KR20230079397A - 신규 항-클라우딘18 항체 - Google Patents
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Abstract
항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 그를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 용도가 제공된다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 신규 항-클라우딘18 (특히, 항-클라우딘18.2) 항체 및 그의 항체 단편에 관한 것이다.
클라우딘 (CLDN) 단백질은 상피 및 내피의 치밀 접합부 내에 위치한 내재성 막 단백질이고, 이온 및 용질에 대한 세포주위 투과성을 조절하는 데 유용하다. CLDN18 녹오프 마우스는 증가된 용질 투과성 및 폐포액 클리어런스를 나타냈다. CLDN18 단백질은 다양한 암 유형에서 광범위하게 발현되고, 적어도 2종의 이소형, CLDN18.1 및 CLDN18.2를 가지며, 여기서 CLDN18.1 스플라이스 변이체는 폐에서 발현되고, CLDN18.2 스플라이스 변이체는 위 점막에서 발현되지만 다른 건강한 조직에서는 발현되지 않는다 (Singh et al., Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:105). CLDN18.2는 수명이 짧은 분화된 상피 세포로 제한되고 위선의 줄기 세포 구역에는 없는 발현 패턴을 갖는 고도로 선택적인 위 계통 (예를 들어, 위세포-특이적) 마커를 제공한다 (Sahin et al., Clin Cancer Res 14(23) 7624-7634, 2008). 사힌 (Sahin) 등은 또한 CLDN18.2가 췌장암, 위암, 식도암, 폐암 및 난소암을 포함한 여러 상이한 유형의 암에서 빈번하게 과다발현된다는 것을 보고하였다. 따라서, 공개된 보고는 CLDN18.2가 상피 세포-유래 종양과 연관된 질환의 암 면역요법의 개발을 위한 진단 도구 및 매력적인 표적일 수 있음을 시사하였다. 특히, CLDN18.2에 대해 생성된 모노클로날 항체인 졸베툭시맙 (IMAB362로도 공지됨)은 임상 시험으로부터 예비 결과를 얻었으며, 이는 진행성 위암에 도움이 된다는 것을 시사한다.
신규 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체에 대한 필요가 남아있다.
발명의 요약
본 개시내용 전반에 걸쳐, 단수 표현은 단수 표현의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 예로서, "항체"는 하나의 항체 또는 하나 초과의 항체를 의미한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CLDN18에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서
a) HCDR1은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1-28, 201, 202, 332-337로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
b) HCDR2는 서열식별번호: 29-67, 203, 338-343, 367로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
c) HCDR3은 서열식별번호: 68-94, 344-346으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
d) LCDR1은 서열식별번호: 95-113, 205, 347, 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
e) LCDR2는 서열식별번호: 114-123, 349, 350으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
f) LCDR3은 서열식별번호: 124-155, 204, 351-354로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서
a) HCDR1이 서열식별번호: 1, 4, 11, 15-20, 201, 202, 332-337로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
b) HCDR2가 서열식별번호: 29, 32, 43, 46-51, 53, 203, 338-343으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
c) HCDR3이 서열식별번호: 68, 69, 71, 79, 80-85, 344-346으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
d) LCDR1이 서열식별번호: 95, 96, 101-104, 106, 205, 347, 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
e) LCDR2가 서열식별번호: 114, 115, 117-122, 349, 350으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
f) LCDR3이 서열식별번호: 124, 127, 135, 137-142, 144, 204, 351-354로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서
a) HCDR1이 서열식별번호: 1, 4, 11, 15-20, 201, 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
b) HCDR2가 서열식별번호: 29, 32, 43, 46-51, 53, 203으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
c) HCDR3이 서열식별번호: 68, 69, 71, 79, 80-85로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
d) LCDR1이 서열식별번호: 95, 96, 101-104, 106, 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
e) LCDR2가 서열식별번호: 114, 115, 117-122로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
f) LCDR3이 서열식별번호: 124, 127, 135, 137-142, 144, 204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서
a) HCDR1이 서열식별번호: 16, 19, 201, 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
b) HCDR2가 서열식별번호: 47, 50, 203으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
c) HCDR3이 서열식별번호: 80, 83으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
d) LCDR1이 서열식별번호: 96, 103, 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
e) LCDR2가 서열식별번호: 118, 120으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
f) LCDR3이 서열식별번호: 138, 141, 204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다:
(1) 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 29의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 68의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(2) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(3) 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 31의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 70의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(4) 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 32의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(5) 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 33의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(6) 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 34의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(7) 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 32의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(8) 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(9) 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 36의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(10) 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(11) 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 38의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 73의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(12) 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 74의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(13) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 39의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(14) 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 40의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(15) 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 41의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 76의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(16) 서열식별번호: 10의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 42의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 77의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(17) 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 43의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(18) 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 44의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(19) 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 40의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(20) 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 45의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 78의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(21) 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(22) 서열식별번호: 15의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 46의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 79의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(23) 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(24) 서열식별번호: 201의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(25) 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 48의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 81의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(26) 서열식별번호: 18의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 49의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 82의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(27) 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 50의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(28) 서열식별번호: 202의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 50의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(29) 서열식별번호: 202의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 203의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(30) 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 51의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 84의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(31) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 52의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(32) 서열식별번호: 20의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(33) 서열식별번호: 21의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 54의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 86의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(34) 서열식별번호: 22의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 55의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 87의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(35) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 56의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(36) 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 57의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(37) 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 43의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 88의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(38) 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 58의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 89의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(39) 서열식별번호: 24의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 59의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(40) 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(41) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(42) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 62의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(43) 서열식별번호: 27의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 367의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 93의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(44) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 63의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(45) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 64의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(46) 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 65의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(47) 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 66의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 94의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(48) 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 66의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(49) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 67의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(50) 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(1) 서열식별번호: 95의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 124의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(2) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 125의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(3) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 126의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(4) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(5) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 116의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(6) 서열식별번호: 97의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 129의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(7) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 130의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(8) 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(9) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(10) 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 131의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(11) 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 132의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(12) 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 133의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(13) 서열식별번호: 100의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 134의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(14) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 135의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(15) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 136의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(16) 서열식별번호: 102의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 117의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 137의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(17) 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 138의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(18) 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 204의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(19) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 119의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 139의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(20) 서열식별번호: 104의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 140의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(21) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(22) 서열식별번호: 205의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(23) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 121의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 142의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(24) 서열식별번호: 105의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 143의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(25) 서열식별번호: 106의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 122의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 144의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(26) 서열식별번호: 95의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(27) 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 145의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(28) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 146의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(29) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 147의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(30) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(31) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(32) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(33) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(34) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(35) 서열식별번호: 109의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 123의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 151의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(36) 서열식별번호: 110의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(37) 서열식별번호: 111의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(38) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(39) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(40) 서열식별번호: 112의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(41) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(42) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(43) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(44) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 154의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(45) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 155의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(46) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(47) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(48) 서열식별번호: 113의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(49) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(50) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(51) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 HFR1, HFR2, HFR3 및 HFR4 중 1개 이상, 및/또는 경쇄 LFR1, LFR2, LFR3 및 LFR4 중 1개 이상을 추가로 포함하며, 여기서
a) HFR1은 서열식별번호: 355 또는 356의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
b) HFR2는 서열식별번호: 357 또는 358의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
c) HFR3은 서열식별번호: 359 또는 360의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
d) HFR4는 서열식별번호: 361 또는 362의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
e) LFR1은 서열식별번호: 363의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
f) LFR2는 서열식별번호: 364의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
g) LFR3은 서열식별번호: 365의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
h) LFR4는 서열식별번호: 366의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 206-259, 311-313, 318-321로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 260-310, 314-317, 322-324로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 210, 246으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 273, 307로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1개 이상의 아미노산 잔기 치환 또는 변형을 추가로 포함하지만, CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유한다. 일부 실시양태에서, 치환 또는 변형 중 적어도 하나는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열 중 1개 이상에 및/또는 비-CDR 서열 중 1개 이상에 존재한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fc 영역, 임의로 인간 이뮤노글로불린 (Ig)의 Fc 영역, 또는 임의로 인간 IgG의 Fc 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 또는 IgM으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 영역은 L235V, G236A, S239D, F243L, H268F, R292P, Y300L, V305I, S324T, A330L, I332E, 및 P396L로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 영역은 (1) G236A, S239D 및 I332E; (2) S239D, A330L 및 I332E; (3) S239D 및 I332E; (4) S239D, H268F, S324T 및 I332E; (5) F243L, R292P, Y300L, V305I 및 P396L; (6) L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 326-331로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 모노클로날 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 재조합 항체, 키메라 항체, 표지된 항체, 2가 항체, 항-이디오타입 항체 또는 융합 단백질이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 디술피드 안정화된 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화된 디아바디 (ds 디아바디), 단일-쇄 항체 분자 (scFv), scFv 이량체 (2가 디아바디), 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 CLDN18에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 CLDN18.1 및 인간 CLDN18.2 둘 다에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 FACS 검정에 의해 측정 시 2 nM 이하의 EC50으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 특성을 갖는다:
a) FACS 검정에 의해 측정 시 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합하지만 인간 CLDN18.1에는 특이적으로 결합하지 않음;
b) FACS 검정에 의해 측정 시 인간 CLDN18.2 및 마우스 CLDN18.2 둘 다에 특이적으로 결합함;
c) FACS 검정에 의해 측정 시 4 nM 이하의 EC50으로 마우스 CLDN18.2에 특이적으로 결합함;
d) 비아코어 검정에 의해 측정 시 10-8 M 이하의 KD 값으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합함;
e) 옥텟 검정에 의해 측정 시 10-8 M 이하의 KD 값으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합함.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 CLDN18에의 결합에 대해 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 항-CLDN18 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 CLDN18은 서열식별번호: 401의 아미노산 서열을 포함하는 인간 CLDN18.2이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 IMAB362가 아니며, 여기서 항체 IMAB362는 서열식별번호: 397의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 398의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이중특이적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CLDN18 이외의 제2 항원, 또는 CLDN18 상의 제2 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1개 이상의 접합체 모이어티에 연결된다. 일부 실시양태에서, 접합체 모이어티는 클리어런스-변형제, 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란타나이드, 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지, DNA-알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 튜불린-결합제, 정제 모이어티 또는 다른 항암 약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 막횡단 영역 및 세포내 신호 영역을 포함하는 키메라 항원 수용체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체의 항원-결합 단편은 scFv이다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체의 막횡단 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 막횡단 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체의 세포내 신호 영역은 CD3, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR 또는 그의 조합의 세포내 신호 영역 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물, 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체, 및 제2 치료제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 벡터가 발현되는 조건 하에 본 개시내용의 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체를 발현시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물, 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 상피-세포 유래 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항문암, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담낭암, 위암, 폐암, 기관지암, 골암, 간 및 담관암, 췌장암, 유방암, 간암, 난소암, 고환암, 신장암, 신우 및 요관암, 타액선암, 소장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 척추암, 뇌암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 식도암, 위장암, 피부암, 전립선암, 뇌하수체암, 질암, 갑상선암, 인후암, 교모세포종, 흑색종, 골수이형성 증후군, 육종, 기형종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, T 또는 B 세포 림프종, GI 기관 간질종, 연부 조직 종양, 간세포성 암종 또는 선암종, 또는 그의 전이이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암, 췌장암, 식도암, 난소암 또는 그의 전이이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 CLDN18을 발현하는 암 세포 또는 종양 침윤 면역 세포를, 임의로 비-암 세포에서 정상적으로 발견되는 수준보다 유의하게 더 높은 수준으로 갖는 것으로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 투여는 경구, 비강, 정맥내, 피하, 설하 또는 근육내 투여를 통한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법은 치료 유효량의 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제, 항암 약물, 방사선 요법제, 면역요법제, 항혈관신생제, 표적화 요법제, 세포 요법제, 유전자 요법제, 호르몬 요법제, 항바이러스제, 항생제, 진통제, 항산화제, 금속 킬레이트화제 및 시토카인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CLDN18-양성 세포를 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체에 노출시키는 것을 포함하는, CLDN18-양성 세포에서 CLDN18 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 샘플을 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체와 접촉시키는 것, 및 샘플에서 CLDN18의 존재 또는 양을 결정하는 것을 포함하는, 샘플에서 CLDN18의 존재 또는 양을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 a) 대상체로부터 수득된 샘플을 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체와 접촉시키는 것; b) 샘플에서 CLDN18의 존재 또는 양을 결정하는 것; 및 c) CLDN18의 존재 또는 양을 대상체에서의 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태의 존재 또는 상태와 상관시키는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 진단하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 활성의 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 진단하기 위한 진단 시약의 제조에서의 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CLDN18을 검출하는 데 유용한, 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본 개시내용의 제약 조성물 및/또는 본 개시내용의 키메라 항원 수용체를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 CLDN18은 인간 CLDN18.2이다.
도 1은 참조 항체 IMAB362를 사용한 hCLDN18.2 안정화된 단백질에 대한 ELISA 검정의 결과를 보여준다.
도 2는 면역화된 마우스의 혈청을 사용한 hCLDN18.2 안정화된 단백질에 대한 ELISA 검정의 결과를 보여준다.
도 3은 면역화된 마우스의 혈청을 사용한 CHO-K1-hCLDN18.2 안정한 세포주에 대한 FACS 검정의 결과를 보여준다.
도 4는 하이브리도마 스크리닝의 대표적인 도면을 보여준다.
도 5는 각각 HEK293-hCLDN18.2 세포 (도 5a), HEK293-hCLDN18.1 세포 (도 5b), HEK293-mCLDN18.2 세포 (도 5c), 및 SNU620 세포 (도 5d)에 대한 정제된 하이브리도마 항체의 결합 친화도를 보여준다.
도 6은 표적 세포로서 HEK293/hCLDN18.2 세포를 사용한 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 ADCC 연구 결과를 보여준다.
도 7은 표적 세포로서 NUGC-4/hCLDN18.2 세포를 사용한 ADCC 연구에서 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 용량 반응을 보여준다.
도 8은 표적 세포로서 HEK293-hCLDN18.1 세포를 사용한 ADCC 연구에서 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 용량 반응 결과를 보여준다.
도 9는 표적 세포로서 HEK293/hCLDN18.2 세포를 사용한 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 CDC 연구 결과를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 인간화 22E12 항체의 MFC/hCLDN18.2 세포에 대한 결합 친화도를 보여준다.
도 11a 및 도 11b는 SNU620/hCLDN18.2 세포에 대한 인간화 35B4 항체의 결합 친화도를 보여준다.
도 12a 및 도 12b는 NK92-CD16a 및 HEK293/hCLDN18.2 세포 (도 12a) 또는 NUGC4 세포 (도 12b)에 대한 인간화 22E12 및 35B4 항체의 ADCC 연구 결과를 보여준다.
도 13은 NK92-CD16a 및 HEK293/hCLDN18.2 세포에 대한 Fc 조작된 인간화 35B4 (도 13a) 및 22E12 (도 13b) 항체의 ADCC 연구 결과를 보여준다.
도 14는 본원에 제공된 항체의 면역조직화학 (IHC) 염색의 대표적인 영상을 보여준다.
도 15a 내지 15e는 각각 항체 hu35B4.H1L2 (도 15a), 항체 hu22E12.H1L2 (도 15b), 항체 ch99H8 (도 15c), 항체 ch97A9 (도 15d), 및 참조 항체 IMAB362 (도 15e)에 대한 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용한 동역학 연구 결과를 보여준다.
도 16은 SNU620 세포 상의 예시적인 항체의 내재화 비율을 보여준다.
도 17a 및 도 17b는 각각 비히클, 인간 IgG1 이소형, hu22E12.H1L2 단독, 항-SIRPα 항체 단독, 및 hu22E12.H1L2+항-SIRPα 항체 조합물의 처리 후 일수에 걸친 마우스에서의 종양 부피 변화 (도 17a; *는 p<0.05를 가리킴; ***는 p<0.001을 가리킴) 및 체중 변화 (도 17b)를 보여준다.
도 2는 면역화된 마우스의 혈청을 사용한 hCLDN18.2 안정화된 단백질에 대한 ELISA 검정의 결과를 보여준다.
도 3은 면역화된 마우스의 혈청을 사용한 CHO-K1-hCLDN18.2 안정한 세포주에 대한 FACS 검정의 결과를 보여준다.
도 4는 하이브리도마 스크리닝의 대표적인 도면을 보여준다.
도 5는 각각 HEK293-hCLDN18.2 세포 (도 5a), HEK293-hCLDN18.1 세포 (도 5b), HEK293-mCLDN18.2 세포 (도 5c), 및 SNU620 세포 (도 5d)에 대한 정제된 하이브리도마 항체의 결합 친화도를 보여준다.
도 6은 표적 세포로서 HEK293/hCLDN18.2 세포를 사용한 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 ADCC 연구 결과를 보여준다.
도 7은 표적 세포로서 NUGC-4/hCLDN18.2 세포를 사용한 ADCC 연구에서 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 용량 반응을 보여준다.
도 8은 표적 세포로서 HEK293-hCLDN18.1 세포를 사용한 ADCC 연구에서 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 용량 반응 결과를 보여준다.
도 9는 표적 세포로서 HEK293/hCLDN18.2 세포를 사용한 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 CDC 연구 결과를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 인간화 22E12 항체의 MFC/hCLDN18.2 세포에 대한 결합 친화도를 보여준다.
도 11a 및 도 11b는 SNU620/hCLDN18.2 세포에 대한 인간화 35B4 항체의 결합 친화도를 보여준다.
도 12a 및 도 12b는 NK92-CD16a 및 HEK293/hCLDN18.2 세포 (도 12a) 또는 NUGC4 세포 (도 12b)에 대한 인간화 22E12 및 35B4 항체의 ADCC 연구 결과를 보여준다.
도 13은 NK92-CD16a 및 HEK293/hCLDN18.2 세포에 대한 Fc 조작된 인간화 35B4 (도 13a) 및 22E12 (도 13b) 항체의 ADCC 연구 결과를 보여준다.
도 14는 본원에 제공된 항체의 면역조직화학 (IHC) 염색의 대표적인 영상을 보여준다.
도 15a 내지 15e는 각각 항체 hu35B4.H1L2 (도 15a), 항체 hu22E12.H1L2 (도 15b), 항체 ch99H8 (도 15c), 항체 ch97A9 (도 15d), 및 참조 항체 IMAB362 (도 15e)에 대한 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용한 동역학 연구 결과를 보여준다.
도 16은 SNU620 세포 상의 예시적인 항체의 내재화 비율을 보여준다.
도 17a 및 도 17b는 각각 비히클, 인간 IgG1 이소형, hu22E12.H1L2 단독, 항-SIRPα 항체 단독, 및 hu22E12.H1L2+항-SIRPα 항체 조합물의 처리 후 일수에 걸친 마우스에서의 종양 부피 변화 (도 17a; *는 p<0.05를 가리킴; ***는 p<0.001을 가리킴) 및 체중 변화 (도 17b)를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 개시내용의 하기 설명은 단지 본 개시내용의 다양한 실시양태를 예시하도록 의도된다. 따라서, 논의된 구체적 변형은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 본 개시내용의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 등가물, 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 이러한 등가 실시양태가 본원에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 공보, 특허 및 특허 출원을 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정의
본원에 사용된 용어 "항체"는 특이적 항원에 결합하는 임의의 이뮤노글로불린, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다가 항체, 2가 항체, 1이 항체, 다중특이적 항체 또는 이중특이적 항체를 포함한다. 천연 무손상 항체는 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함한다. 포유동물 중쇄는 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 분류되고, 각각의 중쇄는 가변 영역 (VH) 및 제1, 제2, 제3 및 임의로 제4 불변 영역 (각각 CH1, CH2, CH3, CH4)을 포함하고; 포유동물 경쇄는 λ 또는 κ로 분류되고, 각각의 경쇄는 가변 영역 (VL) 및 불변 영역을 포함한다. 항체는 "Y" 형태를 가지며, Y의 줄기는 디술피드 결합을 통해 함께 결합된 2개의 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역으로 이루어진다. Y의 각각의 아암은 단일 경쇄의 가변 및 불변 영역에 결합된 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1 불변 영역을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원 결합을 담당한다. 두 쇄 내의 가변 영역은 일반적으로 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 3개의 고도로 가변적인 루프를 함유한다 (경쇄 CDR은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 중쇄 CDR은 HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함함). 본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편에 대한 CDR 경계는 카바트(Kabat), IMGT, 코티아(Chothia) 또는 알-라지카니(Al-Lazikani)의 규정에 의해 정의 또는 확인될 수 있다 (Al-Lazikani, B., Chothia, C., Lesk, A. M., J. Mol. Biol., 273(4), 927 (1997); Chothia, C. et al., J Mol Biol. Dec 5;186(3):651-63 (1985); Chothia, C. and Lesk, A.M., J.Mol.Biol., 196,901 (1987); Chothia, C. et al., Nature. Dec 21-28;342(6252):877-83 (1989) ; Kabat E.A. et al., Sequences of Proteins of immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Marie-Paule Lefranc et al., Developmental and Comparative Immunology, 27: 55-77 (2003); Marie-Paule Lefranc et al., Immunome Research, 1(3), (2005); Marie-Paule Lefranc, Molecular Biology of B cells (second edition), chapter 26, 481-514, (2015)). 3개의 CDR은 프레임워크 영역 (FR) (LFR1, LFR2, LFR3, 및 LFR4를 포함한 경쇄 FR, HFR1, HFR2, HFR3, 및 HFR4를 포함한 중쇄 FR)으로 공지된 플랭킹 스트레치 사이에 개재되며, 이는 CDR보다 더 고도로 보존되고 고도로 가변성인 루프를 지지하는 스캐폴드를 형성한다. 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 항원-결합에 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 항체는 그의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에 기초하여 부류로 배정된다. 항체의 5가지 주요 부류 또는 이소형은 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이고, 이들은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤 중쇄의 존재를 특징으로 한다. 주요 항체 부류 중 몇몇은 하위부류, 예컨대 IgG1 (감마1 중쇄), IgG2 (감마2 중쇄), IgG3 (감마3 중쇄), IgG4 (감마4 중쇄), IgA1 (알파1 중쇄) 또는 IgA2 (알파2 중쇄)로 분류된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 그의 임의의 항원-결합 단편을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "항원-결합 단편"은 1개 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부분으로부터 형성된 항체 단편, 또는 항원에 결합하지만 무손상 천연 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 비제한적으로 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디술피드 안정화된 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화된 디아바디 (ds 디아바디), 단일-쇄 항체 분자 (scFv), scFv 이량체 (2가 디아바디), 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체를 포함한다. 항원-결합 단편은 모 항체가 결합하는 것과 동일한 항원에 결합할 수 있다.
항체와 관련하여 "Fab"는 디술피드 결합에 의해 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1 불변 영역에 결합된 단일 경쇄 (가변 및 불변 영역 둘 다)로 이루어지는 항체의 일부분을 지칭한다.
"Fab'"는 힌지 영역의 일부분을 포함하는 Fab 단편을 지칭한다.
"F(ab')2"는 Fab'의 이량체를 지칭한다.
