KR20230067604A - 중등도 내지 중증 천식의 치료를 위한 덱스프라미펙솔의 용도 - Google Patents
중등도 내지 중증 천식의 치료를 위한 덱스프라미펙솔의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 75mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 사용하여 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법, 및 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 150mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 사용하여 호산구형 표현형의 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구형 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 63/061,226, 및 2021년 1월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 63/136,933 및 2021년 2월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/147,024 및 2021년 4월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 63/174,938의 이익을 주장한다. 이러한 각 출원의 개시 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
요약
본 발명의 구현예는 호산구성 표현형(eosinophilic phenotype)의 중등도 내지 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 덱스프라미펙솔(dexpramipexole) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 75mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하고 있다. 일부 구현예에서, 상기 2종 이상의 천식 약물은 흡입용 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS) 및 지속성 베타 작용제(long-acting beta agonist, LABA)이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 절대 혈중 호산구 수치, 조직 호산구 수치, 기도 점액전(mucus plug)의 양, 객담 호산구 퍼옥시다제 수치, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상 중 하나 이상을 감소시킴으로써 치료된다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 천식 악화의 빈도, 경구용 코르티코스테로이드의 사용, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용, 지속성 베타 작용제 사용, 속효성 베타 작용제 사용, 구호 약물 사용, 1초간 평균 강제 호기량(forced expiratory volume in 1, FEV1), 강제 폐활량(forced vital capacity, FVC), 천식 조절 질문지(Asthma Control Questionnaire, ACQ) 점수, 천식 조절 테스트(Asthma Control Test, ACT)™ 점수, 천식 삶의 질 질문지(Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ) 점수 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상 중 하나 이상을 개선시킴으로써 치료된다.
도 1은 연구 설계를 보여준다.
도 2a는 24주까지의 기하 평균(SE) 혈중 절대 호산구 수를 그래프로 나타낸다. 도 2b는 12주 동안 위약으로 보정한 호산구 수 비율을 그래프로 나타낸다.
도 3은 모든 용량 그룹에서 FEV1에 대한 덱스프라미펙솔 개선을 입증한다.
도 4는 모든 용량 그룹에서 FVC에 대한 덱스프라미펙솔 개선을 입증한다.
도 5는 덱스프라미펙솔 하위군에서 ≥50% AEC 감소(12주차에 측정됨, 혈액 반응자)에서 보여지는 모든 기준선 후 연구 시점에서 상당한 FEV1 증가를 나타낸다.
도 6은 FEV1, 폐 기능에 대한 덱스프라미펙솔, 벤랄리주맙 및 메폴리주맙의 효과 비교를 제공한다.
도 7은 기준선 AEC≥400/μL를 갖는 하위군에서 더 큰 FEV1 개선을 보여준다.
도 8은 12주차에 덱스프라미펙솔에 의한 현저한 조직 EPX 저하를 나타낸다.
도 9는 덱스프라미펙솔에 의한 혈중 호산구성 저하와 비강 조직 EPX 저하 사이의 상관관계를 나타낸다.
도 10은 AEC 감소가 ≥50%인 하위군에서의 더 큰 ACQ-6 개선을 나타낸다.
도 11은 ΔΔFEV1≥100㎖인 하위군에서의 더 큰 ACQ-6 개선을 나타낸다.
도 2a는 24주까지의 기하 평균(SE) 혈중 절대 호산구 수를 그래프로 나타낸다. 도 2b는 12주 동안 위약으로 보정한 호산구 수 비율을 그래프로 나타낸다.
도 3은 모든 용량 그룹에서 FEV1에 대한 덱스프라미펙솔 개선을 입증한다.
도 4는 모든 용량 그룹에서 FVC에 대한 덱스프라미펙솔 개선을 입증한다.
도 5는 덱스프라미펙솔 하위군에서 ≥50% AEC 감소(12주차에 측정됨, 혈액 반응자)에서 보여지는 모든 기준선 후 연구 시점에서 상당한 FEV1 증가를 나타낸다.
도 6은 FEV1, 폐 기능에 대한 덱스프라미펙솔, 벤랄리주맙 및 메폴리주맙의 효과 비교를 제공한다.
도 7은 기준선 AEC≥400/μL를 갖는 하위군에서 더 큰 FEV1 개선을 보여준다.
도 8은 12주차에 덱스프라미펙솔에 의한 현저한 조직 EPX 저하를 나타낸다.
도 9는 덱스프라미펙솔에 의한 혈중 호산구성 저하와 비강 조직 EPX 저하 사이의 상관관계를 나타낸다.
도 10은 AEC 감소가 ≥50%인 하위군에서의 더 큰 ACQ-6 개선을 나타낸다.
도 11은 ΔΔFEV1≥100㎖인 하위군에서의 더 큰 ACQ-6 개선을 나타낸다.
덱스프라미펙솔((6R)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸)은 하기 구조를 갖는 합성 아미노벤조티아졸 유도체이다:
본원에서 사용된 바와 같이, 덱스프라미펙솔은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 디히드로클로라이드 염으로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 덱스프라미펙솔은 99.9% 내지 100% 거울상이성질체적으로 순수하다. 약제학적 조성물에 함유된 덱스프라미펙솔은 적어도 99.5%, 바람직하게는 적어도 99.6%, 바람직하게는 적어도 99.7%, 바람직하게는 적어도 99.8%, 바람직하게는 적어도 99.9%, 바람직하게는 적어도 99.95% 또는 보다 바람직하게는 적어도 99.99%의 덱스프라미펙솔에 대한 키랄 순도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 덱스프라미펙솔에 대한 키랄 순도는 100%이다. 일부 구현예에서, 조성물은 99.9% 이상의 덱스프라미펙솔에 대한 키랄 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물은 99.95% 이상의 덱스프라미펙솔에 대한 키랄 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물은 99.99% 이상의 덱스프라미펙솔에 대한 키랄 순도를 갖는다. 본원에 사용된 프라미펙솔의 높은 키랄 순도인 덱스프라미펙솔은 넓은 개별 및 일일 용량 범위를 가질 수 있는 치료 조성물을 가능하게 한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물에서 덱스프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 양, 키랄 순도 및 투여 형태에 대한 모든 구현예는 간결함을 위해 개별적으로 제공되지만, 임의의 적합한 조합으로 결합될 수 있다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 구현예의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법, 장치 및 재료가 이제 기재된다.
본원에 기재된 각각의 구현예에서, 상기 방법은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 75mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 경구 투여하는 것으로 이루어질 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 방법은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 150mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 경구 투여하는 것으로 이루어질 수 있다. 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 37.5mg, 75mg 또는 150mg씩 1일 2회 투여될 수 있다.
"포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미한다. "~로 본질적으로 이루어진"이라는 용어는 방법 또는 조성물이 구체적으로 인용된 단계 또는 구성요소를 포함함을 의미하며, 본 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 포함할 수도 있다. "~로 이루어진"이라는 용어는 방법 또는 조성물이 구체적으로 인용된 단계 또는 구성요소만을 포함함을 의미한다. 다양한 구성요소 또는 단계가 다양한 구성요소 또는 단계를 "포함하는"이라는 용어로 기재되지만, 임의의 구현예에서, 상기 조성물 또는 방법은 또한 기재된 구성요소 또는 단계와 관련하여 "~로 본질적으로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진다"를 이용할 수 있지만, 간결성, 명료성 및 효율성을 위해 그러한 구현예는 명시적으로 나열 및 포함되지 않는다.
본원의 조성물 및 방법을 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 공정, 조성물 또는 방법론에 한정되지 않으며, 이는 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 구현예에 기재된 공정, 조물성 및 방법론은 상호 교환 가능하다. 따라서, 예를 들어, 특정 구현예에 기재된 조성물, 투여 요법, 투여 경로 등은 다른 특정 구현예에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다. 또한 설명에 사용된 용어는 특정 버전 또는 구현예를 설명하기 위한 목적일 뿐이며 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 해당 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법이 본 발명의 구현예의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법이 이제 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개물 및 참고문헌은 참조로서 포함된다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 해당 범위의 상한과 하한 사이의 각 중간 값과 해당 범위의 다른 명시된 값 또는 중간 값은 공개 범위 내에 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 1 mg 내지 8 mg의 범위가 언급된다면, 1 mg 이상 및 8 mg 이하의 값 범위, 및 2 mg 내지 5 mg 또는 3 mg 내지 5 mg 등과 같은 범위뿐만 아니라, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg 및 7 mg도 명시적으로 개시되는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 백분율, 부분 및 비율은 경구 조성물의 총 중량을 기준으로 하며 모든 측정은 약 25℃에서 이루어진다.
본원에서 그리고 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본원에서 사용되는 "약"이라는 용어는 그것이 사용되는 숫자의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 따라서 약 50%는 45% 내지 55% 범위를 의미한다.
치료제와 함께 사용될 때 "투여하는 것"은 환자에게 치료제를 투여하기 위해 치료제를 표적 조직 내로 또는 표적 조직 상에 치료제를 직접 또는 간접적으로 투여하여 치료제가 표적화된 조직에 긍정적인 영향을 주는 것을 의미한다. 조성물을 "투여하는 것"은 당업계에 현재 공지된 임의의 제형으로 경구 투여함으로써 달성될 수 있다. "투여하는 것"은 자가 투여 또는 의료 서비스 제공자와 같은 다른 사람에 의한 투여 행위가 포함될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "기준선(baseline)"은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 및 치료 전 대상체의 상태를 지칭한다; 그러나 대상체는 천식 치료를 위해 다른 약물을 받고 있을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "호산구(eosinophil)"는 호산구 과립구를 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "호산구"는 인간 호산구 전구체(human eosinophil progenitor, hEoP)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "호산구"는 호산구 계통 결정된 전구체(eosinophil lineage-committed progenitor, EoP)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "호산구"는 인간 공통 골수 전구체(human common myeloid progenitor, hCMP)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "호산구"는 호산구 과립구, 인간 호산구 전구체(hEoP), 호산구 계통 결정 전구체(EoP) 및 인간 공통 골수 전구체(hCMP)의 임의의 조합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "호산구"는 CD34+ CD125+ 전구세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "호산구"는 골수, 전신 순환계 및/또는 골수, 폐 및 기도를 포함하는 기관 조직에 존재하는 호산구를 지칭한다. 일부 구현예에서, 장기 조직은 폐, 피부, 심장, 뇌, 눈, 위장관, 흉선, 비장, 신장, 방광, 귀, 코, 부비동, 구강, 상기도, 골수 또는 이들의 조합이다.
용어 "개선하다"는 제공, 적용 또는 투여받는 조직의 형태, 특징, 구조, 기능 및/또는 물리적 속성을 본 발명이 변화시킨다는 것을 전달하기 위해 사용된다. "개선하다"는 또한 활성제를 투여받은 개인의 전반적인 신체 상태를 의미할 수 있다. 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애 중 하나 이상의 증상이 활성제의 투여에 의해 완화되는 경우 개인의 전반적인 신체 상태는 "개선"될 수 있다.
본원에 개시된 각각의 구현예에서, 화합물 및 방법은 이러한 치료를 필요로 하는(이는 또한 "이를 필요로 하는"으로 지칭될 수 있다) 대상체와 함께 또는 대상체 상에서 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "이를 필요로 하는"이라는 어구는 대상체가 특정 방법 또는 치료가 필요한 것으로 식별되었고 치료가 그 특정 목적을 위해 대상체에게 제공되고 있음을 의미한다.
"호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식"을 갖는 인간 대상체는 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 임의의 투여 전에, 그리고 대상체가 이미 1종 이상의 천식 약물, 예를 들어 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 및 지속성 베타 작용제(LABA)와 같은 적어도 2종의 천식 약물로 치료를 받고 있더라도 말초 혈액에서 마이크로리터당 적어도 300개 세포의 호산구 수치를 가진다.
증상, 징후 또는 바이오마커에 대한 모든 언급은 본원에서 집합적으로 "증상"으로 언급된다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 구조, 이벤트 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 기재된 것은 이벤트가 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미하는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환가능하며 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 임의의 살아있는 유기체를 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 이와 같이 "환자" 및 "대상체"라는 용어에는 모든 인간이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, "환자" 또는 "대상체"는 성인, 어린이 또는 유아이다. 일부 구현예에서, "환자" 또는 "대상체"는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료제"는 환자의 원하지 않는 질병, 병태 또는 장애를 치료, 퇴치, 개선 또는 예방하기 위해 사용되는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량" 또는 "치료 용량"은 상호교환가능하며 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상 전문가가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 임상적, 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성제, 약제 화합물 또는 조성물의 양을 의미할 수 있다. 임상적, 생물학적 또는 의학적 반응에는, 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 병태 또는 장애를 억제하는 것, 질병, 병태 또는 장애의 병리 및/또는 증상의 추가 진행을 중단하는 것, 질병, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 병태 또는 장애를 개선하는 것 또는 개인이 경험하거나 나타내는 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것이 포함될 수 있다.
용어 "예방하다"는 특정 장애, 질병 또는 병태의 예방을 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 질병, 병태 또는 장애에 소인이 있을 수 있지만 아직 질병, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질병, 병태 또는 장애를 예방(prophylaxis)하는 것을 의미한다.
용어 "치료하는"은 특정 장애, 질병 또는 병태와 관련된 증상의 완화 및/또는 특정 장애, 질병 또는 병태와 관련된 증상의 악화 예방을 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 장애, 질병 또는 병태의 진행을 늦추거나 중단시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 특정 장애, 질병 또는 병태와 관련된 증상을 경감시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 특정 장애, 질병 또는 병태와 관련된 증상을 경감시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 특정 장애, 장애 또는 병태로 인해 손상되거나 손실된 기능을 회복하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체", "입체이성질체" 및 "광학 이성질체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하고 서로 거울상인 분자를 지칭한다. 또한, 용어 "거울상이성질체", "입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 주어진 배열에서 그의 거울상에 중첩될 수 없는 분자를 설명한다.
본원에 사용된 용어 "광학적으로 순수한" 또는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 조성물이 화합물의 단일 광학 이성질체를 99.95% 이상 함유함을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 용어 "거울상이성체가 풍부한"은 조성물의 51% 이상이 단일 광학 이성체 또는 거울상이성체임을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체 풍부화"는 다른 것에 비해 하나의 거울상이성질체의 양의 증가를 의미한다. 2 아미노 4,5,6,7 테트라히드로 6 (프로필아미노)벤조티아졸의 "라세미" 혼합물은 2 아미노 4,5,6,7 테트라히드로 6(프로필아미노)벤조티아졸의 (6R) 및 (6S) 거울상이성질체의 거의 동일한 양의 혼합물이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "프라미펙솔(pramipexole)"은 달리 명시되지 않는 한 2 아미노 4,5,6,7 테트라히드로 6(프로필아미노)벤조티아졸의 (6S) 거울상이성질체를 지칭할 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 상기 조성물은 인간에서 특정된 효과적인 결과에 대해 조사할 수 있다. 당업자는 활성 성분이 당업자의 요구에 기초하여 원하는 효능 결과를 갖는지 여부를 결정하는 데 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분으로서 덱스프라미펙솔 또는 덱스프라미펙솔의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 덱스프라미펙솔 또는 덱스프라미펙솔의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타내는 것을 의미하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 119는 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다. 약제학적으로 허용되는 "염"은 임의의 산 부가염, 바람직하게는 브롬화수소산, 염산, 플로르화수소산 및 요오드화수소산 염과 같은 할로겐산염; 예를 들어, 질산염, 과염소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산염; 예를 들어, 술폰산 염(메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p 톨루엔술폰산), 아세트산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 글루콘산, 락트산, 만델산, 점액산, 파모산, 판토텐산, 옥살산 및 말레산 염과 같은 유기산 염; 및 아스파르트산 또는 글루탐산 염과 같은 아미노산 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염이다. 산 부가 염은 디히드로할로직산, 디황산, 디인산 또는 디유기산 염과 같은 1산 또는 2산 부가 염일 수 있다. 모든 경우에, 산 부가 염은 본 개시의 생성물의 특정 광학 이성질체와의 상호작용 또는 그의 침전에 대한 임의의 예상되거나 공지된 선호도에 기초하여 선택되지 않는 아키랄 시약으로서 사용된다.
본원에 사용된 용어 "1일 용량"은 환자에게 투여되는 1일당 덱스프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다. 이 양은 다중 단위 투여량으로 또는 단일 단위 투여량으로, 하루 동안 한 번 또는 하루 동안 여러 번 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "혈액 반응자 인간 대상체"는 덱스프라미펙솔, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여 후 기준선으로부터 절대 혈중 호산구 수수치가 50% 이상 감소한 중등도 내지 중증 천식을 갖는 인간 대상체를 지칭한다.
천식은 일반적으로 만성 기도 염증을 특징으로 하는 이질적인 질병이다. 호기 기류 제한과 함께 시간과 강도에 따라 달라지는 천명, 숨가쁨, 흉부 압박감 및 기침과 같은 호흡기 증상의 병력으로 정의된다. 천식은 기도 평활근 수축과 점막 부종으로 인해 기도가 좁아지는 질환이다. 기도 내강의 점액 생산 증가는 기류를 방해하고 천식 증상을 악화시키는 데 기여한다. 이것은 호흡을 어렵게 만들고 기침, 천명 및 숨가쁨을 유발할 수 있다. 어떤 사람들에게 천식은 사소한 성가신 일이다. 다른 사람들에게는 일상 활동을 방해하고 생명을 위협하는 천식 발작 또는 악화로 이어질 수 있는 주요 문제이다. 현재 치료법으로는 천식을 치료할 수 없지만, 일부 환자의 경우 증상을 조절할 수 있다.
천식 징후 및 증상은 숨가쁨, 흉부 압박감 또는 통증, 숨가쁨으로 인한 수면 장애, 기침 또는 천명(천명은 어린이 천식의 일반적인 징후임) 및 운동 불내성을 포함한다. 이러한 징후와 증상은 일반적으로 감기나 인플루엔자와 같은 바이러스성 상기도 감염에 의해 악화된다. 천식 환자는 천식 증상이 일시적으로 악화되는 천식 악화를 경험하며, 이는 천식 증상의 증가로 이루어진다. 천식 악화는 천식 질병율의 주요 원인이며 천식 의료 비용의 상당 부분을 차지한다.
천식 증상의 조절는 전형적으로 환자의 FEV1, 최대 호기량, 야간 각성, 속효성 기관지확장제 구제 약물 사용, 또는 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 또는 경구 코르티코스테로이드(OCS) 복용량 투여의 증가를 필요로 하는 기타 증상에 기초하여 임상에 의해 평가된다. 천식 중증도는 증상과 악화를 조절하는 데 필요한 치료 수치에 따라 분류된다. 천식에 대한 글로벌 이니셔티브(Global Initiative for Asthma, GINA)는 치료 강도를 높이는 5단계를 정의한다(GINA 1 내지 5 단계). 경증, 중등도 및 중증 천식은 각각 GINA 단계 1-2, 3 및 4-5에 해당한다. 천식을 위해 개발된 많은 약물은 흡입을 통해 복용한다. 천식을 위해 개발된 일부 약물은 주사가 필요하다. 현재 치료에는 단일클론 항체, 예를 들어, 4주마다 피하 투여해야 하는 벤랄리주맙, 4주마다 2회 용량 및 그 후 8주에 피하 투여해야 하는 메폴리주맙; 및 매 4주마다 정맥내로 투여되는 레슬리주맙을 포함한다.
