KR20240066293A - 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 - Google Patents
무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240066293A KR20240066293A KR1020247014285A KR20247014285A KR20240066293A KR 20240066293 A KR20240066293 A KR 20240066293A KR 1020247014285 A KR1020247014285 A KR 1020247014285A KR 20247014285 A KR20247014285 A KR 20247014285A KR 20240066293 A KR20240066293 A KR 20240066293A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvate
- solvent
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 24
- -1 pyrimidinyl - cyclopentane compound Chemical class 0.000 title description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 200
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 43
- DGGYVQQEWGRNDH-GJYOXNSLSA-N (2s)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5r,7r)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-(propan-2-ylamino)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 DGGYVQQEWGRNDH-GJYOXNSLSA-N 0.000 abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 132
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 106
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000463 material Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 33
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 23
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 22
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 15
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 15
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 15
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 12
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 12
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 9
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 9
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 9
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 8
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CO ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 8
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 4
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- ACXIDYRXPIGVGO-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCO.CCOCC ACXIDYRXPIGVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000956207 Picola Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- NTZXNTYGMRLTSA-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CO NTZXNTYGMRLTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- VGMIHYGISGNHKU-UHFFFAOYSA-N (2-aminoacetyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CN VGMIHYGISGNHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KHXLVDUXFUNEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpyrimidine Chemical class C1CCCC1C1=NC=CC=N1 KHXLVDUXFUNEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUWHOCDJXAFSGC-VISIQVHMSA-N C(C)(=O)OCC.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=CN1)[C@@H](C[C@H]2C)O)CNC(C)C Chemical compound C(C)(=O)OCC.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=CN1)[C@@H](C[C@H]2C)O)CNC(C)C VUWHOCDJXAFSGC-VISIQVHMSA-N 0.000 description 1
- CXNVQQOGQBWTNZ-JEJFFEOXSA-N C(CCCCCCC)(=O)O.C(C(C)O)O.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=CN1)[C@@H](C[C@H]2C)O)CNC(C)C Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)O.C(C(C)O)O.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=CN1)[C@@H](C[C@H]2C)O)CNC(C)C CXNVQQOGQBWTNZ-JEJFFEOXSA-N 0.000 description 1
- PKPLHRKBUZRZMG-JEJFFEOXSA-N C(CCCCCCCCCCC)(=O)O.C(C(C)O)O.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=CN1)[C@@H](C[C@H]2C)O)CNC(C)C Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)(=O)O.C(C(C)O)O.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=CN1)[C@@H](C[C@H]2C)O)CNC(C)C PKPLHRKBUZRZMG-JEJFFEOXSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KYKDOARTYFGHPC-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC(C)C KYKDOARTYFGHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- INMULXUYJVFXFF-UEVCKROQSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(4-chlorophenyl)-3-[4-[(5r,7r)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-oxopropyl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CN(C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 INMULXUYJVFXFF-UEVCKROQSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드, 이들의 형태, 제형, 약제학적 조성물, 제조 공정 및 사용 방법이 개시된다.
Description
발명의 우선권
본 출원은 2012년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 특허 제61/648536호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 가출원 특허의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
암과 같은 질환에 대해 치료적 활성을 가지는 피리미디닐사이클로펜탄 화합물의 형태 및 제형 및 이를 제조하기 위한 공정이 본 명세서에 개시된다.
발명의 배경
단백질 키나아제 B/Akt 효소는 특정 사람 종양에 과발현되는 세린/트레오닌 키나아제의 한 그룹이다. 국제 특허 출원 공보 번호 제WO 2008/006040호 및 미국 특허 번호 제8,063,050호는 다양한 암의 치료를 위해 임상 실험에서 연구되고 있는 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 (GDC-0068)을 비롯한 AKT의 수많은 저해제를 논의한다. 미국 특허 번호 제8,063,050호의 실시예 14에서 단리된 GDC-0068의 유리 염기 및 디하이드로클로라이드 염 형태는 흡습성이며 고체 투여 형태로 개발하기가 어렵다. 향상된 약제학적 특성을 가지는 GDC-0068 및 이의 염의 형태 및 제형이 필요하다.
발명의 요약
한 양태는 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물), 약제학적 조성물, 제형 및 이들의 제조 공정을 포함한다.
I
또다른 양태는 중간상 형태의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-프로판-1-온 모노하이드로클로라이드, 약제학적 조성물, 제형 및 이들의 제조 공정을 포함한다.
또다른 양태는 콘디스(condis) 결정형 형태의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드, 약제학적 조성물, 제형 및 이들의 제조 공정을 포함한다.
또다른 양태는 결정형 형태의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드, 약제학적 조성물, 제형 및 이들의 제조 공정을 포함한다.
또다른 양태는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 및 용매를 포함하는 조성물, 약제학적 조성물, 제형 및 이들의 제조 공정을 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 고체 조성물이다.
또다른 양태는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드의 용매화물을 포함하는 조성물, 약제학적 조성물, 제형 및 이들의 제조 공정을 포함한다.
또다른 양태는 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 제조하는 공정을 포함하며, 상기 공정은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 또는 이들의 용매화물 및 용매를 포함하는 혼합물을 분사 건조하는 단계를 포함한다.
또다른 양태는 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 제조하는 공정을 포함하며, 상기 공정은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 또는 이들의 용매화물을 포함하는 혼합물을 기체, 예를 들면 질소 및 물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또다른 양태는 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 포함하는 경구 전달을 위한 정제를 포함한다.
도 1A-B는 무정형 형태의 식 I의 화합물의 물리적 특징분석을 나타낸다. 도 1A는 무정형 물질에서 전형적인, 확산된 할로(halo)의 X-선 분말 회절분석 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 도 1B는 편광 현미경 사진을 나타낸다. 복굴절은 관찰되지 않았다.
도 2는 (용매: 물 및 에탄올의 존재로 인한) 최대 150℃의 중량 손실을 나타내는 무정형 식 I의 화합물의 열중량 분석 (TGA) 프로파일을 나타낸다.
도 3은 첫 번째 가열 주기에서 용매를 제거한 후에 두 번째 가열 주기에서 유리 전이가 분명한 무정형 식 I의 화합물의 시차 주사 열량법 (DSC) 프로파일을 나타낸다. 샘플에 대한 유리 전이 개시 온도는 114 °C이다.
도 4는 무정형 식 I의 화합물의 FT-라만(Raman) 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 실시예 1의 생성물의 XRPD 패턴을 나타내며, 이는 XRPD에 의해 나타나는 회절된 피크 및 무정형 할로를 모두 나타낸다.
도 6은 실시예 1의 생성물의 편광 현미경 사진을 나타내며, 여기서 복굴절이 관찰된다.
도 7은 0-90% RH로부터 25℃에서의 연속적 수분 흡수 프로파일 (조해점은 ~75%RH)을 가지는 실시예 1의 생성물의 수분 흡수 분석을 나타낸다.
도 8은 무정형 형태의 식 I의 화합물과 겹쳐놓은 실시예 1의 생성물의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 실시예 1의 생성물의 DSC 프로파일을 나타낸다.. 첫 번째 흡열은 용매 손실 (물 및 에탄올)을 의미한다. 두 번째, 날카로운 흡열은 "단계 변화" (기초선의 변화) 현상과 겹친다. 이들 두 현상을 해결하기 위해, 온도 변조 (80 초에 걸쳐 ±0.5℃)를 사용하였고, 유리 전이 온도 (개시 ~130℃)와 겹치는 흡열 (7-11 J/g의 연관된 엔탈피 변화)을 발견하였다.
도 10은 도 9의 두 번째 흡열의 변조된 DSC 프로파일을 나타낸다.
도 11은 온도의 함수로서 다양한 XRPD 패턴을 나타낸다. 실시예 1의 생성물의 가열은 구조의 손실을 야기하고 (회절된 피크는 100-160℃ 범위에서 사라지기 시작함) 고체-상태 형태는 무정형이 된다..
도 12는 실시예 1의 생성물의 수증기(상대 습도 또는 RH)에 대한 노출의 함수로서 다양한 XRPD 패턴을 나타낸다. 실온에서 수증기에 대한 5-7일간의 노출시(상이한 염 용액을 이용하여 생성된 상이한 RH/상대 습도 조건), 출발 물질은 증가하는 RH의 함수로서 회절된 피크 강도의 손실에 의해 시사되는 바와 같이 결정화도를 잃는다. 60% RH에 노출된 샘플을 4시간 동안 감압 하에 건조시(상단 대부분 XRPD 패턴), 결정화도는 다시 나타나지 않는다.
도 13은 12 주 동안 ICH 가이드라인 하에 저장된 무정형 형태의 식 I의 화합물 (본 명세서에 기술된 공정에 따라 제조된)의 과립과 비교할 때 (하단), 실시예 1의 생성물의 대표적인 XRPD 패턴을 나타낸다. 결정형 부위로부터의 회절된 피크는 본 명세서에 기술된 제형 내 식 I의 무정형 형태의 과립의 XRPD 패턴에 존재하지 않는다.
도 14는 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 식 I의 화합물을 포함하는 제형의 DSC 프로파일을 나타낸다. 프로파일은 제형에 대한 저장의 12주에 걸쳐 124-130℃ (개시)의 불변하는 Tg를 나타낸다. 과립의 수분 함량은 3.5-4.5%로 유지된다 (T0 수분 함량 = 3.5-4%).
도 15는 식 I의 화합물의 두 용매화물 (글리세릴 카프릴레이트 상단, 글리세릴 라우레이트 하단)의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 16은 식 I의 화합물의 글리세릴 카프릴레이트 (Capryol 90™ 용매화물)의 다양한 온도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 식 I의 화합물의 글리세릴 라우레이트 (Laurylglycol 90™ 용매화물)의 다양한 온도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 18은 25 °C에서 식 I의 화합물의 글리세릴 카프릴레이트의 수분 흡수 분석을 나타낸다.
도 19는 25 °C에서 식 I의 화합물의 글리세릴 라우레이트 용매화물의 수분 흡수 분석을 나타낸다.
도 20은 MTBE로부터 또는 MTBE와 용매 예를 들면, 클로로포름의 혼합물로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 21은 MEK로부터 또는 MEK와 용매의 혼합물로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 메틸 에틸 케톤 (MEK) 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 22는 MIBK로부터 또는 MIBK와 용매의 혼합물로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 23은 용매와 톨루엔으로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 톨루엔 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 24는 부분적으로 결정형 식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 직접 습식 과립법(Direct Wet Granulation)으로 제조된 식 I의 화합물의 사전 및 사후 밀링된 회분의 XRPD를 나타낸다. 33% 약물 로드에서뿐만 아니라 43% 약물 로드에서 부분적으로 결정형 형태에서 무정형 형태로의 전환은 용액 매개 침전 없이 일어난다.
도 25는 43% 약물 로드에서 부분적으로 결정형 식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 직접 습식 과립법에 의해 제조된 식 I의 화합물의 사후밀링된 회분에 대한 등온 흡습을 나타내며, 이는 화합물의 흡습성이 내부 건조제로서의 무정형/흄드 실리카(fumed silica)의 사용에 의해 최소화되며 수분 흡수 거동은 식 I의 화합물의 용액 매개 침전으로 제조된 과립에 필적할만하다는 것을 보여준다.
도 26은 실시예 10의 생성물에 대한 DVS 프로그램을 나타낸다.
도 27은 실시예 10의 생성물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 28은 실시예 10의 생성물에 대한 DSC 프로파일을 나타낸다.
도 29는 실시예 11의 생성물에 대한 단결정 격자 구조를 나타낸다.
도 30A-B는 실시예 11의 생성물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 31A-C는 실시예 12의 생성물 (무정형 분사 건조된 식 I의 화합물)에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 32는 식 I의 화합물의 에틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 33은 다양한 건조 조건 하에서 식 I의 화합물의 에틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다. 프로파일 1은 "반'밀봉된" 샘플 고정장치에서 분석된 용매화물을 나타내고; 프로파일 2는 공기에 노출된 고정장치에서 분석된 용매화물을 나타내고; 프로파일 3은 1시간 동안 진공 오븐에서 75 °C까지 가열 후에 분석된 용매화물을 나타내고; 및 프로파일 4는 5시간 동안 진공 오븐에서 75 °C까지 가열석된 용매화물을 나타낸다.
