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KR20230148924A - 콜린 알포세레이트를 포함하는 서방성코팅 연질캡슐 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

콜린 알포세레이트를 포함하는 서방성코팅 연질캡슐 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20230148924A
KR20230148924A KR1020220047907A KR20220047907A KR20230148924A KR 20230148924 A KR20230148924 A KR 20230148924A KR 1020220047907 A KR1020220047907 A KR 1020220047907A KR 20220047907 A KR20220047907 A KR 20220047907A KR 20230148924 A KR20230148924 A KR 20230148924A
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KR
South Korea
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sustained
release coating
weight
parts
paragraph
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KR1020220047907A
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박천웅
김동욱
유형진
나상범
양민석
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충북대학교 산학협력단
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Publication date
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Abstract

본 발명은 콜린 알포세레이트를 포함하는 연질캡슐에 서방코팅층을 코팅하여 만든 서방성코팅 콜린 알포세레이트 연질캡슐 제제에 관한 것이다. 콜린 알포세레이트는 뇌질환 환자들에게 상기 질병의 치료목적으로 쓰이는 약물이나, 이를 함유하는 연질캡슐은 콜린 알포세레이트의 빠른 방출로 인해 하루 2 ~ 3회의 복용을 필요로 하였다. 서방코팅층을 코팅하여 만든 서방성코팅 콜린 알포세레이트 연질캡슐 제제는 복용 후 일정한 양의 약물 방출을 하는 서방성을 통해 하루 1회의 복용만으로 약물의 효과적인 전달을 달성하였다. 이는 제제 복용의 어려움을 겪는 치매 및 알츠하이머 환자들에게 복약순응도를 증가 시킨 효과적인 치료제가 될 것이다.

Description

콜린 알포세레이트를 포함하는 서방성코팅 연질캡슐 제제 및 이의 제조 방법{Sustained-release coated soft capsule containing choline alfoscerate and the preparation method thereof}
콜린 알포세레이트를 포함하는 서방성 코팅된 연질캡슐에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트는 아세틸콜린의 전구체로서 알츠하이머병의 주요 증상인 인지장애 치료제로 사용되고 있다. 콜린 알포세레이트는 혈관뇌장벽을 통과하여 뇌내로 유입되어 뇌 신경전달물질인 아세틸콜린의 전구물질인 콜린이 된다. 아세틸콜린은 뇌신경 손상으로 저하된 신경전달 기능을 정상화시킨다.
콜린 알포세레이트는 주위 환경에서 수분을 흡수하여 쉽게 용해 상태가 되는 조해성 (deliquescence)을 나타내는 특성이 있어, 수용성 베이스의 용제 (예를 들어, 농축 글리세린)에 녹인 콜린 알포세레이트를 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여 얻어진 연질캡슐제 형태로 시판되어 왔다. 그러나, 연질캡슐 제제의 경우 습기와 열에 약한 젤라틴 캡슐의 특성상 성상 변형의 우려가 있는 문제를 갖고 있다.
그래서, 최근에는 흡착제에 콜린 알포세레이트를 흡착시킨 고형제제에 관한 연구가 진행되고 있고, 실제 필름코팅정의 형태로 시판되고 있는 사례도 있다.
현재 콜린 알포세레이트는 고흡습성 및 극수용성의 성질때문에, 일반적인 과립이나 혼합 방법대신 연질캡슐에 함유시킨 제형으로 시판되고 있다. 그러나 시판 연질캡슐 제제의 경우 약물의 방출이 빠르게 일어나 최고 혈중농도 도달시간이 3시간에 불과하며, 이로 인해 하루 2~3회 투여가 권장되고 있다(콜린 알포세레이트연질캡슐, 코스맥스바이오(주), 식품의약품안전처 의약정보시스템 시험결과 참조). 본 발명에서 사용하는 서방코팅층은 이러한 연질캡슐의 빠른 약물 방출 문제를 해결하고 복약순응도를 향상 시킨다. 이러한 서방코팅층으로 코팅된 서방 코팅 연질캡슐은 장시간에 걸쳐 약물을 방출하는 서방 효과를 나타내며 향상된 복약순응도를 통해 종래 시판제품의 하루 2~3회 투여 대비 하루 1회 투여만으로도 동일한 효과를 낼 수 있다. 이는 아세틸콜린이 필요한 노인성 치매 및 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자들에게 보다 효과적인 복용법이 될 수 있다.
