KR20240069129A - SNP markers for dyslipidemia and use thereof) - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이상지질혈증 예측 또는 진단용 SNP (single nucleotide polymorphism) 마커에 관한 것으로, 보다 자세하게는 CETP 및 ALDH2 SNP에 대한 이상지질혈증 예측 또는 진단용 바이오 마커 조성물, 상기 SNP를 증폭 또는 검출할 수 있는 제제를 포함하는 이상지질혈증 예측 또는 진단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트, 및 이상지질혈증 예측 또는 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a SNP (single nucleotide polymorphism) marker for predicting or diagnosing dyslipidemia, and more specifically, to a biomarker composition for predicting or diagnosing dyslipidemia for CETP and ALDH2 SNPs, and an agent capable of amplifying or detecting the SNP. It relates to a composition for predicting or diagnosing dyslipidemia, a kit containing the composition, and a method for providing information for predicting or diagnosing dyslipidemia.
Description
본 발명은 이상지질혈증 예측 또는 진단용 SNP (single nucleotide polymorphism) 마커에 관한 것으로, 보다 자세하게는 CETP 및 ALDH2 SNP에 대한 이상지질혈증 예측 또는 진단용 바이오 마커 조성물, 상기 SNP를 증폭 또는 검출할 수 있는 제제를 포함하는 이상지질혈증 예측 또는 진단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트, 및 이상지질혈증 예측 또는 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a SNP (single nucleotide polymorphism) marker for predicting or diagnosing dyslipidemia, and more specifically, to a biomarker composition for predicting or diagnosing dyslipidemia for CETP and ALDH2 SNPs, and an agent capable of amplifying or detecting the SNP. It relates to a composition for predicting or diagnosing dyslipidemia, a kit containing the composition, and a method for providing information for predicting or diagnosing dyslipidemia.
알코올 소비는 건강 문제와 관련된 주요 환경 요인이다. 더 많은 알코올 섭취는 이상지질혈증 및 심혈관 질환(2, 3)을 포함한 다양한 질병과 관련된 지질 프로필(1)을 악화시킨다. 이전 연구에서는 알코올 섭취가 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 수치 개선과 관련이 있을 뿐만 아니라 트리글리세리드(TG)(4) 및 저밀도 지단백(LDL)(5) 증가와 관련이 있다고 보고했다. 알코올 소비와 총 콜레스테롤 사이의 연관성은 여러 연구에서 효과가 없거나 증가된 콜레스테롤 수치는 것으로 나타나 여전히 논란의 여지가 있다. 따라서 다양한 인종/민족을 대표하는 대규모 그룹에서 알코올 소비와 지질 프로필 및 관련 메커니즘 간의 연관성을 명확히 할 필요가 있다.Alcohol consumption is a major environmental factor associated with health problems. Higher alcohol consumption worsens the lipid profile (1), which is associated with a variety of diseases, including dyslipidemia and cardiovascular disease (2, 3). Previous studies have reported that alcohol consumption is associated with improved high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels, as well as increases in triglycerides (TG) (4) and low-density lipoprotein (LDL) (5). The link between alcohol consumption and total cholesterol remains controversial, with several studies showing no effect or increased cholesterol levels. Therefore, there is a need to clarify the association between alcohol consumption and lipid profiles and related mechanisms in large groups representing diverse races/ethnicities.
콜레스테롤 수치는 유전적 요인과 환경적 요인 모두와 관련이 있다. 그 중 혈장을 순환하는 cholesteryl ester transfer protein(CETP; plasma lipid transfer protein이라고도 함)은 주로 HDL-C와 결합하여 cholesteryl ester 입자가 TG와 교환하여 아포지단백 B(LDL, 초저밀도 지단백(V-LDL) 포함)로의 이동을 촉진한다(7). 일반적으로 CETP의 활성과 농도의 변화는 혈장 HDL-C 수치를 감소시키고 혈장 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 수치를 증가시킨다. 또한, 유전적 변이는 그 조절과 관련이 있다(8). CETP rs708272(Taq1B라고도 함)는 인트론 1의 279번째 뉴클레오타이드에서 C에서 T로의 치환이며 이 유전자의 가장 철저하게 연구된 변종이다. 이전 연구에서는 HDL-C 수준 증가 또는 CETP 활성 감소와 대립유전자 유형(B1, B2) 사이의 연관성을 확인했다(9, 10). 대립유전자 B1은 CETP 단백질의 크기와 기능과 HDL-C 수준에 영향을 미친다. 대조적으로, 대립유전자 B2는 저분자량 CETP 및 증가된 HDL-C와 관련이 있다. 더욱이, 증가된 HDL-C 수치는 알코올 소비로 인한 감소된 CETP 활성과 연관되었고(11), 높은 알코올 소비는 B2 운반체에서 HDL-C 수치를 증가시켰다(12).Cholesterol levels are related to both genetic and environmental factors. Among them, cholesteryl ester transfer protein (CETP; also known as plasma lipid transfer protein), which circulates in the plasma, mainly binds to HDL-C, and the cholesteryl ester particles exchange with TG to form apolipoprotein B (LDL, very low-density lipoprotein (V-LDL)). (7). In general, changes in the activity and concentration of CETP decrease plasma HDL-C levels and increase plasma LDL-cholesterol (LDL-C) levels. Additionally, genetic variation has been implicated in its regulation (8). CETP rs708272 (also known as Taq1B) is a C to T substitution at nucleotide 279 of intron 1 and is the most thoroughly studied variant of this gene. Previous studies have identified an association between increased HDL-C levels or decreased CETP activity and allele type (B1, B2) (9, 10). Allele B1 affects the size and function of the CETP protein and HDL-C levels. In contrast, allele B2 is associated with low molecular weight CETP and increased HDL-C. Moreover, increased HDL-C levels were associated with reduced CETP activity due to alcohol consumption (11), and high alcohol consumption increased HDL-C levels at the B2 transporter (12).