도 34A는 식 I의 화합물의 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 단결정 구조를 나타내고, 및 도 34B는 단결정의 산출된 X-선 회절 프로파일을 나타낸다.
도 35는 식 I의 화합물의 에틸벤젠 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 36은 식 I의 화합물의 오르소-자일렌 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 37은 식 I의 화합물의 메타-자일렌 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 38은 식 I의 화합물의 파라-자일렌 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 39는 식 I의 화합물의 쿠멘 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 40은 식 I의 화합물의 테트랄린 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 41은 식 I의 화합물의 MEK 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 42는 식 I의 화합물의 MIBK 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 43은 식 I의 화합물의 MBK 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 44는 식 I의 화합물의 디이소부틸케톤 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 45는 식 I의 화합물의 메틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 46은 식 I의 화합물의 프로필 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 47은 식 I의 화합물의 이소프로필 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 48은 식 I의 화합물의 이소부틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 49는 식 I의 화합물의 t-부틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 50은 식 I의 화합물의 에틸 에테르 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 51은 식 I의 화합물의 아밀 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 52는 식 I의 화합물의 글리세롤 트리아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 53은 식 I의 화합물의 에틸 에테르 에탄올 하이드레이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 54는 식 I의 화합물의 t-부틸 메틸 에테르 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 55는 식 I의 화합물의 디메톡시 에탄 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 56은 식 I의 화합물의 디에톡시 에탄 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 57은 식 I의 화합물의 디메톡시 프로판 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 58은 식 I의 화합물의 2-메틸 테트라하이드로퓨란 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 2는 (용매: 물 및 에탄올의 존재로 인한) 최대 150℃의 중량 손실을 나타내는 무정형 식 I의 화합물의 열중량 분석 (TGA) 프로파일을 나타낸다.
도 3은 첫 번째 가열 주기에서 용매를 제거한 후에 두 번째 가열 주기에서 유리 전이가 분명한 무정형 식 I의 화합물의 시차 주사 열량법 (DSC) 프로파일을 나타낸다. 샘플에 대한 유리 전이 개시 온도는 114 °C이다.
도 4는 무정형 식 I의 화합물의 FT-라만(Raman) 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 실시예 1의 생성물의 XRPD 패턴을 나타내며, 이는 XRPD에 의해 나타나는 회절된 피크 및 무정형 할로를 모두 나타낸다.
도 6은 실시예 1의 생성물의 편광 현미경 사진을 나타내며, 여기서 복굴절이 관찰된다.
도 7은 0-90% RH로부터 25℃에서의 연속적 수분 흡수 프로파일 (조해점은 ~75%RH)을 가지는 실시예 1의 생성물의 수분 흡수 분석을 나타낸다.
도 8은 무정형 형태의 식 I의 화합물과 겹쳐놓은 실시예 1의 생성물의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 실시예 1의 생성물의 DSC 프로파일을 나타낸다.. 첫 번째 흡열은 용매 손실 (물 및 에탄올)을 의미한다. 두 번째, 날카로운 흡열은 "단계 변화" (기초선의 변화) 현상과 겹친다. 이들 두 현상을 해결하기 위해, 온도 변조 (80 초에 걸쳐 ±0.5℃)를 사용하였고, 유리 전이 온도 (개시 ~130℃)와 겹치는 흡열 (7-11 J/g의 연관된 엔탈피 변화)을 발견하였다.
도 10은 도 9의 두 번째 흡열의 변조된 DSC 프로파일을 나타낸다.
도 11은 온도의 함수로서 다양한 XRPD 패턴을 나타낸다. 실시예 1의 생성물의 가열은 구조의 손실을 야기하고 (회절된 피크는 100-160℃ 범위에서 사라지기 시작함) 고체-상태 형태는 무정형이 된다..
도 12는 실시예 1의 생성물의 수증기(상대 습도 또는 RH)에 대한 노출의 함수로서 다양한 XRPD 패턴을 나타낸다. 실온에서 수증기에 대한 5-7일간의 노출시(상이한 염 용액을 이용하여 생성된 상이한 RH/상대 습도 조건), 출발 물질은 증가하는 RH의 함수로서 회절된 피크 강도의 손실에 의해 시사되는 바와 같이 결정화도를 잃는다. 60% RH에 노출된 샘플을 4시간 동안 감압 하에 건조시(상단 대부분 XRPD 패턴), 결정화도는 다시 나타나지 않는다.
도 13은 12 주 동안 ICH 가이드라인 하에 저장된 무정형 형태의 식 I의 화합물 (본 명세서에 기술된 공정에 따라 제조된)의 과립과 비교할 때 (하단), 실시예 1의 생성물의 대표적인 XRPD 패턴을 나타낸다. 결정형 부위로부터의 회절된 피크는 본 명세서에 기술된 제형 내 식 I의 무정형 형태의 과립의 XRPD 패턴에 존재하지 않는다.
도 14는 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조된 무정형 식 I의 화합물을 포함하는 제형의 DSC 프로파일을 나타낸다. 프로파일은 제형에 대한 저장의 12주에 걸쳐 124-130℃ (개시)의 불변하는 Tg를 나타낸다. 과립의 수분 함량은 3.5-4.5%로 유지된다 (T0 수분 함량 = 3.5-4%).
도 15는 식 I의 화합물의 두 용매화물 (글리세릴 카프릴레이트 상단, 글리세릴 라우레이트 하단)의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 16은 식 I의 화합물의 글리세릴 카프릴레이트 (Capryol 90™ 용매화물)의 다양한 온도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 식 I의 화합물의 글리세릴 라우레이트 (Laurylglycol 90™ 용매화물)의 다양한 온도 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 18은 25 °C에서 식 I의 화합물의 글리세릴 카프릴레이트의 수분 흡수 분석을 나타낸다.
도 19는 25 °C에서 식 I의 화합물의 글리세릴 라우레이트 용매화물의 수분 흡수 분석을 나타낸다.
도 20은 MTBE로부터 또는 MTBE와 용매 예를 들면, 클로로포름의 혼합물로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 21은 MEK로부터 또는 MEK와 용매의 혼합물로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 메틸 에틸 케톤 (MEK) 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 22는 MIBK로부터 또는 MIBK와 용매의 혼합물로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 23은 용매와 톨루엔으로부터 용매화물을 침전시켜 형성된 식 I의 화합물의 톨루엔 용매화물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 24는 부분적으로 결정형 식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 직접 습식 과립법(Direct Wet Granulation)으로 제조된 식 I의 화합물의 사전 및 사후 밀링된 회분의 XRPD를 나타낸다. 33% 약물 로드에서뿐만 아니라 43% 약물 로드에서 부분적으로 결정형 형태에서 무정형 형태로의 전환은 용액 매개 침전 없이 일어난다.
도 25는 43% 약물 로드에서 부분적으로 결정형 식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 직접 습식 과립법에 의해 제조된 식 I의 화합물의 사후밀링된 회분에 대한 등온 흡습을 나타내며, 이는 화합물의 흡습성이 내부 건조제로서의 무정형/흄드 실리카(fumed silica)의 사용에 의해 최소화되며 수분 흡수 거동은 식 I의 화합물의 용액 매개 침전으로 제조된 과립에 필적할만하다는 것을 보여준다.
도 26은 실시예 10의 생성물에 대한 DVS 프로그램을 나타낸다.
도 27은 실시예 10의 생성물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 28은 실시예 10의 생성물에 대한 DSC 프로파일을 나타낸다.
도 29는 실시예 11의 생성물에 대한 단결정 격자 구조를 나타낸다.
도 30A-B는 실시예 11의 생성물에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 31A-C는 실시예 12의 생성물 (무정형 분사 건조된 식 I의 화합물)에 대한 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 32는 식 I의 화합물의 에틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 33은 다양한 건조 조건 하에서 식 I의 화합물의 에틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다. 프로파일 1은 "반'밀봉된" 샘플 고정장치에서 분석된 용매화물을 나타내고; 프로파일 2는 공기에 노출된 고정장치에서 분석된 용매화물을 나타내고; 프로파일 3은 1시간 동안 진공 오븐에서 75 °C까지 가열 후에 분석된 용매화물을 나타내고; 및 프로파일 4는 5시간 동안 진공 오븐에서 75 °C까지 가열석된 용매화물을 나타낸다.
도 34A는 식 I의 화합물의 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 단결정 구조를 나타내고, 및 도 34B는 단결정의 산출된 X-선 회절 프로파일을 나타낸다.
도 35는 식 I의 화합물의 에틸벤젠 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 36은 식 I의 화합물의 오르소-자일렌 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 37은 식 I의 화합물의 메타-자일렌 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 38은 식 I의 화합물의 파라-자일렌 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 39는 식 I의 화합물의 쿠멘 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 40은 식 I의 화합물의 테트랄린 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 41은 식 I의 화합물의 MEK 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 42는 식 I의 화합물의 MIBK 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 43은 식 I의 화합물의 MBK 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 44는 식 I의 화합물의 디이소부틸케톤 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 45는 식 I의 화합물의 메틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 46은 식 I의 화합물의 프로필 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 47은 식 I의 화합물의 이소프로필 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 48은 식 I의 화합물의 이소부틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 49는 식 I의 화합물의 t-부틸 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 50은 식 I의 화합물의 에틸 에테르 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 51은 식 I의 화합물의 아밀 아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 52는 식 I의 화합물의 글리세롤 트리아세테이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 53은 식 I의 화합물의 에틸 에테르 에탄올 하이드레이트 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 54는 식 I의 화합물의 t-부틸 메틸 에테르 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 55는 식 I의 화합물의 디메톡시 에탄 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 56은 식 I의 화합물의 디에톡시 에탄 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 57은 식 I의 화합물의 디메톡시 프로판 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
도 58은 식 I의 화합물의 2-메틸 테트라하이드로퓨란 용매화물의 XRPD 프로파일을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "a"는 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에서 "약"은 어떤 수치 또는 변수의 언급은 그 수치 또는 변수 그 자체를 가리키는 구체예를, 및 한 구체예에서는 소정의 수치의 플러스 또는 마이너스 20%인 것을 포함한다 (및 기술한다). 예를 들면, "약 X"를 언급하는 기술은 "X"의 언급을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 또다른 분자의 개재물 가령 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 상대 이온을 포함할 수 있다. 상대 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화하는 어느 한 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 생물학적 효과성 및 유리 염기의 특성을 보유하고 생물학적 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 무기 산 가령 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등, 및 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실, 및 설폰 종류의 유기 산 가령 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말로네산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로부터 선택될 수 있는 유기 산으로부터 형성된 염을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 무기 염기 가령 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 특히 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 자연발생적 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 비롯한 일차, 이차, 및 삼차 아민, 치환된 아민의 염, 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 유기 비-독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
본 발명의 화합물은, 달리 언급되지 않는한, 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 또는 트리튬으로 치환되거나, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C 또는 14C 탄소 원자로 치환되거나, 또는 하나 이상의 질소 원자가 15N 질소 원자로 치환되거나, 또는 하나 이상의 황 원자가 33S, 34S 또는 36S 황 원자로 치환되거나, 또는 하나 이상의 산소 원자가 17O 또는 18O 산소 원자로 치환된 본 발명의 화합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
특정 용매로부터 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물)을 단리하는 것은 상이한 물리적 형태의 화합물을 생성하며, 이러한 상이한 형태가 상이한 약제학적 특성을 가진다는 것이 예기치 않게 발견되었다. 특정 형태가 암과 같은 질환을 치료하기 위한 안정한 약물 형태로 화합물을 제형화하기 위해 유용한 향상된 특성을 가짐이 발견되었다.
한 양태는 식 I의 화합물 및 용매를 포함하는 고체 조성물을 포함한다. 또다른 양태는 식 I의 화합물 및 용매를 포함하는 결정형 고체 조성물을 포함한다. 고체 조성물을 위한 예시적 용매는 카프로일 글리콜, 라우릴 글리콜, MEK, MIBK, MTBK, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 에틸벤젠, THF, 2-메틸THF, 1,2-디클로로에탄, 오르소-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 아니솔, 메틸 아세테이트, 쿠멘, 테트랄린, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소부틸 케톤, 이소부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 2,2-디메톡시프로판, 에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물 (에테르-에탄올 혼합물을 포함)을 포함한다. 특정 구체예에서, 고체 조성물은 다양한 수준의 용매를 포함한다. 특정 구체예에서, 고체 조성물은 식 I의 화합물에 대해 용매화된 용매를 포함한다. 고체 조성물의 예시적 용매화물은 통로 또는 층을 갖는 용매화물을 포함한다. 한 예에서, 고체 조성물은 1:1 몰비 용매화물과 같이 용매로 완전히 치환된 식 I의 화합물을 포함한다. 또다른 예에서, 고체 조성물은 가령 약 0.1% 내지 약 약 20%, 대안적으로 약 1% 내지 약 15% 범위로 w/w% (용매:식 I의 화합물)를 갖는 부분적으로 용매로 치환된 식 I의 화합물을 포함한다. 한 특정한 예에서, 고체 조성물은 약 16% 대 약 1% 에틸 아세테이트의 비로 식 I의 화합물 및 에틸 아세테이트를 포함한다.
