알파-사이클로덱스트린-안정화 설포라페인
- 케토헥소인산화효소(KHK) 억제제, 예컨대, PF-06835919, LY-3478045;
- 베타 클로토(KLB)- FGF1c 작용제, 예컨대, MK-3655(NGM-313);
- 류코트라이엔 A4 가수분해효소 억제제, 예컨대, LYS-006;
- 5-리폭시게네이스 억제제, 예컨대, 티펠루카스트(MN-001), 에펠류톤(DS-102(AF-102));
- 지단백질 지방분해효소 억제제, 예컨대, CAT-2003;
- LPL 유전자 자극제, 예컨대, 알리포겐 티파르보벡;
- 간 X 수용체(LXR) 억제제, 예컨대, PX-665, PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, SR-9238;
- 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대, BMT-053011, UD-009(CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, KI-16198;
- 라이실 산화효소 동족체 2 억제제, 예컨대, 심투주맙, PXS-5382A(PXS-5338);
- 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대, 틸마노셉트-Cy3(테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
- 매트릭스 금속단백질가수분해효소(MMP) 억제제, 예컨대, ALS-L1023;
- 막 구리 아민 산화효소(VAP-1) 억제제, 예컨대, TERN-201, TT-01025; - MEKK-5 단백질 인산화효소(ASK-1) 억제제, 예컨대, CJ-16871, CS-17919, 셀론세르팁(GS-4997), SRT-015, GS-444217, GST-HG-151, TERN-301;
- MCH 수용체-1 길항제, 예컨대, CSTI-100(ALB-127158);
- 세미카르바자이드 감수성 아민 산화효소/혈관 부착 단백질-1(SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대, PXS-4728A(BI-1467335);
- 메싸이오닌 아미노펩타이드분해효소-2 억제제, 예컨대, ZGN-1061, ZGN-839, ZN-1345;
- 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대, 머캅타민;
- 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MCRA), 예컨대, MT-3995(아파라레논);
- 마이토콘드리아 공역방지제(uncoupler), 예컨대, 2,4-다이나이트로페놀, HU6, Mito-99-0053;
- 혼합 계통 인산화효소-3 억제제, 예컨대, URMC-099-C;
- 운동성 정자 도메인 단백질 2 억제제, 예컨대, VB-601;
- 마이엘린 염기성 단백질 자극제, 올레속심;
- 골수세포형과산화효소 억제제, 예컨대, PF-06667272, AZM-198;
- NADPH 산화효소 억제제, 예컨대, GKT-831, GenKyoTex, APX-311, 세타낙시브;
- 니코틴산 수용체 1 작용제, 예컨대, ARI-3037MO;
- NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, 예컨대, KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514, JT-194(JT-349);
- NFE2L2 유전자 억제제, 예컨대, GeRP-amiR-144
- 핵 수용체 조정제, 예컨대, DUR-928(DV-928);
- 오피오이드 수용체 뮤 길항제, 예컨대, 메틸날트렉손;
- P2X7 퓨린수용체 조절제, 예컨대, SGM-1019;
- P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대, CER-209;
- PDE 3/4 억제제, 예컨대, 티펠루카스트(MN-001);
- PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, MSTM-102;
- PDGF 수용체 베타 조정제, 예컨대, BOT-191, BOT-509;
- 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이성질화효소 A 억제제, 예컨대, CRV-431(CPI-432-32), NVP-018, NV-556(NVP-025);
- 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 예컨대 헤파스템(HepaStem);
- 인산 다이에스터 가수분해효소 억제제, 예컨대, ZSP-1601;
- PNPLA3 유전자 억제제, 예컨대, AZD-2693;
- PPAR 작용제, 예컨대, 치글리타자르, 엘라피브라노르(GFT-505), 셀라델파르 라이신(MBX-8025), 중수소화 피오글리타존 R-거울상이성질체, 피오글리타존, PXL-065(DRX-065),
사로글리타자르, 라니피브라노르(IVA-337), CHS-131, 페마피브레이트(K-877), ZG-0588, ZSP- 0678; ZSYM-008;
- 단백질분해효소 활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
- 단백질 인산화효소 조절제, 예컨대, CNX-014;
- 단백질 NOV 동족체 조절제, 예컨대, BLR-200;
- PTGS2 유전자 억제제, 예컨대, STP-705, STP-707;
- 레닌 억제제, 예컨대, PRO-20;
- 레시스틴/CAP1(아데닐릴 고리화효소 연관 단백질 1) 상호작용 억제제, 예컨대, DWJ-211
- Rev 단백질 조절제, 예컨대, ABX-464;
- Rho 연관 단백질 인산화효소 억제제, 예컨대, REDX-10178(REDX-10325), KD-025, RXC-007, TDI-01;
- S-나이트로소글루타싸이온 환원효소(GSNOR) 효소 억제제, 예컨대, SL-891;
- 소듐 포도당 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대, 이프라글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 에르투글리플로진, 다파글리플로진, 토포글리플로진, 소타글리플로진,
- 소듐 포도당 수송체-1/2(SGLT 1/2) 억제제, 예컨대, 리코글리플로진 비스(프롤리네이트)(LIK-066);
- SREBP 전사 인자 억제제, 예컨대, CAT-2003, HPN-01, MDV-4463;
- 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제, 예컨대 아람콜;
- 갑상샘 호르몬 수용체 베타 작용제, 예컨대, ALG-009, ASC-41, CNPT-101101; CNPT-101207, CS-27186, KY-41111, 레스메티롬(MGL-3196), MGL-3745, TERN- 501, VK-2809;
- TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대, VB-201(CI-201);
- TLR-4 길항제, 예컨대, JKB-121, JKB-122, 날트렉손;
- 타이로신 인산화효소 수용체 조절제, CNX-025, GFE-2137(재창출된(repurposed) 니타조사나이드);
- TLR-9 길항제, 예컨대, GNKS-356
- TNF 길항제, 예컨대, ALF-421
- GPCR 조절제, 예컨대, CNX-023;
- 핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대, Px-102;
- VDR 작용제, 예컨대, CK-15;
- 크산틴 산화효소 억제제, 예컨대, ACQT-1127;
- 크산틴 산화효소/우레이트 음이온 교환체 1(URAT1) 억제제, 예컨대, RLBN-1001, RLBN-1127; 및
- 조눌린 억제제, 예컨대, 로라조타이드 아세테이트(INN-202).
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포겐 티파르보벡, AMX-342, AN-3015, 항TAGE 항체, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, AZD-2693, 베르틸리무맙, 베타인 무수물, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, 부데소나이드, BX-003, CAT-2003, 세니크리비록, CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트, 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화 피오글리타존 R-거울상이성질체, 2,4-다이나이트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, 엘라피브라노르(GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, 플루아스테론(ST-002), FT-4101, GDD-3898, GH-509, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, HEC-96719, HTD-1801, HS-10356, HSG-4112, HST-202, HST-201, HU-6, 하이드로클로로티싸이아자이드, 이코사부테이트(PRC-4016), 이코사펜트 에틸 에스터, IMM-124-E, INT-767, INV-240, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르타, 프로파게르마늄, IVA-337, J2H-1702, JKB-121, KB-GE-001, KBLP-004, KBLP-009, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LB-700, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루타이드, (LJN-452)(트로피펙서), LM-011, LM-002(CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MB-N-008, MBX-8025, MDV-4463, 머캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201(BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-011, NP-135, NP-160, 노르우르소데옥시콜산, NV-422, NVP-022, O-304, 오베티콜산(OCA), 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, PBI-4547, peg-일로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, PZH-2109, RCYM-001, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125(AZD4076), RPI-500, S-723595, 사로글리타자르, SBP-301, 세마글루타이드, SH-2442, SHC-028, SHC-023, 심투주맙, 솔리트로마이신, 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), 심바이오틱, TCM-606F, TEV-45478,TQA-3526, TQA-3563, 티펠루카스트(MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, TXR-612, TS-20004, UD-009, UN-03, 우르소데옥시콜산, VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁, 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, WXSH-0038, WXSH-0078, XEN-103, XRx-117, XTYW-003, XW-003, XW-004, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008, ZYSM-007로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 항비만제, 펩타이드 YY 및 이의 유사체, 뉴로펩타이드 Y 수용체 유형 2(NPYR2) 작용제, NPYR1 작용제, NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1R) 길항제, 지방분해효소 억제제(예를 들어, 오를리스타트), 인간 전구-소도(proislet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(예를 들어, 세트멜라노타이드), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예를 들어, 오베티콜산), 세포사멸 신호-조절 인산화효소(ASK-1) 억제제, 조니사마이드, 펜터민(단독으로 또는 토피라메이트와 병용하여), 노르에피네프린/도파민 재흡수억제제(예를 들어, 부프로피온), 오피오이드 수용체 길항제(예를 들어, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제와 오피오이드 수용체 길항제의 조합물(예를 들어, 부프로피온과 날트렉손의 조합물), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예를 들어, 프람린타이드), 렙틴 및 이의 유사체(예를 들어, 메트로렙틴), 세로토닌-촉진제(serotonergic agent)(예를 들어, 이오르카세린), 메싸이오닌 아미노펩타이드분해효소 2(MetAP2) 억제제(예를 들어, 벨로라닙 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 다이에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP-활성화 단백질 인산화효소(AMPK) 활성화제, 바이오틴, MAS 수용체 조절제, 글루카곤 수용체 작용제(단독으로, 또는 다른 GLP-1R 작용제, 예를 들어, 리라글루타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 또는 세마글루타이드)와 병용하여), 인슐린 감작제, 예컨대, 싸이아졸리딘다이온(TZDs), 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카복실화효소(ACC) 억제제, 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ) 길항제, GDNF 계열 수용체 알파 유사(GFRAL) 작용제, 멜라노코틴-4 수용체(MC4R) 작용제(구체적으로 명명된 작용제의 약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 작용제 및 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 포함)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제와 병용하여 투여된다.
실시예
합성
본 개시내용의 화합물은 본원에서 개시되는 방법 및 본원의 개시내용 및 당해 기술분야에서 널리 공지된 방법을 고려하면 명백할 이의 일상적인 변형을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적인 그리고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시에 더하여 사용될 수 있다. 화학식 I-A-1의 전형적인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 화학식 I-A-1 또는 본원에서 개시되는 다른 화학식 또는 화합물 중 하나 이상에 의해 설명되는 구조를 갖는 화합물의 합성은 다음 실시예에서 설명되는 바와 같이 달성될 수 있다.
일반적 합성
본 출원에 따른 화합물의 전형적인 실시양태는 아래에서 설명되는 일반적인 반응식 및/또는 예를 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 설명을 고려하면 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 대체하여 일반적인 반응식이 변경되어 상응하게 상이한 생성물이 생성될 수 있다는 점이 명백해질 것이다. 합성의 설명이 어떻게 출발 물질이 상응하는 생성물을 제공하기 위해 다를 수 있는지에 대한 수많은 예를 제공하기 위해 이어진다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 수득되거나 본 출원의 실시양태인 화합물을 합성하기 위해 공개된 방법을 사용하여 합성되며, 합성될 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 예를 고려하면 간단한 검사 과정을 통해 필요한 시작 물질의 정체를 명확하게 한다. 본원의 반응식에 사용된 원자단 표지(예를 들어, R1, R2)는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 달리 명시되지 않는 한 화학식 I-A-1의 화합물 또는 이의 양태 또는 단편을 설명하기 위해 다른 부분에서 사용되는 표지와 명칭 또는 기능상 반드시 일치하지는 않는다.
합성 반응 매개변수
본 개시내용의 화합물은 예를 들어, 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되면 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있으나, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 통상의 기술자가 결정할 수 있다.
또한, 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 목적하지 않은 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필수적일 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기에 적합한 조건은 당해 기술분야에서 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 이에 인용된 참고문헌에서 설명되어 있다.
또한, 본 출원의 화합물은 1개 이상의 카이랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 목적하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체 농축 혼합물로서 제조될 수 있거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 농축 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 농축 혼합물)는 예를 들어, 당해 기술분야에서 널리 공지된 광학적 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어 카이랄 컬럼 크로마토그래피, 카이랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
다음 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급자로부터 이용 가능하다. 다른 출발 물질은 표준 참고문헌, 예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 제1권 내지 제15권(John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 제1권 내지 제5권] 및 문헌[Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, 제1권 내지 제40권(John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 제5판, 2001)] 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에서 설명되는 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이과 함께 설명되는 반응 조건하에서 불활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), N, N-다이메틸폼아마이드("DMF"), 클로로폼, 메틸렌 클로라이드(또는 다이클로로메테인), 다이에틸 에터, 메탄올, 피리딘 등을 포함함)를 지칭한다. 달리 규정되지 않는 한, 본 출원의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는, 질소하에서 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어, 목적하는 양(즉, 100%)의 용액을 제조하기에 충분한 양을 첨가함을 의미한다.
본원에서 제공되는 바와 같은 화합물은 아래에서 제공되는 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 아래 반응식에서, 나타낸 각각의 화합물은 임의의 단계에서 필요에 따라 보호기를 가질 수 있음을 이해하여야 한다. 표준 보호기는 통상의 기술자의 숙달 범위 내에 있다.