아시안 플러싱 또는 아시안 글로우로 알려진 알코올 섭취에 대한 안면 플러싱은 동아시아 인구에 특정한 반응이다(13). 이 반응은 알데히드와 관련된 가장 효율적인 효소인 ALDH2와 ADH1B의 활성을 추정할 수 있다. ADH의 더 높은 활성(Arg48에 의해 수여됨) 또는 ALDH2의 더 낮은 활성(Lys487에 의해 수여됨)은 알코올 소비 후 아세트알데하이드의 축적으로 이어진다. 특히, ALDH2 rs671 변이체는 아세트알데히드의 분해를 늦추고, 축적된 아세트알데히드는 심각한 불편을 야기할 수 있다. 또한 ALDH2 rs671은 유전자형에 따라 HDL-C와 총 콜레스테롤에 미치는 영향이 달랐다; ALDH2 rs671 유전자형에서 없을 때와 비교했을 때 더 낮은 HDL-C 및 더 높은 총 콜레스테롤 수치가 관찰되었다(14). 또한, ALDH2 rs671 GG 유전자형을 가진 보인자(carrier)는 다른 유전자형을 가진 보인자보다 실질적으로 더 높은 평균 알코올 소비량과 HDL-C 수치를 보였다(15). 중국 산동성의 GG 유전자형 보인자는 다른 유전자형 보인자보다 평균 지질 수준과 총 콜레스테롤 장애율이 더 높았다(16).Facial flushing in response to alcohol consumption, known as Asian flushing or Asian glow, is a response specific to East Asian populations (13). This reaction can estimate the activity of ALDH2 and ADH1B, the most efficient enzymes related to aldehydes. Higher activity of ADH (awarded by Arg48) or lower activity of ALDH2 (awarded by Lys487) leads to accumulation of acetaldehyde after alcohol consumption. In particular, the ALDH2 rs671 variant slows down the decomposition of acetaldehyde, and accumulated acetaldehyde can cause serious discomfort. Additionally, ALDH2 rs671 had different effects on HDL-C and total cholesterol depending on the genotype; Lower HDL-C and higher total cholesterol levels were observed in the ALDH2 rs671 genotype compared to none (14). Additionally, carriers with the ALDH2 rs671 GG genotype showed substantially higher average alcohol consumption and HDL-C levels than carriers with other genotypes (15). Carriers of the GG genotype in Shandong Province, China, had higher mean lipid levels and total cholesterol disorder rates than carriers of other genotypes (16).
이와 관련하여 ALDH2 변이는 알코올 섭취에 따른 콜레스테롤의 차이에 대한 주요 유전적 대용물로 간주되어야 한다. 또한 알코올 대사와 직접적인 관련이 있기 때문에 알코올 연구에서 중요하다. 그러나 CETP 및 ALDH2 변이형 상태에 따라 알코올 섭취가 콜레스테롤에 미치는 영향을 다룬 연구는 거의 없다. 따라서 본 발명은 한국인의 CETP와 ALDH2 변이에 따른 알코올 섭취와 콜레스테롤의 연관성을 조사하고자 하였다.In this regard, ALDH2 variation should be considered a key genetic proxy for differences in cholesterol following alcohol consumption. It is also important in alcohol research because it is directly related to alcohol metabolism. However, few studies have addressed the effects of alcohol consumption on cholesterol according to CETP and ALDH2 variant status. Therefore, the present invention sought to investigate the relationship between alcohol intake and cholesterol according to CETP and ALDH2 mutations in Koreans.
환경적인 요인인 알코올 섭취는 혈중지질을 높이는 것과 연관되어 있으며, 또한 환경적인 요인 뿐만 아니라 유전적인 요인으로도 혈중 지질을 높일 수 있다고 보고 되어있다. 본 발명에서는 2개의 인구집단에서 콜레스테롤과 밀접하게 관련있는 CETP 유전자 및 알코올 대사와 관련있는 ALDH2 유전자와 알코올 섭취에 따른 콜레스테롤의 변화를 확인하고자 하였다. 분석결과 ALDH2와 상관없이 CETP에 따라 HDL-콜레스테롤이 증가하는 것을 확인하였다. 아울러 CETP 및 ALDH2와 상관없이 알코올 섭취에 따라 HDL-콜레스테롤이 증가하는 것을 확인하였다. 총 콜레스테롤의 경우 2개의 집단의 남자에서 CETP [CC] 유전자형을 가지면서 ALDH2의 변이가 있을 때 알코올 섭취시 총콜레스테롤이 가장 높은 것을 확인하였다. Alcohol consumption, which is an environmental factor, is associated with increasing blood lipids, and it has also been reported that blood lipids can be increased not only by environmental factors but also by genetic factors. In the present invention, we sought to identify the CETP gene, which is closely related to cholesterol, and the ALDH2 gene, which is related to alcohol metabolism, and changes in cholesterol according to alcohol consumption in two population groups. As a result of the analysis, it was confirmed that HDL-cholesterol increased according to CETP regardless of ALDH2. In addition, it was confirmed that HDL-cholesterol increased with alcohol consumption regardless of CETP and ALDH2. In the case of total cholesterol, it was confirmed that in two groups of men with CETP [CC] genotype and ALDH2 mutation, total cholesterol was highest when consuming alcohol.
본 발명의 목적은 CETP 및 ALDH2 SNP에 대한 이상지질혈증 예측 또는 진단용 바이오 마커 조성물, 상기 SNP를 증폭 또는 검출할 수 있는 제제를 포함하는 이상지질혈증 예측 또는 진단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트, 및 이상지질혈증 예측 또는 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하기 위한 것이다.An object of the present invention is a biomarker composition for predicting or diagnosing dyslipidemia for CETP and ALDH2 SNPs, a composition for predicting or diagnosing dyslipidemia comprising an agent capable of amplifying or detecting the SNP, a kit containing the composition, and It is intended to provide a method of providing information for predicting or diagnosing dyslipidemia.