따라서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 증상을 감소시키거나 제거할 수 있는, 예컨대 의학적 개입을 필요로 하는 악화의 수를 감소시킬 수 있는 경구 약물은 특히 경구로 투여되고 단독으로 또는 표준 치료(예컨대 종종 ICS라고 지칭되는 흡입용 코르티코스테로이드), 지속성 베타-2 작용제(종종 LABA로 지칭됨), 또는 이들의 조합와 함께 조절 약물로서 사용될 수 있는 약물이 유익할 것이다. 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는데 있어서 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 염증은 천식의 병인에서 중요한 요소이다. IL-5는 호산구의 성장, 증식, 분화, 동원, 활성화 및 생존을 담당하는 주요 시토카인이다. 현재 천식 약물은 다양한 방식으로 작용한다. IL-5 신호 전달을 억제함으로써 호산구의 생산 및 생존에서 감소를 볼 수 있다. 추가 메커니즘에는 자연 살해(NK) 세포와 같은 면역 효과 세포의 FcγRIII 수용체에 결합하여, 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 통해 호산구의 세포자멸을 유도하여, 호산구 수치를 감소시키는 것이 포함된다. 그러나 호산구 수치의 감소가 반드시 모든 호산구성 질환에서 임상적 성공을 예측하는 것은 아니다. 1일 2회 덱스프라미펙솔 150mg을 사용하여 코 용종(nasal polyp)을 동반한 호산구성 만성 비부비동염을 치료하기 위한 이전의 임상 시험에서, 혈중 AEC의 크고 유의한 변화에도 불구하고 총 용종 점수(total polyp score, TPS)는 영향을 받지 않는 것으로 관찰되었다. 코 용종을 동반한 만성 비부비동염은 호산구성 질환으로 이해되며 메폴리주맙과 같은 다른 호산구 저하 약물이 효능을 보였다. KNS-760704-CS201 임상시험은 코 용종을 동반한 호산구성 만성 비부비동염 환자 16 대상체를 등록하여 덱스프라미펙솔 150mg을 1일 2회 투여하는 공개-라벨 1군 다기관(open-label one arm multi-center) 6개월 임상시험이다. 공동 1차 종료점은 기준선에서 6개월까지 AEC의 변화 및 총 용종 점수(TPS)의 변화였으며, 추가 임상 및 조직학적 종료점을 평가했다. 시험은 6개월 후 AEC의 94% 저하를 입증하는 첫 번째 공동 1차 종료점을 충족했다. 혈중 AEC의 크고 유의미한 변화와 대조적으로, TPS는 3개월 또는 6개월 시점에서 영향을 받지 않았다 (기준선 5.29; 3개월 5.50; 6개월 5.42[평균값]). SNOT-22(비부비동염 증상), 부비강(sinus) CT 점수, 및 Sniffin® Sticks 후각 테스트를 포함한 만성 비부비동염 질환 활동의 다른 지표도 개선되지 않았다. 천식 병력이 있는 12 대상체에서, ACQ6 및 FEV1 값은 덱스프라미펙솔 치료에 의해 변경되지 않았다. 또한, 문헌 [Laidlaw, et al. Dexpramipexole Depletes Blood and Tissue Eosinophils in Nasal Polyps With No Change in Polyp Size, The Laryngoscope, 2019 Feb; 129(2):E61-E66 (Epub 2018 Oct. 4)] 참조.
놀랍게도, 덱스프라미펙솔은 말초 혈액뿐만 아니라 폐 및 비강의 조직에서 호산구의 수치를 추가로 감소시켜, 예컨대 혈중 절대 호산구 수 감소, 악화 횟수 감소, FEV1 증가, FVC 증가, 최대 호기량 증가, 연간 CompEx 발생률 개선 및/또는 대상체의 ACQ-7, ACQ-6 및 AQLQ 점수 개선 등과 같이 호산구 표현형의 중등도 내지 중증의 천식 치료에 탁월한 효능을 나타낸다. 중등도 내지 중증 천식의 병인은 또한 대상체의 기도에 점액전이 발달하여 단방향 밸브 효과가 생성되어 공기가 폐로 유입되지만 효율적으로 폐 밖으로 배출되지 않아 공기 갇힘과 강제 폐활량(FVC) 및 총 폐활량에 대한 잔기량 비율(RV/TLC) 감소로 이어진다. 덱스프라미펙솔은 이러한 점액전을 치료하고 폐활량을 개선하며 의료 개입이 필요한 악화를 줄인다. 비강 호산구 퍼옥시다제(eosinophil peroxidase, EPX) 측정은 객담(조직) 호산구 수치와 직접적인 상관관계가 있으며 조직 침범 및 치료 성공 수치를 쉽고 빠르게 평가하는 방법으로 활용될 수 있다.
구현예는 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하고 있다. 본원에 기재된 구현예에서, 2종 이상의 천식 약물은 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 및 지속성 베타 작용제(LABA)이다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 중등도 천식이다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 중증 천식이다.
바람직한 구현예는 호산구성 표현형의 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하고 있다. 본원에 기재된 구현예에서, 2종 이상의 천식 약물은 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 및 지속성 베타 작용제(LABA)이다.
놀랍게도, 덱스프라미펙솔을 복용하는 대상체에서 베타-아드레날린 작용제 기관지확장제의 가역성이 유지된다. 즉, 덱스프라미펙솔은 거의 모든 천식 환자가 사용하는 약물인 베타 작용제에 비해 다른 작용 매카니즘을 갖는 임상적 이점을 제공한다. 따라서 덱스프라미펙솔의 효과는 다른 천식 약물과 함께 복용할 때 부가적이다.
일부
구현예에서, 대상체는 GINA 3의 천식 중증도로 진단되었고, 중등도 천식을 갖는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도 천식으로 진단되었고 증상을 조절하고 악화를 예방하기 위해 저용량 흡입용 코르티코스테로이드 및 지속성 기관지확장제(ICS/LABA)를 필요로 한다.
일부
구현예에서, 대상체는 GINA 4-5의 천식 중증도로 진단되었고, 중증 천식을 갖는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 대상체는 중증 천식으로 진단되었고 증상을 조절하고 악화를 예방하기 위해 중용량 흡입용 코르티코스테로이드 및 지속성 기관지확장제(ICS/LABA)를 필요로 한다. 일부 구현예에서, 대상체는 중증 천식으로 진단되었고 증상을 조절하고 악화를 예방하기 위해 고용량 흡입용 코르티코스테로이드 및 지속성 기관지확장제(ICS/LABA)를 필요로 한다.
상기 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흡입용 코르티코스테로이드는 저-고용량 흡입용 코르티코스테로이드, 중용량 ICS 또는 고용량 ICS일 수 있다. 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 빌란테롤, 인다카테롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대상체가 복용하는 흡입용 코르티코스테로이드의 양은 저용량, 중간 용량 또는 고용량일 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구용 코르티코스테로이드(OCS)를 추가로 복용할 수 있다. 유지용 경구 코르티코스테로이드(OCS)는 일반적으로 하루에 최대 20mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 양으로 처방된다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 우메클리디늄, 아클리디늄, 지코피로늄, 글리코피롤레이트, 티오트로피움 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속성 무스카린 길항제(LAMA)를 추가로 복용할 수 있다.
일부
구현예에서, 대상체는 18세 이상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 12세 내지 약 17세이다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 6세 내지 약 11세이다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 2세 내지 약 5세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 성인 또는 청소년이다. 본원에 기재된 구현예에서, 상기 청소년은 12세 내지 18세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 18세 미만이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 12세 미만의 어린이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 18세 이상이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 18세 내지 75세 사이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 12세 내지 75세 사이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 12세 이상이다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 상기 대상체는 덱스프라미펙솔의 투여 전 수치와 비교하여 절대 혈중 호산구 수치의 감소를 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 상기 대상체는 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치의 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 상기 대상체는 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구세포 수 수치, 호기 산화질소 비율, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 감소를 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 상기 대상체는 천식 악화의 빈도 감소에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 상기 대상체는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 세인트 조지 호흡기 질문지(St. George's Respiratory Questionnaire) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 상기 대상체는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호산구 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상 중 하나 이상에서 감소를 갖는다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 대상체는 절대 혈중 호산구 수치, 조직 호산구 수치, 기도의 점액전의 양, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상 중 하나 이상의 감소를 갖는다.
미국 식품의약국(FDA)은 약물 개발에 사용되는 바이오마커를 정의하는 임상 자원 BEST(Biomarkers, EndpointS, and other Tools)를 개발했다. 약력학/반응 바이오마커는 의료 제품에 노출된 개인에게서 생물학적 반응이 발생했음을 보여주는 바이오마커로 정의되며, 해당 바이오마커와 연결된 하나 이상의 기대 임상 이벤트가 합리적으로 예상될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체의 혈중 절대 호산구 수는 약력학/반응 바이오마커로서 사용될 수 있고, 12주차에 임상 반응이 아직 나타나지 않았더라도 치료 12주 후에 호산구 수가 감소된 경우, 대상체는 덱스프라미펙솔로 계속 치료받아야 한다. 특정 구현예에서, 대상체의 비강 호산구 퍼옥시다제(EPX) 수치는 약력학/반응 바이오마커로서 사용될 수 있고, 12주차까지 임상 반응이 아직 나타나지 않았더라도 치료 12주차에 EPX 수치가 감소된 경우, 대상체는 덱스프라미펙솔로 계속 치료받아야 한다. 이러한 긍정적인 약력학/반응 바이오마커 결과는 환자의 혈중 호산구 수 또는 비강 EPX 수치가 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 데 있어서 덱스프라미펙솔을 관리하는 도구로서 사용될 수 있음을 시사한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 말초 혈액에서 호산구 수치가 마이크로리터당 300개 미만의 세포로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의한 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 말초 혈액에서 호산구 수치가 마이크로리터당 250개 미만 세포로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의한 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 말초 혈액에서 호산구 수치가 마이크로리터당 200개 미만 세포로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의한 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 말초 혈액에서 호산구 수치가 마이크로리터당 150개 미만 세포로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의한 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 말초 혈액에서 호산구 수치가 마이크로리터당 100개 미만 세포로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의한 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 말초 혈액에서 호산구 수치가 마이크로리터당 50개 미만 세포로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 90% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 50% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소된다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 90% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 50% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소된다.
일부
구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 조직 내 호산구 수치의 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 폐 조직, 비강 조직, 골수 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 조직에서 호산구 수치의 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, 조직 내의 호산구 수치는 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 감소된다. 특정 구현예에서, 수치는 정상으로 감소된다. 특정 구현예에서, 수치는 검출 수치 내에서 0으로 감소된다.
일부
구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 기도에서 점액전의 양이 감소된다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 점액전은 중증 천식의 만성 기류 폐쇄에 기여하고, 그리고 호산구는 시스테인 티올 그룹을 산화시키는 반응성 산소 종을 생성하는 호산구 퍼옥시다제(EPX)를 방출하여, 점액 단백질의 가교결합을 유도하고, 점액을 더 단단하게 만들고 기관지(기도)에서 점액전 형성을 촉진한다. 본원에 기재된 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 경구 투여하면 조직 호산구의 수치가 감소되고, 따라서 기도 호산구 퍼옥시다제가 감소되고, 이는 차례로 기도에서 점액전의 양을 감소시키고, 이 모두는 폐 기능을 개선하고 운동 내성을 향상시킨다.
일부
구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 유도된 객담 호산구 퍼옥시다제(EPX), 비강 호산구 퍼옥시다제(EPX), 또는 인두 호산구 퍼옥시다제(EPX)의 농도가 감소된다. 호산구 퍼옥시다제(EPX)는 효소 결합 면역흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 사용하여 검출 및 정량화될 수 있는 호산구에 의해 고유하게 분비되는 과립 단백질이다. EPX는 점막 면봉 또는 객담 샘플에서 측정된다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 갖는 대상체를 치료하고 비강 EPX 수치를 정상 수치로 감소시킨다. 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량 투여 후 비강 및 객담 EPX 수치는 건강한 비천식 대조군 대상체의 비강 및 객담 EPX 수치의 수준으로 감소된다. 구현예에서, 정상 비강 EPX 수치는 총 단백질의 약 10ng/mg 미만인 반면, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 총 단백질의 약 10ng/mg보다 큰 비강 EPX 수치를 갖는 것으로 진단될 수 있다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 갖는 대상체가 치료되고 유도된 객담 EPX 수치는 건강한 비천식 대조군 대상체에서 관찰되는 수치로 감소된다. 정상적인 유도된 객담 EPX 수치는 회수된 객담의 약 200ng/㎖/g 미만일 수 있는 반면, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 회수된 객담의 약 200ng/㎖/g보다 큰 유도된 객담 EPX 수치를 갖는 것으로 진단된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 89% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 83% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 36% 감소된다.
일부
구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 소변 호산구 과립 단백질의 수치가 감소된다. 특정 구현예에서, 호산구 과립 단백질은 MBP-1[호산구 주요 기본 단백질-1(Eosinophil Major Basic Protein-1)], EDN[호산구 유래 신경독소(Eosinophil-derived Neurotoxin), RNase-2], ECP[호산구 양이온성 단백질(Eosinophil Cationic Protein), RNase-3], EPX(Eosinophil Peroxidase), 샤르코-레이든 크리스탈 단백질(Charcot-Leyden Crystal protein)(Gal-10/CLC) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부
구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 조직 호산구 바이오마커의 감소와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 조직 호산구 바이오마커는 IL-5, IL-13, IL-33, ST2(IL1RL1), CCL2, CCL3, CCL4, CCL11, CCL17, CCR3을 포함하는 2형 염증 관련 매개체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 호산구 발달은 GM-CSF, IL-3 및 IL-5와 같은 βc 관련 시토카인을 포함한 다양한 시토카인에 의해 지원되며, 이는 혈중 호산구 감소를 평가하기 위한 바이오마커로도 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 혈중 호산구 전구 집단의 감소와 상관관계가 있다. 호산구는 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell, HSC)에서 유래되며 호산구와 호염기구는 둘 모두 골수 전구 세포에서 유래된다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법은 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고 여기서 혈중 호염기구의 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법은 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고 여기서 혈중 호염기구의 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 대상체는 천식 악화 빈도의 감소, 경구용 코르티코스테로이드의 사용 감소, 흡입용 코르티코스테로이드 사용 감소, 지속성 베타 작용제 사용 감소, 1초 평균 강제 호기량(FEV1) 개선, 강제 폐활량(FVC) 개선, 총 폐활량에 대한 잔기량 비율(RV) 감소 /TLC), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수 개선, 천식 조절 테스트(ACT)™ 점수 개선, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수 개선, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 측정치 중 하나 이상에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 갖는 대상체는 지난 12개월에 걸쳐 적어도 1회 또는 적어도 2회의 악화를 경험하였다. 중증 천식 악화는 전신 코르티코스테로이드 사용 및/또는 입원 및/또는 의료 개입 및/또는 응급실(emergency department, ED) 방문을 필요로 하는 천식 악화로 정의된다. 특정 구현예에서, 의료 개입은 다음 중 적어도 1개로 확증되었다: 1) 기준선으로부터 20% 이상의 1초 강제 호기량(FEV1)의 감소, 2) 연속 2일 동안 최대 호기 유량(PEFR)이 기준선에서 30% 이상 감소, 또는 3) 이벤트에 대한 의사의 평가에 따라 증상 또는 기타 임상 징후의 악화. 최소 연속 3일 동안 경구 또는 정맥내 전신 코르티코스테로이드 사용을 필요로 하는 천식 증상의 증가는 중증 천식 악화의 증거로 간주되며, IM 코르티코스테로이드(지속성)의 경우 1회 투여로 충분하다. 구현예에서, 악화는 적어도 3일 동안 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용을 필요로 하는 천식 증상 및 폐 기능의 악화로 정의된다. 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드를 유지하는 대상체에 대해, 경구/전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 악화는 적어도 3일 동안 기존 용량의 적어도 두 배인 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용으로 정의된다. 구현예에서, 악화 빈도는 8주, 12주, 24주, 26주, 36주 또는 52주와 같은 특정 정의된 시간 단위당 악화의 수로 정의된다. 본원에 기재된 구현예에서, 전신 코르티코스테로이드(예를 들어, OCS)의 사용을 필요로 하는 악화 뿐만 아니라 입원 또는 응급실 방문을 야기하는 악화가 각각 감소되었다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 연간 악화 횟수가 감소된다. 일부 구현예에서, 악화의 개선은 단위 시간당 더 적은 악화 또는 다음 후속 악화 사이의 시간 연장에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 악화율은 연간 2회 미만, 연간 1회 미만으로 감소되거나 연간 0이다. 일부 구현예에서, 최초 중증 천식 악화까지의 시간이 연장되었다. 일부 구현예에서, 최초의 중증 천식 악화까지의 시간은 이전 악화로부터 1년 이내에 발생하지 않았다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 연간 악화 횟수가 감소된다. 일부 구현예에서, 악화의 개선은 단위 시간당 더 적은 악화 또는 다음 후속 악화 사이의 시간 연장에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 악화율은 연간 2회 미만, 연간 1회 미만으로 감소되거나 연간 0이다. 일부 구현예에서, 최초 중증 천식 악화까지의 시간이 연장되었다. 일부 구현예에서, 최초의 중증 천식 악화까지의 시간은 이전 악화로부터 1년 이내에 발생하지 않았다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 연간 CompEx 이벤트 비율이 개선된다. 연간 CompEx 이벤트 비율은 다이어리 기반 이벤트와 전통적으로 정의된 심각한 악화를 결합한 천식 악화의 확장된 정의를 측정한 것이다. 다이어리 이벤트는 최대 호기 흐름의 악화, 완화제 사용, 아침과 저녁 및 야간 각성 평가된 천식 증상의 객관적인 측정을 기반으로 한다. 악화는 적어도 연속 2일 동안 기준선(임계값)에서 사전 정의된 변화에 도달하거나, 또는 적어도 5일 기간 동안 모든 변수의 악화 플러스 적어도 연속 2일 동안 임계값 기준에 도달하는 적어도 하나의 변수로 정의된다. 다이어리 이벤트의 기준을 충족하려면 최소 두 가지 동시 기준의 악화가 필요하다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 대상체의 연간 CompEx 이벤트 비율이 개선된다. 연간 CompEx 이벤트 비율은 다이어리 기반 이벤트와 전통적으로 정의된 중증 악화를 결합한 천식 악화의 확장된 정의의 측정치이다. 다이어리 이벤트는 최대 호기 흐름의 악화, 완화제 사용, 아침과 저녁에 평가된 천식 증상 및 야간 각성의 객관적인 측정을 기반으로 한다. 악화는 최소 연속 2일 동안 기준선(임계값)에서 사전 정의된 변화에 도달하거나 최소 5일 기간 동안 모든 변수의 악화 플러스 최소 연속 2일 동안 임계값 기준에 도달하는 최소 하나의 변수로 정의된다. 다이어리 이벤트의 기준을 충족하려면 최소 두 가지 동시 기준의 저하가 필요하다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의한 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 경구 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 90 내지 100% 감소, 75 내지 90% 감소, 50 내지 75% 감소 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용은 격일로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 경구 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 경구 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 90 내지 100% 감소, 75 내지 90% 감소, 50 내지 75% 감소 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용은 격일로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 경구 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 흡입용 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 90 내지 100% 감소, 75 내지 90% 감소, 50 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용은 주당 3회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 흡입용 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 흡입용 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 90 내지 100% 감소, 75 내지 90% 감소, 50 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용은 주당 3회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 흡입용 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 지속성 베타 작용제 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용 빈도는 90 내지 100% 감소, 75 내지 90% 감소, 50 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용은 1일 1회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 지속성 베타 작용제 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 지속성 베타 작용제 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용 빈도는 90 내지 100% 감소, 75 내지 90% 감소, 50 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용은 1일 1회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 지속성 베타 작용제 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 폐 기능이 개선된다. 폐 기능은 폐활량계를 수행하여 측정하는데, 이것은 호기 첫 1초 동안 이동한 공기의 양인 1초 강제 호기량(FEV1)을 측정하는 것이고, 천식에 대해 잘 받아들여지는 척도이다. 강제 폐활량(FVC)은 전체 강제 호기량(FEV) 테스트 동안 내쉬는 총 공기량이다. FEV1/FVC 비율은 공기 포획과 같은 과정과는 독립적으로 기관지수축의 보다 구체적인 측정치를 제공할 수 있는 계산된 측정치이다. 폐 기능 검사는 기관지확장제 전(모든 기관지확장제 약물이 제거될 때까지 충분한 시간을 기다린 후) 또는 기관지확장제 후, 일반적으로 알부테롤과 같은 속효성 기관지확장제를 흡입한 후 15분 내지 30분에 검사할 수 있다. 기관지확장제 가역성(bronchodilator reversibility, BDR)은 기관지확장제 전후 FEV1을 분석하고 변화를 절대(㎖) 및 백분율 변화 둘 다 계산하여 계산되고 평가된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 폐 기능이 개선된다. 폐 기능은 폐활량계를 수행하여 측정하는데, 이것은 호기 첫 1초 동안 이동한 공기의 양인 1초 강제 호기량(FEV1)을 측정하는 것이고, 천식에 대해 잘 받아들여지는 척도이다. 강제 폐활량(FVC)은 전체 강제 호기량(FEV) 테스트 동안 내쉬는 총 공기량이다. FEV1/FVC 비율은 공기 포획과 같은 과정과는 독립적으로 기관지수축의 보다 구체적인 측정치를 제공할 수 있는 계산된 측정치이다. 폐 기능 검사는 기관지확장제 전(모든 기관지확장제 약물이 제거될 때까지 충분한 시간을 기다린 후) 또는 기관지확장제 후, 일반적으로 알부테롤과 같은 속효성 기관지확장제를 흡입한 후 15분 내지 30분에 검사할 수 있다. 기관지확장제 가역성(BDR)은 기관지확장제 전후 FEV1을 분석하고 변화를 절대(㎖) 및 백분율 변화 둘 다 계산하여 계산되고 평가된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FEV1이 개선된다. 특정 구현예에서, 대상체는 기준선에서 약 1.9L 내지 약 2.2L의 기준선 FEV1을 가지며, 이는 정상/예측으로부터 약 60% 감소이다. 일부 구현예에서, FEV1은 약 5% 내지 약 20% 증가된다. 보다 바람직하게는 FEV1은 약 10% 내지 약 20% 증가된다. 일부 구현예에서, FEV1의 부피는 약 150㎖ 내지 약 300㎖로 증가된다. 보다 바람직하게는, FEV1은 약 200㎖ 내지 약 300㎖로 증가된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FEV1이 개선된다. 특정 구현예에서, 대상체는 기준선에서 약 1.9L 내지 약 2.2L의 기준선 FEV1을 가지며, 이는 정상/예측으로부터 약 60% 감소이다. 일부 구현예에서, FEV1은 약 5% 내지 약 20% 증가된다. 보다 바람직하게는 FEV1은 약 10% 내지 약 20% 증가된다. 일부 구현예에서, FEV1의 부피는 약 150㎖ 내지 약 300㎖로 증가된다. 보다 바람직하게는, FEV1은 약 200㎖ 내지 약 300㎖로 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FEV1의 부피가 증가된다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FEV1의 부피가 증가된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FVC가 개선된다. 특정 구현예에서, 대상체는 약 3.0L 내지 약 3.3L의 기준선 FVC를 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 74% 내지 80% 감소이다. 일부 구현예에서, FVC는 약 2% 내지 약 12% 증가된다. 보다 바람직하게는, FVC는 약 8% 내지 약 12% 증가된다. 일부 구현예에서, FVC의 부피는 약 20㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FVC의 부피는 약 200㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FVC가 개선된다. 특정 구현예에서, 대상체는 약 3.0L 내지 약 3.3L의 기준선 FVC를 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 74% 내지 80% 감소이다. 일부 구현예에서, FVC는 약 2% 내지 약 12% 증가된다. 보다 바람직하게는, FVC는 약 8% 내지 약 12% 증가된다. 일부 구현예에서, FVC의 부피는 약 20㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FVC의 부피는 약 200㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FVC의 부피가 증가한다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FVC의 부피가 증가한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류(PEF)가 증가한다. 최대 유량 구역은 최대 유량계 상의 측정 영역이다. 최대 유량 구역의 목표는 조절되지 않는 천식의 초기 증상을 나타내는 것이다. 녹색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 80% 내지 100%이다. 노란색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 내지 80%이다. 이 구역의 측정은 큰 기도가 좁아지기 시작하고 대상체가 기침, 피곤함, 숨가쁨 또는 가슴 조임과 같은 경미한 증상을 보이기 시작할 수 있다는 신호이다. 빨간색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 미만이다. 이 영역의 판독값은 큰 기도가 심하게 좁아졌음을 의미하며, 이는 의학적 응급 상황이다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류를 측정할 때 대상체의 능력이 녹색 영역에 있게 된다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 아침 피크 호기류(PEF)가 증가한다. 최대 유량 구역은 최대 유량계 상의 측정 영역이다. 최대 유량 구역의 목표는 조절되지 않는 천식의 초기 증상을 나타내는 것이다. 녹색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 80% 내지 100%이다. 노란색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 내지 80%이다. 이 구역의 측정은 큰 기도가 좁아지기 시작하고 대상체가 기침, 피곤함, 숨가쁨 또는 가슴 조임과 같은 경미한 증상을 보이기 시작할 수 있다는 신호이다. 빨간색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 미만이다. 이 영역의 판독값은 큰 기도가 심하게 좁아졌음을 의미하며, 이는 의학적 응급 상황이다. 일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류를 측정할 때 대상체의 능력이 녹색 영역에 있게 된다.
