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KR20230058614A - 암 치료를 위한 kat6 억제제 방법 및 조합 - Google Patents

암 치료를 위한 kat6 억제제 방법 및 조합 Download PDF

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KR20230058614A
KR20230058614A KR1020237005334A KR20237005334A KR20230058614A KR 20230058614 A KR20230058614 A KR 20230058614A KR 1020237005334 A KR1020237005334 A KR 1020237005334A KR 20237005334 A KR20237005334 A KR 20237005334A KR 20230058614 A KR20230058614 A KR 20230058614A
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KR
South Korea
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breast cancer
cancer
her2
metastatic
inhibitor
Prior art date
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KR1020237005334A
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English (en)
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폴 앤써니 스터플
앤써니 마주렉
킴 티모시 아른트
레이 천
막시밀리안 토드 폴레티
데이빗 스캇 프러링
페이-페이 쿵
원옌 중
필립 마이클 테데스키
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
씨티엑스티 피티와이 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 KAT6 억제제를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 KAT6 억제제 방법 및 조합
본 발명은 암 치료에 유용한 방법 및 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 KAT6 억제제를 CDK4 억제제 및/또는 항에스트로겐과 조합하여 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 KAT6 억제제를 단일 작용제로서 또는 조합으로 투여함으로써 임상적 내성(clinical resistance)을 극복하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 조합의 제약 용도가 또한 기재되어 있다.
히스톤 아세틸화는 염색질 조직화 및 기능에 필수적인 가역적 단백질 변형이다 (Lee, K. K., et al., Histone acetyltransferase complexes: one size doesn't fit all. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 284-295). 히스톤의 아세틸화는 아세틸-CoA (AcCoA)를 보조-인자로서 사용하는 히스톤 리신 아세틸트랜스퍼라제 (HAT 또는 KAT)에 의해 촉매된다 (Roth, S. Y., et al., Histone acetyltransferases. Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 81-120; Furdas, S. D., et al., Small molecule inhibitors of histone acetyltransferases as epigenetic tools and drug candidates. Arch. Pharm. 2012, 345, 7-21). 리신 아세틸트랜스퍼라제 6A (MOZ 또는 MYST3으로도 공지된 KAT6A) 및 리신 아세틸트랜스퍼라제 6B (MORF로도 공지된 KAT6B)는 단백질 생성물이 ING5, EAF6, 및 BRPF1, -2 또는 -3과 복합체를 형성하여 H3K23Ac를 아세틸화하는 파라로그 유전자이다 (Doyon, Y., et al., ING tumor suppressor proteins are critical regulators of chromatin acetylation required for genome expression and perpetuation. Mol. Cell. 2006, 21(1):51-64; Mullah, M., et al., Molecular architexture of quartet MOZ/MORF histone acetyltransferase complexes. Mol. Cell. Biol. 2008, 28(22): 6828-6843). KAT6A 및 KAT6B 아세틸트랜스퍼라제 기능은 유전자 전사, 세포 노화, 조직 발달, 및 정상적인 조혈 줄기 세포의 유지를 포함한, 기본적인 세포 과정에 관여한다 (Huang, F., et al., Regulation of KAT6 acetyltransferase and their roles in cell cycle progression, stem cell maintenance, and human disease. Mol. Cell. Biol. 2016, 36, 1900-1907).
KAT 효소는 암에서 중요한 조절 기능을 수행하며 따라서 돌연변이, 전좌, 및 증폭에 의해 빈번히 표적이 된다 (Hu, Z., et al., Genomic characterization of genes encoding histone acetylation modulator proteins identifies therapeutic targets for cancer treatment. Nat Commun. 2019 Feb 13;10(1):733). KAT6A는 1996년에 급성 골수성 백혈병의 아형에서 CREBBP (CREB-결합 단백질)와 함께 염색체 전좌 t(8;16)(p11;p13)의 일부로서 확인되었다 (Borrow, J., et al, The translocation t(8; 16)(p11;p13) of acute myeloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREB-binding protein. Nat. Genet. 1996, 14, 33-41). 추가적인 KAT6A 및 KAT6B 전좌는 다른 HAT 예컨대 EP300 (아데노바이러스 EIA-연관 단백질 p300), NCOA2 (핵 수용체 보조활성화제 2), 및 NCOA3 (Huang, et al.)과의 융합을 생성하는, 더 많은 AML 환자에서 후속적으로 확인되었다.
인간 암종, 특히 유방암에서, KAT6A는 유방암의 10-15%에서 발견되는 8p11-12의 반복 증폭 영역의 일부로 확인되었다 (Ad
Figure pct00001
la
Figure pct00002
de J., et al, Chromosome region 8p11-p21: refined mapping and molecular alterations in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer. 1998 Jul;22(3):186-99). KAT6A 증폭을 보유하는 유방암 세포주는 KAT6A를 과발현하며, 이는 KAT6A가 추정 유방암 감수성 유전자임을 함축한다. 터너-아이비(Turner-Ivey) 등은 KAT6A의 과발현을 보유하는 8p11 증폭 유방암 세포주에서 KAT6A를 유의한 의존성으로서 확인하기 위해 게놈-규모 shRNA 스크리닝 전략을 활용하였다 (Turner-Ivey B, et al., KAT6A, a chromatin modifier from the 8p11-p12 amplicon is a candidate oncogene in luminal breast cancer. Neoplasia. 2014 Aug;16(8):644-55). 유(Yu) 등은 후속적으로 8p11 증폭 유방암 세포에서 KAT6A가 에스트로겐 수용체 프로모터에 국부화되고 KAT6A의 shRNA-매개 녹다운이 ESR1 mRNA 및 ERα의 단백질 수준을 감소시킨다는 것을 입증하였다 (Yu, L., et al., Identification of MYST3 as a novel epigenetic activator of ERα frequently amplified in breast cancer. Oncogene 2017, 36, 2910-2918). 게다가, 그들은 8p11 증폭 유방암 세포에서 KAT6A 고갈로부터 생긴 성장 결함이 ESR1의 재발현에 의해 부분적으로 구제된다는 것을 밝혀냈다. 이러한 발견은 ER+ 유방암 세포의 성장에 필요한 ERα의 유전자 조절에서 KAT6A의 중요한 역할을 나타낸다.
염색체 8p11-12 증폭 및 KAT6A 과발현은 난소암, 자궁 경부암, 폐 선암종, 결장 및 직장 선암종, 및 수모세포종을 포함한 추가 종양 유형에 존재한다 (Zack TI, et al., Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Nat Genet 2013 45:1134-1140; Northcott PA, et al., Multiple recurrent genetic events converge on control of histone lysine methylation in medulloblastoma. Nat Genet 2009 41:465-472). 전립선암을 포함한 추가적인 KAT6A 종양 의존성이 확인되었다 ([Yu C, et al., High-throughput identification of genotype-specific cancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines. Nat Biotechnol. 2016; Meyers RM, et al. Computational correction of copy number effect improves specificity of CRISPR-Cas9 essentiality screens in cancer cells. Nat Genet. 2017]; 및 [Tsherniak A, et al., Defining a cancer dependency map. Cell. 2017]). 전반적으로, 이들 데이터는 추가 종양 유형에서 KAT6A를 표적으로 하기 위한 보다 광범위한 치료 기회를 입증한다.
히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT) 도메인에 의해 매개되는 그의 촉매 기능에 더하여, KAT6A 단백질은 추가적인 도메인 예컨대 PHD 도메인, 산성 도메인, 및 세린/메티오닌-풍부 도메인을 포함한다. 촉매 활성과 독립적인 유전자 발현의 KAT6A 조절이 보고되었다 (Kitabayashi, I., et al., Activation of AML1 mediated transcription by MOZ and inhibition by the MOZ-CBP fusion protein. EMBO J. 2001, 20(24): 7184-7196). KAT6A에 대한 ER+ 유방암 세포의 의존성은 RNA 간섭을 사용하여 KAT6A 단백질 수준을 녹다운하는 것으로 입증되었다 (Turner-Ivey B., et al. and Yu, L., et al.) 그러나, ERα 발현 및 ER+ 유방암 세포 증식에 대한 KAT6A 촉매 활성의 요건은 불분명하다. 2개의 진행된(advanced) KAT6A/6B 억제제가 모나시 대학교(Monash University)의 연구원들에 의해 문헌에서 MYC-구동 림프종 세포를 효과적으로 사멸시키는 것으로 보고되었으며, 이는 KAT6A/6B 효소 활성이 이러한 암의 증식에 필요함을 시사한다 (Kitabayashi, I., et al). 그러나, 이들 2개의 보고된 KAT6A/6B 억제제는 그의 화학 구조에 존재하는 핵심 약물작용발생단 (아실 술포닐 히드라지드 모이어티)으로 인해 높은 인간 간 마이크로솜 청소, 강한 DDI 가능성(potential), 및 산 불안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 현재까지, 어떤 KAT6A/6B 효소 억제제도 HR+ 유방암 및 AR+ 전립선암을 포함한 고형 종양을 치료하는데 유효한 것으로 문헌에 보고되지 않았다. 또한, 현재 인간 임상 시험에서 시험 중인 어떤 공지된 KAT6A/6B 촉매 억제제도 없다.
화합물, N'-(4-플루오로-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)벤젠술포노히드라지드 (본원에서 "화합물 A"로 지칭됨)는, 하기 구조를 갖는, KAT6A의 억제제이다:
Figure pct00003
.
화합물 A 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO 2016/198507에 개시되어 있으며, 상기 공개의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물, N'-(5-클로로-4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)벤젠술포노히드라지드 (본원에서 "화합물 B"로 지칭됨)는, 하기 구조를 갖는, KAT6A의 억제제이다:
Figure pct00004
.
화합물 B 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO 2016/198507에 개시되어 있으며, 상기 공개의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물, 2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (본원에서 "화합물 C"로 지칭됨)는, 하기 구조를 갖는, KAT6 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, KAT6A 및 KAT6B의 강력하고 선택적인 촉매 억제제이다:
Figure pct00005
.
화합물 C 및 그의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 출원 일련 번호 16/902,515에 개시되어 있으며, 상기 특허 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물, 2-플루오로-N'-(3-플루오로-5-(피리딘-2-일)벤조일)벤젠술포노히드라지드 (본원에서 "화합물 D"로 지칭됨)는, 하기 구조를 갖는, KAT6A의 억제제이다:
Figure pct00006
.
화합물 D 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO 2016/198507에 개시되어 있으며, 상기 공개의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (본원에서 "화합물 E"로 지칭됨)는, 하기 구조를 갖는, KAT6 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, KAT6A 및 KAT6B의 강력하고 선택적인 촉매 억제제이다:
Figure pct00007
.
화합물 E 및 그의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 출원 일련 번호 16/902,515에 개시되어 있으며, 상기 특허 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
시클린-의존성 키나제 (CDK) 및 관련 세린/트레오닌 단백질 키나제는 진핵 세포 분열 및 증식을 조절하는데 필수적인 기능을 수행하는 중요한 세포 효소이다. CDK 촉매 단위는 시클린으로 공지된 조절 하위단위에 의해 활성화된다. 적어도 16개의 포유동물 시클린이 확인되었다 (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). 시클린 B/CDK1, 시클린 A/CDK2, 시클린 E/CDK2, 시클린 D/CDK4, 시클린 D/CDK6, 및 아마도 기타 헤테로다인은 세포 주기 진행의 중요한 조절자이다. 시클린/CDK 헤테로다인의 추가 기능은 전사의 조절, DNA 복구, 분화 및 아폽토시스를 포함한다 (Morgan DO, Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
CDK 억제제는 암을 치료하는데 유용한 것으로 입증되었다. 시클린-의존성 키나제의 증가된 활성 또는 일시적으로 비정상적인 활성화는 인간 종양의 발달을 발생시키는 것으로 나타났으며, 인간 종양 발달은 통상적으로 CDK 단백질 자체 또는 그의 조절제의 변경과 연관이 있다 (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108).
CDK4 및 CDK6는 G1-S 체크포인트에서 세포 주기 진행의 중요한 조절자이며, 이는 D형 시클린 및 INK4 내인성 CDK 억제제, 예컨대 p16INK4a (CDKN2A)에 의해 제어된다. 시클린 D-CDK4/6-INK4-망막모세포종 (Rb) 경로의 조절장애는 내분비 요법 내성의 발생과 연관이 있는 것으로 보고되었다. 더욱이, CDK4는 많은 유방암에서 단일 종양원성 동인으로서 확인되었으며, 새로운 데이터는 시클린 D3-CDK6 억제가 혈액학적 독성과 관계될 수 있음을 시사하며, 이는 CDK4 선택적 억제제의 역할을 시사한다.
CDK4/6 억제제 팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립에 대한 임상 시험은 유방암 및 기타 암에 대해 단일 작용제로서 또는 다른 치료제와의 조합으로 진행 중이다. 내분비 요법과 조합된 CDK4/6 억제제의 사용은 호르몬 수용체 (HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 2 (HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 유의한 효능을 입증하였으며, 팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립을 포함한 CDK4/6 억제제는 1차 또는 2차 세팅에서 내분비 요법과 조합하여 승인되었다. 팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립은 1차 세팅에서 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸과의 조합으로 및 특정 환자에서 2차 또는 이후 요법에서 풀베스트란트와의 조합으로 호르몬 수용체 (HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에 승인되었다. (O'Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430).
팔보시클립, 또는 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (PD-0332991로도 지칭됨)은 하기 구조를 갖는, CDK4 및 CDK6의 강력하고 선택적인 억제제이다:
Figure pct00008
.
팔보시클립은 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013)]에 기재되어 있다. 팔보시클립 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO 2003/062236 및 미국 특허 번호 6,936,612, 7,456,168 및 RE47,739; 국제 공개 번호 WO 2005/005426 및 미국 특허 번호 7,345,171 및 7,863,278; 국제 공개 번호 WO 2008/032157 및 미국 특허 번호 7,781,583; 및 국제 공개 번호 WO 2014/128588에 개시되어 있다. 전술한 참조문헌 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물, 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 (본원에서 "화합물 F"로 지칭됨)은 하기 구조를 갖는, CDK4의 강력하고 선택적인 억제제이다:
Figure pct00009
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화합물 F 및 그의 제약상 허용되는 염은 2019년 10월 31일에 공개된 국제 공개 번호 WO 2019/207463에 개시되어 있으며, 상기 공보의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
CDK4/6 억제제는 ER-양성 전이성 유방암에서 유의한 임상적 효능을 나타냈지만, 다른 키나제와 마찬가지로 그의 효과는 원발성 또는 획득 내성의 발달로 인해 시간이 지남에 따라 제한될 수 있다. 선택적 CDK4/6 억제제인 팔보시클립은 유방암에서 임상적으로 효능이 있는 것으로 입증되었으나 (DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res 2015; 21(5):995-1001; Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2016; 375(20):1925-36; Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(4):425-39), 초기 임상적 이점 후에, 팔보시클립에 대한 획득 내성이 발생할 수 있다 (Knudsen Erik S., Witkiewicz Agnieszka K., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer 2017; 3(1):39-55).
따라서, 암 치료를 위한 개선된 요법에 대한 필요성이 남아있다. 본 발명의 조합 및 방법은 하나 이상의 이점, 예컨대 더 큰 효능; 부작용 감소 가능성; 약물-약물 상호작용 감소 가능성; 또는 내분비 요법에 내성이 있는 유방암과 같은 내성 메커니즘을 극복할 가능성; 등을 갖는 것으로 여겨진다.
하기에 기재된 실시양태 각각은 그것이 조합되는 실시양태와 모순되지 않는 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 더욱이, 본원에 기재된 실시양태 중 각각은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 그의 범위 내에서 구상한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 내포되어 있다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 a) 소정량의 CDK4 억제제; b) 소정량의 항에스트로겐; 또는 c) 소정량의 CDK4 억제제 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이고; 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 전술한 방법의 실시양태에서, KAT6 억제제는 KAT6A 억제제이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서 KAT6 억제제는
N'-(4-플루오로-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)벤젠술포노히드라지드;
N'-(5-클로로-4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)벤젠술포노히드라지드;
2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드;
2-플루오로-N'-(3-플루오로-5-(피리딘-2-일)벤조일)벤젠술포노히드라지드; 및
2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, KAT6 억제제는 2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, KAT6 억제제는 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, CDK4 억제제는 CDK4 선택적 억제제 또는 CDK4/6 억제제이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, CDK4 억제제는 CDK4 선택적 억제제이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, CDK4 선택적 억제제는 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, CDK4 억제제는 CDK4/6 억제제이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립, 리보시클립 및 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 항에스트로겐은 아로마타제 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM)이다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 항에스트로겐은 풀베스트란트 또는 레트로졸이거나; 항에스트로겐은 풀베스트란트이거나; 항에스트로겐은 레트로졸이다.
소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4 억제제 및 소정량의 항에스트로겐이 투여되는 본 발명의 방법의 실시양태에서, 항에스트로겐은 풀베스트란트 또는 레트로졸이거나 항에스트로겐은 레트로졸이다.
본 발명의 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 팔보시클립을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 소정량의 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 소정량의 팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 치료되는 암은 유방암, 폐암, 결장암, 뇌암, 두경부암, 전립선암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 내분비암, 자궁암, 고환암, 또는 방광암이다.
본 발명의 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 치료되는 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 또는 난소암이다.
본 발명의 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 암은 유방암, 폐암, 또는 전립선암이다.
본 발명의 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료될 암은 유방암이다.
본 발명의 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료될 유방암은 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암이고; 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암은 프로게스테론 수용체 양성 (PR+) 유방암 및 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암은 프로게스테론 수용체 양성 (PR+) 유방암이다.
본 발명의 방법 중 임의의 것의 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료될 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암이고; 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-)이고; 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 양성 (HER2+)이다.
본 발명의 방법은 암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 풀베스트란트의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 풀베스트란트의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 레트로졸의 조합에 관한 것이다.
본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성의 극복을 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 치료적으로 유효한 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성의 극복을 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 임의로 소정량의 CDK4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법이며, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, 내분비 요법은 암을 치료하기 위해 사용되고; 암은 유방암, 폐암, 결장암, 뇌암, 두경부암, 전립선암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 내분비암, 자궁암, 고환암, 또는 방광암이고; 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 또는 난소암이고; 암은 유방암, 폐암, 또는 전립선암이고; 암은 유방암이고; 유방암은 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암이고 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암은 프로게스테론 수용체 양성 (PR+) 유방암 및 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암은 프로게스테론 수용체 양성 (PR+) 유방암이고; 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암이고; 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-)이고; 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-)이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, KAT6 억제제는 KAT6A 억제제이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, KAT6 억제제는
N'-(4-플루오로-5-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)벤젠술포노히드라지드;
N'-(5-클로로-4-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르보닐)벤젠술포노히드라지드;
2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드;
2-플루오로-N'-(3-플루오로-5-(피리딘-2-일)벤조일)벤젠술포노히드라지드; 및
2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, KAT6 억제제는 2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, KAT6 억제제는 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, CDK4 억제제는 CDK4 선택적 억제제 또는 CDK4/6 억제제이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, CDK4 억제제는 CDK4 선택적 억제제이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, CDK4 선택적 억제제는 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, CDK4 억제제는 CDK4/6 억제제이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립, 리보시클립 및 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법의 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
도 1A는 팔보시클립 처리의 제거 후 T747D ER+ 유방암 세포에서 증식한 세포의 수를 나타낸다.
도 1B는 팔보시클립 처리의 제거 후 MCF7 ER+ 유방암 세포에서 증식한 세포의 수를 나타낸다.
도 2는 팔보시클립 처리 동안 가역적 증식 정지에 필요한 유전자를 확인하는데 사용되는 풀링된 RNAi 스크린의 개요를 나타낸다.
도 3A는 KAT6A를 ER+ 유방암 세포 증식 및 팔보시클립 정지로부터의 회복에 필요한 후성적 효소로서 검증하는데 사용되는 워크플로우를 나타낸다.