또다른 양태는 반용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 식 I의 화합물을 결정화하여 생성된 중간 질서를 포함하는 중간상 형태의 식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 양태는 반용매를 포함하는 용매 혼합물로부터의 결정화로 생성된 중간 질서를 가지는 콘디스 결정형 형태의 식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 양태는 용매로부터 단리하여 생성된 무정형 형태의 식 I의 화합물을 포함한다. 무정형 형태는 특정한 향상된 약제학적 특성을 가지며 암과 같은 질환을 치료하기 위한 안정한 약물 형태로 제형화될 수 있다.
그러므로, 한 양태는 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물)를 포함한다.
I
또다른 양태는 식 I의 화합물 및 액체 충전 용매를 포함하는 식 I의 화합물의 액체-충전 캅셀 제형을 포함한다. 액체 충전 제형에서 사용하기 위한 액체 충전 용매는 지질 (예를 들면, C3-20 알킬) 기 및 하이드록실 기를 포함하는 용매를 포함한다. 한 실시예에서, 액체 충전 용매는 지방산의 모노-,디-에스테르 및 트리-에스테르(C3-20 알킬 또는 C8-18 알킬) 및 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 예시는 지질, 가령 글리세릴 스테아레이트, 예를 들면 천연 지방의 에스테르, 글리세린을 갖는 스테아르 및 팔미트 산, 및 알킬글리콜 카프릴레이트, 등을 포함한다. 다른 예시는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II (Capryol 90™), PEG-32 글리세릴 라우레이트-(Gelucire® 44/14), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 I (Imwitor 792), PEG-6 글리세릴 올레이트, (Labrafil® M 1944CS), PEG-6 글리세릴 리놀레이트, (Labrafil® M 2125 CS), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II, (Lauroglycol 90), 폴록사머 188,(Lutrol F68NF), 폴록사머 407,(Lutrol F127 NF), 폴리에틸렌글리콜 (PEG)1500, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 (Glycerin), d-알파 토코페릴 PEG-1000 석시네이트, (VitaminE-TPGS), PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 (Labrasol®), 및 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 갖는 카프릴릭 또는 카프릭 지방산의 에스테르 (예를 들면, Miglyol 810N 또는 Miglyol 812N)를 포함한다.
또다른 예에서, 액체 충전 용매는 식 I의 화합물에 있어서 약 0.9 g/g를 초과하는 임계 미셀 농도 (cmc) 수치를 가지는 용매이다. 특정 구체예에서, 액체 충전 용매는 프로필렌 글리콜 카프릴레이트이다 (한 실시예에서, 제품이 카프로일 90™, Gattefosse로서 시판된다). 액체 충전 용매는 투여 강도, 즉, 식 I의 화합물의 양에 따라 약 36.5% w/w 내지 약 60% w/w의 범위로 존재할 수 있다. 또다른 예에서, 액체 충전 용매는 식 I의 화합물이 약 0.7 내지 1 g/g의 농도로 용해될 수 있는 용매이며, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (예컨대, 유형 I 및 II), PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 글리실 라우레이트 (예를 들면 라우로글리콜™), 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드를 포함한다.
특정 구체예에서, 액체 충전 용매는 추가로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 경질 젤라틴 캅셀 가령 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II (Capryol 90™) 및 라우로글리콜™ 90과 화합성인 본 명세서에 기술된 액체 충전 용매로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 액체-충전 제형은 추가로 항산화제를 포함한다. 항산화제는 아스코르브산, 메티오닌, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)를 포함한다. 한 예에서, 항산화제는 BHA를 포함한다. 한 예에서, 항산화제는 BHT를 포함한다. 특정 구체예에서, 액체 충전 제형은 약 0.1% w/w 항산화제를 포함한다.
특정 구체예에서, 액체-충전 제형은 추가로 항-결정화 첨가제를 포함한다. 한 예에서, 첨가제는 PVP 중합체이다.
액체-충전 제형은 매우 고농도의 식 I의 화합물을 고려하며, 이는 100-mg 내지 400-mg의 강도를 갖는 단일, 높은 투여 단위의 제품을 고려한다. 그러한 높은 투여량은 일반적으로 액체 충전 용매 시스템과 같은 지질 내 활성 약제 성분으로는 얻을 수 없다. 예를 들면, 식 I의 화합물은 고농도 액체 충전 제형에 도달할 능력을 제공하는 프로필렌 글리콜 카프릴레이트의 존재에서 표면 활성인 것이 예기치 않게 발견되었다. 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 (예컨대, Capryol 90™) 내 GDC-0068에 대한 임계 미셀 농도는 0.945 g/g인 것으로 측정되었다.
추가적으로, 공지된 높은 수용성 및 불량한 수용성을 갖는 여러 화합물이 Capryol 90™에 용해될 수 있는 최대량에 대해 시험되었다. 시험된 고도로 수용성 화합물은 아스코르브산, 메트포르민, 아세틸 살리실산 및 아세트아미노페놀이었다. 시험된 불량한 수용성 화합물은 그리세오풀빈, 인도메타신 및 나프록센이었다. 모델 화합물 중 어느 것도 Capryol 90™ 내에 10% w/w를 초과하는 농도로 용해될 수 없었다.
그러므로, 또다른 양태는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 식 I의 화합물 (유리 염기로서 측정), 약 36.5% w/w 내지 약 60% w/w 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 및 약 0.1% w/w 항산화제를 포함하는 식 I의 화합물의 액체 충전 제형을 포함한다. 한 예에서, 항산화제는 BHA이다. 한 예에서, 액체-충전 제형은 100 mg 식 I의 화합물을 포함한다. 한 예에서, 액체-충전 제형은 400 mg 식 I의 화합물을 포함한다. 한 예에서, 제형은 추가로 캅셀을 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 무정형 화합물 및 충전제를 포함하는 정제 제형을 포함한다. 한 예에서, 제형은 식 I의 무정형 화합물 및 실리카를 포함한다. 또다른 예에서, 제형은 추가로 결정화 저해제, 가령 PVP 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)를 포함하고, 임의로 추가로 항산화제. 가령 BHT 또는 BHA를 포함한다.
특정 구체예에서, 정제는 약 33% w/w 식 I의 무정형 화합물, 약 15% w/w 실리카 (한 예에서, 제품이 Cab-o-sil, Cabot, Corp.로서 시판된다), 약 43% w/w 마이크로결정형 셀룰로오스, 약 5% w/w 크로스카멜로스 나트륨, 약 2.5% w/w PVP, 약 0.1% w/w BHA, 및 약 1% w/w 스테아르 산을 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 무정형 화합물을 제조하는 공정을 포함하며, 상기 공정은 식 I의 화합물을 용매와 접촉시키는 단계, 및 용매를 제거하여 식 I의 무정형 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
대안적으로, 식 I의 무정형 화합물을 제조하는 공정은 가령 건조하거나 습윤 질소 또는 다른 불활성 기체를 가진 용매화물과 접촉시킴으로써 식 I의 화합물의 용매화물로부터 용매를 제거하는 단계를 포함한다.
대안적으로, 식 I의 무정형 화합물을 제조하는 공정은 식 I의 화합물의 용액을 분사 건조하여 무정형 물질을 형성하는 단계를 포함한다. 분사 건조시키는 한 예에서, 물질 (예를 들면 결정형 또는 중간상 물질)은 용매에 용해되고 분사 건조되어 식 I의 무정형 화합물을 생성한다. 분사 건조 공정에서 사용하기 위한 예시적 용매는 물 및 에탄올을 포함한다. 출발 물질은 임의의 형태의 식 I의 화합물, 예를 들면, 식 I의 화합물의 용매화물, 가령 에틸 아세테이트 용매화물, 또는 실시예 1에 따라 제조된 물질일 수 있다. 한 예에서, 분사 건조된 무정형 생성물은 약 0.01 내지 약 2.5 % 잔여 용매를 포함한다. 한 예에서, 분사 건조된 무정형 생성물은 약 0.01 내지 약 1.0 % 잔여 용매를 포함한다. 한 예에서, 에틸 아세테이트 용매화물은 물과 접촉하고 분사 건조되어 약 1.0 %w/w 미만의 물 및 약 0.25 %w/w이하의 에틸 아세테이트를 포함하는 식 I의 무정형 화합물을 제공한다. 또다른 예에서, 에틸 아세테이트 용매화물은 에탄올과 접촉하고 분사 건조되어 약 1.0 %w/w미만의 물, 약 2.5 % w/w 이하의 에탄올 및 약 0.25 %w/w 이하의 에틸 아세테이트를 포함하는 식 I의 무정형 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 공정은 추가로 물 및 용매의 양을 더욱 줄이기 위해 상기 분사-건조된 무정형 물질을 건조하는 단계를 포함한다. 한 예에서, 더욱 건조된 무정형 분사-건조된 식 I의 화합물은 약 0.5% 미만의 용매를 포함한다.
특정 구체예에서, 식 I의 화합물을 용매와 접촉시키는 단계는 추가로 식 I의 화합물을 용매에 용해시키는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 용매는 에탄올을 포함한다. 한 예에서, 용매는 물을 포함한다. 특정 구체예에서 용매는 에탄올:물의, 예를 들면 1:1 혼합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 용매는 추가로 첨가제, 예를 들면, 결정화 저해제, 가령 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및 다른 첨가제, 가령 항산화제 또는 보존제, 예를 들면, BHA 또는 BHT를 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 무정형 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 무정형 화합물을 포함하는 정제 제형을 제조하는 공정을 포함하며, 상기 공정은 식 I의 화합물과 에탄올을 포함하는 용매를 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물을 결정형 셀룰로오스를 포함하는 충전제와 접촉시키는 단계; 및 용매를 제거하여 식 I의 무정형 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 형성하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 용매는 추가로 물을 포함한다. 특정 구체예에서, 용매는 추가로 안정화제, 예를 들면, PVP 중합체, 및 항산화제, 예를 들면 BHA 또는 BHT를 포함한다.
또다른 양태는 중간상 형태의 식 I의 화합물, 셀룰로오스 및 실리카 (예를 들면 무정형 또는 콜로이드성 실리카)를 접촉시키는 단계를 포함하는 정제 제형을 제조하는 공정을 포함한다. 공정은 중간상 형태, 셀룰로오스 및 실리카를 에탄올 및 물의 용매 혼합물과 접촉시키는 단계 및 혼합물을 건조시켜 용매 혼합물을 제거하여 혼합물 내에 연행된 무정형 형태의 식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 그러한 직접 습식 과립법 공정이 무정형 형태의 식 I의 약물 물질을 생성할 수 있음이 예기치 않게 발견되었다. 그러한 직접 습식 과립법으로 수득된 최종 제형의 흡습성은 놀랍게도 식 I의 화합물 단독의 용액 매개 침전으로부터 제조된 제형과 유사하다.
특정 구체예에서, 정제 제조 공정은 (a) 에탄올을 포함하고, 임의로 추가로 물을 포함하는 용매의 50:50 혼합물에 항산화제 및 안정화제를 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계; (b) 식 I의 화합물을 상기 혼합물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (c) 상기 용액을 충전제를 이용하여 과립화하여 과립을 형성하는 단계; (d) 상기 과립을 건조시키는 단계; 및 (e) 상기 과립을 압축하여 정제를 생성하는 단계를 포함한다. 한 예에서, 공정은 추가로 (e) 단계 전에: 추가적인 성분을 혼합하여 배합물을 형성하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 과립화 공정은 추가로 결정형 셀룰로오스를 포함하는 충전제를 갖는 용액을 고-전단 과립화하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 충전제는 마이크로결정형 셀룰로오스를 포함한다. 특정 구체예에서, 충전제는 추가로 흄드 무정형 실리카를 포함하고, 임의로 추가로 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 한 예에서, 충전제는 고도로 다공성 마이크로결정형 셀룰로오스 및 흄드 실리카를 포함한다.