본 발명은 CETP 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP) rs708272 및 ALDH2 SNP rs671을 포함하는 이상지질혈증 예측 또는 진단용 바이오 마커 조성물을 제공한다.The present invention provides a biomarker composition for predicting or diagnosing dyslipidemia, including CETP single nucleotide polymorphism (SNP) rs708272 and ALDH2 SNP rs671.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 CETP 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP) rs708272 및 ALDH2 SNP rs671을 증폭 또는 검출할 수 있는 제제를 포함하는 이상지질혈증 예측 또는 진단용 조성물을 제공한다. According to one embodiment of the present invention, the present invention provides a composition for predicting or diagnosing dyslipidemia, including an agent capable of amplifying or detecting CETP single nucleotide polymorphism (SNP) rs708272 and ALDH2 SNP rs671.
본 발명에서, 용어 "SNP(single nucleotide polymorphism, 단일염기다형성)"는 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 다형성 부위(polymorphic site) 중에서, 단일 염기만이 다른 것을 말한다.In the present invention, the term "SNP (single nucleotide polymorphism)" refers to polymorphic sites where two or more alleles exist at one genetic locus, differing only by a single base. says that
상기 제제는 단일염기 다형성을 증폭 또는 검출할 수 있는 프라이머쌍 또는 프로브인 것일 수 있다.The agent may be a primer pair or probe capable of amplifying or detecting a single nucleotide polymorphism.
본 발명에서 용어 "프라이머"는 짧은 자유 3' 말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍 (base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 15 내지 30개의 염기로 구성된다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다.In the present invention, the term "primer" refers to a base sequence having a short free 3' terminal hydroxyl group, which can form a base pair with a complementary template and serves as a starting point for copying the template strand. It refers to a short sequence that functions as a The appropriate length of the primer may vary depending on the purpose of use, but generally consists of 15 to 30 bases. The primer sequence need not be completely complementary to the template, but should be sufficiently complementary to hybridize to the template.
본 발명에서 용어 "프로브"는 혼성화 프로브로서, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 프로브는 대립형질 특이적(allele-specific) 프로브로서, 같은 종의 두 개체로부터 유래한 핵산 단편 중에 다형성 부위가 존재하여, 한 구성원으로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화하나, 다른 구성원으로 부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립형질 간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여 대립형질 중 하나에만 혼성화되도록 충분히 엄격해야 한다. 바람직하게는 프로브는 혼성화에서의 최대 효율을 위하여 단일 가닥, 더 바람직하게는 디옥시리보뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the term “probe” refers to a hybridization probe, which is an oligonucleotide capable of sequence-specific binding to the complementary strand of a nucleic acid. The probe of the present invention is an allele-specific probe, in which a polymorphic site is present among nucleic acid fragments derived from two members of the same species, and hybridizes to the DNA fragment derived from one member, but hybridizes to the DNA fragment derived from the other member. There is no hybridization in one fragment. In this case, hybridization conditions must be sufficiently stringent to ensure that only one of the alleles hybridizes, showing a significant difference in hybridization intensity between alleles. Preferably, the probe may be single stranded for maximum efficiency in hybridization, more preferably a deoxyribonucleotide, but is not limited thereto.
상기 프로브는 상기 SNP를 포함하는 서열에 완전하게 (perfectly) 상보적인 서열이 이용될 수 있으나, 특이적혼성화를 방해하지 않는 범위 내에서 실질적으로 (substantially) 상보적인 서열이 이용될 수도 있다. 혼성화에 적합한 조건은 당업계에 통상적으로 알려진 내용을 참조하여 결정할 수 있다. 혼성화에 이용되는 엄격한 조건(stringent condition)은 대립형질 중 하나에만 혼성화하도록 충분히 엄격해야 하며, 온도, 이온 세기(완충액 농도) 및 유기 용매와 같은 화합물의 존재 등을 조절하여 결정될 수 있다. 이러한 엄격한 조건은 혼성화되는 서열에 의존하여 다르게 결정될 수 있다.The probe may be a sequence that is perfectly complementary to the sequence containing the SNP, but may also be a substantially complementary sequence to the extent that it does not interfere with specific hybridization. Suitable conditions for hybridization can be determined by referring to information commonly known in the art. The stringent conditions used for hybridization must be sufficiently stringent to ensure hybridization to only one of the alleles, and can be determined by controlling temperature, ionic strength (buffer concentration), and the presence of compounds such as organic solvents. These stringent conditions may vary depending on the sequence being hybridized.
상기 이상지질혈증은 음주 이상지질혈증인 것일 수 있고, 상기 이상지질혈증은 총 콜레스테롤(total cholesterol), 고밀도 지단백(HDL), 저밀도 지단백(LDL) 및 트리글리세라이드(triglyceride)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지질에 대한 이상인 것일 수 있다.The dyslipidemia may be alcohol-related dyslipidemia, and the dyslipidemia may be one or more selected from the group consisting of total cholesterol, high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), and triglyceride. It may be an abnormality related to lipids.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 조성물; 및 사용설명서를 포함하는 이상지질혈증 예측 또는 진단용 키트를 제공하는 것이다.According to another embodiment of the present invention, the composition; To provide a kit for predicting or diagnosing dyslipidemia, including a user manual.
상기 키트는 이상지질혈증 예측 또는 진단용 마커인 SNP 마커를 증폭을 통해 확인하거나, SNP 마커의 발현 수준을 mRNA의 발현 수준을 확인함으로써 이상지질혈증을 예측 또는 진단할 수 있다.The kit can predict or diagnose dyslipidemia by confirming the SNP marker, which is a marker for predicting or diagnosing dyslipidemia, through amplification, or by checking the expression level of mRNA for the expression level of the SNP marker.
구체적으로, 상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 마이크로어레이 칩 키트일 수 있다.Specifically, the kit may be an RT-PCR kit or a microarray chip kit.
