KR20230118587A - Her2 암 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents
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Abstract
HER2-양성 암의 치료를 위한 이나볼리십(일명 GDC-0077) 및 기타 HER2-표적 요법(예: 페르투주맙 및 트라스투주맙)을 포함하는 병용 요법; 및 이나볼리십 및 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자(바람직하게는 PIK3CA 돌연변이체 유방암 환자)의 HER2-양성(HER2+) 암을 치료하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 11일에 제출된 미국 가특허 출원 번호 63/124,495; 2021년 3월 15일에 제출된 미국 가특허 출원 번호 63/161,153; 및 2021년 6월 10일에 제출된 미국 가특허 출원 번호 63/209,302의 이익을 주장하며; 이들의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 PI3K 억제제, 이나볼리십(일명 GDC-0077)을 다른 HER2-표적 요법, 예를 들어, 페르투주맙 및 트라스투주맙과 함께 투여함에 의한, 환자에서 HER2-양성 유방암을 포함하는 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 고형 종양의 치료에 관한 것이다.
배경
전 세계적으로 유방암은 여성에서 두 번째로 흔한 침습성 악성종양이자 암 관련 사망의 가장 흔한 원인이며, 전이 진단 후 5년 생존율은 약 15%이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)는 성장 인자 수용체 및 인테그린에 의한 활성화 시 세포 증식, 생존 및 이동을 조절하는 지질 키나제이다. PI3K는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(PIP2)의 인산화를 촉매하여 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)를 생성하는데, 이는 AKT/mTOR 경로에서 AKT 및 기타 구성요소의 인산화에 관여하는 두 번째 메신저이다. 유방암의 최대 70%는 PI3K/AKT/mTOR 경로의 분자 이상 형태를 어느 정도 가지고 있다. PI3K의 p110α 소단위를 인코딩하는 PIK3CA의 활성화 돌연변이는 유방암 및 고형 종양 악성종양에서 매우 많이 존재한다.
PI3Kα의 억제제는 PIK3CA 돌연변이가 있는, 호르몬 수용체(HR)-양성, HER2-음성, 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료를 위해 승인되었거나 임상 개발 중에 있지만, HER2-양성 암 치료용 활성 제제가 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 HER2-과발현 유방암의 치료를 위한 이나볼리십(GDC-0077) 및 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)을 포함하는 병용 요법을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성(HER2+) 유방암의 치료를 위한 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 제공한다.
본 발명은 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이(또는 PIK3CA 돌연변이체) HER2-양성 유방암의 치료 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 이나볼리십, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HER2-표적 요법(예를 들어,트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 이나볼리십, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트라스투주맙과 페르투주맙의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 이나볼리십, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트라스투주맙, 페르투주맙 및 파클리탁셀의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 환자는 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2+ 유방암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상이다. 일부 실시형태에서, 환자는 여성이다.
일부 실시형태에서, 환자는 호르몬 수용체 양성(HR+) 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암을 갖고, 상기 방법은 환자에게 내분비 요법(예를 들어, 풀베스트란트 또는 레트로졸)을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이(또는 PIK3CA 돌연변이) HER2-양성 유방암 치료에 사용하기 위한 조합물이 제공되며, 상기 조합물은 이나볼리십 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HER2-표적 요법(예: 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)을 포함한다.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이(또는 PIK3CA 돌연변이) HER2-양성 유방암 치료용 약제의 제조에서 조합물의 용도가 제공되며, 이 때 상기 조합물은 이나볼리십 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HER2-표적 요법(예: 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이나볼리십(GDC-0077)은 3, 6, 또는 9 mg의 일일 용량으로 투여된다. 일부 실시형태들에서, 이나볼리십(GDC-0077)은 9mg의 일일 용량으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함하고; 이 때 상기 병용 요법은 21일 주기에 걸쳐 투여된다.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다:
a.
제1 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
제1 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다:
a.
제1 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 2-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
c.
제1 21일 주기의 2일차에 트라스투주맙을 투여하는 것;
d.
제1 21일 주기의 2일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
일부 실시형태에서, 상기 투약 요법은 다음을 포함하는 최대 5회의 추가 21일 주기를 추가로 포함한다:
e.
각 추가 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
f.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
g.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
h.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
이들 실시형태들 중 일부에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 1회 이상의 추가 21일 사이클을 추가로 포함한다:
a.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
b.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이(또는 PIK3CA 돌연변이) HER2-양성 유방암을 가진 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 조합물이 제공되며, 이 때 상기 조합물은 이나볼리십, 트라스투주맙, 페르투주맙 및 선택적으로 파클리탁셀을 포함하고; 이 때 상기 병용 요법은 21일 주기에 걸쳐 투여된다.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이 HER2-양성 유방암을 가진 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 조합물이 제공되며, 이 때 상기 조합물은 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법으로 투여된다:
a.
제1 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
제1 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이 HER2-양성 유방암을 가진 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 조합물이 제공되며, 이 때 상기 조합물은 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법으로 투여된다:
a.
제1 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 2-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
c.
제1 21일 주기의 2일차에 트라스투주맙을 투여하는 것;
d.
제1 21일 주기의 2일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
일부 실시형태에서, 상기 투약 요법은 다음을 포함하는 최대 5회의 추가 21일 주기를 추가로 포함한다:
e.
각 추가 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
f.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
g.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
h.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이(또는 PIK3CA 돌연변이) HER2-양성 유방암을 가진 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 조합물의 용도가 제공되며, 이 때 상기 조합물은 이나볼리십, 트라스투주맙, 페르투주맙 및 선택적으로 파클리탁셀을 포함하고; 이 때 상기 병용 요법은 21일 주기에 걸쳐 투여된다.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이 HER2-양성 유방암을 가진 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 조합물의 용도가 제공되며, 이 때 상기 조합물은 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법으로 투여된다:
a.
제1 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
제1 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
또한 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이 HER2-양성 유방암을 가진 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 조합물의 용도가 제공되며, 이 때 상기 조합물은 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법으로 투여된다:
a.
제1 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 2-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
c.
제1 21일 주기의 2일차에 트라스투주맙을 투여하는 것;
d.
제1 21일 주기의 2일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
일부 실시형태에서, 상기 투약 요법은 다음을 포함하는 최대 5회의 추가 21일 주기를 추가로 포함한다:
e.
각 추가 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
f.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
g.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
h.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
이들 실시형태들 중 일부에서, 상기 투약 요법은 다음을 포함하는 1회 이상의 추가 21일 사이클을 추가로 포함한다:
a.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
b.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
이들 실시형태들 중 일부에서, 이나볼리십은 예를 들어, 경구 정제로 9 mg 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 제1 21일 주기 동안 8 mg/kg의 로딩 용량 및 각 추가 21일 주기 동안 6 mg/kg의 용량으로 정맥내(IV) 주입으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 페르투주맙은 제1 21일 주기 동안 840mg의 로딩 용량 및 각 추가 21일 주기 동안 420mg의 용량으로 IV 주입으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 제1 21일 주기 동안 및 최대 5회의 추가 21일 주기 동안 80 mg/m2의 주간 용량으로 IV 주입으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 환자는 호르몬 수용체 양성(HR+) 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암을 갖는다. 이들 실시형태들 중 일부에서, 상기 방법은 환자에게 풀베스트란트(예를 들어, 500 mg의 용량으로 대략 4주마다 1회 근육내 주입) 또는 레트로졸(예를 들어, 경구 정제 중 2.5 mg의 용량으로 매일)을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
추가 양상에서, PIK3CA-돌연변이(또는 PIK3CA 돌연변이체) HER2-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 환자에서 종양 성장을 억제 또는 종양 퇴행을 생성/증가시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 본원에 기재된 방법에 따른 병용 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 환자에서 종양 성장을 억제 또는 종양 퇴행을 생성/증가시킴에 사용하기 위한 조합물이 제공되며, 이러한 조합물은 본원에 기재된 용도에 따른다.
또 다른 양상에서, PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 환자에서 종양 성장을 억제 또는 종양 퇴행을 생성/증가시키기 위한 약제의 제조에서 조합물의 용도가 제공되며, 이러한 조합물 또는 용도는 본원에 기재된 바에 따른다.
또한 HER2-표적 요법을 함유하는 요법에 대한 종양(예를 들어, 유방암)의 내성 발생을 예방하거나 지연시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 병용 요법은 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여된다.
또한 HER2-표적 요법을 포함하는 요법에 대한 종양(예를 들어, 유방암)의 내성 발달을 예방하거나 지연시키는데 사용하기 위한 조합물이 제공되며, 이 때 상기 조합물은 이나볼리십, 트라스투주맙, 페르투주맙 및 선택적으로 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 병용요법은 본원에 기재된 임의의 용도에 따라 투여된다.
또한 HER2-표적 요법을 포함하는 요법에 대한 종양(예를 들어, 유방암)의 내성 발달을 예방하거나 지연시키기 위한 약제의 제조에서 조합물의 용도가 제공되며, 이 때 상기 조합물은 이나볼리십, 트라스투주맙, 페르투주맙 및 선택적으로 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 병용요법은 본원에 기재된 임의의 용도에 따라 투여된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 이나볼리십 또는 알펠리십의 농도를 증가시키면서 다음과 같은 유방 종양주들: HER2-양성 PIK3CA-돌연변이체(n=6), HER2-양성 PIK3CA-야생형(n=4), HER2-음성 PIK3CA-돌연변이체(n =10), 및 HER2-음성 PIK3CA-야생형(n=20)의 APT를 5일 동안 정량화하여 결정된 생존력 IC50 값을 보여준다.
도 2는 비히클, 이나볼리십, 트라스투주맙 + 페르투주맙 또는 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합물로 처치된 KPL-4(HER2+, PIK3CA H1047R) 이종이식편으로부터 얻은 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 1은 이나볼리십 또는 알펠리십의 농도를 증가시키면서 다음과 같은 유방 종양주들: HER2-양성 PIK3CA-돌연변이체(n=6), HER2-양성 PIK3CA-야생형(n=4), HER2-음성 PIK3CA-돌연변이체(n =10), 및 HER2-음성 PIK3CA-야생형(n=20)의 APT를 5일 동안 정량화하여 결정된 생존력 IC50 값을 보여준다.
도 2는 비히클, 이나볼리십, 트라스투주맙 + 페르투주맙 또는 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합물로 처치된 KPL-4(HER2+, PIK3CA H1047R) 이종이식편으로부터 얻은 종양 성장 곡선을 보여준다.
발명의 상세한 설명
정의
본원 및 청구범위에서 사용될 때 “포함하다”, “포함하는”, “비롯하다” 및 “비롯한”이라는 단어는 명시된 특징, 정수, 구성요소 또는 단계의 존재를 특정하기 위한 것이지만, 하나 이상의 다른 기능, 정수, 구성요소, 단계 또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
용어 “치료하다” 및 “치료”는 치료적 처치 및 예방적 조치를 의미하며, 이때 목적은 원하지 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예를 들어, 암의 성장, 발병 또는 확산을 예방하거나 지연(경감)시키는 것이다. 본 발명의 목적에 있어서, 유익한 또는 원하는 임상적 결과들에는 증상들의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 저하, 질병 상태의 경감 또는 일시적 완화, 및 차도 (부분적이든 또는 전체적이든), 탐지가능한지 또는 탐지불가능한지 여부가 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. “치료”는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 사람들은 이미 병태 또는 장애가 있는 사람들, 뿐만 아니라 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 사람들 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 사람들을 포함한다.
“치료적 유효량”이라는 어구는 (i) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료, (ii) 특정 질병, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암 세포 수를 감소; 종양 크기를 감소; 주변 장기로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 성장을 어느 정도 억제; 및/또는 암과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포를 증식 및/또는 사멸시키는 것을 막을 수 있는 정도일 경우, 이는 세포 증식 억제 및/또는 세포독성이라 할 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은, 예를 들어, 질병 진행까지의 시간 (TTP)을 평가 및/또는 반응률(RR)을 결정함으로써 측정될 수 있다.
“진행까지의 시간” 또는 “TTP”는 무작위 배정시로부터 객관적인 종양 진행까지의 시간을 지칭한다.
“객관적 반응률” 또는 “ORR”은 RECIST v1.1에 따라 조사자가 결정한, ₃4주 간격으로 연속 2회에 걸쳐 완전 반응 또는 부분 반응을 보인 환자의 비율을 지칭한다.