도 3B는 T47D 및 ZR75-1 ER+ 유방암 세포에서 증식 콜로니 형성 검정 및 팔보시클립 회복 콜로니 형성 검정의 결과를 나타낸다.
도 4A는 MCF7 ER+ 유방암 세포에서의 증식 콜로니 형성 검정의 결과를 나타낸다.
도 4B는 MCF7 ER+ 유방암 세포에서의 팔보시클립 회복 검정의 결과를 나타낸다.
도 5A는 CAMA1 ER+ 유방암 세포에서의 증식 콜로니 형성 검정의 결과를 나타낸다.
도 5B는 KAT6A 녹다운으로부터 14일 후 CAMA1 ER+ 유방암 세포에서 KAT6A_5, KAT6A_6, shCB3 및 KAT6A_10_1u에 대한 배양물당 세포 수를 나타낸다.
도 6은 KAT6A 녹다운 후 CAMA1 세포의 형태를 나타낸다.
도 7A는 KAT6A 녹다운이 EFM192A ER+ 유방암 세포에서 100 nM 팔보시클립과 조합되었을 때 증식에 중간 정도의 영향 및 실질적인 합성 치사 효과를 가짐을 나타낸다.
도 7B는 EFM192A ER+ 유방암 세포의 mRNA 수준에서의 shKAT6A_5 및 shKAT6A_6에 의한 KAT6A의 효율적인 녹다운을 나타낸다.
도 7C는 EFM192A ER+ 유방암 세포의 단백질 수준에서의 shKAT6A_5 및 shKAT6A_6 둘 다에 의한 KAT6A의 효율적인 녹다운을 나타낸다.
도 8A는 화합물 A가 T47D ER+ 유방암 세포의 증식을 억제함을 나타낸다.
도 8B는 화합물 A와 팔보시클립의 조합이 팔보시클립 성장 정지로부터의 T47D ER+ 유방암 세포의 회복을 차단함을 나타낸다.
도 8C는 화합물 B가 T47D ER+ 유방암 세포의 증식을 억제함을 나타낸다.
도 8D는 화합물 B와 팔보시클립의 조합이 팔보시클립 성장 정지로부터의 T47D ER+ 유방암 세포의 회복을 차단함을 나타낸다.
도 9는 화합물 A가 증식을 억제하고 팔보시클립 성장 정지로부터의 ZR-75-1 ER+ 유방암 세포의 회복을 차단함을 나타낸다.
도 10은 화합물 A가 단일 작용제로서 및 팔보시클립과의 조합으로 팔보시클립 성장 정지로부터의 MCF7 ER+ 유방암 세포의 회복을 억제함을 나타낸다.
도 11A는 T47D, ZR75-1 및 CAMA1 ER+ 유방암 세포에서의 KAT6A 녹다운의 결과를 나타낸다.
도 11B는 T47D, ZR75-1 및 CAMA1 ER+ 유방암 세포에서의 ESR1 mRNA의 감소를 나타낸다.
도 11C는 T47D, ZR75-1 및 CAMA1 ER+ 유방암 세포에서의 ERα 단백질의 감소를 나타낸다.
도 12A는 KAT6A 녹다운이 T47D ER+ 유방암 세포에서 ERα 단백질의 유의한 감소를 야기하며 이소성 프로모터로부터의 ESR1의 재발현이 ERα 단백질 수준을 복원함을 나타낸다.
도 12B는 KAT6A 녹다운이 T47D ER+ 유방암 세포에서 ESR1 전사체의 유의한 감소를 야기하며 이소성 프로모터로부터의 ESR1의 재발현이 ESR1 전사체 수준을 복원함을 나타낸다.
도 12C는 KAT6A 녹다운이 T47D ER+ 유방암 세포에서 세포 성장의 유의한 감소를 야기하며 이소성 프로모터로부터의 ESR1의 재발현이 KAT6A 고갈의 존재 하에 세포 성장을 복원함을 나타낸다.
도 12D는 ESR1의 재발현이 KAT6A 고갈과 조합하여 팔보시클립에 의한 세포 주기 정지로부터의 T47D 세포의 회복을 부분적으로 복원함을 나타낸다.
도 13A는 화합물 C와 팔보시클립의 조합이 세포 성장을 억제하고 T47D ER+ 유방암 세포의 회복을 차단함을 나타낸다.
도 13B는 화합물 C와 팔보시클립의 조합이 세포 성장을 억제하고 ZR75-1 ER+ 유방암 세포의 회복을 차단함을 나타낸다.
도 13C는 화합물 D와 팔보시클립의 조합이 세포 성장을 억제하고 T47D ER+ 유방암 세포의 회복을 차단함을 나타낸다.
도 13D는 화합물 D와 팔보시클립의 조합이 세포 성장을 억제하고 ZR75-1 ER+ 유방암 세포의 회복을 차단함을 나타낸다.
도 14A는 화합물 C의 처리가 T47D ER+ 유방암 세포에서 ERα 및 시클린 D1 둘 다의 용량-의존성 고갈을 발생시킴을 나타낸다.
도 14B는 화합물 D의 처리가 T47D ER+ 유방암 세포에서 ERα 및 시클린 D1 둘 다의 용량-의존성 고갈을 발생시킴을 나타낸다.
도 14C는 화합물 D가 qPCR에 의해 측정된 바와 같이 T47D ER+ 유방암 세포에서 ESR1 및 CCND1 mRNA의 용량-의존성 고갈을 발생시킴을 나타낸다.
도 14D는 화합물 D가 qPCR에 의해 측정된 바와 같이 T47D ER+ 유방암 세포에서 ESR1 및 CCND1 mRNA의 용량-의존성 고갈을 발생시킴을 나타낸다.
도 15A는 T47D ER+ 유방암 세포에서의 풀베스트란트, 팔보시클립, 및 단일 작용제로서의 및 팔보시클립과의 조합으로의 화합물 C에 대한 Y537S, D538G, 및 Y537S/D538 돌연변이의 민감도를 나타낸다.
도 15B는 T47D ER+ 유방암 세포에서의 풀베스트란트, 팔보시클립, 및 단일 작용제로서의 및 팔보시클립과의 조합으로의 화합물 D에 대한 Y537S, D538G, 및 Y537S/D538 돌연변이의 민감도를 나타낸다.
도 16A는 T47D ER+ 유방암 세포에서의 단일 작용제로서의 및 조합으로의 팔보시클립 및 화합물 A에 의한 ESRI mRNA의 감소를 나타낸다.
도 16B는 T47D ER+ 유방암 세포에서의 단일 작용제로서의 및 화합물 C와의 조합으로의 팔보시클립에 의한 ESRI mRNA의 감소를 나타낸다.
도 16C는 T47D 및 MCF7 ER+ 유방암 세포에서의 단일 작용제로서의 및 화합물 C와의 조합으로의 팔보시클립에 의한 ERα 수준의 감소를 나타낸다.
도 16D는 T47D 및 MCF7 ER+ 유방암 세포에서의 단일 작용제로서의 및 화합물 C와의 조합으로의 팔보시클립에 의한, qPCR에 의해 측정된 바와 같은, ESR1 mRNA 수준의 감소를 나타낸다.
도 17A는 ST340 PDX 모델에서의 단일 작용제로서의 및 이중 및 삼중 조합으로의 화합물 E, 팔보시클립 및 풀베스트란트에 의한 종양 성장 억제 및 성장 지연을 나타낸다.
도 17B는 ST340 PDX 모델에서의 단일 작용제로서의 및 이중 및 삼중 조합으로의 화합물 E, 팔보시클립 및 풀베스트란트의 내약성을 나타낸다.
도 18A는 ST941 PDX 모델에서의 단일 작용제로서의 및 이중 및 삼중 조합으로의 화합물 E, 팔보시클립 및 풀베스트란트에 의한 종양 성장 억제 및 성장 지연을 나타낸다.
도 18B는 ST941 PDX 모델에서의 단일 작용제로서의 및 이중 및 삼중 조합으로의 화합물 E, 팔보시클립 및 풀베스트란트의 내약성을 나타낸다.
본 발명은 본원에 포함된 본 발명의 바람직한 실시양태에 대한 하기 상세한 설명 및 실시예를 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시양태를 기재하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 추가로, 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미로 주어짐을 이해하여야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나"는 달리 나타내지 않는 한 복수개의 참조대상을 포함한다. 예를 들어, "하나의" 부형제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 수치적으로 정의된 파라미터 (예를 들어, KAT6 억제제 또는 CDK 억제제의 용량)를 변형시키는데 사용될 때 파라미터가 그 파라미터에 대해 명시된 수치보다 10% 미만 또는 초과 만큼 많이 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5 mg의 용량은 5% ± 10%를 의미하며, 즉 이는 4.5 mg 내지 5.5 mg로 다양할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "작용제", "성분", "조성물", "화합물", "약물", "표적 작용제", "표적 치료제", 및 "치료제"를 포함하나 이에 제한되지는 않는 용어는 본 발명의 화합물, 구체적으로 KAT6 억제제 및 CDK4 억제제를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다.
다음 약어가 본원에 사용될 수 있다: BID (하루 2회, 일일 2회, 일일 두 번); Dox (독시시클린); DMEM (둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)); DMSO (디메틸술폭시드); dNTP (데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트); FBS (소 태아 혈청); RPMI (로스웰 파크 메모리얼 연구소(Roswell Park Memorial Institute)); PBS (인산염 완충 식염수); PCR (폴리머라제 연쇄 반응); PEG300 (폴리에틸렌 글리콜 300); mpk (mg/kg 또는 동물 체중 kg당 약물 mg); PO (경구); Q7D (7일 마다, 1주 1회); QD (매일, 날마다); 및 SC (피하).
본원에 사용된 바와 같이, "KAT6 억제제"는 KAT6A의 억제제, KAT6B의 억제제, 및 KAT6A 및 KAT6B의 억제제를 포함한다. KAT6 억제제는 국제 공개 번호 WO2019/043139A1; 국제 공개 번호 WO2019/243491A1; 국제 공개 번호 WO2020/002587; 및 국체 출원 일련 번호 PCT/IB2020/055667에 개시되어 있다. 전술한 참조문헌 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E)의 제조가 하기에 기재되어 있다.
Figure pct00010
반응식 1에 따른 1-(메탄술포닐)-1 H -피라졸 (Int-13)의 합성.
<반응식 1>
Figure pct00011
DCM 중 1H-피라졸 (8a) (33.0 g, 485 mmol) 및 TEA (73.6 mg, 727 mmol)의 용액에 MsCl (73.9 g, 645 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:1 에틸 아세테이트 (EtOAc)/석유 에테르)은 출발 물질의 소비를 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 희석하고 혼합물을 분리하였다. 수성 층을 DCM (200 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (300 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-(메탄술포닐)-1H-피라졸 (Int-13) (64 g, 90% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 6.46 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
반응식 2에 대한 4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민의 합성.
<반응식 2>
Figure pct00012
단계 1: 2-플루오로-6-메톡시-4-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]벤조니트릴 (A-1) 의 합성.
MeCN (150 mL) 중 2-플루오로-4-(히드록시메틸)-6-메톡시벤조니트릴 (Int-01) (7.0 g, 38.6 mmol) 및 1-(메탄술포닐)-1H-피라졸 (Int-13) (6.2 g, 42.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (18.9 g, 58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소비를 나타내었다. 반응물을 여과하고 여액을 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-플루오로-6-메톡시-4-[(1H-피라졸-1-일)메틸]벤조니트릴 (A-1) (7.0 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z (ESI+) 231.8 (M+H)+.
단계 2: 4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) 의 합성.
DMF (200 mL) 및 H2O (30 mL) 중 2-플루오로-6-메톡시-4-[(1H-피라졸-1-일)메틸]벤조니트릴 (A-1) (7.0 g, 30.3 mmol) 및 N-히드록시아세트아미드 (6.8 g, 90.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (25.1 g, 182 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (EtOAc)은 출발 물질의 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 대부분의 DMF를 제거한 다음에 H2O (100 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 H2O (3x20 mL)로 세척하고 진공 중에 건조시켜 4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (6.0 g)을 수득하였다. 상기 여액을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 추가적 배치의 4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (0.5 g)을 수득하였다. 2개의 배치의 생성물을 합하고 진공 하에 건조시켜 4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (6.5 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.78 (m, 2H), 5.52 - 5.31 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 3H). m/z (ESI+) 244.8 (M+H)+.
반응식 3 (경로 A)에 따른 2-메톡시- N -{4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E)의 제조.
<반응식 3>
Figure pct00013
피리딘 (8.0 mL) 중 4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (2.5 g, 10 mmol)의 현탁액에 2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.17 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (30 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM (50 mL)에 용해시키고 MeOH (30 mL)를 첨가하였다. DCM을 진공 하에 제거하고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 동결건조에 의해 건조시켜 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E) (2.5 g, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); m/z (ESI+) 415.0 (M+H)+.
반응식 4에 따른 2-메톡시- N -{4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E)의 대안적인 제조.
Figure pct00014
<반응식 4>
Figure pct00015
오버헤드 교반기가 장착된 100 mL 반응기를 4-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (10.00 g, 40.94 mmol), 2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (10.15 g, 49.13 mmol), 및 아세토니트릴 (100 mL)로 채웠다. 생성된 현탁액을 25℃에서 55분 동안 교반하였다. 피펫을 통해, 디메틸술폭시드 (0.36 mL, 4.09 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 주사기를 통해, 3,5-루티딘 (14.8 mL, 122.82 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 25℃에서 18시간 동안 교반하여 LCMS에 의해 판단한 바 >98% 전환율에 도달하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl (100 mL)로 산성화한 다음에, ~80 mL로 농축 (회전 증발기, 40℃, 85 mbar)하였다. 슬러리는 추가 1 M 수성 HCl (40 mL)로 처리하여 용기 벽을 헹궈낸 다음에, 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물 (2 x 50 mL)로 세척한 다음에, 35℃에서 48시간 동안 진공 하에 건조시켜, 미정제 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E) (15.2 g, 90% 수율, 98% 순도, LCMS에 의함)를 고체로서 수득하였다. m/z 415.1 (M+H)+.
미정제 생성물을 정제하기 위해, 디클로로메탄 (210 mL) 중 미정제 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E) (14.00 g, 33.78 mmol)의 현탁액을 투명한 용액이 수득될 때까지 (10분) 40℃ 조에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 추가 디클로로메탄 (70 mL)을 사용하여 깨끗한 반응 용기로 되돌려 보내어, 이동량을 정량화하였다. 에틸 아세테이트 (140 mL)를 2분에 걸쳐 용액에 첨가한 다음에, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 어떤 결정화도 관찰되지 않았으므로, 용액을 감압 (200 mbar) 하에 농축하여 디클로로메탄을 제거하였다 (부피가 약 70 mL 만큼 감소되었음). 더 많은 에틸 아세테이트 (140 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 감압 (40℃, 200 mbar) 하에 약 280 mL로 농축한 다음에, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 에틸 아세테이트 (70 mL)를 사용하여 반응 용기 및 필터 케이크를 세정하였다. 필터 케이크를 진공 오븐에서 35℃에서 23시간 동안 건조시켜, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E) (12.0 g, 85% 수율, 97.9% 순도, UPLC에 의함, 0.5%보다 큰 어떤 단일 불순물도 없음)를 고체로서 수득하였다. m/z 415.1 (M+H)+.
추가 정제를 위해, 아세톤 (80 mL) 중 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E) (2.0 g, 4.73 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 교반하면서 환류 하에 가열 (조 온도 55℃) 하였다. 혼합물이 여전히 가열되는 동안, 내부 온도가 45℃ 초과로 유지되도록 에틸 아세테이트 (30 mL)를 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약한 진공 하에 (조 온도 65℃) 약 30 mL로 농축한 다음에, 1℃/분의 속도로 20℃ (~31분)로 천천히 냉각하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 50℃에서 22시간 동안 진공 하에 건조시켜, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 E) (1.825 g, 93% 수율, 99.5% 순도, UPLC에 의함)을 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
반응식 5 (경로 B)에 따른 2-메톡시- N -{4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 무수 유리 염기 (형태 1) (화합물 E)의 제조.
Figure pct00016
<반응식 5>
Figure pct00017
2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (7.6 g, 37 mmol)를 내부 온도계가 장착된 2-구 환저 플라스크에 넣었다. 4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (8.18 g, 33.5 mmol)을 첨가하고 내용물을 피리딘 (55 mL, 0.6 M)에 부드럽게 가열하면서 용해시켰다. 110℃의 오일 조 온도 및 101℃의 내부 온도로 가열을 개시하였다. 5시간 가열 후, 반응은 LCMS 분석에 의해 결정된 바와 같이 완료되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 DCM (200 mL), 6 N HCl (100 mL) 및 빙수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 생성물을 DCM (x3)으로 추출하고 합해진 DCM 추출물을 1 N HCl (x3)로 세척하여 미량의 피리딘을 제거하였다. DCM 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 진한 오일을 수득하였다. 오일을 헵탄 중 40 - 100% EtOAc의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 4.6 g의 생성물을 수득하고, 이를 NMR에 의해 확인하였다. 4.6 g의 생성물은 대부분의 고체가 용해될 때까지 환류 하에 CH3CN (60 mL)에 먼저 용해시킴으로써 재결정화하였다. 이 고온 용액을 홈이 있는 여과지가 장착된 예열된 / 고온 유리 깔대기를 사용하여 여과하였다. 이 단계는 임의의 무기물 또는 실리카겔 불순물을 제거한다. 여과지는 소량의 CH3CN으로 세척하여 총 세척 부피가 10 mL가 되도록 하였다. 여액을 교반 막대가 장착된 250 mL 비이커에 수집하였다. MTBE (45 mL)를 고온 여액에 첨가하고 교반을 개시하였다. 30초 교반 후, 백색 침전물이 형성되기 시작하였다. 400 rpm에서 교반을 계속하면서 N2 가스의 완만한 흐름이 용액의 상단을 가로질러 강제로 증발 공정의 속도를 높이는 데 도움을 주었다. 총 부피가 50 mL가 될 때까지 강제 N2 증발을 3시간 동안 계속하였다. 백색 고체를 MTBE (x2) 및 헵탄 (x2)으로 세척하여 여과하였다. 백색 분말을 3인치 직경의 결정화 접시에 놓고, 여과지로 덮고 건조 과정을 돕기 위해 건조 오븐 안팎으로 N2의 느린 흐름을 사용하여 48시간 동안 70℃ 진공 오븐에서 가열하였다. 건조 후, 3.9 g의 결정질 생성물을 수득하고, 이를 NMR에 의해 확인하였다. 융점 = 203-204℃. C19H18N4O5S에 대한 분석 계산치: C, 55.06; H, 4.38; N, 13.52. 실측치: C, 55.09; H, 4.41; N, 13.57.
2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 C)의 제조는 하기에 기재되어 있다.
Figure pct00018
반응식 6에 따른 2,6-디메톡시- N -{4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드의 제조.
<반응식 6>
Figure pct00019
단계 1: 14b로부터의 4-((1 H -피라졸-1-일)메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴 (A-1)의 대안적인 합성
DMF (520 mL) 중 1H-피라졸 (2.0 g, 29.6 mmol) 및 수소화나트륨 (NaH) (미네랄 오일 중 60% w/w 분산액, 1.5 g, 37.1 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (80 mL) 중 4-(브로모메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴 (14b) (6.0 g, 24.7 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온 (RT)에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 6/1)에 의해 정제하여 4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴 (A-1) (2.4 g, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z 232.0 [M+H]+.