상기 RT-PCR 키트는 상기 SNP 부위를 포함하는 핵산을 증폭할 수 있는 각각의 프라이머 쌍을 포함할 수 있으며, 그 외 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-중합효소 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-물(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.The RT-PCR kit may include each primer pair capable of amplifying a nucleic acid containing the SNP site, as well as a test tube or other suitable container, reaction buffer, deoxynucleotides (dNTPs), and Taq-polymerization. It may include enzymes such as enzymes and reverse transcriptase, DNase, RNAse inhibitors, DEPC-water, sterilized water, etc. It may also include a pair of primers specific to the gene used as a quantitative control.
상기 마이크로어레이 칩 키트는 상기 SNP 부위를 포함하는 핵산이 고정화되어 있는 기판을 갖는 마이크로어레이를 포함할 수 있다. 상기 마이크로어레이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어질 수 있다. 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질, 예를 들면, Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.The microarray chip kit may include a microarray having a substrate on which nucleic acid containing the SNP site is immobilized. The microarray may be a conventional microarray except that it contains the polynucleotide, primer, or probe of the present invention. Hybridization of nucleic acids and detection of hybridization results on microarrays are well known in the art. The detection may be performed, for example, by labeling a nucleic acid sample with a labeling material capable of generating a detectable signal, including a fluorescent substance such as Cy3 and Cy5, and then hybridizing the labeling material on a microarray. The hybridization result can be detected by detecting the signal generated from.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 조성물을 분리된 시료에 반응시키는 단계; 및 CETP 및 ALDH2에 대한 단일염기다형성을 확인하는 단계;를 포함하는 이상지질혈증 예측 또는 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것이다.According to another embodiment of the present invention, reacting the composition with a separated sample; And to provide a method of providing information for predicting or diagnosing dyslipidemia, including the step of confirming single nucleotide polymorphisms for CETP and ALDH2.
상기 분리된 시료는 머리카락, 뇨, 혈액, 각종 체액, 분리된 조직, 분리된 세포 또는 타액과 같은 시료 등으로부터 DNA를 수득할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The separated sample may be DNA obtained from samples such as hair, urine, blood, various body fluids, separated tissues, separated cells, or saliva, but is not limited thereto.
상기 확인은 서열 분석, 마이크로어레이에 의한 혼성화, 대립 유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립 유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석, PCR-SSCP(PCR-single strand conformation polymorphism), PCR-RFLP(PCR-resctriction fragment length polymorphism) 및 TaqMan 기법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법에 의해 수행되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.The confirmation is performed by sequence analysis, hybridization by microarray, allele-specific PCR (allele-specific PCR), dynamic allele-specific hybridization (DASH), PCR extension analysis, and PCR-SSCP (PCR-single strand). conformation polymorphism), PCR-RFLP (PCR-restriction fragment length polymorphism), and TaqMan technology. It may be performed by one or more methods selected from the group consisting of, but is not limited to, this.
본 발명의 SNP 마커는 CETP 및 ALDH2 유전자 변이와 음주가 동반된 경우 혈중지질에 대한 위험도가 증가되는 것을 확인하였으므로, 공중 보건 정책의 예방 관리를 위한 번역 가치를 향상시키고 개별 질병을 예방하거나 조기 발견, 치료 결정 및 예후를 실현할 수 있는 개인화 또는 정밀 의약품을 더욱 실현하는 것이 임상적 의미를 명확히 하는 데 도움이 될 것이다. 또한 인구 평가 및 취약 그룹의 예측 변수로 사용될 수 있으며 건강 정책 개발 및 건강 보험 적용에 대한 증거를 제공할 수 있다.Since the SNP marker of the present invention has been confirmed to increase the risk of blood lipids when the CETP and ALDH2 genetic mutations are accompanied by drinking, it improves the translational value for preventive management of public health policy and helps prevent or early detect individual diseases. Further realizing personalized or precision medicine that can enable treatment decisions and prognosis will help clarify clinical implications. It can also be used as a predictor of population assessments and vulnerable groups, and can provide evidence for health policy development and health insurance coverage.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 제한되는 것으로 해석되지는 않는다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. Since these examples are merely for illustrating the present invention, the scope of the present invention is not to be construed as limited to these examples.
알코올 소비는 높은 지질 프로필 증가와 관련이 있으며 이러한 연관성은 유전적 위험 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에서는 두 개의 한국 인구 연구의 데이터를 사용하여 지질 프로필에 대한 알코올 소비와 관련된 유전적 변이의 영향을 평가하는 것을 목표로 했다. HEXA(n = 51,349) 및 KNHANES(n = 9158) 데이터를 사용하여 유전자형 연관 연구를 수행했다. 두 세트의 한국인 인구 데이터에 대한 유전자형 분석은 증가된 총 콜레스테롤 및 고밀도 지단백(HDL)-콜레스테롤과 CETP rs708272의 연관성을 보여주었다. HEXA 및 KNHANES 모집단은 ALDH2 rs671 및 알코올 소비와 무관하게 CETP rs708272의 존재에 따른 HDL 콜레스테롤의 차이를 나타냈다. 대조적으로, 총 콜레스테롤 수치는 CETP rs708272(CT 및 TT 유전자형)가 있는 남성의 알코올 소비 및 ALDH2 rs671과 관련이 있다. 또한, ALDH2 rs671(GA 및 AA 유전자형)이 있는 음주자에서 더 높은 총 콜레스테롤은 HEXA 및 KNHANES 데이터를 기반으로 한 CETP rs708272 TT 소수 동형 접합 유전자형과 관련이 있다. 본 발명의 결과는 알코올 소비와 CETP 또는 ALDH2 의 유전적 변이가 콜레스테롤 수치와 관련이 있을 수 있음을 보여주었다. 본 발명의 발견이 각 개인의 유전적 배경에 따른 알코올 소비와 콜레스테롤의 관계에 대한 더 나은 이해를 제공하기를 바란다.Alcohol consumption is associated with a higher lipid profile and this association may vary depending on genetic risk factors. In this study, we aimed to evaluate the impact of genetic variants associated with alcohol consumption on lipid profiles using data from two Korean population studies. A genotype association study was performed using HEXA (n = 51,349) and KNHANES (n = 9158) data. Genotyping of two sets of Korean population data showed an association of CETP rs708272 with increased total cholesterol and high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol. HEXA and KNHANES populations showed differences in HDL cholesterol according to the presence of ALDH2 rs671 and CETP rs708272 independent of alcohol consumption. In contrast, total cholesterol levels were associated with alcohol consumption and ALDH2 rs671 in men with CETP rs708272 (CT and TT genotypes). Additionally, higher total cholesterol in drinkers with ALDH2 rs671 (GA and AA genotypes) was associated with CETP rs708272 TT minority homozygous genotype based on HEXA and KNHANES data. Our results showed that alcohol consumption and genetic variants in CETP or ALDH2 may be associated with cholesterol levels. It is hoped that our findings will provide a better understanding of the relationship between alcohol consumption and cholesterol depending on each individual's genetic background.