기도 염증은 또한 호기된 산화질소의 분율 농도인 FeNO 테스트를 사용하여 평가할 수 있으며, 여기서 산화질소의 수치는 천천히 내쉬는 공기에서 10억 분의 1 부(ppb)로 측정된다. 호기된 산화질소 수치가 정상 수치보다 높으면 일반적으로 천식의 징후인 기도에 염증이 있는 것을 의미한다. 어린이의 경우 약 20ppb 미만, 성인의 경우 약 25ppb 미만의 수치는 정상으로 간주된다. 어린이의 경우 약 35ppb 이상, 성인의 경우 50ppb 이상이면 비정상으로 간주된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 조절된다. 천식 조절 질문지(ACQ) 및/또는 천식 조절 테스트(ACT)™를 사용하여 천식이 조절되고 있는지 평가할 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 ACQ에서 약 1.9 내지 약 2.3 및 AQLQ에서 약 4.5 내지 약 5.4의 기준선 점수를 가졌다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 조절된다. 천식 조절 질문지(ACQ) 및/또는 천식 조절 테스트(ACT)™를 사용하여 천식이 조절되고 있는지 평가할 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 ACQ에서 약 1.9 내지 약 2.3 및 AQLQ에서 약 4.5 내지 약 5.4의 기준선 점수를 가졌다.
잘 조절되는 천식의 ACQ 컷오프(cutoff)는 약 0.75점이고, 조절되지 않은 천식에 대한 ACQ 컷오프는 약 ≥1.5점이다. ≥0.5의 ACQ 점수 변화는 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 적어도 0.5점의 ACQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 ACQ 점수가 개선되었고 점수는 0.75 이하이다.
천식 조절 테스트(ACT)™ 사용시, 19점 미만의 점수는 개인의 천식이 잘 조절되지 않을 수 있음을 나타내고 15점 미만의 점수는 개인의 천식이 매우 잘 조절되지 않을 수 있음을 나타낸다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 적어도 0.5점의 ACT 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 천식 조절 테스트(ACT)™에서 점수가 개선되었고 점수는 19 보다 크다.
AQLQ는 천식 환자에게 가장 중요한 기능적 장애를 측정하기 위해 고안된 32개 항목의 천식 특정 질문지이다. AQLQ의 32개 질문은 4개의 영역으로 나뉜다; 활동 제한성, 증상, 정서적 기능 및 환경 자극. 개별 질문의 가중치는 동일하다. 전체 AQLQ 점수는 32개 질문 각각에 대한 응답의 평균이며 범위는 1에서 7까지이다. 점수 7.0은 환자가 천식으로 인한 장애가 없음을 나타내고 점수 1.0은 심각한 장애를 나타낸다. 본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 삶의 질이 개선된다. 본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형의 중증 천식의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 삶의 질이 개선된다. 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)는 개인의 삶의 질을 평가하는 데 사용할 수 있으며, 점수 범위는 1 내지 7이며, 점수가 높을수록 삶의 질이 좋은 것이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 적어도 0.5점의 AQLQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)에서 점수가 개선되었고 점수는 3.5보다 크다.
본원에 기재된 구현예에서, 대상체는 세인트 조지 호흡기 질문지(St. George's Respiratory Questionnaire)에서 점수가 개선되었다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 전체 질병율이 개선된다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 전반적인 사망 위험이 개선된다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 대상체의 전체 질병율이 개선된다. 일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 대상체의 전반적인 사망 위험이 개선된다.
혈액 반응자
구현예는 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 혈액 반응자 인간 대상체에게 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈액 반응자 인간 대상체가 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하고 있으며, FEV1가 적어도 150 ㎖ 또는 적어도 5% 개선된다. 특정 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 덱스프라미펙솔 치료 약 4주차까지 FEV1의 개선을 경험한다.
일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 절대 호산구 수가 100 세포/㎕ 미만으로 감소한다.
흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흡입용 코르티코스테로이드는 중-고용량 흡입용 코르티코스테로이드 또는 고용량 ICS일 수 있다. 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 빌란테롤, 인다카테롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흡입용 코르티코스테로이드의 양은 저용량, 중간 용량 또는 고용량일 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구용 코르티코스테로이드(OCS)를 추가로 복용할 수 있다. 경구 코르티코스테로이드(OCS) 유지 (1일 최대 10mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량). 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 우메클리디늄, 아클리디늄, 지코피로늄, 글리코피롤레이트, 티오트로피움 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속성 무스카린 길항제(LAMA)를 추가로 복용할 수 있다.
일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 18세 이상이다. 일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 12세 내지 약 17세이다. 일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 약 6세 내지 약 11세이다. 일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 약 2세 내지 약 5세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 성인 또는 청소년이다. 본원에 기재된 구현예에서, 청소년은 12세 내지 18세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 18세 미만이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 12세 미만의 어린이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 18세 이상이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 18세 내지 75세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 12세 내지 75세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 12세 이상이다.
일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 혈액 반응자 인간 대상체는 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치에서 개선을 나타낸다.
일부
구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구체 집단 수치, 호기된 산화질소 비율, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상의 감소를 갖는다.
일부
구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 천식 악화 빈도 감소의 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 세인트 조지 호흡기 질문지 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호산구 수치, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상 중 하나 이상의 감소를 갖는다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 혈액 반응자 인간 대상체는 절대 혈중 호산구 수치, 조직 호산구 수치, 기도의 점액전의 양, 비강 호산구 퍼옥시다제의 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상 중 하나 이상의 감소를 갖는다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액 내 호산구 수치가 마이크로리터당 300세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액 내 호산구 수치가 마이크로리터당 250세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액 내 호산구 수치가 마이크로리터당 200세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액 내 호산구 수치가 마이크로리터당 150세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액 내 호산구 수치가 마이크로리터당 100세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 최소 약 90%까지 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 최소 약 50%까지 감소된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소된다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 90% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 50% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소된다.
일부
구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 조직에서 호산구 수치가 감소한다. 특정 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 폐 조직, 비강 조직, 골수 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 조직에서 호산구 수치가 감소한다. 특정 구현예에서, 조직 내의 호산구 수치는 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 감소된다. 특정 구현예에서, 상기 수치는 정상으로 감소된다. 특정 구현예에서, 상기 수치는 검출 수치 내에서 0으로 감소된다.
일부
구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 기도에서 점액전의 양이 감소된다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 점액전은 중증 천식의 만성 기류 폐쇄에 기여하고, 호산구는 시스테인 티올 그룹을 산화시키는 반응성 산소 종을 생성하는 호산구 퍼옥시다제(EPX)를 방출하고, 이는 점액을 더 단단하게 만들고 기관지(기도)에서 점액전 형성을 촉진하여 점액 단백질의 가교결합을 유도한다. 본원에 기재된 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 경구 투여하는 것은 조직 호산구의 수치를 감소시키고, 이에 따라 기도 호산구 퍼옥시다제를 감소시키고, 이는 차례로 기도에서 점액전의 양을 감소시켜 이 모두는 폐 기능을 개선하고 운동 내성을 향상시킨다.
일부
구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 유도된 객담 호산구 퍼옥시다제(EPX), 비강 호산구 퍼옥시다제(EPX) 또는 인두 호산구 퍼옥시다제(EPX)의 농도가 감소되었다. 호산구 퍼옥시다제(EPX)는 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하여 검출 및 정량화될 수 있는 호산구에 의해 고유하게 분비되는 과립 단백질이다. EPX는 점막 면봉 또는 객담 샘플에서 측정된다. 일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 비강 EPX 수치가 정상 수치로 감소된다. 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량 투여 후 비강 및 객담 EPX 수치는 건강한 비천식 대조군 대상체의 비강 및 객담 EPX 수치의 수준으로 감소된다. 구현예에서, 정상 비강 EPX 수치는 총 단백질의 약 10ng/mg 미만인 반면, 혈액 반응자 인간 대상체로서 식별된 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 총 단백질의 약 10ng/mg보다 큰 비강 EPX 수치를 갖는 것으로 진단될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 유도된 객담 EPX 수치가 건강한 비천식 대조군 대상체에서 관찰되는 수치로 감소된다. 정상적인 유도된 객담 EPX 수치는 회수된 객담의 약 200ng/mL/g 미만일 수 있는 반면, 혈액 반응자 인간 대상체로서 식별된 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 회수된 객담의 약 200ng/mL/g보다 큰 유도된 객담 EPX 수치를 갖는 것으로 진단된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 89% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 83% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 36% 감소된다.
일부
구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 여기서 소변 호산구 과립 단백질의 수치가 감소된다. 특정 구현예에서, 호산구 과립 단백질은 MBP-1(Eosinophil Major Basic Protein-1), EDN(Eosinophil-derived Neurotoxin, RNase-2), ECP(Eosinophil Cationic Protein, RNase-3), EPX(Eosinophil Peroxidase), Charcot-Leyden Crystal protein(Gal-10/CLC) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부
구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 조직 호산구 바이오마커의 감소와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 조직 호산구 바이오마커는 IL-5, IL-13, IL-33, ST2(IL1RL1), CCL2, CCL3, CCL4, CCL11, CCL17, CCR3 및 이들의 조합을 포함하는 2형 염증 관련 매개체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 호산구 발달은 GM-CSF, IL-3 및 IL-5와 같은 βc 관련 시토카인을 포함한 다양한 시토카인에 의해 지원되며, 이는 혈중 호산구 감소를 평가하기 위한 바이오마커로도 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 혈중 호산구 전구체 집단의 감소와 상관관계가 있다. 호산구는 조혈 줄기 세포(HSC)에서 유래되며 호산구와 호염기구는 모두 골수 전구 세포에서 유래된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법으로서, 여기서 혈중 호염기구의 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 혈액 반응자 인간 대상체는 천식 악화의 빈도 감소, 경구 코르티코스테로이드 사용 감소, 흡입용 코르티코스테로이드 사용 감소, 지속성 베타 작용제 사용 감소, 1초 평균 강제 호기량(FEV1) 개선, 강제 폐활량(FVC) 개선, 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 조절 테스트(ACT)™ 점수 향상, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수 개선, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치 중 하나 이상에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 갖는 대상체는 지난 12개월 동안 적어도 1회 또는 적어도 2회의 악화를 경험했다. 중증 천식 악화는 전신 코르티코스테로이드 사용 및/또는 입원 및/또는 의료 개입 및/또는 응급실(ED) 방문을 필요로 하는 천식 악화로 정의된다. 특정 구현예에서, 의료 개입은 다음 중 적어도 1개로 확증되었다: 1) 기준선으로부터 20% 이상의 1초 강제 호기량(FEV1)의 감소, 2) 연속 2일 동안 기준선으로부터 30% 이상 최대 호기 유량(PEFR)의 감소, 또는 3) 이벤트에 대한 의사의 평가에 따라 증상 또는 기타 임상 징후의 악화. 전신 코르티코스테로이드 사용은 적어도 연속 3일 동안 복용하는 경우 정맥 또는 경구 경로에 대한 심각한 천식 악화의 증거로 간주된다; IM 경로의 경우 단일 용량으로 충분하다. 구현예에서, 악화는 적어도 3일 동안 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용을 필요로 하는 천식 증상 및 폐 기능의 악화로 정의된다. 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드를 유지하는 대상체에 대해, 경구/전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 악화는 적어도 3일 동안 기존 용량의 적어도 두 배인 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용으로 정의된다. 구현예에서, 악화 빈도는 8주, 12주, 24주, 26주, 36주 또는 52주와 같은 특정 정의된 시간 단위당 악화의 수로 정의된다. 본원에 기재된 구현예에서, 전신 코르티코스테로이드(예를 들어, OCS)의 사용을 필요로 하는 악화 뿐만 아니라 입원 또는 응급실 방문을 야기하는 악화가 각각 감소되었다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 연간 악화 횟수가 감소된다. 일부 구현예에서, 악화의 개선은 단위 시간당 더 적은 악화 또는 다음 후속 악화 사이의 시간 연장에 의해 측정되었다. 일부 구현예에서, 악화율은 연간 2회 미만, 연간 1회 미만으로 감소되거나 연간 0이다. 일부 구현예에서, 최초 중증 천식 악화까지의 시간이 연장되었다. 일부 구현예에서, 최초의 중증 천식 악화까지의 시간은 이전 악화로부터 1년 이내에 발생하지 않았다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 연간 CompEx 이벤트 비율이 개선된다. 연간 CompEx 이벤트 비율은 다이어리 기반 이벤트와 전통적으로 정의된 심각한 악화를 결합한 천식 악화의 확장된 정의의 측정치이다. 다이어리 이벤트는 최대 호기 흐름의 악화, 완화제 사용, 아침과 저녁에 평가된 천식 증상 및 야간 각성의 객관적인 측정을 기반으로 한다. 악화는 최소 연속 2일 동안 기준선(임계값)에서 사전 정의된 변화에 도달하거나, 또는 적어도 5일 기간 동안 모든 변수의 악화 플러스 적어도 연속 2일 동안 임계값 기준에 도달하는 적어도 하나의 변수로 정의된다. 다이어리 이벤트의 기준을 충족하려면 최소 두 가지 동시 기준의 악화가 필요하다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 경구 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 기준선으로부터 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용은 격일로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 경구 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 흡입용 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 기준선으로부터 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용은 주당 3회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 흡입용 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 지속성 베타 작용제 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용 빈도는 기준선으로부터 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소 또는 적어도 50% 감소와 같이 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용은 1일 1회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 장기간 작용하는 베타 작용제 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
본원에 기재된 구현예는 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 폐 기능이 개선된다. 폐 기능은 폐활량계를 수행하여 측정하는데, 이는 호기 첫 1초 동안 이동한 공기의 양인 1초 강제 호기량(FEV1)을 측정하는 것이고, 이것은 천식에 대해 잘 받아들여지는 척도이다. 강제 폐활량(FVC)은 전체 강제 호기량(FEV) 테스트 동안 내쉬는 총 공기량이다. FEV1/FVC 비율은 공기 포획과 같은 과정과는 독립적으로 기관지수축의 보다 구체적인 측정치를 제공할 수 있는 계산된 측정치이다. 폐 기능 검사는 기관지확장제 전(모든 기관지확장제 약물이 제거될 때까지 충분한 시간을 기다린 후) 또는 기관지확장제 후, 일반적으로 알부테롤과 같은 속효성 기관지확장제를 흡입한 후 15분 내지 30분에 검사할 수 있다. 기관지확장제 가역성(BDR)은 기관지확장제 전후 FEV1을 분석하고, 변화를 절대(㎖) 및 백분율 변화 둘 다 계산하여 계산되고 평가된다.