특정 구체예에서, 과립을 건조하는 단계는 추가로 상승된 온도에서 건조하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 과립을 건조시키는 온도는 약 50 °C 및 60 °C의 범위 내에 있다.
약물 투여 형태에서 결정화도의 양을 예측 및 제어하는 것은 예측가능한 생체이용률 및 제조의 품질 제어를 얻는 것을 비롯한 여러 이유로 인해 중요하다. 약물 형태의 결정형 성질이 변화하는 것을 방지하기 위해 안정한 약물 형태의 흡습성 약물 물질을 가지는 것이 또한 중요하다. 중간상 형태의 식 I의 화합물, 예를 들면, 콘디스-결정 형태의 식 I의 화합물은 분석적으로 다양한 수준의 결정화도를 가질 수 있고 흡습성이다. 본 명세서에 기술된 정제 제조 공정은 식 I의 화합물의 샘플을 중간상 형태로부터, 및 한 구체예에서 콘디스-결정 형태로부터, 식 I의 무정형 화합물을 포함하는 약물 생성물로 변형시킬 수 있고, 식 I의 화합물을 고도로 다공성 구조의 충전제 (예를 들면, 흄드 실리카)로 흡착시킴으로써 및 이를 통해 식 I의 화합물을 축축해지는 것으로부터 보호함으로써 흡습성 문제 (즉, 조해성)를 경감시킨다.
또다른 양태는 유리염기 형태로서 산출된 식 I의 무정형 화합물을 100 mg 내지 400 mg의 양으로 포함하고, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 안정화제 또는 부형제를 포함하는 고체 단위 경구 약제학적 투여 형태를 제공한다. 특정 구체예에서, 고체 단위 경구 약제학적 투여 형태는 식 I의 무정형 화합물을 100 mg의 양으로 포함한다. 특정 구체예에서, 고체 단위 경구 약제학적 투여 형태는 식 I의 무정형 화합물을 400 mg의 양으로 포함한다. 특정 구체예에서, 경구 투여 형태는 정제이다.
또다른 양태는 중간상 형태의 식 I의 화합물을 포함한다. 또다른 양태는 콘디스-결정 형태의 식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 양태는 중간상 형태의 식 I의 화합물을 제조하는 공정을 포함하며, 상기 공정은 식 I의 화합물을 반용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트를 포함하는 용매와 접촉시키는 단계, 및 용매를 제거하여 식 I의 중간상 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 한 예에서, 중간상 형태는 콘디스-결정형 형태이다. 특정 구체예에서, 용매는 추가로 알코올, 예를 들면 이소프로판올을 포함한다. 특정 구체예에서 용매는 에틸 아세테이트:이소프로판올의 1:1 혼합물을 포함한다.
식 I의 화합물을 위한 반용매는 식 I의 화합물이 약 20 mg/mL 미만의 용해성을 가지는 액체를 포함한다. 한 예에서, 반용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 및 메틸 이소-부틸 케톤을 포함한다.
식 I의 화합물을 위한 용매는 식 I의 화합물이 약 20 mg/mL을 초과하는 용해성을 가지는 액체를 포함한다. 한 예에서, 용매는 물, 알코올 가령 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-부탄올, t-부탄올 및 2-메톡시 에탄올, 극성 에테르 가령 테트라하이드로퓨란 및 2-메틸테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 아세톤을 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 화합물 및 용매를 포함하는 고체 조성물을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 또다른 양태는 식 I의 중간상 형태의 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 또다른 양태는 식 I의 콘디스-결정 형태의 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 중간상 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 공정을 포함하고, 상기 공정은 식 I의 화합물을 반용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트를 포함하는 용매와 접촉시켜 식 I의 중간상 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 콘디스-결정형 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 공정을 포함하고, 상기 공정은 식 I의 화합물을 반용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트를 포함하는 용매와 접촉시켜 식 I의 콘디스-결정형 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
또다른 양태는 식 I의 화합물의 결정형 용매화물을 포함하며, 여기서 식 I의 화합물은 글리세릴 카프릴레이트, 글리콜 라우레이트, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소- 케톤 (MIBK), 메틸 tert-부틸 케톤 (MTBK), 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 (THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란 (2-MeTHF), 1,2-디클로로에탄, 메타-자일렌, 아니솔, 메틸 아세테이트, 쿠멘, 이소프로필 아세테이트, 디이소부틸 케톤, 이소부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 및 이들의 혼합물 (에테르-에탄올 혼합물 포함)으로부터 선택된 용매와 함께 결정형 용매화물을 형성한다. 특정 구체예에서, 용매화물은 추가로 물을 포함한다. 특정 구체예에서, 물은 식 I의 화합물 또는 식 I의 용매화 화합물과 함께 하이드레이트, 예를 들면 클로로포름 용매화물 하이드레이트 및 에탄올-에테르 하이드레이트를 형성한다.
또다른 양태는 식 I의 화합물의 결정형 용매화물을 포함하며, 여기서 식 I의 화합물은 카프로일 글리콜, 라우릴 글리콜, MEK, MIBK, MTBK, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 에틸벤젠, THF, 2-메틸THF, 1,2-디클로로에탄, 오르소-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 아니솔, 메틸 아세테이트, 쿠멘, 테트랄린, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소부틸 케톤, 이소부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 2,2-디메톡시프로판, 에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르 및 이들의 혼합물 (에테르-에탄올 혼합물 포함)로부터 선택된 용매와 함께 결정형 용매화물을 형성한다. 특정 구체예에서, 용매화물은 추가로 물을 포함한다. 특정 구체예에서, 물은 식 I의 화합물 또는 식 I의 용매화 화합물과 함께 하이드레이트, 예를 들면 클로로포름 용매화물 하이드레이트 및 에탄올-에테르 하이드레이트를 형성한다.
또다른 양태는 식 I의 화합물 및 카프로일 글리콜, 라우릴 글리콜, MEK, MIBK, MTBK, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, THF, 2-메틸THF, 1,2-디클로로에탄, 메타-자일렌, 아니솔, 메틸 아세테이트, 쿠멘, 이소프로필 아세테이트, 디이소부틸 케톤, 이소부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트 및 이들의 혼합물 (에테르-에탄올 혼합물 포함)로부터 선택된 용매를 포함하는 고체 조성물을 포함한다. 특정 구체예에서, 용매화물을 포함하는 조성물은 추가로 물을 포함한다. 특정 구체예에서,물은 식 I의 화합물 또는 식 I의 용매화 화합물과 함께 하이드레이트를 형성한다. 특정 구체예에서, 용매는 식 I의 화합물과 함께 용매화된다.
또다른 양태는 식 I의 화합물 및 카프로일 글리콜, 라우릴 글리콜, MEK, MIBK, MTBK, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, THF, 2-메틸THF, 1,2-디클로로에탄, 메타-자일렌, 아니솔, 메틸 아세테이트, 쿠멘, 이소프로필 아세테이트, 디이소부틸 케톤, 이소부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 클로로벤젠, 에틸벤젠, 오르소-자일렌, THF, 2-메틸THF, 1,2-디클로로에탄, 오르소-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 테트랄린, 프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 2,2-디메톡시프로판, 에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르 및 이들의 혼합물 (에테르-에탄올 혼합물 포함)로부터 선택된 용매를 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 구체예에서, 용매화물을 포함하는 조성물은 추가로 물을 포함한다. 특정 구체예에서,물은 식 I의 화합물 또는 식 I의 용매화 화합물과 함께 하이드레이트를 형성한다. 특정 구체예에서, 용매는 식 I의 화합물과 함께 용매화된다.
특정 구체예에서, 식 I의 화합물은 카프로일 글리콜 및 라우릴 글리콜로부터 선택된 용매와 함께 결정형 용매화물을 형성한다.
실시예 1
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드
500 mL 반응기에 tert-부틸 ((S)-2-(4-클로로페닐)-3-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(이소프로필)카르바메이트 (49 g) 및 IPA (196 mL)를 부가하고 반응기를 50 °C까지 가열하였다. 2-프로판올 (3M, 90 mL) 내 HCl의 용액을 부가하여 50-70°C의 온도를 유지하였다. 용액을 19시간 동안 60 °C로 유지하고 혼합물을 0-5 °C까지 냉각하였다. 앰버리스트(Amberlyst) A-21 수지 (60.5 g)를 물 (50 mL)로 세척하고 5분간 N2로 퍼징하여 과량의 물을 제거하였다. 수지를 이후 2-프로판올 (50 mL)로 세척하고 5분간 N2로 퍼징하여 과량의 2-프로판올을 제거하였다. 반응 혼합물을 적어도 2 시간 동안 pH 3.55-7.0에 도달할 때까지 쌓은 수지층을 통해 재-순환시켰다. 수지층을 N2로 5분간 퍼징하여, 모든 여과액을 수집하였다. 수지를 2-프로판올 (294 mL)로 세척하고, 수지를 5분간 질소로 퍼징하여, 모든 여과액을 조합하였다. 상기 조합된 용액에 탈색 챠콜 (20 g)을 부가하고 혼합물을 15-25°C에서 1-2 시간 동안 교반하였다. 챠콜을 이후 규조토를 통해 여과하고 용액을 진공 하에 25-35 °C에서 증류하였다. 에틸 아세테이트 (333.0 mL)를 채워 ~87.5:12.5 EtOAc:IPA 비를 얻었다. EtOAc:IPA (~6 mL, 87.5:12.5) 내 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드의 시드(seed) 슬러리 (1 g)를 반응기에 부가하고 혼합물을 20-25 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리는 함량을 불변하게 20-30°C에서 용매를 EtOAc:IPA ≥ 97:3의 비에 도달할 때까지 EtOAc로 대체하였다. 반응기를 0-10 °C까지 냉각시키고 슬러리를 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (115 mL)로 세척하였다. 진공 하에 85 °C에서 16 시간 동안 건조시켜 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 회-백색 고체로서 얻었다: 41.9 g (94% 수율).
하기 표 1 및 도 5는 단리된 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드에 대한 특징적인 XRPD 피크 및 패턴을 나타낸다.
그러므로 또다른 양태는 7.1에서 일어나는 2-쎄타 (+/- 0.2)에서의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 가지는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드의 형태를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 형태는 또한 8.4, 8,8, 10.5, 12.7, 13.7, 13.9, 17.4, 21.1 및 22.3에서 하나 이상의 특징적인 피크를 포함한다.
표 1
실시예 2
액체 충전 캅셀
47.5% w/w (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 함유하는 액체 충전 제형을 카프로일 90 및 라우로글리콜 90 모두에서 제조하여 300 mg의 캅셀 투여 강도를 얻었다.
카프로일 90
재킷이 구비된 비이커를 이용하여, 카프로일 90 (55.06 g)을 대략 60°C로 가열하면서, 탑다운(top down) 혼합기를 이용하여 300 RPM로 혼합하였다. BHA (149.9 mg)를 카프로일 90에 부가하였다. (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (49.96 g)를 상기 용액에 대략 10분의 기간에 걸쳐 천천히 부가하였다. 회전날개 속도를 1000 RPM까지 높이고 용액을 대략 80 분간 모든 고체가 용해될 때까지 혼합하였다. 용액을 이후 대략 5 분간 초음파 처리하여 탈기하고, 이후 실온까지 냉각되게 한 뒤 캅셀에 충전하였다. 배합된 액체 (700 mg)를 크기 0인 백색 젤라틴 캅셀에 양변위 피펫을 이용하여 충전하였다. 모든 캅셀을 밀봉되기 까지 충전 트레이에서 위쪽을 향하게 고정하였다. 물 내 약 22% 젤라틴 및 1% 폴리소르베이트 80 (% wt/wt)의 젤라틴 밀봉 용액을 이용하여, 모든 캅셀을 자동 캅셀 밀봉기 (Schaefer Technologies Laboratory Scale Bander)를 이용하여 밀봉하였다. 150개 캅셀을 제조하기에 충분한 용액을 만들었다. 조제 및 캅셀 충전 후에, 총 140개의 캅셀을 생성했다. 충전, 또는 밀봉 후에 불량인 캅셀은 없었다. 총 수율은 93%였다.