실시예 1: 화학식 I-A-1의 화합물의 합성
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-A-1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 입체이성질체를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 6개의 일반 경로(경로 1, 경로 2, 경로 3, 경로 4, 경로 5 및 경로 6)를 포함한다:
경로 1:
경로 2:
경로 3:
경로 4:
경로 5
경로 6
중간체의 제조
중간체는 다음 5개의 경로로 합성될 수 있다:
경로 4
경로 5
3,7-다이메틸-1H-인다졸-5-아민(Int A)의 제조
NIS(N-아이오도석신이미드)(29.0g, 1.1eq.)를 DCE(1,2-다이클로로에테인)(200ml) 중 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸(25.0g)의 용액에 실온(RT)에서 첨가하였으며, 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 THF(테트라하이드로퓨란)으로 희석하였고, Na2S2SO3(aq.) 및 염수로 세척하였으며, 무수 Na2SO4상에서 건조하였고, 농축하여 목적하는 생성물 Int A-2를 황색 고체로서 수득하였으며 이를 PE(석유 에터)로 세척하여 더 정제하였다(35.0g, 수율: 87.7%).
NaH(11.5g, 2.5eq.)를 THF(250ml) 중 Int A-2(40g) 및 SemCl(40g, 2.1eq. )의 용액에 교반하면서 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25 oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 급랭하였고, EA(에틸 아세테이트)로 추출하였으며, 유기 상을 진공에서 농축하여 Int A-3을 수득하였다(45.4g, 수율: 81.9%).
Pd2(dppf)Cl2(0.9g), K3PO4(11.04g, 2.7eq.) 및 CH3B(OH)2(1.96g, 1.7eq. )를 다이옥세인 중 Int A-3(9.0g)의 용액에 교반하면서 25oC에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 95 oC에서 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후, 고체를 여과하였으며, 이후, 여액을 진공에서 농축하여 Int A-4를 수득하였고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그램(EA/PE)으로 정제하여 표제 화합물을 유색 고체로서 수득하였다(5.4g, 수율: 78.9%).
NH2Boc(5.2g, 4eq.), Cs2CO3(14.4g, 4eq.), Pd2(dba)3(1.2g, 0.15eq) 및 X-phos(1.8g, 0.3eq)를 다이옥세인(100ml) 중 Int A-4(4.0g)의 용액에 RT에서 첨가하였으며 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 N2하에서 교반하였다. 반응을 냉각한 후, 혼합물을 물(100ml)로 급랭하였고 EA(100ml x 2)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그램(EA/PE=1/40-1/10)으로 정제하여 Int A-5를 수득하였다(3.6g, 수율: 81.7%).
HCl/EA(2M, 10ml)를 MeOH(5ml) 중 Int A-5(3.6g)의 용액에 첨가하였으며 혼합물을 4시간 동안 40oC에서 교반하였다. 백색 고체가 침전되었으며, 여과하여 Int A를 수득하였다(1.4g, 수율: 94.5%). 1H NMR(500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.40(s, 1H), 6.85(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33(d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.95(s, 3H), 2.65(s, 3H).
7-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-5-아민(Int B)의 제조
Int B-1(5.0g) 및 하이드라지늄 하이드록사이드 용액(98%, 2.7g, 2.5eq)을 NMP(N-메틸피롤리돈)(15ml)에 첨가하였다.혼합물을 150 ℃에서 4시간 동안 N2하에서 교반하였다. 반응을 냉각한 후, 백색 고체가 침전되었으며, 여과하여 Int B-2를 수득하였다(3.8g, 78.0%).
다음 일련의 반응은 Int A의 제조에 따를 수 있으며, 7-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-5-아민이 수득되었다.
3,7-다이메틸-1H-인다졸-5-카복실산(Int C)의 제조
Int C-1(2.0g), 트라이메틸아민(2.24g, 2.5eq.), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,10-바이나프틸(0.55g, 0.1eq.) 및 PdCl2(0.31g, 0.2eq.)를 메탄올(20ml) 및 아세토나이트릴(20ml)에 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소(40 bar)의 대기하에 배치하였고, 100 °C에서 18시간 동안 강하게 교반하였으며, 냉각하였고, 공기에 노출시켰다. 이후, 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하였고, 용매를 진공에서 제거하였다. NaOH(4M, 5ml)를 여액에 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 이후, HCl(2M)을 pH 6에 도달할 때까지 혼합물에 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었고, 여과하여 Int C를 수득하였다(0.7g, 수율: 41.4%). 1H NMR(500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.44(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 2.66(s, 3H).
3-사이클로프로필-7-메틸-1H-인다졸-5-아민(Int D)의 제조
1,2-다이클로로에테인(10ml) 중 2-아이소프로필아닐린(Int D-1, 2.14g, 0.02mol)의 용액을 다이클로로메테인 중 붕소 트라이클로라이드(20ml, 0.02 mol, 톨루엔 중 1M)에 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 이후, 알루미늄 클로라이드(2.96 g, 0.022 mol) 및 사이클로프로페인카보나이트릴(2.01g, 0.03mol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였으며, 2N HCl(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 1N NaOH(10ml) 및 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int D-2(2.1g, 60 %)를 황색 고체로서 생성하였다.
KNO3(1.38g, 13.7mmol)을 H2SO4(98%, 8ml) 중 Int D-2(2.0g, 11.4mmol)의 용액에 교반하면서 0℃에서 천천히 첨가하였으며, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 얼음물(50ml)에 천천히 첨가하였으며, 에틸 아세테이트(50ml)를 추출을 위해 첨가하여 유기 층을 생성하였다. 유기 층을 감압하에서 제거하여 Int D-3(1.9g, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다.
소듐 하이드록사이드(2.7g, 68.8mmol)를 물(2ml) 및 에탄올(8ml) 중 Int D-3(1.9g, 8.6mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.8g, 25.8mmol)의 용액에 교반하면서 질소하에서 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 1시간 동아 환류시켰다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 물(14ml)에 용해시켰으며, 에틸 아세테이트(20ml Х 2)로 추출하여 유기 층을 수득하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메테인(10ml)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(1.74g, 17.2mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 0 내지 5℃로 얼음/물 욕조에서 냉각하였다. 메테인설포닐 클로라이드(1.25g, 10.9mmol)를 30 mL 다이클로로메테인에 첨가하였고, 생성된 용액을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 메테인설포닐 클로라이드의 냉각 용액을 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하였고, 녹색/갈색 용액을 회전 증발로 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int D-4(1.65g, 88%)를 황색 고체로서 생성하였다.
Int D-4(1.65g, 7.6mmol) 및 Pd/C(0.16g, 10%w/w, 30% 물)를 50ml 1구 둥근바닥 플라스크상에 있는 메탄올(10ml)에 첨가하였다. 수소 풍선을 플라스크상에 로딩하였고, 황색이 사라질 때까지 4시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하여 Int D(1.25g, 88%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): C11H13N3에 대한 계산치; [M+H]+: 188.1, 확인치: 188.1. 1H NMR(500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.15(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42-4.32(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.24-2.19(m, 1H), 1.03 - 0.87(m, 4H).
7-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-5-카복실산(Int E)의 제조
1,2-다이클로로에테인(10mL) 중 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(Int E-1, 3.38g, 0.20mol)의 용액을 다이클로로메테인 중 붕소 트라이클로라이드(20ml, 20mmol, 톨루엔 중 1M)에 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물에 알루미늄 클로라이드(2.94g, 22mol) 및 아세토나이트릴(1.2g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 2N HCl(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 1N NaOH(10ml) 및 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(Int E-2)(2.98g, 70.65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
소듐 하이드록사이드(2.3g, 57.6mmol)를 물(2ml) 및 에탄올(8mL) 중 Int E-2(2g, 9.5mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.97g, 28.5mmol)의 용액에 교반하면서 질소하에서 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 물(14ml)에 용해시켰으며, 에틸 아세테이트(20ml Х 2)로 추출하여 유기 층을 생성하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메테인(10ml)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(1.6g, 14.8mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 0 내지 5℃로 얼음/물 욕조에서 냉각하였다. 메테인설포닐 클로라이드(1.08g, 9.5mmol)를 30 ml 다이클로로메테인에 첨가하였고, 생성된 용액을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 메테인설포닐 클로라이드의 냉각 용액을 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 0 내지 5℃로 1.5시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하였고, 녹색/갈색 용액을 회전 증발로 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Int E-3(1.43g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Int E-3(1.43g, 6.87mmol) 및 NaOH(1.1g, 27.5mmol)를 메탄올(10ml) 및 물(5ml)에 첨가하였고 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(10ml)에 용해시켰고, 1N HCl를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트(20ml x 2)를 추출을 위해 첨가하여 유기 층을 수득하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 Int E(1.25g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C9H7FN2O2에 대한 계산치; [M+H]+: 195.0, 확인치: 195.0. 1H NMR(500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.22(s, 1H), 8.36(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.705(dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 2.95(s, 3H).
tert-뷰틸 (2-(클로로메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트(Int F)의 제조
다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(30.88g, 141.66mmol)를 tert-뷰탄올(250ml)에 중 Int F-1(17.0g, 108.97mmol) 용액에 조금씩(portion-wise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 55°C에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0℃에서 석유 에터(300ml)로 분쇄하여 Int F-2를 연한 백색 고체(26g, 93.2%)로 제공하였다. LCMS m/z 257.2 [M+H]+.
1-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드(2.18 g, 11 mmol) 및 K2CO3(6.95 g, 50 mmol)을 DMF(N,N-다이메틸폼아마이드)(30ml) 중 중간체 Int F-2(2.56g, 10mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300ml)에 부은 후, EtOAc(400ml x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(200ml x 2)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM(다이클로로메테인))로 정제하여 Int F-3(2.2g, 61%)을 연한 적색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 362.40 [M+H]+.
Int F-3(181mg, 0.501 mmol)을 MeOH(150ml)에 현탁시켰고, 10% 탄소상 팔라듐(20mg)으로 처리하였으며, 혼합물을 실온에서 50 psi H2하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통과시켜 여과하였고, 여액을 감압하에 농축하여 Int F-4(154mg, 93%)를 연한 갈색 고체로 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS m/z 332.20 [M+H+].
2-클로로-1,1,1-트라이메톡시 에테인(143mg, 0.93 mmol) 및 피리딘-1-윰 4-메틸벤젠설포네이트 (23.2mg, 0.093mmol)를 MeCN(5ml) 중 Int F-4(123mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°C로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각하였고, 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 50% EtOAc/헵테인에서 분쇄하였다. 고체를 여과하여 수집하여 Int F(102mg, 70%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 390.10 [M+H+].
2-브로모-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘(Int G)의 제조
t-BuOK(21.0g, 187 mmol)를 THF(150ml) 중 중간체 Int G-1(20.0g, 124.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15 °C에서 45분 동안 교반하였다. 이후, Int G-2(20g, 104mmol)를 혼합물에 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(500ml)를 첨가하였고, 여과하여 Int G를 수득하였다(22.0g, 수율: 79.7%).
tert-뷰틸 (2-(5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-4-(4,4,5-트라이메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트(Int H)의 제조
Int H-1(1.0g, 2.88mmol), Int H-2(0.93g, 3.17mmol) 및 HATU(1.44g, 3.45mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10ml)에 용해시켰고, N,N다이아이소프로필에틸아민(2.5ml, 14.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4CI(10ml)로 희석하였고, EtOAc(10ml x 3)로 추출하였다. 조합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 아세트산(25ml)에 용해시켰고, 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 진공에서 농축하였으며, 물질을 순상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE)로 정제하여 생성물 Int H-3을 수득하였다(1.2g, 수율: 66.9%).
N2하에서, Int H-3(1.0g, 1.92mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(512.4mg, 2.02mmol), AcOK(282.3mg, 2.88mmol), Pd(dppf)Cl2(139mg, 0.2mmol)를 다이옥세인(10ml)에 용해시켰고, 2시간 동안 90 내지 95℃에서 교반하였다.
냉각한 후, 물(10ml)을 첨가하였고, EtOAc(10ml x 3)로 추출하였다. 조합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOH(3ml)를 사용한 결정화로 정제하여 Int H를 수득하였다(0.85g, 수율: 78%). LCMS (ESI): C30H39BFN3O6에 대한 계산치; [M+H]+: 568.3, 확인치: 568.3.
tert-뷰틸 (S)-(2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트(Int I)의 제조
(Boc)2O(42.0g, 192mmol)를 t-BuOH(150ml) 중 4-플루오로-3-나이트로아닐린(15.0g, 96.0mmol)의 용액에 교반하면서 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 PE로 슬러리화하여 tert-뷰틸 (4-플루오로-3-나이트로페닐)카바메이트(21.6g, 88% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C11H13FN2O4에 대한 계산치; [M+H]+: 256.2, 확인치: 256.2.
N-에틸-N-아이소프로필-프로판-2-아민(26.5g, 205.1mmol)을 THF (150ml) 중 [(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민(9.3g, 106.5mmol) 및 화합물 2(21.0g, 81.9mmol)의 용액에 교반하면서 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100ml) 및 H2O(200ml)로 희석하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc(100ml x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(200ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 메틸 tert-뷰틸 에터로 슬러리화하여 tert-뷰틸 (S)-(3-나이트로-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)페닐)카바메이트(23.6g, 89.1% 수율)를 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C15H21N3O5에 대한 계산치; [M+H]+: 323.3, 확인치: 323.3.
10% Pd/C(4.6g)를 EtOAc:MeOH=1:1(200ml) 중 화합물 Int I-3(23.0 g, 71.1 mmol)의 용액에 교반하면서 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여액 케이크를 EtOAc(100ml x 2)로 세척하였다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축하여 tert-뷰틸 (S)-(3-아미노-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)페닐)카바메이트(18.8 g, 90% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C15H23N3O3에 대한 계산치; [M+H]+: 293.4, 확인치: 293.4.