본원에 기재된 구현예는 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 FEV1이 개선된다. 특정 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 기준선에서 약 1.9L 내지 약 2.2L의 기준선 FEV1을 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 60% 감소이다. 일부 구현예에서, FEV1은 약 5% 내지 약 20% 증가된다. 보다 바람직하게는, FEV1은 약 10% 내지 약 20% 증가된다. 일부 구현예에서, FEV1의 부피는 약 150㎖ 내지 약 300㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FEV1은 약 200㎖ 내지 약 300㎖ 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 내에 FEV1의 부피가 약 12% 증가한다.
본원에 기재된 구현예는 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 FVC가 개선된다. 특정 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 약 3.0L 내지 약 3.3L의 기준선 FVC를 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 74% 내지 80% 감소이다. 일부 구현예에서, FVC는 약 2% 내지 약 12% 증가된다. 보다 바람직하게는, FVC는 약 8% 내지 약 12% 증가된다. 일부 구현예에서, FVC의 부피는 약 20㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FVC의 부피는 약 200㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 내에 FVC의 부피가 약 12% 증가한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류(PEF)가 증가한다. 최대 유량 구역은 최대 유량계의 측정 영역이다. 최대 흐름 영역의 목표는 조절되지 않는 천식의 초기 증상을 보여주는 것이다. 녹색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 80% 내지 100%이다. 노란색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 내지 80%이다. 이 구역의 측정은 큰 기도가 좁아지기 시작하고 대상체가 기침, 피곤함, 숨가쁨 또는 가슴 조임과 같은 경미한 증상을 보이기 시작할 수 있다는 신호이다. 빨간색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 미만이다. 이 영역의 판독값은 큰 기도가 심하게 좁아졌음을 의미하며, 이는 의학적 응급 상황이다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류를 측정할 때 대상체의 능력이 녹색 영역에 있게 된다.
기도
염증은 또한 호기 산화질소의 비율 농도인 FeNO 테스트를 사용하여 평가될 수 있으며, 여기서 산화질소의 수치는 천천히 내쉬는 공기에서 10억 분의 1 부(ppb)로 측정된다. 호기된 산화질소 수치가 정상 수치보다 높으면 일반적으로 천식의 징후인 기도에 염증이 생긴 것을 의미한다. 어린이의 경우 약 20ppb 미만, 성인의 경우 약 25ppb 미만의 수치는 정상으로 간주된다. 어린이의 경우 약 35ppb 이상, 성인의 경우 50ppb 이상이면 비정상으로 간주된다.
본원에 기재된 구현예는 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하는 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 조절된다. 천식 조절 질문지(ACQ) 및/또는 천식 조절 테스트(ACT)™를 사용하여 천식이 조절되고 있는지 평가할 수 있다. 특정 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 ACQ에서 약 1.9 내지 약 2.3 및 AQLQ에서 약 4.5 내지 약 5.4의 기준선 점수를 가졌다.
조절되는 천식의 ACQ 컷오프는 약 0.75점이고, 조절되지 않은 천식에 대한 ACQ 컷오프는 약 1.5점이다. ≥0.5의 ACQ 점수 변화는 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 ACQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 ACQ 점수가 개선되었고 그 점수는 0.75 이하이다.
천식 조절 테스트(ACT)™ 사용시, 19점 미만의 점수는 개인의 천식이 잘 조절되지 않을 수 있음을 나타내고 15점 미만의 점수는 개인의 천식이 매우 잘 조절되지 않을 수 있음을 나타낸다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 ACT 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 천식 조절 테스트(ACT)™에서 점수가 개선되었고 점수는 19 보다 크다.
AQLQ는 천식 환자에게 가장 중요한 기능적 장애를 측정하기 위해 고안된 32개 항목의 천식 특정 질문지이다. AQLQ의 32개 질문은 4개의 영역으로 나뉜다; 활동 제한성, 증상, 정서적 기능 및 환경 자극. 개별 질문의 가중치는 동일하다. 전체 AQLQ 점수는 32개 질문 각각에 대한 응답의 평균이며 범위는 1에서 7까지이다. 점수 7.0은 환자가 천식으로 인한 장애가 없음을 나타내고 점수 1.0은 심각한 장애를 나타낸다. 본원에 기재된 구현예는 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 삶의 질이 개선된다. 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)는 개인의 삶의 질을 평가하는 데 사용할 수 있으며, 점수 범위는 1 내지 7이며, 점수가 높을수록 삶의 질이 좋은 것이다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 AQLQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)에서 점수가 개선되었고 점수는 3.5보다 크다.
본원에 기재된 구현예에서, 혈액 반응자 인간 대상체는 세인트 조지 호흡기 질문지에서 점수가 개선되었다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 전체 질병율이 개선된다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 혈액 반응자 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 전반적인 사망 위험이 개선된다.
잘 조절되지 않는 경도, 중등도 및 중증 천식
구현예는 인간 대상체의 호산구 표현형의 잘 조절되지 않는 경도, 중등도, 또는 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 잘 조절되지 않는 천식을 갖는 인간 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 잘 조절되지 않는 천식을 갖는 인간 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받고 있고, 그에 의해 잘 조절되지 않는 천식을 갖는 인간 대상체의 호산구성 표현형의 경도, 중등도 및 중증 천식을 치료하고 있다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 중등도 내지 중증 천식 환자는 천식에 대한 글로벌 이니셔티브(GINA) 단계 3 내지 5의 지속성 천식을 갖는 대상체로 정의되며, 최소 저용량 흡입용 코르티코스테로이드를 지속성 β-작용제와 병용하고, ≥12개월 동안 의사의 천식 진단이 있으며, ≥0.30x109 세포/L로 상승된 AEC가 요구된다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 중등도 내지 중증 천식은 실시예 2의 포함 및 제외 기준(단락 [0179], [0181] 및 [0182])에 의해 정의된다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 중증 천식은 실시예 4의 포함 및 제외 기준에 의해 정의된다 (표 15). 바람직한 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증 천식은 필요에 따라(매일이 아닌) 천식 치료를 요구하거나 매일 저용량 ICS 치료를 필요로 하는 것, ≥1.5의 ACQ 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 기준 중 하나 이상을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 중등도 천식은 매일 저용량 ICS + LABA 또는 기타 조절제 치료를 필요로 하는 것, ≥1.5의 ACQ 점수 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 기준 중 하나 이상을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 중증 천식은 최소 일일 중용량 ICS + LABA 치료를 요구하는 것, 1년에 2회 이상의 천식 악화, ≥1.5의 ACQ 점수 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 기준 중 하나 이상을 나타낸다.
흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흡입용 코르티코스테로이드는 중-고용량 흡입용 코르티코스테로이드 또는 고용량 ICS일 수 있다. 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 빌란테롤, 인다카테롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흡입용 코르티코스테로이드의 양은 저용량, 중간 용량 또는 고용량일 수 있다. 저용량 ICS는 약 100㎍ 내지 약 200㎍의 베클로메타손, 약 320㎍의 플루니솔리드, 제형에 따라 다른 약 88㎍ 내지 약 300㎍의 플루티카손, 약 200㎍의 모메타손, 약 200㎍ 내지 약 400㎍의 부데소니드, 및 약 80㎍ 내지 약 160㎍의 시클레소니드를 지칭한다. 중용량 ICS는 약 300㎍ 내지 약 400㎍ 베클로메타손, 약 320㎍ 내지 약 640㎍ 플루니솔리드, 제형에 따라 다른 약 300㎍ 내지 약 500㎍ 플루티카손, 약 400㎍ 모메타손, 약 600㎍ 내지 약 1200㎍ 부데소니드, 및 약 240㎍ 내지 약 320㎍의 시클레소니드를 지칭한다. 고용량 ICS는 약 40㎍ 초과의 베클로메타손, 약 640㎍ 초과의 플루니솔리드, 제형에 따라 다른 약 500㎍ 초과의 플루티카손, 약 400㎍ 초과의 모메타손, 약 1200㎍ 초과의 부데소니드 및 약 400㎍ 내지 약 640㎍의 시클레소니드를 지칭한다.
본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 추가로 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구용 코르티코스테로이드(OCS)를 복용할 수 있다. 경구 코르티코스테로이드(OCS) 유지(1일 최대 10mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량). 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 우메클리디늄, 아클리디늄, 지코피로늄, 글리코피롤레이트, 티오트로피움, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속성 무스카린 길항제(LAMA)를 추가로 복용할 수 있다.
일부
구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 및 중증 천식 환자는 18세 이상이다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 12세 내지 약 17세이다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 약 6세 내지 약 11세이다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 약 2세 내지 약 5세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 성인 또는 청소년이다. 본원에 기재된 구현예에서, 청소년은 12세 내지 18세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 18세 미만이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 12세 미만의 어린이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 18세 이상이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 18세 내지 75세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경도, 중등도 내지 중증 천식 환자는 12세 내지 75세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 12세 이상이다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식은 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 측정치에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 상기 대상체는 비강 호산구 퍼옥시다제의 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구체 집단 수치, 호기 산화질소 비율, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상이 감소된다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 천식 악화 빈도 감소의 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 세인트 조지 호흡기 질문지 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호산구 수치, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상 중 하나 이상의 감소를 갖는다.
일부
구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 절대 혈중 호산구 수치, 조직 호산구 수치, 기도 내 점액전의 양, 비강 호산구 퍼옥시다제의 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상 중 하나 이상의 감소를 갖는다.
일부
구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액에서 마이크로리터당 300개 미만으로 호산구 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액에서 마이크로리터당 250개 미만으로 호산구 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액에서 마이크로리터당 200개 미만으로 호산구 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액에서 마이크로리터당 150개 미만으로 호산구 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간까지 말초 혈액에서 마이크로리터당 100개 미만으로 호산구 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 90% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 혈중 호산구 절대 수치가 적어도 약 50% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소한다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 90% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 50% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소한다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소한다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 조직 내 호산구 수치가 감소한다. 특정 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 폐 조직, 비강 조직, 골수 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 조직 내에서 호산구 수치가 감소한다. 특정 구현예에서, 조직 내의 호산구 수치는 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 감소한다. 특정 구현예에서, 수치는 정상으로 감소한다. 특정 구현예에서, 수치는 검출 수치 내에서 0으로 감소한다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경도, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 기도에서 점액전의 양이 감소된다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 점액전은 중증 천식의 만성 기류 폐쇄에 기여하고, 호산구는 시스테인 티올 그룹을 산화시키는 반응성 산소 종을 생성하는 호산구 퍼옥시다제(EPX)를 방출하고, 이것은 점액 단백질의 가교결합을 유도하여, 점액을 더 단단하게 만들고 기관지(기도)에서 점액전 형성을 촉진한다. 본원에 기재된 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 경구 투여하면 조직 호산구의 수치가 감소되고, 따라서 기도 호산구 퍼옥시다제가 감소되고, 이는 차례로 기도에서 점액전의 양을 감소시키고, 이 모두는 폐 기능을 개선하고 운동 내성을 향상시킨다.
일부
구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 유도된 객담 호산구 퍼옥시다제(EPX), 비강 호산구 퍼옥시다제(EPX) 또는 인두 호산구 퍼옥시다제(EPX)의 농도가 감소한다. 호산구 퍼옥시다제(EPX)는 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하여 검출 및 정량화될 수 있는 호산구에 의해 고유하게 분비되는 과립 단백질이다. EPX는 점막 면봉 또는 객담 샘플에서 측정된다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 비강 EPX 수치가 정상 수치로 감소된다. 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량 투여 후 비강 및 객담 EPX 수치는 건강한 비천식 대조군 대상체의 비강 및 객담 EPX 수치로 감소된다. 구현예에서, 정상 비강 EPX 수치는 총 단백질의 약 10ng/mg 미만인 반면, 호산구성 표현형 인간 대상체의 중등도 내지 중증 천식은 비강 EPX 수치가 총 단백질의 약 10ng/mg보다 큰 값으 갖는 것으로 진단될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료되고 유도된 객담 EPX 수치는 건강한 비천식 대조군 대상체에서 관찰되는 수치로 감소된다. 정상적인 유도된 객담 EPX 수치는 회수된 객담의 약 200ng/mL/g 미만일 수 있는 반면, 호산구성 표현형 인간 대상체의 중등도 내지 중증 천식은 회수된 객담의 약 200ng/mL/g보다 큰 유도된 객담 EPX 수치를 갖는 것으로 진단된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자를 치료하면 비강 EPX 수치가 약 89% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 83% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 36% 감소된다.
일부 구현예에서, 소변 호산구 과립 단백질의 수치가 감소된다. 특정 구현예에서, 호산구 과립 단백질은 MBP-1(Eosinophil Major Basic Protein-1), EDN(Eosinophil-derived Neurotoxin, RNase-2), ECP(Eosinophil Cationic Protein, RNase-3), EPX(Eosinophil Peroxidase), Charcot-Leyden Crystal protein(Gal-10/CLC) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부
구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 조직 호산구 바이오마커의 감소와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 조직 호산구 바이오마커는 IL-5, IL-13, IL-33, ST2(IL1RL1), CCL2, CCL3, CCL4, CCL11, CCL17, CCR3을 포함하는 2형 염증 관련 매개체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 호산구 발달은 GM-CSF, IL-3 및 IL-5와 같은 βc 관련 사이토카인을 포함한 다양한 사이토카인에 의해 지원되며, 이는 혈중 호산구 감소를 평가하기 위한 바이오마커로도 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 혈중 호산구 전구체 집단의 감소와 상관관계가 있다. 호산구는 조혈 줄기 세포(HSC)에서 유래되며 호산구와 호염기구는 모두 골수 전구 세포에서 유래된다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈중 호염기구 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 천식 악화 빈도 감소, 경구용 코르티코스테로이드 사용 감소, 흡입용 코르티코스테로이드 사용 감소, 지속성 베타 작용제 사용 감소, 1초 평균 강제 호기량(FEV1) 개선, 강제 폐활량(FVC) 개선, 천식 조절 질문지(ACQ) 점수 개선, 천식 조절 테스트(ACT)™ 점수 개선, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수 개선, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 측정치 중 하나 이상에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식 환자는 지난 12개월 동안 적어도 1회 또는 적어도 2회 악화를 경험했다. 중증 천식 악화는 전신 코르티코스테로이드 사용 및/또는 입원 및/또는 의료 개입 및/또는 응급실(ED) 방문을 필요로 하는 천식 악화로 정의된다. 특정 구현예에서, 의료 개입은 다음 중 적어도 1개로 확증되었다: 1) 기준선으로부터 20% 이상의 1초 강제 호기량(FEV1)의 감소, 2) 연속 2일 동안 최대 호기 유량(PEFR)이 기준선에서 30% 이상 감소, 또는 3) 이벤트에 대한 의사의 평가에 따라 증상 또는 기타 임상 징후의 악화. 최소 연속 3일 동안 경구 또는 정맥내 전신 코르티코스테로이드 사용은 중증 천식 악화의 증거로 간주되고; IM 경로의 경우, 1회 투여로 충분하다. 구현예에서, 악화는 적어도 3일 동안 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용을 필요로 하는 천식 증상 및 폐 기능의 악화로 정의된다. 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드를 유지하는 대상체에 대해, 경구/전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 악화는 적어도 3일 동안 기존 용량의 적어도 두 배인 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용으로 정의된다. 구현예에서, 악화 빈도는 8주, 12주, 24주, 26주, 36주 또는 52주와 같은 특정 정의된 시간 단위당 악화의 수로 정의된다. 본원에 기재된 구현예에서, 전신 코르티코스테로이드(예를 들어, OCS)의 사용을 필요로 하는 악화 뿐만 아니라 입원 또는 응급실 방문을 야기하는 악화가 각각 감소되었다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 연간 악화 횟수가 감소된다. 일부 구현예에서, 악화의 개선은 단위 시간당 더 적은 악화 또는 다음 후속 악화 사이의 시간 연장에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 악화율은 연간 2회 미만, 연간 1회 미만으로 감소되거나 연간 0이다. 일부 구현예에서, 최초 중증 천식 악화까지의 시간이 연장되었다. 일부 구현예에서, 최초의 중증 천식 악화까지의 시간은 이전 악화로부터 1년 이내에 발생하지 않았다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 연간 CompEx 이벤트 비율이 개선된다. 연간 CompEx 이벤트 비율은 다이어리 기반 이벤트와 전통적으로 정의된 중증 악화를 결합한 천식 악화의 확장된 정의의 측정치이다. 다이어리 이벤트는 최대 호기 흐름의 악화, 완화제 사용, 아침과 저녁에 평가된 천식 증상 및 야간 각성의 객관적인 측정을 기반으로 한다. 악화는 최소 연속 2일 동안 기준선(임계값)에서 사전 정의된 변화에 도달하거나, 또는 최소 5일 기간 동안 모든 변수의 악화 플러스 최소 연속 2일 동안 임계값 기준에 도달하는 최소 하나의 변수로 정의된다. 다이어리 이벤트의 기준을 충족하려면 최소 두 가지 동시 기준의 저하가 필요하다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 경구 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용은 격일로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 경구 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 흡입용 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용은 주당 3회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 흡입용 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의
덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 지속성 베타 작용제 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용 빈도는 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소 또는 적어도 50% 감소와 같이 기준선으로부터 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용은 1일 1회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 지속성 베타 작용제 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 폐 기능이 개선된다. 폐 기능은 폐활량계를 수행하여 측정하는데, 이것은 호기 첫 1초 동안 이동한 공기의 양인 1초 강제 호기량(FEV1)을 측정하는 것이고, 천식에 대해 잘 받아들여지는 척도이다. 강제 폐활량(FVC)은 전체 강제 호기량(FEV) 테스트 동안 내쉬는 총 공기량이다. FEV1/FVC 비율은 공기 포획과 같은 과정과는 독립적으로 기관지수축의 보다 구체적인 측정치를 제공할 수 있는 계산된 측정치이다. 폐 기능 검사는 기관지확장제 전(모든 기관지확장제 약물이 제거될 때까지 충분한 시간을 기다린 후) 또는 기관지확장제 후, 일반적으로 알부테롤과 같은 속효성 기관지확장제를 흡입한 후 15분 내지 30분에 검사할 수 있다. 기관지확장제 가역성(BDR)은 기관지확장제 전후 FEV1을 분석하고 그 변화를 절대(㎖) 및 백분율 변화 둘 다 계산하여 계산되고 평가된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FEV1이 개선된다. 특정 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 기준선에서 약 1.9L 내지 약 2.2L의 기준선 FEV1을 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 60% 감소이다. 일부 구현예에서, FEV1은 약 5% 내지 약 20% 증가된다. 보다 바람직하게는 FEV1은 약 10% 내지 약 20% 증가된다. 일부 구현예에서, FEV1의 부피는 약 150㎖ 내지 약 300㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FEV1은 약 200㎖ 내지 약 300㎖ 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FEV1의 부피가 증가한다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 30 mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FVC가 개선된다. 특정 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 약 3.0L 내지 약 3.3L의 기준선 FVC를 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 74%-80% 감소이다. 일부 구현예에서, FVC는 약 2% 내지 약 12% 증가된다. 보다 바람직하게는, FVC는 약 8% 내지 약 12% 증가된다. 일부 구현예에서, FVC의 부피는 약 20㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FVC의 부피는 약 200㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FVC의 부피가 증가한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의
덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류(PEF)가 증가한다. 최대 유량 구역은 최대 유량계 상의 측정 영역이다. 최대 유량 구역의 목표는 조절되지 않는 천식의 초기 증상을 나타내는 것이다. 녹색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 80% 내지 100%이다. 노란색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 내지 80%이다. 이 구역의 측정은 큰 기도가 좁아지기 시작하고 대상체가 기침, 피곤함, 숨가쁨 또는 가슴 조임과 같은 경미한 증상을 보이기 시작할 수 있다는 신호이다. 빨간색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 미만이다. 이 영역의 판독값은 큰 기도가 심하게 좁아졌음을 의미하며, 이는 의학적 응급 상황이다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상채의 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류를 측정시 대상체의 능력이 녹색 영역에 있게 된다.
