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KR20230107821A - 방오 화합물 - Google Patents

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KR20230107821A
KR20230107821A KR1020237017133A KR20237017133A KR20230107821A KR 20230107821 A KR20230107821 A KR 20230107821A KR 1020237017133 A KR1020237017133 A KR 1020237017133A KR 20237017133 A KR20237017133 A KR 20237017133A KR 20230107821 A KR20230107821 A KR 20230107821A
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KR
South Korea
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medetomidine
ethyl
salt
enantiomer
base
Prior art date
Application number
KR1020237017133A
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English (en)
Inventor
단 이카손
마르쿠스 호프만
Original Assignee
아이-테크 에이비
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Filing date
Publication date
Application filed by 아이-테크 에이비 filed Critical 아이-테크 에이비
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Abstract

본 구체예는 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체에 관한 것이다. 복수의 반복 단위체의 적어도 일부는 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함한다. 구조물의 표면에서 해양 생물오손을 방지하거나 적어도 억제하기 위해, 방오 중합체가 수중 또는 잠수 구조물 상의 표면 코팅으로서 도포되는 방오 조성물에 포함될 수 있다.

Description

방오 화합물
본 구체예는 일반적으로 방오 화합물, 이러한 방오 화합물의 제조 방법 및 표면 코팅에서의 이의 용도에 관한 것이다.
생물오손은 수중 구조물에 대한 몇 가지 문제를 제시하므로, 이러한 구조물에 대한 생물오손을 방지하고 감소시키는 것에 대한 일반적인 필요성이 있다. 생물오손을 방지하는 특정 코팅의 사용, 표면용 코팅 또는 페인트에서 첨가제로서 방오 활성을 갖는 독소 또는 살생물제의 사용 및 표면의 기계적 세척의 사용을 포함하여 현재 사용되는 다양한 방오 접근법이 있다. 독소 또는 살생물제는 유기체의 생리적 혼란 또는 교란을 유발하거나, 유기체를 죽이는 결과를 초리할 수 있다. 독성 또는 살생물 효과는 유기체의 접착 전, 접착 중 또는 접착 후에 발생할 수 있으며, 유기체가 코팅된 표면에서 떨어지는 것이 최종 결과이다. 표면 오손을 방지하기 위해 유기체에 따라 이 목적을 위해 여러 가지 상이한 물질이 사용된다. 특정 코팅은 유기체가 표면에 쉽게 부착하지 않도록 물리적으로 방해하는 표면을 제시한다. 실리콘 고무를 비롯한 엘라스토머와 같은 이러한 유형의 코팅은 일반적으로 소수성이고 매끄럽고 미끄러우며 마찰이 적다. 자체 연마 코팅(self-polishing coating, SPC)은 시간이 지남에 따라 천천히 분해되어 부착된 유기체가 코팅된 표면에서 떨어지거나 없어질 것이다. 분해는 흔히 일반적으로 결합제 성분인 코팅의 성분의 느리고 제어된 가수분해 및 수용성 안료의 용해에 의해 야기된다.
해양 및 담수 시설에서 생물오손을 감소시키는 것은 경제적 및 환경적 이점이 있다. 예를 들어, 몇 가지를 언급하면 생물오손은 선박의 연료 효율을 저하시키고, 생물오손 세척 절차 동안 선박의 수익성 있는 작동 시간을 줄이며, 냉각수 장비의 냉각력을 감소시킨다.
US 7,531,581은 예를 들어, 이미다졸 함유 화합물, 예컨대 메데토미딘과 설포네이트화 산성 설페이트 에스테르, 포스폰산, 카르복실산 또는 산성 포스페이트 에스테르 변성 중합체 뼈대, 예컨대 폴리스티렌 또는 아크릴레이트 중합체 사이의 이온쌍의 형성에 의해, 수중 구조물에 대한 따개비의 정착을 특정하게 효율적으로 저지하는 방오 페인트의 방법 및 용도를 개시한다.
US 10,239,898은 이소시아네이트와의 부가생성물 기반의 화합물 및 3-이소시아나프로필트리메톡시실란과 메데토미딘의 반응을 포함하는 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 또한 코팅으로서 또는 코팅을 생성하기 위한 이의 용도를 개시한다.
CZ 30 799는 그 구조에 산성 수소 원자를 갖는 적어도 하나의 공유 결합된 항균 물질 및 적어도 하나의 주요 소수성화 성분이 있는, 반응성 중합체 또는 반응성 중합성 단량체로 구성된 소수성 항균 중합체 시스템을 개시한다. 주요 소수성화 성분 2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로판올 또는 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로-1-펜탄올 또는 이들의 조합이다. 소수성 항균 중합체 시스템은 촉매 또는 pH 안정화제인 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
그러나 방오 능력 이외에도, 수중 또는 잠수 설비 및 장비에 사용되는 코팅 및 물질에 사용하기 위해 원하는 개선된 특성을 갖는 방오 화합물의 필요성이 여전이 존재한다.
방오제의 중합체 담체로서 작용하는 방오 중합체 및 이러한 방오 중합체로 중합될 수 있는 단량체를 제공하는 것이 일반적인 목적이다.
수중 또는 잠수 설비 및 장비에서 표면 코팅에 사용될 수 있는 방오 중합체 및 단량체를 제공하는 것이 특정한 목적이다.
이들 및 다른 목적은 본원에 개시된 구체예에 의해 충족된다.
본 발명은 독립항에 의해 정의된다. 본 발명의 추가 구체예는 종속항에 의해 정의된다.
본 발명의 한 양태는 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체에 관한 것이다. 복수의 반복 단위체의 적어도 일부는 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 가수분해성 결합을 통해 중합성 단량체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 중합성 단량체에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 메데토미딘 단량체 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 친전자성 부위를 포함하는 중합성 단량체를 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염과 반응시켜, 친전자성 부위와 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 질소 사이에 형성되는 가수분해성 결합을 통해 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 단량체에 공유 결합시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 방오 중합체 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체 및 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 단량체를 중합시켜, 단량체로부터 유래한 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체를 형성하는 것을 포함한다. 복수의 반복 단위체의 적어도 일부는 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 방오 중합체 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 복수의 반복 단위체의 적어도 일부가 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하도록, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 복수의 반복 단위체를 포함하는 중합체에 공유 결합시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방오 화합물, 즉 방오 중합체 및 중합성 단량체는 방오 코팅에서 유리 메데토미딘을 사용하는 것과 비교하여 몇 가지 장점을 갖는다. 방오 화합물은 방오 코팅 전체에 방오제, 즉 메데토미딘을 고르게 분포시켜 방오 코팅의 수명을 개선하고 방오 코팅에서 방오 화합물로부터의 메데토미딘의 방출 속도를 제어한다. 그 결과, 유리 메데토미딘을 포함하는 방오 코팅과 비교하여 방오 코팅에서 더 적은 메데토미딘이 사용될 수 있고 여전히 상응하는 방오 효과를 달성할 수 있다. 방오 화합물은 또한 금속 산화물 입자와 같은 무기 담체의 필요성 없이 방오 코팅의 제제화를 가능하게 하여, 금속이 없는 코팅의 제제화를 가능하게 한다.
구체예는, 이의 추가 목적 및 이점과 함께, 첨부 도면과 함께 다음 설명을 참조하여 가장 잘 이해될 수 있고, 도면에서:
도 1은 일 구체예에 따른 1-{4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온(M1), 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸(M2) 및 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(메탄설포닐)-1H-이미다졸(M0)의 생성을 위한 반응식을 도시한다.
도 2는 일 구체예에 따른 프로프-2-엔-1-일 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(M3), 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드(M4) 및 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트(M5)의 생성을 위한 반응식을 도시한다.
도 3은 일 구체예에 따른 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트(M6) 및 폴리스티렌 메데토미딘(PSB)의 생성을 위한 반응식을 도시한다.
도 4는 다양한 구체예에 따른 공중합체를 생성하기 위해 사용되는 메틸 메타크릴레이트(MMA), 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA) 및 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)의 구조를 도시한다.
도 5는 폴리스티렌 메데토미딘(PSB)으로부터 메데토미딘의 시간 의존적 방출을 도시하는 다이어그램이다.
도 6은 평가된 세 가지 인큐베이션 온도: (A): +5℃, (B): 실온(RT) 및 (C): +50℃에 대해 인큐베이션 시간에 대해 플로팅된 인큐베이션 매질(3% NaCl가 있는 0.05 M 포스페이트 버퍼 pH 8.0) 중의 메데토미딘(nM)의 농도를 도시한다.
도 7은 화합물 방출의 일정 기간으로 간주되는 1 일(24 시간)부터 21 일(504 시간)까지의 인큐베이션 기간에 대해 플로팅된 방출된 메데토미딘의 양(pmol)을 도시한다. 기울기가 계산되었고 시간당 방출된 메데토미딘 pmol을 나타낸다. (A): +5℃, (B): 실온(RT) 및 (C): +50℃.
도 8은 메데토미딘 함유 중합체 및 유리 메데토미딘을 방출하기 위한 이의 가수분해를 개략적으로 도시한다. A: 중합체에 공유 결합된 메데토미딘이 있는 중합체, 공중합체(결합제 또는 중합체 입자); B: 수용성 중합체; C: 방오제로 작용할 준비가 된 유리 메데토미딘; D: 물과 접촉하여 가수분해가 일어나고 유리 메데토미딘이 방출된다. 동일한 과정이 중합체 잔류물을 더 수용성으로 만들고, 이는 결국 표면 연마 및 재생에 도움을 준다.
도 9는 13 주 침지 후 에폭시 대조군 PMMA 패널을 보여준다.
도 10은 침지 13 주차 유리 메데토미딘 제제 PMMA 패널을 보여준다.
도 11은 침지 13 주차 제제 # 2 PMMA 패널을 보여준다.
도 12는 침지 13 주차 제제 # 3 PMMA 패널을 보여준다.
도 13은 침지 13 주차 제제 # 4 PMMA 패널을 보여준다.
도 14는 침지 13 주차 제제 # 5 PMMA 패널을 보여준다.
도 15는 침지 13 주차 제제 # 6 PMMA 패널을 보여준다.
구체예의 전술한 양태 및 다른 양태는 이제 본원에 제공된 설명 및 방법론과 관련하여 더 자세히 설명될 것이다. 본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있고 본원에 제시된 구체예로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 함을 이해해야 한다. 오히려, 이들 구체예는 본 발명이 더욱 충실하고 완전하게 하며, 당업자에게 본 발명의 범위를 완전하게 전달하도록 제공된다.
당업자는 본원의 설명에 사용된 용어가 특정 구체예를 설명하기 위한 목적일 뿐이며 본 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 설명에서 사용된 기술 및 과학 용어를 포함하여 모든 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
구체예의 설명에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 형태를 또한 포함하도록 의도된다. 따라서, 이러한 언급은 "하나 이상", 예를 들어 관련 구성요소 또는 정수 중 하나에 대한 언급을 대체할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 구성요소 또는 정수 중 "하나 이상"에 대한 모든 언급은 이러한 구성요소 또는 정수 중 하나 내지 복수, 예를 들어 둘, 셋 또는 넷을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 특정 구성요소 또는 정수 중 "하나 이상"에 대한 언급은 이러한 하나의 정수에 대한 특정 언급을 포함할 것임이 이해될 것이다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, "및/또는"은 연관된 나열된 항목 중 하나 이상의 임의의 그리고 모든 가능한 조합을 언급하고 포함한다. 또한, 화합물의 양, 용량, 시간, 온도 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본원에서 사용되는 용어 "약"은 특정 양의 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0.5 %, 또는 심지어 0.1 %의 변동을 언급한다. 범위, 예를 들어 x 내지 y의 범위가 사용되는 경우, 이는 측정 가능한 값이 약 x 내지 약 y의 범위이거나, x 및 y를 포함한는 그 안의 임의의 범위 또는 값임을 의미한다. 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는"은 이 명세서에서 사용되는 경우, 언급된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 그룹의 존재를 특정하지만, 이들의 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분, 그룹의 존재 또는 추가를 불가능하게 하지 않음이 또한 이해될 것이다.
본원에서 사용된 "유효량"은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 화합물, 조성물 및/또는 제제의 양을 언급한다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다. 용어가 상충하는 경우, 본 명세서가 우선한다.
본 구체예는 일반적으로 방오 화합물, 이러한 방오 화합물의 제조 방법 및 표면 코팅에서의 이의 용도에 관한 것이다.