항체 (예를 들어, IgG, IgA 또는 IgD 이소형)와 관련하여 "Fc"는 디술피드 결합을 통해 제2 중쇄의 제2 및 제3 불변 도메인에 결합된 제1 중쇄의 제2 및 제3 불변 도메인으로 이루어진 항체의 부분을 지칭한다. IgM 및 IgE 이소형의 항체와 관련하여 Fc는 제4 불변 도메인을 추가로 포함한다. 항체의 Fc 부분은 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 담당하지만, 항원 결합에서는 기능하지 않는다.
항체와 관련하여 "Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 보유하는 항체의 가장 작은 단편을 지칭한다. Fv 단편은 단일 중쇄의 가변 영역에 결합된 단일 경쇄의 가변 영역으로 이루어진다.
"단일-쇄 Fv 항체" 또는 "scFv"는 직접적으로 또는 펩티드 링커 서열을 통해 서로 연결된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역으로 이루어지는 조작된 항체를 지칭한다 (Huston JS et al. Proc Natl Acad Sci USA, 85:5879(1988)).
"단일-쇄 Fv-Fc 항체" 또는 "scFv-Fc"는 항체의 Fc 영역에 연결된 scFv로 이루어지는 조작된 항체를 지칭한다.
"낙타화 단일 도메인 항체", "중쇄 항체" 또는 "HCAb"는 2개의 VH 도메인을 함유하고 경쇄는 함유하지 않는 항체를 지칭한다 (Riechmann L. and Muyldermans S., J Immunol Methods. Dec 10; 231(1-2):25-38 (1999); Muyldermans S., J Biotechnol. Jun; 74(4):277-302 (2001); WO94/04678; WO94/25591; 미국 특허 번호 6,005,079). 중쇄 항체는 원래 낙타과로부터 유래되었다 (낙타, 단봉낙타, 및 라마). 경쇄가 없지만, 낙타화 항체는 진정한 항원-결합 레퍼토리를 갖는다 (Hamers-Casterman C. et al., Nature. Jun 3; 363(6428):446-8 (1993); Nguyen VK. et al. Immunogenetics. Apr; 54(1):39-47 (2002); Nguyen VK. et al. Immunology. May; 109(1):93-101 (2003)). 중쇄 항체의 가변 도메인 (VHH 도메인)은 적응 면역 반응에 의해 생성된 가장 작은 공지된 항원-결합 단위를 나타낸다 (Koch-Nolte F. et al., FASEB J. Nov; 21(13):3490-8. Epub 2007 Jun 15 (2007)).
"나노바디"는 중쇄 항체로부터의 VHH 도메인 및 2개의 불변 도메인 CH2 및 CH3으로 이루어지는 항체 단편을 지칭한다.
"디아바디" 또는 "dAb"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 포함하며, 여기서 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄에서 VL 도메인에 연결된 VH 도메인을 포함한다 (VH-VL 또는 VL-VH) (예를 들어, 문헌 [Holliger P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. Jul 15;90(14):6444-8 (1993); EP404097; WO93/11161 참조). 동일한 쇄에서 2개의 도메인 사이의 연결을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 연결되도록 강제되어 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 항원-결합 부위는 동일한 또는 상이한 항원 (또는 에피토프)을 표적화할 수 있다. 특정 실시양태에서, "이중특이적 ds 디아바디"는 2개의 상이한 항원 (또는 에피토프)을 표적화하는 디아바디이다.
"도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역만을 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 항체 단편을 지칭한다. 특정 예에서, 2개 이상의 VH 도메인은 펩티드 링커로 공유 연결되어 2가 또는 다가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 도메인은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "가"는 주어진 분자 내 명시된 개수의 항원 결합 부위의 존재를 지칭한다. 용어 "1가"는 단지 1개의 단일 항원-결합 부위를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 지칭하고; 용어 "다가"는 다중 항원-결합 부위를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 지칭한다. 따라서, 용어 "2가", "4가" 및 "6가"는 항원-결합 분자 내 각각 2개의 결합 부위, 4개의 결합 부위 및 6개의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2가이다.
본원에 사용된 "이중특이적" 항체는 2개의 상이한 모노클로날 항체로부터 유래된 단편을 갖고 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 인공 항체를 지칭한다. 2개의 에피토프는 동일한 항원 상에 존재할 수 있거나 또는 이들은 2개의 상이한 항원 상에 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, "scFv 이량체"는 한 모이어티의 VH가 다른 모이어티의 VL과 배위되어 동일한 항원 (또는 에피토프) 또는 상이한 항원 (또는 에피토프)을 표적화할 수 있는 2개의 결합 부위를 형성하도록 또 다른 VH-VL 모이어티와 이량체화된 VH-VL (펩티드 링커에 의해 연결됨)을 포함하는 2가 디아바디 또는 이중특이적 scFv (BsFv)이다. 다른 실시양태에서, "scFv 이량체"는 VH1과 VL1이 배위되고 VH2와 VL2가 배위되어 각각의 배위된 쌍이 상이한 항원 특이성을 갖도록 VL1-VH2 (또한 펩티드 링커에 의해 연결됨)와 회합된 VH1-VL2 (펩티드 링커에 의해 연결됨)를 포함하는 이중특이적 디아바디이다.
"dsFv"는 단일 경쇄의 가변 영역과 단일 중쇄의 가변 영역 사이의 연결이 디술피드 결합인 디술피드-안정화된 Fv 단편을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "(dsFv)2" 또는 "(dsFv-dsFv')"는 3개의 펩티드 쇄를 포함한다: 2개의 VH 모이어티는 펩티드 링커 (예를 들어 긴 가요성 링커)에 의해 연결되고 각각 2개의 VL 모이어티에 디술피드 가교를 통해 결합됨. 일부 실시양태에서, dsFv-dsFv'는 이중특이적이며, 여기서 각각의 디술피드 쌍형성된 중쇄 및 경쇄가 상이한 항원 특이성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "키메라"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 한 종으로부터 유래되고 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 다른 종으로부터 유래된 것인 항체 또는 항원-결합 단편을 의미한다. 예시적인 예에서, 키메라 항체는 인간으로부터 유래된 불변 영역 및 비-인간 동물, 예컨대 마우스로부터 유래된 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 기니 피그 또는 햄스터이다.
본원에 사용된 용어 "인간화"는 항체 또는 항원-결합 단편이 비-인간 동물로부터 유래된 CDR, 인간으로부터 유래된 FR 영역, 및 적용가능한 경우 인간으로부터 유래된 불변 영역을 포함하는 것을 의미한다. 본 개시내용에 제공된 인간화 항체의 CDR은 그의 모 항체의 CDR과 비교하여 돌연변이(들)를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "친화도"는 이뮤노글로불린 분자 (즉, 항체) 또는 그의 단편과 항원 사이의 비-공유 상호작용의 강도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 두 분자 사이의, 예를 들어 항체와 항원 사이의 비-무작위 결합 반응을 지칭한다. 특이적 결합은 결합 친화도, 예를 들어 KD 값, 즉 항원과 항원-결합 분자 사이의 결합이 평형에 도달할 때의 해리율 대 회합률의 비 (koff/kon)에 의해 나타내어지는 것을 특징으로 할 수 있다. KD는 표면 플라즈몬 공명 방법, 옥텟(Octet) 방법, 미세규모 열영동 방법, HPLC-MS 방법 및 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 검정 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다. ≤10-6 M (예를 들어 ≤5x10-7 M, ≤2x10-7 M, ≤10-7 M, ≤5x10-8 M, ≤2x10-8 M, ≤10-8 M, ≤5x10-9 M, ≤4x10-9 M, ≤3x10-9 M, ≤2x10-9 M, ≤10-9 M ≤5x10-10 M, ≤4x10-10 M, ≤3x10-10 M, ≤2x10-10 M, ≤10-10 M))의 KD 값은 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 CLDN18.2 (예를 들어 인간 CLDN18.2) 사이의 특이적 결합을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "CLDN18.2에의 결합에 대해 경쟁하는" 능력은 CLDN18.2와 제2 항-CLDN18.2 항체 사이의 결합 상호작용을 임의의 검출가능한 정도로 억제하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편의 능력을 지칭한다. 특정 실시양태에서, CLDN18.2에의 결합에 대해 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편은 CLDN18.2와 제2 항-CLDN18.2 항체 사이의 결합 상호작용을 적어도 85%, 또는 적어도 90% 억제한다. 특정 실시양태에서, 이러한 억제는 95% 초과, 또는 99% 초과일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "에피토프"는 항체가 결합하는 항원 상의 원자 또는 아미노산의 특이적인 기를 지칭한다. 두 항체가 항원에 대해 경쟁적인 결합을 나타내는 경우 이들은 항원 내의 동일한 또는 밀접하게 관련된 에피토프에 결합할 수 있다. 에피토프는 선형 또는 입체형태적일 수 있다 (즉, 이격된 아미노산 잔기를 포함함). 예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편이 항원에 대한 참조 항체의 결합을 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 차단하는 경우에, 항체 또는 항원-결합 단편은 참조 항체와 동일한/밀접하게 관련된 에피토프에 결합하는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 아민 (-NH2) 및 카르복실 (-COOH) 관능기를 각각의 아미노산에 특이적인 측쇄와 함께 함유하는 유기 화합물을 지칭한다. 아미노산의 명칭은 또한 본 개시내용에서 표준 단일 문자 또는 3-문자 코드로서 나타내어지며, 이는 하기와 같이 요약된다.
아미노산 서열과 관련하여 "보존적 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 생리화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 상이한 아미노산 잔기로 대체하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 보존적 치환은 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 (예를 들어 Met, Ala, Val, Leu 및 Ile) 중에서, 중성 친수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 (예를 들어 Cys, Ser, Thr, Asn 및 Gln) 중에서, 산성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 (예를 들어 Asp, Glu) 중에서, 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 (예를 들어 His, Lys 및 Arg) 중에서, 또는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 (예를 들어 Trp, Tyr 및 Phe) 중에서 이루어질 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 보존적 치환은 통상적으로 단백질 입체형태적 구조에서 유의한 변화를 초래하지 않고, 따라서 단백질의 생물학적 활성을 보유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상동"은 최적으로 정렬된 경우에 또 다른 서열에 대해 적어도 60% (예를 들어 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%)의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열 (또는 그의 상보적 가닥) 또는 아미노산 서열을 지칭한다.
아미노산 서열 (또는 핵산 서열)에 관하여 "퍼센트 (%) 서열 동일성"은 서열을 정렬하고, 필요한 경우에 갭을 도입하여 동일한 아미노산 (또는 핵산)의 최대 수를 달성한 후, 참조 서열에서의 아미노산 (또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 백분율로서 정의된다. 다시 말해서, 아미노산 서열 (또는 핵산 서열)의 퍼센트 (%) 서열 동일성은 그것이 비교되는 참조 서열에 대해 동일한 아미노산 잔기 (또는 염기)의 수를 후보 서열 또는 참조 서열 중 더 짧은 것에서의 아미노산 잔기 (또는 염기)의 총 수로 나눔으로써 계산될 수 있다. 아미노산 잔기의 보존적 치환은 동일한 잔기로서 고려될 수 있거나 고려되지 않을 수 있다. 퍼센트 아미노산 (또는 핵산) 서열 동일성을 결정하려는 목적을 위한 정렬은, 예를 들어 공중 이용가능한 도구, 예컨대 BLASTN, BLASTp (미국 국립 생물 정보 센터 (NCBI)의 웹사이트 상에서 이용가능함, 또한 문헌 [Altschul S.F. et al., J. Mol. Biol., 215:403-410 (1990); Stephen F. et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1997)] 참조), ClustalW2 (유럽 생물정보학 연구소의 웹사이트 상에서 이용가능함, 또한 문헌 [Higgins D.G. et al., Methods in Enzymology, 266:383-402 (1996); Larkin M.A. et al., Bioinformatics (Oxford, England), 23(21): 2947-8 (2007)] 참조), 및 ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 도구에 의해 제공되는 디폴트 파라미터를 사용할 수 있거나, 또는 예를 들어 적합한 알고리즘을 선택하는 것과 같이 정렬에 적절한 파라미터를 맞춤화할 수 있다.
본원에 사용된 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역이 그의 이펙터, 예컨대 C1 복합체 및 Fc 수용체에 결합하는 데 기여할 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시적인 이펙터 기능은 항체와 C1 복합체 상의 C1q 사이의 상호작용에 의해 매개되는 보체 의존성 세포독성 (CDC); 항체의 Fc 영역이 이펙터 세포 상의 Fc 수용체에 결합함으로써 매개되는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 및 식세포작용을 포함한다. 이펙터 기능은 다양한 검정, 예컨대 Fc 수용체 결합 검정, C1q 결합 검정 및 세포 용해 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에 사용된 "항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 Fc 수용체 (FcR)를 발현하는 이펙터 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체 또는 항원-결합 단편을 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 유발하는 세포-매개 반응을 지칭한다. "ADCC 활성" 또는 "ADCC 효과"는 표적 세포 상에 결합된 항체 또는 항원-결합 단편이 상기 기재된 바와 같은 ADCC 반응을 도출하는 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 "보체 의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 항체가 유기체의 보체계의 활성화를 통해 특이적 표적 세포 용해를 매개할 수 있는 메카니즘을 지칭한다. CDC에서, C1q는 항체에 결합하고, 상기 결합은 보체 캐스케이드를 촉발하고, 이것은 고전적 경로 보체 활성화의 결과로서 표적 세포의 표면에서 막 공격 복합체 (MAC) (C5b 내지 C9)의 형성을 유도한다. "CDC 활성" 또는 "CDC 효과"는 표적 세포에 결합되어 상기 기재된 바와 같은 CDC 반응을 도출하는 항체 또는 항원-결합 단편의 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 "표적 세포"는 Fc 영역을 포함하는 항체가, 일반적으로 Fc 영역에 대해 C-말단인 단백질 부분을 통해 특이적으로 결합하는 세포를 지칭한다. "이펙터 세포"는 하나 이상의 Fc 수용체를 발현하고 이펙터 기능을 수행하는 백혈구이다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 자연 킬러 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구를 포함하고; PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 이펙터 세포는 그의 천연 공급원으로부터, 예를 들어 혈액 또는 PBMC로부터 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 단리될 수 있다.
"단리된" 물질은 인간의 손에 의해 천연 상태로부터 변경된 것이다. "단리된" 조성물 또는 물질이 자연에서 발생하는 경우, 이는 그의 원래 환경으로부터 변화 또는 제거되었거나 또는 이들 둘 다이다. 예를 들어, 살아있는 동물에 자연적으로 존재하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 "단리된" 것이 아니지만, 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드가 실질적으로 순수한 상태로 존재하도록 그의 천연 상태의 공존 물질로부터 충분히 분리된 경우 이는 "단리된" 것이다. "단리된 핵산 서열"은 단리된 핵산 분자의 서열을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편"은 전기영동 방법 (예컨대 SDS-PAGE, 등전 포커싱, 모세관 전기영동), 또는 크로마토그래피 방법 (예컨대 이온 교환 크로마토그래피 또는 역상 HPLC)에 의해 결정시 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 순도를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 유전 요소가 그 유전 요소의 발현을 일으키도록, 예컨대 유전 요소에 의해 코딩된 단백질, RNA 또는 DNA를 생산하도록, 또는 유전 요소를 복제하도록 작동가능하게 삽입될 수 있는 비히클을 지칭한다. 벡터는 그것이 숙주 세포 내에 운반하는 유전 요소를 발현시키도록 숙주 세포를 형질전환, 형질도입 또는 형질감염시키기 위해 사용될 수 있다. 벡터의 예는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 인공 염색체, 예컨대 효모 인공 염색체 (YAC), 박테리아 인공 염색체 (BAC) 또는 P1-유래된 인공 염색체 (PAC), 박테리오파지, 예컨대 람다 파지 또는 M13 파지, 및 동물 바이러스를 포함한다. 벡터는 발현을 제어하는 다양한 요소, 예컨대 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선택 요소 및 리포터 유전자를 함유할 수 있다. 추가로, 벡터는 복제 기점을 함유할 수 있다. 벡터는 또한 그의 세포 내로의 진입을 보조하는 물질, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 바이러스 입자, 리포솜 또는 단백질 코팅을 포함할 수 있다. 벡터는 발현 벡터 또는 클로닝 벡터일 수 있다. 본 개시내용은 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 본원에 제공된 핵산 서열, 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 적어도 1종의 프로모터 (예를 들어 SV40, CMV, EF-1α), 및 적어도 1종의 선택 마커를 함유하는 벡터 (예를 들어 발현 벡터)를 제공한다.
본원에 사용된 어구 "숙주 세포"는 외인성 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터가 도입될 수 있거나 도입된 세포를 지칭한다.
용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 비-인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 마우스, 래트, 고양이, 토끼, 양, 개, 소, 닭, 양서류 및 파충류를 포함한다. 언급된 경우를 제외하고, 용어 "환자", "대상체" 또는 "개체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "항종양 활성"은 종양 세포 증식, 생존율 또는 전이 활성의 감소를 의미한다. 예를 들어, 항종양 활성은 요법이 없는 대조군과 비교하여, 요법 동안 발생하는 비정상 세포의 성장 속도에서의 저하, 또는 종양 크기 안정성 또는 감소, 또는 요법으로 인한 더 긴 생존으로써 나타날 수 있다. 이러한 활성은 이종이식편 모델, 동종이식편 모델, 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV) 모델, 및 항종양 활성을 조사하기 위한 관련 기술분야에 공지되어 있는 다른 기지의 모델을 포함하나 이에 제한되지는 않는 허용된 시험관내 또는 생체내 종양 모델을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에 사용된 질환, 장애 또는 상태를 "치료하는" 또는 그의 "치료"는 질환, 장애 또는 상태의 예방 또는 완화, 질환, 장애 또는 상태의 발병 또는 발생 속도의 둔화, 질환, 장애 또는 상태의 발생 위험의 감소, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 발생의 예방 또는 지연, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 증상의 감소 또는 종료, 질환, 장애 또는 상태의 완전 또는 부분 퇴행의 생성, 질환, 장애 또는 상태의 치유, 또는 그의 일부 조합을 포함한다.
용어 "진단", "진단하다" 또는 "진단하는"이란 병리학적 상태, 질환 또는 상태의 확인, 예컨대 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 관련 질환의 확인을 지칭하거나, 또는 특정한 치료 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 관련 질환을 갖는 대상체의 확인을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 진단은 CLDN18.2의 비정상적 양 또는 활성의 확인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 진단은 대상체에서의 암의 확인을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플" 또는 "샘플"은 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 기초하여 특징화 및/또는 확인되는 세포성 및/또는 다른 분자 실체를 함유하는 관심 대상체로부터 수득되거나 유래된 생물학적 조성물을 지칭한다. 생물학적 샘플은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수득된 대상체의 세포, 조직, 기관 및/또는 생물학적 유체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 유체 샘플이다. 일부 실시양태에서, 유체 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 점액 (비강 배액 및 가래 포함), 복막액, 흉막액, 흉액, 타액, 소변, 활액, 뇌척수액 (CSF), 흉강천자액, 복부액, 복수 또는 심막액이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 대상체의 위, 심장, 간, 비장, 폐, 신장, 피부 또는 혈관으로부터 수득된 조직 또는 세포이다.
본원에 사용된 "CLDN18"은 클라우딘18을 지칭하고, CLDN18.1 및 CLDN18.2를 포함한 그의 임의의 변이체, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 또는 CLDN18 유전자로 형질감염된 세포에 의해 발현되는 CLDN18의 입체형태, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 특정 실시양태에서, CLDN18은 인간 CLDN18이다. 본원에 사용된 CLDN18은 다른 동물 종, 예컨대 특히 인간, 마우스 및 시노몰구스로부터의 것일 수 있다. 용어 "CLDN18", "CLDN-18", "CLDN 18", "클라우딘18", "클라우딘-18", 또는 "클라우딘 18"은 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
"CLDN18.1"은 CLDN18의 스플라이스 변이체이고, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 또는 CLDN18.1 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 CLDN18.1의 번역후 변형된 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 용어 "CLDN18.1", "CLDN-18.1", "CLDN 18.1", "클라우딘18.1", "클라우딘-18.1" 또는 "클라우딘 18.1"은 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 인간 CLDN18.1 단백질의 예시적인 서열은 NCBI 참조 서열 번호 NP_057453.1에 개시되어 있다.
"CLDN18.2"는 CLDN18의 스플라이스 변이체이고, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 또는 CLDN18.2 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 CLDN18.2의 번역후 변형된 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 용어 "CLDN18.2", "CLDN-18.2", "CLDN 18.2", "클라우딘18.2", "클라우딘-18.2" 또는 "클라우딘 18.2"는 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 인간 CLDN18.2 단백질의 예시적인 서열은 NCBI 참조 서열 번호 NP_001002026.1에 개시되어 있다.
용어 "항-CLDN18 항체"는 CLDN18 (예를 들어 인간 CLDN18)에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 용어 "항-인간 CLDN18 항체"는 인간 CLDN18에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 CLDN18.1 및 CLDN18.2 둘 다에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 CLDN18.2에 특이적으로 결합할 수 있지만, CLDN18.1에는 결합하지 않거나 또는 CLDN18.1에 덜 잘 결합한다 (예를 들어 CLDN18.1에 대한 결합 친화도는 CLDN18.2에 대한 것보다 적어도 10배 더 낮거나, 또는 CLDN18.2에 대한 것보다 적어도 50배 더 낮거나, 또는 적어도 100배 더 낮거나, 또는 적어도 200배 더 낮음). 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 CLDN18.1에 대한 검출가능한 결합 친화도를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 FACS 검정에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 FACS 검정에 의해 검출된 평균 형광 강도 (MFI)에 의해 결정된다.
본원에 사용된 "CLDN18 관련" 질환, 장애 또는 상태는 CLDN18의 증가되거나 감소된 발현 또는 활성에 의해 유발되거나, 악화되거나, 또는 달리 연관된 임의의 질환 또는 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태는 과도한 세포 증식과 관련된 장애, 예컨대 예를 들어 암이다. 특정 실시양태에서, CLDN18 관련 질환 또는 상태는 CLDN18 및/또는 CLDN18 관련 유전자 예컨대 CLDN18.1 유전자 또는 CLDN18.2 유전자의 발현 또는 과다발현을 특징으로 한다.
용어 "제약상 허용되는"은 지정된 담체, 비히클, 희석제, 부형제(들) 및/또는 염이 일반적으로 제제를 구성하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 상용성이고, 그의 수용자와 생리학상 상용성인 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "CLDN18-양성 세포"는 세포의 표면 상에 CLDN18을 발현하는 세포 (예를 들어 상피 세포)를 지칭한다.