기도 염증은 또한 호기된 산화질소의 분율 농도인 FeNO 테스트를 사용하여 평가할 수 있으며, 여기서 산화질소의 수치는 천천히 내쉬는 공기에서 10억 분의 1 부(ppb)로 측정된다. 호기된 산화질소 수치가 정상 수치보다 높으면 일반적으로 천식의 징후인 기도에 염증이 있는 것을 의미한다. 어린이의 경우 약 20ppb 미만, 성인의 경우 약 25ppb 미만의 수치는 정상으로 간주된다. 어린이의 경우 약 35ppb 이상, 성인의 경우 50ppb 이상이면 비정상으로 간주된다.
본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 호산구성 표현형 인간 대상체의 경증, 중등도 내지 중증 천식이 조절된다. 천식 조절 질문지(ACQ) 및/또는 천식 조절 테스트(ACT)™를 사용하여 천식이 조절되고 있는지 평가할 수 있다. 특정 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 ACQ에서 약 1.9 내지 약 2.3 및 AQLQ에서 약 4.5 내지 약 5.4의 기준선 점수를 가졌다.
조절되는 천식의 ACQ 컷오프는 약 0.75점이고, 조절되지 않은 천식에 대한 ACQ 컷오프는 약 1.5점이다. ≥0.5의 ACQ 점수 변화는 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 ACQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 ACQ 점수가 개선되었고 그 점수는 0.75 이하이다.
천식 조절 테스트(ACT)™ 사용시, 19점 미만의 점수는 개인의 천식이 잘 조절되지 않을 수 있음을 나타내고 15점 미만의 점수는 개인의 천식이 매우 잘 조절되지 않을 수 있음을 나타낸다. 본원에 기재된 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 ACT 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체 천식 조절 테스트(ACT)™에서 점수가 개선되었고 점수는 19 보다 크다.
AQLQ는 천식 환자에게 가장 중요한 기능적 장애를 측정하기 위해 고안된 32개 항목의 천식 특정 질문지이다. AQLQ의 32개 질문은 4개의 영역으로 나뉜다; 활동 제한성, 증상, 정서적 기능 및 환경 자극. 개별 질문의 가중치는 동일하다. 전체 AQLQ 점수는 32개 질문 각각에 대한 응답의 평균이며 범위는 1에서 7까지이다. 점수 7.0은 환자가 천식으로 인한 장애가 없음을 나타내고 점수 1.0은 심각한 장애를 나타낸다. 본원에 기재된 구현예는 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 삶의 질이 개선된다. 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)는 개인의 삶의 질을 평가하는 데 사용할 수 있으며, 점수 범위는 1 내지 7이며, 점수가 높을수록 삶의 질이 좋은 것이다. 본원에 기재된 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 AQLQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)에서 점수가 개선되었고 점수는 3.5보다 크다.
본원에 기재된 구현예에서, 잘 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 세인트 조지 호흡기 질문지에서 점수가 개선되었다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 전체 질병율이 개선된다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 호산구성 표현형 인간 대상체의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하면 대상체의 전반적인 사망 위험이 개선된다.
조절되지 않는 심한 천식
구현예는 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받고 있고, 그에 의해 조절되지 않은 천식 환자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않은 중증 천식을 치료하고 있다.
일부 구현예에서, 조절되지 않는 중증 인간 대상체는 GINA 단계 4 및 5에 의해 정의된 바와 같은 증후성 중증 천식을 갖는 대상체로서 정의되며 최소 3개월 이상 및 최소 1개월 동안 안정된 용량으로 지속성 β2 작용제와 함께 최소 중간 용량의 흡입용 코르티코스테로이드로 매일 치료해야 하며, 알부테롤 흡입 후 FEV1 15분 내지 25분에 ≥12% 및 ≥200mL 개선, 기관지 확장제 전 FEV1 ≥40%로 입증된, <80%의 예측된 FEV1을 가지며, ACQ-6 ≥1.5, 및 지난 12개월 동안 전신 코르티코스테로이드(근육주사, 정맥주사 또는 경구용) 치료가 필요한 천식 악화가 2회 이상 발생한 기록이 요구된다. 일부 구현예에서, 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식은 실시예 4의 포함 및 제외 기준에 의해 정의된다(표 15). 바람직한 구현예에서, 중요한 기준은 천식 조절을 유지하기 위한 최소한의 일일 중간 용량 ICS + LABA 치료를 요구하는 것, 1년에 2회 이상의 중증 천식 악화, ≥1.5의 ACQ 점수, 및 ≥0.30x109 세포/L의 AEC로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흡입용 코르티코스테로이드는 중간-고용량 흡입용 코르티코스테로이드 또는 고용량 ICS일 수 있다. 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 빌란테롤, 인다카테롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흡입용 코르티코스테로이드의 양은 저용량, 중간 용량 또는 고용량일 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구용 코르티코스테로이드(OCS)를 추가로 복용할 수 있다. 경구 코르티코스테로이드(OCS) 유지 (1일 최대 10mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량). 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 우메클리디늄, 아클리디늄, 지코피로늄, 글리코피롤레이트, 티오트로피움 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지속성 무스카린 길항제(LAMA)를 추가로 복용할 수 있다.
일부
구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 18세 이상이다. 일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 12세 내지 약 17세이다. 일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 약 6세 내지 약 11세이다. 일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 약 2세 내지 약 5세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 성인 또는 청소년이다. 본원에 기재된 구현예에서, 청소년은 12세 내지 18세이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 18세 미만이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 12세 미만의 어린이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 18세 이상이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 18세 내지 75세 사이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 12세 내지 75세 사이이다. 본원에 기재된 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 12세 이상이다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식 환자는 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 측정치의 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구체 집단의 수치, 호기 산화질소 비율, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상이 감소된다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 천식 악화 빈도 감소의 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ) 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 세인트 조지 호흡기 질문지 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 측정치에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 치료되고, 여기서 대상체는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제의 수치, 혈중 호산구 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상 중 하나 이상의 감소를 갖는다.
일부
구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식은 절대 혈중 호산구 수치, 조직 호산구 수치, 기도에서 점액전의 양, 비강 호산구 퍼옥시다제의 수치, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상 중 하나 이상의 감소를 갖는다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간까지 말초 혈액의 마이크로리터당 호산구 수치가 300개 세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간까지 말초 혈액의 마이크로리터당 호산구 수치가 250개 세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간까지 말초 혈액의 마이크로리터당 호산구 수치가 200개 세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간까지 말초 혈액의 마이크로리터당 호산구 수치가 150개 세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 경구 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 12주, 8주, 6주, 4주, 3주 또는 2주로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간까지 말초 혈액의 마이크로리터당 호산구 수치가 100개 세포 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 90% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 50% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소된다.
일부 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 90% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 적어도 약 50% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 70% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 절대 혈중 호산구 수치가 약 60% 감소된다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 조직에서 호산구 수치가 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 폐 조직, 비강 조직, 골수 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 조직에서 호산구 수치가 감소된다. 특정 구현예에서, 조직 내의 호산구 수치는 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 감소된다. 특정 구현예에서, 수치는 정상으로 감소된다. 특정 구현예에서, 수치는 검출 수치 내에서 0으로 감소된다.
일부
구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 기도에서 점액전의 양이 감소한다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니며, 점액전은 중증 천식의 만성 기류 폐쇄에 기여하고, 그리고 호산구는 시스테인 티올 그룹을 산화시키는 반응성 산소 종을 생성하는 호산구 퍼옥시다제(EPX)를 방출하여, 점액 단백질의 가교결합을 유도하고, 점액을 더 단단하게 만들고 기관지(기도)에서 점액전 형성을 촉진한다. 본원에 기재된 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 경구 투여하는 것은 조직 호산구의 수치를 감소시키고, 따라서 기도 호산구 퍼옥시다제를 감소시키고, 이는 차례로 기도에서 점액전의 양을 감소시키고, 이 모두는 폐 기능을 개선하고 운동 내성을 향상시킨다.
일부
구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 치료되고 유도된 객담 호산구 퍼옥시다제(EPX), 비강 호산구 퍼옥시다제(EPX) 또는 인두 호산구 퍼옥시다제(EPX)의 농도가 감소되었다. 호산구 퍼옥시다제(EPX)는 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하여 검출 및 정량화될 수 있는 호산구에 의해 고유하게 분비되는 과립 단백질이다. EPX는 점막 면봉 또는 객담 샘플에서 측정된다. 일부 구현예에서, 인간 대상체의 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 치료되고 비강 EPX 수치가 정상 수치로 감소된다. 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량 투여 후 비강 및 객담 EPX 수치는 건강한 비천식 대조군 대상체의 비강 및 객담 EPX 수치의 수준으로 감소된다. 구현예에서, 정상 비강 EPX 수치는 총 단백질의 약 10ng/mg 미만인 반면, 호산구성 표현형 인간 대상체의 중등도 내지 중증 천식은 총 단백질의 약 10ng/mg보다 큰 비강 EPX 수치를 갖는 것으로 진단될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료되고 유도된 객담 EPX 수치가 건강한 비천식 대조군 대상체에서 관찰되는 수치로 감소된다. 정상적인 유도된 객담 EPX 수치는 회수된 객담의 약 200ng/mL/g 미만일 수 있는 반면, 호산구성 표현형 인간 대상체의 중등도 내지 중증 천식은 회수된 객담의 약 200ng/mL/g보다 큰 유도된 객담 EPX 수치를 갖는 것으로 진단된다. 특정 구현예에서, 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 89% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 150mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 83% 감소된다. 특정 구현예에서, 약 75mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여하여 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 비강 EPX 수치가 약 36% 감소된다.
일부
구현예에서, 치료되고 여기서 소변 호산구 과립 단백질의 수치가 감소된다. 특정 구현예에서, 호산구 과립 단백질은 MBP-1(Eosinophil Major Basic Protein-1), EDN(Eosinophil-derived Neurotoxin, RNase-2), ECP(Eosinophil Cationic Protein, RNase-3), EPX(Eosinophil Peroxidase), Charcot-Leyden Crystal protein(Gal-10/CLC) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부
구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 조직 호산구 바이오마커의 감소와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 조직 호산구 바이오마커는 IL-5, IL-13, IL-33, ST2(IL1RL1), CCL2, CCL3, CCL4, CCL11, CCL17, CCR3 및 이들의 조합을 포함하는 2형 염증 관련 매개체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 호산구 발달은 GM-CSF, IL-3 및 IL-5와 같은 βc 관련 시토카인을 포함한 다양한 시토카인에 의해 지원되며, 이는 혈중 호산구 감소를 평가하기 위한 바이오마커로도 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 혈중 호산구 전구체 집단의 감소와 상관관계가 있다. 호산구는 조혈 줄기 세포(HSC)에서 유래되며 호산구와 호염기구는 모두 골수 전구 세포에서 유래된다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 혈중 호염기구의 수치가 감소된다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 치료되고 조절되지 않는 천식 환자 대상체는 천식 악화의 빈도 감소, 경구 코르티코스테로이드 사용 감소, 흡입용 코르티코스테로이드 사용 감소, 지속성 베타 작용제 사용 감소, 1초 평균 강제 호기량(FEV1) 개선, 강제 폐활량(FVC) 개선, 천식 조절 질문지(ACQ) 점수 개선, 천식 조절 테스트(ACT)™ 점수 개선, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수 개선, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치 중 하나 이상에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식은 지난 12개월 동안 적어도 1회 또는 적어도 2회의 악화를 경험했다. 중증 천식 악화는 전신 코르티코스테로이드 사용 및/또는 입원 및/또는 의료 개입 및/또는 응급실(ED) 방문을 필요로 하는 천식 악화로 정의된다. 특정 구현예에서, 의료 개입은 다음 중 적어도 하나로 확증되었다: 1) 기준선으로부터 20% 이상의 1초 강제 호기량(FEV1)의 감소, 2) 연속 2일 동안 기준선으로부터 30% 이상 최대 호기 유량(PEFR)의 감소, 또는 3) 이벤트에 대한 의사의 평가에 따라 증상 또는 기타 임상 징후의 악화. 전신 코르티코스테로이드 사용은 적어도 연속 3일 동안 복용하는 경우 정맥 또는 경구 경로에 대한 심각한 천식 악화의 증거로 간주된다; IM 경로의 경우 단일 용량으로 충분하다. 구현예에서, 악화는 적어도 3일 동안 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용을 필요로 하는 천식 증상 및 폐 기능의 악화로 정의된다. 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드를 유지하는 대상체에 대해, 경구/전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 악화는 적어도 3일 동안 기존 용량의 적어도 두 배인 경구/전신 코르티코스테로이드의 사용으로 정의된다. 구현예에서, 악화 빈도는 8주, 12주, 24주, 26주, 36주 또는 52주와 같은 특정 정의된 시간 단위당 악화의 수로 정의된다. 본원에 기재된 구현예에서, 전신 코르티코스테로이드(예를 들어, OCS)의 사용을 필요로 하는 악화 뿐만 아니라 입원 또는 응급실 방문을 야기하는 악화가 각각 감소되었다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 연간 악화 횟수가 감소된다. 일부 구현예에서, 악화의 개선은 단위 시간당 더 적은 악화 또는 다음 후속 악화 사이의 시간 연장에 의해 측정되었다. 일부 구현예에서, 악화율은 연간 2회 미만, 연간 1회 미만으로 감소되거나 연간 0이다. 일부 구현예에서, 최초 중증 천식 악화까지의 시간이 연장되었다. 일부 구현예에서, 최초의 중증 천식 악화까지의 시간은 이전 악화로부터 1년 이내에 발생하지 않았다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 대상체의 연간 CompEx 이벤트 비율이 개선된다. 연간 CompEx 이벤트 비율은 다이어리 기반 이벤트와 전통적으로 정의된 심각한 악화를 결합한 천식 악화의 확장된 정의의 측정치이다. 다이어리 이벤트는 최대 호기 흐름의 악화, 완화제 사용, 아침과 저녁에 평가된 천식 증상 및 야간 각성의 객관적인 측정을 기반으로 한다. 악화는 최소 연속 2일 동안 기준선(임계값)에서 사전 정의된 변화에 도달하거나, 또는 적어도 5일 기간 동안 모든 변수의 악화 플러스 적어도 연속 2일 동안 임계값 기준에 도달하는 적어도 하나의 변수로 정의된다. 다이어리 이벤트의 기준을 충족하려면 최소 두 가지 동시 기준의 악화가 필요하다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 경구 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 기준선으로부터 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드의 사용은 격일로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 경구 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 경구 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 흡입용 코르티코스테로이드 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용 빈도는 기준선으로부터 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소, 또는 적어도 50% 감소와 같이 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드의 사용은 주당 3회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 흡입용 코르티코스테로이드 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 흡입용 코르티코스테로이드 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 지속성 베타 작용제 용량이 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 약 90% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 10% 내지 약 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량은 0으로 감소된다. 일부 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용 빈도는 기준선으로부터 90% 내지 100% 감소, 75% 내지 90% 감소, 50% 내지 75% 감소 또는 적어도 50% 감소와 같이 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제의 사용은 1일 1회 미만으로 감소된다. 본원에 기재된 구현예에서, 지속성 베타 작용제 용량의 감소는 점진적이고 의사의 감독하에 수행된다. 본원에 기재된 구현예에서, 천식 조절을 유지하면서 지속성 베타 작용제 용량 및 빈도의 감소가 발생한다.
본원에 기재된 구현예는 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 폐 기능이 개선된다. 폐 기능은 폐활량계를 수행하여 측정하는데, 이는 호기 첫 1초 동안 이동한 공기의 양인 1초 강제 호기량(FEV1)을 측정하는 것이고, 이것은 천식에 대해 잘 받아들여지는 척도이다. 강제 폐활량(FVC)은 전체 강제 호기량(FEV) 테스트 동안 내쉬는 총 공기량이다. FEV1/FVC 비율은 공기 포획과 같은 과정과는 독립적으로 기관지수축의 보다 구체적인 측정치를 제공할 수 있는 계산된 측정치이다. 폐 기능 검사는 기관지확장제 전(모든 기관지확장제 약물이 제거될 때까지 충분한 시간을 기다린 후) 또는 기관지확장제 후, 일반적으로 알부테롤과 같은 속효성 기관지확장제를 흡입한 후 15분 내지 30분에 검사할 수 있다. 기관지확장제 가역성(BDR)은 기관지확장제 전후 FEV1을 분석하고, 변화를 절대(㎖) 및 백분율 변화 둘 다 계산하여 계산되고 평가된다.
본원에 기재된 구현예는 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FEV1이 개선된다. 특정 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 기준선에서 약 1.9L 내지 약 2.2L의 기준선 FEV1을 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 60% 감소이다. 일부 구현예에서, FEV1은 약 5% 내지 약 20% 증가된다. 보다 바람직하게는, FEV1은 약 10% 내지 약 20% 증가된다. 일부 구현예에서, FEV1의 부피는 약 150㎖ 내지 약 300㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FEV1은 약 200㎖ 내지 약 300㎖ 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FEV1의 부피가 증가된다.
본원에 기재된 구현예는 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FVC가 개선된 이다. 특정 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 약 3.0L 내지 약 3.3L의 기준선 FVC를 가졌고, 이는 정상/예측으로부터 약 74% 내지 80% 감소이다. 일부 구현예에서, FVC는 약 2% 내지 약 12% 증가된다. 보다 바람직하게는, FVC는 약 8% 내지 약 12% 증가된다. 일부 구현예에서, FVC의 부피는 약 20㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다. 보다 바람직하게는 FVC의 부피는 약 200㎖ 내지 약 450㎖ 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주 또는 약 2주 후에 FVC의 부피가 증가된다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류(PEF)가 증가한다. 최대 유량 구역은 최대 유량계의 측정 영역이다. 최대 유량 구역의 목표는 조절되지 않는 천식의 초기 증상을 나타내는 것이다. 녹색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 80% 내지 100%이다. 노란색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 내지 80%이다. 이 구역의 측정은 큰 기도가 좁아지기 시작하고 대상체가 기침, 피곤함, 숨가쁨 또는 가슴 조임과 같은 경미한 증상을 보이기 시작할 수 있다는 신호이다. 빨간색 구역은 대상체의 최고 유량 판독값의 50% 미만이다. 이 영역의 판독값은 큰 기도가 심하게 좁아졌음을 의미하며, 이는 의학적 응급 상황이다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량의 투여에 의해 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 아침 최대 호기류를 측정시 대상체의 능력이 녹색 영역에 있게 된다.
