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KR20240012473A - 루푸스 신염 치료에서 cd40l 대항제 및 이의 용도 - Google Patents

루푸스 신염 치료에서 cd40l 대항제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240012473A
KR20240012473A KR1020237043917A KR20237043917A KR20240012473A KR 20240012473 A KR20240012473 A KR 20240012473A KR 1020237043917 A KR1020237043917 A KR 1020237043917A KR 20237043917 A KR20237043917 A KR 20237043917A KR 20240012473 A KR20240012473 A KR 20240012473A
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KR
South Korea
Prior art keywords
seq
scaffold
administered
beta
cd40l
Prior art date
Application number
KR1020237043917A
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English (en)
Inventor
가보르 일레이
일리아스 알레비조스
욘 드라파
윌리엄 리스
Original Assignee
비엘라 바이오, 인크.
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Filing date
Publication date
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Abstract

루푸스 신염 치료를 위한 인간 CD40L 특이적 Tn3 분자 및 이의 치료 용도가 본원에 제공된다. 또한 CD40L 특이적 Tn3 스캐폴드를 포함하는 치료 레지멘도 제공된다.

Description

루푸스 신염 치료에서 CD40L 대항제 및 이의 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2021년 5월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/191,514호 및 2021년 8월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/235,520호에 대한 우선권을 주장하며, 두 출원 모두 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일에 대한 설명
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다: 서열 목록 파일명: HOPA_013_02WO_SeqList_ST25.txt의 컴퓨터 판독 가능 형식 사본, 기록 날짜: 2022년 5월 18일, 파일 크기 20,480바이트.
기술 분야
본 개시내용은 루푸스 신염(lupus nephritis)의 예방 및 치료를 위한 CD40L 대항제(antogonist) 및 이를 제조하고 활용하는 방법에 관한 것이다.
CD40/CD40L 경로는 체액성 면역 반응을 유도하는 데 중요한 역할을 하며 여러 자가면역 질환의 병인과 관련이 있다. CD40은 수지상 세포(DC), 대식세포 및 B 세포를 포함하는 다양한 항원 제시 세포에서 구성적으로 발현되며(S. Sugio, A 등, 1999), 비-조혈 세포에서도 발현될 수 있다.
CD40 리간드인 CD40L(CD154로도 알려짐)의 발현은 고도로 조절되며 대부분 활성화된 CD4+ T 세포에서 발견된다(Lederman 등, 1992). B 세포와 활성화된 T 세포 사이의 CD40/CD40L 상호작용은 T 의존성 항원에 대한 효과적인 체액성 반응을 확립하는 데 필수적이다(M. Croft 등, 1994; T. M. Foy 등, 1994; J. B. Splawski 등, 1994). CD40/CD40L 축은 시험관 내에서 B 세포 확장, 분화 및 아이소타입 스위칭을 유도한다(R. J. Armitage 등, 1992; P. Garside 등, 1998; D. Hollenbaugh 등, 1992; R. J. Noelle 등, 1992). 생체 내에서, CD40 신호전달은 배아 중심(GC) 형성, 체세포 과돌연변이, 기억 B 세포 및 장수명 형질 세포의 생성에 필요하다(T. M. Foy 등, 1994; T. M. Foy 등, 1993; S. Han 등, 1995; T. Kawabe 등, 1994). 인간의 CD40 또는 CD40L 결함은 검출 가능한 IgG, IgA 또는 IgE가 낮거나 전혀 없는 높은 수준의 혈청 IgM 및 감염에 대한 감수성 증가로 나타나는 손상된 아이소타입 클래스 스위칭을 특징으로 하는 질환인 X-연관 고면역글로불린 증후군을 유발한다 (R. C. Allen 등, 1993; A. Aruffo 등, 1993; J. P. DiSanto 등, 1993).
2가 CD40L 특이적 Tn3 단백질을 인간 혈청 알부민(HSA)에 융합시키면 인간 CD40L에 결합하여 CD40 수용체와의 상호작용을 방지할 수 있는 분자, 즉 VIB4920이 생성된다. CD40L/CD40 상호작용의 이러한 중단과 일치하게, VIB4920은 CD40 신호전달 이벤트를 차단함으로써 시험관 내에서 인간 B 세포의 활성화 및 분화를 강력하게 억제할 수 있었다.
현재 이용 가능한 방법은 자가면역 질환 치료에 관한 것이지 그러한 질환을 예방하는 것에 관한 것이 아니다. 또한, 자가면역 질환에 대한 기존 치료 옵션에는 광범위한 부작용과 연관된 면역억제 약물이 포함된다. 따라서, 자가면역 질환, 특히 루푸스 신염을 치료하고 예방하기 위한 더 나은 치료 대안이 필요하다. 본 개시내용은 이러한 요구를 다룬다.
본 설명은 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합하고; 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, 그리고 Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다.
본 설명은 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, 그리고 Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다.
본 설명은 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 조합하여 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여된다.
본 설명은 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 마이코페놀레이트 모페틸 (MMF) 및 메틸프레드니솔론 조합하여 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여된다.
본 설명은 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 사이클로포스파미드와 조합하여 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드의 첫 번째 투여 전 적어도 약 8주, 10주, 12주 또는 그 초과 동안 투여된다. 양태에서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드의 첫 번째 투여 전 적어도 약 8주 동안 투여된다. 양태에서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 첫 번째 투여 전 적어도 약 10주 동안 투여된다. 양태에서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 첫 번째 투여 전 적어도 약 12주 동안 투여된다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 약 2주, 3주, 4주마다 1회 또는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 정맥내로 투여된다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 나란히 연결된 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합하고 CD40L의 CD40에의 결합을 방지하고/하거나 CD40 매개 신호전달을 방해한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 (a) CD40L에 결합하여 CD40L의 CD40에의 결합을 감소시키거나 방지하거나; (b) CD40 매개 신호전달을 감소시키거나 제거하거나; 또는 (c) a와 b 모두이다. 양태에서, 적어도 하나의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 단백질, 펩티드, 단백질 도메인, 링커, 약물, 독소, 세포독성제, 조영제, 방사선핵종, 방사선활성 화합물, 유기 중합체, 무기 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 바이오틴, 알부민, 인간 혈청 알부민 (HSA), HSA FcRn 결합 부분, 항체, 항체의 도메인, 항체 단편, 단일 사슬 항체, 도메인 항체, 알부민 결합 도메인, 효소, 리간드, 수용체, 결합 펩티드, 비-FnIII 스캐폴드, 에피토프 태그, 재조합 폴리펩티드 중합체, 및 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택된 이종 모이어티에 융합되거나 접합된다. 양태에서, 적어도 하나의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 PEG에 접합되거나 인간 혈청 알부민(HSA)에 융합된다. 양태에서, 상기 HSA는 서열번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 변이체 HSA이다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 서열번호: 1의 서열을 포함한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 VIB4920이다.
양태에서, 대상체에게 프레드니손이 추가로 투여된다. 양태에서, 대상체는 Tn3 스캐폴드 투여 전에 하나 이상의 표준 케어(standard of care) 요법을 받는다. 양태에서, 표준 케어 요법은 MMF이다. 양태에서, 표준 케어 요법은 메틸프레드니솔론이다. 양태에서, 표준 케어 요법은 사이클로포스파미드이다. 양태에서, 표준 케어 요법은 프레드니손이다.
루푸스 신염을 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 치료가 필요한 대상체에게 a) 대상체의 면역 반응을 감소시키기에 충분한 양으로 적어도 하나의 면역억제제를 투여하는 것을 포함하는 예비 레지멘; 및 b) 약 1000 내지 2000 mg의 다조달리베프(Dazodalibep)를 투여하는 것을 포함하고, 다조달리베프는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다.
루푸스 신염을 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 치료가 필요한 대상체에게 a) i. 대상체의 면역 반응을 감소시키기에 충분한 양의 면역억제제의 투여; 및 ii. 대상체의 염증을 감소시키기에 충분한 양의 코르티코스테로이드의 투여를 포함하는 예비 레지멘; 및 b) 약 1000 내지 2000 mg의 다조달리베프를 투여하는 것을 포함하고, 다조달리베프는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다.
양태에서, 면역억제제는 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로포스파미드, 클로르암부실, 질소 머스타드, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 양태에서, 면역억제제는 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로포스파미드, 및 사이클로스포린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 양태에서, 면역억제제는 마이코페놀레이트 모페틸이다. 양태에서, 면역억제제는 사이클로포스파미드이다. 양태에서, 면역억제제는 다조달리베프의 첫 번째 투여 전 적어도 약 8주, 9주, 10주, 11주, 12주 또는 그 초과 동안 투여된다. 양태에서, 사이클로포스파미드는 4주마다 투여된다. 양태에서, 사이클로포스파미드는 2주마다 투여된다. 양태에서, 약 1200 내지 1800 mg의 다조달리베프가 투여된다. 양태에서, 약 1500 mg의 다조달리베프가 투여된다. 양태에서, 예비 레지멘은 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 양태에서, 코르티코스테로이드의 투여는 점차 감량된다.
양태에서, 임의의 이전 방법에서, Tn3 스캐폴드 단량체는 서열번호: 5, 서열번호: 23, 또는 서열번호: 24를 포함하는 베타 A 가닥, 서열번호: 6을 포함하는 베타 B 가닥, 서열번호: 17을 포함하는 베타 C 가닥, 서열번호: 18을 포함하는 베타 D 가닥, 서열번호: 19를 포함하는 베타 E 가닥, 서열번호: 20을 포함하는 베타 F 가닥, 및 서열번호: 21을 포함하는 베타 G 가닥을 포함한다. 양태에서, 베타 A 가닥은 서열번호: 5로 구성된다. 양태에서, 베타 A 가닥은 서열번호: 23으로 구성된다. 양태에서, 베타 A 가닥은 서열번호: 24로 구성된다. 양태에서, 베타 B 가닥은 서열번호: 6으로 구성된다. 양태에서, 베타 C 가닥은 서열번호: 17로 구성된다. 양태에서, 베타 D 가닥은 서열번호: 18로 구성된다. 양태에서, 베타 E 가닥은 서열번호: 19로 구성된다. 양태에서, 베타 F 가닥은 서열번호: 20으로 구성된다. 양태에서, 베타 G 가닥은 서열번호: 21로 구성된다.
인간 테나신 C(Tn3) 단백질 융합 단백질의 항-분화 클러스터 (CD) 40 리간드 (CD40L)-제3 파이브로넥틴 유형 III (Fn3) 단백질 도메인인 Tn3 스캐폴드 및 이를 자가면역 질환에서 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 양태에서, 제공된 조성물 및 방법은 루푸스 신염의 치료를 위해 활용된다.
루푸스 신염 치료를 위해 Tn3 스캐폴드를 면역억제제 및/또는 코르티코스테로이드와 함께 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공된다.
정의:
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 요지가이 속하는 기술분야에 통상의 지식을 갖는 사람에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참조로 명시적으로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 본원에 기재된 물질, 방법 및 예는 단지 예시일 뿐 제한하려는 의도는 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상체를 포함한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 본원에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 양태는하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용하여 특정 값이 또 다른 양태를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각각의 범위의 엔드포인트(endpoint)는 다른 엔드포인트와 관련하여 그리고 다른 엔드포인트와는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "약"은 특정 용법의 문맥 내에서 명시된 수치로부터 15% 플러스 또는 마이너스인 범위를 의미한다. 예를 들어 약 10에는 8.5 내지 11.5 사의 범위가 포함된다. "약"이라는 용어는 값 측정의 전형적인 오류나 부정확성을 설명한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 진단, 예후 또는 요법이 요망되는 임의의 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. "대상체"이라는 용어는 질환에 걸리거나, 걸릴 가능성이 있거나, 걸릴 것으로 의심되는 인간 또는 비-인간 포유동물을 의미할 수 있다. "대상체" 및 "환자"라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 영장류, 예컨대 인간, 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 비-영장류 예컨대 실험실 동물 (예컨대 토끼 및 설치류, 예를 들어, 기니피그, 랫트, 또는 마우스) 및 애완동물 및 농장 동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)을 포함하는 가축, 및 비-가축, 예컨대 야생동물, 조류충류, 어류 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료가 필요한 대상체"는 본원에 기재된 방법으로부터 이익을 얻을 수 있거나 이익을 받을 대상체를 포함한다. 치료가 필요한 대상체에는 이미 병태 또는 장애가 있는 대상체, 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 대상체, 병태 또는 장애가 의심되는 대상체, 병태 또는 장애가 예방, 개선 또는 역전되어야 하는 대상체가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "정상 대상체"는 임의의 질환에 걸리지 않았거나 질환 또는 병태에 걸린 것으로 의심되는 임의의 건강한 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태 또는 장애를 퇴치할 목적으로 대상체의 관리 및 케어를 기재하고 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하거나 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위해 본원에 기재된 방법에 사용되는 VIB4920의 투여를 포함한다. 따라서, 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 치료적 조치와 예방적 또는 예방적 조치 둘 다를 지칭하며, 여기서 목표는 질환(예를 들어, 루푸스 신염)의 진행을 예방하거나, 늦추거나(완화), 개선하는 것이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 증상 완화, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환의 상태를 안정화시키는 것(즉, 악화되지 않는 것), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 질병을 역전시키는 것(부분적이든 전체적이든)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료하다"라는 용어는 시험관 내 세포 치료 또는 동물 모델을 포함할 수도 있다.
핵산 서열 또는 단백질 서열을 언급할 때, "동일성"이라는 용어는 두 서열 간의 유사성을 나타내는 데 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 기재된 동일성 백분율은 디폴트 파라미터를 사용하여 월드 와이드 웹 주소: blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi에서 이용 가능한 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정된다.
도면의 간단한 설명
본원에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 예시적인 구현예 및/또는 특징을 예시하지만 유일하거나 배타적인 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 구현예 및 도면은 제한적이라기보다는 설명적인 것으로 간주되어야 한다.
도 1은 본원에 제공된 시험 설계를 요약한 연구 흐름 선도이다. 간단히 말하면, 활성 LN이 있는 최대 114명의 적격 대상체는 0주차에서 시작하는 MMF와 메틸프레드니솔론을 이용한 유도 요법을 받을 것이다. 대상체는 다음 스케중 중 하나에 따라 총 1000 mg의 메틸프레드니솔론을 투여받을 것이다: 0일차에 1000mg 메틸프레드니솔론 IV, 또는 0일차와 1일차에 500 mg 메틸프레드니솔론 IV. 대상체는 또한 0일차에 시작하거나 또는 메틸프레드니솔론 완료 다음날에 1일 25 mg의 프레드니손을 받을 것이고, 8주차에는 1일 5 mg으로 점차 감량된다. 대상체는 신장 반응에 대해 8주차에 평가될 것이다. 요단백-대-크레아티닌 비율(UPCR) > 0.75인 66명의 대상체는 10주차에 VIB4920 대 위약으로 2:1로 랜덤화될 것이다. 랜덤화에 적합하지 않은 대상체는 8주차 연구 방문 후 연구 참여를 완료하고 현장 조사자 또는 치료 의사의 판단에 따라 추가 케어가 제공될 것이다. 랜덤화된 대상체는 10주, 12주, 14주, 18주, 22주, 26주, 30주, 및 34주차에 VIB4920 1500 mg 또는 위약을 정맥내로 받을 것이고, 1일 MMF 2 내지 3 g, 프레드니손 5 mg을 계속 받을 것이다. 일차 엔드포인트는 38주차에 평가될 것이고 대상체는 60주차까지 추적 관찰된다.
CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 사용하여 자가면역 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 루푸스의 치료 방법에 사용된다. 양태에서, 루푸스는 SLE이다. 한 양태에서, 루푸스는 루푸스 신염(LN)이다. 양태에서, 방법은 Tn3 스캐폴드를 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 조합하여 투여함으로써 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 것을 포함한다. 양태에서, 방법은 Tn3 스캐폴드를 MMF 및 메틸프레드니솔론과 조합하여 투여함으로써 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 것을 포함한다. 양태에서, 방법은 Tn3 스캐폴드를 사이클로포스파미드과 조합하여 투여함으로써 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 것을 포함한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드의 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함한다. 특정 양태에서, Tn3 스캐폴드는 VIB4920이다. 양태에서, 활성 LN에서 CD40L의 결합을 감소시키거나 제거하는 방법이 제공된다. 양태에서, 하기 중 어느 하나에 의해 결정 시 활성 LN에서 CD40L 결합을 감소시키는 방법도 제공된다: (1) 신장 반응의 달성; 항-dsDNA 항체의 감소 또는 제거; (3) 저보체혈증(hypocomplementemia)의 감소 또는 제거; (4) SLE 질환 활동 및/또는 손상 발생의 감소 또는 제거; 및/또는 (5) 신부전 예방.
Tn 3 스캐폴드
루푸스 신염 치료에 사용하기 위한 Tn3 스캐폴드를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 양태에서, 조성물은 국제 출원 번호 PCT/US2012/059477 및 PCT/US2019/052997에 기재된 바와 같이 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 출원은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다. 양태에서, 조성물은 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열(본원에서는 VIB4920 또는 다조달리베프으로 지칭되며, 본원에서 상호교환적으로 사용됨)을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. VIB4920은 인간 혈청 알부민(HSA) 단백질에 융합된 2가 CD40L 특이적 Tn3 단백질을 포함한다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하며, 단량체 서브유닛은 7개의 베타 가닥 지정된 A, B, C, D, E, F, 및 G, 및 6개의 루프 영역 지정된 AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG를 포함하고, Tn3 스캐폴드는 CD40L에 특이적으로 결합한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 단일 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 나란히 연결된 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 나란히 연결된 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함한다. 양태에서, 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 링커에 의해 연결된다. 다른 양태에서, 링커는 유연한 펩티드 링커일 수 있는 펩티드 링커를 포함한다. 양태에서, 펩티드 링커는 (GmX)n 서열을 포함하며, 여기서 X는 세린 (S), 알라닌 (A), 글리신 (G), Leu (L), 이소류신 (I), 또는 발린 (V)이고; m 및 n은 정수 값이고; m은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다.　