<실시예 1> Study population<Example 1> Study population
데이터는 한국유전체역학연구(KoGES)의 일환으로 질병관리본부(KDCA)와 KNHANES에서 수행한 두 가지 연구에서 얻은 것이다. 모든 참가자로부터 서면 동의를 얻었고 연구 프로젝트는 KDCA의 승인을 받았다. 연구 프로토콜은 국립보건원 기관심사위원회(2019-03-01-PE-A)의 승인을 받았다. HEXA 및 KNHANES는 이전에 자세히 설명되었다(34). 모든 연구 프로토콜은 승인된 지침에 따라 수행되었다.Data were obtained from two studies conducted by the Korea Centers for Disease Control and Prevention (KDCA) and KNHANES as part of the Korea Genome Epidemiology Study (KoGES). Written consent was obtained from all participants and the research project was approved by KDCA. The study protocol was approved by the National Institutes of Health Institutional Review Board (2019-03-01-PE-A). HEXA and KNHANES have been described in detail previously (34). All study protocols were performed according to approved guidelines.
HEXA 코호트 피험자(n = 53,754)는 2004년부터 2013년까지 8개 지역(수도권 또는 주요 도시)의 건강 검진 센터에 초청되어 38개 건강 검진 센터 및 병원에 등록했다. CETP rs708272 유전자형에 대한 데이터가 누락된 개인(n = 149) 또는 알코올 소비(n = 2256)는 제외되었다. 이 횡단면 연구에는 총 51,349명의 참가자가 포함되었다.HEXA cohort subjects (n = 53,754) were invited to health examination centers in eight regions (metropolitan area or major cities) from 2004 to 2013 and enrolled in 38 health examination centers and hospitals. Individuals with missing data on CETP rs708272 genotype (n = 149) or alcohol consumption (n = 2256) were excluded. This cross-sectional study included a total of 51,349 participants.
KHNANES는 한국 인구의 건강 및 영양 상태에 대한 국가 대표 설문조사이다. 본 발명에서는 2009-2015년 기간 동안 수집된 20-60세 인구 15,000명의 데이터를 사용했다. 알코올 소비(n = 401), 콜레스테롤(HDL 및 총 콜레스테롤, n = 153) 및 40세 미만(n = 5288)에 대한 데이터가 누락된 개인은 제외되었다. 총 9158명의 참가자가 이 횡단면 연구에 포함되었다.KHNANES is a nationally representative survey on the health and nutritional status of the Korean population. The present invention used data from 15,000 people aged 20-60 collected during the period 2009-2015. Individuals with missing data on alcohol consumption (n = 401), cholesterol (HDL and total cholesterol, n = 153) and age <40 years (n = 5288) were excluded. A total of 9158 participants were included in this cross-sectional study.
<실시예 2> Anthropometric and biochemical analyses<Example 2> Anthropometric and biochemical analyzes
HEXA에서는 인터뷰 기반 설문지를 사용하여 연령 및 흡연 상태 정보를 얻었다. 체질량지수(BMI)는 체중을 키의 제곱으로 나눈 값이다. 지질 프로필(총 콜레스테롤, TG 및 HDL-C)과 공복 혈당, ALT 및 AST 수준은 Hitachi 747 화학 분석기(Hitachi, Ltd., Tokyo, Japan)를 사용하여 측정되었다. 수축기/이완기 혈압은 표준 수은 혈압계를 사용하여 2회 측정하고 그 결과를 평균하였다.In HEXA, information on age and smoking status was obtained using an interview-based questionnaire. Body mass index (BMI) is weight divided by the square of height. Lipid profiles (total cholesterol, TG, and HDL-C) and fasting blood glucose, ALT, and AST levels were measured using a Hitachi 747 chemistry analyzer (Hitachi, Ltd., Tokyo, Japan). Systolic/diastolic blood pressure was measured twice using a standard mercury sphygmomanometer and the results were averaged.
KNHANES에서는 인터뷰 기반 및 자기보고식 설문지, 신체 검사, 영양 상태 평가 등 다양한 방법으로 데이터를 수집했다. BMI와 혈압(수축기 및 이완기)의 계산은 HEXA의 계산과 동일했다. 지질 프로파일(총 콜레스테롤, TG 및 HDL-C) 및 혈장 포도당, ALT 및 AST 수준은 Hitachi Automatic Analyzer 7600(Hitachi, Tokyo, Japan)을 사용하여 측정되었다.At KNHANES, data were collected using a variety of methods, including interview-based and self-report questionnaires, physical examinations, and nutritional status assessments. Calculations of BMI and blood pressure (systolic and diastolic) were identical to those of HEXA. Lipid profiles (total cholesterol, TG, and HDL-C) and plasma glucose, ALT, and AST levels were measured using a Hitachi Automatic Analyzer 7600 (Hitachi, Tokyo, Japan).
