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KR20240038926A - 가돌리늄 착물 용액의 제조 과정 - Google Patents

가돌리늄 착물 용액의 제조 과정 Download PDF

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KR20240038926A
KR20240038926A KR1020237042599A KR20237042599A KR20240038926A KR 20240038926 A KR20240038926 A KR 20240038926A KR 1020237042599 A KR1020237042599 A KR 1020237042599A KR 20237042599 A KR20237042599 A KR 20237042599A KR 20240038926 A KR20240038926 A KR 20240038926A
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안드레아 바닌
안드레아 바랄레
발레리아 보이
소니아 가제토
페데리카 부온산티
Original Assignee
브라코 이미징 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 [μ-[1-[비스[2-(하이드록시-κO)-3-[4,7,10-트리스[(카복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN 1N 4N 7N 10]프로필]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨라토(6-)]]디가돌리늄 착물과 같은 이량체 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 과정에 관한 것이며, 이것은 진단영상 분야 및 자기공명영상(MRI)의 조영제 분야에서 유용하고, 침전제에 의해 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 침전시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 용액으로부터 이량체 가돌리늄 착물을 분리하는 과정, 및 이러한 과정에 의해 얻어질 수 있는 용액 및 분리된 이량체 가돌리늄 착물에 관한 것이다.