2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에테인(11.4g, 73.6mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.23g, 4.9mmol)를 CH3CN(150ml) 중 tert-뷰틸 (S)-(3-아미노-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)페닐)카바메이트(18.0g, 61.4mmol)의 용액에 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 그리고 반응 완료 시까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100ml) 및 H2O(200ml)에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc(100ml x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(200ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 Int I: tert-뷰틸 (S)-(2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트(18.0 g, 83% 수율)를 황색 고체로서 생성하였다. LCMS(ESI): C17H22ClN3O3에 대한 예상치; [M+H]+: 352.1, 확인치: 352.1.
메틸 (S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트(Int J)의 제조
N-에틸-N-아이소프로필-프로판-2-아민(25.9g, 200.8 mmol)을 THF(100ml) 중 [(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민(10.9g, 125.5mmol) 및 메틸 4-플루오로-3-나이트로벤조에이트(20.0g, 100.5mmol)의 용액에 교반하면서 25°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100ml) 및 H2O(200ml)로 희석하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc(100ml x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(200ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 메틸 tert-뷰틸 에터로 슬러리화하여 화합물 Int J-3 메틸 (S)-3-나이트로-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(24.6g, 92.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C12H14N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 266.2, 확인치: 267.2.
10% Pd/C(5.0g)를 EtOAc:MeOH=1:1(200ml) 중 화합물 Int J -3(24.0g, 90.1mmol)의 용액에 교반하면서 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여액 케이크를 EtOAc(100ml x 2)로 세척하였다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축하여 화합물 Int J -4 메틸 (S)-3-아미노-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(18.8g, 88.1% 수율, 93% 순도)를 갈색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C12H16N2O3에 대한 계산치; [M+H]+: 236.2, 확인치: 237.2.
2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에테인(14.1g, 91.4mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(1.3g, 7.62mmol)을 CH3CN(150ml) 중 화합물 Int J -4 메틸(S)-3-아미노-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(18.0g, 76.2mmol)의 교반 용액에 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100ml) 및 H2O(200ml)에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc(100ml x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(200ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 화합물 Int J: 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트(18.0g, 80% 수율)를 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C14H15ClN2O3에 대한 계산치; [M+H]+: 294.7, 확인치: 295.7.
6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-1',2',3',6'-테트라하이드로-2,4'-바이피리딘(Int K) 및 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘(Int L)의 제조
Tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(27.3g, 88.2mmol, 1.2 eq), K2CO3(20.3g, 147mmol, 2.0 eq), Pd(dppf)Cl2·DCM(5.7g, 6.3 mmol, 0.085eq), H2O(40 ml)를 500 ml 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 다이옥세인(200ml) 중 화합물 Int G(20.0g, 73.5mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 최종 혼합물을 N2 대기하에서 유지하였고, 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 RT까지 냉각하였고, 여과하였으며, 여과 케이크를 EA(100ml)로 세척하였다. 염수(200ml)를 여액에 첨가하였고, 분리하였으며, 수성 상을 EA(100ml x 2)로 추출하였고, 조합한 유기 상을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 PE:EA = 1:1로부터 재결정화하여 정제하여 미정제 화합물을 생성한 후, 활성탄으로 실온에서 2시간 동안 변색시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였고, 필터 케이크를 EA로 세척한 후, 진공하에서 농축하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물 Int K-2를 EtOH/H2O=6/1로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물 tert-뷰틸 6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(20.1g, 수율 65%)를 연황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C22H24ClFN2O3에 대한 계산치; [M+H]+: 418.8, 확인치: 419.1.
DCM(100ml) 중 화합물 Int K-2(20.0g, 47.8mmol)를 500 ml 둥근바닥 플라스크 첨가한 후, TFA(트라이플루오로아세트산)(20ml)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트 수용액, 물 및 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 순차적으로 세척하였으며, 소듐 설페이트상에서 건조시켰고, 여과하였으며, 진공에서 농축하였다. 미정제 화합물 2-12를 CH3CN으로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물, Int K: 6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-1',2',3',6'-테트라하이드로-2,4'-바이피리딘(13.5g, 수율 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C17H16ClFN2O에 대한 계산치; [M+H]+: 318.8, 확인치: 319.1.
10% Pd/C(3.9g)를 EtOAc:MeOH = 1:1(100ml) 중 화합물 Int K(13.0g, 40.8mmol)의 용액에 교반하면서 25°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 6시간 동안 수소하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여액 케이크를 EtOAc(100 ml x 2)로 세척하였다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축하여 화합물 Int L: 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘(12.0g, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C17H18ClFN2O에 대한 계산치; [M+H]+: 320.8, 확인치: 321.1.
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조 [d][1,3]다이옥솔-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(Int M)의 제조
N2 대기하에서, 톨루엔(25ml) 중 5-클로로-2-에티닐피리딘(1.80g , 13.1mmol), 3-브로모벤젠-1, 2-다이올(2.47g, 13.1mmol) 및 트라이루테늄 도데카카보닐(167mg, 0.261mmol)의 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하였고, 규조토 패드를 통과시켜 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였으며, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% 내지 1% 석유 에터 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 Int M-2를 황색 오일(1.5g, 37.5%)로서 제공하였다.
Tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2.17g, 8.8mmol, 1.2 eq), K2CO3(1.6g, 11.7mmol, 2.0 eq), Pd(dppf)Cl2·DCM(0.4g, 0.50mmol, 0.085 eq), H2O(4 ml)를 다이옥세인(20ml) 중 화합물 Int M-2(2.0 g, 5.84mmol,1.0 eq)에 첨가하였고, 최종 혼합물을 N2 대기 하에서 충전하였으며, 90 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 여과하였으며, 필터 케이크를 EA(20 ml)로 세척하였다. 염수(20 ml)를 여액에 첨가하였고, 분리하였으며, 수성 상을 EA(20 ml x 2)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 PE:EA=1:1로부터 재결정화하여 정제하여 화합물 Int M -3(2.1g, 80.9%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C24H25ClFNO4에 대한 계산치; [M+H]+: 446.15, 확인치: 446.15.
화합물 Int M -3(2.0g, 4.5mmol) 및 DCM(10ml)을 50ml 둥근바닥 플라스크에 첨가하였고, 이후 TFA(2ml)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트 수용액, 물, 및 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 순차적으로 세척하였으며, 소듐 설페이트상에서 건조시켰고, 여과하였으며, 진공에서 농축하였다. 미정제 화합물을 CH3CN로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물 Int M(1.3g, 수율 83.8%)을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C19H17ClFNO2에 대한 계산치; [M+H]+: 346.1, 확인치: 346.1.
절차
절차 1. 2-(4-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-N-(4-하이드록시펜에틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드(1)의 제조
다음 반응식(경로 1) 참조: 포타슘 tert-뷰톡사이드(14.7g，0.13mol, 2.4 eq를 500 ml 둥근바닥 플라스크 중 THF (200 ml)에 첨가하였고, 5분 동안 교반하였으며, 이후 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조나이트릴(14g, 0.092mol, 1.7 eq)을 첨가하였고, 45분 동안 15℃에서 교반하였다. 2,6-다이클로로피리딘(8.07g, 0.055mol, 1.0 eq)을 혼합물 용액에 첨가하였고, 18시간 동안 15oC에서 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액(18 eq ) 및 EA(100ml)를 첨가하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 EA(200ml x 2)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 염수(200ml)로 세척하였으며, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여액을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EA=8/1로 재결정화하여 정제하여 미정제 화합물 1-3을 생성하였다. 미정제 화합물 1-3을 EtOH/H2O=1/1로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물(10.3g, 수율 70%)을 연황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C13H8ClFN2O에 대한 계산치; [M+H]+: 262.6, 확인치: 263.6.
다이옥세인(100ml, 10V) 중 화합물 1-3(10.0g, 0.038mol, 1.0 eq)을 250 ml 둥근바닥 플라스크에 첨가하였고, 이후 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트(14.4g, 0.050mol, 1.3 eq), K2CO3(10.8g, 0.760mol, 2.0 eq), Pd(dppf)Cl2·DCM(2.5g, 0.003mmol, 0.085 eq) 및 H2O(20ml)를 플라스크에 첨가하였다. 최종 혼합물을 N2 대기하에서 유지하였고 90 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 여과하였으며, 필터 케이트를 EA(100ml)로 세척하였다. 염수(100ml)를 여액에 첨가하였고, 분리하였으며, 수성 상을 EA(100 ml x 2)로 추출하였고, 조합한 유기 상을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 PE:EA=1:1로부터 재결정화하여 정제하여 화합물 1-5를 생성하였다. 미정제 화합물 1-5를 활성탄을 사용하여 실온에서 2시간 동안 변색시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였고, 필터 케이크를 EA로 세척하였으며, 이후 진공하에서 농축하였고, EtOH/H2O=6/1로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물 1-5 (8.8g, 수율 65%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C23H19FN2O3에 대한 계산치; [M+H]+: 390.4, 확인치: 391.4.
THF (20.0ml), CH3CN(20.0ml) , 물(20.0ml) 및 리튬 하이드록사이드(982mg, 41mmol) 중 화합물 1-5(8.0g, 20.49mmol)를 250ml 둥근바닥 플라스크에 25°C에서 첨가하였으며, 반응 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 수성 잔류물을 1 M 염산을 첨가하여 pH 6까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(60ml x 3)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물 1-6을 EtOH로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물(6.5g, 수율 87%)을 연황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C21H15FN2O3에 대한 계산치; [M+H]+: 362.3, 확인치: 363.3.
N,N-다이메틸폼아마이드(60ml) 중 화합물 1-6(6.0g, 16.56 mmol), 화합물 1-7(3.71g, 16.56 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU; 9.45g, 33.12mmol)의 용액을 25°C에서 30분 동안 교반하였고, 트라이에틸아민(6.7g, 66.23mmol)을 첨가하였으며, 교반을 25°C에서 12분 동안 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(300ml)에 부었고, 에틸 아세테이트(200ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 소듐 클로라이드 수용액(200ml x 3)으로 세척하였고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 석유 에터/에틸 아세테이트)은 화합물 1-8(7.8g, 수율 83%)을 갈색 고체로서 생성하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): C32H29FN4O5에 대한 계산치; [M+H]+: 568.6, 확인치: 569.6.
아세트산(50ml) 중 화합물 1-8(7.5g , 13.19mmol)의 용액을 75°C에서 12시간 동안 교반하였고, 이를 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. 잔류물을 CH3CN으로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물 화합물 1-9(6.1g, 수율 85%)를 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C32H27FN4O4에 대한 계산치; [M+H]+: 550.6, 확인치: 551.6.
THF(20.0ml) 중 화합물 1-9(6.0g, 10.9mmol)를 250 ml 둥근바닥 플라스크에서 0°C에서 첨가하였고, 이후, CH3CN(20.0ml), 물(20.0ml) 및 리튬 하이드록사이드(522mg, 21.8mmol)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 수성 잔류물을 1M 염산을 첨가하여 pH 6까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(60ml x 3)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물 1-10을 CH3CN로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물 화합물 1-10(5.1g, 수율 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C31H25FN4O4에 대한 계산치; [M+H]+: 536.5, 확인치: 537.6.
N,N-다이메틸폼아마이드(2ml) 중 화합물 1-10(100mg, 1.86 mmol), N-하이드록시벤조트라이졸(HOBT ; 37.78mg, 2.79mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n''-에틸카보다이이미드하이드로클로라이드(EDCI; 9.45g, 33.12mmol)의 용액을 25°C에서 30분 동안 교반하였고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(48.18mg, 3.73mmol) 및 4-(2-아미노에틸)페놀(37.8mg, 1.86mmol)을 첨가하였으며, 교반을 25°C에서 12시간 동안 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(10ml)에 부었고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 소듐 클로라이드 수용액(10ml x 3)으로 세척하였고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 액상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다(67mg, 수율: 54.9%). LCMS (ESI): C39H34FN5O4에 대한 계산치; [M+H]+: 655.73, 확인치: 656.2.
절차 2. (2S,4R)-1-((2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보닐)글라이실)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(2)의 제조
다음 반응식(경로 2) 참조:
화합물 Int J(12.2g, 41.2mmol)를 아세토나이트릴(120ml) 중 Int L(12.0g, 37.4mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였으며, 이후 포타슘 카보네이트(15.5g, 112mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, EA(100ml)로 세척하였으며, 여액을 진공에서 농축하였고, 미정제 생성물을 슬러리로 정제하여(PE: EA=5:1) 화합물 2-14, 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트(17.5g, 82% 수율)을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C31H32ClFN4O4에 대한 계산치; [M+H]+: 579.1, 확인치: 579.2.
MeOH(80.0ml), 물(80.0ml) 및 소듐 하이드록사이드(5.5g, 138.0mmol) 중 화합물 2-14(16.0g, 10.9mmol)를 250 ml 둥근바닥 플라스크에 0°C에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 수성 잔류물을 1M 염산을 첨가하여 pH 6까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(100ml x 3)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 CH3CN으로 슬러리화하여 정제하여 목적하는 생성물 화합물 2-15, (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산(13.5g, 수율 84%)을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C30H30ClFN4O4에 대한 계산치; [M+H]+: 565.1, 확인치: 565.2.