(±)-4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸)-1H-이미다졸로도 지칭되는 메데토미딘(화학식 I 참조)은 매우 선택적인 A2-아드레날린수용체 작용제이다. 메데토미딘의 이미다졸 기의 두 가지 호변이성질체가 존재하여 화학식 I에 나타나는 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸)-1H-이미다졸 또는 이의 호변이성질체 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸)-1H-이미다졸을 생성한다.
(I)
메데토미딘은 따개비의 매우 효율적인 억제제이며 1-10 nM의 낮은 농도에서도 이미 유충 정착을 방해한다. 메데토미딘은 따개비 사이프리드(cyprid) 유충의 옥토파민 수용체와 상호작용하여, 유충의 다리를 걷어차게 하여 유충이 메데토미딘을 함유하거나 방출하는 표면에 정착하는 것을 방지한다. 메데토미딘은 또한 다른 단단한 오손, 예컨대 서관충에도 효과를 나타냈다.
메데토미딘 두 가지 광학 거울상이성질체, 각각 속명이 레보메데토미딘 및 덱스메데토미딘인 좌선성 및 우선성 광학 이성질체의 라세미 혼합물이다 (Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 259: 848-854, 1991; European Journal of Pharmacology, 195: 193-199, 1991). 메데토미딘 및 관련 중간체의 라세미 혼합물의 제조 공정은 WO 2011/070069에 개시된다. 이전의 많은 메데토미딘 합성은 값비싼 4-치환된 이미다졸 유도체를 출발 물질로 사용했다. 그러나, WO 2011/070069에 제시된 합성은 저렴한 시판 출발 물질로부터 이루어지며, 여기서 합성 동안 이미다졸 고리가 대신 형성된다. WO 2013/014428은 출발 물질로서 이미다졸 유도체의 잠재적으로 불리한 사용을 피하는, 그의 신규 중간체를 포함하여 메데토미딘의 신규 제조 공정을 설명한다. WO 2016/120635는 메데토미딘의 합성에서 유용한 중간체, 예컨대 3-아릴부탄알의 제조르 ㄹ위한 새로운 공정에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 메데토미딘, 덱스메데토미딘, 및 레보메데토미딘은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 이의 염, 염기 및 용매화물을 포함한다. 메데토미딘, 덱스메데토미딘, 및 레보메데토미딘의 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함했다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 선택적으로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 메데토미딘, 덱스메데토미딘, 및 레보메데토미딘과 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기의 반응에 이어서, 표준 기술을 사용하여, 예를 들어 진공에서 또는 동결 건조에 의해 용매, 또는 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 메데토미딘, 덱스메데토미딘, 및 레보메데토미딘의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다. 메데토미딘의 염의 예시적이지만 비제한적인 예는 메데토미딘 하이드로클로라이드이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 메데토미딘, 덱스메데토미딘 및 레보메데토미딘의 다른 허용 가능한 유도체, 예를 들어 용매화물 등이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
메데토미딘의 거울상이성질체는 당업계에 공지된 카이랄 분할 또는 카이랄 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 거울상이성질체의 라세미 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 서로 단리 및 분리될 수 있다. 대안적으로 원하는 거울상이성질체는 카이랄 합성 또는 비대칭 합성으로 지칭되는 거울상-선택적 합성에 의해 제조될 수 있으며, 이는 하나 이상의 새로운 카이랄성 요소가 기질 분자에서 형성되고 불균등한 양의 입체이성질체 생성물을 생성하는 화학 반응, 또는 반응 시퀀스로 정의된다.
메데토미딘의 기본 형태는 제품명 SELEKTOPE®로 I-Tech AB 사에 의해 유통된다.
메데토미딘은 방오 조성물에서 유리 형태로, 즉 유리 메데토미딘 분자로서 사용되는 것으로 제안되었고, 이에 의해 방오 조성물로 표면을 코팅할 때 방오 코팅을 통해 메데토미딘 분자가 확산되도록 한다. 이는 방오 코팅에서 메데토미딘을 지나치게 빨리 고갈시키고 방오 코팅의 수명을 단축시킬 수 있다. 따라서, 담체에 부착된 메데토미딘은 이러한 위험을 줄이고 침출 속도를 제어하는 데 도움이 되는 것으로 제안되었다. 지금까지, 금속 산화물 입자, 특히 산화 아연(ZnO) 또는 산화 구리(I) (Cu2O) 또는 산화 구리(II)(CuO) 입자 형태의 담체가 방오 조성물에서 사용되었다 (US 2006/0201379). 그러나 이러한 금속 산화물 입자는 아연 또는 구리가 없는 방오 조성물을 갖는 것이 바람직할 수 있기 때문에 방오 조성물의 적용을 제한한다.
본 발명은 메데토미딘용 담체로서 중합성 단량체를 사용하는 것에 기반하며 여기서 이러한 중합성 단량체가 방오제 메데토미딘의 중합체 담체로서 작용하는 중합체로 추가로 중합될 수 있다. 이러한 메데토미딘 단량체 및 중합체는 유리 메데토미딘이 방오 코팅으로부터 지나치게 빠르게 누출되는 문제를 해결하여 방오 코팅의 수명을 개선한다. 또한, 금속 산화물 입자를 사용할 필요 없이 메데토미딘 침출 속도의 개선된 제어가 달성된다.
일부 방오 조성물에서, 비상용성 문제로 인해 메데토미딘을 직접 첨가하는 것이 불가능할 수 있다. 예를 들어, 메데토미딘용 용매가 방오 조성물의 다른 성분과 상용성이 아닐 수 있고 및/또는 메데토미딘 담체로서 사용된 임의의 금속 산화물 입자가 비상용성 문제로 인해 추가 성분의 사용을 제한할 수 있다. 관련 문제는 방오 조성물에서 사용된 일부 결합제 시스템이 방오 조성물의 겔화를 촉발할 수 있는 유기 살생물제, 예컨대 유리 메데토미딘을 포함한 첨가제의 첨가에 민감하다는 점이다. 이 문제는 메데토미딘을 본 발명에 따른 단량체 또는 중합체 담체에 부착함으로써 제거되거나 적어도 감소될 수 있다.
다음에서, 본 발명의 다양한 양태 및 구체예가 메데토미딘과 관련하여 더 상세히 설명된다. 이들 양태 및 구체예는 또한 메데토미딘, 예컨대 덱스메데토미딘 또는 레보메데토미딘의 거울상이성질체, 메데토미딘의 염, 덱스메데토미딘의 염, 또는 레보메데토미딘의 염, 또는 메데토미딘의 염기, 덱스메데토미딘의 염기, 또는 레보메데토미딘의 염기, 본원에서 총칭하여 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함한다. 따라서, 본원에서 메데토미딘에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 메데토미딘, 메데토미딘의 염, 메데토미딘의 염기, 덱스메데토미딘, 덱스메데토미딘의 염, 덱스메데토미딘의 염기, 레보메데토미딘, 레보메데토미딘의 염, 및/또는 레보메데토미딘의 염기에 관한 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 한 양태는 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 복수의 반복 단위의 적어도 일부는 가수분해성 결합을 통해 반복 단위에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함한다.
본 발명의 방오 중합체는 복수의, 당업계에서 반복 단위체로도 지칭되는 단량체를 포함하고, 이의 적어도 일부는 메데토미딘의 담체이다. 즉 가수분해성 공유 결합을 통해 반복 단위체에 부착된 메데토미딘을 포함한다. 따라서 방오 중합체는 단량체로부터 유도된 복수의 반복 단위체를 포함한다. 메데토미딘과 방오 중합체 내 반복 단위체의 적어도 일부 사이의 공유 결합은 이들 반복 단위체 및 이에 따라 방오 중합체가 메데토미딘의 담체 역할을 함을 의미한다. 그러나 공유 결합은 가수분해성이다. 이는 메데토미딘이 물과 접촉할 때 가수분해를 통해 방오 중합체의 반복 단위체로부터 방출될 수 있음을 의미한다. 도 8을 참조하라. 공유 결합의 이러한 가수분해는 본 발명의 방오 중합체로 제조되고 이를 포함하는 방오 코팅으로부터 유리 메데토미딘의 제어된 방출 및 침출을 가능하게 한다.
가수분해성 결합을 통해 이러한 단량체로부터 유도된 단량체 또는 반복 단위에 대해 공유 결합하는 메데토미딘의 추가 장점은 메데토미딘이 반복 단위체로부터 가수분해됨에 따라 방오 중합체가 더욱 친수성 및 수용성이 된다는 점이다. 이로써 방오 중합체를 포함하는 방오 코팅의 표면은 가수분해로 인해 연마 및 재생될 것이다. 따라서, 메데토미딘과 방오 중합체의 반복 단위체 사이의 공유 결합의 가수분해에 의해 야기된 이러한 연마 및 재생 작용은 본 발명의 방오 중합체를 포함하는 방오 코팅의 방오 능력에 더욱 기여할 것이다.
본 발명의 방오 중합체는 동종중합체, 즉 단일 유형의 반복 단위체, 즉 메데토미딘를 포함하는 단량체만을 포함하는 중합체일 수 있다. 따라서, 이러한 구체예에서 방오 중합체는 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 반복 단위체의 동종중합체이다.
이러한 동종중합체의 예시적이지만 비제한적인 예는 메데토미딘 메타크릴레이트, 예컨대 1-{4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온(M1) 또는 1-{5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트(M6) 또는 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트; 알릴설포닐 메데토미딘, 예컨대 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸(M2) 또는 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸; 알릴 메데토미딘, 예컨대 프로프-2-엔-1-일 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(M3) 또는 프로프-2-엔-1-일 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드(M4) 또는 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드; 메데토미딘 아크릴레이트, 예컨대 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트(M5) 또는 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트; 및 실릴 메데토미딘, 예컨대 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트(M10) 또는 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 3-(4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트(M11) 또는 3-(5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 반복 단위체 또는 단량체로 이루어진 군으로부터 선택되는 반복 단위체 또는 단량체로 이루어진 동종중합체이다.
일 구체예에서, 동종중합체는 폴리(메데토미딘 메타크릴레이트), 폴리(알릴설포닐 메데토미딘), 폴리(알릴 메데토미딘), 폴리(메데토미딘 아크릴레이트) 및 폴리(실릴 메데토미딘)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
그러나 본 발명은 동종중합체 형태의 방오 중합체에 제한되지 않는다. 따라서, 방오 중합체는 대안적으로 공중합체, 즉 두 가지 이상의 반복 단위체, 즉 단량체를 포함하는 중합체 형태일 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 방오 중합체는 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 제1 유형의 반복 단위체, 및 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 제1 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체이다. 따라서, 이 공중합체에서 동일한 유형의 반복 단위체가 중합에 사용되어 방오 중합체를 형성한다. 그러나, 이들 반복 단위체 중 일부가 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 반면, 나머지 공중합체의 반복 단위체는 어떠한 메데토미딘도 포함하지 않는다.
대안적으로, 방오 중합체는 상이한 유형의 반복 단위체의 공중합체일 수 있다. 일 구체예에서, 방오 중합체는 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 제1 유형의 반복 단위체, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 상이한 제2 유형의 반복 단위체, 및 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 제1 유형의 반복 단위체, 및/또는 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 상이한 제2 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체이다. 이 구체예에서 제1 및 제2 반복 단위체 모두는 가수분해성 결합을 사용하여 이에 공유 결합된 메데토미딘을 포함한다. 또 다른 구체예에서 방오 중합체는 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 제1 유형의 반복 단위체, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 상이한 제2 유형의 반복 단위체, 및 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 제1 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체이다. 이 구체예에서, 메데토미딘은 제1 유형의 반복 단위체에만 공유 결합되는 반면, 제2 유형의 반복 단위체는 임의의 공유적으로 부착된 메데토미딘을 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 두 가지 초과 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체를 포함한다. 이러한 구체예에서, 모든 상이한 유형의 반복 단위체가 가수분해성 결합을 통해 공유적으로 부착된 메데토미딘을 포함할 수 있거나 여러 상이한 유형의 반복 단위체 중 단지 하나 또는 일부가 메데토미딘 담체로서 사용된다.
공유 결합된 메데토미딘이 없는 단량체 또는 단위체의 예시적이지만 비제한적인 예는 위에 기재된 단량체 또는 반복 단위체로부터 선택될 수 있고, 또한 메틸 메타크릴레이트(MMA), 메틸아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트(BMA), 부틸 아크릴레이트, 2-메톡시에틸 아크릴레이트(MEA), 트리-이소프로필실릴 메타크릴레이트, 및/또는 트리-이소프로필실릴 아크릴레이트(TIPSA)를 포함할 수 있다.