다만, 아직까지 시판중인 서방성 제제는 없다. 서방화를 통해 하루 한 번 복용하는 제제를 개발하여 복약순응도의 향상을 기대할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 이러한 문제를 해결하기 위해, 콜린 알포세레이트를 포함하는 연질캡슐에 삼투압에 의해 방출이 조절되는 서방코팅층을 형성함으로써, 약동학적 지연 시간이 적고, 첨가되는 부형제의 양을 최소화하여 제형의 크기 혹은 부피증가를 최소화하고, 24시간동안 서서히 방출되는 서방화를 달성하여 복용의 편리함을 증진시킬 수 있게 되었다.
본 발명의 일 목적은,
서방성코팅층이 형성된 콜린 알포세레이트를 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은,
콜린 알포세레이트를 포함하는 연질캡슐 제제에 있어서, 상기 연질캡슐의 표면에 서방성코팅층이 형성된 약제학적 제제 및 이의 제조방법을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여,
본 발명은 일 측면에서,
콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 연질캡슐; 및
상기 연질캡슐 외부에 코팅된 서방코팅층을 포함하며,
상기 서방코팅층은, 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는, 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 다른 측면에서,
콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 연질캡슐에 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하는,
약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 제제는, 정제를 서방화하는 것에 비하여 첨가되는 부형제의 양을 최소화하여 제형의 크기 혹은 부피 증가를 최소화하고 서방화를 달성하여 복용의 편리함을 증진킬 수 있다.
도 1a 및 도 1e는 실시예 1 내지 4 및 7의 용출 전 코팅층의 주사전자현미경 사진이다.
도 2a 및 도 2e는 실시예 1 내지 4 및 7의 용출 후 코팅층의 주사전자현미경 사진이다.
도 3은 실시예 1 내지 7의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1 및 7의 파열강도 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 2 및 실시예 8 내지 10의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 폴리비닐 아세테이트 분산액 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 비율에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 용출시험 rpm에 따른 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함" 한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 일 측면에서,
콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 연질캡슐; 및
상기 연질캡슐 외부에 코팅된 서방코팅층을 포함하며,
상기 서방코팅층은, 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는, 약제학적 제제를 제공한다.
콜린 알포세레이트는 뇌에서 발견되는 천연 콜린 화합물이며, 콜린 알포세레이트는 뇌기능 개선제로 손상된 뇌세포에 직접 작용한다. 콜린 알포세레이트는 혈관뇌장벽을 통과하여 뇌 내로 유입되어 콜린과 인산글리세릴 탈수소효소로 분리된다. 콜린은 기억과 학습의 중추적 역할을 하는 뇌신경전달물질인 아세틸콜린의 전구체이며, 아세틸콜린은 뇌신경 손상으로 저하된 신경전달 기능을 정상화시킨다. 또한, 인산글리세릴 탈수소효소는 세포막의 구성 성분인 인지질로 대사되어 손상된 신경세포 기능을 정상화시킨다. 알츠하이머병 환자나 치매 환자는 아세틸콜린 자체가 정상인에 비해 떨어져 있기 때문에 섭취를 통해 아세틸콜린의 생성을 증가시켜 환자의 증상 개선을 기대할 수 있다. 콜린 알포세레이트는 기억력 저하와 착란, 의욕 및 자발성 저하로 인한 방향감각장애, 의욕 및 자발성 저하, 집중력 감소와 같은 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 증상에 사용될 수 있다. 또한, 정서불안, 자극과민성, 주위에 무관심과 같은 감정 및 행동변화, 노인성 가성우울증에 사용된다.
콜린 알포세레이트는 동등한 약리활성이 유지되는 한, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 광학이성체, 라세미체, 수화물 및 용매화물 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 특히, 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 염을 의미한다.