Description

가돌리늄 착물 용액의 제조 과정
본 발명은 [μ-[1-[비스[2-(하이드록시-κO)-3-[4,7,10-트리스[(카복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN 1N 4N 7N 10]프로필]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨라토(6-)]]디가돌리늄 착물과 같은 이량체 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 과정에 관한 것으로서, 이것은 상당한 견고성을 특징으로 하며 대규모 제조에 적합하다. 또한, 본 발명은 상기 용액으로부터 이량체 가돌리늄 착물을 분리하는 과정에 관한 것이다. 이량체 가돌리늄 착물은 진단영상 분야 및 자기공명영상(MRI)의 조영제 분야에서 유용하다.
자기공명영상(MRI)은 많은 적응증에 대한 임상 진단에서 사용이 증가되고 있는 잘 알려진 진단영상 기술이다.
가돌리늄(Gd(III)) 착물은 이들의 긴 이완 시간으로 인해 MRI에서 조영제로서 흔히 사용된다. 그러나, 가돌리늄 금속 이온[Gd(H2O)8]3+은 저 용량(10-20 마이크로몰/kg)에서도 살아있는 유기체에 극도로 독성이다.
따라서, 잠재적으로 가치있는 MRI 조영제로 고려되려면 Gd(III) 착물은 독성 금속 이온의 방출을 방지하기 위해 높은 열역학적(및 가능하다면 동력학적) 안정성을 나타내야 한다. 더욱이, Gd(III) 착물의 제조 과정은 착물화 단계 후 반응 혼합물 내에 존재하는 독성 금속 이온의 유효하고 효과적인 제거가 가능한 것이 유익하다.
WO 2017/098044는 MRI에서 조영제로서 유용한 이량체 상자성 착물을 개시한다. 이들 이량체 착물, 특히 이량체 Gd(III) 착물은 매일의 진단 행위에서 현재 사용중인 비특이적 조영제와 비교하여 증가된 이완성을 나타낸다. 따라서, 이러한 이량체 Gd(III) 착물은 잠재적으로 현재 사용중인 조영제에 필요한 것보다 낮은 용량으로 생체내 진단영상에 사용될 수 있다.
WO 2017/098044는 또한 거기 개시된 이량체 상자성 착물의 제조 과정을 개시한다. 이러한 과정은 물에서 리간드를 화학량론적으로 첨가된 적합한 Gd(III) 유도체, 예컨대 Gd(III)염 또는 산화물과 착물화하는 단계를 포함한다. 다음에, 착물을 포함하는 용액이 여과되고 감압하에 증발된다. 다음에, 조 생성물이 Amberchrome CG161M과 같은 흡착 수지 상에서 정제되고, 마지막으로 생성물을 함유하는 분획들을 모아서 증발시킨다. WO 2017/098044에 개시된 과정의 착물화 단계 및 정제 단계 후 얻어진 용액은 실질적인 양의 모노가돌린화 착물을 함유할 수 있다.
모노가돌린화 착물은 WO 2017/098044에 개시된 이량체 리간드가 2개 대신 오직 하나의 가돌리늄 이온과 킬레이트를 형성한 Gd(III) 착물이다. 이들 모노가돌린화 착물은 WO 2017/098044에 개시된 디가돌린화 Gd(III) 착물의 유리한 이완 특성을 나타내지 않는다. 따라서, 착물화 단계로부터 얻어진 용액으로부터 이들 모노가돌린화 착물을 제거하는 것이(또는 실질적으로 양을 감소시키는 것이) 유익할 것이다. 그러나, 반응 혼합물로부터 모노가돌린화 착물을 제거하는 방법은 모노가돌린화 착물의 완전한 제거를 달성하는 것이 어려울 수 있다는 점에서 완벽히 만족스럽지 않다(이것은 모노가돌린화 착물이 디가돌린화 착물과 매우 유사한 물리적 특성을 가진다는 사실 때문이다). 이러한 이유 때문에, 착물화 단계 도중에 또는 이후에 모노가돌린화 착물의 생성이 가능한 실질적으로 회피되는 WO 2017/098044에 개시된 디가돌린화 Gd(III) 착물을 제조하는 방법을 제공하는 것이 유익할 것이다.
또한, WO 2017/098044에 개시된 착물화 단계의 재현성은 착물화 단계에서 반응물들의 정확한 칭량 및 정확한 표제 결정에 의존한다. 적어도 이러한 이유 때문에 WO 2017/098044에 개시된 과정의 견고성은 개선되어야 할 수 있다.
따라서, 상기 언급된 문제들을 극복한 WO 2017/098044에 개시된 Gd(III) 착물의 제조 과정이 필요하며, 특히 모노가돌린화 착물의 생성을 가능한 제한하면서 재현가능하고 견고하며 WO 2017/098044에 개시된 이량체 상자성 착물의 대규모 제조에 유익한 과정이 필요하다.
제1 양태에서, 본 발명은 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 과정을 제공하며,
식에서,
R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이며, 바람직하게 R은 C5-C7 폴리올이고;
상기 과정은:
i) 식 Ia의 이량체 리간드의 용액을 제공하는 단계
식에서, R은 상기 정의된 바와 같다;
ii) 전 단계의 용액에 가돌리늄 금속 이온을 몰 과량으로 첨가하여 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드를 착물화함으로써 식 I의 가돌리늄 착물을 포함하는 중간체 용액을 얻는 단계; 및
iii) 전 단계의 중간체 용액에 침전제를 첨가하여 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 가돌리늄 염으로서 침전시켜 식 I의 가돌리늄 착물의 상기 용액을 얻는 단계
를 포함하고,
여기서 침전제는 인산염(PO43-), 인산일수소(HPO4 2-), 인산이수소(H2PO4 -), 오르토인산(H3PO4), 옥살산염(C2O4 2-), 옥살산수소(HC2O4 -), 및 옥살산(H2C2O4)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 하기 가돌리늄 착물(화합물 1)의 용액을 제조하는 과정을 제공하며,
상기 과정은:
i) 하기 이량체 리간드(화합물 1a)의 용액을 제공하는 단계;
ii) 전 단계의 용액에 가돌리늄 금속 이온을 몰 과량으로 첨가하여 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드를 착물화함으로써 식 I의 가돌리늄 착물을 포함하는 중간체 용액을 얻는 단계; 및
iii) 전 단계의 중간체 용액에 침전제를 첨가하여 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 가돌리늄 염으로서 침전시켜 식 I의 가돌리늄 착물의 상기 용액을 얻는 단계
를 포함하고,
여기서 침전제는 인산염(PO43-), 인산일수소(HPO4 2-), 인산이수소(H2PO4 -), 오르토인산(H3PO4), 옥살산염(C2O4 2-), 옥살산수소(HC2O4 -), 및 옥살산(H2C2O4)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 것에 따른 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 과정에 따라서 얻어질 수 있는 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 제공하며,
식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
제3 양태에서, 본 발명은 식 I의 분리된 가돌리늄 착물의 제조 과정을 제공하며,
식에서, R은 상기 정의된 바와 같고,
이것은 상기 구체예 중 어느 것에 개시된 가돌리늄 착물 용액의 제조 과정, 및 추가의 후속 단계 iv):
iv) 상기 단계 iii)에서 얻어진 정제된 용액으로부터 가돌리늄 착물을 분리하는 단계
를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 것에 따른 분리된 가돌리늄 착물의 제조 과정에 따라서 얻어질 수 있는 식 I의 분리된 가돌리늄 착물을 제공하며,
식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
이들 및 추가의 양태들은 구체예와 함께 하기 단락들에 더 상세히 개시된다.
본원에 사용된 용어 "모노가돌린화 착물"은 다른 지시가 없다면 식 I, 또는 화합물 1의 이량체 착물과 동일한 구조를 갖지만 2개가 아닌 단지 하나의 가돌리늄 금속 이온과 킬레이트를 형성한 착물을 말한다. 예를 들어, 모노가돌린화 착물은 일반식 Ic의 화합물이다.
식에서, R은 식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "침전제"는 다른 지시가 없다면 단계 iii)에 첨가된 제제로서, 본 발명의 과정에 따라서 중간체 용액에 첨가되었을 때 적어도 단계 iii)의 조건에서 음이온인, 또는 음이온을 생성하는 제제를 말한다. 이러한 음이온은 유리 가돌리늄 금속 이온과의 이온결합(들)을 통해 본원에 정의된 가돌리늄 염을 생성할 수 있다. 침전제는 인산염(PO43-), 인산일수소(HPO4 2-), 인산이수소(H2PO4 -), 오르토인산(H3PO4), 옥살산염(C2O4 2-), 옥살산수소(HC2O4 -) 및 옥살산(H2C2O4)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "가돌리늄 염"은 다른 지시가 없다면 본원에 정의된 침전제의 첨가 후 생성된 염을 말한다. 가돌리늄 염은 양이온으로서 Gd3+, 및 반대음이온으로서 침전제인 음이온, 또는 침전제에 의해 생성되는 음이온을 포함한다. 적어도 본 발명의 과정의 단계 iii)의 조건에서, 바람직하게는 또한 단계 iii)의 하류 단계의 조건에서, 가돌리늄 염은 고체이며 여과가능한 물리적 형태로 반응 혼합물 중에 존재한다. 가돌리늄 염의 예는 인산가돌리늄 및 옥살산가돌리늄이다.
본원에 사용된 용어 "유리 가돌리늄 금속 이온"은 다른 지시가 없다면 이량체 리간드에 의해 킬레이트화되지 않고 용액 중에 존재하는 [Gd(H2O)8]3+와 같은 가돌리늄 이온을 말한다.
본원에 사용된 용어 "중간체 용액"은 다른 지시가 없다면 착물화 단계(단계 ii)) 후 정제 단계(단계 iii)) 전에 얻어진 식 I의 가돌리늄 착물을 포함하는 용액을 말한다.
본 명세서에서 다른 지시가 없다면 표현 "알킬"은 임의의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 그 의미 내에 포함한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1-6개 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, n-헥실 등을 그 의미 내에 포함한다. 본 명세서에서 다른 지시가 없다면 용어 "tBu"는 C4 알킬 tert-부틸(또는 1,1-디메틸에틸)을 말한다.
용어 "하이드록시알킬"(또는 "폴리올", 본원에서 상호 교환하여 사용됨)은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실 기로 치환된 상응하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 그 의미 내에 포함한다.
예를 들어, 다른 지시가 없다면 표현 "C3-C12 폴리올"(또는 "C3-C12 폴리하이드록시알킬")은 2개 이상, 예를 들어 2-11개 수소 원자가 하이드록실 기로 치환된 상응하는 C3-C12 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 그 의미 내에 포함한다. 이들 중 C3-C10 폴리올이 바람직하고, C5-C7 폴리올이 특히 바람직하다. C5-C7 폴리올의 예는 펜틸-폴리올(또는 폴리하이드록시펜틸), 예컨대 각각 C5 알킬 사슬 상에 2, 3, 4 및 5개의 하이드록실 기를 포함하는, 펜틸-디올, 펜틸-트리올, 펜틸-테트라올 및 펜틸-펜타올; 유사하게 C6 알킬 사슬 상에 2-6개 하이드록실 기를 포함하는 헥실-폴리올(또는 폴리하이드록시헥실); 및 C7 알킬 사슬 상에 2-7개 하이드록실 기를 포함하는 헵틸-폴리올(또는 폴리하이드록시헵틸)을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "보호기"는 그것이 결합된 기의 기능을 보존하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 구체적으로, 보호기는 아미노, 하이드록실 또는 카복실 기능을 보존하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 카복실 보호기는, 예를 들어 벤질, 알킬, 예를 들어 tert-부틸 또는 벤질 에스테르, 또는 이러한 기능의 보호에 통상 사용되는 다른 치환기들을 포함할 수 있으며, 이들은 모두 당업자에게 잘 알려져 있다[T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, third edition를 일반적으로 참고한다].