“최고 전체 반응률” 또는 “BOR”은 RECIST v1.1에 따라 조사자가 결정한 CR 또는 PR이 있는 환자의 비율을 지칭한다.
“반응 지속기간” 또는 “DOR”은 RECIST v1.1에 따라 조사자가 결정한, 보고된 객관적 반응의 최초 발생시부터 질환 진행시 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 중 먼저 일어나는 시점까지의 시간을 지칭한다.
“임상적 유효반응률” 또는 “CBR”은 RECIST v1.1에 따라 결정한, 적어도 24주 동안 완전 반응, 부분 반응, 및/또는 안정적인 질병이 있는 환자의 비율을 지칭한다.
“전체 생존” 또는 “OS”는 등록시부터 임의의 원인으로 인한 사망시까지의 시간을 지칭한다.
“통증 악화까지의 시간(TTD)”은 무작위 배정시부터 “간이 통증 조사지 (BPI-SF)의 최악의 통증” 문항에서 기준값으로부터 ≥2점의 증가가 처음 기록된 시점까지를 지칭한다.
“신체 기능의 악화까지의 시간(TTD)'은 무작위 배정시부터 유럽 암 연구 및 치료기구 삶의 질-Core 30 설문지 (EORTC QLQ-C30) 신체 기능 척도 (문항 1-5)에서 기준값으로부터 ≥10점의 감소가 처음 기록된 시점까지를 지칭한다.
“역할 기능의 악화까지의 시간(TTD)'은 무작위 배정시부터 EORTC QLQ-C30 역할 기능 척도 (문항 6 및 7)에서 기준값으로부터 ≥10점의 감소가 처음 기록된 시점까지를 지칭한다.
“전반적인 건강 상태(GHS)/건강 관련 삶의 질 (HRQoL)의 악화까지의 시간 (TTD)”은 EORTC QLQ-30 GHS/HRQoL 척도 (문항 29 및 30)에서 기준값으로부터 ≥10점의 감소가 처음 기록된 시점까지를 지칭한다.
“무진행 생존” 또는 “PFS”는 RECIST v1.1을 사용하여 조사자가 결정한, 등록시부터 질환 진행 발생이 처음 기록된 일자 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 일어나는 시점까지의 시간을 지칭한다.
“완전 반응” 또는 “CR”은 모든 대상 병변 및 대상이 아닌 병변의 소멸 및 (해당되는 경우) 종양 마커 수준의 정상화를 지칭한다.
“부분 반응”, “PR” 또는 “비-CR/비-PrD”는 하나 이상의 대상이 아닌 병변의 지속 및/또는 (해당되는 경우) 종양 마커 수준이 정상 한계를 초과하여 유지되는 것을 지칭한다. PR은 또한 CR, 새로운 병변, 및 대상이 아닌 병변의 명백한 진행이 없는 경우, 대상 병변 직경 합계의 ≥30% 감소를 지칭한다.
“진행성 질병” 또는 “PrD”는 대상 병변 직경 합계의 ≥ 20% 증가, 대상이 아닌 병변의 명백한 진행, 및/또는 새로운 병변의 출현을 지칭한다.
“안정적인 질병” 또는 “SD”는 CR 또는 PR에 적합한 충분한 수축도 없고 PrD에 적합한 종양의 성장 증가도 충분하지 않은 것을 지칭한다.
“투여 기간” 또는 “주기”는 본원에 기재된 하나 이상의 제제의 투여를 포함하는 기간 및 본원에 기재된 하나 이상의 제제의 투여가 없는 것을 포함하는 선택적인 기간을 지칭한다. 예를 들어, 주기는 총 길이가 28일 일 수 있고 21일 동안의 하나 이상의 제제 투여 및 7일의 휴식 기간을 포함할 수 있다. “휴식 기간”은 본원에 기재된 제제 중 적어도 하나가 투여되지 않는 기간을 지칭한다. 한 실시형태에서, 휴식 기간은 본원에 기재된 제제 중 어느 것도 투여되지 않는 기간을 지칭한다. 한 실시형태에서, 주기는 어떠한 휴식 기간도 포함하지 않는다.
“투약 요법”은 1회 이상의 주기를 포함하는 본원에 기재된 제제의 투여 기간을 지칭하며, 이때 각 주기는 본원에 기재된 제제의 상이한 시간 또는 상이한 양의 투여를 포함할 수 있다.
“QD”는 일일 1회 화합물의 투여를 지칭한다.
등급화된 이상 반응은 NCI CTCAE에 의해 설정된 중증도 등급 척도를 지칭한다. 한 실시형태에서, 이상 반응은 하기 표에 따라 등급화된다.
용어 “검출”은 직접 및 간접 검출을 포함하는 검출 수단을 포함한다.
용어 “예후”는 예를 들어, 암과 같은 신생물성 질병의 재발, 전이성 확산 및 약물 내성을 포함하는 암으로 인한 사망 또는 진행의 가능성의 예측을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 “예측”(및 “예측하는”과 같은 변화형)은 환자가 약물 또는 일련의 약물에 바람직하게 또는 바람직하지 않게 반응할 가능성을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 한 실시형태에서, 예측은 이러한 반응들의 정도와 관련이 있다. 또 다른 실시형태에서, 예측은 치료, 예를 들어 특정 치료제를 사용한 치료 및/또는 원발성 종양의 외과적 제거, 및/또는 특정 기간 동안의 화학요법 후 환자가 암 재발 없이 생존할 것인지 여부 및/또는 확률에 관한 것이다. 본 발명의 예측 방법은 임의의 특정 환자에 대해 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 내리기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은 환자가 치료 요법, 예를 들어, 주어진 치료 요법 (예를 들어, 주어진 치료제 또는 조합물의 투여, 외과적 처치, 화학요법 등을 포함)에 바람직하게 반응할 가능성이 있는지 또는 치료 요법 후 환자의 장기 생존 가능성이 있는지 여부를 예측함에 유용한 툴이다.
특정 치료제 또는 치료 옵션에 대한 용어 “내성 증가”는 본 발명에 따라 사용될 때 약물의 표준 용량 또는 표준 치료 프로토콜에 대한 반응 감소를 의미한다.
“반응”은 제한 없이, (1) 둔화 또는 완전한 성장 정지를 포함하는 종양 성장의 어느 정도 억제; (2) 종양 세포 수의 감소; (3) 종양 크기의 감소; (4) 인접한 말초 장기 및/또는 조직으로의 종양 세포 침윤의 억제(예를 들어, 감소, 둔화 또는 완전한 중지); (5) 전이의 억제(예를 들어, 감소, 둔화 또는 완전한 중지); (6) 종양의 퇴행 또는 거부를 초래할 수 있지만 반드시 그런 것은 아닌 항종양 면역 반응의 향상; (7) 종양과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도 경감; (8) 치료 후 생존 기간의 증가; 및/또는 (9) 치료 후 주어진 시점에서 사망률 감소를 비롯한 환자에 대한 이익을 나타내는 임의의 평가변수를 사용하여 평가될 수 있다.
“바이오마커”는 정상적인 생물학적 과정, 병원성 과정 또는 치료 처치에 대한 약리학적 반응의 지표로서 객관적으로 측정되고 평가되는 특성이다. 바이오마커는 여러 유형: 예측, 예후 또는 약력학(PD) 일 수 있다. 예측 바이오마커는 어떤 환자가 특정 요법에 반응하거나 혜택을 받을 가능성이 있는지 예측한다. 예후 바이오마커는 환자의 가능한 질병 경과를 예측하고 치료를 안내할 수 있다. 약력학적 바이오마커는 약물 활성을 확인하고 용량 및 투여 일정을 최적화할 수 있다.
시험관 내 또는 생체 내에서 발생하는 PIK3CA 돌연변이 또는 일련의 PIK3CA 돌연변이를 포함하는 바이오마커 상태의 “변경” 또는 “조절”은 약력학(PD)을 확립하는 데 일반적으로 사용되는 다음을 비롯한 하나 이상의 방법을 사용하는 생물학적 샘플의 분석에 의해 검출된다: (1) 생물학적 샘플의 게놈 DNA 또는 역전사된 PCR 산물을 시퀀싱하여 하나 이상의 돌연변이를 검출; (2) 메시지 수준의 정량화 또는 복제수의 평가에 의한 유전자 발현 수준 평가; 및 (3) 단백질의 분해, 안정화 또는 번역 후 변형, 예를 들어, 인산화 또는 유비퀴틴화를 검출하는 면역조직화학(IHC), 면역세포화학, ELISA 또는 질량분석법에 의한 단백질 분석.
“화학요법제”는 작용 기전에 관계없이 암 치료에 유용한 생물학적(대분자) 또는 화학적(소분자) 화합물이다.
“약품 설명서(package insert)”라는 용어는 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 상용 패키지에 관례적으로 포함되는 지침서를 지칭하는 데 사용된다.
본원에 사용된 문구 “약학적으로 허용되는 염”은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 염들의 예에는, 제한 없이, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오디드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, “메실레이트”, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3- 나프토에이트)) 염이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온과 같은 다른 분자의 통합을 포함할 수 있다. 반대 이온(counter ion)은 부모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티 일 수 있다. 더욱이, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 하전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 여러 개의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
원하는 약학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 유리 염기를 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시산, 예를 들어, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어, 아스파라긴산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들어, 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들어, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산, 등으로 처리하는 것이 그 예이다. 일반적으로 염기성 약학 화합물로부터 약학으로 유용하거나 허용되는 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어, P. Stahl 외,, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 외,, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson 외,, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; 및 The Orange Book (미국 식품의약국, 워싱턴, D.C. 웹사이트)에 논의되어 있다. 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
문구 “약학적으로 허용되는”은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료되는 환자와 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 “상승적”은 둘 이상의 단일 제제의 상가적 효과보다 더 효과적인 치료 조합물을 지칭한다. 이나볼리십의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 화학요법제 사이의 상승적 상호작용의 결정은 본원에 기재된 분석법으로부터 수득된 결과에 기초할 수 있다. 이러한 분석 결과는 조합 지수를 얻기 위해 Chou 및 Talalay 조합 방법과 CalcuSyn® 소프트웨어를 사용한 용량 효과 분석을 사용하여 분석될 수 있다 (Chou and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55). 본 발명에 의해 제공되는 조합물은 여러 분석 시스템에서 평가되었으며, 데이터는 Chou 및 Talalay가 문헌 “New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,” Academic Press, 1987, Chapter 2에서 설명한 항암제 간의 상승 작용, 상가 작용 및 길항 작용을 정량화하기 위한 표준 프로그램을 사용하여 분석할 수 있다. 조합 지수 값이 0.8 미만이면 상승, 1.2보다 크면 길항, 0.8~1.2 사이의 값은 상가 효과를 나타낸다. 병용 요법은 “상승작용”을 제공하고 “상승적”인 것으로 입증될 수 있다, 즉, 활성 성분을 함께 사용할 때 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용하여 발생하는 효과의 합보다 더 크다. 상승적 효과는 활성 성분이: (1) 병용 단위 투여 제형으로 공동제제화되어 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도 제제로서 교대로 또는 병행하여 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의해 얻을 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 상승적 효과는, 화합물들을 순차적으로, 예를 들어, 별도의 주사기로 또는 별도의 알약 또는 정제로 서로 다른 주입에 의해 투여 또는 전달할 때 얻을 수 있다. 일반적으로, 교대 요법에서는 각 활성 성분의 유효량을 순차적으로, 즉 순서대로 투여하는 반면, 병용 요법에서는 2개 이상의 활성 성분의 유효량을 함께 투여한다. BLISS 독립 모델과 최고 단일 제제 (HSA) 모델을 모두 사용하여 병용 효과를 평가했다 (Lehr 외, 2007, Molecular Systems Biology 3:80). BLISS 점수는 단일 제제의 상승작용 정도를 정량화하며 BLISS 점수>0은 단순 상가성보다 크다는 것을 나타낸다. HSA 점수 > 0은 해당 농도에서 단일 제제 반응의 최대값보다 병용 효과가 더 큼을 나타낸다.