라우로글리콜 90
재킷이 구비된 비이커를 이용하여, 라우로글리콜 90 (55.07 g)을 대략 60°C로 가열하면서, 탑다운 혼합기를 이용하여 400 RPM로 혼합하였다. BHA (150.2 g)를 라우로글리콜 90에 부가하였다. (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (49.97 g)를 상기 용액에 대략 10분의 기간에 걸쳐 천천히 부가하였다. 회전날개 속도를 1000 RPM까지 높이고 용액을 대략 100 분간 모든 고체가 용해될 때까지 혼합하였다. 용액을 이후 대략 20 분간 초음파 처리하여 탈기하고, 이후 실온까지 냉각되게 한 뒤 캅셀에 충전하였다. 배합된 액체 (700 mg)를 크기 0인 백색 HPMC 캅셀에 양변위 피펫을 이용하여 충전하였다. 모든 캅셀을 밀봉되기 까지 충전 트레이에서 위쪽을 향하게 고정하였다. 물 내 약 22% 젤라틴 및 1% 폴리소르베이트 80 (% wt/wt)의 젤라틴 밀봉 용액을 이용하여, 모든 캅셀을 자동 캅셀 밀봉기 (Schaefer Technologies Laboratory Scale Bander)를 이용하여 밀봉하였다. 150개 캅셀을 제조하기에 충분한 용액을 만들었다. 조제 및 캅셀 충전 후에, 총 135개의 캅셀을 90%의 수율로 생성했다. 밀봉 도중, 5개의 캅셀이 불량이었다. 밀봉 후 밤새 냉각하고, 캅셀을 검사하였고, 추가적인 7개 캅셀이 불량이었다. 총 123개의 허용되는 캅셀을 82%의 수율로 얻었다.
실시예 3
밀입도(Dense Grade) 실리카를 함유하는 정제 제형
*에탄올/물은 건조 도중 증발한다
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물)을 #30 스크린을 통해 선별하여 큰 입자의 덩어리를 제거하였다. BHA 및 PVP를 에탄올-물 용액 (50:50 혼합물로 총 15 mL를 제조)에 용해하였다. 식 I의 화합물을 상기 용액에 격렬한 교반 조건 하에 천천히 부가하였다. 소량을 증분 비율로 부가하여 완전히 용해되게 했다. 0.5L 디오스나(Diosna) 제립기 볼에서, 회분량의 마이크로결정형 셀룰로오스, 실로이드 244 및 크로스카멜로스 나트륨을 건조 상태 하에 회전날개를 이용하여 고전단 제립기에서 2분간 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 이후에 고전단 제립기에서 분말층의 일정한 교반 하에서 식 I의 화합물을 함유하는 용액을 점적하여 부가하였다. 모든 용액을 부가한 후에, 비이커를 약 2 mL의 물로 헹구고 교반 하에 과립화에 점적하여 부가하여 전체 회분량의 용액이 모두 과립화에 도입되게 하였다. 그 이후에 약 1 mL 에탄올의 최종 헹굼 단계를 또한 교반과 함께 부가하였다. 헹굼 부가의 완료 후에, 회전날개 속도를 증가시키고 다짐날을 가동하여 치댐 또는 습윤 반죽을 수행하고 입자 성장을 촉진하였다. 약 2 분의 치댐 후에, 확연히 눈에 보이는 입자 크기의 증가를 볼 수 있었고 과립화 종점은 과립 압착 시험으로 확정할 수 있었다. 과립을 트레이 오븐에서 약 4.5 시간 동안 건조하여 에탄올 및 물을 제거하였다. 과립의 건조의 최종 손실을 3% w/w 미만인 것으로 측정되어 건조 과립화를 암시하였다. 건조된 과립의 사용 및 회분을 위해 요구되는 정확한 양의 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아르산을 재-산출에 의해, 사전-선별한 스테아르 산을 상기 회분에 단계적으로 부가하고 삼차원회전식 혼합기에서 혼합하였다. 최종 윤활된 과립화를 300-mg 효능의 정제를 1000-mg의 압축 중량으로 압축하기 위해 Carver 유압식 압축기에서 캅셀 모양의 도구를 이용하여 압축하였다.
실시예 4
정제 제조를 위한 대량 공정
*에탄올/물은 건조 도중 증발한다
상기 나타난 제형을 디오스나 4L 제립기 볼에서 가공하였다. PVP-K-30 (25 g) 및 BHA (1 g)를 75 에탄올 (200 프루프(proof)) 및 75 mL 물의 혼합물에 용해하였다. (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물)을 #30 메쉬 스크린을 통해 선별하고 에탄올-물 내 BHA 및 PVP 용액을 함유하는 용기에 천천히 부가하였다. 식 I의 화합물을 응집을 막기 위해 높은 속도의 교반 하에서 용해시켰다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 용해용 날을 1000 rpm로 회전시켰다. 4L 디오스나 제립기 볼에서, 회분량의 마이크로결정형 셀룰로오스, 카보실(CaboSil) (흄드 실리카) 및 크로스카멜로스 나트륨을 건조 상태 하에 회전날개를 이용하여 고전단 제립기에서 2분간 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 연동 펌프를 식 I의 화합물 및 과립화 유체를 제어된 속도로 방출하도록 설정하였다. 12 그램/분의 속도는 층에 부가되는 식 I의 화합물을 함유하는 과립화 용액에 대해 일정한 스트림을 제공하는 반면 제립기의 회전날개 속도는 150-rpm로 유지하였다. 회분 크기에 대하여 총 약 35% w/w 에탄올-물을 만드는 과립화 유체 및 헹굼 용액의 부가 후에, 입자 크기의 뚜렷한 성장을 관찰하였고 또한 기계에 의한 전력 소비 증가로 추적하였다. 이것이 과립화 공정의 종점을 표시하였다. 마지막으로, 습윤-반죽 단계를 균질한 과립화를 생성하기 위해 250 rpm의 회전날개 속도 및 500-rpm의 다짐 속도로 수행하였다. 과립을 50 °C 유입 공기 및 분당 35 입방 피트 공기 교환으로 유체-층 건조기에서 건조하였다. 생성물 온도를 42 °C으로 평형화했을 때 과립은 3% w/w 미만의 수분 함량으로 건조되었다. 건조된 과립을 이후 최적 스크린 크기를 찾기 위해 #16 메쉬 스크린, #18 스크린 및 #20 스크린을 이용하여 밀러(miller) (Quadro-Comill)을 통해 선별하여 요망되는 입자 크기를 얻었다. 이들 밀링된 과립을 추가-과립 부분의 크로스카멜로스 나트륨과 혼합하고 이후 스테아르산으로 윤활하였다. 100-mg 및 300-mg 강도의 식 I의 화합물을 가지는 정제를 100-mg 강도를 위한 10-mm 직경 둥근 도구를 이용하는 피콜라(Piccola) 정제 압축기에서 압축하였다. 하기 그림에서 용해 프로파일은 밀링 스크린 크기가 용해 거동에 영향을 주지 않으며 어느 스크린도 사용할 수 있음을 시사하였다.
실시예 5
과립화를 위해 원자 분무 공정을 이용하는 최대 3-kg의 정제 제형화의 대량화
*에탄올/물은 건조 도중 증발한다
상기 나타난 제형은 VG-25L 글랏(Glatt) 제립기 볼에서 가공하였다. PVP-K-30 (75 g) 및 BHA (3 g)를 489 mL 에탄올 (200 프루프) 및 489 mL 물의 혼합물에 용해하였다. (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물)를 에탄올-물 내 BHA 및 PVP 용액을 함유하는 상기 용기에 천천히 부가하였다. 식 I의 화합물을 응집을 막기 위해 용해용 날을 이용한 높은 속도의 교반 하에서 용해시켰다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 용해용 날을 1000 rpm로 회전시켰다. VG-25L 글랏 제립기 볼에서, 회분량의 마이크로결정형 셀룰로오스, 에어로실(Aerosil) 200 (흄드 실리카) 및 크로스카멜로스 나트륨을 건조 상태 하에 회전날개를 이용하여 고전단 제립기에서 2분간 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 연동 펌프를 식 I의 화합물 및 과립화 유체를 제어된 속도로 방출하도록 설정하고 용액을 3 psi의 원자화 압력으로 원자화 노즐 (Spray Systems)을 이용하여 셀룰로오스 및 실리카의 분말층 위에 분사하였다. 91 그램/분의 속도는 분말층 위에 식 I의 화합물을 함유하는 과립화 용액을 분포시키기 위한 양호한 분무 패턴을 제공하는 반면 제립기의 회전날개 속도는 100-rpm로 유지하였다. 회분 크기에 대하여 총 약 41% w/w 에탄올-물을 만드는 과립화 유체 및 헹굼 용액(약 207 그램)의 부가 후에, 입자 크기의 뚜렷한 성장을 관찰하였고 또한 기계에 의한 전력 소비 증가로 추적하였다. 이것이 과립화 공정의 종점을 표시하였다. 마지막으로, 습윤-반죽 단계를 균질한 과립화를 생성하기 위해 140 rpm의 회전날개 속도 및 500-rpm의 다짐 속도로 수행하였다. 과립을 50 °C 유입 공기 및 분당 65 입방 피트 공기 교환으로 유체-층 건조기에서 건조하였다. 생성물 온도를 42 °C으로 평형화했을 때 과립은 유동-층 건조기에서 3% w/w 미만의 수분 함량으로 건조되었다. 건조된 과립을 이후 최적 스크린 크기를 찾기 위해 #16 메쉬 스크린, #18 스크린 및 #20 스크린을 이용하여 밀러 (앞쪽 칼날을 갖는 Fitz-밀)을 통해 선별하여 요망되는 입자 크기를 얻었다. 이들 밀링된 과립을 추가-과립 부분의 크로스카멜로스 나트륨과 혼합하고 이후 스테아르산으로 윤활하였다. 100-mg 및 300-mg 강도의 식 I의 화합물을 가지는 정제를 100-mg 강도를 위한 10-mm 직경의 둥근 도구 및 300-mg 강도 정제를 위한 0.3437" x 0.7500" 캅셀의 크기를 가지는 기본 캅셀 모양의 도구를 이용하는 피콜라 정제 압축기에서 압축하였다.
도 24는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드가 제형 내에 무정형 형태로 연행된 것을 보여준다.
실시예 6
무정형 형태의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 제조하기 위한 직접 습식 과립화 접근법을 이용한 정제 제형화
*에탄올/물은 건조 도중 증발한다
BHA 및 PVP를 에탄올-물 용액 (50:50 혼합물로 총 30그램을 제조)에 용해하였다. 1.0 L 디오스나 제립기 볼에서, 회분량의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물), 마이크로결정형 셀룰로오스, Cabosil M5P 및 크로스카멜로스 나트륨을 건조 상태 하에 회전날개를 이용하여 고전단 제립기에서 2분간 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 이후에 고전단 제립기에서 분말층의 일정한 교반 하에서 에탄올 및 물에 용해된 BHA 및 PVP을 함유하는 용액을 점적하여 부가하였다. 모든 용액을 부가한 후에, 비이커를 약 30그램의 에탄올/물로 헹구고 교반 하에 과립화에 점적하여 부가하여 전체 회분량의 용액이 모두 과립화에 도입되게 하였다. 그 이후에 약 20 그램의 에탄올/물의 최종 헹굼 단계를 또한 교반과 함께 부가하였다. 헹굼 부가의 완료 후에, 회전날개 속도를 증가시키고 다짐날을 가동하여 치댐 또는 습윤 반죽을 수행하고 입자 성장을 촉진하였다. 약 2 분의 치댐 후에, 확연히 눈에 보이는 입자 크기의 증가를 볼 수 있었고 과립화 종점은 과립 압착 시험으로 확정할 수 있었다. 과립을 트레이 오븐에서 약 4.5 시간 동안 건조하여 에탄올 및 물을 제거하였다. 과립의 건조의 최종 손실을 3% w/w 미만인 것으로 측정되어 건조 과립화를 암시하였다. 건조된 과립의 사용 및 회분을 위해 요구되는 정확한 양의 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아르산을 재-산출에 의해, 사전-선별한 스테아르 산을 상기 회분에 단계적으로 부가하고 삼차원회전식 혼합기에서 혼합하였다. 최종 윤활된 과립화를 300-mg 효능의 정제를 1000-mg의 압축 중량으로 압축하기 위해 Carver 유압식 압축기에서 캅셀 모양의 도구를 이용하여 압축하였다. 과립화를 위한 분말 X-선 회절사진은 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물)이 과립화 도중 수성 환경에의 노출로 인한 이러한 과립화 방법으로 무정형 상태로 전환되고 에탄올 물의 제거는 명백히 그리고 예상치 않게 물질에 존재하는 잔여 결정형 질서를 제거함을 시사한다.
