KR20230129384A - 데옥시시티딘 키나제 억제제의 결정형 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

데옥시시티딘 키나제(dCK) 억제제인 화합물의 결정형, 이러한 결정형의 제조 방법, 이러한 결정형을 포함하는 약학적 조성물 및 의약, 및 데옥시시티딘 키나제(dCK) 활성의 조절로부터 유익할 질환, 질병, 또는 장애의 치료에서 이러한 결정형을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.

Description

데옥시시티딘 키나제 억제제의 결정형 및 이의 용도

상호-참조

본 출원은 2020년 11월 2일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제63/108,803호 및 2021년 5월 18일에 출원된 제63/190,107호의 이익을 주장하며, 상기 출원 둘 모두는 그 전체가 참조로 포함된다.

데옥시시티딘 키나제(dCK)는, 세포 분열에서 중요한 역할을 하고 여러 데옥시리보뉴클레오시드 및 이의 뉴클레오시드 유사체의 인산화에서 기능하는 효소이다. 뉴클레오시드 합성의 구제 경로에서 속도-제한 효소인 데옥시시티딘 키나제는 조혈 조직에서 주로 발현되는 것으로 관찰되고 특정 고형 종양에서 상향조절된다. dCK 결핍은 또한 항바이러스제 및 항암 화학요법제에 대한 특정 형태의 내성과 관련이 있다. dCK는, 예를 들어, DNA 합성 및 세포 분열에서의 이의 역할뿐만 아니라 약물 내성 및/또는 약물 민감성과의 이의 연관성으로 인해 임상적으로 중요한 폴리펩티드 표적이다. 생체내에서 dCK에 결합하고 이의 활성을 억제하는 화합물 및 조성물은 dCK 활성이 연루된 질병 및 장애의 치료에 바람직하다.

발명의 개요

일 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정형을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 결정형은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 I이다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 135 내지 약 160℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 139℃의 융점을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 148℃의 융점을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 건조되고, 용매화되지 않고/거나, 수화되지 않는다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.4 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 및 22.9 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 5 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 1% 내지 약 5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 4% 미만의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 2% 미만의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 4%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 125 내지 약 200℃의 온도 범위에 걸쳐 약 5% 내지 약 15%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 125 내지 약 200℃의 온도 범위에 걸쳐 약 10.3%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 5% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 0.5%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 1.5%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 2.5%의 물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 결정형은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 II이다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 150 내지 약 170℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램은 약 25 내지 약 60℃ 범위에서의 흡열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 150℃ 내지 약 155℃ 범위의 융점을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 작은 침상 바늘-유사 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바늘의 크기는 약 1 μm 내지 약 50 μm의 범위이다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 용매화되거나 수화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.0 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 및 19.5 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 5 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 80℃의 온도 범위에 걸쳐 약 1% 내지 약 5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 80℃의 온도 범위에 걸쳐 약 2.0% 내지 약 2.5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 80℃의 온도 범위에 걸쳐 약 1.8%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 70℃의 온도 범위에 걸쳐 약 2.9%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 70 내지 약 130℃의 온도 범위에 걸쳐 약 0% 내지 약 1%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 70 내지 약 130℃의 온도 범위에 걸쳐 약 0.5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 80 내지 약 130℃의 온도 범위에 걸쳐 약 0.5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 5% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 1.5% 내지 약 2.5%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 3.78%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 2.65%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 0.8%의 물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물의 90 중량% 초과는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정형이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다.

또 다른 양상에서, 본원에 기재된 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

또 다른 양상에서, 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 조성물 또는 본원에 기재된 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 흑색종, 위암, 방광암, 자궁내막암, 신장암, 백혈병, 간암, 림프종, 췌장암, 및 갑상선암으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 자가면역 질환이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 섬유근육통, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 및 1형 당뇨병으로부터 선택된다.

또 다른 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제1 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은

(i) 화학식 I의 화합물 및 산을 제1 용매 혼합물에 제1 온도에서 용해시키는 단계;

(ii) 제2 용매를 제2 온도에서 첨가하는 단계;

(iii) 생성된 용액을 제3 온도까지 냉각시키는 단계;

(iv) 용액을 여과하고 생성된 고형물을 제4 온도에서 건조시키는 단계

를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다.

화학식 I

일부 실시양태에서, 산은 말레산이다. 일부 실시양태에서, 제1 결정형은 다형체 형태 I이다. 일부 실시양태에서, 제1 용매 혼합물은 EtOH/EtOAc이고, 제1 온도는 약 50 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 제2 용매는 EtOAc이고, 제2 온도는 약 20 내지 약 25℃이다. 일부 실시양태에서, 제3 온도는 약 -5 내지 약 5℃이다. 일부 실시양태에서, 제4 온도는 약 50 내지 55℃이다.

또 다른 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제2 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 약 70℃의 온도에서 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제1 결정형을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 제2 결정형은 다형체 형태 II이다. 일부 실시양태에서, 제1 결정형은 다형체 형태 I이다.

또 다른 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 말레에이트 염의 제2 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제1 결정형, 또는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 결정형의 혼합물을 물에서 슬러리화하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 제2 결정형은 다형체 형태 II이다. 일부 실시양태에서, 제1 결정형은 다형체 형태 I이다.

또 다른 양상에서, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 일 1 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 일 2 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 12 시간 간격으로 수행된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단위 투여형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 25 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 75 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 100 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 150 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 320 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 5 내지 약 350 mg이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 좌제, 또는 에어로졸로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 용액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 1 내지 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 15 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 20 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ) 수준의 감소를 야기한다.

또 다른 양상에서, 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물은 1 일 1 회 투여되는, 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 시신경염이다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단위 투여형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 25 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 75 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 100 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 150 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 320 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 5 내지 약 350 mg이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 좌제, 또는 에어로졸로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 용액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 1 내지 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 15 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 20 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ) 수준의 감소를 야기한다.

참조에 의한 포함

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 제시하는 다음의 상세한 설명, 및 첨부 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대한 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대한 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 7은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 마우스 체중의 변화를 나타낸다.
도 8은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 기준선과 비교한 체중 변화의 백분율의 곡선하 면적 값을 나타낸다.
도 9는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 EAE 점수의 변화를 나타낸다.
도 10은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 EAE 임상 점수의 곡선하 면적 값을 나타낸다.
도 11은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 누적 질병 점수를 나타낸다.
도 12는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 25 일까지의 질병 점수를 나타내는 모든 동물로부터 얻어진 질병 프로파일 과정을 나타낸다.
도 13은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 연장된 질병 점수의 곡선하 면적 값을 나타낸다.
도 14는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 무증상 동물의 백분율을 나타낸다.
도 15는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 비장 중량을 나타낸다.
도 16은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 IFN-γ 수준을 나타낸다.
도 17은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 인터루킨 6(IL-6) 수준을 나타낸다.
도 18은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 인터루킨 10(IL-10) 수준을 나타낸다.
도 19는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 인터루킨 17a(IL-17a) 수준을 나타낸다.
도 20은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 수준을 나타낸다.
도 21은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 가변 용량 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 마우스 체중의 변화를 나타낸다.
도 22는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 가변 용량 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 체중 변화 퍼센트를 나타낸다.
도 23은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 가변 용량 마우스 모델에서 사용된 신체 상태 점수매김 척도를 나타낸다.
도 24는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 가변 용량 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 평균 신체 상태 점수를 나타낸다.
도 25는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 가변 용량 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 평균 질병 점수를 나타낸다.
도 26은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 가변 용량 마우스 모델의 과정에 걸쳐 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 질병이 없는 동물의 백분율을 나타낸다.
도 27은 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 실험의 가변 용량 마우스 모델에서 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 비장 중량을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

(R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민(화학식 I의 화합물)은 강력하고 선택적인 데옥시시티딘 키나제(dCK) 억제제다. dCK 억제제는 암 및 자가면역 질환과 같은 비정상적인 dCK 활성이 작용하는 다양한 질병, 질환, 및 장애의 치료에 유용하다.

화학식 I의 화합물의 제조 및 용도는 이전에 기술된 바 있다(각각 그 전체가 참조로 포함되는 US 9,598,404, US 9,981,961, US 9,688,673, WO 2016/130581, US 10,570,124, 및 WO 2016/130562 참조).

본원에서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 "화합물 1"은 하기 나타낸 화학 구조를 갖는 (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민을 지칭한다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 결정질이다.

본원에서 사용되는 "결정형", "다형체", "형태(Form)" 및 "형태(form)"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있고, 특정 결정질 또는 비정질 형태가 언급되지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 염, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수물 포함), 입체형태 다형체, 및 비정질 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합을 포함하여, 화합물의 모든 결정질 및 비정질 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수물 포함), 입체형태 다형체, 및 비정질 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합을 포함하여, 이들 화합물의 결정질 및 비정질 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 단일 고체 상태 형태, 예를 들어, 다형체 형태 I이다.

정의

"약학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 무독성인, 활성 성분 이외의 약학적 제형의 성분을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 기재된 당분야에 공지된 것들과 같은 완충제, 부형제, 안정화제, 또는 보존제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 바람직하게는 임상 결과를 포함하는 유익하거나 요망되는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 예를 들어, 유익하거나 요망되는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 질병으로 인한 증상 감소, 질병에 걸린 개체의 삶의 질 증가, 질병을 치료하는 데 필요한 기타 의약의 용량 감소, 질병 진행의 지연 및/또는 개체의 생존 연장.

본원에서 사용되는 "질병의 발달 지연"은 질병(예컨대, 암)의 발달을 지연, 방해, 늦춤, 지체, 안정화 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질병 이력 및/또는 치료되는 개체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분하거나 유의한 지연은 실제로 개체의 질병이 발달하지 않는다는 점에서 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전이의 발달과 같은 말기 암이 지연될 수 있다.

약물, 화합물, 또는 약학적 조성물의 본원에서 사용되는 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 유익하거나 요망되는 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 예방적 용도를 위해, 유익하거나 요망되는 결과는 질병, 이의 합병증 및 질병의 발달 중에 나타나는 중간 병리학적 표현형의 생화학적, 이력상 및/또는 행동적 증상을 포함하여, 질병의 위험을 없애거나 저하시키거나, 중증도를 감소시키거나, 질병의 개시를 지연시키는 것과 같은 결과를 포함한다. 치료적 용도를 위해, 유익하거나 요망되는 결과는 질병으로 인한 하나 이상의 증상 감소, 질병에 걸린 개체의 삶의 질 증가, 질병을 치료하는 데 필요한 기타 의약의 용량 감소, 표적화를 통해서와 같이 또 다른 의약의 효과 증대, 질병 진행의 지연 및/또는 생존 연장과 같은 임상 결과를 포함한다. 암 또는 종양의 경우, 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키는 것; 종양 크기를 감소시키는 것; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하는 것(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중지시키는 것); 종양 전이를 억제하는 것(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중지시키는 것); 종양 성장을 어느 정도 억제하는 것; 및/또는 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는 것에 효과가 있을 수 있다. 유효 투여량은 1 회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적 상, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물, 또는 약학적 조성물과 함께 달성될 수 있거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 주어진 것으로 여겨질 수 있다.

단백질-억제제 상호작용과 관련하여 본원에서 정의되는 용어 "억제", "억제하다", "억제하는" 등은 억제제의 부재에서의 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적인 영향을 미치는(예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 억제는 질병 또는 질병의 증상의 감소를 지칭할 수 있다. 억제는 특정 단백질 또는 핵산 표적의 활성 감소를 지칭할 수 있다. 단백질은 데옥시시티딘 키나제일 수 있다. 따라서, 억제는, 적어도 일부, 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 것, 활성화를 감소, 예방 또는 지연시키는 것, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양을 불활성화, 탈감작화, 또는 하향-조절하는 것을 포함한다.

용어 "조절제"는 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능 또는 분자의 표적의 물리적 상태를 증가시키거나 감소시키는 조성물을 지칭한다.

용어 "조절하다"는 이의 평범한 통상적인 의미에 따라 사용되며, 하나 이상의 특성을 변화시키거나 변경하는 행위를 지칭한다. "조절"은 하나 이상의 특성을 변화시키거나 변경하는 과정을 지칭한다. 예를 들어, 표적 단백질의 조절제는 표적 분자의 특성 또는 기능 또는 표적 분자의 양을 증가시키거나 감소시킴으로써 변한다. 질병의 조절제는 표적화된 질병의 증상, 원인 또는 특징을 감소시킨다.

화합물의 "선택적" 또는 "선택성" 등은 분자 표적 사이를 구별하는 화합물의 능력을 지칭한다. 화합물의 "특이적", "특이적으로", "특이성" 등은 세포에서 다른 단백질에 대해 최소한의 작용을 하거나 전혀 작용하지 않으면서 특정 분자 표적에 대한 억제와 같은 특정 작용을 야기하는 화합물의 능력을 지칭한다.

"약학적으로 허용되는 부형제" 및 "약학적으로 허용되는 담체"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 유의한 해로운 독성 효과를 일으키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제의 비-제한적 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화된 링거, 일반 수크로스, 일반 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미료, 향미료, 염 용액(예컨대, 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 요망되는 경우, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 당업자는 그 밖의 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 알 것이다.

용어 "제제"는 기타 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 담체에 의해 둘러싸서 이와 회합시키는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 샤셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 샤셋 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "투여하는"은 대상체에 대한 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방형 디바이스, 예를 들어, 미니-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비내, 질, 직장, 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

"공동-투여하다"는 본원에 기재된 화합물이 하나 이상의 추가 요법, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항암제의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본원에 기재된 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 환자에게 공동-투여될 수 있다. 공동-투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여(하나 초과의 화합물 또는 제제) 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제는 또한 요망되는 경우 다른 활성 물질(예를 들어, 항암제)과 조합될 수 있다.

공동-투여는 하나의 활성제(예를 들어, 본원에 기재된 복합체)를 제2 활성제(예를 들어, 항암제)의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 이내에 투여하는 것을 포함한다. 또한, 공동-투여가 하나의 활성제를 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 이내에 투여하는 것을 포함하는 실시양태가 본원에서 고려된다. 공동-투여는 2 개의 활성제를 동시에, 거의 동시에(예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30 분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 공동-투여는 공동-제형에 의해, 즉, 두 활성제 모두를 포함하는 단일 약학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성제는 별개로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 결합되거나 접합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학요법 또는 방사선 요법과 같은 암에 대한 치료와 조합된다.

질병과 관련된 물질 또는 물질 활성 또는 기능의 맥락에서 용어 "관련된" 또는 "~와 관련된"은 질병이 물질, 물질 활성 또는 기능에 의해 유발되거나(전체적으로 또는 부분적으로), 질병의 증상이 물질, 물질 활성 또는 기능에 의해 유발되거나(전체적으로 또는 부분적으로), 화합물의 부작용(예를 들어, 독성)이 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 유발되는(전체적으로 또는 부분적으로) 것을 의미한다.

"환자", "대상체", "이를 필요로 하는 환자" 및 "이를 필요로 하는 대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본원에 제공된 바와 같은 약학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 질환을 앓거나 이에 취약한 살아있는 유기체를 지칭한다. 비-제한적인 예로는 인간, 다른 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴, 및 다른 비-포유류 동물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. "암-환자"는 암을 앓고 있거나 암이 발병하기 쉬운 환자이다.

달리 명확하게 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "개체"는 소, 말, 고양이과, 토끼, 개과, 설치류, 또는 영장류(예를 들어, 인간)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류이다. 일부 실시양태에서, 개체는 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완동물; 래트, 마우스, 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물 등이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인간 의약 및 수의학적 맥락 둘 모두에서의 용도가 확인된다.