양태에서, Tn3 스캐폴드는 작용성 모이어티를 포함하는 링커를 포함한다. 양태에서, 이 작용성 모이어티는 면역글로불린 또는 이의 단편이다. 양태에서, 이 면역글로불린 또는 이의 단편은 Fc 도메인을 포함한다. 양태에서, 이 Fc 도메인은 적어도 하나의 FcγR 매개 이펙터 기능을 유도하지 못한다. 양태에서, 이러한 적어도 하나의 FcγR 매개 이펙터 기능은 ADCC이다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 7개의 베타 가닥 지정된 A, B, C, D, E, F, 및 G, 및 6개의 루프 영역 지정된 AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG를 포함하고, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하거나 그로 구성되고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하거나 그로 구성되고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하거나 그로 구성되고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하거나 그로 구성되고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하거나 그로 구성되고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하거나 그로 구성된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 서열번호: 1을 포함하거나 그로 구성된다. 양태에서, 베타 가닥 A는 서열번호: 5를 포함하거나 그로 구성되고, 베타 가닥 B는 서열번호: 6을 포함하거나 그로 구성되고, 베타 가닥 C는 서열번호: 17을 포함하거나 그로 구성되고, 베타 가닥 D는 서열번호: 18을 포함하거나 그로 구성되고, 베타 가닥 E는 서열번호: 19를 포함하거나 그로 구성되고, 베타 가닥 F는 서열번호: 20을 포함하거나 그로 구성되고, 및 베타 가닥 G는 서열번호: 21을 포함하거나 그로 구성된다.
양태에서, 하나 이상의 CD40L 특이적 Tn3 단량체는 IEV (서열번호: 5), RLDAPSQIEV (서열번호: 23), 또는 SQIEV (서열번호: 24)을 포함하거나 그로 구성된 베타 가닥 A를 갖는다.　양태에서, Tn3 스캐폴드는 동일하거나 상이한 베타 가닥 A 서열을 갖는 하나 이상의 CD40L 특이적 Tn3 단량체를 포함할 수 있다.　예를 들어, 제1 CD40L 특이적 Tn3 단량체 베타 가닥 A는 IEV (서열번호: 5)를 포함하거나 그로 구성될 수 있고, 제2 CD40L 특이적 Tn3 단량체 베타 가닥 A는 RLDAPSQIEV (서열번호: 23) 또는 SQIEV (서열번호: 24)을 포함하거나 그로 구성될 수 있다.
양태에서, 본 개시내용의 Tn3 스캐폴드 단량체는 서열번호: 5, 서열번호: 23, 또는 서열번호: 24를 포함하는 베타 A 가닥, 서열번호: 6을 포함하는 베타 B 가닥, 서열번호: 17을 포함하는 베타 C 가닥, 서열번호: 18을 포함하는 베타 D 가닥, 서열번호: 19를 포함하는 베타 E 가닥, 서열번호: 20을 포함하는 베타 F 가닥, 및 서열번호: 21을 포함하는 베타 G 가닥을 포함한다. 양태에서, 베타 A 가닥은 서열번호: 5로 구성된다. 양태에서, 베타 A 가닥은 서열번호: 23으로 구성된다. 양태에서, 베타 A 가닥은 서열번호: 24로 구성된다. 양태에서, 베타 B 가닥은 서열번호: 6으로 구성된다. 양태에서, 베타 C 가닥은 서열번호: 17로 구성된다. 양태에서, 베타 D 가닥은 서열번호: 18로 구성된다. 양태에서, 베타 E 가닥은 서열번호: 19로 구성된다. 양태에서, 베타 F 가닥은 서열번호: 20으로 구성된다. 양태에서, 베타 G 가닥은 서열번호: 21로 구성된다.
Tn3 스캐폴드는 서열번호: 1에 표시되고 전술한 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 서열번호: 1에 표시된 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 잔기 변화를 가질 수 있다. 예를 들어, Tn3 스캐폴드에 서열번호: 1에 표시된 것과 비교하여 아미노산 서열 변경이 있는 경우, 변경은 링커 중 하나에 대한 것일 수 있다. Tn3 스캐폴드는 2개의 CD40L 특이적 단량체를 분리하는 Gly15 링커와 HSA 서열에서 CD40L 특이적 단량체를 분리하는 Gly10 링커를 포함한다. 이들 링커 중 둘 다 또는 하나는 변경될 수 있고, (GmX)n의 아미노산 서열로 대체될 수 있으며, 여기서 X는 세린 (S), 알라닌 (A), 글리신 (G), Leu (L), 이소류신 (I), 또는 발린 (V)이고; m 및 n은 정수 값이고; m은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 예를 들어, 하나 또는 두 링커 모두 GGGGSGGGGS (서열번호: 7), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호: 8), GGGGGGGGGG (서열번호: 9) 또는 GGGGGGGGGGGGGGG (서열번호: 10) 중 하나를 포함하는 아미노산 서열을 갖도록 변경될 수 있다. Tn3 스캐폴드가 서열번호: 1에 제공된 아미노산 서열에 비해 아미노산 서열을 갖는 경우, 이는 2개의 CD40L 특이적 단량체에 융합된 HSA 아미노산 서열의 변화 또는 변화로 인한 것일 수 있다. 2개의 CD40L 특이적 단량체에 융합된 HSA는 407, 415, 463, 500, 506, 508, 509, 511, 512, 515, 516, 521, 523, 524, 526, 535, 550, 557, 573, 574, 및 580으로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서 전장 성숙한 HSA의 위치에 대해 넘버링된 적어도 하나의 아미노산 치환을 제외하고 2개의 CD40L 특이적 Tn3 단량체에 융합된 HSA에 비해 변경될 수 있고; 여기서 적어도 하나의 아미노산 치환은 위치 573에서 라이신(K)에서 글루탐산(E)으로의 치환을 포함하지 않는다.
예시적인 Tn3 스캐폴드는 표 1에 나타낸다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 표 1에 나타낸 서열번호: 1 내지 서열번호: 24 중 어느 하나와 적어도 약 또는 최대 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 최대 약 100% 동일성을 포함한다. 양태에서, 표 1의 서열 중 어느 하나가 변형될 수 있다. 양태에서, 변형은 하나 이상의 말단절단, 삭제, 삽입 및 이들의 조합을 포함한다. 변형은 표 1에 제공된 잔기 중 임의의 것과 표 1의 임의의 수의 잔기에 관계없이 일어날 수 있다. 양태에서, 변형은 0 내지 3, 0 내지 5, 0 내지 10, 0 내지 20, 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 20, 3 내지 8, 3 내지 10, 3 내지 15, 5 내지 8, 5 내지 10, 또는 5 내지 20개의 잔기를 포함할 수 있다. 양태에서, 변형은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 또는 450개의 잔기에서 일어날 수 있다.
Tn3 스캐폴드에 서열번호: 1에 표시된 것과 비교하여 아미노산 서열 변화가 있는 경우, Tn3 스캐폴드의 생체내 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는 한, 예를 들어 CD40L 특이적 Tn3 단량체 중 하나 또는 둘 모두가 서열번호: 2, 서열번호: 3, 및 서열번호: 22에 표시된 아미노산 서열을 갖도록 아미노산 서열의 변화는 CD40L 특이적 Tn3 단량체 중 하나 또는 둘 다의 아미노산 서열에 대한 것일 수 있다. 양태에서, 처음 1개 또는 2개의 N-말단 아미노산 잔기(SQ)는 부재할 수 있고/거나 대체 아미노산 잔기로 치환될 수 있다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 이종 모이어티에 결합된 적어도 하나의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함한다. 양태에서, 이 이종 모이어티는 단백질, 펩티드, 단백질 도메인, 링커, 약물, 독소, 세포독성제, 조영제, 방사선핵종, 방사선활성 화합물, 유기 중합체, 무기 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 바이오틴, 알부민, 인간 혈청 알부민 (HSA), HSA FcRn 결합 부분, 항체, 항체의 도메인, 항체 단편, 단일 사슬 항체, 도메인 항체, 알부민 결합 도메인, 효소, 리간드, 수용체, 결합 펩티드, 비-FnIII 스캐폴드, 에피토프 태그, 재조합체 폴리펩티드 중합체, 사이토카인, 및 상기 모이어티 중 둘 이상의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
양태에서, 이종 모이어티는 항체이다. 양태에서, 항체는 항체의 Fc 도메인, 항체 단편 및 단일 사슬 항체로 구성된 군으로부터 선택된다. 양태에서, 이종 모이어티는 조영제; 예를 들어, 방사선핵종 또는 바이오틴이다. 양태에서, 이종 모이어티는 약물; 예를 들어, 세포독성제 또는 방사선활성 화합물이다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 직접적으로 또는 링커를 통해 PEG에 융합되거나 접합된 적어도 1개(예를 들어 2개)의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 직접적으로 또는 링커를 통해 알부민에 융합되거나 접합된 적어도 1개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함한다. 양태에서, 이 알부민은 인간 혈청 알부민(HSA)이다. 양태에서, 이 HSA는 변이체 HSA이다. 양태에서, 변이체 HSA의 아미노산 서열은 서열번호: 4이다. 양태에서, 변이체 HSA는 천연 HSA 또는 천연 HSA 단편과 비교하여 적어도 하나의 개선된 특성을 갖는다. 양태에서, 개선된 특성은 천연 HSA 또는 천연 HSA 단편의 혈장 반감기와 비교하여 변경된 혈장 반감기이다. 양태에서, 변경된 혈장 반감기는 천연 HSA 또는 천연 HSA 단편의 혈장 반감기와 비교하여 더 긴 혈장 반감기이다. 양태에서, 변경된 혈장 반감기는 천연 HSA 또는 천연 HSA 단편의 혈장 반감기와 비교하여 더 짧은 혈장 반감기이다.
치료 방법
본원의 양태에서, 방법은 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 투여하여 루푸스 신염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 양태에서, CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 적어도 하나의 다른 요법과 조합하여 투여된다. 양태에서, 적어도 하나의 다른 요법은 표준 케어 요법일 수 있다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드의 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함한다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 VIB4920(즉, 서열번호: 1)이다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 면역억제제와 조합하여 투여된다. 양태에서, 대상체의 면역 반응을 감소시키기에 충분한 양으로 적어도 하나의 면역억제제를 포함하는 예비 레지멘이 대상체에게 투여된다. 양태에서, 면역 반응은 새로운 퓨린 합성, 사이토카인 (예를 들어, IL-2 또는 IFN-감마), 혈액 내 보체, 면역글로불린, 림프구 수, 백혈구 수, 및 그의 조합 중 하나 이상의 수준을 결정함으로써 확인된다.
임의의 면역억제제는 본 개시내용의 치료 레지멘에 활용될 수 있다. 양태에서, 면역억제제는 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로포스파미드, 클로르암부실, 질소 머스타드, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 양태에서, 면역억제제는 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 사이클로포스파미드이다. 양태에서, 면역억제제는 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)이다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 MMF 및 메틸프레드니솔론과 조합하여 투여된다. 특정 양태에서, Tn3 스캐폴드는 VIB4920이다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 사이클로포스파미드와 조합하여 투여된다. 특정 양태에서, Tn3 스캐폴드는 VIB4920이다.
양태에서, MMF는 VIB4920의 첫 번째 투여 전 적어도 약 8주, 9주, 10주, 11주, 12주 또는 그 초과 동안 투여된다. 양태에서, 대상체가 MMF에 반응하는 경우, 대상체는 VIB4920으로 치료되지 않는다. 양태에서, 대상체가 MMF 치료 8주차까지 MMF에 반응하는 경우, 해당 대상체는 VIB4920으로 치료되지 않는다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 MMF 또는 사이클로포스파미드 및 하나 이상의 추가 요법과 조합하여 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 MMF 또는 사이클로포스파미드 및 프레드니손과 조합하여 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 MMF 및 프레드니손과 조합하여 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 사이클로포스파미드 및 프레드니손과 조합하여 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 루푸스 신염에 대한 임의의 표준 케어 요법과 조합하여 투여된다. 특정 양태에서, Tn3 스캐폴드는 VIB4920이다.
양태에서, 루푸스 신염이 있는 대상체에게 대상체의 면역 반응을 감소시키기에 충분한 양으로 적어도 하나의 면역억제제를 투여하는 것을 포함하는 예비 레지멘; 및 약 1000 내지 2000 mg의 VIB4920을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 양태에서, VIB4920은 약 1000 내지 2000 mg, 1200 내지 1800 mg, 1400 내지 1600 mg, 또는 1450-1550 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, VIB4920은 약 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 또는 1600 mg의 용량으로 투여된다. VIB4920은 본원에 제공된 임의의 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 양태에서, VIB4920은 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다.
자가면역 질환 또는 장애의 치료는 클래스 스위칭 항체 감소, 순화 B 세포 서브세트 감소, 혈정 활성 감소 또는 혈장 세포 및 혈장 세포 유전자 서명 감소일 수 있는 B 세포- 또는 T 세포- 매개 면역 반응을 억제하는 형태일 수 있다. 자가면역 질환 또는 장애의 치료는 염증 마커의 감소일 수 있다. 염증 마커는 자가항체 수준, 혈장 세포 (PC) 또는 PC 유전자 서명 (유전자의 발현 IGHA1, IGJ, IGKC, IGKV4-1 및 TNFRSF17을 특징으로 하는 서명), 순환 B 세포 서브세트 및 클래스 스위칭 항체 중 하나 이상일 수 있다. 자가면역 질환 또는 장애의 치료는 대상체 또는 의사의 종합 평가에 의해 측정된 것과 같은 임상 징후 및 증상의 감소일 수 있다. 임상 징후 및 증상은 관절염, 통증, 피로, 발열, 권태감, 발진, 쇠약, 또는 장기 기능장애의 징후 예컨대 단백뇨 또는 신장 기능의 상실 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
양태에서, 루푸스 신염의 치료는 VIB4920으로 치료하기 전의 수준과 비교하여, 질환 또는 장애의 임상 증상의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 또는 그 초과의 감소, 또는 염증 감소 또는 질환 또는 장애의 바이오마커 감소를 특징으로 할 수 있다. 이들 증상, 염증 또는 바이오마커 중 임의의 것의 감소는 VIB4920으로 치료를 시작하기 전의 수준에 대해 적어도 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 또는 그 초과의 증상, 염증 또는 바이오마커의 감소일 수 있다. 감소는 자가면역 질환 또는 장애가 관해되는 것을 특징으로 할 수 있다. VIB4920가 염증성 질환 또는 장애의 염증을 감소시키는 방법에 사용되는 경우, 염증성 질환 또는 장애는 루푸스 신염, 피부 루푸스 또는 SLE일 수 있다.
양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 방법은 치료된 대상체의 24-시간 기준선 측정과 비교하여 요단백(urinary protein)/크레아티닌 비율(UPCR)을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 그 초과로 개선한다.
양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 방법은 치료된 대상체의 기준선 측정과 비교하여 eGFR(사구체 여과율)을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 그 초과로 개선한다. 양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 방법은 eGFR(사구체 여과율)을 ≥ 120 ml/분/1.73m2로 개선한다.
양태에서, 치료를 받는 대상체는 자가면역 장애를 갖는 대상체를 포함한다. 양태에서, 자가면역 장애는 LN, 전신 홍반성 낭창(SLE), 신부전, 신장 질환 및 이들의 조합을 포함한다. 양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 양태에서, 대상체는 소아이다. 양태에서, 대상체는 1982년 American College of Rheumatology (ACR) 기준의 1997년 업데이트, 2012년 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) 기준, 또는 2019년 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR 기준에 의해 결정된 SLE를 포함한다. 양태에서, 대상체는 24-시간 소변 수집을 기반으로 하는 UPCR ≥ 1.5를 갖는다. 양태에서, 대상체는 신장 생검을 받아 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 클래스의 ISN/RPS LN을 얻는다: 클래스 III, 클래스 IV 또는 클래스 III 또는 IV와 조합된 클래스 V 및 수정된 NIH 활동 지수 ≥ 1(Bajema IM 등 Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney international. 2018;93(4):789-96).
투약
본원에 개시된 임의의 방법으로 투여되는 Tn3 스캐폴드(예를 들어, VIB4920)의 용량은 약 500 mg 내지 약 3000 mg일 수 있다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 약 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3250 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, 3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 mg, 4050 mg, 4100 mg, 4150 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4300 mg, 4350 mg, 4400 mg, 4450 mg, 4500 mg, 4550 mg, 4600 mg, 4650 mg, 4700 mg, 4750 mg, 4800 mg, 4850 mg, 4900 mg, 4950 mg, 또는 약 5000 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg 내지 약 3000 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 1500 mg 및 3000 mg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 약 3000 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 약 500 mg, 약 750 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1250 mg, 약 1500 mg, 약 1750 mg, 약 2000 mg, 약 2250 mg, 약 2500 mg, 또는 약 3000 mg의 용량으로 투여된다. 예를 들어, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여된다.
