KR20230037560A - 고정 용량 조합에 대한 분석 - Google Patents
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Abstract
고정 용량 조합의 정성적 및 정량적 속성을 분석하기 위한 분석이 제공된다. 특히, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합에 대한 분석 및 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 피하 제형에 대한 분석이 본원에 기재되어 있다.
Description
본 발명은 고정 용량 조합(fixed dose combination)의 정성적 및 정량적 속성을 분석하기 위한 분석에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합에 대한 분석 및 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 피하 제형에 대한 분석에 관한 것이다.
생물 약제의 안전성 및 효능을 보장하기 위해서는, 제품 품질을 지속적으로 모니터링해야 한다. 임의의 제품 배치가 출시되기 전에, 중요한 품질 특성(CQA)을 포함한 특정 고유 기준을 충족해야 한다. 중요한 품질 속성(CQA)은 원하는 제품 품질, 안전성 및 효능을 보장하기 위해 적절한 제한, 범위 또는 분포 내에 있어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 속성 또는 특성이다.
다수의 다른 시험과 함께, 효능 시험은 제품 적합성 시험, 비교 가능성 연구 및 안정성 시험의 일부로서 실시한다. 상기 시험은 제품 품질 및 제조 관리와 관련된 제품 속성 측정에 사용되며, 임상 연구의 모든 단계 중에 사용되는 제품의 정체성, 순도, 강도(역가(potency)) 및 안정성을 보장하기 위해 실시된다. 마찬가지로, 역가 측정은 정의된 사양 또는 허용 기준을 충족하는 제품 로트(lot)만이 임상 조사의 모든 단계 동안 및 시장 승인 이후에 관리된다는 것을 입증하기 위해 사용된다.
이온 교환 크로마토그래피(ion-exchange chromatography: IEX)는 치료 단백질의 상세한 특성화에 널리 사용되며 전하 이질성의 정성적 및 정량적 평가를 위한 참조 및 강력한 기술로서 간주될 수 있다. IEX는 일반적으로 단일클론 항체(mAb)에 대해 구체적으로 각 산성, 주요 및 염기성 종의 분포를 중심으로 사양이 설정되는 방출 방법이다. 상기 하전된 종은 역가에 영향을 미칠 수 있는 제품 관련 불순물로 간주된다. 또한, 변성제가 첨가되지 않았기 때문에 단백질의 고유한 특성을 확인할 수 있는 몇 안 되는 방법 중 하나이다. IEX는 또한 특정 생물학적 제제의 식별 방법으로서 사용될 수 있으며 안정성 및 저장 수명 타당성을 위한 일반적인 시험이다.
수량은 일반적으로 단백질 함량으로서 측정되는 CQA이다. 이는 생명공학 및 생물학적 제품에 매우 중요하며 일반적으로 물리화학적 특성을 지닌 적절한 분석을 사용하여 결정해야 한다. 대부분의 생물 약제의 경우, 단백질 함량은 UV 흡수로 측정한다.
고정 용량 조합(FDC)은 두 가지 상이한 활성 성분을 단일 투여량 제형으로 결합한다. 2개의 항-HER2 항체 트라스투주맙 및 퍼투주맙과 히알루로니다아제 효소의 조합은 2개의 매우 유사한 단일클론 항체의 복합 제제에 대한 최초의 임상 개발이다. 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 작용 기전은 둘 모두 HER2 수용체에 결합하지만 서로 상이한 위치에 결합함에 따라 서로를 보완하는 것으로 여겨진다. 퍼투주맙과 트라스투주맙의 조합은 HER 신호전달 경로의 보다 포괄적인 이중 차단을 제공하는 것으로 생각된다. IV 허셉틴(Herceptin) 및 화학요법(퍼제타(Perjeta) 기반 요법)과 병용한 퍼제타의 표준 IV 제제는 초기 및 전이성 HER2 양성 유방암 치료에 대해 100개국 이상에서 승인되었다. 신보조 초기 유방암(eBC) 환경에서, 퍼제타 기반 요법은 허셉틴 및 화학요법에 비해 pCR 비율을 거의 두 배로 높이는 것으로 나타났다. 또한, 상기 조합은 보조 eBC 환경에서 침습성 질병의 재발 또는 사망 위험을 유의적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 전이성 환경에서, 상기 조합은 이전에 치료받지 않은(1차) HER2 양성 전이성 유방암 환자에서 전례 없는 생존 이득을 보여주었다.
FDC의 효소 히알루로니다아제는 적절한 동시 투여 치료제를 위해 SC 약물 전달을 가능하게 하고 최적화한다. 재조합 인간 히알루로니다아제 PH20(rHuPH20)은 체내의 천연 당 사슬 또는 글리코사미노글리칸인 히알루로난을 일시적으로 분해하여 다른 주입된 치료 약물의 분산 및 흡수를 돕는 효소이다.
트라스투주맙 및 퍼투주맙은 93% 초과의 서열 동일성을 가지며 단지 총 30 Da 만큼 상이하다. 두 항체 모두 분자량이 대략 148 kDa이며, 거의 동일한 등전점을 가진다. 이들은 동일한 표적(HER2)에 결합하고 생체 내에서 시너지 효과를 낸다. 구조적 및 기능적 유사성으로 인해, 대부분의 일반적인 분석 방법은 상기 복합 제제에 적용할 수 없다.
일 구현예에서, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에 대한 결합 분석으로서,
a. 상기 FDC를 변형된 HER2 ECD 하위도메인을 포함하는 포획 시약과 접촉시키는 단계;
b. 샘플을 검출가능한 항체와 접촉시키는 단계;
c. 상기 검출가능한 항체에 대한 검출 수단을 사용하여 상기 포획 시약에 결합된 항체의 수준을 정량화하는 단계를 포함하는, 결합 분석이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체 및 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에 대한 결합 분석이 제공되고, 이때 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합은 정량화된다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 II를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 2 또는 서열번호 23을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 I, II, III을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 24를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 HER2 하위도메인 IV를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에 대한 결합 분석이 제공되고, 이때 HER2 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합은 정량화된다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 IV를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 4 또는 서열번호 28을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 HER2 하위도메인 II를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 I, III, IV 및 EGFR의 도메인 II를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 29를 포함한다.
일 구현예에서, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에 대한 결합 분석이 제공되고, 이때 상기 결합 분석은 항-HER2 항체 중 하나의 생물학적 활성을 분석하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약에 결합된 항체의 수준을 세포 기반 분석에서 측정된 단리된 항체의 생물학적 활성과 연관시켜 생물학적 활성을 정량화한다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 마이크로타이터(microtiter) 플레이트에 코팅된다. 일 구현예에서, 상기 검출가능한 항체는 항-HER2 항체의 F(ab')2 부분을 표적으로 한다.
일 구현예에서, 상기 결합 분석에서 분석될 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 서열번호 24를 포함하는 단리된 단백질이 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 29를 포함하는 단리된 단백질이 제공된다.
HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 제1 항체 및 제2 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에서 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합을 특이적으로 정량화하기 위한 키트로서,
a. 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 34를 포함하는 단백질을 포획 시약으로서 함유하는 용기,
b. HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합을 정량화하기 위한 지침들을 포함하는, 키트가 추가로 제공된다.
HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체 및 제2 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에서 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합을 특이적으로 정량화하기 위한 키트로서,
a. 서열번호 33, 서열번호 36, 서열번호 3 및 서열번호 4를 포함하는 단백질을 포획 시약으로서 함유하는 용기,
b. HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합을 정량화하기 위한 지침들을 포함하는, 키트가 추가로 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법이 제공되고, 상기 방법은:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하(loading) 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법은 하기의:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다. 일 구현예에서, 상기 분석될 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 조성물을 제조하기 위한 방법으로서, (1) 퍼투주맙, 트라스투주맙, 및 이들의 하나 이상의 변이체를 포함하는 고정 용량 조성물을 생성하는 단계, 및 (2) 이렇게 생성된 조성물을 분석 검정에 적용하여 내부의 변이체(들)의 양을 평가하는 단계를 포함하며, 상기 변이체(들)는: (i) HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, 및 퍼투주맙 리신 당화 변이체, (ii) 퍼투주맙 천연 항체, (iii) 트라스투주맙 천연 항체, (vi) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙을 포함하는, 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공되고, 이때 단계(2)의 분석 검정은:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 단계(2)의 분석 검정은:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다.
일 구현예에서, 단계(1)의 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 단계(1)의 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 23% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 28%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 16%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 23% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 38%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 16%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 9% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 21% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 28%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 23%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 하기의 단계들을 포함하는 방법으로 결정된, 피크 1 내지 3의 합에 대해 23% 미만의 피크 면적(peak area), 피크 4에 대해 적어도 28%의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 적어도 16%의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 12% 미만의 피크 면적을 포함하고, 상기 방법은:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법은 하기의:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 하기의 단계들을 포함하는 방법에서 결정된, 피크 1 내지 3의 합에 대해 23% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 적어도 38%의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 적어도 16%의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 9% 미만의 피크 면적을 포함하고, 상기 방법은:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법은 하기의:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 하기의 단계들을 포함하는 방법에서 결정된, 피크 1 내지 3의 합에 대해 21% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 적어도 28%의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 적어도 23%의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 12% 미만의 피크 면적을 포함하고, 상기 방법은:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법은 하기의:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 하기의 단계들을 포함한 방법에 의해 수득 가능하고, 상기 방법은:
a. 배합 용기에 사전 정의된 양의 퍼투주맙을 첨가하는 단계;
b. 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:1 또는 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:2로 트라스투주맙을 첨가하는 단계;
c. rHuPH20을 첨가하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법이 제공되고, 상기 방법은:
a. RP-HPLC 페닐 컬럼을 제공하는 단계;
b. 상기 RP-HPLC 컬럼에 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)을 부하하는 단계;
c. 0.2 내지 0.4 mL/분의 유량으로 2개의 항-HER2 항체를 분리하는 단계를 포함하며, 이때 컬럼 온도는 64℃ 내지 76℃이다.
일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함한다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 단계 c)의 분리는 물-2-프로판올/아세토니트릴 구배에 의해 달성된다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 상기 단계 c)의 유량은 약 0.3 mL/분이다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 상기 항체들은 10 내지 20분에 걸쳐 분리된다. 상기 일 구현예에서, 상기 항체들은 15분에 걸쳐 분리된다. 일 구현예에서, 상기 항체들은 0.3 mL/분의 유량으로 15분에 걸쳐 분리된다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 상기 컬럼 온도는 70℃ +/- 2℃이다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 상기 페닐 컬럼은 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl column, Acclaim Phenyl-1 (Dionex), Pursuit® XRs Diphenyl, Pinnacle® Biphenyl, Zorbax® Eclipse® Plus Hexyl Phenyl, Ascentis Phenyl, 및 Agilent AdvanceBio RP mAb Diphenyl의 군으로부터 선택되는 컬럼이다.
도 1은 HER2 단백질 구조, 및 이의 세포외 도메인의 도메인 I-IV(각각 서열번호 1-4)에 대한 아미노산 서열을 도시하는 개략도를 제공한다.
도 2a 및 도 2b는 쥐 단일클론 항체 2C4(각각 서열번호 5 및 6)의 가변 경쇄(VL)(도 2a) 및 가변 중쇄(VH)(도 2b) 도메인; 변이체 574/퍼투주맙(각각 서열번호 7 및 8)의 VL 및 VH 도메인, 및 인간 VL 및 VH 공통 프레임워크(hum κ1, 경쇄 카파 하위군 I; humIII, 중쇄 하위군 III)(각각 서열번호 9 및 10)의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다. 별표는 퍼투주맙의 가변 도메인과 쥐 단일클론 항체 2C4 사이의 차이 또는 퍼투주맙의 가변 도메인과 인간 프레임워크 사이의 차이를 식별한다. 상보성 결정 영역(CDR)은 괄호 안에 있다.
도 3a 및 도 3b는 퍼투주맙 경쇄(도 3a; 서열번호 11) 및 중쇄(도 3b; 서열번호 12)의 아미노산 서열을 도시한다. CDR은 굵게 표시된다. 경쇄 및 중쇄의 계산된 분자량은 23,526.22 Da 및 49,216.56 Da(환원된 형태의 시스테인)이다. 탄수화물 모이어티는 중쇄의 Asn 299에 부착된다.
도 4a 및 도 4b는 트라스투주맙 경쇄(도 4a; 서열번호 13) 및 중쇄(도 4b; 서열번호 14)의 아미노산 서열을 각각 도시한다. 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인의 경계는 화살표로 표시된다.
도 5a 및 도 5b는 변이체 퍼투주맙 경쇄 서열(도 5a; 서열번호 15) 및 변이체 퍼투주맙 중쇄 서열(도 5b; 서열번호 16)을 각각 도시한다.
도 6은 HER2 세포외 도메인 및 본원에 기재된 ELISA 검정에 유용한 포획 시약의 개략도를 도시한다. P-HER2 변이체: 퍼투주맙 역가를 분석하기 위한 변형된 HER2 ECD. T-HER2 변이체: 트라스투주맙 역가를 분석하기 위한 변형된 HER2 ECD.
도 7a 및 도 7b는 세포 기반 분석의 선택적 민감도를 도시한다. 도 7a: MDA-MB-175 VII 세포를 사용한 퍼투주맙 항증식 분석. 도 7b: BT-474 세포를 사용한 트라스투주맙 항증식 분석.
도 8a 및 도 8b는 세포 기반 항증식 분석에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 상보적 메커니즘을 도시한다. 도 8a: 퍼투주맙 항증식 분석: 트라스투주맙을 1:1 비율로 첨가하면, 용량-반응 곡선이 더 낮은 농도로 이동한다. 도 8b: 트라스투주맙 항증식 분석: 퍼투주맙을 1:1 비율로 첨가하면, 용량-반응 곡선이 더 낮은 농도로 조금 이동한다.
도 9a 및 도 9b는 세포 기반 항증식 분석의 마스킹 효과를 도시한다. 도 9a: 퍼투주맙 항증식 분석: HER2에 대한 퍼투주맙 돌연변이체(HC S55A)의 크게 감소된 친화도(실선 기호); 트라스투주맙의 첨가 시 퍼투주맙 돌연변이 친화성 손실의 마스킹(열린 기호). 도 9b: 트라스투주맙 항증식 분석: HER2에 대한 트라스투주맙 돌연변이체(LC H91A)의 크게 감소된 친화도(실선 기호); 퍼투주맙의 첨가 시 트라스투주맙 돌연변이 친화성 손실의 마스킹(열린 기호).
도 10은 퍼투주맙 ELISA의 대표적인 용량-반응 곡선을 도시한다.
도 11은 트라스투주맙 ELISA의 대표적인 용량-반응 곡선을 도시한다.
도 12는 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 전하 변이체를 분석하기 위해 제공된 IEC 방법의 대표적인 크로마토그램을 도시한다.
도 13은 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 약품, 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 IE-HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 14a 및 도 14B는 ELISA에서 HER2 친화성 돌연변이체를 도시한다. 도 14a: 퍼투주맙 ELISA: 퍼투주맙(실선 기호)과 비교하여 HER2(열린 기호)에 대한 퍼투주맙 돌연변이체(HC S55A)의 결합 활성이 크게 감소하였다. 도 14b: 트라스투주맙 ELISA: 트라스투주맙(실선 기호)과 비교하여 HER2(열린 기호)에 대한 트라스투주맙 돌연변이체(LC H91A)의 친화도가 크게 감소하였다.
도 15는 FDC LD 참조 표준의 단백질 함량을 분석하기 위한 예시적인 RP-UHPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 16은 FDC MD 참조 표준의 단백질 함량을 분석하기 위한 예시적인 RP-UHPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 쥐 단일클론 항체 2C4(각각 서열번호 5 및 6)의 가변 경쇄(VL)(도 2a) 및 가변 중쇄(VH)(도 2b) 도메인; 변이체 574/퍼투주맙(각각 서열번호 7 및 8)의 VL 및 VH 도메인, 및 인간 VL 및 VH 공통 프레임워크(hum κ1, 경쇄 카파 하위군 I; humIII, 중쇄 하위군 III)(각각 서열번호 9 및 10)의 아미노산 서열의 정렬을 도시한다. 별표는 퍼투주맙의 가변 도메인과 쥐 단일클론 항체 2C4 사이의 차이 또는 퍼투주맙의 가변 도메인과 인간 프레임워크 사이의 차이를 식별한다. 상보성 결정 영역(CDR)은 괄호 안에 있다.
도 3a 및 도 3b는 퍼투주맙 경쇄(도 3a; 서열번호 11) 및 중쇄(도 3b; 서열번호 12)의 아미노산 서열을 도시한다. CDR은 굵게 표시된다. 경쇄 및 중쇄의 계산된 분자량은 23,526.22 Da 및 49,216.56 Da(환원된 형태의 시스테인)이다. 탄수화물 모이어티는 중쇄의 Asn 299에 부착된다.
도 4a 및 도 4b는 트라스투주맙 경쇄(도 4a; 서열번호 13) 및 중쇄(도 4b; 서열번호 14)의 아미노산 서열을 각각 도시한다. 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인의 경계는 화살표로 표시된다.
도 5a 및 도 5b는 변이체 퍼투주맙 경쇄 서열(도 5a; 서열번호 15) 및 변이체 퍼투주맙 중쇄 서열(도 5b; 서열번호 16)을 각각 도시한다.
도 6은 HER2 세포외 도메인 및 본원에 기재된 ELISA 검정에 유용한 포획 시약의 개략도를 도시한다. P-HER2 변이체: 퍼투주맙 역가를 분석하기 위한 변형된 HER2 ECD. T-HER2 변이체: 트라스투주맙 역가를 분석하기 위한 변형된 HER2 ECD.
도 7a 및 도 7b는 세포 기반 분석의 선택적 민감도를 도시한다. 도 7a: MDA-MB-175 VII 세포를 사용한 퍼투주맙 항증식 분석. 도 7b: BT-474 세포를 사용한 트라스투주맙 항증식 분석.
도 8a 및 도 8b는 세포 기반 항증식 분석에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 상보적 메커니즘을 도시한다. 도 8a: 퍼투주맙 항증식 분석: 트라스투주맙을 1:1 비율로 첨가하면, 용량-반응 곡선이 더 낮은 농도로 이동한다. 도 8b: 트라스투주맙 항증식 분석: 퍼투주맙을 1:1 비율로 첨가하면, 용량-반응 곡선이 더 낮은 농도로 조금 이동한다.
도 9a 및 도 9b는 세포 기반 항증식 분석의 마스킹 효과를 도시한다. 도 9a: 퍼투주맙 항증식 분석: HER2에 대한 퍼투주맙 돌연변이체(HC S55A)의 크게 감소된 친화도(실선 기호); 트라스투주맙의 첨가 시 퍼투주맙 돌연변이 친화성 손실의 마스킹(열린 기호). 도 9b: 트라스투주맙 항증식 분석: HER2에 대한 트라스투주맙 돌연변이체(LC H91A)의 크게 감소된 친화도(실선 기호); 퍼투주맙의 첨가 시 트라스투주맙 돌연변이 친화성 손실의 마스킹(열린 기호).
도 10은 퍼투주맙 ELISA의 대표적인 용량-반응 곡선을 도시한다.
도 11은 트라스투주맙 ELISA의 대표적인 용량-반응 곡선을 도시한다.
도 12는 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 전하 변이체를 분석하기 위해 제공된 IEC 방법의 대표적인 크로마토그램을 도시한다.