항-CLDN18 항체
본 개시내용은 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 본원에 제공된 항-CLDN18 항체 및 항원-결합 단편은 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 특이적으로 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 인간 CLDN18 (특히, 인간 CLDN18.2)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 인간 CLDN18.1 및 인간 CLDN18.2 둘 다에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 비아코어 검정에 의해 측정 시 10-7 M 이하, 8x10-8 M 이하, 5x10-8 M 이하, 2x10-8 M 이하, 10-8 M 이하, 8x10-9 M 이하, 5x10-9 M 이하, 2x10-9 M 이하, 10-9 M 이하, 8x10-10 M 이하, 7x10-10 M 이하, 6x10-10 M 이하, 5x10-10 M 이하, 4x10-10 M 이하, 3x10-10 M 이하, 2x10-10 M 이하의 KD 값으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다. 비아코어 검정은 표면 플라즈몬 공명 기술에 기초하며, 예를 들어 문헌 [Murphy, M. et al., Current protocols in protein science, Chapter 19, unit 19.14, 2006]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 옥텟 검정에 의해 측정 시 10-8 M 이하, 8x10-9 M 이하, 5x10-9 M 이하, 1x10-9 M 이하, 8x10-10 M 이하, 5x10-10 M 이하, 1x10-10 M 이하, 8x10-11 M 이하, 5x10-11 M 이하, 1x10-11 M 이하, 8x10-12 M 이하, 5x10-12 M 이하, 1x10-12 M 이하의 KD 값으로 인간 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 특이적으로 결합한다. 옥텟 검정은 생물-층 간섭측정 기술에 기초하며, 예를 들어 문헌 [Abdiche, Yasmina N., et al. Analytical biochemistry 386.2 (2009): 172-180, 및 Sun Y S., Instrumentation Science & Technology, 2014, 42(2): 109-127]을 참조한다.
본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 CLDN18에 대한 결합은 또한 "반수 최대 유효 농도" (EC50) 값으로 나타낼 수 있으며, 이는 그의 최대 결합의 50%가 관찰되는 항체의 농도를 지칭한다. EC50 값은 관련 기술분야에 공지된 결합 검정, 예를 들어 직접 또는 간접 결합 검정, 예컨대 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), FACS 검정 및 다른 결합 검정에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 FACS 검정에 의해 10-9 M 이하, 8x10-10 M 이하, 7x10-10 M 이하, 6x10-10 M 이하, 5x10-10 M 이하, 4x10-10 M 이하, 3x10-10 M 이하, 2x10-10 M 이하의 EC50 값 (즉, 50% 결합 농도)으로 인간 또는 마우스 CLDN18 (특히, 인간 또는 마우스 CLDN18.2)에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 결합은 ELISA 또는 FACS 검정에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, EC50 값은 본 개시내용의 실시예 2.3에 기재된 방법에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CLDN 패밀리의 다른 구성원 (예를 들어, CLDN18.1)에 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 예를 들어 FACS 검정에 의해 측정 시, 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합하지만, 인간 CLDN18.1에는 특이적으로 결합하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 FACS 검정에 의해 10-8 M 이하, 8x10-9 M 이하, 5x10-9 M 이하, 2x10-9 M 이하, 10-9 M 이하, 8x10-10 M 이하, 7x10-10 M 이하, 6x10-10 M 이하, 5x10-10 M 이하, 또는 4x10-10 M 이하의 EC50 값으로 마우스 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
예시적인 항-CLDN18 항체
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1-155, 201-205, 332-354, 및 367로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 CDR을 포함하는 항-CLDN18 항체 (예를 들어 항-CLDN18.2 항체) 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1-155, 201-205, 332-354, 및 367 중 임의의 것에 대해 1, 2 또는 3개 이하의 아미노산 잔기 치환을 갖는 항체 및 그의 항원 결합 단편을 추가로 포괄한다. 상기 기재된 바와 같은 각각의 CDR의 구체적 아미노산 서열이 하기 표 2에서 제시된다.
본원에 사용된 항체 "99H8"은 서열식별번호: 254의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 302의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "99G8"은 서열식별번호: 229의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 282의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "99A7"은 서열식별번호: 235의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 288의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "97A9"는 서열식별번호: 250의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 290의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "84E8"은 서열식별번호: 236의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 293의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "83H3"은 서열식별번호: 256의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 268의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "80F10"은 서열식별번호: 251의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 291의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "79C3"은 서열식별번호: 220의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 284의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "78H6"은 서열식별번호: 222의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 260의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "73E4"는 서열식별번호: 253의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 270의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "69B2"는 서열식별번호: 232의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 287의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "68E9"는 서열식별번호: 223의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 285의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "68D1"은 서열식별번호: 252의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 272의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "66E6"은 서열식별번호: 255의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 299의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "66E12"는 서열식별번호: 233의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 292의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "64C1"은 서열식별번호: 217의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 262의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "64C10"은 서열식별번호: 219의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 264의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "61A5"는 서열식별번호: 211의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 261의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "60F11"은 서열식별번호: 234의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 274의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "59G12"는 서열식별번호: 216의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 263의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "59F5"는 서열식별번호: 218의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 262의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "59E7"은 서열식별번호: 215의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 263의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "56B2"는 서열식별번호: 227의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 286의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "54F5"는 서열식별번호: 221의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 281의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "38B9"는 서열식별번호: 213의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 308의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "35B4"는 서열식별번호: 210의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 307의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "35A10"은 서열식별번호: 207의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 280의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "33G12"는 서열식별번호: 212의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 309의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "22E12"는 서열식별번호: 246의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 273의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "15E10"은 서열식별번호: 208의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 278의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "100F4"는 서열식별번호: 249의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 294의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "40C1"은 서열식별번호: 214의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 269의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "41B3"은 서열식별번호: 206의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 305의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "66D7-1"은 서열식별번호: 230의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 279의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "66D7-2"는 서열식별번호: 257의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 271의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "51G10"은 서열식별번호: 259의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 271의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "365F6"은 서열식별번호: 241의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 283의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "360C2"는 서열식별번호: 231의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 306의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "319F2"는 서열식별번호: 230의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 303의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "317A7"은 서열식별번호: 248의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "315F10"은 서열식별번호: 258의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "314D7"은 서열식별번호: 245의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 266의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "310H5"는 서열식별번호: 228의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 300의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "308E8"은 서열식별번호: 247의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "305G8"은 서열식별번호: 244의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 266의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "256C10-1"은 서열식별번호: 258의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 301의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "256C10-2"는 서열식별번호: 209의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 301의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "248D9"는 서열식별번호: 238의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 275의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "246B8"은 서열식별번호: 240의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 276의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "243A8"은 서열식별번호: 226의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 297의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "242G5"는 서열식별번호: 224의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 296의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "237E3"은 서열식별번호: 226의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 298의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "226E9"는 서열식별번호: 225의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 310의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "226D5"는 서열식별번호: 239의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 277의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "217B5"는 서열식별번호: 237의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 304의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "214E4"는 서열식별번호: 243의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 267의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "213A9"는 서열식별번호: 242의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 295의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "206C7"은 서열식별번호: 244의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 265의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "203D12"는 서열식별번호: 242의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 항체 "203A5"는 서열식별번호: 225의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 296의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체를 지칭한다.
상기 기재된 바와 같은 각각의 예시적인 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 구체적 아미노산 서열이 하기 표 3에서 제시된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 항체 99H8, 99G8, 99A7, 97A9, 84E8, 83H3, 80F10, 79C3, 78H6, 73E4, 69B2, 68E9, 68D1, 66E6, 66E12, 64C1, 64C10, 61A5, 60F11, 59G12, 59F5, 59E7, 56B2, 54F5, 38B9, 35B4, 35A10, 33G12, 22E12, 15E10, 100F4, 40C1, 41B3, 66D7-1, 66D7-2, 51G10, 365F6, 360C2, 319F2, 317A7, 315F10, 314D7, 310H5, 308E8, 305G8, 256C10-1, 256C10-2, 248D9, 246B8, 243A8, 242G5, 237E3, 226E9, 226D5, 217B5, 214E4, 213A9, 206C7, 203D12 또는 203A5 중 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 CDR 서열을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1-28, 201, 202, 332-337로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 29-67, 203, 338-343, 367로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 68-94, 344-346으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 95-113, 205, 347, 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114-123, 349, 350으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 124-155, 204, 351-354로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1, 4, 11, 15-20, 201, 202, 332-337로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 29, 32, 43, 46-51, 53, 203, 338-343으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 68, 69, 71, 79, 80-85, 344-346으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 95, 96, 101-104, 106, 205, 347, 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114, 115, 117-122, 349, 350으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 124, 127, 135, 137-142, 144, 204, 351-354로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1, 4, 11, 15-20, 201, 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 29, 32, 43, 46-51, 53, 203으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 68, 69, 71, 79, 80-85로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 95, 96, 101-104, 106, 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114, 115, 117-122로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 124, 127, 135, 137-142, 144, 204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 16, 19, 201, 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47, 50, 203으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 80, 83으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96, 103, 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118, 120으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 138, 141, 204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 29의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 68의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 95의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 124의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 125의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 31의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 70의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 126의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 32의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 33의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 116의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 34의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 97의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 129의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 32의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 130의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 36의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 130의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 38의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 73의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 74의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 130의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 32의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 39의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 131의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 33의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 40의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 132의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 41의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 76의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 133의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 10의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 42의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 77의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 100의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 134의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 43의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 135의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 44의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 132의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 40의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 132의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 44의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 132의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 45의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 78의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 136의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 130의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 15의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 46의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 79의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 102의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 117의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 137의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 138의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 48의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 81의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 119의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 139의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 18의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 49의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 82의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 104의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 140의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 50의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 51의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 84의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 121의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 142의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 52의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 105의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 143의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 20의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 106의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 122의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 144의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 21의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 54의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 86의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 95의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 22의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 55의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 87의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 145의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 56의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 57의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 43의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 88의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 146의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 58의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 89의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 147의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 22의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 55의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 87의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 130의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 24의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 59의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 62의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 24의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 59의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 109의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 123의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 151의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 27의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 367의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 93의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 109의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 123의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 151의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 63의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 110의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 64의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 111의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 65의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 66의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 94의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 65의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 112의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 66의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 154의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 67의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 155의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 63의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 113의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 66의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 204의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 201의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 138의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 201의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 204의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 202의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 203의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 202의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 203의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 205의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 50의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3, 및/또는 서열식별번호: 205의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
상기 기재된 60종의 모노클로날 항체 각각의 중쇄 ("H"로 표시됨) 가변 영역, 경쇄 ("L"로 표시됨) 가변 영역, HCDR 및 LCDR의 서열식별번호를 하기 표 1에 제시한다. 달리 나타내지 않는 한, CDR 경계는 카바트의 관례에 의해 정의되거나 확인되었다. 60종의 예시적인 모노클로날 항체의 각각의 CDR의 아미노산 서열을 하기 표 2에 제시한다. 60종의 예시적인 모노클로날 항체의 각각의 VH 및 VL의 아미노산 서열을 하기 표 3에 제시한다.
표 1. 60종의 예시적인 모노클로날 항체의 VH, VL, HCDR 및 LCDR의 서열식별번호.
표 2. 60종의 예시적인 모노클로날 항체의 각각의 CDR의 아미노산 서열.
표 3. 60종의 예시적인 모노클로날 항체의 각각의 VH 및 VL의 아미노산 서열.
60종의 예시적인 모노클로날 항체 각각이 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 결합할 수 있고, 항원-결합 특이성이 주로 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역에 의해 제공된다는 것을 고려하면, 60종의 예시적인 모노클로날 항체 각각의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열은 "혼합 및 매칭"되어 (즉, 상이한 항체로부터의 CDR이 혼합 및 매칭될 수 있지만, 각각의 항체는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유해야 함) 본 개시내용의 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 결합 분자를 생성할 수 있다. 이러한 "혼합 및 매칭"된 항체의 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 결합은 상기 및 실시예에 기재된 결합 검정을 사용하여 시험될 수 있다. 바람직하게는, VH CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VH 서열로부터의 HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체된다. 마찬가지로, VL CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VL 서열로부터의 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3 서열은 바람직하게는 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체된다. 예를 들어, 항체 99H8 및 99G8의 HCDR1은 일부 구조적 유사성을 공유하고, 따라서 혼합 및 매칭에 적용가능하다. 신규 VH 및 VL 서열이 1개 이상의 VH 및/또는 VL CDR 서열을 60종의 예시적인 모노클로날 항체에 대해 본원에 개시된 CDR 서열로부터의 구조적으로 유사한 서열로 치환함으로써 생성될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
CDR은 항원 결합을 담당하는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 6개의 CDR 모두가 필수적이거나 또는 불변하는 것은 아니라는 것이 밝혀졌다. 다시 말해서, 60종의 예시적인 모노클로날 항체 각각에서 1개 이상의 CDR을 교체하거나 변화시키거나 변형시키지만, CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 특이적 결합 친화도를 실질적으로 유지하는 것이 가능하다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 항체 및 그의 항원-결합 단편이 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 특이적으로 결합할 수 있는 한, 적합한 프레임워크 영역 (FR) 서열을 포함한다. 상기 표 2에 제공된 CDR 서열은 마우스 항체로부터 수득되지만, 이들은 관련 기술분야에 공지된 적합한 방법, 예컨대 재조합 기술을 사용하여 임의의 적합한 종, 예컨대 특히 마우스, 인간, 래트, 토끼의 임의의 적합한 FR 서열에 그라프팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 156의 서열을 포함하는 HFR1, 서열식별번호: 162의 서열을 포함하는 HFR2, 서열식별번호: 169의 서열을 포함하는 HFR3, 서열식별번호: 177의 서열을 포함하는 HFR4, 서열식별번호: 179의 서열을 포함하는 LFR1, 서열식별번호: 185의 서열을 포함하는 LFR2, 서열식별번호: 190의 서열을 포함하는 LFR3, 서열식별번호: 198의 서열을 포함하는 LFR4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 158의 서열을 포함하는 HFR1, 서열식별번호: 165의 서열을 포함하는 HFR2, 서열식별번호: 172의 서열을 포함하는 HFR3, 서열식별번호: 177의 서열을 포함하는 HFR4, 서열식별번호: 182의 서열을 포함하는 LFR1, 서열식별번호: 189의 서열을 포함하는 LFR2, 서열식별번호: 194의 서열을 포함하는 LFR3, 서열식별번호: 198의 서열을 포함하는 LFR4를 포함한다. 상기 FR의 아미노산 서열이 하기 표 4에서 제시된다.
표 4. 뮤린 FR의 아미노산 서열
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 인간화된 것이다. 그의 인간화 항체 또는 항원-결합 단편은 인간에서의 그의 감소된 면역원성에 있어서 바람직하다. 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열이 인간 또는 실질적으로 인간 FR 서열에 그라프팅되기 때문에 그의 가변 영역에 있어서 키메라이다. 항체 또는 항원-결합 단편의 인간화는 비-인간 (예컨대 뮤린) CDR 유전자를 인간 이뮤노글로불린 유전자에서의 상응하는 인간 CDR 유전자로 치환시킴으로써 본질적으로 수행될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536] 참조).
이러한 목적을 달성하기 위해 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 적합한 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인이 선택될 수 있다. 예시적인 예에서, "최적-피트" 접근법이 사용될 수 있으며, 여기서 비-인간 (예를 들어 설치류) 항체 가변 도메인 서열이 공지된 인간 가변 도메인 서열의 데이터베이스에 대해 스크리닝되거나 BLAST 검색되고, 비-인간 질의 서열에 가장 가까운 인간 서열이 비-인간 CDR 서열을 그라프팅하기 위한 인간 스캐폴드로서 확인되고 사용된다 (예를 들어 문헌 [Sims et al., (1993) J. Immunol. 151:2296; Chothia et al. (1987) J. Mot. Biol. 196:901] 참조). 대안적으로, 모든 인간 항체의 컨센서스 서열로부터 유래된 프레임워크가 비-인간 CDR의 그라프팅을 위해 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; Presta et al. (1993) J. Immunol.,151:2623] 참조).
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 35B4의 15종의 인간화 항체를 제공하며, 이는 각각 hu35B4.H1L1, hu35B4.H1L2, hu35B4.H1L3, hu35B4.H1L4, hu35B4.H1L1S92A, hu35B4.H2L1, hu35B4.H2L2, hu35B4.H2L3, hu35B4.H2L4, hu35B4.H2L1S92A, hu35B4.H3L1, hu35B4.H3L2, hu35B4.H3L3, hu35B4.H3L4, hu35B4.H3L1S92A로 지정된다. 35B4의 각각의 인간화 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열식별번호 및 구체적 아미노산 서열이 하기 표 5 및 표 6에서 제시된다. 35B4의 각각의 인간화 항체의 FR의 서열식별번호 및 구체적 아미노산 서열이 하기 표 7 및 표 8에서 제시된다. 각각의 인간화 항체 hu35B4.H1L1, hu35B4.H1L2, hu35B4.H1L3, hu35B4.H1L4, hu35B4.H2L1, hu35B4.H2L2, hu35B4.H2L3, hu35B4.H2L4, hu35B4.H3L1, hu35B4.H3L2, hu35B4.H3L3, hu35B4.H3L4는 서열식별번호: 201의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 138의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하고; 각각의 인간화 항체 hu35B4.H1L1S92A, hu35B4.H2L1S92A, hu35B4.H3L1S92A는 서열식별번호: 201의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3, 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 204의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 상기 기재된 35B4의 15종의 인간화 항체의 CDR 경계는 IMGT의 관례에 의해 정의되거나 확인되었다.
표 5. 35B4의 인간화 항체 각각에 대한 인간화 가변 영역의 서열식별번호.
표 6. 35B4의 인간화 항체 각각에 대한 인간화 가변 영역의 아미노산 서열.
표 7. 35B4의 인간화 항체에 대한 각각의 인간화 중쇄 및 경쇄 가변 영역에 대한 FR의 서열식별번호.
표 8. 35B4의 인간화 항체에 대한 인간화 FR의 아미노산 서열.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 22E12의 12종의 인간화 항체를 제공하며, 이는 각각 hu22E12.H1L1, hu22E12.H1L2, hu22E12.H1L3, hu22E12.H2L1, hu22E12.H2L2, hu22E12.H2L3, hu22E12.H3L1, hu22E12.H3L2, hu22E12.H3L3, hu22E12.H4L1, hu22E12.H4L2, hu22E12.H4L3으로 지정된다. 22E12의 각각의 인간화 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열식별번호 및 구체적 아미노산 서열이 하기 표 9 및 표 10에서 제시된다. 22E12의 각각의 인간화 항체의 FR의 서열식별번호 및 구체적 아미노산 서열이 하기 표 11 및 표 12에서 제시된다. 상기 22E12에 대한 12종의 인간화 항체 각각은 서열식별번호: 202의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 203의 서열을 포함하는 HCDR2, 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3; 서열식별번호: 205의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 상기 기재된 22E12의 12종의 인간화 항체의 CDR 경계는 IMGT의 관례에 의해 정의되거나 확인되었다.
표 9. 22E12의 인간화 항체 각각에 대한 인간화 가변 영역의 서열식별번호.
표 10. 22E12의 인간화 항체 각각에 대한 인간화 가변 영역의 아미노산 서열.
표 11. 22E12의 인간화 항체에 대한 각각의 인간화 중쇄 및 경쇄 가변 영역에 대한 FR의 서열식별번호.
표 12. 22E12의 인간화 항체에 대한 인간화 FR의 아미노산 서열.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 비-인간인 CDR 서열을 제외하고는 실질적으로 모든 인간 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 가변 영역 FR, 및 존재하는 경우 불변 영역은 전적으로 또는 실질적으로 인간 이뮤노글로불린 서열로부터의 것이다. 인간 FR 서열 및 인간 불변 영역 서열은 상이한 인간 이뮤노글로불린 유전자로부터 유래될 수 있으며, 예를 들어 FR 서열은 하나의 인간 항체로부터 유래되고 불변 영역은 또 다른 인간 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 중쇄 HFR1-4 및/또는 경쇄 LFR1-4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간으로부터 유래된 FR 영역은 그것이 유래된 인간 이뮤노글로불린과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 FR의 1개 이상의 아미노산 잔기는 모 비-인간 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환된다. 이는 특정 실시양태에서 결합 특징을 최적화하기 위해 (예를 들어, 결합 친화도를 증가시키기 위해) 인간화 항체 또는 그의 단편을 비-인간 모 항체 구조에 매우 근접하게 만드는 데 바람직할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인의 각각의 인간 FR 서열에서 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 치환, 또는 모든 FR 서열에서 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 잔기에서의 이러한 변화는 중쇄 FR 영역에만, 경쇄 FR 영역에만, 또는 둘 다의 쇄에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 FR 서열의 1개 이상의 아미노산은 결합 친화도를 증가시키기 위해 무작위로 돌연변이된다. 특정 실시양태에서, 인간 FR 서열의 1개 이상의 아미노산은 결합 친화도를 증가시키기 위해 모 비-인간 항체의 상응하는 아미노산(들)으로 복귀 돌연변이된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 EX62X63LX64ESGGX65X66X67QPGGSLX68LSCAA (서열식별번호: 355) 또는 QVQLX69QX70GX71EX72X73KX74GX75SVKX76SCKAS (서열식별번호: 356)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 중쇄 HFR1, WVRQX77PX78KX79LEWVX80 (서열식별번호: 357) 또는 WVX81QX82PGQGLEWX83G (서열식별번호: 358)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 중쇄 HFR2, RFTISRDNX84X85NTLX86LQMX87SLX88X89EDTAX90YYCAX91 (서열식별번호: 359) 또는 X93X94TX95TX96DX97SX98X99TX100YMX101LSSLX102SEDX103AVYX104CAX105 (서열식별번호: 360)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 중쇄 HFR3, 및 WGQGTLVTVSX92 (서열식별번호: 361) 또는 WGQGTLVTVSX106 (서열식별번호: 362)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 중쇄 HFR4를 포함하는 인간화 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 X62=A 또는 V이고; X63=K 또는 Q이고; X64=V 또는 L이고; X65=D 또는 G이고; X66=F 또는 L이고; X67=M 또는 V이고; X68=K 또는 R이고; X69=Q 또는 V이고; X70=P 또는 S이고; X71=T 또는 A이고; X72=L 또는 V이고; X73=V 또는 K이고; X74=T 또는 P이고; X75=T 또는 A이고; X76=L 또는 V이고; X77=T 또는 A이고; X78=E 또는 G이고; X79=R 또는 G이고; X80=A 또는 S이고; X81=I 또는 R이고; X82=R 또는 A이고; X83=I 또는 M이고; X84=A 또는 S이고; X85=R 또는 K이고; X86=F 또는 Y이고; X87=S 또는 N이고; X88=Q 또는 R이고; X89=S 또는 A이고; X90=I 또는 V이고; X91=T 또는 K이고; X93=K 또는 R이고; X94=A 또는 V이고; X95=L 또는 M이고; X96=L 또는 R이고; X97=R 또는 T이고; X98=S 또는 T이고; X99=T 또는 S이고; X100=A 또는 V이고; X101=Q 또는 E이고; X102=T 또는 R이고; X103=S 또는 T이고; X104=F 또는 Y이고; X105=G 또는 R이고; X92=A 또는 S이고; X106=A 또는 S이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 X107IX108X109X110QSPX111X112LX113X114X115X116GX117X118X119TX120X121C (서열식별번호: 363)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 경쇄 LFR1, WYQQKPGX122X123PKX124X125IY (서열식별번호: 364)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 경쇄 LFR2, GVPX126RFX127GSGSGTX128X129X130LTIX131X132X133X134X135EDX136AX137YX138C (서열식별번호: 365)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 경쇄 LFR3, 및 FGX139GTKLEX140K (서열식별번호: 366)의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 경쇄 LFR4를 포함하는 인간화 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 X107=Q 또는 D이고; X108=V 또는 Q이고; X109=L 또는 M이고; X110=S 또는 T이고; X111=A 또는 S 또는 D이고; X112=I 또는 F 또는 S이고; X113=S 또는 T 또는 A이고; X114=A 또는 V이고; X115=S 또는 T이고; X116=P 또는 V 또는 A 또는 L이고; X117=E 또는 D이고; X118=K 또는 R이고; X119=V 또는 A이고; X120=M 또는 I 또는 L이고; X121=T 또는 S 또는 N이고; X122=S 또는 K 또는 Q이고; X123=S 또는 A 또는 P이고; X124=A 또는 L이고; X125=W 또는 L이고; X126=T 또는 S 또는 D이고; X127=S 또는 T이고; X128=S 또는 E 또는 D이고; X129=Y 또는 F이고; X130=S 또는 T이고; X131=D 또는 S이고; X132=R 또는 S이고; X133=V 또는 L이고; X134=E 또는 Q이고; X135=A 또는 P이고; X136=A 또는 F 또는 L 또는 V; X137=T 또는 V이고; X138=Y 또는 H이고; X139=A 또는 Q 또는 A 또는 G이고; X140=L 또는 I이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 서열식별번호: 157-161로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 HFR1, 서열식별번호: 163-168의 서열을 포함하는 중쇄 HFR2, 서열식별번호: 170-176으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 HFR3, 및 서열식별번호: 178의 서열을 포함하는 중쇄 HFR4; 및/또는 서열식별번호: 180-184로 이루어진 군으로부터의 서열을 포함하는 경쇄 LFR1, 서열식별번호: 186-189로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 LFR2, 서열식별번호: 191-197로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 LFR3, 및 서열식별번호: 199-200으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 LFR4를 포함하는 인간화 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 311-313, 318-321로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열; 및/또는 서열식별번호: 314-317, 322-324로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 하기를 포함하는, 35B4의 15종의 예시적인 인간화 항체를 제공한다:
1) hu35B4.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 311) 및 hu35B4.L1의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 314)을 포함하는 "hu35B4.H1L1";
2) hu35B4.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 311) 및 hu35B4.L2의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 315)을 포함하는 "hu35B4.H1L2";
3) hu35B4.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 311) 및 hu35B4.L3의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 316)을 포함하는 "hu35B4.H1L3";
4) hu35B4.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 311) 및 hu35B4.L4의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 317)을 포함하는 "hu35B4.H1L4";
5) hu35B4.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 311) 및 hu35B4.L1S92A의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 402)을 포함하는 "hu35B4.H1L1S92A";
6) hu35B4.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 312) 및 hu35B4.L1의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 314)을 포함하는 "hu35B4.H2L1";
7) hu35B4.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 312) 및 hu35B4.L2의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 315)을 포함하는 "hu35B4.H2L2";
8) hu35B4.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 312) 및 hu35B4.L3의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 316)을 포함하는 "hu35B4.H2L3";
9) hu35B4.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 312) 및 hu35B4.L4의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 317)을 포함하는 "hu35B4.H2L4";
10) hu35B4.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 312) 및 hu35B4.L1S92A의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 402)을 포함하는 "hu35B4.H2L1S92A";
11) hu35B4.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 313) 및 hu35B4.L1의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 314)을 포함하는 "hu35B4.H3L1";
12) hu35B4.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 313) 및 hu35B4.L2의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 315)을 포함하는 "hu35B4.H3L2";
13) hu35B4.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 313) 및 hu35B4.L3의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 316)을 포함하는 "hu35B4.H3L3";
14) hu35B4.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 313) 및 hu35B4.L4의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 317)을 포함하는 "hu35B4.H3L4";
15) hu35B4.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 313) 및 hu35B4.L1S92A의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 402)을 포함하는 "hu35B4.H3L1S92A".