임상 화합물
이나볼리십(일명 GDC-0077):
이나볼리십은 강력한 경구 생체 이용률, 임상 단계, 클래스 I PI3K 알파 동형체(PI3Kα)의 선택적 억제제이며, 다른 클래스 I PI3K 베타, 델타 및 감마에 대해 > 300배 덜 강력한 생화학적 억제 효과, 그리고 돌연변이 PI3K를 보유하는 종양 세포에서 야생형(WT) PI3K 세포에 비해 증가된 효능을 가진다 (Braun, M. 외, “Discovery of GDC-0077: A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein” Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, USA, August 20-24, 2017 , MEDI-22; Garland, K. 외, “Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors” Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, USA, August 20-24, 2017 , MEDI-103; Hong, R. 외, “GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies” 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec. 5-9 2017, San Antonio, TX, Abstract Publication Number: PD4-14; Edgar, K. 외, “Preclinical characterization of GDC-0077, a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development” Cancer Research 77(13 Supplement): Abstract 156 ● July 2017).
이나볼리십, CAS 등록 번호 2060571-02-8, Genentech, Inc., US 9650393; (S)-2-((2-((S)-4-(디플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드로 명명되며, 다음 구조를 가진다:
.
이나볼리십은 또한 GDC-0077, RG6114, RO7113755, 또는 화학명 (2S)-2-[[2-[(4S)-4-(디플루오로메틸)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-5,6-디하이드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]아미노]프로판아미드로도 공지되어 있다.
GDC-0077은 PI3K의 ATP 결합 부위에 결합하여 활성을 발휘하여 막-결합 4,5-포스파티딜이노시톨 비스포스페이트(PIP2)가 3,4,5-포스파티딜이노시톨 트리포스페이트(PIP3)로 인산화되는 것을 억제한다. PIP2가 PIP3로 인산화되는 것을 억제하면 AKT와 pS6의 하류 활성화가 감소하여 세포 증식, 대사 및 혈관신생이 감소한다. 비임상 연구는 GDC-0077은 돌연변이 p110 알파를 특이적으로 분해하고, PIK3CA 돌연변이 유방암 세포주의 증식을 억제하여 세포사멸을 유도하고, PIK3CA 돌연변이가 있는 인간 유방 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하고, 단백질 키나제 B의 인산화된 형태(pAKT), 트레오닌 246에서 인산화된 PRAS40(pPRAS40), 및 세린 235/236에서 인산화된 S6RP(pS6RP)를 포함하는 하류 PI3K-경로 마커들을 감소시킴을 입증한다.
트라스투주맙:
트라스투주맙(CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech)은 재조합 DNA 유래, IgG1 카파, 단클론 항체로서, 세포 기반 분석에서 HER2의 세포외 도메인에 대해 높은 친화도로(Kd = 5 nM) 선택적으로 결합하는 뮤린 항-HER2 항체(4D5)의 인간화 버전이다(US 5677171; US 5821337; US 6054297; US 6165464; US 6339142; US 6407213; US 6639055; US 6719971; US 6800738; US 7074404; Coussens 외, (1985) Science 230:1132-9; Slamon 외, (1989) Science 244:707-12; Slamon 외, (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792). 트라스투주맙은 시험관내 분석과 동물 모두에서 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다(Hudziak 외, (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewis 외, (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselga 외, (1998) Cancer Res. 58:2825-2831). 트라스투주맙은 항체 의존성 세포 독성, ADCC의 매개체이다(Lewis 외, (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotaling 외, (1996) [abstract]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, 외, (1997) [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski 외, (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137).
HERCEPTIN® (트라스투주맙)은 이전에 광범위한 항암 요법을 받은 HER2-과발현 전이성 유방암 환자의 치료를 위해 1998년에 승인되었으며(Baselga 외,, (1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744), 이후 300,000명 이상의 환자에게 사용되었다(Slamon DJ, 외, N Engl J Med 2001;344:783-92; Vogel CL, 외, J Clin Oncol 2002;20:719-26; Marty M, 외, J Clin Oncol 2005;23:4265-74; Romond EH, 외, T N Engl J Med 2005;353:1673-84; Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005;353:1659-72; Slamon D, 외, [abstract]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl 1): 52). 2006년 FDA는 Her2-양성 림프절-양성 유방암 환자의 보조 치료를 위한 독소루비신, 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀을 포함하는 치료 요법의 일부로 HERCEPTIN® (트라스투주맙, Genentech Inc.)을 승인했다.
HERCEPTIN HYLECTA™ (트라스투주맙 및 히알루로니다제-오이스크)는 트라스투주맙과 재조합 인간 히알루로니다제(엔도글리코시다제, 피하액 투여에 의해 투여되는 조직 투과성 조절제)의 조합물로서, HER2 과발현 유방암 치료용으로 미국 FDA의 승인을 받았다.
페르투주맙:
페르투주맙(재조합 인간화 단클론 항체 2C4, rhuMAb 2C4로도 알려짐, PERJETA®, Genentech, Inc, South San Francisco)은 HER 이량체화 억제제(HDI)로 알려진 새로운 부류의 제제 중 첫 번째이며 HER2의 능력을 억제하여, 다른 HER 수용체(예: EGFR/HER1, HER2, HER3 및 HER4)와 활성 이종이량체 또는 동종이량체를 형성하는 기능을 한다. 예를 들어, Harari and Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden and Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski, Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho 외, Nature 421:756-60 (2003); 및 Malik 외, Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003).
PERJETA®(페르투주맙)는 2012년에 진행성 또는 말기(전이성) HER2-양성 유방암 환자의 치료용으로 승인되었다. 2013년 9월 30일, 미국 식품의약국(FDA)은 수술 전 조기 유방암(EBC) 환자를 위한 완전한 치료 요법의 일부로 PERJETA®(페르투주맙)를 긴급 승인했다(신보조제 설정). PERJETA®는 유방암의 신보조제(neoadjuvant) 치료를 위한 최초의 FDA 승인 약물이다.
PHESGO®(페르투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-zzxf)는 피부 아래 주사를 위한 히알루로니다제와 페르투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합물을 포함하며, 초기 및 전이성 HER2-양성 유방암 치료용으로 2020년 미국 FDA의 승인을 받았다. PHESGO는 정맥(IV) 화학요법과 함께 피하(SC; 피부 아래) 주사로 투여할 수 있다.
페르투주맙은 PI3K를 포함한 주요 신호 경로를 통해 리간드 개시 세포 내 신호 전달을 억제하여, 세포 성장 정지 및 세포 사멸(apoptosis)을 유발할 수 있다. 또한 트라스투주맙과 페르투주맙은 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 매개한다. 전반적으로, 페르투주맙과 트라스투주맙의 조합물은 좌심실 수축 기능 장애의 유의한 증가 없이 내약성이 양호하다.
풀베스트란트:
풀베스트란트는 ER 길항제이며 비교적 내약성이 좋은 폐경 후 HR+ 유방암 환자에게 효과적인 치료제이다. GDC-0077과 풀베스트란트의 예상 독성은 겹치지 않는다. 레트로졸 및 풀베스트란트와 병용하여 GDC-0077을 테스트하는 것이 중요한데, 이들 내분비 요법은 이나볼리십과 작용 기전이 다르고, PK 특성이 다르며, 약물-약물 상호작용(DDI) 가능성이 다르기 때문이다.
풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca, CAS 등록 번호 129453-61-8)는 항에스트로겐 요법 후 질병이 진행되는 폐경 후 여성의 호르몬 수용체 양성(HR+) 전이성 유방암 치료에 대해 FDA 승인을 받았다 (Kansra (2005) Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27-36; Flemming 외, (2009) Breast Cancer Res Treat. May;115(2):255-68; Valachis 외, (2010) Crit Rev Oncol Hematol. Mar;73(3):220-7). 풀베스트란트는 효능제 효과가 없는 에스트로겐 수용체(ER) 길항제로, 에스트로겐 수용체를 하향 조절하고 분해함으로써 작용한다 (Croxtall (2011) Drugs 71(3):363-380). 풀베스트란트는 또한 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(SERD)이다.
풀베스트란트는 (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]노닐}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올로 명명되며 다음 구조를 가진다:
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풀베스트란트는 ER 결합에 대해 에스트로겐과 직접 경쟁하는 가역성 스테로이드 ER 길항제 분류에 속하며 타목시펜의 부분 효능제 특성이 없다. ER에 결합하면 에스트로겐 신호 전달을 차단하고 ER 단백질의 분해를 증가시킨다. ER에 대한 풀베스트란트의 친화도는 타목시펜보다 약 100배 더 크다 (Howell 외, (2000) Cancer 89:817-25). 풀베스트란트(월 1회 250mg)는 항에스트로겐 요법 후 질병이 진행된 폐경 후 여성의 HR 양성 MBC 치료에 대해 2002년 FDA 그리고 2004년 EMA의 승인을 받았다. 다기관 3상 연구에서 풀베스트란트는 2차 요법의 아나스트로졸(비스테로이드성 AI)과 적어도 균등한 것으로 밝혀졌다 (Howell 외, (2002) J Clin Oncol 20:3396-3403; Osborne CK, 외, (2002) J Clin Oncol 20:3386-95). 풀베스트란트는 또한 진행성 유방암의 1차 치료에서 타목시펜만큼 활성이며 (Howell 외, (2004) J Clin Oncol 22:1605-1613) 비스테로이드성 AI 엑세메스탄과 유사한 AI 후 전이성 질병 환경의 환자에서 활성 수준을 나타낸다 (Chia 외, (2008) J Clin Oncol 26:1664-1670). 고용량 풀베스트란트 (월 1회 500 mg)는 진행성 HR 양성 유방암 여성의 1차 치료에서 임상적 유효반응률(CBR) 및 전체 반응률 면에서 적어도 아나스트로졸만큼 효과적이며 유의하게 더 긴 진행시까지의 시간과 관련이 있는 것으로 입증되었다 (Robertson 외, (2009) J Clin Oncol 27:4530-4535). 고용량 풀베스트란트는 500mg으로 치료한 ER-양성 진행성 유방암 여성에서 250mg으로 치료받은 환자 보다 더 우수한 무진행 생존(PFS)을 최근에 입증했다 (Di Leo 외, (2010) J Clin Oncol 28:4594-4600). 풀베스트란트(250mg 및 500mg)는 이들 연구에서 내약성이 우수했으며 타목시펜보다 에스트로겐 효과가 적었으며 AI 아나스트로졸보다 관절통이 적었다 (Osborne 외, (2002) J Clin Oncol 20:3386-3395). 그 결과 미국과 유럽연합(2010년)에서 AI 치료 후 질병이 확산된 폐경 후 여성에 대해 현재 승인된 권장 용량으로서 월 1회 500mg 풀베스트란트 투여가 승인되었다. 이러한 연구는 풀베스트란트가 진행성 유방암 환자에게 중요한 치료 옵션이며, 따라서 본 연구에 적절한 대조군 요법으로 간주됨을 입증한다.
레트로졸:
레트로졸은 비교적 내약성이 좋은 폐경 후 HR+ 유방암 환자에게 효과적인 치료제이다. 이나볼리십과 레트로졸의 예상 독성은 겹치지 않는다. 레트로졸 (FEMARA®, Novartis Pharm.)은 수술 후 호르몬에 반응하는 유방암 치료를 위한 경구용 비스테로이드성 아로마타제 억제제이다 (Bhatnagar 외, (1990) J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 37:1021; Lipton 외, (1995) Cancer 75:2132; Goss, P.E. and Smith, R.E. (2002) Expert Rev. Anticancer Ther. 2:249-260; Lang 외, (1993) The Journal of Steroid Biochem. and Mol. Biol. 44 (4-6):421-8; EP 236940; US 4978672). FEMARA®는 폐경 후 여성에서 호르몬 수용체 양성(HR+)이거나 수용체 상태가 알려지지 않은 국소 또는 전이성 유방암의 치료에 대해 FDA의 승인을 받았다.