단계 2: 포타슘 tert -부톡시드를 사용한 6-((1 H -피라졸-1-일)메틸)-4-메톡시벤조[ d ]이속사졸-3-아민 (A-2)의 대안적인 합성
실온에서 무수 DMF (150 mL) 중 아세토히드록삼산 (3.7 g, 49.5 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (5.6 g, 49.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤조니트릴 (A-1) (3.8 g, 16.5 mmol)을 첨가하고 60℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 6-((1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메톡시벤조[d]이속사졸-3-아민 (A-2) (2.1 g, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z 245.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 3: N-(6-((1 H -피라졸-1-일)메틸)-4-메톡시벤조[ d ]이속사졸-3-일)-2,6-디메톡시벤젠술폰아미드 (실시예 98)의 합성
피리딘 (1 mL) 중 6-((1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메톡시벤조[d]이속사졸-3-아민 (A-2) (50 mg, 0.205 mmol)과 2,6-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (Int-26) (73 mg, 0.308 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다 (배치 1).
피리딘 (5 mL) 중 6-((1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메톡시벤조[d]이속사졸-3-아민 (A-2)(500 mg, 2.1 mmol)과 2,6-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (Int-26) (746 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다 (배치 2).
이 반응은 정확히 동일한 규모로 다시 한 번 반복되었다 (배치 3).
피리딘 (4 mL) 중 6-((1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메톡시벤조[d]이속사졸-3-아민 (A-2) (350 mg, 1.4 mmol)과 2,6-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (Int-26) (509 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다 (배치 4).
4개의 반응 혼합물을 합하고, 물로 희석하고, 2 M 수성 HCl로 pH 5-6으로 조정하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 N-(6-((1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)-2,6-디메톡시벤젠술폰아미드 (화합물 C) (1.07 g, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H).
반응식 7에 따른 2,6-디메톡시- N -{4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드의 대안적인 제조.
<반응식 7>
Figure pct00020
단계 1: 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘을 사용하여 4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2)의 대안적인 합성.
아세토니트릴 (270 mL) 및 탈이온수 (30 mL) 중 2-플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일메틸)벤조니트릴 (A-1) (15.43 g, 66.7 mmol), N-히드록시아세트아미드 (15.0 g, 200 mmol), 및 1,1,3,3-TMG (46.1 g, 400 mmol)의 현탁액을 60℃로 7시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류 진한 오일을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 탈이온수 (250 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 일부 고체가 유기 층에 형성되기 시작하여, 메탄올 (~10 mL)을 첨가하고 현탁액이 균질해질 때까지 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 유기 층을 황산나트륨상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성된 담황색 고체를 에틸 아세테이트 (125 mL)에 현탁시키고 잠시 환류 하에 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 헵탄으로 헹구었다. 여액 및 헵탄 헹굼액을 농축 건조시키고, 잔류 고체를 에틸 아세테이트 (15 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 잠시 환류 하에 가열하고, 침전물의 제2 크롭을 이전과 같이 수집하였다. 합해진 침전물 크롭을 진공 하에 건조시켜 4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (11.86 g, 48.6 mmol)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 245.
단계 2: 22,6-디메톡시- N -{4-메톡시-6-[(1 H -피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드 (화합물 C)의 합성
피리딘 (20 mL) 중 4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-아민 (A-2) (9.5 g, 39 mmol)과 2,6-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (Int-26) (12.1 g, 51.1 mmol)의 혼합물을 내부를 97℃로 1시간 동안 가열하였다. 50℃로 냉각한 후, 용액을 부순 얼음 (200 g)과 6 N HCl (100 mL)을 함유하는 플라스크에 부었다. 반응 플라스크를 디클로로메탄으로 헹구어 옮긴 양을 정량화하였다. 생성된 수성 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 탈이온수 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 발포체를 수득하였다. 메틸 아세테이트 (50 mL)를 발포체에 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 헹구었다. 진공 건조 후, 미정제 2,6-디메톡시-N-[4-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,2-벤즈옥사졸-3-일]벤젠술폰아미드 (화합물 C)(16.1 g, 95%)를 주황색-황갈색 고체로서 수득하였다. 미정제 고체를 메틸 아세테이트로 2회 더 연화처리해도 주황색이 제거되지 않았으므로, 미정제 생성물을 따뜻한 디클로로메탄에서 연화처리하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 크림-색상의 백색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄 모액을 크로마토그래피 (330 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 60-100% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 추가 정제하여 백색 고체를 수득하였다. DCM 연화처리 및 DCM 여액의 크로마토그래피 둘 다로부터의 고체를 합하고, 환류하는 메틸 아세테이트에서 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고 100℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 정제된 2,6-디메톡시-N-[4-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,2-벤즈옥사졸-3-일]벤젠술폰아미드 (화합물 C) (15.3 g, 89%)를 회백색 분말로서 수득하였다.
상기에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 C의 3개의 배치 (총 54.3 g)를 합하고, 메틸 아세테이트 (250 mL)에 현탁시키고, 1시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 가열조에서 꺼낸 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 헹구었다. 고체를 실온에서 2시간 동안 진공 하에 건조시킨 다음에, 130℃ 진공 오븐에서 16시간 동안 추가로 건조시켜, 2,6-디메톡시-N-[4-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,2-벤즈옥사졸-3-일]벤젠술폰아미드 (화합물 C) (53.55 g, 99%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 445. C20H20N4O6S에 대한 분석 계산치: C, 54.05; H, 4.54; N, 12.61; S, 7.21. 실측치: C, 53.91; H, 4.58; N, 12.51; S, 7.09.
시클린-의존성 키나제 (CDK) 및 관련 세린/트레오닌 키나제는 세포 분열 및 증식 조절에 필수적인 기능을 수행하는 중요한 세포 효소이다. CDK 억제제는 광범위한 CDK를 표적으로 하는 Pan-CDK 억제제 또는 구체적 CDK(들)를 표적으로 하는 선택적 CDK 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "CDK4 억제제"는 CDK4 선택적 억제제 및 CDK4/6 억제제를 포함한다. CDK4 선택적 억제제는 국제 공개 번호 WO 2019/207463에 개시되어 있다. CDK4/6 억제제의 예는 아베마시클립, 리보시클립 및 팔보시클립을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. CDK4/6 억제제의 추가 예는 레로시클립 (G1T38로도 공지됨) 및 트리락시클립 (GTI128로도 공지됨)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 CDK4 선택적 억제제는 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 CDK4/6 억제제는 팔보시클립을 포함한다. 본원에 달리 나타내지 않는 한, 팔보시클립 (본원에서 "팔보(palbo)" 또는 "팔보(Palbo)"로도 지칭됨)은 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항에스트로겐"은 에스트라디올과 같은 에스트로겐이 신체의 생물학적 효과를 매개하는 것을 방지하는 약물 부류를 지칭한다. 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체 (ER)를 차단하고/하거나 에스트로겐 생성을 억제 또는 억누름으로써 작용한다. 일부 실시양태에서, 항에스트로겐은 아로마타제 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)이다. 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. SERD의 예는 풀베스트란트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적인 SERD는 엘라세스트란트 (RAD-1901, 레디어스 헬쓰(Radius Health)), SAR439859 (사노피(Sanofi)), RG6171 (로슈(Roche)), AZD9833 (아스트라제네카(AstraZeneca)), AZD9496 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 린토데스트란트(rintodestrant) (G1 쎄라픽스(Therapeutics)), ZN-c5 (젠탈리스(Zentalis)), LSZ102 (노바르티스(Novartis)), D-0502 (인벤티스비오(Inventisbio)), LY3484356 (릴리(Lilly)), 및 SHR9549 (항서제약(Jiansu Hengrui Medicine))를 포함한다. SERM의 예는 타목시펜, 클로미펜 및 랄록시펜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적인 SERMS는 토레미펜, 라소폭시펜, 바제독시펜 및 아피목시펜을 포함한다.
한 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸, 엑세메스탄, 및 아나스트로졸을 포함한다. 한 실시양태에서, SERM은 타목시펜, 클로미펜 및 랄록시펜을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항에스트로겐은 풀베스트란트 및 레트로졸을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 항에스트로겐은 풀베스트란트를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 항에스트로겐은 레트로졸을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
일부 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적합한 산 부가 염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염의 비제한적 예는 아세테이트, 산 시트레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 아이오딘화수소/아이오딘화물, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
추가적인 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 적합한 염기 부가 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 적합한 염기 염의 비제한적 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
본질적으로 염기성인 본원에 기재된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염을 형성하는 것들, 예를 들어 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이도다이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르테이트, 판토테이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카라이트, 포름메이트, 벤조에이트, 글루타레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염이다. 아미노 기와 같은 염기성 모이어티를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 상기 언급된 산 이외에, 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본질적으로 산성인 본원에 기재된 화합물의 그러한 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학상 허용되는 양이온으로부터 유래된 것들 및 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
산과 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본원에 기재된 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 경우, 호변이성 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는, 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 본원에 기재된 화합물에서 양성자 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있거나, 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 하나 초과의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
본원에 기재된 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어, R 및 S 거울상이성질체), 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 라세미, 부분입체이성질체 및 기타 혼합물을 포함한다. 모든 입체이성질체는 본 발명의 청구범위의 범위 내에 포함되지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 입체이성질체가 바람직할 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 에나민 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한, 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 실시양태의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액에 설정된 호변이성질체의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 대개 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있긴 하지만, 본 실시양태는 본 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 실시양태의 범위 내에 포함되는 것은 하나 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함한 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그 중 하나 이상의 혼합물이다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
본 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 회전장애이성질체를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전 제한 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 지칭한다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는, 본원에 기재된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티인 경우에 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 상기에 정의된 바와 같이 "치료하는"으로 치료하는 행위를 지칭한다.
본 발명에 따라 치료되는 "환자"는 예컨대 인간, 원숭이 또는 다른 하위 영장류, 말, 개, 토끼, 기니피그, 또는 마우스이나, 이에 제한되지는 않는 임의의 온혈 동물을 포함한다. 예를 들어, 환자는 인간이다. 의학 분야의 통상의 기술자는 암, 예를 들어 유방암, 그리고 특히, 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 걸리고 치료를 필요로 하는 개별 환자를 쉽게 확인할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조합"은 달리 나타내지 않는 한, 동일하거나 상이한 투여 경로 및 동일하거나 상이한 투여 일정에 따라 간헐적으로, 공동으로 또는 순차적으로 투여되는 고정-용량 조합 또는 작용제의 조합을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "유효한" 또는 "치료학적 유효" 양은 질환 증상의 중증도 감소, 빈도 증가 및 질환 증상이 없는 기간의 지속기간, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 - 단일 용량으로서 또는 다중 용량 요법에 따라, 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 발생시키기에 충분한 양의 작용제, 화합물, 또는 조성물의 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 환자의 체구, 환자 증상의 중증도, 및 특정한 조합, 조성물 또는 선택된 투여 경로와 같은 요인을 기반으로 하여 그러한 양을 결정할 수 있을 것이다. 환자 또는 대상체는 치료를 필요로 하는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물일 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "국부적 진행성"은 암과 관련하여 치유 의도로 치료될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "전이성"은 암과 관련하여 치료 의도로 치료될 수 없다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 환자에서 국부적 진행성 및 전이성 암을 인식하고 진단할 수 있을 것이다.
편의상, 거세 저항성 전립선암 (CRPC), 에스트로겐 수용체 양성 (ER+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-), 호르몬 수용체 (HR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 양성 (HER2+), 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 프로게스테론 수용체 (PR)를 포함한, 특정 널리 공지된 약어가 본원에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 중피종, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 간 암종, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 혈액 악성종양, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신장 세포 암종, 신장 골반의 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 축 종양, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 두경부암, 또는 전술한 암 중 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 환자에게 암을 치료하는데 유효한 양의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 암 치료에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 결장암, 뇌암, 두경부암, 전립선암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 내분비암, 자궁암, 고환암, 또는 방광암이다.
한 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 또는 난소암이다.
한 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 또는 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 HR+ 유방암이다.
한 실시양태에서, HR+ 유방암은 PR+ 및/또는 ER+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 PR+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 ER+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 ER+ HER2- 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 ER+ HER2+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암은 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 폐암은 국부적 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 전립선암은 국부적 진행성 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
추가적인 실시양태는 환자에서 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 환자에게 고형 종양을 치료하는데 유효한 양의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 고형 종양 치료에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 두경부, 전립선, 위, 췌장, 난소, 흑색종, 내분비선, 자궁, 고환, 또는 방광이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방, 폐, 전립선, 췌장, 또는 난소이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방, 폐, 또는 전립선이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이고, 추가 실시양태에서, 유방암은 HR+ 유방암이고, 또 다른 실시양태에서 HR+ 유방암은 PR+ 및/또는 ER+ 유방암 ER+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이고, 추가 실시양태에서, 유방암은 ER+ HER2- 유방암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이고, 추가 실시양태에서, 유방암은 ER+ HER2+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이고, 추가 실시양태에서, 유방암은 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이고, 추가 실시양태에서, 유방암은 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 폐암이고, 추가 실시양태에서 폐암은 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 폐암이고, 추가 실시양태에서 폐암은 국부적 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 전립선암이고, 추가 실시양태에서 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 전립선암이고, 추가 실시양태에서 전립선암은 국부적 진행성 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
추가적인 실시양태는 환자에서 혈액 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 환자에게 혈액 종양을 치료하는데 유효한 양의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 혈액 종양 치료에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 혈액 종양은 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다.
한 실시양태에서, 혈액 종양은 백혈병 또는 림프종이다.
용어 "첨가제"는 2종의 화합물, 성분 또는 표적 작용제의 조합 결과가 개별적으로 각각의 화합물, 성분 또는 표적 작용제의 합계보다 크지 않음을 의미하는데 사용된다. 용어 "첨가제"는 각각의 화합물, 성분 또는 표적 작용제를 개별적으로 사용하여 치료되는 질환 상태 또는 장애에 어떤 개선도 없음을 의미한다.
용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 2종의 화합물, 성분 또는 표적 작용제의 조합 결과가 함께 각각의 작용제의 합계보다 크지 않음을 의미하는데 사용된다. 용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 각각의 화합물, 성분 또는 표적 작용제를 개별적으로 사용하는 것보다 치료되는 질환 상태 또는 장애에 개선이 있음을 의미한다. 치료되는 질환 상태 또는 장애의 이러한 개선은 "상승작용적 효과"이다. "상승작용적 양"은 "상승작용적"이 본원에 정의된 바와 같이 상승작용적 효과를 발생시키는 2종의 화합물, 성분 또는 표적 작용제의 조합의 양이다.
1종 또는 2종의 성분 사이의 상승작용적 상호작용을 결정하고, 효과에 대한 최적 범위 및 효과에 대한 각각의 성분의 절대 용량 범위는 치료를 필요로 하는 환자에게 중량당 상이한 중량비 범위 및 용량에 대해 성분을 투여함으로써 결정적으로 측정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서의 상승작용의 관찰은 인간 및 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있고, 본원에 기재된 바와 같이 상승작용적 효과를 측정하기 위해 시험관내 모델 또는 생체내 모델이 존재하며, 이러한 연구의 결과는 또한 약동학/약력학 방법을 적용하여 인간 및 다른 종에 필요한 유효 용량 및 혈장 농도 비 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 제1 화합물 또는 성분의 양은 제2 화합물 또는 성분의 양, 및 임의로 제3 화합물 또는 성분의 양과 조합되며, 양이 함께 암, 예를 들어 유방암의 치료에 유효하거나 치료적으로 유효하다. 함께 유효하거나 치료적으로 유효한 양은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 것이다. 암 치료와 관련하여, 유효량 또는 치료 유효량은 (1) 종양의 크기 감소, (2) 종양 전이 출현 억제 (즉, 어느 정도 둔화, 바람직하게는 중단), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도 억제 (즉, 어느 정도 둔화, 바람직하게는 중단), 및/또는 (4) 암과 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상의 어느 정도 경감의 효과를 갖는 양을 지칭한다. 용량 및 투여 요법의 치료적 또는 약리학적 유효성은 또한 이들 구체적 종양을 가진 환자에서 질환 제어 및/또는 전체 생존을 유도, 향상, 유지 또는 연장하는 능력으로 특징지어질 수 있으며, 이는 질환 진행 전 시간의 연장으로서 측정될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 CDK4 억제제 또는 항에스트로겐과 조합된 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 및 소정량의 CDK4 억제제 또는 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제, 및 CDK4 억제제 또는 항에스트로겐의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 및 소정량의 CDK4 억제제 또는 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, KAT6 억제제, 및 CDK4 억제제 또는 항에스트로겐의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 억제제의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 억제제의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 억제제의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 CDK4 억제제와 조합된 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암 를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제와 CDK4 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, KAT6 억제제와 CDK4 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 억제제의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 억제제의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 억제제의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 항에스트로겐과 조합된 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제와 항에스트로겐의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, KAT6 억제제와 항에스트로겐의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 CDK4 선택적 억제제와 조합된 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제와 CDK4 선택적 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, KAT6 억제제와 CDK4 선택적 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 선택적 억제제의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 선택적 억제제의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 선택적 억제제의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 CDK4/6 억제제와 조합된 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, KAT6 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4/6 억제제의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4/6 억제제의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4/6 억제제의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은, 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제, CDK4 억제제, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, ER+ 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, KAT6 억제제, CDK4 억제제, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 항에스트로겐은 풀베스트란트 또는 레트로졸; 풀베스트란트; 또는 레트로졸이다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4 선택적 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4 선택적 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제, CDK4 선택적 억제제, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4 선택적 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, ER+ 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한 KAT6 선택적 억제제, CDK4 억제제, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 항에스트로겐은 풀베스트란트 또는 레트로졸; 풀베스트란트; 또는 레트로졸이다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4/6 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4/6 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, KAT6 억제제, CDK4/6 억제제, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제, 소정량의 CDK4/6 억제제, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, ER+ 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, KAT6 억제제, CDK4/6 억제제, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 항에스트로겐은 풀베스트란트 또는 레트로졸; 풀베스트란트; 또는 레트로졸이다.
이전 단락의 방법, 용도 및 조합에서 언급된 KAT6 억제제는 KAT6A 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 CDK4 선택적 억제제와 조합된, 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 CDK4 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4 선택적 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 CDK4 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4 선택적 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 선택적 억제제의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 선택적 억제제의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4 선택적 억제제의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 CDK4/6 억제제와 조합된 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4/6 억제제의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4/6 억제제의 양은 소정량의 레트로졸 을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 CDK4/6 억제제의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 항에스트로겐과 조합된 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항에스트로겐의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된, 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 소정량의 풀베스트란트와 조합된 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 풀베스트란트의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 풀베스트란트, 및 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이며, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는 것인 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 풀베스트란트의 조합에 관한 것이며, 여기서 조합은 상승작용적이다.