본 개시내용은 또한 하기를 포함하는, 22E12의 12종의 예시적인 인간화 항체를 제공한다:
1) hu22E12.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 318) 및 hu22E12.L1의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 322)을 포함하는 "hu22E12.H1L1";
2) hu22E12.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 318) 및 hu22E12.L2의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 323)을 포함하는 "hu22E12.H1L2";
3) hu22E12.H1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 318) 및 hu22E12.L3의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 324)을 포함하는 "hu22E12.H1L3";
4) hu22E12.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 319) 및 hu22E12.L1의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 322)을 포함하는 "hu22E12.H2L1";
5) hu22E12.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 319) 및 hu22E12.L2의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 323)을 포함하는 "hu22E12.H2L2";
6) hu22E12.H2의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 319) 및 hu22E12.L3의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 324)을 포함하는 "hu22E12.H2L3";
7) hu22E12.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 320) 및 hu22E12.L1의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 322)을 포함하는 "hu22E12.H3L1";
8) hu22E12.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 320) 및 hu22E12.L2의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 323)을 포함하는 "hu22E12.H3L2";
9) hu22E12.H3의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 320) 및 hu22E12.L3의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 324)을 포함하는 "hu22E12.H3L3";
10) hu22E12.H4의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 321) 및 hu22E12.L1의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 322)을 포함하는 "hu22E12.H4L1";
11) hu22E12.H4의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 321) 및 hu22E12.L2의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 323)을 포함하는 "hu22E12.H4L2";
12) hu22E12.H4의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 321) 및 hu22E12.L3의 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 324)을 포함하는 "hu22E12.H4L3".
이들 예시적인 인간화 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체는 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 특이적 결합 능력 또는 친화도를 보유하였고, 그 측면에서 모 마우스 항체 35B4 또는 22E12와 적어도 대등하거나 또는 그보다 훨씬 더 우수하다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 항원-결합 단편은 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 부분 및/또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본원에 제공된 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 부분으로 이루어진 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체에 대한 보다 많은 정보가 관련 기술분야에서 이용가능하다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,248,516 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이뮤노글로불린 (Ig) 불변 영역을 추가로 포함하고, 이는 임의로 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 CH1, 힌지 및/또는 CH2-CH3 영역 (또는 임의로 CH2-CH3-CH4 영역)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 또는 IgM의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 Cκ 또는 Cλ를 포함한다. 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 불변 영역은 야생형 불변 영역 서열과 동일하거나 또는 1개 이상의 돌연변이에서 상이할 수 있다.
특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다. Fc 영역은 항체의 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존성 세포독성 (CDC)을 매개하는 것으로 공지되어 있다. 상이한 Ig 이소형의 Fc 영역은 이펙터 기능을 유도하는 상이한 능력을 갖는다. 예를 들어, IgG1 및 IgG3의 Fc 영역은 IgG2 및 IgG4의 것보다 더 효과적으로 ADCC 및 CDC 둘 다를 유도하는 것으로 인식되었다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 그의 항원-결합 단편은 ADCC 또는 CDC를 유도할 수 있는 IgG1 또는 IgG3 이소형의 Fc 영역; 또는 대안적으로, 감소 또는 고갈된 이펙터 기능을 갖는 IgG4 또는 IgG2 이소형의 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 영역은 증진된 이펙터 기능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 영역은 L235V, G236A, S239D, F243L, H268F, R292P, Y300L, V305I, S324T, A330L, I332E 및 P396L로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 영역은 (1) G236A, S239D 및 I332E; (2) S239D, A330L 및 I332E; (3) S239D 및 I332E; (4) S239D, H268F, S324T 및 I332E; (5) F243L, R292P, Y300L, V305I 및 P396L; (6) L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 야생형 인간 IgG1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 325에 제시된다. 특정 실시양태에서, Fc 영역은 서열식별번호: 326-331로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 서열식별번호: 325-331의 아미노산 서열이 하기 표 13에 제시되고, 각각의 Fc 영역의 돌연변이 부위는 밑줄표시된다.
표 13. 야생형 인간 IgG1 및 여러 Fc 영역의 아미노산 서열
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 진단 및/또는 치료 용도를 제공하기에 충분한 인간 CLDN18.2에 대한 특이적 결합 친화도를 갖는다.
본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 재조합 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 표지된 항체, 2가 항체, 항-이디오타입 항체 또는 융합 단백질일 수 있다. 재조합 항체는 재조합 방법을 사용하여 동물에서가 아니라 시험관내에서 제조된 항체이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에의 결합에 대해 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에의 결합에 대해 항체 99H8, 99G8, 99A7, 97A9, 84E8, 83H3, 80F10, 79C3, 78H6, 73E4, 69B2, 68E9, 68D1, 66E6, 66E12, 64C1, 64C10, 61A5, 60F11, 59G12, 59F5, 59E7, 56B2, 54F5, 38B9, 35B4, 35A10, 33G12, 22E12, 15E10, 100F4, 40C1, 41B3, 66D7-1, 66D7-2, 51G10, 365F6, 360C2, 319F2, 317A7, 315F10, 314D7, 310H5, 308E8, 305G8, 256C10-1, 256C10-2, 248D9, 246B8, 243A8, 242G5, 237E3, 226E9, 226D5, 217B5, 214E4, 213A9, 206C7, 203D12 또는 203A5 중 어느 하나와 경쟁하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 CLDN18은 인간 CLDN18.2이다. 일부 실시양태에서, CLDN18은 하기 표 14에 제시된 서열식별번호: 401의 아미노산 서열을 포함하는 인간 CLDN18.2이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IMAB362가 아니다.
본원에 사용된 "IMAB362"는 서열식별번호: 397의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 398의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 지칭한다. IMAB362의 전장 중쇄 및 전장 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 399 및 400에 제시된다. 서열식별번호: 397-400의 아미노산 서열이 하기 표 14에 제시된다.
표 14. 서열식별번호: 397-401의 아미노산 서열
항체 변이체
본원에 제공된 항체 및 그의 항원-결합 단편은 또한 본원에 제공된 항체 서열의 다양한 변이체를 포괄한다.
특정 실시양태에서, 항체 변이체는 상기 표 2에 제공된 1개 이상의 CDR 서열, 상기 표 3에 제공된 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 1개 이상의 비-CDR 서열, 및/또는 불변 영역 (예를 들어 Fc 영역)에서 1개 이상의 변형 또는 치환을 포함한다. 이러한 변이체는 그의 모 항체의 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 결합 특이성을 보유하지만, 변형(들) 또는 치환(들)에 의해 부여되는 1개 이상의 바람직한 특성을 갖는다. 예를 들어, 항체 변이체는 개선된 항원-결합 친화도, 개선된 글리코실화 패턴, 감소된 글리코실화 위험, 감소된 탈아미노화, 증진된 이펙터 기능(들), 개선된 FcRn 수용체 결합, 증가된 약동학적 반감기, pH 감수성, 및/또는 접합에 대한 상용성 (예를 들어 1개 이상의 도입된 시스테인 잔기)을 가질 수 있다.
모 항체 서열은 변형 또는 치환될 적합한 또는 바람직한 잔기를 확인하기 위해, 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"을 사용하여 스크리닝될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085] 참조). 간략하게, 표적 잔기 (예를 들어 하전된 잔기, 예컨대 Arg, Asp, His, Lys 및 Glu)가 확인되고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예를 들어 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체될 수 있으며, 변형된 항체가 생산되고 관심 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 특정한 아미노산 위치에서의 치환이 관심 기능적 변화를 나타내는 경우에, 위치는 변형 또는 치환을 위한 잠재적 잔기로서 확인될 수 있다. 잠재적 잔기는 상이한 유형의 잔기 (예를 들어 시스테인 잔기, 양으로 하전된 잔기 등)로 치환시킴으로써 추가로 평가될 수 있다.
친화성 변이체
항체의 친화성 변이체는 상기 표 2에 제공된 1개 이상의 CDR 서열, 상기 표 4, 8, 및 12에 제공된 1개 이상의 FR 서열, 또는 상기 표 3, 6 및 10에 제공된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열에 변형 또는 치환을 함유할 수 있다. FR 서열은 상기 표 2의 CDR 서열 및 상기 표 3, 6 및 10의 가변 영역 서열에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있으며, 이는 CDR 영역이 가변 영역에서 2개의 FR 영역에 의해 플랭킹된다는 것이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있기 때문이다. 친화성 변이체는 모 항체의 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하거나 또는 심지어 모 항체에 비해 개선된 CLDN18 특이적 결합 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, CDR 서열, FR 서열 또는 가변 영역 서열 내의 치환(들) 중 적어도 1개 (또는 모두)는 보존적 치환을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 표 2에 제공된 CDR 서열, 및 상기 표 3, 6 및 10에 제공된 가변 영역 서열에서, 1개 이상의 아미노산 잔기가 치환될 수 있지만, 생성된 항체 또는 항원-결합 단편은 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 결합 친화도 또는 결합 능력을 여전히 보유하거나, 또는 심지어 개선된 결합 친화도 또는 능력을 갖는다는 것을 이해할 것이다. 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 이러한 목적을 달성할 수 있다. 예를 들어, 항체 변이체 (예컨대 Fab 또는 scFv 변이체)의 라이브러리를 생성하고, 파지 디스플레이 기술에 의해 발현시킨 다음, 인간 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 결합 친화도에 대해 스크리닝할 수 있다. 또 다른 예로, 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 인간 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 항체의 결합을 실질적으로 시뮬레이션하고, 결합 계면을 형성하는 항체 상의 아미노산 잔기를 확인할 수 있다. 이러한 잔기는 결합 친화도의 감소를 방지하도록 치환 시에 피할 수 있거나 또는 보다 강한 결합을 제공하기 위해 치환의 표적으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR 서열 중 1개 이상 및/또는 FR 서열 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 친화성 변이체는 CDR 서열 및/또는 FR 서열에 총 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 치환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 표 2에 열거된 것 (또는 것들)에 대해 적어도 80% (예를 들어 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성을 갖지만 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 특이적 결합 친화도를 그의 모 항체와 유사하거나 또는 그보다 훨씬 더 높은 수준으로 보유하는 1, 2 또는 3개의 CDR 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 표 3, 6 및 10에 열거된 것 (또는 것들)에 대해 적어도 80% (예를 들어 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성을 갖지만 CLDN18 (특히, CLDN18.2)에 대한 특이적 결합 친화도를 그의 모 항체와 유사하거나 또는 그보다 훨씬 더 높은 수준으로 보유하는 1개 이상의 가변 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 표 3, 6 및 10에 열거된 가변 영역 서열에서 총 1 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입 또는 결실되었다. 일부 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실은 CDR 외부의 영역에서 (예를 들어 FR에서) 발생한다.
글리코실화 변이체
본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 글리코실화 정도를 증가 또는 감소시키기 위해 수득될 수 있는 글리코실화 변이체를 포괄한다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 1개 이상의 변형을 포함할 수 있다. 글리코실화 부위는 탄수화물 모이어티 (예를 들어 올리고사카라이드 구조)가 부착될 수 있는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기이다. 항체의 글리코실화는 전형적으로, N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기, 예를 들어 트리펩티드 서열, 예컨대 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)에서의 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착된 것을 지칭한다. O-연결된 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중 하나가 히드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착된 것을 지칭한다. 천연 글리코실화 부위의 제거는, 예를 들어 서열 중에 존재하는 상기 기재된 트리펩티드 서열 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우) 또는 세린 또는 트레오닌 잔기 (O-연결된 글리코실화 부위의 경우) 중 1개가 치환되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성될 수 있다. 새로운 글리코실화 부위는 이러한 트리펩티드 서열 또는 세린 또는 트레오닌 잔기를 도입함으로써 유사한 방식으로 생성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 항원-결합 단편은 1개 이상의 탈아미드화 부위를 제거하기 위해 경쇄의 위치 92 및/또는 위치 32에서의 돌연변이 및/또는 중쇄의 위치 55에서의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 및 항원-결합 단편은 1개 이상의 탈아미드화 부위를 제거하기 위해 S92에서의 돌연변이 (예를 들어, S92A), 및/또는 S32에서의 돌연변이 (예를 들어, S32A), 및/또는 G55에서의 돌연변이 (예를 들어, G55A)를 포함한다. 이들 돌연변이를 시험하였고, 이는 본원에 제공된 항체의 결합 친화도에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 여겨진다.
시스테인-조작된 변이체
본원에 제공된 항-CLDN18 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 1개 이상의 도입된 유리 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 시스테인-조작된 변이체를 포괄한다.
유리 시스테인 잔기는 디술피드 가교의 일부가 아닌 것이다. 시스테인 조작된 변이체는 조작된 시스테인의 부위에서, 예를 들어 말레이미드 또는 할로아세틸을 통해, 예를 들어 특히 세포독성 및/또는 영상화 화합물, 표지 또는 방사성동위원소와의 접합에 유용하다. 유리 시스테인 잔기를 도입하기 위해 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 조작하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 WO2006/034488을 참조한다.
Fc 변이체
본원에 제공된 항-CLDN18 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한, 예를 들어 변경된 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및 CDC를 제공하기 위해 Fc 영역 및/또는 힌지 영역에서 1개 이상의 아미노산 잔기 변형 또는 치환을 포함하는 Fc 변이체를 포괄한다. 항체 조작에 의해 ADCC 활성을 변경시키는 방법은 관련 기술분야에 기재되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Shields RL. et al., J Biol Chem. 2001. 276(9): 6591-604; Idusogie EE. et al., J Immunol. 2000.164(8):4178-84; Steurer W. et al., J Immunol. 1995, 155(3): 1165- 74; Idusogie EE. et al., J Immunol. 2001, 166(4): 2571-5; Lazar GA. et al., PNAS, 2006, 103(11): 4005-4010; Ryan MC. et al., Mol. Cancer Ther., 2007, 6: 3009-3018; Richards JO,. et al., Mol Cancer Ther. 2008, 7(8): 2517-27; Shields R. L. et al., J. Biol. Chem, 2002, 277: 26733-26740; Shinkawa T. et al., J. Biol. Chem, 2003, 278: 3466-3473]을 참조한다.
본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편의 CDC 활성은 또한, 예를 들어 C1q 결합 및/또는 CDC를 개선 또는 감소시킴으로써 변경될 수 있다 (예를 들어, Fc 영역 변이체의 다른 예에 관한 WO99/51642; 문헌 [Duncan & Winter Nature 322:738-40 (1988)]; 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO94/29351 참조). Fc 영역의 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 대체되어 Clq 결합을 변경시키고/거나 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 증진시킬 수 있다 (미국 특허 번호 6,194,551 (Idusogie et al.) 참조). 1개 이상의 아미노산 치환(들)이 또한 도입되어 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킬 수 있다 (PCT 공개 WO94/29351 (Bodmer et al.) 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 증진된 이펙터 기능 (예를 들어, 증진된 ADCC 활성)을 갖고, 235, 236, 239, 243, 268, 292, 300, 305, 324, 330, 332 및 396으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 인간 IgG1에 1개 이상의 아미노산 치환(들) (IMGT 넘버링에 따름)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG1 이소형의 것이고, L235V, G236A, S239D, F243L, H268F, R292P, Y300L, V305I, S324T, A330L, I332E, 및 P396L, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 아미노산 치환(들) (IMGT 넘버링에 따름)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG1 이소형의 것이고, (1) G236A, S239D 및 I332E; (2) S239D, A330L 및 I332E; (3) S239D 및 I332E; (4) S239D, H268F, S324T 및 I332E; (5) F243L, R292P, Y300L, V305I 및 P396L; (6) L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이 (IMGT 넘버링에 따름)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 pH-의존성 결합을 개선시키는 1개 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 이러한 변이체는 이것이 리소솜에서의 분해로부터 탈출한 다음 전위되고 세포 밖으로 방출되도록 하는 산성 pH에서 FcRn에 결합하기 때문에 연장된 약동학적 반감기를 가질 수 있다. FcRn과의 결합 친화도를 개선시키기 위해 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 조작하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Vaughn, D. et al., Structure, 6(1): 63-73, 1998; Kontermann, R. et al., Antibody Engineering, Volume 1, Chapter 27: Engineering of the Fc region for improved PK, published by Springer, 2010; Yeung, Y. et al., Cancer Research, 70: 3269-3277 (2010); and Hinton, P. et al., J. Immunology, 176:346-356 (2006)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이종이량체화를 용이하게 하고/거나 촉진하기 위해 Fc 영역의 계면에 1개 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 이들 변형은 제1 Fc 폴리펩티드 내로의 돌출부 및 제2 Fc 폴리펩티드 내로의 공동의 도입을 포함하며, 여기서 돌출부는 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드의 상호작용을 촉진하여 이종이량체 또는 복합체를 형성하도록 공동 내에 위치될 수 있다. 이들 변형을 갖는 항체를 생성하는 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,731,168에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
항원-결합 단편
또한 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항원-결합 단편이 본원에 제공된다. 다양한 유형의 항원-결합 단편이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 CDR이 상기 표 2에 제시되고 가변 서열이 표 3, 6 및 10에 제시된 예시적인 항체, 및 그의 상이한 변이체 (예컨대 친화성 변이체, 글리코실화 변이체, Fc 변이체, 시스테인-조작된 변이체 등)를 포함한 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체에 기초하여 개발될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항원-결합 단편은 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 디술피드 안정화된 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화된 디아바디 (ds 디아바디), 단일-쇄 항체 분자 (scFv), scFv 이량체 (2가 디아바디), 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체이다.
다양한 기술이 이러한 항원-결합 단편의 생산을 위해 사용될 수 있다. 예시적인 방법은 무손상 항체의 효소적 소화 (예를 들어, 문헌 [Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)]; 및 [Brennan et al., Science, 229:81 (1985)] 참조), 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이(E. Coli)에 의한 재조합 발현 (예를 들어, Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편의 경우), 상기 논의된 바와 같은 파지 디스플레이 라이브러리로부터의 스크리닝 (예를 들어, ScFv의 경우), 및 F(ab')2 단편을 형성하기 위한 2개의 Fab'-SH 단편의 화학적 커플링 (Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))을 포함한다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
특정 실시양태에서, 항원-결합 단편은 scFv이다. scFv의 생성은 예를 들어 WO93/16185; 미국 특허 번호 5,571,894; 및 5,587,458에 기재되어 있다. ScFv는 이펙터 단백질에 아미노 또는 카르복실 말단에서 융합되어 융합 단백질을 제공할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Antibody Engineering, ed. Borrebaeck] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2가, 4가, 6가 또는 다가이다. 2가 초과의 임의의 분자는 예를 들어 3가, 4가, 6가 등을 포괄하는 다가로 간주된다.
2가 분자는 2개의 결합 부위가 동일한 항원 또는 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 둘 다 특이적인 경우에 단일특이적일 수 있다. 이는, 특정 실시양태에서, 1가 대응물보다 항원 또는 에피토프에 대한 더 강한 결합을 제공한다. 유사하게, 다가 분자는 또한 단일특이적일 수 있다. 특정 실시양태에서, 2가 또는 다가 항원-결합 모이어티에서, 결합 부위의 제1 가수 및 결합 부위의 제2 가수는 구조적으로 동일하거나 (즉, 동일한 서열을 가짐), 또는 구조적으로 상이하다 (즉, 동일한 특이성을 갖지만 상이한 서열을 가짐).
2개의 결합 부위가 상이한 항원 또는 에피토프에 대해 특이적인 경우, 2가는 또한 이중특이적일 수 있다. 이는 또한 다가 분자에 적용된다. 예를 들어, 3가 분자는 2개의 결합 부위가 제1 항원 (또는 에피토프)에 단일특이적이고 제3 결합 부위가 제2 항원 (또는 에피토프)에 특이적인 경우에 이중특이적일 수 있다.