레트로졸은 4,4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌)디벤조니트릴 (CAS 등록 번호 112809-51-5)로 명명되며, 다음 구조를 가진다:
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파클리탁셀:
파클리탁셀은 여러 유형의 암(예: 난소암, 유방암, 폐암 등)의 치료에 대해 단일 요법으로 또는 다른 항암제와 병용하도록 승인된 화학요법 약물이다. 파클리탁셀은 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린이 있는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르로 명명되며, 하기 구조를 갖는다:
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병용 요법
인간 표피 성장 인자 수용체 2 양성(HER2+) 유방암에서, 활성화 돌연변이 및 기타 이상 형태의 PI3K/AKT/mTOR 경로의 조절 장애가 HER2 표적 요법에 대한 가능한 내성 기전으로 확인되었다. 이와 같이, PI3K/AKT/mTOR 경로의 공동 표적화와 함께 HER2 경로의 지속적인 억제는 HER2 표적 요법에 대한 민감도를 회복시킬 수 있다. 트라스투주맙 및 페르투주맙에 PI3K 억제제를 추가하면 PIK3CA-돌연변이체 HER2+ 유방암 환자의 결과를 개선할 수 있다.
이나볼리십(GDC-0077) 및 HER2-표적 요법을 포함하는 조합물 또는 병용 요법이 본원에서 제공된다. 일부 실시형태에서, HER2-표적 요법은 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물이다. 한 실시형태에서, 조합물 또는 병용 요법은 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함한다. 한 실시형태에서, 조합물 또는 병용 요법은 히알루로니다제를 추가로 포함한다. 한 실시형태에서, 조합물 또는 병용 요법은 이나볼리십, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-오이스크, 및 페르투주맙을 포함한다. 한 실시형태에서, 조합물 또는 병용 요법은 이나볼리십, 페르투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-zzxf를 포함한다.
본원에 기재된 조합물 또는 병용 요법은 하나 이상의 투여 제제를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 한 실시형태에서, 키트는 이나볼리십 및 트라스투주맙을 포함한다. 한 실시형태에서, 키트는 이나볼리십, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-오이스크를 포함한다. 한 실시형태에서, 키트는 이나볼리십 및 페르투주맙을 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함한다. 또 다른 양태에서, 키트는 이나볼리십 및 트라스투주맙과 페르투주맙의 고정 용량 조합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 이나볼리십, 페르투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-zzxf를 포함한다. 한 실시형태에서, 본원에 기재된 조합물 또는 병용 요법의 제제들은 투여를 위해 준비된 형태로 키트에 제공된다. 본원에 기재된 키트에는 약품 설명서와 같은 지침서가 포함될 수 있다. 한 실시형태에서, 지침서는 약품 설명서이며 - 키트의 각 제제에 대해 하나씩이다.
또한, 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 키트가 제공되며, 이는 본원에 기재된 약학 조성물 또는 병용 요법 및 유방암 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함한다.
키트는 일반적으로 적절한 포장을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 약학 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각 구성요소(구성요소가 두 개 이상인 경우)를 별도의 용기에 포장거나 또는 교차 반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우 일부 구성요소들을 하나의 용기에 조합할 수 있다. 키트의 하나 이상의 구성요소들은 무균일 수 있고 및/또는 무균 포장에 포함될 수 있다.
방법
HER2 과발현은 전이성 유방암에서 중요한 예후 및 예측 바이오마커이다(Pauletti 외, 2000). 1L HER2+ mBC 환자를 대상으로 페르투주맙을 포함하거나 포함하지 않는 트라스투주맙 + 도세탁셀의 3상 연구에서, 면역조직화학에 의한 중앙값 초과(높은) HER2 단백질 발현 및 qRT-PCR(정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응)에 의한 중앙값 초과(높은) HER2 mRNA 발현은 이 환자 모집단에서 더 나은 예후와 유의미하게 관련이 있었다(각각 HR 0.83[p = 0.05] 및 HR 0.77[p = 0.008])(Baselga, 외, 2014). 빈번한 PIK3CA 돌연변이는 HER2 발현 환자에서도 관찰되며 PIK3CA 돌연변이의 유병률에는 차이가 있다. PIK3CA 돌연변이는 IHC에 의해 종양이 강력하고 균일하게 HER2 발현되는 환자 수(24%)에 비해 종양이 국소적이고 이질적으로 HER2 발현되는 환자 수(42%)에서 거의 두 배로 관찰된다(Perez 외, 2019). 따라서 돌연변이체 PI3Kα 억제제와 HER2 표적 요법을 병용하여 HER2+ 유방암을 치료하는 것이 유익하다.
모든 PI3Kα 억제제는 동일하지 않다. 이나볼리십(GDC-0077)은 임상적으로 관련된 또 다른 PI3Kα 억제제 알펠리십(일명 BYL719)보다 HER2+ PIK3CA-돌연변이체 암 세포의 성장을 억제하는 데 특히 유리하다. 이나볼리십과 알펠리십의 효능 비교 연구에서, 결과는 HER2-증폭(평균 IC50 값 간에 약 20배 차이) 대 HER2-음성 세포주(두 억제제들 간에 6배 차이)에서 이나볼리십 및 알펠리십의 민감도 간에 유의미한 차이를 보여주었다. 두 억제제 모두 HER2 상태에 관계없이 PIK3CA-WT 세포주에서 분화되지 않았다.
HER2-양성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시형태에서, 상기 방법은 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암을 가진 환자에서, 환자에게 이나볼리십 및 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)을 포함하는 병용 요법을 투여함으로써 HER2-양성 유방암을 치료하는 것을 포함한다.
또한 환자에서 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이(또는 PIK3CA 돌연변이체) HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이나볼리십(GDC-0077), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HER2-표적 요법(예를 들어,트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-표적 요법은 트라스투주맙을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-표적 요법은 트라스투주맙 및 히알루로니다제-오이스크를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-표적 요법은 페르투주맙을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-표적 요법은 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-표적 요법은 트라스투주맙 및 페르투주맙의 고정 용량 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2-표적 요법은 페르투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-zzxf를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 파클리탁셀을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함하고; 이 때 상기 병용 요법은 21일 주기에 걸쳐 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용 요법은 파클리탁셀을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다:
a.
제1 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
제1 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
이들 실시형태들 중 일부에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 1회 이상의 추가 21일 사이클을 추가로 포함한다:
a.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
b.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다:
a.
제1 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 2-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
c.
제1 21일 주기의 2일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
d.
제1 21일 주기의 2일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
이들 실시형태 중 일부에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 1회 이상의 추가 21일 주기(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회의 추가 21일 주기)를 추가로 포함한다:
a.
각 추가 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
c.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
d.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
환자에게서 관찰된 용량 제한 독성(DLT)에 따라, 이나볼리십을 6/1 또는 5/2 투약 요법으로 투여할 수 있다. 이나볼리십은 주 6일 및 1일 휴식으로, 또는 주 5일 및 2일 휴식으로 제공된다.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다:
a.
제1 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 2-7일, 9-14일 및 16-21일차에 이나볼리십을 QD 투여하는 것;
c.
제1 21일 주기의 2일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
d.
제1 21일 주기의 2일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
이들 실시형태 중 일부에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 1회 이상의 추가 21일 주기(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회의 추가 21일 주기)를 추가로 포함한다:
a.
각 추가 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
각 추가 21일 주기의 2-7일, 9-14일 및 16-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
c.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
d.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
일부 실시형태에서, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다:
a.
제1 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
제1 21일 주기의 3-7일, 10-14일 및 17-21일차에 이나볼리십을 QD 투여하는 것;
c.
제1 21일 주기의 2일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
d.
제1 21일 주기의 2일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
이들 실시형태 중 일부에서, 상기 방법은 다음을 포함하는 1회 이상의 추가 21일 주기(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회의 추가 21일 주기)를 추가로 포함한다:
a.
각 추가 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b.
각 추가 21일 주기의 3-7일, 10-14일 및 17-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
c.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
d.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
파클리탁셀, 이나볼리십, 페르투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 병용 요법(유도 요법)을 최대 6주기 받은 후, 환자는 질병이 진행될 때까지 또는 허용할 수 없는 관련 독성이 있을 때 까지 이나볼리십, 페르투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 병용 요법(파클리탁셀 없음)의 추가 주기(유지 요법)를 계속 받을 수 있다. 유지 요법 동안, HR 양성/HER2-양성 전이성 유방암 환자는 내분비 요법(예: 레트로졸 또는 풀베스트란트)으로 치료받을 수 있다.
이들 중 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제1 21일 주기 및 본원에 기재된 바와 같은 최대 5회의 추가 21일 주기를 포함하는 요법으로 파클리탁셀, 이나볼리십, 페르투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 유도 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법은, 다음을 포함하는 요법으로 이나볼리십, 페르투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는(파클리텍셀 없음) 유지 요법을 추가로 포함한다:
a.
각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
b.
각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c.
각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것.
한 실시형태에서, 방법은 이나볼리십 및 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합)을 포함하는 병용 요법을 포함한다. 한 실시형태에서,상기 방법은 본원에 기재된 투약 요법에 따라 투여되는 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 포함한다. 한 실시형태에서,상기 방법은 본원에 기재된 투약 요법에 따라 투여되는 파클리탁셀, 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 포함한다.
추가 양상에서, PIK3CA-돌연변이체 HER2-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 환자에서 종양 성장을 억제 또는 종양 퇴행을 생성/증가시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 본원에 기재된 방법에 따른 병용 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 제제는 약품 설명서에 따라 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법의 한 실시형태에서, 제제들은 본원에 기재된 바와 같은 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적용 가능한 경우 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙은 승인된 투여 경로에 의해 승인된 투여량으로 투여된다.
본원에 상세히 기술된 병용 요법의 제제들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 삼중 병용 요법 중 2가지는 동시에 투여할 수 있고 세 번째 제제는 전후에 투여할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법의 한 실시형태에서, 이나볼리십의 투여는 다른 제제(예를 들어, 페르투주맙 또는 트라스투주맙)의 투여 전에 일어난다. 본원에 기재된 방법의 한 실시형태에서, 이나볼리십이 먼저 투여된 후, 페르투주맙, 이어서 트라스투주맙이 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 이나볼리십은 페르투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 병용, 예를 들어, 페르투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-zzxf의 고정 용량 병용 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 삼중 병용 요법이 본원에 기재된 임의의 순서로 투여되기 전에 투여된다.
일부 실시형태들에서, 이나볼리십은 예를 들어, 하나 이상의 경구 정제로 3, 6 또는 9 mg 양으로 투여된다. 일부 실시형태들에서, 이나볼리십은 경구로 9mg의 일일 용량으로 투여된다. 이들 실시형태들 중 일부에서, 이나볼리십은 예를 들어, 경구 정제로 9 mg 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이나볼리십은, 예를 들어, 하나 이상의 경구 정제로 6 mg의 일일 용량으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 제1 21일 주기 동안 8 mg/kg의 로딩 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 각각의 추가 주기 동안 6 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 피하(SC) 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 히알루로니다제-오이스크와 함께 피하(SC) 주사에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 페르투주맙은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 페르투주맙은 제1 21일 주기 동안 840mg의 로딩 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 페르투주맙은 각각의 추가 주기 동안 840 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 피하(SC) 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 페르투주맙은 트라스투주맙 및 히알루로니다제-zzxf와 함께 피하(SC) 주사에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 80 mg/m2의 주간 용량(weekly dose)으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 파클리탁셀은 주 당 80 mg/m2의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태들에서, 이나볼리십은 예를 들어, 경구 정제로 9 mg 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 제1 21일 주기 동안 8 mg/kg의 로딩 용량 및 각 추가 21일 주기 동안 6 mg/kg의 용량으로 정맥내(IV) 주입으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 페르투주맙은 제1 21일 주기 동안 840mg의 로딩 용량 및 각 추가 21일 주기 동안 420mg의 용량으로 IV 주입으로 투여된다.
한 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 1회의 21일 주기를 포함하는 투약 요법에 따라 투여되는 본원에 기재된 병용 요법을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 제1 21일 주기에 이어, 추가 21일 주기들을 포함하는 투약 요법에 따라 투여되는 본원에 기재된 병용 요법을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 제1 21일 주기에 이어, 2 내지 30회의 추가 21일 주기를 포함하는 투약 요법에 따라, 또는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여되는 본원에 기재된 병용 요법을 포함한다. 또한 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 제1 21일 주기에 이어, 최대 5회의 추가 21일 주기를 포함하는 투약 요법에 따라, 또는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여되는 본원에 기재된 유도 요법을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 제1 21일 주기에 이어, 최대 5회의 추가 21일 주기를 포함하는 투약 요법에 따라 투여되는 본원에 기재된 유도 요법, 및 1회 이상의 추가 21일 주기(예를 들어, 최대 30회의 추가 21일 주기)를 포함하는 투약 요법에 따라 또는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여되는 본원에 기재된 유지 요법을 포함한다.