공중합체의 예시적이지만 비제한적인 예는 단량체 M0 내지 M11 중 임의의 것과 상기 언급된 것과 같은 메데토미딘이 없는 적어도 하나의 다른 단량체, 즉 MMA, BMA, 부틸 아크릴레이트, MEA, 트리-이소프로필실릴 메타크릴레이트, 및/또는 TIPSA 간의 공중합체를 포함한다. 예시적인 예로서, 공중합체는 M6과 MMA 간의 공중합체, 예컨대 본원에 개시된 공중합체 CP6R1 또는 CP6R2; M5와 MMA 간의 공중합체, 예컨대 공중합체 본원에 개시된 CP5R1, M6, MMA 및 TIPS 간의 공중합체, M5, MMA 및 TIPS 간의 공중합체, M6, MMA, TIPSA 및 MEA 간의 공중합체; M6, MMA, TIPSA 및 BMA 간의 공중합체; M5, MMA, TIPSA 및 MEA 간의 공중합체; 또는 M5, MMA, TIPSA 및 BMA 간의 공중합체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 가수분해성 결합을 통해 중합성 단량체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 중합성 단량체에 관한 것이다.
일 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염은 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 질소와 단량체 사이의 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합된다.
메데토미딘의 이미다졸 고리는 위치 1 및 3에서 두 개의 질소 원자를 포함하고, 수소가 부착된 질소는 위치 1에 있다. 일 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염은 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 위치 1의 질소와 단량체 사이의 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합된다.
특정 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염은 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 질소와 단량체 상의 탄소, 규소 또는 황 사이의 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합된다. 따라서, 이 특정 구체예에서, 가수분해성 결합은 N-C, N-Si 또는 N-S 결합이다.
일 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체는 일반식 II 또는 III을 갖는다:
(II)
(III)
일 구체예에서, R1은 카르보닐, 설포닐, 및 디메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 특정 구체예에서 R1은 화학식 IV 내지 VI로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(IV)
(V)
(VI)
일 구체예에서, R2는 산소 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 특정 구체예에서 R2는 화학식 VII 및 VIII로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(VII)
(VIII)
일 구체예에서, n은 0 또는 1이다.
일 구체예에서, R3은 화학식 IX 내지 XIV로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(IX)
(X)
(XI)
(XII)
(XIII)
(XIV)
일 구체예에서, R은 독립적으로 H 또는 알킬, 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬이다. 특정 구체예에서, R은 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 H 또는 메틸이다. 일 구체예에서, R4, R5 및 R6은 독립적으로 알콕시, 바람직하게는 C1 내지 C6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알콕시이다. 특정 구체예에서, R4, R5 및 R6은 독립적으로 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 일 구체예에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체는 메데토미딘 메타크릴레이트, 예컨대 1-{4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온(M1) 또는 1-{5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트(M6) 또는 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트; 알릴설포닐 메데토미딘, 예컨대 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸(M2) 또는 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸; 알릴 메데토미딘, 예컨대 프로프-2-엔-1-일 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(M3) 또는 프로프-2-엔-1-일 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드(M4) 또는 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드; 메데토미딘 아크릴레이트, 예컨대 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트(M5) 또는 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트; 및 실릴 메데토미딘, 예컨대 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트(M10) 또는 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 3-(4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트(M11) 또는 3-(5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 구체예에 따른 중합체 및/또는 구체예에 따른 단량체 및 용매를 포함하는 방오 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 방오 조성물 그의 적어도 일부가 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체 및 용매를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 방오 조성물은, 방오 중합체 및 용매 이외에도, 그의 적어도 일부가 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체를 또한 포함할 수 있다. 따라서, 이 구체예에서, 방오 조성물은 또한 메데토미딘을 운반할 수 있는 중합되지 않은 단량체를 포함한다.
일 구체예에서, 방오 조성물은 임의의 단량체 또는 반복 단위체에 공유 결합되지 않은 유리 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 또한 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 용매는 자일렌, 톨루엔, 1-메톡시-2-프로판올, 1-메톡시-2-프로파노일 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 용매 나프타 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
방오 조성물은 하나 이상의 안료, 예컨대 Cu2O, ZnO, TiO2 및/또는 산화철(FexOy), 하나 이상의 충전제 또는 증량제, 예컨대 활석, CaCO3, BaSO4 및/또는 운모(층상규산염), 하나 이상의 유변성 조절제, 예컨대 발연 실리카, 실리카 및/또는 점토, 및/또는 하나 이상의 살생물제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 메데토미딘 이외의 적어도 하나의 다른 살생물제가 방오 조성물에 포함된다. 이러한 적어도 하나의 다른 살생물제는 방오제, 살조제, 살진균제, 제초제 또는 이들의 조합일 수 있다.
구체예에 따라 사용될 수 있는 메데토미딘 이외의 이러한 살생물제의 비제한적이지만 예시적인 예는 WO 2012/175469에서 11 면, 16 행 내지 12 면, 10 행 및 WO 2013/182641에서 10 면, 22 행 내지 13 면, 2 행에 나열되고, 이들의 교시는 구체예에 따라 사용될 수 있는 살생물제에 관하여 본원에 참조로 포함된다.
구체예에 따라 사용될 수 있는 다른 비제한적 살생물제는 클로로탈로닐 (2,4,5,6-테트라클로로벤젠-1,3-디카르보니트릴), 디클로플루아니드 (N-{[디클로로(플루오로)메틸]설파닐}-N′,N′-디메틸-N-페닐설퓨릭 디아미드), DCOIT (4,5-디클로로-2-n-옥틸-4-이소티아졸린-3-온), 시부트린 (2-N-tert-부틸-4-N-시클로프로필-6-메틸설파닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민), DCMU (3-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸우레아), 톨릴플루아니드 (N-[디클로로(플루오로)메틸]설파닐-N-(디메틸설파모일)-4-메틸아닐린), 징크 피리티온 (비스(2-피리딜티오)징크 1,1'-디옥사이드), 코퍼 피리티온 (비스(2-피리딜티오)코퍼 1,1'-디옥사이드), 시부트린 (2-N-tert-부틸-4-N-시클로프로필-6-메틸설파닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민), 징크 에탄-1,2-디일비스(디티오카르바메이트), 징크 비스(디메틸티오카르바메이트, 망가니즈 에틸렌-1,2-비스디티오카르바메이트 중합체, 4-브로모-2-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (트랄로피릴), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
메데토미딘은 단단한 오손, 특히 따개비 사이프리드에 대해 특별한 작용을 하지만, 일반적으로 조류 성장에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 살조제와 같은 적어도 하나의 다른 살생물제가 조류 성장을 방지하기 위해 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방오 조성물, 중합체 및 단량체는 수중 또는 잠수 장치 또는 구조물과 같은 물품의 방오 코팅, 방오 필름 또는 방오 페인트와 같은 표면 코팅에 포함될 수 있다. 방오 조성물은 방오 코팅조성물 또는 제제, 방오 필름 조성물 또는 제제, 또는 방오 페인트 조성물 또는 제제로 간주될 수 있다. 따라서, 물품은 물에 침수되도록 설계되거나 구성된 물품의 표면의 적어도 일부에 본 발명에 따른 중합체, 본 발명에 따른 단량체 및/또는 본 발명에 따른 방오 조성물이 있는 표면 코팅을 포함하여 표면의 해양 생물오손을 억제한다.
예를 들어, 방오 조성물 또는 중합체는 예컨대 스프레이 코팅 필름 또는 페인트 형태의 수중 또는 잠수 장치 또는 구조물에서 코팅 필름 또는 페인트로서 도포될 수 있다.
물품은 예시적이지만 비제한적인 예로서 프로펠러 터널, 가이드 베인, 펜더, 계류 장비, 수중 로프, 수중 와이어, 수중 그물, 선박 또는 보트 선체 등일 수 있다.
물품의 표면 코팅이 침수하여 물과 접촉하는 경우 메데토미딘과 중합체의 반복 단위체 사이 및/또는 메데토미딘과 표면 코팅의 유리 단량체 단위체 사이의 공유 결합이 가수분해되어 표면 코팅으로부터 메데토미딘이 방출된다. 도 8을 참조하라. 이후 유리 메데토미딘은 방오제로 작용하여 물품의 침수된 표면의 해양 생물오손을 억제할 수 있다.
메데토미딘의 방출 속또는 표면 코팅 중의 방오 중합체의 농도를 포함하여 다양한 방식으로 제어될 수 있다. 더 높은 농도의 방오 중합체는 일반적으로 메데토미딘의 더 높은 방출 속도 및 지연된 메데토미딘 방출을 유발한다. 또한, 방오 중합체 중의 메데토미딘 보유 반복 단위체의 비율은 표면 코팅으로부터 메데토미딘의 방출 속도에 영향을 미친다. 따라서, 방오 중합체 중의 메데토미딘 보유 반복 단위체의 더 높은 백분율은 일반적으로 더 높은 메데토미딘의 방출 속도 및 지연된 메데토미딘 방출을 유발한다. 또한, 방오 중합체에서 여러 상이한 유형의 메데토미딘 보유 반복 단위체를 사용함으로써, 표면 코팅으로부터의 메데토미딘 방출 속도가 목표 방출 속도를 총족하도록 제어되고 조정될 수 있다. 또한, 방오 중합체로부터의 메데토미딘 방출은 방오 중합체 및 방오 중합체를 포함하는 페인트 필름의 친수성 또는 소수성에 의존한다.
유리 메데토미딘 분자는 공식에 따라 다른 코팅 성분과 상호작용하는 표면 코팅을 통해 자유롭게 확산될 것이다. 이는 표면 코팅에서 메데토미딘을 지나치게 빨리 고갈시키고 표면 코팅의 방오 수명을 단축시킬 수 있다. 중합체 또는 단량체 담체에 메데토미딘을 부착하는 것은 이러한 위험을 감소시키고, 또한 방출 또는 침출 속도의 제어를 가능하게 할 수 있다. 또한, 방오 중합체의 반복 단위체에 메데토미딘을 공유적으로 부착시키는 것은 제제화 단계 동안 방오 조성물에서 메데토미딘을 더욱 고르게 분산시킬 것이다.
특정 방오 조성물에서, 비상용성으로 인해 메데토미딘을 직접 첨가하는 것이 불가능할 수 있다. 예를 들어, 메데토미딘용 용매는 방오 조성물에서 다른 성분의 적어도 일부와 상용성이 아닐 수 있다.
또한, 메데토미딘을 중합체의 반복 단위체에 부착시킴으로써, 중합체는 방오제의 담체로 작용할 수 있다. 이후 중합체는 필요할 때까지, 예컨대 단독으로 또는 다른 중합체와 조합으로, 방오 조성물에서 결합제로서 또는 표면 코팅에 메데토미딘을 고정시키는 담체 입자로서 사용될 수 있다. 또한, 표면 코팅이 물과 접촉하는 경우, 물이 표면 코팅에 침투하여 가수분해를 촉발하여 메데토미딘이 방출될 것이다. 동시에, 중합체는 더욱 수용성이 되고, 이는 결국 표면 코팅을 연마하고 재생한다.
본 발명의 방오 중합체는 메데토미딘의 금속 부재 담체로 작용하여 이전에 사용된 금속 산화물 기반의 담체와 비교하여 아연 및 구리가 물에 방출되는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방오 조성물은 아연 및 구리가 없는 조성물 형태일 수 있다.
메데토미딘을 방오 중합체의 반복 단위체에 부착시키는 것은 원하지 않는 겔화를 야기하는 유리 메데토미딘 분자에 민감한 실릴 아크릴레이트와 같은 특정 결합제 시스템과 관련된 문제를 더욱 억제한다.
본 발명의 추가 양태는 메데토미딘 단량체 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 친전자성 부위를 포함하는 중합성 단량체를 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염과 반응시켜, 친전자성 부위와 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 질소 사이에 형성되는 가수분해성 결합을 통해 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 단량체에 공유 결합시키는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용매에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 단계 및 중합성 단량체를 메데토미딘 용액에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 디이소프로필에틸아민이 디클로로메탄에 용해되어 메데토미딘 용액을 형성한다. 이 특정 구체예에서, 알릴 클로로포르메이트가 중합성 단량체로서 메데토미딘 용액에 첨가된다.
또 다른 특정 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 선택적으로 피리딘이 디클로로메탄에 용해되어 메데토미딘 용액을 형성한다. 이 특정 구체예에서, 알릴 이소시아네이트가 중합성 단량체로서 메데토미딘 용액에 첨가된다.
추가 특정 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 트리메틸아민이 디클로로메탄에 용해되어 메데토미딘 용액을 형성한다. 이 특정 구체예에서, 2-프로페닐설포닐 클로라이드가 중합성 단량체로서 메데토미딘 용액에 첨가된다.