"질병" 또는 "질환"은 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 사용되는 질병은 암을 지칭한다.

"화학요법" 또는 "화학요법제"는 이의 일반적인 통상의 의미에 따라 사용되며, 항종양 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학적 조성물 또는 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "암 모델 유기체"는 유기체 내에서 암을 지시하는 표현형, 또는 암 유발 요소의 활성을 나타내는 유기체이다. 용어 암은 상기에 정의되어 있다. 매우 다양한 유기체가 암 모델 유기체로서 작용할 수 있고, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스 또는 래트) 및 영장류(예컨대, 인간)와 같은 포유동물 유기체 및 암 세포를 포함할 수 있다. 암 세포주는 생체내 암과 유사한 표현형 또는 유전자형을 나타내는 세포로서 당업자에 의해 널리 이해된다. 본원에서 사용되는 암 세포주는 동물(예를 들어, 마우스) 및 인간으로부터의 세포주를 포함한다.

본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태인 부정관사 및 정관사는 달리 분명하게 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.

본원에 기재된 본 발명의 양상 및 변형은 양상 및 변형으로 "이루어지는" 및/또는 "필수적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해된다.

화학식 I의 화합물의 결정형

본 발명의 방법에 따라 제조된 다형체는 당 분야에 따른 임의의 방법에 의해 특징화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 제조된 다형체는 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정(DSC), 열중량 분석(TGA), 핫-스테이지 현미경, 및/또는 분광법(예를 들어, 라만, 고체 상태 핵 자기 공명(ssNMR), 및 적외선(IR))에 의해 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 형태의 결정도는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 결정된다.

XRPD: 본 발명에 따른 다형체는 XRPD에 의해 특징화될 수 있다. XRPD 피크의 상대 세기는 입도, 샘플 제조 기술, 샘플 장착 절차 및 사용되는 특정 기기에 따라 다를 수 있다. 또한, 기기 변동 및 다른 요인이 2-θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, XRPD 피크 배치는, 예를 들어, ± 약 0.2도만큼 다를 수 있다.

DSC: 본 발명에 따른 다형체는 또한 도 1, 도 4 등에 도시된 바와 같은 이의 특징적인 DSC 써모그램에 의해 확인될 수 있다. DSC의 경우, 관찰된 온도는 온도 변화의 속도뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용되는 특정 기기에 의존할 것으로 알려져 있다. 따라서, DSC 써모그램과 관련하여 본원에 보고된 값은, 예를 들어, ± 약 4℃만큼 다를 수 있다.

TGA: 본 발명의 다형체 형태는 또한 비정질 물질 또는 다른 다형체 형태와 상이한 열 거동을 야기할 수 있다. 열 거동은 일부 다형체 형태를 다른 것들과 구별하는 데 사용될 수 있는 열중량 분석(TGA)에 의해 실험실에서 측정될 수 있다. 일 양상에서, 다형체는 열중량 분석에 의해 특징화될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태는 의약 제제의 생산에 유용하며, 결정형 및 반-결정형을 생산하기 위한 결정화 공정 또는 비정질 형태를 수득하기 위한 고화 공정에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화는 반응 혼합물에서 요망되는 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 생성하고 반응 혼합물로부터 요망되는 다형체를 단리시키거나, 선택적으로 열로 용매 중에 원료 화합물을 용해시키고, 이어서 냉각(능동 냉각 포함) 및/또는 일정 기간 동안 역용매의 첨가에 의해 생성물을 결정화/고화시킴으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 결정화는 시드 형태의 요망되는 다형체의 첨가를 포함한다. 결정화 또는 고화에 이어서 요망되는 물 함량이 최종 다형체 형태에 이를 때까지 제어된 조건 하에 수행되는 건조가 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I

도 1은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸다.

도 2는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.

도 3은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대한 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다.

일 양상에서, (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민의 다형체 형태 I이 본원에 제공된다. (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민의 다형체 형태 I을 포함하는 조성물이 일부 실시양태에 제공된다. 일부 실시양태에서, (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민의 다형체 형태 I은 하기를 갖는 것으로 특징화된다:

(a) 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.4 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴;

(b) 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴;

(c) 약 135 내지 약 160℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램;

(d) 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램;

(e) 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 써모그램;

또는

(f) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.4 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.1°2-θ, 12.7 ± 0.1°2-θ, 및 16.4 ± 0.1°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 8.2°2-θ, 약 12.7°2-θ, 및 약 16.4°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 및 22.9 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 16.9 ± 0.1°2-θ, 17.6 ± 0.1°2-θ, 및 22.9 ± 0.1°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 16.9°2-θ, 약 17.6°2-θ, 및 약 22.9°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 20.6 ± 0.1°2-θ, 24.9 ± 0.1°2-θ, 및 19.9± 0.1°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 20.6°2-θ, 약 24.9°2-θ, 및 약 19.9°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 2 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 3 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 4 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 5 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 6 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 7 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 8 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.1°2-θ, 12.7 ± 0.1°2-θ, 16.4 ± 0.1°2-θ, 16.9 ± 0.1°2-θ, 17.6 ± 0.1°2-θ, 22.9 ± 0.1°2-θ, 20.6 ± 0.1°2-θ, 24.9 ± 0.1°2-θ, 및 19.9± 0.1°2-θ에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 8.2°2-θ, 약 12.7°2-θ, 약 16.4°2-θ, 약 16.9°2-θ, 약 17.6°2-θ, 약 22.9°2-θ, 약 20.6°2-θ, 약 24.9°2-θ, 및 약 19.9°2-θ에서의 피크를 포함한다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 135 내지 약 160℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 135 내지 160℃, 135 내지 158℃, 135 내지 156℃, 135 내지 154℃, 135 내지 152℃, 135 내지 150℃, 135 내지 148℃, 135 내지 146℃, 135 내지 144℃, 135 내지 142℃, 135 내지 140℃, 140 내지 160℃, 140 내지 158℃, 140 내지 156℃, 140 내지 154℃, 140 내지 152℃, 140 내지 150℃, 140 내지 148℃, 140 내지 146℃, 140 내지 144℃, 140 내지 142℃, 142 내지 160℃, 142 내지 158℃, 142 내지 156℃, 142 내지 154℃, 142 내지 152℃, 142 내지 150℃, 142 내지 148℃, 142 내지 146℃, 142 내지 144℃, 144 내지 160℃, 144 내지 158℃, 144 내지 156℃, 144 내지 154℃, 144 내지 152℃, 144 내지 150℃, 144 내지 148℃, 144 내지 146℃, 146 내지 160℃, 146 내지 158℃, 146 내지 156℃, 146 내지 154℃, 146 내지 152℃, 146 내지 150℃, 146 내지 148℃, 148 내지 160℃, 148 내지 158℃, 148 내지 156℃, 148 내지 154℃, 148 내지 152℃, 148 내지 150℃, 150 내지 160℃, 150 내지 158℃, 150 내지 156℃, 150 내지 154℃, 150 내지 152℃, 152 내지 160℃, 152 내지 158℃, 152 내지 156℃, 152 내지 154℃, 154 내지 160℃, 154 내지 158℃, 154 내지 156℃, 156 내지 160℃, 156 내지 158℃, 또는 158 내지 160℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 135 내지 140℃, 예를 들어, 약 135℃, 136℃, 137℃, 138℃, 139℃, 또는 140℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 139℃의 융점을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 145 내지 150℃, 예를 들어, 약 145℃, 146℃, 147℃, 148℃, 149℃, 또는 150℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 148℃의 융점을 갖는다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 50℃, 약 100℃, 약 150℃, 약 200℃, 약 250℃, 약 300℃, 약 350℃, 또는 약 400℃의 온도 초과에서 분해된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 150℃의 온도 초과에서 분해된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실온에서 안정하다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 결정형의 유의한 화학적 분해 또는 변화 없이 연장된 기간 동안 실온에서 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 실온에서 적어도 약 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 실온에서 약 7 일 초과의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 실온에서 1 내지 2 일, 1 내지 3 일, 1 내지 4 일, 1 내지 5 일, 1 내지 6 일, 1 내지 7 일, 2 내지 3 일, 2 내지 4 일, 2 내지 5 일, 2 내지 6 일, 2 내지 7 일, 3 내지 4 일, 3 내지 5 일, 3 내지 6 일, 3 내지 7 일, 4 내지 5 일, 4 내지 6 일, 4 내지 7 일, 5 내지 6 일, 5 내지 7 일, 또는 6 내지 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 실온에서 적어도 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실온 초과의 온도 및/또는 높은 상대 습도(RH)에서 안정하다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 연장된 기간 동안 결정형의 유의한 화학적 분해 또는 변화 없이 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 적어도 약 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 약 7 일 초과의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 1 내지 2 일, 1 내지 3 일, 1 내지 4 일, 1 내지 5 일, 1 내지 6 일, 1 내지 7 일, 2 내지 3 일, 2 내지 4 일, 2 내지 5 일, 2 내지 6 일, 2 내지 7 일, 3 내지 4 일, 3 내지 5 일, 3 내지 6 일, 3 내지 7 일, 4 내지 5 일, 4 내지 6 일, 4 내지 7 일, 5 내지 6 일, 5 내지 7 일, 또는 6 내지 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 실온 초과의 온도 및/또는 높은 상대 습도(RH)에서 안정하다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 60℃에서 연장된 기간 동안 결정형의 유의한 화학적 분해 또는 변화 없이 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 60℃에서 적어도 약 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 60℃에서 약 7 일 초과의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 60℃에서 1 내지 2 일, 1 내지 3 일, 1 내지 4 일, 1 내지 5 일, 1 내지 6 일, 1 내지 7 일, 2 내지 3 일, 2 내지 4 일, 2 내지 5 일, 2 내지 6 일, 2 내지 7 일, 3 내지 4 일, 3 내지 5 일, 3 내지 6 일, 3 내지 7 일, 4 내지 5 일, 4 내지 6 일, 4 내지 7 일, 5 내지 6 일, 5 내지 7 일, 또는 6 내지 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 I은 약 60℃에서 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II

도 4는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸다.

도 5는 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.

도 6은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대한 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다.

일 양상에서, (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민의 다형체 형태 II가 본원에 제공된다. (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민의 다형체 형태 II를 포함하는 조성물이 일부 실시양태에 제공된다. 일부 실시양태에서, (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민의 다형체 형태 II는 하기를 갖는 것으로 특징화된다:

(a) 1.5406 Å의 X-선 파장을 이용한 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.0 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴;

(b) 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴;

(c) 약 150 내지 약 170℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램;

(d) 약 25 내지 약 60℃ 범위에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램;

(e) 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램;

(f) 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 써모그램;

