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KR20240056726A - 니로가세스타트의 합성 - Google Patents

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KR20240056726A
KR20240056726A KR1020247009011A KR20247009011A KR20240056726A KR 20240056726 A KR20240056726 A KR 20240056726A KR 1020247009011 A KR1020247009011 A KR 1020247009011A KR 20247009011 A KR20247009011 A KR 20247009011A KR 20240056726 A KR20240056726 A KR 20240056726A
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KR
South Korea
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
salt
aspects
Prior art date
Application number
KR1020247009011A
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English (en)
Inventor
크리스틴 패터슨
마크 해처
Original Assignee
스프링웍스 테라퓨틱스, 인크.
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Publication date
Application filed by 스프링웍스 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 스프링웍스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 (S)-2-(((S)-6,8-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아마이드("니로가세스타트")의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

니로가세스타트의 합성
본 개시내용은 (S)-2-(((S)-6,8-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아마이드("니로가세스타트"(nirogacestat) 또는 "화합물 1")의 합성 방법에 관한 것이다.
(S)-2-(((S)-6,8-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아마이드("니로가세스타트" 또는 "화합물 1")는 종양 또는 암, 예컨대, 데스모이드 종양, 다발성 골수종, 노치(Notch) 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 암, 선낭 암종 및 T 세포 급성 림프구성 백혈병 치료에 유망한 활성을 나타낸다(미국 특허 제10,590,087호) 니로가세스타트 합성의 알려진 경로는 최종 단리 외에 불순물 제어에 대한 몇 가지 지점을 제공한다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21:2637-2640 (2011)). 최종 단계 중간체에서 불순물의 제어가 최적이 아닌 경우 생성물에 보고 가능한 수준으로 불순물이 존재할 가능성이 높다. 이 경로는 또한 노르발린 모이어티와 테트랄론 단편이 커플링될 때 낮은 수율을 나타낸다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21:2637-2640 (2011)). 따라서, 불순물을 제거하고 입체화학적 온전성의 임의의 손실을 최소화하기 위해 추가 제어 지점을 도입하는 새로운 경로를 개발할 필요가 있다.
노발린 모이어티를 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI)과 반응시켜 활성화 무수물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 예를 들어, 하기 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에서 하기 화합물 9를 1,1'-카보닐다이이미다졸과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다:
Figure pct00001
. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 피리딘 하이드로브로마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함한다. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리 또는 정제 없이 후속 공정에서 사용된다.
하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 10을 하기 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다:
. 일부 양상에서, 화합물 10을 화합물 11과 반응시키는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 화합물 11은 단리 또는 정제 없이 제조되고, 화합물 10과 반응한다. 일부 양상에서, 화합물 1은 정제되지도 않고 단리되지도 않는다.
일부 양상에서, 화합물 1은 유리 염기이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 상기 다이하이드로브로마이드염은 결정질 고체이다.
일부 양상에서, 이 방법은 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, pH는 약 1 내지 약 1.5로 조정된다. 일부 양상에서, 무기산은 브로민화수소산이다.
일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다.
하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성시키기에 적합한 조건하에 하기 화합물 12를 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 또한 기재된다:
상기 식에서, LG는 이탈기이고, PG는 보호기이다. 일부 양상에서, LG는 -OR2이고, R2는 -S(=O)2R3이며, R3은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양상에서, R2는 -S(=O)2CF3이다. 일부 양상에서, PG는 C1-C6 알킬이다. 일부 양상에서, PG는 t-부틸이다. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다.
일부 양상에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 염기의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 염기는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이다. 일부 양상에서, 용매는 진공 중 제거된다.
일부 양상에서, 화학식 V의 화합물은 극성 비양성자성 용매 및 수성 무기산에서 용해된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 화학식 V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화학식 V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리된다. 일부 양상에서, 무기산은 염산이다. 일부 양상에서, 화학식 V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드염이다.
화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 극성 양성자성 용매 중에서 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다:
. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, 극성 양성자성 용매는 알코올이다. 일부 양상에서, 알코올은 아이소프로판올이다.
일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, pH는 약 2.6 내지 약 3.0으로 조정된다.
일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리된다.
일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, 무기산은 염산이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 화합물 11 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 반응시킴으로써 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 양상에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다.
화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 위에서 기재된 임의의 방법에 의해서 제조된 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 양상에서, 화합물 1 유리 염기와 수성 무기산의 공정의 pH는 약 1 내지 약 1.5이다. 일부 양상에서, 무기산은 브로민화수소산이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 10을 형성하기에 적합한 조건하에 용매 중 화합물 9를 1,1'-카보닐다이이미다졸과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이되, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 10을 화합물 11과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 피리딘 하이드로브로마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함한다.
일부 양상에서, 이 방법은 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, pH는 약 1 내지 약 1.5로 조정된다. 일부 양상에서, 수성 무기산은 브로민화수소산이다.
본 개시내용 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 알코올 중에서 수성 무기산과 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 알코올은 아이소프로판올이다. 일부 양상에서, pH는 약 3 내지 약 3.5로 조정된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리된다. 일부 양상에서, 수성 무기산은 브로민화수소산이다.
일부 양상에서, 화합물 1은 위에서 기재된 방법 중 어느 하나에 의해서 합성된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 방법의 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하기 중 하나 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
(1) 0.7% 내지 0.01%의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 수소, 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4는 -OH 및 -N(H)CH2C(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(2) 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
(3) 0.7% 내지 0.01%의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
여기서 화학식 II의 화합물은 화합물 1이 아니고, 화합물 1, 화학식 II의 화합물 및/또는 이미다졸의 백분율은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 결정된다. 일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
.