또 다른 특정 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘이 디클로로메탄에 용해되어 메데토미딘 용액을 형성한다. 이 특정 구체예에서, 메타크릴산 무수물 또는 메타크릴로일 클로라이드가 중합성 단량체로서 메데토미딘 용액에 첨가된다.
추가 특정 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 디클로로메탄에 용해되어 메데토미딘 용액을 형성한다. 선택적인 구체예에서, 피리딘이 촉매로서 메데토미딘 용액에 첨가될 수 있다. 이 특정 구체예에서, 이소시아나토에틸 메타크릴레이트가 중합성 단량체로서 메데토미딘 용액에 첨가된다.
또 다른 특정 구체예에서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 디클로로메탄에 용해되어 메데토미딘 용액을 형성한다. 선택적인 구체예에서, 피리딘이 촉매로서 메데토미딘 용액에 첨가될 수 있다. 이 특정 구체예에서, 이소시아나토에틸 아크릴레이트가 중합성 단량체로서 메데토미딘 용액에 첨가된다.
상기 특정 설명에서, 디클로로메탄, 피리딘 및 자일렌 중 임의의 것이, 존재하는 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 방오 중합체 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체 및 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 단량체를 중합하여, 단량체로부터 유도된 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체를 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 복수의 반복 단위체의 적어도 일부는 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 방오 중합체 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 복수의 반복 단위체의 적어도 일부가 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하도록, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 복수의 반복 단위체를 포함하는 중합체에 공유 결합시키는 것을 포함한다.
실시예
실시예 1
메데토미딘의 이미다졸에 대한 중합성 부분의 커플링에 기초하여 단량체 세트를 설계했다. 메데토미딘과 분자의 중합성 부분 사이의 가수분해성 연결은 다음 결합/작용기 중 하나로 이루어진다: 아미드 결합, 설폰아미드, 우레아 또는 카르바메이트. 처음에는 피리딘, DMAP 및/또는 Et3N를 반응에서 촉매로 사용했지만 촉매가 흔히 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다.
1-{4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1 H -이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온(M1)의 제조
이미다졸의 아실화로부터 화합물 M1을 제조했고 다양한 아실화제 및 반응을 조사했다. 도 1에 나타난 바와 같이 메타크릴산 무수물 및 메타크릴로일 클로라이드 모두 M1을 제공했다.
메타크릴산 무수물 또는 메타크릴로일 클로라이드(1.12 mL, 7.5 mmol, 1.5 당량)를 무수 디클로로메탄(DCM; 10 mL) 중의 메데토미딘(I)(1 g, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP; 0.061 g, 0.5 mmol, 10 mol %)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 포화 소듐 비카보네이트로 두 번 세척한 다음 용리액으로 석유 에테르:아세톤(8:2)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 아실화된 메데토미딘 M1을 무색 액체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d): δ 166.75, 149.61, 142.24, 138.37, 137.49, 136.90, 134.20, 128.15, 125.58, 125.38, 124.37, 113.07, 35.12, 21.06, 20.42, 19.47, 14.96. 메타크릴로일 클로라이드를 사용한 수율은 69 %인 반면, 메타크릴산 무수물을 사용한 수율은 더 낮았다.
DMAP 대신 커플링 시약으로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하여 도 1에 나타난 합성을 또한 반복하여 실질적으로 동일한 수율의 M1이 생성되었다.
4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1 H -이미다졸(M2)의 제조
메데토미딘(200 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민(202 mg, 2 mmol)을 -78℃에서 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. -78℃에서 30 분 후, 2-프로페닐설포닐 클로라이드를 첨가하고 반응물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반했다. 염화수소(1 M) 및 디에틸 에테르를 첨가했다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 미정제물 양 259 mg. NMR은 두 가지의 위치이성질체 및 기타 불순물의 존재를 보여주었다. 이는 두 개의 이미다졸 질소 중 하나를 통해 프로페닐설포닐에 결합된 메데토미딘을 포함하는 둘의 중합성 단량체의 생성을 나타낸다. 도 1은 메데토미딘을 포함하는 본 발명의 중합성 단량체 중 하나를 생성하는 반응식을 도시한다.
프로프-2-엔-1-일 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1 H -이미다졸-1-카르복실레이트(M3)의 제조
메데토미딘(200 mg, 1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(194 mg, 1.5 mmol)을 -78℃에서 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 알릴 클로로포르메이트를 첨가하고 용액을 -78℃에서 3 시간 동안 교반했다. 물 및 디에틸에테르를 첨가했다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 미정제물 양 240 mg, 수율 85 %. 1H-NMR (CDCl3): 1.59 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.37 (q, 1H), 4.84 (d, 2H), 5.36 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.02-7.09 (b, 3H), 8.08 (d, 1H). 도 2는 메데토미딘을 포함하는 본 발명의 중합성 단량체를 생성하는 반응식을 도시한다.
4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]- N -(프로프-2-엔-1-일)-1 H -이미다졸-1-카르복스아미드(M4)의 제조 - 합성 I
메데토미딘(200 mg, 1 mmol) 및 알릴 이소시아네이트(88 ml, 1 mmol)를 실온(20-25℃)에서 디클로로메탄에 첨가했다. 반응물을 3 시간 동안 교반했다. 물 및 디에틸에테르를 첨가했다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 미정제물 양 280 mg, 수율 99 %. 1H-NMR (CDCl3): 1.50 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.26 (q, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.89-7.01 (m, 3H), 7.14 (b, 1H), 8.05 (b, 1H). 도 2는 메데토미딘을 포함하는 본 발명의 중합성 단량체를 생성하는 반응식을 도시한다.
4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]- N -(프로프-2-엔-1-일)-1 H -이미다졸-1-카르복스아미드(M4)의 제조 - 합성 II
도 2에 도시된 반응식에 따라 알릴 메데토미딘 M4를 I 및 알릴 이소시아네이트로부터 제조했다.
알릴 이소시아네이트(1.91 mL, 21.6 mmol, 2.94 당량)를 무수 디클로로메탄(7.5 mL) 중의 I(1.47 g, 7.36 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘(1.8 mL, 22.3 mmol, 3.04 당량)의 용액에 세 부분으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 감압하에 회전 증발에 의해 용매를 제거했다. 미정제물을 톨루엔에 재용해시키고 용매를 감압하에 한 번 더 제거했다. 미정제물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용리액으로서 에틸 아세테이트에 대한 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 순수한 (LC-MS 및 TLC 분석을 통해 결정됨) 알릴 메데토미딘 M4를 얻었다. 용매 제거 후, 정제된 M4를 아세토니트릴/H2O(1:1)에 용해하고 동결건조하여 1.96 g(94%)의 순수한 결정질 M4를 얻었다.
2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1 H -이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트(M5) 및 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1 H -이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트(M6)의 제조
몇 가지 반응/제조가 수행되었으며 이들은 상응하는 단량체 M5 또는 M6 다음에 표시자로서 숫자가 이어지는 R로 지칭될 것이다. 초기 합성에서, 피리딘은 이소시아네이트와 메데토미딘의 접합 반응에서 보조를 위한 촉매로서 사용되었다. 이소시아나토에틸 메타크릴레이트(IEM) 또는 이소시아나토에틸 아크릴레이트(IEA)는 5 % 몰 과량으로 메데토미딘과 조합되었다. 도 2 및 3을 참조하라. 초기 합성에서, 피리딘은 메데토미딘 몰량의 세 배로 첨가되었다. 후속 합성에서, 피리딘은 메데토미딘과 등몰비로 감소되거나 제거되었다. 이러한 피리딘 감소 또는 제거는 후속 정제를 단순화한다.
표 1은 다양한 합성을 위한 몰비 및 반응 시간의 요약을 제공한다.
표 1 - 몰비 및 반응 시간의 요약
*IEM은 M6R1-M6R6에서 이소시아네이트로서 사용되었고 IEA는 M5R1에서 이소시아네이트로서 사용되었다
M6R1, M6R2 및 M6R4에 대한 합성 프로토콜
100 mL 3 구 둥근 바닥 플라스크를 온도 조절 오일조에 담갔다. 가장 왼쪽 목으로, 질소 가스가 흘러 들어갔다. 중간 목에서, 여러 상이한 시간에 반응 샘플을 채취하기 위해, 제거되고 재배치될 수 있는 유리 마개를 배치했다. 가장 오른쪽 목에서, 디클로로메탄(DCM) 용매의 유출을 방지하기 위해, 냉각제로서 냉수가 흐르는 응축기를 배치했다.
메데토미딘(M6R1: 5.0781 g; M6R2: 5.3057 g; M6R4: 5.03225 g)을 먼저 25 mL DCM에 용해시켰다. 이후 촉매로 작용하는 6.03 mL 피리딘을 메데토미딘 용액에 도입했다. 다음으로 3.71 mL IEM을 적가했고, 열전쌍 센서가 설정 온도 위로 증가함에 따라 발열 반응이 눈에 띄었다. 이소시아네이트 피크가 4 시간에 판독한 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)으로부터 크게 감소한 것으로 밝혀짐에 따라 반응을 4.5 시간 동안 실행했다.
정제
상기 M4의 두 번째 제조에서, 미정제 혼합물을 톨루엔에 용해시키고 실온에서 회전 증발기에서 혼합물로부터 피리딘을 동시 증발시켜 메데토미딘 접합된 알릴 이소시아네이트를 정제했다. 이 절차는 M6R1, M6R2, M6R4에 대한 것을 따랐다.
다음 단계는 플래시 크로마토그래피 컬럼을 사용하여 부가생성물로부터 미반응 메데토미딘 및 이소시아네이트를 분리하는 것이었다. 원래 프로토콜은 에틸 아세테이트 및 헵탄의 구배를 사용하여, 먼저 생성물을 50:50 블렌드로 용해했다. M6R1은 즉시 침전되어 고체 덩어리를 형성했고, 이는 이전에 약간의 톨루엔이 있는 점착성 액체 혼합물이었다. M6R2 및 M6R4는 플래시 크로마토그래피 정제 없이 보관되었다.
원하지 않는 침전/미반응 이소시아네이트 사슬의 가교를 방지하기 위해 M6R2 및 M6R4를 보관하고 추가의 정제 없이 화학적 특징분석 및 방출 연구에서 사용했다.
M6R5 합성
메데토미딘(5.03830 g)을 100 mL 3 구 둥근 바닥플라스크에서 용해를 위해 25 mL DCM에 첨가했다. 피리딘(2.01 mL)을 첨가했다. 오일조에서 시작 온또는 31.7℃였다. IEM(3.71 mL)을 200 μL 스테이지에 의해 첨가했다. 합성이 24 시간 동안 실행되었다. 다음 날, 반응 혼합물을 CP6R1 중합에 직접 사용했다.
M6R3 및 M6R6 합성
M6R4의 HPLC 분석으로부터, 반응은 90±2% 효율을 갖는 것으로 결정되었다. 피리딘의 제거에 소요되는 시간을 단축하기 위해, 피리딘 없이 M6R3, M6R6, 및 M10R1의 합성을 시도했다.
메데토미딘(M6R3: 1.0013 g; M6R6: 4.02450 g)을 반응 플라스크 내에서 먼저 DCM 용매(M6R3: 5 mL; M6R6: 20.53 mL)에 용해시켰다. 이후 IEM을 적가하고 플라스크를 밀봉했다. 반응 정도를 모니터링하기 위해 샘플을 여러 상이한 시간 간격으로 취했다. 첨가 반응이 일어나기에 충분한 시간을 허용하기 위해 합성을 더 오랫동안 실행했다 (표 6 참조).
M5R1 합성
메데토미딘(5.03104 g)을 100 mL 3 구 둥근 바닥플라스크에서 용해를 위해 30 mL DCM에 첨가했다. 오일조에서 시작 온또는 31.7℃였다. IEA(3.36 mL)을 200 μL 스테이지에 의해 첨가했다.
M5R1은 헵탄에서 침전되었다. M6에 대한 이전의 관찰은 사용을 위해 단량체를 실온에 두어 해동하는 것이 이를 이전에 가용성이었던 아세톤 및 용매에서 불용성으로 만드는 것을 나타냈다. 그러나 M5R1의 경우에는 그렇지 않았다. 2 일 동안 단량체/헵탄 슬러리를 환기 후드에 넣어 남아 있는 유기 용매를 증발시켰다. 아세톤을 첨가하여 재가용화하하고 M5R1 단량체를 성공적으로 재용해했다.
4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(메탄설포닐)-1 H -이미다졸(M0)의 제조
메데토미딘(200 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민(152 mg, 1.5 mmol)을 -78℃에서 디클로로메탄(10 ml)에 첨가했다. 30 분 후 메탄 설포닐 클로라이드를 -78℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 -78℃에서 교반했다. 디에틸 에테르 및 물을 첨가했다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 양 270 mg, 수율 97 %. NMR은 1:1 비율의 두 가지 위치이성질체를 보여주었다. 이는 두 개의 이미다졸 질소 중 하나를 통해 프로페닐설포닐에 결합된 메데토미딘을 포함하는 둘의 중합성 단량체의 생성을 나타낸다. 도 1은 이러한 메데토미딘 함유 설폰아미드 화합물 M0을 생성하는 반응식을 도시한다.
실시예 2
단량체의 안정성/가수분해 속도를 아래 기재된 두 가지 설정에서 테스트했다.
셋업 1
카르바메이트- (M3), 우레아- (M4) 및 메데토미딘의 설포닐유도체(M2 및 M0)의 안정성을 에탄올 및 인산염 완충 식염수(PBS) 완충액에서 연구했다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 유도체의 유리 메데토미딘으로의 분해를 추적했다. 실온에서 보관된 유도체의 대부분이 분해될 때가지 약 2 주가 소요되었다. 보관 온도가 +6℃인 경우 분해가 관찰되지 않았다.