또는

(g) 이들의 조합.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.0 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.1°2-θ, 8.7 ± 0.1°2-θ, 및 16.0 ± 0.1°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 7.6°2-θ, 약 8.7°2-θ, 및 약 16.0°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 및 19.5 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 12.2 ± 0.1°2-θ, 17.6 ± 0.1°2-θ, 및 19.5 ± 0.1°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 12.2°2-θ, 약 17.6°2-θ, 및 약 19.5°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 21.7 ± 0.1°2-θ, 10.8 ± 0.1°2-θ, 및 13.4 ± 0.1°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 21.7°2-θ, 약 10.8°2-θ, 및 약 13.4°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 2 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 3 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 4 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 5 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 6 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 7 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 8 개의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.1°2-θ, 8.7 ± 0.1°2-θ, 16.0 ± 0.1°2-θ, 12.2 ± 0.1°2-θ, 17.6 ± 0.1°2-θ, 19.5 ± 0.1°2-θ, 21.7 ± 0.1°2-θ, 10.8 ± 0.1°2-θ, 및 13.4 ± 0.1°2-θ에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 약 7.6°2-θ, 약 8.7°2-θ, 약 16.0°2-θ, 약 12.2°2-θ, 약 17.6°2-θ, 약 19.5°2-θ, 약 21.7°2-θ, 약 10.8°2-θ, 및 약 13.4°2-θ에서의 피크를 포함한다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 150 내지 약 170℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 150 내지 170℃, 150 내지 168℃, 150 내지 166℃, 150 내지 164℃, 150 내지 162℃, 150 내지 160℃, 150 내지 158℃, 150 내지 156℃, 150 내지 154℃, 150 내지 152℃, 152 내지 170℃, 152 내지 168℃, 152 내지 166℃, 152 내지 164℃, 152 내지 162℃, 152 내지 160℃, 152 내지 158℃, 152 내지 156℃, 152 내지 154℃, 154 내지 170℃, 154 내지 168℃, 154 내지 166℃, 154 내지 164℃, 154 내지 162℃, 154 내지 160℃, 154 내지 158℃, 154 내지 156℃, 156 내지 170℃, 156 내지 168℃, 156 내지 166℃, 156 내지 164℃, 156 내지 162℃, 156 내지 160℃, 156 내지 158℃, 158 내지 170℃, 158 내지 168℃, 158 내지 166℃, 158 내지 164℃, 158 내지 162℃, 158 내지 160℃, 160 내지 170℃, 160 내지 168℃, 160 내지 166℃, 160 내지 164℃, 160 내지 162℃, 162 내지 170℃, 162 내지 168℃, 162 내지 166℃, 162 내지 164℃, 164 내지 170℃, 164 내지 168℃, 164 내지 166℃, 166 내지 170℃, 166 내지 168℃, 또는 168 내지 170℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 150 내지 155℃, 예를 들어, 약 150℃, 151℃, 152℃, 153℃, 154℃, 또는 155℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 약 150 내지 155℃의 융점을 갖는다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 60℃, 25 내지 58℃, 25 내지 56℃, 25 내지 54℃, 25 내지 52℃, 25 내지 50℃, 25 내지 48℃, 25 내지 46℃, 25 내지 44℃, 25 내지 42℃, 25 내지 40℃, 25 내지 38℃, 25 내지 36℃, 25 내지 34℃, 25 내지 32℃, 25 내지 30℃, 30 내지 60℃, 30 내지 58℃, 30 내지 56℃, 30 내지 54℃, 30 내지 52℃, 30 내지 50℃, 30 내지 48℃, 30 내지 46℃, 30 내지 44℃, 30 내지 42℃, 30 내지 40℃, 30 내지 38℃, 30 내지 36℃, 30 내지 34℃, 30 내지 32℃, 32 내지 60℃, 32 내지 58℃, 32 내지 56℃, 32 내지 54℃, 32 내지 52℃, 32 내지 50℃, 32 내지 48℃, 32 내지 46℃, 32 내지 44℃, 32 내지 42℃, 32 내지 40℃, 32 내지 38℃, 32 내지 36℃, 32 내지 34℃, 34 내지 60℃, 34 내지 58℃, 34 내지 56℃, 34 내지 54℃, 34 내지 52℃, 34 내지 50℃, 34 내지 48℃, 34 내지 46℃, 34 내지 44℃, 34 내지 42℃, 34 내지 40℃, 34 내지 38℃, 34 내지 36℃, 36 내지 60℃, 36 내지 58℃, 36 내지 56℃, 36 내지 54℃, 36 내지 52℃, 36 내지 50℃, 36 내지 48℃, 36 내지 46℃, 36 내지 44℃, 36 내지 42℃, 36 내지 40℃, 36 내지 38℃, 38 내지 60℃, 38 내지 58℃, 38 내지 56℃, 38 내지 54℃, 38 내지 52℃, 38 내지 50℃, 38 내지 48℃, 38 내지 46℃, 38 내지 44℃, 38 내지 42℃, 38 내지 40℃, 40 내지 60℃, 40 내지 58℃, 40 내지 56℃, 40 내지 54℃, 40 내지 52℃, 40 내지 50℃, 40 내지 48℃, 40 내지 46℃, 40 내지 44℃, 40 내지 42℃, 42 내지 60℃, 42 내지 58℃, 42 내지 56℃, 42 내지 54℃, 42 내지 52℃, 42 내지 50℃, 42 내지 48℃, 42 내지 46℃, 42 내지 44℃, 44 내지 60℃, 44 내지 58℃, 44 내지 56℃, 44 내지 54℃, 44 내지 52℃, 44 내지 50℃, 44 내지 48℃, 44 내지 46℃, 46 내지 60℃, 46 내지 58℃, 46 내지 56℃, 46 내지 54℃, 46 내지 52℃, 46 내지 50℃, 46 내지 48℃, 48 내지 60℃, 48 내지 58℃, 48 내지 56℃, 48 내지 54℃, 48 내지 52℃, 48 내지 50℃, 50 내지 60℃, 50 내지 58℃, 50 내지 56℃, 50 내지 54℃, 50 내지 52℃, 52 내지 60℃, 52 내지 58℃, 52 내지 56℃, 52 내지 54℃, 54 내지 60℃, 54 내지 58℃, 54 내지 56℃, 56 내지 60℃, 56 내지 58℃, 또는 58 내지 60℃에서의 흡열을 추가로 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 50℃, 약 100℃, 약 150℃, 약 200℃, 약 250℃, 약 300℃, 약 350℃, 또는 약 400℃의 온도 초과에서 분해된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 약 150℃의 온도 초과에서 분해된다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실온 미만에서 안정하다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 2 내지 8℃에서 연장된 기간 동안 결정형의 유의한 화학적 분해 또는 변화 없이 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 2 내지 8℃에서 적어도 약 1 일, 1 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 21 개월, 24 개월, 27 개월, 30 개월, 33 개월, 또는 36 개월의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 2 내지 8℃에서 약 36 개월 초과의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 2 내지 8℃에서 1 내지 2 일, 1 내지 3 일, 1 내지 4 일, 1 내지 5 일, 1 내지 6 일, 1 내지 7 일, 2 내지 3 일, 2 내지 4 일, 2 내지 5 일, 2 내지 6 일, 2 내지 7 일, 3 내지 4 일, 3 내지 5 일, 3 내지 6 일, 3 내지 7 일, 4 내지 5 일, 4 내지 6 일, 4 내지 7 일, 5 내지 6 일, 5 내지 7 일, 6 내지 7 일, 1 내지 2 주, 1 내지 3 주, 1 내지 4 주, 2 내지 3 주, 2 내지 4 주, 3 내지 4 주, 1 내지 3 개월, 1 내지 6 개월, 1 내지 9 개월, 1 내지 12 개월, 1 내지 15 개월, 1 내지 18 개월, 1 내지 21 개월, 1 내지 24 개월, 1 내지 27 개월, 1 내지 30 개월, 1 내지 33 개월, 1 내지 36 개월, 3 내지 6 개월, 3 내지 9 개월, 3 내지 12 개월, 3 내지 15 개월, 3 내지 18 개월, 3 내지 21 개월, 3 내지 24 개월, 3 내지 27 개월, 3 내지 30 개월, 3 내지 33 개월, 3 내지 36 개월, 6 내지 9 개월, 6 내지 12 개월, 6 내지 15 개월, 6 내지 18 개월, 6 내지 21 개월, 6 내지 24 개월, 6 내지 27 개월, 6 내지 30 개월, 6 내지 33 개월, 6 내지 36 개월, 9 내지 12 개월, 9 내지 15 개월, 9 내지 18 개월, 9 내지 21 개월, 9 내지 24 개월, 9 내지 27 개월, 9 내지 30 개월, 9 내지 33 개월, 9 내지 36 개월, 12 내지 15 개월, 12 내지 18 개월, 12 내지 21 개월, 12 내지 24 개월, 12 내지 27 개월, 12 내지 30 개월, 12 내지 33 개월, 12 내지 36 개월, 15 내지 18 개월, 15 내지 21 개월, 15 내지 24 개월, 15 내지 27 개월, 15 내지 30 개월, 15 내지 33 개월, 15 내지 36 개월, 18 내지 21 개월, 18 내지 24 개월, 18 내지 27 개월, 18 내지 30 개월, 18 내지 33 개월, 18 내지 36 개월, 21 내지 24 개월, 21 내지 27 개월, 21 내지 30 개월, 21 내지 33 개월, 21 내지 36 개월, 24 내지 27 개월, 24 내지 30 개월, 24 내지 33 개월, 24 내지 36 개월, 27 내지 30 개월, 27 내지 33 개월, 27 내지 36 개월, 30 내지 33 개월, 30 내지 36 개월, 또는 33 내지 36 개월의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 2 내지 8℃에서 적어도 1 일, 1 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 21 개월, 24 개월, 27 개월, 30 개월, 33 개월, 또는 36 개월의 기간 동안 저장될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실온 및 상대 습도에서 안정하다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 25℃에서 및 약 60% RH에서 연장된 기간 동안 결정형의 유의한 화학적 분해 또는 변화 없이 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 25℃에서 및 약 60%에서 적어도 약 1 일, 1 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 25℃에서 및 약 60% RH에서 약 6 개월 초과의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 25℃에서 및 약 60% RH에서 1 내지 2 일, 1 내지 3 일, 1 내지 4 일, 1 내지 5 일, 1 내지 6 일, 1 내지 7 일, 2 내지 3 일, 2 내지 4 일, 2 내지 5 일, 2 내지 6 일, 2 내지 7 일, 3 내지 4 일, 3 내지 5 일, 3 내지 6 일, 3 내지 7 일, 4 내지 5 일, 4 내지 6 일, 4 내지 7 일, 5 내지 6 일, 5 내지 7 일, 6 내지 7 일, 1 내지 2 주, 1 내지 3 주, 1 내지 4 주, 2 내지 3 주, 2 내지 4 주, 3 내지 4 주, 1 내지 2 개월, 1 내지 3 개월, 1 내지 4 개월, 1 내지 5 개월, 1 내지 6 개월, 2 내지 3 개월, 2 내지 4 개월, 2 내지 5 개월, 2 내지 6 개월, 3 내지 4 개월, 3 내지 5 개월, 3 내지 6 개월, 4 내지 5 개월, 4 내지 6 개월, 또는 5 내지 6 개월의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 25℃에서 및 약 60% RH에서 적어도 1 일, 1 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월의 기간 동안 저장될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실온 초과의 온도에서 및/또는 높은 상대 습도(RH)에서 안정하다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 연장된 기간 동안 결정형의 유의한 화학적 분해 또는 변화 없이 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 적어도 약 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 약 7 일 초과의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 1 내지 2 일, 1 내지 3 일, 1 내지 4 일, 1 내지 5 일, 1 내지 6 일, 1 내지 7 일, 2 내지 3 일, 2 내지 4 일, 2 내지 5 일, 2 내지 6 일, 2 내지 7 일, 3 내지 4 일, 3 내지 5 일, 3 내지 6 일, 3 내지 7 일, 4 내지 5 일, 4 내지 6 일, 4 내지 7 일, 5 내지 6 일, 5 내지 7 일, 또는 6 내지 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 40℃에서 및 약 75% RH에서 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 실온 초과의 온도에서 및/또는 높은 상대 습도(RH)에서 안정하다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 60℃에서 연장된 기간 동안 결정형의 유의한 화학적 분해 또는 변화 없이 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 60℃에서 적어도 약 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 60℃에서 약 7 일 초과의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 60℃에서 1 내지 2 일, 1 내지 3 일, 1 내지 4 일, 1 내지 5 일, 1 내지 6 일, 1 내지 7 일, 2 내지 3 일, 2 내지 4 일, 2 내지 5 일, 2 내지 6 일, 2 내지 7 일, 3 내지 4 일, 3 내지 5 일, 3 내지 6 일, 3 내지 7 일, 4 내지 5 일, 4 내지 6 일, 4 내지 7 일, 5 내지 6 일, 5 내지 7 일, 또는 6 내지 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다. 일부 예에서, 다형체 형태 II는 약 60℃에서 1 일, 2 일, 3 일, 또는 7 일의 기간 동안 저장될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 다형체의 제조 방법

본원에 기재된 반응에 사용되는 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질로부터 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 입수 가능한 화학물질"은 Acros Organics (지일, 벨기에), Aldrich Chemical (밀워키, WI, Sigma Chemical and Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd. (밀튼 팍, UK), Ark Pharm, Inc. (리버티빌, IL), Avocado Research (랭커셔, U.K.), BDH Inc. (토론토, 캐나다), Bionet (콘월, U.K.), Chemservice Inc. (웨스트 체스터, PA), Combi-blocks (산디에고, CA), Crescent Chemical Co. (하우퍼지, NY), eMolecules (산디에고, CA), Fisher Scientific Co. (피츠버그, PA), Fisons Chemicals (레스티셔, UK), Frontier Scientific (로건, UT), ICN Biomedicals, Inc. (코스타 메사, CA), Key Organics (콘월, U.K.), Lancaster Synthesis (윈덤, NH), Matrix Scientific (콜럼비아, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (콘월, U.K.), Parish Chemical Co. (오렘, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (워터베리, CN), Polyorganix (휴스턴, TX), Pierce Chemical Co. (록퍼드, IL), Riedel de Haen AG (하노버, 독일), Ryan Scientific, Inc. (마운트 플레전트, SC), Spectrum Chemicals (가디너, CA), Sundia Meditech (상하이, 중국), TCI America (포틀랜드, 또는), Trans World Chemicals, Inc. (록빌, MD), 및 WuXi (상하이, 중국)를 포함하는 표준 상업적 공급업체로부터 입수된다.

본원에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제법에서 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제법을 기재하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]을 포함한다.

구체적이고 유사한 반응물은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학 협회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스(American Chemical Society, 워싱턴, D.C.)를 통해 확인된다. 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 입수 가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 하우스에 의해 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들어, 상기 열거된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 피라졸 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 대해서는 문헌[P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]을 참조한다.

이성질체

추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체, 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 배치 또는 S 배치로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생긴 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 복합체(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 차이를 이용함으로써 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 실질적인 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.

표지된 화합물

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에 기재된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ^l5N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, ³H 및 ¹⁴C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화, 즉, ³H 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C, 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉, ²H로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어, 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로 소정의 치료학적 이점을 야기한다. 일부 실시양태에서, 동위원소로 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 이로 제한되지는 않지만, 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.

약학적으로 허용되는 염

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계로 제조되거나, 별개로 이의 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.

용매화물

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 이러한 용매화물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 결정화시키는 공정 동안 형성된다. 용매가 물일 때에는 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때에는 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 MeOH(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태, 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 여겨진다.

일 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체를 제조하는 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

화학식 I의 화합물은 US 9,598,404, US 9,981,961, US 9,688,673, WO 2016/130581, US 10,570,124, 및 WO 2016/130562에 이전에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원의 실시예에 따라 제조된다.

본원에 제공된 다형체는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질에 의해 제한되지 않는다.

일 양상에서, 화학식 I의 화합물의 합성 후 제1 고체 형태로서 요망되는 다형체의 단리에 의해, 또는 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 이전 고체 형태로부터의 전이로서 요망되는 다형체의 단리에 의해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 다형체를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 한 형태에서 또 다른 형태로의 전이는 의약 제제의 제조에 바람직한 형태를 수득하기 위한 대안적인 제조 방법일 수 있기 때문에 본 개시의 범위 내에 있다.

본원에 제공된 방법에 따른 화학식 I의 화합물의 다형체는 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

본원에 기재된 화학 물질 및 중간체의 단리 및 정제는 요망되는 경우 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 예시는 하기 실시예를 참조로 할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다. 결정화 전에, 화학식 I의 화합물은 약 50% 화학적 순도, 55% 화학적 순도, 60% 화학적 순도, 65% 화학적 순도, 70% 화학적 순도, 75% 화학적 순도, 80% 화학적 순도, 90% 화학적 순도, 91% 화학적 순도, 92% 순도, 93% 화학적 순도, 94% 화학적 순도, 95% 화학적 순도, 96% 화학적 순도, 97% 화학적 순도, 98% 화학적 순도, 99% 화학적 순도, 약 98% 화학적 순도, 또는 약 100% 화학적 순도로 단리될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 결정형은 약 98% 미만, 약 97% 미만, 약 96% 미만, 약 95% 미만, 약 94% 미만, 약 93% 미만, 약 92% 미만, 약 91% 미만, 약 90% 미만, 약 89% 미만, 약 88% 미만, 약 87% 미만, 약 86% 미만, 약 85% 미만, 약 84% 미만, 약 83% 미만, 약 82% 미만, 약 81% 미만, 약 80% 미만, 약 78% 미만, 약 76% 미만, 약 74% 미만, 약 72% 미만, 또는 약 70% 미만의 화학적 순도로 화학식 I의 화합물을 결정화함으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 70% 내지 약 99%, 80% 내지 약 96%, 약 85% 내지 약 96%, 약 90% 내지 약 96%, 약 80% 내지 98%, 약 85% 내지 약 98%, 약 90% 내지 약 98%, 약 92% 내지 약 98%, 약 94% 내지 98%, 또는 약 96% 내지 약 98% 범위의 화학적 순도로 화학식 I의 화합물을 결정화함으로써 수득된다.

다형체 형태 I의 제조

일 실시양태에서, 요망되는 다형체는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 I이고, 단리 단계는 단일-용매 시스템으로부터 조 반응 생성물의 재결정화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요망되는 다형체는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 I이고, 단리 단계는 다중-용매 시스템으로서 총괄적으로 이해되는 이원, 삼원 또는 그 초과의 용매 시스템으로부터 조 생성물의 재결정화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요망되는 다형체는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 I이고, 단리 단계는 단일- 또는 다중-용매 시스템으로부터의 결정화를 포함하고, 여기서 결정화는 주위 온도 초과의 온도에서 단일- 또는 다중-용매 시스템에 화학식 I의 화합물 및 말레산을 용해시키는 것을 포함한다. 일부 예에서, 단일- 또는 다중-용매 시스템에서 화학식 I의 화합물 및 말레산의 용해는 약 40 내지 90℃, 45 내지 90℃, 50 내지 90℃, 55 내지 90℃, 60 내지 90℃, 65 내지 90℃, 70 내지 90℃, 75 내지 90℃, 40 내지 85℃, 45 내지 85℃, 50 내지 85℃, 55 내지 85℃, 60 내지 85℃, 65 내지 85℃, 70 내지 85℃, 75 내지 85℃, 80 내지 85℃, 40 내지 80℃, 45 내지 80℃, 50 내지 80℃, 55 내지 80℃, 60 내지 80℃, 65 내지 80℃, 70 내지 80℃, 75 내지 80℃, 40 내지 75℃, 45 내지 75℃, 50 내지 75℃, 55 내지 75℃, 60 내지 75℃, 65 내지 75℃, 70 내지 75℃, 40 내지 70℃, 45 내지 70℃, 50 내지 70℃, 55 내지 70℃, 60 내지 70℃, 65 내지 70℃, 40 내지 65℃, 45 내지 65℃, 50 내지 65℃, 55 내지 65℃, 60 내지 65℃, 40 내지 60℃, 45 내지 60℃, 50 내지 60℃, 55 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 50 내지 55℃, 40 내지 50℃, 또는 45 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 예에서, 재결정화 용매는 에탄올/에틸 아세테이트를 포함하고, 용매에서 화학식 I의 화합물 및 말레산의 용해는 약 60℃의 온도에서 수행된다. 임의의 적합한 양의 용매가 화학식 I의 화합물 및 말레산을 용해시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 말레산을 용해시키기 위해 사용되는 용매(예를 들어, 1:1 에탄올/에틸 아세테이트)의 양은 화학식 I의 화합물 1 그램 당 약 1 내지 10 mL이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 용해시키기 위해 사용되는 용매의 양은 화학식 I의 화합물 1 그램 당 7.3 mL이다. 일부 예에서, 재결정화 용매는 에탄올/에틸 아세테이트를 포함하고, 용매 시스템에서 화학식 I의 화합물 및 말레산의 용해는 약 60℃의 온도에서 수행되고, 용해에 사용되는 용매의 양은 화학식 I의 화합물 1 g 당 약 7.3 mL이다.