양태에서, Tn3 스캐폴드는 본원에 제공된 임의의 스케줄에 따라 10주, 12주, 14주, 18주, 22주, 26주, 30주 및 34주차에 8회 용량으로 1500 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 방법에 사용되는 Tn3 스캐폴드는 약 격주로 투여될 수 있거나 매월 2회 투여될 수 있다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 약 1개월에 1회 투여될 수 있다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 적어도 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 회의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. Tn3 스캐폴드는 정맥내 또는 피하 주사로 투여될 수 있다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 정맥내 주사로 투여된다. 양태에서, Tn3 스캐폴드는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
양태에서, 설명은 치료가 필요한 대상체에게 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 Tn3 스캐폴드를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, 설명은 치료가 필요한 대상체에게 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 Tn3 스캐폴드를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, 프레드니손은 본원에 개시된 방법으로 추가로 투여된다.
본원에 개시된 임의의 방법에서, 프레드니손은 표준 케어 용량으로 투여된다. 양태에서, 프레드니손은 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일, 약 5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 7 mg/일, 약 8 mg/일, 약 9 mg/일, 약 10 mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 약 20 mg/일, 약 21 mg/일, 약 22 mg/일, 약 23 mg/일, 약 24 mg/일, 약 25 mg/일, 약 26 mg/일, 약 27 mg/일, 약 28 mg/일, 약 29 mg/일, 약 30 mg/일, 약 35 mg/일, 약 40 mg/일, 또는 약 50 mg/일의 용량으로 투여된다. 양태에서, 프레드니손은 25 mg/일의 용량으로 투여된다. 양태에서, 프레드니손의 투여는 더 높은 용량이 처음에 투여되고 그 다음 감소되도록 점차 감량된다. 점차 감량되는 것은 매일, 매주 또는 매월 수행할 수 있다. 양태에서, 점차 감량되는 것은 매주 수행된다. 점점 줄이는 것은 프레드니손 투여를 50 mg/1일부터 1 mg/1일까지 임의의 범위에서 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 양태에서, 프레드니손의 투여는 25 mg/일의 초기 투여에서 점차 감량되어 5mg/일로 점차 감량된다. 양태에서, 프레드니손의 투여는 0일차 또는 메틸프레드니솔론 완료 다음날에 25mg/일의 초기 투여에서 점차 줄어들고 8주차에는 5mg/일로 점차 줄어든다.
본원에 개시된 임의의 방법에서, 메틸프레드니솔론은 표준 케어 용량으로 투여된다. 양태에서, 메틸프레드니솔론은 약 1 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 20 mg/일, 약 30 mg/일, 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 600 mg/일, 약 700 mg/일, 약 800 mg/일, 약 900 mg/일, 약 1000 mg/일, 약 1250 mg/일, 약 1500 mg/일, 또는 약 2000 mg/일의 용량으로 투여된다. 양태에서, 메틸프레드니솔론은 약 1 내지 5 mg/일, 약 5 내지 10 mg/일, 약 10 내지 20 mg/일, 약 20 내지 30 mg/일, 약 30 내지 50 mg/일, 약 50 내지 100 mg/일, 약 100 내지 150 mg/일, 약 150 내지 200 mg/일, 약 200 내지 250 mg/일, 약 250 내지 300 mg/일, 약 300 내지 350 mg/일, 약 350 내지 400 mg/일, 약 400 내지 500 mg/일, 약 500 내지 600 mg/일, 약 600 내지 700 mg/일, 약 700 내지 800 mg/일, 약 800 내지 900 mg/일, 약 900 내지 1000 mg/일, 약 1000 내지 1250 mg/일, 약 1250 내지 1500 mg/일, 또는 약 1500 내지 2000 mg/일의 용량으로 투여된다. 양태에서, 메틸프레드니솔론은 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 양태에서, 메틸프레드니솔론은 1000 mg/일의 용량으로 투여된다.
본원에 개시된 방법의 양태에서, 대상체는 VIB4920 투여 전에 루푸스 치료를 위한 하나 이상의 표준 케어 요법을 투여받았다. 양태에서, 하나 이상의 표준 케어 요법은 VIB4920 투여 전 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 50, 약 52주 또는 그 초과 동안 투여된다.
양태에서, 설명은 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 조합하여 VIB4920을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 VIB4920은 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, MMF는 임의의 표준 케어 용량으로 투여된다. 특정 양태에서, MMF는 약 1그램/일, 약 2그램/일, 약 3그램/일 또는 약 4그램/일의 용량으로 투여된다. 한 양태에서, MMF는 2그램/일로 투여된다. 한 양태에서, MMF는 3그램/일로 투여된다. 양태에서, 메틸프레드니솔론이 추가로 투여된다. 양태에서, 프레드니손이 추가로 투여된다. 양태에서, VIB4920는 약 2주, 3주, 4주마다 1회 또는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, VIB4920은 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, VIB4920은 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, 대상체는 VIB4920 투여 이전에 루푸스 치료를 위한 임의의 표준 케어 요법을 투여받았다. 양태에서, 대상체는 VIB4920 투여 이전에 MMF 및/또는 프레드니손을 투여받았다.
양태에서, 설명은 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 사이클로포스파미드와 조합하여 VIB4920을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 VIB4920은 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 양태에서, 사이클로포스파미드는 임의의 표준 케어 용량으로 투여된다. 양태에서, 프레드니손이 추가로 투여된다. 양태에서, VIB4920는 약 2주, 3주, 4주마다 1회 또는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, VIB4920은 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, VIB4920은 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여된다. 양태에서, 대상체는 VIB4920 투여 이전에 루푸스 치료를 위한 임의의 표준 케어 요법을 투여받았다. 양태에서, 대상체는 VIB4920 투여 이전에 사이클로포스파미드 및/또는 프레드니손을 투여받았다.
양태에서, VIB4920은 본원에 개시된 임의의 요법과 순차적으로 투여된다. 양태에서, VIB4920은 본원에 개시된 임의의 요법과 동반하여 투여된다. 양태에서, 대상체는 VIB4920 투여 이전에 루푸스 치료를 위한 임의의 표준 케어 요법을 투여받았다.
VIB4920의 용량 및 투약 레지멘은 임의의 자가면역/염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위해 VIB4920을 투여하여 얻은 임의의 치료 효과가 "오래 지속되는" 것으로 간주될 수 있도록 하는 것일 수 있다. 자가면역/염증성 질환 또는 장애의 치료에서 VIB4920의 "오래 지속되는" 효과는 VIB4920에 의해 달성된 치료 효과가 VIB4920 과정의 마지막 용량 투여 후 적어도 4 주, 적어도 6 주, 적어도 8 주, 적어도 10 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24주에 걸쳐 (비록 VIB4920이 더 이상 투여되지 않더라도) 유지되는 효과이다.
반응
양태에서, VIB4920의 투여를 통해 LN에 걸린 대상체에서 신장 반응을 달성하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 반응은 언제든지 평가될 수 있다. 양태에서, VIB4920 투여 전, 투여 도중 또는 투여 후에 반응이 평가된다. 양태에서, VIB4920 투여 후 반응을 평가한다. 양태에서, 반응은 VIB4920 투여 후 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 또는 70주차에 평가된다. 양태에서, 반응은 8주차에 평가된다.
양태에서, 반응은 완전 반응이다. 양태에서, 완전 반응은 24-시간 UPCR ≤0.5를 달성하는 것을 포함한다. 양태에서, 반응은 약 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 또는 3 미만 또는 최대 그의 24-시간 UPCR을 달성하는 것을 포함한다. 양태에서, 반응은 약 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 미만 또는 최대 그의 24-시간 UPCR을 달성하는 것을 포함한다. 양태에서, 완전 반응은 0.1 내지 0.5; 0.1 내지 0.6; 또는 0.3 내지 0.6의 24-시간 UPCR를 달성하는 것을 포함한다.
양태에서, 반응은 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 ml/분/1.73 m2 초과 또는 최대의 추정 사구체 여과율을 달성하는 것을 포함한다.
양태에서, 반응은 항-dsDNA 항체를 적어도 약 5 내지 10배, 10 내지 50배, 1 내지 20배, 1 내지 5배, 5 내지 25배, 10 내지 40배, 또는 1 내지 10배까지 감소 또는 제거하는 것을 포함한다. 양태에서, 반응은 항-dsDNA 항체를 적어도 약: 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배, 105배, 110배, 115배, 120배, 125배, 130배, 135배, 140배, 145배, 150배, 155배, 160배, 165배, 170배, 175배, 180배, 185배, 190배, 195배, 200배, 205배, 210배, 215배, 220배, 225배, 230배, 235배, 240배, 245배, 또는 250배까지 감소 또는 제거하는 것을 포함한다.
양태에서, 완전 반응은 또한 하기에 의한 측정 시 불활성 요침사(urinary sediment) 중 하나를 포함한다: (a) 월경 및 감염의 부재에서 5 내지 10/hpf 미만의 범위로 보고된 비뇨기 RBC; (b) 감염의 부재 및/또는 RBC 및 WBC 원주(cast)의 부재에서 5 내지 10/hpf 미만의 범위로 보고된 비뇨기 WBC. 양태에서, 완전 신장 반응은 하기 중 어느 하나를 달성하는 것을 포함한다: 24-시간 수집을 기반으로 하는 UPCR ≤ 0.75, 추정 사구체 여과율(eGFR) ≥ 120 mL/분/1.73m2, 또는 < 120 ml/분/1.73 m2인 경우, 기준선에서 eGFR의 > 80% 및/또는 본원에 기재된 프레드니손 투약 제한에 따라 8주차부터 프레드니손 ≤ 5 mg/일.
양태에서, 반응은 하기 중 하나를 달성하는 것을 포함한다: (1) 26주, 48주, 및 60주차에 완전 신장 반응; 및/또는 26주, 38주, 48주, 및 60주차의 전반적인 신장 반응; (2) 전반적인 신장 반응은 하기 중 하나를 포함한다: 24-시간 소변 수집을 기반으로 기준선과 비교하여 UPCR의 ≥ 50% 개선, 추정된 eGFR ≥ 120 ml/분/1.73m2, 또는 < 120 ml/분/1.73m2인 경우, 기준선에서 eGFR의 > 80% 및/또는 8주차부터 프레드니손 ≤ 5 mg/일; (3) 24-시간 소변 수집을 기반으로 26주, 38주, 48주, 및 60주차의 UPCR; (4) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 항-dsDNA 항체; (5) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 C3 수준; (6) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 C4 수준; (7) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 SLEDAI-2K; (8) 26주 및 60주차의 SLICC/ACR-DI; 및/또는 (9) 신장 치료 실패.
양태에서, VIB4920을 포함하는 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 있다. 양태에서, 대상체에게는 적어도 하나의 추가 치료제가 투여된다. 양태에서, 투여는 신장 병태의 적어도 증상을 감소시키기에 충분하다. 양태에서, 질환은 LN을 포함한다. 양태에서, 증상은 근육통, 발열, 발진, 부종, 관절통, 높은 혈압, 신부전 및 이들의 조합을 포함한다. 양태에서, 투여는 기준선에 비해 또는 투여가 결여된 유사한 대상체와 비교하여 UPCR을 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%까지 개선하기에 충분하다.
제형
양태에서, VIB4920은 투명 내지 유백색, 무색 내지 황색 액체이며, 눈에 보이는 입자가 없거나 실질적으로 없다. VIB4920은 다양한 방식과 다양한 농도로 제형화될 수 있다.
양태에서, VIB4920은 약 10 내지 50 mg/ mL, 30 내지 80 mg/ mL, 80 내지 100 mg/ mL, 90 내지 120 mg/ mL, 90 내지 150 mg/ mL, 80 내지 150 mg/ mL, 100 내지 150 mg/Ml, 또는 50 내지 150 mg/ mL로 제형화될 수 있다. 양태에서, VIB4920은 약 10mg/ mL, 15mg/ mL, 20mg/ mL, 25mg/ mL, 30mg/ mL, 35mg/ mL, 40mg/ mL, 45mg/ mL, 50mg/ mL, 55mg/ mL, 60mg/ mL, 65mg/ mL, 70mg/ mL, 75mg/ mL, 80mg/ mL, 85mg/ mL, 90mg/ mL, 95mg/ mL, 100mg/ mL, 105mg/ mL, 110mg/ mL, 115mg/ mL, 120mg/ mL, 125mg/ mL, 130mg/ mL, 135mg/ mL, 140mg/ mL, 145mg/ mL, 150mg/ mL, 155mg/ mL, 160mg/ mL, 165mg/ mL, 170mg/ mL, 175mg/ mL, 180mg/ mL, 185mg/ mL, 190mg/ mL, 195mg/ mL, 내지 약 200mg/ mL의 농도로 제형화된다. 양태에서, VIB4920은 100 mg/ mL로 제형화된다.
양태에서, VIB4920의 제형은 적어도 하나의 추가 성분을 포함한다. 양태에서, 추가 성분은 완충액을 포함한다. 양태에서, 완충액은 인산나트륨 완충제이지만 다른 완충제도 활용될 수 있다. 인산나트륨 완충액은 약 1 내지 5 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM, 5 내지 15 mM, 5 내지 10 mM, 8 내지 20 mM, 10 내지 20 mM, 또는 5 내지 20 mM의 농도로 제형화될 수 있다. 양태에서, 인산나트륨은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10 mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 16mM, 17mM, 18mM, 19mM, 및 약 20 mM의 농도로 제형화된다 양태에서, VIB4920의 제형은 10 mM의 인산나트륨 완충액을 포함한다.
양태에서, VIB4920의 제형은 적어도 하나의 추가 성분을 포함한다. 양태에서, 추가 성분은 당을 포함한다. 양태에서, 당은 수크로스를 포함하지만, 다른 당도 활용될 수 있다. 수크로스는 약 50 내지 100 mM, 75 내지 125 mM, 100 내지 200 mM, 150 내지 250 mM, 150 내지 300 mM, 200 내지 300 mM, 225 내지 325 mM, 또는 230 내지 280 mM의 농도로 제형화될 수 있다. 양태에서, 수크로스는 약 50 mM, 55mM, 60 mM, 65mM, 70 mM, 75mM, 80 mM, 85mM, 90 mM, 95mM, 100 mM, 105mM, 110 mM, 115mM, 120 mM, 125mM, 130 mM, 135mM, 140 mM, 145mM, 150 mM, 155mM, 160 mM, 165mM, 170 mM, 175mM, 180 mM, 185mM, 190 mM, 195mM, 200 mM, 205mM, 210 mM, 215mM, 220 mM, 225mM, 230 mM, 235mM, 240 mM, 245mM, 250 mM, 255mM, 260 mM, 265mM, 270 mM, 275mM, 280 mM, 285mM, 290 mM, 295mM, 또는 최대 약 300 mM의 농도로 제형화된다 양태에서, VIB4920의 제형은 250 mM의 수크로스를 포함한다.
양태에서, VIB4920의 제형은 적어도 하나의 추가 성분을 포함한다. 양태에서, 추가 성분은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 제형에서 소포제, 습윤제, 분산제, 증점제 및/또는 유화제로서 유용할 수 있다. 양태에서, 계면활성제는 폴록사머 188을 포함하지만, 다른 계면활성제도 활용될 수 있다. 폴록사머 188은 약 0 내지 0.02% 중량/부피, 0.01 내지 0.02% 중량/부피, 0 내지 1% 중량/부피, 또는 0.001 내지 0.05% 중량/부피의 농도로 제형화될 수 있다. 양태에서, 폴록사머 188은 약 0% 중량/부피, 0.1% 중량/부피, 0.2% 중량/부피, 0.3% 중량/부피, 0.4% 중량/부피, 0.5% 중량/부피, 0.6% 중량/부피, 0.7% 중량/부피, 0.8% 중량/부피, 0.9% 중량/부피, 1% 중량/부피의 농도로 제형화된다. 양태에서, VIB4920의 제형은 0.02% 중량/부피의 폴록사머 188을 포함한다. 위에서 언급한 농도의 임의의 것은 염기성, 중성 또는 산성인 pH에서 취할 수 있다. 양태에서, pH는 중성이다. 양태에서, pH는 6 내지 8이다. 양태에서, pH는 6.5 내지 7.5이다. 양태에서, pH는 7이다. 양태에서, pH는 7 +/1 0.5이다. 양태에서, pH는 7.4이다. 양태에서, VIB4920의 제형은 pH 7.4에서 0.02% 중량/부피의 폴록사머 188을 포함한다. 양태에서, 조성물은 10 mM 인산나트륨 완충액, 250 mM 수크로스, 및 0.02% 중량/부피 폴록사머 188 pH 7.4에 100 mg/ mL의 VIB4920을 포함한다. 양태에서, VIB4920의 바이알은 5 mL에 500 mg을 함유한다.
양태에서, VIB4920의 제형의 제조는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 양태에서, VIB4920은 약 15분 동안 실온으로 평형화될 수 있지만 제형 제조 전 2시간을 넘지 않아야 한다. VIB4920 바이알은 제형을 제조하기 전에 입자가 없거나 감소된 입자가 없는지, 색상이 이전에 설명한 설명과 다르지 않은지 확인하기 위해 평가할 수 있다.
양태에서, 각각 5 mL를 함유하는 VIB4920의 3개 바이알을 사용하여 1500 mg VIB4920의 용량을 제조할 것이다. 양태에서, 0.9% 일반 식염수의 250 mL 백에서 15 mL를 제거하고 15 mL VIB4920(3개 바이알 각각에서 5 mL)으로 대체할 수 있다. 백 안의 내용물을 뒤집어서 부드럽게 섞을 수 있으나, 진탕해서는 안 된다. 변색이나 입자가 관찰되면 백을 투여해서는 안 된다.
희석된 VIB4920은 투여 전 보관할 수 있으며, VIB4920 바이알에 처음 구멍을 뚫은 후 최대 24시간 동안 2℃ 내지 8℃에서 냉장 보관하거나, VIB4920 바이알에 처음 구멍을 낸 후 최대 4시간 동안 실온에서 보관할 수 있다.