본원에 사용된 바와 같은, 호르몬 요법으로도 공지된 용어 "내분비 요법"은 호르몬을 추가, 차단 또는 제거하는 치료에 관한 것이다. 유방암 치료에는, 두 가지 유형의 내분비 요법이 있다: 에스트로겐과 프로게스테론이 유방암 세포의 성장을 돕는 것을 중단하는 약물 및 난소가 호르몬 생성에서 벗어나지 않게 하는 약물. 유방암 치료에 사용되는 내분비 요법 약물은 아나스트로졸, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 고세렐린, 레트로졸, 류프로렐린, 메게스트롤, 타목시펜, 및 토레미펜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 CDK4 억제제와의 조합으로의 KAT6 억제제에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한 CDK4 억제제와 조합된 KAT6 억제제에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 위해 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 KAT6 억제제와 CDK4 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에서 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의 KAT6 억제제에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 CDK4 선택적 억제제와 조합된 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상 내용을 극복하는 방법에서 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한, KAT6 억제제와 CDK4 선택적 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 KAT6 억제제와 CDK4 선택적 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4/6 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4/6 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, KAT6 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 소정량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한, KAT6 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 KAT6 억제제와 CDK4/6 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6A 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6A 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 CDK4 억제제와의 조합으로의 KAT6A 억제제에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6A 억제제 및 소정량의 CDK4 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한, KAT6A 억제제와 CDK4 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 KAT6A 억제제와 CDK4 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6A 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, ER+ 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6A 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의 KAT6A 억제제에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6A 억제제 및 소정량의 CDK4 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 치료에서 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 치료를 위한 KAT6A 억제제와 CDK4 선택적 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 KAT6A 억제제와 CDK4 선택적 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4/6 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6A 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, ER+ 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4/6 억제제와의 조합으로의 소정량의 KAT6A 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 CDK4/6 억제제와의 조합으로의 KAT6A 억제제에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6A 억제제 및 소정량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한 KAT6A 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 KAT6A 억제제와 CDK4/6 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의, 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 CDK4 선택적 억제제와의 조합으로의, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 CDK4 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4 선택적 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4 선택적 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4/6 억제제와의 조합으로의 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 CDK4/6 억제제와의 조합으로의 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 CDK4/6 억제제와의 조합으로의, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CDK4/6 억제제의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합으로의 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합으로의 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합으로의, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상승작용적 조합에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트 또는 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 레트로졸을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 소정량의 풀베스트란트를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효한, 단일 작용제로서의 또는 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합으로의, 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 단일 작용제로서의 또는 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합으로의, 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 유효하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 사용하기 위한, 단일 작용제로서의 또는 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합으로의, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 소정량의 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 소정량의 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 상승작용적 효과를 달성하고, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이며, 여기서 내분비 요법은 암, 특히 유방암, HR+ 유방암, PR+ 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 것이고, 여기서 조합은 상승작용적이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 표적 치료제, 구체적으로 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상승작용적 조합에 관한 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 공지된 방법에 따라, 환자에게 투여하기 위해 본 발명의 방법 및 조합에 사용되는 바와 같이, 연령, 체중, 일반 건강, 투여되는 화합물 또는 화합물들, 투여 경로, 암, 특히 유방암, ER+ 유방암, ER+ HER2- 유방암, ER+ HER2+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2- 유방암, 국부적 진행성 또는 전이성 ER+ HER2+ 유방암, 비소세포 폐암, 전립선암, 또는 거세 저항성 전립선암, 치료 필요 및 기타 의약의 존재의 특성 및 진행을 고려하여, 각각의 화합물의 적절한 양, 용량 또는 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 125 mg 일일 1회, 약 100 mg 일일 1회, 약 75 mg 일일 1회, 또는 약 50 mg 일일의 일일 투여량으로 투여된다. 권장 시작 용량인 한 실시양태에서, 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 125 mg 하루 1회의 일일 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 100 mg 일일 1회, 약 75 mg 일일 1회, 또는 약 50 mg 일일 1회의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 100 mg 일일 1회의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 75 mg 일일 1회의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg 일일 1회의 용량으로 투여된다. 여기에 제공된 투여량은 팔보시클립의 유리 염기 형태의 용량을 지칭하거나, 투여된 팔보시클립 염 형태의 유리 염기 등가물로 계산된다. 팔보시클립의 투여량 또는 양, 예컨대 100 mg, 75 mg 또는 50 mg은 유리 염기 등가물을 지칭한다.
한 실시양태에서, 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하루 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 일일 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4 억제제는 하루 약 10 mg 내지 약 500 mg의 일일 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4 억제제는 하루 약 25 mg 내지 약 300 mg의 일일 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서 CDK4 억제제는 약: 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg의 일일 투여량으로 QD, BID, TID 또는 QID 일정으로 투여된다
한 실시양태에서, 2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 1 그램; 약 1 mg 내지 약 250 mg; 약 1 mg 내지 약 100 mg; 약 1 mg 내지 약 50 mg; 약 1 mg 내지 약 25 mg; 및 약 1 mg 내지 약 10 mg의 범위일 수 있는 범위의 용량으로 투여된다.
본 발명의 방법의 실시는 다양한 투여 또는 투약 요법을 통해 완수될 수 있다. 본 발명의 조합의 화합물은 간헐적으로, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합의 화합물은 공동 투약 요법으로 투여될 수 있다.
투여 또는 투약 요법의 반복은 암세포의 원하는 감소 또는 축소를 달성하기 위해 필요에 따라 수행될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "연속 투약 일정"은 투여 중단 없이, 예를 들어 치료 휴약 없이 투여 또는 투약 요법이다. 치료 주기 사이에 용량 중단 없이 28일 치료 주기의 반복이 연속 투약 일정의 예이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합의 화합물은 연속 투약 일정으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합의 화합물은 연속 투약 일정으로 공동으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 일일 1회 투여되어 28일의 전체 주기를 포함하도록 된다. 28일 주기의 반복은 본 발명의 조합으로 치료하는 동안 계속된다.
팔보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 표준 투약 일정을 포함하는 표준 권장 투약 요법은 연속 21일 동안 일일 1회 투여 후 7일간 치료 휴약하여 28일의 전체 주기를 포함하도록 한다. 28일 주기의 반복은 본 발명의 조합으로 치료하는 동안 계속된다.
팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 표준 임상 투약 요법은 연속 21일 동안 125 mg 일일 1회 투여 후 7일간 치료 휴약하여 28일의 전체 주기를 포함하도록 한다. 28일 주기의 반복은 본 발명의 조합으로 치료하는 동안 계속된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 팔보시클립 및 레트로졸과 조합 투여되며, 여기서 팔보시클립은 일일 1회 21일 동안 125 mg 경구 투여한 후 7일간 휴약하고, 여기서 레트로졸은 일일 2.5 mg 경구 투여한다.
본 발명의 조합의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소, 및 직장 투여를 포함한다. 조합의 각각의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 조합의 화합물은 투여 전에 제제화될 수 있다. 제제는 바람직하게는 특정한 투여 방식에 적합화될 것이다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화될 수 있고 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 매우 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 대개 제약상 허용되는 담체와 혼합되거나 담체에 의해 희석되거나 담체 내에 동봉될 것이다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 부형제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 투여 단위 형태 또는 제약 조성물은 정제, 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 환제, 분말, 과립, 수성 및 비수성 경구 용액 및 현탁액, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 주사가능한 용액, 엘릭시르, 시럽, 및 개별 용량으로 세분하기 위해 적합화된 용기에 포장된 비경구 용액을 포함한다.
비경구 제제는 그의 제조를 위한, 제약상 허용되는 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 유탁액, 및 멸균 분말을 포함한다. 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 유동성은 코팅제 예컨대 레시틴, 계면활성제를 사용하거나 적절한 입자 크기를 유지함으로써 유지될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적합하게 완충될 수 있다.
게다가, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크는 종종 타정 목적으로 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 이용될 수 있다. 그에 대한, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 요구되는 경우, 그 안의 활성 화합물은 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 그의 조합과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료 및, 원하는 경우, 유화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
구체적 양의 활성 화합물을 사용하여 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조합의 치료제 및 치료제의 투여를 위한 서면 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 서면 설명서는 예를 들어 본 발명의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 위한 치료제의 투여 방식을 정교화하고 자격을 부여한다. 한 실시양태에서, 서면 설명서는, 예를 들어, 28일 주기 동안 치료제 각각에 대한 투여 일자를 특정함으로써 치료제의 투여 방식을 정교화하고 자격을 부여한다.
실시예
실시예 1: 팔보시클립은 ER+ 유방암 세포를 가역적으로 정지시켰다
개요:
완전한 노화는 세포가 비가역적 세포 주기 정지를 겪고 분열하지 못하는 말기 상태이다. 이는 종양 성장에 대한 장벽을 제시한다. 조직 배양에서, 노화 세포는 세포 주기에서 정지하고 큰 편평한 형상과 높은 노화 연관 베타-갈락토시다제 활성 (SA-β-gal)을 포함하는 특정한 특징을 획득한다. 팔보시클립으로 처리된 ER+ 유방암 세포주는 세포 주기의 G1 단계에서 정지하고 이들 노화 특성을 획득한다.
팔보시클립 처리는 ER+ 유방암 세포에서 노화 특성을 유도하였으나, ER+ 유방암 세포에서 팔보시클립 처리는 완전한 노화를 유도하지 않았다.
물질 및 방법:
T47D 및 MCF7은 짧은 탠덤 반복부 ("STR") 테스트 (ATCC STR 프로파일링 서비스)를 사용하여 ER+ 유방암 세포주로서 확인되었다. T47D 세포에 사용된 성장 배지는 DMEM (깁코(Gibco) 카탈로그 #11995-065) + 10% FBS (깁코 카탈로그 #10082-147)였으며 MCF7 세포의 경우 RPMI (깁코 카탈로그 #11875-093) + 10% FBS (깁코 카탈로그 #10082-147)였다.
T47D 세포를 10% 전면생장률에서 6-웰 조직 배양 플레이트 (팰콘(Falcon) 카탈로그 # 353046)에 시딩하였다. 세포가 플레이트에 부착되도록 18-24시간 동안 방치한 후, 500 nM 팔보시클립을 각각의 배양물에 첨가하였다. 성장 배지 및 팔보시클립을 1주 2회 (3-4일마다) 새로 공급하였다. 이 용량의 팔보시클립은 T47D 세포의 완전한 세포 주기 정지를 발생시켰다. T47D 배양의 경우, 팔보시클립 처리 1일, 14일 및 24일차에 삼중 배양으로부터 트립신처리에 의해 세포를 현탁시키고 각각의 현탁액의 세포 밀도를 Vi-Cell XR 세포 계수기를 사용하여 측정하였다. 별도의 실험에서, 3개의 추가 T47D 배양물을 500 nM 팔보시클립으로 14일 동안 처리한 다음에, 팔보시클립을 세포에서 세척해 내고 세포를 10일 동안 회복되도록 하였다. 회복 10일 후, 세포를 트립신처리에 의해 현탁시키고 각각의 현탁액의 세포 밀도를 세포 계수기에 의해 측정하였다. 500 nM 팔보시클립으로 처리된 T47D 배양물은 최대 24일의 연속 처리 동안 안정하게 정지된 상태를 유지하였으며, 팔보시클립 제거 후 10일 동안 회복되도록 한 T47D 배양물은 유의한 세포 증식을 나타내었다 (도 1A).
유사한 실험에서 MCF7 세포를 10% 전면생장률로 6-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하고, 18-24시간 동안 부착하도록 허용한 다음에, 6일 또는 14일 동안 500 nM 팔보시클립으로 처리하였다. 이 용량의 팔보시클립은 MCF7의 완전한 세포 주기 정지를 발생시켰다. 팔보시클립 처리 6일 및 14일 후, 각각의 웰의 세포를 트립신처리에 의해 현탁시키고 세포 밀도를 세포 계수기에 의해 측정하였다. 500 nM 팔보시클립으로 6일 또는 14일 동안 동시에 처리된 추가 MCF7 배양물의 경우, 팔보시클립을 세포에서 세척해 내고 7-8일 동안 회복되도록 하였다. 이 회복 기간 후, 세포를 트립신처리에 의해 현탁시키고 각각의 현탁액의 세포 밀도를 측정하였다. T47D 세포와 유사하게, 팔보시클립 처리는 최대 14일의 처리 동안 MCF7 세포를 안정하게 정지시켰다 (도 1B). 그러나, 6일 또는 14일 동안 처리된 MCF7 배양물로부터 팔보시클립을 제거한 후, 세포는 쉽게 세포 주기에 재진입하여 증식하였다.
결과:
500 nM 팔보시클립 처리로부터 발생한 T47D 성장 정지는 팔보시클립 중단 직후 가역적이었으며 따라서 완전한 노화를 유도하지 않았다. 유사하게, 500 nM 팔보시클립 처리로부터 발생한 MCF7 성장 정지는 팔보시클립 중단 직후 가역적이었으며 따라서 완전한 노화를 유도하지 않았다.
500 nM 팔보시클립이 ER+ 유방암 세포에서 노화 특성을 유도하였긴 하지만, 팔보시클립 처리는 팔보시클립 제거 시 성장 정지가 가역적이기 때문에 완전한 노화를 유도하지 않았다.
실시예 2: 팔보시클립에 의한 ER+ 유방암 세포의 가역적 증식 정지에 필요한 후성적 효소로서 KAT6A의 확인
개요
실시예 1의 결과를 기반으로 하여, 팔보시클립 성장 정지로부터 ER+ 유방암 세포의 세포 분열 회복을 가능하게 하는데 필요한 유전자를 확인하기 위해 풀링된 RNAi 스크린에 대한 검정을 개발하였다. 상기 검정은 특정 단백질의 녹다운이 세포가 팔보시클립 유도 성장 정지로부터 회복하는 능력을 차단하는지 여부를 측정하였다.
풀링된 RNAi 스크린은 KAT6A를 팔보시클립으로 처리 후 ER+ 유방암 세포의 생존 및 팔보시클립 유도된 증식 정지로부터의 회복에 필요한 후성적 효소로서 확인하였다.
물질 및 방법
miR30 shRNA 설계 (Jose M Silva et al. Second-generation shRNA libraries covering the mouse and human genomes. 2005. Nature Genetics 37(11): 1281-1288)는 스크린 및 다운스트림 유전자 연구에 이용되는 shRNA 플랫폼이었다. 팔보시클립 처리 동안 ER+ 유방암 세포의 가역적 증식 정지, 예를 들어, 생존에 필요한 유전자를 식별하기 위해 수행된 풀링된 RNAi 스크린의 개요를 도 2에 나타내었다.
T47D 세포를 418개의 상이한 후성적 효소를 표적으로 하는 4106개의 상이한 독시시클린-유도성 ("Tet-온(-ON)") shRNA의 풀을 코딩하는 렌티바이러스로 감염시켰고, 이는 후성적 효소를 표적으로 하는 shRNA 라이브러리를 스크리닝하는 것으로부터 선택되었다. 상이한 shRNA를 코딩하는 바이러스에 의해 감염된 T47D 세포의 감염, 선택, 및 확장은 독시시클린-무함유 성장 배지에서 수행되었고, 따라서 상이한 shRNA는 세포에서 발현되지 않았고 어떠한 후성적 효소도 녹다운되지 않았다.
일단 스크린이 가능하도록 충분한 세포가 확장되면, 세포를 2 μg/mL 퓨로마이신 (shRNA를 가진 세포에 대한 선택 유지됨) 및 0.2 μg/mL 독시시클린 (시그마(Sigma) 카탈로그 # D9891)을 함유하는 성장 배지 중에 10-20% 전면생장률로 T150 조직 배양 플라스크에 시딩하였다. 성장 배지에의 독시시클린의 첨가는 Tet-온 조절 shRNA의 발현의 유도를 발생시켰다. shRNA 발현 유도 직후, shRNA는 세포에 의해 프로세싱되어 418개의 상이한 후성적 효소의 녹다운을 표적으로 하였다. 각각의 T47D 배양에서 shRNA당 최소 1000개 세포 (4106000개 세포)를 T47D 배양에서 각각의 shRNA의 충분한 표현을 보장하기 위해 스크린 전체에 걸쳐 유지하였다. 상이한 후성적 효소를 녹다운시키기 위해 shRNA의 발현을 3일 동안 유도한 다음에, 스크린 검정을 위해 세포를 T150 플라스크에 시딩하였다.
동시에, T47D 배양물을 shRNA의 발현이 유도되지 않은 독시시클린-무함유 배지에서 유지하였다. 이들 배양물은 shRNA가 유도된 배양물과 비교하기 위한 대조군 배양물이었다. 성장 배지 +/- 0.2 μg/mL 독시시클린에서 T47D-shRNA 세포의 확장 3일 후, 세포를 현탁시키고 스크리닝을 위해 시딩하였다. shRNA당 최소 1000개의 세포를 4가지 상이한 성장 조건 중 하나에서 삼중 배양으로 시딩하였다. 이들 성장 조건은 (1) 성장 배지 팔보시클립 없음 독시시클린 없음 (증식 스크린 - shRNA 오프), (2) 성장 배지 팔보시클립 없음 + 0.2 μg/mL 독시시클린 (증식 스크린 - shRNA 온), (3) 성장 배지 + 500 nM 팔보시클립 독시시클린 없음 (팔보시클립 회복 스크린 - shRNA 오프(OFF)), 및 (4) 성장 배지 + 500 nM 팔보시클립 + 0.2 μg/mL 독시시클린 (팔보시클립 회복 스크린 - shRNA 온)을 포함하였다. 이들 4가지 성장 조건 각각에 대한 성장 배지를 3-4일마다 (1주 2회) 교체하였다. 증식 스크린 배양물이 전면생장률에 가까워졌을 때, 그들은 전면생장-아래 배양물을 유지하도록 분할되었고 shRNA당 1000개 이상의 세포가 성장 배지 +/- 0.2 ug/mL 독시시클린 중에 새로운 배양물에 시딩되었다. 팔보시클립 처리된 배양물은 성장이 정지되었기 때문에, 팔보시클립 처리 지속기간 동안 이들이 전면생장-아래를 유지하였으므로 이들 배양물을 분할할 필요가 없었다. 처리 14일 후, 삼중 증식 스크린 배양물 (+ 독시시클린, shRNA 온 및 독시시클린 없음, shRNA 오프) 각각으로부터의 세포를 수집하고 다운스트림 분석을 위해 보관하였다. 팔보시클립 및 독시시클린 둘 다를 팔보시클립 회복 스크린 배양물에서 세척해 내고 이들 배양물을 팔보시클립 및 후성적 유전자 녹다운의 부재 하에 14일 동안 회복되도록 하였다. 세포 증식에 필수적인 유전자를 표적으로 하는 shRNA로 세포의 고갈을 최소화하기 위해 스크린의 이 회복 단계 동안 후성적 유전자의 발현을 복원하는 것이 필요하였다. 따라서, 회복 단계 동안 배양물에서 고갈된 shRNA를 가진 세포는 팔보시클립 처리와 조합하여 증식 정지로부터의 회복을 차단한 유전자를 녹다운시킨 shRNA를 포함하였다. 팔보시클립의 제거 후, 이들 배양물은 확장하기 시작하였고 이들이 전면생장률에 가까워졌을 때 세포를 현탁시키고 shRNA당 최소 1000개 세포를 유지하면서 새로운 T150 조직 배양 플라스크로 분할하였다. 회복 14일 후, 삼중 팔보시클립 회복 스크린 배양물 (+ 팔보시클립 shRNA 온 및 + 팔보시클립 shRNA 오프 조건으로부터 회복) 각각으로부터 세포를 수집하고 다운스트림 분석을 위해 보관하였다.
증식 및 팔보시클립 회복 스크린 (12개 샘플)의 4가지 상이한 성장 조건 각각에 대해 삼중 샘플로부터 수집된 세포를 용해시키고 게놈 DNA을 퀴아젠(Qiagen) 디엔이지 게놈(DNeasy Genomic) DNA 키트 (카탈로그 # 69504) 및 제조업체의 프로토콜을 사용하여 정제하였다. 네스티드 PCR 방법을 적용하여 게놈 DNA 샘플로부터 shRNA를 증폭하고 다운스트림 MiSeq 분석 (일루미나, 인크.(Illumina, Inc.))을 위한 일루미나 인덱스를 첨가하였다.
MiSeq이 완료된 후, 생성된 FASTQ 파일을 프로세싱하여 다음과 같이 유전자-수준 점수를 산출하였다. 각각의 성장 조건 및 복제로부터 측정된 shRNA 판독물을 합산하고, 임의의 shRNA 오프 샘플에서 판독물이 10개 미만인 shRNA를 제외하고 (n = 45 / 4,106), 유전자-수준 가이드 풍부도 변화 (풍부화 및 고갈)를 8개의 스레드와 10개의 순열 라운드를 사용하여, 증식 및 팔보시클립 회복 스크린 각각에 대해 shRNA 온 (+ 독시시클린) 샘플을 shRNA 오프 (독시시클린 없음) 샘플과 비교하여, MAGeCK-MLE (Li W, K
Figure pct00021
ster J, Xu H, Chen CH, Xiao T, Liu JS, Brown M, Liu XS. Quality control, modeling, and visualization of CRISPR screens with MAGeCK-VISPR. Genome Biol. 2015 Dec 16;16:281.)에 의해 평가하였다. 유전자-수준 베타 값 (효과 크기)은 shRNA 스크린의 회복 및 증식 아암에 대해 플롯팅하였다 (데이터는 나타내지 않음). 음의 유전자-수준 베타 값은 유전자가 녹다운되지 않은 세포 (shRNA 오프)와 비교하여 특정 성장 조건 하에 명명된 유전자의 녹다운을 가진 세포 (shRNA 온)가 배양물로부터 고갈되었음을 나타내었다. 증식 스크린에서 KAT6A에 대한 유전자-수준 베타 점수는 -0.86이었고, 이는 KAT6A 녹다운이 스크린에서 세포의 증식을 억제하고 이들 세포가 증식 스크린 배양물에서 고갈되었음을 나타내었다.