일부 실시양태에서, 결정화는 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 가열된 용액을, 예를 들어, 약 0 내지 40℃, 0 내지 30℃, 0 내지 20℃, 0 내지 10℃, 10 내지 40℃, 10 내지 30℃, 10 내지 20℃, 20 내지 40℃, 20 내지 30℃, 20 내지 10℃, 또는 30℃ 내지 40℃의 온도까지 능동 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화는 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 가열된 용액을 약 25℃의 온도까지 능동 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 용액은 추가로 이러한 더 낮은 온도에서 일정 기간 동안, 예를 들어, 약 30 min, 약 1 h, 약 2 h, 약 3 h, 약 4 h, 약 5 h, 약 6 h, 약 7 h, 약 8 h, 약 9 h, 약 10 h, 약 11 h, 약 12 h, 약 13 h, 약 14 h, 약 15 h, 약 16 h, 약 17 h, 약 18 h, 약 19 h, 약 20 h, 약 21 h, 약 22 h, 약 23 h, 약 24 h 이상 동안 유지된다.

일부 실시양태에서, 결정화는 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 가열된 용액을, 예를 들어, 약 0 내지 40℃, 0 내지 30℃, 0 내지 20℃, 0 내지 10℃, 10 내지 40℃, 10 내지 30℃, 10 내지 20℃, 20 내지 40℃, 20 내지 30℃, 20 내지 10℃, 또는 30℃ 내지 40℃의 온도까지 능동 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화는 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 가열된 용액을 약 0℃의 온도까지 능동 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 용액은 추가로 이러한 더 낮은 온도에서 일정 기간 동안, 예를 들어, 약 30 min, 약 1 h, 약 2 h, 약 3 h, 약 4 h, 약 5 h, 약 6 h, 약 7 h, 약 8 h, 약 9 h, 약 10 h, 약 11 h, 약 12 h, 약 13 h, 약 14 h, 약 15 h, 약 16 h, 약 17 h, 약 18 h, 약 19 h, 약 20 h, 약 21 h, 약 22 h, 약 23 h, 약 24 h 이상 동안 유지된다.

일부 실시양태에서, 결정화는 추가로 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 수득된 결정을 함유하는 용액을 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화는 선택적으로 수득된 결정을 용매에 의해, 예를 들어, 재결정화 용매에 의해 1 회 이상 세척하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화는 선택적으로, 예를 들어, 약 55℃의 온도에서 진공 하에 수득된 결정을 건조시키는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 I의 화학적 순도는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 초과이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I의 화학적 순도는 약 90% 초과이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I의 화학적 순도는 약 95% 초과이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I의 화학적 순도는 약 99% 초과이다. 다형체 형태 I의 화학적 순도는 임의의 이용 가능한 분석 기술에 의해, 예를 들어, HPLC 분석에 의해 측정될 수 있다.

다형체 형태 II의 제조

일 실시양태에서, 요망되는 다형체는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 II이고, 단리 단계는 단일-용매 시스템으로부터 조 반응 생성물의 재결정화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요망되는 다형체는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 II이고, 단리 단계는 다중-용매 시스템으로서 총괄적으로 이해되는 이원, 삼원 또는 그 초과의 용매 시스템으로부터 조 생성물의 재결정화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요망되는 다형체는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 II이고, 단리 단계는 단일- 또는 다중-용매 시스템으로부터의 결정화를 포함하고, 여기서 결정화는 주위 온도 초과의 온도에서 단일- 또는 다중-용매 시스템에 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염을 용해시키는 것을 포함한다. 일부 예에서, 단일- 또는 다중-용매 시스템에서 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 용해는 약 40 내지 90℃, 45 내지 90℃, 50 내지 90℃, 55 내지 90℃, 60 내지 90℃, 65 내지 90℃, 70 내지 90℃, 75 내지 90℃, 40 내지 85℃, 45 내지 85℃, 50 내지 85℃, 55 내지 85℃, 60 내지 85℃, 65 내지 85℃, 70 내지 85℃, 75 내지 85℃, 80 내지 85℃, 40 내지 80℃, 45 내지 80℃, 50 내지 80℃, 55 내지 80℃, 60 내지 80℃, 65 내지 80℃, 70 내지 80℃, 75 내지 80℃, 40 내지 75℃, 45 내지 75℃, 50 내지 75℃, 55 내지 75℃, 60 내지 75℃, 65 내지 75℃, 70 내지 75℃, 40 내지 70℃, 45 내지 70℃, 50 내지 70℃, 55 내지 70℃, 60 내지 70℃, 65 내지 70℃, 40 내지 65℃, 45 내지 65℃, 50 내지 65℃, 55 내지 65℃, 60 내지 65℃, 40 내지 60℃, 45 내지 60℃, 50 내지 60℃, 55 내지 60℃, 40 내지 55℃, 45 내지 55℃, 50 내지 55℃, 40 내지 50℃, 또는 45 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 예에서, 재결정화 용매는 1:1 DCM/메탄올을 포함하고, 용매에서 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 용해는 약 45℃의 온도에서 수행된다. 임의의 적합한 양의 용매가 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염을 용해시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 말레에이트 염을 용해시키기 위해 사용되는 용매(예를 들어, 1:1 DCM/메탄올)의 양은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염 1 그램 당 약 1 내지 20 mL이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염을 용해시키기 위해 사용되는 용매의 양은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염 1 그램 당 7.4 mL이다. 일부 예에서, 재결정화 용매는 1:1 DCM/메탄올을 포함하고, 용매 시스템에서 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 용해는 약 45℃의 온도에서 수행되고, 용해에 사용되는 용매의 양은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염 1 g 당 약 7.4 mL이다.

일부 실시양태에서, 결정화는 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 가열된 용액을, 예를 들어, 약 0 내지 40℃, 0 내지 30℃, 0 내지 20℃, 0 내지 10℃, 10 내지 40℃, 10 내지 30℃, 10 내지 20℃, 20 내지 40℃, 20 내지 30℃, 20 내지 10℃, 또는 30℃ 내지 40℃의 온도까지 능동 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화는 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 가열된 용액을 약 5℃의 온도까지 능동 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 용해된 말레에이트 염을 함유하는 용액은 추가로 이러한 더 낮은 온도에서 일정 기간 동안, 예를 들어, 약 30 min, 약 1 h, 약 2 h, 약 3 h, 약 4 h, 약 5 h, 약 6 h, 약 7 h, 약 8 h, 약 9 h, 약 10 h, 약 11 h, 약 12 h, 약 13 h, 약 14 h, 약 15 h, 약 16 h, 약 17 h, 약 18 h, 약 19 h, 약 20 h, 약 21 h, 약 22 h, 약 23 h, 약 24 h 이상 동안 유지된다.

일부 실시양태에서, 결정화는 추가로 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 수득된 결정을 함유하는 용액을 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화는 선택적으로 수득된 결정을 용매에 의해, 예를 들어, 재결정화 용매에 의해 1 회 이상 세척하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화는 선택적으로, 예를 들어, 약 70℃의 온도에서 진공 하에 수득된 결정을 건조시키는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II의 화학적 순도는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 초과이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II의 화학적 순도는 약 90% 초과이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II의 화학적 순도는 약 95% 초과이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II의 화학적 순도는 약 99% 초과이다. 다형체 형태 II의 화학적 순도는 임의의 이용 가능한 분석 기술에 의해, 예를 들어, HPLC 분석에 의해 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 건성이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 비-용매화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 비-수화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 무수이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 수화된다.

약학적 조성물

본 개시는 본 발명의 하나 이상의 결정형을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 조성물 중 요망되는 결정형, 예컨대, 다형체 형태 I 대 모든 다른 결정형의 비는 약 1:1 초과, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 w/w 이상이다. 다른 실시양태에서, 다형체 형태 II 대 모든 다른 다형체의 비는 약 1:1 초과, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 w/w 이상이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 약학적 조성물로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 활성 화합물/다형체의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 임의의 약학적으로 허용되는 기법, 담체, 및 부형제는 본원에 기재된 약학적 조성물을 제형화하기에 적합하게 사용된다: 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)].

화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체 및 약학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들), 또는 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 조합 요법에서와 같이 하나 이상의 다형체가 다른 활성 성분과 혼합된 약학적 조성물로서 투여된다. 하기 조합 요법 섹션에 및 본 개시 전반에 걸쳐 제시된 활성제의 모든 조합이 본원에 포함된다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체를 포함한다.

본원에서 사용되는 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체와 다른 화학 성분, 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 유기체로의 다형체의 투여를 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체가 치료하고자 하는 질병 또는 질환을 갖는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 치료적 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 및 기타 요인에 따라 달라진다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.

일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 수용액으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 수용액은 단지 예로서 생리학적으로 적합한 완충제, 예컨대, 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 경점막 투여용으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 경점막 제형은 투과되는 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 본원에 기재된 하나 이상의 다형체가 다른 비경구 주사용으로 제형화되는 또 다른 실시양태에서, 적절한 제형은 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용액은 생리학적으로 상용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체는 경구 투여용으로 제형화된다. 화학식 I의 화합물의 다형체는 다형체를, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체는, 단지 예로서, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투여형으로 제형화된다.

특정 실시양태에서, 경구 사용을 위한 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 다형체와 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 요망되는 경우 정제 또는 당의정 코어를 수득하도록 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트와 같은 다른 것들이다. 특정 실시양태에서, 붕해제가 선택적으로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서 가교된 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 소듐 알지네이트를 포함한다.

일 실시양태에서, 당의정 코어 및 정제와 같은 투여형에는 하나 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 특정 실시양태에서, 농축된 당 용액은 투여형을 코팅하는 데 사용된다. 당 용액은 선택적으로 단지 예로서, 아라빅 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물과 같은 추가 성분을 함유한다. 염료 및/또는 안료는 또한 선택적으로 확인 목적으로 코팅에 첨가된다. 추가적으로, 염료 및/또는 안료는 선택적으로 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징화하는 데 사용된다.

특정 실시양태에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 다형체 중 적어도 하나는 다른 경구 투여형으로 제형화된다. 경구 투여형은 젤라틴뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐로 제조된 푸시-핏 캡슐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 푸시-핏 캡슐은 하나 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는, 단지 예로서, 락토스, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해되거나 현탁되는 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는, 단지 예로서, 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제가 선택적으로 첨가된다.

다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 다형체는 협측 또는 설하 투여용으로 제형화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제형은, 단지 예로서, 정제, 로젠지, 또는 겔을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체는 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적합한 제형을 포함하는 비경구 주사용으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투여형(예를 들어, 앰플에서) 또는 다중-투여 용기로 제공된다. 보존제는 선택적으로 주사 제형에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 다형체의 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제형화된다. 비경구 주사 제형은 선택적으로 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여용 약학적 제형은 수용성 형태의 활성 다형체 수용액을 포함한다. 추가 실시양태에서, 활성 다형체의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기재된 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 단지 예로서, 호마유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 소정의 특정 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유한다. 선택적으로, 현탁액은 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 다형체의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-비함유 물과의 구성을 위한 분말 형태이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 국소 투여된다. 본원에 기재된 하나 이상의 다형체는 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림, 및 연고와 같은 다양한 국소 투여 가능한 조성물로 제형화된다. 이러한 약학적 조성물은 선택적으로 가용화제, 안정화제, 등장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유한다.

추가의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 경피 투여용으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 경피 제형은 경피 전달 디바이스 및 경피 전달 패치를 사용하고, 폴리머 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충된 수용액일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 패치는 약학적 제제의 연속형, 펌프형, 또는 맞춤형 전달을 위해 구성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 달성된다. 특정 실시양태에서, 경피 패치는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체의 제어된 전달을 제공한다. 특정 실시양태에서, 흡수 속도는 속도-제어 막을 사용하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획함으로써 느려진다. 대안적인 실시양태에서, 흡수 증진제는 흡수를 증가시키기 위해 사용된다. 흡수 증진제 또는 담체는 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수 가능한 약학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 경피 디바이스는 백킹 부재, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 장기간에 걸쳐 제어되고 예정된 시간에 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 디바이스를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.

다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 흡입에 의한 투여용으로 제형화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 다형체의 약학적 조성물은 적합한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)의 사용과 함께 압축 팩 또는 네불라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 특정 실시양태에서, 가압 에어로졸의 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, 단지 예로서, 예컨대, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체는 통상적인 좌제 베이스, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 폴리머, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대, 관장제, 직장 겔, 직장 포움, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 보유 관장으로 제형화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 선택적으로 코코아 버터와 조합하여, 이로 제한되지는 않지만, 지방산 글리세리드의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융된다.

소정의 실시양태에서, 약학적 조성물은 활성 다형체의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 임의의 약학적으로 허용되는 기법, 담체, 및 부형제가 선택적으로 적합하게 사용된다. 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체를 포함하는 약학적 조성물은, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅, 에멀젼화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해서와 같은 통상적인 방식으로 제조된다.

약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체를 포함한다. 활성 성분은 유리산 또는 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태를 포함한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다. 또한, 약학적 조성물은 선택적으로 다른 의약 또는 약학적 제제, 담체, 애주번트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 및/또는 다른 치료적으로 유용한 물질을 포함한다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체를 포함하는 조성물의 제조 방법은 다형체를 하나 이상의 불활성 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 제형화하여 고체, 반-고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 샤셋, 및 좌제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼, 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 리포솜, 마이셀, 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반-고체 조성물은 겔, 현탁액 및 크림을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 선택적으로 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등을 함유한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체를 포함하는 약학적 조성물은 예시적으로 제제가 용액, 현탁액 또는 이 둘 모두로 존재하는 액체의 형태를 취한다. 전형적으로, 조성물이 용액 또는 현탁액으로 투여될 때, 제제의 제1 부분은 용액에 존재하고 제제의 제2 부분은 액체 매트릭스 중의 현탁액에 미립자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.

특정 실시양태에서, 유용한 수성 현탁액은 현탁제로서 하나 이상의 폴리머를 함유한다. 유용한 폴리머는 수용성 폴리머, 예컨대, 셀룰로스 폴리머, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수불용성 폴리머, 예컨대, 가교된 카르복실-함유 폴리머를 포함한다. 본원에 기재된 특정 약학적 조성물은, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 폴리머), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 코폴리머, 소듐 알지네이트 및 덱스트란으로부터 선택된 점막점착성 폴리머를 포함한다.

유용한 약학적 조성물은 또한, 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 다형체의 가용성에 도움을 주는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 제제의 미셀 용액 또는 실질적 용액의 형성을 야기하는 제제를 포함한다. 소정의 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르와 마찬가지로 가용화제로서 유용하다.

또한, 유용한 약학적 조성물은 선택적으로 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 소듐 하이드록사이드, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 소듐 바이카보네이트 및 암모늄 클로라이드와 같은 완충제를 포함하여, 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위 내에서 유지하는 데 필요한 양으로 포함된다.

또한, 유용한 조성물은 또한, 선택적으로, 조성물의 삼투질농도를 허용되는 범위로 야기하기 위해 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 소듐, 포타슘 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 염을 포함하고; 적합한 염은 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 티오설페이트, 소듐 바이설파이트 및 암모늄 설페이트를 포함한다.