물질 및 방법
아홉 개의 바이알을 준비했다. 바이알 1에는 에탄올(1 ml)에 용해된 참조 화합물 메데토미딘이 들어 있었다. 물질 M2(25 mg)를 바이알 2 및 3에 첨가했다. 물질 M3(25 mg)을 바이알 4 및 5에 첨가했다. 물질 M4(25 mg)를 바이알 6 및 7에 첨가하고 물질 M0을 바이알 8 및 9에 첨가했다. 바이알 2 내지 9의 고체 물질을 에탄올(1 ml) 및 PBS 버퍼 pH 7.4(1 ml)에 용해시켜 다양한 염을 함유하고 약간 염기성인 pH를 갖는 해수를 모방했다. 물질의 용해도를 증가시키기 위해 에탄올을 용매로 선택했다. 연구 동안 바이알 1, 3, 5, 7 및 9를 실온에 보관한 반면, 바이알 2, 4, 6 및 8을 +6℃의 냉장고에 보관했다. TLC 및 디클로로메탄 - 메탄올(95-5)을 용리액으로 사용하여 화합물의 안정성을 0, 1, 2, 5, 6, 9, 13 및 15 일 후에 연구했다.
결과
샘플 M2는
Figure pct00016
0.6의 Rf 값을 가졌고, 샘플 M3은
Figure pct00017
0.8의 Rf 값을 가졌고, 샘플 M4는 0.55-0.60의 Rf 값을 가졌고, 샘플 M0은 0.7의 Rf 값을 가졌다. 메데토미딘은 0.1의 Rf 값을 가졌다. 2 일 후, 모든 바이알에서 출발 물질(메데토미딘을 포함하는 단량체)만이 가시적이었고 분해가 일어나지 않았음을 나타낸다. 1 주 후, 주로 실온에서 보관된 바이알에서 유도체의 분해가 더 가시적이었다. 2 주 후, 샘플 M2는 실온에서 보관된 바이알에서 메데토미딘만이 나타난 반면, 냉장고에서 보관된 바이알은 메데토미딘과 출발 물질의 혼합물이 나타났다. 샘플 M3은 실온에서 보관된 바이알에서 메데토미딘만이 나타난 반면, 냉장고에서 보관된 다른 바이알은 메데토미딘과 출발 물질의 혼합물이 나타났다. 샘플 M2 및 M3은 안정성이 매우 유사한 것으로 보였다. 샘플 M4는 2 주 후 냉장고에 보관했을 때 안정했지만, 실온에서 보관된 바이알은 메데토미딘으로의 분해뿐만 아니라 가수분해되지 않은 M4를 나타냈다. 샘플 M0은 2 주 후에 실온 및 냉장고에서 안정했다. 안정성 실험의 결과는 우레아 유도체가 가장 안정하고 카르바메이트 유도체가 가장 안정하지 않음을 나타냈다. 설폰아미드 유도체의 안정성은 알킬 기의 크기에 매우 의존적이었다.
셋업 2
물질 및 방법
M1 및 M4의 안정성은 인공 해수(3 % NaCl, pH 8.0)로의 I의 방출의 정량화를 통해 평가되었다. 실험을 위해, 화합물 M1(0.023 g)을 5 mL 인공 해수에 현탁한 한편, M4(0.044 g)를 10 mL 인공 해수에 현탁했다. 용액을 주위 온도에서 교반하고(300 rpm) 샘플을 10, 15, 20 및 25 일에 수집했다. 샘플은 LC-MS 분석 2-2.5 개월 전에 냉동고에 보관되었다.
LC-MS 분석
방출 연구의 샘플을 LC-MS를 사용하여 분석했다. LC-MS 시스템은 Acquity I-클래스 UPLC와 Waters Xevo G2-S Qtof로 구성되었다. 크로마토그래피 분리가 구배 용리(용리액 A, MQ-물 중 0.1 % NH4 및 용리액 B, 100 % 아세토니트릴)로 C18 컬럼에서 이루어졌다. (냉동고로부터의) 샘플을 섹산으로 추출하고 유기 추출물을 LC-MS로 분석했다. I, M1 및 M4에 대한 세 개의 외부 검정 곡선을 샘플과 동일한 방식으로 준비하여 정량화에 사용했다.
표 2에 요약된 바와 같이 인공 해수 중의 단량체의 안정성 및 I의 잠재적 방출을 모두 연구하고 LC-MS를 사용하여 정량화했다.
표 2 - M1 및 M4로부터 방출된 I의 농도(ng/mL)
* 분석 동안 기술적인 문제로 인한 결과는 없음.
화합물 M1 및 M4의 안정성 연구로부터의 모든 샘플이 거의 일정한 양의 I를 산출했다. 이는 10 일차 첫 번째 시점 이전에 발생하는 빠른 가수분해 또는 단량체 제제에 존재하는 I의 오염물을 시사한다. 농또는 M1에 대해 ~9 μg/mL이고 M4에 대해 ~5 μg/mL이었다. 두 단량체의 완전한 가수분해는 I에 대해 3.3 mg/mL의 농도를 산출할 것이고, 이는 M1 및 M4의 합성으로부터 미반응 I의 낮은 잔류 오염물을 나타낼 수 있다. 단량체 샘플에서 0.16-0.27 %의 농도로 존재하는, 그러한 소량의 오염물은 NMR 또는 LC-MS로 쉽게 검출할 수 없을 것이며 단량체 안정성 연구에서 검출된 I가 실제로 오염물일 가능성이 있다. 샘플 보관(냉동고) 동안 낮은 가수분해 정도도 배제할 수 없다.
실시예 3
동종중합체 및 공중합체 모두로서 단량체의 중합이 수행된 다음 아래 설명된 바와 같이 특징분석되었다.
Analytica Chimica Acta 2001, 435: 19-24에 따라 UV-조사에 의해 개시된 라디칼 중합을 사용하여 M1 및 M4로부터의 중합체를 제조했고 중합을 위한 일반적 방법은 다음과 같다.
M1 및 M4의 동종중합
개별 단량체의 반응성을 평가하기 위해 M1 및 M4의 동종중합체를 추가로 제조했다. 동종중합체의 제조를 위해, M1 및 M4(0.26 g)를 CHCl3(2 mL)에 용해시키고 아조비스 이소부티로니트릴(AIBN)(0.026 g)을 첨가했다. 용액을 5 분 동안 N2(g)로 퍼징하고 UV-캐비닛에 넣었고, 여기서 초기 24 시간 동안 경화되었다. 24 시간 후 검사는 낮은 중합도(투명한 비점성 용액)를 나타냈고 따라서 중합을 추가 24 동안 계속했다. 실험은 48 시간 후에 종료되었고 생성된 점성 용액은 용매를 제거하기 위해 주위 온도에서 건조되도록 방치되었다.
MMA 및 EGDMA와 함께 M1 및 M4의 공중합
M1 및 M4의 공중합체를 도 4에 도시된 바와 같이 유리 라디칼 중합 개시제로서 AIBN을 사용하여 메틸 메타크릴레이트(MMA) 및 가교제 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA)로 제조했다.
1.32 mL(7 mmol) 및 745 μL MMA(7 mmol)를 20 mL 유리 신틸레이션 바이알에서 CHCl3(5 mL)에 용해했다. 89 mg의 M4 및 AIBN(24 mg, 0.15 mmol)을 용액에 첨가했고, 후속하여 N2(g)로 5 분 동안 퍼징하여 반응 용기로부터 산소를 제거했다. 용기를 밀봉하고 실온에서 24 시간 동안 UV-캐비닛에 두어 365 nm에서 경화시켰고, 이는 바이알 내부에서 고체 백색 중합체 단일체를 생성했다.
중합 후, 고체 중합체 단일체를 아세톤(10 mL, 버림)으로 세척하고, 막자와 막자사발(아세톤 슬러리에서)로 파쇄하고 체(60 μm)를 통과시켜 방출 연구를 위해 균질 중합체 입자 분포를 생성했다. 중합체 입자는 아세톤(폐기됨)으로부터 침전되고 추가 연구 전에 실온에서 건조되었다.
MMA만을 공중합체로 사용하여 제조한 중합체는 가교 단량체의 부재로 인해 고체 중합체를 형성하지 않고 대신 투명한 겔을 형성했다. 이들 중합체를 또한 분석 전에 아세톤으로 세척했다.
표 3에 따라 다양한 조성의 EGDMA와 MMA 및 혼입된 화합물 I, M1 및 M4(한 번에 하나만 혼입되고 조합으로 혼입되지 않음)로 다양한 중합체를 제조했다.
표 3 - 중합체 조성비
표 1에 요약된 비율에 따라 ~0.3 %의 단량체 M1 및 M4를 혼입한 중합체를 또한 제조했다. 또한, 순수한 EGDMA 중합체용 조성물을 사용하여 10 %의 M4를 혼입한 중합체를 또한 제조했다.
중합체 특징분석
제조된 중합체는 공중합체에서 M1 및 M4의 공유적 혼입을 정량화하기 위한 시도에서 FTIR로 특징분석되었다. 단량체 및 I의 참조 스펙트럼을 분쇄 및 세척된 중합체의 IR-스펙트럼과 비교했다. 10 % M4로 제조된 중합체를 또한 FTIR를 사용하여 분석했다.
단량체 M1 및 M4를 EGDMA 및 MMA와 함께 여러 상이한 공중합체 시스템에서 0.3-10 % 범위의 몰비로 혼입했다. 시각적으로 중합 반응은 나타난 바와 같이 성공적인 것으로 보였고 물질을 방출 연구에 사용했다. 동시에, FTIR를 사용하여 중합체를 평가했다. M1 및 M4 모두 또한 ~1750 cm-1에서 강한 카르보닐 신호를 나타냈고, 이는 불행히도 EGDMA 및 MMA 모두의 카르보닐 신호와 중첩되어 단량체 혼입의 평가에 대해 해당 신호의 사용을 모호하게 만들었다.
M4의 비율을 증가시키려는 시도는 이를 더 높은 몰비로 혼입하여 수행되었다. 그러나, 결과는 중합체 통합 정도가 "3 %" 및 "10 %" 중합체에 대해 동일함을 시사한다.
닌히드린 테스트
공유적으로 혼입된 메데토미딘 단량체의 존재를 평가하기 위한 시도에서 닌히드린의 사용에 의한 일차 및 이차 아민의 염색이 또한 제조된 중합체에 사용되었다. 5 mL 아세톤(2 % w/v)에 100 mg 닌히드린을 용해시켜 닌히드린 용액을 제조했다. 0.5 mL의 아세톤에 현탁된 중합체 샘플(5-10 mg)을 1 mL 투명한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 바이알에서 0.5 mL 닌히드린 용액과 혼합했다. 중합체에서 아민의 존재를 나타내는 비색 변화에 대해 샘플을 평가하기 전에 샘플을 5 분 동안 90℃로 가열했다. 또한, 중합체 안정성 연구(실시예 4)의 "30 일차"의 해수를 해수 중의 아민의 잠재적인 검출을 통해 방출된 I의 존재에 대해 또한 분석했다.
중합체 샘플 중 일부는 중합체 매트릭스 내부에 아민의 존재를 암시하는 양성 대조군 I 및 M4와 비교하여 약한 양성 반응을 생성했다. 조사된 중합체 방출 연구의 물 샘플 중 어느 것도 물에서 I의 존재를 시사하지 않았다.
겔 투과 크로마토그래피 (GPC)
선형 동종중합체를 생성하는 단량체(M1 및 M4)의 능력을 조사하기 위해, 1 mL/분의 THF를 사용한 등용매 용리 및 Styragel HR(Waters) 컬럼을 사용하여 테트라히드로푸란(THF)에 용해된 중합체 샘플에 대해 겔 투과 크로마토그래피(굴절률 검출)를 수행했다. 폴리스티렌 표준(Mw: 480, 1050 및 2200 g/mol)을 사용하여 제조된 중합체의 대략적인 분자량을 확립했다.
결과는 제조된 물질이 500 g/mol 표준에 가까운 체류 시간으로 용출되었음을 보여주었고 이는 중합 조건이 더욱 최적화되어 중합체 수율을 향상시킬 수 있음을 나타낸다.
MMA와 함께 M5 또는 M6의 공중합
CP6R1 공중합체 합성 (M6 및 MMA)
CP6R1은 M6R5 단량체의 정제 없이 M6R5로부터 합성되었다. 5 mL 디메틸포름아미드(DMF)에 용해된 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(0.82118 g), 메틸 메타크릴레이트(MMA)(26.6 mL), 및 추가 35 mL DMF를 M6R5 반응 생성물에 첨가했다. 이 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징한 후 밀봉했다. 반응을 5 시간 동안 실행했다.
미정제 혼합물을 400 mL 트리서 버퍼 용액에 침전시킨 다음, 순수로 세척한 후, 아세토니트릴로 세척했다. 이 아세토니트릴/중합체 슬러리를 방치하여 건조시키고 단단한 백색 중합체를 최종 생성물로 얻었다.
CP6R2 공중합체 합성 (M6 및 MMA)
CP6R2는 M6R6 단량체의 정제 없이 M6R6으로부터 합성되었다. 5 mL DMF에 용해된 AIBN(1.65376 g), MMA(8.54 mL), 및 추가 78 mL DMF를 M6R6 반응 생성물에 첨가했다. 이 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징한 후 밀봉했다. 반응을 4 시간 동안 실행했다.
CP6R1은 0.5:10:1의 AIBN:MMA:M6 비율을 가진 반면, CP6R2는 1:8:2의 AIBN:MMA:M6 비율을 가졌다. 생성된 공중합체 CP6R2는 아세톤에 가용성이었고 물에서 침전될 수 있었다.
CP5R1 공중합체 합성 (M5 및 MMA)
M5R1 단량체의 정제 후 CP5R1을 M5R1로부터 합성했다. 점착성 M5R1(4.0090 g)을 45 mL DMF에 용해시켰다. 이후 AIBN(0.96481 g) 및 MMA(5.010 mL)를 첨가하고 이 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징했다. 반응을 4.5 시간 동안 실행했다.
하나 초과의 다른 단량체와 함께 M5 또는 M6의 공중합
다른 단량체와 함께 M5 및 M6의 공중합은 새로 제조된 단량체를 사용하여 가장 잘 수행되었고 동일한 포트에서 중합을 계속하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 단량체 합성 및 중합체 합성 모두 아래 예에 설명된다.
표 4는 동일한 방법이 각 그룹 내에서 사용된 그룹(PoC, CP5, CP6 및 MS)으로 나누어진 모든 합성된 중합체를 보여준다. 그룹 내의 합성 간의 유일한 차이는 시약 및 단량체의 사용 비율이었다. 따라서 각 그룹에서 하나의 자세한 예만 아래에 제공된다. 반응 온또는 70℃의 반응 온도를 갖는 PoC_R2 및 PoC_R3을 제외하고 모든 중합체에 대해 65℃였다.
PoC-그룹은 M5 또는 M6, 트리-이소프로필 실릴 아크릴레이트(TIPSA), 및 MMA를 포함했다.
CP5- 및 CP6-기는 M5 또는 M6, TIPSA 및 MMA를 갖고 2-메톡시에틸 아크릴레이트(MEA) 또는 부틸 메타크릴레이트(BMA)를 포함하여 증가된 친수성 또는 소수성을 제공할 수 있다.
MS-그룹은 유사한 CP6 단량체 비율로 제조된 해당 중합체를 기반으로 하는 비-RAFT 합성이다. 이에 대한 예외는 MS_R13a, MS_R13b, 및 MS_R13c이다. MS-합성은 신틸레이션 바이알에서 더 작은 규모로 이루어졌다. M6, TIPSA, MMA 및 MEA 또는 BMA의 네 가지 단량체를 사용했다.
표 4 - 중합체 합성 양의 요약 (질량 또는 부피)
AIBIN: 아조비스 이소부티로니트릴; DSDA: 테트라에틸 티우람 디설파이드; I: 메데토미딘 IEA: 이소시아나토에틸 아크릴레이트; IEM: 이소시아나토에틸 메타크릴레이트; MMA: 메틸 메타크릴레이트; BMA: 부틸 메타크릴레이트; TIPSA: 트리-이소프로필 실릴 아크릴레이트; 2-MEA: 2-메톡시에틸 아크릴레이트; V: 용매 부피; t: 반응 시간
PoC_R2 (M6 10 mol%, TIPSA 45 mol% 및 MMA 45 mol%)
100 mL 3 구 둥근 바닥플라스크에서, 메데토미딘 I(1.07068 g)을 자기 교반하면서 10 ml DCM에 용해시키고, 실온으로 설정했다. IEM(750 μl)을 적가했다. 3 시간 후, MMA(2.81 mL) 및 TIPSA(6.08 mL)를 첨가했다. AIBN(0.14472 g) 및 부탄온(40 mL)을 첨가하고 혼합물을 균질화하고 아르곤 분위기하에 고무 마개와 파라필름으로 밀봉했다. 반응물을 70℃에서 5.5 시간 동안 교반하며 방치했다. 플라스크를 오일조에서 수거하고 이를 개봉하여 산소가 라디칼을 종결하도록 하여 반응을 종결시켰다.
CP6_R4 (M6 6 mol%, TIPSA 21.15 mol%, MMA 63.45 mol% 및 9.4 mol% MEA)
3 구 둥근 바닥플라스크에서, 메데토미딘 I(0.6808 g)을 자석으로 교반하여 10 ml DCM에 용해시켰다. 이후 IEM(480 μl)을 적가하고 플라스크를 밀봉되지 않은 상태로 방치하여 결국 DCM이 밤새 증발되도록 했다. MMA (2.81 mL), TIPSA (6.11 mL), 및 MEA (0.68 mL). 자일렌(20 mL)을 플라스크에 첨가하고 혼합하여 균질화했다.
AIBN(0.15206 g) 및 DSDA(0.19585 g)를 개별 신틸레이션 바이알에 첨가했다. AIBN이 들어 있는 신틸레이션 바이알에서, 부탄온(1 ml)을 첨가하여 AIBN을 용해시켰다. 용해되면, 자일렌(9 ml)을 첨가했다. 이후 이 AIBN 용액을 반응 플라스크에 첨가했다. DSDA가 들어 있는 신틸레이션 바이알에서, 자일렌(10 mL)을 첨가하아여 용해시켰다. 이후 이 DSDA 용액을 반응 플라스크에 첨가했다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 고무 마개와 파라필름으로 밀봉했다. 반응 플라스크를 65℃ 오일조로 낮추어 반응을 시작했다. 반응을 6.5 시간 동안 조에 방치한 다음 조에서 꺼내고, 플라스크를 열고 산소가 라디칼을 종결하게 하여 반응을 종결시켰다.
MS_R12 (M6 6 mol%, TIPSA 21.15 mol%, MMA 63.45 mol% 및 9.4 mol% MEA)