VIB4920을 포함하는 약제학적 조성물도 본원에서 제공된다. 양태에서, 약제학적 조성물은 단위 복용 형태이다. 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 예시적인 부형제는 덱스트로스, 염화나트륨, 수크로스, 락토스, 셀룰로오스, 자일리톨, 소르비톨, 말리톨, 젤라틴, PEG, PVP, 및 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 양태에서, 약제학적 조성물은 VIB4920 및 완충제, 당, 계면활성제 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함한다.
양태에서, 부형제는 인산나트륨 완충제, 수크로스, 폴록사머 188 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 양태에서, VIB4920의 제형은 10 mM 인산나트륨 완충액, 250 mM 수크로스, 및 0.02% 중량/부피 폴록사머 188 pH 7.4 중의 약 100 mg/ mL의 VIB4920을 포함한다. 양태에서, VIB4920의 바이알은 5 mL에 500 mg을 함유한다.
투여
VIB4920을 포함하는 약제학적 조성물의 투여도 본원에 제공된다. 양태에서, 약제학적 조성물은 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 예방적일 수 있다. 양태에서, 투여는 필요로 하는 대상체를 치료하는데 효과적이다. 양태에서, 투여는 유해 사례를 감소시키거나 제거하는데 효과적이다.
일부 경우에, VIB4920을 포함하는 약제학적 조성물은 피하 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 진피내 주사 또는 주입, 경피 투여, 정맥내 ("i.v.") 투여, 비강내 투여, 림프내 주사 또는 주입, 및 경구 투여로부터 선택된 경로에 의해 투여된다. 일부 경우에, 대상체에는 림프내 마이크로카테터에 의해 VIB4920을 포함하는 약제학적 조성물이 주입된다. 양태에서, VIB4920을 포함하는 약제학적 조성물은 주입 펌프를 통해 정맥내로 투여된다.
양태에서, 약제학적 조성물의 투여는 일정 기간에 걸쳐 수행된다. 양태에서, 투여는 분당, 매시간, 매일, 매주 또는 매월 수행된다. 양태에서, 투여는 약 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 65분, 70분, 75분, 80분, 85분, 90분, 95분, 100분, 105분, 110분, 115분, 120분, 125분, 130분, 135분, 140분, 145분, 150분, 155분, 160분, 165분, 170분, 175분, 180분, 185분, 190분, 195분, 최대 약 200분의 일정 기간에 걸쳐 수행된다. 양태에서, 투여는 90분의 기간에 걸쳐 수행된다.
키트
Tn3 스캐폴드를 포함하는 키트도 본원에 제공된다. 양태에서, VIB4920은 용기에 포함된다. 적합한 용기는 바이알, 튜브, 주사기, 백 및 이들의 조합을 포함한다. 양태에서, 용기는 동결된다. 양태에서, 내용물은 동결되지 않는다. 양태에서, VIB4920을 포함하는 용기는 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서 보관된다.
양태에서, VIB4920은 바이알에 포함된다. 바이알은 임의의 양의 VIB4920을 포함할 수 있다. 양태에서, 바이알은 약 0.5 내지 1 mL, 0.5 내지 1.5 mL, 1 내지 2 mL, 2 내지 4 mL, 1 내지 5 mL, 5 내지 10 mL, 또는 1 내지 10 mL를 포함한다. 양태에서, 바이알은 5 mL의 VIB4920을 포함한다. VIB4920 바이알은 약 10 내지 50 mg, 50 내지 100 mg, 100 내지 300 mg, 200 내지 500 mg, 300 내지 500 mg, 300 내지 600 mg, 350 내지 650 mg, 400 내지 800 mg, 400 내지 1000 mg, 또는 500 내지 1000 mg의 농도를 포함할 수 있다. 양태에서, 바이알은 약 500 mg의 VIB4920을 포함한다. 양태에서, VIB4920의 바이알은 5 mL에 500 mg을 함유한다. 양태에서, VIB4920은 5 mL의 VIB4920 중 500 mg을 함유하는 용기에 포함된다.
양태에서, VIB4920을 포함하는 키트 또는 용기는 본원에 제공된 임의의 단계 동안 진탕되지 않는다.
양태에서, VIB4920을 포함하는 키트 또는 용기에는 라벨이 부착되어 있다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적인 양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구항에 의해 포괄되도록 의도된다.
구현예
1. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, 그리고 Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
2. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, 그리고 Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
3. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 조합하여 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
4. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 사이클로포스파미드과 조합하여 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
5. 구현예 4에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 8주, 10주, 12주 또는 그 초과 동안 투여되는, 방법.
6. 구현예 5에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 8주 동안 투여되는, 방법.
7. 구현예 5에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 10주 동안 투여되는, 방법.
8. 구현예 5에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 12주 동안 투여되는, 방법.
9. 구현예 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 약 2주, 3주, 4주마다 1회 또는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
10. 구현예 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
11. 구현예 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 정맥내로 투여되는, 방법.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 나란히 연결된 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는, 방법.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 a. CD40L에 결합하여 CD40L의 CD40에의 결합을 감소시키거나 방지하거나; b. CD40 매개 신호전달을 감소시키거나 제거하거나; 또는 c. a와 b 모두인, 방법.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 단백질, 펩티드, 단백질 도메인, 링커, 약물, 독소, 세포독성제, 조영제, 방사선핵종, 방사선활성 화합물, 유기 중합체, 무기 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 바이오틴, 알부민, 인간 혈청 알부민 (HSA), HSA FcRn 결합 부분, 항체, 항체의 도메인, 항체 단편, 단일 사슬 항체, 도메인 항체, 알부민 결합 도메인, 효소, 리간드, 수용체, 결합 펩티드, 비-FnIII 스캐폴드, 에피토프 태그, 재조합 폴리펩티드 중합체, 및 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택된 이종 모이어티에 융합되거나 접합되는, 방법.
16. 구현예 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛 중 적어도 하나는 PEG에 접합되거나 인간 혈청 알부민(HSA)에 융합되는, 방법.
17. 구현예 16에 있어서, HSA는 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 변이체 HSA인, 방법.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 서열번호: 1의 서열을 포함하는, 방법.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, Tn3 스캐폴드는 VIB4920인, 방법.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 대상체에는 프레드니손이 추가로 투여되는, 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에는 메틸프레드니솔론이 추가로 투여되는, 방법.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 Tn3 스캐폴드 투여 전에 하나 이상의 표준 케어 요법을 받는, 방법.
23. 구현예 22에 있어서, 표준 케어 요법은 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)인, 방법.
24. 구현예 22에 있어서, 표준 케어 요법은 사이클로포스파미드인, 방법.
25. 구현예 22에 있어서, 표준 케어 요법은 프레드니손인, 방법.
26. 제22항에 있어서, 표준 케어 요법은 메틸프레드니솔론인, 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 활동성 루푸스를 가지고 있고, 선택적으로 대상체는 수정된 NIH 활동 지수 ≥ 1을 갖는, 방법.
28. 필요로 하는 대상체에서 자가면역 병태를 감소시키거나 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, 투여는 a. 24-시간 소변 수집을 기반으로 하는 0.7 내지 0.8의 요단백/크레아티닌 비율, b. 약 120 ml/분/1.73m2 초과의 추정 사구체 여과율; c. 투여 전 사구체 여과율의 약 80% 초과의 추정 사구체 여과율; d. 투여 후 약 5mg/일 미만의 프레드니손 투여; 또는 e. a 내지 d의 임의의 조합 중 적어도 하나에 의해 결정 시 자가면역 병태를 감소시키는 데 효과인 것인, 방법.
29. 구현예 28에 있어서, 투여 전에 적어도 하나의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 예비 레짐(regime)을 포함하는, 방법.
30. 구현예 29에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 면역억제제를 포함하는, 방법.
31. 구현예 29에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 스테로이드를 포함하는, 방법.
32. 구현예 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 면역억제제 및 스테로이드를 포함하는, 방법.
33. 구현예 32에 있어서, 면역억제제는 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)을 포함하는, 방법.
34. 구현예 33에 있어서, MMF는 1일 약 2 내지 3 g의 용량으로 투여되는, 방법.
35. 구현예 32에 있어서, 스테로이드는 프레드니손을 포함하는, 방법.
36. 구현예 32에 있어서, 스테로이드는 메틸프레드니솔론을 포함하는, 방법.
37. 구현예 35에 있어서, 프레드니손은 1일 약 5 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
38. 구현예 28 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 약 1500 mg의 Tn3 스캐폴드를 포함하는, 방법.
39. 구현예 28 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 투여는 정맥내인 것인, 방법.
40. 구현예 32 내지 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 투여는 면역억제제 및 스테로이드와 동반되는 것인, 방법.
41. 구현예 32 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 자가면역 질환이 전신 홍반성 낭창을 포함하는, 방법.
42. 구현예 32 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 투여 전, 대상체는 24-시간 소변 수집을 기반으로 하는 약 1.5 초과의 요단백/크레아티닌 비율을 포함하는, 방법.
43. 전신 홍반성 낭창 양성 대상체에서 신장 기능을 개선하는 방법으로서, CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 1500 mg 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 1.5 초과 범위의 요단백/크레아티닌 비율을 갖고, 대상체는 또한 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 및 프레드니손을 투여받고, MMF는 3g/일 이하이고, 프레드니손은 5mg/일 이하인, 방법.
44. 구현예 43에 있어서, 신장 기능은 24-시간 소변 수집을 기반으로 하는 0.7 내지 0.8의 요단백/크레아티닌 비율; b. 약 120 ml/분/1.73m2 초과의 추정 사구체 여과율; c. 투여 전 사구체 여과율의 약 80% 초과의 추정 사구체 여과율; d. 투여 후 약 5mg/일 미만의 프레드니손 투여; 또는 e. a 내지 d의 임의의 조합에 의해 결정 시 개선되는, 방법.
45. 구현예 43 또는 44에 있어서, 전신 홍반성 낭창 양성 대상체는 루푸스 신염을 갖고 있는, 방법.
46. 구현예 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, MMF는 1일 약 2 내지 3 g의 용량으로 투여되는, 방법.
47. 구현예 43 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 프레드니손은 1일 5 mg으로 투여되는, 방법.
48. 구현예 43 내지 47 중 어느 하나에 있어서, MMF 및 프레드니손은 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드 전에 투여되는, 방법.
49. 구현예 43 내지 47 중 어느 하나에 있어서, MMF 및 프레드니손은 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드와 동반하여 투여되는, 방법.
50. 구현예 43 내지 49 중 어느 하나에 있어서, CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하는, 방법.
51. 구현예 43 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드에 대해 치료 경험이 없는, 방법.
52. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 5, 서열번호: 23, 또는 서열번호: 24를 포함하고, 베타 B 가닥은 서열번호: 6을 포함하고, 베타 C 가닥은 서열번호: 17을 포함하고, 베타 D 가닥은 서열번호: 18을 포함하고, 베타 E 가닥은 서열번호: 19를 포함하고, 베타 F 가닥은 서열번호: 20을 포함하고, 그리고 베타 G 가닥은 서열번호: 21을 포함하는, 방법.
53. 구현예 52에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 5로 구성되는, 방법.
54. 구현예 52에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 23으로 구성되는, 방법.
55. 구현예 52에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 24로 구성되는, 방법.
56. 구현예 52에 있어서, 베타 B 가닥은 서열번호: 6으로 구성되는, 방법.
57. 구현예 52에 있어서, 베타 C 가닥은 서열번호: 17로 구성되는, 방법.
58. 구현예 52에 있어서, 베타 D 가닥은 서열번호: 18로 구성되는, 방법.
59. 구현예 52에 있어서, 베타 E 가닥은 서열번호: 19로 구성되는, 방법.
60. 구현예 52에 있어서, 베타 F 가닥은 서열번호: 20으로 구성되는, 방법.
61. 구현예 52에 있어서, 베타 G 가닥은 서열번호: 21로 구성되는, 방법.
구현예 세트 2
1. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 다조달리베프를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 다조달리베프는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, 다조달리베프는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
2. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 약 1500 mg 용량의 다조달리베프를 대상체에게 단계를 포함하고, 다조달리베프는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
3. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 조합하여 다조달리베프를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다조달리베프는 약 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
4. 구현예 3에 있어서, MMF는 다조달리베프의 첫 번째 투여 전 적어도 약 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주 또는 그 초과 동안 투여되는, 방법.
5. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 사이클로포스파미드와 조합하여 다조달리베프를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다조달리베프는 약 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
6. 구현예 5에 있어서, 사이클로포스파미드는 다조달리베프의 첫 번째 투여 전 적어도 약 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주 또는 그 초과 동안 투여되는, 방법.
구현예 세트 3
1. 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 a) 대상체의 면역 반응을 감소시키기에 충분한 양으로 적어도 하나의 면역억제제를 투여하는 것을 포함하는 예비 레지멘; 및 b) 약 1000 내지 2000 mg의 다조달리베프를 투여하는 것을 포함하고, 다조달리베프는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
2. 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 a) i. 대상체의 면역 반응을 감소시키기에 충분한 양의 면역억제제의 투여; 및 ii. 대상체의 염증을 감소시키기에 충분한 양의 코르티코스테로이드의 투여를 포함하는 예비 레지멘; 및 b) 약 1000 내지 2000 mg의 다조달리베프를 투여하는 것을 포함하고, 다조달리베프는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
3. 구현예 1 또는 2 중 어느 하나에 있어서, 면역억제제는 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로포스파미드, 클로르암부실, 질소 머스타드, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
4. 구현예 3에 있어서, 면역억제제는 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로포스파미드, 및 사이클로스포린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
5. 구현예 3 또는 4에 있어서, 면역억제제는 마이코페놀레이트 모페틸인, 방법.
6. 구현예 4 또는 5에 있어서, 면역억제제는 사이클로포스파미드인, 방법.
7. 구현예 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 면역억제제는 다조달리베프의 첫 번째 투여 전 적어도 약 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주 또는 그 초과 동안 투여되는, 방법.
8. 구현예 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, 사이클로포스파미드는 4주마다 투여되는, 방법.
9. 구현예 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, 사이클로포스파미드는 2주마다 투여되는, 방법.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 약 1200 내지 1800 mg의 다조달리베프가 투여되는, 방법.
11. 구현예 10에 있어서, 약 1500 mg의 다조달리베프가 투여되는, 방법.
12. 구현예 2에 있어서, 예비 레지멘은 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
13. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 방법.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 코르티코스테로이드의 투여는 점차 감량되는, 방법.
실시예
실시예 1 - 활동성 루푸스 신염에 대한 VIB4920: 활동성 루푸스 신염에 대한 VIB4920의 제2a상 랜덤화 위약 대조 이중 맹검 다기관 시험
2a상의 활동성 루푸스 신염에 대한 VIB4920의 랜덤화, 이중 맹검, 위약 대조 다기관 임상 시험은 하기 기준 중 임의의 것에 의해 전신 홍반성 낭창(SLE)으로 분류된 18세 이상 성인에서 수행될 수 있다: 1982년 American College of Rheumatology (ACR) 기준의 1997년 업데이트, 2012년 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) 기준, 또는 2019년 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR 기준, 방문 -1 시 또는 방문 -1 14일 이내의 24-시간 소변 수집을 기반으로 하는 UPCR ≥ 1.5, 및 ISN/RPS LN의 방문 -1 시 신장 생검 문서화: 클래스 III 또는 IV와 조합된 클래스 III, 클래스 IV, 또는 클래스 V, 및 수정된 NIH 활동 지수 ≥ 1.
연구 설계
적격 대상체는 MMF, 메틸프레드니솔론 및 신속한 코르티코스테로이드의 용량을 사용하여 LN에 대한 유도 요법을 받을 것이고, 이 용량은 1일 5 mg의 프레드니손으로 점차 감량한다. 대상체는 MMF 및 코르티코스테로이드 치료 8주 후 초기 신장 반응에 대해 평가될 것이고, UPCR > 0.75인 대상체는 랜덤화되어 VIB4920 또는 위약 치료를 받을 것이다. MMF와 저용량 코르티코스테로이드는 계속될 것이다.
간단히 말하면, 활성 LN이 있는 최대 114명의 적격 대상체는 0주차에서 시작하는 MMF와 메틸프레드니솔론을 이용한 유도 요법을 받을 것이다. 대상체는 또한 0일차에 1일 25 mg의 프레드니손을 받을 것이고, 8주차에는 1일 5 mg으로 점차 감량된다. 대상체는 신장 반응에 대해 8주차에 평가될 것이다. 요단백-대-크레아티닌 비율(UPCR)이 0.75 초과인 66명의 대상체는 10주차에 VIB4920 대 위약으로 2:1로 랜덤화될 것이다. 랜덤화에 적합하지 않은 대상체는 8주차 연구 방문 후 연구 참여를 완료하고 현장 조사자 또는 치료 의사의 판단에 따라 추가 케어가 제공될 것이다. 랜덤화된 대상체는 10주, 12주, 14주, 18주, 22주, 26주, 30주, 및 34주차에 VIB4920 1500 mg 또는 위약을 정맥내로 받을 것이고, 1일 MMF 2 내지 3 g, 프레드니손 5 mg을 계속 받을 것이다. 일차 엔드포인트는 38주차에 평가될 것이고 대상체는 60주차까지 추적 관찰된다.
랜덤화
적격 대상체는 2:1로 랜덤화될 것이다. 랜덤화에 대한 UPCR > 0.75 기준은 완전 신장 반응에 대한 일차 엔드포인트 정의의 UPCR 구성요소에 해당한다.