다른 유용한 약학적 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위해 선택적으로 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 메르펜 및 티오메르살과 같은 수은-함유 물질; 안정화된 클로린 디옥사이드; 및 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 화합물을 포함한다.

또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.

또 다른 유용한 조성물은 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위해 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는, 단지 예로서, 아스코르브산 및 소듐 메타바이설파이트를 포함한다.

특정 실시양태에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-용량 재밀폐 불가능 용기에 패키징된다. 대안적으로, 다중-용량 재밀폐 가능 용기가 사용되며, 이 경우 조성물에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다.

대안적인 실시양태에서, 소수성 약학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포솜 및 에멀젼은 본원에 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 실시양태에서, N-메틸피롤리돈과 같은 유기 용매가 또한 사용된다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체는 치료제를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 지속 방출형 시스템을 사용하여 전달된다. 다양한 지속 방출형 물질이 본원에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 지속 방출형 캡슐은 100 일 초과까지 수주 동안 다형체를 방출한다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제형은 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

치료 방법

본원에 상세히 기재된 화합물 또는 다형체를 시험관내(예를 들어, 효소 또는 세포-기반 검정 환경에서) 또는 생체내(예를 들어, 동물 모델 또는 치료를 필요로 하는 개별 대상체)에서 데옥시시티딘 키나제와 접촉시키는 단계를 포함하는 데옥시시티딘 키나제(dCK) 활성을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 본원에 제공된 화합물 및 다형체는 데옥시시티딘 키나제 폴리펩티드에 결합하고 이의 활성을 억제한다. 따라서, 또 다른 양상에서, dCK 활성을 억제하고 dCK 활성이 연루된 질병 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 상세히 기재된 화합물 또는 다형체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본원에서 사용되는 용어 "암"은 백혈병, 암종 및 육종이 포함된 포유류에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물, 또는 악성 또는 양성 종양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 암은 액체 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 액체 종양 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난치성이다. 예시적인 암은 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 만성 골수성 백혈병 ("CML"), 및 뇌, 유방, 췌장, 결장, 간, 신장, 폐, 비-소세포 폐, 흑색종, 난소, 육종, 및 전립선의 암을 포함한다. 추가 예는 자궁경 암, 위암, 두경부 암, 자궁 암, 중피종, 전이성 골암, 수모세포종, 호지킨병, 비-호지킨 임파종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 난소 암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 고분자글로블린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카로티노이드, 비뇨 방광 암, 전악성 피부 병소, 고환 암, 임파종, 갑상선 암, 신경아세포종, 식도 암, 생식비뇨기관 암, 악성 고칼슘혈증, 내막 암, 부신피질 암, 및 엔도크린 및 엑소크린 췌장의 신생물을 포함한다.

용어 "백혈병"은 광범위하게 혈액-형성 장기의 진행성 악성 질병을 지칭하며, 혈액과 골수에서 백혈구 및 이들의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달에 의해 일반적으로 특징화된다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질병의 기간 및 특징-급성 또는 만성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수의 (골수성), 림프의 (림프성), 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액에서 비정상적인 세포 수의 증가 또는 비-증가: 백혈병 또는 비백혈병 (아백혈병)에 근거하여 임상적으로 분류된다. 뮤린 백혈병 모델은 생체내 항-백혈병 활성의 예측으로 광범위하게 수용된다. P388 세포 검정에서 양성을 확인하는 화합물은 일반적으로, 치료되는 백혈병 유형과 무관하게, 어느 정도 수준의 항-백혈병 활성을 나타낼 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 비백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로스 백혈병, 털-세포 백혈병, 혈모세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프모양의 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거대핵세포 백혈병, 작은골수모세포성 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수모양의 과립구성 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 내겔리 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 다중 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리이더 세포 백혈병, 쉴링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병, 및 미분화 세포 백혈병의 치료가 포함된, 백혈병 치료 방법을 포함한다.

용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성된 종양을 지칭하며, 일반적으로 원섬유 또는 동질성 물질에 매립된 밀집 세포들로 구성된다. 항신생물성 티올-결합 미토콘드리아 산화제 및 항암제의 조합에 의해 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티 육종, 지방조직 육종, 지방육종, 포상연부 육종, 사기질모세포 육종, 포도모양 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다중 색소침착 출혈 육종, B 세포의 면역모세포 육종, 림프종, T-세포의 면역모세포 육종, 젠센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 중간엽종 육종, 방골 육종, 망상적혈구성 육종, 라우스 육종, 장액낭종성 육종, 윤활막 육종, 및 모세혈관확장성 육종을 포함한다.

용어 "흑색종"은 피부 및 다른 장기들의 멜라닌세포성 시스템으로부터 발생된 종양을 의미하는 것으로 이해된다. 항신생물성 티올-결합 미토콘드리아 산화제와 항암제의 조합으로 치료될 수 있는 흑색종은, 예를 들어, 선단-흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 청소년 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-패시 흑색종, 청소년 흑색종, 악성 흑점 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종, 및 표제 확장성 흑색종을 포함한다.

용어 "암종"은, 주변 조직으로 침윤되어, 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포들로 구성된 새로운 악성 성장을 지칭한다. 항신생물성 티올-결합 미토콘드리아 산화제와 항암제의 조합으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은, 예를 들어, 선방 암종, 세엽상 암종, 샘낭 암종, 선낭 암종, 선 암종, 부신피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 암종 기저세포, 기저세포양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지유래 암종, 대뇌모양 암종, 쓸개관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁몸통 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피부 암종, 원통 암종, 원통 세포 암종, 관 암종, 암종 경성, 배아 암종, 뇌양 암종, 표피양 암종, 상피내 선양 암종, 외향 암종, 괴양 이전 암종, 암종 섬유, 젤라틴형성 암종, 젤라틴모양 암종, 거대 세포 암종, 암종 거대세포, 선 암종, 과립 세포 암종, 모-기질 암종, 간세포양 암종, 간세포 암종, 휘르틀레 세포 암종, 유리질 암종, 부신모양 암종, 영아 배아 암종, 제자리 암종, 표피속 암종, 상피내 암종, 크롬페처 암종, 은친화-세포(Kulchitzky-cell) 암종, 큰-세포 암종, 수정체 암종, 암종 수정체, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 암종 속질, 수질성 암종, 색소성 암종, 암종 연성, 점액 암종, 암종 점액과소, 암종 점액분비성, 점막표피모양 암종, 암종 점액, 점액질 암종, 암종 점액종성, 코인두 암종, 귀리 세포 암종, 화골성 암종, 유골성 암종, 유두모양 암종, 문맥주위 암종, 전침습성 암종, 가시 세포 암종, 풀모양 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종성 암종, 시나이더 암종, 굳은 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소-세포 암종, 솔레노이드 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면양 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절성 암종, 관모양 암종, 사마귀모양 암종, 및 암종 빌로섬을 포함한다.

일부 실시양태에서, 암은 액체 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 감마 H2A.X 발현을 측정함으로써 결정되는 높은 수준의 복제 스트레스에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암, 췌장암, 폐암, 교모세포종, 간세포 암종, 유방암, 전립선암, 또는 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다.

이 섹션의 일부 실시양태에서, 면역 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 면역 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역 장애는 자가면역 장애 또는 이식 거부이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 장애는 T 세포 매개된 자가면역 장애이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 장애는 다발성 경화증, 루푸스(전신 홍반성 루푸스 포함), 염증성 장 질병, 류마티스 관절염 및 1형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 양상에서, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 일 1 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 일 2 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 12 시간 간격으로 수행된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단위 투여형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 25 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 50 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 75 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 100 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 125 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 150 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 175 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 200 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 225 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 250 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 275 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 300 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 320 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 325 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 25 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 50 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 75 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 100 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 단위 투여형은 약 125 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 150 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 175 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 200 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 225 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 250 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 275 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 300 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 320 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 325 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 350 mg/대상체의 화학식 I의 화합물의 대상체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 25 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 75 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 125 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 175 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 200 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 225 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 250 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 275 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 300 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 325 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 350 mg/kg이다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 25 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 75 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 125 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 175 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 200 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 225 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 250 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 275 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 300 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 325 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 350 mg/대상체이다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 5 내지 약 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 25 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 175 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 225 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 275 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 325 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 350 mg이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 좌제, 또는 에어로졸로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 환제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 캡슐로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 분말로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 현탁액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 좌제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 에어로졸로서 제형화된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 용액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 1 내지 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 10 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 15 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 20 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 25 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 30 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 35 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 40 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 45 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ) 수준의 감소를 야기한다.

또 다른 양상에서, 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물은 1 일 1 회 투여되는, 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 시신경염이다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 장애는 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단위 투여형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 25 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 50 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 75 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 100 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 125 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 150 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 175 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 200 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 225 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 250 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 275 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 300 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 320 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 325 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 25 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 50 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 75 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 100 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 125 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 150 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 175 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 200 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 225 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 250 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 275 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 300 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 320 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 325 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 약 350 mg/대상체의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 25 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 75 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 125 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 175 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 200 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 225 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 250 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 275 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 300 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 325 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 350 mg/kg이다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 25 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 75 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 125 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 175 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 200 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 225 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 250 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 275 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 300 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 325 mg/대상체이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 350 mg/대상체이다.

일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 5 내지 약 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 25 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 175 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 225 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 275 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 325 mg이다. 일부 실시양태에서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 350 mg이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 좌제, 또는 에어로졸로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 환제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 캡슐로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 분말로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 현탁액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 좌제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 에어로졸로서 제형화된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 용액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 1 내지 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 10 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 15 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 20 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 25 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 30 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 35 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 40 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 45 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ) 수준의 감소를 야기한다.

조합 요법

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 상세히 기재된 화합물 또는 다형체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 티미딘을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 다형체는 티미딘과 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 다형체는 티미딘의 투여 전, 동안 또는 후에 투여된다. 치료되는 암의 예는 백혈병, 림프종, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간세포 암종, 흑색종, 육종, 두경부암, 신경아교종, 교모세포종, 및 게놈 불안정성 및/또는 DNA 손상 반응의 활성화에 의해 특징화되는 기원의 조직에 독립적인 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 상세히 기재된 화합물 또는 다형체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 dCK의 억제는 티미딘과 상승작용하여 종양에서 세포 주기 정지를 유도한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 다형체는 질병을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 다른 활성 약물(예를 들어, 항암제) 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 서로 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 다형체는 서로 또는 질병을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 다른 활성 약물과 공동-투여된다.

"항암제"는 이의 평범하고 통상적인 의미에 따라 사용되며, 항종양 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물(예를 들어, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 암을 치료하기 위해 FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 제제이다.

항암제의 예는 MEK(예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제 (예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/AZD6244, GSK1120212/트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 멜파란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이파란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아제네스 (데카르바진)), 항-대사물질 (예를 들어, 5-아자티오프린, 루코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 겜시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플루옥소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 멀캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소메라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드 (VP16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금-기반 화합물 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸하이드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제), 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달 억제제 (예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트마닌, 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체 (예를 들어, 리툭산), 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트란스-레티논산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련된 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트란스 레티논산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙 (GleevecRTM), 겔다나마이신, 17-N-아릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라모피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나글레리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타레릭스; 항-등모양 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타스; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤질스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베투린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 브도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로레릭스; 클로린스; 클로로퀸옥살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리시마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스틴 A4; 콤브레타스틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신, 시타라빈 옥포스파이트; 세포용해성 인자; 시토스태틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조옥산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디옥스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에베셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레코로맙; 에플루르니틴; 에레멘; 에미테플러; 에피루시친; 에피리스테리드; 에스트라무수틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 아타디다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오르다우노루비신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리니움 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니레릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이페리친; 이반드론산; 이다루비신; 이옥시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오드독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트라아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노글라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류플로리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로레린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 디사카라이드 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리친; 로메트렉솔; 로니다민; 로스옥산트론; 로바스태틴; 로옥소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스태틴 A; 마리마스태트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테레린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모막 고나도프로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 저항성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 미코박테리아 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파레린; 나그레스팁; 날옥손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중화 엔도펩티다제; 니루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트루린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라벡신; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스태틴; 펜트로졸; 러플루브론; 퍼포스파미드; 페릴일 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 피로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라시모노겐 활성물질 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 세인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 변환 억제제; 신호 변환 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조퓨란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포신산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분할 억제제; 스티피아미드; 스트로메리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관활성 내장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와이노신; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 탐옥시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴룸; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬모보이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모보포이에틴 수용체 작용제; 미토트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 이염화물; 톱센틴; 토레미펜; 토티포턴트 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레니노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토레린; 프로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식기 시누스-유래된 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 및 길항제; 바프레오티드; 바리오린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 베라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스태틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 액시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르제레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤옥시펜; 드롤옥시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피로네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플옥소우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오르우라실; 플루오르시타빈; 포스퀴돈; 포스트레신 소듐; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이소포파미드; 이모포신; 인터루킨 I1 (재조합 인터루킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프로리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로소산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로로에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 멀캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다조이; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플레오메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레디니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마니움 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스티로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술오페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리크리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토레린; 투부로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드, G2-M 단계에서 세포들을 붙잡고 있는 및/또는 미소관 형성 또는 안정성을 조절하는 제제 (예를 들어, Taxol.TM (즉, 파클리탁셀), Taxotere.TM, 탁산 골격을 포함하는 화합물들, 에르불로졸 (즉, R-55104), 돌라스태틴 10 (즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트 (즉, CI-980와 같이), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (즉, NVP-XX-A-296와 같이), ABT-751 (Abbott, 즉, E-7010), 알토리르틴 (예를 들어, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰기스태틴 (예를 들어, 스폰기스태틴 1, 스폰기스태틴 2, 스폰기스태틴 3, 스폰기스태틴 4, 스폰기스태틴 5, 스폰기스태틴 6, 스폰기스태틴 7, 스폰기스태틴 8, 및 스폰기스태틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드 (즉, LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (즉, 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D (즉, KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (즉, BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D (즉, 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오르에포틸론, 아우리스태틴 PE (즉, NSC-654663), 소블리도틴 (즉, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, 즉, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, 즉, LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 술페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, 즉, WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, 즉, ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (즉, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, 즉, AVE-8063A 및 CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, 즉, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A), 비틸레부아미드, 투부리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (즉, NSC-106969), T-138067 (Tularik, 즉, T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, 즉, DDE-261 및 WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코시딘 A1 (즉, BTO-956 및 DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라우리말리드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, 즉, SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉, MF-569), 나르코신 (NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테린, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉, MF-191), TMPN (Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (즉, NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, 즉, T-900607), RPR-115781 (Aventis), 엘루테로빈 (예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데스아세틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈), 카르비베오시드, 카리바에오린, 팔리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로노리드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스태틴, (-)-페닐아리스틴 (즉, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, 즉, D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286(즉, SPA-110, 트리플루오르아세테이트 염) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스태틴 포스페이트 소듐, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), 및 SSR-250411 (Sanofi)), 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 파나스테이드, 아롬마타제 억제제, 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 (GnRH), 예컨대, 고세레린 또는 류프로리드, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레디니손), 프로게스틴 (예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 탐옥시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 면역자극제 (예를 들어, 바실러스 칼메테-게랑(BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 단클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단클론 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 단클론 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 단클론 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체 등), 방사능면역 요법 (예를 들어, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, 또는 ¹³¹I 등에 접합된 항-CD20 단클론 항체), 트립토리드, 호모해링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 포토테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스태틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스태틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에르로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적 요법 또는 치료요법제 (예를 들어, 게피티닙 (Iressa ™), 에르로티닙 (Tarceva ™), 쎄투시맙 (Erbitux™), 라파티닙 (Tykerb™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에르로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 또는 다사티닙 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물의 다형체가 인간 대상체에게 투여될 때, 1 일 투여량은 일반적으로 개별 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 뿐만 아니라 대상체의 증상의 중증도에 따라 일반적으로 변하는 투여량으로 처방 의사에 의해 결정될 것이다.