병용 효능은 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 객관적 반응률(ORR) 및 기타 관련 임상 결과의 함수로 측정된다.
일부 실시형태에서, 환자는 PIK3CA 돌연변이, HER2-양성, 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 조직학적으로 기록된 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이체 HER2+ 유방암을 가진 여성 환자이다. 환자의 호르몬 수용체 상태는 양성 또는 음성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 호르몬 수용체 양성(HR+) 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 호르몬 수용체 음성(HR-) 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암을 갖는다.
일부 실시형태들에서, 환자는 위치 88, 106, 111, 118, 345, 420, 453, 542, 545, 546, 1043, 1047 및 1049 중 하나 이상에서 돌연변이를 가지는 돌연변이 PIK3CA를 가진다. 일부 실시형태들에서, 환자는 H1047, E545, E542, Q546, N345, C420, M1043, G1049, E453, K111, G106, G118, 및 R88 중 하나 이상에서 돌연변이를 가지는 돌연변이체 PIK3CA를 가진다. 일부 실시형태들에서, 환자는 H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, Q546E/H/K/L/P/R, N345D/H/I/K/S/T/Y, C420R, M1043I/T/V, G1049A/C/D/R/S, E453A/D/G/K/Q/V, K111N/R/E, G106A/D/R/S/V, G118D, 및 R88Q로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 돌연변이들을 포함하는 돌연변이 PIK3CA를 가진다. 일부 실시형태들에서, 환자는 E542K, E545K, Q546R, H1047L 및 H1047R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 돌연변이들을 포함하는 돌연변이 PIK3CA를 가진다. 일부 실시형태들에서, 환자는 H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, Q546E/H/K/L/P/R, N345D/H/I/K/S/T/Y, C420R, M1043I/T/V, G1049A/C/D/R/S, E453A/D/G/K/Q/V, K111N/R/E, G106A/D/R/S/V, G118D, 및 R88Q로 구성된 그룹에서 선택된 PIK3CA 돌연변이를 발현하는 유방암을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 H1047R/Y/L, E542K, E545K/D/G/A, Q546K/R/E/L, N345K, C420R, G1049R, R88Q, 및 M1043I로 구성된 그룹으로부터 선택된 PIK3CA 돌연변이체를 발현하는 유방암을 가진다. 일부 실시형태들에서, 환자는 E542K, E545K, Q546R, H1047L 및 H1047R로 구성된 그룹에서 선택된 PIK3CA 돌연변이를 발현하는 유방암을 가진다.
일부 실시형태들에서, 환자는 E542K, E545K, Q546R, H1047L 및 H1047R로 구성된 그룹에서 선택된 PIK3CA 돌연변이, 및 제2 돌연변이 (예를 들어, E453Q/K, E726K 및 M1043L/I에서 선택된 제2 돌연변이)를 가진다. 일부 실시형태들에서, 환자는 E542K + E453Q/K, E542K + E726K, E542K + M1043L/I; E545K + E453Q/K, E545K + E726K, E545K + M1043L/I; H1047R + E453Q/K, 및 H1047R + E726K로 구성된 그룹에서 선택된 이중 돌연변이를 발현하는 PIK3CA 돌연변이를 발현하는 유방암을 가진다.
PIK3CA-돌연변이 종양 상태는 중앙검사실의 혈액 검사 또는 로컬검사실의 혈액 또는 종양 조직 검사에 의해 평가될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 적격 PIK3CA 돌연변이를 식별하기 위한 중앙검사실 검사는 Foundation Medicine, Inc.에서 수행된 FoundationOne 액체 임상 시험 분석이다. 일부 실시형태에서, 로컬검사실의 혈액 또는 종양 조직 검사는 CLIA-인증받은 또는 이에 상응하는 실험실에서 스폰서가 사전 승인한 PCR- 또는 NGS-기반 분석을 사용하여 수행된다.
종양의 HER2 상태는 공지된 방법, 예를 들어, HER2 단백질 과발현 및 HER2 유전자 증폭의 검출을 위한 FDA 승인 테스트를 사용하여 종양 표본에서 HER2 단백질 과발현 및/또는 HER2 유전자 증폭에 의해 평가될 수 있으며, 바람직하게는 숙련도가 입증된 실험실에서 유방암에 특화된 FDA-승인 테스트를 사용하여 실시된다. HER2+는 (i) 3+의 HER2 IHC 점수; (ii) ≥2.0(권장)의 이중 프로브 ISH HER2/CEP17 비율을 수반하는 2+의 HER2 IHC 점수; (iii) HER2 유전자 증폭의 존재를 나타내는 형광, 발색, 또는, 은 ISH 테스트; 또는 (iv) 로컬 임상 지침에 따른 HER2+로 정의된다.
일부 실시형태에서, 환자는 조직학적으로 기록된 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이체 HER2+ 유방암을 가진 여성 환자이다. 일부 실시형태에서, 환자는 3 이상의 HER2 IHC 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 2.0(권장) 이상의 이중 프로브 ISH HER2/CEP17 비율을 수반하는 2 이상의 HER2 IHC 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 HER2 유전자 증폭의 존재를 나타내는 형광, 발색, 또는, 은 ISH 테스트를 받는다. 일부 실시형태에서, 환자는 로컬 임상 지침에 따라 HER2+이다. 일부 실시형태에서, 환자는 140 mg/dL 이하의 공복 혈당 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 7% 미만의 당화 헤모글로빈(HbA1c) 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%를 갖는다. LVEF는 심장초음파(ECHO)(권장) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔으로 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 선행 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙)을 받았으며 선행 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙)과 관련된 것으로 평가된 독성 때문에 선행 HER2 표적 요법(예: 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙)을 중단하지 않았다.
환자는 HR+ 또는 HR- 유방암에 걸렸을 수 있다. HR+는 세포의 ≥ 1%에서 ER의 발현으로 정의되거나 로컬 임상 지침에 따라 HR+로 정의된다. HR-는 세포의 < 1%에서 ER의 발현으로 정의되거나 로컬 임상 지침에 따라 HR-로 정의된다. HR+ 유방암 환자는 내분비 요법(예: 레트로졸 또는 풀베스트란트)으로 치료받을 수 있으며, 폐경기 전 또는 폐경 전후 환자는 조사자의 재량에 따라 LHRH 작용제 요법으로 치료받을 수도 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 HR+, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이체 HER2+ 유방암을 가지며, 상기 치료 방법은 이나볼리십, 트라스투주맙, 페르투주맙 및 내분비 요법(예를 들어, 레트로졸 또는 풀베스트란트)을 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 환자에서 HR+, 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이체 HER2+ 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 이나볼리십 또는 그의 제약상 허용되는 염, 트라스투주맙, 페르투주맙, 및 내분비 요법(예: 레트로졸 또는 풀베스트란트)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 내분비 요법은 승인된 라벨에 따라 투여되는 레트로졸, 예를 들어, 경구 정제로 2.5mg의 용량으로 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 내분비 요법은 승인된 라벨에 따라 투여되는 풀베스트란트이며, 예를 들어, 근육내(IM) 주입에 의해 500mg의 용량으로 대략 4주마다 1회 투여된다.
본원에 기재된 방법들의 한 실시형태에서, 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전에 하나 이상의 암 요법으로 치료받은 적이 있다. 본원에 기재된 방법의 한 실시형태에서, 선행 요법은 HER2-표적 요법 (예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)으로 이전에 치료받지 않았다.
본원에 기재된 방법의 한 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 암 요법(예를 들어, 트라스투주맙 또는 페르투주맙과 같은 HER2-표적 요법)에 대해 내성인 본원에 기재된 유방암을 갖는다. 본원에 기재된 방법들의 한 실시형태에서, 암 요법에 대한 내성은 암의 재발 또는 불응성 암을 포함한다. 재발은 치료 후 원래 부위 또는 새로운 부위에서 암이 다시 나타나는 것을 의미 할 수 있다. 본원에 기재된 방법들의 한 실시형태에서, 암 요법에 대한 내성은 항암 요법으로 치료하는 동안 암의 진행을 포함한다. 본원에 기재된 방법들의 일부 실시형태들에서, 암 요법에 대한 내성은 치료에 반응하지 않는 암을 포함한다. 암은 치료 초기에 내성이 있거나 치료 중 내성이 될 수 있다. 본원에 기재된 방법들의 일부 실시형태들에서, 암은 초기 또는 말기이다.
이나볼리십을 HER2 표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)과 병용하면 HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)에 대한 종양(예를 들어, 유방암)의 내성 발달을 예방하거나 지연시킬 수 있다. 따라서 본원에 자세히 기재된 조합을 투여하는 것을 포함하는, HER2-표적 요법(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙, 또는 트라스투주맙과 페르투주맙의 조합물)을 포함하는 요법에 대한 종양(예를 들어, 유방암)의 내성 발달을 예방하거나 지연시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙을 포함하는 병용 요법, 또는 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함하는, 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙을 함유하는 요법에 대한 종양(예를 들어, 유방암)의 내성 발달을 예방하거나 지연시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태들에서, 병용 요법은 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여된다.
바이오마커
유방암은 분자 시그니처와 다양한 돌연변이 프로파일 어레이로 정의되는 많은 별개의 하위 유형을 가진 이질적인 질병이다. 한 실시형태에서, 환자는 PIK3CA/AKT1/PTEN 변형 상태에 대해 테스트될 수 있다. 한 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN) 돌연변이, PTEN 발현의 손실, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 소단위 알파(PIK3CA) 돌연변이, 단백질 키나제 B 알파(AKT1) 돌연변이, 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 대해 테스트될 수 있다. 한 실시형태에서, PTEN 발현의 손실은 반접합 또는 동형접합이다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자의 샘플은 연구 치료의 안전성 및 효능과 상관관계가 있을 수 있는 요인들을 확인하기 위한 노력의 일환으로 추가 바이오마커에 대해 평가될 수 있다.
본원에 기재된 방법들의 한 실시형태에서, NGS, 전체 게놈 시퀀싱(WGS), 기타 방법, 또는 이들의 조합은 본원에 기재된 환자의 혈액 샘플 및 종양 조직으로부터 수득된 DNA에 사용될 수 있다. 이러한 샘플들은 연구 약물에 대한 반응을 예측하거나, 더 심각한 질병 상태로의 진행과 관련되거나, 연구 약물에 대한 후천적 내성과 관련되거나, 질병 생물학에 대한 지식과 이해를 증가시킬 수 있는 생식계열(예: BRCA1/2) 및 체세포 변형을 확인하기 위해 분석될 수 있다. 본원에 기재된 방법들의 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는, 본원에 제공된 바와 같이, PIK3CA 또는 AKT1에서 돌연변이 활성화와 같은 PI3K/Akt 신호전달의 활성화, 뿐만 아니라 PTEN 변화로 특징되는 암을 가질 수 있다. 또 다른 실시형태에서, PIK3CA/AKT1/PTEN-변화된 종양 상태는 NGS 분석(예를 들어, Foundation Medicine, Inc.[FMI])을 사용하여 결정된다. 보관 조직에서 PIK3CA/AKT1/PTEN-변화된 상태 및 반응 측정에 관한 검토를 지속적으로 수행할 수 있다. 본원에 제공된 바와 같은 바이오마커(예를 들어, PTEN)의 발현은 예를 들어 면역조직화학(IHC)과 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
순환 종양 DNA(ctDNA)는 상피암이 있는 암 환자의 혈액에서 검출될 수 있으며 진단 및 치료의 의미를 가질 수 있다(Schwarzenbach 외, Nat Rev Cancer 2011; 11:426-437). 예를 들어, 종양 세포의 돌연변이 상태는 ctDNA의 분리를 통해 얻을 수 있고 (Maheswaran S, 외, N Engl J Med 2008;359:366-77), ctDNA는 흑색종의 치료 효과를 모니터링하는 데 사용되었다 (Shinozaki M, 외, Clin Cancer Res 2007;13:2068-74). 본원에 기재된 환자로부터의 혈액 샘플은 스크리닝 시, 최초 종양 평가 시 및/또는 연구 완료/조기 종료 방문 시 수집될 수 있다. 한 실시형태에서, 샘플들은 기준값에서 발암성 유전자 변형을 평가하고 이나볼리십과 HER2-표적 요법을 사용한 치료 후 새로운 변형의 출현 가능성을 평가하는 데 사용된다.