계층화
VIB4920 대 위약에 대한 대상체의 무작위 할당은 1) 기준선에서 UPCR < 3, 2) 8주차에 ≥ 25% 개선된 기준선에서 UPCR ≥ 3, 및 3) 8주차까지 < 25% 개선된 기준선에서 UPCR ≥ 3에 기초하여 기준선과 8주차의 단백뇨 수준에 따라 계층화될 것이다. ≥ 25%의 단백뇨 감소로 24주차에 신장 반응이 예측되었다. 8주차에 < 25%의 단백뇨 감소 환자와 비교하여 8주차에 ≥ 25%의 단백뇨 감소 환자의 24주차 신장 반응의 오즈비(95% 신뢰구간)는 3.2(2.1 내지 5.1)였다(Dall'Era M, Stone D, Levesque V, Cisternas M, Wofsy D. Identification of biomarkers that predict response to treatment of lupus nephritis with mycophenolate mofetil or pulse cyclophosphamide. Arthritis care & research. 2011;63(3):351-7).
투여
VIB4920의 희석 용액은 약 90분에 걸쳐 주입 펌프를 통해 정맥 내로 투여될 것이다. 대상체에게 주입 반응이 나타나면 주입이 느려지거나 중단될 수 있다. VIB4920은 아나필락시스(anaphylaxis), 심각한 과민 반응, 및 주입 관련 반응을 관리할 준비가 된 훈련된 의료인이 투여받을 것이다. 심각한 과민 반응 또는 심각하고 생명을 위협하는 주입 반응이 있는 경우에는 VIB4920을 즉시 중단해야 한다.
모니터링
활력 징후는 각 주입 전에 평가해야 하며 주입 중 약 30분마다 평가해야 한다. 각 주입이 완료된 후 IV 라인은 적어도 1시간 동안 대상체에 남아 있어야 한다.
대상체의 활력 징후는 첫 번째 3회 주입 완료 후 2시간 동안, 나머지 주입 완료 후 1시간 동안 약 30분마다 평가되어야 한다.
위약
위약은 0.9% 일반 식염수이다. 위약은 본원에 제공된 스케줄에 따라 10주, 12주, 14주, 18주, 22주, 26주, 30주 및 34주에 정맥 내로 투여될 것이다. 위약은 0.9% 일반 식염수가 담긴 250 mL 백이다. 주입 백은 가려져야 한다. 위약은 VIB4920에 대해 제공된 지침에 따라 투여될 것이다.
일차 목표
활성 LN에서 완전 신장 반응을 달성하는 데 있어 CD40L에 대한 VIB4920 대항작용의 효능을 평가한다. 이차 목표는 활성 LN에서 CD40L에 대한 VIB4920 대항작용의 효능을 평가하는 것이다: (1) 신장 반응의 달성; (2) 항-dsDNA 항체의 감소; (3) 저보체혈증의 감소; (4) SLE 질환 활동 및 손상 발생의 감소. 및/또는 (5) 신장 치료 실패 사례의 예방. 이차 안전성 목표는 활성 LN에서 CD40L의 VIB4920 대항작용의 안전성을 평가하는 것이다: (1) 심각한 유해 사례; (2) 특별한 관심을 끄는 유해 사례; 및/또는 (3) 혈청 면역글로불린 수준.
이차 엔드포인트
일차 엔드포인트인 완전 신장 반응은 38주차에 평가될 것이다. 일차 엔드포인트는 38주차의 완전 신장 반응으로, 다음 모두로 정의된다: (1) 24-시간 수집을 기반으로 하는 UPCR ≤ 0.75; (2) 추정 사구체 여과율(eGFR) ≥ 120 mL/분/1.73m2, 또는 < 120 ml/분/1.73 m2인 경우, 기준선에서 eGFR의 > 80%; (3) 본원에 기재된 프레드니손 투약 제한에 따라 8주차부터 프레드니손 ≤ 5 mg/일.
이차 효능 엔드포인트는 하기를 포함한다: (1) 본원에서 정의된 바와 같이 26주, 48주, 및 60주차에 완전 신장 반응; (2) 하기 모두로서 정의된 26주, 38주, 48주, 및 60주차의 전반적인 신장 반응: (a) 24-시간 소변 수집을 기반으로 기준선과 비교하여 UPCR의 ≥ 50% 개선; (b) 추정된 eGFR ≥ 120 ml/분/1.73m2, 또는 < 120 ml/분/1.73m2인 경우, 기준선에서 eGFR의 > 80%; 및 (c) 본원에 기재된 프레드니손 투약 제한에 따라 8주차부터 프레드니손 ≤ 5 mg/일; (3) 24-시간 소변 수집을 기반으로 26주, 38주, 48주, 및 60주차의 UPCR; (4) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 항-dsDNA 항체; (5) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 C3 수준; (6) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 C4 수준; (7) 26주, 38주, 48주 및 60주차의 SLEDAI-2K; (8) 26주 및 60주차의 SLICC/ACR-DI; 및/또는 (9) 본원에서 정의된 바와 같은 신장 치료 실패.
이차 안정성 엔드포인트는 하기를 포함한다: (1) 심각한 유해 사례; (2) 하기와 같은 유해 사례: (a) 아나필락시스; (b) 3등급 이상의 주입 반응; (c) 3등급 이상의 과민 반응; (d) 3등급 이상의 감염; 및/또는 (e) 혈전색전성 이벤트; (3) 26주, 38주, 48주, 및 60주차의 혈청 IgM 및 IgG 수준.
완전 신장 반응은 세 가지 기준의 복합으로 정의될 것이다. 현재 임상시험의 일차 엔드포인트의 각 구성요소에 대한 근거는 다음과 같다:
1. 24-시간 수집을 기반으로 하는 UPCR ≤ 0.75 UPCR ≤ 0.75의 컷오프는 0.7 내지 0.8 범위의 UPCR이 LN에서 좋은 장기간 신장 결과를 예측한다는 증거에 기초하여 선택되었다(Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, Straub L, Houssiau FA, Cervera R, 등 Predictors of long-term renal outcome in lupus nephritis trials: lessons learned from the Euro-Lupus Nephritis cohort. Arthritis Rheumatol. 2015;67(5):1305-13; Tamirou F, Lauwerys BR, Dall'Era M, Mackay M, Rovin B, Cervera R, 등). 치료 12개월 후 0.7 g/일의 단백뇨 컷-오프 수준은 루푸스 신염의 장기적인 신장 결과를 가장 잘 예측한다: 문헌[MAINTAIN Nephritis Trial. Lupus Sci Med. 2015;2(1):e000123]로부터의 데이터. BLISS-LN 시험에서, UPCR ≤ 0.7은 일차 효능 신장 반응 정의의 구성 요소였다(Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng YKO, Contreras G, 등 Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. The New England journal of medicine. 2020;383(12):1117-28).
2. 추정 사구체 여과율(eGFR) ≥ 120 mL/분/1.73m2, 또는 < 120 ml/분/1.73 m2인 경우, 기준선에서 eGFR의 > 80%. CKD-EPI 공식은 eGFR을 계산하는 데 활용될 것이다(Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, 3rd, Feldman HI, 등 A new equation to estimate glomerular filtration rate. Annals of internal medicine. 2009;150(9):604-12). eGFR ≥ 120 ml/분/1.73m2가 포함된 이유는 eGFR의 높은 값에서의 백분율 변화가 오해를 불러일으킬 수 있고 대상체를 신장 반응이 없는 것으로 잘못 분류할 수 있기 때문이다.
3. 본원에 명시된 프레드니손 투약 제한에 따라 8주차부터 프레드니손 ≤ 5 mg/일.
탐구적 엔드포인트
탐구적 효능 엔드포인트는 38주차 신장 생검에서의 조직학적 활성 변화를 포함한다.
탐구적 조사 제제 엔드포인트는 하기를 포함한다: (1) VIB4920의 혈장 농도 및 비-구획 약동학(PK) 파라미터; (2) VIB4920에 대한 ADA. 약동학적 파라미터와 기준선 질환 특성 및 단백뇨를 포함한 임상 결과 간의 연관성을 반복 측정을 위한 종방향 모델을 사용하여 탐구할 것이다.
추가 연구 세부사항
발생 목표: 66명의 랜덤화 대상체. 실제 랜덤화 비율에 따라 최대 114명의 대상체가 등록되어 66명을 랜덤화할 수 있다.
연구 지속시간: 50 개월: 대략 36개월 등록 + 14개월 대상체 연구 참여.
치료 설명: VIB4920 1500 mg 또는 위약을 10주, 12주, 14주, 18주, 22주, 26주, 30주, 및 34주차에 정맥내로 주사하고, 동시에 MMF와 프레드니손을 계속 투여.
분석 시기. 일차 엔드포인트는 연구가 완료되기 전에 발생하므로, 38주차까지의 일차 및 이차 엔드포인트의 분석은 활성 연구 대상체가 38주차 평가를 완료했을 때 수행되며, 38주차까지 수집된 데이터는 동결된다. 다른 이차 엔드포인트 분석은 대상체가 60주차까지 연구 참여를 완료하고 수집된 모든 데이터가 잠긴 후에 수행될 것이다.
일차 엔드포인트의 일차 분석. 일차 엔드포인트는 38주차에 완전 신장 반응을 달성한 대상체의 비율이며, 본원에 제공된 일차 엔드포인트 정의에 따라 38주차에 대상체가 완전 신장 반응 기준을 충족하는지 여부를 나타내는 2원 반응(예 또는 아니요)으로 계산될 것이다. 일차 엔드포인트의 일차 분석은 mITT 샘플에서 수행되며 다음 가설을 테스트하도록 설계되었다:
귀무 가설: 38주차에 완전 신장 반응을 달성한 대상체의 비율은 VIB4920과 위약 아암(arm) 간에 차이가 없었다.
대체 가설: 38주차에 완전 신장 반응을 달성한 대상체의 비율은 위약 아암에 비해 VIB4920 아암에서 더 높았다.
완전 신장 반응을 달성한 대상체의 비율이 위약 아암에 비해 VIB4920 아암에서 더 높았는지 결정하기 위해 단측 테스트를 수행하기 위해 정확한 로지스틱 회귀 분석을 사용할 것이다. 정확한 로지스틱 회귀 모델은 완전 신장 반응 상태에 대한 2원 반응 변수를 종속 변수로, 치료 아암을 독립 변수로, 그리고 본원에 정의된 3-수준 계층화 인자를 공변량으로 사용할 것이다. 치료 아암을 비교하는 테스트는 α=0.10의 1형 단측 오류율을 사용하여 평가될 것이다. 일차 추정치는 루푸스 신염 악화로 인해 치료를 조기 중단하지 않고 38주차에 완전 신장 반응을 달성한 VIB4920 아암 대 위약 아암에서 루푸스 신염 환자 비율의 차이로 정의된다. 추정을 위한 표적 집단은 mITT 분석 집단의 기준을 충족하는 대상체가 될 것이다. 병발(intercurrent) 이벤트는 추정치를 가장 잘 알리는 방법으로 분석될 것이다. 복합 변수 전략은 38주차 이전에 본원에 제공된 이유로 연구 치료를 중단한 대상체가 일차 추정에서 완전 신장 반응을 달성하지 못한 것으로 분석되는 병발 이벤트에 적용될 것이다. 치료 정책 전략이 38주차 이전에 본원에 기재된 이유로 중단한 대상체에게 적용되는 것은, 이들 대상체는 신장 반응에 대해 계속해서 추적 관찰되고 완전 신장 반응 기준에 따라 38주차에 분석되기 때문이다. 치료 정책 전략은 또한 본원에 요약된 대로 MMF 및 프레드니손의 용량 변경을 받은 대상체에 대해 추적 관찰되고, 대상체는 완전 신장 반응 기준에 따라 38주차에 분석될 것이다. 일차 엔드포인트를 계산하기 위한 변수에 대한 38주차의 누락된 데이터는 가장 적절한 귀속(imputation) 방법에 따라 귀속될 것이다. 38주차에 24-시간 UPCR 결과가 누락된 대상체는 38주차에 대상체의 스팟(spot) UPCR 결과를 사용하여 귀속될 것이다. UPCR 또는 eGFR에 대한 정보 누락으로 인해 38주차에 반응 기준을 평가할 수 없는 대상체는 34주차 평가에서 이월된 마지막 관찰(LOCF)을 취하여 완전 신장 반응 상태를 귀속할 것이다. 본원에 기재된 이유로 병발 중단 이벤트 기준을 충족시키지 못했으나, 34주차 및 38주차 평가가 모두 누락된 대상체는 통계 분석 계획의 사양에 따라 다중 귀속를 통해 귀속될 것이다.
일차 엔드포인트에 대한 지원 분석. 일차 엔드포인트의 일차 분석은 일차 엔드포인트 정의와 일차 추정치의 견고성을 평가하기 위해 다음 가정을 사용하여 mITT 분석 집단의 기준을 충족하는 대상체에서 반복될 것이다. 민감도 분석은 완전 반응을 위한 UPCR 기준으로 24-시간 UPCR ≤0.5를 사용하여 수행되며, 완전 반응을 위한 추가 기준으로 불활성 요침사를 사용하는 추가 분석도 수행될 것이다. 불활성 요침사는 다음 기준을 모두 충족하는 것으로 정의될 것이다: 월경 및 감염의 부재에서 5 내지 10/hpf 미만의 범위로 보고된 비뇨기 RBC, 및 감염의 부재 및 RBC 및 WBC 원주(cast)의 부재에서 5 내지 10/hpf 미만의 범위로 보고된 비뇨기 WBC. 추가 민감도 분석에서는 38주차 추정치가 누락된 모든 대상체를 완전한 반응을 달성하지 못한 것으로 정의하고 완전한 사례 분석을 사용하는 복합 변수 전략을 사용한다. 일차 엔드포인트의 일차 추정치는 PP 샘플에서 반복될 것이다. 38주차 방문을 완료하고 VIB4920 또는 위약의 8회 용량 중 7회 용량을 투여받았으며 효능 평가에 영향을 미치는 주요 프로토콜 위반이 없었던 PP 샘플의 대상체 서브세트에 대해 추가 민감도 분석이 수행될 것이다.
이차 효능 엔드포인트의 분석. 이차 효능 엔드포인트, 엔드포인트 정의 및 엔드포인트가 분석될 시점이 본원에 제공된다. 모든 이차 추론 분석은 지지적인 것으로 간주되고; 그룹 간의 차이 테스트에 대한 p-값은 다중 비교에 대한 조정 없이 제시될 것이다. mITT 및 PP 샘플은 모든 이차 분석에 사용될 것이다. 신장 반응 엔드포인트의 경우, 병발 이벤트는 추정치를 가장 잘 알리는 방법으로 분석될 것이다. 엔드포인트 이전에 본원에 제공된 이유로 연구 치료를 중단한 대상체가 추정치에서 신장 반응을 달성하지 못한 것으로 분석되는 병발 이벤트에는 복합 변수 전략이 적용될 것이다. 치료 정책 전략은 엔드포인트 이전에 본원에 제공된 이유로 중단한 대상체에게 적용되는 것은, 이들 대상체는 신장 반응에 대해 계속해서 추적 관찰되고 신장 반응 기준에 따라 엔드포인트에서 분석될 것이기 때문이다. 치료 정책 전략은 또한 본원에 요약된 대로 MMF 및 프레드니손의 용량 변경을 받은 대상체에 대해 추적 관찰되고, 대상체는 신장 반응 기준에 따라 엔드포인트에 분석될 것이다. 신장 반응을 계산하기 위한 변수에 대한 엔드포인트의 누락된 데이터는 가장 적절한 귀속(imputation) 방법에 따라 귀속될 것이다. 해당 시점에 24-시간 UPCR 결과가 누락된 대상체는 해당 시점의 대상체의 현물 UPCR 결과를 사용하여 귀속될 것이다. UPCR 또는 eGFR에 대한 정보 누락으로 인해 엔드포인트에서 신장 반응 기준을 평가할 수 없는 대상체는 가장 최근 평가에서 LOCF를 취하여 신장 반응 상태를 귀속할 것이고, 단, 가장 최근의 평가는 엔드포인트가 귀속된 지 4주 이내이다. 본원에 제공된 이유로 병발 중단 이벤트에 대한 기준을 충족하지 못하고 UPCR 또는 eGFR에 대한 정보 누락으로 인해 엔드포인트에서 신장 반응 기준을 평가할 수 없고 엔드포인트 후 4주 이내에 평가를 받지 못한 대상체는 분석에서 제외될 것이다. 귀무 가설은 연구 그룹 간에 이차 엔드포인트(평균 또는 비율로 측정)에 차이가 없다고 제안한다. 대립 가설은 그룹 간에 차이가 있다고 제안한다.
연구 과정에 걸쳐 연구 치료제의 영향을 평가하기 위해 다음 분석이 계획된다: (1) 완전 신장 반응 및 전반적인 신장 반응에 대한 기준을 충족하는 대상체의 비율은 시점에서 신장 반응 상태에 대한 2원 반응 변수을 종속 변수로, 치료 아암을 독립 변수로, 및 3-수준 계층화 인자를 공변량으로 갖는 정확한 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 분석될 것이다. 또한 탐구적 분석에서는 변화에 대한 기준점을 정의하기 위해 방문 -1 대신 8주차 방문 시 UPCR 및 eGFR 평가를 사용하는 경우 전반적인 신장 반응 기준을 충족하는 대상체의 비율을 고려할 것이다. 8주차의 변화에 대한 전체적인 신장 반응 정의는 다음 모두로 정의될 것이다: (a) 24-시간 소변 수집을 기반으로 8주차에 비해 ≥ 50%의 UPCR 개선, 또는 UPCR ≤ 0.75, 및 (b) eGFR ≥ 120 ml/분/1.73m2, 또는 < 120 ml/분/1.73m2인 경우, 8주차에서 eGFR의 > 80%, 및 (c) 본원에 명시된 프레드니손 투약 제한에 따라 8주차부터 프레드니손 ≤ 5 mg/일.