도 13은 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 약품, 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 IE-HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 14a 및 도 14B는 ELISA에서 HER2 친화성 돌연변이체를 도시한다. 도 14a: 퍼투주맙 ELISA: 퍼투주맙(실선 기호)과 비교하여 HER2(열린 기호)에 대한 퍼투주맙 돌연변이체(HC S55A)의 결합 활성이 크게 감소하였다. 도 14b: 트라스투주맙 ELISA: 트라스투주맙(실선 기호)과 비교하여 HER2(열린 기호)에 대한 트라스투주맙 돌연변이체(LC H91A)의 친화도가 크게 감소하였다.
도 15는 FDC LD 참조 표준의 단백질 함량을 분석하기 위한 예시적인 RP-UHPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 16은 FDC MD 참조 표준의 단백질 함량을 분석하기 위한 예시적인 RP-UHPLC 크로마토그램을 도시한다.
I. 정의
본 특허 명세서에서 사용되는 "약"이라는 용어는 제공된 특정 값이 특정한 정도까지 가변될 수 있음을 명시하는, 예컨대, 예를 들어, +10% 범위의 변화가 상기 주어진 값에 포함됨을 의미한다. 일 구현예에서, +/- 5% 범위의 변화는 상기 주어진 값에 포함된다.
"HER 수용체"는 HER 수용체 계열에 속하는 수용체 단백질 티로신 키나아제이며 EGFR, HER2, HER3 및 HER4 수용체를 포함한다. 상기 HER 수용체는 일반적으로 HER 리간드에 결합하고 그리고/또는 다른 HER 수용체 분자와 이합체화할 수 있는 세포외 도메인; 친유성 막관통 도메인; 보존된 세포내 티로신 키나아제 도메인; 및 인산화될 수 있는 여러 티로신 잔기를 수반하는 카르복실 말단 신호전달 도메인을 포함할 것이다. 상기 HER 수용체는 "천연 서열" HER 수용체 또는 이의 "아미노산 서열 변이체"일 수 있다. 바람직하게는, 상기 HER 수용체는 천연 서열 인간 HER 수용체이다.
표현 "ErbB2" 및 "HER2"는 본원에서 함께 사용되며, 예를 들어, Semba et al., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985) 및 Yamamoto et al. Nature 319:230-234 (1986) (Genebank accession number X03363)에 기재된 인간 HER2 단백질을 지칭한다. 용어 "erbB2"는 인간 ErbB2를 부호화하는 유전자를 지칭하고 "neu"는 랫트 p185neu를 부호화하는 유전자를 의미한다. 바람직한 HER2는 천연 서열 인간 HER2이다.
본원에서, "HER2 세포외 도메인" 또는 "HER2 ECD"는 이의 단편을 포함하여 세포막에 고정되거나 순환하는 세포 외부에 있는 HER2의 도메인을 지칭한다. HER2의 아미노산 서열은 도 1에 나타내었다. 일 구현예에서, HER2의 세포외 도메인은 4개의 하위도메인을 포함할 수 있다: “하위도메인 I”(약 1-195로부터의 아미노산 서열; 서열번호 1), “하위도메인 Ii”(약 196-319로부터의 아미노산 서열; 서열번호 2), “하위도메인 III”(약 320-488로부터의 아미노산 서열: 서열번호 3), 및 “하위도메인 IV”(약 489-630로부터의 아미노산 서열; 서열번호 4)(신호 펩티드가 없는 잔기 넘버링). Garrett et al. Mol. Cell. 11: 495-505 (2003), Cho et al. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004), and Plowman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1746-1750 (1993) 및 본원의 도 1을 참조. "재조합 HER2 세포외 하위도메인" 또는 "재조합 HER2 ECD 하위도메인"은 각각의 천연 HER2 ECD 하위도메인의 전체 길이 또는 절단된 버전을 포함한다. 변형된 HER2 ECD의 형태가 천연 HER2 ECD의 형태와 최대한 가깝도록 하기 위해, 재조합 HER2 ECD 하위도메인은 최대 6개의 아미노산, 바람직하게는 이의 C 말단에서 절단될 수 있다.
"항-HER2 항체" 또는 "HER2 항체"는 HER2 수용체에 결합하는 항체이다. 선택적으로, HER2 항체는 HER2 활성화 또는 기능을 추가로 방해한다. 본원에서 관심이 되는 항-HER2 항체는 퍼투주맙 및 트라스투주맙이다.
HER2의 "세포외 하위도메인 II에 결합하는" 항체는 도메인 II(서열번호 2) 및 임의적으로 HER2의 다른 하위도메인(들), 예컨대, 하위도메인 I 및 III(각각 서열번호 1 및 3)의 잔기에 결합한다. 바람직하게는, 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체는 HER2의 세포외 하위도메인 I, II 및 III 사이의 접합부에 결합한다. 일 구현예에서, 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체는 퍼투주맙 또는 이의 변이체이다.
본원의 목적을 위해, 함께 사용되는 "퍼투주맙" 및 "rhuMAb 2C4"는 서열번호 7 및 8의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 아미노산을 각각 포함하는 항체를 지칭한다. 퍼투주맙이 원형 항체인 경우, 이는 바람직하게는 IgG1 항체를 포함하고; 일 구현예에서, 서열번호 11 또는 15의 경쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 12 또는 16의 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 상기 항체는 재조합 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에 의해 임의적으로 생성된다. 본원에서 용어 "퍼투주맙" 및 "rhuMAb 2C4"는 미국 의약품 성분명(United States Adopted Name, USAN) 또는 국제 일반명(INN): 퍼투주맙을 갖는 약물의 복제약(biosimilar) 버전을 포함한다.
HER2의 "세포외 하위도메인 IV에 결합하는" 항체는 도메인 IV(서열번호 4)의 잔기 및 임의적으로 HER2의 다른 하위도메인(들)의 잔기에 결합한다. 일 구현예에서, 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체는 트라스투주맙 또는 이의 변이체이다.
본원의 목적을 위해, 함께 사용되는 "트라스투주맙" 및 “rhuMAb4D5"는 서열번호 13 및 14로부터의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 항체를 지칭한다. 트라스투주맙이 원형 항체인 경우, 이는 바람직하게는 IgG1 항체를 포함하고; 일 구현예에서, 서열번호 13의 경쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 14의 중쇄 아미노산 서열를 포함한다. 상기 항체는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에 의해 임의적으로 생성된다. 본원에서 용어 "트라스투주맙" 및 "rhuMAb4D5"는 미국 의약품 성분명(USAN) 또는 국제 일반명(INN): 트라스투주맙을 갖는 약물의 복제약(biosimilar) 버전을 포함한다.
용어 "복합제제"는 본원에서, 예를 들어, 피하(SC) 투여를 위해 함께 제형화된 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 단일의 즉시 사용가능한 약학적 제제를 포함하여, 2개 이상의 활성 성분을 포함하는 단일의 즉시 사용가능한 약학적 제제를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "고정 용량 조합” 또는 “FDC”는 본원에서, 예를 들어, 피하(SC) 투여를 위해 함께 제형화된 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 단일의 즉시 사용가능한 약학적 제제를 포함하여, 2개 이상의 활성 성분을 포함하는 단일의 즉시 사용가능한 약학적 제제를 지칭하기 위해 사용된다. "퍼투주맙 트라스투주맙 FDC"는 퍼투주맙, 트라스투주맙 및 임의적으로 히알루로니다아제를 포함한다.
용어 “히알루로니다아제” 또는 “히알루로니다아제 효소”는 동물계에서 발견되는 일군의 일반적으로 중성 또는 산 활성 효소이다. 히알루로니다아제는 기질 특이성 및 작용 기전에 대하여 가변된다(WO 2004/078140). 히알루로니다아제의 3가지 일반적인 부류가 있다: 1. 사당류 및 육당류를 주요 최종 산물로서 갖는 엔도-β-N-아세틸헥소스아미니다아제인 포유류형 히알루로니다아제(EC 3.2.1.35). 이들은 가수분해 활성 및 글리코시드 전달효소 활성 둘 모두를 가지고, 히알루로난 및 콘드로이틴 황산염(CS), 일반적으로 C4-S 및 C6-S를 분해할 수 있다. 2. 세균 히알루로니다아제(EC 4.2.99.1)는 히알루로난 및 다양한 정도로 CS 및 DS를 분해한다. 이들은 일차적으로 이당류 최종 산물을 산출하는 베타 제거 반응에 의해 작동하는 엔도-β-N-아세틸헥소스아미니다아제이다. 3. 거머리, 다른 기생충 및 갑각류로부터의 히알루로니다아제(EC 3.2.1.36)는 β1-3 연쇄의 가수분해를 통해 사당류 및 육당류 최종 산물을 산출하는 엔도-베타-글루쿠론산 분해효소이다. 포유류 히알루로니다아제는 2가지 군으로 더 분할될 수 있다: 중성 활성 효소 및 산 활성 효소. 히알루로니다아제 유사 효소는 또한 일반적으로 인간 HYAL2 및 인간 PH20과 같은 글리코실포스파티딜 이노시톨 앵커를 통해 원형질막에 고정되는 것[Danilkovitch-Miagkova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100(8):4580-4585; Phelps et al., Science 1988; 240(4860): 1780-1782], 및 인간 HYAL1과 같이 일반적으로 가용성인 것을 특징으로 할 수 있다[Frost, I. G. et al., "Purification, cloning, and expression of human plasma hyaluronidase", Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 236(1):10-15]. 소 PH20은 원형질막에 매우 느슨하게 부착되어 있으며 포스포리파아제 민감 앵커를 통해 고정되지 않는다[Lalancette et al., Biol. Reprod., 2001; 65(2):628-36]. 소 히알루로니다아제의 이러한 고유한 특질은 임상적 사용을 위한 추출물로서 가용성 소 고환 히알루로니다아제의 사용을 가능하게 하였다(Wydase™, Hyalase™). 다른 PH20 종은 일반적으로 용제 또는 리파아제의 사용 없이는 가용성이 아닌 지질 고정된 효소이다. 예를 들면, 인간 PH20은 GPI 앵커를 통해 원형질막에 고정된다. 자연 발생 마카크 정자 히알루로니다아제는 가용성 형태 및 막 결합된 형태 둘 모두에서 발견된다. 64 kDa 막 결합된 형태는 pH 7.0에서 효소 활성을 보유하는 반면, 54 kDa 형태는 pH 4.0에서만 활성이다[Cherr et al., Dev. Biol., 1996; 10; 175(1): 142-53]. WO2006/091871은 진피로의 치료 약물의 투여를 용이하게 하는 가용성 히알루로니다아제 당단백질(sHASEGP)을 기재한다. 세포외 공간에서 HA를 신속하게 해중합함으로써, sHASEGP는 간질의 점도를 감소시키고, 따라서 수력학적 전도도를 증가시키며, 더 큰 용적이 SC 조직 내로 안전하고 편안하게 투여될 수 있도록 한다. 바람직한 히알루로니다아제는 인간 히알루로니다아제, 가장 바람직하게는 rHuPH20(보르히알루로니다아제 알파)으로서 공지된 재조합 인간 히알루로니다아제이다. rHuPH20은 N-아세틸 글루코사민의 C1 위치 및 글루쿠론산의 C4 위치 사이의 β-1,4 연쇄의 가수분해에 의해 히알루로난을 해중합하는 중성 및 산 활성 β-1,4 글리코실 가수분해효소 계열의 구성요소이다. EU 국가에서 승인된 히알루로니다아제 제품은 Hylase® "Dessau" 및 Hyalase®를 포함한다. 미국에서 승인된 동물성 히알루로니다아제 제품은 VitraseTM, HydaseTM, 및 AmphadaseTM을 포함한다.
rHuPH20은 현재 치료 용도로 입수 가능한 최초이자 유일한 재조합 인간 히알루로니다아제 효소이다. rHuPH20(HYLENEX™)의 아미노산 서열은 일반적으로 공지되어 있고 CAS 등록 번호 75971-58-7 하에 입수 가능하다. 대략적인 분자량은 61kDa이다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 히알루로니다아제를 임의적으로 2000 U/mL의 농도로 포함한다.
본원에서 “부하” 용량은 일반적으로 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함한 후, 이의 하나 이상의 유지 용량(들)이 뒤따른다. 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 부하 용량(LD)은 40 mg/mL의 트라스투주맙, 80 mg/mL의 퍼투주맙 및 2000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
본원에서 “유지” 용량은 치료 기간에 걸쳐 상기 환자에게 투여되는 치료제의 하나 이상의 용량을 지칭한다. 일반적으로, 상기 유지 용량은 대략 매주, 대략 2주마다, 대략 3주마다, 또는 대략 4주마다, 바람직하게는 3주마다 간격을 둔 치료 간격으로 투여된다. 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 유지 용량(MD)은 60 mg/mL의 트라스투주맙, 60 mg/mL의 퍼투주맙 및 2000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "포획 시약"은 분석물(예컨대, 항-HER2 항체)에 결합할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 바람직하게는, "포획 시약"은 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합에서 항-HER2 항체에 의해 특이적으로 결합되는 임의의 작용제를 지칭한다. 고정 용량 조합에서 2개의 항-HER2 항체 중 하나의 결합을 구체적으로 분석하려면, 상기 포획 시약은 해당 항체에 대해 특이적이어야 한다; 예컨대, 분석할 항체는 FDC의 제2 항-HER2 항체보다 포획 시약에 대해 더 높은 결합 친화도 및/또는 특이성을 가져야 한다. 일 구현예에서, 제공된 분석에서 포획 시약은 변형된 HER2 ECD이다.
"변형된 HER2 ECD"는 하나 이상의 재조합 HER2 ECD 하위도메인을 포함하는 유전적으로 조작된 단백질 또는 펩티드이다. HER2 ECD는 FDC에서 평가할 항-HER2 항체 중 하나가 결합할 수 있는 반면 FDC의 제2 항-HER2 항체는 이에 결합하지 않도록 변형된다. 이는 제2 항-HER2 항체가 결합하는 HER2 ECD 하위도메인을 생략하거나 이를 항-HER2 항체 중 하나에 의해 결합되지 않는 구조적으로 가까운 하위도메인으로 대체함으로써 달성된다. 바람직하게는, 변형된 HER2 ECD는 천연 HER2 ECD를 가능한 한 가깝게 모방하도록 구성된다. 하위도메인은 전체 길이이거나, N 또는 C 말단에서 몇 개의 아미노산으로 단축될 수 있다. C 말단에서 약 4 내지 5개의 아미노산으로 단축된 하나 이상의 재조합 HER2 ECD 하위도메인을 사용할 때 HER2 ECD의 3차원 구조의 완전성이 유지되거나 개선된다는 것이 본 발명의 발명자들에 의해 발견되었다.
본원에서 용어 “Fc 도메인”은 면역글로불린 중쇄의 C 말단 도메인을 정의하기 위해 사용된다. 상기 Fc 도메인은 다양한 기원, 예컨대, 쥐, 랫트, 염소 또는 인간 기원일 수 있다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 가변될 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 도메인은 일반적으로 위치 Cys226 또는 Pro230의 아미노산 잔기로부터 이의 카르복실 말단까지 늘어나는 것으로 정의된다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 면역글로불린 중쇄의 잔기의 넘버링은 본원에서 명시적으로 원용된 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)에서와 같이 EU 색인의 넘버링이다. "카바트(Kabat)에서와 같은 EU 색인"은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "검출가능한 항체"는 검출할 분석물(즉, 항-HER 2 항체)의 존재 및/또는 양을 평가하는 데 사용할 수 있는 검출가능한 신호를 생성할 수 있는 작용제 또는 검출가능한 표지에 연결된 항체를 지칭한다.
용어 "표지" 또는 "검출가능한 표지"는 검출가능한 항체에 연결될 수 있는 임의의 화학적 기 또는 모이어티이다. 검출가능한 표지의 예는 발광 표지(예컨대, 형광, 인광성, 화학발광, 생물발광 및 전기화학발광 표지), 방사성 표지, 효소, 입자, 자성 물질, 전기활성 종 등을 포함한다. 대안적으로, 검출가능한 표지는 특이적 결합 반응에 참여함으로써 이의 존재를 신호로 전달할 수 있다. 상기 표지의 예는 합텐, 항체, 비오틴, 스트렙타비딘, his 태그, 니트릴로트리아세트산, 글루타티온 S 전달효소, 글루타티온 등을 포함한다.
용어 “검출 수단”은 신호 리포팅(reporting)을 통해 검출가능한 항체의 존재를 검출하는 데 이용된 모이어티 또는 기술을 지칭하고, 상기 리포팅은 이후 분석에서 판독된다. "광발광(photoluminescence)"은 물질이 빛(또는 전자기 방사선 또는 emr이라고도 함)의 해당 물질에 의한 흡수 후에 발광하는 과정이다. 형광 및 인광은 서로 상이한 두 가지 유형의 광발광이다. "화학발광" 과정은 화학 반응에 의해 발광 종의 생성을 수반한다. "전기-화학발광" 또는 "ECL"은 종, 예컨대, 관심이 되는 항체가 적절한 주변 화학적 환경에서 전기화학적 에너지에 대한 상기 종의 노출 시 발광하는 과정이다.
본원에서 사용되는 용어 "ELISA"(효소 결합 면역흡착 검정으로도 공지됨)는 주로 생물학적 샘플에서 항체의 존재를 검출하기 위해 사용되는 생화학적 기술을 의미한다. 상기 적용의 목적을 위해, ELISA 기술은 고정 용량 조합에서 항-HER2 항체의 검출 및 정량화에 사용된다. 전형적으로, ELISA 기반 분석의 경우, 포획 시약이 고정되거나 고정될 수 있다.
본원에서, "역가"는 생물학적 치료제의 치료 활성 또는 의도된 생물학적 효과를 의미한다. 생물학적 치료제의 역가는 상기 생물학적 치료제의 활성 성분의 생물학적 활성을 측정하거나 정량화함으로써 결정될 수 있다.
본원에서 단일클론 항체의 "생물학적 활성"은 항원에 결합하고, 시험관내에서 또는 생체내에서 측정될 수 있는 측정 가능한 생물학적 반응을 발생시키는 항체의 능력을 지칭한다. 일 구현예에서, 상기 생물학적 활성은 본원에 제공된 바와 같은 결합 분석에서 포획 제제에 결합하는 능력을 지칭한다. 일 구현예에서, FDC에서 항-HER2 항체의 결합은 인간 유방암 세포주에서 증식을 억제하는 단일 항체 제제에서 항-HER2 항체의 능력과 상관관계가 있다. 퍼투주맙 시험에 적합한 인간 유방암 세포주는 MDA-MB-175-VII이다. 트라스투주맙 시험에 적합한 인간 유방암 세포주는 BT-474이다.
용어 “항체”는 본원에서 가장 넓은 의미에서 사용되고, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체), 및 항체 단편(이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 하면)을 구체적으로 포함한다.
비인간(예컨대, 설치류) 항체의 “인간화” 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분에 대해, 인간화된 항체는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이고, 이때 상기 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기들은 목적하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 종(공여자 항체)의 초가변 영역 기원으로부터의 잔기들에 의해 대체된다. 일부 경우들에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 잔기들(FR)은 상응하는 비인간 잔기들에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정밀화하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 일반적으로 둘의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 이 때 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비인간 면역글로불린의 초가변 루프에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 면역글로불린 서열의 FR이다. 상기 인간화 항체는 선택적으로 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부분을 또한 포함할 것이다. 추가적인 세부사항에 대해서는, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)을 참조한다. 인간화 HER2 항체는 본원에 원용된 미국 특허 제5,821,337호의 표 3에 기재된 트라스투주맙(HERCEPTIN®); 및 본원에 기재되고 정의된 퍼투주맙과 같은 인간화 2C4 항체를 구체적으로 포함한다.