하나의 예시적인 적용에서, 적합한 양의 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체는 암, 예를 들어, 유방암에 대한 치료를 받고 있는 포유동물에게 투여된다. 투여는 전형적으로 1 일 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중(단일 또는 분할 용량으로 투여됨), 예컨대, 1 일 적어도 약 0.1 mg/kg 체중의 양으로 발생한다. 특정 치료 투여량은, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는 것과 같이, 예를 들어, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 다형체를 포함할 수 있다. 제제의 단위 용량에서 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체의 양은 특정 적용에 따라 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 예컨대, 약 1 mg 내지 300 mg, 예를 들어, 10 mg 내지 200 mg으로 다양하거나 조정될 수 있다. 투여되는 양은 사용된 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체의 특정 IC₅₀ 값 및 건강, 체중, 및 연령과 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 다를 것이다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체가 유일한 활성 성분이 아닌 조합 적용에서, 더 적은 양의 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체를 투여하고 여전히 치료 또는 예방 효과를 갖게 할 수 있다.

일부 실시양태에서, 약학적 제제는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 화학식 I의 화합물의 다형체의 적절한 양, 예를 들어, 요망되는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.

사용되는 실제 투여량은 대상체의 요건 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 다를 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당 분야의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체의 최적 용량보다 적은 더 적은 용량으로 개시된다. 그 후에, 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 투여량이 소량으로 증가된다. 편의상, 총 1 일 투여량은 요망되는 경우 분할되어 하루 동안 부분적으로 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체, 및 적용 가능한 경우 다른 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 연령, 상태 및 크기뿐만 아니라 치료되는 질병의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당 임상의(의사)의 판단에 따라 조절될 것이다.

화학요법제 및/또는 방사선 요법은 당 분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 투여는 치료되는 질병 및 해당 질병에 대한 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 공지된 효과에 따라 다를 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜(예를 들어, 투여량 및 투여 시간)은 대상체에 대한 투여된 치료제(즉, 항종양제 또는 방사선)의 관찰된 효과의 관점에서, 및 투여된 치료제에 대한 질병의 관찰된 반응의 관점에서 다를 수 있다.

또한, 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체는 화학요법제와 동일한 약학적 조성물로 투여될 필요는 없으며, 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인해 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 다형체/조성물은 이의 우수한 혈액 수준을 생성 및 유지하기 위해 경구 투여될 수 있는 한편, 화학요법제는 정맥내 투여될 수 있다. 가능한 경우, 동일한 약학적 조성물에서 투여 방식 및 투여 권장의 결정은 숙련된 임상의의 지식 내에 있을 것이다. 초기 투여는 당 분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이후 관찰된 효과에 기초하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의해 변경될 수 있다.

다형체(및 적절한 경우, 화학요법제 및/또는 방사선)의 특정 선택은 주치의의 진단 및 대상체의 상태에 대한 이들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의존할 것이다.

화학식 I의 화합물의 하나 이상의 다형체(및 적절한 경우 화학요법제 및/또는 방사선)는 증식성 질병의 성질, 대상체의 상태, 및 하나 이상의 다형체/조성물과 함께 투여될(즉, 단일 치료 프로토콜 내에서) 화학요법제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라 동시적으로(예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

조합 적용 및 용도에서, 하나 이상의 다형체/조성물 및 화학요법제 및/또는 방사선은 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없으며, 하나 이상의 다형체/조성물, 및 화학요법제 및 /또는 방사선의 초기 투여 순서는 중요하지 않을 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체가 먼저 투여된 후 화학요법제 및/또는 방사선이 투여될 수 있고; 또는 화학요법제 및/또는 방사선이 먼저 투여된 후 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체가 투여될 수 있다. 이러한 교대 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복될 수 있다. 투여 순서, 및 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 반복 횟수의 결정은 치료되는 질병 및 대상체의 상태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식 내에 있을 것이다. 예를 들어, 화학요법제 및/또는 방사선이 먼저 투여된 다음에 화학식 I의 화합물의 적어도 하나의 다형체의 투여로 치료가 계속될 수 있고, 이어서 유리하게 결정되는 경우, 화학요법제 및/또는 방사선 등의 투여가 치료 프로토콜이 완료될 때까지 수행될 수 있다.

따라서, 경험 및 지식에 따라, 개업의는 치료가 진행됨에 따라 개별 대상체의 필요에 따라 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 다형체/조성물의 투여를 위한 각 프로토콜을 변경할 수 있다.

담당 임상의는 치료가 투여된 투여량에서 효과적인지 여부를 판단할 때 대상체의 일반적인 웰-빙뿐만 아니라 질병-관련 증상의 완화, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 수축, 또는 전이의 억제와 같은 보다 명확한 징후를 고려할 것이다. 종양의 크기는 방사선 연구, 예를 들어, CAT 또는 MRI 스캔과 같은 표준 방법에 의해 측정될 수 있고, 연속적인 측정은 종양의 성장이 지연되거나 심지어 역전되었는지 여부를 판단하는 데 사용될 수 있다. 통증과 같은 질병-관련 증상의 완화, 및 전반적인 상태의 개선은 또한 치료의 효과를 판단하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다.

투여 경로

적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강, 및 국소 투여를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프내, 및 비강내 주사를 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 다형체는, 예를 들어, 종종 데포 제제 또는 지속 방출형 제형으로, 다형체의 기관 내로의 직접 주사를 통해 전신 방식보다는 국소 방식으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 장기 작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 또한, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어, 기관 특이적 항체로 코팅된 리포솜에서 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포솜은 기관으로 표적화되고 이에 의해 선택적으로 흡수된다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 다형체는 신속 방출형 제형의 형태, 연장 방출형 제형의 형태, 또는 중간 방출형 제형의 형태로 제공된다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 다형체는 국소 투여된다.

키트 및 제조품

본원에 기재된 치료적 적용에서 사용하기 위해, 키트 및 제조품이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용될 별개의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.

본원에 제공된 제조품은 패키징 재료를 함유한다. 약학적 제품을 패키징하는 데 사용하기 위한 패키징 재료는, 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에서 확인되는 것들을 포함한다. 약학적 패키징 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 재료를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 용기(들)는 선택적으로 본원에 개시된 바와 같은 조성물로 또는 또 다른 제제와 조합하여 본원에 기재된 하나 이상의 다형체를 포함한다. 용기(들)는 선택적으로 멸균 접근 포트를 갖는다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 바이알임). 이러한 키트는 본원에 기재된 방법에서의 이의 사용과 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 설명서를 갖는 화합물을 선택적으로 포함한다.

예를 들어, 키트는 전형적으로, 각각 본원에 기재된 화합물의 사용에 대해 상업적 및 사용자의 관점에서 바람직한 하나 이상의 다양한 재료(예컨대, 선택적으로 농축된 형태의 시약, 및/또는 디바이스)를 갖는, 하나 이상의 추가 용기를 포함한다. 이러한 재료의 비-제한적인 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물 및/또는 사용 설명서가 나열된 튜브 라벨, 및 사용 설명서가 있는 패키지 삽입물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 설명서 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다. 라벨은 선택적으로 용기 상에 있거나 용기와 결합되어 있다. 예를 들어, 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 부호가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 에칭될 때 용기 상에 있는 것이고, 라벨은 또한 용기를 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에 존재할 때 용기를, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 수용한다. 또한, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용됨을 나타내기 위해 사용된다. 또한, 라벨은 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용을 위한 지침을 나타낸다. 소정의 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유하는 팩 또는 디스펜서 디바이스로 제공된다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 함유한다. 또는, 팩 또는 디스펜서 디바이스에는 투여 설명서가 동반된다. 또는, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 고지가 동반되며, 이러한 고지는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 고지는, 예를 들어, 처방약에 대해 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 일부 실시양태에서, 상용성 약학적 담체 중에 제형화된 화학식 I의 화합물의 다형체를 함유하는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 질환의 치료를 위해 라벨링된다.

실시예

실시예 1: 2-(1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸티오)피리미딘-4,6-디아민 (6)의 제조

단계 1: 4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴 (1)의 합성.

포타슘 카르보네이트(4.52 g, 32.7 mmol), 3-하이드록시-4-메톡시벤조니트릴(2.44 g, 16.4 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린(2.45 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 DMF(40 mL)과 아세톤(25 mL)의 용매 혼합물에서 100℃까지 8 시간 동안 가열하였다. 실온(rt)까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 HCl(0.1M, 150 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 용리제로서 CH₂Cl₂:MeOH(40:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 요망되는 생성물 1을 황색 오일로서 85%의 수율로 수득하였다. HRMS C₁₄H₁₈N₂O₃에 대한 계산치 263.1390, 실측치 263.1386

단계 2: 4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)벤조티오아미드 (2)의 합성.

화합물 1(2.46 g, 9.4 mmol)을 피리딘(5 mL, 61.8 mmol)에 용해시키고, Et₃N(1.44 ml, 10.3 mmol), 및 이어서 수성 암모늄 설파이드(20%, 12 mL, 35.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 밤새 60℃까지 가열하였다. rt까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, EtOAc(50 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl(200 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 건조시켜 요망되는 생성물 2를 황색 고형물로서 79%의 수율로 제공하였다. HRMS C₁₄H₂₀N₂O₃S에 대한 계산치 297.1267, 실측치 297.1266

단계 3: 1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에탄-1-온 (3)의 합성.

EtOH(30 mL) 중 화합물 2(1.40 g, 4.7 mmol)의 용액에 4-브로모펜탄-2,3-디온(0.84 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 3 시간 동안 가열하였다. rt까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂(20 mL) 및 물(100 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(2 × 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물 3을 추가 정제 없이 갈색 고형물로서 76%의 수율로 수득하였다. HRMS C₁₉H₂₄N₂O₄S에 대한 계산치 377.1530, 실측치 377.1526

단계 4: 1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에탄-1-올 (4)의 합성.

CH₂Cl₂(40 mL) 중 3(1.35 g, 3.6 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, DIBAL-H(CH₂Cl₂ 중 1 M, 14.3 mL, 14.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 30 min 동안 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 포타슘 소듐 타르트레이트(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂(3 × 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 5 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 순수한 생성물 4를 황색 오일로서 40%의 수율로 수득하였다. HRMS C₁₉H₂₆N₂O₄S에 대한 계산치 379.1686, 실측치 379.1684.

단계 5: 1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (5)의 합성.

CH₂Cl₂(5 mL) 중 화합물 4(47 mg, 0.12 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(70 μL, 0.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 빙냉수(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(2 × 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 제거하여 요망되는 화합물 5를 정량적 수율로 제공하였다.

단계 6: 2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민 (6)의 합성.

DMF(1.5 mL) 중 4,6-디아미노피리미딘-2-티올(45 mg, 0.31 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(87 mg, 0.63 mmol) 및 이어서 5(75 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 교반하고, 밤새 80℃까지 가열하였다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂(3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 5 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 요망되는 최종 화합물 6을 25%의 수율로 제공하였다. HRMS C₂₃H₃₀N₆O₃S₂에 대한 계산치 503.1894, 실측치 503.1876.

실시예 2: (R)-2-((1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸)티오)피리미딘-4,6-디아민 (화학식 I의 화합물)의 제조

단계 1: (S)-1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에탄올 (7)의 합성.

-78℃에서 Ar 하에 THF 중 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 교반된 용액(톨루엔 중 1.0 M 용액)에 보란-테트라하이드로푸란 착물(THF 중 1.0 M 용액) 및 이어서 THF 중 3의 용액을 첨가하였다. 3 용액을 시린지 펌프로 6 h 동안 피니시 첨가한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 20 min 동안 교반하였다. H₂O 및 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 농축시켜 잔류 용매를 제거한 후, 생성된 잔류물을 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 3 회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알코올 7을 백색 고형물로서 수득하였다. HRMS C₁₉H₂₆N₂O₄S에 대한 계산치 379.1686, 실측치 379.1684.

단계 2: (S)-1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (8)의 합성.

CH₂Cl₂(5 mL) 중 화합물 7(47 mg, 0.12 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(70 μL, 0.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 빙냉수(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(2 × 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 제거하여 요망되는 화합물 8을 정량적 수율로 제공하였다.

단계 3: (R)-2-(1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸티오)피리미딘-4,6-디아민 (9R) 및 (S)-2-(1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸티오)피리미딘-4,6-디아민 (9S)의 합성.

DMF(1.5 mL) 중 4,6-디아미노피리미딘-2-티올(45 mg, 0.31 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(87 mg, 0.63 mmol) 및 이어서 8(75 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 교반하고, 밤새 80℃까지 가열하였다. rt까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂(3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 5 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 거울상이성질체 9R 및 9S의 커플을 백색 고형물로서 수득하였다. MeOH/아세톤 용매 시스템에 의한 거울상이성질체의 재결정화는 93% ee로 9R을 제공하였다. HRMS C₂₃H₃₀N₆O₃S₂에 대한 계산치 503.1894, 실측치 503.1876.

실시예 3: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I의 제조

말레산(66.05 g, 1.0 당량)을 40℃에서 에탄올(300 mL)에 교반하면서 용해시켰다. 별개의 용기에서, (R)-2-(1-(2-(4-메톡시-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5-메틸티아졸-4-일)에틸티오)피리미딘-4,6-디아민(314.95 g, 1.0 당량)을 에탄올(850 mL) 및 에틸 아세테이트(1.15 L)에 교반하면서 용해시키고, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 말레산 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5.8 L)로 희석하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 55℃에서 64 시간 동안 건조시켜 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I(317.94 g, 82.0% 수율, 97.6% 순도)을 수득하였다.

실시예 4: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II의 제조

화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I(323.15 g)을 45℃에서 1:1 DCM/메탄올(2.4 L)에 교반하면서 용해시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고, 5℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 3차-부틸 에테르(2.4 L)로 2 시간에 걸쳐 희석하고, 5℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 메틸 3차-부틸 에테르(700 mL)로 세척하고, 70℃에서 47 시간 동안 건조시켜 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I(295.41 g, 98.4% 순도)을 수득하였다.

실시예 5: X-선 분말 회절(XRPD)

Rigaku Miniflex에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 얻었다. 40 kV 및 15 mA에서 최소로 작동하는 CuK 공급원(=1.54056 옹스트롬)은 3 내지 45 도 2-θ에서 각 샘플을 스캔한다. 단차 크기는 0.02 도 2-쎄타이고, 스캔 속도는 분당 2.5 도이다.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대해 얻어진 XRPD 패턴은 표 1 및 도 2에 요약되어 있다.

표 1.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대해 얻어진 XRPD 패턴은 표 2 및 도 5에 요약되어 있다.

표 2.

실시예 6: 열중량 분석(TGA)

열중량 분석을 TA Instruments Q5000 열중량 분석기에서 수행하였다. 샘플을 알루미늄 팬에서 60 mL/min의 질소 퍼지로 주위에서부터 250℃까지 15℃/min으로 가열하였다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대해 얻어진 TGA 써모그램은 도 3에 요약되어 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대해 얻어진 TGA 써모그램은 도 6에 요약되어 있다.

실시예 7: 시차 주사 열량측정(DSC)

시차 주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery 열중량 분석기에서 수행하였다. 샘플을 밀봉된 알루미늄 팬에서 주위에서부터 250℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I에 대해 얻어진 DSC 써모그램은 도 1에 요약되어 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II에 대해 얻어진 DSC 써모그램은 도 4에 요약되어 있다.