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중 위의 화합물 2-15(100mg, 0.177mmol), N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT; 35.8mg, 0.265mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n''-에틸카보다이이미드하이드록시클로라이드(EDCI; 50.9mg, 0.265mmol)의 용액을 25°C에서 30분 동안 교반하였고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(58.0mg, 0.442mmol) 및 화합물 2-16 메틸 (2S,4R)-1-글라이실-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(40.0mg, 0.195mmol)를 첨가하였으며, 교반을 25°C에서 12시간 동안 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(10ml)에 부었고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 소듐 클로라이드 수용액(10ml x 2)으로 세척하였고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 액상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2-17, 메틸 (2S,4R)-1-((2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보닐)글라이실)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(67mg, 수율: 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C38H42ClFN6O7에 대한 계산치; [M+H]+: 749.2, 확인치: 749.2.
MeOH(1.0ml), 물(1.0ml) 및 소듐 하이드록사이드(16mg, 0.40mmol) 중 화합물 2-17(60.0mg, 0.08mmol)을 25 ml 둥근바닥 플라스크에 0°C에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 50°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 농축하여 유기 용매를 제거하였고, 수성 잔류물을 1M 염산을 첨가하여 pH 6까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(10ml x 3)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 액상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 화합물 2, (2S,4R)-1-((2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보닐)글라이실)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(35mg, 수율 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C37H40ClFN6O7에 대한 계산치; [M+H]+: 735.2, 확인치: 735.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ).
절차 3. (S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드(3)의 제조
다음 반응식(경로 3) 참조: 화합물 Int J(10.2g, 34mmol)를 아세토나이트릴(100ml) 중 화합물 Int K(10.0g, 31.3mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였으며, 이후 포타슘 카보네이트(10.8g, 78.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, EA(100ml)로 세척하였으며, 여액을 진공에서 농축하였고, 미정제 생성물을 슬러리로 정제하여(PE: EA=5:1) 화합물 3-1 메틸 (S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트(14.5g, 80% 수율)를 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C31H30ClFN4O4에 대한 계산치; [M+H]+: 577.1, 확인치: 577.1.
MeOH(70.0ml), 물(70.0ml) 및 소듐 하이드록사이드(4.85g, 121.3mmol) 중 화합물 3-1(14.0g, 24.3mmol)을 250 ml 둥근바닥 플라스크에 0 °C에서 첨가하였으며, 반응 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 농축하여 유기 용매를 제거하였으며, 수성 잔류물을 1M 염산을 첨가하여 Ph 6까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(100ml x 3)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물 3-2를 CH3CN으로 슬러리화하여 정제하여 목적하는 생성물, (S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산(11.7g, 수율 86%)을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C30H28ClFN4O4에 대한 계산치; [M+H]+: 563.0, 확인치: 563.1.
N,N-다이메틸폼아마이드(2ml) 중 화합물 3-2(100mg, 0.177mmol), N-하이드록시벤조트라이졸(HOBT; 35. mg, 0.265mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n''-에틸카보다이이미드하이드로클로라이드(EDCI; 50.9mg, 0.265mmol)의 용액을 25°C에서 30분 동안 교반하였고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(58.0mg, 0.442mmol) 및 3-메틸-1H-인다졸-5-아민(28.8mg, 0.195mmol)을 첨가하였으며, 교반을 25°C에서 12시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)에 부었고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 소듐 클로라이드 수용액(10ml x 2)으로 세척하였고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 액상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3, (S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드(64mg, 수율: 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C38H35ClFN7O3에 대한 계산치; [M+H]+: 692.1, 확인치: 692.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ).
절차 4. (S)-N-(2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-메틸-1H-인다졸-5-카복사미드(4)의 제조
다음 반응식(경로 4) 참조:
화합물 Int K(17.0g, 48.3mmol)를 아세토나이트릴(100ml) 중 Int I(14.0g, 43.9mmol)의 용액에 교반하면서 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(15.2g, 109.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75°C 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, EA(100ml)로 세척하였으며, 여액을 진공에서 농축하였고, 미정제 생성물을 슬러리(PE:EA=6:1)로 정제하여 화합물 4-6 tert-뷰틸 (S)-(2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트(22.5g, 80.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C34H37ClFN5O4에 대한 계산치; [M+H]+: 634.1, 확인치: 634.2.
DCM(100.0ml) 중 화합물 4-6(20.0g, 31.5mmol)을 500 ml 둥근바닥 플라스크에 첨가하였고, 이후 TFA (20ml)를 플라스크에 첨가하였으며, 반응 혼합물을 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하였고, 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트 수용액, 물 및 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 순차적으로 세척하였으며, 소듐 설페이트상에서 건조시켰고, 여과하였으며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 PE:EA=5:1로 재결정화하여 정제하여 목적하는 생성물 화합물 4-7, (S)-2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민(13.5g, 수율 80%)을 회백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C29H29ClFN5O2에 대한 계산치; [M+H]+: 534.1, 확인치: 534.2.
N,N-다이메틸폼아마이드(2ml) 중 화합물 4-8(40 mg, 0.227 mmol), N-하이드록시벤조트라이졸(HOBT; 46.0mg, 0.340mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n''-에틸카보다이이미드하이드로클로라이드(EDCI; 65.1mg, 0.340 mmol)의 용액을 25°C에서 30분 동안 교반하였고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(58.0mg, 0.442mmol) 및 화합물 4-7(121.1mg, 0.227mmol)를 첨가하였으며, 25 °C에서 12시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물(10ml)에 부었고 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 소듐 클로라이드 수용액(10ml x 2)으로 세척하였고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 액상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4, (S)-N-(2-((6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-메틸-1H-인다졸-5-카복사미드, 81 mg, 수율: 51.9%를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C38H35ClFN7O3에 대한 계산치; [M+H]+: 692.1, 확인치: 692.2.
절차 5. 2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드(5)의 제조
다음 반응식(경로 5) 참조:
화합물 Int J(1.0g, 3.48mmol)를 아세토나이트릴(10ml) 중 Int M(1.0g, 2.9 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였고, 이후 포타슘 카보네이트(10.5g, 7,25mmol)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 75°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, EA(20ml)로 세척하였으며, 여액을 진공에서 농축하였고, 미정제 생성물을 슬러리(PE:EA=5:1)로 정제하여 화합물 5-5(1.5g, 85.8% 수율)를 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI): C33H31ClFN3O5에 대한 계산치; [M+H]+: 604.2, 확인치: 604.2.
화합물 5-5(1.4g, 2.3 mmol), MeOH (7.0ml), 물(7.0ml) 및 소듐 하이드록사이드(0.46g, 11.5mmol)를 25 ml 둥근바닥 플라스크에 0°C에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 1M 염산을 첨가하여 pH 6까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(10ml x 3)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 생성하였다. 미정제 화합물 5-6을 CH3CN으로 슬러리화하여 정제하여 목적하는 생성물(1.2g, 수율 87.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C32H29ClFN3O5에 대한 계산치; [M+H]+: 590.2, 확인치: 590.2.
N,N-다이메틸폼아마이드(2ml) 중 화합물 5-6(100mg, 0.17mmol), N-하이드록시벤조트라이졸(HOBT; 35.8mg, 0.265mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-n''-에틸카보다이이미드하이드로클로라이드(EDCI; 50.9mg, 0.265mmol)의 용액을 25°C에서 30분 동안 교반하였고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(58.0mg, 0.442mmol) 및 3-메틸-1H-인다졸-5-아민(28.8mg, 0.195mmol)을 첨가하였으며, 교반을 25°C에서 12시간 동안 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(10ml)에 부었고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 소듐 클로라이드 수용액(10ml x 2)으로 세척하였고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 액상 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 생성물 5-7의 혼합물을 생성하였다. 2종의 생성물의 분리를 SFC(Supercritical Fluid Chromatography)[컬럼:Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 pm; 이동 상: 55:45 이산화 탄소 / (0 .1% 암모늄 하이드록사이드를 함유한 메탄올)]를 통하여 수행하여 2종의 카이랄 화합물을 생성하였다: 화합물 5, 23mg, LCMS (ESI): C40H36ClFN6O4에 대한 계산치; [M+H]+: 719.3, 확인치: 719.3; 및 화합물 5', 19mg, LCMS (ESI): C40H36ClFN6O4에 대한 계산치; [M+H]+: 719.3, 확인치: 719.3.
절차 6. 2-(6-(6-((4-사이아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-6-아자스파이로[2.5]옥탄-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드(6)의 제조
N2 대기하에서, 다이옥세인(20ml) 중 화합물 1-3(2.0g , 7.61mmol), 메틸 6-아자스파이로[2.5]옥테인-1-카복실레이트(1.42g, 8.38 mmol), Cs2CO3(4.97g, 15.2 mmol), Pd2(dba)3 (696mg, 0.77mmol) 및 X-Phose(734mg, 1.54mmol)의 혼합물을 제조하였고, 100°C에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 희석하였고, 규조토 패드를 통과시켜 여과하였으며, 여액을 진공에서 농축하였고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% 내지 5% 다이클로로메테인 중 MeOH)를 사용하여 정제하여 화합물 6-2를 황색 오일로서 제공하였다(1.5g, 49%).
다음 일련의 반응은 절차 1을 따를 수 있다. 가수분해, 축합 반응, 고리화, 가수분해 및 축합을 거쳐 화합물 6을 수득한다.
다음 화합물을 필요에 따라 적합한 출발 물질 및 적합한 보호기 화학을 사용하여 본원에서 설명되는 절차(절차 아래 표 1에서 표시됨)에 따라 제조하였다.