본원에서 "원형 항체"는 2개의 항원 결합 영역 및 Fc 영역을 포함하는 항체이다. 바람직하게는, 상기 원형 항체는 기능적 Fc 영역을 갖는다.
"항체 단편"은 원형 항체의 부분을 포함한다, 바람직하게는 이의 항원 결합 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자; 그리고 항체 단편(들)으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
"천연 항체"는 통상적으로, 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성되는 약 150,000 달톤의 이종사합체성 당단백질이다. 각 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 연결되고, 반면 이황화 연쇄의 숫자는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄 사이에서 서로 다르다. 각 중쇄와 경쇄는 또한, 규칙적으로 이격된 사슬내 이황화 다리를 갖는다. 각 중쇄는 한쪽 단부에서 가변 도메인(VH), 그 이후에 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각 경쇄는 한쪽 끝에는 가변 도메인(VL)을 갖고 이의 다른 쪽 끝에는 불변 도메인이 갖는다. 상기 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고 경쇄 가변 도메인은 상기 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 인터페이스를 형성하는 것으로 생각된다.
본원에서 사용될 때, 용어 “초가변 영역”은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 상기 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"(예컨대, 경쇄 가변 도메인에서의 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3), 중쇄 가변 도메인에서의 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)로부터의 아미노산 잔기 및/또는 경쇄 가변 도메인에서의 "초가변 루프"(예컨대, 잔기 26-32(L1), 50-52(L2) 및 91-96(L3), 및 중쇄 가변 영역에서의 26-32(H1), 53-55(H2) 및 96-101(H3))로부터의 해당 잔기; Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))를 일반적으로 포함한다. “프레임워크 영역” 또는 “FR” 잔기는 본원에서 정의된 초가변 영역 잔기 이외에 가변 도메인 잔기이다.
이의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라서, 원형 항체는 상이한 부류에 배정될 수 있다. 원형 항체에는 5가지 주요 부류가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이며, 이들 중 몇몇은 하위부류(동형), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가 분류될 수 있다. 항체의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다. 상이한 부류의 면역글로불린의 하위단위 구조 및 3차원 구성은 일반적으로 공지되어 있다.
"네이키드(naked) 항체"는 세포독성 모이어티 또는 방사성표지와 같은 이종 분자에 접합되지 않은 항체이다.
“친화성 성숙된” 항체는 변경(들)을 보유하지 않는 모 항체와 비교하여, 항원에 대한 항체의 친화성을 개선하는 하나 이상의 초가변 영역에서 하나 이상의 변경을 갖는 항체이다. 바람직한 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대한 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화도를 가질 것이다. 친화도 성숙 항체는 당해 분야에서 공지된 절차에 의해 생성된다. Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992)은 VH 및 VL 도메인 셔플링(shuffling)에 의한 친화도 성숙을 기재한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이생성은 하기에 기재된다: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); 및 Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
“바이알”은 액체 또는 동결 건조된 제제를 유지하기 적합한 용기이다. 일 구현예에서, 상기 바이알은 일회용 바이알, 예컨대, 마개가 있는 10 mL 또는 20 mL 일회용 바이알, 예컨대 20 mm 마개가 있는 10 mL 일회용 유리 바이알이다.
본원에 사용된 바와 같이, "용출"은 양이온 교환 물질을 둘러싼 완충액의 이온 강도를 변경하여 완충액이 이온 교환 물질의 전하를 띤 자리를 두고 분자와 경쟁하도록 양이온 교환 물질로부터 관심 단백질(예컨대, 항체)을 제거하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "크로마토그래피"는 혼합물에서 관심 용질, 예컨대, 관심 단백질이 흡착제를 통한 혼합물의 여과에 의해 혼합물의 다른 용질과 분리되는 과정을 지칭하며, 이는 상기 과정의 특정 완충 조건하에서 파이, 소수성, 크기 및 구조와 같은 용질의 특성으로 인해 다소 강하게 용질을 흡착하거나 유지한다.
용어 "이온 교환" 및 "이온 교환 크로마토그래피"는 이온화가능한 관심 용질(예컨대, FDC의 항체 및 이의 산성 및 염기성 변이체)이 적절한 pH 및 전도도 조건하에서 고체상 이온 교환 물질에 연결된(예컨대, 공유 결합에 의해) 반대로 하전된 리간드와 상호작용하여, 상기 관심 용질이 혼합물의 용질 불순물 또는 오염 물질보다 많거나 적은 하전된 화합물과 비특이적으로 상호 작용하도록 하는 색층 분석 과정을 지칭한다.
"이온 교환 크로마토그래피"는 구체적으로 양이온 교환(CEX), 음이온 교환 및 혼합 모드 크로마토그래피를 포함한다.
“양이온 교환 물질” 또는 “CEX 물질”은 음전하로 하전되고 고체상을 통과하는 수용액에서 양이온과 교환을 위한 유리 양이온을 갖는 상기 고체상을 지칭한다. 양이온 교환 물질을 형성하기에 적합한 고상에 부착된 임의의 음으로 하전된 리간드, 예컨대, 카르복실레이트, 술포네이트 및 하기에 기재된 기타가 사용될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 양이온 교환 물질은, 예를 들어, 술폰산염 기반 군(예컨대, MonoS, MiniS, Source 15S 및 30S, SP Sepharose Fast Flow™, SP Sepharose High Performance(출처: GE Healthcare), Toyopearl SP-650S 및 SP-650M(출처: Tosoh), Macro-Prep High S(출처: BioRad), Ceramic HyperD S, Trisacryl M 및 LS SP 그리고 Spherodex LS Sp(출처: Pall Technologies)); 설포에틸 기반 군(예컨대, Fractogel Se(출처: EMD), Poros S-10 및 S-20(출처: Applied Biosystems)); 설포프로필 기반 군(예컨대, TSK Gel SP 5PW 및 SP-5PW-HR(출처: Tosoh), Poros HS-20 및 HS 50(출처: Applied Biosystems)); 설포이소부틸 기반 군(예컨대, Fractogel EMD SO3(출처: EMD); 설폭시에틸 기반 군(예컨대, SE52, SE53 및 Express-Ion S(출처: Whatman)), 카르복시메틸 기반 군(예컨대, CM Sepharose Fast Flow(출처: GE Healthcare), Hydrocell CM(출처: Biochrom Labs Inc.), Macro-Prep CM(출처: BioRad), Ceramic HyperD CM, Trisacryl M CM, Trisacryl LS CM(출처: Pall Technologies), Matrx Cellufine C500 및 C200(출처: Millipore), CM52, CM32, CM23 및 Express -Ion C(출처: Whatman), Toyopearl CM-650S, CM-650M 및 CM-650C(출처: Tosoh);술폰산 및 카르복실산 기반 군(예컨대, BAKERBOND Carboxy-Sulfon(출처: J.T. Baker)); 카르복실산 기반 군(예컨대, WP CBX(출처: J.T Baker), DOWEX MAC-3(출처: Dow Liquid Separations), Amberlite Weak Cation Exchangers, DOWEX Weak Cation Exchanger, 및 Diaion Weak Cation Exchangers(출처: Sigma-Aldrich) 및 Fractogel EMD COO(EMD); 술폰산 기반 군(예컨대, Hydrocell SP(출처: Biochrom Labs Inc.), DOWEX Fine Mesh Strong Acid Cation Resin(출처: Dow Liquid Separations), UNOsphere S, WP Sulfonic(출처: J. T. Baker), Sartobind S 멤브레인(출처: Sartorius), Amberlite Strong Cation Exchangers, DOWEX Strong Cation 및 Diaion Strong Cation Exchanger(출처: Sigma-Aldrich)); 및 오르토포스페이트 기반 군(예컨대, PI 1(출처: Whatman))을 갖는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
하전된 기/치환기의 화학적 특성에 따라, "이온 교환 크로마토그래피 물질"은 공유 결합된 하전된 치환기의 강도에 따라 강하거나 약한 이온 교환 물질로 분류될 수 있다. 본원에서 사용된 "강한 양이온 교환 물질" 또는 "(SCX) 물질"은 설폰산 기반 기, 예컨대, 설폰산염, 설포프로필 기, 폴리스티렌 설폰산 나트륨 또는 폴리AMPS(폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설폰산)를 갖는다.
단백질 또는 항체의 "등전점" 또는 "pI"는 단백질 또는 항체의 순 전하가 중성인 pH 값에 해당한다. 상기 pI는 표준 실험 방법, 예를 들어, 등전 초점 또는 계산 방법("이론적 pI")에 의해 결정될 수 있다. 전산 방법의 예는 무료 온라인 표준 도구인 "ExPASy"(http://web.expasy.org/compute_pi/)가 있으며, 이는 단백질 또는 항체의 아미노산 서열을 기반으로 pI를 계산한다. 트라스투주맙의 이론적 pI는 8.4이고 퍼투주맙의 이론적 pI는 8.7이다.
"이동상"은 크로마토그래피 시스템을 통해 흐르는 액체 또는 기체로서, 분리할 물질을 고정상에서 상이한 속도로 이동시킨다. 바람직하게는, 상기 이동상은 액체이다. 일 예에서, 상기 이동상은 부하 완충액("이동상 A") 또는 용출 완충액(이동상 B)일 수 있다.
"부하 완충액"은 표적 분자가 이온 교환 크로마토그래피 물질의 리간드와 효과적으로 상호 작용하고 다른 모든 분자가 컬럼을 통해 세척될 때 친화성 매질에 의해 유지되도록 하는 조건을 제공한다.
"용출 완충액"은 처음에는 결합되지 않은 단백질을 씻어내는 데 사용되며 더 높은 농도에서는 리간드로부터 전하 변이체 및 천연 항체를 방출한다.
본원에서 용어 "주요 종 항체" 또는 "천연 항체"는 조성물에서 양적으로 우세한 항체 분자인 조성물 내의 항체 아미노산 서열 구조를 지칭한다. 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합의 측면에서, 2개의 주요 종 항체가 상기 조성물의 일부가 된다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 주요 종 항체는 HER2의 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체 및 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, FDC의 주요 종 항체는 퍼투주맙 및 트라스투주맙이다.
"전하 변이체""는 주요 종 항체와 상이한 전체 전하를 갖는 주요 종 항체의 변종이다. 전하 변이체의 예는 산성 및 염기성 변형이다.
"산성 변이체"는 주요 종 항체보다 더 산성인 주요 종 항체의 변종이다. 산성 변이체는 주요 종 항체에 비해 음전하를 얻거나 양전하를 잃었다. 이러한 산성 변이체는 전하에 따라 단백질을 분리하는 이온 교환 크로마토그래피와 같은 분리 방법론을 사용하여 해결할 수 있다. 주요 종 항체의 산성 변이체는 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 분리 시 주요 피크보다 먼저 용출된다. 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 산성 변이체는 본원에 기재된 이온 교환 크로마토그래피 방법에 의해 분리 및 정량화될 수 있다. 산성 퍼투주맙 변이체의 예는 위치 391(HC-Asn-391)에서 중쇄 아스파라긴에서 탈아미드화된 퍼투주맙, 퍼투주맙 Fc 시알산 변이체, 및 퍼투주맙 리신 당화 변이체이다. 산성 트라스투주맙 변이체의 예는 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙이다.
"염기성 변이체"는 주종 항체보다 더 염기성인 주종 항체의 변종이다. 염기성 변이체는 주요 종 항체에 비해 양전하를 얻거나 음전하를 잃었다. 이러한 염기성 변이체는 전하에 따라 단백질을 분리하는 이온 교환 크로마토그래피와 같은 분리 방법론을 사용하여 해결할 수 있다. 주요 종 항체의 염기성 변이체는 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 분리 시 주요 피크보다 늦게 용출된다. 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 염기성 변이체는 본원에 기재된 이온 교환 크로마토그래피 방법에 의해 분리 및 정량화될 수 있다.
본원에서 사용되는 "구배"라는 용어는 크로마토그래피 샘플 실행 동안 이동상의 특성 변화를 의미한다. "연속 구배"에서 이동상의 하나 이상의 조건, 예를 들어, pH, 이온 강도, 염의 농도, 및/또는 이동상의 흐름이 연속적으로 변경, 즉 증가 또는 감소한다. 상기 변화는 선형적이거나 지수적이거나 점근적일 수 있다. "단계별 구배"에서 하나 이상의 조건, 예를 들어, pH, 이온 강도, 염의 농도, 및/또는 크로마토그래피의 흐름은 점진적으로, 즉 선형 변화와 대조적으로 단계적으로 변화될 수 있다.
"RP-UHPLC"라는 용어는 역상 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. RP-HPLC라는 용어는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 나타낸다. HPLC는 화합물을 이의 극성 및 컬럼 고정상과의 상호 작용을 기반으로 분리하기 위해 사용된다. 역상 크로마토그래피는 이동상이 정지상보다 유의적으로 더 극성인 액체 크로마토그래피에 사용되는 용출 절차이다.
본원에서 사용된 "RP-HPLC 페닐 컬럼"은 컬럼 충진재 또는 수지(정지상)에 소수성 페닐기가 존재하는 컬럼을 지칭한다. 예를 들어, 페닐 컬럼은 상기 컬럼을 통해 흐르는 물질을 비치환된 페닐기에 노출시킨다. 페닐 컬럼은, 예를 들어, 실리카 표면 또는 디페닐 상에 공유 결합된 짧은 알킬 페닐 리간드를 함유한다. 일부 페닐 컬럼은 페닐기(들)와 실리카 표면 사이에 알킬 스페이서가 있는 페닐기를 갖는다. 알킬 스페이서의 길이를 증가시킴으로써, 입체 선택성 및 방향족 선택성을 향상시킬 수 있다. RP-HPLC 페닐 컬럼은 방향족 기의 수(모노 대 비페닐), 실리카 표면과 페닐기 사이의 알킬 스페이서의 길이, 결합된 리간드의 치환기의 특성(전형적으로 메틸 또는 더 입체적으로 부피가 큰 이소부틸기), 방향족 고리에서 π 전자 시스템을 활성화하기 위한 링커에 산소 원자 포함, 마지막으로 실리카 고정 표면이 말단 캡핑되었는지 여부에 따라 다르다. 예를 들어, RP-HPLC 페닐 컬럼은 하기의 기를 가질 수 있다: 메틸 측기 및 말단 캡핑된 실리카 표면을 갖는 에틸 페닐, 연장된(헥실) 리간드 스페이서 메틸 측기를 갖는 페닐 헥실 상, 입체 보호(이소부틸) 측기를 갖는 에틸 페닐 리간드, 메틸 측기를 갖는 헥실 비페닐, 메틸 측기를 갖는 비페닐 상, 메틸 측기를 갖는 산소 활성화된 페닐 에틸 페닐 상. 페닐(예컨대, 단일 페닐, 비페닐, 디페닐, 페닐 헥실, 페닐 프로필)로 변형된 정지상을 갖는 HPLC 컬럼은 대부분의 주요 컬럼 공급업체로부터 쉽게 입수 가능하다, 예를 들어 하기와 같다: Acclaim Phenyl-1(Dionex), Pursuit® XRs Diphenyl, Pinnacle® Biphenyl, Zorbax® Eclipse® Plus Hexyl Phenyl, Ascentis Phenyl, Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl 및 Agilent AdvanceBio RP mAb Diphenyl.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭 또는 기재한다.
"진행성" 암은 국소 침습(“국소 진행성”) 또는 전이(“전이성”)에 의해 기원 부위 또는 장기 외부로 퍼진 암이다. 이에 따라, 용어 "진행성" 암은 국소 진행성 및 전이성 질병을 모두 포함한다.
"전이성" 암은 신체의 한 부분(예컨대, 유방)에서 신체의 다른 부분으로 퍼진 암을 지칭한다.
“불응성” 암은 비록 항암제, 예컨대 화학요법 또는 생물학적제제 요법이 암 환자에게 투여되고 있음에도 불구하고 진행하는 암이다. 불응성 암의 예는 백금 불응성 암이다.
"재발성 암"은 수술과 같은 초기 요법에 대한 반응 후 초기 부위 또는 원위 부위에서 재발한 암이다.
"국소 재발성" 암은 이전에 치료한 암과 동일한 부위에서 치료 후 재발하는 암이다.
"비절제성" 또는 "절제불가능" 암은 수술로 제거(절제)할 수 없다.
본원에서 "초기 유방암"은 유방 또는 액와 림프절을 넘어 전이되지 않은 유방암을 의미한다. 상기 암은 일반적으로 신보조 또는 보조 요법으로 치료된다.
"신보조 요법" 또는 "신보조 치료" 또는 "신보조 투여"는 수술 전에 제공되는 전신 요법을 지칭한다.
"보조 요법" 또는 "보조 치료" 또는 "보조 투여"는 수술 후 제공되는 전신 요법을 지칭한다.
본원에서, “환자” 또는 “대상체”는 인간 환자이다. 상기 환자는 “암 환자,” 즉, 암, 특히 유방암의 하나 이상의 증상을 겪고 있거나 겪을 위험에 처해 있는 환자일 수 있다.
"환자 모집단"은 암 환자군을 의미한다. 상기 모집단은 퍼투주맙 및/또는 트라스투주맙과 같은 약물의 통계적으로 유의한 유효성 및/또는 안전성을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
“재발된” 환자는 관해 후 암의 징후 또는 증상을 겪는 환자이다. 임의적으로, 환자는 보조 또는 신보조 요법 후 재발하였다.
“HER 발현, 증폭 또는 활성화를 나타내는” 암 또는 생물학적 표본은 진단 검사에서, HER 수용체를 발현 (과다발현 포함)하고, 증폭된 HER 유전자를 갖고 및/또는 만약 그렇지 않으면 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 보여주는 것이다.
"HER 활성화를 나타내는" 암 또는 생물학적 샘플은 진단 시험에서 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 나타내는 것이다. 상기 활성화는 직접적으로(예컨대, ELISA에 의한 HER 인산화를 측정함으로써) 또는 간접적으로(예컨대, 본원에 기재된 바와 같이 유전자 발현 프로파일링에 의해 또는 HER 이종이량체를 검출함으로써) 결정될 수 있다.
"HER 수용체 과발현 또는 증폭"이 있는 암 세포는 동일한 조직 유형의 비암성 세포에 비해 유의적으로 높은 수준의 HER 수용체 단백질 또는 유전자를 갖는 세포이다. 상기 과다발현은 유전자 증폭에 의해 또는 증가된 전사 또는 번역에 의해 유발될 수 있다. HER 수용체 과발현 또는 증폭은 세포 표면에 존재하는 증가된 수준의 HER 단백질을 평가함으로써(예컨대, 면역조직화학 분석; IHC를 통해) 진단 또는 예후 분석에서 결정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 세포에서 HER 부호화 핵산의 수준을 형광 제자리 혼성화(FISH; 1998년 10월 공개된 WO98/45479를 참조) 및 발색성 제자리 혼성화(CISH; 예컨대, Tanner et al., Am. J. Pathol. 157(5): 1467-1472 (2000); Bella et al., J. Clin. Oncol. 26: (May 20 suppl; abstr 22147) (2008)), 서던 블롯팅 또는 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)과 같은 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기술을 포함하는 제자리 혼성화(ISH)를 통해 측정할 수 있다. 혈청과 같은 생물학적 유체에서 발산 항원(예컨대, HER 세포외 도메인)을 측정하여 HER 수용체 과발현 또는 증폭을 연구할 수도 있다(예컨대, 1990년 6월 12일에 발행된 미국 특허 제4,933,294호; 1991년 4월 18일에 공개된 WO91/05264; 1995년 3월 28일에 발행된 미국 특허 제5,401,638호; 및 Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)). 상기 분석 이외에, 다양한 생체내 분석이 숙련된 의사에게 입수 가능하다. 예를 들어, 검출가능한 표지, 예컨대, 방사능에 대한 제자리 방사성 또는 이전에 항체에 노출된 환자로부터 채취한 생검을 분석하여 환자의 신체 내 세포를 상기 항체에 노출시킬 수 있다.