또한, 용어 "모이어티" 또는 "모이어티들", "잔기" 또는 "잔기들"은 임의의 적합한 링커를 통해서 또는 직접 분자의 나머지에 적절히 부착되거나 콘쥬게이트된 후 주어진 분자의 잔여 부분을 정의하기 위해 사용된다.
본원에 개시된 화합물, 예를 들어 식 I 및 화합물 1의 화합물은 키랄 탄소 원자라고도 하는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 부분입체이성질체 및 과학 이성질체를 나타낼 수 있다. 다른 지시가 없다면, 본 발명은 또한 모든 이러한 가능한 부분입체이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분리된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 그 안에 함유된, 예를 들어 R 상의 각 산성 기가 탈양성자화될 수 있는, 식 I, 또는 화합물 1의 착물의 용액을 제조하는 과정에 관한 것이다. 이러한 경우, 식 Ia, 또는 화합물 1a의 이량체 리간드에 함유된 산성 기는 각자의 형태로, 예를 들어 탈양성자화될 수 있다.
또한, 본 발명은 그 안에 함유된 각 염기성 기, 예를 들어 3차 아민이 양성자화될 수 있는, 식 I, 또는 화합물 1의 착물의 용액을 제조하는 과정에 관한 것이다. 이러한 경우, 식 Ia, 또는 화합물 1a의 이량체 리간드에 함유된 염기성 기는 각자의 형태로, 예를 들어 양성자화될 수 있다.
본 발명은 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 과정에 관한 것이며,
식에서,
R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이고;
상기 과정은:
i) 식 Ia의 이량체 리간드의 용액을 제공하는 단계
식에서, R은 상기 정의된 바와 같다;
ii) 전 단계의 용액에 가돌리늄 금속 이온을 몰 과량으로 첨가하여 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드를 착물화함으로써 식 I의 가돌리늄 착물을 포함하는 중간체 용액을 얻는 단계; 및
iii) 전 단계의 용액에 적어도 침전제를 첨가하여 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 가돌리늄 염으로서 침전시켜 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 얻는 단계
를 포함하고,
여기서 침전제는 인산염(PO43-), 인산일수소(HPO4 2-), 인산이수소(H2PO4 -), 오르토인산(H3PO4), 옥살산염(C2O4 2-), 옥살산수소(HC2O4 -), 및 옥살산(H2C2O4)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 과정은 견고하며, 따라서 선행기술 과정의 문제들이 극복된다. 실제로 몰 과량의 가돌리늄 금속 이온의 첨가로 인해 착물화 단계에서 반응물들의 정확한 칭량 및 표제 결정의 부담이 상당히 감소된다. 본 발명의 과정은 견고하며 재현가능하고 효율적이므로 대규모 제조시 보다 쉽게 실시될 수 있다. 또한, 몰 과량의 가돌리늄 금속 이온을 첨가함으로써 최종 생성물 중에 모노가돌린화 착물의 존재가 화학량론적 양으로 첨가한 경우와 비교하여 현저히 저하된다.
몰 과량의 가돌리늄 금속 이온의 첨가는 가돌리늄 금속 이온을 화학량론적 양, 또는 화학량론적 양 미만의 양으로 첨가한 경우와 비교하여 착물화 후 보다 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온을 제공한다; 그러나, 이러한 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온은 본 발명의 단계 iii)을 수행함으로써, 즉 본원에 개시된 침전제로 유리 가돌리늄 금속 이온을 침전시킴으로써 효과적으로 그리고 효율적으로 제거될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 단계 ii)와 단계 iii)의 조합은 본 발명의 특히 효과적인 과정을 제공하며, 견고하며 대규모 제조에 적합한 과정을 통해 모노가돌린화 착물과 유리 가돌리늄 금속 이온의 양이 모두 적은 식 I의 착물을 포함하는 용액이 얻어진다.
또한, 출원인은 식 I의 착물의 용액을 제조하고 유리 가돌리늄 이온을 제거하는 본 발명에 따르지 않는 방법을 사용하여 유리 가돌리늄 금속 이온을 침전시키는 경우, 부적합하게 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온 및/또는 모노가돌린화 착물을 함유하는 용액이 얻어진다는 것을 발견했다. 특히, 비교예에 의해 하기 실험 섹션에서 증명된 대로, 가돌리늄 이온을 침전시키는 선행기술에 공지된 방법은 적합한 양의 유리 가돌리늄 금속 이온 및/또는 모노가돌린화 착물을 포함하는 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 얻는데 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어, "Preparation, Purification and Characterization of Lanthanide Complexes for Use as Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging", Averill et al., Journal of Visualized Experiments에 의하면, 유리 가돌리늄 금속 이온을 포함하는 용액의 pH가 충분히 높은 pH로 상승되었을 때 유리 가돌리늄 금속 이온은 Gd(OH)3로서 침전한다고 공지되어 있다. 그러나, 비교예에 의해 하기 실험 섹션에서 증명된 대로, 염기화에 의해 유리 가돌리늄 금속 이온을 침전시키는 이러한 방법은 수산화가돌리늄이 침전되는 것이 아니기 때문에 식 I의 가돌리늄 착물의 용액에 대해 사용되는 경우 효과적이지 않다. 따라서, 이러한 염기화 방법은 관심의, 즉 식 I의 가돌리늄 착물 용액 중의 유리 가돌리늄 금속 이온의 양을 감소시키지 않는다.
놀랍게도 출원인은 가돌리늄 염으로서 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 침전시키기 위한 침전제를 첨가함으로써, 특히 침전 단계 도중에 및/또는 이후에 pH가 하기 개시된 범위로 조정 및/또는 유지되는 경우, 많은 양의 모노가돌린화 착물을 생성하지 않고 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온을 효과적으로 제거하는 것이 가능하다는 것을 발견했으며, 여기서 침전제는 인산염(PO43-), 인산일수소(HPO4 2-), 인산이수소(H2PO4 -), 오르토인산(H3PO4), 옥살산염(C2O4 2-), 옥살산수소(HC2O4 -), 및 옥살산(H2C2O4)으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 하기 개시된 양으로 사용된다.
본 발명의 과정은 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부, 특히 실질적인 부분을 침전시키는 것을 허용한다. 실제로 하기 실험 섹션에 나타낸 대로, 침전 단계 iii)는 착물화 단계 ii) 후 존재하는 유리 가돌리늄 금속 이온의 실질적인 부분의 침전을 허용하며, 이로써 유리 가돌리늄 금속 이온의 함량이 거의 수만 ppm에서 100ppm 또는 심지어 수십 ppm으로 감소된다(가돌리늄 착물의 양에 대하여). 따라서, 본 발명의 과정은 적은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온을 함유하는 본원에 개시된 바와 같은 가돌리늄 착물을 포함하는 용액의 제조를 제공하며, 특히 이러한 용액 중 유리 가돌리늄 금속 이온의 양은 침전 단계 iii) 후에, 그리고 단계 iii) 이후 선택적인 추가 정제 단계(들) 전에, 가돌리늄 착물의 양에 대하여 350ppm 미만, 바람직하게 150ppm 미만, 더 바람직하게 100ppm 미만, 더욱 바람직하게 80ppm 미만일 수 있다.
본 발명에 따라서, 유리 가돌리늄 금속 이온의 높은 ppm 값, 예컨대 4000ppm 이상의 ppm 값은 자일레놀 오렌지의 존재하에 EDTA를 사용한 종래의 착화합물 적정에 의해 결정될 수 있고, 유리 가돌리늄 금속 이온의 보다 적은 ppm 값, 예컨대 4000ppm 미만의 값은 바람직하게 하기 실험 섹션에 제시된 HPLC 과정 1을 수행함으로써 결정된다.
또한, 본 발명의 과정은 본원에 개시된 바와 같은 가돌리늄 착물을 포함하는 용액의 제조를 제공하며, 여기서 이러한 용액 중의 모노가돌린화 착물의 양은 적으며, 즉 550ppm 미만이고, 바람직하게 모노가돌린화 착물을 정량하는데 사용된 분석 방법의 정량 한계(LoQ) 미만이며, 즉 가돌리늄 착물의 양에 대하여 400ppm 미만이다. 모노가돌린화 착물의 이들 ppm 값뿐만 아니라, 본 발명에서 모노가돌린화 착물의 모든 ppm 값은 하기 실험 섹션에 제시된 HPLC 과정 2를 수행함으로써 결정된다.
본 발명의 과정의 최종 용액 중 모노가돌린화 착물의 이러한 적은 양, 즉 가돌리늄 착물의 양에 대하여 550ppm 미만, 바람직하게 400ppm 미만의 양의 모노가돌린화 착물은 최종 분리된 착물의 이완성에 거의 또는 전혀 부정적인 영향을 미치지 않는다.
유익하게는, 본 발명의 과정의 단계 iii)은 본원에 개시된 가돌리늄 착물의 용액의 제조를 제공하며, 여기서 이러한 용액 중의 유리 가돌리늄 금속 이온의 양은 가돌리늄 착물의 양에 대하여 150ppm 미만, 바람직하게 125ppm 미만, 더 바람직하게 80ppm 미만, 더욱 바람직하게 50ppm 미만이고, 모노가돌린화 착물의 양은 가돌리늄 착물의 양에 대하여 400ppm 미만이다.
식 I 및 Ia의 바람직한 화합물은 R이 C3-C12 알킬 사슬 상에 2-11, 바람직하게 3-10개의 하이드록실 기를 갖는 C3-C12 폴리하이드록시알킬(또는 C3-C12 폴리올)을 포함한다. 바람직하게, R은 C5-C7 폴리올의 잔기이며, 예를 들어 C5 알킬 사슬 상에 적어도 2개, 바람직하게 2-4개 하이드록실 기를 포함하는 펜틸-폴리올(또는 폴리하이드록시펜틸); C6 알킬 사슬 상에 적어도 2개, 바람직하게 2-5개 하이드록실 기를 포함하는 헥실-폴리올; 또는 C7 알킬 사슬 상에 적어도 2개, 바람직하게 3-6개 하이드록실 기를 포함하는 헵틸-폴리올로부터 선택된다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 과정은 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 제조하기 위한 것이며, 여기서 식 I 및 Ia의 R은 C5-C7 폴리올이며, 바람직하게 하기 식:
의 펜틸-테트라올, 및 하기 식:
의 헥실-펜타올로부터 선택되고,
상기 임의의 구체예에 따른 본원에 개시된 단계 i), ii) 및 iii)를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 과정은 하기 가돌리늄 착물(화합물 1)의 용액을 제조하기 위한 것이며,
상기 임의의 구체예에 따른 본원에 개시된 단계 i), ii) 및 iii)를 포함한다. 화합물 1은 WO 2017/098044에서 증명된 바와 같은 상당한 이완성을 나타냈고, 따라서 특히 바람직하다.
본 발명의 과정이 가돌리늄 착물 화합물 1의 용액을 제조하기 위한 과정인 경우, 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드는 상응하는 이량체 리간드 화합물 1a이다.
본 발명의 과정의 단계 i), 즉 식 Ia, 또는 화합물 1a의 이량체 리간드의 용액을 제조하는 단계는, 예를 들어 WO 2017/098044에 개시된 것과 같은 식 Ia, 또는 화합물 1a의 비착물화된 이량체 리간드의 용액을 제조하기 위한 공지된 과정을 수행함으로써 수행될 수 있다. 바람직하게, 이량체 리간드는 본원에 개시된 탈보호 방법에 따라서 상응하는 보호된 이량체 리간드를 탈보호함으로써 제공된다.
단계 i)에서 제공된 용액뿐만 아니라, 본 발명의 과정에서 제조된 가돌리늄 착물의 중간체 용액 및 최종 용액은 바람직하게 수성 용액이다.