일부 양상에서, 화학식 II-A의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-A의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
. 일부 양상에서, 화학식 II-B의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-B의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
. 일부 양상에서, 화학식 II-C의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-C의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-D의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
. 일부 양상에서, 화학식 II-D의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-D의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, R4는 -N(H)CH2C(CH3)3이다. 일부 양상에서, R4는 -OH이다. 일부 양상에서, R1은 플루오로이고, R2는 수소이며, R3은 클로로이다. 일부 양상에서, R1은 클로로이고, R2는 수소이며, R3은 플루오로이다. 일부 양상에서, R1은 수소이고, R2는 클로로이며, R3은 플루오로이다. 일부 양상에서, R1은 플루오로이고, R2는 수소이며, R3은 플루오로이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.6% 내지 0.01%의 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 2는 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 2는 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.3% 내지 0.01%의 화합물 3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 3은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 3은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 4는 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 4는 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 5 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 5는 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 5는 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 6 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 6은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 6은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 7은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 7은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 8 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 8은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 8은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 양상에서, 이미다졸은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 산화에 민감한 활성제를 사용하여 하기 화합물 13이 실질적으로 존재하지 않는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며:
이 방법은 화합물 11을 용매에 용해시키는 단계 및 화합물 11의 용액을 화합물 9와 배합하여 혼합물을 형성하고 이를 브로민화수소산으로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 산화에 민감한 활성제는 화합물 1의 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 산화에 민감한 활성제는 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화합물 11을 용해시키는 데 사용되는 용매는 화학식 R-OH의 알코올이며, R은 알킬이되 단 R은 에틸이 아니다. 일부 양상에서, 용매는 에탄올 이외의 1차 알코올이다. 일부 양상에서, 용매는 2차 알코올이다. 일부 양상에서, 용매는 3차 알코올이다. 일부 양상에서, 용매는 2-메틸프로판-1-올이다. 일부 양상에서, 용매는 프로판올이다. 일부 양상에서, 용매는 아이소프로판올이다. 일부 양상에서, 혼합물은 브로민화수소산 처리 동안 0 내지 5℃까지 가온된다.
일부 양상에서, 혼합물은 6 미만의 pH에서 유지된다. 일부 양상에서, 혼합물은 3 미만의 pH에서 유지된다.
본 개시내용은 추가로 화합물 13이 본질적으로 존재하지 않는 화합물 1의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화합물 10을 화합물 11과 조합하여 혼합물을 형성하고 이를 용매 중에서 브로민화수소산으로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 화합물 1의 조성물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 조성물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화합물 1은 위에서 기재된 방법 중 어느 하나에 의해서 합성된다.
정의 및 약어
상기 및 설명 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 출원의 특정 양상을 설명하는 맥락(특히 청구범위의 맥락)에서 사용된 단수 표현 및 유사한 언급은 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 본 명세서에서 값의 범위의 언급은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 축약 방법으로서 역할을 하도록 의도된 것이다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
용어 "알킬"은 임의의 1가 포화 선형, 분지형 또는 환식 탄화수소기를 의미한다. "알킬"기의 예는 메틸, 에틸, 아이소프로필 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 플루오린, 염소, 브로민 및/또는 아이오딘 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 치환된 모이어티 상의 하나 이상의 수소 원자가 특정 기에 대해 명시된 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 독립적으로 대체되는 것을 지칭한다. 일반적으로, 비수소 치환체는 치환되도록 특정된 주어진 모이어티의 원자에 결합될 수 있는 임의의 치환체일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "이탈기"는 이종분해 결합 절단에서 전자쌍과 함께 이탈하는 기를 지칭한다. 일반적인 이탈기는 할라이드, 예컨대, Cl-, Br- 및 I-, 설포네이트 에스터, 예컨대, 토실레이트(TsO-)이다.
본 명세서에 사용된 용어 "보호기"는 반응이 분자의 다른 작용기 또는 부분에서 수행되는 동안 아민 작용기를 차단, 즉 보호하는 기를 지칭한다. 당업자는 보호기의 선택, 부착 및 절단에 익숙할 것이며, 다양한 보호기가 당업계에 공지되어 있고, 하나의 보호기 또는 다른 보호기의 적합성은 계획된 특정 합성 방식에 따라 다르다는 것을 이해할 것이다. 이러한 주제에 대한 논문, 예컨대, 문헌[Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Ed., J. Wiley & Sons, Inc., NY, 2014]이 참조를 위해서 입수 가능하다. 적합한 보호기는 카보벤질옥시(Cbz), tert-부틸옥시카보닐(BOC), 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(FMOC) 및 벤질(Bn)기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "염기"는 유기 양성자 억셉터를 지칭한다. 비제한적인 염기는 비친핵성 3차 아민, 예를 들어, NEt3, N,N-다이아이소프로필에틸아민) 및 질소-함유 헤테로방향족기, 예를 들어, 피리딘 및 피리딘 유도체, 예를 들어, 2,4,6-트라이메틸피리딘을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단리시키다", "단리된", "단리" 및 "단리시키는"은 물질이 단독으로 또는 용액과 분리되어 유지됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "정제시키다", "정제된", "정제" 및 "정제시키는"은 관심 물질, 예를 들어 화합물 1로부터 오염물질을 제거하는 것을 의미한다.