“HER2 양성” 암은 정상보다 높은 수준의 HER2를 갖는 암 세포를 포함한다. 임의적으로, HER2 양성 암은 면역조직화학(IHC) 점수가 2+ 또는 3+이고, 그리고/또는 제자리 혼성화(ISH), 형광 제자리 혼성화(FISH) 또는 발색성 제자리 혼성화(CISH) 양성이고, 예컨대, ISH/FISH/CISH 증폭 비율이 ≥2.0이다.
"HER2 돌연변이" 암은, 예를 들어, 차세대 서열분석(NGS) 또는 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 식별될 수 있는 키나아제 도메인 돌연변이를 포함하는 HER2 활성화 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. "HER2 돌연변이" 암은 HER2의 엑손 20에 삽입, HER2의 아미노산 잔기 755-759 주변의 결실, 돌연변이 G309A, G309E, S310F, D769H, D769Y, V777L, P780-Y781insGSP, V842I, R896C 중 임의의 것(Bose et al., Cancer Discov 2013; 3:1-14) 뿐만 아니라, 2개 이상의 고유한 표본에서 발견된 COSMIC 데이터베이스에서 이전에 보고된 동일한 비동의 추정 활성화 돌연변이(또는 삽입-결실)를 특징으로 하는 암을 구체적으로 포함한다. 더 자세한 내용은 하기를 참조한다: 예컨대,Stephens et al., Nature 2004;431:525-6; Shigematsu et al., Cancer Res 2005; 65:1642-6; Buttitta et al., Int J Cancer 2006; 119:2586-91; Li et al., Oncogene 2008; 27:4702-11; Sequist et al., J Clin Oncol 2010; 28:3076-83; Arcila et al., Clin Cancer Res 2012; 18:4910-8; Greulich et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:14476-81; 및 Herter-Sprie et al., Front Oncol 2013;3:1-10.
본원에서, "항종양제"는 암 치료에 사용되는 약물을 의미한다. 본원에서 항종양제의 비제한적 예는 화학요법제, HER 이합체화 억제제, HER 항체, 종양 관련 항원에 대한 항체, 항호르몬 화합물, 사이토카인, EGFR 표적 약물, 항혈관형성제, 티로신 키나아제 억제제, 성장 억제제 및 항체, 세포독성제, 세포사멸을 유도하는 항체, COX 억제제, 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 암태아 단백질 CA 125에 결합하는 항체, HER2 백신, Raf 또는 ras 억제제, 리포솜 독소루비신, 토포테칸, 탁산, 이중 티로신 키나아제 억제제, TLK286, EMD-7200, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 에를로티닙 및 베바시주맙을 포함한다.
“치료”는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 지칭한다. 치료가 필요한 자들은 암을 이미 가지고 있는 자들뿐만 아니라 암이 예방되어야 하는 자들을 포함한다. 따라서, 본원에서 치료될 환자는 암을 가진 것으로 진단되었을 수 있거나, 또는 암에 걸리기 쉽거나 취약할 수 있다.
용어 “유효량”은 상기 환자에서 암을 치료하기 위해 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 상기 약물의 유효량은 암 세포의 수를 감소; 종양 크기를 감소; 주변 장기로의 암 세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 성장을 어느 정도 억제; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포를 증식 및/또는 사멸시키는 것을 막을 수 있는 정도일 경우, 이는 세포 증식 억제 및/또는 세포독성이라 할 수 있다. 유효량은 진행 없는 생존을 연장하고(예컨대, 고형 종양에 대한 반응 평가 기준, RECIST, 또는 CA-125 변화에 의해 측정될 때), 객관적인 반응(부분 반응, PR, 또는 완전 반응, CR을 포함)을 발생시키고, 전체 생존 시간을 증가시키고, 그리고/또는 암의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있다(예컨대, FOSI에 의해 평가될 때).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “세포독성 작용제”는 세포 기능을 억제하거나 예방하고, 그리고/또는 세포 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 상기 용어는 방사성동위원소(예컨대, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학요법제 및 독소, 예컨대 소분자 독소, 또는 이들의 단편 및/또는 변이체를 포함한 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소를 포함하고자 한다.
“화학요법”은 암의 치료에서 유용한 화학요법제의 사용이다. 화학요법에 사용되는 화학요법제의 예는 하기를 포함한다: 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로스포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에티일렌포스포르아미드, 트리에티일렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; TLK 286 (TELCYTATM); 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀(드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콘; 콜히친; 베툴린산; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸(HYCAMTIN®), CPT-11(이리노테칸, CAMPTOSAR®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신을 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체를 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토파이신(특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로르암부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 나이트로수레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 항생제, 예컨대, 엔디인 항생제(예컨대, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마1I 및 칼리키아마이신 오메가I1(예컨대, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)을 참조) 및 안트라사이클린, 예컨대, 안나마이신, AD 32, 알카루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 덱스라족산, DX-52-1, 에피루비신, GPX-100, 이다루비신, 발루비신, KRN5500, 메노가릴, 다이네미신 A를 포함한 다이네미신, 에스페라마이신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신,ADRIAMYCIN® 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 리포솜 독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함), 에소루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴 및 조루비신; 엽산 유사체, 예컨대, 데놉테린, 프테롭테린 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항부신제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄 및 트리로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 폴린산(류코보린); 아세글라톤; 항엽산 항종양제, 예컨대, ALIMTA®, LY231514 페메트렉세드, 디하이드로폴레이트 환원효소 억제제, 예컨대, 메토트렉세이트, 항대사물질, 예컨대, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이의 전구약물, 예컨대, UFT, S-1 및 카페시타빈 및 티미딜레이트 신타제 억제제 및 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀트랜스퍼라제 억제제, 예컨대, 랄티트렉시드(TOMUDEXRM, TDX); 디히드로피리미딘 탈수소효소 억제제, 예컨대, 에닐루라실; 알도포스파미드 배당체; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 디포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라린; 펜토스타틴; 현상; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK7 다당류 복합체 (JHS Natural Products, 오리건주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘), 우레탄, 빈데신(ELDISINE®, FILDESIN®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산; 클로란부실; 젬시타빈(GEMZAR®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 백금; 백금 유사체 또는 백금 기반 유사체, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴(VELBAN®); 에토포시드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴(ONCOVIN®); 빈카 알칼로이드; 비노렐빈(NAVELBINE®); n오반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 및 CHOP와 같은 위의 2개 이상의 조합, 시클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론 병용 요법의 약자, 및 FOLFOX, 5-FU 및 류코보린과 결합된 옥살리플라틴(ELOXATINTM) 치료 요법의 약어.
또한 상기 정의에는 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제가 포함된다. 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX® 타목시펜을 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON® 토레미펜; 아로마타제 억제제; 항 안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로라이드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대, 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대, 유전자 치료 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소머라제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; 및 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
“탁산”은 유사분열을 저해하고 미소관을 간섭하는 화학요법이다. 탁산의 예는 파클리탁셀(TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, 뉴저지주의 프린스턴 소재); 파클리탁셀 또는 냅-파클리탁셀의 크레모포르 없는, 알부민 조작된 나노입자 제제(ABRAXANETM; American Pharmaceutical Partners, 일리노이주 샴버스 소재); 및 도세탁셀(TAXOTERE®; Rh
ne-Poulenc Rorer, 프랑스 안토니 소재)을 포함한다.
"안타사이클린"은 진균 연쇄상 구균에서 유래하는 일종의 항생제이며, 이의 예는 하기를 포함한다: 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 임의의 기타 안트라사이클린 화학요법제(앞서 열거한 것을 포함함).
"안트라사이클린 기반 화학요법"은 하나 이상의 안트라사이클린으로 구성되거나 이를 포함하는 화학 요법을 지칭한다. 이의 예는 5-FU, 에피루비신 및 시클로포스파미드(FEC); 5-FU, 독소루비신 및 시클로포스파미드(FAC); 독소루비신 및 시클로포스파미드(AC); 에피루비신 및 시클로포스파미드(EC); 용량 집중 독소루비신 및 시클로포스파미드(ddAC) 등을 포함한다.
본원의 목적을 위해, “카보플라틴 기반 화학요법"은 하나 이상의 카보플라틴으로 구성되거나 이를 포함하는 화학 요법을 지칭한다. 이의 예는 TCH이다(도세탁셀/TAXOL®, 카보플라틴 및 트라스투주맙/HERCEPTIN®).
"아로마타제 억제제"는 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제한다. 아로마타제 억제제의 예는 하기를 포함한다: 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® 보로졸, FEMARA® 레트로졸, 및 ARIMIDEX® 아나스트로졸. 일 구현예에서, 본원의 아로마타제 억제제는 레트로졸 또는 아나스트로졸이다.
"항대사물질 화학요법"은 대사물질과 구조적으로 유사하지만, 신체에서 생산적인 방식으로 사용할 수 없는 작용제를 사용하는 것이다. 많은 항대사물질 화학요법은 핵산, RNA 및 DNA 생성을 방해한다. 항대사물질 화학요법제의 예는 젬시타빈(GEMZAR®), 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈(XELODATM), 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 6-티오구아닌, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 아라비노실시토신 ARA-C 시타라빈(CYTOSAR-U®), 다카르바진(DTIC-DOME®), 아조시토신, 데옥시시토신, 피리미덴, 플루다라빈(FLUDARA®), 클라드리빈, 2-디옥시-D-글루코스 등을 포함한다.
“화학요법 내성” 암은 암 환자가 화학 요법을 제공받는 동안 진행하였거나(즉, 환자가 “화학요법 불응성”이거나), 또는 환자가 화학 요법을 완료한 후 12개월 이내에(예를 들어, 6개월 이내에) 진행하였다는 것을 의미한다.
용어 "플라틴"은 본원에서 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 백금계 화학요법을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "플루오로피리미딘"은 본원에서 카페시타빈, 플록수리딘 및 플루오로우라실(5-FU)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항대사물질 화학요법을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 치료제의 "고정" 또는 "편평" 용량은 환자의 중량(WT) 또는 체표면적(BSA)을 고려하지 않고 인간 환자에 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 또는 편평 용량은 mg/kg 용량 또는 mg/m2 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량으로서 제공된다.
II. 분석
고정 용량 조합(FDC)에 대한 치료용 단일클론 항체(mAbs)의 복합 제제는 약품의 복잡성을 증가시키고 제품 품질의 특성화 및 제어에 대한 문제를 발생시킨다. 이러한 문제는 공동 제형화된 항체가 유사한 등전점, 서열 유사성, 및 크기의 유의미한 차이가 없는 것과 같은 유사한 물리화학적 특성을 가질 때 악화된다. 또한, 각각의 공동 제형화된 항체는 제조 동안 크기, 전하 및 번역 후 변형에서 이질성을 나타낼 수 있다. 이러한 이유로, 고정 용량 조합에서 mAbs 간의 상호작용을 특성화하고 이해해야 한다. 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합의 중요한 품질 속성(CQA)을 결정하기 위한 분석 방법이 본원에 기재되어 있다.
일 양태에서, 상기 분석은 2개의 항-HER2 항체 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 고정 용량 조합 분석에 적합하다. 트라스투주맙 및 퍼투주맙은 93% 초과의 서열 동일성을 가지며 단지 30 Da만큼 다르며 둘 모두 분자량이 약 148 kDa이다. 또한, 두 항체 모두 매우 유사한 등전점을 갖고 동일한 표적(HER2)에 결합하며 생체 내에서 시너지 효과를 나타낸다. 이러한 구조적 및 기능적 유사성으로 인해, 일반적으로 공지된 대부분의 분석 방법을 이러한 복합 제제에 적용할 수 없다. 또한, 시험 전략을 위해 개발된 분석은 트라스투주맙 퍼투주맙 고정 용량 조합이 두 가지 상이한 용량, 즉 부하 용량 및 유지 용량으로 제공되며 퍼투주맙 SC 및 트라스투주맙 SC 약물 물질의 비율이 상이하다는 점을 고려하였다.
(i) 역가 분석
역가는 치료용 단일클론 항체를 포함한 바이오치료제의 방출 및 안정성 시험을 위해 제어 시스템에 포함된 CQA이다. 역가는 안전성 및 효능에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 생물학적 활성에 대한 제품 품질 속성의 누적 영향을 모니터링한다; 즉, 역가가 높으면 안전성 문제가 발생할 수 있는 반면, 역가가 낮으면 효능에 대한 고려 사항이 높아질 수 있다. 이상적으로는, 역가 분석이 제품의 작용 메커니즘(즉, 관련 치료 활성 또는 의도된 생물학적 효과)을 나타낼 것이다. 미국 식품의약국(FDA)의 "세포 및 유전자 치료 제품의 역가 시험에 관한 산업 지침"에 따르면, 생물학적 제품의 역가를 평가하기 위한 전통적인 접근 방식은 주어진 결과에 영향을 미치는 특정 능력과 관련된 제품의 활성을 측정하는 정량적 생물학적 분석법(생물학적 분석)을 개발하는 것이다. 생물학적 분석은 살아있는 생물학적 시스템 내에서 제품의 활성 성분(들)을 평가하여 역가 측정을 제공할 수 있다. 생물학적 분석은 생체내 동물 연구, 시험관내 기관, 조직 또는 세포 배양 시스템, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.다. 역가를 결정하거나 정량화하기 위해 널리 사용되는 생물학적 분석의 예는 세포 기반 분석이다. 구체적으로 퍼투주맙 또는 트라스투주맙(항증식 분석)에 대한 세포 성장 억제를 측정하기 위해 고안된 2개의 별개의 세포 기반 분석이 퍼투주맙 트라스투주맙의 고정 용량 조합의 생물학적 활성을 제어하기 위한 이들의 적합성에 대해 평가되었다. 상기 평가는 분석이 복합 제제로 조합될 때 개별 항체의 제품 품질에 관련 변경 제어를 방지하는 제한으로 인해 고정 용량 조합에 적합하지 않음을 입증하였다. 동일한 수용체에 결합하고 유사한 신호전달 경로를 억제하는 두 항체의 복합 제제의 특성으로 인해, 대체 HER2 발현 세포주는 이러한 한계를 극복할 수 없을 것이다.
동일한 수용체에 결합하고 표적 세포에서 유사한 신호전달 경로에 작용하는 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 경우, HER2 발현 표적 세포의 하류 신호, 유전자 발현 및 증식에 대한 영향은 HER2의 각 에피토프에 대한 이들의 결합 활성에 의해 매개된다. 따라서, HER2 유도 세포 성장을 억제하는 역가에 영향을 미치는 항체의 잠재적인 분자 변화는 결합 수준에서 관찰될 수 있다. 이러한 가설은 본원의 실시예에 나타낸 바와 같이 선택된 생성물 변이체(전하 및 크기 변이체 및 CDR 친화성 돌연변이체)와의 비교 연구에서 평가되었다. 상기 연구는 본원에 제공된 결합 분석에 의해 검출된 결합의 차이가 크기 변형을 제외하고 시험된 대부분의 생성물 변형에 대한 항증식 활성에서 관찰된 변화를 반영함을 확인하였다. 역가에 영향을 미치는 단일 항체 품질 변화를 검출하기 위해 항증식 분석의 간섭 및 이에 제공된 결합 분석의 능력을 감안할 때, 여기에 제공된 새로운 결합 분석은 표적 결합 및 HER2 신호전달에 영향을 미치는 생성물 품질의 관련 변화를 제어할 수 있는 최상의 가능한 분석으로 간주된다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 약물 제품은 역가를 결정하기 위해 퍼투주맙 또는 트라스투주맙에 대한 HER2 결합을 구체적으로 측정하는 결합 분석에 의해 시험된다. 트라스투주맙 및 퍼투주맙은 둘 모두 HER2를 표적으로 하지만, HER2 세포외 도메인(ECD) 상의 뚜렷하고 겹치지 않는 에피토프에 결합한다(Rocca A, Andreis D, Fedeli A, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficacy of pertuzumab in breast cancer therapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1647-63.). HER2 하위도메인 IV에 대한 트라스투주맙의 결합은 이의 동종이합체화를 차단하여 리간드 독립적 HER2 신호전달을 억제하고(Junttila TT, Akita RW, Parsons K, et al. Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941. Cancer Cell 2009;15:429-40.), 이의 ECD의 단백질 분해 절단을 방지하여 관련 세포내 신호전달 경로의 후속적인 구성 활성화를 금지한다(Molina MA, Codony-Servat J, Albanell J, et al. Trastuzumab (Herceptin), a humanized anti-HER2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated HER2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Research 2001;61:4744-9). 결과적으로, 트라스투주맙은 체외 분석 및 동물 모두에서 나타난 바와 같이 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제한다. HER2 하위도메인 II에 대한 퍼투주맙의 결합은 EGFR, HER3 및 HER4를 포함하는 다른 HER 계열 구성요소와 HER2의 리간드 의존성 이종이합체화를 차단한다(Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2 pertuzumab complex. Cancer Cell 2004;5:317-28.; Adams CW, Allison DE, Flagella K, et al. Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab. Cancer Immunol Immunother 2006;55:717-27; Diermeier-Daucher S, Hasmann M, Brockhoff G. Flow cytometric FRET analysis of erbB receptor interaction on a cell by cell basis. Ann NY Acad Sci 2008;1130:280-6.). 결과적으로, 퍼투주맙은 리간드 개시 세포내 신호전달을 억제하여 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 세포 성장 정지 및 세포 사멸을 유도한다.
퍼투주 및 트라스투주맙은 서로 경쟁하지 않고 HER2 ECD 상의 뚜렷하고 겹치지 않는 에피토프에 결합하며, HER2 신호전달을 방해하는 보완적인 메커니즘을 가지고 있다. 그 결과, 퍼투주맙과 트라스투주맙을 병용 투여할 때 시험관내 및 생체내 항증식 활성이 증가한다(Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res 2009;69:9330-6.). 일 구현예에서, FDC 약품의 항증식 활성 및 HER2 신호전달은 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 약품에서 2개의 항체 각각의 품질 제어를 보장하는 2개의 별개의 HER2 결합 분석을 사용하여 결정된다.