본 발명의 과정의 단계 ii)는 전 단계의 용액에 몰 과량의 가돌리늄 금속 이온을 첨가하여 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드를 착물화함으로써 수행되며, 이로써 식 I, 또는 화합물 1의 가돌리늄 착물을 포함하는 중간체 용액이 얻어진다. 따라서, 본 발명의 과정의 단계 ii)는 식 Ia의 이량체 리간드, 또는 본원에 개시된 임의의 다른 이량체 리간드와 가돌리늄과의 착물화를 제공한다.
단계 i)에서 제공된 이량체 리간드는 2개의 킬레이트화 모이어티를 가지고, 하나의 이량체 리간드가 2개의 가돌리늄 금속 이온과 킬레이트를 형성할 수 있으므로, 용어 "몰 과량"은 본 발명의 과정의 단계 ii)와 관련하여 이량체 리간드의 몰량보다 2배를 초과하는 가돌리늄 금속 이온의 몰량을 말한다. 따라서, 용어 "몰 과량"은 본 발명의 과정의 단계 ii)와 관련하여 이량체 리간드 1 몰에 대하여 2 몰을 초과하는 가돌리늄 금속 이온을 말한다. 예를 들어 2.05 몰 이상, 바람직하게 2.05 내지 2.50 몰, 더 바람직하게 최대 2.20 몰, 더욱 바람직하게 최대 2.12 몰의 가돌리늄 금속 이온이 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드 1 몰에 대하여 용액에 첨가된다.
본 발명의 과정의 단계 ii)에 따라서, 가돌리늄 금속 이온은, 예를 들어 가돌리늄 유도체, 예컨대 가용성 가돌리늄 염을 용액에 첨가함으로써 첨가될 수 있다. 적합한 가돌리늄 유도체는, 예를 들어 Gd2O3과 같은 산화물, 또는 GdCl3과 같은 가용성 가돌리늄 염일 수 있다.
단계 ii)는 바람직하게 20 내지 50℃, 더 바람직하게 30 내지 45℃, 더욱 바람직하게 37 내지 43℃의 범위 내에서 용액의 온도를 유지함으로써 수행된다. 단계 ii)에 따라서 가돌리늄 금속 이온을 첨가한 후, 반응 혼합물은 바람직하게, 예를 들어 상기 제공된 온도 범위에서 1 내지 5시간, 더 바람직하게 2 내지 4시간의 시간 동안 유지되고, 이후 후속 단계(들)이 수행된다.
단계 ii)의 가돌리늄 금속 이온을 첨가하는 도중에 및/또는 이후에, pH는 바람직하게, 예를 들어 상기 제공된 시간 동안 및/또는 온도에서 5.0 내지 7.0, 더 바람직하게 5.0 내지 6.0의 범위 내로 조정 및/또는 유지된다. 이러한 pH 조정 및/또는 유지는, 예를 들어 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨을 단계 ii)의 용액에 첨가함으로써 행해질 수 있다.
바람직한 구체예에 따라서, 단계 ii) 후에, 그리고 선택적으로 단계 iii) 전에, 본 발명의 과정은 가돌리늄 착물의 (중간체) 용액을 바람직하게 나노여과를 통해 탈염하는 추가 단계를 포함한다. 이러한 탈염(예를 들어, 나노여과) 단계는 착물화 단계에서 생성된 염, 예를 들어 가용성 가돌리늄 염의 첨가 후 생성된 염뿐만 아니라, 선택적인 탈보호 방법(수행되는 경우)에서 생성된 염을 제거하는 것을 허용한다. 탈염 단계는 유리 가돌리늄 금속 이온이나 모노가돌린화 착물을 제거하지는 않으며, 용액을 처리하여 침전제를 제거하는 선택적인 후속 단계를 개선하기 위해 염을 제거하는데 유용하다.
탈염 단계는 용액의 전도도 값이 5.0 mS/cm 이하, 바람직하게 1 mS/cm 이하, 더욱 바람직하게 0.8 mS/cm 이하가 될 때까지 수행될 수 있다.
본 발명의 과정의 단계 iii)은 전 단계의 중간체 용액에 침전제를 첨가하여 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 침전시키는 것을 제공한다. 실제로 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부가 가돌리늄 염으로서 침전되며, 이로써 유리 가돌리늄 금속 착물의 양이 적은, 예를 들어 상기 제공된 ppm 양의 식 I의 가돌리늄 착물의 용액이 얻어진다. 유리 가돌리늄 금속 이온의 침전을 얻고 모노가돌린화 착물의 생성을 피하기 위해, 침전제는 인산염(PO43-), 인산일수소(HPO4 2-), 인산이수소(H2PO4 -), 오르토인산(H3PO4), 옥살산염(C2O4 2-), 옥살산수소(HC2O4 -), 및 옥살산(H2C2O4)으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 1종이어야 한다. 바람직하게, 침전제는 인산염(PO43-), 옥살산염(C2O4 2-), 및 인산일수소(HPO4 2-)로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 음이온이고, 더 바람직하게 인산일수소(HPO4 2-)이다.
침전 단계(단계 iii))는 유리 가돌리늄 금속 이온의 침전에 의해 이전 착물화 단계(단계 ii))에서 반응하지 않은 과량의 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 용액으로부터 제거하는 것을 제공한다.
침전제는, 예를 들어 침전제를 포함하는 용액을 중간체 용액과 혼합함으로써, 또는 중간체 용액에 침전제를 직접 첨가함으로써 첨가될 수 있다(예를 들어, 후자가 침전염에 포함되는 경우).
본원에 사용된 용어 "침전염"은 다른 지시가 없다면 음이온 및 임의의 적합한 반대-양이온으로서 침전제를 포함하는 단계 iii)에서 첨가된 염을 말한다. 침전염은 적어도 중간체 용액에서 그리고 단계 iii)의 조건에서 가용성이며, 이로써 중간체 용액 내에 침전제를 용해하여 방출할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 침전염은 Na2HPO4이고, 이것은 음이온으로서 침전제 인산일수소(HPO4 2-), 및 반대-양이온으로서 나트륨을 포함한다.
침전제가 침전제를 포함하는 침전염의 첨가에 의해 단계 iii)에 첨가되는 경우, 침전염의 적합한 반대-양이온은, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 유기 양이온으로부터 선택된 양이온을 포함한다. 예를 들어, 침전염의 반대-양이온은 나트륨 및 칼륨으로부터 선택될 수 있다; 나트륨이 특히 바람직하다. 침전염은 바람직하게 인산나트륨(Na3PO4), 인산칼륨(K3PO4), 인산수소나트륨(Na2HPO4), 인산수소칼륨(K2HPO4), 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4), 옥살산나트륨(Na2C2O4), 옥살산칼륨(K2C2O4), 옥살산수소나트륨(NaHC2O4), 및 옥살산수소칼륨(KHC2O4 -)로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 과정의 단계 iii)에 따라서, 침전제는 바람직하게 적어도 중간체 용액 중의 유리 가돌리늄 금속 이온에 대하여 화학량론적 양으로 첨가된다. 유익하게는, 침전제는 중간체 용액 중의 가돌리늄 금속 이온 1 몰에 대하여 적어도 1.1 몰, 바람직하게 1.1 내지 5 몰, 더 바람직하게 1.2 내지 3 몰, 더욱 바람직하게 1.4 내지 2.5 몰, 가장 바람직하게 1.4 내지 1.6 몰의 양으로 첨가된다. 비교예에 의해 실험 섹션에서 증명된 대로, 이들 바람직한 양으로 침전제를 첨가하는 것은, 선택적인 여과 단계 후 선택적인 추가 정제 단계 전에, 적은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온, 즉 상기 특정된 양 미만의 양의 유리 가돌리늄 금속 이온과 적은 양의 모노가돌린화 착물, 즉 550ppm 미만, 바람직하게 모노가돌린화 착물의 양을 결정하는데 사용된 방법의 LoQ 미만(가돌리늄 착물의 양에 대하여 <400 ppm)의 양의 모노가돌린화 착물을 함유하는 용액을 제공한다. 반면, 침전제가 상기 바람직한 양보다 많은 양으로 단계 iii)에서 첨가되는 경우, 결과의 용액은 모노가돌린화 착물을 많은 양으로, 즉 600ppm을 초과하는 양으로 함유할 것이다.
본 발명의 과정에서 단계 iii)이 상기 특정된 바와 같은 바람직한 양의 침전제를 첨가함으로써 수행되는 경우, 본 발명의 과정은 바람직하게 침전제를 첨가하기 전 중간체 용액 중 유리 가돌리늄 금속 이온의 양을 결정하는 추가 단계를 포함할 수 있고, 이로써 침전제가 상기 특정된 바람직한 양으로 첨가될 수 있다. 이러한 결정 단계는 유리 가돌리늄 금속 이온의 양을 결정하는 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 본원에 개시된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
단계 iii)은 바람직하게 15-40℃, 더 바람직하게 20-30℃의 범위 내에서 용액의 온도를 유지함으로써 수행된다. 침전제의 첨가 후, 단계 iii)에 따라서, 반응 혼합물은 바람직하게, 예를 들어 상기 제공된 온도 범위에서 1-4시간, 바람직하게 1.5-3시간, 더 바람직하게 2시간의 시간 동안 유지되며, 이후 선택적인 후속 단계(들)이 수행된다.
바람직한 구체예에서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에 pH는, 예를 들어 상기 제공된 바와 같은 시간 동안 및/또는 온도에서 4.5 이상, 바람직하게 4.7 이상, 더 바람직하게 4.9 이상, 더욱 바람직하게 5.5 이상의 값으로 조정 및/또는 유지된다. 바람직하게, 이 pH는 적어도 침전된 가돌리늄 염이 가돌리늄 착물 용액으로부터 여과될 때까지 유지된다. 또한, 비교예에 의해 하기 실험 섹션에서 증명된 대로, 놀랍게도 출원인은 pH를 이들 값으로 조정 및/또는 유지하면서 유리 가돌리늄 금속 이온을 침전시키는 것에 의해 선택적인 여과 단계 후 선택적인 추가 정제 단계 전에 모노가돌린화 착물을 적은 양으로 함유하는 용액, 예를 들어 가돌리늄 착물에 대하여 모노가돌린화 착물을 550ppm 미만, 바람직하게 400ppm 미만의 양으로 함유하는 용액이 얻어진다는 것을 발견했다.
추가의 바람직한 구체예에 따라서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는, 예를 들어 상기 제공된 시간 동안 및/또는 온도에서, pH가 상기 나타낸 값을 초과하고, 10.0 이하, 바람직하게 9.0 이하, 더 바람직하게 8.5 이하, 더욱 바람직하게 7.5 이하, 가장 바람직하게 6.5 이하가 되도록 조정 및/또는 유지될 수 있다. 바람직하게, 이 pH는 적어도 침전된 가돌리늄 염이 가돌리늄 착물 용액으로부터 여과될 때가지 유지된다. 놀랍게도 출원인은 이들 pH 값 아래에서 작업함으로써 침전 단계 후 선택적인 추가 정제 단계 전에 용액 내의 유리 가돌리늄 금속 이온의 양이 저하된다는 것을 발견했다.
보다 바람직한 구체예에 따라서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH가 4.5-9.0, 더 바람직하게 4.7-8.5, 더욱 바람직하게 4.9-7.3, 가장 바람직하게 6-6.5 또는 5.5-6.5의 범위로, 예를 들어 상기 제공된 바와 같은 시간 동안 및/또는 온도에서 조정 및/또는 유지될 수 있다. 바람직하게, 이 pH는 적어도 침전된 가돌리늄 염이 가돌리늄 착물 용액으로부터 여과될 때까지 유지된다. 놀랍게도 출원인은 상기 나타낸 범위 내로 pH를 조정 및/또는 유지하는 것에 의해 선택적인 여과 단계 후 선택적인 추가 정제 단계 전에 유리 가돌리늄 금속 이온과 모노가돌린화 착물의 함량이 특히 적은, 예를 들어 pH가 이러한 pH로 조정 및/또는 유지되지 않는 동일한 과정과 비교하여 더 적은 함량인 용액을 얻을 수 있다는 것을 발견했다.
pH 조정은, 예를 들어 적합한 산, 예를 들어 HCl, 또는 적합한 염기, 예를 들어 NaOH를 용액에 첨가함으로써 행해질 수 있다. 이러한 조정은 침전제의 첨가에 의해 야기되는 가능한 pH 변화를 상쇄하는데 특히 유용하다. 침전제의 첨가가 결과의 용액의 pH가 상기 개시된 바람직한 범위를 벗어나도록 pH에 변화를 야기하지 않는다면(예를 들어, 침전제의 pKa가 상기 바람직한 값 이내이기 때문에 및/또는 침전제가 소량으로 첨가되어 결과의 용액의 pH가 상기 개시된 바람직한 범위를 벗어나지 않기 때문에), pH 조정이 필요하지 않을 수 있다는 것이 명백하다.
바람직하게, 상기 개시된 바람직한 값에 따른 pH는 적어도 침전된 가돌리늄 염이 가돌리늄 착물 용액으로부터 여과될 때까지 유지된다.