이중특이적 항체
특정 실시양태에서, 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 이중특이적이다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 기능적 모이어티에 추가로 연결된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 이외의 제2 항원, 또는 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 상의 제2 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 항원은 EGFR, FGFR, VEGF, OX40, CD3, CD37, c-MET, Her2, CD19, CD20, CD39, SIRPα, TGF베타, CD73, PD1, PDL1, 4-1BB, CTLA4, TIGIT, GITA, VISTA, TIGIT, B7-H3, B7-H4, B7-H5, CD112R, Siglec-15, LAG3 및 TIM-3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 및 SIRPα에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 및 CD39에 특이적으로 결합할 수 있다.
접합체
일부 실시양태에서, 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1개 이상의 접합체 모이어티를 추가로 포함한다. 접합체 모이어티는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 연결될 수 있다. 접합체 모이어티는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 부착될 수 있는 모이어티이다. 다양한 접합체 모이어티가 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 연결될 수 있는 것으로 고려된다 (예를 들어, "Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr. (eds.), Carger Press, New York, (1989) 참조). 이들 접합체 모이어티는 다른 방법들 중에서 공유 결합 (예를 들어 디술피드 결합), 친화성 결합, 층간 삽입, 배위 결합, 복합체화, 회합, 블렌딩 또는 부가에 의해 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 링커 또는 가교제를 통해 1종 이상의 접합체에 연결될 수 있다. 링커 또는 가교제는 항-CLDN18 항체 또는 그의 단편과 반응할 수 있는 반응성 화학적 기를 포함한다. 반응성 화학적 기는 N-숙신이미딜 에스테르 및 N-술포숙신이미딜 에스테르일 수 있다. 추가로, 링커는 약물과 반응하여 디술피드 결합을 형성할 수 있는 디티오피리딜 기일 수 있는 반응성 화학적 기를 포함한다. 링커 분자는, 예를 들어 N-숙신이미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트 (SMCC), N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (예를 들어, 문헌 [Carlsson et al., Biochem. J., 173: 723-737 (1978)] 참조), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) (예를 들어, 미국 특허 번호 4,563,304 참조), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜디티오)2-술포부타노에이트 (술포-SPDB) (미국 공개 번호 20090274713 참조), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜디티오) 펜타노에이트 (SPP) (예를 들어, CAS 등록 번호 341498-08-6 참조), 2-이미노티올란, 또는 아세틸숙신산 무수물을 포함한다. 예를 들어, 항체 또는 세포 결합제는 가교 시약으로 변형될 수 있고, 이렇게 유도된 유리 또는 보호된 티올 기를 함유하는 항체 또는 세포 결합제는 이어서 디술피드- 또는 티올-함유 메이탄시노이드와 반응하여 접합체를 생산한다. 접합체는 HPLC, 크기-배제, 흡착, 이온 교환 및 친화도 포획, 투석 또는 접선 흐름 여과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1개 이상의 접합체 모이어티에의 결합에 이용될 수 있는 에피토프 결합 부분 외부의 특이적 부위를 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 이러한 부위는 1개 이상의 반응성 아미노산 잔기, 예컨대 예를 들어 시스테인 또는 히스티딘 잔기를 포함하여, 접합체 모이어티와의 공유 연결을 용이하게 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 접합체 모이어티에 간접적으로, 또는 또 다른 접합체 모이어티를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 비오틴에 접합된 다음, 아비딘에 접합된 제2 접합체에 간접적으로 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 접합체 모이어티는 클리어런스-변형제 (예를 들어 반감기를 연장하는 중합체, 예컨대 PEG), 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란타나이드, 검출가능한 표지 (예를 들어 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지), DNA-알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 튜불린-결합제, 정제 모이어티 또는 다른 항암 약물 (예를 들어 톨-유사 수용체 7 (TLR-7), TLR-8 및/또는 TLR-9의 효능제, siRNA, 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 펩티드 (예컨대 짧은 펩티드) 등)을 포함한다.
"독소"는 세포에 유해하거나 세포를 손상 또는 사멸시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 독소의 예는 비제한적으로 탁솔, 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 두오카르마이신 및 두오카르마이신 유사체, 에네디인, 예컨대 칼리케아미신, 돌라스타틴 및 돌라스타틴 유사체, 예컨대 아우리스타틴, 토메이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 시스플라틴, 카르보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 모르폴리노 독소루비신, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, MMAE, MMAF, DM1, DM4, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신 및 그의 유사체, 항대사물 (예를 들어 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어 다우노루비신 (이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신 (AMC)), 항유사분열제 (예를 들어 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 토포이소머라제 억제제, 및 튜불린-결합제를 포함한다.
검출가능한 표지의 예는 형광 표지 (예를 들어 플루오레세인, 로다민, 단실, 피코에리트린, 또는 텍사스 레드), 효소-기질 표지 (예를 들어 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 루시페라제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제 또는 β-D-갈락토시다제), 방사성동위원소 (예를 들어 123I, 124I, 125I, 131I, 35S, 3H, 111In, 112In, 14C, 64Cu, 67Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 177Lu, 211At, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 및 32P, 다른 란타나이드), 발광 표지, 발색단 모이어티, 디곡시게닌, 비오틴/아비딘, DNA 분자 또는 검출용 금을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 접합체 모이어티는 항체의 반감기를 증가시키는 것을 돕는 클리어런스-변형제일 수 있다. 예시적인 예는 수용성 중합체, 예컨대 PEG, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체 등을 포함한다. 중합체는 임의의 분자량을 가질 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있고, 1개 초과의 중합체가 부착되는 경우에, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다.
특정 실시양태에서, 접합체 모이어티는 정제 모이어티, 예컨대 자기 비드일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 접합체를 위한 베이스로서 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 신호 펩티드에 접합된다. 신호 펩티드 (때때로 신호 서열, 리더 서열 또는 리더 펩티드로 지칭됨)는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 분비 및 단리를 용이하게 하는 데 사용될 수 있다. 신호 펩티드는 전형적으로 1개 이상의 절단 사건에서 분비 동안 성숙 단백질로부터 일반적으로 절단되는 소수성 아미노산의 코어에 의해 특징화된다. 이러한 신호 펩티드는 이들이 분비 경로를 통과할 때 성숙 단백질로부터 신호 서열의 절단을 허용하는 프로세싱 부위를 함유한다. 따라서, 본 발명은 신호 서열을 갖는 기재된 폴리펩티드, 뿐만 아니라 신호 서열이 단백질분해적으로 절단된 폴리펩티드 (즉, 절단 생성물)에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 신호 서열을 코딩하는 핵산 서열은 발현 벡터에서 관심 단백질, 예컨대 통상적으로 분비되지 않거나 또는 달리 단리하기 어려운 단백질에 작동가능하게 연결될 수 있다. 신호 서열은 예컨대 발현 벡터가 형질전환되는 진핵 숙주로부터의 단백질의 분비를 지시하고, 신호 서열은 후속적으로 또는 동시에 절단된다. 이어서, 단백질은 관련 기술분야에 인지된 방법에 의해 세포외 배지로부터 용이하게 정제될 수 있다. 대안적으로, 신호 서열은 정제를 용이하게 하는 서열을 사용하여, 예컨대 GST 도메인으로 관심 단백질에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 신호 펩티드는 서열식별번호: 368-396으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고, 그의 서열은 하기 표 15에 제시된다.
표 15. 신호 펩티드의 아미노산 서열
일부 실시양태에서, 신호 펩티드에 접합된 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 403-457로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 458-508로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다. 생성되는 항체는 본원에서 sg100F4, sg15E10 등으로 언급되고, 여기서 접두어 "sg"는 "신호 펩티드"를 나타내고, 접미어는 모노클로날 항체를 나타내고, 예를 들어 "100F4"는 이것이 모노클로날 항체 100F4로부터의 것이며, 여기서 항체 100F4의 VH 및 VL의 N-말단이 각각 신호 펩티드에 접합됨을 나타낸다. 서열식별번호: 403-508의 아미노산 서열이 하기 표 16에 제시되고, 신호 펩티드는 밑줄표시된다.
표 16. 예시적인 항체의 아미노산 서열 (신호 펩티드 포함)
폴리뉴클레오티드 및 재조합 방법
본 개시내용은 본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA) 및 그의 중합체를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 폴리뉴클레오티드 서열은 또한 명시적으로 나타낸 서열뿐만 아니라 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어 축중성 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP 및 상보적 서열을 함축적으로 포괄한다. 구체적으로, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다 (문헌 [Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); 및 Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)]).
통상적인 절차를 사용하여 (예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써), 모노클로날 항체를 코딩하는 DNA가 용이하게 단리되고 서열분석된다. 코딩 DNA는 또한 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
본원에 제공된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드는 추가의 클로닝 (DNA의 증폭) 또는 발현을 위해, 관련 기술분야에 공지된 재조합 기술을 사용하여 벡터 내로 삽입될 수 있다. 다수의 벡터가 이용가능하다. 벡터 성분은 일반적으로 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 (예를 들어 SV40, CMV, EF-1α), 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 본원에 제공된 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 적어도 하나의 프로모터 (예를 들어 SV40, CMV, EF-1α), 및 적어도 하나의 선택 마커를 코딩한다. 벡터의 예는 레트로바이러스 (렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어 단순 포진 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 유두종바이러스, 파포바바이러스 (예를 들어 SV40), 람다 파지 및 M13 파지, 플라스미드 pcDNA3.3, pMD18-T, pOptivec, pCMV, pEGFP, pIRES, pQD-Hyg-GSeu, pALTER, pBAD, pcDNA, pCal, pL, pET, pGEMEX, pGEX, pCI, pEGFT, pSV2, pFUSE, pVITRO, pVIVO, pMAL, pMONO, pSELECT, pUNO, pDUO, Psg5L, pBABE, pWPXL, pBI, p15TV-L, pPro18, pTD, pRS10, pLexA, pACT2.2, pCMV-SCRIPT.RTM., pCDM8, pCDNA1.1/amp, pcDNA3.1, pRc/RSV, PCR 2.1, pEF-1, pFB, pSG5, pXT1, pCDEF3, pSVSPORT, pEF-Bos 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 클로닝 또는 유전자 발현을 위해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 본원에서 벡터에 DNA를 클로닝하거나 발현시키기에 적합한 숙주 세포는 상기 기재된 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵생물 세포이다. 이러한 목적에 적합한 원핵세포는 유박테리아, 예컨대 그람-음성 또는 그람-양성 유기체, 예를 들어 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 예컨대 에스케리키아(Escherichia), 예를 들어 이. 콜라이, 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans), 및 시겔라(Shigella), 뿐만 아니라 바실루스(Bacilli), 예컨대 비. 서브틸리스(B. subtilis) 및 비. 리케니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 및 스트렙토미세스(Streptomyces)를 포함한다.
원핵생물 이외에도, 진핵 미생물, 예컨대 사상 진균 또는 효모가 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체-코딩 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 또는 통상적인 제빵 효모가 하등 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 통상적으로 사용된다. 그러나, 수많은 다른 속, 종 및 균주, 예컨대 쉬조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로미세스(Kluyveromyces) 숙주, 예컨대 예를 들어 케이. 락티스(K. lactis), 케이. 프라길리스(K. fragilis, ATCC 12,424), 케이. 불가리쿠스(K. bulgaricus, ATCC 16,045), 케이. 위케라미이(K. wickeramii, ATCC 24,178), 케이. 왈티이(K. waltii, ATCC 56,500), 케이. 드로소필라룸(K. drosophilarum, ATCC 36,906), 케이. 써모톨레란스(K. thermotolerans), 및 케이. 마르시아누스(K. marxianus); 야로위아(yarrowia, EP 402,226); 피키아 파스토리스(Pichia pastoris, EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코더마 레에시아(Trichoderma reesia, EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 슈완니오미세스(Schwanniomyces), 예컨대 슈완니오미세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 사상 진균, 예컨대 예를 들어 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 아스페르길루스(Aspergillus) 숙주, 예컨대 에이. 니둘란스(A. nidulans) 및 에이. 니거(A. niger)가 흔히 입수가능하며 본원에서 유용하다.
본원에 제공된 글리코실화 항체 또는 그의 항원-단편의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 수많은 바큘로바이러스 균주 및 변이체, 및 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda, 모충), 아에데스 아에깁티(Aedes aegypti, 모기), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus, 모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster, 초파리), 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인된 바 있다. 다양한 형질감염용 바이러스 균주, 예를 들어 아우토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 균주가 공개적으로 이용가능하고, 이러한 바이러스들은, 특히 스포도프테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위해, 본 발명에 따라 본원에서 바이러스로 사용될 수 있다. 목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토 및 담배의 식물 세포 배양물이 또한 숙주로서 이용될 수 있다.
그러나, 척추동물 세포가 가장 흥미롭고, 배양물 (조직 배양물)에서의 척추동물 세포의 증식은 통상적인 절차가 되어 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40으로 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주 (293 또는 현탁 배양에서의 성장을 위해 서브클로닝된 293 세포, 문헌 [Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)]); 새끼 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR (CHO, 문헌 [Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)]); 마우스 세르톨리(sertoli) 세포 (TM4, 문헌 [Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트(buffalo rat) 간 세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL 51); TRI 세포 (문헌 [Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]); MRC 5 세포; FS4 세포; 마우스 앞위 암종 세포 (MFC), SNU620 세포, 및 인간 간세포암 세포주 (Hep G2)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 배양 세포주, 예컨대 CHO, BHK, NS0, 293, MFC, SNU620 및 그의 유도체이다.
숙주 세포는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 생산을 위해 상기 기재된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고, 프로모터의 유도, 형질전환체의 선택 또는 목적하는 서열을 코딩하는 유전자의 증폭에 적절하도록 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 관련 기술분야에 공지된 상동 재조합에 의해 생산될 수 있다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산할 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 벡터가 발현되는 조건 하에 본원에 제공된 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 발현시키는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 배지, 예컨대 햄(Ham) F10 (시그마(Sigma)), 최소 필수 배지 (MEM) (시그마), RPMI-1640 (시그마), 및 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (DMEM) (시그마)가 숙주 세포의 배양에 적합하다. 또한, 문헌 [Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979)], [Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)], 미국 특허 번호 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655; 또는 5,122,469; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 Re. 30,985에 기재된 임의의 배지가 숙주 세포를 위한 배양 배지로서 사용될 수 있다. 임의의 이들 배지는 필요에 따라, 호르몬 및/또는 다른 성장 인자 (예컨대, 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염 (예컨대, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 포스페이트), 완충제 (예컨대, HEPES), 뉴클레오티드 (예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제 (예컨대, 겐타마이신(GENTAMYCIN)™ 약물), 미량 원소 (마이크로몰 범위의 최종 농도로 통상 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 등가 에너지원으로 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요한 보충물이 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배양 조건, 예컨대 온도, pH 등은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는 세포 내에서 생산되거나, 주변세포질 공간 내에서 생산되거나, 또는 배지 내로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생산되는 경우, 제1 단계로서, 숙주 세포 또는 용해된 단편인 미립자 파편을 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거한다. 문헌 [Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)]은 이. 콜라이의 주변세포질 공간으로 분비되는 항체를 단리하는 절차를 기재한다. 간략하게, 세포 페이스트를 아세트산나트륨 (pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸술포닐플루오라이드 (PMSF)의 존재 하에 약 30분에 걸쳐 해동시켰다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 항체가 배지 내로 분비되는 경우, 일반적으로 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액을 상업적으로 입수가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 한외여과 장치를 사용하여 먼저 농축시킨다. 단백질분해를 억제하기 위해 프로테아제 억제제, 예컨대 PMSF를 임의의 이전 단계에 포함시킬 수 있고, 우발적 오염물의 성장을 방지하기 위해 항생제를 포함시킬 수 있다.
세포로부터 제조된 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 예를 들어 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, DEAE-셀룰로스 이온 교환 크로마토그래피, 황산암모늄 침전, 염석 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다.
특정 실시양태에서, 고체 상에 고정화된 단백질 A가 항체 및 그의 항원-결합 단편의 면역친화성 정제에 사용된다. 친화성 리간드로서의 단백질 A의 적합성은 항체 내에 존재하는 임의의 이뮤노글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소형에 따라 달라진다. 단백질 A는 인간 감마1, 감마2 또는 감마4 중쇄를 기반으로 하는 항체를 정제하는 데 사용될 수 있다 (Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 인간 감마3에 대해 권장된다 (Guss et al., EMBO J. 5:1567 1575 (1986)). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 흔하게는 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예컨대 제어된 기공 유리 또는 폴리 (스티렌디비닐)벤젠은 아가로스로 달성할 수 있는 것보다 더 빠른 유량 및 더 짧은 가공 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 베이커본드(Bakerbond) ABX™ 수지 (제이. 티. 베이커(J. T. Baker), 뉴저지주 필립스버그) 가 정제에 유용하다. 회수될 항체에 따라 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예컨대 이온-교환 칼럼 상의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 세파로스(SEPHAROSE)™ 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 (예컨대 폴리아스파르트산 칼럼) 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전이 또한 이용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후에, 관심 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물은 pH가 약 2.5-4.5인 용리 완충제를 사용하는, 바람직하게는 낮은 염 농도 (예를 들어, 약 0-0.25 M 염)에서 수행되는 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용될 수 있다.
제약 조성물
본 개시내용은 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본원에 개시된 제약 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 제약상 허용되는 액체, 겔 또는 고체 담체, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 마취제, 현탁화제/분산제, 격리제 또는 킬레이트화제, 희석제, 아주반트, 부형제, 또는 비-독성 보조 물질, 관련 기술분야에 공지된 다른 성분, 또는 그의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
적합한 성분은, 예를 들어 항산화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 또는 안정화제, 예컨대 당 및 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는, 예를 들어 메티오닌, 아스코르브산, EDTA, 티오황산나트륨, 백금, 카탈라제, 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화 히드록사니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 및/또는 프로필 갈레이트를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 접합체를 포함하는 조성물 중 1종 이상의 항산화제, 예컨대 메티오닌의 포함은 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 산화를 감소시킨다. 이러한 산화의 감소는 결합 친화도의 손실을 방지하거나 감소시킴으로써, 항체 안정성을 개선시키고 보관-수명을 최대화한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 1종 이상의 항산화제, 예컨대 메티오닌을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 항체 또는 항원-결합 단편을 1종 이상의 항산화제, 예컨대 메티오닌과 혼합함으로써 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편의 산화를 방지하고/거나, 그의 보관-수명을 연장시키고/거나, 그의 효능을 개선시키는 방법이 추가로 제공된다.
추가로 예시하기 위해, 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 또는 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액, 비수성 비히클, 예컨대 식물성 기원의 고정 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일, 또는 땅콩 오일, 정박테리아 또는 정진균 농도의 항미생물제, 등장화제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스, 완충제, 예컨대 포스페이트 또는 시트레이트 완충제, 항산화제, 예컨대 중황산나트륨, 국부 마취제, 예컨대 프로카인 히드로클로라이드, 현탁화제 및 분산제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈, 유화제, 예컨대 폴리소르베이트 80 (트윈-80), 격리제 또는 킬레이트화제, 예컨대 EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) 또는 EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 또는 락트산을 포함할 수 있다. 담체로서 사용되는 항미생물제는 페놀 또는 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함하는 다중-용량 용기 내의 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 포함할 수 있다. 적합한 비-독성 보조 물질은, 예를 들어 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 또는 작용제, 예컨대 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 환제, 캡슐, 정제, 지속 방출 제제, 또는 분말일 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 주사가능한 조성물로 제제화된다. 주사가능한 제약 조성물은 임의의 통상적인 형태, 예컨대 예를 들어 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 생성하는 데 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 주사용 제제는 즉시 주사용 멸균 및/또는 비-발열성 용액, 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 동결건조된 분말, 예컨대 피하 정제, 즉시 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물, 및 멸균 및/또는 비-발열성 에멀젼을 포함할 수 있다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
특정 실시양태에서, 단위-용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘을 갖는 시린지 내에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 관련 기술분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균성이고 발열성이 아니어야 한다.
특정 실시양태에서, 멸균, 동결건조 분말은 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편을 적합한 용매 중에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 분말, 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 다른 약리학적 요소를 개선시키는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 물, 덱스트로스, 소르비톨, 프룩토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매는 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 함유할 수 있다 (한 실시양태에서, 대략 중성 pH). 용액의 후속 멸균 여과에 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 조건 하의 동결건조는 바람직한 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알에 배분될 것이다. 각각의 바이알은 단일 투여량 또는 다중 투여량의 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 조성물을 함유할 수 있다. 정확한 샘플 회수 및 정확한 투여를 용이하게 하기 위해, 용량 또는 용량 세트에 필요한 것보다 조금 더 많게 (예를 들어, 약 10%) 바이알을 과충전하는 것이 허용된다. 동결건조된 분말은 적절한 조건 하에, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 저장될 수 있다.
동결건조된 분말을 주사용수로 재구성하여 비경구 투여에 사용되는 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 멸균 및/또는 비-발열성 물 또는 다른 액체로 재구성하기 위해, 적합한 담체가 동결건조된 분말에 첨가된다. 정확한 양은 주어지는 선택된 요법에 따르고, 경험적으로 결정될 수 있다.
키메라 항원 수용체
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 막횡단 영역 및 세포내 신호 영역을 포함하는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR" 또는 "CAR들"은 세포 (예를 들어, T 세포, 예컨대 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포, 조절 T 세포 또는 그의 조합) 상에 항원 특이성을 이식하는 조작된 수용체를 지칭한다. CAR은 또한 인공 T-세포 수용체, 키메라 T-세포 수용체 또는 키메라 면역수용체로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 항원-특이적 표적화 영역 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 항-CLDN18 항체의 항원-결합 단편), 세포외 영역, 막횡단 영역, 1개 이상의 공동-자극 영역, 및 세포내 신호 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-특이적 표적화 영역은 scFv이다. 일부 실시양태에서, 막횡단 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 막횡단 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동-자극 영역은 CD28, ICOS, CD27, 4-1BB, OX40 및 CD40L의 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호 영역은 CD3, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR, 또는 그의 조합의 세포내 신호 영역 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
키트
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 및 제2 치료제를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제, 항암 약물, 방사선 요법, 면역요법제, 항혈관신생제, 표적화 요법, 세포 요법, 유전자 요법, 호르몬 요법, 항바이러스제, 항생제, 진통제, 항산화제, 금속 킬레이트화제 및 시토카인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 키트는, 원하는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 다양한 통상적인 제약 키트 성분 중 1종 이상, 예컨대 예를 들어 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분 혼합을 위한 가이드라인을 나타내는 삽입물 또는 라벨로서의 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
사용 방법
본 개시내용은 또한 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물, 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태는 CLDN18.2 관련 질환, 장애 또는 상태이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태는 CLDN18 (특히, CLDN18.2)의 발현 또는 과다발현을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태는 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 CLDN18-발현 암이다. 본원에 사용된 "CLDN18-발현" 암은 암 세포, 종양 침윤 면역 세포에서 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 단백질을 발현하거나, 또는 암 세포, 종양 침윤 면역 세포에서 정상 세포에서 예상되는 것보다 유의하게 더 높은 수준으로 CLDN18 (특히, CLDN18.2)을 발현하는 것을 특징으로 하는 암을 지칭한다. 대상체로부터의 시험 생물학적 샘플에서 CLDN18의 존재 및/또는 양을 결정하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 시험 생물학적 샘플은 발현된 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 단백질에 결합하고 이를 검출하는 항-CLDN18 (특히, 항-CLDN18.2) 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 노출될 수 있다. 대안적으로, CLDN18 (특히, CLDN18.2)은 또한 qPCR, 리버스 트랜스크립타제 PCR, 마이크로어레이, SAGE, FISH 등과 같은 방법을 사용하여 핵산 발현 수준에서 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험 샘플은 암 세포 또는 조직, 또는 종양 침윤 면역 세포로부터 유래된다. 참조 샘플은 건강한 또는 비-이환 개체로부터 수득된 대조군 샘플, 또는 시험 샘플이 수득된 동일한 개체로부터 수득된 건강한 또는 비-이환 샘플일 수 있다. 예를 들어, 참조 샘플은 시험 샘플 (예를 들어, 종양)에 인접하거나 그 근처에 있는 비-이환 샘플일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 상피 세포-유래 암이다. "상피 세포-유래 암"은 상피 세포, 예를 들어 폐포 상피 세포, 위 점막의 상피 세포, 피부의 상피 세포, 혈관, 요로 등으로부터 유래된 암을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 암은 항문암, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담낭암, 위암, 폐암, 기관지암, 골암, 간 및 담관암, 췌장암, 유방암, 간암, 난소암, 고환암, 신장암, 신우 및 요관암, 타액선암, 소장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 척추암, 뇌암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 식도암, 위장암, 피부암, 전립선암, 뇌하수체암, 질암, 갑상선암, 인후암, 교모세포종, 흑색종, 골수이형성 증후군, 육종, 기형종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, T 또는 B 세포 림프종, GI 기관 간질종, 연부 조직 종양, 간세포성 암종 또는 선암종, 또는 그의 전이로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 위암, 췌장암, 식도암, 난소암 또는 그의 전이이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 CLDN18 (특히, CLDN18.2)을 발현하는 암 세포 또는 종양 침윤 면역 세포를, 임의로 비-암 세포에서 정상적으로 발견되는 수준보다 유의하게 더 높은 수준으로 갖는 것으로 확인되었다.