일 구현예에서, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에 대한 결합 분석으로서,
a. 상기 FDC를 포획 시약과 접촉시키는 단계로서, 이때 상기 포획 시약은 변형된 HER2 ECD인, 단계;
b. 샘플을 검출가능한 항체와 접촉시키는 단계;
c. 상기 검출가능한 항체에 대한 검출 수단을 사용하여 상기 포획 시약에 결합된 항체의 수준을 정량화하는 단계를 포함하는, 결합 분석이 제공된다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합은 포획 시약이 관심 항-HER2 항체 중 하나를 포획하거나 결합하여 검출 단계에서 검출될 수 있도록 상기 포획 시약과 접촉 및 배양된다. 상기 포획 시약은 하나 이상의 재조합 HER2 ECD 하위도메인을 포함하는 변형된 HER2 ECD이다. 일 구현예에서, 변형된 HER2 ECD는 하나 이상의 재조합 HER2 ECD 하위도메인을 포함하는 유전적으로 조작된 단백질 또는 펩티드이다. 일 구현예에서, HER2 ECD는 FDC에서 평가할 항-HER2 항체 중 하나가 결합할 수 있는 반면, FDC의 제2 항-HER2 항체는 이에 결합하지 않도록 변형된다. 이는 제2 항-HER2 항체가 결합하는 HER2 ECD 하위도메인을 생략하거나 이를 항-HER2 항체 중 하나에 의해 결합되지 않는 구조적으로 가까운 하위도메인으로 대체함으로써 달성된다. 구조적으로 가까운 하위도메인은 변형된 HER2 ECD에 포함될 때 변형된 HER2 ECD의 3차원 형태를 방해하지 않는 임의의 하위도메인일 수 있다. 구조적으로 가까운 하위도메인의 예는 EGFR, HER3 또는 HER4의 해당 하위도메인이다. 바람직하게는, 변형된 HER2 ECD는 천연 HER2 ECD를 가능한 한 가깝게 모방하는 3차원 형태를 가진다. 하위도메인은 전체 길이이거나, N 또는 C 말단에서 몇 개의 아미노산으로 단축될 수 있다. C 말단에서 약 4 내지 5개의 아미노산으로 단축된 하나 이상의 재조합 HER2 ECD 하위도메인을 사용할 때 HER2 ECD의 3차원 구조의 완전성이 유지되거나 개선된다는 것이 본 발명의 발명자들에 의해 발견되었다.
일 구현예에서, 변형된 HER2 ECD는 펩티드 또는 단백질에 융합되어 포획 시약을 고체 기질에 고정시키는 것을 용이하게 한다. 적합한 펩티드 또는 단백질의 예는 비오틴, 소 혈청 알부민(BSA) 및 Fc 도메인이다. 하나의 변형된 HER2 세포외 도메인에서 Fc 도메인에 융합된다. 일 구현예에서, 상기 Fc 도메인은 분석할 항-HER2 항체의 Fc 도메인의 종과 상이한 종으로부터 유래한다. 예를 들어, 분석할 항-HER2 항체가 인간 Fc 도메인을 포함하는 경우, 포획 시약은 비인간 Fc 도메인, 예컨대, 쥐, 고슴도치, 랫트, 토끼 등을 포함해야 한다. 일 구현예에서, 재조합 HER2 ECD 하위도메인의 Fc 도메인은 쥐 Fc 도메인이다. 일 구현예에서, 상기 Fc 도메인은 서열번호 35를 포함한다.
다음 단계에서, 포획 시약 및 포획된 항-HER2 항체를 포함하는 샘플은 검출가능한 항체와 함께 배양된다. 검출가능한 항체는 관심이 되는 결합된 항-HER2 항체 중 임의의 것과 접촉할 때 관심이 되는 항체에 결합한다. 다음 단계에서, 검출 수단을 사용하여 검출가능한 항체 상의 표지를 검출하고, 따라서 FDC에 존재하는 관심이 되는 항-HER2 항체의 존재 또는 양을 검출한다.
일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체 및 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체를 포함한다. 일 구현예에서, HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체는 퍼투주맙이다. 일 구현예에서, HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체는 트라스투주맙이다. 일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다. 상기 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제이다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 rHUPH20이다. 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 약품은 두 가지 상이한 투여량, 즉 부하 용량(LD)과 유지 용량(MD)으로 제공된다. LD 및 MD는 동일한 총 단백질 함량을 가지며 퍼투주맙 SC와 트라스투주맙 SC 약물 물질의 비율이 상이하다. 일 구현예에서, 결합 분석은 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 LD 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 결합 분석은 40 mg/mL의 트라스투주맙 및 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 2000 U/mL의 rHuPH20을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 결합 분석은 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 MD 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 결합 분석은 60 mg/mL의 트라스투주맙, 60 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 2000 U/mL의 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 결합은 2개의 개별 결합 분석에서 결정된다.
퍼투주맙 결합 분석은 재조합 HER2 포획 시약의 에피토프에 특이적으로 결합하는 퍼투주맙의 능력으로서 특정 생체활성을 결정한다. 일 구현예에서, 퍼투주맙의 결합이 정량화된다. 상기 일 구현예에서, 포획 시약은 HER2 세포외 하위도메인 II 또는 이의 일부를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 인간 HER2 세포외 하위도메인 II를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 23 또는 서열번호 2를 포함한다.
일 구현예에서, 변형된 HER2 ECD는 HER2 ECD 하위도메인 I, II 및 III 또는 이의 일부를 포함한다. 일 구현예에서, 변형된 HER2 ECD는 인간 HER2 ECD 하위도메인 I, II 및 III 또는 이의 일부를 포함한다. 일 구현예에서, 변형된 HER2 ECD는 하위도메인 IV를 포함하지 않는다. 변형된 HER2 ECD는 C 말단에서 절단된 재조합 하위도메인 III을 포함할 때 천연 HER2 ECD와 유사한 3차원 형태로 생성될 수 있음이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 상기 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 34를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 24를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 24와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
일 구현예에서, 재조합 HER2 세포외 하위도메인 I, II, III은 Fc 도메인에 융합된다. 일 구현예에서, 상기 Fc 도메인은 쥐, 랫트, 토끼 또는 고슴도치 Fc 도메인이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에서, 퍼투주맙의 결합을 평가하기 위한 포획 시약은 HER2 하위도메인 IV를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 25, 서열번호 26 또는 서열번호 27을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 25와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 26과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 27과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
일 구현예에서, 트라스투주맙의 결합이 정량화된다. 상기 일 구현예에서, 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 하위도메인 IV 또는 이의 일부를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 인간 재조합 HER2 세포외 하위도메인 IV를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 28 또는 서열번호 4를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 하위도메인 I, III 및 IV를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 인간 HER2 세포외 하위도메인 I, III 및 IV를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 EGFR의 재조합 HER2 세포외 하위도메인 I, III 및 IV를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 재조합 인간 HER2 세포외 하위도메인 I, III 및 IV 및 EGFR의 재조합 인간 하위도메인 II를 포함한다. 변형된 HER2 ECD는 둘 모두 C 말단에서 절단된 재조합 HER2 세포외 하위도메인 I 및 재조합 HER2 세포외 하위도메인 IV를 포함할 때 천연 HER2 ECD와 유사한 3차원 형태로 생성될 수 있음이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 일 구현예에서, 상기 변형된 ECD는 서열번호 33, 서열번호 3 및 서열번호 28을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형된 ECD는 서열번호 33, 서열번호 36, 서열번호 3 및 서열번호 28을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 29를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 29와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
일 구현예에서, 재조합 HER2 세포외 하위도메인 I, III 및 IV 및 EGFR의 하위도메인 II는 Fc 도메인에 융합된다. 일 구현예에서, 상기 Fc 도메인은 쥐, 랫트, 토끼 또는 고슴도치 Fc 도메인이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에서, 트라스투주맙의 결합을 평가하기 위한 포획 시약은 HER2 하위도메인 II를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 30, 서열번호 31 또는 서열번호 32를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 30과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 31과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 32와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
상기 구현예들 중 임의의 것에서, 검출가능한 항체는 다양한 수단에 의한 이의 검출을 가능하게 하는 표지를 포함한다. 이러한 표지는 형광색소, 화학발광 및 방사성 표지와 같이 직접적으로 검출될 수 있는 모이어티뿐만 아니라 검출되기 위해 반응하거나 유도체화되어야 하는 효소와 같은 모이어티를 포함한다. 이러한 표지의 예는 방사성 동위원소 32P, 14C, 125I, 3H 및 131I, 형광단, 예컨대, 희토류 킬레이트 또는 플루오레세인 및 이의 유도체, 로다민 및 이의 유도체, 루테늄, 단실, 움벨리페론, 루세리페라아제, 예컨대, 반딧불이 루시퍼라아제 및 박테리아 루시퍼라아제(미국 특허 제4,737,456호), 루시페린, 2,3-디히드로프탈라진디온, HRP, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다아제, 글루코아밀라아제, 리소자임, 당류 옥시다제, 예컨대, 글루코오스 옥시다제, 갈락토오스 옥시다제, 및 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소, 염료 전구체, 예컨대, HRP를 산화하기 위해 과산화수소를 사용하는 효소와 결합된 헤테로시클릭 옥시다제, 예컨대, 요산분해효소 및 크산틴 산화효소, 락토페록시다아제, 또는 마이크로퍼옥시다아제, 비오틴(예컨대, 아비딘, 스트렙타비딘, 스트렙타비딘-HRP 및 MUG가 있는 스트렙타비딘-β-갈락토시다아제에 의해 검출가능), 스핀 표지, 박테리오파지 표지, 안정한 자유 라디칼 등을 포함한다.
검출가능한 항체의 바람직한 표지는 양고추냉이 과산화효소(HRP)이다. HRP와 함께 일반적으로 사용되는 기질은 하기를 포함한 상이한 범주로 분류된다: 각각 유색, 형광 또는 발광 유도체를 생성하는지 여부에 따라 달라지는 발색제(예컨대, 아미노에틸 카바졸(AEC), 3,3'-디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드(DAB), 디아미노벤지딘(CN/DAB)과 결합된 클로로나프톨, 테트라메틸 벤지딘(TMB), o-페닐렌디아민 디히드로클로라이드(OPD), 2,2'-아지노비스 [3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산]-이암모늄 염(ABTS)), 형광(예컨대,ADHP) 및 화학발광(예컨대, 향상된 화학발광(ECL)). 바람직한 기질은 ABTS이다.
일 구현예에서, 상기 검출가능한 항체는 인간 IgG의 F(ab')2 부분을 표적으로 한다. 일 구현예에서, 상기 검출가능한 항체는 항-HER2 항체의 F(ab')2 부분을 표적으로 한다.
일 구현예에서, 상기 결합 분석은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)이다. ELISA에서, 포획 시약은 고체 기질에 부착된다. 고정화에 사용되는 고체상은, 예컨대, 표면, 입자, 다공성 매트릭스 등의 형태의 지지체를 포함하여 본질적으로 수불용성이며 면역 측정 분석에 유용한 임의의 불활성 지지체 또는 담체일 수 있다. 일반적으로 사용되는 지지체의 예는 소형 시트, SEPHADEX® 겔, 폴리염화비닐, 플라스틱 비드, 분석 플레이트 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌 등으로 제조된 시험 튜브(96웰 마이크로타이터 플레이트를 포함) 및 미립자 물질, 예컨대, 여과지, 아가로즈, 가교 덱스트란 및 기타 다당류를 포함한다. 대안적으로, 미국 특허 제3,969,287호; 3,691,016호; 4,195,128호; 4,247,642호; 4,229,537호; 및 4,330,440호에 기재된 반응성 기질 및 시아노겐-브로마이드 활성화 탄수화물과 같은 반응성 수불용성 매트릭스는 포획 시약 고정화에 적합하게 사용된다. 바람직한 구현예에서, 고정된 포획 시약은 마이크로타이터 플레이트 상에 코팅되고, 특히 사용되는 바람직한 고체상은 한 번에 여러 샘플 분석에 사용될 수 있는 다중 웰 마이크로타이터 플레이트이다. 바람직한 마이크로타이터 플레이트는 단백질에 대해 높은 결합력을 갖는 극성 또는 친수성 기를 갖는 분자에 대해 높은 친화성을 갖는 고도로 하전된 폴리스티렌 표면을 갖는 플레이트이다. 가장 바람직한 것은 NUNC MAXISORB® 또는 IMMULON®으로 판매되는 것과 같은 MICROTEST® 또는 MAXISORP® 96웰 ELISA 플레이트이다.
상기 96웰 플레이트는 바람직하게는 적어도 30분, 40분, 50분, 60분, 약 20 내지 80분, 또는 약 30 내지 60분 동안 포획 시약으로 코팅된다. 상기 96웰 플레이트는 바람직하게는 약 4-20℃, 더 바람직하게는 약 2-8℃의 온도에서 포획 시약으로 코팅된다. 상기 플레이트는 분석 자체에 앞서 적재되고 코팅될 수 있다. 이후, 상기 분석은 로봇을 사용하는 것과 같이 수동, 반자동 또는 자동 방식으로 여러 샘플에 대해 동시에 실시될 수 있다.
사용된 포획 시약의 양은 양호한 신호를 제공하기에 충분히 크지만, 샘플에서 관심 항체의 최대 예상 수준과 비교하여 몰 과량은 아니다. 일 구현예에서, 코팅 시약 농도는 약 0.5 μg/mL 내지 5 μg/mL, 바람직하게는 약 1 μg/mL 내지 1.5 μg/mL이다.
이후, 코팅된 플레이트는 결합 부위에 비특이적으로 결합하고 이를 포화시키는 차단제로 전형적으로 처리되어 유리 리간드가 플레이트 웰의 과잉 부위에 원하지 않게 결합하는 것을 방지한다. 이러한 목적을 위한 적절한 차단제의 예는, 예컨대, 젤라틴, 소혈청 알부민(BSA), 계란 알부민, 카제인 및 탈지유를 포함한다. 차단 처리는 약 1-4시간, 약 1-3시간, 바람직하게는 약 1-1.5시간 동안 주위 온도 조건하에서 전형적으로 일어난다.
코팅 및 차단 후, 표준 또는 분석할 FDC 샘플을 표준 희석액으로 코팅된 플레이트에 추가한다. 일 구현예에서, 증가하는 농도의 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC(표준, 생성물 대조군 및 분석할 샘플)를 코팅된 플레이트에 첨가한다.
FDC 샘플 및 고정된 포획 시약의 배양 조건은 분석의 감도를 최대화하고 해리를 최소화하고, FDC 샘플에서 평가할 항-HER2 항체가 고정된 포획 시약에 결합하는 것을 보장하도록 선택된다. 바람직하게는, 상기 배양은 약 0℃ 내지 약 40℃의 범위에 이르는 상당히 일정한 온도에서, 바람직하게는 실온 또는 대략 실온에서 실시한다. 배양 시간은 일반적으로 약 10시간을 넘지 않는다. 바람직하게는, 상기 배양 시간은 FDC 샘플에서 평가될 항-HER2 항체의 포획 시약에 대한 결합을 최대화하기 위해 실온 또는 대략 실온에서 약 0.5 내지 3시간 및 더 바람직하게는 약 1 내지 1.5시간이다.
임의의 결합된 항-HER2 항체와 고정된 포획 시약은 바람직하게는 약 20-40℃의 온도에서, 더 바람직하게는 실온에서 검출가능한 항체와 접촉되며, 이 둘을 접촉시키기 위한 정확한 온도 및 시간은 사용된 검출 수단에 주로 의존적이다.
다른 구현예에서, 결합 분석은 전기화학발광(ECL)이다.
일 구현예에서, 결합 분석은 항-HER2 항체 중 하나의 역가를 분석하기 위해 사용된다. 따라서, 일 구현예에서 결합 분석은 하기의:
d. 포획 시약에 결합된 항체의 수준을 상기 항체의 생물학적 활성과 연관시키는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 샘플에 대해 생성된 용량-반응 곡선은 표준의 용량-반응 곡선과 비교된다. 일 구현예에서, 표준의 역가는 결합 분석에서 수득한 결과를 세포 기반 분석에서 분리된 항체의 생물학적 활성과 개별적으로 연관시킴으로써 정량화된다.
일 구현예에서, 샘플 및 표준에 대해 생성된 비선형 4개의 매개변수 용량-반응 곡선을 비교한다. 표준과 샘플 용량-반응 곡선 사이의 유사성 기준이 평가되면, 샘플의 상대적 역가는 표준과 샘플 용량-반응 곡선 사이의 농도 이동을 기반으로 4개의 파라미터 평행선 분석을 사용하여 계산한다.
일 구현예에서, 결합 분석은 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합의 배치 방출을 위한 것이다. 일 구현예에서, 결합 분석은 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합의 저장 수명을 결정하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 저장 동안 여러 시점에서 상기 구현예들의 결합 분석으로 분석된다.
(ii) 전하 변이체 분석
일 구현예에서, 퍼투주맙, 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체의 양을 평가하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 이온 교환 크로마토그래피이다. 이온 교환 크로마토그래피(IEX)는 치료 단백질의 상세한 특성화에 널리 사용되며 전하 이질성의 정성적 및 정량적 평가를 위한 참조 및 강력한 기술로서 간주될 수 있다. 이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피(IE-HPLC, IEC)는 전하 이질성에 따라 용액 내 분자를 분리한다. 분리는 전하를 띤 용질 분자가 컬럼 충진 물질에 고정된 반대 전하의 이온 교환 기에 가역적으로 흡착되어 발생한다. 고체 지지체에 대한 분자의 흡착은 두 모이어티 사이의 이온 상호작용에 의해 유도된다. 상호작용의 강도는 분자와 고정 상에 있는 전하의 수 및 위치에 따라 결정된다. IEX는 전형적으로 특히 mAbs에 대한 각각의 산성, 주요 및 염기성 종의 분포를 중심으로 사양이 설정되는 방출 방법이다. 이러한 하전된 종은 역가에 영향을 미칠 수 있는 생성물 관련 불순물로 간주된다. 또한, 변성제가 첨가되지 않기 때문에 단백질을 이의 고유한 형태에서 특성화할 수 있는 몇 안 되는 방법 중 하나이다. IEX는 또한 특정 생물학적 제제의 식별 방법으로 사용될 수 있으며 안정성 및 저장 수명 타당성을 위한 일반적인 시험이다.
트라스투주맙 및 퍼투주맙과 같이 매우 유사한 등전점을 가진 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합의 전하 변이체 분포를 분석하려면, 모든 관련 종의 적절한 분리를 허용하는 특정 이온 교환 크로마토그래피 프로토콜이 필요하다.
일 구현예에서, 퍼투주맙, 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체의 양을 평가하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 이온 교환 크로마토그래피이다. 특정 일 구현예에서, 상기 방법은 양이온 교환 크로마토그래피이다. 퍼투주맙/트라스투주맙 고정 용량 조합(FDC)에 적용되는 양이온 교환 크로마토그래피에서, 양전하 분자는 음전하 고정상에 유지된다. 산성 종은 염기성 종보다 낮은 체류 시간에 용출된다.
컬럼 및 샘플 적용의 평형화 후, FDC의 항-HER2 항체 퍼투주맙, 트라스투주맙이 컬럼 리간드에 흡착된다. 이후, 컬럼을 세척하여 흡착되지 않은 단백질을 제거하고 pH를 미리 정의된 범위 내로 유지하면서 이동상의 이온 강도를 변경하여 용출을 실시한다. 일 구현예에서, pH는 일정한 값으로 유지된다.
이온 강도는 증가하는 염 농도의 구배를 적용하여 변경되며, 상기 구배는 단계 구배 또는 연속 구배이다. 본 발명의 발명자들은 2개의 항-HER2 항체 퍼투주맙, 트라스투주맙의 FDC의 전하 변이체를 분석하기 위해 부하 완충액(이동상 A) 및 용출 완충액(이동상 B)의 pH 범위가 중요하다는 것을 발견하였다. pH 7.5-7.65의 부하 완충액(이동상 A)의 미리 정의된 pH 범위 및 pH 7.5-7.7의 용출 완충액(이동상 B)의 미리 정의된 pH 범위에서 전하 변이체를 가장 잘 분리된다. 일 구현예에서, pH는 일정한 값으로 유지된다. 일 구현예에서, 상기 부하 완충액의 일정한 pH 값은 7.5, 7.55, 7.6 또는 7.65이다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액의 일정한 pH 값은 7.5, 7.55, 7.6, 7.65 또는 7.7이다.