본 발명의 콜린 알포세레이트 제제는 연질캡슐의 형태를 가지며, 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 내용액으로 포함되어 연질캡슐 내용물을 구성하고, 내용물을 둘러싸는 연질의 피막층으로 구성될 수 있다.
콜린알포세레이트는 캡슐의 변형 및 안정성 향상을 위하여 알루미늄 백 내의 포장 등의 방법을 사용하거나, 대한민국 등록특허 제10-1499533호 및 제10-1172699호에 기재된 바와 같이 콜린알포세레이트를 부형제에 흡착시키는 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 연질캡슐의 내용물로는 콜린알포세레이트 및 농글리세린이 포함될 수 있으며, 연질캡슐은 콜린알포세레이트 100 중량부에 대하여 농글리세린 10 중량부 내지 15 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명에서, 연질캡슐의 "피막층"은 젤라틴, 농글리세린 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 피막층은 상기 연질캡슐의 내용물을 둘러싼 층을 말하며, 본 발명에서 피막층은 젤라틴 100 중량부에 대하여 농글리세린을 20 중량부 내지 30 중량부로 포함할 수 있고, 정제수는 젤라틴 100 중량부에 대하여 1 중량부 내지 5 중량부로 포함할 수 있다.
또한, 피막층 제조에 있어서 연질캡슐의 성상 안정성, 붕해 속도, 제제 균질성을 해하지 않는 범위 내에서라면 기타 첨가제가 포함될 수 있다. 예컨대, 피막층은 연질캡슐 기제인 젤라틴에 글리세린, 당알코올 및/또는 정제수를 첨가하여 제조될 수 있고, 또한 연질캡슐의 성상을 좋게 하기 위하여 착색제를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 젤라틴은 돈피, 우피를 이용하여 제조한 젤라틴 또는 호박산으로 치환된 젤라틴일 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 식품 또는 의약품 제조 시 사용 가능한 젤라틴은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 당 알코올은 당류의 알데히드기의 수소 감축에 의해 수득되는 알코올이다. 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 팔라티니트, 자일리톨, 에리트리톨, 당 알코올 용액은 옥수수 녹말, 즉 소르비톨, 소르비탄, 만니톨 및 수소화 녹말 가수분해물의 혼합물, 수소화 말토오스 녹말 시럽, 즉 말티톨, 소르비톨 및 올리고당 알코올의 혼합물로부터 유래될 수 있다. 구체적으로, 상기 당 알코올은 소르비톨, 말티톨, 옥수수 녹말 및 수소화 말토오스 녹말 시럽으로부터 유래된 당 알코올 용액을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 피막층을 제조하기 위해 사용되는 당 알코올의 양은 생성된 캡슐의 물리적 특성이 악화되지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 당 알코올 가소제의 양은 젤라틴의 100 중량부 당 10 내지50 중량부, 구체적으로 20 내지 40 중량부일 수 있다.
본 발명에 따른 서방코팅층은, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글라이콜 및 탈크를 포함하며,
이때, 성분의 배합비율은, 특별히 제한되지는 않으나,
바람직하게 폴리비닐 아세테이트 100 중량부에 대해서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 30 내지 40 중량부, 트리에틸 시트레이트 12 내지 17 중량부, 프로필렌 글라이콜 50 내지 60 중량부, 탈크 30 내지 40 중량부이거나,
더욱 바람직하게 폴리비닐 아세테이트 100 중량부에 대해서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 33 내지 38 중량부, 트리에틸 시트레이트 13 내지 16 중량부, 프로필렌 글라이콜 53 내지 57 중량부, 탈크 32 내지 36 중량부일 수 있다.
본 발명에 따른 연질캡슐의 내용물 포함 전체 중량은 600 내지 1000 mg, 700 내지 900 mg일 수 있으나, 특별히 이에 한정되지는 않으며, 유효성분으로서의 콜린 알포세레이트 함량에 따라서 적절히 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 연질캡슐에 있어서, 담지되는 내용물 중 유효성분인 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 300 내지 500 mg, 또는 350 내지 450 mg으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제제 있어서, 연질캡슐에 피복되는 서방코팅층은 두께가 0.1 mm 내지 0.4 mm , 또는 0.15 mm 내지 0.35 mm 일 수 있다.