화합물의 목록
번호 구조 ES/MS(m/z, M+H+) 1H NMR 절차
1 656.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.19(t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.06(m, 2H), 8.04 - 8.02(m, 1H), 7.75-7.73(m, 1H), 7.66 - 7.63(m, 1H), 7.48 - 7.43(m, 3H), 7.40 - 7.34(m, 2H), 7.28 - 7.21(m, 2H), 7.02 - 6.96(m, 2H), 6.79 - 6.74(m, 1H), 6.74 - 6.70(m, 2H), 6.14(s, 1H), 5.31(s, 2H), 4.38-4.22(m, 4H), 3.75-3.45(m, 4H), 3.35(s, 3H), 2.87 - 2.83(m, 2H). 1
2 735.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.14 -8.04(m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.51 - 4.32 (m, 3H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.35-2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 7H). 2
3 692.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.31 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.00-3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.36 - 2.97 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 5H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 3
4 692.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.01 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.07-7.89(m, 2H), 7.82- 7.78 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.39 - 4.13 (m, 3H), 4.00-3.70 (m, 6H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 5H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.39 - 2.09 (m, 2H). 4
5 719.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.10 - 6.07 (m, 1H), 4.39 - 4.13 (m, 3H), 3.97 - 3.70 (m, 4H), 3.37 - 3.29 (m, 5H), 2.89-2.71 (m, 4H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.82 (s, 3H). 5
6 719.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.10 - 6.07 (m, 1H), 4.39 - 4.13 (m, 3H), 3.97 - 3.70 (m, 4H), 3.37 - 3.29 (m, 5H), 2.89-2.71 (m, 4H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.82 (s, 3H). 5
7 685.4 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.93 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.57 - 6.23 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.40-3.51 (m, 8H), 3.35 -3.20(m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.12 - 1.75 (m, 6H). 6
8 685.4 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.31 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.40-3.75 (m, 4H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.12 - 1.75 (m, 6H). 6
9 655.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.33 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 4H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.79 -6.70 (m, 3H), 6.01-5.31 (m, 4H), 4.38-3.75 (m, 6H), 3.51 - 3.35 (m, 5H), 2.87 - 2.83 (m, 2H). 1
10 831.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 3H), 7.89 - 7.73 (m, 6H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.27 - 7.15 (m, 6H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.22 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 7H), 2.93 - 2.87 (m, 4H). 1
11 672.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.18-8.15 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H). 1
12 684.4 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.91 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 3H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.79 - 6,69 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H). 1
13 656.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 3H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H). 1
14 704.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.02-6.01(m, 1H), 5.96 (d, J =6.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 5H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 5H), 1.80 - 1.77 (m, 1H). 2
15 684.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.19-8.16 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H),7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.82 - 6.70 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 4H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
16 660.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.10 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 5H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.75 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 6H). 2
17 711.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.17 (d, J =6.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H),8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.29 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.84- 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
18 672.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.40 (s, 1H),, 8.12 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 3H), 5.26 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.59 (m, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 3H), 2.84- 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
19 672.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 5.25 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.57 (m, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
20 700.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23(t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.27 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 6H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.09 - 1.86 (m, 6H). 2
21 681.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.96 - 8.90 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 5.29-5.28 (m, 2H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
22 696.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.28 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
23 724.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.14-8.12 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.88 - 6.72 (m, 3H), , 5.29 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
24 670.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.15-8.12 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H),7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
25 686.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23(t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73(m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 3H), 5.31 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.09 - 1.86 (m, 6H). 2
26 659.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.31 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
27 699.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.25 (s, 1H), 8.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72(m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 6.88 - 6.73 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
28 688.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.05 (s, 1H), 8.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.73(m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
29 799.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 4H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 8H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.86 (m, 2H). 1
30 667.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
31 676.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.82 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
32 658.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.79 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73(m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), , 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
33 674.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.72 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
34 659.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
35 658.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.79 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74(m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
36 716.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.83 - 7.74(m, 1H), 7.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
37 702.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.72(m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
38 698.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.75 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.82 - 7.72(m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
39 802.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.76(m, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 5.86 - 5.79 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 4H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
40 672.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.39-8.37 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.52 (s, 3H). 2
41 714.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.83 - 7.75(m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.29 - 7.13 (m, 8H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
42 702.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.77(m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
43 698.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.52 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
44 728.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.77(m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
45 735.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.70(m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.86 - 6.72 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
46 735.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.20-8.17 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 4H). 2
47 740.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.80(m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
48 720.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.51 -7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.95 - 4.80 (m, 3H), 4.44 -4.38 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.01-2.78 (m, 3H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.42- 2.31 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 6H). 2
49 709.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.24-8.21 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 5H). 2
50 622.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74(m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83- 2.74 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
51 728.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.49-8.46 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.81 - 7.77(m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.82 - 6.71 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.83- 2.73 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 5H). 2
52 679.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.83 - 7.80(m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 5H). 2
53 702.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.82 - 7.77(m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.12 - 2.95 (m, 3H), 2.84- 2.73 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 5H). 2
54 719.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.76(m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.84- 2.74 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.85 (m, 6H). 2
55 759.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.35-8.31 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.74(m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.26 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.74 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.90 -1.79 (m, 2H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). 2
56 725.7 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.73(m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.85- 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.85 (m, 6H). 2
57 749.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.73(m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.18 (m, 3H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83- 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 2
58 747.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.77(m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H),7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.28 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83- 2.74 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). 2
59 745.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H),7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83- 2.75 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 7H), 1.85 - 1.71 (m, 3H). 2
60 719.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.74(m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H),7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.83- 2.73 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 6H). 2
61 705.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.75(m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84- 2.73 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
62 755.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 3H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84- 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 4H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
63 749.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.80(m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 3H),7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 8H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.84- 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 5H). 2
64 769.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H),7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 7H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 5H). 2
65 749.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.80(m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H),7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 2
66 769.2 H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.45 - 7.34 3(m, 3H),7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86- 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 2
67 707.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86- 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
68 783.3 H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.76(m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H),7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.86- 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 2
69 767.3 H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.80(m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H),7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.86- 2.78(m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
70 691.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.77(m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86- 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 5H), 1.86 - 1.77 (m, 1H). 2
71 781.3 H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.74(m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H),7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.85- 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 3
72 753.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.78(m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 3H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 4H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 3
73 767.3 H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.77(m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H),7.27 - 7.18 (m, 3H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 3
74 790.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.76(m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 5.28 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J = 3.8 Hz, 5H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86- 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.14 - 1.94 (m, 6H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 2
75 644.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.86- 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
76 710.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.76(m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.87- 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
77 691.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78(m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.87- 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 5H), 1.86 - 1.77 (m, 1H). 2
78 682.1 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 5H). 2
79 695.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 5.28 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.85- 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 4H). 2
80 694.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.15(m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.85- 2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
81 710.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.30 - 7.17(m, 3H) , 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
82 705.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.35-4.17 (m, 3H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). 2
83 722.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.76 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H), 7.83 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.29 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 15.6, 5.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 3.06 - 2.60 (m, 5H), 2.32 -1.92 (m, 6H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.60 (s, 1H). 2
84 708.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.43 - 4.04 (m, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 -2.78 (m, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
85 696.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.33 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.02 (m, 2H), 3.89 -3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.83 -2.60 (m, 4H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 4H). 2
86 721.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.64 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.89 -3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.07 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.32 -2.11 (m, 4H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.70 - 1.65 (m, 2H). 2
87 680.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 4H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.46 - 4.21 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.33 -1.92 (m, 6H). 2
88 694.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.29 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.35- 4.24 (m, 2H), 4.17 - 3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.83- 2.60 (m, 4H), 2.39- 1.94 (m, 6H). 2
89 682.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.2 2 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.07-2.60 (m, 5H), 2.39 -1.92 (m, 6H). 2
90 696.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.39 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.07 -2.60 (m, 5H), 2.39 - 1.94 (m, 6H). 2
91 710.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.11 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.35 - 4.17(m, 3H), 3.91- 3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 - 2.99- 2.60 (m, 5H), 2.39 -1.92 (m, 6H). 2
92 714.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50- 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 4.30 - 3.92 (m, 3H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 1.90 (m, 7H). 2
93 697.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50- 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35- 3.73 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.11 -2.78 (m, 5H), 2.30 - 1.90 (m, 7H). 2
94 694.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.50- 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35- 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.67 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 -2.78 (m, 5H), 2.34-1.90 (m, 6H). 2
95 711.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.67 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.82 (m, 5H), 2.36 - 1.90 (m, 7H). 2
96 680.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.04 (m, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.32 - 1.90 (m, 6H). 2
97 714.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 15.6, 3.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.32 - 1.90 (m, 6H). 2
98 697.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 -2.78 (m, 5H), 2.33 - 1.90 (m, 6H). 2
99 694.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35- 4.26 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.30 - 1.90 (m, 6H). 2
100 708.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35- 4.26 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.33 -1.92 (m, 6H). 2
101 704.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.89 -3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.07 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.32 -2.11 (m, 4H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.70 - 1.65 (m, 2H). 2
102 698.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.21 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35- 4.04 (m, 3H), 3.87- 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.30- 1.90 (m, 6H). 2
103 712.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35- 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.67 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.82 (m, 5H), 2.36 - 1.90 (m, 7H). 2
104 739.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35- 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 1.90 (m, 6H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H). 2
105 735.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 -2.78 (m, 5H), 2.30 - 2.20 (m, 5H), 2.17 - 1.90 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 2
106 762.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50- 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.01- 3.77 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.36 - 1.90 (m, 6H). 2
107 789.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 1.90 (m, 8H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 2
108 748.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.19 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 1.90 (m, 6H). 2
109 708.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.04 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.30 - 1.90 (m, 6H). 2
110 728.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.04 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 6H). 2
111 748.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.04 (m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 6H). 2
112 720.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.67 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 0.99 - 0.82 (m, 4H). 2
113 788.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.04 (m, 2H), 3.90 - 3.71(m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 -2.78 (m, 5H), 2.36 - 1.90 (m, 7H), 0.96-0.81 (m, 4H). 2
114 734.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.36 - 1.90 (m, 7H), 0.96-0.81 (m, 4H). 2
115 730.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23-8.18 (m, 2H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, J = 57.1 Hz, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.46 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.69 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.15 - 2.76 (m, 5H), 2.42 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 5H). 2
116 744.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 4H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.83 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.16 - 2.77 (m, 5H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 5H). 2
117 722.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.40 -3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.33 -1.92 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2
118 734.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.68 (m, 5H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 5H), 1.13 - 0.99 (m, 4H). 2
119 744.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.73 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.33 -1.92 (m, 6H). 2
120 722.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.04 - 3.67 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11- 2.78 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.36 - 1.90 (m, 6H). 2
121 726.6 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 5H). 2
122 712.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.68 (m, 5H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.36 - 1.90 (m, 6H). 2
123 712.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7,19 (m, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 3.69 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11 -2.78 (m, 7H), 2.36 - 1.90 (m, 6H). 2
124 725.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.15 - 2.82 (m, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.58 (m, 6H). 2
125 730.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 6H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.11- 2.78 (m, 5H), 2.23 - 1.90 (m, 8H), 1.75 - 1.58 (m, 2H). 2
126 703.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.55- 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.68 (m, 6H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.36 - 1.90 (m, 6H). 2
127 699.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.68 (m, 6H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33 -1.92 (m, 6H). 2
128 712.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.30 - 1.90 (m, 8H), 1.73 - 1.61 (m, 2H). 2
129 689.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.30 - 1.90 (m, 6H). 2
130 739.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.11 - 2.78 (m, 5H), 2.31 - 1.90 (m, 6H). 2
131 718.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.15 - 2.82 (m, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.58 (m, 6H). 2
132 735.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.68 (m, 6H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 5H). 2
133 685.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.04- 3.68 (m, 5H), 3.11 - 2.78 (m, 8H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 5H). 2
134 685.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.710 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 14.1, 1.8 Hz, 2H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 5H), 3.10 - 2.78 (m, 5H), 2.33 - 1.90 (m, 6H). 2
135 699.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.68 (m, 5H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2
136 693.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.03 -3.70 (m, 5H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
137 693.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.03 - 3.70 (m, 5H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H). 3
138 708.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
139 696.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
140 720.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 3
141 678.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 3.67 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
142 694.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 -2.82 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
143 719.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 -2.82 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H). 3
144 680.2 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.67 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
145 675.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 -7.84 (m,2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 12H), 6.80-6.65 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.31-4.28 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.02 -3.95 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.08 - 2.86 (m, 7H), 2.31 - 2.17 (m, 2H). 3
146 708.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 6H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.82 (m, 4H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
147 694.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 2H), 10.01 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 4.04 - 3.67 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
148 678.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.04 - 3.68 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 2H). 3
149 712.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 12.7, 1.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.04 - 3.68 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H). 3
150 695.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
151 706.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.04 - 3.67 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
152 696.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.43 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
153 710.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.43 - 4.21 (m, 2H), 4.08 - 3.67 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.05- 2.00 (m, 1H). 3
154 737.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.30 - 2.09 (m, 4H), 1.73 - 1.65 (m, 2H). 3
155 733.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 5H), 2.17 - 1.71 (m, 4H). 3
156 760.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.08 - 3.67 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 -2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 2H). 3
157 787.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.30 - 2.06 (m, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 2H). 3
158 746.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 12.0Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
159 706.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.44 - 3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
160 726.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.43 - 3.82 (m, 6H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 2H). 3
161 746.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ12.12 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.60 - 6.45 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.99(m, 1H). 3
162 718.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ11.49 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.07 (d, J = 24.1Hz, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.37 (m, 5H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.37 - 6.34 (m, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 4H), 3.40 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 2.82 (m, 4H), 2.43 - 1.94 (m, 3H), 1.11 - 0.87 (m, 4H). 3
163 786.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ12.08 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.11-7.86 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 6H), 6.95 - 6.39 (m, 2H), 5.46 - 5.17 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 15.6, 5.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.69 (m, 4H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 3.13 - 2.80 (m, 4H), 2.46 - 1.93 (m, 3H), 1.17 - 0.83 (m, 4H). 3
164 732.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.09-8.02(m, 1H) , 8.84- 7.78 (m, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 2H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 2.92 (m, 6H), 2.69-2.43(m, 2H) ,2.05- 1.94 (m, 1H), 1.16 - 1.10(m ,2H), 0.99-0.84 (m, 2H). 3
165 689.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.60 -7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.51-6.43 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.32 -3.28(m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.92 -2.89 m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H). 3
166 679.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.27 -7.17 (m, 3H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 4.32 -4.28 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.91 -3.79 (m, 4H), 3.32-3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.30-2.04 (m, 2H). 3
167 693.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.27 -7.17 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 4.32 -4.28 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.91 -3.79 (m, 4H), 3.32-3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.30-2.04 (m, 2H). 3
168 694.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.15 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m,4H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.86 - 6.59 (m, 2H), 5.39 - 5.34 (m, 2H), 4.39- 4.29 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 2H). 3
169 742.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.09 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 6.76 -6.55 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.17 -4.11(m, 1H), 4.01 -3.93 (m, 2H), 3.85- 3.76 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 3.08 -2.89 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H). 3
170 720.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.45 -7.37 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.05 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 9H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 3
171 732.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.18 (s, 2H), 11.02 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 4H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 8H), 7.17-7.14 (m, 4H), 6.86-6.55 (m, 4H), 5.31 - 5.24 (m, 4H), 4.30-4.25 (m, 4H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.00 -3.93 (m, 4H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 8H), 2.99- 2.84(m, 10H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 1.14 - 1.06 (m, 8H). 3
172 742.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.86 -6.55 (m, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.05 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 2H), 3.02 -2.84 (m, 6H), 2.27 - 2.19 (m, 2H). 3
173 720.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.55 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45- 7.34 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.86 -6.55 (m, 2H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93 -3.85 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.04 -2.89 (m, 3H), 2.75 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H). 3
174 710.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.55 -6.51(m, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 2H), 4.32 -4.28 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.00- 3.93 (m, 2H), 3.82 -3.76 (m, 2H), 3.36 -3.31(m, 2H), 3.01 -2.83 (m, 7H), 2.27 - 2.15 (m, 2H). 3
175 725.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82-7.76 (M, 1H), 7.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.80-6.57 (m, 2H), 5.31 - 5.20 (m, 2H), 4.55 -4.38 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.27- 3.02 (m, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30- 2.19 (m, 2H). 3
176 710.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.12 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 2H), 4.31 -4.28 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), , 2.30 - 2.19 (m, 2H). 3
177 701.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.50 -7.37 (m, 7H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.33-5.29 (m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 7H) 2.25 - 2.15 (m, 2H). 3
178 724.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.78 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 6H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 2H). 3
179 728.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.58- 7.43 (m, 8H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H). 3
180 687.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 6H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 3
181 697.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.72 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69- 7.50 (m, 5H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.33-5.29 (m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.05 -2.98 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 3
182 710.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H). 3
183 733.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 7H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 3
184 737.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.02 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 6H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 3
185 723.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 8H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.33-5.29(m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 1.17 - 0.92 (m, 5H). 3
186 697.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.96 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 7H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.33-5.29 (m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 3
187 683.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.32 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 8H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.33-5.29(m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 3
188 683.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.79 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 6H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.33-5.29(m, 2H), 4.39- 4.31 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 3
189 693.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.77 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 7H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 3
190 694.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H),, 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (ddt, J = 7.0, 3.9, 1.0 Hz, 1H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 3
191 693.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H),, 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m,2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 3
192 693.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H),, 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m,2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H).