추가의 바람직한 구체예에서, 단계 iii) 후에, 본 발명의 과정은 얻어진 가돌리늄 착물의 용액을 여과하여 용액으로부터 가돌리늄 염을 제거하는 단계를 더 포함하며, 이로써 가돌리늄 염이 이러한 용액으로부터 분리된다. 이러한 여과 단계는 당업계에 공지된 임의의 여과 방법에 따라서, 예를 들어 제약학적 멤브레인 필터를 사용하여 수행될 수 있다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 과정은 단계 iii) 후에 얻어진 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 처리하는 추가 단계를 포함하며, 이로써 유리 가돌리늄 금속 이온과 반응하여 가돌리늄 염을 형성하지 않은 침전제가 있다면 제거된다. 이러한 처리 단계는 유리 가돌리늄 금속 이온이나 모노가돌린화 착물은 제거하지 않는다.
이러한 처리 단계는, 예를 들어 이온 교환 수지 상에, 바람직하게 1 내지 3 BV/h의 유속으로 가돌리늄 착물의 용액을 로딩함으로써 수행될 수 있다. 대안으로서, 또는 이온 교환 수지 상에 착물을 로딩하는 것과 함께, 처리 단계는 (A) 가돌리늄 착물의 용액에 가돌리늄 금속 이온 Gd3+과 상이한 침전 양이온을 첨가하여 침전제인 음이온, 또는 침전제에 의해 생성되는 음이온을 침전시킴으로써 이러한 음이온의 적어도 일부를 침전 양이온과 함께 염으로서 침전시키는 단계, 및 (B) 이렇게 형성된 염을 여과 단계, 예컨대 상기 개시된 수단에 의해 제거하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 유익하게는, 가돌리늄 염 및 침전제와 침전 양이온에 의해 형성된 염을 제거하기 위해 단지 1회의 여과 단계가 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "침전 양이온"은 다른 지시가 없다면, 식 I의 가돌리늄 착물 용액의 선택적인 처리 단계 동안 첨가된 가돌리늄 금속 이온 Gd3+와 상이한 양이온을 말한다. 침전 양이온은 침전제인 음이온, 또는 침전제에 의해 생성되는 음이온과 함께 적어도 침전 양이온의 첨가 도중의 반응 혼합물의 조건에서 물리적으로 고체 형태인 염을 생성할 수 있다.
침전 양이온의 첨가는, 예를 들어 식 I의 가돌리늄 착물의 용액에 양이온으로서 침전 양이온을 함유하는 가용성 염을 첨가함으로써, 및/또는 침전 양이온을 포함하는 용액을 식 I의 가돌리늄 착물의 용액과 혼합함으로써 수행될 수 있다.
침전 양이온은 침전 양이온과 침전제인 음이온, 또는 침전제에 의해 생성되는 음이온 사이의 이온결합에 의해 형성된 염에 기초하여 당업자에 의해 적합하게 선택될 수 있다. 실제로 침전 양이온과 이러한 음이온에 의해 형성된 염이 적어도 침전 양이온의 첨가 도중의 반응 혼합물의 조건에서 침전하는 한 임의의 적합한 침전 양이온이 사용될 수 있으며, 이로써 침전된 염의 적어도 일부는, 예를 들어 여과에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 침전 양이온 Ca2+은 상기 개시된 선택적인 처리 단계에 따라서 가돌리늄 착물의 용액에 첨가될 수 있다: 용액의 pH가 약 9에 도달했을 때 이러한 음이온과 침전 양이온 Ca2+에 의해 형성된 염이 침전되고, 이것은 나중에, 예를 들어 여과에 의해 제거될 수 있다. 이러한 예에 따르면, 침전 양이온 Ca2+은 가용성 염으로서, 또는 바람직하게 수산화물로서, 예를 들어 Ca(OH)2로서 식 I의 가돌리늄 착물의 용액에 첨가될 수 있고, 이것은 용액에 첨가된 후 용해하여 침전 양이온 Ca2+을 방출할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 가돌리늄 착물의 용액을 제공하는 방법은 단계 iii) 이후에, 바람직하게 침전제의 제거를 위한 처리 단계(수행된다면) 이후에 적어도 1회의 추가 정제 단계를 포함한다. 이러한 추가 정제 단계는 단계 iii)의 침전 후 존재하는 유리 가돌리늄 금속 이온의 잔류량을 더 감소시키는데 유용하며, 이로써 유리 가돌리늄 금속 이온의 함량이 가능한 적은 가돌리늄 착물의 용액이 제공된다. 특히, 본 발명의 방법의 이 구체예에 따라서, 유리 가돌리늄 금속 이온의 대부분은 침전 단계 iii)에 의해 제거되고(여기서 유리 가돌리늄 금속 이온의 양이 가돌리늄 착물에 대하여 수천 ppm에서 수백 또는 심지어 수십 ppm으로 감소된다), 이들의 적은 부분이 적어도 1회의 추가 정제 단계에 의해 제거된다.
예를 들어, 이러한 추가 정제 단계는 적합한 수지, 예컨대 흡착 수지(예를 들어, Amberlite XAD1600) 위에 가돌리늄 착물의 용액을 로딩하는 단계를 포함할 수 있고, 이로써 잔류 유리 가돌리늄 금속 이온의 추가 부분이 용액으로부터 제거된다. 바람직하게, 수지 위에 용액을 로딩하기 전에, 용액은 가돌리늄 착물의 양이 15 내지 30% w/w, 더 바람직하게 20 내지 25% w/w의 범위가 될 때까지 농축된다(예를 들어, 진공하에 수성 용매를 증류함으로써).
추가 구체예에서, 단계 iii) 후에, 그리고 선택적으로 적어도 1회의 추가 정제 단계 후에, 본 발명의 가돌리늄 착물의 용액을 제공하기 위한 방법은 가돌리늄 착물의 용액을 탄소로 처리하는 단계를 포함한다. 이러한 단계는 내독소의 제거를 허용하여 용액의 탈색을 촉진한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 용액의 제조를 위한 과정의 임의의 구체예에 따라서 얻어질 수 있는, 식 I(여기서 R은 상기 정의된 바와 같다), 또는 화합물 1의 가돌리늄 착물의 용액에 관한 것이다. 바람직하게, 본원에 개시된 본 발명의 과정의 임의의 구체예에 따라서 얻어질 수 있는 본 발명의 용액 중, 유리 가돌리늄 금속 이온의 양은 가돌리늄 착물의 양에 대하여 350ppm 미만, 바람직하게 150ppm 미만, 더 바람직하게 100ppm 미만, 더욱 바람직하게 80ppm 미만이고, 및/또는 모노가돌린화 착물의 양은 가돌리늄 착물의 양에 대하여 550ppm 미만, 바람직하게 400ppm 미만이다. 상기 제공된 바와 같은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온 및/또는 모노가돌린화 착물을 포함하는, 식 I(여기서 R은 상기 정의된 바와 같다), 또는 화합물 1의 가돌리늄 착물의 용액도 또한 본 발명의 추가 양태이다.
추가 양태에서, 본 발명은
식 I, 또는 화합물 1의 분리된 가돌리늄 착물을 제조하는 과정에 관한 것이며,
식에서, R은 상기 정의된 바와 같고,
이것은 상기 임의의 구체예에 따른 본원에 개시된 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 과정, 및 추가 단계 iv):
iv) 가돌리늄 착물을 분리하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 분리된 가돌리늄 착물을 제조하는 과정은 대규모 제조에 적합한 견고하며 효율적인 과정에 의해 본원에 개시된 분리된 가돌리늄 착물을 얻는 것을 허용한다.
분리 단계(단계 iv))는 상기 단계 iii)에서 얻어진 용액의 용매로부터 착물의 분리를 허용하는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 분리 방법에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, 분리 단계(단계 iv))는, 예를 들어 WO 2017/098044에 개시된 대로, 가능한 진공하에 식 I(또는 화합물 1)의 가돌리늄 착물의 용액을 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 다음에, 이렇게 얻어진 조 착물은, 예를 들어 오븐에서 더 건조될 수 있고, 이로써 분말 고체로서 가돌리늄 착물이 얻어진다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 분리된 가돌리늄 착물을 제조하는 과정의 임의의 구체예에 따라서 얻어질 수 있는, 식 I, 또는 화합물 1의 분리된 가돌리늄 착물에 관한 것이다.
식에서, R은 상기 정의된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 식 Ib의 보호된 이량체 리간드를 탈보호하는 방법에 관한 것이며,
식에서,
R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이며, 바람직하게 R은 C5-C7 폴리올이고, 예를 들어 식:
의 펜틸-테트라올 및 식:
의 헥실-펜타올로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이며, 바람직하게 n은 1이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 바람직하게 m은 1이고;
R1은 C1-C6 알킬, 바람직하게 C4 알킬, 더 바람직하게 t-부틸이고,
이로써 식 Id의 상응하는 이량체 리간드의 용액이 얻어지고,
식에서, R, n, 및 m은 식 Ib에 대해 상기 정의된 바와 같고,
이것은:
a) 보호된 이량체 리간드의 용액, 바람직하게 수성 용액을 제공하는 단계;
b) 전 단계의 용액에 산, 바람직하게 무기산을 첨가하여 용액의 pH를 저하시키는 단계;
c) 단계 b) 도중에 및/또는 이후에, 반응 혼합물의 온도를 40℃ 초과, 바람직하게 40℃ 초과 60℃ 이하, 더 바람직하게 45 내지 55℃의 범위 내의 온도로 가열 및/또는 유지하여 보호된 이량체 리간드를 탈보호함으로써 이량체 리간드를 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
d) 선택적으로 단계 c)에서 얻어진 이량체 리간드를 포함하는 용액에, 예를 들어 NaOH와 같은 염기를 첨가함으로써 이량체 리간드를 중화하여 이량체 리간드의 카복실 기를 양성자화하는 단계
를 포함한다.
탈보호 방법의 바람직한 구체예에 따라서, 식 Ib 및 Id에서 n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고, 더 바람직하게 n과 m은 모두 1이고; 후자의 경우가 더 바람직하며, 이 경우 식 Id는 상기 보고된 식 Ia에 해당한다.
탈보호 방법의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 보호된 이량체 리간드는 화합물 1b이고,
얻어진 용액은 상응하는 이량체 리간드가 화합물 1a이다:
실험 섹션에 나타낸 대로, 이러한 탈보호 방법, 특히 단계 c)는 매우 유익한데, 이것이 매우 짧은 탈보호 시간, 특히 24시간 미만, 예를 들어 8 내지 20 시간, 바람직하게 12 내지 18시간, 더 바람직하게 16시간 이내의 반응 시간을 얻는 것을 허용하기 때문이다.
또한, 이러한 탈보호 방법, 특히 단계 c)는 단계 b) 동안 적은 양의 산을 사용하여 보호된 이량체 리간드를 탈보호하는 것을 제공한다. 실제로 보호된 이량체 리간드 1 몰에 대하여 상기한 것과 같은 산, 바람직하게 HCl이 10 내지 45 몰, 바람직하게 10 내지 35 몰, 더 바람직하게 15 내지 25 몰의 양으로 이러한 탈보호 방법에서 사용될 수 있다. 이것은 시약을 절약할 뿐만 아니라 탈보호 방법 동안 염의 생성을 감소시킨다는 이점을 제공한다. 예를 들어, 단계 b)에서 HCl이 산으로 사용되는 경우, 적은 양의 HCl을 사용하는 것은 이량체 리간드를 중화하기 위해 선택적인 단계 d)에서 NaOH가 사용되었을 때 형성되는 NaCl 염의 양을 감소시킬 것이다; 단계 b)에서 다른 산이 사용되는 경우에도 유사한 예들이 나타날 수 있다.
바람직하게, 단계 c)에서 첨가된 산은 무기산, 예컨대 H2SO4, H3PO4, HCl, HBr 등이다. 단일 음전하를 갖는 반대이온을 포함하는 무기산, 예컨대 HCl, HBr 등이 특히 바람직하며, 특히 탈보호 방법이 본원에 개시된 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 방법의 상류에서 사용되는 경우, 이들은 유리 가돌리늄 금속 이온과 상호작용하려는 경향이 없고, 정제 과정(예를 들어, 나노여과에 의한) 동안 보다 쉽게 제거될 수 있다.
이러한 탈보호 방법의 많은 이점을 보면, 본원에 설명된 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 방법에서 이량체 리간드의 용액은, 특히 식 Ib 및 Id의 m과 n이 모두 1인 경우, 또는 보호된 이량체 리간드가 화합물 1b인 경우에, 바람직하게 상기 임의의 구체예에 따른 본원에 개시된 탈보호 방법을 수행함으로써 제공된다.