실시예 7
무정형 형태의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 제조하기 위한 직접 습식 과립화 접근법을 이용한 정제 제형화의 대량화
*에탄올/물은 건조 도중 증발한다
BHA 및 PVP를 에탄올-물 용액 (50:50 혼합물로 총 300그램을 제조)에 용해하였다. 4.0 L 디오스나 제립기 볼에서, 회분량의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물), 마이크로결정형 셀룰로오스, Cabosil M5P 및 크로스카멜로스 나트륨을 건조 상태 하에 회전날개를 이용하여 고전단 제립기에서 2분간 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 이후에 에탄올 및 물에 용해된 BHA 및 PVP를 함유하는 과립화 유체의 일정한 스트림을 얻기 위해, 고전단 제립기에서 170 rpm로 분말층을 일정하게 교반하면서 연동 펌프를 이용하여 분당 20그램의 펌프 속도로 용액을 부가하였다. 모든 용액을 부가한 후에, 비이커를 약 30그램의 에탄올/물로 헹구고 교반 하에 과립화에 점적하여 부가하여 전체 회분량의 용액이 모두 과립화에 도입되게 하였다. 헹굼 부가의 완료 후에, 회전날개 속도를 200 rpm까지 증가시키고 다짐날을 가동하여 치댐 또는 습윤 반죽을 수행하고 입자 성장을 촉진하였다. 약 2 분의 치댐 후에, 확연히 눈에 보이는 입자 크기의 증가를 볼 수 있었고 과립화 종점은 과립 압착 시험으로 확정할 수 있었다. 생성물 온도를 42 °C으로 평형화했을 때 과립은 유동-층 건조기에서 3% w/w 미만의 수분 함량으로 건조되었다. 건조된 과립을 이후 최적 스크린 크기를 찾기 위해 #16 메쉬 스크린, #18 스크린 및 #20 스크린을 이용하여 밀러 (앞쪽 칼날을 갖는 Fitz-밀)을 통해 선별하여 요망되는 입자 크기를 얻었다. 이들 밀링된 과립을 추가-과립 부분의 크로스카멜로스 나트륨과 혼합하고 이후 스테아르산으로 윤활하였다. 100-mg 및 300-mg 강도의 식 I의 화합물을 가지는 정제를 100-mg 강도를 위한 10-mm 직경의 둥근 도구 및 300-mg 강도 정제를 위한 0.3437" x 0.7500" 캅셀의 크기를 가지는 기본 캅셀 모양의 도구를 이용하는 피콜라 정제 압축기에서 압축하였다.
도 25는 심지어 5X 배가시킨 공정의 대량화 후에도 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드가 제형 내에 무정형 형태로 연행된 것을 보여준다.
실시예 8
400-mg 정제 내 무정형 형태의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 제조하기 위한 직접 습식 과립화 접근법을 이용한 정제 제형화
*에탄올/물은 건조 도중 증발한다
BHA 및 PVP를 에탄올-물 용액 (50:50 혼합물로 총 30그램을 제조)에 용해하였다. 1.0 L 디오스나 제립기 볼에서, 회분량의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 (식 I의 화합물), 마이크로결정형 셀룰로오스, Cabosil M5P 및 크로스카멜로스 나트륨을 건조 상태 하에 회전날개를 이용하여 고전단 제립기에서 2분간 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다. 이후에 150rpm의 고전단 제립기에서 분말층의 일정한 교반 하에서 에탄올 및 물에 용해된 BHA 및 PVP을 함유하는 용액을 점적하여 부가하였다. 모든 용액을 부가한 후에, 비이커를 약 30그램의 에탄올/물로 헹구고 교반 하에 과립화에 점적하여 부가하여 전체 회분량의 용액이 모두 과립화에 도입되게 하였다. 그 이후에 약 30 그램의 에탄올/물의 최종 헹굼 단계를 또한 교반과 함께 부가하였다. 헹굼 부가의 완료 후에, 회전날개 속도를 증가시키고 다짐날을 가동하여 치댐 또는 습윤 반죽을 수행하고 입자 성장을 촉진하였다. 약 2 분의 치댐 후에, 확연히 눈에 보이는 입자 크기의 증가를 볼 수 있었고 과립화 종점은 과립 압착 시험으로 확정할 수 있었다. 과립을 트레이 오븐에서 약 4.5 시간 동안 건조하여 에탄올 및 물을 제거하였다. 과립의 건조의 최종 손실을 3% w/w 미만인 것으로 측정되어 건조 과립화를 암시하였다. 건조된 과립의 사용 및 회분을 위해 요구되는 정확한 양의 크로스카멜로스 나트륨 및 스테아르산을 재-산출에 의해, 사전-선별한 스테아르 산을 상기 회분에 단계적으로 부가하고 삼차원회전식 혼합기에서 혼합하였다. 최종 윤활된 과립화를 400-mg 효능의 정제를 1000-mg의 압축 중량으로 압축하기 위해 Carver 유압식 압축기에서 캅셀 모양의 도구를 이용하여 압축하였다.
실시예 9
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 카프리올레이트 및 라우릴 글리콜레이트 용매화물
카프리올레이트 용매화물
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 반복적인 초음파분해(초음파처리 수조 및 오버헤드 초음파분쇄기), 교반 및 60-70 ℃로 가열하면서 52.5% w/w 카프로일 90 내 47.5% w/w로 용해하였다. 투명한 용액을 얻었고 이 용액은 실온에서 방치했을 때 2달 내에 백색 침전물을 생성하였다. 침전물은 카프로일 용매화물로 확인하였다.
하기 표 2는 결정형 용매화물의 특징적인 XRPD 피크를 보여준다.
표 2
라우릴 글리콜 용매화물
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 반복적인 초음파분해(초음파처리 수조 및 오버헤드 초음파분쇄기), 교반 및 60-70 ℃로 가열하면서 52.5% w/w 라우릴 글리콜 내 47.5% w/w로 용해하였다. 투명한 용액을 얻었고 이 용액은 25℃/60%RH에서 4주 저장했을 때 백색 침전물을 생성하였다. 침전물은 라우릴글리콜레이트 용매화물로 확인하였다.
하기 표 3은 결정형 용매화물의 특징적인 XRPD 피크를 보여준다.
표 3
다양한 온도 XRD는 최대 80 °C에서 두 용매화물이 모두 안정한 것을 나타내었다. 온도 ≥ 80 °C에서는, 결정화도의 상당한 손실이 존재한다. 두 샘플 모두에서, 이들은 90 °C 이상에서 X-선 무정형인 것으로 나타났다 (발열 현미경으로 확인된 바와 같이 이의 고체상의 격자 용매의 용융 및 용해로 인함). 모두 고려하면, 용매화물의 분석은 이들이 고도로 결정형이며, 안정하고, 비-흡습성이고, 결정 격자 내에 약 18-22% 용매 흡수를 가지며 주변 온도에서, 실시예 1의 물질에 비해 각각의 용매에서 거의 2 배 더 낮은 용해성을 나타내는 것을 보여준다.
실시예 10
무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드
실시예 1의 물질을 10 부피의 에탄올에 용해시켰다. 교반 바를 로토밥(rotovap) 플라스크에 부가하고 용매를 회전 증발기에서 감압 하에 증발시켜 거품을 얻었다. 거품을 긁어 기포가 줄어들게 하고 자유 유동하는 고체가 얻어질 때까지 건조를 지속한다. 생성물 (4.70 mg)의 샘플을 미리-중량측정한 알루미늄 팬에 배치하고 TA Instruments Q5000SA 증기 수착 분석기 상의 오븐에 배치하였다. 샘플을 건조 질소의 스트림 하에서 50 °C까지 가열하고 평형화하였다. 상대 습도를 50 °C에서 50%까지 증가시키고 2시간 동안 그대로 유지시켰다. 습도를 이후 0% RH까지 더 낮춘 반면 온도는 50 °C로 유지하고 2시간 동안 그대로 유지시켰다. 샘플을 이후 XRPD (도 27) 및 변조된 DSC (도 28)로 분석하였다. DVS 프로그램이 도 26에 그래픽으로 나타난다. DSC 방법을 용매가 진행 도중 빠져나가게 하는 가볍게 주름진 팬을 이용하여 매 60 초당 ± 1 °C의 변조로 2 °C/분의 속도로 변조된 DSC를 이용하여 수행하였다.
실시예 11
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 톨루엔 용매화물
톨루엔, 5 mL을 실시예 1로부터의 물질 (20 mg)에 부가하였다. 슬러리를 1일 동안 혼합기 블럭에서 50 °C까지 가열하였다. 대부분의 고체가 용해되었고 이후 소량이 50 °C에서 용액으로부터 침전되었다. 대부분의 액체를 제거하고 현탁액을 실온까지 냉각되게 하였다. 구조 측정을 위해 적절한 결정을 수득하였다. 수득된 결정은 0.64 톨루엔의 몰/식 I의 화합물의 몰을 함유하였다.
하기 데이터를 갖는 단결정을 수득하였다: 식 C55H74Cl4N10O4, 화학식량 1081.04, 공간기 P 21 21 21 (제19번), a, Å 14.074(2), b, Å 16.621(2), c, Å 24.363(3), α, 도
90, β, 도 90, γ, 도 90, V, Å3 5699.0(14), Z 4, dcalc, g cm-3 1.260, 온도, K 100. 방사선 (파장, Å ) Cu Kα (1.54184), 회절분석기 Bruker APEX-II CCD', h, k, l 범위
-16 내지 16 -19 내지 20 -29 내지 29, θ 범위, 도 3.29-68.397, 사용된 프로그램 SHELXTL 2013, 수집된 데이터 10425, 고유 데이터 9646, R(Fo)
0.076, Rw(Fo 2)
0.2010, 정합 양호성 1.41, 및 도 29에 나타남.
식 I의 무정형 화합물을 톨루엔, 1 mL, 및 테트라하이드로퓨란, 600 μL의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 건조기에 배치하여 천천히 증발되게 하였다. 건조기의 뚜껑을 주기적으로 열어서 용매 증기가 빠져나가게 하였다. 7일 후에, 결정을 나머지 용액으로부터 단리하였다 (도 30A). 생성물을 50 °C 및 50 torr에서 1시간 동안 건조하여 부분적으로 용매제거한 톨루엔 용매화물을 얻었다. 용매화물 및 부분적으로 용매제거한 용매화물의 XRPD는 각각 도 30A 및 30B에 나타난다.
실시예 12 A-C
분사-건조로 제조한 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드
무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 다양한 형태의 ((S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드의 용액을 분사 건조하여 제조하였다. 여러 실험의 조건 및 결과가 하기 표 4에 나타난다 (12A에 대해 도 31A, 12B에 대해 31B 및 12C에 대해 31C를 참조하라).
표 4
실시예 13
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물
질소 하에 보기에 투명한 10 L 재킷이 구비된 원통형 용기에 GDC-0068·HCl (500 g) 및 에틸 아세테이트 (5 L)를 채웠다. 생성된 슬러리를 60℃까지 72 시간 동안 가열하고 XRPD 분석에 의해 EtOAc 용매화물로의 전환을 관찰하기 위해 분취액을 꺼냈다. 슬러리를 5℃까지 냉각시키고, 여과하고 진공 하에 실온에서 5 분간 건조하였다.
대안적인 절차
실시예 1로부터의 물질의 포화된 용액을 50 °C에서 밤새 에틸 아세테이트에서 실시예 1로부터의 물질을 슬러리화하고 이후 슬러리가 아직 뜨거울 동안 0.45 μm 필터가 구비된 고온의, 50 °C, 주사기 필터로 여과하여 제조하였다. 생성된 용액을 밀봉된 바이알에서 실온까지 천천히 냉각되게 하고 2 주간 세워두었다. 구조 측정을 위한 적절한 품질의 결정을 형성하였고 (도 34를 참고). 및 데이터는 하기 표 5에 나타난다.