결과:
팔보시클립 회복 스크린에서 KAT6A에 대한 유전자-수준 베타 점수는 -1.11이었으며, 이는 KAT6A 녹다운이 팔보시클립 증식 정지로부터 세포의 회복을 억제하고 이들 세포가 팔보시클립 회복 스크린 배양물에서 고갈되었음을 나타내었다. 중요하게도, 팔보시클립 회복 스크린에서의 KAT6A는 스크리닝된 모든 유전자 중 가장 음의 유전자-수준 베타 값으로 점수가 매겨졌으며, 이는 KAT6A 녹다운이 스크리닝된 다른 유전자 중 임의의 것보다 팔보시클립 증식 정지로부터 T47D 세포 회복의 가장 강력한 억제를 야기하였음을 나타내었다.
증식 및 팔보시클립 회복 RNAi 스크린에서, 다음에 필요한 다수의 후성적 효소가 확인되었다: 1) 유방암 세포주의 증식; 2) 팔보시클립 정지로부터의 회복; 3) 유방암 세포주의 증식과 팔보시클립 정지로부터의 회복 둘 다. KAT6A는 유방암 세포 증식과 팔보시클립 정지로부터의 유방암 세포의 회복 둘 다에 필요한 후성적 효소로서 확인되었다. KAT6A 녹다운은 ER+ 유방암 세포주 T47D에 대한 팔보시클립 회복 스크린에서 가장 강력한 히트였다. 이는 KAT6A가 T47D 세포의 증식에 중요할 뿐만 아니라, 팔보시클립이 제거된 후 T47D 세포가 생존하고 세포 분열을 회복하는데 또한 필요하다는 것을 입증하였다. 이들 결과는 팔보시클립 처리 동안 KAT6A 고갈이 유방암 세포의 비가역적 성장 정지를 발생시켰음을 시사하였다.
실시예 3: 팔보시클립에 의한 ER+ 유방암 세포의 가역적 증식 정지에 필요한 후성적 효소로서 KAT6A의 검증
개요
실시예 2의 결과에 따라, KAT6A는 ER+ 유방암 세포 증식 및 팔보시클립 정지로부터의 회복에 필요한 후성적 효소로서 검증되었다.
물질 및 방법
ER+ 유방암 세포주 T47D, ZR-75-1, MCF7, 및 CAMA1을 KAT6A 발현의 차이를 기반으로 한 테스트를 위해 선택하였다. KAT6A 유전자는 ZR-75-1 및 CAMA1 세포에서 증폭되고 과발현된다. KAT6A는 T47D 세포에서 과발현된다. KAT6A 유전자는 MCF7 세포에서 증폭되지도 과발현되지도 않는다. T47D 및 MCF7에 대한 성장 배지는 실시예 1에 기재된 바와 같았다. ZR-75-1 및 CAMA1에 사용된 성장 배지는 MCF7에 사용된 것과 동일하였다. 테트라시클린-무함유 FBS (타카라(Takara) 카탈로그 # 631106)는 Tet-온 shRNA를 이들 세포주에 통합하기 위해 성장 배지에 사용되었다. 웨스턴 블롯 분석은 하기에 기재된 바와 같이 T47D, ZR-75-1, 및 MCF7 세포에서 이들 shRNA에 의해 ≥ 75% KAT6A 단백질 녹다운을 확인시켜 주었으며 Q-PCR은 CAMA1에서 이들 shRNA에 의해 >80% KAT6A mRNA 녹다운을 확인시켜 주었다.
웨스턴 블롯 분석을 위한 전체 세포 추출물은 ER+ 유방암 세포주, T47D, ZR-75-1, MCF7, 및 CAMA1 상에서 수행하였다.
전체 세포 용해물 상에서 KAT6A의 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. Tet-온 KAT6A shRNA CAMA1 세포에서 KAT6A 발현을 Q-PCR 분석을 사용하여 측정하였다.
세포 증식 및 팔보시클립 정지로부터의 회복에 대한 T47D, ZR-75-1, 및 MCF7 세포에서의 KAT6A 녹다운의 결과는 도 3A에 기재된 워크플로우를 사용하여 시험되었다. shRNA의 발현은 0.2 μg/mL 독시시클린을 성장 배지에 첨가하여 세포주에서 유도되었으며, 이는 이들 세포주에서 상이한 shRNA에 의해 KAT6A의 녹다운을 개시하였다. shRNA 유도 3일 후, ~10% 전면생장률을 위해 세포를 6-웰 플레이트에 시딩하였다. shRNA 발현 및 KAT6A 녹다운을 유지하기 위해 모든 배양물을 성장 배지 + 0.2 μg/mL 독시시클린에 시딩하였다. 이 콜로니 형성 검정 ("CFA")을 위해 세포를 6-웰 플레이트에 시딩하였다. 18-24시간 동안 세포가 웰에 부착되도록 한 후 500 nM 팔보시클립을 세포 배양물의 절반에 첨가하였다.
증식 검정: 10-14일 후, 비-표적화 음성 대조군 shRNA (shRenilla)를 발현하는 처리되지 않은 배양물이 전면생장되었고 KAT6A RNAi 및 shRenilla RNAi 배양물을 염색하여 세포 밀도를 시각화하였다. 배양물을 염색하기 위해, 각각의 세포 배양물로부터 성장 배지를 흡인하여 폐기하고, 웰에 부착된 세포를 2 mL 인산염 완충 식염수 (히클론(Hyclone), 카탈로그 # SH30256.01)로 1회 세척한 다음에, 세포의 각각의 웰을 1% 아세트산에 용해된 술포로다민 B 나트륨 염의 0.4% 용액 (SRB 염료, 시그마, 카탈로그 # S1402) 1 mL로 염색하였다. 배양물을 실온에서 10분 동안 염료에서 인큐베이션하였다. 이어서 각각의 배양물로부터 염료를 흡인하고 폐기하였다. 잉여량의 염료를 각각의 웰로부터 각각 2 mL 1% 아세트산으로 3회 세척하였다.
팔보시클립 회복 검정: 성장 배지 + 0.2 μg/mL 독시시클린 + 500 nM 팔보시클립에서 인큐베이션된 세포 배양물의 경우, 팔보시클립 처리 14일 후 팔보시클립을 함유한 성장 배지를 각각의 세포 배양물로부터 세척하고 독시시클린 및 팔보시클립을 함유하지 않은 성장 배지를 KAT6A 재발현 및 팔보시클립 세포 주기 정지로부터의 회복을 허용하기 위해 다시 첨가하였다. 팔보시클립 정지로부터의 회복 10-14일 후, 배양물을 상기 기재된 바와 같이 SRB 염료로 염색하였다.
결과
증식 콜로니 형성 검정의 결과는 KAT6A가 T47D 및 ZR-75-1 세포의 증식에 필요하나, MCF7 세포에는 필요하지 않음을 입증하였다 (도 3B 및 4A). 상이한 KAT6A shRNA 대 비-표적화 shRenilla shRNA를 발현하도록 유도된 T47D 및 ZR-75-1 배양물의 약한 SRB 염색은 증식 검정 시간 경과에 따라 불량한 세포 증식을 나타내었다. 대조적으로, MCF7 세포에서 가장 강력한 KAT6A_6 shRNA에 의한 90% 초과의 KAT6A 녹다운은 이 세포주의 증식을 유의하게 억제하지 않았으며, 이는 shRenilla 음성 대조군 배양물과 비교하여 KAT6A_6 MCF7 배양물의 동등한 염색에 의해 반영되었다. 증식에서의 KAT6A에 대한 T47D 세포의 의존성은 실시예 2에 상기에 기재된 RNAi 스크린과 일치하였다.
팔보시클립 회복 콜로니 형성 검정의 결과는 팔보시클립 처리 동안 KAT6A 발현이 T47D, ZR-75-1, 및 MCF7 세포가 세포에서 팔보시클립 중단 후 세포 분열을 회복하는데 필요함을 입증하였다 (도 3B 및 4B). 이들 세포주 각각에 대해, 회복된 배양물의 SRB 염색은 비-표적화 대조군 shRNA + 팔보시클립의 조합과 비교하여 KAT6A 녹다운 + 팔보시클립의 조합으로부터의 회복된 배양물의 경우 훨씬 더 약했다. 이들 결과는 T47D에서의 팔보시클립 회복 스크린에서 관찰된 KAT6A shRNA의 드롭아웃을 검증하고 팔보시클립 성장 정지로부터의 회복에서의 KAT6A에 대한 ER+ 유방암 세포의 광범위한 의존성을 입증하였다.
상기 결과와 대조적으로, 팔보시클립 성장 정지로부터의 회복에서의 KAT6A에 대한 CAMA1 세포의 의존성은 측정될 수 없었다. 팔보시클립에 대한 CAMA1 세포주의 반응 프로파일링은 대부분의 ER+ 유방암 세포와 달리, 단일 작용제 팔보시클립 처리가 CAMA1 세포의 비가역적 증식 정지를 발생시킴을 입증하였다.
비-표적화 CB3 shRNA와 비교하여 두 가지 상이한 강력한 KAT6A shRNA, KAT6A_5 및 KAT6A_6 중 하나를 발현하도록 유도된 CAMA1 배양물의 SRB 염색 결과는 배양물 성장에서 유의한 차이를 나타내지 않았다 (도 5A). 그러나, 광학 현미경을 사용한 세포의 정밀 검사는 CAMA1 세포에서 KAT6A 녹다운이 세포 노화를 나타내는 확대되고 평평한 세포 형태를 포함한 세포 형태의 극적인 변화를 발생시키는 것으로 나타났다 (도 6). 이들 큰 세포는 조직 배양 플레이트 표면을 덮고 SRB 염료를 취하여 KAT6A가 녹다운되지 않은 음성 대조군 배양물과 비교하여 이들 배양물에서 훨씬 적은 수의 세포가 있음에도 불구하고 동등한 염색을 시사한다. 이를 고려하여, KAT6A 녹다운을 가진 CAMA1 배양물에 대한 세포 수를 별도의 검정으로서 측정하여 KAT6A 녹다운이 세포 증식에 미치는 영향을 평가하였다. 실제로, KAT6A_5, KAT6A_6, 또는 KAT6A_10_1u, shRNA에 의한 KAT6A 녹다운으로 14일 동안 확장된 CAMA1 배양물에서 세포 수를 측정했을 때 비-표적화 음성 대조군 shCB3 shRNA를 발현하는 세포와 비교하여 일관되고 유의하게 더 적은 수의 CAMA1 세포가 있었다 (도 5B). 이들 결과는 T47D 및 ZR-75-1에 대한 결과와 일치하였으며 CAMA1 세포가 증식을 위해 KAT6A에 의존한다는 것을 입증하였다. 게다가, KAT6A 녹다운을 가진 CAMA1 세포의 육안 관찰은 이 세포주에서 KAT6A 고갈이 노화를 유도하고 있음을 시사하였다.
실시예 4: KAT6A의 RNAi 녹다운은 ER+ 유방암 세포주에 대한 팔보시클립 조합 활성을 입증하였다
개요
이 실시예는 KAT6A 억제와 팔보시클립의 조합이 ER+ 유방암 세포주에 대해 광범위하게 효과적임을 나타낸다.
물질 및 방법:
낮음에서 높음 범위의 KAT6A 발현 수준 (표 1)을 가진 내강형(luminal) ER+ 유방암 세포 모델의 패널을 실시예 1에 기재된 바와 같이 증식 검정 및 팔보시클립 회복 검정에서 평가하였다.
<표 1>
Figure pct00022
단계 1: KAT6A에 대한 개별 비-표적화 대조군 shRNA 또는 shRNA들을 발현하는 안정한 세포주의 생성
EFM19 및 EFM192A 세포는 라이프니츠 연구소(Leibniz Institute) DSMZ-저먼 컬렉션 오브 마이크로오가니즘스 앤 셀 컬쳐스(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)로부터 입수하였다. MDAMB175 VII 세포는 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)으로부터 입수하였다.
T47D, ZR75-1, CAMA1 및 MCF7로부터 유래된 안정한 세포주의 생성 및 특성화는 실시예 3에 기재되어 있다.
EFM19, EFM192A 및 MDAMB175 VII로부터 유래된 안정한 세포주는 퓨로마이신-내성 유전자 및 Tet-오프 비-표적화 대조군 shRNA (shRenilla 또는 shCB3) 또는 KAT6A shRNA (shRNA5 및 shRNA6)를 운반하는 렌티바이러스로 개별 세포주를 감염시켜 생성되었으며, 이 서열은 실시예 3에 기재되어 있다. Tet-오프 shRNA 시스템을 사용하여, 배양 배지에 독시시클린을 첨가하면 shRNA 발현이 턴오프되며 한편 배양 배지에서 독시시클린을 제거하면 shRNA 발현이 유도된다. 세포를 낮은 MOI 하에 렌티바이러스로 감염시킨 후, Tet-오프 shRNA의 단일 카피 통합으로 감염된 세포에 대한 퓨로마이신 선택을 수행하였다. 전체 과정은 0.2 μg/mL 독시시클린의 존재 하에 수행되어 세포주 생성 과정에서 shRNA 발현을 턴오프하였다.
1일차에, 개별 세포주의 세포를 10% 테트라시클린-무함유 소 태아 혈청 (타카라, 카탈로그# 631367) 및 페니실린/스트렙토마이신 (깁코 #15140122)으로 보충된 DMEM 또는 RPMI 조직 배양 배지 중에 6-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 2일차 오후에, 배양 배지를 제거하고 700 μL 혈청-무함유 DMEM (깁코 카탈로그 #11995-065) + 0.2 μg/mL 독시시클린을 각각의 웰에 다시 첨가한 후에, 2-20 μL의 개별 shRNA를 운반하는 렌티바이러스를 첨가하였다. 잠시 혼합 후, 세포를 복귀시켜 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 3일차 아침에, 2 mL 신선한 조직 배양 배지 +10% FBS (테트라시클린-무함유) + Pen/Strep + 0.2 μg/mL 독시시클린 /웰을 첨가하고 플레이트에 복귀시켜 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 4일차에, 각각의 웰로부터 배지를 제거하고 새로운 배지 + 10% FBS (테트라시클린-무함유) + P/S + 0.2 μg/mL 독시시클린 + 2 μg/mL 퓨로마이신 (인비보겐(InvivoGen), 카탈로그# ant-pr-1)을 첨가하였다. 다음 날, 퓨로마이신 선택을 유지하고 세포 확장을 허용하기 위해 배양 배지를 2-3일마다 새로 공급하였다.
단계 2: 콜로니 형성 검정
콜로니 형성 검정은 실시예 3에 기재된 바와 같이 2개의 아암: 증식 아암 및 팔보시클립 회복 아암에서 수행하였다. shRNA를 보유하는 세포주를 독시시클린의 부재 및 존재 하에 저밀도 (2 - 5 x104개 세포/웰)로 6-웰 배양 접시에 플레이팅하고 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 플레이트에 shRNA의 유도와 함께 (+독시시클린) 또는 유도 없는 (-독시시클린) 배지를 함유하는 팔보시클립 (100 - 500 nM) 또는 비히클을 새로 공급하였다. 비히클-처리 세포는 3 또는 4일마다 새로 공급되었고 비-표적화 대조군 세포가 전면생장될 때까지 모니터링되었다. 팔보시클립 회복 아암의 경우, 팔보시클립-처리 세포를 3일 내지 4일마다 배지를 새로 공급하면서 14일 동안 처리하였다. 처리 종료 시, 세포를 0.2 μg/mL 독시시클린이 보충된 완전 배지로 3회 세척하여 동시에 shRNA 발현을 턴오프하고 세포가 팔보시클립-유도된 세포 주기 정지로부터 회복되도록 하였다. 비-표적화 대조군 세포가 전면생장되었을 때, 각각의 웰의 세포를 고정하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 시각화를 위해 설포로다민 B (SRB)로 염색하였다. 염색을 정량화하기 위해, 염색된 세포를 2 mL의 10 mM Tris-HCl, pH 7.5에 용해시키고, 진탕기에서 10분간 진탕하였다. 이어서, 샘플을 10 mM Tris-HCl, pH 7.5로 희석하고, 100 μL의 부피로 96-웰 마이크로티터 플레이트로 옮기고 565 nm에서 스펙트라맥스(SpetraMax)에서 판독하였다.
결과:
KAT6A 고갈은 표 1에 요약된 바와 같이 다수의 ER+ 유방암 세포 모델의 증식에 영향을 미쳤다. 게다가, 팔보시클립을 사용한 KAT6A 녹다운의 협력 억제는 콜로니 형성 검정의 팔보시클립 회복 아암에 의해 입증된 바와 같이, 시험된 모든 세포주에 걸쳐 일관되었다.
MCF7 세포의 증식은 KAT6A 녹다운에 의해 최소한의 영향을 받았다 (도 4A). 그러나, 팔보시클립과 조합했을 때, KAT6A 고갈은 팔보시클립-유도된 세포 주기 정지로부터 세포 회복을 유의하게 차단하였다 (도 4B).
이들 결과는 KAT6A 억제가 팔보시클립과 상승작용적으로 작용하여 정지된 암세포가 세포 주기에 재진입하는 것을 차단한다는 것을 입증한다.
EFM192A는 중간 수준의 KAT6A 발현을 가진 ER+ HER2+ 유방 세포주이다. KAT6A 녹다운은 100 nM 팔보시클립과 조합했을 때 팔보실리클립-유도 정지로부터 세포 회복을 차단하는데 실질적인 합성 치사 효과와 증식에 대한 중간 정도의 효과를 나타내었다 (도 7A). shKAT6A_5 및 shKAT6A_6 둘 다에 의한 KAT6A의 효율적인 녹다운은 mRNA (도 7B) 및 단백질 수준 (도 7C)에서 확인되었다.
증식 및 팔보시클립 회복에 대한 억제 효과는 이들 세포 모델에서 KAT6A 발현 수준과 관련이 없었으며, 이는 KAT6A-높은 및 -낮은 모델 둘 다에서 ER+ 내강형 유방암에 대한 광범위한 팔보시클립/KAT6A 억제제 조합 활성을 입증하였다.
실시예 5: 소분자 KAT6 억제제는 ER+ 유방암 세포 증식 및 팔보시클립 정지로부터의 회복을 억제하였다
KAT6A의 촉매 기능에서의 ER+ 유방암 세포의 증식 및 팔보시클립 정지로부터의 회복에 대한 의존성을 결정하기 위해 소분자 KAT6 억제제를 평가하였다.
물질 및 방법:
소분자 KAT6 억제제, 화합물 A 및 화합물 B를 ER+ 유방암 세포주, T47D, ZR-75-1, 및 MCF7에 대해 평가하였다. 세포주에 사용된 성장 배지는 상기 실시예 1 및 3에서 기재된 바와 동일하였다.
T47D, ZR-75-1, 또는 MCF7 세포를 10% 시딩 전면생장률 (웰당 100,000-150,000개 세포)에서 6-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다. 세포가 웰에 부착되도록 18-24시간 동안 허용한 후, 성장 배지를 흡인하고 폐기하고 0-20 μM의 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 새로운 성장 배지를 세포에 20 μM로부터 내림차순 농도의 2배 증분으로 첨가하였다 (증식 검정). 동시에, KAT6 억제제의 동일한 적정으로 시딩된 배양물을 세포에 첨가하였다. KAT6 억제제의 각각의 농도에 대해 500 nM 팔보시클립을 또한 첨가하였다 (팔보시클립 회복 검정). 배양물을 12-14일 인큐베이션하고 이들 억제제 / 억제제 조합으로 처리하였다. 억제제를 함유하는 성장 배지는 세포 배양물에서 3-4일마다 (1주 2회) 교체하였다.