니로가세스타트 합성
노발린 모이어티를 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI)과 반응시켜 활성화 무수물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 이어서, 이 방법은 활성화된 무수물을 이미다졸 아민과 커플링시켜 니로가세스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 다이히드로브로마이드)을 제공할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 피리딘 하이드로브로마이드로 CDI를 완충시킴으로써 노르발린 모이어티의 입체화학적 온전성의 손실을 최소화한다. 모든 단계는 수성 후처리 및 증류를 방지하는 동시에 결정화가 용이하다. 니로가세스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 다이하이드로브로마이드)의 단리는 잘 설계되어 높은 수율과 순도의 결정질 물질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 노발린 모이어티를 에탄올 이외의 알코올의 존재하에 이미다졸 아민과 직접 반응시켜 니로가세스타트를 생성시키는 단계를 포함하는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 다이하이드로브로마이드)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 니로가세스타트 최종 생성물에서 불순물을 제한한다.
하기 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 하기 화합물 9를 1,1'-카보닐다이이미다졸과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다:
. 일부 양상에서, 1,1'-카보닐다이이미다졸은 화합물 9의 약 1 내지 약 2당량의 양으로 방법에 존재한다 일부 양상에서, 1,1'-카보닐다이이미다졸은 화합물 9의 약 1.1당량의 양으로 방법에 존재한다
일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토나이트릴이다.
일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 피리딘 하이드로브로마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 피리딘 하이드로브로마이드는 화합물 9의 약 2 내지 약 3당량의 양으로 방법에 존재한다. 일부 양상에서, 피리딘 하이드로브로마이드는 화합물 9의 약 2.1당량의 양으로 방법에 존재한다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함한다. 일부 양상에서, 트라이에틸아민은 화합물 9의 약 0.1 내지 1당량의 양으로 방법에 존재한다 일부 양상에서, 트라이에틸아민은 화합물 9의 약 0.7 당량의 양으로 방법에 존재한다.
일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 약 4시간이 걸린다.
일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 HPLC 분석을 위해서 샘플링된다. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 화합물 9의 HPLC 면적%가 10.0면적% 미만일 때 중단된다. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 화합물 9의 HPLC 면적%가 2.0면적% 미만일 때 중단된다. 일부 양상에서, 2개의 연속적인 화합물 9 HPLC 분석 간의 차이는 0.5면적% 미만이다. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 -15℃ 내지 약 -5℃의 온도까지 냉각된다. 일부 양상에서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 -7℃의 온도까지 냉각된다. 일부 양상에서, 화합물 10은 단리 또는 정제 없이 후속 공정에서 사용된다.
본 개시내용 하기 화합물 11를 극성 비양성자성 용매의 존재하에 염기와 반응시키는 단계를 포함한다:
. 일부 양상에서, 화합물 11의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 11의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 11은 유리 염기이다. 일부 양상에서, 염기는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 염기는 트라이에틸아민이다. 일부 양상에서, 트라이에틸아민은 화합물 11의 약 2 내지 약 5당량의 양으로 방법에 존재한다. 일부 양상에서, 트라이에틸아민은 화합물 11의 약 3.1 당량의 양으로 방법에 존재한다 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토나이트릴이다. 일부 양상에서, 화합물 11 또는 이의 유리 염기의 제조 방법은 약 -15℃ 내지 약 -5℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 11 또는 이의 유리 염기의 제조 방법은 약 -7℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 11은 단리 또는 정제 없이 후속 공정에서 사용된다.
하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 10을 하기 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다:
.
일부 양상에서, 화합물 11은 유리 염기이다. 일부 양상에서, 화합물 11은 화합물 10의 약 1 내지 약 2당량의 양으로 방법에 존재한다 일부 양상에서, 화합물 11은 화합물 10의 약 1.2 당량의 양으로 방법에 존재한다 일부 양상에서, 화합물 10을 화합물 11과 반응시키는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토나이트릴이다. 일부 양상에서, 화합물 10과 화합물 11의 반응 방법은 약 -15℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 10과 화합물 11의 반응 방법은 약 -7℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 10과 화합물 11의 반응 방법은 6시간 동안 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 10과 화합물 11의 반응 방법은 HPLC 분석을 위해서 샘플링된다. 일부 양상에서, 화합물 10과 화합물 11의 반응 방법은 화합물 10의 HPLC 면적%가 5.0면적% 미만일 때 중단된다. 일부 양상에서, 화합물 10과 화합물 11의 반응 방법은 화합물 10의 HPLC 면적%가 1.0면적% 미만일 때 중단된다. 일부 양상에서, 2개의 연속적인 화합물 10 HPLC 분석 간의 차이는 0.5면적% 미만이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 유리 염기이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 정제되지도 않고 단리되지도 않는다.
이 방법은 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 무기산은 브로민화수소산이다. 일부 양상에서, 브로민화수소산은 화합물 10의 약 5 내지 약 10당량의 양으로 방법에 존재한다. 일부 양상에서, 브로민화수소산은 화합물 10의 약 7.5 당량의 양으로 방법에 존재한다.
일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 40℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함한다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형성 방법의 pH는 약 1.0 내지 약 1.5로 조정된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염의 시드가 첨가된다. 일부 양상에서, 시드의 양은 약 0.1wt%이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 -15℃ 내지 약 0℃의 온도에서 냉각된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 -5℃의 온도에서 냉각된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 결정질 고체로서 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다.
하기 화합물 12를 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 또한 기재된다:
,
상기 식에서, LG는 이탈기이고, PG는 보호기이다. 일부 양상에서, LG는 -OR2이고, R2는 -S(=O)2R3이며, R3은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양상에서, R2는 -S(=O)2CF3이다. 일부 양상에서, PG는 C1-C6 알킬이다. 일부 양상에서, PG는 t-부틸이다. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이클로로메탄, 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이클로로메탄이다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 화합물의 형성 방법은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 화합물의 형성 방법은 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 화합물의 형성 방법은 약 10시간 동안 수행된다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 화합물의 형성 방법은 HPLC를 위해서 샘플링된다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 화합물 12의 HPLC 면적%가 2.0면적% 미만일 때 중단된다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 화합물 12의 HPLC 면적%가 1.0면적% 미만일 때 중단된다. 일부 양상에서, 2개의 연속적인 화합물 12 HPLC 분석 간의 차이는 0.5면적% 미만이다.