서방코팅층은 내용물을 포함하여 연질캡슐 전체 100 중량부에 대해서 12 내지 18 중량부, 또는 14 내지 16 중량부로 형성될 수 있다.
서방코팅층은 100 내지 140 mg, 110 내지 130 mg 함량으로 포함될 수 있다.
서방코팅층은 필요에 따라서, PEG (구체적인 예로서 PEG-6000) 및 만니톨 구체적인 예로서 D-만니톨) 중에서 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 서방코팅액은 서방성의 효과를 보다 강화하기 위한 목적으로 유효성분인 콜린 알포세레이트의 효과를 감소시키지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 물질로 구성된다. 상기 물질은 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제로 구성될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 후술할 서방코팅액의 구성으로 허용가능한 물질들은 모두 예시로 서술될 수 있으나, 단지 서술된 목록에 한정되는것이 아님을 개시한다.
서방성코팅 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 의미하며, 폴리비닐 아세테이트, 메타아크릴메틸-아크릴산에틸 공중합체, 메타아크릴산메틸-아크릴산에틸-트리메틸아미노에틸메타크릴산 공중합체, 암모니오메타아크릴산 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노올레이트 등을 예시할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트 일 수 있다.
수용성 필름 형성제는 높은 흡수능력과 강력한 보수력을 가지며 수중에서 순간적으로 팽윤되어 겔화되는 성질을 가지는 고분자를 의미하며, 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되며 점성이 있는 고분자를 말하며, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 및 키토산을 예시할 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 일 수 있다. 상기 서방성코팅 고분자 100 중량부에 대해 수용성 필름 형성제는 10 내지 60, 20 내지 50, 바람직하게는 30 내지 40 중량부 일 수 있다.
가소제는 고분자 코팅물에 가소성을 증가시켜 코팅효율을 증가시키고, 코팅 중합체의 분해를 촉진하며, 트리에틸 시트레이트, 부티릴-n-헥실 시트레이트 및 지방산 시트레이트 유도체를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸 시트레이트 일 수 있다. 상기 서방성코팅 고분자 100 중량부에 대해 5 내지 20, 6 내지 17, 바람직하게는 12 내지 17 중량부 일 수 있다.
기공 형성제는 프로필렌 글라이콜 및 D-만니톨을 예시할 수 있으며 이 중 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기 서방성코팅 고분자 100 중량부에 대해 기공 형성제는 5 내지 60, 10 내지 60, 바람직하게는 50 내지 60 중량부 일 수 있다.
활택제는 통상적으로 사용되는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 벤조산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 마그네슘알루미노메타실리케이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 이들의 혼합물을 예시할 수 있으며, 바람직하게는 탈크일 수 있다. 상기 서방성코팅 고분자 100 중량부에 대해 활택제는 15 내지 40, 바람직하게는 30 내지 40 중량부 일 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서,
서방성코팅 연질캡슐 제제의 제조방법을 제공하며, 이 방법은,
콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 연질캡슐에 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는 코팅층을 형성하는 단계;를 포함한다.
이때, 코팅층을 형성하는 단계는 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는 수용액을 분사하여 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
제조방법에 있어서, 서방성코팅 연질캡슐 제제는 전술한 서방성코팅 연질캡슐 제제를 의미하는바, 서방성코팅 연질캡슐 제제에 대해서 설명한 사항은 제조방법에도 동일하게 적용된다.
콜린 알포세레이트, 연질캡슐, 코팅층, 서방성코팅층, 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제의 종류, 함량 등과 관련해서는 전술한 바와 같다.
이하 본 발명을 실시예를 통해서 설명한다.
재료 및 방법
시약 부분
콜린 맥스　연질캡슐(Choline alfoscerate)은 Cosmax pharma co., Ltd.(청주, 대한민국)에서 구입하였다.