실시예 8: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 하기 기기 및/또는 조건을 사용하여 수행하였다.

실시예 9: 다형체 형태 II의 안정성 시험

가속 안정성 시험에서 다형체 형태 II의 결과는 표 3에 제시되어 있다.

실시예 10: 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 마우스 모델에서 화합물 1의 효능

성체 암컷 C57BL/6J 마우스를 실험 그룹에 무작위로 배정하고, 연구를 시작하기 전에 1 주 동안 순응시켰다. 0 일 및 7 일에, 동물에게 MOG35-55의 에멀젼(200 μL/마우스) 및 완전 프로인트 애주번트(CFA)를 투여하였다. MOG35--55(300 μg/마우스)를 분말로서 구입하고, 3 mg/mL의 초기 농도에서 NaCl(0.9%)로 재구성하였다. 재구성 후, MOG35-55 용액을 2.5 mg/mL의 최종 농도를 얻기 위해 5 mg/mL의 초기 농도로 불완전 프로인트 애주번트에서 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Ra를 재구성함으로써 제조된 등가 부피의 CFA와 혼합하였다. 0 일에 등의 2 개의 하부 사분면(각 측면에서 100 μL) 및 7 일에 등의 2 개의 상부 사분면(각 측면에서 100 μL)에서 가스(이소플루란) 마취 하에 주사를 수행하였다. 0 일(MOG 주사 직후) 및 2 일에, 인산염 완충 염수(PBS, 100 μL/마우스)에서 제조된 백일해 독소(PTx, 500 ng/마우스)를 복강내 주사에 의해 동물에 투여하였다.

표 4에 제시된 투여 일정에 따라 치료를 수행하였다.

치료는 그룹 1, 2, 및 4에 대해 1 일에 예방적으로 시작하고, 그룹 3에 대해 8 일에 치료적으로 시작하여 1 일 2 회(BID) 수행되었다. 모든 실험 그룹은 n = 12였다. 투여 간격은 12 시간이었고, 투여 부피는 5 mL/kg이었다.

체중 감소는 첫 증상의 출현에 상응하여 발생하는 EAE의 중요한 특징으로 알려져 있기 때문에, 면역화일(0 일)부터 실험 종료까지 동물의 체중을 매일 쟀다. 평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 실험 과정에 걸쳐 관찰된 체중의 변화는 도 7에 요약되어 있다. 예상대로, 비히클-처리된 동물에서 상당한 체중 감소가 시간-의존적 방식으로 관찰되었다(p < 0.001). 첫 MOG_35-55 투여 직후에 현저한 체중 감소가 관찰되었고, 그 시점 후에는 체중이 점차 정상으로 돌아왔다. 체중에 대한 유사한 효과가 화합물 1- 및 덱사메타손-처리된 그룹에서 관찰되었다. 2 개의 변수를 서로 의존적인 것으로 분석한 결과(시간 x 치료 효과), 모든 실험 그룹에서 유사한 방식으로 시간 경과에 따라 체중이 증가함을 시사하는 유의한 일반적인 효과(p = 0.002)가 나타났다.

다음으로, 약리학적 치료의 전반적인 효과를 평가하기 위해, 곡선하 면적(AUC)의 분석을 수행하였다. 평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대한 기준선과 비교한 체중 변화의 백분율의 곡선하 면적 값은 도 8에 요약되어 있다. AUC 분석은 체중 감소 데이터를 확증해 주었고, 화합물 1로 처리된 그룹과 비히클-처리된 그룹 사이에 유의한 차이를 나타내지 않았다. 화합물 1에 의한 예방적 치료는 감소된 AUC 값에 대한 작은 경향을 나타냈는데, 이는 비히클과 비교하여 이 그룹에서 더 큰 체중 감소를 가리킨다. 그러나, 이는 유의성 임계값에 도달하지 못했다(p = 0.72).

0 일부터 실험의 종료까지, 꼬리 및 다리에 영향을 미치는 불완전마비 및 마비를 포함하는 EAE의 임상 징후에 대해 동물을 매일 점수매김하였다. 하기 척도를 사용하였다:

(0) 이상 없음, 동물은 정상적으로 움직이고 행동함;

(1) 꼬리 처짐, 마우스의 꼬리 밑부분을 잡을 때 꼬리가 축 처짐;

(2) 부분 뒷다리 마비, 강직성 불완전마비 또는 마비가 한쪽 뒷다리에 영향을 미침;

(3) 완전 뒷다리 마비, 강직성 불완전마비 또는 마비가 양쪽 뒷다리에 영향을 미침;

(4) 앞다리 및 뒷다리 마비, 강직성 불완전마비 또는 마비가 한쪽 또는 양쪽 앞다리에 영향을 미침;

(5) 빈사.

평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 실험 과정에 걸쳐 관찰된 EAE 점수의 변화는 도 9에 요약되어 있다. 임상 EAE 프로파일의 분석은 거의 모든 실험 그룹에서 면역화 후 7 일에 첫 임상 증상이 나타났다는 것을 입증하였다. 8 일에, 그룹 3에 대해 화합물 1로의 치료를 시작하였고, 이는 그날까지 비히클과 함께 투여되었다. 비히클-처리된 그룹은 시간 경과에 따라 지속적으로 증가하는 질병 프로파일을 나타냈다(p < 0.0001). 화합물 1로 예방적으로 치료된 그룹에 대해 유사한 질병 과정이 관찰되었다. 반대로, 양성 대조군으로서, 치료적 접근 후 화합물 1의 투여와 덱사메타손의 예방적 투여 둘 모두는 질병 프로파일을 유의하게 개선하였다(p < 0.0001).

다음으로, 약리학적 치료의 전반적인 효과를 평가하기 위해, AUC의 분석을 수행하였다. 평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대한 EAE 임상 점수의 곡선하 면적 값은 도 10에 요약되어 있다. AUC 분석은 시간 경과에 따라 관찰된 질병 프로파일의 변화를 확증해 주었다. 화합물 1에 의한 치료적 치료는 계산치 AUC를 감소시켜 증상의 개선을 가리켰다. 그러나, 분명한 경향을 보임에도 불구하고, 이는 유의한 임계치에 도달하지 않았다. AUC 값의 감소를 향한 경향은 또한 화합물 1 예방적 그룹에서 관찰되었다. 덱사메타손으로의 치료는 곡선을 유의하게 낮추었고, 이에 따라 계산치 AUC를 감소시켜 증상의 개선을 가리켰다(비히클 대 덱사메타손: p < 0.0001).

첫 증상이 나타난 날부터 25 일까지의 질병 점수를 합산하고 이 값을 동물이 임상 점수를 나타낸 일수로 나누어 모든 실험 그룹의 모든 동물에 대해 얻어진 평균 누적 점수를 계산함으로써 치료의 전반적인 효과를 분석하였다. 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로 제시된 상이한 실험 그룹에 대한 누적 질병 점수는 도 11에 요약되어 있다. 크러스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test)(크러스칼-왈리스 통계: 24.74)은 치료의 전반적으로 유의한 효과를 입증해 주었지만, 던의 다중 비교 검정은 덱사메타손-치료된 그룹에 대한 유의한 차이만을 확인시켜 주었다(비히클 대비 p <0.0001).

EAE 분석을 위해 고려되는 추가 파라미터는 "확장된 데이터"를 플롯팅하고 분석하는 것이다. 도 9에 도시된 그래프는 각각의 종결일까지 예정된 종료 전에 종결된 동물의 질병 점수를 포함하지만(예를 들어, 동물이 20 일에 종결된 경우, 그래프의 시점 이후는 더 적은 동물을 포함할 것임), 도 12에 도시된 그래프는 25 일까지 질병 점수(예를 들어, 더 이르게 종결된 동물은 25 일까지 종결일에 이들이 가졌던 점수를 유지함)를 나타내는 모든 동물로부터 얻어진 질병 프로파일 과정을 보여준다. 이는 그룹 효과를 평가하는 데 사용될 수 있는 EAE 질병 프로파일을 나타내는 일반적인 방법이다.

도 9에 대해 상기 기재된 것과 유사한 시나리오에서, 비히클-처리된 그룹은 시간 경과에 따라 지속적으로 증가하는 질병 프로파일을 나타냈다(p < 0.0001). 화합물 1로 예방적으로 치료된 그룹에 대해 유사한 질병 과정이 관찰되었다. 반대로, 양성 대조군으로서, 치료적 접근 후 화합물 1의 투여와 덱사메타손의 예방적 투여 둘 모두는 질병 프로파일을 유의하게 개선하였다(p < 0.0001).

다음으로, 약리학적 치료의 전반적인 효과를 평가하기 위해, 연장된 질병 점수에 대한 AUC의 분석을 수행하였다. 평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대한 연장된 질병 점수의 곡선하 면적 값은 도 13에 요약되어 있다. AUC 분석은 시간 경과에 따라 관찰된 질병 프로파일의 변화를 확증해 주었다. 화합물 1에 의한 치료적 치료는 계산치 AUC를 감소시켜 증상의 개선을 가리켰다. 그러나, 분명한 경향을 보임에도 불구하고, 이는 유의한 임계치에 도달하지 않았다. 덱사메타손으로의 치료는 곡선을 유의하게 낮추었고, 이에 따라 계산치 AUC를 감소시켜 증상의 개선을 가리켰다(비히클 대 덱사메타손: p < 0.0001).

임의의 분석된 시점에 증상이 없는 동물의 백분율로서 고려되는, 비히클-처리된 그룹 및 화합물 1로 치료적으로 및 예방적으로 치료된 그룹에서의 발생률의 분석은 임의의 분석된 시점에 각각의 비히클-처리된 그룹과 비교하여 치료적으로 화합물 1을 받은 그룹에서 더 높은 백분율의 동물이 질병 증상을 나타내지 않았음을 입증해 주었다(도 14, 상단 패널). 또한, 치료적으로 치료된 그룹은 100% 발생률에 결코 도달하지 않았지만(19 일에 약 92%), 비히클-치료된 그룹은 13 일에 100% 발생률에 도달하였다. 화합물 1로 치료적으로 치료된 동물은 20 일 후에 증상의 개선에 의해 반영되는 유의한 관해를 나타낼 뿐만 아니라(도 9 및 12), 동물의 약 27%는 20 일 후에 이들 동물에서 완전 관해를 시사하는 증상을 전혀 나타내지 않았다(도 14, 상단 패널). 그룹에 남아 있는 동물이 비히클-처리된 동물과 비교하여 증상의 개선을 나타내더라도(도 9 및 12), 화합물 1로 예방적으로 치료된 그룹에 대해 증상이 없는 동물의 백분율의 차이는 관찰되지 않았다(도 14, 하단 패널).

종결 시, 비장을 꺼내고 칭량하였다. 평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 비장 중량은 도 15에 요약되어 있다. 비히클-처리된 그룹과 화합물 1로 처리된 그룹 둘 모두에 대해 기록된 비장 크기 사이에는 차이가 관찰되지 않았다. 덱사메타손으로 처리된 동물은 비히클-처리된 그룹과 비교하여 유의하게 더 낮은 비장 중량을 나타냈다.

Luminex를 사용한 혈장 사이토카인 수준의 분석은 측정된 모든 사이토카인(IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-17a, 및 TNF-α)의 낮은 수준을 나타냈고, 대부분의 샘플은 각각의 사이토카인 검정에 대해 기능적 정량 하한(LLOQ)에 가깝거나 그 미만인 값을 보고하였다(도 16 내지 20).

평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 IFN-γ 수준은 도 16에 요약되어 있다. 전반적으로, 비히클에서부터 덱사메타손으로 감소하는 경향이 있었지만, 이에 따라 생체내 임상 점수 데이터를 반영하는 IFN-γ에 대해 통계적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다(p = 0.096). 예방적 및 치료적 화합물 1 치료 둘 모두에 대해 IFN-γ의 감소가 관찰되었으며, 치료적 치료는 덱사메타손 그룹의 치료와 거의 일치하였다.

평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 인터루킨 6(IL-6) 수준은 도 17에 요약되어 있다. IL-6은 모든 샘플로부터의 혈장에서 낮은 수준 또는 검출 한계 미만의 수준으로 존재하였고, 그룹 간에 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 인터루킨 10(IL-10) 수준은 도 18에 요약되어 있다. IL-10에 대해서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다.

평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 인터루킨 17a(IL-17a) 수준은 도 19에 요약되어 있다. IL-17a는 덱사메타손 그룹에서의 감소 및 둘 모두의 치료 그룹에서의 약간의 감소와 함께, IFN-γ와 유사한 경향을 나타냈다. 그러나, 전반적으로, 이들 변화 중 어느 것도 유의성엔 도달되지 않았다.

평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 수준은 도 20에 요약되어 있다. 예방적 화합물 1 및 덱사메타손은 TNF-α에서 매우 약간의 감소를 유도하였다. 그러나, 어떠한 변화도 통계적으로 유의하지 않았다.

본 연구에서, 모든 동물은 MOG_35-55로의 면역화에 의해 질병 유도 7 일 후에 EAE의 징후를 나타냈다. 화합물 1의 효능을 예방적 접근(그룹 2, 치료는 1 일에 시작됨) 및 치료적 접근(그룹 3, 치료는 8 일에 시작됨)을 사용하여 모델에서 시험하였다. 화합물 1을 사용한 예방적 치료는 효과를 시간 경과에 따라 분석하거나 전체 효과를 AUC 분석을 사용하여 조사할 때 임상 EAE 프로파일을 예방하거나 개선하지 않았다. 대조적으로, 화합물 1의 치료적 투여는 일반적으로 더 많은 신경퇴행성 기전과 관련된 더 이른 시점(13 및 14 일) 및 다시 더 이후의 시기(22 내지 25 일)에서 질병 프로파일을 통계적으로 유의하게 개선하였다. 화합물 1 치료적 치료는 또한 비히클 AUC와 비교하여 AUC 값 감소를 향한 경향을 나타냈다. 예상된 바와 같이, 양성 대조군 덱사메타손으로의 치료는 AUC에 의해 평가된 바와 같이 비히클과 비교하여 임상 프로파일뿐만 아니라 EAE 점수(8 내지 25 일)를 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 이러한 코르티코스테로이드를 이 모델에 대한 검증 데이터 및 EAE에서 덱사메타손 치료의 효능을 보여주는 여러 독립적인 연구에 기초하여 양성 대조군으로 사용하였다. 특히, 치료 방식으로 화합물 1로 치료된 동물은 증상의 유의한 관해를 나타냈고, 동물의 약 27%는 0으로 완화되었다. 혈장 사이토카인 수준은 비히클과 치료군 사이에 임의의 유의한 차이를 나타내지 않았지만, IFN-γ, IL-17a, 및 TNF-α와 같은 일부 사이토카인에 대한 치료군에서 수준의 감소를 향하는 일반적인 경향이 있었다.

실시예 11: 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)-유도된 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 마우스 모델에서 다양한 용량의 화합물 1의 효능

60 마리의 암컷 C57BL/6 마우스를 1 주의 적응 기간 동안 수용하였다. 연구일 하루 전에 그룹 당 19.7 g의 평균 체중으로 18.3 내지 22.3 g의 체중을 갖는 53 마리의 마우스를 무작위화 후 연구에 등록하였다.