KAT6 억제제 처리된 T47D 배양물 (증식 검정)의 경우, 12일 후 비히클 (DMSO) 처리된 배양물은 >90% 전면생장되었고 세포 배양물은 실시예 3에 기재된 바와 같이 SRB 염색되었다. 염색된 6-웰 플레이트를 엡손 퍼펙션(Epson Perfection) V600 포토 스캐너(Photo Scanner) 및 엡손 스캔(Epson Scan) 버전 3.9.2.0 소프트웨어를 사용하여 스캔하였다. 각각의 6-웰 배양에서 SRB 염색을 정량화하기 위해, 배양물을 웰당 2 mL 10 mM Tris pH 7.5로 탈염색하고 방출된 염색의 565 nm에서 흡광도 (O.D. 565)를 스펙트라맥스 플러스 플레이트 판독기 및 소프트맥스프로(SoftMaxPro) 5.4.3 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 화합물 A 및 화합물 B 둘 다에 의한 T47D 세포 증식의 억제는 10 μM의 KAT6 억제제로 관찰된 50% 증식 억제와 동등하였다 (도 8A 및 8C).
500 nM 팔보시클립으로 정지되고 증가하는 농도의 KAT6 억제제로 처리된 T47D 배양물의 경우 (팔보시클립 회복 검정), 조합 처리 14일 후에 억제제를 함유하는 성장 배지를 배양물로부터 흡인하여 폐기하였다. 각각의 배양물을 억제제가 없는 2 mL 성장 배지로 3회 세척하였다. 이어서, 어떤 억제제도 함유하지 않는 성장 배지에서 배양물을 회복되도록 하였다. 14일 배양물이 회복되도록 한 후, 단일 작용제 500 nM 팔보시클립 정지로부터 회복된 배양물은 >90% 전면생장되었고 모든 팔보시클립 회복 배양물은 상기에 기재된 바와 같이 SRB 염색, 스캔, 및 탈염색 / 측정되었다. 팔보시클립과 화합물 A 또는 화합물 B의 조합은 각각 5 μM 및 2.5 μM KAT6 억제제를 사용하여 T47D 세포의 회복을 50% 억제로 억제하였다 (도 8B 및 8D). T47D 세포 증식 및 팔보시클립 정지로부터의 회복에 대한 화합물 A 및 화합물 B KAT6 억제제의 활성은 동등하였다.
ZR-75-1 및 MCF7 실험의 경우, 화합물 A만 시험하였다. 단일 작용제 처리된 ZR-75-1 배양물의 경우, 비히클 처리된 배양물은 처리 12일 후 >90% 전면생장되었다. 이들 배양물은 상기에 기재된 바와 같이 SRB 염색, 스캔, 및 탈염색 / 측정되었다. 증식의 50% 억제는 0.3 μM 화합물 A에서 관찰되었다 (도 9). 증가하는 농도의 화합물 A와 조합된 500 nM 팔보시클립으로 정지된 ZR-75-1 배양물의 경우, T47D 세포의 경우와 동일하게, 조합 억제제 처리 14일 후 두 억제제를 모두 세포 배양물로부터 흡인한 다음에 각각의 세포 배양물을 억제제를 함유하지 않는 2 mL 성장 배지로 각각 3회 세척하고 세포 배양물을 억제제를 함유하지 않는 성장 배지에서 억제제 처리로부터 회복할 시간을 허용하였다. 회복 22일 후, 단일 작용제 500 nM 팔보시클립으로 처리된 ZR-75-1 배양물은 >90% 전면생장되었고 이들 팔보시클립 회복 검정 배양물은 상기에 기재된 바와 같이 SRB 염색, 스캔, 및 탈염색 / 측정하였다. 화합물 A와 팔보시클립 처리의 조합은 2.5 μM 화합물 A에서 관찰된 50% 억제로 ZR-75-1 세포의 회복을 억제하였다 (도 9).
MCF7 세포를 화합물 A로 시험하였다. 단일 작용제 처리된 MCF7 배양물의 경우, 비히클 처리된 배양물은 처리 10일 후 >90% 전면생장되었다. 이들 배양물을 상기 기재된 바와 같이 SRB 염색, 스캔, 및 탈염색 / 측정하였다. T47D 및 ZR-75-1 세포주와 대조적으로, MCF7 증식의 50% 억제는 최대 20 μM 화합물 A를 사용한 이 검정에서 달성되지 않았다 (도 10). 증가하는 농도의 화합물 A와 조합된 500 nM 팔보시클립으로 정지된 MCF7 배양물의 경우, T47D 세포와 동일하게, 조합 억제제 처리 14일 후에 두 억제제 모두 세포 배양물로부터 흡인된 다음에 각각의 세포 배양물을 억제제가 없는 2 mL 성장 배지로 각각 3회 세척하고 세포 배양물은 억제제가 없는 성장 배지에서 억제제 처리로부터 회복될 시간을 허용하였다. 회복 10일 후, 단일 작용제 500 nM 팔보시클립으로 처리된 MCF7 배양물은 >90% 전면생장되었고 이들 팔보시클립 회복 검정 배양물은 상기에 기재된 바와 같이 SRB 염색, 스캔, 및 탈염색 / 측정하였다. 화합물 A는 5 μM 화합물 A로 관찰된 50% 억제로 MCF7 세포의 회복을 억제하기 위해 팔보시클립 처리와 협력하였다 (도 10).
결과
소분자 KAT6 억제제 화합물 A로의 T47D, ZR-75-1, 및 MCF7 ER+ 유방암 세포주의 처리는 이들 세포주에서 KAT6A 녹다운으로부터의 결과와 일치하는 결과를 나타냈으며, 특히 KAT6A 억제와 팔보시클립의 조합은 팔보시클립 제거 후 세포 주기 재진입 및 세포 분열 회복 및 KAT6A 발현의 복원을 강하게 지연시켰다. 화합물 A는 T47D 및 ZR-75-1 세포의 증식을 억제하였으나, MCF7 세포는 억제하지 않았다. 500 nM 팔보시클립과의 화합물 A 조합은 억제제로의 처리를 종료한 후 세 가지 유방암 세포주 모두의 세포 증식의 회복을 억제 / 지연하였다.
KAT6A 촉매 기능은 KAT6A 유전자 증폭 / 과발현을 보유하는 ER+ 유방암 세포주의 증식을 구동하는 그의 활성 및 또한 KAT6A 유전자 증폭 / 발현 수준과 독립적으로, ER+ 유방암 세포주에서 팔보시클립에 의해 유도된 증식 정지로부터 세포를 회복할 수 있게 하는 그의 활성에 중요하다.
KAT6 억제제, 화합물 A 및 화합물 B는 유방암 세포주 T47D, ZR-75-1, 및 MCF7에 대한 KAT6A 녹다운의 효과를 세포 증식에 대한 직접적인 활성뿐만 아니라 팔보시클립 유도 증식 정지로부터의 그의 회복에 대한 팔보시클립과의 조합 활성의 측면 둘 다에서 모방하였다.
이들 결과는 KAT6 억제제가 팔보시클립과 상승작용하여 ER+ 유방암 세포의 증식을 억제하고 내분비 요법에 대한 임상적으로 관련된 내성을 극복한다는 것을 입증한다.
실시예 6: KAT6 억제제, 화합물 A로의 처리는 에스트로겐 수용체 알파 발현 및 에스트로겐 수용체 레굴론을 하향조절하였다
개요:
T47D 세포에서 단일 작용제로서의 및 팔보시클립과의 조합으로의 소분자 KAT6 억제제, 화합물 A를 사용한 처리로부터 발생한 전사 변화를 평가하여 유방암 세포의 반응을 결정하고 KAT6A 녹다운과 비교하였다.
물질 및 방법
shRNA가 도입되지 않은 부모 T47D 세포, 또는 Tet-온 조절 KAT6A shRNA (KAT6A_5 또는 KAT6A_6) 또는 비-표적화 shRNA (shRenilla)가 안정하게 통합된 T47D 세포를 실시예 3에 기재된 바와 같이 평가하였다.
Tet-온 KAT6A_5, KAT6A_6, 또는 shRenilla shRNA를 갖는 T47D 세포주를 0.2 μg/mL 독시시클린으로 처리하여 T47D 세포에서 각각의 shRNA의 발현을 유도하고 KAT6A (KAT6A_5 및 KAT6A_6 세포 단독)의 녹다운을 개시하였다. 세포를 독시시클린으로 4일 동안 처리하여, 세포에서 KAT6A 단백질 고갈에 충분한 시간을 제공하였다. 독시시클린 처리 3일차에, KAT6A_5, KAT6A_6, 및 shRenilla T47D 세포를 현탁시키고 10% 전면생장률로 6-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다. 부모 T47D 세포 (shRNA 없음)를 또한 10% 전면생장률로 6-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다. shRNA 유도 후 4일차에, T47D KAT6A_5, KAT6A_6, 및 shRenilla 배양물의 절반을 0.5 μM 팔보시클립으로 처리하고 배양물의 절반을 처리하지 않은 상태로 두었다. 실험 내내 세포에서 KAT6A 녹다운을 유지하기 위해 모든 배양물을 0.2 μg/mL 독시시클린을 함유하는 성장 배지에 유지하였다. 부모 T47D 세포를 다음과 같이 4개 군으로 나누었다: (1) 비히클 처리 (DMSO), (2) 비히클 + 0.5 μM 팔보시클립, (3) 10 μM 화합물 A 처리, 및 (4) 10 μM 화합물 A + 0.5 μM 팔보시클립. 부모 T47D 및 T47D-shRNA 세포주를 후속적으로 6일 동안 처리하고, 상기 기재된 상이한 성장 조건을 나타내는 억제제를 함유하는 성장 배지를 처리 3일차에 1회 교체하였다. 처리 6일차에 진칩(GeneChip) 분석을 위해 세포를 수집하였다 (표 2).
<표 2>
Figure pct00023
제조업체의 프로토콜에 따라 퀴아젠 RNeasy 키트 (퀴아젠 카탈로그 #74136)를 사용하여 상기에 기재된 각 샘플에서 RNA를 정제하였다. cDNA 합성은 오베이션 피코(Ovation Pico) WTA 시스템 (NuGEN) 및 Ribo-SPIA 기술을 사용하여 수행하였다. 오베이션 피코 WTA 생성물을 단편화하고 앙코르 비오틴 모듈(Encore Biotin Module) (NuGEN)을 사용하여 비오틴 표지하였다. 각각의 샘플에 대해, 5 μg의 비오틴-표지 cDNA를 제조업체에 의해 권장되는 완충제 및 조건을 사용하여 인간 게놈 U133 + 2.0 올리고뉴클레오티드 어레이 (아피매트릭스(Affymetrix))에 혼성화하였다. 이어서 진칩을 세척하고 진칩 플루이딕스 스테이션(Fluidics Station) 450을 사용하여 스트렙타비딘(Streptavidin) R-피코에리트린(Phycoerythrin) (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))으로 염색하고 아피매트릭스 진칩 스캐너 3000으로 스캔하였다. 유전자 발현 데이터는 마이크로어레이 스위트(Microarray Suite) 5.0 (MAS5) 알고리즘에 의해 프로세싱하였다.
차등 유전자 발현 분석은 (1) 2개의 독립적인 KAT6A shRNA (KAT6A_5 대 KAT6A_6; p-값 = 5.4 x 10-197) 중 하나에 의한 KAT6A 녹다운을 가진 T47D 세포, (2) 화합물 A 처리 대비 KAT6A_5 shRNA에 의한 KAT6A 녹다운을 가진 T47D 세포 (p-값 = 3.7 x 10-176), 및 (3) 화합물 A 처리 대비 KAT6A_6 shRNA에 의한 KAT6A 녹다운을 가진 T47D 세포 (p-값 =1.98 x 10-122)에 대해 유전자 발현 변화에서의 매우 유의한 중첩을 입증하였다.
결과:
소분자 KAT6 억제제로 처리된 T47D 세포에 대한 유전자 발현의 변화는 KAT6A 녹다운을 가진 T47D 세포에 대한 유전자 발현의 변화와 유사하였다. KAT6A 녹다운 또는 화합물 A로 처리한 T47D 세포에 대한 차등적으로 발현된 유전자의 유전자 세트 풍부화 분석은 줄기 세포 유전자 서명뿐만 아니라 에스트라디올 반응 유전자에 대한 유의한 풍부화를 입증하였다. 더욱이, KAT6A 녹다운 및 화합물 A 처리는 둘 다 ESR1 (에스트로겐 수용체 알파 (ERα) 코딩) 발현 및 다운스트림 ERα 조절 유전자, 예컨대 CCND1의 유의한 하향조절을 발생시켰다. 이들 결과는 ER+ 유방암 세포주인 T47D에서 유전자 발현에 대한 KAT6A 녹다운 / 촉매 억제의 일관된 효과를 나타내었고, 에스트로겐 수용체 유전자 발현뿐만 아니라 줄기 세포 유전자 발현의 조절에서 KAT6A에 대한 중요한 기능을 입증하였다.
실시예 7: KAT6 억제제, 화합물 C로의 처리는 에스트로겐 수용체 알파 발현 및 에스트로겐 수용체 레굴론을 하향조절하였다
개요:
RNA-Seq로 이어지는 T47D 세포에서의 KAT6 억제제, 화합물 C로 수행된 유전자 발현 프로파일링 연구는 KAT6 억제제가 ER+ 유방암 세포에서 ESR1 전사를 하향조절하는 그의 기능을 유지한다는 것을 입증하였다.
물질 및 방법:
T47D 세포를 1개의 10-cm 페트리 접시에 1백만 개의 세포로 시딩하고 10% FBS (타카라, #631106) 및 1x Pen/Strep을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 세포를 비히클 대조군 (DMSO) 또는 20 nM 농도의 화합물 C로 처리하였다. 배지 및 화합물은 총 6일 처리 동안 3일 후에 새로 공급하였다. 6일 처리 종료 시, 세포를 트립신처리에 의해 수확하고 완충제 RLT (퀴아젠, Cat No./ID 79216) + β-메르캅토에탄올에서 용해시켰다. RNA 용해물은 RNA 시퀀싱 ("RNA-Seq") (우시 넥스트코드(WuXi NextCODE)®)을 위해 제출되었다.
RNA-Seq 데이터 분석: 쌍형성-말단 판독물(paired-end read)에 대해 트리모매틱(Trimmomatic) (v0.36)을 사용하여, 우시 넥스트코드®에 의해 제공되는, 일루미나 원시 판독물로부터 어댑터(Adapter) 서열을 트리밍하여 제거하고, 낮은 품질의 판독물을 필터링해 냈다. 전처리 단계 후 남은 판독물은 STAR (v2.6.0c)를 사용하여 참조 게놈 hg38에 매핑되었다. 유전자 수준 발현은 디폴트 파라미터와 함께 RSEM (v1.3.0)의 "rsem-calculate-expression"을 사용하여 예상 카운트 및 전사물 / 백만개 (TPM)로서 정량화하였다. DESeq2 (v1.18.1) 패키지를 사용하여 강력하게 발현된 유전자 (샘플에 걸친 최대 발현 >=10)의 차등 발현 분석을 수행하였다. 유전자 세트 풍부화 분석 (GSEA, v3.0)은 GseaPreranked 옵션을 사용하여 수행하였다. 유전자는 signedlog10pval을 기반으로 등급화하였다. 분자 서명 데이터베이스(Molecular Signatures Database) (MSigDB)로부터의 유전자 세트 컬렉션 (c2.all.v6.1)을 이 분석에 사용하였다.
결과:
유전자 세트 풍부화 분석은 에스트라디올-유도 유전자가 화합물 C-처리 세포에서 하향조절되었으며 (NES (정규화된 풍부화 점수)는 -9,92, FDR (오류 발견율(False Discovery Rate)) < 0.0001), 한편 에스트라디올-억제 유전자는 화합물 C-처리 세포에서 상향조절되었음을 입증하였다 (NES는 6.27, FDR < 0.0001). 화합물 C로 생성된 이들 결과는 실시예 6에 기재된 바와 같이 화합물 A를 사용한 전사 프로파일링 데이터의 유전자 세트 풍부화 분석과 일치하였으며, 이는 에스트로겐 수용체-의존성 반응 유전자 조절에 있어서 KAT6A의 중요한 역할 및 ER+ 유방암 세포에서의 이 과정의 조절에서 KAT6A 촉매 기능의 역할을 추가로 뒷받침한다.
실시예 8: KAT6A 녹다운은 ER+ 유방암 세포주에서 에스트로겐 수용체 알파의 고갈을 발생시켰다
실시예 6 및 7에서, ESR1 유전자 및 에스트로겐 수용체 레굴론 발현은 T47D 세포에서의 유전자 발현 분석에 의해 입증된 바와 같이 T47D 세포에서 KAT6A 억제에 의해 하향조절되었다. 본 실시예에서, KAT6A 고갈은 다른 ER+ 유방암 세포주에서 ESR1의 하향조절을 발생시켰다.
물질 및 방법:
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된, 모두 KAT6A 유전자를 높은 수준으로 발현하는 T47D, ZR75-1 및 CAMA1 세포주를 시험을 위해 선택하였다. 특히, T47D 및 ZR75-1은 Tet-오프 비-표적화 shRenilla, shKAT6A_5 또는 shKAT6A_6 (독시시클린의 부재에 의해 유도된 발현)에 감염되었고, CAMA1은 동일한 shRNA 세트의 Tet-온 버전에 감염되었다 (독시시클린의 존재에 의해 유도된 발현).
세포를 RPMI + 10% FBS (테트라시클린-무함유) + Pen/Strep (독시시클린 존재 및 부재)에서 T-25 배양 플라스크에 200k/웰의 밀도로 시딩하였다. 배양 배지를 3일마다 새로 공급하였다. 9일 동안 배양한 후, 단백질 및 RNA에 대한 트립신처리를 통해 세포를 수확하였다. RNeasy 플러스 미니 키트 (퀴아젠, cat# 74134)를 사용하여 총 RNA를 단리하였다. cDNA는 iScript cDNA 합성 키트 (BIO-RAD, cat# 1708890)를 사용하여 역전사에 의해 합성하였다. 정량적 PCR은 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)으로부터의 다음 프로브: KAT6A (Hs00198899_m1), ESR1 (Hs01046816_m1) 및 GAPDH (Hs99999905_m1)로 CFX 실시간 시스템 C1000 사이클러 상에서 콴티패스트(Quantifast) 프로브 PCR + ROX 바이알 키트 (퀴아젠, Cat# 204354)를 사용하여 시행되었다. 순환 조건은, 95℃x3분, (95℃x3초, 60℃x30초) x 40 주기이다.
HALT (써모 피셔 사이언티픽)가 보충된 RIPA 용해 완충제에서 단백질 용해물을 수집하였다. 40 마이크로그램의 단백질 추출물을 70℃에서 샘플 완충제에서 가열하고, Tris-Bis 단백질 겔 (NuPAGE 노베스(Noves) 10% 겔, 써모피셔)에 의해 분리하고, 니트로셀룰로스 막 (iBlot2, 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))으로 옮겼다. 막을 차단하고 다음 항체: 항-ERα(#8644, 셀 시그널링), 항-β-액틴 (#4970, 셀 시그널링)과 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 막을 후속적으로 호스래디시 퍼옥시다제-접합 항토끼 2차 항체 (7074P2, 셀 시그널링)로 블롯팅하고 밴드를 제조업체의 지침에 따라 향상된 화학발광 시스템 (써모 사이언티픽)에 의해 시각화하였다.