일부 양상에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 염기의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 염기는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이다. 일부 양상에서, 용매는 진공 중 제거된다.
일부 양상에서, 화학식 V의 화합물은 극성 비양성자성 용매 및 수성 무기산에서 용해된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 1,4-다이옥산이다. 일부 양상에서, 무기산은 염산이다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 화합물의 형성 방법은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 화합물의 형성 방법은 약 1 내지 2시간 동안 수행된다. 일부 양상에서, 화학식 V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화학식 V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리된다. 일부 양상에서, 화학식 V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드염이다.
화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 극성 양성자성 용매 중에서 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다:
. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, 극성 양성자성 용매는 알코올이다. 일부 양상에서, 알코올은 아이소프로판올이다. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, 무기산은 염산이다. 일부 양상에서, 염산은 화학식 V의 약 2 내지 약 6당량의 양으로 방법에 존재한다. 일부 양상에서, 염산은 화학식 V의 약 4.1당량의 양으로 방법에 존재한다.
일부 양상에서, 화합물 9의 형성 방법은 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 9의 형성 방법은 약 58℃ 내지 약 62℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 9의 형성 방법은 약 63℃ 내지 약 67℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, pH는 약 0.2 내지 약 0.6으로 조정된다. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, pH는 약 1.2 내지 약 2.5로 조정된다. 일부 양상에서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수성 무기산과 반응시키는 방법에서, pH는 약 2.6 내지 약 3.0으로 조정된다. 일부 양상에서, 화합물 9의 형성 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 수산화나트륨을 포함한다. 일부 양상에서, 화합물 9의 형성 방법은 약 15℃ 내지 약 20℃의 온도에서 냉각된다. 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리된다.
본 개시내용은 추가로 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 화합물 11 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 반응시킴으로써 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 양상에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토나이트릴이다.
화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 위에서 기재된 임의의 방법에 의해서 제조된 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 양상에서, 화합물 1 유리 염기와 수성 무기산의 공정의 pH는 약 1 내지 약 1.5이다. 일부 양상에서, 무기산은 브로민화수소산이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 10을 형성하기에 적합한 조건하에 용매 중 화합물 9를 1,1'-카보닐다이이미다졸과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이되, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 10을 화합물 11과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다. 일부 양상에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 피리딘 하이드로브로마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함한다. 일부 양상에서, 이 방법은 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, pH는 약 1 내지 약 1.5로 조정된다. 일부 양상에서, 수성 무기산은 브로민화수소산이다.
본 개시내용 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 알코올 중에서 수성 무기산과 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 알코올은 아이소프로판올이다. 일부 양상에서, 수성 무기산은 브로민화수소산이다. 일부 양상에서, 브로민화수소산은 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약 1 내지 약 3당량의 양으로 방법에 존재한다. 일부 양상에서, 브로민화수소산은 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약 2당량의 양으로 방법에 존재한다.
일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함한다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형성 방법의 pH는 약 3 내지 약 3.5이다.
일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염의 시드가 첨가된다. 일부 양상에서, 시드의 양은 약 0.5wt%이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 방법은 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도까지 냉각된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 결정질 고체로서 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리된다.
일부 양상에서, 화합물 1은 위에서 기재된 방법 중 어느 하나에 의해서 합성된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 방법의 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하기 중 하나 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
(1) 0.7% 내지 0.01%의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
상기 식에서,
R1은 수소, 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4는 -OH 및 -N(H)CH2C(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(2) 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
(3) 0.7% 내지 0.01%의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
여기서 화학식 II의 화합물은 화합물 1이 아니고, 화합물 1, 화학식 II의 화합물 및/또는 이미다졸의 백분율은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 결정된다. 일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
. 일부 양상에서, 화학식 II-A의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-A의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
. 일부 양상에서, 화학식 II-B의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-B의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
. 일부 양상에서, 화학식 II-C의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-C의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-D의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
. 일부 양상에서, 화학식 II-D의 화합물은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화학식 II-D의 화합물은 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, R4는 -N(H)CH2C(CH3)3이다. 일부 양상에서, R4는 -OH이다. 일부 양상에서, R1은 플루오로이고, R2는 수소이며, R3은 클로로이다. 일부 양상에서, R1은 클로로이고, R2는 수소이며, R3은 플루오로이다. 일부 양상에서, R1은 수소이고, R2는 클로로이며, R3은 플루오로이다. 일부 양상에서, R1은 플루오로이고, R2는 수소이며, R3은 플루오로이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.6% 내지 0.01%의 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 2는 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 2는 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.3% 내지 0.01%의 화합물 3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 3은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 3은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 4는 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 4는 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 5 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 5는 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 5는 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 6 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 6은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 6은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 7은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 7은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.5% 내지 0.01%의 화합물 8 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
. 일부 양상에서, 화합물 8은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 8은 다이하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 양상에서, 이미다졸은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염이다.