연속 측정으로서 38주차 UPCR 수준의 이차 엔드포인트의 경우, 중앙값 및 부트스트랩 BCa 신뢰 구간을 포함한 기술 통계를 사용하여 각 가암에서 절대값과 기준선 대비 변화 퍼센트를 요약한다. 위약 아암에 비해 VIB4920 아암에서 UPCR 수준이 더 낮은지 평가하기 위해 순위 기반 Wilcoxon-Mann-Whitney(WMW) 테스트가 사용된다. 과도한 추정 eGFR 또는 프레드니손 사용으로 인해 일차 엔드포인트에 실패한 대상체는 WMW 테스트에서 가장 낮은 순위로 간주된다. 지지적 분석은 본원에 정의된 계층화 인자를 공변량으로 사용하여 van Elteren 테스트를 수행한다. 탐구적 분석은 8주차의 변화 퍼센트에 대한 기술 통계의 치료 아암별 요약으로 구성될 것이다. VIB4920 또는 위약 개시 후 항-dsDNA 검사에서 음성 반응을 보인 대상체의 비율 변화는 아암별로 요약될 것이고, 시점의 항-dsDNA 상태에 대한 2원 반응 변수를 종속 변수로, 치료 아암을 독립 변수로, 그리고 10주차의 항-dsDNA 상태를 공변량으로 갖는 정확한 조건부 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 분석된다. 탐구적 분석에서는 2원 변수에 대한 정확한 방법을 사용하여 기준선에서 항-dsDNA 상태의 대상체 내 변화도 고려할 것이다. VIB4920 또는 위약 개시 후 C3 및 C4에 대한 저보체성 대상체의 비율 변화는 아암별로 요약되고, 시점에서 시험 결과 (C3 또는 C4) 상태에 대한 2원 반응 변수를 종속 변수로, 치료 아암을 독립 변수로, 그리고 10주차의 테스트 결과를 공변량으로 갖는 정확한 조건부 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 분석될 것이다. 탐구적 분석에서는 2원 변수에 대한 정확한 방법을 사용하여 기준선에서 C3 및 C4 상태의 대상체 내 변화도 고려할 것이다. VIB4920 또는 위약 개시 후 SLEDAI-2K 점수의 변화는 아암별로 요약되고, 시점에서 SLEDAI-2K 점수를 종속 변수로, 치료 아암을 독립 변수로, 그리고 0주차에서 SLEDAI-2K 점수를 공변량으로 갖는 공분산 (ANCOVA) 모델의 분석을 사용하여 분석될 것이다. 랜덤화에 따른 SLEDAI-2K 점수 변화에 대한 탐구적 분석은 시점에서 SLEDAI-2K 점수를 종속 변수로, 치료 아암을 독립 변수로, 및 10주차에서 SLEDAI-2K 점수를 공변량으로 갖는 ANCOVA 모델을 사용하여 분석될 것이다. 정상 가정의 유효성 의심되는 경우 WMW 테스트도 수행될 것이다. VIB4920 또는 위약 개시 후 SLICC/ACR-DI 점수의 변화는 아암별로 요약되고, 시점에서 SLICC/ACR-DI 점수를 종속 변수로, 치료 아암을 독립 변수로, 그리고 0주차에서 SLICC/ACR-DI 점수를 공변량으로 갖는 ANCOVA 모델의 분석을 사용하여 분석될 것이다. 정상 가정의 유효성 의심되는 경우 WMW 테스트도 수행될 것이다.
연구 집단
LN은 SLE의 흔하고 심각한 징후로, 말기 신장 질환으로 진행될 위험이 높다. LN에 사용할 수 있는 요법은 효능이 불완전하고 독성이 높다. 적격 연구 집단은 임상적으로 지정된 신장 생검 및 MMF 치료에 적절한 활성 LN을 가진 대상체가 될 것이다. 완전 신장 반응의 일차 엔드포인트가 UPCR ≤ 0.75를 요구하고 일차 엔드포인트를 충족하려면 단백뇨의 적어도 50% 개선이 필요하기 때문에 대상체는 UPCR이 1.5 이상이어야 한다. 감염은 연구용 약품의 잠재적 위험이므로 활동성 또는 잠복성 감염이 없을 수도 있다. VIB4920의 태아 손상 위험은 알려져 있지 않으며 MMF는 태아 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 대상체는 임신, 모유 수유가 아니거나, 가임기 여성 또는 가임 파트너가 있는 남성인 경우 피임법을 사용하지 않을 수 있다.
포함 기준: 다음 기준을 모두 충족하는 대상체는 연구 대상체로 등록하기에 적격이다: (1) 18세 이상; (2) 하기 기준 중 임의의 것에 의한 전신 홍반성 낭창(SLE)의 분류: 1982년 American College of Rheumatology (ACR) 기준의 1997년 업데이트, 2012년 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) 기준, 또는 2019년 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR 기준; (3) 방문 -1 시 또는 방문 -1 14일 이내의 24-시간 소변 수집을 기반으로 하는 UPCR ≥ 1.5; 및 (4) ISN/RPS LN의 방문 -1 시 신장 생검 문서화: 클래스 III 또는 IV와 조합된 클래스 III, 클래스 IV, 또는 클래스 V, 및 수정된 NIH 활동 지수 ≥ 1.
제외 기준: 이들 기준 중 임의의 것을 충족하는 대상체는 연구 대상체로 등록하기에 적격이 아니다:
1. 고지에 의한 서면 동의를 제공하거나 연구 프로토콜을 준수할 능력이 없거나 의지가 없음.
2. MMF 또는 마이코페놀레이트 나트륨 치료 또는 MMF 또는 마이코프놀레이트 나트륨 치료에 대한 사용금지사유는 조사자의 의견에 따라 부적절하다.
3. 0회 방문 전 90일 또는 5 반감기 이내의 생물 제제 또는 연구용 약품에 의한 치료는 어느 것이든 더 길다.
4. 0차 방문 전 6개월 이내에 리툭시맙 또는 기타 B 세포 고갈제.
5. VIB4920으로 선행 치료.
6. 0차 방문 전 4주 이내에 약독화 생백신을 수령함.
7. 0차 방문 전 12개월 이내에 전신 코르티코스테로이드를 3회 이상 투여한 동반이환을 포함하여 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 동반이환.
8. 0차 방문 전 > 12 개월에서 제자리에서 적절하게 치료된 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 또는 자궁경부 암종을 제외한 현재 악성 종양 또는 악성 종양의 병력.
9. eGFR < 20 ml/분/1.73m2로 정의되는 말기 신장 질환.
10. 이식의 이력.
11. 혈전색전성 이벤트에 대한 다음의 위험:
a. 최근 또는 재발성 심부 정맥 혈전증 또는 동맥 혈전색전증.
b. 0차 방문 전 12주 이내에 고정 또는 대수술.
c. 항트롬빈 III, 단백질 S 또는 단백질 C의 선천적 또는 유전적 결핍의 병력.
d. 항-인지질 증후군의 병력.
e. 다음 항-인지질 항체 중 어느 하나:
i. 양성 낭창 항응고제 테스트, 또는
ii. 항-β2-당단백질 I IgG ELISA 역가 ≥ 40 GPL, 또는
iii. 항-카디올리핀 IgG ELISA 역가 ≥ 40 GPL.
12. VIB4920 제형의 모든 성분에 대한 심각한 알러지 또는 과민 반응의 병력.
13. 다음의 실험실 비정상 중 어느 하나:
a. 말초 B 세포 수 <5/μl.
b. 호중구감소증(절대 호중구 수 < 1000/mm3).
c. 빈혈(헤모글로빈 < 8g/dL).
d. 혈소판감소증(혈소판 < 50,000/mm3).
e. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ≥ 정상 상한치의 2x.
14. 하기 중 임의의 것을 포함하여 현재 또는 이전 결핵 감염의 증거:
a. 양성 QuantiFERON-TB Gold 또는 TB Gold Plus 테스트.
b. 양성 T-SPOT.TB 테스트.
c. > 5mm 경결로 정의된 양성 정제 단백질 유도(PPD) 투베르쿨린.
15. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염.
16. 현재 또는 과거의 B형 간염(HBV) 감염.
17. 현재 또는 과거의 C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 단, 문서화된 지속된 바이러스 반응이 있는 적절하게 치료된 HCV 제외.
18. 활성 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기회 감염.
19. 조사자의 의견으로, 연구 참여로 인해 추가적인 위험을 초래할 수 있는 중대한, 재발성 또는 만성 감염의 병력.
20. 조사자의 의견에 따라 연구 프로토콜을 준수하는 대상체의 능력을 방해할 수 있는 심각한 정신 질환의 병력.
21. 현재 약물 남용, 또는 0차 방문 전 12개월 이내에 약물 남용의 이력.
22. 말초 정맥 접근 결여.
23. 임신.
24. 모유 수유.
25. 가임기 여성 또는 가임 파트너가 있는 남성인 경우, 연구 기간 동안 의학적으로 허용되는 형태의 피임법을 사용하기를 꺼리는 경우.
26. 위에 열거되지 않은 과거 또는 현재의 의료 문제 또는 신체 검사 또는 실험실 테스트 결과, 조사자의 의견으로는 연구 참여로 인해 추가 위험을 초래할 수 있거나 연구 요건을 준수하는 대상체의 능력을 방해할 수 있고, 연구에서 얻은 데이터의 품질이나 해석에 영향을 미칠 수 있다.
사전 계획된 데이터 검토 및 계획된 안전 모니터링 외에도, DSMB는 즉석 검토를 요청받을 수 있다. DSMB는 프로토콜 체어 또는 DAIT/NIAID의 요청에 따라 안전에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 임의의 이벤트를 검토한다. 또한 랜덤화 대상체에서 발생하는 다음 이벤트는 즉석 포괄적인 DSMB 안전성 검토를 유발한다: (1) 연구용 약품과 적어도 관련되었을 가능성이 있는 임의의 사망 (2) 2명의 상이한 대상체와 관련된 2개의 4등급 감염성 AE; (3) 2명의 상이한 대상체가 관련된 두 가지 2등급 이상의 혈전색전성 이벤트; 및/또는 (4) 연구용 약품의 조기 중단을 초래하는 생명을 위협하는 두 가지 주입 반응, 과민 반응 또는 아나필락시스 이벤트. DSMB는 이벤트 후원자에게 통지한 후 2주 이내에 안전 데이터를 검토할 것이다. DSMB가 2주 이내에 안전 데이터를 검토하지 않으면, 연구 등록이 잠시 중단되고 새로운 대상체는 고지에 의한 동의에 서명하지 않는다. 이미 스크리닝 중인 대상체는 스크리닝 평가를 계속할 수 있으며 이미 등록된 대상체는 계획된 계류 중 DSMB 검토로서 계속된다. 데이터를 검토한 후, DSMB는 연구 수행 및/또는 지속에 관한 권장 사항을 제시한다.
신장 치료 실패
신장 치료 실패는 하기 중 어느 하나를 특징으로 한다:
1. 다음 두 가지로 정의되는 악화되는 단백뇨:
a. UPCR ≥ 1.5 및
b. 이전 최저 값과 비교하여 UPCR의 ≥50% 증가. 적어도 1주일 간격으로 2회 연속 평가를 수행해야 한다. 첫 번째 평가는 일회뇨 또는 24-시간 소변 수집을 기반으로 할 수 있다. 확증 평가는 24-시간 소변 수집을 기반으로 해야 한다.
2. 다음 두 가지로 정의되는 신장 기능의 진행성 악화.
a. 혈청 크레아티닌 ≥ 1.5, 및
b. 이전 최저 값과 비교하여 혈청 크레아티닌의 ≥50% 증가. 적어도 1주일 간격으로 2회 연속 평가를 수행해야 한다.
3. 악화되거나 충분히 개선되지 않는 신염으로 인한 연구 요법, 또는 LN 치료를 위한 금지된 면역억제 또는 면역조절 약물처치의 수령으로부터 대상체를 중단하기 위한 조사자 결정을 포함하여 시험 중에 다른 신장 치료 실패 이벤트가 발생할 수 있다. 이러한 이벤트는 프로토콜 체어, DAIT/NIAID 의료 모니터 및 ITN 임상 시험 의사로 구성된 신장 치료 실패 이벤트 판정 위원회에 의해 맹검 방식으로 평가될 것이다.
랜덤화
10주차에, 다음 기준을 모두 충족하는 대상체는 VIB4920 치료와 위약 치료를 선호하는 2:1로 랜덤으로 할당될 것이다.
1. 24시간 소변 수집을 기반으로 하는 8주차 UPCR > 0.75.
2. MMF 용량은 4주차까지 2 내지 3g/일이며 유지된다.
3. 프레드니손 용량은 8주차까지 5 mg/일이며 유지된다.
랜덤 할당은 기준선 및 8주차의 단백뇨 수준에 따라 다음과 같이 계층화된다:
기준선에서 UPCR < 3
8주차에 ≥ 25%까지 개선되는 기준선에서 UPCR ≥ 3
8주차에 < 25%까지 개선되는 기준선에서 UPCR ≥ 3
랜덤화는 Division of Allergy, Immunology, and Transplantation Statistical and Clinical Coordinating Center (DAIT-SACCC)에서 수행된다.
독성 예방 및 관리
대상체에게 3등급 이상의 감염이 발생하는 경우 VIB4920 또는 위약을 일시 중단해야 한다. VIB4920 또는 위약은 증상이 있거나 무증상인 SARS-CoV-2 감염의 경우에도 일시 중단되어야 한다.
조사자가 심각하다고 판단하는 임의의 AE가 대상체에게 발생한 경우 VIB4920 또는 위약도 일시 중단될 수 있다.
감염이나 AE가 해결되면 VIB4920 또는 위약을 다음 계획된 용량으로 다시 시작할 수 있다.
VIB4920 또는 위약은 다음 유해 사례 중 임의의 것에 대한 대상체에서 영구적으로 중단될 것이다:
a. 본원에 제공된 정의에 따라 정의된 아나필락시스.
b. 3등급 이상 주입 반응
c. 3등급 이상의 과민 반응
d. 혈전색전성 이벤트
e. 4등급 감염
f. 3등급 이상의 기회 감염
g. 악성종양
h. 다음 기준을 충족하는 간 기능 비정상: 정상 상한 (ULN)의 > 3인 ALT 또는 AST의 증가 및 ULN의 > 2인 빌리루빈의 동반 증가. 위에 열거된 이벤트로 인해 VIB4920 또는 위약이 영구적으로 중단되는 경우, 아래 제공된 절차는 추적 관찰될 것이다.
대상체에 대한 위험 및 이점
아나필락시스, 심각한 알러지 반응 및 주입 관련 반응.
VIB4920은 조작된 외래 단백질이므로, 주입 후 IgE 매개 과민증 또는 과민 반응 및 아나필락시양 반응을 포함한 급성 반응을 유도할 수 있다. 반응은 심각하거나 치명적일 수 있으며 심폐, 피부, 및 위장 징후 및 증상, 예컨대 가슴 통증, 저혈압, 호흡곤란, 기관지경련, 호흡 부전, 두드러기, 소양증 맥관부종, 메스꺼움, 구토, 설사, 긴장저하, 및 쇠약을 포함할 수 있다. 주입 반응은 주입 부위의 국소 반응, 열증, 두드러기, 관절통, 기관지경련, 쌕쌕거림, 기침, 현기증, 호흡곤란, 피로, 두통, 고혈압, 저혈압, 근육통, 및 구토를 포함할 수 있다.
심각한 알러지 또는 VIB4920 제형의 임의의 구성요소에 대한 반응 병력이 있는 대상체는 연구에 참여할 자격이 없을 수 있다. VIB4920은 아나필락시스, 심각한 과민 반응, 및 주입 관련 반응을 관리할 준비가 된 훈련된 의료인이 투여될 것이. 주입하는 동안 활력 징후를 모니터링하고 주입 후 1시간 동안 임상 현장에서 대상체를 관찰한다.
면역 복합 질환
면역 복합 질환은 ADA를 생성할 가능성이 있기 때문에 VIB4920 투여 시 잠재적인 위험이 있다. 본원에 언급된 바와 같이, VIB4920의 약동학에 대한 ADA의 영향은 용량 ≤ 100 mg에서만 관찰되었다. 면역 복합 질환 징후에는 관절통, 혈청병, 신염 및 혈관염이 포함될 수 있다.
감염
CD40:CD40L 공동자극 경로는 병원체에 대한 숙주 면역 반응을 포함하여 포괄적인 면역 반응의 발달에 핵심이다. 따라서 이 공동자극 경로를 방해하면 감염 위험이 증가할 수 있다. 전임상 연구에서, 한 마리의 사이노몰구스 원숭이는 기회 진균 감염을 일으켰고, 두 번째 원숭이는 본원에 기재된 전신 감염과 일치하는 징후를 나타내었다. 인간에게는 심각하지 않은 헤르페스 AE가 여러 개 있었다. 또한 조사자가 VIB4920과 관련이 없는 것으로 간주한 불확실한 병인의 4등급 뇌염 SAE가 하나 있었다.
활성 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기회 감염이 있거나 추가 위험을 초래할 수 있는 현재 또는 최근 감염이 있는 대상체는 참가할 자격이 없다. 현재 또는 과거 결핵, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV)의 증거가 있는 대상체는 참여할 자격이 없고, 단, 적절하게 치료를 받고 문서화된 지속적 바이러스 반응이 있는 HCV는 제외된다.