기도 염증은 또한 호기된 산화질소의 분율 농도인 FeNO 테스트를 사용하여 평가할 수 있으며, 여기서 산화질소의 수치는 천천히 내쉬는 공기에서 10억 분의 1 부(ppb)로 측정된다. 호기된 산화질소 수치가 정상 수치보다 높으면 일반적으로 천식의 징후인 기도에 염증이 있는 것을 의미한다. 어린이의 경우 약 20ppb 미만, 성인의 경우 약 25ppb 미만의 수치는 정상으로 간주된다. 어린이의 경우 약 35ppb 이상, 성인의 경우 50ppb 이상이면 비정상으로 간주된다.
본원에 기재된 구현예는 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식이 조절된다. 천식 조절 질문지(ACQ) 및/또는 천식 조절 테스트(ACT)™를 사용하여 천식이 조절되고 있는지 평가할 수 있다. 특정 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 ACQ에서 약 1.9 내지 약 2.3 및 AQLQ에서 약 4.5 내지 약 5.4의 기준선 점수를 가졌다.
조절되는 천식의 ACQ 컷오프는 약 0.75점이고, 조절되지 않은 천식에 대한 ACQ 컷오프는 약 1.5점이다. ≥0.5의 ACQ 점수 변화는 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 본원에 기재된 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 ACQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 ACQ 점수가 개선되었고 그 점수는 0.75 이하이다.
천식 조절 테스트(ACT)™ 사용시, 19점 미만의 점수는 개인의 천식이 잘 조절되지 않을 수 있음을 나타내고 15점 미만의 점수는 개인의 천식이 매우 조절되지 않을 수 있음을 나타낸다. 본원에 기재된 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 ACT 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체 천식 조절 테스트(ACT)™에서 점수가 개선되었고 점수는 19 보다 크다.
AQLQ는 천식 환자에게 가장 중요한 기능적 장애를 측정하기 위해 고안된 32개 항목의 천식 특정 질문지이다. AQLQ의 32개 질문은 4개의 영역으로 나뉜다; 활동 제한성, 증상, 정서적 기능 및 환경 자극. 개별 질문의 가중치는 동일하다. 전체 AQLQ 점수는 32개 질문 각각에 대한 응답의 평균이며 범위는 1에서 7까지이다. 점수 7.0은 환자가 천식으로 인한 장애가 없음을 나타내고 점수 1.0은 심각한 장애를 나타낸다. 본원에 기재된 구현예는 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 삶의 질이 개선된다. 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)는 개인의 삶의 질을 평가하는 데 사용할 수 있으며, 점수 범위는 1 내지 7이고, 점수가 높을수록 삶의 질이 좋은 것이다. 본원에 기재된 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 적어도 0.5점의 AQLQ 점수 변화를 갖는다. 본원에 기재된 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)에서 점수가 개선되었고 점수는 3.5보다 크다.
본원에 기재된 구현예에서, 조절되지 않는 천식 환자 인간 대상체는 세인트 조지 호흡기 질문지에서 점수가 개선되었다.
일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 대상체의 전체 질병율이 개선된다. 일부 구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 투여함으로써 대상체의 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하면 대상체의 전반적인 사망 위험이 개선된다.
투여량 및 시기
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약 75mg/일의 1일 용량으로 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약 150mg/일의 1일 용량으로 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300mg/일의 1일 용량으로 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약 37.5mg의 용량으로 1일 2회 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약 75mg의 용량으로 1일 2회 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약 300mg의 용량으로 1일 2회 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 24주 동안 1일 1회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 12주 동안 1일 1회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 8주 동안 1일 1회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 6주 동안 1일 1회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 4주 동안 1일 1회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 해결될 때까지 1일 1회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 대상체의 평생 동안 1일 1회 투여된다.
본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 24주 동안 1일 2회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 12주 동안 1일 2회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 8주 동안 1일 2회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 6주 동안 1일 2회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 최대 4주 동안 1일 2회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식이 해결될 때까지 1일 2회 투여된다. 본원에 기재된 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 대상체의 평생 동안 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 혈중 호산구의 감소는 치료 1주 이내, 치료 2주 이내, 치료 3주 이내, 치료 4주 이내, 치료 5주 이내, 치료 6주 이내, 치료 7주 이내, 치료 8주 이내, 치료 9주 이내, 치료 10주 이내, 치료 11주 이내, 또는 치료 12주 이내에 감소된다. 일부 구현예에서, 혈중 호산구의 감소가 감소되며, 여기서 대상체는 12주 동안 치료받는다.
놀랍게도, 덱스프라미펙솔을 이용한 치료는 완화(remittive) 효과를 제공한다. 특정 구현예에서, 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식은 덱스프라미펙솔이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 또는 약 12주 동안 중단된 후에도 조절되는 상태로 유지된다. 특정 구현예에서, 혈중 호산구 수치는 덱스프라미펙솔이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 또는 약 12주 동안 중단된 후에도 감소된 상태로 유지된다.
특정 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 레발부테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 부데소니드/포르모테롤, 이프라트로피움, 플루티카손/살메테롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지확장제와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 덱스프라미펙솔은 질류톤, 자피르루카스트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항염증제와 병용하여 투여된다.
특정
구현예에서, 메폴리주맙(NUCALA®) 대신 덱스프라미펙솔이 투여된다. 특정 구현예에서, 레슬리주맙(CINQAIR®) 대신 덱스프라미펙솔이 투여된다. 특정 구현예에서, 벤랄리주맙(FASENRA®) 대신 덱스프라미펙솔이 투여된다. 특정 구현예에서, 두필루맙(DUPIXENT®) 대신 덱스프라미펙솔이 투여된다. 특정 구현예에서, 테제펠루맙 대신 덱스프라미펙솔이 투여된다.
당업자는 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여될 투여량 및 투여 시기를 이해하고 평가할 것이다. 치료 용량 및 기간은 다양할 수 있으며, 폐 및 비-폐 조직의 개선을 모니터링 및 측정하는 것에 기초하여 당업자에 의한 평가에 기초할 수 있다. 이 평가는 천명 감소 또는 숨가쁨 감소와 같은 외적 신체적 개선 징후 또는 내부 생리학적 징후 또는 마커를 기반으로 만들어질 수 있다. 투여량은 또한 치료되는 병태 또는 질병, 치료되는 병태 또는 질병의 정도, 및 추가로 대상체의 연령, 체중, 체질량 지수 및 체표면적에 따라 달라질 수 있다.
일부
구현예에서, 덱스프라미펙솔의 치료적 유효량, 1일 용량 또는 단일 단위 용량은 1일 1회 또는 1일 수회, 예컨대 1 내지 5 용량, 1일 2회 또는 1일 3회 또는 격일로 투여될 수 있다.
구현예는 또한 본원에 개시된 병태를 치료하기 위해 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 경구 투여하기 위한 투여 요법에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 단위 용량의 초기 용량으로서 동일한 양의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 다수의 1일 용량을 포함할 수 있는 투여 요법을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 투여 요법은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 초기 용량을 하나 이상의 단위 용량으로 포함할 수 있고, 그 다음 하나 이상의 단위 용량의 초기 용량으로서 더 적은 양의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 다수의 일일 용량을 포함할 수 있다. 투여 요법은 초기 용량을 투여한 후 하나 이상의 유지 용량을 투여할 수 있다. 초기 용량 투여 후의 다수의 용량은 유지 용량일 수 있다.
이러한 구현예는 초기 용량 및 1일 용량의 양에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 초기 용량 및 다수의 일일 용량 각각은 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 초기 용량은 약 37.5mg 1일 2회 또는 약 150mg 1일 2회이다.
일부 구현예에서, 약 37.5mg의 두 단위 용량이 매일 투여되며, 각 단위 용량은 실질적으로 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 37.5mg의 세 단위 용량이 매일 투여되며, 각 단위 용량은 실질적으로 동일할 수 있다.
일부
구현예에서, 약 75mg의 두 단위 용량이 매일 투여되며, 각 단위 용량은 실질적으로 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 75mg의 세 단위 용량이 매일 투여되며, 각 단위 용량은 실질적으로 동일할 수 있다.
일부 구현예에서, 약 150mg의 두 단위 용량이 매일 투여되며, 각 단위 용량은 실질적으로 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 150mg의 세 단위 용량이 매일 투여되며, 각 단위 용량은 실질적으로 동일할 수 있다.
일정 기간 동안의 초기 용량 이후, 유지 용량은 각각 37.5mg 또는 150mg 정제로서 1일 2회 투여되는 75mg 내지 약 300mg의 초기 1일 용량 미만으로 투여하거나, 또는 1일 용량은 하루에 한 번 투여하는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유지 용량은 75mg 1일 1회 또는 300mg 1일 1회 이다.
추가
구현예에서, 상기 방법은 초기 투여 요법 및 유지 투여 요법을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 투여 요법은 유지 투여 요법보다 더 높은 용량의 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 단일 투여로서 또는 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유지 투여 요법을 시작하기 전 제한된 기간 동안 증가된 용량을 투여함으로써 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유지 요법을 받고 있는 대상체는 유지 투여 요법 동안 1회 이상에서 하나 이상의 고용량 치료를 투여받을 수 있다.
일부
구현예에서, 초기 투여 요법 및 유지 투여 요법은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 투여 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 최대 4주, 최대 8주 또는 최대 12주 동안 초기 용량을 계속 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 초기 용량 및/또는 유지 용량을 투여하기 위한 투여 요법은 연장된 기간 동안 계속될 수 있다. 다양한 구현예는 유지 용량이 적정 또는 달리 투여 요법의 변경 없이 연장된 기간 동안 유지되는 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 요법에 관한 것이다. 이러한 구현예에서, 연장된 기간은 약 12주 이상, 약 6개월 이상, 약 1년 이상, 2년, 3년, 4년, 5년 또는 10년 이상일 수 있고, 특정 구현예에서는 무기한의 기간일 수 있다.
일부
구현예에서, 약 75mg 내지 약 300mg의 덱스프라미펙솔의 1일 용량을 사용한 치료는 도파민 작용제와 관련된 부작용이 없다.
덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 고체 용량으로 함유하는 경구 약제학적 조성물은 소프트젤, 정제, 캡슐, 카셰(cachet), 펠릿, 알약, 분말 및 과립을 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있고; 다른 경구 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼 및 건조 분말을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
끝으로, 본원에 개시된 본 발명의 구현예는 본 발명의 원리를 설명하는 것임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예시로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확히 도시되고 설명된 것에 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1 - 투여 형태 설명
150mg의 덱스프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 함유하는 경구 투여용 정제를 표 A에 기재된 바와 같이 제형화하였다.
표 A: 덱스프라미펙솔 정제의 조성
12.5, 20, 37.5, 75, 125, 150 및 200 mg의 덱스프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 함유하는 정제의 요약이 표 B에 제공된다. 125mg, 150mg 또는 200mg을 갖는 정제는 동일한 상대적 제형을 포함하지만, 정제의 크기는 투여량에 비례한다.
표 B: 제형
실시예 2 - 2상 임상 연구 - KNS-760704-AS201 "호산구성 천식이 있는 대상체에서 호산구에 대한 덱스프라미펙솔의 효과에 대한 무작위화, 이중 맹검, 위약 - 조절 용량 - 범위 바이오마커 연구"
임상 연구의 1차 목적은 호산구성 천식이 있는 대상체에서 혈중 호산구 수를 감소시키는 덱스프라미펙솔의 효능을 평가하는 것이었다. 임상 연구의 2차 목적은 호산구성 천식을 가진 환자에서 12주 동안 투여된 덱스프라미펙솔의 안전성 및 내약성을 평가하고, 폐 기능, 천식 조절 및 삶의 질에 대한 덱스프라미펙솔의 효능을 평가하고, 그리고 혈중 호산구 수에 대한 75mg/일, 150mg/일 및 300mg/일로 투여된 덱스프라미펙솔의 상대적인 효과를 평가하는 것이었다. 임상 연구는 또한 조직 호산구 바이오마커 감소에 대한 덱스프라미펙솔의 효능을 평가하고, 혈중 호염기구 수 감소에 대한 덱스프라미펙솔의 효능을 평가하고, 혈중 호산구 전구체 집단에 대한 덱스프라미펙솔의 효능을 평가하고, 혈중 호산구 저하의 온셋(onset)을 평가하고, 덱스프라미펙솔 중단 후 혈중 호산구 수 회복을 평가하고, 천식 혈청 바이오마커에 대한 덱스프라미펙솔의 효능을 평가하고, 폐 기능 및 천식 조절의 변화에 따른 호산구 감소 간의 상관관계를 평가하고, 연구에 사용된 용량 범위에 걸친 덱스프라미펙솔의 노출을 평가하고, 덱스프라미펙솔 노출과 호산구 감소 반응 간의 관계를 조사하고, 그리고 혈액 반응자를 식별하기 위한 잠재적 예측 바이오마커를 조사했다.
상기 임상 연구에 사용된 종료점은 표 1에 기재된 바와 같다.
표 1: 측정 가능한 종료점
임상
연구는 12주 동안 75mg/일, 150mg/일 및 300mg/일의 덱스프라미펙솔 정제 BID의 경구 투여 대 위약에 대해 시험하였다. 임상 연구는 대략 1:1:1:1의 위약, 덱스프라미펙솔 75mg/일, 150mg/일 및 300mg/일(그룹 당 25명)로 무작위 배정된 약 100명의 대상체를 테스트했다. 표 2는 임상 연구를 위해 선택된 대상체의 요약을 제공한다. 프로토콜에는 GINA 단계 3-5에 의해 정의된 바와 같이 중등도 내지 더 큰 질병 중증도를 가진 18-75세의 증상이 있는 호산구성 천식 환자 대상체가 등록되었다. 대상체는 스크리닝 및 기준선에서 예측의 ＜80%의 FEV1 및 스크리닝 시 알부테롤 흡입 후 ≥12% 및 ≥200㎖의 기관지확장제 FEV1 가역성을 가져야 한다.
표 2: 스크리닝 인구통계 및 기준선 특성 요약
* 2019 GINA 가이드라인에 정의된 바와 같음.
본 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 그룹, 용량 범위, 다기관 연구이다. 대상체는 연구 런인(Run-in) 기간 동안 공개 라벨 위약을 받았으며, 대상체는 연구의 1차 평가 기간 동안 이중 맹검 연구 약물을 받았다. 도 1 참조.
치료 기간 및 후속 조치는 하기를 포함했다: 1) 런인 기간: 스크리닝부터 기준선 시작까지. 대상체들은 자격 기준을 충족하는지 평가하기 위해 스크리닝 평가를 받았다. 그들은 안정적인 천식 약물 요법을 확인하고 투약 일정 준수 여부를 평가하기 위해 시행 기간(최소 12일 기간)에 참여했으며, 그 후 적격 대상자를 무작위로 배정했다. 2) 1차 평가 기간: 기준선으로부터 12주 완료까지. 모든 기준선 평가를 수집한 후, 대상체는 12주 동안 연구 약물을 받기 시작했다. 대상체는 4주차, 8주차 및 12주차에 현장 방문을 했고, 2주차 및 6주차(현장 또는 원격)에 CBC가 수집되었다. 12주차 방문은 연구를 위한 1차 결과 방문이었다. 대상체는 12주차 방문 시 연구 약물의 마지막 용량을 복용했다. 3) 호산구 회복 기간: 12주차 평가 완료부터 24주차까지. 1차 평가 기간 후, 대상체는 호산구 회복 기간에 들어갔다. 이 기간 동안 대상체는 16주차 또는 18주차에 현장에서 관찰되었다. 해당 현장에 등록된 대상체를 위해 16주차 또는 18주차 방문을 수행하도록 특정 현장을 지정했다. 현장 또는 지정된 원격 실험실 시설에서 20주차 및 24주차 방문이 있었다.
연구 집단: 이 연구에서, 덱스프라미펙솔은 글로벌 천식 이니셔티브(GINA) 단계 3-5 지속성 천식(지속성 β 작용제와 조합된 최소한의 저용량 흡입용 코르티코스테로이드를 필요로 함)이 있는 대상체에서 기존 천식 요법에 추가되었다. 연구 집단은 ≥12개월 동안 의사의 천식 진단을 받았으며 본원에 설명된 적격성 기준을 가진 대상체로 제한되었다. 호산구성 천식을 정의하는 역할 외에도, 혈중 절대 호산구 수(AEC)는 천식 악화의 더 큰 위험과 관련된 바이오마커이기도 하다. 또한, 상승된 AEC는 항호산구 요법에 대한 더 큰 임상적 개선의 환자를 예측한다. 따라서 이 시도에 대한 적격성 기준은 ≥0.30x109/L의 AEC를 요구한다. 이 적격성 기준은 승인된 호산구 감소 생물학적 제제의 팩키지 라벨과 유사한 천식 집단을 선택하기 위한 것이다.
연구 설계: 천식 환자의 약 절반이 특히 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 β 작용제로 구성된 승인된 천식 치료법으로 치료해도 천식 증상과 악화를 적절히 조절하는 데 실패한다. 차선의 약물 순응도 및 불량한 흡입기 기술과 같은 원인이 되는 요인 중 일부는 수정할 수 있지만, 다른 요인은 사용 가능한 천식 약물 요법의 본질적인 결함을 반영한다. 이러한 결함은 중증 천식 악화 경향이 있는 환자에서 특히 명백하다. 메폴리주맙, 레슬리주맙 및 벤랄리주맙과 같은 호산구 저하 생물학적 제제는 혈액 및/또는 조직 호산구의 현저한 저하가 천식 악화의 감소 및 천식 증상의 개선을 가져온다는 것을 명확하게 입증했다. 그러나 모든 생물학적 제제는 비경구(parenteral) 투여가 필요하다. 따라서, 호산구성 천식의 관리를 위한 덱스프라미펙솔과 같은 경구용 호산구 저하 약물에 대한 필요성과 기회가 있다. 다양한 약물 노출을 제공하기 위해 4군 용량 범위 위약 조절 설계가 선택되었다. 혈중 호산구 감소는 향후 임상 개발에 사용하기 위한 최저 유효 용량의 식별을 용이하게 하기 위해 1차 종료점으로서 선택되었다. 12주의 1차 평가 기간은 호산구 감소와 같은 약력학적 종료점과 호산구 감소의 결과로 개선될 수 있는 임상 종료점(FEV1, FVC, ACQ-6, ACQ- 7 및 AQLQ) 둘 다를 관찰할 수 있는 충분한 시간을 제공하기 위해 선택되었다. 12주 호산구 회복 기간은 대부분의 대상체에서 거의 기준선 수까지 예상되는 회복을 기준으로 선택되었다.
환자 포함/제외 기준. 이 연구에 참여할 자격이 있으려면 지원자는 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 사전 동의서에 서명.
2. 동의 시점에서 18세 이상 내지 75세 미만인 남성 또는 여성.
3. 사전 동의 시점부터 마지막 연구 약물 투여 후 1개월(여성) 또는 3개월(남성)까지 매우 효과적인 피임 방법 한 가지 또는 프로토콜에서 허용하는 피임 방법 두 가지를 병행하여 실천할 의향.
4. 글로벌 천식 이니셔티브(GINA) 2018 가이드라인에 따라 (기준선 대비)≥12개월 동안 천식에 대한 의사 진단.
5. 스크리닝 전 적어도 1개월 동안 안정적인 용량으로 저용량 흡입용 코르티코스테로이드를 지속성 β2 작용제(GINA 단계 3-5)와 병용하여 최소한의 치료를 필요로하는 천식. 지속형 β2 작용제 없이 다른 조절 옵션을 사용하는 대상체는 이 연구에 참여할 수 없다.