결과:
T47D, ZR75-1 및 CAMA1 세포에서, ESR1 mRNA (도 11B) 및 ERα 단백질 (도 11C)의 감소는 KAT6A 녹다운 (도 11A)과 상관관계가 있었으며, 이는 KAT6A가 KAT6A를 많이 발현하는 ER+ 유방암 세포주에서 ESR1 전사를 조절한다는 것을 입증한다 .
실시예 9: ESR1 의 재발현은 KAT6A 녹다운에 의한 성장 억제로부터 T47D 세포를 구제하고, 팔보시클립-유도된 세포 주기 정지로부터의 세포 회복을 부분적으로 복원하였다
이 실시예는 ESR1의 재발현이 KAT6A 녹다운에 의해 유발된 증식 표현형을 구제하였다는 것을 설명한다.
단계 1: ESR1 구제 세포주의 생성
ESR1 오픈 리딩 프레임은 블라스티시딘 선택 마커를 운반하는 pLenti7.3/V5-TOPO (인비트로겐(Invitrogen)) 기반 벡터에서 CMV 프로모터의 다운스트림으로 클로닝되었다. 이어서 구축물 및 plenti7 벡터를 렌티바이러스 입자로 패키징하였다. Tet-오프 shRenilla 또는 shKAT6A_6을 운반하는 T47D 세포는 낮은 MOI 하에 pLenti7 벡터의 렌티바이러스 또는 ESR1-발현 구축물로 형질도입되었고 안정한 세포주는 20 μg/mL 블라스티시딘 (인비보겐, 카탈로그# ant-bl-05)으로 선택하여 생성된 후에 세포 확장되었다.
단계 2: KAT6A 고갈의 존재 하에 CMV 프로모터로부터 ESR1 의 재발현의 확인
ESR1 발현이 CMV 프로모터로부터의 ESR1 발현에 의해 복원되었음을 확인하기 위해, 독시시클린의 부재에 의해 단계 1에서 생성된 다음 세포주에서 KAT6A 녹다운을 유도하였다:
1. T47D/Tet-오프 shRenilla/plenti7
2. T47D/ Tet-오프 shRenilla/pLenti7-CMV-ESR1
3. T47D/Tet-오프 shKAT6A_6/plenti7
4. T47D/Tet-오프 shKAT6A_6/pLenti7-CMV-ESR1
세포를 RPMI + 10% FBS (테트라시클린-무함유) + Pen/Strep + 20 μg/mL 블라스티시딘 (독시시클린 존재 및 부재)에서 12-웰 배양 플레이트에 25000/웰의 밀도로 시딩하였다. 배양 배지는 3일마다 새로 공급하였다. 7일 동안 배양한 후, 단백질 및 RNA 샘플에 대해 트립신처리에 의해 세포를 수확하였다. 단백질 용해물을 준비하고 각각의 샘플로부터 총 RNA를 단리하였다. SDS-PAGE, 웨스턴 블롯팅 및 qPCR을 실시예 8에 기재된 바와 같이 수행하였다.
단계 3: 증식 및 팔보시클립 회복 검정에서의 구제
실시예 4에 기재된 바와 같이 팔보시클립 유도된 세포 주기 정지로부터의 직접 증식 및 회복을 평가하기 위해 콜로니 형성 검정을 수행하였다.
결과:
KAT6A 녹다운은 ESR1 전사체 (도 12B) 및 ERα 단백질 (도 12A)뿐만 아니라 세포 성장 (도 12C)의 유의한 감소를 야기하였다. 그러나, ESR1의 이소성 발현은 KAT6A 고갈의 존재 하에 세포 성장을 부분적으로 복원하기에 충분하였다. 게다가, ESR1의 재발현은 또한 KAT6A 고갈과 조합된 300 nM 팔보시클립에 의한 세포 주기 정지로부터의 T47D 세포의 회복을 부분적으로 복원하였다 (도 12D). 이들 데이터는 ERα이 T47D 세포 단독 및 팔보시클립과의 조합으로 KAT6A-매개 성장 억제에 필수적인 역할을 한다는 것을 입증하였다.
실시예 10: 팔보시클립과 조합된 KAT6 소분자 억제제는 ER+ 유방암 세포주의 증식 및 회복에 영향을 미쳤다
소분자 KAT6 억제제를 이용한 용량-적정 처리는 KAT6A의 촉매 기능이, KAT6A의 RNAi 녹다운으로 수득한 결과와 유사하게, ER+ 유방암 세포의 증식 및 팔보시클립 정지로부터의 회복에 필요하다는 것을 입증하였다.
물질 및 방법:
실시예 4에 기재된 바와 같은 증식 및 팔보시클립 회복 콜로니 형성 검정에 따라 T47D 및 ZR-75-1 세포 (ATCC)에서 화합물 C 및 화합물 D로 용량-적정 처리를 수행하였다.
세포를 6-웰 배양 접시에 저밀도로 플레이팅하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 증식 세트와 병행하여, 팔보시클립을 최종 농도 300 nM로 또 다른 플레이트 세트에 첨가하였으며, 이는 팔보시클립 회복을 위한 세트로서 역할을 사용하였다. 증식 및 팔보시클립 회복 플레이트 둘 다에, DMSO 또는 KAT6 억제제를 증가하는 용량으로 각각의 웰에 첨가하였다. 배지 및 KAT6 억제제는 1주 2회 새로 공급하였다. DMSO-처리 웰이 전면생장에 도달할 때까지 약 2주간의 약물 처리 동안 세포를 배양하였다. 처리 종료 시, 세포를 인산염 완충 식염수로 1회 세척하고 고정하고 시각화를 위해 SRB로 염색한 후 정량하였다. KAT6 억제제와 공동-처리된 팔보시클립 회복 검정을 위해, 세포를 2주 동안 팔보시클립 및 KAT6 억제제 둘 다로 처리하였다. 처리 종료 시, 팔보시클립 및 KAT6 억제제를 제거하기 위해 완전 배지로 세포를 3회 세척하고 DMSO-처리 세포가 적어도 80% 전면생장률에 도달할 때까지 회복되도록 하였다. 웰을 고정하고 시각화를 위해 SRB로 염색한 후에 정량화하였다. 염색을 정량화하기 위해, 염색된 세포를 2 mL의 10 mM Tris-HCl, pH 7.5에 용해시키고 진탕기에서 10분 동안 진탕하였다. 이어서 샘플을 10 mM Tris-HCl, pH 7.5로 희석하고, 100 μL의 부피로 96-웰 마이크로티터 플레이트로 옮기고 565 nm에서 스펙트라맥스에서 판독하였다.
화합물 C는 단일 작용제로 처리될 때 T47D 세포 성장에 대해 세포증식을 억제하여, 약 40%에서 최대 성장 감소를 달성하였다 (도 13A). 그러나, 300 nM 팔보시클립과 화합물 C의 공동-처리는 팔보시클립-유도된 세포 주기 정지로부터 세포 회복을 차단하는 그의 능력을 실질적으로 향상시켰다. 대조적으로, 화합물 C는 ZR75-1 세포의 성장에 대한 강한 용량-의존성 세포독성 효과를 입증하였고 ~3.9 nM에서 50% 성장 억제를 달성하였다. ZR75-1 세포를 300 nM 팔보시클립의 존재 하에 증가하는 농도의 화합물 C로 처리한 경우, 항증식 효과가 유의하게 향상되었다 (도 13B). T47D 세포에 대한 유사한 세포증식억제 효과 및 ZR75-1에 대한 세포독성 효과가 팔보시클립의 부재 또는 존재 하에 화합물 D에서 관찰되으나, 화합물 C와 비교하여 효능이 감소되었다 (도 13C 및 13D).
결과:
KAT6 소분자 억제제의 팔보시클립과의 조합 처리는 KAT6 소분자 억제제 단독 처리와 비교하여 이들 ER+ 유방암 세포의 성장 억제 효능이 유의하게 개선되었음을 입증하였으며, 이는 세포 증식에서 KAT6A의 촉매 기능에 대한 강한 의존성을 나타낸다. 더 중요하게는, 이들 KAT6 억제제가 세포 주기 정지로부터 세포 회복을 차단하는데 팔보시클립과 상승작용적인 협력을 나타내었다.
실시예 11: KAT6 억제제 처리는 ER+ 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체 알파의 고갈을 발생시켰다
소분자 KAT6 억제제를 이용한 용량-적정 처리는 KAT6 억제제가 ER+ 유방암 세포에서 ERα 발현을 하향조절한다는 것을 입증하였으며, 이는 KAT6A의 RNAi 녹다운으로 수득한 결과를 모방하였다.
물질 및 방법:
T47D 세포 (ATCC)에서 화합물 C 및 화합물 D로 용량-적정 처리를 수행하였다.
세포를 6-웰 배양 접시에 웰당 10,000개 세포로 플레이팅하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 비히클 대조군으로서 DMSO 이외에, 화합물 C 또는 화합물 D를 증가하는 농도로 웰에 첨가하였다. 세포를 배지와 함께 14일 동안 배양하고 KAT6 억제제를 1주 2회 (3-4일마다) 새로 공급하였다. 약물 처리의 종료 시, 단백질 용해물에 대한 트립신처리를 통해 1백만 개의 세포를 수집하였다. 세포를 환원제 (써모피셔 카탈로그 # NP0009)로 4x LDS 완충제 (써모피셔 카탈로그 # NP0007)로부터 희석한 100 μL 1x LDS 완충제에 용해시켰다. 용해물을 후속적으로 초음파처리하고 NuPAGE 4-12% Bis-Tris 겔 (써모피셔, 카탈로그#NP0321BOX)에 로딩한 후에 전기영동하였다. 이어서 겔을 니트로셀룰로스 막 (iBlot2, 써모피셔)으로 옮겼다. 막을 차단하고 다음 항체: 항-ERα (D8H8) 토끼 mAb (#8644, 셀 시그널링) 및 항-β-액틴 (8H10D10) 마우스 mAb (셀 시그널링, #3700S)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 1x TBST (0.1% Tween20 포함) 완충제 (10x Tris 완충 식염수 (TBS) (BIO-RAD #1706435)의 10배 및 10% Tween 20 (BIO-RAD #1610781의 100배 희석에 의해 제조)에서 대대적인 세척 후, ERα의 경우 호스래디시 퍼옥시다제-접합 항토끼 2차 항체 (셀 시그널링 #7074P2) 및 β-액틴의 경우 HRP-연결 항마우스 IgG 2차 항체 (셀 시그널링 #7076)로 막을 후속적으로 블롯팅하였다. 밴드를 제조업체의 지침에 따라 향상된 화학발광 (ECL) 시스템 (써모 사이언티픽)에 의해 시각화하였다. 후속적으로, 항-β-액틴 항체로 프로빙된 막의 일부를 1xTBST+0.1% Tween20으로 3회 세척하여 ECL을 완전히 세척해 내었다. 이어서 이 막을 진탕기 상에서 실온에서 2시간 동안 항-시클린 D1 토끼 mAb (셀 시그널링, #2922S)로 프로빙한 후, 세척하고 HRP-연결 항-토끼 2차 항체 (셀 시그널링 #7074P2)로 프로빙하였다. ECL을 수행하여 필름 상의 밴드를 시각화하였다.
결과:
화합물 C (도 14A) 또는 화합물 D (도 14B)로의 처리는 ERα 및 시클린 D1 둘 다의 용량-의존성 고갈을 발생시켰고, 화합물 C는 화합물 D보다 더 강력하였다. 두 단백질, ESR1 및 CCND1 (이는 시클린 D1을 코딩함)의 감소와 일치하게, qPCR에 의해 측정된 mRNA는 또한 화합물 D 처리에 의한 용량-의존성 감소를 입증하였다 (도 14C 및 14D). 이 데이터는 KAT6A의 촉매 기능이, KAT6A 녹다운으로 수득한 결과와 유사하게, ERα 발현의 조절에 필요하다는 것을 나타내었다.
실시예 12: KAT6 억제제는 ER+ 유방암 세포에 대해 팔보시클립과 상승작용을 나타내었다
팔보시클립과 조합된 KAT6 소분자 억제제의 시험관내 항증식 효과를 평가하였다.
물질 및 방법:
다음 세포주는 ATCC (버지니아주 머내서스)로부터 입수하였고 최초 구매 후 6개월 이내에 제조된 냉동 스톡으로부터 성장시켰다: T47D, ZR75-1, MCF7, 및 CAMA1. 세포를 공급업체 지침에 따라 유지하였다.
세포를 T47D, CAMA1 또는 MCF7의 경우 웰당 1000개 세포로, ZR75-1의 경우 웰당 2000개 세포로 96-웰 플레이트에 시딩하고 10% FBS 및 1x Pen/Strep을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 플레이트를 다양한 농도에 걸쳐 매트릭스에서 화합물 C, 화합물 E 또는 풀베스트란트 + 팔보시클립으로 처리하였다. 플레이트를 가로질러 수평으로, DMSO-처리된 대조군을 가진 2개의 웰 이외에, 총 8회 용량에 대해 연속 희석으로 개별 KAT6 억제제를 T47D, CAMA1 및 MCF7의 경우 1000 nM로부터 및 ZR75-1의 경우 250 nM으로부터 4배 희석하였다. 플레이트를 가로질러 수평으로, DMSO 대조군 이외에, 총 8개 지점에 대해 풀베스트란트를 T47D 및 CAMA1의 경우 100 nM으로부터, ZR75-1의 경우 300 nM으로부터, 및 MCF7의 경우 1.235 nM으로부터 3배 희석하였다. 플레이트를 가로질러 수직으로, DMSO 대조군 이외에, 총 5개 지점에 대해 팔보시클립을 T47D, CAMA1 및 ZR75-1의 경우 500 nM으로부터 및 MCF7의 경우 167 nM으로부터 3배 희석하였다. 배지 및 화합물은 총 10일 동안 3일마다 새로 공급하였다.
처리 종료 시, 시퀀트 다이렉트(CyQUANT Direct) (써모피셔, 카탈로그# C35011)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 핵을 염색하고 셀리고(Celigo) S 이미징 세포 계측기 (넥셀롬 바이오사이언스(Nexcelom BioScience))로 직접 세포 수를 계수하였다. DMSO/DMSO-대조군 웰의 세포 수에 대해 화합물-처리 웰로부터의 세포 수를 정규화하여 성장 억제의 퍼센트를 계산하였다. 챌리스 바이오인포매틱스(Chalice Bioinformatics) 소프트웨어 (호라이즌 디스커버리(Horizon Discovery))를 사용하여 상승작용 분석을 위해 로에베 상가성(Loewe Additivity) 점수 (Loewe, 1926)를 계산하였다. 상승작용 점수는 챌리스 소프트웨어의 로에베 상가성 모델에 따라 계산된 초과 억제(Excess Inhibition) 2D 매트릭스로부터 유래되었다 (Lehar, 2009). 1보다 큰 값은 조합의 상승작용을 나타냈으며 한편 1보다 작은 값은 길항제 효과를 나타내었다.
결과:
화합물 C 또는 화합물 E와 팔보시클립의 조합 처리는 T47D, ZR-75-1, CAMA1 및 MCF7 세포에서 세포 성장의 상승작용적 억제를 입증하였다 (표 3). 로에베 상가성 (ADD) 모델을 사용한 조합 데이터의 분석은 조합으로 달성된 성장 억제 수준이 상승작용적임을 나타내었다. 화합물 C 또는 화합물 E와 팔보시클립 사이의 상승작용은 T47D, CAMA1 또는 MCF7 세포, 및 또한 ZR75-1 세포에서 팔보시클립 + 풀베스트란트 조합에서 관찰된 것과 동등하며, 여기서 풀베스트란트는 팔보시클립과 상승작용적이지 않았다 (표 3).
<표 3>
Figure pct00024
실시예 13: KAT6 억제제는 ER+ 유방암 세포에 대해 풀베스트란트와 상승작용을 나타내었다
풀베스트란트와 조합된 KAT6 소분자 억제제의 시험관내 항증식 효과를 평가하였다.
물질 및 방법:
팔보시클립을 대체하기 위해 풀베스트란트를 사용한 것을 제외하고 실험 설계는 실시예 12에 제공되었다. 플레이트를 가로질러 수평으로, DMSO-처리 대조군을 가진 2개의 웰 이외에, 총 8회 용량에 대해 연속 희석으로 화합물 E를 1000 nM으로부터 4배 희석하였다. 플레이트를 가로질러 수직으로, DMSO 대조군 이외에, 총 5개 지점에 대해 풀베스트란트를 T47D, CAMA1 및 ZR75-1의 경우 100 nM으로부터 및 MCF7의 경우 1.563 nM으로부터 4배 희석하였다. 배지 및 화합물은 13일 동안 3일마다 새로 공급하였다.
처리 종료 시, 시퀀트 다이렉트 (써모피셔, 카탈로그# C35011)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 핵을 염색하고 셀리고 S 이미징 세포 계측기 (넥셀롬 바이오사이언스)로 직접 세포 수를 계수하였다. DMSO/DMSO-대조군 웰의 세포 수에 대해 화합물-처리 웰로부터의 세포 수를 정규화하여 성장 억제의 퍼센트를 계산하였다. 챌리스 바이오인포매틱스 소프트웨어 (호라이즌 디스커버리)를 사용하여 상승작용 분석을 위해 로에베 상가성 점수 (Loewe, 1926)를 계산하였다. 상승작용 점수는 챌리스 소프트웨어의 로에베 상가성 모델에 따라 계산된 초과 억제 2D 매트릭스로부터 유래되었다 (Lehar, 2009). 1보다 큰 값은 조합의 상승작용을 나타냈으며 한편 1보다 작은 값은 길항제 효과를 나타내었다.
결과:
화합물 E와 풀베스트란트의 조합 처리는 모든 4개의 세포주 T47D, ZR-75-1, CAMA1 및 MCF7의 증식을 억제하는데 상승작용적 효과를 입증하였다 (표 3).
실시예 14: KAT6 억제제는 ER+ 유방암 세포에 대해 선택적 CDK4 억제제와 상승작용을 나타내었다
선택적 CDK4 억제제, 화합물 F와 조합된 KAT6 소분자 억제제의 시험관내 항증식 효과를 평가하였다.
물질 및 방법:
실시예 12의 절차에 따라, T47D, CAMA1 또는 MCF7의 경우 웰당 1000개 세포, 및 ZR75-1의 경우 웰당 2000개 세포로 96-웰 플레이트에 세포를 시딩하고 10% FBS 및 1x Pen/Strep를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 플레이트를 다양한 농도에 걸쳐 매트릭스에서 풀베스트란트, 화합물 C 또는 화합물 E와 화합물 F로 처리하였다. 플레이트를 가로질러 수평으로, DMSO-처리된 대조군을 가진 2개의 웰 이외에, 총 8회 용량에 대해 연속 희석으로 개별 KAT6 억제제를 T47D, CAMA1 및 MCF7의 경우 1000 nM로부터 및 ZR75-1의 경우 250 nM으로부터 4배 희석하였다. 플레이트를 가로질러 수평으로, DMSO 대조군 이외에, 총 8개 지점에 대해 풀베스트란트를 ZR75-1의 경우 300 nM으로부터, T47D 및 CAMA1의 경우 100 nM으로부터, 및 MCF7의 경우 1.235 nM으로부터 3배 희석하였다. 플레이트를 가로질러 수직으로, DMSO 대조군 이외에, 총 5개 지점에 대해 화합물 F를 T47D, CAMA1 및 ZR75-1의 경우 500 nM으로부터 및 MCF7의 경우 167 nM으로부터 3배 희석하였다.