표 5
추가적인 용매화물: 클로로벤젠 용매화물: 클로로벤젠, 대략 2 mL을 실시예 1로부터의 물질, 66 mg에 부가하였다. 슬러리를 1일 동안 혼합기 블럭에서 50 C까지 가열하였다. 고체를 용해하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 대략 -18 C의 동결기에 배치하고 24 일간 세워두었다. 고체가 생성되었다. 용액을 아직 차가울 때 따라내어 대부분의 용매를 제거하고 클로로벤젠 용매화물의 결정을 얻었다.
에틸벤젠 용매화물: 에틸 벤젠, 5 mL을 실시예 1로부터의 물질, 29 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하였다. 슬러리를 실온까지 냉각되게 하고 1 주간 세워두어 식 I의 화합물의 에틸벤젠 용매화물을 얻었다. 고체를 여과하여 수집하고 용매로 축축할 때 분석하였다.
오르소-자일렌 용매화물: 오르소-자일렌, 4 mL을 실시예 1로부터의 물질, 66 mg에 부가하였다. 슬러리를 2 일 동안 50 C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 6 일간 실온에서 세워두었다. 슬러리로부터 고체를 뽑아내어 건조 없이 분석하였다. 현탁액을 약 1달간 세워두었다. 상기 현탁액을 여과하여 두 번째 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 오르소-자일렌 용매화물을 얻었다.
메타-자일렌 용매화물: 메타-자일렌, 3 mL을 실시예 1로부터의 물질, 64 mg에 부가하였다. 슬러리를 2 일 동안 50 C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 12 일간 실온에서 세워두었다. 상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 메타-자일렌 용매화물을 얻었다. 메타-자일렌, 5 mL을 실시예 1로부터의 물질,24 mg에 부가하였다. 슬러리를 2 일 동안 50 C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 15 일간 실온에서 세워두었다. 상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 메타-자일렌 용매화물을 얻었다.
파라-자일렌 용매화물: 파라-자일렌, 4 mL을 실시예 1로부터의 물질, 81 mg에 부가하였다. 슬러리를 2 일 동안 50 C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 6 일간 실온에서 세워두었다. 상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 파라-자일렌 용매화물을 얻었다.
쿠멘 용매화물: 쿠멘, 2 mL을 실시예 1로부터의 물질,64 mg에 부가하였다. 슬러리를 2 일 동안 50 C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 11 일간 실온에서 세워두었다. 상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 쿠멘 용매화물을 얻었다.
테트랄린 용매화물: 테트랄린, 3 mL을 실시예 1로부터의 물질,64 mg에 부가하였다. 슬러리를 2 일 동안 50 C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 12 일간 실온에서 세워두었다. 상기 현탁액으로부터 스패출러를 이용하여 고체를 제거하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 테트랄린 용매화물을 얻었다.
메틸 에틸 케톤 용매화물: 메틸 에틸 케톤 (1 mL)을 무정형 물질 (222.7 mg)에 부가하였다. 물질을 28 °C에서 5분간 초음파처리하였다. 고체는 2분 후에 거의 용해되었다. 샘플을 초음파 수조에서 제거하니 탁해지고 그 후에 눈에 보이는 용매가 존재하지 않는 다량의 고체가 되었다. 메틸 에틸 케톤 (100 μL)을 무정형 물질 (22.2 mg)에 부가하였다. 고체를 용해하였다. 헵탄 (100 μL)을 무정형 물질의 시드와 함께 부가하였다. 물질을 4 일 동안 슬러리화하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 단리하여 MEK 용매화물을 얻었다.
메틸 이소부틸 케톤 용매화물: 메틸 이소부틸 케톤, 1 mL을 실시예 1로부터의 고체, 32.3 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 15일간 실온에 세워두었다.상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 용매화물을 얻었다.
메틸 부틸 케톤 용매화물: 메틸 부틸 케톤, 3 mL을 실시예 1로부터의 물질,63 mg에 부가하였다. 고체를 용해하였다. 용액을 대략 -18 C의 동결기에 배치하고 25 일간 세워두었다. 고체가 생성되었다. 용액을 아직 차가울 때 따라내어 대부분의 용매를 제거하고 메틸 부틸 케톤 용매화물의 결정을 얻었다. 고체를 스패출러를 이용하여 현탁액으로부터 고체 분취액을 제거하여 먼저 분석하였다. 고체를 고체를 여과하여 수집하고 아직 용매로 축축할 때 고체를 분석하여 재분석하였다.
디이소부틸 케톤: 디이소부틸 케톤 및 이소프로판올 (90:10 v:v 비)의 용액을 용매에 대해 50 mg HCl 염의 농도로 HCl 염을 부가하였다. 고체를 용해시키고 더 많은 HCl 염을 부가하여 슬러리를 얻었다. 페이스트같은 고체를 실온에서 교반한 후에 단리하였다. 물질을 50 °C에서 진공 하에 (50-100 torr) 건조하여 디이소부틸 케톤 용매화물을 얻었다.
클로로포름 용매화물 하이드레이트: HCl 염(2.63 mg)을 헵탄 (2 mL) 및 클로로포름 (0.5 mL)의 혼합물로 처리하였다. 슬러리를 60 °C까지 가열하였다. 고체의 덩어리인 바늘을 바이알에서 관찰하였다. 바이알을 23 일간 세워두었고 여기서 대부분의 용매가 증발했다. 바이알에서 단결정 구조 측정에 적절한 커다란 판을 관찰하였다. 클로로포름 용매화물 하이드레이트는 부분적으로 용매제거된 것으로 보이고 API 분자당 약 1 몰의 클로로포름 및 0.25 몰의 물을 함유하였다
메틸 아세테이트 용매화물: 메틸 아세테이트, 4 mL을 실시예 1로부터의 물질, 24 mg에 부가하였다. 고체를 용해하였다. 용액을 여과하여 4 mL 바이알에 담고 뚜껑을 제거하였다. 바이알을 헵탄을 함유하는 20mL 섬광 바이알 내부에 배치하고 20 mL 바이알 위에 덮개를 배치하였다. 바이알을 방치하였다. 용매가 서로 확산되게 두었다. 구조 측정을 위해 적절한 결정을 수득하였다. 수득된 결정은 0.71 메틸 아세테이트의 몰/식 I의 화합물의 몰을 함유하였고 용매는 뒤섞였다. 메틸 아세테이트 용매화물: 메틸 아세테이트, 2.5 mL을 실시예 1로부터의 고체, 111 mg에 부가하였다. 슬러리를 밤새 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 일주일간 실온에 세워두었다. 상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 메틸 아세테이트 용매화물을 얻었다.
프로필 아세테이트 용매화물: 프로필 아세테이트, 6 mL을 실시예 1로부터의 물질, 31 mg에 부가하였다. 상기 현탁액을 혼합 블럭에서 50 °C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각되게 하였다. 구조 측정을 위해 적절한 결정을 수득하였다.프로필 아세테이트, 2 mL을 실시예 1로부터의 물질에 부가하였다. 슬러리를 밤새 50 °C까지 가열하고 1 주일간 세워두었다. 고체를 진공 여과로 수집하고 수집된 고체로 아직 액체로 축축할 때 프로필 아세테이트 용매화물을 얻었다.
이소프로필 아세테이트 용매화물: 이소프로필 아세테이트, 1 mL를 실시예 1로부터의 물질, 55 mg에 부가하였다. 슬러리를 2 일 동안 50 C까지 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 15 일간 실온에서 세워두었다. 상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 이소프로필 용매화물을 얻었다.
이소부틸 아세테이트 용매화물: 이소부틸 아세테이트, 2 mL를 실시예 1로부터의 고체, 68 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 2 주간 실온에 세워두었다.상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 용매화물을 얻었다.
Tert-부틸 아세테이트 용매화물: Tert-부틸 아세테이트, 2 mL를 실시예 1로부터의 고체,63 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 2 주간 실온에 세워두었다.상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 용매화물을 얻었다.
에틸 에테르 용매화물: (69659-50) 실시예 1로부터의 물질을 에탄올에 용해시키고 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하여 무정형 물질을 얻었다. 고체를 22 일간 실온에서 슬러리화하였다. 상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 에틸 에테르 용매화물을 얻었다.
아밀 아세테이트 용매화물: 아밀 아세테이트 및 이소프로판올 (95:5 v:v 비)의 용액을 용매에 대해 60 mg HCl 염의 농도로 1 mL 바이알에 함유된 HCl 염에 부가하였다. 물질을 0.3 °C/분의 속도로 100 °X까지 가열하고 이후 동일한 속도로 실온까지 냉각시켰다. 바이알 내용물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고 50 °C에서 진공 하에 (50-100 torr) 건조시켰다.
글리세롤 트리아세테이트 용매화물: 트리아세틸 글리세롤 (0.2 mL)을 실시예 1로부터의 고체, 19.5 mg에 부가하였다. 슬러리를 2달 동안 25 °C의 혼합 블럭에서 혼합하였다. 고체를 0.45 μm 공극 필터를 이용하여 1400 rpm으로 초원심분리기에서 원심분리하여 단리하고 백색 고체를 얻었고 이것이 글리세롤 트리아세테이트 용매화물인 것을 확인하였다.
에틸 에테르-에탄올-하이드레이트: 실시예 1로부터의 물질을 에탄올에 용해시키고 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하여 무정형 물질을 얻었다. 고체를 4 mL 바이알을 이용하여 디클로로메탄 내에 용해시키고디에틸 에테르를 함유하는 더 큰 바이알, 20 mL의 내부에 배치하였다. 작은 바이알의 뚜껑을 제거하고 더 큰 바이알의 덮개는 배치했다. 증기 확산에 의해 용매가 서로 확산되게 두었다. 구조 측정을 위해 적절한 대형 결정을 수득하였다. 구조를 분석하고 식 I의 화합물의 디에틸 에테르-에탄올-하이드레이트인 것을 확인하였다.
Tert-부틸 메틸 에테르 용매화물: Tert-부틸 메틸 에테르, 5 mL를 실시예 1로부터의 고체, 26 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 15일간 실온에 세워두었다.상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 tert-부틸 메틸 에테르 용매화물을 얻었다.
1,2-디메톡시에탄 용매화물: 1,2-디메톡시에탄, 0.5 mL을 실시예 1로부터의 고체, 27 mg에 부가하였다. 고체를 용해하였다. 용액을 여과하여 4 mL 바이알에 담고 뚜껑을 제거하였다. 바이알을 옥탄을 함유하는 20mL 섬광 바이알 내부에 배치하고 20 mL 바이알 위에 덮개를 배치하였다. 바이알을 방치하였다. 용매가 서로 확산되게 두었다. 구조 측정을 위해 적절한 결정을 수득하였다. 수득된 결정은 0.32 1,2-디메톡시에탄의 몰/식 I의 화합물의 몰을 함유하였다.
1,2-디에톡시에탄 용매화물: 1,2-디에톡시에탄, 5 mL를 실시예 1로부터의 고체, 21.9 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 8일 동안 실온에 세워두었다.상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 1,2-디메톡시에탄을 얻었다.
2,2-디메톡시프로판 용매화물: 2,2-디메톡시프로판, 5 mL을 실시예 1로부터의 고체, 30.5 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 8일 동안 실온에 세워두었다.상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 2,2-디메톡시프로판 용매화물을 얻었다.
2-메틸테트라하이드로퓨란 용매화물: 2-메틸테트라하이드로퓨란, 3 mL을 실시예 1로부터의 고체, 92.2 mg에 부가하였다. 슬러리를 2일 동안 혼합 블럭에서 50 C까지 가열하고 15일간 실온에 세워두었다.상기 현탁액을 여과하여 샘플을 수집하고 고체를 아직 용매로 축축할 때 분석하여 식 I의 화합물의 2-메틸테트라하이드로퓨란 용매화물을 얻었다.
식 I의 화합물의 용매화물에 존재하는 용매의 양을 분석하였고 하기 표 6에 제시된다.
표 6
추가적인 구체예
구체예 1. 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 제형.
구체예 2. 구체예 1의 제형이되, 추가로 항산화제를 포함하는 제형.
구체예 3. 구체예 2의 제형이되, 항산화제는 BHA 또는 BHT인 제형.
구체예 4. 구체예 1의 제형이되, 제형은 경구 전달을 위한 액체 충전 캅셀인 제형.