193 681.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.01-2.77 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 6H). 3
194 695.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.01-2.77 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 12.5, 8.8, 6.4 Hz, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 6H). 3
195 696.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.95 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.31-5.30 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.01-2.77 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 6H). 3
196 710.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.69 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.03- 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 5H), 2.31-2.15 (m, 2H). 4
197 706.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.47 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 5H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H). 4
198 675.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.17-7.8.10(m, 2H), 7.82- 7.78 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.39 - 4.13 (m, 3H), 4.00-3.70 (m, 6H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.39 - 2.09 (m, 2H). 4
199 692.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.81 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 4
200 720.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 4
201 708.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.05 -3.85(m, 5H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m,2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 4
202 696.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.37 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 4
203 719.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.99 (s, 2H), 9.52 (s, 2H), 8.23(d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 4H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 8H), 7.17-7.11 (m, 6H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 4H), 4.34-4.28 (m, 4H), 4.06-3.83 (m, 6H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 8H), 2.30-2.22 (m, 6H), 2.01-1.72(m, 6H). 4
204 678.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 4
205 696.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 4
206 712.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.03- 2.97 (m, 2H),2.88-2.85 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H). 4
207 676.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 -2.82 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 2H) 4
208 737.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.31 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 16.1, 2.1 Hz, 4H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 8H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 4H), 4.34-4.25 (m, 4H), 4.06-3.83 (m, 6H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.35-3.31(m, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 8H), 2.30-2.22 (m, 6H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 4H). 4
209 733.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 2H). 4
210 760.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28-8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 5H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 4
211 770.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.30 - 2.06 (m, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 2H). 4
212 746.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.97 -3.85(m, 4H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H). 4
213 743.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28-8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49- 7.39 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 5H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 4
214 726.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.79 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 5H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 4
215 746.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 4
216 718.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 4H). 4
217 742.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.02- 3.93 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H). 4
218 732.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.40 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 3.00 -2.97(m, 1H), 2.89 -2.86(m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 4H). 4
219 728.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.43 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.8Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.55 -6.51(m, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H). 4
220 742.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.44 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.33 (m, 10H), 7.17-7.15 (m, 4H), 6.86 -6.84(m, 2H), 6.55-6.51 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 4H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.76 -3.73(m, 2H), 3.32 -3.29(m, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 3.00 -2.98(m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 9H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 4H). 4
221 709.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.96 -3.70 (m, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 -2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93 -2.30 (m, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 4
222 723.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.42- 7.13 (m, 4H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.35 -4.27 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.96 -3.70 (m, 3H), 3.36- 2.97 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 4
223 719.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.58 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.96 -3.70 (m, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H). 4
224 709.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.45(m, 3H), 7.42 -7.13 (m, 4H), 6.88 -6.84 (m, 3H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.35 -4.27 (m, 2H), 4.06 -3.70 (m, 5H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 -2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 4
225 700.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.53 -7.42 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.96 -3.70 (m, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 -2.97 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 4
226 723.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.35 -4.27 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.32 -2.14 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H). 4
227 727.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58- 7.44 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 -2.84 (m, 4H), 2.32 -2.11 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H). 4
228 732.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84- 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 4H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.35 -4.27 (m, 2H), 4.06 -3.70 (m, 5H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 -2.84 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 4
229 696.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.55 -7.41 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.33 -3.97 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.10 -2.97 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 4
230 709.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.53 -7.42 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.38 -4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08- 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 2H). 4
231 696.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.73 (m, 2H), 7.53 -7.42 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.33 -3.97 (m, 3H), 3.96 -3.70 (m, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.38 (d, J = 10.4 Hz, 3H). 4
232 736.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 4H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.33 -3.97 (m, 3H), 3.96 -3.70 (m, 3H), 3.36 -3.02 (m, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H). 4
233 722.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.53 -7.42 (m, 5H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.88 -6.84 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.33 -3.97 (m, 3H), 3.96 -3.70 (m, 3H), 3.36 -3.02 (m, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 4H). 4
234 692.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.33 - 5.29 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.89- 3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 4
235 682.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 4
236 682.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55-8.53 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 4
237 692.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.89- 3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H). 4
238 693.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (s, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 4
239 692.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 4
240 693.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (s, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 4
241 678.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 3H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 4
242 692.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 4
243 731.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 3H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69(m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H). 4
244 723.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H). 4
245 719.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H). 4
246 705.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69(m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H). 4
247 746.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.30 - 2.05 (m, 5H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 4
248 739.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H). 4
249 721.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H). 4
250 719.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69(m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 4
251 732.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.22 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 5H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.65- 1.57 (m, 8H). 4
252 730.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.22 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 5H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.03 - 0.89 (m, 4H). 4
253 774.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H). 4
254 751.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 5H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 3H).
255 746.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 -7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.43- 7.36 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H).
256 741.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 4
257 727.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 4
258 753.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 4H). 4
259 749.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45(m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.28 (t, J = 6.3 Hz, 3H). 4
260 695.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.83 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 4
261 735.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.35-5.34 (m, 2H), 4.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 4
262 709.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 4
263 691.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.22- 2.17 (m, 1H). 3
264 705.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 33
265 695.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 - 8.16 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H).
266 718.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95- 7.70 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 -7.19 (m, 3H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 1.91 (m, 4H). 3
267 732.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.19 (m, 4H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 3
268 681.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 6.16 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
269 711.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
270 693.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 2H), 10.16 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
271 736.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H). 3
272 759.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
273 786.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 4H). 3
274 700.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
275 682.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
276 696.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
277 709.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 -7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
278 691.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
279 705.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
280 695.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
281 718.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 3
282 732.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18-1.72 (m, 4H). 3
283 695.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
284 711.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
285 693.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 4H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
286 736.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 1.69 (m, 4H). 3
287 759.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38-8.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
288 786.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 -7.49（m，3H）, 7.43-7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.22 - 1.72 (m, 4H). 3
289 700.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
290 682.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
291 696.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 6.86- 6.69 (m, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 -3.88 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.35- 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H). 3
292 722.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
293 752.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
294 744.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 1.98(m, 4H), 0.96-0.66 (m, 4H). 5
295 786.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
296 786.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.92 (s, 3H). 5
297 772.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
298 727.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.82 (s, 3H). 5
299 723.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
300 728.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.07 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 3.90 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 2.85 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 1.82 (s, 3H). 5
301 760.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 1.88 (m, 8H). 5
302 767.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H), 0.93(d, J=8.4Hz, 3H). 5
303 735.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 2.73 (m, 6H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
304 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
305 733.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
306 719.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 2.73 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
307 760.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 1.72 (m, 8H). 5
308 753.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
309 735.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 2.73 (m, 6H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
310 724.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 6H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 3H). 5
311 738.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 5
312 736.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.34 - 2.14 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.13 - 0.89 (m, 4H). 5
313 787.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
314 764.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.36 - 2.03 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 2H). 5
315 745.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
316 759.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 4H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
317 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76- 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.07(m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
318 750.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.17(m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 4H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
319 791.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 4H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H). 5
320 784.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.17(m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 4H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
321 766.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 4H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.99 (s, 3H). 5
322 720.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 4.38 - 3.97 (m, 5H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 3H). 5
323 769.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.17(m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 4H), 3.88 - 3.17 (m, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 5
324 772.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 3.68 (m, 5H), 2.35 - 2.23 (m, 5H), 2.20- 2.14 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.03 - 0.89 (m, 4H). 5
325 791.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.07(m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
326 795.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 4H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 1.65 (m, 4H), 1.19-0.89 (m, 4H) 5
327 776.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 4H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20- 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). 5
328 723.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.01 (s, 3H). 5
329 767.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 -3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.02(m, 1H), 1.98 (s, 3H), 0.93(d, J=8.4Hz, 3H).
330 745.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.14-0.81 (m, 4H). 5
331 789.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H). 5
332 789.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 7H). 5
333 775.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 7H). 5
334 730.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.05- 1.85 (m, 7H). 5
335 726.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 5H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.23 - 2.89 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H). 5
336 721.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 5H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 7H). 5
337 762.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 7H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 5
338 755.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 7H). 5
339 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 8H). 5
340 739.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H). 5
341 735.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 5H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.23 - 2.89 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H). 5
342 721.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 5H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H). 5
343 762.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 7H), 1.72 - 1.61 (m, 2H). 5
344 755.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 7H). 5
345 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 8H). 5
346 726.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H), 1.36 - 1.30 (m, 3H). 5
347 740.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H), 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 5
348 738.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 7H), 1.13 - 0.89 (m, 4H). 5
349 778.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 6.93 (m, 1H), 6.91 -6.47 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
350 753.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.88 - 6.47 (m, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.30 - 4.00 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
351 764.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.22 - 8.23(m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.47 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.19 - 1.69 (m, 5H). 3
352 798.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.88 - 6.47 (m, 2H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
353 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.22 - 8.23(m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 -6.47 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
354 753.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
355 719.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 -6.47 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 2H). 3
356 773.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 -6.47 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16- 2.10 (m, 2H). 3
357 753.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 5H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H). 3
358 719.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 -6.47 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
359 773.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 -6.47 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
360 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.23(m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 -6.47 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
361 703.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.31 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 2.02(m, 1H). 3
362 707.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
363 707.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
364 703.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H). 3
365 757.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
366 715.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.47 (m, 2H), 5.56 - 5.45 (m, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
367 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.47 (m, 2H), 5.55 - 5.43 (m, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
368 709.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 6.88 - 6.47 (m, 2H), 5.62 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.36 - 2.03 (m, 2H). 3
369 711.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 5H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.88 - 6.47 (m, 2H), 5.38 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 8H), 2.19 - 2.10 (m, 2H). 3
370 721.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 5H). 2
371 775.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
372 737.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 4H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
373 705.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 4H), 2.09 - 1.90 (m, 5H). 2
374 709.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
375 709.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.11 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
376 705.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
377 759.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
378 717.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.01 (m, 5H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 5H). 2
379 739.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.39 - 4.08(m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H). 2
380 711.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.01 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.38-4.17 (m, 3H), 3.80 -3.69 (m, 4H), 3.03-2.78 (m, 6H), 2.65- 2.34(m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 6H). 2
381 713.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.91 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.35-4.17 (m, 3H), 3.81-3.75 (s, 4H), 3.03 -2.90 (m, 3H), 2.80-2.78 (m, 5H), 2.65 - 2.37 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 4H). 2
382 716.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.65 -7.61 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.17-6.13 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.90- 3.82 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.77 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H). 5
383 716.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.65 -7.61 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.17-6.13 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.90- 3.82 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.77 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H). 5
384 733.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
385 733.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.11 - 6.08 (m, 1H), 4.39 - 3.68 (m, 7H), 3.35 - 2.72 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 5
386 751.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.60 -7.52 - 7.44 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, 4H), 4.35 - 4.21 (m, 4H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.90- 3.78 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H). 5
387 751.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.60 -7.52 - 7.44 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, 4H), 4.35 - 4.21 (m, 4H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.90- 3.78 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H). 5
388 787.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38 -7.32 (m, 2H), 7.16 -7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.21-6.16 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.92 -3.83 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 4H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H). 5
389 787.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38 -7.32 (m, 2H), 7.16 -7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.21-6.16 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.92 -3.83 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 4H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H). 5
390 705.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.65 (s, 1H), 9.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.45(m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 -6.55 (m, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.05 -3.93 (m, 3H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.34-2.85 (m, 6H), 2.67- 2.17 (m, 5H). 3
391 675.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.04 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55- 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.05 -3.93 (m, 3H), 3.80 -3.76 (m, 2H), 3.32- 2.97 (m, 4H), 2.91 -2.89 (m, 5H), 2.30 - 2.15 (m, 2H). 3
392 688.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.45 - 7.44 (m, 2H), 7.36-7.32(m, 2H), 6.80-6.55 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.06 -3.85 (m, 4H), 3.56-3.32 (m, 3H), 3.09 -2.89 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 8H). 3
393 677.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.99 (s, 1H), 9.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.84-6.70 (m, 2H), 6.55 -6.51(m, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.03-3.76 (m, 5H), 3.32-2.89 (m, 8H). 3
394 691.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.90 (s, 1H), 9.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.53 -6.51(m, 1H), 5.39 - 5.24 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 5H), 4.01-3.76 (m, 5H), 3.31-2.89 (m, 8H). 3
395 720.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.19 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.80 -6.55 (m, 2H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 4.33 -4.28 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.95-3.76 (m, 3H), 3.30-2.89 (m, 9H), 2.32 - 2.15 (m, 2H). 3
396 651.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.91 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.85- 6.80 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 1H), 5.39 - 5.36 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 2H). 3
397 665.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.38(m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 5.39 - 5.34 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.32- 2.97 (m, 4H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 2H). 3
398 720.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.45 - 5.34 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.16-4.13(m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.86 -3.76 (m, 2H), 3.34-2.85 (m, 6H), 2.33 - 2.15 (m, 2H). 3
399 720.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.20-3.93 (m, 3H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.34-2.85 (m, 6H), 2.33 - 2.15 (m, 2H). 3
400 667.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.59 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.62-6.52 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 5.04 -4.95 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.34-2.85 (m, 6H), 2.22 - 2.15 (m, 2H). 2
401 667.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 9.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80-7.79(m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.32-7.17 (m, 3H), 6.85-6.55 (m, 2H), 6.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.27 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.34-2.85 (m, 6H), 2.31 - 2.15 (m, 2H). 2
402 683.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.50 -7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.19 (d, J = 17.6Hz, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5, 1H), 4.29 -4.17 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.34-2.85 (m, 6H), 2.31 - 2.15 (m, 2H). 2
403 685.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.87-6.55 (m, 2H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 3H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.88 -3.79 (m, 2H), 3.33-3.02 (m, 6H), 2.30 - 2.11 (m, 2H). 2
404 668.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70- 7.59 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.51-6.34 (m, 2H), 5.35 - 5.31 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.04- 3.93 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.34-2.89 (m, 6H), 2.31 - 2.15 (m, 2H). 2
405 712.0 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.62-7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 4.31 -4.27 (m, 2H), 4.02 -3.95 m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.70-3.34 (m, 2H), 3.33 -3.28(m, 1H), 3.00 -2.69 (m, 8H), 2.32-2.04 (m, 2H). 2
406 699.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 4H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.05- 3.79 (m, 5H), 3.44 -3.34 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 7H), 2.34 -2.04 (m, 2H). 2
407 762.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 13.41 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, 2H),7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 3H). 1
408 748.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 13.43 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.52-6.50 (m 1H), 5.30 - 5.28 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 5H), 1.36 (t, J = 5.8 Hz, 3H). 2
409 789.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 13.33 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 4.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.34 (t, J = 5.8 Hz, 3H). 1,5
410 758.3 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.59 (s, 2H), 10.58 (s, 2H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 4H), 7.44 - 7.42 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.05-6.03 (m, 2H), 5.31 (d, J = 0.7 Hz, 4H), 3.92-3.88 (m, 8H), 3.33 -3.30 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 2.83-2.80 - 2.71 (m, 8H), 1.33 (t, J = 5.8 Hz, 6H). 5
411 789.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.97 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 4.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.34 (t, J = 5.8 Hz, 3H). 1,5
412 789.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 12.97 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 4.24 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.34 (t, J = 5.8 Hz, 3H). 1,5
413 741.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 2H). 1,5
414 779.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.60 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 6H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.29 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 1,5
415 779.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ10.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52 -7.47 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 5.31 - 5.29 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.9 Hz, 2H). 1,5
416 753.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.34 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.29 (m, 2H), 4.72 - 4.71 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 2H). 1,5
417 757.2 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.37 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.38-7.35( m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 2H), 4.60-4.57 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.89- 3.88 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 2.94 (s, 3H). 1,5
실시예 2. 시험관내 생체활성의 평가
A. GLP-1R cAMP 검정
1. 물질
(1) 시약
cAMP 검출 키트, Cisbio(Cat # 62AM4PEJ)
1M HEPES, Invitrogen(Cat # 15630-106)
1X HBSS, Invitrogen(Cat # 14025)
BSA, Sigma(Cat# B2064-100G)
IBMX, Sigma(Cat # I5879)
GLP-1(7-37), Hao Yuan(HY-P0055)
(2) 배양 배지
세포주를 WuXi로 작제하였다. 상세한 정보는 아래에 나타나 있다:
(3) 장치OptiPlate-384, White, PerkinElmer(Cat # 6007290);
Echo를 위한 384 웰 플레이트, Labcyte(Cat#P-05525);
EnVision, PerkinElmer;
Vi-cell counter, Beckman(Cat# Vi-CELLTM XR Cell Viability Analyzer)
2. 방법
a) 화합물 공급원 플레이트 준비:
참조 7-37을 Bravo를 사용하여 DMSO에서 500nM, 4배, 10 포인트로 희석하였다. 화합물을 Bravo를 사용하여 DMSO에서 10000000nM, 3배, 10 포인트로 희석하였다.