신틸레이션 바이알에서, 메데토미딘 I(0.31741 g)을 자석으로 교반하여 4 ml DCM로 용해시켰다. 이후 IEM(220 μL)을 적가하고 바이알을 밀봉되지 않은 상태로 방치하여 결국 DCM을 밤새 증발시켰다.
AIBN(0.06865 g), MMA(1.96 mL), TIPSA(1.42 mL) 및 MEA(0.32 mL)를 바이알에 첨가했다. 바이알을 고무 마개로 밀봉하고 파라필름으로 감쌌다. 유리 주사기를 사용하여, 6 mL의 부탄온을 도입했다. 바이알의 내용물을 실온에서 혼합했다. 바이알을 아르곤으로 20 분 동안 퍼징한 다음 오일조로 낮추어 중합 반응을 시작하고 65℃에서 5 시간 동안 방치했다. 바이알을 조에서 꺼내고, 용기를 열고 산소가 라디칼을 종결하도록 하여 반응을 종결시켰다.
실시예 4
인공 해수에서 M4 공중합체로부터의 메데토미딘 방출
단량체 방출 연구에 따라 선택된 중합체로부터의 I 방출을 인공 해수에서도 확립했다. 연구를 위해, 0.5 g 중합체(메데토미딘 단량체로서 M4가 혼입된 표 3의 세 가지 중합체 시스템)를 20 mL 인공 해수에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 교반했다 (300 rpm). 2, 10, 및 15 일 후 1 mL 샘플을 수집했다. LC-MS를 사용하여 분석하기 전에 이들 샘플을 0.22 μm 주사기-구동 필터를 통해 여과하여 임의의 고체 잔류물을 제거했다. 샘플은 분석 전에(~2 개월) 냉동고에 보관되었다.
중합체 PSB는 도 5에 그래프로 도시된 바와 같이 1의 시간 의존성 저선형적 방출을 나타냈다.
선택된 제조된 중합체(표 3)가 또한 해수에서 인큐베이션되었고 물질로부터의 I 방출이 분석되었다. LC-MS 분석에서 어떤 중합체 샘플에서도 I의 방출이 검출되지 않았다. 방출이 없음은 사용된 실험 조건하에 중합체로의 단량체 혼입이 적거나 없음 또는 혼입된 단량체의 가수분해가 없음을 나타낼 것이다. 이전의 결과(단량체 방출 및 FT-IR 연구)는 두 사건 모두 가능성이 있으며 여기서 결과에 대한 잠재적인 개별 기여를 구별하는 것이 불가능함을 시사한다. 중합체 합성으로부터의 잠재적인 잔류 유리 I는 워크업 동안 씻겨 나갈 것이고, 단량체 방출 연구에 대해 관찰된 것과 같은 "일정한" 방출을 일으키지 않을 것이다.
실시예 5
메데토미딘은 또한 이소시아네이트 작용기화 폴리스티렌 비드(Biotage)에 연결되어, 중합체로부터의 메데토미딘 방출을 연구하기 위한 모델 중합체 시스템(도 3에 나타남)으로서 기능을 했다.
메데토미딘 로딩된 폴리스티렌 비드(PSB)의 제조
폴리스티렌 고정화 메데토미딘(PSB)은 M4를 생성하기 위해 사용된 동일한 커플링 조건을 사용하여 I을 폴리스티렌 메틸이소시아네이트와 반응시켜 생성되었다. 도 3을 참조하라.
PSB의 합성은 폴리스티렌 비드를 보존하기 위해 필터가 장착된 주사기(20 mL)에서 수행되었다. 1 g의 폴리스티렌 메틸이소시아네이트 비드(Biotage 800261 배치 04446, 용량 1.48 mmol/g)를 주사기에 첨가하고 이어서 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해된 I(446 mg, 2.23 mmol, 1.5 당량) 및 피리딘(0.36 mL, 4.46 mmol, 3 당량)을 첨가했다. 주사기를 실온에서 밤새 교반했다. 24 시간 후 주사기를 비우고 비드를 디클로로메탄으로 세 번 세척한 후 물질을 동결 건조시켰다. 5 mg의 PSB를 제거하고 초음파 처리하에 1 mL의 TFA/디클로로메탄(1:1)에 노출시켰다. 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS) 분석은 폴리스티렌 비드에 대한 우레아 결합의 절단을 나타내는 I의 방출을 나타냈다. 총 2 g의 PSB를 두 배치로 제조했다.
세척되고 건조된 비드를 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)을 사용하여 연구했으며, PSB와 미반응 폴리스티렌 메틸이소시아네이트의 비교는 2259 cm-1에서 이소시아네이트 피크의 완전한 상실과 1720 cm-1에서 약한 카르보닐 신호의 출현을 나타냈고, 이는 PSB에서 우레아 결합 카르보닐에 연결될 수 있었다.
실시예 6
해수 모방 버퍼에서 메데토미딘-로딩된 중합체의 인큐베이션
실시예 5로부터의 메데토미딘 로딩된 폴리스티렌 비드(PSB) 각각의 5 mg의 셋의 계량물을 스크류 캡이 있는 세 개의 50 mL 유리병에 첨가했다. 20 mL의 해수 모방 버퍼, 3% NaCl이 있는 pH 8의 0.05 M 포스페이트 버퍼를, 용액의 표면에 있는 중합체와 함께 첨가했다. 세 개의 병을 부드럽게 교반하고 중합체가 여전히 표면에 놓이도록 유지하며 +5℃(저온실), 실온(RT) 및 +50℃(수조)에서 어두운 곳에서 인큐베이션했다. +5℃ 및 실온의 용액을 자기 교반기로 부드럽게 교반하고 +50℃ 수조에서 병을 부드럽게 진탕했다.
1 및 4 시간 후 및 1, 4, 7, 11, 14, 18 및 21 일 후 분취량을 인큐베이션으로부터 제거했다. 샘플 중의 메데토미딘의 농또는 검정 곡선을 사용하여 정량화되었다. 더욱 상세하게는, 샘플링 부피(100 μL)를 인서트가 있는 유기 LC 바이알에 직접 첨가하고 용액을 그대로 주입했다. 이후 +50℃에서 인큐베이션한 샘플을 주입 전에 각각 1:10 (10 μL + 90 μL 버퍼) 및 1:20 (10 μL + 190 μL 버퍼)로 희석했다.
해수 모방 버퍼에서 최종 농도의 100 배로, 물/에탄올(75/25, v/v) 중의 메데토미딘의 일련의 여섯 가지 작업 표준 용액을 제조했다 (표 5 참조). 초기에 EtOH 중 메데토미딘의 10 mM 원액을 5 μL를 495 μL 물/에탄올(75/25, v/v)에 첨가하여 1:100로 희석하여 100 μM의 농도를 제공했다:
S1 60 μL의 100 μM을 540 μL 물/에탄올(75/25, v/v)에 첨가했다
S2 300 μL의 S1을 700 μL 물/에탄올(75/25, v/v)에 첨가했다
S3 300 μL의 S2를 600 μL 물/에탄올(75/25, v/v)에 첨가했다
S4 300 μL의 S3을 700 μL 물/에탄올(75/25, v/v)에 첨가했다
S5 300 μL의 S4를 600 μL 물/에탄올(75/25, v/v)에 첨가했다
S6 300 μL의 S5를 700 μL 물/에탄올(75/25, v/v)에 첨가했다
10 μL 부피의 작업 표준 용액을 3% NaCl이 있는 990 μL의 해수 모방 버퍼 pH 8에 개별적으로 첨가했다. 희석액을 유리 LC 바이알에서 직접 제조했다. 10 μL 물/에탄올(75/25, v/v)을 990 μL 해수 모방 버퍼에 첨가하여 블랭크 샘플을 제조했다.
표 5 - 작업 표준 용액 중의 농도(nM) 및 해수 모방 버퍼 중의 보정 샘플의 최종 농도
기기가 평형을 이루도록 하기 위해 사전에 몇 번의 주입이 이루어졌다. 검정 곡선은 분석 시퀀스의 시작과 끝에, 미지 샘플을 포함하여 주입되었다.
모든 샘플은 농도 변화를 추적할 수 있도록 3점 검정 곡선과 함께 샘플링 후 24 시간 이내에 분석되었다. 이후 샘플을 모든 샘플이 분석/재분석되고 새로 제조된 검정 곡선에 대해 정량화되는 마지막 샘플링 시점까지, LC 바이알에 넣어 실온에서 어두운 곳에 보관했다. 재분석된 샘플은 대부분의 샘플에 대해 10% 미만의 차이 및 27 개 샘플 중 2 개 샘플에 대해 >20%의 차이로, 초기 분석과 우수한 일치를 보였다. 모든 계산은 최종 분석 시점의 데이터에 기반한다.
최종 분석 시퀀스에서 주입된 샘플의 순서는 다음과 같았다; 블랭크, 보정 샘플 S1 내지 S6, 블랭크, 1 시간(+5℃, 실온, +50℃), 4 시간(+5℃, 실온, +50℃), 24 시간(+5℃, 실온, +50℃), 96 시간(+5℃, 실온, +50℃ 1:10), 168 시간(+5℃, 실온, +50℃ 1:10), 264 시간(+5℃, 실온, +50℃ 1:20), 336 시간(+5℃, 실온, +50℃ 1:20), 432 시간(+5℃, 실온, +50℃ 1:20), 504 시간(+5℃, 실온, +50℃ 1:20), 블랭크, 보정 샘플 S1 내지 S6, 블랭크.
데이터는 잠재적으로 중합체로부터의 결합되지 않은 메데토미딘의 세척 단계에 상응에 상응하는, 최대 약 24 시간 초기 단계 동안 메데토미딘의 더 빠른 방출을 나타낸다. 후속하여, 3 주의 인큐베이션 중 마지막 20 일 동안 더 느린 일정 속도를 특징으로 하는 또 다른 방출 단계가 이어진다. 이는 평가된 세 가지 온도(+5℃, 실온 및 +50℃) 모두에 대해 경험되었다. 도 6A 내지 6C를 참조하라. 그러나, 메데토미딘 방출 속또는 평가된 세 가지 온도 간에 상이했다. 방출된 메데토미딘의 총량은 피코몰(pmol) 단위로 계산되었고 일정한 화합물 방출 기간(1 일 내지 21일) 동안 시간에 대해 플로팅되었으며(도 7A 내지 7C 참조), 방출 속또는 pmol/h/mg 중합체로 계산되었다. 선형 관계를 가정하면, +5℃에서 메데토미딘의 방출 속또는 약 0.007 pmol/h/mg 중합체, 실온에서 약 0.18 pmol/h/mg 중합체 및 +50℃의 인큐베이션에 대해 약 4.6 pmol/h/mg 중합체였다
표 6은 도 6 및 7에 플로팅된 결과를 요약한다.
표 6 - 시간 경과에 따른 측정된 메데토미딘 농도(nM) 및 계산된 메데토미딘의 방출된 양(pmol)
실시예 7
공중합체로부터의 메데토미딘(I) 침출 속도
MS_R7 및 MS_R13a로부터의 미정제 중합체 생성물을 메탄올에 침전시키고 메탄올/단량체/반응 잔류물 혼합물을 따라내었다. "습윤 중합체"는 약간의 부탄온 및 메탄올을 포함했다. 습윤 중합체는 침출 속도 연구를 위해 사용되기 전에 즉시 부탄온으로 재용해되었다.
계량된 신틸레이션 바이알에서, 200-500 μl의 중합체 용액을 바이알(이 바이알의 내경은 25 mm임)의 바닥에 캐스팅하고 2 일 동안 건조되도록 두었다. 바이알을 다시 칭량하여 중합체의 질량을 결정했다.
인공 해수(1.5 ml)를 바이알에 첨가하고 뚜껑을 닫았다. 한 달 후, 바이알 안의 모든 해수를 제거하고, 새로운 인공 해수를 주입했다. 이를 3 새월 동안 반복했다. 인공 해수 중의 메데토미딘의 농또는 매달 HPLC로 결정되었다.
표 7 - 해수 중 중합체로부터 시간 및 면적에 따른 메데토미딘(I)의 방출
초기 분출 후, 시간 경과에 따라 메데토미딘이 느리게 방출되었다. 결과는 중합체가 가수분해되고 메데토미딘이 시간 경과에 따라 방출되었음을 보여준다.
실시예 8
페인트 제제 및 바다에서 패널 상의 해양 페인트 제제에서 메데토미딘 함유 공중합체의 성능
페인트 제제 및 테스트 패널에 대한 도포
표 8에서, 제제 1-6의 메데토미딘, Cu-Pt 및 Cu2O의 함량이 제시된다. 대조군 제제의 제조에 대한 일반적인 설명은 다음과 같다. 8 g의 수소화 로진 ((2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일 β-D-글루코피라노시드)를 스피드 믹서(Synergy Devices Ltd, UK)를 사용하여 자일렌에 3000 rpm에서 2 분 동안 28 ml에 용해시켰다. 이어서 0.5 g의 대두 레시틴, 5 + 4 g 분취량의 9 g의 아크릴 수지, 2 g의 가소제, 8 g의 산화철, 2 g의 GARAMITE® 점토, 0,5 g 운모, 5 + 5 g 분취량의 10 g의 바륨 설페이트, 5 + 4 g 분취량의 9 g의 활석 및 10 g Cu2O를 첨가했다. 각 첨가 단계 후, 성분 분산에 따라(육안 검사) 3000 rpm에서 2-5 분 동안 혼합 단계가 있었다. 이들 단계 후, 3-16 ml의 자일렌을 첨가하여 점도를 조정하고 온도가 40℃에 도달할 때까지 혼합을 계속하여, 페인트 성분의 우수한 분산이 나타났다. 제제 #2의 제조 동안 Cu-Pt(1 g) 및 메데토미딘(0.1 g)을 활석 첨가 단계 전에 첨가했다. 제제 # 3-6에서, 로진을 용해시키기 전에 메데토미딘과 접합된 중합체를 먼저 첨가했다. 약 1.5 g의 이 중합체를 미정제물(부탄온에 용해됨)로서 또는 침전물(MeOH 세척 후)로서 첨가하여, 결합된 메데토미딘의 최종 농도가 0.10 - 0.18 중량% 범위가 된다 (표 8). 메데토미딘 함유 결합제의 첨가를 보장하기 위해 아크릴 수지를 8 g으로 감소시켰다.
표 8 - 페인트 제제
3 개의 PMMA 패널(25 × 15 cm)을 먼저 에폭시 프라이머로 코팅했다. 이후 롤러를 사용하여 두 층의 제제 # 1-6을 도포하여 코팅/패널의 건조 중량이 약 5 g이 되도록 했다. 건조 또는 도장은 주위 습도 및 온도에서 수행되었다.
현장 연구
스웨덴 서해안(58°25'01.0"N 11°44'45.3"E, 발트해 전이 지대)의 Kristineberg 센터에서 현장 연구를 수행했다. 코팅된 PMMA 패널(25 × 15 cm)을 패널 모서리에 미리 뚫은 구멍을 사용하여 알루미늄 프레임(190 × 91 cm)에 타이 스트랩으로 걸어 배치했다. 패널은 무작위 수직 및 수평 분포를 달성하기 위해 프레임에서 무작위로 분포되었다. 코팅되지 않은 패널(에폭시 프라이머) 및 메데토미딘이 없는 대조군 코팅(제제 #1)을 음성 대조군으로 사용했다. 유리 메데토미딘이 있는 코팅(제제 #2)을 양성 대조군으로 사용했다. 수심은 25 cm 내지 205 cm 범위였다. 현장 연구는 오손 압력이 가장 높은 것으로 알려진 6월(2021년 6월 23일)에 개시되어 하절기 동안 매달 육안 검사를 하고 사진을 찍었으며 2021년 9월 9일에 최종 검사를 했다. 육안 검사 및 사진을 기반으로 오손 정도 및 생물종을 평가했다.
결과
에폭시 대조군 및 대조군 제제(제제 #1) 모두 침수 13 주 후 높은 오손 축적 정도를 보였다 (도 9 및 10). 에폭시 대조군 상의 오손 생물종은 예를 들어 따개비, 홍합, 태형동물, 피낭류, 녹조류, 사상조류 및 서관충을 포함했다 (도 9). 대조군 제제(제제 #1)에서, 생물오손은 주로 따개비였다 (도 10). 약간의 피낭류가 보였지만, 원칙적으로 대조군 제제는 따개비 축적에 대해 선택적이었고, 따라서 유리 메데토미딘 또는 중합체 결합된 메데토미딘 첨가에 대한 효과 연구를 위한 사용과 관련이 있었다. 코팅(제제 #2)에 0.1%로 분산된(유리) 메데토미딘을 첨가함으로써 따개비의 축적이 관찰되지 않았으며 이는 따개비 정착을 방지하는 메데토미딘의 잠재력을 보여준다 (도 11). 침식 중합체 결합제에 결합된 메데토미딘을 함유하는 제제(제제 #3-6)에 대해 따개비의 정착을 조사할 때 유사한 결과가 관찰되었다. 제제 #3은 패널의 둘레를 따라 약간의 따개비 정착을 보였지만 원칙적으로 제제는 허용 가능하게 작용했다. 제제 #3은 0.1%의 비정제 중합체를 함유했다 (합성으로부터의 미정제물을 제제에 직접 사용했다) (도 12). 흥미롭게도, 이 중합체를 제제 #4에서와 같이 약간 더 높은 농도(0.18%)로 첨가하는 것이 성능을 개선했고 (도 13) 이 제제에 대해 따개비 정착이 관찰되지 않았다. 제제 #5(도 14) 및 제제 #6(도 15)에서, 중합체의 몰 조성은 중합 동안 공급물에서 MMA를 감소시키고 TIPSA 몰 농도를 증가시킴으로써 변화되었다. 제제 #5에서, 라디칼 중합에 의해 합성된 중합체를 사용했고 제제 #6에서 RAFT 중합에 의해 합성된 중합체를 사용했다. 도 14 및 15에서 볼 수 있는 바와 같이, 이들 제제 모두 따개비 정착을 나타내지 않는 제제 #2(유리 메데토미딘)와 유사한 성능을 나타냈다. 그러나, 제제 #6에서 일부 피낭류 및 사상조류가 관찰되었다 (도 15). 결론적으로, 중합체 결합된 메데토미딘을 함유하는 제제는, 방출을 위한 가수분해에 따라, 분산된 메데토미딘(유리)을 갖는 제제와 유사한 성능을 보일 수 있다.
표 9 - 유기체 각 테스트 패널에서 다양한 오손 유기체에 의해 덮인 면적
* 한 개체
** 몇몇 개체
전술한 구체예는 본 발명의 몇 가지 예시적 실시예로서 이해되어야 한다. 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 실시예에 다양한 수정, 조합 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 기술적으로 가능한 경우 상이한 구체예의 상이한 부분 해결책이 다른 구성과 조합될 수 있다. 그러나 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (25)