또 다른 측면에서, CLDN18 (특히, CLDN18.2) 활성의 조정으로부터 이익을 얻을 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물, 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 상기 정의된 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 관련 질환, 장애 또는 상태이다.
본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편의 치료 유효량은 관련 기술분야에 공지된 다양한 인자, 예컨대 예를 들어 대상체의 체중, 연령, 과거 병력, 현재 의약, 건강 상태 및 교차-반응, 알레르기, 과민증 및 유해 부작용의 가능성, 뿐만 아니라 투여 경로 및 질환 발달 정도에 좌우될 것이다. 투여량은 이들 및 다른 상황 또는 요건에 의해 지시되는 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자 (예를 들어 의사 또는 수의사)에 의해 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 치료 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 용량을 치료 과정에서 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 초기 투여 용량이 후속 투여 용량보다 더 많을 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 용량을 대상체의 반응에 따라 치료 과정에서 변화시킬 수 있다.
투여 요법을 최적의 목적하는 반응 (예를 들어 치료 반응)을 제공하도록 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 용량을 투여할 수 있거나, 또는 여러 분할된 용량을 시간 경과에 따라 투여할 수 있다.
본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 관련 기술분야에 공지된 임의의 경로, 예컨대 예를 들어 비경구 (예를 들어 피하, 복강내, 정맥내, 예컨대 정맥내 주입, 근육내 또는 피내 주사) 또는 비-비경구 (예를 들어 경구, 비강, 안내, 설하, 직장 또는 국소) 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 단독으로 또는 치료 유효량의 제2 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제2 치료제, 예를 들어 화학요법제, 항암 약물, 방사선 요법제, 면역요법제, 항혈관신생제, 표적화 요법제, 세포 요법제, 유전자 요법제, 호르몬 요법제, 항바이러스제, 항생제, 진통제, 항산화제, 금속 킬레이트화제 또는 시토카인과 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역요법"은 질환, 예컨대 암과 싸우기 위해 면역계를 자극하거나 또는 일반적인 방식으로 면역계를 부스팅하는 요법의 유형을 지칭한다. 면역요법의 예는, 비제한적으로, 체크포인트 조정제, 입양 세포 전달, 시토카인, 종양용해 바이러스 및 치료 백신을 포함한다.
"표적화 요법"은 암과 연관된 특이적 분자, 예컨대 암 세포에 존재하지만 정상 세포에는 존재하지 않거나 또는 암 세포에 보다 풍부한 특이적 단백질, 또는 암 성장 및 생존에 기여하는 암 미세환경 내의 표적 분자에 대해 작용하는 요법의 유형이다. 표적화 요법은 치료제를 종양에 표적화함으로써, 정상 조직이 치료제의 효과를 받지 않는다.
이들 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1종 이상의 추가의 치료제와 동시에 투여될 수 있고, 특정한 이들 실시양태에서 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 추가의 치료제(들)는 동일한 제약 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 그러나, 또 다른 치료제와 "조합하여" 투여되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 치료제와 동시에 또는 그와 동일한 조성물로 투여될 필요는 없다. 또 다른 작용제 이전에 또는 이후에 투여되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 심지어 상기 항체 또는 항원-결합 단편 및 제2 작용제가 상이한 경로를 통해 투여되더라도, 상기 어구가 본원에 사용된 바와 같이 상기 작용제와 "조합하여" 투여되는 것으로 간주된다. 가능한 경우, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여되는 추가의 치료제는 추가의 치료제의 제품 정보 시트에 열거된 스케줄에 따라, 또는 문헌 [Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed; Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002))] 또는 관련 기술분야에 공지된 프로토콜에 따라 투여된다.
본 개시내용은 CLDN18-양성 세포를 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물, 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체에 노출시키는 것을 포함하는, CLDN18-양성 세포에서 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 활성을 조정하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, CLDN18-양성 세포는 상피 세포이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 샘플을 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물, 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체와 접촉시키는 것, 및 샘플에서 CLDN18 (특히, CLDN18.2)의 존재 또는 양을 결정하는 것을 포함하는, 샘플에서 CLDN18 (특히, CLDN18.2)의 존재 또는 양을 검출하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 a) 대상체로부터 수득된 샘플을 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체와 접촉시키는 것; b) 샘플에서 CLDN18 (특히, CLDN18.2)의 존재 또는 양을 결정하는 것; 및 c) CLDN18 (특히, CLDN18.2)의 존재 또는 양을 대상체에서의 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 관련 질환, 장애 또는 상태의 존재 또는 상태와 상관시키는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 관련 질환, 장애 또는 상태를 진단하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CLDN18 (특히, CLDN18.2)을 검출하는 데 유용한 검출가능한 모이어티와 임의로 접합된, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 사용 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 관련 질환, 장애 또는 상태를 진단하기 위한 진단 시약의 제조에서, 대상체에서 CLDN18 (특히, CLDN18.2) 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 의약의 제조에서의 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 제공된 제약 조성물 및/또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체의 용도를 제공한다.
하기 실시예는 청구된 발명을 보다 잘 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 하기 기재된 모든 구체적 조성물, 물질 및 방법은, 전체적으로 또는 부분적으로, 본 발명의 범주 내에 속한다. 이들 구체적 조성물, 물질 및 방법은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 단지 본 발명의 범주 내에 속하는 구체적 실시양태를 예시하기 위한 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 발명의 능력을 행사하지 않고 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 등가의 조성물, 물질 및 방법을 개발할 수 있다. 본 발명의 범주 내에서 유지되는한 본원에 기재된 절차에서 여러 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 변형이 본 발명의 범주 내에 포함됨이 본 발명자들의 의도이다.
실시예
실시예 1. 항체 생성
1.1. 면역화
CLDN18.2에 대한 항체를 생성하기 위해, 인간 CLDN18.2 (hCLDN18.2) 안정화된 단백질을 사용한 단백질 면역화, hCLDN18.2 발현 플라스미드를 사용한 유전자 면역화, 및 CHO-K1-hCLDN18.2 안정한 세포주를 사용한 세포 면역화의 3가지 상이한 전략을 적용하였다. 실시예에서 사용된 면역원, 즉, hCLDN18.2 발현 플라스미드, CHO-K1-hCLDN18.2 안정한 세포주, hCLDN18.2 안정화된 단백질은 상업적으로 입수가능하고, 진스크립트(GenScript)로부터 구입하였다. 인간화 항-CLDN18.2 항체인 IMAB362 (졸베툭시맙)를 실시예에서 참조 항체로서 사용하였고, 진스크립트로부터 구입하였다. 각각의 면역원의 설명을 하기 표 17에 제공하였다.
표 17. 각각의 면역원의 정보
구체적으로, 5마리의 SJL 마우스를 hCLDN18.2 안정화된 단백질로 면역화시키고, 5마리의 BALB/C 마우스, 5마리의 C57 마우스, 및 5마리의 SJL 마우스를 hCLDN18.2 발현 플라스미드로 면역화시키고, CHO-K1-hCLDN18.2 안정한 세포주로 각각 최종 부스팅하였다. 면역화 프로토콜을 하기 표 18, 19, 20 및 21에 요약하였다. 1차 면역화에 이어, 동물에서 하이브리도마 발생에 적합한 만족스러운 혈청 역가가 발생할 때까지 수회 부스팅하였다. 참조 항체 IMAB362를 사용한 hCLDN18.2 안정화된 단백질에 대한 ELISA 검정 (도 1 참조), hCLDN18.2 안정화된 단백질을 사용한 ELISA 검정 (도 2 참조), 및 CHO-K1-hCLDN18.2 안정한 세포주를 사용한 FACS 검정 (도 3 참조)을 사용하여 면역화된 마우스의 혈청 역가를 검출하였다. 항-CLDN18.2 항체의 충분한 역가를 갖는 마우스를 세포 융합에 사용하였다.
표 18. 단백질 면역화의 프로토콜
표 19. 유전적 면역화의 프로토콜
표 20. 세포 면역화의 프로토콜
표 21. 동물의 그룹화
1.2. 하이브리도마 생성 및 스크리닝
세포 융합을 각각의 면역화에 대한 최종 부스팅 4일 후에 수행하였다. 면역화된 마우스로부터의 비장세포 및/또는 림프절 세포를 단리하고, 마우스 골수종 세포주 (SP2/0)에 융합시켰다. HEK293-hCLDN18.2 세포에 대한 FACS 검정을 1차 스크리닝에 사용하였다 (도 3 참조). hCLDN18.2에 특이적인 하이브리도마 클론을 선택하여 HEK293-hCLDN18.2 세포를 사용하여 카운터 스크리닝을 수행하였다. hCLDN18.2에 대한 특이적 클론을 24-웰로 옮기고, 이어서 상청액을 수집하고, FACS에 의한 확인에 사용하고, hCLDN18.2에 특이적인 하이브리도마 클론을 서브클로닝하여 안정한 하이브리도마 클론을 수득하였다. 1-2 라운드의 서브클로닝 후에, 하이브리도마 모노클로날을 항체 생산을 위해 확장시키고, 스톡으로서 동결시켰다.
배양 약 10일 후에, 하이브리도마 세포 배양 배지를 수집하고, 단백질 A 친화성 크로마토그래피 칼럼 (GE)에 의해 정제하였다. 총 76종의 정제된 항체는 약 1 nM의 EC50 값으로 강력한 HEK293-hCLDN18.2 세포 결합을 나타냈다. 그 중, 60종의 항체는 고유한 서열을 나타냈고, 4종의 항체 (즉, 클론 35B4, 33G12, 15E10, 40C1)는 HEK293-hCLDN18.2 세포 사멸 유도를 나타냈고; 2종의 항체 (즉, 클론 22E12 및 35A10)는 옥텟 검정에 의해 pM 하에 강력한 KD 값을 갖는 것으로 확인되었고; 12종 초과의 항체는 강력한 KD 값 및 우수한 NK 세포 ADCC 활성화를 나타냈다. 하이브리도마 스크리닝의 대표적인 도면을 도 4에 제시하였다. 도 4에 제시된 바와 같이, 33G12를 제외한, 모든 나머지 시험된 항체 (즉, 클론 15E10, 22E12, 35A10, 35B4, 38B9)는 HEK-hCLDN18.2 세포에 대한 특이적 결합을 나타냈다.
실시예 2. 항체 특징화
2.1. 항체
하이브리도마 항체 클론 15E10, 22E12, 33G12, 35A10, 35B4, 38B9, 60F11, 97A9, 및 99H8을 하기 기재된 바와 같은 일련의 결합 및 기능적 검정에서 특징화하였다.
2.2. 하이브리도마 서열분석
트리졸(TRIzol)® 시약의 기술 매뉴얼에 따라 하이브리도마 세포로부터 총 RNA를 단리하였다. 이어서, 프라임스크립트(PrimeScript)™ 제1 가닥 cDNA 합성 키트의 기술 매뉴얼에 따라 이소형-특이적 안티센스 프라이머 또는 범용 프라이머를 사용하여 전체 RNA를 cDNA로 역전사시켰다. VH 및 VL의 항체 단편을 진스크립트의 cDNA 말단의 급속 증폭 (RACE)의 표준 작동 절차 (SOP)에 따라 증폭시켰다. 증폭된 항체 단편을 표준 클로닝 벡터 내로 개별적으로 클로닝하였다. 콜로니 PCR을 수행하여 올바른 크기의 삽입물을 갖는 클론을 스크리닝하였다. 올바른 크기의 삽입물을 갖는 5개 이상의 콜로니를 각각의 단편에 대해 서열분석하였다. 상이한 클론의 서열을 정렬하고, 이들 클론의 컨센서스 서열을 제공하였다.
하이브리도마 항체의 가변 영역 서열은 본원의 상기 표 3에 제공된다.
2.3. 항체 결합 친화도, 교차-반응성 및 선택성 연구
FACS 검정을 사용하여 나이브 CLDN18.2가 발현된 HEK293-hCLDN18.2 세포 및 SNU620 세포에 대한 항체의 결합 친화도, HEK293-hCLDN18.1 세포에 대한 선택성, 및 HEK293-마우스 CLDN18.2 세포에 대한 교차-반응성을 결정하였다. HEK293-hCLDN18.2 세포, HEK293-hCLDN18.1 세포, 및 HEK293-마우스 CLDN18.2 (HEK293-mCLDN18.2) 세포를 ATCC 절차에 따라 퓨로마이신과 함께 배양 배지에서 유지하였다. SNU620 세포를 기재된 KCLB 절차에 따라 배양 배지에서 유지하였다. 세포를 수집하고, 차단 완충제 중에 1 x 106개 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 세포를 96 웰 FACS 플레이트로 100 μl/웰 (1 x 105개 세포/웰)로 옮기고, 플레이트를 원심분리하고, FACS 완충제 (PBS, 1% FBS, 0.05% 트윈-20)로 2회 세척하였다. 항-CLDN18.2 항체의 3배 연속 희석물을 15 μg/ml로부터 출발하여 FACS 완충제 중에서 제조하였다. 참조 항체 IMAB362, 및 마우스/인간 대조군 IgG를 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다. 세포를 100 μL/웰 희석된 항체 중에 재현탁시키고, 플레이트를 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 FACS 완충제로 세척하고, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 488-표지된 2차 항체 (FACS 완충제 중 1:1000)를 각 웰에 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 FACS 완충제로 세척하고, 세포를 100 μL/웰의 PBS 중에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 FACS칼리버(FACSCaliber)™로 분석하고, 평균 형광 강도를 결정하였다. 다양한 항체 농도를 시험함으로써 hCLDN18.2 발현 세포에 대해 완전 결합 곡선을 생성하였다. 겉보기 친화도를 프리즘 소프트웨어를 사용하여 각각의 항체에 대해 결정하였다.
HEK293-hCLDN18.2 세포, HEK293-hCLDN18.1 세포, HEK293-mCLDN18.2 세포, 및 SNU620 세포에 대한 정제된 하이브리도마 항체의 결합 친화도를 각각 도 5a, 도 5b, 도 5c 및 도 5d에 제시하였다. 도 5a~5d에 제시된 바와 같이, 모든 시험된 하이브리도마 항체가 용량-의존적 방식으로 인간 및 마우스 CLDN18.2에 결합하였고, 클론 33G12만 인간 CLDN18.1에 결합하였다.
hCLDN18.2, mCLDN18.2, 및 hCLDN18.1에 대한 정제된 하이브리도마 항체의 교차 반응성 및 선택성을 CLDN18.1 또는 CLDN18.2 단백질을 안정하게 발현하는 HEK293-hCLDN18.2 세포, HEK293-mCLDN18.2 세포, 및 HEK293-hCLDN18.1 세포를 사용하여 FACS 검정에 의해 결정하였다. 간략하게, 항체를 표적 세포와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후에, 형광 표지된 항-마우스 또는 항-인간 IgG 제2 항체 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))를 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 기하 중앙 형광 강도를 검출하고, EC50을 계산하였다. 6종의 기능적 항체의 교차 반응성 특성을 하기 표 22에 요약하였다. 특히, 동일한 실험에서 시험된 다른 항체와 달리, 33G12는 hCLDN18.1 및 hCLDN18.2 둘 다를 인식하였음을 주목한다.
2.4. 에피토프 비닝
경쟁적 ELISA 검정을 참조 항체와의 에피토프 비닝에 사용하였다. 간략하게 과량의 경쟁자 항체 및 비오틴 표지된 hCLDN18.2를 ELISA 마이크로플레이트 코팅된 참조 항체와 공동-인큐베이션하였다. 세척 후, HRP-SA를 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 100 μl/웰의 TMB 용액 (바이오테크놀로지)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 1N HCl 50 μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. OD 450 nm을 판독하였다. 경쟁 비를 계산하였다. hCLDN18.2에의 결합에 대해 참조 항체와 경쟁할 수 있는 항체는 유사한 결합 에피토프를 갖는다.
하기 표 22에 제시된 바와 같은 총 6종의 항체는 3개의 상이한 에피토프 군에 속한다. 클론 97A9, 35B4 및 33G12는 참조 항체 IMAB362와 동일한 에피토프 군에 속한다. 60F11 및 22E12는 참조 항체 IMAB362와 상이한, 동일한 에피토프 군에 속한다.
구체적으로, 항체 97A9, 35B4 및 33G12 및 참조 항체 IMAB362는 hCLDN18.2에의 결합에 대해 서로 경쟁하며, 이는 이들이 표 22에 제시된 바와 같이 군 I로 그룹화된 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합할 수 있음을 나타낸다. 항체 60F11 및 22E12는 참조 항체 IMAB362와 완전히 경쟁할 수 없으며, 이는 이들이 표 22에 제시된 바와 같이 군 II로 그룹화된 상이한 에피토프에 결합할 수 있음을 나타낸다.
표 22. 항-CLDN18.2 항체 특징화 요약
실시예 3. 키메라 항체 생성 및 특징화
3.1. 키메라 항체 생성 및 생산
6종의 선택된 하이브리도마 항체 (즉, 클론 99H8, 97A9, 60F11, 35B4, 22E12, 33G12)의 가변 영역을 코딩하는 DNA를 합성하고, 인간 IgG1 불변 유전자가 미리 포함된 발현 벡터 내로 서브클로닝하였다. 벡터를 재조합 단백질 발현을 위해 포유동물 세포 내로 형질감염시키고, 발현된 항체를 단백질 A 친화성 크로마토그래피 칼럼을 사용하여 정제하였다. 생성된 키메라 항체는 본원에서 ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12로 지칭되며, 여기서 접두어 "ch"는 "키메라"를 나타내고, 접미어는 하이브리도마 항체 클론을 나타내고, 예를 들어 "99H8"은 이것이 하이브리도마 항체 클론 99H8로부터의 것임을 나타낸다.
3.2. 키메라 항체 특징화: 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 연구
정제된 6종의 키메라 항체를 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 활성에 대해 시험하였다. 간략하게, 표적 세포, 즉 HEK293/hCLDN18.2 세포를 상기 기재된 바와 같이 배양하고, 수집하고, 연구 전에 사전-가온된 PBS로 2회 세척하였다. 단리된 세포를 PBS로 재현탁시키고, 셀트레이스(CellTrace)™ 바이올렛으로 표지하고, 세포 밀도를 4 x 105개 세포/ml로 조정하고, 웰당 25 μl를 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 항체 농도를 40 μg/ml로 희석하고, 웰당 25 μl를 첨가하여 10 μg/ml의 최종 농도에 도달시켰다. 이어서, 세포를 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하고, 광으로부터 보호하였다. 인간 PBMC인 이펙터 세포를 5 x 106개/ml로 제조하고, 웰당 50 μl를 첨가하였다 (E/T=25:1). 세포 혼합물을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음, PI로 염색하고, 살아있는/사멸 세포를 FACS로 분석하였다.
ADCC 연구 결과를 상기 표 22 및 도 6에 제시하였다. 도 6에 나타난 바와 같이, 모든 시험된 키메라 항체가 양호한 ADCC 효과를 나타냈다.
표적 세포로서 NUGC-4 세포를 사용한 ADCC에서의 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 용량 반응을 상기 기재된 것과 유사한 절차로 수행하였고, 결과를 도 7에 제시하였다. 도 7에 제시된 바와 같이, 모든 6종의 시험된 키메라 항체는 NUGC-4 세포 사멸을 유도하는 활성을 입증하였다.
표적 세포로서 HEK293-hCLDN18.1 세포를 사용하는 ADCC에서의 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 용량 반응을 상기 기재된 것과 유사한 절차로 수행하였고 (단, 표적 세포는 HEK293-hCLDN18.1 세포이고, E/T=12.5:1, 인큐베이션 시간은 3시간임), 결과를 도 8에 제시하였다. 도 8에 제시된 바와 같이, ch33G12를 제외하고는, 모든 다른 시험된 키메라 항체는 참조 항체 IMAB362와 비교하여 유의하게 증가된 HEK293 세포 사멸을 유도하지 않았다.
3.3. 키메라 항체 특징화: 보체 의존성 세포독성 (CDC) 연구
CDC 활성을 유도하는 6종의 키메라 항체 (즉, ch99H8, ch97A9, ch60F11, ch35B4, ch22E12, ch33G12)의 능력을 hCLDN18.2를 과다발현하는 HEK293 세포를 사용하여 평가하였다. 표적 세포, 즉 HEK293-hCLDN18.2 세포를 항체의 존재 또는 부재 하에 정상 인간 혈청 (25%)과 2시간 동안 공동-배양한 다음, 세포를 수집하여 PI를 사용하여 살아있는/사멸 상태로 염색하고, FACS에 의해 분석하였다.
CDC 연구 결과를 상기 표 22 및 도 9에 나타냈다. 도 9에 제시된 바와 같이, 모든 시험된 키메라 항체는 참조 항체 IMAB362에 대등한 우수한 CDC 효과를 보였다.
실시예 4. 항체 인간화 및 친화도 성숙
4.1. 인간화
항체 22E12 및 35B4를 인간화를 위한 클론으로서 선택하였다. 항체 서열을 서열 정렬을 사용하여 프로파일링하여, 가장 잘 매칭된 배선을 확인한 다음, 최적 피트 모델을 사용하여 그러한 복귀 돌연변이 부위를 확인하였다. 최적화된 돌연변이체를 합성하고, FCM에 의해 결정된 결합 친화도를 위해 재조합 항체를 생산하였다. 그라프팅 및 복귀 돌연변이 후, 일부 35B4 및 22E12 인간화 항체의 친화도는 유지되었다. 이들 최상의 성능을 ADCC 및/또는 CDC 검정에 의한 기능적 평가에 적용하였다.