6. 스크리닝 시 알부테롤 흡입 15분 내지 25분 후 FEV1에서 12% 이상 및 200㎖ 이상 개선으로 입증된 기관지확장제 가역성.
7. 사전 기관지확장제 FEV1 ≥40% 및 스크리닝 및 기준선에서 예측의 <80%.
8. 스크리닝 방문 시 AEC ≥0.30x109/L. 초기 값이 0.25x109/L 내지 0.29x109/L 사이인 경우 한 번 반복할 수 있고; 두 번째 AEC는 ≥0.30x109/L이어야 한다.
9. 스크리닝 시 ACQ-7 ≥1.5.
10. 기준선에서 음성인 임신 테스트.
11. 스마트 병에 기록된 바와 같이, 런인 기간(최소 12일의 순응도 데이터) 동안 1일 2회 위약 복용시 순응도 ≥85%.
제외 기준. 기준선에 의해 다음 중 하나라도 기록된 후보자는 연구 참여 대상에서 제외되었다:
1. 사이트 조사관이 기준선에서 불안정한 것으로 간주하는 천식.
2. 기준선 방문 전 8주 이내에 천식 악화에 대한 치료.
3. 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증, 호산구성 위장 질환 또는 과호산구성 증후군, 또는 이 시험 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 폐 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증)의 현재 진단.
4. 기준선 전 4주 이내에 부비동 및 중이를 포함한 상부 또는 하부 호흡기 감염.
5. 스크리닝 전 8주 내에 전신 코르티코스테로이드로 치료.
6. 이전 30일 또는 기준선 전 5-반감기 중 더 긴 기간 내에 조사 약물을 사용한 치료.
7. 기준선 전 5-반감기 이내에 벤랄리주맙, 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 오말리주맙 또는 TNF 억제제를 포함하는 단일클론 항체 요법으로 치료.
8. 기준선 4주 이내에 프라미펙솔로 치료.
9. 호중구 감소증의 상당한 위험이 있는 것으로 알려진 선택된 약물을 사용한 치료.
10. 연구 수행 중 계획된 수술 절차.
11. 악성 병력. 기저 세포 암종, 피부의 국소 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종이 있는 대상체는 제외되지 않으며, 단, 대상체가 관해 상태(in remission)이고 치료 요법이 스크리닝 전 ≥12개월에 완료된 경우. 다른 악성 종양이 있는 제상체는 제외되지 않으며, 단, 대상체가 관해 상태이고 스크리닝 전 ≥5년에 치료 요법이 완료된 경우.
12. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력.
13. 활동성 B형 또는 C형 간염 감염. ≥1년 동안 검출할 수 없는 바이러스 양을 가진 C형 간염 병력이 있는 대상체는 제외되지 않는다.
14. 스크리닝 시 추정 사구체 여과율(eGFR) <60mL/분/1.73m2로 정의되는 신장 기능 장애 (만성 신장 질환 역학 협력[CKD-EPI] 공식 사용).
15. 불안정하거나 심각한 심장, 간, 신장 질환 또는 기타 의학적으로 중요한 질병의 병력.
16. 연구 평가를 받거나, 방문 일정을 준수하거나, 연구 요건을 준수하는 대상체의 능력을 방해할 가능성이 있는 의학적 또는 기타 상태.
17. 기준선 이전 6개월 이내에 연충 감염.
18. 스크리닝 전 1년 이내에 임의의 흡연 또는 흡입 니코틴 전달 장치의 사용 또는 ≥10 팩-년의 흡연 이력.
19. 알코올 또는 기타 약물 남용이 확인되었거나 의심되는 경우.
20. 연구 투약 일정을 준수하지 않는 것으로 알려졌거나 의심되는 경우.
21. 인후 또는 비강 면봉을 포함하여 프로토콜에 명시된 절차를 따르지 않으려 하거나 따를 수 없는 경우.
22. 스크리닝 시 절대 호중구 수 <2.0x109/L, 또는 절대 호중구수 <2.0x109/L의 기록된 이력.
23. 긴 QT 증후군 또는 부정맥의 병력.
24. 스크리닝 방문 또는 투여 전 기준선에서 프리데리시아(Fridericia)의 심박수 보정 공식(QTcF)을 사용하여 계산된 QTc 간격의 연장을 나타내는 ECG >450ms. QTcF 간격은 3회 측정의 평균으로 계산된다.
25. 다음 중 임의의 것을 포함하여 스크리닝 또는 기준선에서의 안정 ECG에서 임상적으로 중요한 이상 징후:
a) PR 간격 >210 ms;
b) QRS>110 ms;
c) 심박수 <45 bpm 또는 >100 bpm(3회 평가의 평균).
26. 임신 또는 수유 중인 여성.
병용
요법. 병용 요법은 스크리닝 방문과 대상체의 마지막 연구 방문 사이에 투여되는 임의의 약물 또는 물질이다. 모든 병용 약물은 대상체의 원본 문서와 사례 보고서 양식(CRF)에 기록되었다.
병용
요법 제한. 흡입용 코르티코스테로이드: 흡입 또는 비강내 코르티코스테로이드의 용량은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 안정화되었으며 연구 내내 일정하게 유지되었다. 전신 코르티코스테로이드: 연구 중에 발생하는 천식 악화를 치료하기 위해 의학적으로 표시된 전신 코르티코스테로이드 사용이 연구에서 허용되었다. 연구 약물: 연구 기간 동안 연구 약물의 사용이 금지되었다. 단일클론 항체 요법: 벤랄리주맙, 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 오말리주맙 또는 TNF 억제제를 포함하는 단일클론 항체 요법의 사용은 연구 기간 내내 금지되었다. 프라미펙솔: 프라미펙솔의 사용이 연구 기간 내내 금지되었다. 호중구 감소증의 상당한 위험이 있는 것으로 알려진 선택된 약물: 호중구 감소증의 상당한 위험이 있는 것으로 알려진 약물은 연구 기간 동안 금지되었다.
안전성 평가: 신체 검사, 활력 징후 (수축기 및 이완기 혈압, 호흡수, 심박수 및 체온), 체중, 12-리드 ECG, 임상 실험실 평가 (혈액학, 혈액 화학 및 요검사), 임신 테스트, 부작용 모니터링 및 병용 약물을 연구 전반에 걸쳐 모니터링했다. 호중구 감소증은 덱스프라미펙솔에 대한 특별한 관심대상의 부작용이므로, 중앙 실험실을 사용하여 호중구 수를 보고하고 연구 의료 모니터로 모니터링했다. 호중구 감소증 사례 보고서 양식은 호중구 감소증의 실험실 이벤트와 동시에 상세한 임상 정보를 수집하기 위해 연구 중에 활용되었다. 알부테롤과 덱스프라미펙솔의 잠재적인 심장 약물 상호작용을 평가하기 위해, 8주차 ECG를 대략적인 Cmax 덱스프라미펙솔 혈장 농도와 일치하도록 시간을 정했다.
효능 평가: 혈중 호산구 수, 폐 기능 변화(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ-6), 천식 조절 질문지(ACQ-7), 천식 삶의 질 질문지(AQLQ), 호기 산화질소, 인두 및 비강 호산구 퍼옥시다제가 연구 기간 동안 주기적으로 수집되었다.
약동학 평가: 혈장 약물 농도에 대한 혈액을 4주차(최저치), 8주차(최저치 및 2시간 투여 후), 및 12주차(최저치) 방문에서 수집하였다. 덱스프라미펙솔 최저 혈장 농도는 덱스프라미펙솔 노출과 호산구 저하 반응 간의 관계를 평가하는 데 사용되었다.
통계: 연구는 연구 사이트별로 계층화된 차단 무작위 배정을 사용했다. 안전성 샘플 집단은 모든 안전성 분석에 사용되었고 수정된 ITT 집단은 효능 분석에 사용되었다. 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받았고 효능 종료점 중 적어도 하나에 대해 적어도 1회의 무작위화 평가를 받은 모든 대상체로 구성된 수정된 ITT 집단을 효능 분석에 사용했다.
이 연구의 1차 종료점은 기준선 내지 12주차까지의 혈중 절대 호산구 수의 변화였다. 절대 호산구 수는 log10 스케일로 변환되었다. 0의 로그를 취하지 않기 위해 0은 기존 단위에서 5개 세포/μL로, 국제 단위 체계(International System of Units, SI)에서 정량 하한의 50%인 0.005×109/L로 대체되었다. 스크리닝과 기준선 방문 사이에 얻은 모든 호산구 수의 기하 평균을 사용하여 효능 분석에 사용된 기준선 호산구 수를 설정했다. 분산 분석(analysis of variance, ANOVA)을 기반으로 각 덱스프라미펙솔 치료군을 위약과 비교하는 p-값과 함께 각 방문 시 관찰된 값에 대해 치료군별로 기하 평균 및 표준 편차를 제시했다.
1차 분석은 기준선, 범주 변수로서 GINA 치료 단계의 3단계, 치료, 방문, 방문 상호작용에 의한 치료, 및 고정 효과로서 방문 상호작용에 의한 기준선, 및 무작위 효과로서 대상체에 대한 용어를 갖는 반복 측정을 사용한 혼합 효과 모델(mixed-effect model with repeated-measure, MMRM)이었다. 구조화되지 않은 공분산이 사용되었다.
덱스프라미펙솔 그룹 치료 효과 및 12주차에 위약에 대한 치료 그룹 효과를 MMRM 내의 대조에 의해 테스트하였다. 추정된 치료 효과의 LS 평균과 매 방문시 치료 효과의 추정된 차이는 원래 척도로 역변환되어 치료 효과에 대한 추정된 기하 평균과 치료 효과에 대한 기하 평균 비율을 95% CI와 함께 제시했다.
12주차에 풀링된 150mg/일 및 300mg/일 그룹 대 위약 그룹에 대한 치료 효과를 테스트하기 위해 대조군을 생성했다. 로그 선형 용량 반응에 대해 12주차에 치료 효과를 테스트하기 위해 대조군을 생성했다.
1차 종료점에 대한 3개 용량 그룹 대 위약에 대한 테스트 및 FEV1 테스트에 대한 알파 수치를 조절하기 위해 폐쇄 계층적 테스트 절차를 다음 순서로 사용했다: 1. 먼저, 혈중 절대 호산구 수의 변화에 대하여, 그리고 이것이 <0.05 수치에 도달한 경우 300mg/일 용량 그룹을 위약과 비교하여 테스트했고, 2. 혈중 절대 호산구 수의 변화에 대해 0.05 수치에서, 그리고 이것이 <0.05 수치에 도달한 경우 150mg/일 용량 그룹을 위약과 비교하여 테스트했고, 3. 12주차에 FEV1의 변화에 대해 0.05 수치에서 풀링된 150 및 300mg/일 용량 그룹을 위약과 비교하여 테스트했고, 4. 혈중 절대 호산구 수의 변화에 대해 0.05 수치에서, 그리고 이것이 <0.05 수치에 도달한 경우 75mg/일 용량 그룹을 위약과 비교하여 테스트했다.
모든 대상체가 12주차 방문(1차 결과 방문)을 완료한 후 효과의 중간 분석을 수행했다. 대상체가 12주차 방문 후 연구 약물을 중단하고 1차 종료점 평가를 완료했기 때문에 중간 분석에 대한 p-값 조정은 없었다. 12주차 후 방문의 주요 목적은 연구 약물 중단 후 호산구 회복을 관찰하고 대상체의 안전성을 모니터링하는 것이었다.
샘플
크기: 이 연구의 1차 종료점은 기준선에서 12주차까지의 혈중 절대 호산구 수의 변화였다. 코 용종을 동반한 만성 비부비동염(KNS-760704-CS201) 대상자에서 덱스프라미펙솔의 공개 라벨 연구에서 덱스프라미펙솔은 호산구를 94%까지 감소시켰다 (기준선에 대한 종료점의 비율 = log 베이스 e 척도에서 -2.81). 종료점 대 기준선의 비율에 대한 표준 편차는 log 베이스 e 척도에서 1.82였다.
각 군당 19명의 대상체는 혈중 호산구의 실제 감소가 덱스프라미펙솔에서 85%이고 위약에서 10%인 경우 약 84%의 유효성을 제공했다. 혈중 호산구의 실제 감소가 덱스프라미펙솔에서 90%이고 위약에서 10%인 경우 유효성은 95%였다. 샘플 크기는 2-샘플 t-테스트 방법론을 사용하여 계산되었다. 혈중 호산구에 대한 최종 관찰이 없는 대상체의 약 20% 탈락률을 가정하면 군당 무작위로 추출된 25명의 대상체의 표본 크기가 산출된다.
임상
연구의 결과는 호산구 감소 1차 종료점이 매우 유의미했으며 이러한 매우 유의미한 용량-반응 경향이 모든 용량 수치에서 절대 호산구 수(AEC)에 유의미한 영향을 미쳤다는 것을 입증했다. 매우 유의미한 용량 의존적 반응은 AEC가 ≥505로 감소한 대상체 또는 AEC가 <100 세포/μL로 감소하는 것으로 정의되는 혈액 반응자의 증가로 이어진다. FEV1의 증가는 호산구 수의 감소와 높은 상관관계가 있었고 혈액 반응자는 FEV1에 의해 측정된 폐 기능에서 임상적으로 중요하고 통계적으로 유의미한 개선을 보였다.
완성도를 위해, 표 3은 연구 군당 연구를 완료한 대상체의 최종 수를 제공한다.
표 3: 대상체 배치 및 연구 할당 요약 (집단: 모든 대상체)
n=유효한 관찰을 가진 대상체의 수, N=대상체의 수, %=유효한 관찰을 가진 대상체의 백분율(n/Nx100)
연구의 1차 종료점이 충족되었다: 12주차에 기준선과 비교하여 혈액 내 호산구 수의 매우 유의미한 감소가 관찰되었다. 표 4에서 볼 수 있듯이, AEC가 최대 80% 감소한 것으로 관찰되었다. 도 2a 및 도 2b는 12주까지 용량 의존적 방식의 AEC의 저하를 그래프로 도시하고, 12주의 덱스프라미펙솔 중단 후 13주 내지 24주에서 기준선 AEC로 후속 복귀하는 동안 계속된다.
표 4: 1차 평가 단계 동안 혈중 절대 호산구 수의 1차 분석 (집단: 효능)
위약과 비교하여, 150mg/일 및 300mg/일 덱스프라미펙솔 용량 그룹 둘 모두에서 12주차에 덱스프라미펙솔에 의한 기준선 대비 비강 조직 EPX 비율의 현저한 저하가 관찰되었다(도 8). 또한, 도 9는 비강 조직 호산구 퍼옥시다제(EPX)의 감소 및 혈중 절대 호산구 수(AEC)의 감소와 강한 상관관계를 입증하였다.
표 5 및 도 3은 위약과 비교하여 3개의 투여량 그룹 각각에 대한 임상 연구로부터 상당히 개선된 FEV1 데이터를 제시한다.
표 5: FEV1 데이터
300mg/일 덱스프라미펙솔 그룹에서의 폐 기능에 대한 데이터는 모든 시점에서 관찰된 위약 대비 기관지확장제 전 FEV1 개선으로서 표 6A 내지 표 6E에 제공된다. 이는 FEV1에 대한 덱스프라미펙솔의 약력학 효과가 지속적이며 약물 중단 후 관찰됨을 입증한다.
표 6A: 집단: 효능: 기관지확장제 전 FEV1(L), 기준선으로부터 % 변화
표 6B: 기관지확장제 전 FEV1(L)
표 6C: 기관지확장제 전 FEV1(L)
표 6D: 기관지확장제 전 FEV1(L)
표 6E: 기관지확장제 전 예측 FEV1 백분율(%)
풀링된 분석은 덱스프라미펙솔로 치료된 대상체에서 보여지는 개선의 정도에 대한 증거를 제공한다(표 7 참조).
표 7: 풀링된 데이터
폐 기능의 현저한 개선은 또한 FVC의 부피 증가에서 관찰된다. 모든 투여량 그룹에서 기관지확장제 전 FVC에 대한 데이터가 표 8, 9 및 도 4에 제공되었다. 이러한 FVC의 덱스프라미펙솔의 개선은 천식 환자의 질병율과 사망률 감소로 해석되는 공기 포획 및 점액전에 대한 효과를 입증한다.
표 8: 기관지확장제 전 FVC 개선
표 9: 집단: 효능: 기관지확장제 전 FVC(L), 기준선으로부터 % 변화
표 10은 기관지확장제 가역성, 알부테롤 기관지확장제 전/후(동일자)의 FEV1의 % 개선을 분석하기 위한 데이터를 제공한다. 연구 등록 기준은 스크리닝 시 ≥12% 및 ≥200mL를 요구했다. 이 값은 천식 진단에 사용된다.
12주차에, % 가역성은 다양한 연구 군들 사이에서 유사하고 3개의 DEX 군 대 위약에서 적지 않다. 이는 기관지확장제 가역성이 DEX로 보존되고 DEX FEV1 효능이 알부테롤 기관지확장제 효능에 추가됨을 나타낸다. 알부테롤 및 지속형 베타 작용제(LABA) 약물이 모두 베타-아드레날린성 수용체를 통해 작용한다는 점을 감안할 때 이는 DEX를 사용한 LABA 요법의 가치를 시사한다.
표 10: 기관지확장제 후 백분율 FEV1 가역성(%)
이 연구는 12주차에 혈중 호산구 수가 ≤50 세포/μL인 대상체로 정의되는 혈액 반응자를 추가로 식별했다. 혈액 반응자의 수는 위약과 비교하여 덱스프라미펙솔 치료군에서 상당히 증가했으며 용량 의존적이었다 (표 10 참조). 또한, 위약과 비교하여 덱스프라미펙솔 치료군에서 기준선으로부터 AEC가 50% 이상 감소한 상당한 수의 대상체가 있었다 (표 11 참조).
표 11: 1차 평가 단계 동안 혈중 절대 호산구 수의 범주별 요약 (집단: 효능)
n=유효한 관찰을 갖는 대상체 수, N=대상체 수, 결과는 n(%)으로 표시되며 백분율은 해당 시점의 카테고리 관찰 수/시점의 총 관찰 수 *100으로 계산된 다.
표 12 및 도 5는 이러한 혈액 반응자가 모든 기준선 후 시점에서 FEV1의 상당한 증가를 나타냄을 입증한다. FEV1의 개선은 ＜400/μL을 갖는 하위군에서 나타났고 도 7에 나타난 바와 같이 기준선 AEC ≥400/μL인 하위군에서 훨씬 더 큰 FEV1 개선이 위약과 비교하여 나타났다.
표 12: 기관지확장제 전 FEV1(L) 풀링된 덱스프라미펙솔 연구 군 (12주차에 ≥ 또는 < 50% AEC 감소로 분할)
결론: 덱스프라미펙솔을 사용한 중등도 내지 중증 천식의 치료는 대상체에서 매우 유의미하고 용량 의존적인 호산구 감소 반응을 입증했다. 이 치료는 호산구 감소와 관련된 폐 기능을 더욱 개선시켰다. 놀랍게도, 덱스프라미펙솔 치료 대상자의 약 60%는 절대 호산구 수(AEC)의 50% 이상 감소 및 FEV1의 상당한 증가를 확인했다. 마지막으로, 덱스프라미펙솔은 모든 용량 수치에 걸쳐 내약성이 우수했다. 기준선으로부터의 덱스프라미펙솔 FEV1 개선의 크기 및 통계적 유의성(표 5 및 도 3에 나타냄)은 벤랄리주맙 및 메폴리주맙의 2상 임상 시험에서 입증된 것과 비슷하거나 더 크다. 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 덱스프라미펙솔의 FEV1 개선 능력 및 폐 기능에 대한 효과는 메폴리주맙 및 벤랄리주맙을 사용하여 매우 경쟁력이 있다.