MOG-EAE의 유도를 위해, MOG_35-55 펩티드를 인산염 완충 염수(PBS) 및 완전 프로인트 애주번트(CFA)에서 투여하였다. PBS 중 MOG_35-55 펩티드를 2.8 mm 세라믹 비드로 예비-충전된 7 mL 튜브를 사용하여 Omni BeadRuptor Elite에서 균질화를 통해 CFA와의 1:1(v:v) 혼합물로 에멀젼화시켰다. 간략하게, MOG_35-55 펩티드를 차가운 PBS에서 최대 1 mg/mL로 만들고, 1.75 mL를 각 균질화 튜브에 분취하였다. 이어서, 등가 부피(1.75 mL)의 CFA를 얼음 위에서 총 부피 3.5 mL로 첨가하였다. 3.5 m/s의 속도; 4℃에서 45 초와 30 초 체류의 3 회 사이클을 이용하여 균질화 2 회 라운드, 및 이어서 4℃에서 45 초 및 30 초 체류의 2 회 사이클로 제3 라운드를 수행하였다. 각 라운드 사이에, 샘플을 약 15 분 동안 얼음 위에 두었다. 튜브를 4℃에서 1 분 동안 300 g에서 회전시켰다. 마우스를 이소플루란 마취 하에 마취시켰다. 이어서, 100 μL(50 μg MOG_35-55)를 각 다리의 측면에 피하 주사하였다(총 2 회 주사 및 100 μg MOG_35-55). 연구 0 일 및 2 일에, 백일해 독소를 PBS에서 2 ng/μL의 농도로 제형화하고, 100 μL(200 ng)를 복강내 주사에 의해 각 동물에 주사하였다.

표 5에 제시된 투여 일정에 따라 치료를 수행하였다.

치료는 그룹 2, 3, 및 4에 대해 1 일에 시작하여 BID로 수행하였고, 그룹 5에 대해 1 일에 시작하여 1 일 1 회(QD) 수행하였다. 모든 실험 그룹은 n = 12였다. 투여 간격은 12 시간이었고, 투여 부피는 5 mL/kg이었다.

대조군(나이브 마우스)에서 체중이 실수로 기록되지 않을 때 연구 5, 6, 8, 9, 11 및 27 일을 제외하고 모든 동물에 대해 체중 측정을 매일 수행하였다. 평균 ± SD로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 실험 과정에 걸쳐 관찰된 체중의 변화는 도 21에 요약되어 있다. 평균 ± SD로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 실험 과정에 걸쳐 관찰된 기준선 대비 체중 변화 퍼센트는 도 22에 요약되어 있다. 그룹 2(비히클)와 비교하여, 그룹 5(화합물 1, 100 mg/kg, QD)는 연구 종료를 향하여 연구 19 내지 20 일에 및 이후 연구 22 일부터 그 이후 28 일 연구 종결 시까지 유의하게 더 적은 체중 감소를 나타냈다. 그룹 2는 연구 2 및 3 일(p<0.05), 17 일(p<0.01), 18 일(p<0.001) 및 19 내지 28 일(p<0.0001)에 그룹 1(나이브 동물)과 비교할 때 유의하게 더 낮은 체중을 가졌다.

모든 동물의 신체 상태 점수를 연구 0, 7, 10 일에 및 이후 격일로 모니터링하였다. 신체 상태 점수매김을 도 23에 제시된 척도에 따라 수행하였다. 평균 ± SD로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 실험 과정에 걸쳐 관찰된 평균 체중 상태 점수는 도 24에 요약되어 있다. 그룹 5는 22 일(**p<0.01), 24 일(****p<0.0001), 26 및 28 일(***p<0.001)에 그룹 2로부터의 동물과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다. 그룹 4는 연구 24 및 26 일(*p<0.05), 및 28 일(**p<0.01)에 그룹 2 대비 통계적으로 유의한 효과를 나타냈다. 그룹 3만이 연구 28 일에 신체 상태 점수에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다(**p<0.01). 그룹 2는 22 일(***p<0.001) 및 24 내지 28 일(****p<0.0001)에 그룹 1보다 유의하게 더 낮은 신체 상태 점수를 가졌다.

질병 중증도는 모든 그룹에 대해 0 일, 7 일에, 그리고 10 일에 시작하여 그 이후부터 2 일마다 점수를 매겼다. 하기 척도를 사용하였다:

(0) 정상;

(1) 꼬리 긴장 상실;

(2) 꼬리 긴장 상실 및 뒷다리 약화;

(3) 양쪽 다리/한쪽 다리의 중증 쇠약, 마비;

(4) 다리 2 개 이상 마비;

(5) 사망.

평균 ± SD로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 실험 과정에 걸쳐 관찰된 평균 질병 점수는 도 25에 요약되어 있다. 그룹 당 평균 질병 점수는 각 그룹에서 개별 질병 점수를 평균내어 계산하였다. 14 내지 18 일부터 시작하여 질병 중증도는 모든 그룹에서 증가하였다. 질병 중증도는 연구 18 내지 28 일부터의 비히클 그룹과 비교하여 100 mg/kg의 화합물 1을 받은 그룹 5에서 통계적으로 유의하게 더 낮았다.

질병 발병률은 0 일부터 시작하여 연구 28 일의 종결까지 그룹 당 전체 동물의 백분율로 계산하였다. 상이한 실험 그룹에 대해 실험 과정에 걸쳐 관찰된 질병이 없는 마우스의 백분율은 도 26에 요약되어 있다. 그룹 5는 더 낮은 발병률 및 더 늦은 질병 발병을 나타냈다. 비히클 BID, 화합물 1 75 mg/kg BID, 화합물 1 25 mg/kg BID, 및 화합물 1 100 mg/kg QD를 비교하는 로그-순위(맨텔-콕스(Mantel-Cox)) 검정은 각각 18 일, 19 일, 18 일, 및 20 일의 질병까지의 중간 시간으로 0.039의 p-값을 제공하였다.

모든 마우스 및 모든 그룹의 비장 중량을 부검 동안 연구 28 일에 결정하였다. 평균 ± SEM으로 제시된 상이한 실험 그룹에 대해 관찰된 비장 중량은 도 27에 요약되어 있다. 그룹 5는 그룹 2와 비교하여 유의하게 더 높은 비장 중량을 나타냈다.

본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에서 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 가능할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 규정하고 이들 청구범위 및 그의 균등물의 범위 내의 방법 및 구조는 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (121)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정형을 포함하는 조성물:
   
   화학식 I.
2. 제1항에 있어서, 결정형은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 I인 조성물.
3. 제2항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 135 내지 약 160℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 139℃의 융점을 갖는 것인 조성물.
5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 148℃의 융점을 갖는 것인 조성물.
6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 건조, 용매화, 및/또는 수화되지 않는 것인 조성물.
8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.4 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는 것인 조성물.
9. 제8항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 및 22.9 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함하는 것인 조성물.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함하는 것인 조성물.
11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 5 개의 피크를 포함하는 것인 조성물.
12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 8.2 ± 0.2°2-θ, 12.7 ± 0.2°2-θ, 16.4 ± 0.2°2-θ, 16.9 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 22.9 ± 0.2°2-θ, 20.6 ± 0.2°2-θ, 24.9 ± 0.2°2-θ, 및 19.9± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 것인 조성물.
13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는 것인 조성물.
14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 1% 내지 약 5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 4% 미만의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 2% 미만의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
17. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 25 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 약 4%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
18. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 125 내지 약 200℃의 온도 범위에 걸쳐 약 5% 내지 약 15%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 125 내지 약 200℃의 온도 범위에 걸쳐 약 10.3%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
20. 제2항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
21. 제2항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 5% 미만의 물을 포함하는 것인 조성물.
22. 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 0.5%의 물을 포함하는 것인 조성물.
23. 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 1.5%의 물을 포함하는 것인 조성물.
24. 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 I은 약 2.5%의 물을 포함하는 것인 조성물.
25. 제1항에 있어서, 결정형은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 다형체 형태 II인 조성물.
26. 제25항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 150 내지 약 170℃ 범위에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램은 약 25 내지 약 60℃ 범위에서의 흡열을 추가로 포함하는 것인 조성물.
28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 150℃ 내지 약 155℃ 범위의 융점을 갖는 것인 조성물.
29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 작은 침상 바늘-유사 입자를 포함하는 것인 조성물.
31. 제30항에 있어서, 바늘의 크기는 약 1 μm 내지 약 50 μm의 범위인 조성물.
32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 용매화되거나 수화되는 것인 조성물.
33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 및 16.0 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는 것인 조성물.
34. 제33항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 및 19.5 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함하는 것인 조성물.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 추가로 포함하는 것인 조성물.
36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ로부터 선택된 적어도 5 개의 피크를 포함하는 것인 조성물.
37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 1.5406 Å의 X-선 파장을 사용하여 X-선 분말 회절에 의해 측정 시 7.6 ± 0.2°2-θ, 8.7 ± 0.2°2-θ, 16.0 ± 0.2°2-θ, 12.2 ± 0.2°2-θ, 17.6 ± 0.2°2-θ, 19.5 ± 0.2°2-θ, 21.7 ± 0.2°2-θ, 10.8 ± 0.2°2-θ, 및 13.4 ± 0.2°2-θ에서의 피크를 포함하는 것인 조성물.
38. 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는 것인 조성물.
39. 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 80℃의 온도 범위에 걸쳐 약 1% 내지 약 5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
40. 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 80℃의 온도 범위에 걸쳐 약 2.0% 내지 약 2.5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
41. 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 80℃의 온도 범위에 걸쳐 약 1.8%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
42. 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 25 내지 약 70℃의 온도 범위에 걸쳐 약 2.9%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
43. 제25항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 70 내지 약 130℃의 온도 범위에 걸쳐 약 0% 내지 약 1%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
44. 제25항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 70 내지 약 130℃의 온도 범위에 걸쳐 약 0.5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
45. 제25항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 80 내지 약 130℃의 온도 범위에 걸쳐 약 0.5%의 질량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램에 의해 특징화되는 것인 조성물.
46. 제25항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 5% 미만의 물을 포함하는 것인 조성물.
47. 제25항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 1.5% 내지 약 2.5%의 물을 포함하는 것인 조성물.
48. 제25항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 3.78%의 물을 포함하는 것인 조성물.
49. 제25항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 2.65%의 물을 포함하는 것인 조성물.
50. 제25항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 형태 II는 약 0.8%의 물을 포함하는 것인 조성물.
51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 90 중량% 초과는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정형인 조성물.
52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 2 중량% 미만의 불순물을 포함하는 것인 조성물.
53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 조성물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
54. 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제53항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
55. 제54항에 있어서, 질병 또는 장애는 암인 방법.
56. 제55항에 있어서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 흑색종, 위암, 방광암, 자궁내막암, 신장암, 백혈병, 간암, 림프종, 췌장암, 및 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
57. 제54항에 있어서, 질병 또는 장애는 자가면역 질환인 방법.
58. 제57항에 있어서, 자가면역 질환은 섬유근육통, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 및 1형 당뇨병으로부터 선택되는 것인 방법.
59. 하기 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제1 결정형을 제조하는 방법으로서, 방법은
    (i) 화학식 I의 화합물 및 산을 제1 용매 혼합물에 제1 온도에서 용해시키는 단계;
    (ii) 제2 용매를 제2 온도에서 첨가하는 단계;
    (iii) 생성된 용액을 제3 온도까지 냉각시키는 단계;
    (iv) 용액을 여과하고 생성된 고형물을 제4 온도에서 건조시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제1 결정형을 제조하는 방법:
    
    화학식 I.
60. 제59항에 있어서, 산은 말레산인 방법.
61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 제1 결정형은 다형체 형태 I인 방법.
62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용매 혼합물은 EtOH/EtOAc이고, 제1 온도는 약 50 내지 약 60℃인 방법.
63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용매는 EtOAc이고, 제2 온도는 약 20 내지 약 25℃인 방법.
64. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 온도는 약 -5 내지 약 5℃인 방법.
65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 온도는 약 50 내지 약 55℃인 방법.
66. 하기 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제2 결정형을 제조하는 방법으로서, 방법은 약 70℃의 온도에서 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제1 결정형을 건조시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제2 결정형을 제조하는 방법:
    
    화학식 I.
67. 제66항에 있어서, 제2 결정형은 다형체 형태 II인 방법.
68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 제1 결정형은 다형체 형태 I인 방법.
69. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 말레에이트 염의 제2 결정형을 제조하는 방법으로서, 방법은 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 제1 결정형, 또는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 염의 결정형의 혼합물을 물에서 슬러리화하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 말레에이트 염의 제2 결정형을 제조하는 방법:
    
    화학식 I.
70. 제69항에 있어서, 제2 결정형은 다형체 형태 II인 방법.
71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 제1 결정형은 다형체 형태 I인 방법.
72. 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)을 치료하는 방법:
    
    화학식 I .
73. 제72항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 1 일 1 회 투여되는 것인 방법.
74. 제72항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 1 일 2 회 투여되는 것인 방법.
75. 제74항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 12 시간 간격으로 수행되는 것인 방법.
76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 단위 투여형으로 투여되는 것인 방법.
77. 제76항에 있어서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
78. 제77항에 있어서, 단위 투여형은 약 25 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
79. 제77항에 있어서, 단위 투여형은 약 75 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
80. 제77항에 있어서, 단위 투여형은 약 100 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
81. 제77항에 있어서, 단위 투여형은 약 150 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
82. 제77항에 있어서, 단위 투여형은 약 320 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
83. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg인 방법.
84. 제83항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/kg인 방법.
85. 제83항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/kg인 방법.
86. 제83항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/kg인 방법.
87. 제83항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/kg인 방법.
88. 제72항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 5 내지 약 350 mg인 방법.
89. 제72항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 제형화되는 것인 방법.
90. 제72항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 좌제, 또는 에어로졸로서 제형화되는 것인 방법.
91. 제72항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 용액으로서 제형화되는 것인 방법.
92. 제91항에 있어서, 용액은 약 1 내지 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
93. 제92항에 있어서, 용액은 약 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
94. 제92항에 있어서, 용액은 약 15 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
95. 제92항에 있어서, 용액은 약 20 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
96. 제72항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ) 수준의 감소를 야기하는 것인 방법.
97. 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물은 1 일 1 회 투여되는, 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    
    화학식 I.
98. 제97항에 있어서, 질병 또는 장애는 다발성 경화증인 방법.
99. 제97항에 있어서, 질병 또는 장애는 시신경염인 방법.
100. 제97항에 있어서, 질병 또는 장애는 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)인 방법.
101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 단위 투여형으로 투여되는, 방법.
102. 제101항에 있어서, 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
103. 제102항에 있어서, 단위 투여형은 약 25 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
104. 제102항에 있어서, 단위 투여형은 약 75 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
105. 제102항에 있어서, 단위 투여형은 약 100 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
106. 제102항에 있어서, 단위 투여형은 약 150 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
107. 제102항에 있어서, 단위 투여형은 약 320 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
108. 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 0.5 내지 약 350 mg/kg인 방법.
109. 제108항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 50 mg/kg인 방법.
110. 제108항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 100 mg/kg인 방법.
111. 제108항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 150 mg/kg인 방법.
112. 제108항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 320 mg/kg인 방법.
113. 제97항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물의 총량은 약 5 내지 약 350 mg인 방법.
114. 제97항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여용으로 제형화되는 것인 방법.
115. 제97항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 좌제, 또는 에어로졸로서 제형화되는, 방법.
116. 제97항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 용액으로서 제형화되는 것인 방법.
117. 제116항에 있어서, 용액은 약 1 내지 약 50 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
118. 제117항에 있어서, 용액은 약 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
119. 제117항에 있어서, 용액은 약 15 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
120. 제117항에 있어서, 용액은 약 20 mg/mL의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것인 방법.
121. 제97항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 대상체에서 인터페론 감마(IFNγ) 수준의 감소를 야기하는 것인 방법.