탈보호 방법의 한 구체예에 따라서, HCl이 산으로 사용되는 경우, HCl은 34% w/w 염산 수성 용액으로서 단계 b)의 용액에 첨가된다.
탈보호 방법의 바람직한 구체예에 따라서, 단계 a)의 용액 중 보호된 이량체 리간드의 시작 농도는 5% 내지 20%(w/w), 바람직하게 12% 내지 18%(w/w)의 범위에 포함된다.
탈보호 방법의 바람직한 구체예에 따라서, 선택적인 단계 d)(이량체 리간드의 중화)는 반응 혼합물의 pH를 4 내지 7, 바람직하게 5 내지 6, 더 바람직하게 5.3 내지 5.7의 범위에 포함되는 값, 더욱 바람직하게 5.5까지로 조정함으로써 수행될 수 있다. 이것은 바람직하게 상기 언급된 pH에 도달하도록 NaOH와 같은 염기를 적합한 양으로 첨가함으로써 행해진다.
탈보호 방법의 단계 c) 후, 즉 C1-C6 알킬 기 R1(또는 C4 알킬 tBu, 화합물 1b가 보호된 이량체 리간드인 경우)의 가수분해 후, 상응하는 탈보호된 이량체 리간드와 R1(또는 tBu)의 상응하는 알코올을 포함하는 용액이 얻어진다. 따라서, 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 단계 c) 후에, 그리고 바람직하게 선택적인 단계 d) 후에(수행되는 경우), R1, 예컨대 tBuOH(R1이 tBu인 경우)의 상응하는 알코올은, 바람직하게 이러한 용액의 증류에 의해 탈보호된 이량체 리간드를 포함하는 용액으로부터 제거된다. 바람직한 구체예에 따라서, 이량체 리간드를 포함하는 용액은 이량체 리간드의 최종 농도가 8% 내지 12%(w/w), 더 바람직하게 9% 내지 11%(w/w), 더욱 바람직하게 10%(w/w)가 될 때까지 증류된다.
실험 섹션
하기 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1 - 이량체 리간드의 탈보호
보호된 이량체 리간드 화합물 1b(186.08 g, 0.141 mol)
의 물 중의 12.4%(w/w) 농도의 혼합물(1501.56 g)에 34% w/w 염산 수성 용액(435.65 g, 4.06 mol, 30 eq. mol vs 화합물 1b)을 온도를 30℃로 유지하면서 첨가한다. 첨가 종료시 혼합물을 50℃로 가열하고 16h 동안 교반하에 유지한다. 탈보호가 완료된 후, 30% w/w 수산화나트륨 수성 용액을 pH가 5.6이 될 때까지 첨가하고 화합물 1a를 얻는다. 부산물로서 형성된 t-부탄올을 증류에 의해 제거한다. 화합물 1a를 함유하는 용액을 약 10%(w/w)의 최종 농도까지 진공하에 50℃에서 증류에 의해 농축한다.
실시예 2 - 이량체 가돌리늄 착물 용액의 제조
실시예 1에 의해 얻어진 이량체 리간드 1-[비스[2-하이드록시-3-[4,7,10-트리스(카복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일]프로필]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨(화합물 1a)
의 용액을 제1 반응기에 로딩하고 40℃로 가열한다. 염화가돌리늄 용액(2.1 mol vs. 1 mol 화합물 1a)을 온도를 37-43℃의 범위로 유지하면서 첨가한다. 첨가 종료시 10% w/w 수산화나트륨 수성 용액을 첨가하여 pH를 5.5로 조정한다. 혼합물을 3h 동안 40℃에서 유지한다.
가돌리늄 착물 [μ-[1-[비스[2-(하이드록시-κO)-3-[4,7,10-트리스[(카복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN 1N 4N 7N 10]프로필]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨라토(6-)]]디가돌리늄(화합물 1)을 포함하는 중간체 용액이 얻어지며, 모노가돌린화 착물(MonoGd)과 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd)의 양을 측정한다.
화합물 1
다음에, 실시예 1에서 착물화 단계에서 생성된 염을 나노여과에 의해 제거한다; 전도도 값이 1.0 mS/cm 미만이 될 때까지 투석여과를 수행한다. 이러한 탈염 단계는 유리 가돌리늄 금속 이온이나 모노가돌린화 착물을 제거하지는 않는다. 나노여과 종료시 혼합물을 10-12% w/w이 될 때까지 혼합물을 농축하고, 유리 가돌리늄 금속 이온(freeGd)에 대하여 1.5 mol/mol의 Na2HPO4를 용액에 첨가한다. Na2HPO4의 첨가 후 매 시험마다 용액의 pH를 측정하고 하기 표 I에 기록한다("pH 시작" 칼럼); 흰색 침전물의 형성이 관찰된다. 다음에, 표 I에서 "pH 종료" 칼럼에 기록된 값으로 pH를 조정한다. 혼합물을 2h 동안 교반하에 유지한다. 마지막으로, 현탁액을 여과하고, 모노가돌린화 착물(MonoGd)과 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd)의 양을 측정한다. 이들 양뿐만 아니라 착물화 후 얻어진 양도 하기 표 I에 기록한다.
[표 I]
표 I에 기록된 결과에 기초하면, 상기 제공된 시험 1-11은 모두 FreeGd의 양이 상당히 감소한 것을 관찰할 수 있다. 시험 1-5와 7-11의 용액은 모두 정량불가한 양, 즉 400ppm 미만의 MonoGd를 함유한다; 시험 6은 pH 4.54에서 MonoGd의 양이 LoQ를 초과한 것을 보여주는데, 즉 화합물 1에 대해 MonoGd의 양이 538ppm이다. 또한, 표 I은 4.9-8.3의 범위 내에서 pH를 유지하면 LoQ 미만의 MonoGd의 양과 적은 양의 FreeGd가 얻어진다는 것을 보여준다.
실시예 3 - 잔류 인산염의 제거
실시예 2에서 얻어진 시험 1-9의 용액을 1-3 BV/h의 유속으로 이온 교환 수지(Diaion PA 308, 미리 활성화됨) 상에 로딩한다. 이로써 용액으로부터 잔류 인산염이 거의 제거된 것이 얻어진다.
실시예 4 - 잔류 인산염의 제거
실시예 2에서 얻어진 시험 1-9의 용액에 Ca(OH)2(1 mol/mol vs Na2HPO4)를 첨가하고 pH를 약 9까지 증가시킨다. 침전 음이온(가돌리늄이 아닌)을 포함하는 불용성 흰색 침전물의 형성이 관찰된다. 혼합물을 2h 동안 교반하에 유지한다. 다음에, 현탁액을 여과하고 케이크를 물로 세척하며, 이로써 잔류 인산염이 대부분 제거된다.
실시예 5 - 이량체 가돌리늄 착물의 추가 정제 및 분리
실시예 3의 용액을 제2 반응기에 로딩하고, 희석된 HCl을 첨가하여 각 용액의 pH를 5.7-6.3으로 조정하고, 가돌리늄 착물의 분석이 약 20-25% w/w이 될 때까지 진공하에 45-55℃에서 물을 증류한다. 농축된 용액을 미리 활성화된 Amberlite XAD1600(수지량: 생성물 g당 30mL) 상에 0.5 BV/h의 유속으로 로딩한다. 물 및 이소프로판올과 물의 혼합물을 사용하여 정제를 수행한다.
높은 순도의 분획을 다른 반응기에 로딩한다(HPLC-FLD/UV로 평가). 예비 농축 후 탄소 처리를 수행한다. 현탁액을 여과하여 탄소를 제거하고, 용액을 25% w/w 농도까지 45-55℃에서 진공하에 농축한다.
가돌리늄 착물 화합물 1은 그것을 함유하는 용액을 진공하에 건조시킴으로써 최종적으로 분리된다.
화합물 1
실시예 6 - 옥살산이나트륨을 사용한 유리 가돌리늄 이온의 침전(비교예)
비교 침전 단계로서 옥살산나트륨과 같은 침전제를 과량으로 사용하는 실시예를 수행하며, 이번에는 옥살산이나트륨의 첨가 후 pH를 조정한다.
실시예 1의 반응 조건에서 착물화에 의해 얻어진 유리 가돌리늄을 함유하는 화합물 1의 20% w/w 용액에서 모노가돌린화 착물(MonoGd)과 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd)의 양을 측정하고 하기 표 IV에 기록한다. 다음에, 과량의 옥살산이나트륨을 첨가한다(10 mol vs 1 mol FreeGd).
옥살산염 첨가 후 pH는 5.91에서 8.45까지 상승하고 흰색 고체의 형성이 즉시 관찰된다. 다음에, HCl 1N을 사용하여 pH를 6까지 감소시키고 그대로 유지한다. 옥살산나트륨의 첨가가 종료되면 혼합물을 5℃로 냉각하고 이 온도에서 2h 동안 유지한다.
현탁물을 여과한 후, 모노가돌린화 착물 및 유리 가돌리늄 금속 이온의 함량을 측정하고 하기 표 IV에 나타낸다.
[표 IV]
상기 표 IV에 나타낸 결과에 따르면, 옥살산염을 사용한 유리 가돌리늄 금속 이온의 침전은 LoQ를 초과하는 양의 모노가돌린화 착물을 포함하는 용액을 제공한다. 상기 언급된 대로, 모노가돌린화 착물은 (디가돌린화) Gd(III) 착물, 예를 들어 착물 화합물 1의 유리한 특성을 나타내지 않는다. 따라서, 과량의 침전제, 예컨대 과량의 옥살산염을 사용한 유리 가돌리늄 금속 이온의 침전은 LoQ를 넘는 양, 즉 400ppm을 넘는 양의 모노가돌린화 착물을 함유하는 용액을 제공한다.
실시예 7 - 인산삼칼륨을 사용한 유리 가돌리늄 이온의 침전
실시예 2의 반응 조건에서 착물화에 의해 얻어진 유리 가돌리늄을 함유하는 화합물 1의 10% w/w 용액에서 모노가돌린화 착물(MonoGd) 및 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd)의 함량을 측정한다. 용액에 K3PO4를 첨가한다(1.5 mol vs. 1 mol Free Gd).
인산염 첨가 후 pH는 5.42에서 9.00까지 상승하고 흰색 고체의 형성이 즉시 관찰된다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하에 pH 9.00에서 유지하고, 이후 고체를 여과하여 용액을 얻는다. 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd) 및 모노가돌린화 착물(MonoGd)의 함량을 측정하고 하기 표 V에 기록한다.
[표 V]
표 V에 기록된 결과에 기초하면, 침전제로서 인산염을 사용한 침전시 FreeGd 양의 상당한 감소를 관찰하는 것이 가능하다. 또한, 용액은 정량불가한 양의 Mono-Gd, 즉 400ppm 미만의 MonoGd를 함유한다. 표 V는 pH 9.0에서 적은 양의 FreeGd와 LoQ 미만의 양의 MonoGd를 얻는 것이 가능하다는 것을 또한 보여준다.
실시예 8 - 주석산수소칼륨을 사용한 유리 가돌리늄 이온의 침전(비교예)
실시예 2의 반응 조건에서 착물화에 의해 얻어진 유리 가돌리늄을 함유하는 화합물 1의 10% w/w 용액에 주석산수소칼륨을 첨가한다(2 mol vs 1 mol FreeGd). 약간 현탁된 것이 관찰된다.
주석산수소 첨가 후 pH는 5.42에서 4.21로 감소한다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하에 유지하고, 이후 고체를 여과하여 용액을 얻는다. 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd) 및 모노가돌린화 착물(MonoGd)의 함량을 측정하고 하기 표 VI에 기록한다.
[표 VI]
상기 표 VI에 나타낸 결과에 따르면, 주석산수소를 사용한 유리 가돌리늄 금속 이온의 침전은 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온을 함유하는 용액을 제공하며, 이러한 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온은, 예를 들어 적어도 1회의 추가 정제 단계에 의해 효율적으로 그리고 효과적으로 적합한 제약학적 양까지 감소될 수 없기 때문에 만족스럽지 못하다.
실시예 9 - 구연산수소이나트륨을 사용한 유리 가돌리늄 이온의 침전(비교예)
실시예 2의 반응 조건에서 착물화에 의해 얻어진 유리 가돌리늄을 함유하는 화합물 1의 10% w/w 용액에 구연산수소이나트륨을 첨가한다(1.5 mol vs 1 mol Free Gd).
침전이 관찰되지 않으며, 따라서 시험은 중단된다. 침전이 관찰되지 않기 때문에 화합물 1의 용액 중 유리 가돌리늄 금속 이온의 양은 너무 높은 것으로 간주되며, 이러한 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온은, 예를 들어 적어도 1회의 추가 정제 단계에 의해 효율적으로 그리고 효과적으로 적합한 제약학적 양까지 감소될 수 없기 때문에 만족스럽지 못하다.
실시예 10 - 아세트산나트륨을 사용한 유리 가돌리늄 이온의 침전(비교예)