알코올 소비 데이터는 HEXA 및 KNHNES의 인터뷰 기반 설문지를 사용하여 수집되었다. 피험자들은 매달 최소 한 잔의 알코올 음료를 마신 적이 있는지, 그리고 있었다면 과거 음주자인지 현재 음주자인지 질문했다(35).Alcohol consumption data were collected using interview-based questionnaires from HEXA and KNHNES. Subjects were asked whether they consumed at least one alcoholic beverage per month and, if so, whether they were past or current drinkers (35).
<실시예 3> Genotyping<Example 3> Genotyping
HEXA 코호트 피험자들은 국립보건원 유전체과학원에서 설계한 한국형 칩을 사용하여 유전자형을 분석하였다. 해당 칩을 제공받아 질병관리본부 국립바이오뱅크(제2019-022호)로부터 사용승인을 받았다. 유전자형 프로토콜 및 품질 관리 프로세스는 이전에 자세히 설명되었다(36).HEXA cohort subjects were genotyped using a Korean chip designed by the National Institute of Genomic Science at the National Institutes of Health. The chip was provided and approved for use by the Korea Centers for Disease Control and Prevention's National Biobank (No. 2019-022). The genotyping protocol and quality control process have been described in detail previously (36).
본 발명에서는 앞서 설명한 바와 같이 TaqMan 유전자형 분석에 의해 KNHANES에서 선택된 128개의 알코올 대사와 관련된 SNP를 사용하여 콜레스테롤과 유전자 사이의 연관성을 사전에 분석했다(37). 두 세트의 한국인 인구 데이터에서 CETP rs708272 및 ALDH2 rs671 만이 콜레스테롤과 관련이 있어 본 발명에서 사용하게 되었습니다.In the present invention, the association between cholesterol and genes was previously analyzed using 128 SNPs related to alcohol metabolism selected from KNHANES by TaqMan genotyping as described previously (37). In the two sets of Korean population data, only CETP rs708272 and ALDH2 rs671 were associated with cholesterol and were therefore used in the present invention.
<실시예 4> Statistical analysis<Example 4> Statistical analysis
통계 분석은 SAS 소프트웨어 패키지(ver. 9.4; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 사용하여 수행되었다. 데이터는 평균 ± 표준 편차 또는 숫자(%)로 표시된다. 로그 변환은 가우스 분포가 아닌 변수에 적용되었다. 성별에 따른 임상적 특성을 비교하기 위해 Student's t-test를 시행하였고, 범주형 변수(ALDH2, CETP, 음주량)는 chi-square test를 이용하였다. CETP 및 ALDH2 유전자형에 따른 알코올 소비량을 비교하기 위해 분산 분석을 수행했다. 다변수 선형 회귀 모델은 CETP와 ALDH2 유전자형 간의 변수 차이와 연령, BMI 및 흡연에 따라 조정된 알코올 소비와 콜레스테롤 간의 연관성에 대한 CETP와 ALDH2의 결합 효과를 평가하는데 사용되었다. 통계적 검정은 양측이었으며 p < 0.05의 값은 통계적 유의성을 나타내는 것으로 간주되었다.Statistical analyzes were performed using the SAS software package (ver. 9.4; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Data are expressed as mean ± standard deviation or number (%). Logarithmic transformation was applied to variables that were not Gaussian distributed. Student's t-test was performed to compare clinical characteristics according to gender, and the chi-square test was used for categorical variables (ALDH2, CETP, alcohol consumption). Analysis of variance was performed to compare alcohol consumption according to CETP and ALDH2 genotypes. Multivariate linear regression models were used to evaluate the combined effect of CETP and ALDH2 on variable differences between CETP and ALDH2 genotypes and the association between alcohol consumption and cholesterol adjusted for age, BMI and smoking. Statistical tests were two-sided and a value of p < 0.05 was considered to indicate statistical significance.
<시험예> Results<Test example> Results
데이터는 건강검진 대상자 연구(HEXA)와 국민건강영양조사(KNHANES)에서 얻은 것이다. 성별에 따른 연구 참가자의 특성은 표 1에 나와 있다. 연령, 수축기/이완기 혈압, 공복 혈당 수치, 총 콜레스테롤 수치, HDL-C 수치, TG 수치, 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수치, 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수치 및 알코올 소비율은 HEXA와 KNHANES 연구 집단 모두에서 HEXA 성별에 따라 달랐다(p < 0.05). ALDH2 rs671의 빈도는 HEXA 집단에서 성별에 따라 의미있게 달랐지만 KNHANES 집단에서는 그렇지 않았다. 연령, 수축기/이완기 혈압, HDL-C 수치, TG 수치, AST 및 ALT 수치의 일반적인 특성은 두 연구 집단에서 알코올 소비에 따라 달랐다(결과생략).Data were obtained from the Health Examination Subject Study (HEXA) and the National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES). Characteristics of study participants by gender are shown in Table 1. Age, systolic/diastolic blood pressure, fasting blood sugar level, total cholesterol level, HDL-C level, TG level, aspartate transaminase (AST) level, alanine transaminase (ALT) level, and alcohol consumption rate were assessed in the HEXA and KNHANES studies. In both groups, HEXA differed by gender (p < 0.05). The frequency of ALDH2 rs671 differed significantly between genders in the HEXA group but not in the KNHANES group. General characteristics of age, systolic/diastolic blood pressure, HDL-C level, TG level, AST and ALT level differed according to alcohol consumption in the two study groups (results omitted).
All data except alcohol consumption, CETP and ALDH2 genotype are represented as means ± standard deviation. Student's t-test and chi-square tests were used to determine differences between men and women. HDL, high-density lipoprotein; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase.All data except alcohol consumption, CETP and ALDH2 genotype are represented as means ± standard deviation. Student's t-test and chi-square tests were used to determine differences between men and women. HDL, high-density lipoprotein; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase.