용출 후, 컬럼은 부하 완충액(이동상 A)으로 재평형화된다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 트라스투주맙 고정 용량 조합을 양이온 교환 물질과 접촉시키고, 이동상의 pH를 미리 정의된 범위 내로 유지하면서 전하 변이체 및 천연 항체를 염 구배로 용출시킨다. 일 구현예에서, 상기 염 구배는 연속 염 구배이다. 일 구현예에서, 부하 완충액의 이동상(이동상 A)의 pH는 pH 7.5 내지 pH 7.65이다. 일 구현예에서, 용출 완충액의 이동상(이동상 B)의 pH는 pH 7.5 내지 pH 7.7이다.
일 구현예에서, 상기 염 구배는 염화 나트륨 구배이다. 일 구현예에서, 상기 염 구배는 염화 나트륨 구배이고, 용출 완충액의 이동상(이동상 B)의 pH는 pH 7.5 내지 pH 7.7이다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법이 제공되고, 상기 방법은:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계;
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 용출은 염 구배를 사용하여 실시한다. 일 구현예에서, 상기 염 구배는 연속 염 구배이다. 일 구현예에서, 상기 염 구배는 나트륨(Na+) 구배이다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨 이온(Na+)을 포함한다. 일 구현예에서, 나트륨 구배는 염화나트륨(NaCl) 구배이다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 NaCl을 포함한다. 부하 및 용출 완충액에 적합한 완충액은 MES(2-에탄술폰산), ACES(N-(2-아세트아미도)-2-아미노에탄술폰산), HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), 인산염 완충액, MOPS(3-(N-모폴리노)프로판술폰산), TAPS([트리스(히드록시메틸)메틸아미노]프로판술폰산), CAPSO(N-시클로헥실-2-히드록실-3-아미노프로판술폰산), 트리스(트리스(히드록시메틸)아미노메탄), PIPES(피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산)), TPP(트리스, 인산염, 피페라진)이다. 바람직한 완충액은 ACES 및 HEPES이다.
일 구현예에서, 용출 완충액(이동상 B)의 염화나트륨 농도는 약 180-220 mM NaCl, 약 200 mM NaCl, 약 180 mM NaCl, 약 190 mM NaCl, 약 210 mM NaCl 또는 약 220 mM NaCl이다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 본 발명의 방법을 추가로 최적화할 때, 본 발명자들은 강한 양이온 교환 컬럼 물질을 사용할 때 전하 변이체의 분리가 개선된다는 것을 발견하였다. 바람직한 구현예에서, 방법은 용출를 위한 반대이온으로서 Na+를 사용하는 술폰산염기를 갖는 비다공성 SCX 컬럼을 사용하여 실시한다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 가진다. 상기 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 갖는 강한 양이온 교환기(SCX) 컬럼이고 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 상기 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 SCX 컬럼은 비다공성이다. 이에 유용한 바람직한 양이온 교환 컬럼은 하기의: YMC Bio Pro SP-F 컬럼, MabPac SCX-10, Waters BioResolve SCX mAb, Sepax Proteomix SCX-NP1.7 또는 Agilent Bio SCX 비다공성이다.
일 구현예에서, 상기 방법의 단계 a 및 b는 32℃ 내지 40℃의 온도 또는 약 36℃에서 실시한다.
일 구현예에서, 이온 교환 크로마토그래피는 약 50 μg 내지 149 μg, 또는 약 51 μg 내지 153 μg의 총 단백질 양을 부하하면서 실시한다. 일 구현예에서, 상기 이온 교환 크로마토그래피는 퍼투주맙 트라스투즈맙 FDC 부하 용량의 약 50 μg 내지 149 μg의 총 단백질 양을 부하하면서 실시한다. 일 구현예에서, 상기 이온 교환 크로마토그래피는 퍼투주맙 트라스투즈맙 FDC 유지 용량의 약 51 μg 내지 153 μg의 총 단백질 양을 부하하면서 실시한다. 일 구현예에서, 상기 이온 교환 크로마토그래피에 부하된 총 단백질은 약 100 μg이다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법이 제공되고, 상기 방법은:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계;
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계;
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 고정 용량 조합에서 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 산성 변이체, 천연형 및 염기성 변이체가 선택적으로 검출된다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 크로마토그래피는 크로마토그래피 컬럼에 부하하기 전에 카르복시펩티다아제 B로 소화된 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합으로 실시한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다. 상기 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제이다. 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC는 약 2000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 약품은 두 가지 상이한 투여량, 즉 부하 용량(LD)과 유지 용량(MD)으로 제공된다. LD 및 MD는 동일한 총 단백질 함량을 가지며 퍼투주맙 SC와 트라스투주맙 SC 약물 물질의 비율이 상이하다. 일 구현예에서, 상기 방법은 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC의 부하 용량의 전하 변이체 결정에 유용하다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙 둘 모두의 전하 변이체가 동시에, 즉 동일한 방법으로 결정된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 40 mg/mL의 트라스투주맙 및 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 전하 변이체 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 2000 U/mL의 rHuPH20을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC의 유지 용량의 전하 변이체 결정에 유용하다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙 둘 모두의 전하 변이체가 동시에, 즉 동일한 방법으로 결정된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 60 mg/mL의 트라스투주맙, 60 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 전하 변이체 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 2000 U/mL의 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 천연 항체 및 이의 산성 및 염기성 변이체는 적어도 44분에 걸쳐 1-100%(용매 B)의 염 구배로 용출된다. 일 구현예에서, 상기 염 구배는 43분에 걸쳐 1% 내지 47%의 용매 B로 증가한다. 일 구현예에서, 상기 염 구배는 약 1.8-103.4 mM NaCl로 증가한다. 다른 구현예에서, 상기 염 구배는 약 2 mM NaCl 내지 약 94 mM NaCl으로 증가한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 크로마토그래피를 위한 이동상은 ACES 완충액을 포함한다. 일 구현예에서, 이동상 A 및 이동상 B는 ACES 완충액을 포함한다. 일 구현예에서, 이온 교환 크로마토그래피 용매 A는 약 10-50 mM, 약 15-25 mM, 약 18-22 mM 또는 약 20 mM ACES를 포함한다. 일 구현예에서, 이온 교환 크로마토그래피 용매 B는 약 10-50 mM, 약 15-25 mM, 약 18-22 mM 또는 약 20 mM ACES 및 약 180-220 mM NaCl을 포함한다. 일 구현예에서, 용매 B는 약 20 mM ACES를 포함한다.
(ii) 정량/단백질 함량 분석
UV 분광광도계는 제제 샘플의 총 단백질 함량을 결정하는 전형적인 방법이다. 하지만, 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 경우, 통상적인 방법은 FDC에서 각각의 항-HER2 항체에 대한 별도의 정량적 단백질 함량 분석을 허용하지 않기 때문에 상이한 접근 방식이 필요하였다. 소수성 상호작용(HIC) 및 역상 크로마토그래피(RPC)와 같은 상이한 크로마토그래피 방법을 시험하였다. 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 분리 및 정량 단백질 함량 분석과 관련하여, 역상 크로마토그래피가 가장 적합한 방법임이 입증되었다.
역상 초고성능 액체 크로마토그래피(RP-UHPLC, RPC)는 이의 소수성에 따라 용액에서 분자를 분리한다. 분리는 컬럼의 비극성 고정 상에 대한 분자의 가역적 소수성 흡착에 의해 발생한다. 고체 지지체에 대한 분자의 흡착은 두 모이어티 사이의 소수성/비극성 상호작용에 의해 유도된다. 상호작용의 강도는 분자와 고정 상에 있는 작용기의 수 및 위치에 따라 결정된다. 역상 크로마토그래피에서, 비극성 분자는 극성 분자보다 고정 상으로부터 더 높은 체류 시간에 용출된다. 2개의 항-HER2 항체인 트라스투주맙 및 퍼투주맙은 93% 초과의 서열 동일성을 가지며 단지 총 30 Da 만큼 상이하기 때문에, 신뢰할 수 있는 전체 분해능과 피크 분리를 제공하고 유의적인 샘플 이월(carryover)이 없는 강력한 방법이 개발되었다(즉, 이월은 후속 분석에서 0.2%를 초과하지 않음). 또한, 시험 전략을 위해 개발된 함량 분석은 트라스투주맙 퍼투주맙 고정 용량 조합이 두 가지 상이한 용량, 즉 부하 용량 및 유지 용량으로 제공되며 퍼투주맙 SC 및 트라스투주맙 SC 약물 물질의 비율이 상이하다는 점을 고려하였다. 본 발명자들은 페닐계 컬럼이 특히 강력한 결과를 제공하고 강력한 방법에 대한 가장 중요한 매개변수가 컬럼 온도 및 유량이라는 것을 발견하였다. 페닐계 RP-UHPLC 컬럼은 당업계에 공지되어 있고 하기의 기를 가질 수 있다: 메틸 측기 및 말단 캡핑된 실리카 표면을 갖는 에틸 페닐, 연장된(헥실) 리간드 스페이서 메틸 측기를 갖는 페닐 헥실 상, 입체 보호(이소부틸) 측기를 갖는 에틸 페닐 리간드, 메틸 측기를 갖는 헥실 비페닐, 메틸 측기를 갖는 비페닐 상, 메틸 측기를 갖는 산소 활성화된 페닐 에틸 페닐 상. 페닐(예컨대, 단일 페닐, 비페닐, 디페닐, 페닐 헥실, 페닐 프로필)로 변형된 정지상을 갖는 HPLC 컬럼은 대부분의 주요 컬럼 공급업체로부터 쉽게 입수 가능하다. 본원에서 유용한 페닐 컬럼의 한 예는 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenly 컬럼이다. 일 구현예에서, 상기 컬럼은 2.1 x 100 mm 컬럼이다.
본원에서는 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법이 제공되고, 상기 방법은,
a. RP-HPLC 페닐 컬럼을 제공하는 단계,
b. 상기 RP-HPLC 컬럼에 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)을 부하하는 단계,
c. 0.2 내지 0.4 mL/분의 유량으로 2개의 항-HER2 항체를 분리하는 단계를 포함하며, 이때 컬럼 온도는 64℃ 내지 76℃이다.
RP-HPLC 분리 원리는 크로마토그래피 수지 표면의 소수성 리간드와 폴리펩티드 용질 사이의 소수성 회합을 기반으로 한다. RP-HPLC 컬럼은 일반적으로 인라인(in-line) 진공 탈기 장치, 시료 냉각기가 있는 자동 샘플러, 컬럼 히터 및 UV/VIS 검출기가 장착된 UHPLC 시스템의 일부이다. 적합한 UHPLC 시스템의 예로는 Waters Aquity 및 Thermo Ultimate 3000 RS가 있다.
2개의 항-HER2 항체의 FDC를 RP-HPLC 시스템에 이의 샘플을 주입함으로써 컬럼에 부하한다. 일반적으로 상기 샘플은, 예를 들어, 대략 0.5 내지 5 mg/mL 또는 1 mg/mL의 농도로 희석된다. 본 발명자들은 1.0 mg/mL의 샘플 농도가 검출기 신호를 포화시키지 않고 작은 종의 우수한 검출성을 가능하게 한다는 것을 발견하였다. 일 구현예에서, 상기 샘플은 제제 완충액으로 희석된다. 일 구현예에서, 상기 제제 완충액은 L-히스티딘, L-히스티딘 염산염 일수화물, L-메티오닌, α,α-트레할로스 이수화물, 수크로스 및 폴리소르베이트 20을 포함한다. 제제 완충액을 희석제로 사용하면, 이전과 상이한 희석제를 사용할 때 샘플 및 참조 용액을 변경할 위험이 없다. RP-HPLC 방법을 사용한 제제 완충액으로부터 관련된 간섭은 관찰되지 않았다. 일 구현예에서, 주입 부피는 0.5 내지 100 μL, 1 내지 50 μL, 5 내지 10 μL 또는 10 μL이다. 일 구현예에서, 주입 부피는 10 μL이다. 일 구현예에서, 컬럼의 총 단백질 부하는 10 μg이다.
단백질은 수용성 이동상에서 RP-HPLC 컬럼에 결합하고 이동상의 소수성을 증가시켜 컬럼으로부터 용출된다. 이후, 상기 단백질은 이의 소수성에 따라 분리된다. 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 단계 c)의 분리는 물-2-프로판올/아세토니트릴 구배에 의해 달성된다. 상기 일 구현예에서, 상기 단백질은 물: 2-프로판올(98:2) + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 수성상(용출액 A)에서 컬럼에 결합된 다음, 아세토니트릴을 포함하는 유기상의 농도를 증가시키면서 용출된다. 상기 일 구현예에서, 유기상(용출액 B)은 2-프로판올:아세토니트릴:용출액 A(70:20:10)를 포함한다. 페닐계 컬럼 유형으로 인해 개선된 특이성이 달성되었고 새로운 종은 순수한 아세토니트릴이 아닌 2-프로판올에서만 검출되었다. 페닐계 컬럼은 고전적인 소수성뿐만 아니라 추가적인 π-π 상호작용을 통해 분석물과 상호작용하기 때문에 상이한 특이성이 달성되었다. 순수한 아세토니트릴은 이러한 상호 작용을 방해하는 반면 2-프로판올은 그렇지 않은 것으로 문헌에 나타났다(Yang, M., Fazio, S., Munch, D. & Drumm, P. Impact of methanol and acetonitrile on separations based on π-π interactions with a reversed-phase phenyl column. Journal of Chromatography A 1097, 124-129). 하지만, 2-프로판올의 높은 점도 및 이와 관련된 배압 증가를 고려하여, 시스템의 배압을 낮추기 위해 20% 아세토니트릴을 첨가하였다.
일 구현예에서, 수성 이동상은 70% 용출액 A 및 30% 용출액 B를 포함하고, 이때 용출액 A는 물: 2-프로판올(98:2) + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하고, 용출액 B는 2-프로판올:아세토니트릴:용출액 A(70:20:10)를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 유기상(용출액 B)은 55% 용출액 A 및 45% 용출액 B로 증가한다. 일 구현예에서, 구배는 15분에 걸쳐 45% 용출액 B로 증가한다.
일 구현예에서, 유기상(용출액 B)은 10 % 용출액 A 및 90 % 용출액 B로 증가한다. 일 구현예에서, 구배는 20분에 걸쳐 90% 용출액 B로 증가한다.
0.4 및 0.2 mL/분의 유량을 시험한 결과, 방법의 성능에 유의적 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 상기 단계 c)의 유량은 약 0.3 mL/분이다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 상기 항체들은 10 내지 20분에 걸쳐 분리된다. 상기 일 구현예에서, 상기 항체들은 15분에 걸쳐 분리된다. 일 구현예에서, 상기 항체들은 0.3 mL/분의 유량으로 15분에 걸쳐 분리된다.
부하 및 용출(분리) 단계 외에도, RP-HPLC 정제는 평형화, 세척 및 재생과 같은 추가 단계를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, RP-HPLC 페닐 컬럼은 70% 용출액 A 및 30% 용출액 B로 평형화되고, 이때 용출액 A는 물: 2-프로판올(98:2) + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하고, 용출액 B는 2-프로판올:아세토니트릴:용출액 A(70:20:10)를 포함한다. 일 구현예에서, RP-HPLC 페닐 컬럼은 10% 용출액 A 및 90% 이동상 B로 세척되고, 이때 용출액 A는 물: 2-프로판올(98:2) + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하고, 용출액 B는 2-프로판올:아세토니트릴:용출액 A(70:20:10)를 포함한다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하기 위한 방법의 일 구현예에서, 컬럼 온도는 70℃±2℃이다. 실온과 비교하여, 70℃의 컬럼 온도는 더 높은 재현성을 가져오고 테일링(tailing) 효과를 제거하며 더 낮은 시스템 배압을 보여주고 전반적으로 더 양호한 분해능 및 분리를 제공한다. 여러 컬럼 온도가 시험되었으며 70℃는 시스템 및 컬럼 유형에 허용되는 최대 온도에 도달하지 않으면서 개선된 피크 패턴을 보여주었다. 각각 64℃ 및 76℃, 66℃ 및 74℃의 온도를 시험한 결과, 방법의 성능에 유의적 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법에 대한 일 구현예에서, 상기 페닐 컬럼은 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl column, Acclaim Phenyl-1 (Dionex), Pursuit® XRs Diphenyl, Pinnacle® Biphenyl, Zorbax® Eclipse® Plus Hexyl Phenyl, Ascentis Phenyl, BioResolve RP mAb Polyphenyl 및 Agilent AdvanceBio RP mAb Diphenyl의 군으로부터 선택되는 컬럼이다. 일 구현예에서, 페닐 컬럼은 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl 컬럼이다. 다른 구현예에서, 페닐 컬럼은 BioResolve RP mAb Polyphenyl 컬럼이다.
일 구현예에서, 단백질은 UV에 의해 검출된다. 일 구현예에서, 검출 파장은 280 nm이다.
일 구현예에서, 상기 고정 용량 조합은 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함한다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다. 상기 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제이다. 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC는 약 2000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC 약품은 두 가지 상이한 투여량, 즉 부하 용량(LD)과 유지 용량(MD)으로 제공된다. LD 및 MD는 동일한 총 단백질 함량을 가지며 퍼투주맙 SC와 트라스투주맙 SC 약물 물질의 비율이 상이하다. 일 구현예에서, 상기 방법은 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC의 부하 용량의 단백질 함량 결정에 유용하다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙 둘 모두의 단백질 함량이 동시에, 즉 동일한 방법으로 결정된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 40 mg/mL의 트라스투주맙 및 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 퍼투주맙 트라스투주맙 단백질 함량 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 2000 U/mL의 rHuPH20을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC의 유지 용량의 단백질 함량 결정에 유용하다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙 둘 모두의 단백질 함량이 동시에, 즉 동일한 방법으로 결정된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 60 mg/mL의 트라스투주맙, 60 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC의 단백질 함량 분석에 사용된다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC는 2000 U/mL의 rHuPH20을 추가로 포함한다.
III. 항-HER2 항체 및 조성물
(i) 항-HER2 항체
항체 생성에 사용되는 HER2 항원은, 예컨대, 원하는 에피토프를 함유하는 가용성 형태의 HER2 수용체 또는 이의 일부의 세포외 도메인일 수 있다. 대안적으로, 이의 세포 표면에서 HER2를 발현하는 세포(예컨대, HER2를 과발현하도록 형질전환된 NIH-3T3 세포; 또는 SK-BR-3 세포와 같은 암종 세포주, Stancovski et al. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)를 참조)는 항체 생성에 사용할 수 있다. 항체 생성에 유용한 HER2 수용체의 다른 형태는 당업자에게 자명하다.
본원에서 단일클론 항체를 제조하기 위한 다양한 방법이 당업계에서 입수 가능하다. 예를 들어, 단일클론 항체는 Kohler et al., Nature 256:495 (1975)에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(미국 특허 제4,816,567호).
본 발명에 따라 사용되는 항-HER2 항체, 퍼투주맙 및 트라스투주맙은 상업적으로 입수가능하다.
미국 특허 제6,949,245호는 HER2에 결합하고 HER 수용체의 리간드 활성화를 차단하는 예시적인 인간화 HER2 항체의 생성을 기재한다.
인간화 HER2 항체는 본원에 원용된 미국 특허 제5,821,337호의 표 3에 기재된 트라스투주맙; 및 본원에 기재되고 정의된 퍼투주맙과 같은 인간화 2C4 항체를 구체적으로 포함한다.
본원의 인간화 항체는, 예를 들어, 인간 가변 중쇄 도메인에 통합된 비인간 초가변 영역 잔기를 포함할 수 있고, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)에 기재된 가변 도메인 넘버링 시스템을 활용하여 69H, 71H 및 73H로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 프레임워크 영역(FR) 치환을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 인간화 항체는 위치 69H, 71H 및 73H 중 2개 또는 모두에서 FR 치환을 포함한다.