실시예 2의 반응 조건에서 착물화에 의해 얻어진 유리 가돌리늄을 함유하는 화합물 1의 10% w/w 용액에 아세트산나트륨을 첨가한다(4.5 mol vs 1 mol FreeGd).
침전이 관찰되지 않으며, 따라서 시험은 중단된다. 침전이 관찰되지 않기 때문에 화합물 1의 용액 중 유리 가돌리늄 금속 이온의 양은 너무 높은 것으로 간주되며, 이러한 많은 양의 유리 가돌리늄 금속 이온은, 예를 들어 적어도 1회의 추가 정제 단계에 의해 효율적으로 그리고 효과적으로 적합한 제약학적 양까지 감소될 수 없기 때문에 만족스럽지 못하다.
실시예 11 - 염기화에 의한 Gd(OH) 3 로서 유리 가돌리늄 이온의 침전(비교예)
화합물 1에 대하여 유리 가돌리늄 7000ppm을 함유하는 화합물 1의 16% w/w 용액에 30% NaOH 용액을 pH 8.65가 될 때까지 첨가한다. 침전은 관찰되지 않는다.
(i) 상이한 농도의 화합물 1(특히, 16 내지 20% w/w의 범위의 화합물 1의 농도) 및 (ii) 상이한 양의 유리 가돌리늄 금속 이온(특히, 화합물 1에 대하여 230 내지 25000 ppm의 범위의 유리 가돌리늄 금속 이온)를 함유하는 몇 개의 용액을 사용하여 상기 테스트를 반복했다.
모든 경우에 침전은 관찰되지 않는다. 따라서, 가돌리늄 이온은 염기성 조건에서 Gd(OH)3로서 침전한다는 것이 공지되어 있음에도, 화합물 1의 용액과 같은 본원에 정의된 가돌리늄 착물의 용액에 대해서는 유리 가돌리늄 금속 이온을 적합하게 감소시키기 위해 염기화 과정에 의한 이러한 침전은 사용될 수 없다.
실시예 12 - 옥살산이나트륨을 사용한 유리 가돌리늄 이온의 침전
실시예 2의 반응 조건에서 착물화에 의해 얻어진 유리 가돌리늄을 함유하는 화합물 1의 10% w/w 용액에서, 모노가돌린화 착물(MonoGd) 및 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd)의 함량을 측정한다. 용액에 옥살산이나트륨을 첨가한다(2.25 mol/mol vs FreeGd).
옥살산염 첨가 후 pH는 5.56에서 7.78까지 상승하고 흰색 고체의 형성이 즉시 관찰된다. 다음에, HCl 1N을 사용하여 pH를 6.43까지 감소시킨다. 종료시 혼합물을 2h 동안 실온에서 유지한다.
현탁물을 여과한 후, 모노가돌린화 착물 및 유리 가돌리늄 금속 이온의 함량을 측정한다. 모노가돌린화 착물(MonoGd)과 유리 가돌리늄 금속 이온(FreeGd)의 함량을 하기 표 VII에 기록한다.
[표 VII]
표 VII는 상기한 시험, 특히 침전제로서 적합한 양의 옥살산염을 포함하는 시험을 수행하는 것이 매우 적은 양의 FreeGd와 LoQ 미만의 양의 MonoGd를 포함하는 용액을 제공한다는 것을 분명히 보여준다.
HPLC 과정 1 - 유리 가돌리늄 금속 이온(free-Gd) 양의 결정
가돌리늄 착물(예를 들어, 화학물 1의)의 양과 관련하여 유리 가돌리늄 금속 이온의 양의 결정은 FLD(형광 검출기) 검출을 동반한 역상 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 수행된다. 이동상 중 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)의 사용은 샘플에 유리 Gd(III)가 존재한다면 Gd(EDTA) 착물의 형성을 보장한다.
크로마토그래피 조건
기기: 용매 운반 시스템, 5℃에서 냉장된 오토샘플러, 칼럼 써모스탓, 탈기장치 및 형광 검출기 또는 등가물을 구비한 Agilent 1100 액체 크로마토그래피
칼럼: YMC-PACK ODS-AQ, 250x4.6mm, 5μm 입경(YMC, cod. AQ12S05-2546WT)
온도: 40℃
이동상: A: CH3COONH4(1.5 g/L), EDTA(0.55 g/L)
B: 메탄올
유속: 1 mL/min
검출(FLD): 여기 파장 = 275nm
방출 파장 = 314nm
런 타임: 25 min
획득 시간: 6 min
주사 부피: 20μL
기준 피크: Gd(EDTA)
용액 제조
이동상
1000mL 부피 플라스크에 암모늄 아세테이트 1.5g을 정확히 칭량하여 넣고 정제수로 용해한 후, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 탈수물 0.70g을 가하고 정제수로 부피까지 희석한다.
희석 용액
1000mL 부피 플라스크에 암모늄 아세테이트 3g을 정확히 칭량하여 넣고 정제수로 용해한 후, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 탈수물 1.4g을 가하고 정제수로 부피까지 희석한다.
블랭크 용액
정제수 0.5mL를 바이알에 넣고 희석 용액 0.5mL를 가한다. 잘 혼합해서 크로마토그래피 시스템에 직접 주사한다.
기준 용액
50mL 부피 플라스크에 가돌리늄 아세테이트 수화물 0.32g(무수물 기준, 사용 전 물 함량 결정)을 칭량하여 넣고 이동상으로 부피까지 희석한다. 가돌리늄의 농도는 3 mg/mL이다. 이 용액 0.1mL를 100mL 부피 플라스크로 옮기고 이동상으로 부피까지 희석한다. 가돌리늄의 농도는 0.003 mg/mL이다.
LOQ 용액
기준 용액 1mL를 5mL 부피 플라스크로 옮기고 이동상으로 부피까지 희석한다. 가돌리늄의 농도는 0.0006 mg/mL이다.
테스트 용액
10mL 부피 플라스크에 테스트 중인 샘플 600mg(무수물 기준)을 정확히 칭량하여 넣고 정제수로 부피까지 희석한다. 식 I의, 예를 들어 화합물 1의 이량체 가돌리늄 착물의 농도는 약 60 mg/mL이다.
이 용액 0.5mL를 바이알로 옮기고 희석 용액 0.5mL를 가한다. 샘플을 잘 혼합한다. 희석 직후 샘플을 냉장된 오토샘플러(5-8℃)에 넣고 희석 후 5분 이내에 샘플을 주사한다. 식 I의, 예를 들어 화합물 1의 이량체 가돌리늄 착물의 최종 농도는 약 30 mg/mL이다.
분석 순서
블랭크 n = 1
LOQ 용액 n = 1
기준 용액 n = 6
테스트 용액 n = 6
기준 용액 n = 1
시스템 적합성 테스트
방법을 적용할 때마다 시스템 적합성 테스트(SST)를 수행한다.
- 크로마토그래피 시스템을 평형화한 후, 블랭크 용액을 1회 주사하여 간섭 피크의 부재를 확인한다.
- LOQ 용액을 1회 주사한다.
분석 순서의 결과는 Gd(EDTA) 피크가 S/N≥10을 갖는 경우 유용하다.
- 제1 기준 용액을 6회 주사하고 Gd(EDTA) 피크에 대해 다음의 요건이 충족되는지 확인한다:
- Gd(EDTA)의 면적 반복성(퍼센트 상대 표준 편차(RSD%, n=6)로 표시) ≤10%
- Gd(EDTA) 피크의 체류 시간 반복성(퍼센트 상대 표준 편차(RSD%, n=6)로 표시) ≤2%
- Gd(EDTA) 피크에 대한 대칭 인자 T(식 1에 따라서 계산) 0.7 - 2.0
식 1: T = w 0.05 / 2f
식에서,
w 0.05 = 피크 높이의 1/20에서의 너비(min)
f = 피크 최대값으로부터 드롭한 수직선과 피크 높이의 1/20에 있는 피크의 리딩 엣지 사이의 거리(min)
계산
식 2에 따라서 퍼센트 함량을 계산, Free Gd %:
식 2:
식에서,
At = 테스트 용액 중 freeGd의 피크 면적
A std = SST 기준 용액 주사시 Gd(EDTA) 평균 면적(n=6)
W RS = 기준 용액 중 Gd의 mg
w = 테스트 용액을 제조하기 위한 화합물 1 샘플의 중량(mg)
K = 가돌리늄 아세테이트 수화물 중 H2O 함량의 %
K 1 = 샘플 중 H2O 함량의 %
2.126 = 가돌리늄 아세테이트와 가돌리늄 사이의 보정 인자
freeGd에 대한 정량 한계는 0.002%(w/w)이다.
LOQ 한계 미만의 값은 < LOQ 또는 n.q.(정량불가)로 표시되어야 한다.
상기와 같이 계산된 퍼센트는 이러한 퍼센트에 10,000을 곱함으로써 식 I의 착물, 예를 들어 화합물 1에 대한 유리 가돌리늄의 ppm으로 전환될 수 있다.
HPLC 과정 2 - 모노가돌린화 착물(mono-Gd) 양의 결정
식 I의, 예를 들어 화합물 1의 이량체 착물 중 monoGd 불순물의 함량이 동일한 크로마토그래피에서 FLD 검출기를 사용하여 역상 HPLC 방법에 의해 정량된다.
특정된 불순물인 monoGd(특히, 단지 하나의 가돌리늄 금속 이온을 갖는 화합물 1a의 monoGd 착물)의 정량은 FLD 검출에 의해 나트륨염으로서 기준 샘플 monoGd를 사용하여 행해진다. monoGd 나트륨염(기준 샘플)은 이량체 리간드 화합물 1a를 화학량론적 양 미만의 가돌리늄 이온과 착물화하여 monoGd를 얻고, NaOH를 사용하여 pH를 중성으로 조정하고, 이후 잔류물로의 농축에 의해 분리함으로써 얻어질 수 있다.
크로마토그래피 조건
기기: 용매 운반 시스템, 오토샘플러, 칼럼 써모스탓, 탈기장치, UV 다이오드 어레이 디텍터 및 형광 검출기 2475 Waters 또는 등가물을 구비한 HPLC Agilent 1100
칼럼: Xselect® HSS T3, 3.5μm, 150x3.0mm(Waters, Part No. 186004781)
온도: 40℃
이동상: 용매 A: 이동상 A(40mM 인산칼륨 - 0.02mM EDTA 수용액, pH 6.2)
용매 B: 이동상 B(용매 A/아세토니트릴, 60/40 v/v)
유속: 0.35 mL/min
검출(FLD): 여기 파장(λex) = 275nm
방출 파장(λem) = 314nm
검출(UV): 파장 = 210nm/Bw: 8nm; 기준 파장 = 480nm/Bw: 80nm
런 타임 분석: 50 min
획득 시간: 32 min
주사 부피: 10μL
용액 제조
이동상 A
2000mL 부피 플라스크에
- 인산이수소칼륨 8.56g
- 인산수소이칼륨 삼수화물 3.97g
- Titriplex® III(EDTA 이나트륨염) 0.015g
을 정확히 칭량하여 넣고 정제수로 부피까지 희석한다. 0.22μm 멤브레인 필터를 통해 여과한다.
이동상 B
이동상 A 600mL를 1000mL 부피 플라스크로 옮기고 아세토니트릴로 부피까지 희석한다. 잘 혼합한다.
CaCl 2 용액
50mL 부피 플라스크에 CaCl2 165mg(무수물 기준)을 정확히 칭량하여 넣고 정제수로 부피까지 희석한다. 농도는 약 3.3 mg/mL이다.
Mono-Gd 스톡 용액
50mL 부피 플라스크에 monoGd 나트륨염 25mg(무수물 기준 순도)를 정확히 칭량하여 넣고 정제수로 부피까지 희석한다. monoGd의 농도는 약 0.5 mg/mL이다.
Mono-Gd의 중량 = Mono-Gd 나트륨염의 중량 x 1140.31/1162.29
Mono-Gd 기준 용액
monoGd 스톡 용액 0.45mL을 5mL 부피 플라스크로 정확히 옮긴다. CaCl2 용액 1mL를 가하고 정제수로 부피까지 희석한다. 이 표준물질의 농도는 0.045 mg/mL이다.
Mono-Gd LoQ 용액
monoGd 스톡 용액 0.1mL를 5mL 부피 플라스크로 정확히 옮긴다. CaCl2 용액 1mL를 가하고 정제수로 부피까지 희석한다. monoGd의 농도는 0.01 mg/mL이다.
블랭크 용액
수용액 0.8mL를 바이알에 넣고 CaCl2 용액 0.2mL를 가한다. 잘 혼합한다.
테스트 용액
5mL 부피 플라스크에 테스트 중인 샘플 125mg(무수물 기준)을 정확히 칭량하여 넣는다. CaCl2 용액 1mL를 가하고 정제수로 부피까지 희석한다. 화합물 5의 농도는 약 25 mg/mL이다.
분석 순서
블랭크 n = 1
LoQ 용액 n = 1
기준 용액 n = 6
테스트 용액 n = 6
기준 용액 n = 1
계산
식 3에 따라서 FLD 획득에 의한 monoGd의 퍼센트 함량(w/w)을 계산한다.
식 3:
식에서,
AT: 테스트 용액의 피크 면적(존재할 경우, Mono-Gd-1/2/3/4 피크의 면적 합계)
AR: 기준 용액 주사시 피크 면적(Mono-Gd-1/2/3/4 피크의 면적 합계)(평균값 n=6)
w T : 테스트 용액 중 샘플의 중량(mg)
VS: 기준 용액을 제조하기 위해 회수된 monoGd 스톡 용액의 부피(mL)
W S : 스톡 용액을 제조하기 위해 사용된 monoGd 나트륨염의 중량(mg)
KF: monoGd 나트륨염 중 H2O 함량의 %
KF compound5 : 화합물 5 중 H2O 함량의 %
a: monoGd 나트륨염의 분석 %
f: 분자량에 대한 보정 인자 0.98
monoGd에 대한 정량 한계(4개 피크의 합계)는 0.04%(w/w)이다.
LOQ 한계 미만의 값은 < LOQ 또는 n.q.(정량불가)로 표시되어야 한다.
상기와 같이 계산된 퍼센트는 이러한 퍼센트에 10,000을 곱함으로써 화합물 5의 착물에 대한 모노가돌린화 착물의 ppm으로 전환될 수 있다.