총 15종의 인간화 항체 클론을 클론 35B4에 대해 수득하고, 인간화 35B4 중쇄 가변 영역의 3개의 변이체 (즉, hu35B4.H1, hu35B4.H2 및 hu35B4.H3) 및 인간화 35B4 경쇄 가변 영역의 5개의 변이체 (즉, hu35B4.L1, hu35B4.L2, hu35B4.L3, hu35B4.L4 및 hu35B4.L1S92A)를 혼합하고 매칭시켰다. 15종의 인간화 항체 클론을 하기 표 23에 제시된 바와 같이 hu35B4.H1L1, hu35B4.H1L2 등으로 지정하였으며, 여기서 접두어 "hu"는 "인간화"를 나타내고, 접미어 "H1L1"은 예를 들어 hu35B4.H1 변이체 및 hu35B4.L1 변이체 가변 영역을 갖는 인간화 35B4 항체 클론의 일련번호를 나타낸다.
표 23. 35B4에 대한 인간화 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역.
유사하게, 총 12종의 인간화 항체를 클론 22E12에 대해 수득하고, 인간화 22E12 중쇄 가변 영역의 4개의 변이체 (즉, hu22E12.H1, hu22E12.H2, hu22E12.H3, hu22E12.H4) 및 인간화 22E12 경쇄 가변 영역의 3개의 변이체 (즉, hu22E12.L1, hu22E12.L2, hu22E12.L3)를 혼합하고 매칭시켰다. 12종의 인간화 항체 클론을 마찬가지로 하기 표 24에 제시된 바와 같이 hu22E12.H1L1, hu22E12.H1L2 등으로 지정하였다.
표 24. 22E12에 대한 인간화 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역.
4.2. 인간화 항체 특징화: 결합 친화도
표 23 및 24의 인간화 항체를 재조합적으로 생산한 후, 결합 친화도에 대해 시험하였고, 이는 hCLDN18.2에 대한 특이적 결합을 유지할 수 있는 것으로 나타났다. 22E12에 대한 인간화 항체 및 참조 항체 IMAB362를 hCLDN18.2를 과다-발현하는 MFC 세포를 사용한 FACS 검정에 의해 hCLDN18.2에 대한 결합 친화도에 대해 특징화하였다. 35B4에 대한 인간화 항체 및 참조 항체 IMAB362를 hCLDN18.2를 과다-발현하는 SNU620 세포를 사용한 FACS 검정에 의해 hCLDN18.2에 대한 결합 친화도에 대해 특징화하였다. 간략하게, 각각의 인간화 항체 및 참조 항체를 2% FBS 내에 최고 농도 (200 nM)로 희석한 후, 2% FBS로 3배 연속 희석을 수행하였다. 세포를 400 g에서 5분 동안 원심분리에 의해 수집하였다. 이어서, 세포를 2% FBS 중에 재현탁시키고, 96 웰 플레이트에 100 μl/웰 중 1 x 105개 세포/ml로 플레이팅하였다. 200 μl 2% FBS를 첨가하고, 400 g에서 5분 동안 원심분리한 다음, 1회 더 세척하였다. 세포를 시험 항체 100 μl/웰을 함유하는 2% FBS 중에 재현탁시켰다. 세포를 2% FBS로 2회 세척하고, 400 g에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 폐기하였다. 세포를 2차 항체 100 μl/웰을 함유하는 2% FBS 중에 재현탁시키고, 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2% FBS로 2회 세척하고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 폐기하였다. 최종적으로, 세포를 100 μl 2% FBS 중에 재현탁시키고, FACS에 의해 분석하였다.
우수한 결합 친화도를 나타내는 인간화 항체를 하기 표 25-26에 제시하고, 또한 도 10a, 도 10b, 도 11a 및 도 11b에 제시하였다. EC50 값은 본 검정에서 신호의 50%에 도달하는 표시된 항체의 농도이다.
표 25. MFC 세포에 대한 hu22E12 항체의 결합 친화도
표 26. SNU620 세포에 대한 hu35B4 항체의 결합 친화도
4.3. 인간화 항체 특징화: ADCC 연구
비교적 더 높은 친화도를 갖는 인간화 항체 (예를 들어 hu22E12.H1L2, hu35B4.H1L2)를 ADCC 연구를 포함한 기능적 검정에서 추가로 평가하였다. ADCC 연구를 HEK293/hCLDN18.2 세포 또는 NUGC4 세포에서 (이펙터 세포가 NK-CD16a 세포인 것을 제외하고는) 상기 실시예 3.2에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 수행하였다.
ADCC 연구 결과를 각각 도 12a (HEK293/hCLDN18.2 세포) 및 도 12b (NUGC4 세포)에 제시하였다. 도 12a 및 도 12b에 제시된 바와 같이, 시험된 인간화 항체 (즉, hu22E12.H1L2, hu35B4.H1L2) 둘 다는 모 키메라 항체와 유사한 우수한 ADCC 효과 및 참조 항체 IMAB362와 비교하여 보다 우수한 효능을 나타냈다.
실시예 5. Fc 조작에 의한 ADCC 증진
5.1. Fc 조작
인간 IgG1 (hIgG1) Fc 영역을 Fc 감마 수용체 및/또는 보체에 대한 그의 결합을 조정하기 위해 점 돌연변이를 생성하기 위한 주형으로서 설정하였다. 총 6개의 조작된 Fc 영역을 개발하고, 하기 표 27에 제시하였다. 이들 조작된 Fc 영역을 갖는 ch99H8, ch22E12, 인간화 22E12 및 인간화 35B4의 재조합 항체를 상기 기재된 바와 같이 생산하였다. 그리고 이들을 ADCC 유도 활성 평가에 적용하였다.
표 27. hIgG1 Fc 영역에 대한 변형(들)
5.2. Fc 조작된 항체의 ADCC 활성
ADCC 활성을 유도하는 Fc 조작된 항체의 능력을 hCLDN18.2를 과다발현하는 HEK293 세포를 사용하여 평가하였다. Fc 조작된 항체에 대한 ADCC 연구를 상기 실시예 3.2에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 수행하였다 (이펙터 세포가 NK-CD16a 세포인 것 제외). ADCC 연구 결과를 도 13a 및 도 13b에 나타내고, EC50 값을 하기 표 28 및 29에 나타냈다. 표 28, 표 29, 도 13a 및 도 13b에 제시된 바와 같이, 모든 시험된 Fc 조작된 항체는 Fc 조작되지 않은 항체와 비교하여 증진된 ADCC 효과를 나타냈다.
표 28. Fc 조작된 인간화 35B4 항체의 EC50 값
표 29. Fc 조작된 인간화 22E12 항체의 EC50 값
실시예 6. 면역조직화학 (IHC) 염색
여러 예시적인 항체에 대해 IHC 염색을 수행하였다. GA006은 위암의 환자-유래 종양 이종이식편 (PDX) 모델 (CLDN18.2 고 발현)이고, PA6262는 췌장암의 PDX 모델 (CLDN18.2 저 발현)이고, LY6933은 림프종의 PDX 모델 (클라우딘18.2 발현 없음)이다. PDX 종양 샘플을 수집하고, 파라핀-포매 절편을 제조하였다. 이어서, 항-CLDN18.2 항체, 60F11, 40C1, 35B4, 35A10, 22E12, 33G12, 15E10, 97A9, 84F2, 38B9, 73E4 및 99H8을 염색하고, 그의 결합을 HRP 표지된 항-마우스 IgG 항체를 사용하여 검출하였다. DAB 기질로 현상한 후, 조직 절편에서의 항체 염색의 색상을 현미경검사 하에 관찰하였다. IHC의 대표적인 영상을 도 14에 제시하였다. 도 14에 제시된 바와 같이, 항체 15E10은 GA0006에 최고 점수로 결합하고, LY6933에 최저 점수로 결합하며, 이는 항체 15E10이 CLDN18 (특히 CLDN18.2) 관련 질환을 진단하는 데 유용하다는 것을 시사하였다. 다른 시험된 항체의 결과는 유사하였고, 본원에 제시되지 않았다.
실시예 7. 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용한 동역학 연구
여러 예시적인 항체에 대해 동역학 연구를 수행하였다. 특히, 인간화 항체 hu35B4.H1L2 및 hu22E12.H1L2, 키메라 항체 ch99H8 및 ch97A9, 및 참조 항체 IMAB362를 비아코어 (GE)를 사용하여 CLDN18.2에 대한 결합 친화도에 대해 특징화하였다. 간략하게, 재조합 CLDN18.2 단백질을 아민 커플링 키트 (GE)를 사용하여 CM5 칩 (GE)에 고정시켰다. 6xHis 태그부착된 인간 CLDN18.2의 항원을 고정화를 위해 10 μg/ml로 희석하였다 (고정화 시간: 120초). 시험될 항체를 각각 200 nM (hu35B4.H1L2), 25 nM (hu22E12.H1L2), 100 nM (ch99H8), 50 nM (ch97A9) 및 100 nM (IMAB362)의 최고 농도로 다중 용량을 위해 연속 희석하였다. 모든 시험된 항체에 대한 회합 시간은 120초이다. 해리 시간은 600초 (hu22E12.H1L2의 경우) 또는 180초 (다른 시험된 항체의 경우)였다. 1:1 글로벌 피팅을 사용하여 비아코어 T200 분석 V10에 의해 동역학 분석을 수행하였다. 각각의 항체에 대한 Ka/Kd/KD 값을 계산하였다. 시험된 항체의 친화도 데이터를 하기 표 30에 요약하고, 도 15a 내지 15e에 제시한다. 표 30 및 도 15a-15e에 제시된 바와 같이, 시험된 인간화 및 키메라 항체는 참조 항체 IMAB362에 비해 우수한 친화도를 보였고, 이들은 hu22E12.H1L2 > hu35B4.H1L2, ch99H8, ch97A9 > IMAB362로 순위화된다.
표 30. SPR에 의해 측정된 바와 같은 CLDN18.2에 대한 항체의 결합 친화도
실시예 8. SNU620 세포에 대한 항체 유도된 표적 내재화
여러 예시적인 항체의 내재화율을 검정하여 항체-약물 접합체 면적에서의 그의 효력을 평가하였다. 간략하게, 시험된 항체를 200 nM로 희석하고, 50 μl/Ab/웰로 2개의 플레이트에 분취하고, 이중으로 하였다. SNU620 세포를 배양하고, 단핵 세포로서 수집한 후, 50 μl FACS 완충제 내의 2 x 105개 세포를 항체 플레이트 내로 첨가하였다. 세포 플레이트를 항체 결합을 위해 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 결합되지 않은 항체를 수회 스핀-다운 사이클에 의해 제거하고, FACS 완충제를 사용하여 재현탁시켰다. 100 μl 세포 배양 배지를 첨가하여 세포를 현탁시키고, 하나의 플레이트를 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 카운터 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 수회의 세척 라운드 후에, 모든 세포를 3회 반복의 세척 단계 후에 4℃에서 1시간 동안 형광 표지된 항-hIgG 항체를 사용하여 염색한 다음, FACS를 사용하여 판독하였다. 내재화율을 하기 식을 사용하여 계산하고, 결과를 도 16에 나타냈다.
내재화 (%) = (MFI (4℃)- MFI (37℃))/MFI (4℃)
도 16에 제시된 바와 같이, 일부 시험된 항-CLDN18.2 키메라 항체는 CLDN18.2, 예컨대 ch319F2, ch317A7, ch315F10, ch256C10-1, ch226D5 등에 결합 시 효율적으로 내재화되었으며, 이는 이들이 항체 약물 접합체로서의 추가의 평가에 적합함을 시사한다.
실시예 9. 항-CLDN18.2 항체 및 항-SIRPα 항체의 조합 치료
본 발명의 항-CLDN18.2 항체 및 항-SIRPα 항체의 조합 치료의 생체내 효능을 본 실시예에서 평가하였다. 간략하게, hCD47/hCLDN18.2 과다발현 MC38 세포를 hCD47/hSIRPα 이중 녹-인 C57BL/6 마우스 내로 접종하였고, D0 (즉, 제0일)에서의 종양 크기는 약 100 mm3였다. 마우스를 5개의 군 (각각의 군에 7마리의 마우스)으로 나누고, 각각의 군 내의 마우스를 비히클, 인간 IgG1 이소형, hu22E12.H1L2 단독, 항-SIRPα 항체 (사내 제조됨) 단독, 및 hu22E12.H1L2+항-SIRPα 항체 조합물로 각각 i.p.로, 1주 2회 처리하였다. 각각의 마우스의 종양 크기 및 체중을 1주 2회 측정하였다. 처리 후 일수에 걸친 마우스에서의 종양 부피 변화 및 체중 변화를 도 17a 및 도 17b에 제시하였다. 도 17a 및 도 17b에 제시된 바와 같이, 인간화 항체 hu22E12.H1L2는 CLDN18.2를 발현하는 종양 세포를 유의하게 억제하였고, 항-SIRPα 항체는 hu22E12.H1L2의 생체내 효능을 유의하게 개선시켰다.
SEQUENCE LISTING
<110> Elpiscience (Suzhou) Biopharma, Ltd.
Elpiscience Biopharma, Ltd.
<120> NOVEL ANTI-CLAUDIN18 ANTIBODIES
<130> 075431-8006WO02
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<213> Artificial Sequence
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<400> 160
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<211> 25
<212> PRT
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<400> 161
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<220>
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<223> Synthetic: humanized FR for humanized antibody of 22E12
<400> 167
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<220>
<223> Synthetic: humanized FR for humanized antibody of 22E12
<400> 168
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<223> Synthetic: humanized FR for humanized antibody of 35B4
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: humanized FR for humanized antibody of 35B4
<400> 171
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: murine FR
<400> 172
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: humanized FR for humanized antibody of 22E12
<400> 173
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<220>
<223> Synthetic: humanized FR for humanized antibody of 22E12
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<223> Synthetic
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 330
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 330
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Leu Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Pro Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ile Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Leu Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 331
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 331
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Val Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Leu Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Pro Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Leu Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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1 5
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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1 5
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<220>
<223> Synthetic
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 334
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1 5
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<211> 5
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<220>
<223> Synthetic
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
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<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D or S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<400> 337
Xaa Xaa Gly Met His
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=E or G
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Xaa Xaa Tyr Pro Arg Asp Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Asn Xaa Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=K, N or Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=G or S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=R or T
<400> 339
Tyr Ile Asn Pro Xaa Asn Xaa Gly Thr Xaa Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=G or D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa=K, R or S
<400> 340
Met Ile His Pro Asn Ser Xaa Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Xaa
<210> 341
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Y OR F
<400> 341
Tyr Ile Ser Asn Leu Gly Gly Ser Thr Xaa Tyr Pro Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 342
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=S or I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=S or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=S or T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=S or T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=F, I or absent
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=A, P or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa=V or I
<400> 342
Tyr Ile Ser Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Asp Thr Xaa Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 343
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=G or A
<400> 343
Glu Ile Asn Pro Thr Asn Xaa Arg Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Lys
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=G, F, L or I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=N or Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Y or F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Y or H
<400> 344
Xaa Xaa Xaa Gly Asn Ser Phe Ala Xaa
1 5
<210> 345
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=H or N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Y or S
<400> 345
His Leu Tyr Xaa Tyr Asp Ala Phe Ala Xaa
1 5 10
<210> 346
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=L or F
<400> 346
Asn Ala Tyr Tyr Gly Asn Ala Xaa Asp Tyr
1 5 10
<210> 347
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=K or R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=S or I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=L or F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=S or A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa=K or R
<400> 347
Xaa Ser Ser Gln Xaa Leu Xaa Asn Xaa Gly Asn Gln Xaa Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 348
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=S or T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=L or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=S or N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=M or I
<400> 348
Arg Ala Xaa Ser Ser Xaa Xaa Tyr Xaa His
1 5 10
<210> 349
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=A or S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Q, R, T, K, D or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=S or Y
<400> 349
Trp Xaa Ser Thr Arg Xaa Xaa
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=G or A
<400> 350
Xaa Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 351
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=G or D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=F or Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=S or Y
<400> 351
Gln Asn Xaa Xaa Xaa Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=S or F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa=L or F
<400> 352
Gln Asn Ala Tyr Xaa Tyr Pro Xaa Thr
1 5
<210> 353
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=N, V or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Y, V or T
<400> 353
Gln Asn Xaa Tyr Xaa Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 354
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=S or N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=S, A or R
<400> 354
Gln Gln Trp Xaa Xaa Asn Pro Leu Thr
1 5
<210> 355
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=A or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=K or Q
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=V or L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=D or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=F or L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=M or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa=K or R
<400> 355
Glu Xaa Xaa Leu Xaa Glu Ser Gly Gly Xaa Xaa Xaa Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Xaa Leu Ser Cys Ala Ala
20
<210> 356
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Q or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=P or S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=T or A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=L or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=V or K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa=T or P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=T or A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=L or V
<400> 356
Gln Val Gln Leu Xaa Gln Xaa Gly Xaa Glu Xaa Xaa Lys Xaa Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 357
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=T or A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=E or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=R or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa=A or S
<400> 357
Trp Val Arg Gln Xaa Pro Xaa Lys Xaa Leu Glu Trp Val Xaa
1 5 10
<210> 358
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=I or R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=R or A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa=I or M
<400> 358
Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa Gly
1 5 10
<210> 359
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=A or S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=R or K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa=F or Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=S or N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa=Q or R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa=S or A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=I or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=T or K
<400> 359
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Xaa Xaa Asn Thr Leu Xaa Leu Gln
1 5 10 15
Met Xaa Ser Leu Xaa Xaa Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr Tyr Cys Ala Xaa
20 25 30
<210> 360
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=K or R
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> Xaa=A or V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=L or M
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=L or R
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<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
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Xaa Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Xaa Ser Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Met Xaa
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Xaa Ser Glu Asp Xaa Ala Val Tyr Xaa Cys Ala Xaa
20 25 30
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<223> Synthetic
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Xaa
1 5 10
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<223> Synthetic
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<222> (3)..(3)
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Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Gln Ser Pro Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Cys
20
<210> 364
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa=W or L
<400> 364
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Xaa Xaa Pro Lys Xaa Xaa Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 365
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=T or S or D
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa=Y or H
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Gly Val Pro Xaa Arg Phe Xaa Gly Ser Gly Ser Gly Thr Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Leu Thr Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asp Xaa Ala Xaa Tyr Xaa Cys
20 25 30
<210> 366
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=A or Q or A or G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=L or I
<400> 366
Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Glu Xaa Lys
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 367
Phe Ile Thr Ser Asp Ser Thr Ser Ile Tyr Tyr Val Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 368
Met Gly Trp Asn Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser
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<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 369
Met Asp Ser Arg Leu Asn Leu Val Phe Leu Val Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 370
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 370
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser
<210> 371
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 371
Met Arg Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 372
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 372
Met Arg Trp Ser Cys Ile Ile Phe Leu Phe Ile Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 373
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 373
Met Glu Trp Pro Leu Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser
<210> 374
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 374
Met Arg Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Ser Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 375
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 375
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Asp
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 376
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 376
Met Arg Trp Ser Cys Ile Ile Phe Leu Phe Ile Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ile His Ser
<210> 377
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 377
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Leu Cys
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<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 378
Met Ala Val Leu Ala Leu Leu Leu Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser
<210> 379
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 379
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 380
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 380
Met Glu Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Ser
1 5 10 15
Val Leu Ser
<210> 381
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 381
Met Lys Val Leu Ser Leu Leu Tyr Leu Leu Thr Ala Ile Pro Gly Ile
1 5 10 15
Leu Ser
<210> 382
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 382
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Arg Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 383
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 383
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Glu Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser
<210> 384
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 384
Met Tyr Phe Arg Leu Ser Ser Val Phe Leu Leu Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 385
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 385
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser
<210> 386
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 386
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 387
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 387
Met Gly Trp Tyr Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 388
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 388
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Arg Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 389
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Tyr Gly
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 390
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Cys Gly
20
<210> 391
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 391
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ser Cys Gly
20
<210> 392
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 392
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Met Ser Arg Gly
20
<210> 393
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 393
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Leu Leu Leu Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Leu Ser Arg Gly
20
<210> 394
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 394
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Met Met Ser Arg Gly
20
<210> 395
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 395
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ile Cys Gly
20
<210> 396
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 396
Met Asp Ser Gln Ala Gln Val Leu Met Leu Leu Leu Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Cys Gly
20
<210> 397
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 397
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 398
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 398
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 399
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 399
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 400
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 400
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 401
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 401
Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu Ile
1 5 10 15
Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr
20 25 30
Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly
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Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg
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Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val
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Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser
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Gly Leu Cys Ala Ile Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val
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Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Ser Leu Ile Ile Ser Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys
130
<210> 502
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 502
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1 5 10 15
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20 25 30
Val Thr Ala Arg Glu Lys Val Ile Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Phe Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Lys Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gly
85 90 95
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100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Asn Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
115 120 125
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<211> 133
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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130
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<220>
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<400> 507
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Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
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100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Leu Lys
130
<210> 508
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 508
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1 5 10 15
Gly Thr Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr
20 25 30
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35 40 45
Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Arg Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Ala Tyr Phe Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys
130
Claims (65)
- HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CLDN18에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 여기서
a) HCDR1은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1-28, 201, 202, 332-337로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
b) HCDR2는 서열식별번호: 29-67, 203, 338-343, 367로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
c) HCDR3은 서열식별번호: 68-94, 344-346으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
d) LCDR1은 서열식별번호: 95-113, 205, 347, 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
e) LCDR2는 서열식별번호: 114-123, 349, 350으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
f) LCDR3은 서열식별번호: 124-155, 204, 351-354로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
a) HCDR1이 서열식별번호: 1, 4, 11, 15-20, 201, 202, 332-337로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
b) HCDR2가 서열식별번호: 29, 32, 43, 46-51, 53, 203, 338-343으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
c) HCDR3이 서열식별번호: 68, 69, 71, 79, 80-85, 344-346으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
d) LCDR1이 서열식별번호: 95, 96, 101-104, 106, 205, 347, 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
e) LCDR2가 서열식별번호: 114, 115, 117-122, 349, 350으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
f) LCDR3이 서열식별번호: 124, 127, 135, 137-142, 144, 204, 351-354로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제2항에 있어서,
a) HCDR1이 서열식별번호: 1, 4, 11, 15-20, 201, 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
b) HCDR2가 서열식별번호: 29, 32, 43, 46-51, 53, 203으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
c) HCDR3이 서열식별번호: 68, 69, 71, 79, 80-85로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
d) LCDR1이 서열식별번호: 95, 96, 101-104, 106, 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
e) LCDR2가 서열식별번호: 114, 115, 117-122로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
f) LCDR3이 서열식별번호: 124, 127, 135, 137-142, 144, 204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
a) HCDR1이 서열식별번호: 16, 19, 201, 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
b) HCDR2가 서열식별번호: 47, 50, 203으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
c) HCDR3이 서열식별번호: 80, 83으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
d) LCDR1이 서열식별번호: 96, 103, 205로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
e) LCDR2가 서열식별번호: 118, 120으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고/거나,
f) LCDR3이 서열식별번호: 138, 141, 204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 하기를 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(1) 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 29의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 68의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(2) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 30의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(3) 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 31의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 70의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(4) 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 32의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(5) 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 33의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(6) 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 34의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(7) 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 32의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(8) 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(9) 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 36의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(10) 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 37의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(11) 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 38의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 73의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(12) 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 74의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(13) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 39의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(14) 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 40의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(15) 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 41의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 76의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(16) 서열식별번호: 10의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 42의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 77의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(17) 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 43의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 71의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(18) 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 44의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(19) 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 40의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 75의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(20) 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 45의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 78의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(21) 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 35의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 72의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(22) 서열식별번호: 15의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 46의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 79의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(23) 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(24) 서열식별번호: 201의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 47의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 80의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(25) 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 48의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 81의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(26) 서열식별번호: 18의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 49의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 82의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(27) 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 50의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(28) 서열식별번호: 202의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 50의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(29) 서열식별번호: 202의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 203의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 83의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(30) 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 51의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 84의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(31) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 52의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(32) 서열식별번호: 20의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(33) 서열식별번호: 21의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 54의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 86의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(34) 서열식별번호: 22의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 55의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 87의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(35) 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 56의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(36) 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 57의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 69의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(37) 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 43의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 88의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(38) 서열식별번호: 23의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 58의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 89의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(39) 서열식별번호: 24의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 59의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(40) 서열식별번호: 25의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 90의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(41) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(42) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 62의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(43) 서열식별번호: 27의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 367의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 93의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(44) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 63의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(45) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 64의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(46) 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 65의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(47) 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 66의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 94의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(48) 서열식별번호: 28의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 66의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 85의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(49) 서열식별번호: 26의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 67의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 92의 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(50) 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 91의 서열을 포함하는 HCDR3. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 하기를 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(1) 서열식별번호: 95의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 124의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(2) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 114의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 125의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(3) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 126의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(4) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(5) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 116의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(6) 서열식별번호: 97의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 129의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(7) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 130의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(8) 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 127의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(9) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(10) 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 131의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(11) 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 132의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(12) 서열식별번호: 99의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 133의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(13) 서열식별번호: 100의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 134의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(14) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 135의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(15) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 136의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(16) 서열식별번호: 102의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 117의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 137의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(17) 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 138의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(18) 서열식별번호: 103의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 204의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(19) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 119의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 139의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(20) 서열식별번호: 104의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 118의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 140의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(21) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(22) 서열식별번호: 205의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(23) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 121의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 142의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(24) 서열식별번호: 105의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 143의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(25) 서열식별번호: 106의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 122의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 144의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(26) 서열식별번호: 95의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 128의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(27) 서열식별번호: 98의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 145의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(28) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 146의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(29) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 147의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(30) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(31) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(32) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(33) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(34) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(35) 서열식별번호: 109의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 123의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 151의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(36) 서열식별번호: 110의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(37) 서열식별번호: 111의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(38) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(39) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(40) 서열식별번호: 112의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(41) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(42) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(43) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 152의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(44) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 154의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(45) 서열식별번호: 96의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 155의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(46) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(47) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(48) 서열식별번호: 113의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(49) 서열식별번호: 108의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 150의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(50) 서열식별번호: 107의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 115의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 149의 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(51) 서열식별번호: 101의 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 120의 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 153의 서열을 포함하는 LCDR3. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(1) HCDR1이 서열식별번호: 1의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 29의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 68의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 95의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 114의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 124의 서열을 포함하거나; 또는