표 13에 나타낸 바와 같이, 여러 용량 그룹에 걸친 덱스프라미펙솔의 투여는 개선된 천식 치료 뿐만 아니라 개선된 천식 조절 둘 모두를 나타내는 개선된 ACQ-6 점수를 입증하였다.
표 13: 12주차 ACQ-6 수치 개선
≥50% AEC인 하위군에서 더 큰 ACQ-6 개선 및 △△FEV1 ≥100mL인 하위군에서 더 큰 ACQ-6 개선이 도 10 및 도 11에 각각 도시되어 있다.
실시예 3: T2-HIGH 중증 천식 표현형(혈중 호산구 수치 사용)으로 계층화된 환자에서 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 플랫폼 임상 시험.
BEAT-SA T2-HIGH 시험(요약은 표 14에 제시됨)은 덱스프라미펙솔을 투여받은 환자의 혈중 호산구 감소가 매칭된 위약과 비교할 때 중증 악화의 감소와 관련되는지 여부를 테스트할 것이다. 100명의 참가자가 모집되며, 50명은 무작위로 덱스프라미펙솔을 투여받고 50명은 위약을 투여받게 된다.
표 14: 임상 연구 시험 요약
참가자 자격 기준
포함 기준:
* ≥18세 내지 ＜80세의 남성 및 여성 환자.
* 서면 동의서 제공 가능.
* ATS/ERS 중증 천식 가이드라인에 따른 중증 천식 진단 (이전의 높은 ICS 용량이 부작용을 일으킨 경우 조사자의 재량에 따라 ATS/ERS 기준에 의해 승인된 것보다 낮은 용량의 현재 ICS에 참여자가 포함될 수 있음).
* 스크리닝 전 최소 1개월 동안 안정적인 천식 요법.
* MDT 초기 사전 스크리닝 검토의 12개월 이내에 ≥2회의 중증 악화로 정의되는 '악화되기 쉬운 천식'의 병력. 다음 중 하나 이상을 필요로하는 천식 증상 악화로 정의됨:
* 3일 이상 동안 전신 스테로이드(정제, 현탁액 또는 주사) 사용 또는 전신 스테로이드(안정적인 유지 스테로이드를 사용하는 경우) 증가.
* 3일 이상 천식으로 인한 새로운 항생제 처방.
* (i)와 (ii) 모두
* 천식으로 인한 병원 입원, 또는 전신 스테로이드(정제, 현탁제 또는 주사) 또는 항생제가 필요한 응급실 입원.
* 위의 항목 중 ＞7일의 간격이 확인되면 별도의/새로운 악화 이벤트로 정의됨.
* 연구 프로토콜 요건을 준수할 의지와 능력.
제외 기준
* 스크리닝 시 조사 약물 또는 장치 시험에 현재 참여.
* 임상시험 기간 중 연속 21일 이상의 휴가를 계획 중인 환자.
* 스크리닝 전 4개월 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 오말리주맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙, 두필루맙과 같은 생물학적 제제로 치료를 받은 적이 있음.
* 최근 기관지 열성형술 치료, 스크리닝 후 6개월 이내에 모든 열성형술 치료 세션을 완료한 것으로 정의됨.
* 입원했거나 스크리닝 방문 4주 이내에 고용량(≥10mg 프레드니솔론/일) 경구 코르티코스테로이드(OCS) 요법의 새로운 처방을 필요로한 환자.
* 최근(스크리닝 4주 이내) 또는 현재 항생제가 필요한 하기도 감염 (천식 악화 이외의 다른 목적으로 복용한 항생제는 제외).
* 연구자의 판단에 따라, 연구 시작 시 환자의 건강 또는 연구 종료점 평가에 영향을 미칠 수 있는 천식 이외의 급성 질환.
* 불안정하거나 중증의 심장, 간, 또는 신장 질환, 또는 연구자가 연구 참여에 금기 사항이라고 판단하는 기타 의학적으로 중대한 질병의 병력.
* 지난 1년 이내의 현재 흡연 또는 ≥15 팩-년의 이전 흡연력(전자담배 제외).
* 체질량 지수(BMI) ≤ 17 또는 ≥ 45 kg/m2인 환자.
* 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 B형 또는 C형 간염 병력.
* 국소 재발 또는 전이의 증거가 있는지 여부에 관계없이, 현재 또는 지난 5년 이내에 치료했거나 또는 치료되지 않은 임의의 장기 계통의 악성 종양 병력(피부의 국소 기저 세포 암종 제외).
* 스크리닝 2년 이내에 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼(제5판) 물질 사용 장애 가이드라인에서 정의한 알코올 또는 물질 남용의 병력(또는 의심되는 병력).
* 긴 QT 증후군 또는 QTcF 간격(Fridericia's)이 스크리닝 또는 기준선에서 > 450 msec로 연장되었던 병력.
* 연구 기간 동안 임신 또는 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성의 경우로서 여기서 임신은 임신 후부터 임신 종료까지 여성의 상태로 정의되며, hCG 실험실 검사에서 양성으로 확인됨.
* 가임기 여성, 임상시험 치료제를 투여하는 동안과 치료 후 1개월 동안 매우 효과적인 피임법 2가지를 사용하지 않는 한, 생리적으로 임신이 가능한 모든 여성으로 정의됨.
* 임상시험 치료제를 투여하는 동안과 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하지 않으려는 남성.
* 하기를 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않는) 스크리닝 시 임상적으로 유의미한 실험실 이상 징후가 있는 환자(연구 적응증과 관련 없음):
* 스크리닝 시 AST 또는 ALT > 2.0 X 정상 상한치(ULN) 또는 총 빌리루빈 > 1.3 X ULN (단, 포함 적합성이 현지 연구자의 재량에 따라 결정되는 길버트 증후군 환자 제외).
* 스크리닝 시 MDRD 식에 의한 예측 사구체 여과율(eGFR)이 <55 ㎖/분/1.73m2.
* 기준선으로부터 4주 이내에 프라미펙솔(Mirapex®)로 치료.
* 임상의에 의해 치료되지 않은 기생충 감염이 의심되는 환자.
* 상당한 호중구 감소증과 관련된 것으로 알려진 약물의 병용 사용.
* 스크리닝 시 절대 호중구 수 < 2.0 x 109/L, 또는 스크리닝 2년 이내에 현지 연구자가 이용할 수 있는 NHS 전자 병리 시스템에서 절대 호중구 수 < 2.0 x 109/L의 기록된 병력.
* 호중구감소성 패혈증과 같은 호중구감소성 질환의 이전 병력.
임상시험 치료: 참가자는 덱스프라미펙솔 150mg (또는 매칭되는 위약)을 최대 52주 동안 매일 2회 경구 투여하도록 무작위 배정된다.
평가:
1. 질문지
주니퍼(Juniper) 천식 조절 6점 질문지(ACQ-6) - 기준선 및 방문 5, 8, 11 및 14. ACQ-6은 천식 증상 조절(6)의 개선을 평가하는 데 사용될 것이다. ACQ-6은 원래 17세에서 90세 사이의 천식을 갖는 참가자에서 검증되었다 (2, 3, 및 GINA 가이드라인에서 권장하는 여러 천식 조절 조치 중 하나임). ACQ-6은 6개 항목으로 구성되어 있다: 증상 평가에 관한 5개 항목, 응급 기관지확장제 사용에 관한 1개 항목. ACQ-6은 최소 중요 차이(MID) 또는 임상적으로 중요하다고 간주될 수 있는 가장 작은 변화(0.5)를 포함하여 완전히 검증되었다. ACQ-6은 클리닉에서 자가 관리되며(질문 1-6만 해당) 완료하는 데 몇 분 밖에 걸리지 않는다. 참가자들에게 지난 주 동안 어떻게 느꼈는지 질문하고 각 항목을 6점 응답 척도 (0점은 '완전히 조절됨', 6점은 '심각하게 조절되지 않음')로 점수를 매기도록 한다. 총점은 모든 질문의 평균으로 계산된다. 질문지는 항상 다른 평가 전에 완료해야 한다.
주니퍼 천식 삶의 질 질문지(AQLQ S) - 기준선 및 방문 5, 8, 11 및 14. 천식 삶의 질 질문지(AQLQ)의 질병 특이적 표준화 버전은 시험 참가자의 삶의 질 관련 건강 측정에 사용될 것이다. 이 측정은 원래 17세에서 70세 사이의 천식을 갖는 참가자에게 사용하도록 검증되었다(7). AQLQ는 천식이 있는 참가자에게 가장 중요한 기능 장애를 측정하도록 설계된 32개 항목으로 구성된 질문지이다. 증상, 정서 기능, 환경 자극 및 활동 제한의 4가지 영역으로 구성된다. 최소 중요 차이(MID) 또는 임상적으로 중요하다고 간주될 수 있는 가장 작은 변화(0.5)를 포함하여 전체 유효성이 입증되었다. AQLQ는 클리닉에서 자가 관리되며 완료하는데 약 4~5분이 소요된다. AQLQ가 1주 리콜이 있는 ACQ-6과 함께 시행된다는 점을 감안할 때 AQLQ를 완료한 참가자는 지난 주 동안의 경험을 회상하고 각 항목을 7점 척도로 점수를 매기도록 요청받는다 (7 = 전혀 장애 없음 내지 1 = 중증 장애). AQLQ는 도메인별 점수와 전체 32개 질문에 대한 평균 응답인 총 점수를 산출한다.
시노(sino)-비강 결과 테스트(SNOT-22) - 기준선 및 방문 5, 8, 11 및 14. 이 테스트는 광범위한 건강 및 신체적 문제, 기능적 제한 및 정서적 결과와 같은 건강 관련 삶의 질 문제를 통해 참가자의 삶의 질에 대한 만성 비부비동염의 영향을 강조한다(8). 총 22개의 질문이 있으며 참가자는 지난 2주 동안 자신의 문제를 회상하고 평가하도록 요청받는다. 점수는 6개 밴드로 구분된다: 문제 없음(0), 매우 가벼운 문제(1), 경미하거나 약간의 문제(2), 보통 문제(3), 심각한 문제(4) 및 매우 심각한 문제(5).
유로QOL-5D-5L 질문지 - 기준선 및 방문 14. 유로QOL-5D(EQ-5D-5L)는 임상 평가를 위한 간단하고 일반적인 건강 측정을 제공하는 건강 상태의 표준화된 평가이다(9, 10). 이것은 5가지 항목(이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편, 불안/우울)을 다루는 2페이지로 구성되어 있으며 참가자는 각 항목에서 얼마나 용이함 또는 어려움을 가지고 있는지 가장 잘 설명하는 동반 진술을 선택해야 한다 (1점은 문제/통증/불안/우울함 없음, 5점은 할 수 없음/극심한 불안/우울함으로 점수가 매겨짐). 질문지는 또한 참가자에게 1 내지 100 (1 = 당신이 상상할 수 있는 최악의 건강, 100 = 그날 그들의 건강이 상상할 수 있는 최고의 건강) 척도로 표시하도록 요청한다.
작업 생산성 및 활동 장애 질문지(WPAI) - 기준선 및 방문 14. WPAI는 유급 및 무급 활동 둘 모두에서 장애를 측정하는 데 사용되는 6개 항목 질문지이다. 참가자들에게 고용 여부를 묻고 지난 7일 동안 건강 문제 또는 기타 이유로 놓친 시간, 실제로 일한 시간, 건강 정도가 일하는 동안 생산성에 영향을 미쳤고 건강 정도가 정기적인 무급 활동의 생산성에 영향을 미쳤는지 여부를 회상하도록 요청한다 (0 = 영향 없음, 10 = 심각한 영향). 결과는 백분율로 변환된다.
폐 기능 테스트
호기 산화질소 비율(FeNO) - 기준선 및 방문 5, 8, 11 및 14. 호기 산화질소 비율(FeNO)은 기도 염증에 대한 비침습성 마커로 널리 인정된다. 호기 산화질소 비율은 ATS 및 ERS(12)에 의해 호기 산화질소 측정에 적합한 장비 보정을 포함하여 표준화된 기술에 대한 최근 발표된 지침에 따라 측정된다. FeNO 측정은 폐활량 측정 평가 이전에 수행해야 하고, 이는 폐활량 측정이 호기된 NO 수치를 일시적으로 감소시키는 것으로 나타났기 때문이다. FeNO 측정은 각 개별 시험 참가자에 대해 연구 사이트에서 하루 중 같은 시간에 수행되어야 한다. 서로 10% 이내에서 하나의 측정값을 얻기 위해 반복적이고 재현 가능한 호기가 수행되어야 한다. 호기 NO는 이 두 값의 평균이다. 호기 시간은 안정적인 NO 플래토(plateau)를 달성하기에 충분해야 한다(최대 10초). 환자가 지치지 않도록 반복되는 호기 사이에 최소 30초 동안 편안한 조석 호흡을 허용하여 참가자가 쉴 수 있도록한다. 참가자는 적절한 높이와 위치에서 장비와 함께 편안하게 앉아 있어야 한다. 참가자는 측정 최소 2시간 전에는 먹고 마시는 것을 삼가야 한다. 참가자는 측정 전 1시간 동안 격렬한 운동을 피해야 한다. 마지막 기관지 확장제 시간이 기록되어야 하며, 이는 FeNO 수치는 기도 폐쇄 정도나 기관지 확장 후 정도에 따라 달라질 수 있기 때문이다. 호흡기 감염은 천식에서 호기 NO의 수치를 증가시킬 수 있으므로 감염은 참가자의 의료 파일(및 CRF의 AE로서)에 기록되어야 한다. 호흡 정지는 시간에 대한 NO의 호기 프로파일에서 NO 피크를 유발하는 NO 축적을 초래하므로 FeNO 이전에 권장되지 않아야 한다.
폐활량 측정 - 기준선 및 방문 5, 8, 11 및 14. 장비. 폐활량 측정은 폐활량 측정의 미국 흉부 학회(American Thoracic Society, ATS)/ERS 표준화에서 권장하는 사양 및 성능 기준을 충족해야 한다. 폐활량계는 FVC 추적을 프린트할 수 있어야 한다. 폐활량 측정 평가는 적절하게 수행되어야 하며(글로벌 폐 기능 이니셔티브[GLI]에 따라) 모든 값은 GLI 국제 폐활량 측정 참조 방정식에 따라 Z 점수 정규화 값으로서 보고되어야 한다. 교정. 폐활량 측정은 실험을 위한 폐활량계 측정을 수행하기 전에 매일 아침 교정해야 한다. 교정 값은 현장에서 원본 데이터로 기록 및 저장된다.
실시예 4: 중증 호산구성 천식에서 천식 악화에 대한 덱스프라미펙솔의 효과에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구
표 15.
3상 프로토콜
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원, 공개 및 가입 번호의 개시 내용은 전체적으로 본원에 참조로서 포함된다.
본 개시가 다양한 구현예를 참조하여 개시되었지만, 다른 구현예 및 이들의 변형이 본 개시의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 통상의 기술자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 구현예 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (72)
- 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 75mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하고 있는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 2종 이상의 천식 약물은 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 및 지속성 베타 작용제(LABA)인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 우메클리디늄, 빌란테롤, 인다카테롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 절대 혈중 호산구 수치를 감소시키는 것인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 절대 혈중 호산구 수치는 적어도 약 50%까지 감소되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구세포 집단(population) 수치, 호기 산화질소 비율 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 천식 악화의 빈도를 감소시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호산구 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 150mg인, 방법.
- 제12항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 75mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 300mg인, 방법.
- 제14항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 150mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 12세 초과 내지 75세 미만인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 약 18세 이상인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 약 12세 내지 약 17세인, 방법.
- 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 혈액 반응자 인간 대상체에게 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 75mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 경구 투여하는 것을 포함하고, 상기 혈액 반응자 인간 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식을 치료하고 있으며, 여기서 FEV1은 적어도 150 ㎖ 또는 적어도 5% 감소에 의해 개선되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 혈액 반응자 인간 대상체가 100세포/㎕ 미만으로 AEC 감소를 갖는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 2종 이상의 천식 약물은 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 및 지속성 베타 작용제(LABA)인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 빌란테롤, 인다카테롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 절대 혈중 호산구의 수치가 약 90%까지 감소되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구세포 수 수치, 호기 산화질소 비율 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 천식 악화의 빈도를 감소시키는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 혈액 반응자 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 중등도 내지 중증 천식의 치료는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호산구 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 150mg인, 방법.
- 제30항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 75mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 300mg인, 방법.
- 제32항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 150mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 혈액 반응자 인간 대상체는 12세 초과 내지 75세 미만인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 혈액 반응자 인간 대상체는 약 18세 이상인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 혈액 반응자 인간 대상체는 약 12세 내지 약 17세인, 방법.
- 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 75mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식을 치료하고 있는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 2종 이상의 천식 약물은 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 및 지속성 베타 작용제(LABA)인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 우메클리디늄, 빌란테롤, 인다카테롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식의 치료는 절대 혈중 호산구의 수치를 감소시키는 것인, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 절대 혈중 호산구 수치는 적어도 약 50% 감소되는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식의 치료는 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구세포 수 수치, 호기 산화질소 비율 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식의 치료는 천식 악화의 빈도를 감소시키는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 잘 조절되지 않는 경증, 중등도 내지 중증 천식의 치료는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호산구 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 150mg인, 방법.
- 제50항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 75mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 300mg인, 방법.
- 제52항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 150mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 대상체는 12세 초과 내지 75세 미만인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 대상체는 약 18세 이상인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 대상체는 약 12세 내지 약 17세인, 방법.
- 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식의 치료가 필요한 인간 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약 75mg 내지 약 300mg의 1일 용량을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체는 이미 2종 이상의 천식 약물을 투여받아 상기 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식을 치료하고 있고, 상기 대상체는 최소 일일 중간 용량 ICS + LABA 치료 필요, 1년에 2회 이상의 천식 악화, ≥1.5의 ACQ 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 기준 중 하나 이상을 나타내는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 상기 2종 이상의 천식 약물은 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 및 지속성 베타 작용제(LABA)인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손, 플루티카손, 시클레소니드, 모메타손, 부데소니드, 플루니솔리드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 지속성 베타 작용제(LABA)는 알부테롤 설페이트, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 시나포에이트, 아르포르모테롤 타르트레이트, 올로다테롤, 우메클리디늄, 빌란테롤, 인다카테롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식의 치료는 절대 혈중 호산구의 수치를 감소시키는 것인, 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 절대 혈중 호산구의 수치는 적어도 약 50%까지 감소되는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식의 치료는 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 인두 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호염기구 수치, 혈중 호산구 전구세포 수 수치, 호기 산화질소 비율 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식의 치료는 천식 악화의 빈도를 감소시키는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식의 치료는 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FVC), 연간 CompEx 이벤트 비율, 아침 최대 호기량(PEF), 천식 조절 질문지(ACQ)에 대한 점수, 천식 삶의 질 질문지(AQLQ) 점수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 측정치를 개선시키는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 대상체에서 호산구성 표현형의 조절되지 않는 중증 천식의 치료는 최초 악화까지의 시간, 비강 호산구 퍼옥시다제 수치, 혈중 호산구 수치 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소시키는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 150mg인, 방법.
- 제70항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 75mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 당 약 300mg인, 방법.
- 제72항에 있어서, 덱스프라미펙솔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 1일 2회 150mg씩 투여되는 것인, 방법.
- 제57항에 있어서, 상기 대상체는 12세 초과 내지 75세 미만인, 방법.
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- 제57항에 있어서, 상기 대상체는 약 12세 내지 약 17세인, 방법.
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