폴리비닐 아세테이트 분산액(Kollicoat　SR 30D)은 BASF Corporation(Ludwigshafen, Germany)에서 구입하여 서방성코팅 고분자로 사용하였고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Pharmacoat　645)는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd(Chiyoda, Japan)에서 구입하여 수용성 필름 형성제로 사용하였다. 가소제로는 트리에틸 시트레이트는 Sigmaaldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다. 기공 형성제로 프로필렌 글라이콜을 Dow chemical(Midland, USA)에서 구입하였으며, D-만니톨은 Tokyo chemical industry co., ltd(Saitama, Japan)에서, 폴리에틸렌 글리콜 6000은 Sanyo chemical industry, ltd(Nagoya, Japan)에서 구입하여 사용하였다. 활택제로는 탈크를 Nippon talc co., ltd( Osaka, Japan)에서 구입하여 사용하였다. 아세토니트릴은 Honeywell Burdick & Jackson(Muskegon, MI, USA)에서 제공받아 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등급이었다. 물은 실험실에서 필터로 정화하여 사용하였다.
<일반적인 코팅 방법>
서방코팅액 제조:
1) 서방코팅액 #1 제조
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (PHARMACOAT® 645) 26.9 mg을 180 mg의 증류수에 녹여 제조하였다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 1000정에 해당하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 26.9 g과 증류수 180 g을 정확히 칭량하여 제조하였다.
2) 서방코팅액 #2 제조
탈크 19.2 mg을 60 mg의 증류수를 혼합하여 균질화하여 제조하였다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 1000정에 해당하는 탈크 19.2g과 증류수 60 g을 정확히 칭량하여 제조하였다.
3) 서방코팅액 #3 제조
폴리비닐 아세테이트 분산액 (Kollicoat® SR 30D) 166.7 mg(고형분으로서 50.0 mg), 트리에틸 시트레이트 8.3 mg 프로필렌 글라이콜 15.6 mg을 균일하게 혼합하여 제조한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 1000정에 해당하는 폴리비닐 아세테이트 분산액 166.7 g(고형분으로서 50.0 g), 트리에틸 시트레이트 8.3 g, 프로필렌 글라이콜 15.6 g을 정확히 칭량하여 제조한다.
준비된 서방코팅액 #1# 내지 #3를 정해진 비율대로 혼합하여 서방코팅층 형성을 위한 서방코팅액을 준비하였다.
서방코팅층 형성:
하기와 같은 코팅조건으로 상기 혼합 서방코팅액을 준비한 연질캡슐에 분사시켜 서방성코팅층이 형성된 연질캡슐을 얻었다.
코팅 조건 :
- Flow rate : 3 ml/min;
- Spray gun nozzle diameter : 0.8 mm;
- Pan speed : 18rpm;
- Bed temperature : 42 ℃;
<실시예 1 내지 7>
하기 표 1 및 표 2와 같은 서방코팅층을 형성하기 위한 각 성분의 배합 비율에 따라서 서방코팅액을 준비하여,
전술한 바와 같은 코팅 조건으로 서방성 코팅층을 형성하였다.
실시예 1
 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
폴리비닐 아세테이트(고형분) (mg) 50.0 53.7 56.7 62.3 52.2 54.7 50.2
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 26.9 23.3 20.2 15.3 28.1 29.5 17.9
트리에틸 시트레이트 8.3 8.3 8.3 8.2 8.7 9.1 7.4
프로필렌 글라이콜 15.6 15.6 15.6 15.3 10.9 5.7 27.6
탈크 19.2 19.2 19.2 18.9 20.1 21.0 17.0
총합 120.0 120.1 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0
실시예 8 실시예 9 실시예 10
폴리비닐 아세테이트(고형분) 35.8 71.6 107.3
하이드록시 프로필메틸셀룰로오스 15.5 31.0 46.5
트리에틸 시트레이트 5.5 11.1 16.6
프로필렌 글라이콜 10.4 20.8 31.1
탈크 12.8 25.6 38.4
총합 80.0 166.1 239.9
<실험예 1> 용출 전,후 촬영
실시예 1 내지 4 및 7을 주사전자현미경(SEM)을 이용하여 용출 전 후 코팅층을 비교하였다. 도 1a 및 도 1e는 상기 실시예들의 용출 전 코팅층을 촬영한 사진이고, 도 2a 및 도 2e는 상기 실시예들의 용출 후 코팅층을 촬영한 사진이다.