본 개시내용은 추가로 하기 화합물 13이 실질적으로 존재하지 않는 산화에 민감한 활성제를 갖는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며:
이 방법은 화합물 11을 용매에 용해시키는 단계 및 화합물 11의 용액을 화합물 9와 배합하여 혼합물을 형성하고 이를 브로민화수소산으로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 산화에 민감한 활성제는 화합물 1의 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 산화에 민감한 활성제는 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화합물 11을 용해시키는 데 사용되는 용매는 화학식 R-OH의 알코올이며, R은 알킬이되 단 R은 에틸이 아니다. 일부 양상에서, 용매는 에탄올 이외의 1차 알코올이다. 일부 양상에서, 용매는 2차 알코올이다. 일부 양상에서, 용매는 3차 알코올이다. 일부 양상에서, 용매는 2-메틸프로판-1-올이다. 일부 양상에서, 용매는 프로판올이다. 일부 양상에서, 용매는 아이소프로판올이다. 일부 양상에서, 혼합물은 브로민화수소산 처리 동안 0 내지 5℃까지 가온된다.
일부 양상에서, 혼합물은 6 미만의 pH에서 유지된다. 일부 양상에서, 혼합물은 3 미만의 pH에서 유지된다.
본 개시내용은 추가로 화합물 13이 본질적으로 존재하지 않는 화합물 1의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화합물 10을 화합물 11과 조합하여 혼합물을 형성하고 이를 용매 중에서 브로민화수소산으로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 산화에 민감한 활성제는 화합물 1의 하이드로브로마이드염이다. 일부 양상에서, 산화에 민감한 활성제는 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염이다.
일부 양상에서, 화합물 1은 위에서 기재된 방법 중 어느 하나에 의해서 합성된다.
실시예
하기 합성 실시예는 본 명세서에 기재된 방법을 제한하는 것이 아닌 설명하는 것이다. 당업계에서 일반적으로 인지되고 당업자에게 자명한 다양한 조건 및 매개변수의 다른 적합한 변형 및 개작은 본 발명의 사상 및 범주에 포함된다.
합성 실시예 1
보호기 tert-부틸(1.0당량)을 갖는 화학식 V를 아이소프로판올 및 물에 첨가하고 대략 58 내지 62℃에서 수성 염산(약 4.1당량)과 반응시켜 화합물 9를 제공한다. 용액 pH를 수산화나트륨을 사용하여 조정하고(약 0.2 내지 0.6), 대략 65℃까지 가열시키고, pH를 다시 대략 1.2 내지 2.5로 조정한다. 용액을 냉각시키고(약 15 내지 20℃), 대략 2.6 내지 3.0의 최종 pH로 조정하여 생성물을 결정화시킨다. 화합물 9를 여과하고, 물 및 아이소프로판올로 세척하고, 건조시킨다(75℃ 이하).
합성 실시예 2
화합물 9를 아세토나이트릴 및 피리딘 하이드로브로마이드(약 2.1당량)에 첨가한다. 1,1'-카보닐다이이미다졸(약 1.1당량)을 첨가하고, 혼합물을 가열시켜(약 20 내지 30℃) 화합물 10을 제공한다. 트라이에틸아민(약 0.7당량) 및 아세토나이트릴을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고(약 -7℃), 다음 단계에 사용한다.
합성 실시예 3
화합물 11의 다이하이드로브로마이드염(약 1당량)을 아세토나이트릴에 첨가하고, 대략 -7℃에서 트라이에틸아민(약 3.1당량)을 첨가하여 유리 염기 화합물 11로 전환시켰다. 용액을 다음 단계에서 사용한다.
합성 실시예 4
화합물 11(약 1.20당량)의 용액을 대략 -7℃에서 화합물 10(약 1당량)의 용액과 배합하여 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염을 제공한다. 반응 혼합물을 수성 브로민화수소산(약 7.5당량)으로 처리하고, 대략 40℃까지 가열시킨다. 트라이에틸아민을 첨가하여 약 1 내지 약 1.5의 최종 혼합물 pH를 얻는다. 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염의 시드(약 0.1wt%)를 첨가하고, 혼합물을 냉각시켜(약 5℃) 생성물을 결정화시킨다. 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염의 고체 조물질을 여과하고, 물 및 아세토나이트릴로 세척하고, 건조시킨다(약 40 내지 50℃).
합성 실시예 5
화합물 1의 다이하이드로브로마이드염의 화합물 조물질(약 1당량)을 수성 브로민화수소산(약 2당량)을 함유한 아이소프로판올 및 물에 용해시킨다. 용액을 가열시키고(약 40 내지 약 50℃), 트라이에틸아민(약 1당량)으로 중화시키고, 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염의 시드(약 0. 5wt%)를 첨가한다. 목표 pH(약 3 내지 3.5)에 도달할 때까지 아이소프로판올에 희석된 트라이에틸아민을 나누어 첨가한다. 용액을 냉각시켜(약 5 내지 15℃) 생성물을 결정화시킨다. 니로가세스타트 하이드로브로마이드(예를 들어, 니로가세스타트 다이하이드로브로마이드) 고체를 여과하고, 미리 냉각시킨(약 8 내지 12℃) 아이소프로판올로 세척하고, 건조시킨다(65℃ 이하).
합성 실시예 6
건조 및 세척된 반응기를 진공화시키고 그 다음 질소를 충전시켰다. 메틸 tert-부틸 에터(MTBE) 및 정제수를 약 15 내지 약 25℃에서 반응기에 충전시켰다. 혼합물 표면 아래로 질소로 버블링시켜 탈기시켰다. 15 내지 25℃에서, 화합물 12의 인산수소염(약 1당량)을 고체 첨가 깔때기를 통해서 혼합물에 첨가하고, 약 0.5 내지 약 1시간 동안 교반하였다. 약 15 내지 약 25℃에서, 수산화나트륨 용액(약 2당량)을 혼합물에 첨가하였다. pH가 11 이상일 때까지 pH에 대해 혼합물을 샘플링하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 MTBE로 헹구었다. 여과액을 약 0.5 내지 약 2시간 동안 정치시키고, 그 다음 유기상과 수성상으로 분리시켰다. 수성상을 MTBE로 2회 세척하고, 각각의 횟수에서 약 0.5 내지 약 1시간 동안 교반하고 약 0.5 내지 약 2시간 동안 정치시키고, 그 다음 유기상과 수성상으로 분리시켰다. 유기상을 수집하고 약 15 내지 약 25℃에서 정제수로 세척하였다. 그 다음 유기상을 약 30 내지 약 45 L가 남을 때까지 40℃ 이하의 온도에서 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 Karl Fischer(KF) 분석(KF≤0.1%)을 위해서 샘플링하였다. 화합물 12의 유리 염기를 합성하였다.