  1. 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체에 있어서, 복수의 반복 단위체의 적어도 일부는 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 방오 중합체.
  2. 제1항에 있어서, 중합체는:
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 제1 유형의 반복 단위체, 및 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 제1 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체;
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 제1 유형의 반복 단위체, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 상이한 제2 유형의 반복 단위체, 및 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 제1 유형의 반복 단위체, 및/또는 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 상이한 제2 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체; 또는
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 제1 유형의 반복 단위체, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 상이한 제2 유형의 반복 단위체, 및 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 제1 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체인, 중합체.
  3. 제2항에 있어서, 중합체는 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 제1 유형의 반복 단위체, 및 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 제1 유형의 반복 단위체를 포함하는 공중합체인 중합체.
  4. 제1항에 있어서, 중합체는 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 반복 단위체의 동종중합체인 중합체.
  5. 제4항에 있어서, 동종중합체는 폴리(메데토미딘 메타크릴레이트), 폴리(알릴설포닐 메데토미돈), 폴리(알릴 메데토미딘), 폴리(메데토미딘 아크릴레이트) 및 폴리(실릴 메데토미딘)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염은 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 질소와 단량체 사이의 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합되는 중합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 반복 단위체는 일반식 II 또는 III을 갖는 중합체:

    (II)

    (III)
    여기서
    R1은 화학식 IV 내지 VI로 이루어진 군으로부터 선택되고:

    (IV) (V) (VI)
    R2는 화학식 VII 및 VIII로 이루어진 군으로부터 선택되고:

    (VII) (VIII)
    n은 0 또는 1이고;
    R3은 화학식 IX 내지 XIV로 이루어진 군으로부터 선택되고:

    (IX) (X) (XI)
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;

    (XII) (XIII) (XIV)
    R은 독립적으로 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이고;
    R4, R5 및 R6은 독립적으로 알콕시, 바람직하게는 C1 내지 C6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시임.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 반복 단위체는 1-{4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온, 1-{5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트, 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트, 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸, 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸, 프로프-2-엔-1-일 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 프로프-2-엔-1-일 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드, 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 3-(4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트 및 3-(5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체.
  9. 가수분해성 결합을 통해 중합성 단량체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 중합성 단량체.
  10. 제9항에 있어서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염은 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 질소와 단량체 사이의 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합되는 단량체.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체는 일반식 II 또는 III을 갖는 단량체:

    (II)

    (III)
    여기서
    R1은 화학식 IV 내지 VI로 이루어진 군으로부터 선택되고:

    (IV) (V) (VI)
    R2는 화학식 VII 및 VIII로 이루어진 군으로부터 선택되고:

    (VII) (VIII)
    n은 0 또는 1이고;
    R3은 화학식 IX 내지 XIV로 이루어진 군으로부터 선택되고:

    (IX) (X) (XI)
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;

    (XII) (XIII) (XIV)
    R은 독립적으로 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이고;
    R4, R5 및 R6은 독립적으로 알콕시, 바람직하게는 C1 내지 C6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시임.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체는, 1-{4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온, 1-{5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-일}-2-메틸프로프-2-엔-1-온, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트, 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 2-메틸프로프-2-에노에이트, 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸, 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1-(프로프-2-엔-1-설포닐)-1H-이미다졸, 프로프-2-엔-1-일 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 프로프-2-엔-1-일 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드, 5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-N-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 2-({4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 2-({5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카르보닐}아미노)에틸 프로프-2-에노에이트, 3-(4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트 및 3-(5-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸-1-디메틸실릴)프로필 2-메틸프로프-2-에노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 중합체 및/또는 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단량체 및 용매를 포함하는 방오 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 임의의 반복 단위체 또는 단량체에 공유 결합되지 않은 유리 메데토미딘 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 표면의 해양 생물오손을 억제하기 위해, 물에 침수되도록 설계된 물품의 표면의 적어도 일부 상의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 중합체, 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단량체 및/또는 제13항 또는 제14항에 따른 방오 조성물을 포함하는 표면 코팅을 포함하는 물품.
  16. 메데토미딘 단량체 제조 방법으로서, 상기 방법은 친전자성 부위를 포함하는 중합성 단량체를 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염과 반응시켜 친전자성 부위와 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염의 이미다졸 고리 상의 질소 사이에 형성되는 가수분해성 결합을 통해 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 단량체에 공유 결합시키는 것을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용매에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 단계; 및
    중합성 단량체를 메데토미딘 용액에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용해시키는 단계는, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 디이소프로필에틸아민을 디클로로메탄에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 것을 포함하고; 및
    중합성 단량체를 첨가하는 단계는 알릴 클로로포르메이트를 메데토미딘 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용해시키는 단계는, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 선택적으로 피리딘을 디클로로메탄에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 것을 포함하고;
    중합성 단량체를 첨가하는 단계는 알릴 이소시아네이트를 메데토미딘 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용해시키는 단계는, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 트리메틸아민을 디클로로메탄에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 것을 포함하고;
    중합성 단량체를 첨가하는 단계는 2-프로페닐설포닐 클로라이드를 메데토미딘 용액에 첨가하는 것을 포함하는 단계.
  21. 제17항에 있어서,
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용해시키는 단계는, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염, 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘을 디클로로메탄에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 것을 포함하고;
    중합성 단량체를 첨가하는 단계는 메타크릴산 무수물 또는 메타크릴로일 클로라이드를 메데토미딘 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제17항에 있어서,
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용해시키는 단계는, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 디클로로메탄에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 것을 포함하고;
    중합성 단량체를 포함하는 단계는 이소시아나토에틸 메타크릴레이트를 메데토미딘 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제17항에 있어서,
    메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 용해시키는 단계는, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 디클로로메탄에 용해시켜 메데토미딘 용액을 형성하는 것을 포함하고;
    중합성 단량체를 포함하는 단계는 이소시아나토에틸 아크릴레이트를 메데토미딘 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  24. 방오 중합체 제조 방법으로서, 상기 방법은 가수분해성 결합을 통해 단량체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 단량체 및 선택적으로 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염이 없는 단량체를 중합하여, 단량체로부터 유도된 복수의 반복 단위체를 포함하는 방오 중합체를 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 복수의 반복 단위체의 적어도 일부는 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하는 방법.
  25. 방오 중합체 제조 방법으로서, 상기 방법은 복수의 반복 단위체의 적어도 일부가 가수분해성 결합을 통해 반복 단위체에 공유 결합된 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 포함하도록, 메데토미딘, 또는 이의 거울상이성질체, 염기 또는 염을 복수의 반복 단위체를 포함하는 중합체에 공유 결합시키는 것을 포함하는 방법.
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