(2) HCDR1이 서열식별번호: 2의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 30의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 114의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 125의 서열을 포함하거나; 또는
(3) HCDR1이 서열식별번호: 3의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 31의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 70의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 126의 서열을 포함하거나; 또는
(4) HCDR1이 서열식별번호: 4의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 32의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 127의 서열을 포함하거나; 또는
(5) HCDR1이 서열식별번호: 5의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 33의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 71의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 116의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 128의 서열을 포함하거나; 또는
(6) HCDR1이 서열식별번호: 4의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 34의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 97의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 129의 서열을 포함하거나; 또는
(7) HCDR1이 서열식별번호: 6의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 32의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 127의 서열을 포함하거나; 또는
(8) HCDR1이 서열식별번호: 7의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 35의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 72의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 130의 서열을 포함하거나; 또는
(9) HCDR1이 서열식별번호: 8의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 36의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 72의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 130의 서열을 포함하거나; 또는
(10) HCDR1이 서열식별번호: 6의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 37의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 98의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 127의 서열을 포함하거나; 또는
(11) HCDR1이 서열식별번호: 5의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 38의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 73의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 128의 서열을 포함하거나; 또는
(12) HCDR1이 서열식별번호: 8의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 35의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 74의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 130의 서열을 포함하거나; 또는
(13) HCDR1이 서열식별번호: 6의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 32의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 127의 서열을 포함하거나; 또는
(14) HCDR1이 서열식별번호: 2의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 39의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 99의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 131의 서열을 포함하거나; 또는
(15) HCDR1이 서열식별번호: 5의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 33의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 71의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 128의 서열을 포함하거나; 또는
(16) HCDR1이 서열식별번호: 9의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 40의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 75의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 99의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 132의 서열을 포함하거나; 또는
(17) HCDR1이 서열식별번호: 9의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 41의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 76의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 99의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 133의 서열을 포함하거나; 또는
(18) HCDR1이 서열식별번호: 10의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 42의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 77의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 100의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 134의 서열을 포함하거나; 또는
(19) HCDR1이 서열식별번호: 11의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 43의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 71의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 101의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 135의 서열을 포함하거나; 또는
(20) HCDR1이 서열식별번호: 12의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 44의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 75의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 99의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 132의 서열을 포함하거나; 또는
(21) HCDR1이 서열식별번호: 13의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 40의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 75의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 99의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 132의 서열을 포함하거나; 또는
(22) HCDR1이 서열식별번호: 12의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 44의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 75의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 99의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 132의 서열을 포함하거나; 또는
(23) HCDR1이 서열식별번호: 14의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 45의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 78의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 136의 서열을 포함하거나; 또는
(24) HCDR1이 서열식별번호: 8의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 35의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 72의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 130의 서열을 포함하거나; 또는
(25) HCDR1이 서열식별번호: 15의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 46의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 79의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 102의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 117의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 137의 서열을 포함하거나; 또는
(26) HCDR1이 서열식별번호: 16의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 47의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 80의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 103의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 118의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 138의 서열을 포함하거나; 또는
(27) HCDR1이 서열식별번호: 17의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 48의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 81의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 119의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 139의 서열을 포함하거나; 또는
(28) HCDR1이 서열식별번호: 18의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 49의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 82의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 104의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 118의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 140의 서열을 포함하거나; 또는
(29) HCDR1이 서열식별번호: 19의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 50의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 83의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 141의 서열을 포함하거나; 또는
(30) HCDR1이 서열식별번호: 17의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 51의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 84의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 121의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 142의 서열을 포함하거나; 또는
(31) HCDR1이 서열식별번호: 2의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 52의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 105의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 143의 서열을 포함하거나;
(32) HCDR1이 서열식별번호: 20의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 53의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 85의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 106의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 122의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 144의 서열을 포함하거나; 또는
(33) HCDR1이 서열식별번호: 21의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 54의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 86의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 95의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 128의 서열을 포함하거나; 또는
(34) HCDR1이 서열식별번호: 22의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 55의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 87의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 98의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 145의 서열을 포함하거나; 또는
(35) HCDR1이 서열식별번호: 2의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 56의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 98의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 127의 서열을 포함하거나; 또는
(36) HCDR1이 서열식별번호: 1의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 57의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 69의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 98의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 127의 서열을 포함하거나; 또는
(37) HCDR1이 서열식별번호: 11의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 43의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 88의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 146의 서열을 포함하거나; 또는
(38) HCDR1이 서열식별번호: 23의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 58의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 89의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 147의 서열을 포함하거나; 또는
(39) HCDR1이 서열식별번호: 22의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 55의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 87의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 130의 서열을 포함하거나; 또는
(40) HCDR1이 서열식별번호: 24의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 59의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 90의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 148의 서열을 포함하거나; 또는
(41) HCDR1이 서열식별번호: 25의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 60의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 90의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 148의 서열을 포함하거나; 또는
(42) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 61의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 91의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 107의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 149의 서열을 포함하거나; 또는
(43) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 62의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 92의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 108의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 150의 서열을 포함하거나; 또는
(44) HCDR1이 서열식별번호: 24의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 59의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 90의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 148의 서열을 포함하거나; 또는
(45) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 61의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 91의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 107의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 149의 서열을 포함하거나; 또는
(46) HCDR1이 서열식별번호: 25의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 60의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 90의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 109의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 123의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 151의 서열을 포함하거나; 또는
(47) HCDR1이 서열식별번호: 27의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 367의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 93의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 109의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 123의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 151의 서열을 포함하거나; 또는
(48) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 63의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 92의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 110의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 150의 서열을 포함하거나; 또는
(49) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 64의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 92의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 111의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 150의 서열을 포함하거나; 또는
(50) HCDR1이 서열식별번호: 28의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 65의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 85의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 101의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 152의 서열을 포함하거나; 또는
(51) HCDR1이 서열식별번호: 28의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 66의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 94의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 101의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 153의 서열을 포함하거나; 또는
(52) HCDR1이 서열식별번호: 28의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 65의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 85의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 112의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 152의 서열을 포함하거나; 또는
(53) HCDR1이 서열식별번호: 28의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 66의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 85의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 101의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 154의 서열을 포함하거나; 또는
(54) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 67의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 92의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 155의 서열을 포함하거나; 또는
(55) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 63의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 92의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 108의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 150의 서열을 포함하거나; 또는
(56) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 61의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 91의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 107의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 149의 서열을 포함하거나; 또는
(57) HCDR1이 서열식별번호: 11의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 61의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 91의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 113의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 149의 서열을 포함하거나; 또는
(58) HCDR1이 서열식별번호: 26의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 61의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 91의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 107의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 149의 서열을 포함하거나; 또는
(59) HCDR1이 서열식별번호: 11의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 61의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 91의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 115의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 148의 서열을 포함하거나; 또는
(60) HCDR1이 서열식별번호: 28의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 66의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 85의 서열을 포함하고; LCDR1이 서열식별번호: 101의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 153의 서열을 포함하거나; 또는
(61) HCDR1이 서열식별번호: 16의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 47의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 80의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 103의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 118의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 204의 서열을 포함하거나; 또는
(62) HCDR1이 서열식별번호: 201의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 47의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 80의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 103의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 118의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 138의 서열을 포함하거나; 또는
(63) HCDR1이 서열식별번호: 201의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 47의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 80의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 103의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 118의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 204의 서열을 포함하거나; 또는
(64) HCDR1이 서열식별번호: 202의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 203의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 83의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 96의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 141의 서열을 포함하거나; 또는
(65) HCDR1이 서열식별번호: 202의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 203의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 83의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 205의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 141의 서열을 포함하거나; 또는
(66) HDR1이 서열식별번호: 19의 서열을 포함하고, HCDR2가 서열식별번호: 50의 서열을 포함하고, HCDR3이 서열식별번호: 83의 서열을 포함하고, LCDR1이 서열식별번호: 205의 서열을 포함하고, LCDR2가 서열식별번호: 120의 서열을 포함하고, LCDR3이 서열식별번호: 141의 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 HFR1, HFR2, HFR3 및 HFR4 중 1개 이상, 및/또는 경쇄 LFR1, LFR2, LFR3 및 LFR4 중 1개 이상을 추가로 포함하며, 여기서
a) HFR1은 서열식별번호: 355 또는 356의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
b) HFR2는 서열식별번호: 357 또는 358의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
c) HFR3은 서열식별번호: 359 또는 360의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
d) HFR4는 서열식별번호: 361 또는 362의 서열, 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
e) LFR1은 서열식별번호: 363의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
f) LFR2는 서열식별번호: 364의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
g) LFR3은 서열식별번호: 365의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
h) LFR4는 서열식별번호: 366의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제8항에 있어서,
a) HFR1이 서열식별번호: 355의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
b) HFR2가 서열식별번호: 357의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
c) HFR3이 서열식별번호: 359의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
d) HFR4가 서열식별번호: 361의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
e) LFR1이 서열식별번호: 363의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
f) LFR2가 서열식별번호: 364의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
g) LFR3이 서열식별번호: 365의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
h) LFR4가 서열식별번호: 366의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제8항에 있어서,
a) HFR1이 서열식별번호: 356의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
b) HFR2가 서열식별번호: 358의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
c) HFR3이 서열식별번호: 360의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
d) HFR4가 서열식별번호: 362의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
e) LFR1이 서열식별번호: 363의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
f) LFR2가 서열식별번호: 364의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
g) LFR3이 서열식별번호: 365의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하고,
h) LFR4가 서열식별번호: 366의 서열 또는 그의 적어도 80% 서열 동일성의 상동 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
HFR1이 서열식별번호: 156-161로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고;
HFR2가 서열식별번호: 162-168로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고;
HFR3이 서열식별번호: 169-176으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고;
HFR4가 서열식별번호: 177-178로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고;
LFR1이 서열식별번호: 179-184로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고;
LFR2가 서열식별번호: 185-189로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고;
LFR3이 서열식별번호: 190-197로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고,
LFR4가 서열식별번호: 198-200으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인
항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
서열식별번호: 206-259, 311-313, 318-321로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열식별번호: 260-310, 314-317, 322-324로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
서열식별번호: 210, 246으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열식별번호: 273, 307로 이루어진 군으로부터 선택된 서열, 및 적어도 80% 서열 동일성을 갖지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 그의 상동 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(1) 서열식별번호: 249의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 294의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(2) 서열식별번호: 208의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 278의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(3) 서열식별번호: 225의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 296의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(4) 서열식별번호: 242의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(5) 서열식별번호: 244의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 265의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(6) 서열식별번호: 242의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 295의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(7) 서열식별번호: 243의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 267의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(8) 서열식별번호: 237의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 304의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(9) 서열식별번호: 239의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 277의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(10) 서열식별번호: 225의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 310의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(11) 서열식별번호: 246의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 273의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(12) 서열식별번호: 226의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 298의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(13) 서열식별번호: 224의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 296의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(14) 서열식별번호: 226의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 297의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(15) 서열식별번호: 240의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 276의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(16) 서열식별번호: 238의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 275의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(17) 서열식별번호: 258의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 301의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(18) 서열식별번호: 209의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 301의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(19) 서열식별번호: 244의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 266의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(20) 서열식별번호: 247의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(21) 서열식별번호: 228의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 300의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(22) 서열식별번호: 245의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 266의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(23) 서열식별번호: 258의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(24) 서열식별번호: 248의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 289의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(25) 서열식별번호: 230의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 303의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(26) 서열식별번호: 212의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 309의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(27) 서열식별번호: 207의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 280의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(28) 서열식별번호: 210의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 307의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(29) 서열식별번호: 231의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 306의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(30) 서열식별번호: 241의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 283의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(31) 서열식별번호: 213의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 308의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(32) 서열식별번호: 214의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 269의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(33) 서열식별번호: 206의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 305의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(34) 서열식별번호: 259의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 271의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(35) 서열식별번호: 221의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 281의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(36) 서열식별번호: 227의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 286의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(37) 서열식별번호: 215의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 263의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(38) 서열식별번호: 218의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 262의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(39) 서열식별번호: 216의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 263의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(40) 서열식별번호: 234의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 274의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(41) 서열식별번호: 211의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 261의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(42) 서열식별번호: 217의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 262의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(43) 서열식별번호: 219의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 264의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는
(44) 서열식별번호: 230의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 279의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(45) 서열식별번호: 257의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 271의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(46) 서열식별번호: 233의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 292의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(47) 서열식별번호: 255의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 299의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(48) 서열식별번호: 252의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 272의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(49) 서열식별번호: 223의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 285의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(50) 서열식별번호: 232의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 287의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(51) 서열식별번호: 253의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 270의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(52) 서열식별번호: 222의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 260의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(53) 서열식별번호: 220의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 284의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(54) 서열식별번호: 251의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 291의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(55) 서열식별번호: 256의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 268의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(56) 서열식별번호: 236의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 293의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(57) 서열식별번호: 250의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 290의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(58) 서열식별번호: 235의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 288의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(59) 서열식별번호: 229의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 282의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(60) 서열식별번호: 254의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 302의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(61) 서열식별번호: 311의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 314의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(62) 서열식별번호: 311의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 315의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(63) 서열식별번호: 311의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 316의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(64) 서열식별번호: 311의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 317의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(65) 서열식별번호: 311의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 402의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(66) 서열식별번호: 312의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 314의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(67) 서열식별번호: 312의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 315의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(68) 서열식별번호: 312의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 316의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(69) 서열식별번호: 312의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 317의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(70) 서열식별번호: 312의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 402의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(71) 서열식별번호: 313의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 314의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(72) 서열식별번호: 313의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 315의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(73) 서열식별번호: 313의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 316의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(74) 서열식별번호: 313의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 317의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(75) 서열식별번호: 313의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 402의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(76) 서열식별번호: 318의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 322의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(77) 서열식별번호: 318의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 323의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(78) 서열식별번호: 318의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 324의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(79) 서열식별번호: 319의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 322의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(80) 서열식별번호: 319의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 323의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(81) 서열식별번호: 319의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 324의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(82) 서열식별번호: 320의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 322의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(83) 서열식별번호: 320의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 323의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(84) 서열식별번호: 320의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 324의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(85) 서열식별번호: 321의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 322의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(86) 서열식별번호: 321의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 323의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(87) 서열식별번호: 321의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 324의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 아미노산 잔기 치환 또는 변형을 추가로 포함하지만 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화도를 보유하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제15항에 있어서, 치환 또는 변형 중 적어도 1개가 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열 중 1개 이상에 및/또는 비-CDR 서열 중 1개 이상에 존재하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역, 임의로 인간 이뮤노글로불린 (Ig)의 Fc 영역, 또는 임의로 인간 IgG의 Fc 영역을 추가로 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제17항에 있어서, Fc 영역이 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 또는 IgM으로부터 유래된 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제18항에 있어서, 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 영역이 L235V, G236A, S239D, F243L, H268F, R292P, Y300L, V305I, S324T, A330L, I332E 및 P396L로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제19항에 있어서, 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 영역이 (1) G236A, S239D 및 I332E; (2) S239D, A330L 및 I332E; (3) S239D 및 I332E; (4) S239D, H268F, S324T 및 I332E; (5) F243L, R292P, Y300L, V305I 및 P396L; (6) L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제20항에 있어서, Fc 영역이 서열식별번호: 326-331로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 인간화된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 재조합 항체, 키메라 항체, 표지된 항체, 2가 항체, 항-이디오타입 항체 또는 융합 단백질인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 디술피드 안정화된 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화된 디아바디 (ds 디아바디), 단일-쇄 항체 분자 (scFv), scFv 이량체 (2가 디아바디), 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CLDN18에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제25항에 있어서, 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제25항에 있어서, 인간 CLDN18.1 및 인간 CLDN18.2 둘 다에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, FACS 검정에 의해 측정 시 2 nM 이하의 EC50으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 특성을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
a) FACS 검정에 의해 측정 시 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합하지만 인간 CLDN18.1에는 특이적으로 결합하지 않음;
b) FACS 검정에 의해 측정 시 인간 CLDN18.2 및 마우스 CLDN18.2 둘 다에 특이적으로 결합함;
c) FACS 검정에 의해 측정 시 4 nM 이하의 EC50으로 마우스 CLDN18.2에 특이적으로 결합함;
d) 비아코어 검정에 의해 측정 시 10-8 M 이하의 KD 값으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합함;
e) 옥텟 검정에 의해 측정 시 10-8 M 이하의 KD 값으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합함. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 인간 CLDN18에의 결합에 대해 경쟁하는 항-CLDN18 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, CLDN18이 서열식별번호: 401의 아미노산 서열을 포함하는 인간 CLDN18.2인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 IMAB362가 아니고, 여기서 항체 IMAB362는 서열식별번호: 397의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 398의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제33항에 있어서, CLDN18 이외의 제2 항원, 또는 CLDN18 상의 제2 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 접합체 모이어티에 연결된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제35항에 있어서, 접합체 모이어티가 클리어런스-변형제, 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란타나이드, 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지, DNA-알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 튜불린-결합제, 정제 모이어티 또는 다른 항암 약물을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제35항에 있어서, 접합체 모이어티가 TLR-7 효능제, TLR-8 효능제 또는 TLR-9 효능제인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 막횡단 영역 및 세포내 신호 영역을 포함하는 키메라 항원 수용체.
- 제39항에 있어서, 항원-결합 단편이 scFv인 키메라 항원 수용체.
- 제40항에 있어서, 막횡단 영역이 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 막횡단 영역을 포함하는 것인 키메라 항원 수용체.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 세포내 신호 영역이 CD3, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR 또는 그의 조합의 세포내 신호 영역 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키메라 항원 수용체.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제43항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제44항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 및 제2 치료제를 포함하는 키트.
- 제44항의 벡터가 발현되는 조건 하에 제44항의 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체를 발현시키는 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법.
- 제48항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 암인 방법.
- 제49항에 있어서, 암이 상피-세포 유래 암인 방법.
- 제49항에 있어서, 암이 항문암, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담낭암, 위암, 폐암, 기관지암, 골암, 간 및 담관암, 췌장암, 유방암, 간암, 난소암, 고환암, 신장암, 신우 및 요관암, 타액선암, 소장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 척추암, 뇌암, 자궁경부암, 자궁암, 자궁내막암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 식도암, 위장암, 피부암, 전립선암, 뇌하수체암, 질암, 갑상선암, 인후암, 교모세포종, 흑색종, 골수이형성 증후군, 육종, 기형종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, T 또는 B 세포 림프종, GI 기관 간질종, 연부 조직 종양, 간세포성 암종 또는 선암종, 또는 그의 전이인 방법.
- 제51항에 있어서, 암이 위암, 췌장암, 식도암, 난소암 또는 그의 전이인 방법.
- 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 CLDN18을 발현하는 암 세포 또는 종양 침윤 면역 세포를, 임의로 비-암 세포 상에서 정상적으로 발견되는 수준보다 유의하게 더 높은 수준으로 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구, 비강, 정맥내, 피하, 설하 또는 근육내 투여를 통한 것인 방법.
- 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, 제2 치료제가 화학요법제, 항암 약물, 방사선 요법제, 면역요법제, 항혈관신생제, 표적화 요법제, 세포 요법제, 유전자 요법제, 호르몬 요법제, 항바이러스제, 항생제, 진통제, 항산화제, 금속 킬레이트화제 및 시토카인으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- CLDN18-양성 세포를 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체에 노출시키는 것을 포함하는, CLDN18-양성 세포에서 CLDN18 활성을 조정하는 방법.
- 샘플을 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체와 접촉시키는 것, 및 샘플에서 CLDN18의 존재 또는 양을 결정하는 것을 포함하는, 샘플에서 CLDN18의 존재 또는 양을 검출하는 방법.
- a) 대상체로부터 수득된 샘플을 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체와 접촉시키는 것; b) 샘플에서 CLDN18의 존재 또는 양을 결정하는 것; 및 c) CLDN18의 존재 또는 양을 대상체에서의 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태의 존재 또는 상태와 상관시키는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 진단하는 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CLDN18 활성의 조정으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법.
- 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체의 용도.
- 대상체에서 CLDN18 관련 질환, 장애 또는 상태를 진단하기 위한 진단 시약의 제조에서의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체의 용도.
- CLDN18을 검출하는 데 유용한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 제38항의 제약 조성물 및/또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체를 포함하는 키트.
- 제48항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, CLDN18이 인간 CLDN18.2인 방법, 용도, 키트.
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