대상체는 연구에 참여하기 전에 표준 예방접종을 최신 상태로 유지하는 것이 좋다. 약독화 생백신 접종은 연구 등록 후 4주 이내, VIB4920 치료 중, VIB4920 중단 후 12주 동안은 허용되지 않는다.
시험 참여 중에는 SARS-CoV-2 및 기타 유형의 감염 위험을 포함하여 감염 위험이 있다. 대상체는 SARS-CoV-2 감염 위험을 줄이기 위해 미국 질병통제예방센터 (CDC) 권고를 엄격히 준수하는 것이 얼마나 중요한지 교육하고 조언을 받게 될뿐만 아니라, SARS-CoV-2 백신 접종에 대한 면역 반응이 연구 치료로 인해 최적이하일 수 있는 위험도 있다. 연구 동안 SARS-CoV-2 백신 접종이 허용되지만, 가능하다면 연구 약물처치를 받기 전에 백신 접종을 완료하는 것이 강력히 권장된다. 연구 수행 중에, 대상체에게 3등급 이상의 감염이 발생하면 VIB4920이 잠시 중단될 것이다. 대상체가 증상이 있거나 무증상인 SARS-CoV-2 감염이 발생하는 경우 VIB4920도 잠시 중단될 것이다.
대상체가 4등급 감염 또는 3등급 이상의 기회 감염이 발생하는 경우 VIB4920은 영구적으로 중단될 것이다.
혈전색전증
CD40L을 표적으로 하는 항체에서 발생하는 정맥 및 동맥 혈전색전성 AE는 이들 제제에 대한 약물 개발 프로그램을 중단하게 하였다. 후속 비-임상 실험에서는 CD40L 및 항-CD40 항체의 면역 복합체에 의한 Fc 수용체의 결합으로 인한 혈소판 활성화가 혈전색전증의 유력한 원인임을 확인하였다. VIB4920은 Fc 도메인이 부족하고 전임상 연구에서 혈소판 응집이나 혈전색전성 효과를 촉진하지 않는 조작된 단백질이다. 동물이나 인간에서 VIB4920으로 인해 혈전색전증 사례가 발생하지 않았다.
혈전색전증은 특히 신장 범위의 단백뇨가 있는 대상체에서 LN의 위험으로 알려져 있다. VIB4920은 이러한 기존 위험을 증가시키지 않을 것으로 예상된다. 추가적인 안전 조치로서, 혈전색전성 이벤트에 대한 여러 위험 요인이 있는 대상체는 최근 또는 재발성 심부 정맥 혈전증 또는 동맥 혈전색전증, 최근의 부동 또는 대수술, 항트롬빈 III, 단백질 S, 및 단백질 C에서 선천성 또는 유전성 결핍의 병력, 항-인지질 증후군의 병력, 및 고위험 항-인지질 항체 프로파일을 포함하여 시험에서 제외될 것이다.
자궁 내 노출
배아-태자 연구는 수행되지 않았다. 임신 및 모유 수유 대상체는 시험에 참여할 수 없으며, 가임기 여성 대상체는 매우 효과적인 피임법의 적어도 하나의 방법을 사용할 필요가 있다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 대상체 역시 피임법을 사용할 필요가 있다.
동반 약물처치
대상체는 마이코페놀레이트 위험 평가 및 완화 전략(REMS) 프로그램에 등록되어야 한다.
모든 대상체는 0일차부터 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)을 투여받을 것이다. 최대 허용 용량인 2 내지 3 g/d는 4주차까지 도달해야 한다. MMF는 본원에 명시된 경우를 제외하고 60주차까지 최대 허용 용량으로 유지될 것이다. 38주차 이후에는, 임상적 불내증으로 인해 1 내지 1.5 g/d의 용량이 허용된다. eGFR이 <25 mL/분/1.73 m2인 대상체는 1일 2회 1 g의 최대 MMF 용량을 투여받을 것이다. 마이코페놀레이트 나트륨은 등가 용량으로 MMF를 대체할 수 있다.
다음과 같은 이유로 MMF는 최대 7일 동안 잠시 중단되거나 최대 14일 동안 용량을 ≥ 1g/d로 줄일 수 있다. (1) 임상적 불내증; (2) 백혈구감소증 ≤ 2000/mm3; 및/또는 (3) 호중구감소증 ≤ 1500/mm3. 일신 중단 또는 용량 감량 후, 이전 최대 허용 용량인 2 내지 3g/d에 ≤ 4주에 도달해야 한다. 두 번째로 목표 용량보다 적은 용량을 잠시 중단하거나 감량해야 하는 경우 MMF는 영구적으로 중단될 것이다.
프레드니손. 대상체는 0일차부터 또는 메틸프레드니솔론 완료 다음날에 프레드니손 25 mg/d를 투여받을 것이다. 표 2에 따르면 프레드니손은 8주차부터 5 mg/d로 점점 줄어든다. 프레드니손은 60주차까지 5 mg/d로 계속될 것이다. 프레드니손 투여는 처방 정보에 따라 이루어진다.
랜덤화 후, 현장 조사자의 재량에 따라 비-신장 SLE 질환 활동에 대한 연구 동안 프레드니손을 한 번, SLE와 관련 없는 상태에 대해 한 번 증가할 수 있다. ≤ 14일의 기간 동안 용량을 증가할 수 있으며, 25 mg/d을 초과할 수 없다. 프레드니손 대신에 등가 용량의 다른 코르티코스테로이드를 사용할 수 있다. 프레드니손 용량은 >14일 동안 5 mg/d를 초과할 수 없다. 프레드니손 용량은 34주차와 38주차 사이에 5 mg/d를 초과할 수 없다. 랜덤화 이전에 프레드니손의 용량 변경은 허용되지 않는다.
메틸프레드니솔론. 대상체는 다음 스케중 중 하나에 따라 총 1000 mg의 메틸프레드니솔론을 투여을 것이다: 0일차에 1000mg 메틸프레드니솔론 IV, 또는 0일차와 1일차에 500 mg 메틸프레드니솔론 IV. 이전에 방문 -1에서 또는 방문 -1 전 14일 이내에 1000 mg의 메틸프레드니솔론 IV를 투여받은 대상체는 0일차에 추가로 메틸프레드니솔론 IV를 투여받지 않는다. 이전에 방문 -1에서 또는 방문 -1 전 14일 이내에 1000 mg 미만의 메틸프레드니솔론 IV를 투여받은 대상체는 다음 식에 따라 0일차에 추가 용량의 메틸프레드니솔론 IV를 투여받게 되고, 여기서 X는 이전에 투여받은 정맥내 용량이고, Y는 0일차에 투여된 정맥내 용량이다: 1000 mg - X = Y. 메틸프레드니솔론 투여는 처방 정보에 따른다.
비스테로이드성 항-염증성 약물. 시험 기간 동안 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID)의 시작은 신장 기능에 대한 역효과 가능성 때문에 권장되지 않는다. 그러나 필요한 경우 증상 조절을 위해 NSAID가 허용된다.
저감마글로불린혈증의 치료. 감염성 AE가 있는 대상체의 저감마글로불린혈증 치료는 프로토콜 체어(protocol chair) 및 DAIT/NIAID 의료 모니터와 협의하여 현장 조사자의 재량에 따라 허용된다.
SARS-CoV-2 백신. SARS-CoV-2 백신은 FDA 긴급 사용 허가를 받았거나 FDA 승인을 받은 경우 허용된다. 첫 번째 용량의 연구 약물처치 전에 예방접종을 완료할 것을 강력히 권장한다.
예방적 약물처치
골다공증 치료 및 예방. 이 시험 기간 동안 골다공증을 예방하고 치료하기 위한 조치를 강력히 권장한다. 이러한 조치에는 다음이 모두 포함될 수 있다. 탄산칼슘 또는 시트레이트 (1500 mg/d); 비타민 D (최대 2000 IU/d); 및/또는 비스포스포네이트.
콜레스테롤 조절. 현장 조사자의 재량에 따라, 대상체는 스타틴과 같은 콜레스테롤 저하제로 치료될 수 있다.
항말라리아제. 금기 사항이 없는 한 하이드록시클로로퀸과 같은 항말라리아제로 치료하는 것이 권장된다.
혈압 조절. 아직 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEi)나 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 복용하고 있지 않은 모든 대상체는 금기 사항이 없는 한 그러한 제제의 복용을 시작할 수 있다. 목표 수축기 혈압이 130 mMHg 미만이 되도록 용량을 조정해야 한다. 단일 제제가 수축기 혈압을 조절하지 못하는 경우 ACEi, ARB, 칼슘 채널 차단제, 및/또는 베타 차단제를 포함한 약물처이의 조합을 사용할 수 있다.
양태에서, 전술한 예방적 약물처치 중 어느 것도 필요하지 않다.
금지된 약물처치
면역억제 및 면역조절 약물처치. 본원에 명시된 프로토콜 위임된 약물처치를 제외하고 면역억제 및 면역조절 약물처치는 금지된다. 금지된 면역억제 약물처치는 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 벨리무맙, 에쿨리주맙, 아바타셉트, 혈장분리반출술/혈장 교환, 및 칼시뉴린 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 감염성 AE가 있는 저감마글로불린혈증의 치료를 제외하고는 정맥내 면역글로불린도 금지된다.
경구 및 정맥내 코르티코스테로이드는 아나필락시스, 과민증 또는 주입 반응을 치료하기 위해 필요한 경우를 제외하고는 금지된다.
연구 참여 중에는 연구용 약품(investigational agent) 또는 치료제를 사용하는 것이 금지된다.
약독화 생백신은 연구용 약품으로 치료하는 동안과 연구용 약품을 중단한 후 12주 동안은 금지된다.
구조 약물처치
에피네프린, 코르티코스테로이드, 디펜히드라민, 아세트아미노펜 및 기관지 확장제를 포함하되 이에 국한되지 않는 아나필락시스, 과민증 및 주입 반응의 치료를 위해 구조 약물처치가 허용된다. 비-신장 SLE 질환 활동에 대한 프레드니손 용량의 일시적 증가는 허용된다. 본원에 기재된 신장 치료 실패, 악화되는 루푸스 신염 및 신장 발적에 대한 구조 약물처치는 허용되지 않는다. 추가적인 면역조절 또는 면역억제 약물처치가 필요한 대상체는 본원에 기재된 대로 연구 약물처치를 중단한다.
피임
가임기 여성 대상체 모두는 연구 동안 임신을 해서는 안 되며, 금욕을 통해 성적으로 활동하지 않거나 시험에서 연구에 참여하는 기간 동안 최소한 하나의 매우 효과적이고 의학적으로 허용되는 피임법을 사용해야 한다. 주기적인 금욕과 금단은 허용되는 피임 방법이 아니다. 의학적으로 허용되는 피임법에는 주사형 또는 이식형 프로게스토겐, 자궁내 장치, 에스트로겐 질 링, 양측 난관 폐색 또는 남성 파트너 불임술이 포함된다. MMF REMS 지침(Mycophenate REMS. 2020)에 따르면 경구 피임 환제는 차단법과 결합된 피임 방법으로 허용된다. 남성 파트너 불임술(무정자증 문서가 있는 정관절단술)을 사용하는 경우, 불임술은 여성 대상체가 연구에 참여하기 전에 이루어져야 하며 남성은 대상체의 유일한 파트너여야 한다.
불임술을 하지 않은 남성 대상체와 가임기 여성 파트너는 살정제가 포함된 콘돔을 사용해야 한다. 가임기 여성 파트너도 전술한 매우 효과적인 산아 제한 방법을 사용하는 것이 권장된다.
연구 평가
각 연구 방문 시 수행될 연구 평가는 표 5 및 표 6에 열거되어 있다.
간단히 말해서 일반적인 평가는 하기를 포함한다: 고지에 의한 동의: 임의의 연구 평가 또는 절차가 수행되기 전에 고지에 의한 동의를 얻는다; 적격 기준: 연구 참여 적격은 스크리닝 기간 동안 평가된다; 인구통계: 연령, 성별 및 민족; 병력: 대상체가 연구 중인 질환 외에 임의의 임상적으로 유의한 질환 또는 의료 절차를 받았는지 여부를 결정하기 위해 병력을 수집한다; 활력 징후: 신장을 방문 -1에서 얻는다; 모든 방문 시 체중, 체온, 맥박, 혈압 및 호흡을 얻는다; 피부, 호흡기, 심혈관, 위장, 신경, 근골격계, 머리, 귀, 눈, 코, 및 목(HEENT)의 신체 시스템을 포함한 종합 신체 검사. 연구 방문 시 대상체의 임상 불평 및 임상 상태와 관련된 모든 신체 시스템을 포함한 제한된 신체 검사; 진단 날짜, 루푸스 신염의 개시 날짜, 현재 루푸스 신염 발적의 개시 날짜를 확인하기 위한 낭창 병력.
유해 사례. 대상체는 AE; 동반 약물처치에 대해 평가될 것이다. 모든 동반 약물처치와 그 징후가 기록될 것이다.
질환 특이적 평가는 하기를 포함한다: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K); 및/또는 Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus (SLICC/ACR-DI)
임상 실험실 평가는 하기를 포함한다: 혈액학: CBC, 감별 및 혈소판 수; 화학: AST, ALT, 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 알부민, 크레아티닌, CKD-EPI 식에 따라 계산된 eGFR(Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, 3rd, Feldman HI, 등 A new equation to estimate glomerular filtration rate. Annals of internal medicine. 2009;150(9):604-12); CD19; HIV. 방문 -1 후 30일 이내에 테스트를 수행하지 않았고 문서화된 테스트 결과를 이용할 수 없는 경우; B형 간염: 표면 항체, 핵심 항체, 표면 항원. 방문 -1 후 30일 이내에 테스트를 수행하지 않았고 문서화된 테스트 결과를 이용할 수 없는 경우; C형 감염: RNA 또는 항체. 방문 -1 후 30일 이내에 테스트를 수행하지 않았고 문서화된 테스트 결과를 이용할 수 없는 경우; QuantiFERON - TB Gold 또는 TB Gold Plus. 방문 -1 후 30일 이내에 테스트를 수행하지 않은 경우. T-SPOT.TB 테스트 또는 PPD 투베르쿨린 테스트로 대체할 수 있다. 불확정 QuantiFERON-TB Gold 또는 TB Gold Plus 테스트의 경우, PPD 투베르쿨린 테스트가 대체될 수 있다: 혈청 임신; 소변 임신; 일회뇨: 단백질, 크레아티닌, 단백질-대-크레아티닌 비, 알부민-대-크레아티닌 비율; 요검사; 24-시간 소변: 단백질, 크레아티닌, 단백질-대-크레아티닌 비율; 혈청 면역글로불린: IgG, IgA, IgM; 항-인지질 항체: 낭창 항응고제, 항-당단백질 I IgG, 항-카디올리핀 IgG; 항-dsDNA; C3, C4; 및/또는 신장 생검 조직학: ISN/RPS 분류 (Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, Bruijn JA, Colvin RB, Cook HT, 등 Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney international. 2018;93(4):789-96; Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, 등 The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney international. 2004;65(2):521-30), 활동 지수, 만성 지표, 및 혈전성 미세혈관병증을 포함한 혈관 병변의 평가.
VIB4920 평가는 하기를 포함한다: 혈장 PK 검정, 소변 PK 검정, 혈장 ADA 검정, 혈장 sCD40L 검정, 및 그의 조합.
기계론적 평가는 하기를 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: PBMC 검정, 혈청 검정, 전혈 DNA 검정, 전혈 RNA 검정, 소변 검정, 신장 생검 검정, 본원에 제공된 기타 모든 것, 및 그의 조합.
절차
대상체는 기준선과 38주차에 진단 신장 생검을 받을 것이다. 추가 연구 생검 코어는 두 생검 시 수집될 것이다.
예정되지 않은 방문
예정되지 않은(U) 방문. 정기 계획 방문 사이에 질환 활동이 증가하거나 다른 우려 사항이 발생하는 경우 대상체에게 연구 인원에게 연락하도록 지시해야 하며 "예정되지 않은" 방문을 위해 연구 장소로 돌아가도록 요청받을 수도 있다. 예정되지 않은 (U) 방문 중에 얻은 평가는 표 5에 요약되어 있다. 예정되지 않은 방문에 대한 일부 평가는 방문 목적으로 명시되지 않은 경우 조사자의 재량에 따라 생략될 수 있다.
중단(DSC) 및 안전성 후속 방문(표 6). 다음과 같은 사례에 표 6에 따라 대상체는 추적 관찰될 것이다: VIB4920 또는 위약이 조기에 중단되고; 랜덤화 대상체가 동의를 철회하거나 본원에 기재된 대로 시험에 계속 참여할 수 없는 경우; 중단 방문(DSC)은 VIB4920 또는 위약의 조기 중단 또는 조기 연구 철회 후 14일 이내에 완료될 것이다. 대상체는 DSC(DSC +12) 후 12주 후에 1회의 추가 안전 후속 방문을 완료한다. 48주차 당일 또는 그 이후에 중단한 대상체에게는 DSC+12 방문이 필요하지 않다. 현장 조사자의 판단에 따라 추가적인 관리가 제공될 것이다.
방문 윈도우. 연구 방문은 표 3에 명시된 시간 제한 내에 이루어져야 한다. 0차 방문은 방문 -1로부터 28일 이내에 이루어져야 한다. 기타 모든 계획 연구 방문은 표 3에 명시된 시간 제한 내에 이루어져야 한다.