다이클로로메탄(DCM)을 약 15 내지 약 25℃에서 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 약 20 내지 약 30분 동안 교반하였다.
DCM을 약 15 내지 약 25℃에서 두 번째 반응기에 첨가하고, 혼합물을 KF 분석을 위해서 샘플링하였다(KF≤0.1%). N,N-다이아이소프로필에틸아민(약 3.4당량) 및 tert-부틸 (R)-2-하이드록시펜탄오에이트(약 1.7당량)를 약 15 내지 약 25℃에서 두 번째 반응기에 첨가하고, 그 다음 혼합물을 약 10 내지 약 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 약 -20 내지 약 -30℃까지 냉각시켰다.
DCM을 약 15 내지 약 25℃에서 세 번째 반응기에 첨가하고, 혼합물을 KF 분석을 위해서 샘플링하였다(KF≤0.1%). 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(약 2당량)을 약 15 내지 약 25℃에서 펌프에 의해서 세 번째 반응기에 첨가하고, 그 다음 혼합물을 약 10 내지 약 20분 동안 교반하였다. 그 다음 -20 내지 -30℃에서 제조된 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 함유한 DCM 용액(트라이플루오로메탄설폰산 무수물: DCM=1:6.4당량)을 교반 하에서 두 번째 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 약 -20 내지 약 -30℃에서 반응시켰다. 약 0.5 내지 약 1시간 후, tert-부틸 (R)-2-하이드록시펜탄오에이트의 면적%가 3.0면적% 이하일 때까지 혼합물을 HPLC 분석을 위해서 약 1 내지 약 2시간마다 샘플링하였다. 이탈기로서 트라이플루오로메탄설포네이트 및 보호기로서 tert-부틸을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 합성하였다.
화합물 12의 유리 염기의 용액을 약 -20 내지 약 -30℃에서 약 100 내지 약 150Kg/h의 속도로 화학식 IV의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 20 내지 약 30℃까지 가열시켰다. 약 10시간 후, 화합물 12의 유리 염기의 면적%가 2.0면적% 이하일 때까지 또는 2개의 연속적인 샘플 간의 차이가 0.5% 이하일 때까지, HPLC 분석을 위해서 혼합물을 약 4 내지 6시간 마다 샘플링하였다. 약 20 내지 약 30℃에서 중탄산칼륨 용액(약 5.0당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 약 0.5 내지 약 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 스테인리스강 반응기로 옮겼다. 혼합물을 약 0.5 내지 약 1시간 동안 약 20 내지 약 30℃에서 교반하고, 약 0.5 내지 약 1시간 동안 정지시키고, 그 다음 유기상과 수성상으로 분리시켰다. 그 다음 유기상을 약 60 내지 약 90 L가 남을 때까지 40℃ 이하의 온도에서 감압 하에서 농축시켰다. 1,4-다이옥산(약 10.0당량)을 40℃ 이하의 온도에서 유기상에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 약 60 내지 약 90 L가 남을 때까지 40℃ 이하의 온도에서 감압 하에서 농축시켰다. DCM 잔류량이 1% 이하일 때까지 혼합물을 DCM 잔류량 분석을 위해서 샘플링하였다. 약 15 내지 약 25℃에서 추가적인 1,4-다이옥산(약 10.0당량)을 혼합물에 첨가하고 약 0.5 내지 약 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 1,4-다이옥산으로 헹구었다. 여과액을 약 15 내지 약 25℃에서 반응기로 옮기고, 그 다음 혼합물을 약 10 내지 약 20분 동안 교반하였다. 정제수(약 6.0당량)를 약 15 내지 약 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. KF가 약 1 내지 약 2%일 때까지 혼합물을 조정하고, 그 다음 약 10 내지 약 20분 동안 교반하였다. 4M HCl/다이옥산 용액(HCl 약 2당량)을 약 15 내지 약 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 결정화를 위해서 혼합물을 약 15 내지 약 25℃에서 교반하였다. 약 1 내지 약 2시간 후, tert-부틸 보호기를 갖는 화학식 V의 화합물의 모액이 0.8wt% 이하이거나 2개의 연속적인 샘플 간의 차이가 0.3% 이하일 때까지 혼합물을 HPLC 분석을 위해서 샘플링하였다. 혼합물의 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 1,4-다이옥산으로 3회 헹구고, 그 다음 필터 케이크를 n-헵탄으로 2회 헹구었다. 고체를 약 40 내지 50℃에서 건조시켰다. 10시간 후, 1,4-다이옥산 잔류량이 0.5%이하이고 n-헵탄 잔류량이 0.5% 이하일 때까지 3 내지 6시간마다 고체를 샘플링하였다. 건조 후, 고체를 15 내지 25℃까지 냉각시켰다. 보호기로서 tert-부틸을 갖는 화학식 V의 화합물의 하이드로클로라이드염을 합성하였다.