Claims (24)

  1. 식 I의 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 방법으로서,

    식에서,
    R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이고;
    상기 방법은:
    i) 식 Ia의 이량체 리간드의 용액을 제공하는 단계

    식에서, R은 상기 정의된 바와 같고;
    ii) 전 단계의 용액에 가돌리늄 금속 이온을 몰 과량으로 첨가하여 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드를 착물화함으로써 식 I의 가돌리늄 착물을 포함하는 중간체 용액을 얻는 단계; 및
    iii) 전 단계의 중간체 용액에 적어도 인산염(PO4 3-), 인산일수소(HPO4 2-), 인산이수소(H2PO4 -), 오르토인산(H3PO4), 옥살산염(C2O4 2-), 옥살산수소(HC2O4 -), 및 옥살산(H2C2O4)으로 구성되는 군으로부터 선택된 침전제를 첨가하여 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 가돌리늄 염으로서 침전시켜, 유리 가돌리늄 금속 이온의 일부를 가돌리늄 염으로서 침전시키고 식 I의 가돌리늄 착물의 상기 용액을 얻는 단계
    를 포함하며,
    여기서 침전제는 중간체 용액 중의 가돌리늄 금속 이온 1 몰에 대하여 1.1 내지 5 몰의 양으로 첨가되는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 I 및 Ia의 R은 C5-C7 폴리올이며, 바람직하게 하기 식

    의 펜틸-테트라올, 및 하기 식

    의 헥실-펜타올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 가돌리늄 착물은 하기 식

    을 갖는 착물 화합물 1이고,
    이량체 리간드는 하기 식

    을 갖는 리간드 화합물 1a인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 침전제는 인산염(PO4 3-), 옥살산염(C2O4 2-) 및 인산일수소(HPO4 2-)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 침전제는 중간체 용액에 침전제를 포함하는 침전염을 첨가함으로써 첨가되며, 침전염은 바람직하게 인산나트륨(Na3PO4), 인산칼륨(K3PO4), 인산수소나트륨(Na2HPO4), 인산수소칼륨(K2HPO4), 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4), 옥살산나트륨(Na2C2O4), 옥살산칼륨(K2C2O4), 옥살산수소나트륨(NaHC2O4), 및 옥살산수소칼륨(KHC2O4 -)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 침전제는 중간체 용액 중의 가돌리늄 금속 이온 1 몰에 대하여 1.2 내지 3 몰의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 침전제는 중간체 용액 중의 가돌리늄 금속 이온 1 몰에 대하여 1.4 내지 2.5 몰의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 침전제는 중간체 용액 중의 가돌리늄 금속 이온 1 몰에 대하여 1.4 내지 1.6 몰의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 4.5 이상의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 4.7 이상의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 4.9 이상의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 5.5 이상의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 10.0 이하의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 9.0 이하의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 8.5 이하의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 7.5 이하의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 단계 iii)에 따른 침전제의 첨가 도중에 및/또는 이후에, pH는 6.5 이하의 값으로 조정 및/또는 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)에서 제공된 이량체 리간드의 용액은 하기 단계:
    a) 식 Ib

    (식에서, R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이고, n 및 m은 1이고, R1은 C1-C6 알킬, 바람직하게 C4 알킬, 더 바람직하게 t-부틸이다)
    의 보호된 이량체 리간드의 용액, 바람직하게 수성 용액을 제공하는 단계;
    b) 전 단계의 용액에 산, 바람직하게 단일 음전하를 갖는 반대이온을 포함하는 무기산을 첨가하여 용액의 pH를 저하시키는 단계;
    c) 단계 b) 도중에 및/또는 이후에, 반응 혼합물의 온도를 40℃ 초과, 바람직하게 40℃ 초과 60℃ 이하, 더 바람직하게 45 내지 55℃의 범위 내의 온도로 가열 및/또는 유지하여 보호된 이량체 리간드를 탈보호함으로써 이량체 리간드를 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
    d) 선택적으로 단계 c)에서 얻어진 이량체 리간드를 포함하는 용액에 염기를 첨가하여 이량체 리간드의 카복실 기를 양성자화하는 단계
    에 따라서 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii) 후 유리 가돌리늄 금속 이온의 잔류량을 더 감소시키기 위해 단계 iii) 후 적어도 1회의 추가 정제 단계를 더 포함하며, 바람직하게 상기 추가 정제 단계는 가돌리늄 착물의 용액을 흡착 수지 위에 로딩함으로써 용액으로부터 잔류 유리 가돌리늄 금속 이온의 추가의 부분을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)을 수행한 후 선택적인 적어도 1회의 추가 정제 단계를 수행하기 전에, 가돌리늄 착물의 이러한 용액 중 유리 가돌리늄 금속 이온의 양은 가돌리늄 착물의 양에 대하여 350ppm 미만이고, 및/또는 가돌리늄 착물의 이러한 용액 중 모노가돌린화 착물의 양은 가돌리늄 착물의 양에 대하여 550ppm 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 가돌리늄 착물의 양에 대하여 350ppm 미만, 바람직하게 150ppm 미만, 더 바람직하게 100ppm 미만, 더욱 바람직하게 80ppm 미만의 유리 가돌리늄 금속 이온의 양, 및 가돌리늄 착물의 양에 대하여 550ppm 미만, 바람직하게 400ppm 미만의 모노가돌린화 착물의 양을 포함하는, 식 I의 가돌리늄 착물의 용액.

    식에서, R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이다.
  22. 제 21 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 가돌리늄 착물의 용액.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 가돌리늄 착물의 용액을 제조하는 방법, 및 추가 단계 iv):
    iv) 가돌리늄 착물의 상기 용액으로부터 가돌리늄 착물을 분리하는 단계
    를 포함하는, 식 I의 분리된 가돌리늄 착물의 제조 방법.

    식에서, R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이다.
  24. 제 23 항의 방법에 따라서 얻어질 수 있는 식 I의 분리된 가돌리늄 착물.

    식에서, R은 적어도 2개의 하이드록실 기를 포함하는 C3-C12 하이드록시알킬이다.
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