본원에서 관심이 되는 예시적인 인간화 항체는 가변 중쇄 도메인 상보성 결정 잔기 GFTFTDYTMX를 포함하고(서열번호 17), 이때 X는 바람직하게는 D 또는 S이고; DVNPNSGGSIYNQRFKG(서열번호 18); 및/또는 NLGPSFYFDY(SEQ ID NO:19)이고, 임의적으로 이들 CDR 잔기의 아미노산 변형을 포함하며, 예컨대, 이때 상기 변형은 본질적으로 항체의 친화성을 유지하거나 개선한다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항체 변이체는 상기 가변 중쇄 CDR 서열에서 약 1개 내지 약 7개 또는 약 5개의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체는, 예컨대, 하기에 기재된 바와 같이 친화성 성숙에 의해 제조될 수 있다.
인간화 항체는, 예컨대, 이전 단락의 가변 중쇄 도메인 CDR 잔기에 더하여, 가변 경쇄 도메인 상보성 결정 잔기 KASQDVSIGVA를 포함할 수 있고(서열번호 20); SASYX1X2X3, 이때 X1은 바람직하게는 R 또는 L이고, X2는 바람직하게는 Y 또는 E이며, X3은 바람직하게는 T 또는 S(서열번호 21); 및/또는 QQYYIYPYT(서열번호 22)이다. 이러한 인간화 항체는 임의적으로 상기 CDR 잔기의 아미노산 변형을 포함하고, 예컨대, 이때 상기 변형은 본질적으로 항체의 친화성을 유지하거나 개선한다. 예를 들어, 관심이 되는 항체 변이체는 상기 가변 경쇄 CDR 서열에서 약 1개 내지 약 7개 또는 약 5개의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체는, 예컨대, 하기에 기재된 바와 같이 친화성 성숙에 의해 제조될 수 있다.
본 출원은 또한 HER2에 결합하는 친화성 성숙 항체를 고려한다. 모 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있고, 예컨대, 각각 서열번호 7 및 8의 가변 경쇄 및/또는 가변 중쇄 서열을 포함하는 것(즉, 퍼투주맙의 VL 및/또는 VH를 포함함)일 수 있다. 퍼투주맙의 친화성 성숙 변이체는 바람직하게는 쥐 2C4 또는 퍼투주맙보다 우수한 친화성으로 HER2 수용체에 결합한다(예컨대, ELISA에 의해 평가된 바와 같이 약 2배 또는 약 4배 내지 약 100배 또는 약 1000배 개선된 친화성). 치환을 위한 예시적인 가변 중쇄 CDR 잔기는 H28, H30, H34, H35, H64, H96, H99, 또는 2개 이상의 조합(예컨대, 이들 잔기 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)을 포함한다. 변경을 위한 가변 경쇄 CDR 잔기의 예는 L28, L50, L53, L56, L91, L92, L93, L94, L96, L97 또는 2개 이상의 조합(예컨대, 이들 잔기 중 2개 내지 3개, 4개, 5개 또는 최대 약 10개)을 포함한다.
트라스투주맙을 포함하여 이의 인간화 변이체를 생성하기 위한 쥐 4D5 항체의 인간화는 미국 특허 제5,821,337호, 6,054,297호, 6,407,213호, 6,639,055호, 6,719,971호, 및 6,800,738호뿐만 아니라 Carter et al. USA, 89:4285-4289 (1992)에 기재되어 있다. HuMAb4D5-8(트라스투주맙)은 마우스 4D5 항체보다 3배 더 단단하게 HER2 항원에 결합했고, 인간 작동체 세포의 존재하에 인간화 항체의 지시된 세포독성 활성을 허용하는 2차 면역 기능(ADCC)을 가졌다. HuMAb4D5-8은 VL k 하위군 I 공통 프레임워크에 통합된 가변 경쇄(VL) CDR 잔기를 포함하고, VH 하위군 III 공통 프레임워크에 통합된 가변 중쇄(VH) CDR 잔기를 포함하였다. 항체는 VH의 위치 71, 73, 78, 및 93(FR 잔기의 카바트 넘버링)에서 프레임워크 영역(FR) 치환; 및 VL의 위치 66에서 FR 치환(FR 잔기의 카바트 넘버링)을 포함하였다. 트라스투주맙은 비A 동종이형 인간 g 1 Fc 영역을 포함한다.
다양한 형태의 인간화 항체 또는 친화성 성숙 항체가 고려된다. 예를 들어, 인간화 항체 또는 친화성 성숙 항체는 항체 단편일 수 있다. 대안적으로, 상기 인간화 항체 또는 친화성 성숙 항체는 원형 IgG1 항체와 같은 원형 항체일 수 있다.
(ii) 퍼투주맙 조성물
HER2 항체 조성물에 대한 일 구현예에서, 상기 조성물은 천연 퍼투주맙 항체 및 이의 하나 이상의 변이체의 혼합물을 포함한다. 본원에서 퍼투주맙 천연 항체의 바람직한 구현예는 서열번호 7 및 8의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 것, 가장 바람직하게는 서열번호 11의 경쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 12의 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 것이다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 천연 퍼투주맙 항체 및 아미노 말단 리더 연장부를 포함하는 이의 아미노산 서열 변이체의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 아미노 말단 리더 연장부는 항체 변이체의 경쇄(예컨대, 항체 변이체의 1개 또는 2개의 경쇄) 상에 있다. 주요 종 HER2 항체 또는 항체 변이체는 전장 항체 또는 항체 단편(예컨대, F(ab=)2 단편의 Fab)일 수 있지만, 바람직하게는 둘 모두 전장 항체이다. 본원에서 항체 변이체는 이의 중쇄 또는 경쇄 중 임의의 하나 이상에 아미노 말단 리더 연장부를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아미노 말단 리더 연장부는 항체의 1개 또는 2개의 경쇄 상에 있다. 아미노 말단 리더 연장부는 바람직하게는 VHS-를 포함하거나 이로 구성된다. 조성물에서 아미노 말단 리더 연장부의 존재는 N 말단 서열 분석, 전하 비균질성 분석(예를 들어, 양이온 교환 크로마토그래피 또는 모세관 구역 전기영동), 질량 분광법 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 다양한 분석 기술에 의해 검출될 수 있다. 조성물 중 항체 변이체의 양은 일반적으로 변이체를 검출하기 위해 사용되는 임의의 분석(바람직하게는 N 말단 서열 분석)의 검출 한계를 구성하는 양으로부터 주요 종 항체의 양보다 적은 양까지의 범위이다. 일반적으로, 조성물 내의 항체 분자의 약 20% 이하(예컨대, 약 1% 내지 약 15%, 예를 들어, 5% 내지 약 15%)는 아미노 말단 리더 연장부를 포함한다. 이러한 백분율 양은 바람직하게는 정량적 N 말단 서열 분석 또는 양이온 교환 분석(바람직하게는 PROPAC WCX-10TM 양이온 교환 컬럼과 같은 고분해능 약한 양이온 교환 컬럼을 사용)을 사용하여 결정된다. 아미노 말단 리더 연장부 변이체 외에도, 주요 종 항체 및/또는 변이체의 추가 아미노산 서열 변경이 고려되며, 이는 중쇄 중 하나 또는 둘 모두, 탈아미드화된 항체 변이체 등에 C 말단 리신 잔기를 포함하는 항체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 주요 종 항체 또는 변이체는 글리코실화 변이를 추가로 포함할 수 있으며, 이의 비제한적 예는 이의 Fc 영역에 부착된 G1 또는 G2 올리고당 구조를 포함하는 항체, 이의 경쇄에 부착된 탄수화물 모이어티를 포함하는 항체(예컨대, 항체의 1개 또는 2개의 경쇄에 부착된, 예를 들어, 하나 이상의 리신 잔기에 부착된 1개 또는 2개의 탄수화물 모이어티, 예컨대, 글루코스 또는 갈락토스), 1개 또는 2개의 비당화 중쇄를 포함하는 항체, 또는 이의 1개 또는 2개의 중쇄 등에 부착된 시알화된 올리고당을 포함하는 항체를 포함한다.
상기 조성물은 유전자 조작된 세포주, 예컨대, HER2 항체를 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주로부터 회수되거나, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 퍼투주맙 조성물에 관한 추가 정보는 미국 특허 제7,560,111호 및 7,879,325호뿐만 아니라 US 2009/0202546A1을 참조한다.
(iii) 트라스투주맙 조성물
트라스투주맙 조성물은 일반적으로 주요 종 항체(각각 서열번호 13 및 14) 및 이의 변이체 형태, 특히 산성 변이체(탈아미드화된 변이체를 포함)의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물에서 이러한 산성 변이체의 양은 약 25% 미만, 또는 약 20% 미만, 또는 약 15% 미만이다. 미국 특허 제6,339,142호를 참조한다. 또한, 피크 A(두 경쇄 모두에서 Asp로 탈아미드화된 Asn30); 피크 B(하나의 중쇄에서 isoAsp로 탈아미드화된 Asn55); 피크 1(하나의 경쇄에서 Asp로 탈아미드화된 Asn30); 피크 2(하나의 경쇄에서 Asp로 탈아미드화된 Asn30 및 하나의 중쇄에서 isoAsp로 이성체화된 Asp102); 피크 3(주요 피크 형태 또는 주요 종 항체); 피크 4(하나의 중쇄에서 isoAsp로 이성질화된 Asp102); 및 피크 C(하나의 중쇄에 있는 Asp102 숙신이미드(Asu))를 포함하는 양이온 교환 크로마토그래피로 분해할 수 있는 트라스투주맙의 형태에 관한 것은 Harris et al., J. Chromatography, B 752:233-245 (2001)를 참조한다.
(iv) 고정 용량 조합의 트라스투주맙 퍼투주맙 조성물
본 실시예는 트라스투주맙 퍼투주맙 고정 용량 조합에서 발견되는 다양한 전하 변이체에 관한 광범위한 연구를 개시한다. 상기 허용 기준은 임상 경험과 생체활성/PK 및 안전성/면역원성 프로파일에 대한 예상되는 영향을 기반으로 수립되었다. 본원에 제공된 조성물은 면역원성 및 안전성에 추가된 위험 없이 안전한 생물의약에 필요한 생체활성 및 PK를 갖는 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 23% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 28%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 16%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 23% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 38%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 16%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 9% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 21% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 28%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 23%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙, 트라스투주맙 및 이들의 전하 변이체를 포함하는 조성물은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 분석된다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙 및 이들의 전하 변이체를 포함하는 조성물은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피로 분석된다. 일 구현예에서, 천연 항체 및 전하 변이체의 백분율은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피에 의해 결정된 피크 면적과 동일하고, 이때 (i) HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙 변이체, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, LC-Asn-30에서 탈아미드화된 퍼투주맙 리신 당화 변이체 트라스투주맙 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙은 피크 1 내지 3에서 용출되고 따라서 상기 조성물 내 이들의 변이체 백분율은 피크 면적 1 내지 3의 합과 동일하고, (ii) 퍼투주맙 천연 항체는 피크 4에서 용출되고 따라서 조성물 내 퍼투주맙 천연 항체의 백분율은 피크 4의 피크 면적과 동일하고, (iii) 트라스투주맙 천연 항체는 피크 7에서 용출되고 따라서 조성물 내 트라스투주맙 천연 항체의 백분율은 피크 7의 피크 면적과 동일하며, (iv) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙은 피크 8에서 용출되고 따라서 조성물 내 상기 변이체의 백분율은 피크 8의 피크 면적과 동일하다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 상기 구현예들 중 임의의 것에 기재된 방법으로 결정된 바와 같이, 피크 1 내지 3의 합에 대해 23% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 적어도 28%의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 적어도 16%의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 12% 미만의 피크 면적을 포함한다. 일 양태에서, 상기 방법은 하기의:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법은 하기의:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 상기 구현예들 중 임의의 것에 기재된 방법으로 결정된 바와 같이, 피크 1 내지 3의 합에 대해 23% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 적어도 38%의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 적어도 16%의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 9% 미만의 피크 면적을 포함한다. 일 양태에서, 상기 방법은 하기의:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법은 하기의:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 상기 구현예들 중 임의의 것에 기재된 방법으로 결정된 바와 같이, 피크 1 내지 3의 합에 대해 21% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 적어도 28%의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 적어도 23%의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 12% 미만의 피크 면적을 포함한다. 일 양태에서, 상기 방법은 하기의:
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65 사이인 부하 완충액을 사용하여 항체들을 이온 교환 물질에 결합하는 단계; 및
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7 사이인 용출 완충액으로 항체들을 용출하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질이다. 일 구현예에서, 상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함한다.
일 구현예에서, 단계 b는 염 구배로 실시된다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 나트륨을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법은 하기의:
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다. 일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 rHuPH20을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 22% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 29.2%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 21.8%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 5% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 22% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 39.4%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 21.8%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 4.1% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물이 제공되고, 이때 상기 조성물은 HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 19.8% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 적어도 29.2%의 퍼투주맙 천연 항체, 적어도 31%의 트라스투주맙 천연 항체 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 5% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 하기의 단계들을 포함한 방법에 의해 수득 가능하고, 상기 방법은:
a. 배합 용기에 사전 정의된 양의 퍼투주맙을 첨가하는 단계
b. 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:1 또는 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:2로 트라스투주맙을 첨가하는 단계
c. rHuPH20을 첨가하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 1:1 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비율은 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 조성물을 발생시킨다. 일 구현예에서, 1:2 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비율은 40 mg/mL의 트라스투주맙 및 80mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 조성물을 발생시킨다. 일 구현예에서, rHuPH20은 2000 U/ml rHuPH20의 최종 농도를 달성하기 위해 조성물에 첨가된다.
IV. 재조합 HER2 세포외 도메인
하위도메인 IV가 부족한 변형된 HER2 ECD는 C 말단에서 절단된 재조합 하위도메인 III을 포함할 때 천연 HER2 ECD와 유사한 3차원 형태로 생성될 수 있음이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 상기 일 구현예에서, 상기 변형된 HER2 ECD는 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 34를 포함한다. 일 구현예에서, 서열번호 24를 포함하는 변형된 HER2 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 24와 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다.
일 구현예에서, 재조합 HER2 세포외 하위도메인 I, II, III은 Fc 도메인에 융합된다. 일 구현예에서, 상기 Fc 도메인은 쥐, 랫트, 토끼 또는 고슴도치 Fc 도메인이다. 일 구현예에서, 서열번호 25, 서열번호 26 또는 서열번호 27을 포함하는 변형된 HER2 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 25와 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 26과 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 27과 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다.
일 구현예에서, 서열번호 33, 서열번호 3 및 서열번호 4를 포함하는 변형된 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 변형된 ECD는 서열번호 33, 서열번호 36, 서열번호 3 및 서열번호 4를 포함한다.
하위도메인 II가 부족한 변형된 HER2 ECD는 C 말단에서 절단된 재조합 하위도메인 III을 포함할 때 천연 HER2 ECD와 유사한 3차원 형태를 갖고 HER2 ECD 하위도메인 II를 EGFR 하위도메인 II로 대체하면서 생성될 수 있음이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 일 구현예에서, 서열번호 29를 포함하는 변형된 HER2 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 29와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다.
일 구현예에서, 재조합 HER2 세포외 하위도메인 I, III 및 IV 및 EGFR의 하위도메인 II는 Fc 도메인에 융합된다. 일 구현예에서, 상기 Fc 도메인은 쥐, 랫트, 토끼 또는 고슴도치 Fc 도메인이다. 상기 구현예들 중 임의의 것에서, 트라스투주맙의 결합을 평가하기 위한 포획 시약은 HER2 ECD 하위도메인 II를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 서열번호 30, 서열번호 31 또는 서열번호 32를 포함하는 재조합 HER2 세포외 도메인이 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 30과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 31과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다. 일 구현예에서, 서열번호 32와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 갖는 변형된 HER2 ECD가 제공된다.
재조합 HER2 세포외 도메인은 당업계에 공지된 방법에 의해 생성되고 정제될 수 있다. 일 양태에서, 재조합 HER2 세포외 도메인을 만드는 방법이 제공되는데, 이때 상기 방법은 재조합 HER2 세포외 도메인의 발현에 적합한 조건하에서 재조합 HER2 세포외 도메인을 부호화하는 핵산(들)을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 임의적으로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 재조합 HER2 세포외 도메인을 회수하는 단계를 포함한다. 재조합 HER2 세포외 도메인의 재조합 생성을 위해, 상기 재조합 HER2 세포외 도메인을 부호화하는 핵산이 단리되고, 숙주 세포에서 추가 복제 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터 내로 삽입된다. 상기 핵산은 통상적인 절차를 사용하여 용이하게 분리 및 서열분석되거나, 또는 재조합 방법에 의해 생성되거나 화학적 합성에 의해 수득될 수 있다.
재조합 HER2 세포외 도메인 부호화 벡터의 복제 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포들을 포함한다. 예를 들어, 재조합 HER2 세포외 도메인은 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현을 위해서는, 예컨대, US 5,648,237, US 5,789,199, 및 US 5,840,523을 참조한다. 발현 후, 상기 재조합 HER2 세포외 도메인은 가용성 분획물에서 박테리아 세포 덩어리로부터 단리될 수 있고 추가로 정제될 수 있다.
원핵생물에 더하여, 진핵 미생물, 예컨대 실모양 균류 또는 효모가 재조합 HER2 세포외 도메인 부호화 벡터에 대한 적합한 복제 또는 발현 숙주이다. 재조합 HER2 세포외 도메인의 발현에 적합한 숙주 세포는 또한
다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포들의 예로는 식물 및 곤충 세포들이 포함된다. 스포도프테라 푸르기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들의 형질감염을 위하여, 곤충 세포들과 병용될 수 있는 많은 베큘로바이러스 균주들이 확인되었다. 식물 세포 배양물 또한 숙주로 이용될 수 있다. 척추동물 세포들 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 개조시킨 포유동물 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예에는 SV40(COS-7)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 주; 인간 배아 신장 세포주(예컨대, Graham, F.L. et al., J. Gen Virol. 36 (1977) 59-74에 기재된 293 또는 293T 세포);
새끼 햄스터 신장 세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포(예컨대, Mather, J.P., Biol. Reprod. 23 (1980) 243-252에 기재된 TM4 세포); 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK; 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포(Hep G2); 마우스 유방 종양(MMT 060562); TRI 세포(예컨대, Mather, J.P. et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383 (1982) 44-68에 기재됨); MRC 5 세포; 및 FS4 세포가 포함된다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주로는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 예컨대 DHFR- CHO세포(Urlaub et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA 77 (1980) 4216-4220); 및 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0이 포함된다. 일 양태에서, 상기 숙주 세포는 진핵, 예컨대, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다.
V. 키트
본 발명은 또한 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 제1 항체 및 제2 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에서 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합을 특이적으로 정량화하기 위한 키트로서, (a) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 34를 포함하는 단백질을 포획 시약으로서 함유하는 용기;
(b) HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합을 정량화하기 위한 지침들을 포함하는, 키트를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 24를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 24와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 25, 서열번호 26 또는 서열번호 27을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 25와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 26과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 27과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
일 구현예에서, 상기 지침은 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 제1 항체의 결합을 이의 역가와 연관시키는 지침을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 제2 항체는 제1 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 일 구현예에서, 제2 항체는 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, 제1 항체는 퍼투주맙이다. 일 구현예에서, 제2 항체는 트라스투주맙이다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다. 상기 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제이다. 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC는 약 2000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
본 발명은 또한 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체 및 제2 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에서 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합을 특이적으로 정량화하기 위한 키트로서, (a) 서열번호 33, 서열번호 36, 서열번호 3 및 서열번호 4를 포함하는 단백질을 포획 시약으로서 함유하는 용기,
(b) HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합을 정량화하기 위한 지침들을 포함하는, 키트를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 29를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 29과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 30, 서열번호 31 또는 서열번호 32를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 30과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 31과 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, 상기 포획 시약은 서열번호 32와 적어도 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 또는 90% 서열 동일성을 가진다.