구체예 5. 구체예 4의 제형이되, 추가로 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, PEG-32 글리세릴 라우레이트, PEG-6 글리세릴 올레이트, PEG-6 글리세릴 리놀레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴리에틸렌글리콜 1500, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 (글리세린), d-알파 토코페릴 PEG-1000 석시네이트 및 PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드로부터 선택된 액체 충전 용매를 포함하는 제형.
구체예 6. 구체예 5의 제형이되, 100 내지 400 mg의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온을 포함하는 제형.
구체예 7. 구체예 1의 제형이되, (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드, 카프로일 90 및 라우로글리콜 90로부터 선택된 액체 충전 용매 및 BHT 또는 BHA로부터 선택된 항산화제를 포함하는 제형.
구체예 8. 구체예 1의 제형이되, 제형은 경구 전달을 위한 정제인 제형.
구체예 9. 구체예 8의 제형이되, 추가로 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제형.
구체예 10. 구체예 9의 제형이되, 추가로 무수 이산화규소(침전된 실리카/흄드 실리카/ 무정형 실리카) 및 마이크로결정형 셀룰로오스를 포함하는 제형.
구체예 11. 구체예 9의 제형이되, 추가로 콜로이드성 이산화규소(흄드 실리카) 및 마이크로결정형 셀룰로오스를 포함하는 제형.
구체예 12. 구체예 10의 제형이되, 추가로 BHA 및 BHT 또는 프로필 갈레이트로부터 선택된 항산화제를 포함하는 제형.
구체예 13. 구체예 11의 제형이되, 100 내지 400 mg의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온을 포함하는 제형.
구체예 14. 구체예 1의 제형이되, 무정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드, 폴리비닐 피롤리돈, 부틸화 하이드록실 아니솔, 크로스카멜로스 나트륨, 흄드 실리카, 마이크로결정형 셀룰로오스 및 스테아르 산을 포함하는 제형.
구체예 15. 결정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 용매화물.
구체예 16. 결정형 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온 모노하이드로클로라이드 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 용매화물.
Claims (1)
- 화합물의 결정형의 용도.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261648536P | 2012-05-17 | 2012-05-17 | |
| US61/648,536 | 2012-05-17 | ||
| PCT/US2013/041728 WO2013173811A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | Amorphous form of an akt inhibiting pyrimidinyl - cyclopentane compound, compositions and methods thereof |
| KR1020227034985A KR102678074B1 (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227034985A Division KR102678074B1 (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240066293A true KR20240066293A (ko) | 2024-05-14 |
Family
ID=48539412
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247014285A KR20240066293A (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| KR1020227034985A KR102678074B1 (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| KR1020207017092A KR20200074252A (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| KR1020147034925A KR102125588B1 (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| KR1020217023442A KR20210095238A (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227034985A KR102678074B1 (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| KR1020207017092A KR20200074252A (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| KR1020147034925A KR102125588B1 (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| KR1020217023442A KR20210095238A (ko) | 2012-05-17 | 2013-05-17 | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9290458B2 (ko) |
| EP (2) | EP3719014A1 (ko) |
| JP (2) | JP6283663B2 (ko) |
| KR (5) | KR20240066293A (ko) |
| CN (1) | CN104470912B (ko) |
| AU (2) | AU2013262548B2 (ko) |
| BR (1) | BR112014028593A2 (ko) |
| CA (1) | CA2873663C (ko) |
| CL (1) | CL2014003115A1 (ko) |
| CO (1) | CO7151489A2 (ko) |
| CR (1) | CR20140560A (ko) |
| DK (1) | DK2858989T3 (ko) |
| ES (1) | ES2799512T3 (ko) |
| HK (1) | HK1208462A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20200992T1 (ko) |
| HU (1) | HUE051254T2 (ko) |
| IL (2) | IL235712B (ko) |
| LT (1) | LT2858989T (ko) |
| MA (1) | MA37650A1 (ko) |
| MX (1) | MX353041B (ko) |
| MY (1) | MY170086A (ko) |
| NZ (1) | NZ702513A (ko) |
| PE (1) | PE20150725A1 (ko) |
| PH (1) | PH12014502538B1 (ko) |
| PL (1) | PL2858989T3 (ko) |
| PT (1) | PT2858989T (ko) |
| RS (1) | RS60417B9 (ko) |
| RU (1) | RU2650511C2 (ko) |
| SG (1) | SG11201407618VA (ko) |
| SI (1) | SI2858989T1 (ko) |
| WO (1) | WO2013173811A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240066293A (ko) | 2012-05-17 | 2024-05-14 | 제넨테크, 인크. | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| JP6284928B2 (ja) | 2012-05-17 | 2018-02-28 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス |
| CN110590606B (zh) * | 2013-11-15 | 2023-02-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法 |
| EP2946774B1 (en) | 2014-05-19 | 2020-04-22 | Tillotts Pharma AG | Modified release coated capsules |
| MX2019001579A (es) * | 2016-08-10 | 2019-06-20 | Hoffmann La Roche | Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de la proteina quinasa akt. |
| CN114206345A (zh) * | 2019-08-12 | 2022-03-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用包含atp竞争性akt抑制剂、cdk4/6抑制剂和氟维司群的组合疗法来治疗乳腺癌 |
| JP2024520798A (ja) * | 2021-06-09 | 2024-05-24 | ロンザ・ベンド・インコーポレーテッド | 非晶質固体分散体の調製のための噴霧乾燥のための混合溶媒 |
| WO2023043869A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of ipatasertib citrate |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9408197A (pt) | 1993-12-12 | 1997-08-26 | Agrogene Ltd | Método para proteger plantas contra doenças fúngicas |
| CA2286239A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6201023B1 (en) | 1997-06-10 | 2001-03-13 | Agrogene Ltd. | Methods and compositions to protect crops against plant parasitic nematodes |
| ES2137137B1 (es) | 1998-05-25 | 2000-08-16 | Medichem Sa | Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica. |
| EP0982300A3 (en) | 1998-07-29 | 2000-03-08 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications |
| JP2003524618A (ja) | 1999-03-03 | 2003-08-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤 |
| AU7715300A (en) | 1999-09-27 | 2001-04-30 | Merck & Co., Inc. | Method of preventing osteoporosis |
| ES2878403T3 (es) | 2002-02-01 | 2021-11-18 | Bend Res Inc | Método para preparar dispersiones de fármacos amorfas sólidas homogéneas secadas mediante pulverización utilizando aparatos de secado por pulverización modificados |
| CA2526506A1 (en) | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of papilloma virus |
| NZ547327A (en) | 2003-11-21 | 2009-08-28 | Array Biopharma Inc | AKT protein kinase inhibitors |
| MY139645A (en) * | 2004-02-11 | 2009-10-30 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| US8927546B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-01-06 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic piperazines |
| UA95641C2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-08-25 | Эррей Биофарма Инк. | Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| AU2008272830B8 (en) | 2007-07-05 | 2013-12-12 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| EP2209775A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-07-28 | UCB Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
| CN101932564B (zh) * | 2008-01-09 | 2012-12-26 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷类 |
| US9278922B2 (en) | 2009-04-15 | 2016-03-08 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| WO2011050016A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Eli Lilly And Company | Akt inhibitors |
| JP2013528787A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-07-11 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｉ３ｋ／ａｋｔキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのｆｏｘ０３ａ |
| PT2592933T (pt) | 2010-07-16 | 2017-05-23 | Gaweco Anderson | Inibidores de mif e suas utilizações |
| WO2012177925A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | The Board Institute, Inc. | Akt inhibitors for treating cancer expressing a magi3 - akt3 fusion gene |
| CN104487430B (zh) | 2012-05-17 | 2016-08-24 | 阵列生物制药公司 | 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 |
| CN104520263B (zh) | 2012-05-17 | 2016-11-09 | 基因泰克公司 | 制备氨基酸化合物的方法 |
| KR20240066293A (ko) | 2012-05-17 | 2024-05-14 | 제넨테크, 인크. | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 |
| SG11201407591PA (en) | 2012-05-17 | 2015-01-29 | Genentech Inc | Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof |
| JP6284928B2 (ja) | 2012-05-17 | 2018-02-28 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス |
| US20140121193A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-01 | Robert S. Katz | Methods for treating fibromyalgia |
| EP2956441A4 (en) | 2013-02-18 | 2016-11-02 | Scripps Research Inst | MODULATORS OF VASOPRESSIN RECEPTORS WITH THERAPEUTIC POTENTIAL |
| CN105473141A (zh) | 2013-03-15 | 2016-04-06 | 实发生物医学公司 | 治疗和/或预防心血管疾病的抗pcsk9化合物和方法 |
-
2013
- 2013-05-17 KR KR1020247014285A patent/KR20240066293A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-17 MY MYPI2014703413A patent/MY170086A/en unknown
- 2013-05-17 AU AU2013262548A patent/AU2013262548B2/en active Active
- 2013-05-17 DK DK13726362.0T patent/DK2858989T3/da active
- 2013-05-17 RS RS20200729A patent/RS60417B9/sr unknown
- 2013-05-17 ES ES13726362T patent/ES2799512T3/es active Active
- 2013-05-17 KR KR1020227034985A patent/KR102678074B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-17 LT LTEP13726362.0T patent/LT2858989T/lt unknown
- 2013-05-17 RU RU2014151016A patent/RU2650511C2/ru active
- 2013-05-17 PT PT137263620T patent/PT2858989T/pt unknown
- 2013-05-17 KR KR1020207017092A patent/KR20200074252A/ko not_active IP Right Cessation
- 2013-05-17 PE PE2014002029A patent/PE20150725A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-05-17 CA CA2873663A patent/CA2873663C/en active Active
- 2013-05-17 PL PL13726362T patent/PL2858989T3/pl unknown
- 2013-05-17 HU HUE13726362A patent/HUE051254T2/hu unknown
- 2013-05-17 KR KR1020147034925A patent/KR102125588B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-17 SI SI201331754T patent/SI2858989T1/sl unknown
- 2013-05-17 CN CN201380037991.4A patent/CN104470912B/zh active Active
- 2013-05-17 MX MX2014013856A patent/MX353041B/es active IP Right Grant
- 2013-05-17 JP JP2015512908A patent/JP6283663B2/ja active Active
- 2013-05-17 SG SG11201407618VA patent/SG11201407618VA/en unknown
- 2013-05-17 WO PCT/US2013/041728 patent/WO2013173811A1/en active Application Filing
- 2013-05-17 US US14/401,092 patent/US9290458B2/en active Active
- 2013-05-17 EP EP20162228.9A patent/EP3719014A1/en active Pending
- 2013-05-17 BR BR112014028593A patent/BR112014028593A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-05-17 KR KR1020217023442A patent/KR20210095238A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-17 NZ NZ702513A patent/NZ702513A/en unknown
- 2013-05-17 EP EP13726362.0A patent/EP2858989B9/en active Active
-
2014
- 2014-11-13 IL IL235712A patent/IL235712B/en active IP Right Grant
- 2014-11-14 PH PH12014502538A patent/PH12014502538B1/en unknown
- 2014-11-17 CL CL2014003115A patent/CL2014003115A1/es unknown
- 2014-12-04 CR CR20140560A patent/CR20140560A/es unknown
- 2014-12-09 CO CO14270817A patent/CO7151489A2/es unknown
- 2014-12-12 MA MA37650A patent/MA37650A1/fr unknown
-
2015
- 2015-09-21 HK HK15109240.2A patent/HK1208462A1/xx unknown
-
2016
- 2016-02-08 US US15/018,636 patent/US9505725B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-19 AU AU2017279607A patent/AU2017279607C1/en active Active
-
2018
- 2018-01-29 JP JP2018013099A patent/JP6518352B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-14 IL IL272037A patent/IL272037B/en active IP Right Grant
- 2020-06-24 HR HRP20200992TT patent/HRP20200992T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102678074B1 (ko) | 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법 | |
| KR101739994B1 (ko) | 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도 | |
| US20070015841A1 (en) | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions | |
| JP7253491B2 (ja) | キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用 | |
| EP3279201B1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
| US8492423B2 (en) | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions | |
| JP2023503385A (ja) | 非晶質形態の芳香族複素環式化合物を含む組成物、並びにその調製方法及びその使用 | |
| KR20020068513A (ko) | 삼환성 아미노 알코올 유도체의 용해성 개선 방법 | |
| ALMARSSON et al. | Patent 2514733 Summary | |
| JP2013518827A (ja) | ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物 | |
| KR20110030256A (ko) | 랄록시펜을 함유하는 용출률 개선 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |