Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20230081459A - 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230081459A
KR20230081459A KR1020210169519A KR20210169519A KR20230081459A KR 20230081459 A KR20230081459 A KR 20230081459A KR 1020210169519 A KR1020210169519 A KR 1020210169519A KR 20210169519 A KR20210169519 A KR 20210169519A KR 20230081459 A KR20230081459 A KR 20230081459A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
compound
pyridin
amino
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020210169519A
Other languages
English (en)
Inventor
태현섭
하형호
김광호
최종윤
이빛
Original Assignee
엘젠테라퓨틱스 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엘젠테라퓨틱스 주식회사 filed Critical 엘젠테라퓨틱스 주식회사
Priority to KR1020210169519A priority Critical patent/KR20230081459A/ko
Publication of KR20230081459A publication Critical patent/KR20230081459A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 헤테로사이클릭으로 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 상기 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암을 비롯한 골수섬유증, 후천성 면역 결핍증, 이식편대숙주병, 위버증후군, 건선 및 간 섬유화 등 다양한 의약용도로 사용 가능하다.

Description

헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도 {Novel 3-pyridine and 4-phenylpyridine derivatives substituted with heterocyclics and uses thereof}
본 발명은 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 의약용도에 관한 것이다.
후성유전학 (Epigenetics)은 DNA 염기서열 변화 없이도 크로마틴(chromatin)의 구조에 따라 유전자 발현 패턴 및 유전자 발현의 활성이 변화되고, 이것이 다음 세대로 유전되는 현상이다. DNA 아세틸화, 메틸화, 유비퀴틸화, 포스포릴화 등 여러 형태가 있는데 그 중 DNA 메틸화가 가장 잘 알려져 있다 (Waddington, CH. 1959; Waddington, CH. 2012). 히스톤 메틸 트랜스퍼레이즈 (histone methyltransferases, HMTs)는 히스톤의 특정 아미노산 부위에서 선택적 메틸화를 제어하는 효소 계열이며, 메틸화와 같은 히스톤의 공유 변형은 진핵 세포 DNA의 염색질 구조 변화를 제어하여 유전자 발현의 유전적 변화를 초래한다. 히스톤 변형은 후성 유전적 조절 (epigenetic transcription control)에 중요하게 작용하며, 질병 발달 및 진행 뿐만 아니라 암 유발 유전자와 암 억제 유전자의 발현을 조절하여 암을 유발한다고 알려져 있다. 결과적으로 관련된 효소의 선택적 억제를 통해 암과 같은 질병의 치료에 활용할 수 있다 (Lai, W. et al. 2017).
폴리콤 그룹 (polycomb group, PcG) 단백질들은 크로마틴 구조를 이루고 있는 특정 히스톤 부분에 메틸화 (methlation)하거나 유비퀴틴 (ubiquitin)을 붙여서 히스톤의 구조를 변화시키는 단백질들로 알려져 있으며, 이러한 결과로 특정 유전자의 전사가 개시되지 않기 때문에 전사저해인자로 알려져 있다 (Morey, L. et al. 2010; Schuettengruber, B. et al. 2007). PcG 단백질들은 진핵생물에서 잘 보존된 두 가지의 복합체를 이루며, PRC1 (polycomb repressive complex 1)과 PRC2 (polycomb repressive complex 2)로 나뉜다. PRC1에서 BMI-1, CBX2, RING1A/B, EDR1 (PHC1) 등이 복합체를 이루며, PRC2에서 EZH1 또는 EZH2, EED, SUZ12와 RbAP46/48이 복합체를 이룬다 (Sparmann, A. et al. 2006; Nakayama, T. et al. 2009). PRC2 복합체는 H3K27의 모노-트리 메틸화를 촉매하여 염색질 압축과 유전자 억제를 유발한다. PRC2는 전사의 후성유전적 조절자이며 줄기 세포 유지, DNA 복구, 상피중간엽이행 (EMT)과 같은 다양한 생물학적 과정에서 역할을 한다 (Dimou, A. et al. 2017).
EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)는 SET 도메인을 가지고 있는 히스톤 H3 리신 27 (histone H3 lysine 27, H3K27)의 메틸화를 촉진하는 폴리콤 복합체 2 (polycomb repressive complex 2, PRC2)의 주요 촉매성 서브 유닛으로, EZH2 메틸트렌스퍼레이즈 활성의 알로스테릭 활성화 메커니즘을 통해 EED 서브유닛에 의해 조절된다 (Simon, JA. et al. 2008). 포유동물 게놈은 EZH1과 EZH2를 암호화한다고 알려져 있고, PRC2-EZH1은 낮은 히스톤 메틸트랜스퍼레이즈 활성을 가지지만, PRC2-EZH2는 높은 H3K27 메틸트렌스퍼레이즈 활성을 가지고 있다 (Yamagishi, M. et al. 2019; Shen, X. et al. 2008; Margueron, R. et al. 2008). EZH2는 PRC-2 의존적 H3K27 메틸화 외에도 전사인자 GATA4를 비롯한 비-히스톤 단백질 기질을 메틸화 하고, 비-히스톤 표적을 메틸화하거나 다른 단백질과 직접 상호작용하여 PRC2 독립적인 방식으로 하류영역 유전자 (downstream genes)를 활성화한다 (He, A. et al. 2012; Kim, E. et al. 2013; Xu, K. et al. 2012)
이러한 방법으로, EZH2는 세포 주기 진행, 자가포식(autophagy) 및 세포자멸사 (apoptosis)의 핵심 조절자로 작동하고 DNA 손상 복구를 촉진하고 세포 노화를 억제하며 세포 계통 결정 및 상대 신호 경로에서 중요한 역할을 한다 (Nutt, SL. et al. 2020; Yao, Y. et al. 2016; Ito, T. et al. 2018). EZH2는 Akt에 의해 21번째 세린(serine)이 인산화 되고, 인산화된 EzH2는 STAT3를 메틸화하여 STAT3 신호전달경로를 활성화한다 (Kim, E. et al. Cancer Cell 2013; 23(6):839-852). EZH2는 이러한 다양한 생물학적 과정에서 기능하기 때문에 암을 비롯한 많은 질병과 관련이 있다.
EZH2 과발현은 골수섬유증, 후천성 면역 결핍증 (HIV), 이식편대숙주병 (GVHD), 위버증후군 (Weaver Syndrome), 건선 (psoriasis vulgaris) 및 간 섬유화 (liver fibrosis)와도 관련되어 있다고 알려져 있다 (Aljubran, SA. et al. 2012; Barosi G. 2012; He, S. et al. 2012; Zhang, P. et al. 2011). EZH2 티로신 641을 변경하는 돌연변이 (예를 들면, Y641C, Y641F, Y641N, Y641S 및 Y641H)는 미만성 거대 B-세포 림프종의 22% 이하 및 여포성 림프종 (FL)의 7%에서 관찰되었고 (Morin, RD. et al. 2010), 알라닌 677(A677) 및 알라닌 687(A687)의 돌연변이가 또한 보고되었다 (McCabe, M. et al. 2012; Majer, C. et al. 2012). EZH2 활성화 돌연변이는 기질 특이성을 변경하여 H3K27 트리메틸화를 유도한다.
EZH2는 전립선암 (Varambally, S. et al. 2002), 유방암 (Bachmann, IM. et al. 2006; Kleer, CG. et al. 2003) 식도암 (Qiu, BQ. et al. 2020), 역형성 갑상선암 (Pellecchia, S. et al. 2020), 비인두암 (Fan, DC. et al. 2020), 위암 (Gan, L. et al. 2018), 방광암 (Tang, SH. et al. 2014), 폐암 (Murai, F. et al. 2015), 간암 (Kondo, Y. et al. 2007), 난소암 (Lu, C. et al. 2007), 자궁내막암 (Krill, L. et al. 2020; Zhou, J. et al. 2013), 흑색종 (Bachmann, IM. et al. 2006), 신장암 (Wagener, N et al. 2010), 골수종 (Tremblay-LeMay, R. et. al. 2018; Li, B. et al. 2019) 및 림프종 (McCabe, M. et al. 2012)을 포함하는 광범위한 암에서 과발현되며 발암 유전자로서 역할을 한다. 높은 EZH2의 발현은 불량한 암의 예후와 관련이 있다.
EZH2 과발현은 중간엽세포 마커인 vimentin을 증가시키고, 상피세포 마커인 E-cadherin을 감소시켜 상피중간엽이행 (epithelial to mesenchymal transition, EMT)을 유도하고 혈관신생을 유도하여 암 전이를 촉진한다고 알려져 있다 (Ma, J. et al. 2018; Lu C. et al. 2010).
EZH2는 암세포와 면역세포 모두에서 발현하며, 암세포에서 EZH2의 발현은 암 면역을 억제할 수 있다. EZH2 발현은 난소암에서 CD8+ T cell과 음성 상호작용을 한다고 보고되어 있으며, 교모세포종 (GBM)에서 EZH2 저해에 의해 항암 면역반응이 증가된다고 보고되어 있다 (Peng, D. et al. 2015; Yin, Y. et al. 2017).
많은 암환자는 화학요법을 포함한 다양한 약물에 의한 치료 후에 약물 내성이 발생하여 치료 효과가 떨어지는데, 다양한 약물내성 기전 중 하나가 EZH2 과발현이다. 난소암에서 일차 치료제로 사용하는 백금 치료제, 시스플라틴 (Cisplatin), 폐암 치료제인 제피티닙 (Gefitinib) 과 유방암 치료제인 타목시펜 (Tamoxifen) 에 의한 약물내성이 EZH2 발현과 관련있다고 보고되어 있다 (Sun, J. et al. 2019; Liu, X. et al. 2019; Wu, Y. et al. 2018).
따라서, EZH2 약리학적 억제는 암 뿐만 아니라 다양한 질병을 치료하기 위한 표적 치료제로 적용할 수 있으며 기 개발된 화학요법, 표적항암제 또는 면역항암제와의 병용치료를 통한 치료 효과를 기대할 수 있다.
국제공개특허 WO 2012-142504 A1 (공개일 2012.10.18.)
Waddington CH. Canalization of development and genetic assimilation of acquired characters. Nature 1959;183:1654-1655. Waddington CH. The epigenotype 1942. Int J Epidemiol 2012;41:10-13. Lai W, Pugh B. Understanding Nucleosome Dynamics and their Links to Gene Expression and DNA Replication. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18:548-562. Morey L, Helin K. Polycomb group protein-mediated repression of transcription. Trends Biochem Sci 2010;35:323-332. Schuettengruber B, Chourrout D, Vervoort M, Leblanc B, Cavalli G. Genome regulation by polycomb and trithorax proteins. Cell 2007;128:735-745. Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer 2006;6:846-856. Nakayama T, Yamashita M. Critical role of the polycomb and trithorax complexes in the maintenance of CD4 T cell memory. Semin Immunol 2009;21:78-83. Dimou A, Dincmana T, Evannob E, Gemmilla R, Rochec J, Drabkin H. Epigenetics during EMT in lung cancer: EZH2 as a potential therapeutic target. Cancer Treat Res Commun 2017;12:40-48. Simon JA, Lange CA. Roles of the EZH2 histone methyltransferase in cancer epigenetics. Mutat Res 2008;647(1-2):21-29. Yamagishi M, Hori M, Fujikawa D, Ohsugi T, Honma D, Adachi N, et al. Targeting excessive EZH1 and EZH2 activities for abnormal histone methylation and transcription network in malignant lymphomas. Cell Rep 2019;29: 2321-2337. Shen X, Liu Y, Hsu YJ, Fujiwara Y, Kim J, Mao X, et al. EZH1 mediates methylation on histone H3 lysine 27 and complements EZH2 in maintaining stem cell identity and executing pluripotency. Mol Cell 2008;32:491-502. Margueron R, Li G, Sarma K, Blais A, Zavadil J, Woodcock CL, et al. Ezh1 and Ezh2 maintain repressive chromatin through different mechanisms. Mol Cell 2008;32:503-518. He A, Shen X, Ma Q, Cao J, von Gise A, Zhou P, et al. PRC2 directly methylates GATA4 and represses its transcriptional activity. Genes Dev 2012;26(1):37-42. Kim E, Kim M, Woo DH, Shin Y, Shin J, Chang N, et al. Phosphorylation of EZH2 activates STAT3 signaling via STAT3 methylation and promotes tumorigenicity of glioblastoma stem-like cells. Cancer Cell 2013;23(6):839-852. Xu K, Wu ZJ, Groner AC, He HH, Cai C, Lis RT, et al. EZH2 oncogenic activity in castration-resistant prostate cancer cells is Polycomb independent. Science 2012;338(6113):1465-1469. Nutt SL, Keenan C, Chopin M, Allan RS. EZH2 function in immune cell development. Biol Chem 2020;401(8):933-943. Yao Y, Hu H, Yang Y, Zhou G, Shang Z, Yang X, et al. Downregulation of enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is essential for the induction of autophagy and apoptosis in colorectal cancer cells. Genes (Basel) 2016;7:10. Ito T, Teo YV, Evans SA, Neretti N, Sedivy JM. Regulation of cellular senescence by Polycomb chromatin modifiers through distinct DNA damage-and histone methylation-dependent pathways. Cell Rep 2018;22(13):3480-3492. Aljubran SA, Ruan C, Parthasarathy PT, Ramanathan GK, Rajanbabu V, Bao H, et al. Enhancer of Zeste Homolog 2 Induces Pulmonary Artery Smooth Muscle Cell Proliferation. PLoS One 2012;7(5):e37712. Barosi G. Emerging targeted therapies in myelofibrosis. Expert Rev Hematol 2012 Jun;5(3):313-324. He S, Wang J, Kato K, Xie F, Varambally S, Mineishi S, et al. Inhibition of histone methylation arrests ongoing graft-versus-host disease in mice by selectively inducing apoptosis of alloreactive effector T cells. Blood. 2012;119(5):1274-1282. Zhang P, Su Y, Zhao M, Huang W, Lu Q. Abnormal histone modifications in PBMCs from patients with psoriasis vulgaris. Eur J Dermatol 2011;21(4):552-557. Morin RD, Johnson NA, Severson T, Mungall A, An J, Goya R, et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet 2010;42(2):181-185. McCabe M, Graves A, Ganji G, Diaz E, Halsey W, Jiang Y, et al. Mutation of A677 in histone methyltransferase EZH2 in human B-cell lymphoma promotes hypertrimethylation of histone H3 on lysine 27 (H3K27). Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(8):2989-2994. Majer C, Jin L, Scott M, Knutson S, Kuntz K, Keilhack H, et al. A687V EZH2 is a gain-of-function mutation found in lymphoma patients. FEBS Lett 2012;586(19):3448-3451. Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M, Barrette TR, Kumar-Sinha C, Sanda MG, et al. The polycomb group protein EZH2 is involved in progression of prostate cancer. Nature 2002;419(6907):624-629. Bachmann IM, Halvorsen OJ, Collett K, Stefansson IM, Straume O, Haukaas SA, et al. EZH2 expression is associated with high proliferation rate and aggressive tumor subgroups in cutaneous melanoma and cancers of the endometrium, prostate, and breast. J Clin Oncol 2006;24(2):268-273. Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, et al. EZH2 is a marker of aggressive breast cancer and promotes neoplastic transformation of breast epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:11606-11611. Qiu BQ, Lin XH, Ye XD, Huang W, Pei X, Xiong D, et al. Long non-coding RNA PSMA3-AS1 promotes malignant phenotypes of esophageal cancer by modulating the miR-101/ EZH2 axis as a ceRNA. Aging (Albany NY). 2020;12(2):1843-1856. Pellecchia S, Sepe R, Decaussin-Petrucci M, Ivan C, Shimizu M, Coppolaet C, et al. The long non-coding RNA Prader Willi/Angelman Region RNA5 (PAR5) is downregulated in anaplastic thyroid carcinomas where it acts as a tumor suppressor by reducing EZH2 activity. Cancers (Basel) 2020;12(1):E235. Fan DC, Zhao YR, Qi H, Hou JX, Zhang TH. MiRNA-506 presents multiple tumor suppressor activities by targeting EZH2 in nasopharyngeal carcinoma. Auris Nasus Larynx 2020;47(4):632-642. Gan L, Xu M, Hua R, Tan C, Zhang J, Gong Y, et al. The polycomb group protein EZH2 induces epithelial-mesenchymal transition and pluripotent phenotype of gastric cancer cells by binding to PTEN promoter. J Hematol Oncol 2018;11(1):9. Tang SH, Huang HS,WuHU, Tsai YT, Chuang MJ, Yu CP, et al. Pharmacologic down-regulation of EZH2 suppresses bladder cancer in vitro and in vivo. Oncotarget 2014;5:10342-10355. Murai F, Koinuma D, Shinozaki-Ushiku A, Fukayama M, Miyaozono K, Ehata S. EZH2 promotes progression of small cell lung cancer by suppressing the TGF-β-Smad-ASCL1 pathway. Cell Discov 2015;1:15026. Kondo Y, Shen L, Suzuki S, Kurokawa T, Masuko K, Tanaka Y, et al. Alterations of DNA methylation and histone modifications contribute to gene silencing in hepatocellular carcinomas. Hepatol Res 2007;37:974-983. Lu C, Bonome T, Li Y, Kamat AA, Han LY, Schmandt R, et al. Gene alterations identified by expression profiling in tumor-associated endothelial cells from invasive ovarian carcinoma. Cancer Res 2007;67:1757-1768. Krill L, Deng W, Eskander R, Mutch D, Zweizig S, Hoang B, et al. Overexpression of enhance of Zeste homolog 2 (EZH2) in endometrial carcinoma: An NRG Oncology/ Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2020;156(2):423-429. Zhou J, Roh JW, Bandyopadhyay S, Chen Z, Munkarah AR, Hussein Y, et al. Overexpression of enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and focal adhesion kinase (FAK) in high grade endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2013;128:344-348. Wagener N, Macher-Goeppinger S, Pritsch M, Husing J, Hoppe-Seyler K, Schirmacher P, et al. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) expression is an independent prognostic factor in renal cell carcinoma. BMC Cancer 2010;10:524. Tremblay-LeMay R, Rastgoo N, Pourabdollah M, Chang H. EZH2 as a therapeutic target for multiple myeloma and other haematological malignancies. Biomark Res 2018;6:34. Li B, Chng WJ. EZH2 abnormalities in lymphoid malignancies: underlying mechanisms and therapeutic implications. J Hematol Oncol 2019;12(1):118. McCabe M, Ott H, Ganji G, Korenchuk S, Thompson C, Aller G. et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature 2012;492(7427):108-112. Ma J, Zhang J, Weng YC, Wang JC. EZH2-mediated microRNA-139-5p regulates epithelial-mesenchymal transition and lymph node metastasis of pancreatic cancer. Mol Cell 2018;41(9):868-880. Lu C, Han HD, Mangala LS, Ali-Fehmi R, Newton CS, Ozbun L, et al. Regulation of tumor angiogenesis by EZH2. Cancer Cell 2010;18(2):185-197. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetic silencing of TH1-type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy. Nature. 2015; 527(7577):249-253. Yin Y, Qiu S, Li X, Huang B, Xu Y, Peng Y. EZH2 suppression in glioblastoma shifts microglia toward M1 phenotype in tumor microenvironment. J Neuroinflammation 2017;14(1):220. Sun J, Cai X, Yung MM, Zhou W, Li J, Zhang Y, et al. miR-137 mediates the functional link between c-Myc and EZH2 that regulates cisplatin resistance in ovarian cancer. Oncogene 2019;38(4):564-580. Liu X, Lu X, Zhen F, Jin S, Yu T, Zhu Q, et al. LINC00665 induces acquired resistance to Gefitinib through recruiting EZH2 and activating PI3K/AKT pathway in NSCLC. Mol Ther Nucleic Acids 2019;16:155-161. Wu Y, Zhang Z, Cenciarini ME, Proietti CJ, Amasino M, Hong T, et al. Tamoxifen resistance in breast cancer is regulated by the EZH2-ERα-GREB1 transcriptional axis. Cancer Res. 2018; 78(3):671-684.
본 발명의 목적은 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명은 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체로 구성된 하기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식 중,
A는 bond, -CH2-, 또는 -C(O)-이며;
B는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이며;
C는
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이며;
D는 독립적으로 CH 또는 N이며;
E는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R1는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R3, R4는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C10)아릴, 또는 치환 또는 비치환된 (C3-C10)헤테로아릴이고,
상기 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 사슬 또는 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, 아미노, -Boc, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알콕시로 치환되며;
R5는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
상기 치환된 페닐은 수소, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 치환되며;
R6는 수소, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시이며;
R7는 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이며;
m은 0 또는 1의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수; 및
p는 0 내지 4의 정수이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1에서 R3, R4는 치환 또는 비치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고,
상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, 아미노, -Boc, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알콕시로 치환된 것을 특징으로 하는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물이다.
본 발명의 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 화합물은 아래 Scheme 1 내지 Scheme 5와 같은 방법으로 제조하였다.
[Scheme 1]
Figure pat00009
[Scheme 2]
Figure pat00010
[Scheme 3]
Figure pat00011
[Scheme 4]
Figure pat00012
[Scheme 5]
Figure pat00013
또한, 본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-3);
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-5);
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 1-7);
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-4);
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-6);
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 1-8);
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-7);
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-11);
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 2-14);
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-8);
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-12);
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-9);
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-13);
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 2-15);
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-5-((2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-10);
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-8);
tert-부틸 4-(5-(3-(1-((2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-9);
tert-부틸 4-(5-(3-(1-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-10);
3-((2-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 3-11);
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 5-5); 및
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 5-6).
또한, 본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
상기 용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸 및 헥실 등이 있다.
상기 용어 “알콕시”는 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 “Boc”은 tert-부톡시카보닐을 의미한다.
상기 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭하기 위해서 통상적인 의미로 사용된다.
상기 용어 "할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알킬기를 나타내며, 알킬 및 할로기는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 할로 및 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "사이클" 및 "고리"는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고, 모노사이클, 바이사이클, 폴리사이클, 또는 스파이로사이클일 수 있는 치환족 또는 방향족기를 지칭한다.
상기 용어 “사이클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 스파이로[4.5]데실, 스파이로[5.5]운데실, 아다만틸, 노르보닐 등을 들 수 있다.
상기 용어 “아릴”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미하며, 페닐, 벤질, 나프틸, 안트릴, 인다닐, 비페닐, 트리페닐 등이 있다.
상기 용어 “헤테로사이클로알킬”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 모르포리닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 모르폴린일, 티오모르포리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디옥소티아제파닐, 아제티디닐, 아조카닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀린닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로벤조[b]티오페닐, 옥사졸리디닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 아자스파이로[5.5]운데카닐, 아자스피로[3,3]헵타닐, 또는 아자스피로[3.5]노나닐 등이 있다.
상기 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 피리딜, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 퓨란일, 퀴놀리디닐, 인돌릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 디벤조티오펜일, 디벤조푸라닐, 디벤조셀레노펜, 티오펜, 벤조푸란, 벤조티오페닐, 벤조셀레노페닐, 카르바졸일, 인돌로카르바졸일, 피리딜인돌일, 피롤로디피리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 옥사디아졸일, 옥사트리아졸일, 디옥사졸일, 티아디아졸일, 피리딘일, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사진일, 옥사티아진일, 옥사디아진일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 인독사진일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 크산텐일, 아크리딘일, 펜아진일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 벤조푸로피리딘일, 푸로디피리딘일, 벤조티에노피리딘일, 티에노디피리딘일, 벤조셀레노페노피리딘일 및 셀레노페노디피리딘일 등이 있다.
나아가, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(예. 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 호박산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) 억제용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 상기 EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) 억제용 조성물은 암, 골수섬유증, 후천성 면역 결핍증, 이식편대숙주병, 위버증후군, 건선 및 간 섬유화의 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 의미하며, 상기 고형암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 신경교종, 교모세포종, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 편도암, 갑상선암, 구강암, 식도암, 안암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 흉막암, 종격동 종양, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 위유양종, 간암, 간모세포종, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 십이지장암, 항문암, 방광암, 신장암, 신우암, 심장암, 복막암, 부신암, 척수암, 골암, 성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 혈액암은 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 소아림프종, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 ㎎/㎏/일 내지 500 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 의약용도에 관한 것으로, 상기 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암을 비롯한 골수섬유증, 후천성 면역 결핍증, 이식편대숙주병, 위버증후군, 건선 및 간 섬유화 등 예방 또는 치료용 조성물로 사용가능하다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 화합물 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명 화합물 1-1 내지 5-6의 합성과정은 다음과 같다.
하기 앞서 상기의 Scheme 1에 따라 화합물 1-1 내지 화합물 1-8을 제조하였다.
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-1)의 제조
Figure pat00014
화합물 1-1은 공지된 특허방법(WO2012142504A1)에 따라 제조하였다.
5-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조익 애시드 (화합물 1-2)의 제조
Figure pat00015
화합물 1-2는 공지된 특허방법(WO2012142504A1)에 따라 제조하였다.
MeOH/THF(1:2=7:12mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1000 mg, 1.856mmol), 3N-NaOH(6.19mL, 18.56mmol)의 용액을 55℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 감압하에 농축하고, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH를 3-4 범위로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM: MeOH = 30:1)으로 정제하여 화합물 1-2(428 mg, 25.6%)을 얻었다.
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-3)의 제조
Figure pat00016
5-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산(100 mg, 0.190 mmol)의 DCM(2 ml)용액 을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(25 uL, 0.285 mmol), DMF(1방울)를 첨가하고 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 저온에서 농축하고 진공에서 증발시켰다. DCM(1 ml) 및 Et3N(80 uL, 0.570 mmol) 중 잔류 용액에 0℃에서 DCM(1 ml) 중 2-(벤질옥시)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 (71 mg, 0.190 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O, NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM: MeOH = 40:1)으로 정제하여 화합물 1-3(98 mg, 58.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 9H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.58 (s, 8H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-5)의 제조
Figure pat00017
MeOH(1 ml) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (88 mg 0.1 mmol) 및 10% Pd/C(10 mg, 0.01 mmol)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 17시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 40:1)으로 분리하여 화합물 1-5(48mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.54 (s, 8H), 3.29 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.81 (m, 3H)
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 1-7)의 제조
Figure pat00018
무수 CH2Cl2(2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (21.4 mg, 0.027 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중 4M HC(0.4 mL)l을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(2mL x 8)로 헹구고, 진공에서 농축하여 HCl 염 화합물 1-7(14.2mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.61 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 (s, 5H), 3.98 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (m, 7H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.07 (m, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-4)의 제조
Figure pat00019
DCM(2 ml) 중 5-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 (80 mg, 0.1525mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(20 uL, 0.2287 mmol), DMF(시린지를 통해 2방울)를 첨가하고 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 저온에서 농축하고 진공에서 증발시켰다. DCM(1 ml) 및 Et3N(64 uL, 0.4575 mmol) 중 잔류 용액을 0℃에서 DCM(1 ml) 중 2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (50 mg, 0.1525 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O, NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 40:1)으로 정제하여 화합물 1-4(32 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 3H) 7.05 (s, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.42 (brs, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.55 (s, 8H), 3.33 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-6)의 제조
Figure pat00020
MeOH(3 ml) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸( 테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (26 mg 0.031 mmol) 및 10% Pd/C(3.3 mg, 0.003 mmol)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 20시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 40:1)으로 분리하여 화합물 1-6 (12.5mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.51 (s, 8H), 3.26 (s, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 1-8)의 제조
Figure pat00021
무수 CH2Cl2(2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.4 mg, 4.5 umol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl(0.3 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(2mL x 8)로 헹구고, 진공에서 농축하여 HCl 염 화합물 1-8(2.3mg)을 얻었다.
상기 Scheme 2에 따라 화합물 2-1 내지 화합물 2-16을 제조하였다.
2-(벤질옥시)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 (화합물 2-16)의 제조
Figure pat00022
CH3OH(5 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세트알데히드 수화물(320 mg, 2.1 mmol), 2-(벤질옥시)-4,6-디메틸니코틴알데히드(482 mg, 2.0 mmol)의 용액에 NH4OAc(771 mg, 10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석하고, CH2Cl2(X2)로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 2-16(392 mg, 52.5%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 - 6.95 (m, 10H), 5.51 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-1)의 제조
Figure pat00023
화합물 2-1은 공지된 특허방법(WO2012142504A1)에 따라 제조하였다.
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-2)의 제조
Figure pat00024
무수 THF(4 mL) 중 tert-부틸-4-(5-(3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (570 mg, 1.058mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(THF 1M 용액 중, 2.65 mL, 2.645 mmol)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 H2O(3 mL) 중 K·Na·타르트레이트(1000 mg)로 ??칭하고, 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 2-2(368 mg, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.59 (s, 8H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(브로모메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-4)의 제조
Figure pat00025
무수 CH2Cl2(7 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (340 mg, 0.6658mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(192 mg, 0.7324 mmol) 및 사브롬화탄소(243 mg, 0.7324 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새(약 20시간) 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 0℃에서 H2O로 켄칭하고, CH2Cl2(X2)를 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 2-4(248 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.56 (s, 8H), 3.32 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-7)의 제조
Figure pat00026
DMF(2.5 ml) 중 2-(벤질옥시)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 (29 mg, 0.0785 mmol), CS2CO3(64mg, 0.1962mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-(5-(3-(브로모메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(45 mg, 0.0785 mmol) 의 용액 DMF(1 ml) 를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 19시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H2O(5 mL)로 ??칭하고, EtOAc(X2)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1 내지 10:1))로 정제하여 화합물 2-7(42 mg, 62%)을 얻었다.
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-11)의 제조
Figure pat00027
MeOH(2mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸 )-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (36 mg 0.0415 mmol) 및 10% Pd/C(4.4mg)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 15시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 20:1)으로 분리하여 화합물 2-11(24.5mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.73 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 8H), 3.30 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.84 (m, 3H)
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 2-14)의 제조
Figure pat00028
무수 CH2Cl2(1.5mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (13 mg, 0.01675 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl(0.3mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(1 mL x 10)로 헹구고, 진공에서 농축하여 HCl 염 생성물 화합물 2-14(7.6 mg, 64%)을 얻었다.
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-8)의 제조
Figure pat00029
DMF(1.5mL) 중 2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (33 mg, 0.1 mmol), CS2CO3(98mg, 0.3mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMF(1 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-(브로모메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (57 mg, 0.1mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 그리고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 0℃에서 H2O(10 mL)로 ??칭하고, EtOAc(X2)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1 내지 10:1))로 정제하여 화합물 2-8(28.5 mg, 34.6%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (d,, J = 2.4 Hz 2H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H) 6.99 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.56 (s, 8H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-12)의 제조
Figure pat00030
MeOH(2ml) 중 tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시))-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.0182 mmol) 및 10% Pd/C(5 mg)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 21시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 10:1)으로 분리하여 화합물 2-12(6.5 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz 1H), 8.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.51 (m, 8H), 3.35 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-9)의 제조
Figure pat00031
DMF(2 ml) 중 2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (30 mg, 0.091 mmol), CS2CO3(71 mg, 0.218 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMF(1 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-(브로모메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.087mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 0℃에서 H2O(5 mL)로 ??칭하고, EtOAc(X2)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 2-9(62 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.0 Hz 1H), 5.12 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 8H), 3.31 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-13)의 제조
Figure pat00032
MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg 0.0608 mmol) 및 10% Pd/C(7 mg)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 15시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 20:1)으로 분리하여 화합물 2-13(28.6mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.47 (m, 8H), 3.28 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 2-15)의 제조
Figure pat00033
무수 CH2Cl2(1.5mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 )-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (16 mg, 0.02186 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산중 4M HCl(0.3mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(2 mL x 8)로 헹구고, 진공에서 농축하여 HCl 염 생성물 화합물 2-15(13.4 mg, 91.7%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.38 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 8H), 3.65 (m, 3H), 3.46 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-5-((2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-10)의 제조
Figure pat00034
DMF(2.55ml) 중의 2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸 (21 mg, 0.0882 mmol), CS2CO3(64mg, 0.195mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMF(1 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-(브로모메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.078mmol) 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 0℃에서 H2O로 ??칭하고, EtOAc(X2)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 화합물 2-10(42 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.53 (s, 8H), 3.32 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
상기 Scheme 3에 따라 화합물 3-1 내지 화합물 3-11을 제조하였다.
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-1)의 제조
Figure pat00035
화합물 3-1은 공지된 특허방법(WO2012142504A1)에 따라 제조하였다.
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-2)의 제조
Figure pat00036
무수 THF(4 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (570 mg, 1.058mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(THF 1M 용액 중, 2.65 mL, 2.645 mmol)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 H2O(3 mL) 중 K·Na·타르트레이트(1000 mg)로 ??칭하고, 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 3-2(368 mg, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.59 (s, 8H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(브로모메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-4)의 제조
Figure pat00037
무수 CH2Cl2(7 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (340 mg, 0.6658mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(192 mg, 0.7324 mmol) 및 사브롬화탄소(243 mg, 0.7324 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새(약 20시간) 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 0℃에서 H2O로 ??칭하고, CH2Cl2(X2)를 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 3-4(248 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.56 (s, 8H), 3.32 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-포르밀-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-7)의 제조
Figure pat00038
DMSO(3.5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(브로모메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.8717mmol)의 용액에 NaHCO3(146 mg, 1.7380 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H2O 및 EtOAC로 희석하고, EtOAC(X2)를 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 3-7(278 mg, 62.7%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.57 (s, 8H), 3.33 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-8)의 제조
Figure pat00039
CH3OH(5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-포르밀-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.255mmol), 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세트알데히드(41mg, 0.268mmol)의 용액에 NH4OAc(98 mg, 1.275 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 19시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석하고, CH2Cl2(X2)로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 3-8(43 mg, 87.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.55 (s, 8H), 3.34 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(1-((2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-9)의 제조
Figure pat00040
DMF(2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸페닐 )피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(72mg, 0.112mmol), 할로겐화물(30mg, 0.1176mmol)의 용액에 Cs2CO3(91 mg, 0.280 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 0℃에서 H2O 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc(X2)로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 19:1)로 정제하여 화합물 3-9(86 mg, 88.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.57 (s, 8H), 3.33 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
tert-부틸 4-(5-(3-(1-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-10)의 제조
Figure pat00041
MeOH(5 ml) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(1-((2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg 0.0808 mmol) 및 10% Pd/C(14 mg)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(30℃)에서 21시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 40:1)으로 분리하여 화합물 3-10(39 mg, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.56 (s, 8H), 3.34 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
Figure pat00042
3-((2-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 3-11)
무수 CH2Cl2(1.5mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-(1-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (16 mg, 0.0206 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산중 4M HCl(0.3mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(2mL x 8)로 헹구고, 진공에서 농축하여 HCl 염 생성물 화합물 3-11(13.3mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.99-7.81 (m, 6H), 7.47-7.27 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.57 (s, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.09 (brs, 3H).
상기 Scheme 4에 따라 화합물 4-1 내지 화합물 4-7을 제조하였다.
(E)-N1-((2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸렌)벤젠-1,2-디아민 (화합물 4-3)의 제조
MeOH(3.5ml)에 녹인 디아민 (화합물 4-2)(44.8mg, 0.414mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. MeOH(2.2 ml) 중 알데히드 (화합물 4-1)(100 mg, 0.414 mmol)의 용액을 첨가한 후, 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그램(EtOAc:Hep = 1:5)으로 정제하여 화합물 4-3(60 mg, 44.0%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.14 (brs, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (화합물 4-4)의 제조
Figure pat00043
MeOH(7 ml) 중 화합물 4-1 (100 mg, 0.414 mmol), 디아민(45 mg, 0.414 mmol) 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그램(EtOAc:Hep = 1:5)으로 정제하여 화합물 4-4(45 mg, 32.9%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.20 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 6H), 7.23 (m, 2H), 6.81 (s, H), 5.49 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
tert-부틸 4-(5-(3-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸아미노)페닐카르바모일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 4-6)의 제조
Figure pat00044
DCM(2ml) 중의 화합물 4-5 (105mg, 0.2mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(51 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. DCM(1ml) 및 Et3N(24.3mg, 0.234mmol) 중의 잔류 용액과 DCM(1ml)중 아민 화합물 4-3 (66mg, 0.2mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 40:1)으로 정제하여 화합물 4-6(42.8mg, 25.6%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 8H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.96 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 8H), 3.32 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
tert-부틸 4-(5-(3-(2-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸아미노)페닐카르바모일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 4-7)의 제조
Figure pat00045
MeOH(1.5ml) 중 화합물 4-6(42mg 0.05mmol) 및 10% Pd/C(4.5mg)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 15시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 40:1)으로 분리하여 화합물 4-7(18.9 mg, 50.5%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 8H), 3.29 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
상기 Scheme 5에 따라 화합물 5-1 내지 화합물 5-6을 제조하였다.
2-(벤질옥시)-3-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘 (화합물 5-3)의 제조
Figure pat00046
t-BuOH(5 mL) 중 알데히드 (화합물 5-1)(100 mg, 0.414 mmol)의 용액에 디아민 (화합물 5-2)(40 mg, 0.456 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. N2 분위기에서 20분간 방치한 후, NaI(25mg, 0.166mmol)와 K2CO3(250mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. I2의 색이 방출되지 않을 때까지 aq.30% H2O2를 천천히 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 sat. 수성 Na2S2O4(1 mL)를 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 20mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 화합물 5-3(50 mg, 39.0%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 5-5)의 제조
Figure pat00047
DMF(15ml) 중의 이미다졸 (화합물 5-3)(26.6 mg, 0.086 mmol), CS2CO3(70mg, 0.215mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMF(1 ml) 중 화합물 5-4의 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H2O로 ??칭하고, EtOAc(X2)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 5-5(25.1 mg, 35.9%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (s, 10H), 3.29 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.53 (s, 12H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 5-6)의 제조
Figure pat00048
MeOH(1.5ml) 중의 화합물 5-5(25mg, 0.031mmol) 및 10% Pd/C(3mg)의 용액을 N2로 채웠다. 그런 다음 H2가 채워진 풍선을 장착하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 20시간 동안 교반하였다. 셀라이트 필터로 Pd/C를 제거하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그램(DCM:MeOH = 9:1)으로 분리하여 화합물 5-6(22.2 mg, 70.7%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.57 (s, 10H), 3.41 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
<실험예 1: EZH2 IC 50 값 분석>
본 발명에 따른 화합물을 이용하여 하기 표 1에 나타난 바와 같이 EZH2 IC50 값을 측정하여 활성 결과를 확인하였다.
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
    [화학식 1]
    Figure pat00054

    상기 식 중,
    A는 bond, -CH2-, 또는 -C(O)-이며;
    B는
    Figure pat00055
    ,
    Figure pat00056
    ,
    Figure pat00057
    ,
    Figure pat00058
    또는
    Figure pat00059
    이며;
    C는
    Figure pat00060
    또는
    Figure pat00061
    이며;
    D는 독립적으로 CH 또는 N이며;
    E는 독립적으로 CH 또는 N이며;
    R1는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R3, R4는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 (C3-C10)아릴, 또는 치환 또는 비치환된 (C3-C10)헤테로아릴이고,
    상기 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 사슬 또는 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, 아미노, -Boc, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알콕시로 치환되며;
    R5는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    상기 치환된 페닐은 수소, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 치환되며;
    R6는 수소, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시이며;
    R7는 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이며;
    m은 0 또는 1의 정수이며;
    n은 0 내지 2의 정수; 및
    p는 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 R3, R4는 치환 또는 비치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고,
    상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, 아미노, -Boc, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알콕시로 치환된 것을 특징으로 하는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-3);
    tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-5);
    3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 1-7);
    tert-부틸 4-(5-(3-(2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-4);
    tert-부틸 4-(5-(3-(2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르보닐)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 1-6);
    3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤조일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 1-8);
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-7);
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-11);
    3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 2-14);
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-8);
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-12);
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-9);
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-13);
    3-(1-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 2-15);
    tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-5-((2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 2-10);
    tert-부틸 4-(5-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-8);
    tert-부틸 4-(5-(3-(1-((2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-9);
    tert-부틸 4-(5-(3-(1-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 3-10);
    3-((2-(3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (화합물 3-11);
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(2-(벤질옥시)-4,6-디메틸피리딘-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 5-5); 및
    tert-부틸 4-(5-(3-((2-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로이미다졸-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 5-6);
    으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 치료적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) 억제용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) 억제용 조성물은 암, 골수섬유증, 후천성 면역 결핍증, 이식편대숙주병, 위버증후군, 건선 및 간 섬유화의 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 고형암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 신경교종, 교모세포종, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 편도암, 갑상선암, 구강암, 식도암, 안암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 흉막암, 종격동 종양, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 위유양종, 간암, 간모세포종, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 십이지장암, 항문암, 방광암, 신장암, 신우암, 심장암, 복막암, 부신암, 척수암, 골암, 성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 혈액암은 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 소아림프종, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1020210169519A 2021-11-30 2021-11-30 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도 KR20230081459A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210169519A KR20230081459A (ko) 2021-11-30 2021-11-30 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210169519A KR20230081459A (ko) 2021-11-30 2021-11-30 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230081459A true KR20230081459A (ko) 2023-06-07

Family

ID=86761038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210169519A KR20230081459A (ko) 2021-11-30 2021-11-30 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20230081459A (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142504A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142504A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Epizyme, Inc. Aryl-or heteroaryl-substituted benzene compounds

Non-Patent Citations (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Aljubran SA, Ruan C, Parthasarathy PT, Ramanathan GK, Rajanbabu V, Bao H, et al. Enhancer of Zeste Homolog 2 Induces Pulmonary Artery Smooth Muscle Cell Proliferation. PLoS One 2012;7(5):e37712.
Bachmann IM, Halvorsen OJ, Collett K, Stefansson IM, Straume O, Haukaas SA, et al. EZH2 expression is associated with high proliferation rate and aggressive tumor subgroups in cutaneous melanoma and cancers of the endometrium, prostate, and breast. J Clin Oncol 2006;24(2):268-273.
Barosi G. Emerging targeted therapies in myelofibrosis. Expert Rev Hematol 2012 Jun;5(3):313-324.
Dimou A, Dincmana T, Evannob E, Gemmilla R, Rochec J, Drabkin H. Epigenetics during EMT in lung cancer: EZH2 as a potential therapeutic target. Cancer Treat Res Commun 2017;12:40-48.
Fan DC, Zhao YR, Qi H, Hou JX, Zhang TH. MiRNA-506 presents multiple tumor suppressor activities by targeting EZH2 in nasopharyngeal carcinoma. Auris Nasus Larynx 2020;47(4):632-642.
Gan L, Xu M, Hua R, Tan C, Zhang J, Gong Y, et al. The polycomb group protein EZH2 induces epithelial-mesenchymal transition and pluripotent phenotype of gastric cancer cells by binding to PTEN promoter. J Hematol Oncol 2018;11(1):9.
He A, Shen X, Ma Q, Cao J, von Gise A, Zhou P, et al. PRC2 directly methylates GATA4 and represses its transcriptional activity. Genes Dev 2012;26(1):37-42.
He S, Wang J, Kato K, Xie F, Varambally S, Mineishi S, et al. Inhibition of histone methylation arrests ongoing graft-versus-host disease in mice by selectively inducing apoptosis of alloreactive effector T cells. Blood. 2012;119(5):1274-1282.
Ito T, Teo YV, Evans SA, Neretti N, Sedivy JM. Regulation of cellular senescence by Polycomb chromatin modifiers through distinct DNA damage-and histone methylation-dependent pathways. Cell Rep 2018;22(13):3480-3492.
Kim E, Kim M, Woo DH, Shin Y, Shin J, Chang N, et al. Phosphorylation of EZH2 activates STAT3 signaling via STAT3 methylation and promotes tumorigenicity of glioblastoma stem-like cells. Cancer Cell 2013;23(6):839-852.
Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, et al. EZH2 is a marker of aggressive breast cancer and promotes neoplastic transformation of breast epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:11606-11611.
Kondo Y, Shen L, Suzuki S, Kurokawa T, Masuko K, Tanaka Y, et al. Alterations of DNA methylation and histone modifications contribute to gene silencing in hepatocellular carcinomas. Hepatol Res 2007;37:974-983.
Krill L, Deng W, Eskander R, Mutch D, Zweizig S, Hoang B, et al. Overexpression of enhance of Zeste homolog 2 (EZH2) in endometrial carcinoma: An NRG Oncology/ Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2020;156(2):423-429.
Lai W, Pugh B. Understanding Nucleosome Dynamics and their Links to Gene Expression and DNA Replication. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18:548-562.
Li B, Chng WJ. EZH2 abnormalities in lymphoid malignancies: underlying mechanisms and therapeutic implications. J Hematol Oncol 2019;12(1):118.
Liu X, Lu X, Zhen F, Jin S, Yu T, Zhu Q, et al. LINC00665 induces acquired resistance to Gefitinib through recruiting EZH2 and activating PI3K/AKT pathway in NSCLC. Mol Ther Nucleic Acids 2019;16:155-161.
Lu C, Bonome T, Li Y, Kamat AA, Han LY, Schmandt R, et al. Gene alterations identified by expression profiling in tumor-associated endothelial cells from invasive ovarian carcinoma. Cancer Res 2007;67:1757-1768.
Lu C, Han HD, Mangala LS, Ali-Fehmi R, Newton CS, Ozbun L, et al. Regulation of tumor angiogenesis by EZH2. Cancer Cell 2010;18(2):185-197.
Ma J, Zhang J, Weng YC, Wang JC. EZH2-mediated microRNA-139-5p regulates epithelial-mesenchymal transition and lymph node metastasis of pancreatic cancer. Mol Cell 2018;41(9):868-880.
Majer C, Jin L, Scott M, Knutson S, Kuntz K, Keilhack H, et al. A687V EZH2 is a gain-of-function mutation found in lymphoma patients. FEBS Lett 2012;586(19):3448-3451.
Margueron R, Li G, Sarma K, Blais A, Zavadil J, Woodcock CL, et al. Ezh1 and Ezh2 maintain repressive chromatin through different mechanisms. Mol Cell 2008;32:503-518.
McCabe M, Graves A, Ganji G, Diaz E, Halsey W, Jiang Y, et al. Mutation of A677 in histone methyltransferase EZH2 in human B-cell lymphoma promotes hypertrimethylation of histone H3 on lysine 27 (H3K27). Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(8):2989-2994.
McCabe M, Ott H, Ganji G, Korenchuk S, Thompson C, Aller G. et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature 2012;492(7427):108-112.
Morey L, Helin K. Polycomb group protein-mediated repression of transcription. Trends Biochem Sci 2010;35:323-332.
Morin RD, Johnson NA, Severson T, Mungall A, An J, Goya R, et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet 2010;42(2):181-185.
Murai F, Koinuma D, Shinozaki-Ushiku A, Fukayama M, Miyaozono K, Ehata S. EZH2 promotes progression of small cell lung cancer by suppressing the TGF-β-Smad-ASCL1 pathway. Cell Discov 2015;1:15026.
Nakayama T, Yamashita M. Critical role of the polycomb and trithorax complexes in the maintenance of CD4 T cell memory. Semin Immunol 2009;21:78-83.
Nutt SL, Keenan C, Chopin M, Allan RS. EZH2 function in immune cell development. Biol Chem 2020;401(8):933-943.
Pellecchia S, Sepe R, Decaussin-Petrucci M, Ivan C, Shimizu M, Coppolaet C, et al. The long non-coding RNA Prader Willi/Angelman Region RNA5 (PAR5) is downregulated in anaplastic thyroid carcinomas where it acts as a tumor suppressor by reducing EZH2 activity. Cancers (Basel) 2020;12(1):E235.
Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetic silencing of TH1-type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy. Nature. 2015; 527(7577):249-253.
Qiu BQ, Lin XH, Ye XD, Huang W, Pei X, Xiong D, et al. Long non-coding RNA PSMA3-AS1 promotes malignant phenotypes of esophageal cancer by modulating the miR-101/ EZH2 axis as a ceRNA. Aging (Albany NY). 2020;12(2):1843-1856.
Schuettengruber B, Chourrout D, Vervoort M, Leblanc B, Cavalli G. Genome regulation by polycomb and trithorax proteins. Cell 2007;128:735-745.
Shen X, Liu Y, Hsu YJ, Fujiwara Y, Kim J, Mao X, et al. EZH1 mediates methylation on histone H3 lysine 27 and complements EZH2 in maintaining stem cell identity and executing pluripotency. Mol Cell 2008;32:491-502.
Simon JA, Lange CA. Roles of the EZH2 histone methyltransferase in cancer epigenetics. Mutat Res 2008;647(1-2):21-29.
Sparmann A, van Lohuizen M. Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat Rev Cancer 2006;6:846-856.
Sun J, Cai X, Yung MM, Zhou W, Li J, Zhang Y, et al. miR-137 mediates the functional link between c-Myc and EZH2 that regulates cisplatin resistance in ovarian cancer. Oncogene 2019;38(4):564-580.
Tang SH, Huang HS,WuHU, Tsai YT, Chuang MJ, Yu CP, et al. Pharmacologic down-regulation of EZH2 suppresses bladder cancer in vitro and in vivo. Oncotarget 2014;5:10342-10355.
Tremblay-LeMay R, Rastgoo N, Pourabdollah M, Chang H. EZH2 as a therapeutic target for multiple myeloma and other haematological malignancies. Biomark Res 2018;6:34.
Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M, Barrette TR, Kumar-Sinha C, Sanda MG, et al. The polycomb group protein EZH2 is involved in progression of prostate cancer. Nature 2002;419(6907):624-629.
Waddington CH. Canalization of development and genetic assimilation of acquired characters. Nature 1959;183:1654-1655.
Waddington CH. The epigenotype 1942. Int J Epidemiol 2012;41:10-13.
Wagener N, Macher-Goeppinger S, Pritsch M, Husing J, Hoppe-Seyler K, Schirmacher P, et al. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) expression is an independent prognostic factor in renal cell carcinoma. BMC Cancer 2010;10:524.
Wu Y, Zhang Z, Cenciarini ME, Proietti CJ, Amasino M, Hong T, et al. Tamoxifen resistance in breast cancer is regulated by the EZH2-ERα-GREB1 transcriptional axis. Cancer Res. 2018; 78(3):671-684.
Xu K, Wu ZJ, Groner AC, He HH, Cai C, Lis RT, et al. EZH2 oncogenic activity in castration-resistant prostate cancer cells is Polycomb independent. Science 2012;338(6113):1465-1469.
Yamagishi M, Hori M, Fujikawa D, Ohsugi T, Honma D, Adachi N, et al. Targeting excessive EZH1 and EZH2 activities for abnormal histone methylation and transcription network in malignant lymphomas. Cell Rep 2019;29: 2321-2337.
Yao Y, Hu H, Yang Y, Zhou G, Shang Z, Yang X, et al. Downregulation of enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is essential for the induction of autophagy and apoptosis in colorectal cancer cells. Genes (Basel) 2016;7:10.
Yin Y, Qiu S, Li X, Huang B, Xu Y, Peng Y. EZH2 suppression in glioblastoma shifts microglia toward M1 phenotype in tumor microenvironment. J Neuroinflammation 2017;14(1):220.
Zhang P, Su Y, Zhao M, Huang W, Lu Q. Abnormal histone modifications in PBMCs from patients with psoriasis vulgaris. Eur J Dermatol 2011;21(4):552-557.
Zhou J, Roh JW, Bandyopadhyay S, Chen Z, Munkarah AR, Hussein Y, et al. Overexpression of enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and focal adhesion kinase (FAK) in high grade endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2013;128:344-348.

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7487421B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤
JP7033764B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
CN114269735B (zh) 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
JP6254169B2 (ja) ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
AU2020255100B2 (en) N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer
KR102219441B1 (ko) 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
KR101877187B1 (ko) 치환된 다이하이드로이소퀴놀린온 화합물
AU2012299899B2 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds
JP2019163290A (ja) 新規グルタミナーゼ阻害剤
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
EP2287155B1 (en) Acylthiourea compound or salt thereof, and use thereof
CN113454081B (zh) 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗增生性疾病的用途
CA2894228A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2012068589A2 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP7420403B2 (ja) キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用
WO2013051672A1 (ja) チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品
KR20090064571A (ko) 신규 이미다졸론 유도체, 이들의 약물, 제약 조성물로서의 제법, 및 이들의 단백질 키나제 억제제, 특히 ｃｄｃ７ 억제제로서의 용도
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
WO2018157730A1 (zh) 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉与连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
AU2016288534A1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
CN112135821B (zh) 作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物
JP2019001715A (ja) 三環性化合物
KR20230081459A (ko) 헤테로사이클릭이 치환된 신규한 3-페닐피리딘과 4-페닐피리딘 유도체 및 이의 용도
CN112047941B (zh) 一种化合物及其制备由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病的药物的应用
JP7110335B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right