합성 실시예 7
화합물 1을 얻기 위해서, 화합물 9를 아세토나이트릴 및 피리딘 하이드로브로마이드(약 2.1당량)에 첨가할 수 있다. 그 다음 1,1'-카보닐다이이미다졸(약 1.07당량)을 첨가하고, 혼합물을 가열시켜(약 20 내지 30℃) 화합물 10을 제공할 수 있다. 그 다음 트라이에틸아민(약 0.66당량) 및 아세토나이트릴을 첨가하고, 혼합물을 냉각시켰다(약 -7℃). 그 다음 혼합물을 대략 -7℃에서 화합물 11의 용액(1.20당량)과 배합하여 화합물 1을 제공하였다. 그 다음 반응 혼합물을 수성 브로민화수소산(약 7.5당량)으로 처리하고, 대략 40℃까지 가열시킨다. 트라이에틸아민을 첨가하여 대략 1 내지 약 1.5의 최종 혼합물 pH를 얻을 수 있다. 화합물 1(약 0.1wt%) 시드를 첨가하고, 혼합물을 냉각시켜(약 5℃) 생성물을 결정화시킬 수 있다. 그 다음 화합물 1 고체 조물질을 여과하고, 물 및 아세토나이트릴로 세척하고, 건조시킨다(약 40 내지 50℃). 그 다음 조 화합물 1(1.0당량)을 수성 브로민화수소산(약 2.0당량)을 함유한 아이소프로판올 및 물에 용해시킬 수 있다. 용액을 가열시키고(약 40 내지 50℃), 트라이에틸아민(1.0당량)으로 중화시키고, 화합물 1의 시드(약 0.5wt%)를 다시 첨가할 수 있다. 그 다음 목표 pH(약 3 내지 3.5)에 도달할 때까지 아이소프로판올에 희석된 트라이에틸아민을 나누어 첨가한다. 용액을 냉각시켜(약 5 내지 15℃) 생성물을 결정화시킨다. 그 다음 화합물 1을 여과하고, 미리 냉각시킨(약 8 내지 12℃) 아이소프로판올로 세척하고, 건조시켰다(65℃ 이하).

Claims (139)

  1. 하기 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 용매 중 하기 화합물 9를 1,1'-카보닐다이이미다졸과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:

    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제는 피리딘 하이드로브로마이드를 포함하는, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리 또는 정제 없이 후속 공정에서 사용되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 10을 하기 화합물 11과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:

    .
  9. 제8항에 있어서, 상기 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인, 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 11은 단리 또는 정제 없이 제조되고 화합물 10과 반응하는, 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 유리 염기인, 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 정제되지도 않고 단리되지도 않는, 방법.
  14. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염은 결정질 고체인, 방법.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 방법은 하기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    .
  18. 제17항에 있어서, 상기 pH는 약 1 내지 약 1.5로 조정되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 무기산은 브로민화수소산인, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염인, 방법.
  23. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 하기 화합물　12를 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:



    상기 식에서,
    LG는 이탈기이고; 그리고
    PG는 보호기이다.
  24. 제23항에 있어서,
    LG는 -OR2이고;
    R2는 -S(=O)2R3이며; 그리고
    R3는 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, R2는 -S(=O)2CF3인, 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 염기의 존재하에 수행되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 염기는 N,N-다이아이소프로필에틸아민인, 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 진공 중 제거되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 극성 비양성자성 용매 및 수성 무기산에 용해되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인, 방법.
  33. 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 화학식　V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리되는, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기산은 염산인, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식　V의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드염인, 방법.
  37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, PG는 C1-C6 알킬인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, PG는 t-부틸인, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 방법은, 하기 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 극성 양성자성 용매 중에서 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    .
  40. 제39항에 있어서, 상기 극성 양성자성 용매는 알코올인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 알코올은 아이소프로판올인, 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 약 2.6 내지 약 3.0으로 조정되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리되는, 방법.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기산은 염산인, 방법.
  46. 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 화합물 11 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    .
  47. 제46항에 있어서, 상기 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 11은 단리 또는 정제 없이 제조되고 화합물 10과 반응하는, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 유리 염기인, 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 정제되지도 않고 단리되지도 않는, 방법.
  52. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 화합물 1의 하이드로브로마이드염은 결정질 고체로서 단리되는, 방법.
  55. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 방법은 하기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    .
  56. 제55항에 있어서, pH는 약 1 내지 약 1.5인, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 무기산은 브로민화수소산인, 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염인, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염인, 방법.
  61. 하기 화합물 10을 형성하기에 적합한 조건하에 용매 중 하기 화합물 9를 1,1'-카보닐다이이미다졸과 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로서, 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 하기 화합물 10을 하기 화합물 11과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:



    .
  62. 제61항에 있어서, 상기 방법은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 아세톤, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인, 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 첨가제의 존재하에 수행되는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제는 피리딘 하이드로브로마이드를 포함하는, 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 하나 이상의 첨가제는 트라이에틸아민을 포함하는, 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 10은 단리 또는 정제 없이 후속 공정에서 사용되는, 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 11은 단리 또는 정제 없이 제조되고 화합물 10과 반응하는, 방법.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 유리 염기인, 방법.
  70. 제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 정제되지도 않고 단리되지도 않는, 방법.
  71. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염은 결정질 고체로서 단리되는, 방법.
  74. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 방법은 하기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 조건하에 화합물 1 유리 염기를 수성 무기산과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    .
  75. 제74항에 있어서, pH는 약 1 내지 약 1.5로 조정되는, 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 수성 무기산은 브로민화수소산인, 방법.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염인, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염인, 방법.
  80. 하기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 알코올 중에서 수성 무기산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    .
  81. 제80항에 있어서, 상기 알코올은 아이소프로판올인, 방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, pH는 약 3 내지 약 3.5로 조정되는, 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 여과에 의해서 단리되는, 방법.