참가자의 임상적 특징은 CETP rs708272 [CC, CT, 또는 TT] 상태에 따라 표 2 에 요약되어 있다. CETP rs708272 위험 T 대립 유전자 보인자의 총 콜레스테롤 및 HDL-C 수준은 HEXA 및 KNHANES 집단에서 다른 것보다 유의하게 높았다(p < 0.05). 또한 KNHANES 연구에서 위험 대립형질 T 보인자는 LDL-C 수치가 더 높았다(p < 0.05). 성별로 분류했을 때 LDL-C 수치는 HEXA 및 KNHANES 연구 모두에서 남성 간에 유의하게 달랐다(결과생략). CETP rs708272 TT 대립유전자를 운반하는 남성은 TT 유전자형의 CT를 지닌 사람들보다 LDL-C 수치가 더 높았다. 반면, 성별과 총 콜레스테롤을 제외하고 ALDH2 rs671 유전자형에 따른 거의 모든 일반적인 특성은 두 연구 모집단에서 차이를 보였다(결과생략).Clinical characteristics of participants are summarized in Table 2 according to CETP rs708272 [CC, CT, or TT] status. Total cholesterol and HDL-C levels in CETP rs708272 risk T allele carriers were significantly higher in HEXA and KNHANES groups than others (p < 0.05). Additionally, in the KNHANES study, risk allele T carriers had higher LDL-C levels (p < 0.05). When stratified by gender, LDL-C levels were significantly different between men in both the HEXA and KNHANES studies (results omitted). Men carrying the CETP rs708272 TT allele had higher LDL-C levels than those with the CT of the TT genotype. On the other hand, except for gender and total cholesterol, almost all general characteristics according to ALDH2 rs671 genotype differed in the two study populations (results omitted).
All data except alcohol consumption and sex are represented as means ± standard deviation. General linear models and chi-square tests were used to determine differences between CETP genotype. HDL, high-density lipoprotein; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase.All data except alcohol consumption and sex are represented as means ± standard deviation. General linear models and chi-square tests were used to determine differences between CETP genotype. HDL, high-density lipoprotein; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase.
표 3은 CETP rs708272 carrier의 알코올 소비에 따른 총 콜레스테롤 및 HDL-C 수치를 보여준다. HDL-C 수치는 HEXA 및 KNHANES 연구 모집단에서 알코올 소비와 성별에 따라 CETP rs708272 간에 유의하게 달랐다. HEXA 집단에서 CETP rs708272는 남녀 모두 비음주자보다 음주자에게서 더 높은 HDL-C 수치와 관련이 있었다. 그러나 HDL-C 수준은 KNHANES 집단에서 남녀 모두에서 CETP rs708272 TT 소수 동형 접합 유전자형과 알코올 소비 사이의 연관성과 차이가 없었다. HEXA 모집단에서 총 콜레스테롤은 CETP rs708272가 있는 남성에서 크게 달라졌고, 반면 여성의 경우 음주와 CETP rs708272 사이에는 연관성이 없었다. 또한 KNHANES 인구에서 총 콜레스테롤은 비음주자와 음주자 사이에서 CETP rs708272와 관련이 없었다. HEXA 인구에서 총 콜레스테롤은 알코올 소비에 따라 CETP rs708272를 가진 남성 사이에서 유의하게 달랐다. 대조적으로, KNHANES 인구는 음주 상태와 CETP rs708272 사이에 연관성이 없었다. 또한 CETP rs708272는 HEXA 집단에서 비음주자보다 남성 음주자의 총 콜레스테롤 수치가 더 높았지만 KNHANES 집단에서는 연관성이 발견되지 않았다. 여성의 경우 총 콜레스테롤은 HEXA 및 KNHANES 집단 모두에서 비음주자의 CETP rs708272 사이에 의미있는 차이가 있었다. 총 콜레스테롤은 HEXA 집단에서 CETP rs708272에 따라 알코올 소비와 반비례 관계가 있었다. 그러나 CETP rs708272의 유일한 위험 TT 소수 동형 접합 유전자형은 KNHANES 인구의 음주자의 더 높은 총 콜레스테롤과 반비례 관계가 있었다. 반대로 CETP rs708272 주요 동형 접합 유전자형 그룹에서 알코올 소비와 콜레스테롤의 연관성은 사라졌다.Table 3 shows total cholesterol and HDL-C levels according to alcohol consumption in CETP rs708272 carriers. HDL-C levels differed significantly between CETP rs708272 according to alcohol consumption and gender in the HEXA and KNHANES study populations. In the HEXA population, CETP rs708272 was associated with higher HDL-C levels in drinkers than in non-drinkers for both men and women. However, HDL-C levels did not differ from the association between CETP rs708272 TT minor homozygous genotype and alcohol consumption in both men and women in the KNHANES population. In the HEXA population, total cholesterol varied significantly in men with CETP rs708272, whereas in women there was no association between alcohol consumption and CETP rs708272. Additionally, in the KNHANES population, total cholesterol was not associated with CETP rs708272 between non-drinkers and drinkers. In the HEXA population, total cholesterol differed significantly among men with CETP rs708272 according to alcohol consumption. In contrast, there was no association between drinking status and CETP rs708272 in the KNHANES population. Additionally, CETP rs708272 was associated with higher total cholesterol levels in male drinkers than non-drinkers in the HEXA group, but no association was found in the KNHANES group. In women, total cholesterol differed significantly between CETP rs708272 in non-drinkers in both HEXA and KNHANES populations. Total cholesterol was inversely associated with alcohol consumption according to CETP rs708272 in the HEXA population. However, the sole risk TT minority homozygous genotype of CETP rs708272 was inversely associated with higher total cholesterol in drinkers from the KNHANES population. Conversely, the association between alcohol consumption and cholesterol disappeared in the CETP rs708272 major homozygous genotype group.
Data are expressed as means ± standard deviations. 1) General linear models were used to assess differences in variables between CETP genotype. 2) Student's t-test was used to assess difference in a variable between alcohol consumption in each CETP genotype.Data are expressed as means ± standard deviations. 1) General linear models were used to assess differences in variables between CETP genotype. 2) Student's t-test was used to assess difference in a variable between alcohol consumption in each CETP genotype.