실시예
실시예 1
유방암 세포 증식의 억제
세포 증식 분석에서 우리는 서로 다른 HER2 발현 및 PIK3CA 돌연변이체 상태를 갖는 유방암 세포주의 생존 가능성에 대한 이나볼리십 및 알펠리십(둘 다 PI3Kα 특이적 억제제)의 효과를 조사했다. 예기치 않게, 우리는 HER2 증폭(평균 IC50 값 간 ~20배 차이) 대 HER2 음성 세포주(두 억제제 간 ~6배 차이)에서 이나볼리십과 알펠리십의 민감도 사이에 상당한 차이를 관찰했다. 두 억제제는 HER2 상태와 상관없이 야생형(WT) 세포주에서 분화되지 않았다(도 1).
세포주는 ATCC로부터 얻었다. 모든 세포주는 Short Tandem Repeat 프로파일링, SNP 핑거프린팅 및 마이코플라즈마 테스트에 의해 인증을 받았다(Yu M. 외, “A resource for cell line authentication, annotation and quality control” Nature 520, 307-311 (2015)). 세포주는 10% 소 태아 혈청(Gibco, 10082-147), 100U/mL 페니실린-스트렙토마이신(Gibco, 15140-122), 2mmol/L L-글루타민(Gibco, 15030-081)이 함유된 RPMI 배지에서 표준 조직-배양 조건하에서 배양되었다. 표시된 기간 동안 세포를 화합물로 처리하였다.
생존력 분석: 세포를 16시간 동안 384-웰 플레이트에 시딩하였다(1000-2000 세포/웰). 2일차에, 96웰 플레이트에서 DMSO에 9개의 일련의 1:3 화합물 희석액을 만들었다. 이어서, Rapidplate 로봇(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 화합물을 성장 배지로 추가로 희석하였다. 이어서 희석된 화합물을 384-웰 세포 플레이트의 웰에 4중으로 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 4일 후, 제조업체의 지시에 따라 CellTiter-Glo®(Promega)를 사용하여 발광에 의해 생존 세포의 상대 수를 측정하고 Wallac 멀티라벨 판독기(PerkinElmer, Foster City)에서 판독하였다. IC50 계산은 Prism 6.0 소프트웨어(GraphPad, San Diego)를 사용하여 수행되었다. 성장률(GR) 계산 및 수치는 Hafner, M. 외, “Growth rate inhibition metrics correct for confounders in measuring sensitivity to cancer drugs” Nat. Methods 13, 521-527 (2016)에 기초하여 R 스크립트를 사용하여 수행되었다.
실시예 2
생체내 종양 성장 억제
테스트 화합물 및 조합물의 생체내 효능을 KPL-4(HER2-양성, PIK3CA H1047R) 유방암 이종이식편 모델에서 테스트하였다. HCC1954 종양 세포(5x106)를 암컷 NCR 누드 마우스(Taconic Farms, Hudson NY)의 유방 지방 패드 2/3에 접종하였다. Ultra Cal-IV 캘리퍼스(모델 54-10-111; Fred V.Fowler Co.; Newton, MA)를 사용하여 종양 부피를 측정했다. Excel 버전 11.2에서 다음 공식을 사용하여 종양 부피를 계산했다: 종양 부피(mm3) = (길이 x 너비2) x 0.5. 효능 연구를 위한 마우스는 그룹당 8~10마리의 마우스로 분배되었으며, 투약 시작 시 평균 종양 부피가 200 내지 250mm3였다. 선형 혼합 효과(LME) 모델링 접근법을 사용하여 동일한 동물로부터 시간 경과에 따른 종양 부피의 반복 측정값을 분석했다(Pinheiro 외, “Linear and Nonlinear Mixed Effects Models” R package version 3; 1-131 (2017)). 3차 회귀 스플라인을 사용하여 각 용량 수준에서 시간 경과에 따른 log2 종양 부피의 비선형 프로파일을 피팅하였다. 그런 다음 이러한 비선형 프로파일은 혼합 모델 내 용량과 관련되었다. 비히클 대조군의 백분율로서의 종양 성장 억제(TGI%)는 다음 공식을 사용하여 비히클과 관련하여 1일 당 각각의 용량 그룹에서 피팅된 곡선 아래 면적(AUC)의 백분율로 계산되었다: %TGI=100 x (1 - AUC용량/AUC비히클).
이나볼리십은 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스, 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80(Tween-80)으로 구성된 MCT(Methylcellulose Tween) 비히클에서 제형화되었고 28일의 기간 동안 25mg/kg의 용량으로 위관영양법에 의해 매일 경구 투여되었다. 트라스투주맙 및 페르투주맙을 HisAc 20mM, Sucr 240mM 및 TW-20 0.02%(pH 5.5)로 구성된 HB#08 비히클에서 제형화하고 4주 동안 매주 각각 3mg/kg 트라스투주맙 및 2.5mg/kg 페르투주맙의 용량으로 복강내(ip) 주사하였다.
마우스는 4개 그룹으로 투여되었다(그룹 당 9마리의 마우스). 그룹 1, 비히클(MCT); 그룹 2, 트라스투주맙 + 페르투주맙; 그룹 3, 이나볼리십; 및 그룹 4, 트라스투주맙 + 페르투주맙 + 이나볼리십. 종양 크기와 마우스 체중을 주 2회 기록하고, 종양 부피가 2000 mm3을 초과하거나 체중이 시작 중량의 20% 감소한 마우스를 즉시 안락사시켰다.
결과는 아래 표에 나와 있다.
HER2-양성 돌연변이체 p110α KPL-4 이종이식 모델에서 이나볼리십과 병용되는, HER2 억제제, 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합물은 트라스투주맙 + 페르투주맙 또는 이나볼리십 단독에 비해 더 나은 반응을 보였다.
실시예 3
이나볼리십/트라스투주맙/페르투주맙 조합물을 사용한 임상 연구
HER2 표적 치료제와 병용되는 경구용 일일 이나볼리십에 대한 공개 라벨 I/Ib상 연구가 진행 중이다.
국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이체 HER2+ 유방암 환자에서 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용된 이나볼리십의 안전성, 내약성, 약동학 및 예비 항종양 활성을 평가하기 위해 약 20명의 환자가 용량 코호트 확장(2기, G군)에 등록될 수 있다.
이나볼리십(GDC-0077)은 3mg 또는 9mg 강도의 정제로 제공된다. 트라스투주맙(Herceptin®)은 바이알 당 공칭 함량 440mg의 동결 건조 제제로 공급된다. 페르투주맙은 30 mg/mL 페르투주맙을 포함하는 일회용 제형으로 공급된다.
연구 설계
국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이체 HER2+유방암 환자는 임상적 활성의 추가 안전성, 내약성, 및 PK 데이터, 및 예비적 증거를 획득하기 위해 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용하여 GDC-0077(1기, B군에서 결정된 GDC-0077 MTD 또는 MAD 이하에서)로 치료된다. 질병이 HR+이기도 한 환자는 GDC-0077, 트라스투주맙 및 페르투주맙에 추가하여, 조사자의 재량으로 그리고 로컬 지침에 따라, 레트로졸 또는 풀베스트란트로 치료될 수 있다.
이나볼리십은 21일 주기로 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용 투여(G+H+P)된다. 환자는 1-21일차에 이나볼리십 3, 6 또는 9mg 용량을 투여받는다. 환자는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 트라스투주맙을 IV 주입으로 각 21일 주기의 1일차에, 주기 1의 경우 8mg/kg의 로딩 용량으로, 그리고 후속 주기의 경우 6mg/kg의 용량으로 투여받고, 그리고 페르투주맙을 IV 주입으로 각 21일 주기의 1일차에, 주기 1의 경우 840mg의 로딩 용량으로, 그리고 후속 주기의 경우 420mg의 용량으로 투여받는다. 연구 치료 시작 6주 이내에 트라스투주맙 및 페르투주맙을 투여받은 환자는 주기 1의 1일차에 트라스투주맙 및 페르투주맙의 로딩 용량을 필요로 하지 않으며 주기 1의 1일차에 그리고 후속 주기에 트라스투주맙 6mg/kg 및 페르투주맙 420mg을 투여받는다.
기준 체중은 필요한 트라스투주맙의 용량을 계산하는 데 사용된다. 트라스투주맙의 용량은 환자의 체중이 기준선으로부터 ≥10% 변화하는 경우 다시 계산될 것이다. 기준선으로부터 ≥ 10%의 체중 변화로 인해 용량이 다시 계산되는 경우, 이 가중치는 후속 주기에서 트라스투주맙 용량을 계산하기 위한 새로운 기준선으로 사용될 것이다.
이상 반응을 평가하거나 치료하기 위해 투여가 지연될 수 있다. 환자가 한 주기 동안 트라스투주맙 또는 페르투주맙 용량을 놓친 경우(즉, 2회의 순차적 투여가 ≥ 6주 간격인 경우), 트라스투주맙 8mg/kg 또는 페르투주맙 840mg의 재로딩 용량이 제공된다. 이어서 트라스투주맙 6mg/kg 및 페르투주맙 420mg의 후속 용량을 21일마다 투여한다.
연구 방문일에, GDC-0077을 먼저 투여하고, 이어서 페르투주맙을 투여한 다음 트라스투주맙을 투여한다. 페르투주맙 및 트라스투주맙은 응급 장비가 있는 환경에서 의료 응급 상황을 모니터링하여 대응하도록 훈련받은 직원이 투여한다. 페르투주맙의 초기 IV 주입은 60(±10)분에 걸쳐 투여되고, 후속하여 60분의 관찰 기간이 이어진다. 초기 주입이 내약성이 좋은 경우, 후속 주입은 30분(±10)분에 걸쳐 투여되고, 후속하여 30분의 관찰 기간이 이어질 수 있다. 후속 트라스투주맙 주입 전에 관찰 기간이 완료되어야 한다. 트라스투주맙의 초기 IV 주입은 90(±10)분에 걸쳐 투여되고, 후속하여 30분의 관찰 기간이 이어진다. 초기 주입이 내약성이 좋은 경우, 후속 주입은 30분(±10)분에 걸쳐 투여되고, 후속하여 30분의 관찰 기간이 이어질 수 있다. 조사자의 재량에 따라 또는 해당되는 경우, 로컬 요구 사항에 따라 환자를 더 오랜 기간 동안 관찰할 수 있다. 페르투주맙 및 트라스투주맙 주입 전에 해열제, 항히스타민제 또는 코르티코스테로이드로 사전투약을 할 수 있다.
포함 기준:
●
국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2+ 유방암을 가지는 여성 참가자;
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좌심실 박출률 50% 이상.
주요 적격 기준: 종양 조직 또는 ctDNA의 PIK3CA-돌연변이; 3+의 HER2 IHC 점수로 정의되는 HER2+, ≥ 2.0(권장)의 이중 프로브 ISH HER2/CEP17 비율을 수반하는 2+의 HER2 IHC 점수 또는 로컬 임상 지침에 따라 HER2 유전자 증폭 또는 HER2+를 나타내는 형광, 발색, 또는 은 ISH 테스트; 공복 혈당 ≤ 140 mg/dL, HbA1c < 7%; 및 스크리닝 시 심초음파(ECHO)(권장) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔으로 결정되는 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%. 이전에 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙을 포함한 HER2-지시된 요법을 받은 환자는 하나 또는 두 제제와 관련된 것으로 평가된 독성으로 인해 선행 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙을 중단하지 않아야 한다.
HR+ 유방암 환자는 내분비 요법(예를 들어, 레트로졸 또는 풀베스트란트)으로 치료할 수 있으며, 폐경기 전 또는 폐경 전후 환자는 또한 조사자의 재량에 따라 LHRH 작용제 요법으로 치료할 수 있다.