  85. 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 무기산은 브로민화수소산인, 방법.
  86. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물　1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로브로마이드염인, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다이하이드로브로마이드염인, 방법.
  88. 조성물로서, 98.0% 내지 99.9%의 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하기 중 하나 이상을 포함하되:
    Figure pct00060
    ,
    (1) 0.7% 내지 0.01%의 하기 화학식 II의 화합물:
    ,
    상기 식에서,
    R1은 수소, 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R4는 -OH 및 -N(H)CH2C(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    (2) 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
    (3) 0.7% 내지 0.01%의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    상기 화학식 II의 화합물은 화합물 1이 아니고, 화합물 1, 화학식 II의 화합물 및/또는 이미다졸의 백분율은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 결정되는, 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 하이드로브로마이드염인, 조성물.
  90. 제88항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물:
    .
  91. 제90항에 있어서, 상기 화학식 II-A의 화합물은 하이드로브로마이드염인, 조성물.
  92. 제88항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물:
    .
  93. 제92항에 있어서, 상기 화학식 II-B의 화합물은 하이드로브로마이드염인, 조성물.
  94. 제88항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-C의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물:
    .
  95. 제94항에 있어서, 상기 화학식 II-C의 화합물은 하이드로브로마이드염인, 조성물.
  96. 제88항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-D의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 조성물:
    .
  97. 제96항에 있어서, 상기 화학식 II-D의 화합물은 하이드로브로마이드염인, 조성물.
  98. 제88항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -N(H)CH2C(CH3)3인, 조성물.
  99. 제88항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OH인, 조성물.
  100. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로이고; R2는 수소이며; R3은 클로로인, 조성물.
  101. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 클로로이고; R2는 수소이며; R3은 플루오로인, 조성물.
  102. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소이고; R2는 클로로이며; R3은 플루오로인, 조성물.
  103. 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로이고; R2는 수소이며; R3은 플루오로인, 조성물.
  104. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.6% 내지 0.01%의 하기 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 포함하는, 조성물:
    Figure pct00066
    .
  105. 제104항에 있어서, 화합물 2는 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  106. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.3% 내지 0.01%의 하기 화합물 3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 포함하는, 조성물:
  107. 제106항에 있어서, 화합물 3은 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  108. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.5% 내지 0.01%의 하기 화합물 4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 포함하는, 조성물:
    .
  109. 제108항에 있어서, 화합물 4는 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  110. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.5% 내지 0.01%의 하기 화합물 5 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 포함하는, 조성물:
    .
  111. 제110항에 있어서, 화합물 5는 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  112. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.5% 내지 0.01%의 하기 화합물 6 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 포함하는, 조성물:
    .
  113. 제112항에 있어서, 화합물 6은 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  114. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.5% 내지 0.01%의 하기 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 포함하는, 조성물:
    .
  115. 제114항에 있어서, 화합물 7은 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  116. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.5% 내지 0.01%의 화합물 8 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 포함하는, 조성물:
    .
  117. 제116항에 있어서, 화합물 8은 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  118. 제88항에 있어서,
    (1) 98.0% 내지 99.9%의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (2) 0.05% 내지 0.005%의 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  119. 제118항에 있어서, 이미다졸은 하이드로브로마이드염인, 조성물.
  120. 제88항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 하이드로브로마이드염인, 조성물.
  121. 제120항에 있어서, 화합물 1은 다이하이드로브로마이드염인, 조성물.
  122. 산화에 민감한 활성제를 사용하여 하기 화합물 13이 실질적으로 존재하지 않는 조성물을 제조하는 방법으로서,

    하기 화합물 11을 용매에 용해시키는 단계
    ;
    및 하기 화합물 9와 배합하여 혼합물을 형성하고 이를 브로민화수소산으로 처리하는 단계
    Figure pct00075

    를 포함하되, 상기 활성제는 하기 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염인, 방법:
    .
  123. 하기 화합물 13이 본질적으로 존재하지 않는 조성물을 제조하는 방법으로서,

    하기 화합물 10을 하기 화합물 11과 배합하여 혼합물을 형성하고 이를 용매 중에서 브로민화수소산으로 처리하여 하기 화합물 1의 다이하이드로브로마이드염의 활성제를 형성하는 단계를 포함하는, 방법:


    .
  124. 제122항에 있어서, 상기 용매는 화학식 R-OH의 알코올이며, R은 알킬이되, 단 R은 에틸이 아닌, 방법.
  125. 제122항에 있어서, 상기 용매는 에탄올 이외의 1차 알코올인, 방법.
  126. 제122항에 있어서, 상기 용매는 2차 알코올인, 방법.
  127. 제122항에 있어서, 상기 용매는 3차 알코올인, 방법.
  128. 제122항에 있어서, 상기 용매는 2-메틸프로판-1-올인, 방법.
  129. 제122항에 있어서, 상기 용매는 프로판올인, 방법.
  130. 제122항에 있어서, 상기 용매는 아이소프로판올인, 방법.
  131. 제122항에 있어서, 상기 혼합물은 브로민화수소산 처리 동안 0 내지 5℃까지 가온되는, 방법.
  132. 제122항에 있어서, 상기 혼합물은 6 미만의 pH에서 유지되는, 방법.
  133. 제122항에 있어서, 상기 혼합물은 3 미만의 pH에서 유지되는, 방법.
  134. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 화합물 1.
  135. 제46항 내지 제60항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 화합물 1.
  136. 제61항 내지 제79항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 화합물 1.
  137. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 화합물 1.
  138. 제122항 및 제124항 내지 제133항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 화합물 1.
  139. 제123항의 방법에 의해서 제조된 화합물 1.
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