ALDH2 rs671의 경우 HEXA 집단에서 비음주군과 음주군에서 ALDH2 rs671 유전자형에 따라 HDL-C가 유의한 차이를 보였다. 그럼에도 불구하고 음주자만이 KNHANES 인구에서 차이를 보였다. 더욱이, ALDH2 rs671 [GA + AA] 유전자형은 HEXA 집단에서 비음주자보다 음주자에게서 더 낮은 HDL-C 수치와 관련이 있었다. HEXA 및 KNHANES 집단의 총 콜레스테롤은 음주자의 ADLH2 rs671 유전자형에 따라 달랐다(결과생략).In the case of ALDH2 rs671, there was a significant difference in HDL-C depending on the ALDH2 rs671 genotype in the non-drinking and drinking groups in the HEXA group. Nevertheless, only drinkers showed differences in the KNHANES population. Moreover, the ALDH2 rs671 [GA + AA] genotype was associated with lower HDL-C levels in drinkers than non-drinkers in the HEXA population. Total cholesterol in the HEXA and KNHANES groups differed according to the ADLH2 rs671 genotype of drinkers (results omitted).
CETP rs708272 및 ALDH2 rs671 에 따른 HDL-C에 대한 알코올 소비의 영향은 표 4에 나와 있다. HDL-C는 ALDH2 rs671 및 알코올 소비와 무관 하게 CETP rs708272에 따라 유의하게 달랐지만 CETP rs708272 및 HDL-C는 ALDH2 rs671 [GA + AA] 유전자형과 약간 관련이 있었다. 또한, ALDH2 rs671 [GA + AA] 유전자형을 가진 사람들은 ALDH2 rs671 GG 주요 동형 접합 유전자형을 가진 사람들에 비해 HDL-C가 더 낮은 경향을 보였다. 그럼에도 불구하고 전반적으로 HDL-C 수치는 ALDH2 rs671 유전자형에 관계없이 남성 음주자에서 비음주자보다 더 높았다.The effect of alcohol consumption on HDL-C according to CETP rs708272 and ALDH2 rs671 is shown in Table 4. HDL-C was significantly different by CETP rs708272 independent of ALDH2 rs671 and alcohol consumption, but CETP rs708272 and HDL-C were slightly associated with ALDH2 rs671[GA+AA] genotype. Additionally, people with the ALDH2 rs671[GA+AA] genotype tended to have lower HDL-C compared to people with the ALDH2 rs671 GG major homozygous genotype. Nevertheless, overall HDL-C levels were higher in male drinkers than in non-drinkers, regardless of ALDH2 rs671 genotype.
Data are expressed as means ± standard deviations. 1) General linear models by CETP genotypes in each group, and differences between alcohol consumption and ALDH2 genotype. 2) General linear models were used to assess CETP genotype differences in variables between alcohol consumption and HDL-cholesterol by ALDH2 genotype.Data are expressed as means ± standard deviations. 1) General linear models by CETP genotypes in each group, and differences between alcohol consumption and ALDH2 genotype. 2) General linear models were used to assess CETP genotype differences in variables between alcohol consumption and HDL-cholesterol by ALDH2 genotype.
표 5는 CETP rs708272에 따른 알코올 소비 및 ALDH2 rs671과 총 콜레스테롤의 연관성을 보여준다. 남성의 경우, 총 콜레스테롤은 CETP rs708272 CT 이형 접합체 및 TT 마이너 동형 접합체 유전자형이 HEXA 및 KNHANES 집단 모두에 존재할 때 알코올 소비 및 ADLH2 rs671과 관련이 있었다. 또한, ALDH2 rs671이 있는 음주자는 HEXA 및 KNHANES 집단 모두에서 CETP rs708272 TT 위험 경미한 동형 접합 유전자형 과 함께 가장 높은 총 콜레스테롤 수치를 나타냈다. 한편, 여성의 ALDH2 변이에 따른 CETP rs708272 유전자형과 음주량과의 연관성을 분석한 결과, 총 콜레스테롤 수치는 CETP rs708272 위험 T 대립유전자의 존재에서 높았으나 남성과 달리 유의한 차이는 없었다. 특히 CETP rs708272 TT 위험 경미한 동형 접합 유전자형을 가진 남성 음주자는 ALDH2 rs671 [GA + AA] 유전자형을 가질 때 총 콜레스테롤 수치가 가장 높았다.Table 5 shows the association of total cholesterol with alcohol consumption and ALDH2 rs671 according to CETP rs708272. In men, total cholesterol was associated with alcohol consumption and ADLH2 rs671 when CETP rs708272 CT heterozygous and TT minor homozygous genotypes were present in both HEXA and KNHANES populations. Additionally, drinkers with ALDH2 rs671 had the highest total cholesterol levels along with the CETP rs708272 TT risk mild homozygous genotype in both HEXA and KNHANES populations. Meanwhile, as a result of analyzing the association between CETP rs708272 genotype and alcohol consumption according to ALDH2 mutation in women, total cholesterol level was higher in the presence of CETP rs708272 risk T allele, but unlike men, there was no significant difference. In particular, male drinkers with the CETP rs708272 TT risk mild homozygous genotype had the highest total cholesterol levels when they had the ALDH2 rs671[GA+AA] genotype.
Data are expressed as means ± standard deviations. 1) General linear models by CETP genotypes in each group, and differences between alcohol consumption and ALDH2 genotype. 2) General linear models were used to assess CETP genotype differences in variables between alcohol consumption and total cholesterol by ALDH2 genotype.Data are expressed as means ± standard deviations. 1) General linear models by CETP genotypes in each group, and differences between alcohol consumption and ALDH2 genotype. 2) General linear models were used to assess CETP genotype differences in variables between alcohol consumption and total cholesterol by ALDH2 genotype.
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