도 1 및 도 2에서 나타난 바와 같이, 실시예 1을 제외한 나머지 실시예에서 용출 후 코팅층에 미세한 구멍이 존재함을 확인할 수 있었다. 이는 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스가 포함된 양의 변화에 의해 코팅액에서 응집이 일어나 생기는 것임을 알 수 있었다.
<실험예 2> 용출 시험
1. 검액 제조
실시예 1 내지 7으로 코팅한 연질캡슐에 대하여 용출액을 취하고 이를 검체로 하였다. 대한민국약전 용출시험법 제 2법에 따라 pH 6.8, 37 ℃에서 50 rpm으로 용출시험을 실시하였다. 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24시간 경과 후 용출액을 3 ml씩 취하여 0.45 μm 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과한 여액을 검액으로 하였다.
2. 표준액 제조
콜린 알포세레이트 표준품 400.0 mg을 정확하게 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣었다. 이동상 50 ml을 가하고 10분간 초음파진탕을 하여 완전히 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고 이동상을 추가하여 총액을 100 ml로 맞추었다. 이 후 적당량의 이동상으로 희석하여 400, 200, 100, 50, 25, 12.5 μg/ml의 표준액을 제조하였다.
3. HPLC 분석 조건
HPLC는 Agilent(CA, USA)사의 제품을 이용하여 다음과 같은 조건으로 측정하였다.
이동상 : 증류수와 아세토니트릴의 3:7(v/v) 혼합액
컬럼 : 4.6mm x 250mm ; 5μm NH2 컬럼
컬럼온도 : 28℃
검출기 : RI detector
유속 : 1.5ml/min
주입량 : 50μl
4. 용출 시험 결과
상기 실시예 1 내지 7의 용출시험 그래프는 도 3에 나타내었다. 하기는 시간별 용출율을 표로 나타낸 것이다.
용출율
(%)		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
2시간 5.2 0.0 0.0 0.0 11.2 0.0 0.0
6시간 88.5 51.5 2.5 0.0 82.4 75.5 2.6
12시간 97.7 94.1 66.5 0.0 99.3 101.3 68.4
16시간 - 98.3 88.9 0.0 - - 92.0
24시간 - 98.1 95.8 14.6 97.5 - 97.0
상기 표에 나타난 결과와 같이, 실시예 3과 실시예 7이 다른 실시예에 비해 12시간 용출율이 낮아서 서방화의 효과가 좋은 것으로 나타났다. 또한, 두 실시예를 비교하였을때, 실시예 7이 24시간 내에 모두 용출하여 복용에 더 효과적인 용출율을 나타내었다.
<실험예 3> 코팅된 정제의 파열강도 측정
시험예 2에서 실시한 용출 시험법에 따라 실시예 1 및 실시예 7의 용출액을 취하였고, 설정한 샘플링 시간 후 물성 분석기(Texture analyzer, TAXT plus)를 이용해 삼투압에 의해 방출이 조절되는 서방성 연질캡슐 코팅 정제의 물성을 분석하였다. 압축(compression) 방법으로 설정하여 시험을 진행하였다. 결과는 도 4 및 표 4에 나타내었다.
　 파열강도 (N)
실시예 1 실시예 7
평균 ± 표준편차 평균 ± 표준편차
Initial 155.0±12.8 154.7 ± 18.3
4 시간 3.5 ± 1.48 119.7 ± 30.3
8 시간 1.69 ± 0.3 5.6 ± 2.1
16 시간 1.5 ± 0.6 3.8 ± 0.4
상기 표에 나타난 바와 같이, 16 시간 후 파열강도는 용출 중 코팅층이 찢어지는 실시예 1은 1.9N 이하, 코팅층을 유지하는 실시예 7은 1.9N 이상이다. 실시예 7은 사람의 위장관 내에서 16 시간 동안 용량덤핑 없이 유지될 것으로 예상된다.
(1.5 - 1.9N = 사람의 위장관에서 정제가 파괴되는 파열 강도)
<실험예 4> 코팅 무게에 따른 용출 변화 측정
코팅 무게에 따른 용출 변화를 측정하기 위해, 상기 실시예 2 및 실시예 8 내지 10의 용출을 측정하였다. 결과는 도 5 및 표 5에 나타내었다.