기계론적 검정
이 연구에서는, 연속적인 신장 생검, 소변 및 혈액 시편을 동시에 수집하며 신장 생검은 2회의 주요 연구 방문으로 제한될 것이다. 목표는 표적 조직(신장), 소변 및 혈액에서 면역 세포 집단의 빈도, 표현형 및 기능적 프로파일을 분석하고 LN 및 CD40:CD40L 신호 차단과 관련된 혈청 내 가용성 매개체를 정량화하는 것이다. 이 연구는 임상 반응 결과와 상관관계가 있는 면역 서명을 탐구하고 위약과 비교하여 VIB4920을 사용한 전신 치료에 의해 신장의 면역학적 변화가 소변 및/또는 혈액에서 평행하게 나타나는지 확인하는 데 도움이 될 것이다. 기계론적 연구는 여러 가지 질문을 다루지만 이용 가능한 조직과 혈액의 양에 따라 우선순위가 결정될 것이다.
기계론적 가설. B 세포 배아 중심 형성, 중쇄 클래스 스위칭 및 보호 면역 반응의 발달은 CD40:CD40L 상호작용에 의존한다. CD40 및 CD40L의 상향 조절과 CD40L의 비정상적인 발현은 SLE의 특징이며 B 세포는 질환 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다. 따라서 이 시험에서는 VIB4920이 CD40:CD40L 공동자극 경로를 차단하여 B 세포 활성화를 방해함으로써 LN 신장의 활성화된 B 세포를 감소시킬 것이라는 가설을 테스트할 것이다.
신장 생검. 이 연구에서는 기준선과 VIB4920에 의한 치료 후 38주차에 신장 생검을 수집한다. AMP에서 개발하고 수행한 기술을 사용하여 동결 신장 생검에서 분류한 CD45+ 세포의 단일 세포 RNAseq는 다음과 같은 연구 질문을 해결하는 데 사용될 수 있다: VIB4920은 신장에서 나이브(naive) 대 활성화 B 세포, 나이브 대 기억 및/또는 나이브 대 ABC의 비율을 증가시키는가? VIB4920은 신장에서 골수 세포의 수와 활성화 상태를 감소시키는가? 아니면 새로운 상태를 도입하는가? VIB4920은 신장에서 골수 세포의 인터페론 점수를 감소시키는가? VIB4920은 잠재적으로 병원성이 있는 Tfh, Tph 및 기타 CD4 T 세포 서브세트, 예를 들어, CXCR5-PD-1hiCXCR3+IL-10+ 및 신장의 CD8 T 세포 서브세트를 조절하는가? 임상 병리학 신장 생검 슬라이드를 검토하여 구조적 및 면역학적 변화를 검토할 수 있다.
소변. LN 및 기타 신장 질환의 비뇨기 림프구 및 발세포(podocyte)는 염증 세포 서명 및 질환 활동의 바이오마커 확인과 관련되어 있다. 비뇨기 mRNA 발세포 손상 마커는 진행 위험과 요법 반응을 모니터링하는 데 사용할 수 있다. 요법에 대한 신장 반응의 비뇨기 바이오마커는 대상체가 신장에 대한 다중 연속 생검을 받는 것이 가능하지 않기 때문에 특히 유용할 것이다. 소변 세포의 면역 프로파일은 신장 조직에서 관찰되는 프로파일을 반영할 것으로 예상된다. 또한, 소변 B 세포의 자가반응 프로파일은 말초 혈액보다 요법에 대한 신장 반응을 더 정확하게 반영할 수 있다. 따라서 소변 시편을 수집하고 조혈 및 비-조혈 세포 집단을 AMP에서 개발 및 수행한 기술과 사용 가능한 기타 분석 기술을 사용하여 단일 세포 유동 세포측정 및 RNA-seq로 분석할 수 있다. 소변 단백체학도 평가될 수 있다.
말초 혈액 세포. 유동 세포측정 또는 질량 세포측정, 단일 세포 RNAseq, ATACseq 및 DNA 메틸화 시퀀싱을 수행하여 생존 가능한 동결 보존 혈액 백혈구에서 특정 면역 세포 집단의 빈도 및 기능 상태에 대한 VIB4920 치료의 영향을 분석할 수 있다. 순환 세포의 수준은 치료 전과 치료 후 다양한 시점에서 비교될 것이다. 특정 세포 표현형 및 프로파일에 대한 치료 효과를 평가하고 임상 반응 결과와 상관관계가 있는 표현형 및/또는 프로파일을 식별하기 위해 치료군 사이에 추가 비교가 이루어질 것이다. 다음과 같은 연구 질문이 다루어질 것이다: VIB4920은 혈액에서 ABC와 혈장아세포의 수와 빈도를 감소시키는가? VIB4920은 혈액에서 기억 B 세포의 백분율을 감소시키는가? VIB4920은 SLE 환자의 B 세포에서 변경된 DNA 메틸화 및 히스톤 코드 변형을 복원하는가? VIB4920은 혈액에서 CD14 또는 CD16 골수 세포의 활성화를 감소시키는가? VIB4920은 Tfh, Tph 또는 기타 활성화된 CD4 T 세포, 예를 들어 CXCR5-PD-1hiCXCR3+IL-10+, 및/또는 혈액 내의 CD8 T 세포의 빈도를 감소시키는가? VIB4920은 자가항체 역가 및 DNA 또는 RNA 함유 IC의 감소에 이차적으로 혈액 백혈구에서 인터페론 유도성 유전자의 발현을 감소시키는가?
혈청 및 혈장 검정. 가용성 면역 파라미터의 수준은 치료 전과 치료 후 다양한 시점에서 비교될 것이다. 추가적으로, 순환 B 세포, T 세포 및 골수 집단의 빈도 및 활성화 상태와의 상관관계에 대해 가용성 면역 파라미터의 수준을 평가할 수 있다. 마지막으로, 가용성 면역 파라미터의 순환 수준에 대한 치료 개입의 효과를 평가하기 위해 치료군 간에 비교가 이루어질 것이다. 다음 연구 질문을 해결하기 위해 검증된 플랫폼을 사용하여 종방향 분석을 위해 대상 혈청 및 혈장을 수집하고 저장한다. VIB4920은 항-DNA 및 항-RNA 자가항체 역가를 감소시키는가? VIB4920은 CXCL13, IL-21, IL-10 및 기타 가용성 매개체의 수준을 조절하는가? VIB4920은 ADA를 생성하거나 혈장에서 sCD40L 수준을 조절하는가?
전혈 검정은 RNA 및/또는 DNA 검정을 포함할 수 있다. 양태에서, 전혈 검정은 RNA 검정을 포함한다. 생물학적 약물처리를 이용한 전신 치료는 자가면역 질환에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 밝혀졌고; 따라서 전혈을 사용하여 질환의 면역조절 또는 VIB4920에 의한 치료의 전신적 특성으로 인한 말초 순환의 변화를 평가할 수 있다. 등록된 대상체로부터 전혈을 채취하여 치료 동안 및 치료 후 유전자 발현의 전반적인 변화를 평가하는 데 사용할 수 있다. 신장 조직, 소변 및/또는 혈액 백혈구에서의 치료에 의해 조절되는 것으로 밝혀진 분자의 유전자 발현은 정량적 방법을 사용하여 전혈에서 조사될 수 있다. 양태에서, 전혈 검정은 DNA 검정을 포함한다. 부분적으로는 유전적 차이가 VIB4920의 CD40L 차단에 대한 반응을 결정할 수 있다. 따라서 특정 대립유전자에 대한 HLA 유형 지정과 SLE 또는 약물 관련 효과와 관련이 보고된 유전자에 대한 단일 뉴클레오티드 다형성 분석을 허용하기 위해 동의한 모든 대상체로부터 DNA를 수집한다.
연구 완료
대상체 완료. 랜덤화에 적합하지 않은 대상체는 8주차 연구 방문 후 연구를 완료하게 될 것이다. 랜덤화 대상체는 60주차 연구 방문 시 연구를 완료하게 될 것이다.
대상체 중단 규칙 및 철회 기준. 대상체는 다음과 같은 이유로 연구에서 조기 종료될 것이다: (1) 랜덤화 이전에 다음 중 하나가 일어난다: (a) 대상체는 본원에서 정의된 바와 같이 단백뇨 악화 기준을 충족한다; (b) 대상체는 본원에서 정의된 바와 같이 신장 기능의 진행성 악화 기준을 충족한다; (c) 대상체는 MMF를 중단한다; (2) 대상체는 후속 조치를 포함하여 향후 모든 연구 활동에 대한 동의를 철회하기로 선택한다; (3) 대상체가 "후속 저치을 할 수 없게 되었다"(즉, 대상체와 다시 연락하려는 시도가 실패했기 때문에 더 이상의 후속 조치가 불가능함); (4) 대상체가 사망한다; (5) 조사자는 참여가 대상체에게 최선의 이익이 된다고 더 이상 믿지 않는다.
대상체 교체. 랜덤화 대상체는 VIB4920 또는 위약의 일부 용량을 투여받지 않은 경우 교체될 것이다.
조기 연구 철회 후 후속 조치. 랜덤화 대상체가 본원에 기재된 바와 같이 연구에서 탈퇴하고 이용 가능한 경우, 대상체는 표 6에 기재된 바와 같이 후속 조치를 완료하도록 요청받을 것이다. 이것으로 연구 참여가 종료될 것이다.
연구 중지 규칙. 본원에 열거된 이벤트이 일어날 경우 DSMB는 임시적으로 안전 데이터를 검토한다. 데이터를 검토한 후, DSMB는 연구 수행 및/또는 지속에 관한 권장 사항을 제시한다.
연구 정의는 아래 표 4에 제공된다.
COVID 19로 인한 특별 고려사항
임상 시험은 COVID-19 공중보건 응급로 인해 영향을 받을 수 있다. 이러한 영향에는 현장 폐쇄, 여행 제한, 현장 인력 및 연구 공간의 이용성 제한, 생물시편의 물류 문제, 현장 인력 또는 시험 대상체의 SARS-CoV-2 감염이 포함될 수 있다. 이러한 요인으로 인해 프로토콜에 지정된 평가 및 절차를 완료하는 데 어려움이 있을 수 있으며, 이로 인해 피할 수 없는 프로토콜 위반 및 프로토콜 수정이 불가피하다.
다음 원칙은 COVID-19 공중 보건 응급 동안 시험 실시를 안내할 것이다. 연구 등록을 시작, 계속 또는 중단하는 결정은 COVID-19 공중 보건 응급이 대상체의 안전에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 고려하여 내려진다. 연구용 약품을 중단하거나 연구에서 대상체를 중단하는 결정은 대상체의 안전과 복지에 기초할 것이다. 이 결정은 후원자 DAIT/NIAID가 연구 팀 및 현장 조사자와의 협의를 통해 내릴 것이며, VIB4920이 SARS-CoV-2에 대한 중화 항체를 생성하는 대상체의 면역 체계 능력을 방해할 수 있고 감염의 심각성을 상당히 증가시킬 수 있음을 고려한다. 현지 보건 당국이나 임상 시험이 실시되는 보건 시스템에서 위임된 COVID-19 스크리닝 또는 테스트 절차는 프로토콜 수정 없이 수행될 수 있다. SARS-CoV-2 감염으로 인한 프로토콜의 긴급 변경 또는 대상체의 안전을 보호하기 위한 공중 보건 응급의 영향은 IRB의 동시 통지와 함께 즉시 시행될 수 있다. 후원자 DAIT/NIAID는 현재 지침에 따라 수정된 문서를 보건 당국에 제출한다. 어떤 경우에는 대상체가 연구 장소에 올 수 없거나, 현지 기관 정책이나 기타 요인으로 인해 연구 현장에 대한 접근이 제한될 수 있다. 후원자 DAIT/NIAID는 연구 팀 및 현장 조사자와 협의하여 평가 및 절차를 수행하기 위한 대체 방법이 필요하고 실현 가능한지 결정할 것이다. COVID-19 공중 보건 응급으로 인한 연구 방문 영향을 수집하여 대상체의 안전과 시험 결과에 대한 잠재적 영향을 문서화하고 평가할 것이다. 필수 연구 평가 및 절차를 수행하지 못하거나 연구 평가 또는 절차를 수행하기 위한 대체 방법을 사용하는 것은 프로토콜 위반으로 문서화될 것이다.
윤리적 고려사항 및 우수 임상 실시 준수
본 임상 연구는 업계 지침에 설명된 대로 의약품 임상시험 관리기준(GCP)을 사용하여 수행될 것이다: E6 의약품 임상시험 관리기준 통합 가이드라인 및 본 연구 프로토콜에 명시된 기준에 따름. 연구를 시작하기 전에, 프로토콜과 고지에 의한 동의 문서를 IRB가 검토하고 승인한다. 프로토콜이나 동의 자료에 대한 모든 수정 사항은 구현되기 전에 IRB의 승인을 받는다.
참고에 의한 포함
본 특허 출원은 모든 목적을 위해 다음의 특허 출원: PCT/US2012/059477 및 PCT/US2019/052997의 전체 내용을 참조로 포함한다. 본원에 인용된 모든 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체 내용이 참조로 포함된다. 그러나 본원에 인용된 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원에 대한 언급은 없고, 유효한 선행 기술을 구성하거나 세계 어느 나라에서든 일반적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정이나 어떤 형태의 제안으로 받아들여져서는 안 된다.
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Claims (33)

  1. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서,
    CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    여기서 Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합하고,
    여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고,
    여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, 그리고
    여기서 Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
  2. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서,
    CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    여기서 Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합하고,
    여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고,
    여기서 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되고, 그리고
    여기서 Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
  3. 치료가 필요한 대상체에서 루푸스 신염을 치료하는 방법으로서,
    사이클로포스파미드와 조합된 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는 Tn3 스캐폴드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    여기서 Tn3 스캐폴드는 CD40L에 결합하고,
    여기서 단량체 서브유닛은 A, B, C, D, E, F 및 G로 지정된 7개의 베타 가닥과 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로 지정된 6개의 루프 영역을 포함하며, AB 루프는 서열번호: 11을 포함하고, BC 루프는 서열번호: 12를 포함하고, CD 루프는 서열번호: 13을 포함하고, DE 루프는 서열번호: 14를 포함하고, EF 루프는 서열번호: 15를 포함하고, 그리고 FG 루프는 서열번호: 16을 포함하고, 그리고
    여기서 Tn3 스캐폴드는 약 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 8주, 10주, 12주 또는 그 초과 동안 투여되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 8주 동안 투여되는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 10주 동안 투여되는, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 사이클로포스파미드는 Tn3 스캐폴드 투여 전 적어도 약 12주 동안 투여되는, 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 약 2주, 3주, 4주마다 1회 또는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 적어도 2회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
  10. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 적어도 3회 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 그 이후에는 약 1개월에 1회 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 정맥내로 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 나란히 연결된 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 하기인, 방법:
    a. CD40L에 결합하여 CD40L의 CD40에의 결합을 감소시키거나 방지하거나;
    b. CD40 매개 신호전달을 감소 또는 제거하거나; 또는
    c. a와 b.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛은 단백질, 펩티드, 단백질 도메인, 링커, 약물, 독소, 세포독성제, 조영제, 방사선핵종, 방사선활성 화합물, 유기 중합체, 무기 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 바이오틴, 알부민, 인간 혈청 알부민 (HSA), HSA FcRn 결합 부분, 항체, 항체의 도메인, 항체 단편, 단일 사슬 항체, 도메인 항체, 알부민 결합 도메인, 효소, 리간드, 수용체, 결합 펩티드, 비-FnIII 스캐폴드, 에피토프 태그, 재조합 폴리펩티드 중합체, 및 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택된 이종 모이어티에 융합되거나 접합되는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 CD40L 특이적 단량체 서브유닛 중 적어도 하나는 PEG에 접합되거나 인간 혈청 알부민(HSA)에 융합되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, HSA는 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 변이체 HSA인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 서열번호: 1의 서열을 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Tn3 스캐폴드는 다조달리베프인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에는 프레드니손이 추가로 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 Tn3 스캐폴드 투여 전에 하나 이상의 표준 케어 요법을 받는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 표준 케어 요법은 Tn3 스캐폴드 투여 이후에 계속되는, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 표준 케어 요법은 사이클로포스파미드인, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 표준 케어 요법은 프레드니손인, 방법.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 5, 서열번호: 23, 또는 서열번호: 24를 포함하고, 베타 B 가닥은 서열번호: 6을 포함하고, 베타 C 가닥은 서열번호: 17을 포함하고, 베타 D 가닥은 서열번호: 18을 포함하고, 베타 E 가닥은 서열번호: 19를 포함하고, 베타 F 가닥은 서열번호: 20을 포함하고, 그리고 베타 G 가닥은 서열번호: 21을 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 5로 구성되는, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 23으로 구성되는, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 베타 A 가닥은 서열번호: 24로 구성되는, 방법.
  28. 제24항에 있어서, 베타 B 가닥은 서열번호: 6으로 구성되는, 방법.
  29. 제24항에 있어서, 베타 C 가닥은 서열번호: 17로 구성되는, 방법.
  30. 제24항에 있어서, 베타 D 가닥은 서열번호: 18로 구성되는, 방법.
  31. 제24항에 있어서, 베타 E 가닥은 서열번호: 19로 구성되는, 방법.
  32. 제24항에 있어서, 베타 F 가닥은 서열번호: 20으로 구성되는, 방법.
  33. 제24항에 있어서, 베타 G 가닥은 서열번호: 21로 구성되는, 방법.

KR1020237043917A 2021-05-21 2022-05-20 루푸스 신염 치료에서 cd40l 대항제 및 이의 용도 KR20240012473A (ko)

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