제외 기준:
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현재 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 >150 mmHg 및/또는 확장기 혈압 >100 mmHg) 또는 불안정 협심증;
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뉴욕 심장 학회(NYHA) 분류 II 이상의 울혈성 심부전(CHF) 병력 또는 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥(심방 세동 또는 발작성 상심실성 빈맥 제외);
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연구 치료 시작 전 6개월 이내에 심근 경색 이력;
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트라스투주맙에 대한 이전 박출률 감소(트라스투주맙으로 선행 치료하는 동안 또는 치료 후에 LVEF가 40% 미만으로 감소한 이력);
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체표면적 당 > 360 mg/m2 또는 이에 상응하는 수준의 독소루비신 누적 용량에 대한 노출 이력(또는 이에 상응하는 안트라사이클린 노출);
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폐렴 또는 간질성 폐질환을 포함하는 증상이 있는 활동성 폐질환;
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치료 중단을 요하는 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙과 관련된 이전의 중대한 독성 이력.
항종양 활성은 RECIST v1.1에 의해 스크리닝 시 및 8주마다 평가된다. 완전 또는 부분 반응, 또는 ≥ 24주 지속되는 안정적인 질병으로 정의되는, 임상적 유효반응률(CBR)
약력학적 활성은 연구 전 및 연구 중(일일 이나볼리십 치료 2주 후), 면역조직화학(IHC)을 통해 종양 생검에서 및 ctDNA 샘플(FoundationACT)에서 평가된다.
트라스투주맙 및 페르투주맙의 중요한 안전성 위험, 예를 들어, 배.태자 독성, 과민성/아나필락시스 및 주입 관련 반응, LVEF 감소, 설사, 발진/피부 반응, 구내염/구강 점막염 및 폐 독성은 트라스투주맙 및 페르투주맙에 대한 조사자의 브로셔에 따라 관리된다.
실시예 4
표적 요법 유무에 따라 이나볼리십 및 파클리탁셀을 사용한 임상 연구
국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자를 대상으로 파클리탁셀과 병용된 그리고 표적 요법 유무에 따른 이나볼리십의 안전성, 내약성, 약동학 및 예비 항종양 활성을 평가하는 Ib상, 공개 라벨, 용량 증량 및 용량 확장 연구가 진행 중이다.
이의 목적은 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자에서 파클리탁셀과 병용 투여된 이나볼리십 및 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이, HER2-양성 유방암 환자에서 파클리탁셀, 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용 투여된 이나볼리십의 안전성, 약동학, 약력학(PD) 효과를 평가하는 것이다.
개입
이 연구는 공개 라벨 설계이며 치료에는 다음이 포함된다: 이나볼리십 - 매일 경구로 그리고 잠재적으로 6/1 또는 5/2의 간헐적 주간 일정으로 6mg/9mg을 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 복용. 파클리탁셀 - 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 생길 때까지, 매주 80mg/m² 용량을 정맥 주입. 트라스투주맙 - 3주마다 정맥 주입. 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 주기 1의 경우 8mg/kg의 로딩 용량 및 후속 주기의 경우 6mg/kg의 용량. 페르투주맙 - 3주마다 정맥 주입. 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 제1 주기에 840mg의 로딩 용량 그리고 후속 주기에 420mg의 용량.
전 세계 여러 병원에서 최대 120명의 환자가 이 연구에 참여할 예정이다. 이 연구는 두 부분으로 나뉜다. 파트 1, A군은 본 연구의 용량 증량(용량-찾기) 부분이다. 파트 2는 A군과 B군으로 구성되며 용량 찾기가 완료된 후 치료 확장 될 것이다. 참가자는 파트 1 및 파트 2에 대한 포함 및 제외 기준에 따라 상이한 치료에 할당될 것이다.
파트 1, A군: 이나볼리십은 최대 24명의 국소 진행성 또는 전이성 암 환자를 대상으로 파클리탁셀과 병용하여 다양한 용량 및 일정으로 테스트될 것이다.
파트 2, A군: 파트 1, A군에서 안전한 것으로 결정된 이나볼리십의 용량 및 일정은 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA 돌연변이(변경된 유전자) 암 환자 약 76명을 대상으로 파클리탁셀과 병용하여 테스트될 것이다.
파트 2, B군: 파트 1, A군에서 안전한 것으로 결정된 이나볼리십의 용량 및 일정은 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이(변경된 유전자) HER2-양성 유방암 환자 약 20명을 대상으로 파클리탁셀, 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용하여 테스트될 것이다.
환자는 다음과 같은 평가 및 측정을 받게 될 것이다:
1. 활력 징후 - 온도, 맥박수, 혈압, 호흡수 및 산소 수준;
2. 전체 또는 제한된 신체 검사;
3. 전신 활동도(동부 종양학 협력 그룹 일상 기능) 평가;
4. 심전도(ECG);
5. 표준 실험실 테스트를 위한 소변 샘플;
6. 표준 실험실 테스트 및 약동학 측정을 위한 혈액 샘플;
7. 종양 조직 생검;
8. 종양 평가: 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 스캔 및 뼈 스캔을 포함할 수 있는 내부 장기 및 뼈 스캔;
9. 육안 검사.
1차 결과 측정
안전성 목표:
1. 연구 치료의 제1 28일(주기 1) 내에 기록된 이상 반응(NCI CTCAE v5.0에 의해 등급화)을 사용하여 측정된 용량 제한 독성의 발생률 및 특성(파트 1만);
2. 연구 전반에 걸쳐 기록된 NCI CTCAE v5.0에 의해 등급화된 심각한 이상 반응을 포함하는 이상 반응의 발생률, 유형 및 중증도;
3. 기준선에서 및 연구 치료 동안 매주/매월 현장 직원이 평가한 표준 기술을 사용하여 측정된 대상 활력 징후;
4. 기준선에서 표준 병원 검사실 분석을 사용하여 측정되고 기준선에서 현장 직원이 기록한 ECG를 포함하여 매주/매 주기마다 그리고 연구 치료 동안 매 주기마다 측정된 대상 임상 검사실 테스트 결과.
2차 결과 측정
약동학 목표(2차 목적):
주기 1-3에서 생물분석 검사실에서 측정된, 파클리탁셀(A군) 또는 파클리탁셀, 트라스투주맙 및 페르투주맙(B군)과 병용 투여된 이나볼리십의 혈장 농도. 다음과 같은 PK 매개변수가 적합한 것으로 결정될 것이다:
1. 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)
2. 최대 혈장 농도(Cmax)
3. 최소 혈장 농도(Cmin)
4. 보증된 추가 혈장 PK 매개변수
활동/효능 목표(2차 목표):
다음의 항종양 활성에 대한 예비 평가를 하기 위해:
1. 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 고형 종양 환자에게 파클리탁셀과 병용 투여된 이나볼리십(*파트 2 A군);
2. 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에게 파클리탁셀, 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용하여 투여된 이나볼리십(#파트 2 B군).
해당 평가변수는 다음과 같다:
1. 연구 치료 동안 조사자가 RECIST v1.1을 사용하여 8(*) 또는 9(#)주 마다 결정한, ≥4주 간격으로 연속 2회의 완전 회복(CR) 또는 부분 회복(PR)으로 정의된, 객관적 반응률(ORR);
2. 연구 치료 동안 조사자가 RECIST v1.1을 사용하여 8(*) 또는 9(#)주 마다 결정한, CR 또는 PR 환자의 비율로 정의된, 최고 전체 반응률(BOR);
3. 연구 치료 동안 문서화된 객관적인 반응의 첫 번째 발생으로부터, 조사자가 RECIST v1.1을 사용하여 8(*) 또는 9(#)주 마다 결정한, 질환 진행, 또는 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 규정된, 반응 지속 기간(DOR)
4. 연구 치료 동안 RECIST v1.1을 사용하여 8(*) 또는 9(#)주마다 조사자가 결정하여 ≥24주간, RECIST v1.1에서 정의한 CR, PR 또는 안정한 질환(SD; 기준선에서 측정할 수 없는 질환이 있는 환자의 경우 비완전 반응/비진행성 질환)을 달성한 환자의 비율로 정의된, 임상적 유효반응률(CBR);
5. 연구 치료 동안 첫 번째 연구 치료일(1일차)로부터, RECIST v1.1을 사용하여 8(*) 또는 9(#)주마다 조사자가 결정한 질환 진행의 첫 번째 발생시, 또는 사망시(둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 규정된, 무진행 생존(PFS)
참가자 포함 기준:
1. 서명된 사전 동의서;
2. 18세 이상;
3. RECIST v1.1에 따라 평가가능한 또는 측정가능한 질환;
4. 0 또는 1의 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 전신 활동도 점수;
5. 12주의 기대 수명;
6. 연구 치료 시작 전 14 일 이내에 다음과 같이 정의되는 적절한 혈액학적 기능 및 장기 기능:
6.1. 절대 호중구 수 1500/l,
6.2. 헤모글로빈 9g/dl,
6.3. 혈소판 수 100,000/l,
6.4. 공복 혈당 126mg/dL 또는 7mmol/l 및 당화 헤모글로빈(HbA1C) 5.7%,
6.5. 정상치의 1.5 상한(ULN)인 총 빌리루빈
6.6. 혈청 알부민 2.5g/dl 또는 25g/l,
6.7. 다음을 예외로 하는, AST 및 ALT 2.5 ULN: 간 전이가 기록된 환자는 AST 및 ALT 5.0 ULN을 가질 수 있다.
6.8. 콕크로프트-가울트 사구체 여과율 추정치에 기초한 1.5 x ULN의 혈청 크레아티닌 또는 50 mL/분의 크레아티닌 청소율:
7. 신선한(권장) 또는 보관용 종양 조직 표본을 제공함에 대한 동의.
8. 가임 여성의 경우: 남성 불임이 확인되어 있지 않은 한, 금욕(이성간 성교 금지)을 유지하거나 연간 1% 실패율의 매우 효과적인 형태의 피임 방법과 살정제(남성 파트너의 경우)와 남성용 콘돔 병용;
9. 남성의 경우: 금욕을 유지하기로 동의(이성간 성교 금지) 또는 매우 효과적인 피임 방법 사용에 대한 동의 및 정자 기증 자제에 대한 동의.
파트 1, A군에 등록한 환자에 특이적인 포함 기준: 이용 가능한 표준 전신 요법 후에 진행된 조직학적으로 문서화된, 국소 진행성, 재발성 또는 전이성, 불치성 고형 종양 악성 종양; 또는 표준 요법이 효과가 없거나 내약성이 없는 것으로 입증된 사람; 또는 조사 대상 제제의 임상 시험이 인정되는 치료 표준인 사람. 이용 가능한 다른 SOC 요법이 있는 경우, 사전 동의를 얻기 전에 환자와 논의하고 문서화할 것이다.
파트 2, A군 확장 코호트에 등록한 환자에 특이적인 포함 기준:
1. 전이성 환경에서 적어도 하나의 이용 가능한 표준 전신 요법 후에 진행된 공지된 PIK3CA 돌연변이가 있는, 조직학적으로 문서화된, 국소 진행성, 재발성 또는 전이성, 불치성의 고형 종양 악성종양;
2. 바이오마커 적격성 확인: 파트 2, A군, 확장 코호트에 등록하는 환자의 경우에 필요한, PIK3CA-돌연변이 종양 상태를 기록하는 혈액의 중앙 테스트 또는 혈액 또는 종양 조직의 로컬 테스트에서 얻은 유효한 결과.
파트 2, B군에 등록한 환자에 특이적인 포함 기준:
1. 조직학적으로 기록된 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자;
2. 환자는 다음 중 하나를 나타낼 수 있다: 임의의 전신 HER2-양성 항암 치료를 받지 않은 새로운 전이성 HER2-양성 질환 또는 초기 유방암에 대한 선행 HER2-양성 표적 치료 후 재발성 국소 진행성 또는 전이성 질환, 이 때 진단은 국소 재발성 또는 전이성 질환의 생검을 기반으로 하고 환자가 6개월의 무치료 간격으로 (신)보조제 HER2-양성 표적 요법 후 진행되었음;
3. 로컬 평가 HER2-양성에 기초한 ASCO/CAP 지침에 따라 기록된 HER2-양성 및 HR-양성 또는 HR-음성 유방암;
4. 바이오마커 적격성 확인: 파트 2, B군에 등록하는 환자의 경우에 필요한, PIK3CA-돌연변이 종양 상태를 기록하는 혈액의 중앙 테스트로부터 얻은 유효한 결과;
5. 스크리닝시, 심장초음파(ECHO)(권장) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔으로 결정된, 좌심실 박출률(LVEF) 50%
6. 가임 여성의 경우: 금욕(이성간 성교 금지)을 유지하거나 연간 1% 실패율의 매우 효과적인 형태의 피임 방법을 사용하는 데 동의하고, 치료 기간 동안 및 이나볼리시브 마지막 투여 후 적어도 60일, 파클리탁셀 마지막 투여 후 적어도 6개월, 페르투주맙 마지막 투여 및 트라스투주맙 마지막 투여 후 적어도 7개월 동안 난자 기증을 하지 않는 것에 동의.