실시예 8 실시예 2 실시예 9 실시예 10
0차 속도상수 17.27 13.14 7.83 7.22
도 5 및 표 5에서 나타난 바와 같이, 코팅무게가 증가할수록 서방화 효과가 증가하여 방출속도는 감소하는 결과를 나타내었다.
<실험예 5> 조성에 따른 용출 변화 측정
조성이 달라짐에 따른 용출 변화를 측정하기 위해, 실시예 1 내지 3의 용출을 측정하였다. 결과는 도 6 및 표 6에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
0차 속도상수 18.85 13.14 8.23
도 6 및 표 6에 나타난 바와 같이, 코팅액 중 폴리비닐 아세테이트 분산액 / 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 비율이 증가할수록 서방화 효과가 증가하는 것을 확인하였다.
<실험예 6> rpm에 따른 용출 변화 측정
용출 시험법(상기 시험예 2의 1번 과정 참조)의 rpm 변화에 따른 용출 변화를 측정하기 위해, 실시예 7을 용출 시험 rpm을 변화시키면서 용출을 측정하였다. 결과는 도 7 및 표 7에 나타내었다.
실시예 7(50rpm) 실시예 7(100rpm) 실시예 7(150rpm)
0차 속도상수 9.14 9.38 9.17
도 7 및 표 7에서 나타난 바와 같이, 패들의 회전속도를 50, 100, 150rpm으로 하는 3가지 조건에서 용출시험을 진행하였을 때, 패들의 회전속도에 따른 용출 프로파일의 차이는 보이지 않는다. 이를 통해 체내의 유체역학적 조건에 관계없이 안정적 약물방출이 일어날 수 있음을 확인하였다.

Claims (16)

  1. 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 연질캡슐; 및
    상기 연질캡슐 외부에 코팅된 서방코팅층을 포함하며,
    상기 서방코팅층은,
    서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는,
    약제학적 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 서방코팅층은,
    수용성 필름 형성제 100 중량부에 대해서, 서방성코팅 고분자는 30 내지 40 중량부, 가소제는 12 내지 17 중량부, 기공 형성제는 50 내지 60 중량부, 활택제는 30 내지 40 중량부를 포함하는,
    약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 서방코팅층은,
    수용성 필름 형성제 100 중량부에 대해서, 서방성코팅 고분자는 33 내지 38 중량부, 가소제는 13 내지 16 중량부, 기공 형성제는 53 내지 57 중량부, 활택제는 32 내지 36 중량부를 포함하는,
    약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 연질캡슐은 600 내지 1000 mg인, 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 300 내지 500 mg인, 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 서방코팅층은 두께가 0.1 mm 내지 0.4 mm 인, 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 서방코팅층은 연질캡슐 100 중량부에 대해서 12 내지 18 중량부인, 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 서방코팅층은 100 내지 140 mg인, 약제학적 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 연질캡슐은 젤라틴을 포함하는, 약제학적 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 서방성코팅 고분자는 폴리비닐 아세테이트, 메타아크릴메틸-아크릴산에틸 공중합체, 메타아크릴산메틸-아크릴산에틸-트리메틸아미노에틸메타크릴산 공중합체, 암모니오메타아크릴산 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 세틸 팔미테이트 및 글리세릴 모노올레이트중 하나인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 필름 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 및 키토산중 하나인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 부티릴-n-헥실 시트레이트 및 지방산 시트레이트 유도체중 하나인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 기공 형성제는 프로필렌 글라이콜 및 D-만니톨중 하나인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 활택제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 벤조산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 마그네슘알루미노메타실리케이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소중 하나인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제.
  15. 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 연질캡슐에 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하는,
    제1항에 따른 약제학적 제제의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 코팅층을 형성하는 단계는 서방성코팅 고분자, 수용성 필름 형성제, 가소제, 기공 형성제 및 활택제를 포함하는 수용액을 분사하여 건조시키는 단계를 포함하는, 약제학적 제제의 제조방법.
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