b) 화합물의 전달:
1) Echo 전달 100 nL cpd를 OptiPlate-384 플레이트에 사용한다.
2) 플레이트를 1000 rpm에서 5초 동안 회전시킨다.
c) 세포 현탁액 준비:
1) GLP-1 세포 1바이알을 37℃물 욕조에서 급속히 해동시킨다.
2) 세포 현탁액을 15 ml 원추형 튜브에 있는 10ml의 HBSS에 전달한다.
3) 세포를 1000rpm으로 5분 동안 실온에서 원심분리하여 세포를 펠렛화한다.
4) 세포가 흡인되지 않도록 주의하면서 상층액을 천천히 흡인한다.
5) 펠릿을 튕겨 세포를 풀어내고 HBSS 10ml에 세포 펠렛을 재현탁시킨다. 멸균 피펫을 사용하여 피펫을 위아래로 움직여 덩어리를 제거한다.
6) 농축을 위해 세포를 계수하고 Vi-세포에 대한 세포 생존력을 결정한다.
7) GLP-1 세포를 1.0xE5/mL 세포 농도의 분석 완충액에 재현탁시킨다.
8) 10μL GLP-1 세포를 OptiPlate-384 플레이트로 전달한다.
d) 작용제에 대한 HTRF cAMP 검정:
1) 검출 시약을 첨가하기 전에 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양한다.
2) 전기 다중 채널 피펫을 사용하여 검출 시약 10μL를 각각 첨가한다.
3) 384 플레이트를 TopSeal-A 필름으로 덮고 실온에서 60분간 배양한다.
TopSeal-A를 제거하고 EnVision상에서 판독한다.
3. 데이터 분석
A. 표준 곡선:
Prism5.0 소프트웨어에서 새로운 로그(억제제) 대 응답 - 가변 기울기 모드를 생성하고, 표준 곡선 농도(x)와 대응하는 665/615 데이터(y)를 모델에 대입하며, 표준 곡선 농도(가로좌표)를 x = log (x)로 변환하고, 변환된 xy를 통해 표준 곡선을 제작한다.
B. cAMP 수준 변환:
전체 플레이트의 665/615의 데이터를 데이터 열로 변환하고, 표준 곡선 농도 표(x)와 665/615 데이터 표(y)에서 y로 대체하며, 소프트웨어에 의한 자동 변환에 대응하는 x(interpolatedx)를 표로 복사하고, 수식 x = 10 ^(x)에 의해 cAMP 수준으로 변환하며, 데이터를 384 분포로 재설정한다.
C. 활성%
% 활성= (cAMP 수준-LC) / (HC-LC)*100%
Z 인자: 1-3*(STD_HC + STD_HC) / (HC-LC)
검정 범위: HC / LC
LC: DMSO 웰 첨가의 평균 cAMP 수준
HC: 기준 화합물 웰의 최고 농도의 첨가의 평균 cAMP 수준.
D. 샘플 곡선:
Prism5.0 소프트웨어에서 새로운 로그(억제제) 대 응답 - 가변 작용제 모드를 생성하고, 샘플 농도(x)와 대응하는 활성 % 데이터(y)를 모델에 대입하며, 표준 곡선 농도(가로좌표)를 x = log (x)로 변환하고, 변환된 xy를 통해 표준 곡선을 제작한다.
표 2는 GLP-1R 작용제 cAMP 자극 검정에서 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
GLP-1R 작용제 cAMP 자극 검정에서 화합물의 생물학적 활성
예 EC50(nM) 예 EC50(nM) 예 EC50(nM) 예 EC50(nM)
1 4152 106 2.31 211 1.02 316 0.54
2 0.32 107 1.83 212 2.96 317 0.32
3 0.56 108 2.39 213 0.78 318 1.53
4 0.14 109 46.97 214 1.21 319 0.43
5 0.12 110 4.45 215 2.11 320 13.67
6 1.21 111 2.34 216 0.82 321 0.94
7 0.35 112 6.18 217 0.79 322 31.92
8 1.33 113 4.38 218 1.63 323 2.73
9 2982 114 1.04 219 1.21 324 2.95
10 993 115 0.87 220 0.44 325 1.05
11 567.4 116 0.92 221 2.13 326 0.64
12 121.7 117 10.21 222 3.56 327 3.96
13 189.2 118 8.31 223 0.95 328 12.73
14 447.4 119 0.63 224 3.29 329 1.66
15 25.65 120 15.32 225 0.18 330 0.88
16 145.7 121 4.23 226 0.12 331 1.27
17 403.9 122 3.21 227 0.22 332 1.58
18 411 123 5.49 228 1.26 333 2.19
19 175.8 124 0.17 229 0.21 334 0.61
20 3239 125 0.55 230 0.09 335 0.97
21 160.3 126 0.18 231 0.87 336 1.03
22 1369 127 0.15 232 1.26 337 0.45
23 >10000 128 0.3 233 0.92 338 1.32
24 90.06 129 1.14 234 3.87 339 0.39
25 756.5 130 1.34 235 0.42 340 0.28
26 >10000 131 1.21 236 1.04 341 0.31
27 128.8 132 0.74 237 8.71 342 0.91
28 75.69 133 0.38 238 11.92 343 0.54
29 >10000 134 0.85 239 3.19 344 1.02
30 1383 135 1.25 240 20.73 345 0.21
31 37.23 136 2.19 241 0.31 346 0.76
32 111.7 137 5.49 242 0.17 347 0.81
33 61 138 8.92 243 0.48 348 0.91
34 90.06 139 15.23 244 0.33 349 1.61
35 >10000 140 2.97 245 0.51 350 0.51
36 >10000 141 3.29 246 0.91 351 0.19
37 106.1 142 0.21 247 0.83 352 1.03
38 17.68 143 0.75 248 1.28 353 0.44
39 285.7 144 23.36 249 0.44 354 0.21
40 36.45 145 0.45 250 1.49 355 0.78
41 376.3 146 23.98 251 2.22 356 2.21
42 >10000 147 0.68 252 1.03 357 0.41
43 256.1 148 21.07 253 2.01 358 0.98
44 4.36 149 34.65 254 1.92 359 1.62
45 1.39 150 5.78 255 0.32 360 0.19
46 42.42 151 0.6 256 12.53 361 0.9
47 9.6 152 0.64 257 15.11 362 0.85
48 4.36 153 0.59 258 31.75 363 0.41
49 2.47 154 0.45 259 0.91 364 0.38
50 34.05 155 0.55 260 1.03 365 1.32
51 133.5 156 0.68 261 0.81 366 5.97
52 12.78 157 0.77 262 3.12 367 3.92
53 114.2 158 1.03 263 5.78 368 9.19
54 79.72 159 9.74 264 4.22 369 2.91
55 1.83 160 0.98 265 45.9 370 5.12
56 0.97 161 0.87 266 3.19 371 3.19
57 1.41 162 1.23 267 1.99 372 0.65
58 4.35 163 0.99 268 3.64 373 0.39
59 7.2 164 1.68 269 10.78 374 0.55
60 22.28 165 0.88 270 1.02 375 1.01
61 6.75 166 0.76 271 0.97 376 0.98
62 0.51 167 0.68 272 3.21 377 3.41
63 0.49 168 10.48 273 2.78 378 1.03
64 150.8 169 1.02 274 1.65 379 3.12
65 1.75 170 3.55 275 6.21 380 6.91
66 1.41 171 9.53 276 0.65 381 1.99
67 5.89 172 1.63 277 0.76 382 0.1
68 142.5 173 31.47 278 3.18 383 1.92
69 70.47 174 2.13 279 0.95 384 0.08
70 1.9 175 1.23 280 21.03 385 0.61
71 132.1 176 0.87 281 1.21 386 0.15
72 0.61 177 0.23 282 4.32 387 0.86
73 0.52 178 0.19 283 10.23 388 0.82
74 >10000 179 0.76 284 9.85 389 2.81
75 >10000 180 1.06 285 0.42 390 5.21
76 9.04 181 0.21 286 0.21 391 0.91
77 1.9 182 0.32 287 2.98 392 10.12
78 23.11 183 0.76 288 3.87 393 15.21
79 76.45 184 1.57 289 0.99 394 21.09
80 2.05 185 1.32 290 1.2 395 10.34
81 14.5 186 2.12 291 0.75 396 145.87
82 115.9 187 0.2 292 8.73 397 127.19
83 3.76 188 1.19 293 0.99 398 110.03
84 17.95 189 3.54 294 1.02 399 >10000
85 0.41 190 9.27 295 2.19 400 104.39
86 0.75 191 3.69 296 1.92 401 21.83
87 10.05 192 9.87 297 3.65 402 73.19
88 4.45 193 0.21 298 0.37 403 23.19
89 87.84 194 0.33 299 0.16 404 19.76
90 1.59 195 2.31 300 0.19 405 39.87
91 26.16 196 0.17 301 0.18 406 99.17
92 18.65 197 0.19 302 1.07 407 0.16
93 29.81 198 0.35 303 0.91 408 0.21
94 371.7 199 0.47 304 0.18 409 0.42
95 62 200 0.82 305 0.19 410 0.31
96 74.34 201 1.99 306 0.56 411 0.33
97 139.6 202 2.21 307 0.21 412 3.1
98 16.94 203 0.24 308 3.12 413 0.49
99 42.42 204 0.63 309 0.87 414 0.57
100 0.98 205 0.98 310 0.93 415 0.71
101 0.75 206 5.91 311 0.39 416 0.37
102 1.33 207 0.43 312 0.99 417 0.65
103 0.83 208 0.25 313 1.39 　 　
104 1.05 209 0.32 314 0.63 　 　
105 0.78 210 0.39 315 1.03 　 　
B. Tag-lite 결합 검정
1. 물질
(1) 시약
DMEM, Gibco(Cat#11965-092);FBS, Excell(Cat# FSP500);
페니실린/스트렙토마이신(100x), 10000units/ml, Hyclone-SV30010;
G418, Gibco(Cat# 10131-027);
DPBS, Corning(Cat# 21-031-CVC)
TE, Gibco(Cat#25300-062);
(2)　배양 배지
세포주를 WuXi로 작제하였다.