참가자 제외 기준
1. 전이성 유방암;
2. 연수막 질환의 병력;
3. 연구 시작 시점에 지속적인 전신 치료를 필요로 하는 제2형 당뇨병; 또는 제1형 당뇨병의 병력
4. 알약을 삼키지 못하거나 또는 삼키는 데 주저함;
5. 흡수장애 증후군, 또는 경장 흡수를 간섭할 다른 장애;
6. 공지되고 치료되지 않은, 또는 활동성 CNS 전이 (진행 중이거나 또는 증상 통제를 위해 항경련제 또는 코르티코스테로이드를 필요).
7. 월 1회 또는 이 보다 자주 반복적인 배액 절차가 필요한 조절되지 않는 흉막 삼출 또는 복수;
8. 조사자 의견으로 환자 안전에 영향을 미칠 수 있는 활동성 감염; 또는 1주기의 1일차 이전 7일 이내에 IV 항생제가 필요한 심각한 감염;
9. 조사관 또는 연구 안과의사의 의견으로, 임의의 동시 안구 또는 안구내 병태(예를 들면, 백내장 또는 당뇨병성 망막병증)(이러한 병태로부터 발생할 수 있는 시력 상실을 예방하거나 치료하기 위해 연구 기간 동안 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 함);
10. 어느 한쪽 눈에서 활동성 염증성(예를 들면, 포도막염 또는 유리체염) 또는 감염성(예를 들면, 결막염, 각막염, 공막염 또는 안구내염) 병태, 또는 어느 한쪽 눈에서 특발성 또는 자가면역 관련 포도막염의 이력;
11. 임의의 일일 보충 산소를 필요로 하는 환자;
12. 활동성 염증성 질환(예를 들면, 크론병 또는 궤양성 대장염) 또는 임의의 활동성 장 염증(게실염 포함)의 이력;
13. 현재 면역억제제(예: 설파살라진)를 투여받고 있는 환자는 활동성 질병이 있는 것으로 간주되고; 따라서 이들은 부적격이다;
14. 비스포스포네이트 또는 데노수맙 요법을 지속적으로 이용하여야 하는 증상성 고칼슘혈증;
15. 중증 간 손상(차일드-퍼 분류 B/C), 바이러스성 또는 기타 간염, 현재 알코올 남용 또는 간경변증을 포함한 간 질환의 임상적으로 중요한 병력;
16. 공지된 HIV 감염;
17. 임의의 다른 질환, 활동성 또는 통제되지 않는 폐 기능장애, 물질대사 기능장애, 신체 검사 결과, 또는 결과의 해석에 영향을 줄 수 있거나, 또는 환자를 치료 합병증으로부터 높은 위험에 처하도록 만드는 조사 약물의 이용을 금지시키는 질환 또는 장애에 관한 합리적인 의심을 제공하는 임상 실험실 결과;
18. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 유의미한 외상성 손상 또는 대수술 절차;
19. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 암 요법으로서 방사선요법(골 전이에 고식적 방사선 제외);
20. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 골 전이에 고식적 방사선;
21. 선행 치료에서 해결되지 않은 독성, 다음은 제외: 1등급 탈모 및 말초 신경병증;
22. 연구 및 추적 조사 절차를 준수할 능력이 없음;
23. 스크리닝 전 5년 이내 다른 악성 종양 병력, 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 수준인 환자 및/또는 예상 치료 결과(적절하게 치료된 자궁경부의 상피내암종, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피 내관 암종 또는 1기 자궁암)로 치료된 환자 제외;
24. 약제를 필요로 하는 활동성 심실 부정맥 또는 울혈성 심부전, 또는 증상성인 관상동맥성 심장 질환의 이력;
25. 임상적으로 유의미한 전해질 이상 (예를 들면, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증);
26. 30분 간격의 적어도 2번의 ECGs에 의해 증명된, 프리데리시아 공식(QTcF)을 이용하여 교정된 470 ms의 선천성 긴 QT 증후군 또는 QT 간격, 또는 돌연사 또는 긴 QT 증후군의 가족력;
27. QT 간격을 연장하는 것으로 널리 알려져 있는 약제를 이용한 현재 치료;
28. 이나볼리십 제형 및 파클리탁셀의 성분에 대한 알레르기 또는 과민성;
29. 임신, 수유 또는 연구 기간 동안 임신 또는 출산 계획이 있는 경우;
30. 가임 여성(난관 결찰술을 받은 여성 포함)은 연구 치료 시작 전 14일 이내에 혈청 임신 테스트 결과가 음성이어야 한다.
파트 1, A군에 등록한 환자에 특이적인 제외 기준:
1. 치료를 중단하여야 하는 PI3K, AKT 또는 mTOR 억제제와 관련된 이전의 중대한 독성 이력. 환자는 이전에 PI3K, AKT 또는 mTOR 억제제로 치료를 받았을 수 있다;
2. 치료를 중단하여야 하는 파클리탁셀 치료와 관련된 이전의 중대한 독성 이력. 환자는 이전에 파클리탁셀로 치료를 받았을 수 있다;
3. 연구 치료 시작 전 21일 이내에 항암 요법으로서 화학요법, 면역요법 또는 생물학적 요법을 사용한 치료, 다음은 예외: 규제 당국에 의해 승인된 키나아제 저해제는 임의의 약물-관련된 독성이 등급 1로 해소되고 메디컬 모니터의 사전 승인을 얻는다면, 연구 치료 시작 최대 2주 전에 사용될 수 있다. 연구 치료 시작 전 3주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것) 이내에 연구 제제로 치료. 만약 환자가 임의의 임상적으로 유관한 독성으로부터 적절하게 회복하고 메디컬 모니터로부터 사전 승인을 받았다면, 더욱 짧은 체외배출 기간이 허용될 수 있다.
4. 다음 기준을 충족하는 선행 항암 요법: 줄기 세포 지원이 필요한 고용량 화학 요법; 골수가 있는 부위의 25%에 방사선조사.
파트 2, A군에 등록한 환자에 특이적인 제외 기준:
1. 치료를 중단하여야 하는 PI3K, AKT 또는 mTOR 억제제와 관련된 이전의 중대한 독성 이력;
2. 임의의 PI3K-특이적 억제제로 선행 치료;
3. 치료를 중단하여야 하는 파클리탁셀 치료와 관련된 이전의 중대한 독성 이력. 환자는 이전에 파클리탁셀로 치료를 받았을 수 있다;
4. 연구 치료 시작 전 21일 이내에 항암 요법으로서 화학요법, 면역요법 또는 생물학적 요법을 사용한 치료, 다음은 예외: 임의의 약물-관련된 독성이 등급 1로 해소되고 메디컬 모니터가 사전 승인한 경우, 규제 당국에 의해 승인된 키나아제 저해제는 연구 치료 시작 최대 2주전에 사용될 수 있다. 연구 치료 시작 후 3주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것) 이내에 연구 제제를 이용한 치료;
5. 다음 기준을 충족하는 선행 항암 요법: 줄기 세포 지원이 필요한 고용량 화학 요법, 골수가 있는 부위의 25%에 방사선조사.
파트 2, B군에 등록한 환자에 특이적인 제외 기준:
1. PI3K, AKT, 또는 mTOR 억제제, 또는 그 작용 기전이 PI3K/AKT/mTOR 경로를 억제하는 제제로 선행 치료;
2. 연구 치료 시작 전 국소 진행성 또는 전이성 HER2-양성 유방암에 대한 임의의 선행 전신 항암 요법;
3. 현재 조절되지 않는 고혈압(150mmHg 초과의 수축기 혈압 또는 100mmHg 초과의 이완기 혈압) 또는 불안정 협심증;
4. 뉴욕 심장 학회(NYHA) 분류 II 이상의 울혈성 심부전(CHF) 병력 또는 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥(심방 세동 또는 발작성 상심실성 빈맥 제외);
5. 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 심근 경색 이력;
6. 트라스투주맙으로 선행 치료하는 동안 또는 치료 후에 LVEF가 40% 미만으로 감소한 이력;
7. 체표면적 당 360 mg/m2 또는 이에 상응하는 수준의 독소루비신 누적 용량에 대한 노출 이력(또는 이에 상응하는 안트라사이클린 노출);
8. 폐렴 또는 간질성 폐질환을 포함하는 증상이 있는 활동성 폐질환;
9. 치료를 중단하여야 하는 파클리탁셀, 트라스투주맙 또는 페르투주맙과 관련된 이전의 중대한 독성 이력.
전술한 설명 및 관련 도면에 제시된 개시내용의 이점을 갖는 본원에 제시된 발명들의 많은 변형 및 기타 실시형태들은 이들 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 실시형태들에 제한되지 않으며 변형들 그리고 기타 실시형태들은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 함을 이해하여야 한다. 본원에서는 특정 용어가 사용되지만 제한의 목적이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.
Claims (17)
- 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 다음을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함하고:
(i) 이나볼리십;
(ii) 트라스투주맙;
(iii) 페르투주맙; 및 선택적으로
(iv) 파클리탁셀,
이때 상기 병용 요법은 21일 주기에 걸쳐 투여되는, 방법. - 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함하는, 방법:
a. 제1 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
b. 제1 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c. 제1 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것. - 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 HER2-양성 유방암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 다음을 포함하는 투약 요법을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함하고:
a. 제1 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
b. 제1 21일 주기의 2-21일차에 이나볼리십을 QD로 투여하는 것;
c. 제1 21일 주기의 2일차에 트라스투주맙을 투여하는 것;
d. 제1 21일 주기의 2일차에 페르투주맙을 투여하는 것;
상기 투약 요법은 다음을 포함하는 최대 5회의 추가 21일 주기를 추가로 포함하는, 방법:
e. 각 추가 21일 주기의 1일, 8일 및 15일차에 파클리탁셀을 투여하는 것;
f. 각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
g. 각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
h. 각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 1회 이상의 추가 21일 주기를 추가로 포함하는, 방법:
a. 각 추가 21일 주기의 1-21일차에 이나볼리십을 투여하는 것;
b. 각 추가 21일 주기의 1일차에 트라스투주맙을 투여하는 것; 및
c. 각 추가 21일 주기의 1일차에 페르투주맙을 투여하는 것. - 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 이나볼리십은 9 mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 청구항 5에 있어서, 이나볼리십은 경구 정제로 9 mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 트라스투주맙은 정맥내(IV) 주입에 의해 제1 21일 주기 동안 8 mg/kg의 로딩 용량 및 각 추가 21일 주기 동안 6 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 페르투주맙은 IV 주입에 의해 제1 21일 주기 동안 840 mg의 로딩 용량 및 각 추가 21일 주기 동안 420 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀은 IV 주입에 의해 제1 21일 주기 동안 및 최대 5회의 추가 21일 주기 동안 80 mg/m2의 주간 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상인, 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 호르몬 수용체 양성(HR+) 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암을 갖는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 환자에게 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 12에 있어서, 풀베스트란트는 근육내(IM) 주입에 의해 500 mg의 용량으로 약 4주마다 1회 투여되는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 환자에게 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 14에 있어서, 레트로졸은 경구 정제로 2.5 mg의 용량으로 매일 투여되는, 방법.
- 국소 진행성 또는 전이성 PIK3CA-돌연변이 HER2-양성 유방암 환자에서 종양 성장을 억제시키거나 종양 퇴행을 생성/증가시키는 방법으로서, 환자에게 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항의 방법에 따른 병용 요법을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- HER2-표적 요법에 대한 유방암의 내성 발생을 예방하거나 지연시키는 방법으로서, 상기 방법은 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항의 방법에 따라 이나볼리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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| Ahn | INVESTIGATOR |
Legal Events
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20241206 Comment text: Request for Examination of Application |