배지 및 화합물은 10일 동안 3일마다 새로 공급하였다. 처리 종료 시, 시퀀트 다이렉트 (써모피셔, 카탈로그# C35011)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 핵을 염색하고 셀리고 S 이미징 세포 계측기 (넥셀롬 바이오사이언스)로 직접 세포 수를 계수하였다. DMSO/DMSO-대조군 웰의 세포 수에 대해 화합물-처리 웰로부터의 세포 수를 정규화하여 성장 억제의 퍼센트를 계산하였다. 챌리스 바이오인포매틱스 소프트웨어 (호라이즌 디스커버리)를 사용하여 상승작용 분석을 위해 로에베 상가성 점수 (Loewe, 1926)를 계산하였다. 상승작용 점수 (표 4)는 챌리스 소프트웨어의 로에베 상가성 모델에 따라 계산된 초과 억제 2D 매트릭스로부터 유래되었다 (Lehar, 2009). 1보다 큰 값은 조합의 상승작용을 나타냈으며 한편 1보다 작은 값은 길항제 효과를 나타내었다.
결과:
화합물 C 또는 화합물 E와 선택적 CDK4 억제제, 화합물 F의 조합 처리는 T47D, ZR-75-1, CAMA1 및 MCF7 세포의 세포 성장을 상승작용적으로 억제하였다 (표 4).
<표 4>
Figure pct00025
실시예 15: KAT6 억제제 및 팔보시클립 조합은 ER+ 유방암 세포에서 ESR1 돌연변이로부터 생긴 내성 메커니즘을 극복하였다
ESR1 전사 및 ER-의존성 유전자의 직접 억제를 조사하여 단일 작용제로서의 또는 팔보시클립과의 조합으로의 KAT6 억제제가 내분비 요법에 대한 주요 내성 메커니즘인 에스트로겐 수용체-알파 (ERα)의 돌연변이를 극복했는지 여부를 결정하였다.
물질 및 방법:
CRISPR / CAS9에 의한 유전자 편집을 활용하여 임상적으로 관련된 ESR1 돌연변이 Y537S 및 D538G를 T47D 세포 (ATCC)에서 내인성 ESR1 유전자에 그의 고유 프로모터 하에 개별적으로 및 함께 도입하였다.
단계 3: 시험관내 약물 처리에서 T47D ESR1 돌연변이 클론의 특성화
각각의 돌연변이 클론은 풀베스트란트 및 KAT6 억제제에 대한 그의 반응에 의해 평가되었다 (표 5). Y537S, D538G, 또는 Y537S/D538G를 가진 클론은 부모 세포주에 비해 세포 증식 IC50의 각각 3 -17, 3 -11 및 22 -100배 증가로 풀베스트란트에 대한 내성을 입증하였다 (도 15A 및 15B). 대조적으로, Y537S, D538G, 또는 Y537S/D538G 돌연변이를 가진 클론은 부모 세포주와 비교했을 때, 팔보시클립 (도 15A 및 15B)에 대해 동등한 민감도, 및 KAT6 억제제 화합물 C (도 15A) 또는 화합물 D (도 15B)에 대해 향상된 민감도를 입증하였다. 게다가, 이들 돌연변이 클론은 화합물 C와 조합된 팔보시클립 (도 15A) 및 화합물 D와 조합된 팔보시클립 (도 15B)에 대해 여전히 민감성이었다.
<표 5>
Figure pct00026
결과:
상기에서 조사한 ESR1 돌연변이를 보유하는 T47D 세포는, 풀베스트란트에 대해 감소된 민감도를 나타냈지만, T47D 부모 세포와 유사하게 시험관내에서 KAT6 억제제에 대해 단일 작용제로서 및 팔보시클립과의 조합으로 여전히 민감성이었다. 이들 결과는 단일 작용제로서의 팔보시클립과의 조합으로의 KAT6 억제제가 ESR1-돌연변이에 의해 나타난 내성 메커니즘을 극복하였음을 입증한다.
실시예 16: KAT6 억제제는 임상적으로 관련된 ESR1 돌연변이를 보유하는 ER+ 유방암 세포에 대해 팔보시클립과 상승작용을 나타내었다
팔보시클립 조합 연구를 수행하여 임상적으로 관련된 ESR1 돌연변이의 녹인(knock-in)이 ER+ 유방암 세포에서 KAT6 억제제와 팔보시클립 사이의 상승작용을 변경시키는지 여부를 결정하였다.
물질 및 방법:
ESR1 돌연변이 클론 (Y537S, D538G 및 이중 Y537S_D538G)을 사용한 팔보시클립 조합 연구를 수행하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 팔보시클립과 KAT6 억제제 사이의 상승작용을 평가하였다.
세포를 웰당 1000개 세포로 96-웰 플레이트에 시딩하고 10% FBS 및 1x Pen/Strep를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 플레이트를 다양한 농도에 걸쳐 매트릭스에서 풀베스트란트, 화합물 C 또는 화합물 E와 팔보시클립으로 처리하였다. 플레이트를 가로질러 수평으로, DMSO-처리된 대조군을 가진 2개의 웰 이외에, 총 8회 용량에 대해 연속 희석으로 각각의 KAT6 억제제를 1000 nM로부터 4배 희석하였다. 플레이트를 가로질러 수평으로, DMSO 대조군 이외에, 총 8개 지점에 대해 풀베스트란트를 100 nM으로부터 3배 희석하였다. 플레이트를 가로질러 수직으로, DMSO 대조군 이외에, 총 5개 지점에 대해 팔보시클립을 500 nM으로부터 3배 희석하였다. 배지 및 화합물은 총 10일 동안 3일마다 새로 공급하였다.
처리 종료 시, 시퀀트 다이렉트 (써모피셔, 카탈로그# C35011)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 핵을 염색하고 셀리고 S 이미징 세포 계측기 (넥셀롬 바이오사이언스)로 직접 세포 수를 계수하였다. DMSO/DMSO-대조군 웰의 세포 수에 대해 화합물-처리 웰로부터의 세포 수를 정규화하여 성장 억제의 퍼센트를 계산하였다. 챌리스 바이오인포매틱스 소프트웨어 (호라이즌 디스커버리)를 사용하여 상승작용 분석을 위해 로에베 상가성 점수 (Loewe, 1926)를 계산하였다. 상승작용 점수는 챌리스 소프트웨어의 로에베 상가성 모델에 따라 계산된 초과 억제 2D 매트릭스로부터 유래되었다 (Lehar, 2009). 1보다 큰 값은 조합의 상승작용을 나타냈으며 한편 1보다 작은 값은 길항제 효과를 나타내었다.
결과:
돌연변이 클론의 풀베스트란트에 대한 민감도 감소로 인해, 부모 야생형과 비교했을 때 풀베스트란트와 팔보시클립 사이의 상승작용의 감소가 있었다. 그러나, ESR1 돌연변이는 상승작용 점수 (표 6)에 의해 나타낸 바와 같이 팔보시클립과 KAT6 억제제 사이의 상승작용 효과에 영향을 미치지 않았다.
이들 데이터는 팔보시클립과 조합된 KAT6 억제제가 유방암 치료를 위한 내분비 요법에 대한 임상적으로 관련된 내성을 극복하는 메커니즘을 제공한다는 것을 입증하였다.
<표 6>
Figure pct00027
실시예 17: ESR1 발현은 ER+ 유방암 세포에서 팔보시클립에 의해 하향조절되었다
KAT6 억제제와 팔보시클립 사이의 상승작용의 근간이 되는 분자 메커니즘인 ESR1 유전자 발현을 추가로 조사하였다.
물질 및 방법:
실시예 6 및 7에 기재된 바와 같이, 마이크로어레이 (도 16A) 및 RNA-Seq (도 16B)에 의해 T47D 세포에서 유전자 발현 프로파일링 연구를 수행하였다.
T47D (ATCC) 및 MCF7 세포를 단일 작용제로서 및 화합물 C와의 조합으로 팔보시클립으로 별도로 처리하였다. 세포를 6-웰 배양 플레이트에 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음 날, 팔보시클립을 DMSO 또는 20 nM 화합물 C와 500 nM의 배양 배지에 첨가하였다. 배지는 3일마다 새로 공급하였다. 처리 3일, 6일 및 8일에, 단백질 및 RNA 용해물을 위해 세포를 수확하였다.
단백질 샘플을 SDS-PAGE 전기영동 및 웨스턴 블롯팅에 적용하여 Phospho-Rb (Ser780) (셀 시그널링 카탈로그 # 9307S), Rb (셀 시그널링 카탈로그 # 9309S), ERα (셀 시그널링 카탈로그# 2922S), 및 β-액틴 (셀 시그널링 #3700)에 대해 프로빙하였다
결과:
팔보시클립은 3개의 시점 모두에서 세포주 둘 다에서 Rb 단백질의 인산화를 효과적으로 억제하였다 (도 16C). 게다가, 마이크로어레이 또는 RNA-Seq에 의한 유전자 프로파일링 연구와 일치하게, 팔보시클립 처리는 3일차에서 8일차까지 ERα 단백질 수준의 점진적인 감소를 야기하였고 감소는 두 세포주 모두에서 처리 8일 후에 약 50%에 도달하였다.
팔보시클립 및 화합물 C 조합 처리는 ERα 수준의 유의한 감소를 발생시켰다 (도 16C). ERα 단백질의 감소는 qPCR에 의해 측정된 바와 같이 ESR1 mRNA 수준의 감소와 일치하였다 (도 16D).
결과는 단일 작용제로서의 팔보시클립에 의한 및 단일 작용제로서의 KAT6 억제제에 의한 ESR1 mRNA의 감소를 입증하였으며, KAT6 억제제는 더 큰 감소를 입증하였다. KAT6 억제제와 조합된 팔보시클립은 ESR1 전사체의 현저한 감소를 입증하였으며 (도 16A) 이는 그들의 상승작용적 항종양 조합 활성과 상관관계가 있다.
실시예 18: KAT6 억제제는 ER+ 유방암 환자-유래 이종이식편 (PDX) 모델에서 팔보시클립 및 풀베스트란트와의 생체내 조합 이점을 입증하였다
KAT6 억제제가 팔보시클립 및 풀베스트란트와 조합하여 사용될 때 추가적인 항종양 효능 이점을 제공하는지 여부를 결정하기 위해 두 가지 임상적으로 관련된, ER+ 유방암 환자-유래 이종이식편 (PDX) 모델에서 생체내 연구를 수행하였다.
물질 및 방법:
팔보시클립, 풀베스트란트 및 KAT6 억제제, 화합물 E (KAT6i)를 사용하여 조합 연구를 2개의 ER+ 유방암 PDX 모델: ST340 및 ST941에서 수행하였다. ST340은 ESR1의 야생형이었다. ST941은 임상에서 내분비 요법에 대한 내성과 연관된, ESR1의 리간드-결합 도메인 (LBD)에 활성화 돌연변이 Y537S를 보유하였다. 두 연구 모두 크세노스타트(XenoSTART) (텍사스주 샌안토니오)에 의해 수행되었으며, 여기서 6-12주령의 암컷 무흉선 누드 마우스 (JAX, 스톡 #007850)에 ~70 mg 종양 단편을 피하 이식하였다. 연구 지속기간 내내 식수를 통해 동물에게 외인성 에스트라디올을 자유롭게 보충하였다. 종양 측정치 및 동물 중량을 1주 2회 포착하고, 동물을 계층화하고 평균 종양 부피 (TV, 식: 너비2 x 길이 x 0.5)가 150-300 mm3에 도달했을 때 연구에 등록하였다.
각각의 연구는 군당 n=10마리 동물의 8개 처리군을 함유하였다. 군은 다음과 같았다: 1) 비히클 (5% DMSO / 40% PEG300 / 55% 1x PBS), 2) 화합물 E, 3) 팔보시클립, 4) 풀베스트란트, 5) 팔보시클립 + 풀베스트란트, 6) 화합물 E + 풀베스트란트, 7) 화합물 E + 팔보시클립, 및 8) 화합물 E + 팔보시클립 + 풀베스트란트. 용량 수준, 경로 및 요법에 대한 군 세부사항이 표 7에 열거되어 있다. 화합물 및 제제 세부사항이 표 8에 열거되어 있다. 동물은 연구에 남아 있었고 각각의 군의 평균 종양 부피가 ~1500 mm3에 도달할 때까지 처리를 계속하였다. 그 시점에서, 최종 용량을 투여하고 동물을 희생시키고, 최종 샘플을 수집하였다. 투약 14일차 및 다시 투약 마지막 날에 0, 3, 및 7시간 (n=3/시점)에 약동학 (PK) 분석을 위해 각각의 군으로부터 혈액 마이크로샘플을 수집하였다.
종양 성장 억제 (TGI)는 각각 ST340 및 ST941에 대해 21일차 및 17일차에 비히클 군과 비교하여 계산하였으며, 여기서 TGI 델타 = 1 - (처리t - 처리0)/(참조t - 참조0)이다. 공분산 분석 (ANCOVA)을 사용하여 군 간 퍼센트 TGI를 비교할 때 통계적 유의성을 결정하였다. 체중의 변화는 연구 개시 (처리 0일차)에 시작 체중과 비교하여 계산하였다.
<표 7>
연구 설계 및 투여 세부사항
Figure pct00028
* LD= 각각의 새로운 투약 주기 (투약 주기 = 1개월)의 3일차에 투여되는 로딩 용량.
<표 8>
시험 물품 및 제제
Figure pct00029
결과:
TGI 분석은 풀베스트란트 단독이 비히클과 비교하여 ~20%의 성장 억제를 발생시키고 ST340 또는 ST941에서 유의하지 않음을 나타내었고 (표 9, 12), 이는 모델이 ER 길항작용에 크게 둔감하다는 것을 나타낸다. ST340은 이전에 HER2 억제제로 처리를 받은 환자로부터 기원하였고, ST941은 ESR1 활성화 돌연변이를 함유하였기 때문에, 풀베스트란트에 대한 반응 결여는 이들 모델의 이전 분자 특성과 일치하였다. 두 모델 모두는 또한 팔보시클립에 의한 CDK4/6 억제에 대해 중간 정도로만 반응성이었으며, 이는 비히클과 비교하여 ~40% TGI를 발생시켰다. 화합물 E를 사용한 단일-작용제 처리의 효과는 또한 중간 정도였으며, ST941 (35%, 표 12)에서보다 ST340 (55%, 표 9)에서 약간 더 양호한 효능을 보였다.
3개의 작용제 각각은 단일 작용제로서 사용될 때 단지 낮거나 중간 정도의 효능을 나타냈지만, 조합 군에서 더 큰 종양 성장 억제 및 성장 지연이 관찰되었다 (도 17A, 18A). 이중 콤보 군 중, 화합물 E + 팔보시클립이 가장 강력한 항종양 효과를 가졌으며 각각 ST340 및 ST941에서 75% 및 67% TGI를 발생시켰다 (표 9, 12). 두 연구 모두는 또한 화합물 E (KAT6i) + 풀베스트란트가 가장 덜 효과적인 조합이고 풀베스트란트가 두 모델에서 많은 추가적인 효능을 유도하지 않았음을 나타내었다 (도 17A, 18A). 그러나, 풀베스트란트를 화합물 E + 팔보시클립 + 풀베스트란트의 삼중 조합의 일부로 투여했을 때 효능이 추가로 향상되었으며, 이는 ST340에서 78% 억제 및 ST941에서 72% 억제의 가장 강력한 항종양 효능을 나타내었다. 삼중 조합이 우수하긴 하였지만, 화합물 E + 팔보시클립 또는 팔보시클립 + 풀베스트란트와 비교할 때 통계적 유의성에 도달하지 못하였다 (표 10, 13).
두 연구 모두에서 건강 및 체중 모니터링은 어떤 처리 군에서도 평균 체중 감소가 10%를 초과하지 않았음을 나타내었다 (도 17B, 18B, 표 11, 14). 화합물 E, 팔보시클립, 및 풀베스트란트의 모든 조합은 내약성이 양호하였으며, 약물-관련 사망은 관찰되지 않았다. 전반적으로, 이들 결과는 KAT6 억제제, 화합물 E를 사용한 조합 처리가 내약성이 있을 뿐만 아니라, ER 또는 CDK4/6 억제에 비교적 내성이 있는 모델에서 비히클과 비교하여 및 단일-작용제 표준 관리와 비교하여 효능이 있음을 입증하였다.
<표 9>
PDX ST340 비히클 (군 1)과 비교된 TGI 결과
Figure pct00030
<표 10>
PDX ST340 교차-군(cross-group) 비교의 통계적 유의성
Figure pct00031
<표 11>
PDX ST340 체중 변화
Figure pct00032
<표 12>
PDX ST941 비히클 (군 1)과 비교된 TGI 결과
Figure pct00033
<표 13>
PDX ST941 교차-군 비교의 통계적 유의성
Figure pct00034
<표 14>
PDX ST941 체중 변화
Figure pct00035

Claims (25)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제 및
    a) 소정량의 시클린-의존성 키나제 4 (CDK4) 억제제; 또는
    b) 소정량의 항에스트로겐; 또는
    c) 소정량의 CDK4 억제제 및 소정량의 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서;
    여기서 양은 함께 암을 치료하는데 치료적으로 유효한 것인 방법.
  2. 내분비 요법에 대한 임상적 내성의 극복을 필요로 하는 환자에게 소정량의 KAT6 억제제 및 임의로 소정량의 CDK4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법으로서, 여기서 양은 함께 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는데 치료적으로 유효한 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 내분비 요법이 암을 치료하기 위해 사용되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, KAT6 억제제가 KAT6A 억제제인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, KAT6 억제제가 2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, KAT6 억제제가 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4 억제제가 CDK4 선택적 억제제 또는 CDK4/6 억제제인 방법.
  9. 제8항에 있어서, CDK4 억제제가 CDK4 선택적 억제제인 방법.
  10. 제9항에 있어서, CDK4 선택적 억제제가 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  11. 제8항에 있어서, CDK4 억제제가 CDK4/6 억제제인 방법.
  12. 제11항에 있어서, CDK4/6 억제제가 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  13. 제12항에 있어서, CDK4/6 억제제가 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항에스트로겐이 풀베스트란트 또는 레트로졸인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 항에스트로겐이 풀베스트란트인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  17. a) 시클린 의존성 키나제 4 (CDK4) 억제제; 또는
    b) 항에스트로겐; 또는
    c) CDK4 억제제 및 항에스트로겐
    의 투여를 추가로 포함하는, 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제.
  18. CDK4 억제제의 투여를 임의로 추가로 포함하는, 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하는 방법에서 사용하기 위한 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제.
  19. 암을 치료하기 위한
    a) 시클린-의존성 키나제 4 (CDK4) 억제제; 또는
    b) 항에스트로겐; 또는
    c) CDK4 억제제 및 항에스트로겐
    과 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조에서의 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제의 용도.
  20. 내분비 요법에 대한 임상적 내성을 극복하기 위한, 임의로 CDK4 억제제와 조합되는, 의약의 제조에서의 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제의 용도로서, 바람직하게는 여기서 내분비 요법은 암을 치료하기 위해 사용되는 것인 용도.
  21. 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제 및
    a) 시클린-의존성 키나제 4 (CDK4) 억제제; 또는
    b) 항에스트로겐; 또는
    c) CDK4 억제제 및 항에스트로겐;
    및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  22. 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및:
    a) 시클린-의존성 키나제 4 (CDK4) 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; 및/또는
    b) 항에스트로겐 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물
    을 포함하는 키트.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제가
    (a) KAT6A 억제제; 또는
    (b) 2,6-디메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는
    (c) 2-메톡시-N-{4-메톡시-6-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-1,2-벤즈옥사졸-3-일}벤젠-1-술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제, 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제의 용도, 제약 조성물 또는 키트.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4 억제제가
    (a) CDK4 선택적 억제제; 또는
    (b) CDK4/6 억제제; 또는
    (c) 1,5-언히드로-3-({5-클로로-4-[4-플루오로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디데옥시-D-트레오-펜티톨, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는
    (d) 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립, 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제, 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제의 용도, 제약 조성물 또는 키트.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항에스트로겐이 풀베스트란트 또는 레트로졸인, 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제, 리신 아세틸트랜스퍼라제 6 (KAT6) 억제제의 용도, 제약 조성물 또는 키트.
KR1020237005334A 2020-07-15 2021-07-15 암 치료를 위한 kat6 억제제 방법 및 조합 KR20230058614A (ko)

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