(3)　장치
Vi-세포 계수기, Beckman(Cat# Vi-CELLTM XR Cell Viability Analyzer);
Incubator, Thermo(1153447);
Microplate, 384 well, PS, F-Bottom, Small volume, Hibase, Med. Binding, White, Greiner(Cat # 784075);
EnVision, PerkinElmer(651436);
Bravo V11, Agilent(337076)
ECHO 655, Labcyte(2474218);
2. 방법
1일차: 세포 시딩
1) 배양액을 흡인하여 제거한다.
2) DPBS로 세포를 세정하고 흡인하여 제거한다.
3) 트립신-EDTA(0.05%) 3ml를 첨가한다.
4) 37°C에서 1분 동안 배양한다. 역위상차 현미경으로 효소 처리의 진행 상황을 확인한다.
5) 배양접시를 가볍게 두드려 배양접시 바닥에 붙은 세포를 떼어낸다. 성장 배지 10ml를 첨가하고, 피펫팅으로 세포를 잘 현탁시킨 후, 접시 바닥에 남아있는 세포를 세척한다.
6) 세포를 1000 rpm으로 실온에서 5분 동안 원심분리한다.
7) 세포가 흡인되지 않도록 주의하면서 상층액을 가볍게 붓거나 흡인한다.
8) 세포 펠렛을 성장 배지에 재현탁시킨다. 멸균 피펫을 사용하여 피펫을 위아래로 움직여 덩어리를 제거한다.
9) Vi-CELLTM을 사용하여 세포를 계수하여 세포 생존율 및 세포 농도를 결정한다. 플레이팅 배지/웰에 세포 현탁액을 준비한다.
10) 세포를 세포 플레이트에 분주한다(6웰 플레이트의 2ml 배지 중 1.8M 세포/웰, 총 4웰).
11) 플레이트를 37°C/5% CO2 인큐베이터에 16 내지 20시간 동안 배치한다.
2일차: Tag-lite 결합 검정
1) Tag-lite 완충액(TLB 5x) 5ml 바이알을 해동한다. Tag-lite를 1:5로 희석한다.
2) 100μM 스톡 용액을 사용하고 1:1000 희석을 수행하여 Tag-lite SNAP-Lumi4-Tb 용액 바이알을 희석한다.
3) 세포 배양 배지를 6-웰 플레이트에서 제거한 후 Tag-lite 표지배지에 희석된 Tag-lite SNAP-Lumi4-Tb 1mL를 세포에 천천히 첨가한다.
4) 세포를 37°C + 5% CO2에서 1시간 동안 배양한다.
5) 세포를 Tag-lite 완충제 1mL로 2회 세척한다.
6) 세포를 트립신화하고 1X TLB에 1Х106개 세포/mL로 현탁시킨다.
7) 시험 물질과 기준 물질을 Echo를 사용하여 3배, 10포인트로 연속 희석한 후, 100 nL의 화합물을 검정 플레이트에 전달한다.
8) 플레이트 맵, 10000개 세포/10uL/웰에 따라 각각의 웰에 표지된 세포를 첨가한다. 플레이트를 1000rpm에서 1분 동안 원심분리한다.
9) 플레이트를 23℃ 30분 동안 배양한다.
10) 적색 작용제 50nL(최종 농도: 4.917 nM)를 Echo를 사용하여 대상 플레이트로 첨가한다.
11) 플레이트를 23℃에서 2시간 동안 배양한다.
12) HTRF® 호환 리더기(665nm 및 620nm)에서 플레이트를 판독한다.
3. 데이터 분석
a) % 억제:
% 억제 = 100% - (비율-LC) / (HC-LC)*100%
Z 인자: 1-3*(STD_HC + STD_HC) / (HC-LC)
검정 범위: HC / LC
HC: DMSO 웰 첨가의 평균 비율
LC: 기준 화합물 웰의 최고 농도의 첨가의 평균 비율
b) GraphPad Prism 5.0의 "로그(억제제) 대 반응 - 가변 기울기" 모델을 사용하여 각각의 샘플의 용량-반응 곡선을 피팅하였다. 샘플 농도(x)와 이의 대응하는 % 억제 데이터(y)가 모델에 대체되었다. 샘플 농도(가로좌표)는 x = log(x)로 변환되었다. 변환된 xy는 IC50을 수득하기 위한 샘플 곡선으로 사용되었다.
c) 샘플 IC50과 적색 작용제 Kd에 따라 시료 Ki를 계산한다. 수식 중 S는 실제 사용된 적색 작용제의 농도이다.
표 3은 GLP-1R 작용제 Tag-lite 결합 검정에서 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
Tag-lite 결합 검정에서 화합물의 생물학적 활성
예 IC50(nM) Ki 예 IC50(nM) Ki 예 IC50(nM) Ki
2 345.2 164.55 151 1048 519.32 354 2137 1057.5
3 1750 876.24 153 1451 872.72 382 689.2 341.5
5 1705 910.51 154 1582.3 904.1 383 1477 899.3
62 2632 1317.87 166 2651 1324.4 384 109.9 68.32
80 2325 1164.15 178 875.32 429.66 385 158.1 82.7
85 143.2 71.7 196 152.3 87.9 386 119.6 69.9
88 1838 920.31 197 165.3 84 387 346.3 204.7
90 1898 950.35 203 158 90.3 391 115.8 70.3
100 1261 893.31 207 149 82.37 407 180.2 110.5
101 1281 641.41 229 121.5 75.91 408 105.9 68.4
103 1552 885.3 244 189.2 110.1 409 486.3 237.3
105 1945 1004.3 245 146 82.3 411 119.7 72.6
126 1398 806.2 276 2456 1005.6 413 28.02 14.13
127 1252 743.5 334 1213 692.3 414 31.7 15.56
134 1838 903.9 335 1107 615.4 415 232.78 116.63
142 2011 1001.42 340 123 88.5 416 54.3 29.33
145 1922 956.21 341 158.3 95.5 417 136.7 69.21
147 1749 841.2 342 140.4 72.2

Claims (26)

  1. 화학식 I-A-1의 화합물:

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    고리 A는 각각 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
    고리 B는 각각 1개 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
    고리 A 및 고리 B는 각각 0개 내지 3개의 이중 결합을 함유하며;
    R2는 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
    각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, - CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, - OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, - C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), - C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R4는 독립적으로 H, -OH, CH2OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나; 인접 고리 원자에 부착된 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 각각 선택적으로 치환되거나; 또는 R5a 또는 R5b는 고리 A상에 있는 치환기와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R5a4로 선택적으로 치환되며;
    V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이며;
    R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(R6a2)이며,
    여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나; 또는 R6b 및 R6c는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R6b1로 각각 선택적으로 치환되거나; 또는 R6a 또는 R6c는 1개의 R4기 및 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R10으로 각각 선택적으로 치환되며;
    Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이며;
    각각의 R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나;
    또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1a는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며; 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알카이닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(5-10원 헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알카이닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(5-10원 헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알카이닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(5-10원 헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 그리고
    각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, - OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), - CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-A-2 또는 화학식 I-A-3의 화합물


    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    고리 C는 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되며;
    Y1-V는 N-CH2, N-CH(CH3), N-CF2 또는 CH-CH2, CH-CF2, CH-NH, N-S(O),N-S(O)2, N-C(O) , CH-C(O) 또는 사이클로프로필이며;
    Y2는 C, CH 또는 N이며;
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되며, 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
    각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬- 아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 선택적으로 치환되며; 각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 할로젠으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3d 및 R5a3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴) 또는 -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴) 또는 -NHC(O)NH(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4c, R9c, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 그리고
    각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 그리고 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-A-4 또는 화학식 I-A-5의 화합물


    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    고리 C는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
    Y1-V는 N-CH2, N-CH(CH3), N-CF2, CH-CH2, CH-CF2, CH-NH, N-S(O),N-S(O)2, N-C(O)，CH-C(O) 또는 사이클로프로필이며;
    Y2는 C, CH 또는 N이며;
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-알콕시, C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되며 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
    각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬- 아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R5a는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이며;
    각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 할로젠으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3d는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN 또는 -O-R12a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴) 또는 -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴) 또는 -NHC(O)NH(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4c, R9c, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 그리고
    각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 여기서, 각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며; 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I-A-6 또는 화학식 I-A-7의 화합물

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    고리 C는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
    V는 CH2, CH(CH3), NH, C(O),S(O),S(O)2이며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R2는 H, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-알콕시, -C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환되며 임의의 2개의 Z1은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 또는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
    X는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
    각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬- OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬- 아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R4는 독립적으로 H, CH2OH, -OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나; 또는 인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자와 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 1개 내지 4개의 R5a3으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 할로젠으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3d 및 R5a3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2이며;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이거나; 또는 R9a 및 R9b는 함께 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3으로 선택적으로 치환되는 3-10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN 또는 -O-R12a이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1a는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며, 여기서, 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알카이닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알카이닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(사이클로-알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알카이닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(5-10원 헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알카이닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알카이닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(5-10원 헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알카이닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(5-10원 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알카이닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(5-10원 헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알카이닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(5-10원 헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알카이닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알카이닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴) 또는 -NHC(O)NH(5-10원 헤테로아릴)이며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -OH, -NH2, -CO2H,-O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(5-10원 헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(5-10원 헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알카이닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(5-10원 헤테로아릴) 또는 -NHC(O)NH(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환되며; 그리고
    각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되며;
    각각의 5-10원 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    그리고 각각의 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 구성원을 가지고 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5a 및 R5b는 존재하는 경우, 독립적으로 H, C1-9 알킬 또는 C2-6 알콕시알킬이며, 여기서, 상기 C1-9 알킬 또는 C2-6 알콕시알킬은 각각의 경우 1개 이상의 할로젠으로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는

    로 구성되는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 이는 H, OH, 옥소, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NO2, -N3, -CN, -O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-N(C0-6 알킬)(C0-6 알킬) 및 -N(C0-6 알킬)(C0-6 알킬)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되며,
    상기 1개 내지 4개의 치환기는 각각의 경우 1개 이상의 할로젠으로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    고리 A는

    로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이는 1개 내지 4개의 Z1a로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    각각의 상기 1개 내지 4개의 Z1a는 독립적으로 H, 할로젠, C1-9 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-15 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 이는 1개 이상의 할로젠으로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬, C1-6 알킬-알콕시, C1-6 알킬-사이클로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 이는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R2는

    로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이는 1개 내지 4개의 Z1로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R2'는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 -C1-6 알킬-사이클로알콕시이며, 이는 1개 이상의 할로젠으로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, - C(O)NR3aS(O)2R3b , -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이며, 이는 1개 내지 4개의 R3d로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C(O)NR3a(CH2)mR3b, C(O)NR3a(CH2)mC(O)R3b, NR3a C(O) (CH2)mR3b, NR3a (CH2)m R3b, NR3a (CH2)m C(O)R3b, C(O)NR3aR3b 또는 NR3aC(O)R3b이며, 이는 1개 내지 4개의 R3d로 각각 선택적으로 치환되며, 여기서, m은 0, 1, 2 또는 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서,
    각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 H, C(O)NHR3b 또는 NHC(O)R3b인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제14항에 있어서,
    각각의 R3b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, - CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬- 아릴 또는 C1-6 알킬-(5-10원) 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 각각의 경우 1개 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    각각의 R3b는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 이는 각각의 경우 1개 내지 5개의 R3f로 선택적으로 치환되며, 여기서, R3f는 H, OH, 옥소, NH2, 할로젠, -NO2, -N3, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, R3f는 각각의 경우 1개 이상의 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서,
    R3b의 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은

    로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이는 1개 내지 5개의 R3f로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 H, -OH, -CH2OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O- C1-9 알킬 또는 -C(O) C1-9 알킬이며, 이는 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되며,
    인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자와 조합되어 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 이는 1개 내지 4개의 Z1b로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로젠, -CH2OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐 또는 C3-15 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알카이닐, 할로젠, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b) 또는 -N(R12a)(R12b)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1a는 독립적으로 H, -OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬 또는 할로젠인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1b는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, 옥소, -OH 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R8은 독립적으로 H, 옥소, OH, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로젠, -O(C1-3 알킬) 또는 -O(C1-3 할로알킬)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항에 있어서,














    로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  26. GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서,
    이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 GLP-1R 매개 질환 및 병태는 T1D, T2DM, 당뇨병 전증, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 손상된 포도당 저항성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막증, 지방 세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만, 섭식 장애, 다른 약제의 사용으로 인한 체중 증가, 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 간경변증, 간세포 암종, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 후 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착증, 포도당 대사 장애, 공복 혈장 포도당 장애의 병태, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고 아포 B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 다낭성 난소 증후군 및 물질 중독으로 구성되는 질환으로부터 선택되는 방법.
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