일 구현예에서, 상기 지침은 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합을 이의 역가와 연관시키는 지침을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 제2 항체는 제1 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 일 구현예에서, 제2 항체는 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, 제1 항체는 트라스투주맙이다. 일 구현예에서, 제2 항체는 퍼투주맙이다.
일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함한다. 상기 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제이다. 일 구현예에서, 상기 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙 FDC는 약 2000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
VI. 제조 방법
일 구현예에서, 조성물을 제조하기 위한 방법으로서, (1) 퍼투주맙, 트라스투주맙, 및 이들의 하나 이상의 변이체를 포함하는 고정 용량 조성물을 생성하는 단계, 및 (2) 이렇게 생성된 조성물을 분석 검정에 적용하여 내부의 변이체(들)의 양을 평가하는 단계를 포함하며, 상기 변이체(들)는: (i) HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, 및 퍼투주맙 리신 당화 변이체, LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙, HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙, (ii) 퍼투주맙 천연 항체, (iii) 트라스투주맙 천연 항체, (vi) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙을 포함하는, 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 변이체(들)는 (i) 하기의: HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, 및 퍼투주맙 리신 당화 변이체, LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙, HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙의 23% 미만의 변이체, (ii) 적어도 28%의 퍼투주맙 천연 항체, (iii) 적어도 16%의 트라스투주맙 천연 항체, (iv) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 변이체(들)는 (i) 하기의: HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, 퍼투주맙 리신 당화 변이체, LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙, HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙의 23% 미만의 변이체, (ii) 적어도 38%의 퍼투주맙 천연 항체, (iii) 적어도 16%의 트라스투주맙 천연 항체, (iv) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 9% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 변이체(들)는 (i) 하기의: HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, 및 퍼투주맙 리신 당화 변이체, LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙, HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙의 21% 미만의 변이체, (ii) 적어도 28%의 퍼투주맙 천연 항체, (iii) 적어도 23%의 트라스투주맙 천연 항체, (iv) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 분석 검정은 이온 교환 크로마토그래피이다. 일 구현예에서, 상기 분석 검정은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피이다. 일 구현예에서, 백분율은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피에 의해 결정된 피크 면적과 동일하고, 이때 (i) HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙 변이체, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, LC-Asn-30에서 탈아미드화된 퍼투주맙 리신 당화 변이체 트라스투주맙 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙은 피크 1 내지 3에서 용출되고 따라서 상기 조성물 내 이들의 변이체 백분율은 피크 면적 1 내지 3의 합과 동일하고, (ii) 퍼투주맙 천연 항체는 피크 4에서 용출되고 따라서 조성물 내 퍼투주맙 천연 항체의 백분율은 피크 4의 피크 면적과 동일하고, (iii) 트라스투주맙 천연 항체는 피크 7에서 용출되고 따라서 조성물 내 트라스투주맙 천연 항체의 백분율은 피크 7의 피크 면적과 동일하며, (iv) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙은 피크 8에서 용출되고 따라서 조성물 내 상기 변이체의 백분율은 피크 8의 피크 면적과 동일하다.
일 구현예에서, 하기의 추가 변이체의 양이 분석 검정에서 분석된다: (v) 중쇄 및 경쇄에 N 말단 VHS를 갖는 퍼투주맙, 중쇄에 C 말단 리신을 갖는 퍼투주맙, HC-Asn-392의 탈아미드화를 갖는 트라스투주맙, 리신 당화를 갖는 트라스투주맙, 및 증가된 Fc 시알산 함량을 갖는 트라스투주맙.
일 구현예에서, 상기 분석 검정은 이온 교환 크로마토그래피이다. 일 구현예에서, 상기 분석 검정은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피이다. 일 구현예에서, 백분율은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피에 의해 결정된 피크 면적과 동일하고, 이때 (vii) 중쇄 및 경쇄에 N 말단 VHS를 갖는 퍼투주맙, 중쇄에 C 말단 리신을 갖는 퍼투주맙, HC-Asn-392의 탈아미드화를 갖는 트라스투주맙, 리신 당화를 갖는 트라스투주맙, 및 증가된 Fc 시알산 함량을 갖는 트라스투주맙이 피크 5-6에서 용출되고, 따라서 조성물 내 상기 변이체의 백분율은 피크 5-6의 피크 면적과 동일하다.
일 구현예에서, 하기의 추가 변이체의 양이 분석 검정에서 분석된다: (vi) 하나의 중쇄에서 숙신이미드로의 HC Asp102의 단일 이성체화 및 트라스투주맙 Fc 산화를 갖는 트라스투주맙.
일 구현예에서, 상기 분석 검정은 이온 교환 크로마토그래피이다. 일 구현예에서, 상기 분석 검정은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피이다. 일 구현예에서, 백분율은 상기 구현예들 중 임의의 것에 따른 이온 교환 크로마토그래피에 의해 결정된 피크 면적과 동일하고, 이때 (vi) 하나의 중쇄에서 숙신이미드로의 HC Asp102의 단일 이성체화 및 트라스투주맙 Fc 산화를 갖는 트라스투주맙은
피크 9-10에서 용출된다. 따라서, 조성물에서 이들 변이체의 백분율은 피크 9-10의 피크 면적과 동일하다.
일 구현예에서, 상기 방법은 rHuPH20을 추가로 포함하는 조성물을 제조하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 2000 U/ml rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60-80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 조성물을 만들기 위한 것이다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 40 mg/mL의 트라스투주맙 및 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60mg/mL의 퍼투주맙을 포함한다.
일 구현예애서, 상기 기재된 바와 같은 제조 방법의 단계 (1)은 하기의:
a. 배합 용기에 사전 정의된 양의 퍼투주맙을 첨가하는 단계
b. 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:1 또는 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:2로 트라스투주맙을 첨가하는 단계
c. rHuPH20을 첨가하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 1:1 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비율은 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 조성물을 발생시킨다. 일 구현예에서, 1:2 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비율은 40 mg/mL의 트라스투주맙 및 80mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 조성물을 발생시킨다.
일 구현예에서, rHuPH20은 2000 U/ml rHuPH20의 최종 농도를 달성하기 위해 조성물에 첨가된다.
VII. 치료법을 위한 환자 선택
HER2 발현 또는 증폭의 검출은 본 발명에 따른 치료를 위한 환자를 선택하기 위해 사용할 수 있다. HER2 양성, HER2 발현, HER2 과발현 또는 HER2 증폭 암 환자를 식별하기 위해 여러 FDA 승인 상용 분석법을 사용할 수 있다. 이러한 방법에는 HERCEPTEST® (Dako) 및 PATHWAY® HER2(면역조직화학(IHC) 분석) 및 PathVysion® 및 HER2 FISH pharmDx™(FISH 분석)가 포함된다. 사용자는 각 분석의 검증 및 성능에 대한 정보를 위해 특정 분석 키트의 패키지 삽입물을 참조해야 한다.
예를 들어, HER2 발현 또는 과발현은 IHC, 예컨대, HERCEPTEST® (Dako)를 사용하여 분석할 수 있다. 종양 생검으로부터 파라핀 포매된 조직 절편은 IHC 검정에 종속되고, 그리고 하기와 같이 HER2 단백질 염색 강도 기준이 부여될 수 있다:
점수 0 - 염색이 관찰되지 않거나, 또는 종양 세포의 10% 이하에서 막 염색이 관찰된다.
점수 1+ - 종양 세포의 10% 이상에서 희미한/겨우 감지할 수 있는 막 염색이 검출된다. 이들 세포는 단지 그들의 막의 부분에서만 염색된다.
점수 2+ - 종양 세포의 10% 이상에서 약한 내지 중간 정도의 완전한 막 염색이 관찰된다.
점수 3+ - 종양 세포의 10% 이상에서 중간 내지 강한 완전한 막 염색이 관찰된다.
HER2 과발현 평가에 대해 0 또는 1+ 점수를 갖는 이들 종양은 HER2 음성으로서 특성화될 수 있는 반면, 2+ 또는 3+ 점수를 갖는 이들 종양은 HER2 긍정으로 특성화될 수 있다.
종양 과발현 HER2는 세포마다 발현된 HER2 분자의 복제 수에 상응하는 면역조직화학 점수로 평가될 수 있고, 생화학적으로 결정될 수 있다:
0 = 0-10,000 복제/세포,
1+ = 적어도 약 200,000 복제/세포,
2+ = 적어도 약 500,000 복제/세포,
3+ = 적어도 약 2,000,000 복제/세포.
티로신 키나아제의 리간드 독립적 활성화를 유도하는 3+ 수준에서 HER2의 과발현(Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987))이 유방암의 약 30%에서 발생하며, 이러한 환자의 경우 무재발 생존율 및 전체 생존율이 감소한다(Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989); Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987)).
HER2 단백질 과발현 및 유전자 증폭의 존재는 높은 상관관계가 있으므로, 대안적으로 또는 추가적으로 제자리 혼성화(ISH), 예컨대, 형광 제자리 혼성화(FISH), 유전자 증폭을 검출하기 위한 분석이 또한 본 발명에 따른 치료에 적합한 환자의 선택을 위해 사용될 수 있다. 종양에서 HER2 증폭의 정도(만약 있다면)를 결정하기 위해, FISH 검정, 예컨대, INFORM™(Ventana, Arizona에 의해 판매됨) 또는 PathVysion®(Vysis, 일리노이주 소재)이 포르말린 고정, 파라핀 포매된 종양 조직에서 실시될 수 있다.
가장 일반적으로, HER2 양성 상태는 전술한 방법들 중 임의의 것을 사용하여 보관 파라핀 포매된 종양 조직을 사용하여 확인한다.
바람직하게는, 2+ 또는 3+ IHC 점수를 갖고, 그리고/또는 FISH 또는 ISH 양성인 HER2 양성 환자가 본 발명에 따른 치료를 위해 선택된다. 3+ IHC 점수 및 FISH/ISH 양성 환자는 본 발명에 따른 치료에 특히 적합하다.
HER2 지시 요법에 대한 반응성과 관련된 HER2 돌연변이가 또한 확인되었다. 상기 돌연변이는 HER2의 엑손 20에 삽입, HER2의 아미노산 잔기 755-759 주변의 결실, 돌연변이 G309A, G309E, S310F, D769H, D769Y, V777L, P780-Y781insGSP, V842I, R896C 중 임의의 것(Bose et al., Cancer Discov 2013; 3:1-14) 뿐만 아니라, 2개 이상의 고유한 표본에서 발견된 COSMIC 데이터베이스에서 이전에 보고된 동일한 비동의 추정 활성화 돌연변이(또는 삽입-결실)를 포함하지만, 이제 제한되지는 않는다.
또한, 퍼투주맙을 사용한 요법을 위해 환자를 스크리닝하기 위한 대안적 분석법에 대해서는 미국 특허 제7,981,418호 및 실시예를 참조한다.
표 1: 서열
표 2 - 약어 목록 및 용어 정의
실시예 1: 퍼투주맙-트라스투주맙 FDC
FDC 약품 LD 및 MD의 두 가지 활성 성분인 퍼투주맙 및 트라스주맙은 HER2의 세포외 도메인에 대한 IgG1 하위부류의 재조합 인간화 단일클론 항체이다. FDC 약품의 제3 활성 성분인 rHuPH20은 일시적 활성 효소(재조합 인간 히알루로니다아제)로서, 국소 투과 촉진제 역할을 하여 전통적으로 정맥내 전달되는 치료제의 피하 전달을 가능하게 한다.
FDC 약품은 무색 내지 약간 갈색을 띤 피하 주사용 멸균 용액으로서 제공된다. 방부제가 함유되어 있지 않다. 하기에 기재된 바와 같이 두 가지 제제가 있다:
부하 용량: FDC 약품 LD
각 20 mL의 단일 용량 바이알은 표적 pH 5.5에서 1200 mg(공칭)의 퍼투주맙, 600 mg(공칭)의 트라스투주맙 및 2000 U/mL의 히알루로니다아제(rHuPH20, 보르히알루로니다아제 알파)를 함유한다. 상기 약품은 80 mg/mL의 퍼투주맙 및 40 mg/mL의 트라스투주맙으로 제형화된다. 상기 제제에 사용되는 부형제는 L-히스티딘, L-히스티딘 염산염 일수화물, L-메티오닌, α,α-트레할로스 이수화물, 수크로스 및 폴리소르베이트 20이다.
유지 용량: FDC 약품 MD
각 15 mL의 단일 용량 바이알은 표적 pH 5.5에서 600 mg(공칭)의 퍼투주맙, 600 mg(공칭)의 트라스투주맙 및 2000 U/mL의 히알루로니다아제(rHuPH20, 보르히알루로니다아제 알파)를 함유한다. 상기 약품은 60 mg/mL의 퍼투주맙 및 60 mg/mL의 트라스투주맙으로 제형화된다. 상기 제제에 사용되는 부형제는 L-히스티딘, L-히스티딘 염산염 일수화물, L-메티오닌, α,α-트레할로스 이수화물, 수크로스 및 폴리소르베이트 20이다.
실시예 2: 세포 기반 분석에 의한 퍼투주맙_트라스투주맙 FDC의 역가
상기 방법은 각각 MDA-MB-175-VII 또는 BT-474 세포의 증식을 억제하는 이의 능력을 측정하여 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 역가를 결정한다. 전형적인 분석에서, 96웰 마이크로타이터 플레이트(들)에 MDA-MB-175-VII 세포 또는 BT-474 세포를 분주하고 가습 배양기에서 5% 이산화탄소와 함께 37℃에서 밤새 배양한다. 배양 후, 배지를 제거하고 다양한 농도의 참조 표준, 분석 대조군 및 샘플을 플레이트(들)에 추가한다. 이후, 플레이트(들)를 3일 동안 배양하고 살아있는 세포의 상대적 수를 산화환원 염료인 알라마블루(alamarBlue)를 사용하여 간접적으로 정량화한다.
형광은 530 nm에서 여기 및 590 nm에서 방출을 사용하여 측정한다.
알라마블루 염료는 산화된 상태에서 파란색이고 무형광이지만, 세포의 세포내 환경에 의해 형광성이 높은 분홍색 형태로 환원된다. 색상 및 형광의 변화는 생존 세포의 수에 비례한다. RFU로 표현되는 결과는 항체 농도에 대해 플롯되고, 평행선 분석 프로그램을 참조 표준에 대한 FDC 샘플의 항증식 활성을 추정하기 위해 사용한다.
세포 기반 분석은 FDC 약품의 하나 또는 다른 항체에 대해 선택적으로 민감하지만, 도 7a 및 도 7b에 표시된 바와 같이 두 항체 모두에 대해서는 그렇지 않다. 개별적으로 분석할 때, 트라스투주맙은 BT-474에 대한 항증식 활성을 갖지만, MDA-MD-175 VII 세포에서는 그렇지 않은 반면, 퍼투주맙은 MDA-MB-175 VII에서 항증식 활성을 갖지만, BT-474 세포에서의 활성은 더 높은 농도로 강하게 이동한다. 두 세포주에 대한 민감도의 차이는 HER2에 대한 친화도의 차이라기보다는 서로 상이한 HER2 발현 수준(각각 BT-474 및 MDA-MB-175 VII의 경우, 높음 및 중간)을 기반으로 하는 것 같다. 또한, 전반적인 항증식 활성과 관련된 HER3 발현 수준 및 기타 잠재적 매개변수(예컨대, HER3 내인성 리간드 헤레굴린의 존재 또는 부재)가 민감도 차이에 기여할 수 있다. 더욱이, 약물 물질 세포 기반 분석에서, 한 항체의 존재는 다른 항체의 반응에 영향을 미쳐, 한 항체 또는 다른 항체에서 발생하는 잠재적인 품질 변화를 은폐한다. 퍼투주맙 및 트라스투주맙은 HER2 신호전달을 방해하는 상호보완적인 작용 기전을 가지고 있어, 둘 모두 존재하는 경우 더 높은 항증식 활성을 발생시킨다(도 8a 및 도 8b). 트라스투주맙 단독으로는 퍼투주맙 항증식 분석에서 MDA-MB-175 VII 세포의 증식을 억제할 수 없지만(도 7a 및 도 7b), 퍼투주맙에 대한 트라스투주맙의 첨가는 트라스투주맙 용량-반응 곡선을 더 낮은 EC50 값으로 이동시켜, 트라스투주맙과 퍼투주맙을 병용할 때 더 높은 역가를 반영한다(도 8a). 결과적으로, FDC 약품에서 퍼투주맙의 약간의 품질 변화는 MDA-MB-175 VII 항증식 분석에서 검출되지 않을 것이다. BT-474 항증식 분석에서 퍼투주맙에 대해 덜 뚜렷하지만 유사한 관찰이 이루어졌다(도 8b). 또한, 반대 방향으로 항체의 약간의 품질 변화가 100% 역가를 발생시킬 수 있다.
항증식 분석에서 FDC 약품 중 어느 하나의 항체의 실질적인 품질 변화를 검출할 수 없음을 입증하기 위해, CDR에 지시된 변화(각각 HC S55A 및 LC H91A 돌연변이)를 갖는 퍼투주맙 및 트라스투주맙 HER2 친화성-돌연변이가 퍼투주맙 및 트라스투주맙 항증식 분석에서 시험되었다(도 9a 및 도 9b). 돌연변이체의 HER2에 대한 친화력이 크게 감소한 것은 각각의 세포 기반 분석에서 감소된 항증식 활성과 관련이 있다. 트라스투주맙 돌연변이에 대한 퍼투주맙의 첨가(또는 퍼투주맙 돌연변이에 대한 트라스투주맙의 첨가)는 용량-반응 곡선 모양을 부분적으로 복원하므로 항증식 활성을 회복한다.
요약하면, 항증식 분석에서 관찰된 선택적 민감도, 상호보완적 메커니즘 및 마스킹 효과에 기초하여, 이러한 분석은 복합제제에서 어느 한 항체의 관련된 활성 변화 검출에 적합하지 않은 것으로 간주된다. 이러한 제한 사항은 FDC 약품의 생체 활성을 결정하고 제어하는데 사용하기 위한 항증식 분석을 부적격하게 만든다. 따라서, 이러한 교차 간섭에 의해 영향을 받지 않는 2개의 선택적 역가 ELISA는 FDC 약품에서 2개의 항체의 결합 활성의 관련 변화를 제어하도록 설계되었다. ELISA의 선택성은 HER2 수용체의 상이한 결합 에피토프를 주요 결합 표적으로 사용하여 보장한다.
실시예 3: ELISA에 의한 FDC 내 퍼투주맙의 역가
FDC 약품의 역가는 2개의 개별 ELISA를 사용하여 제어한다. 여기에서는 FDC 약품의 퍼투주맙 성분의 생물활성을 제어하는 ELISA가 기재되어 있다.
퍼투주맙은 HER2, 특히 HER2의 세포외 하위도메인 II에 대한 단일클론 IgG1 항체이다. 결합 시, 퍼투주맙은 HER 수용체 계열의 리간드 활성화 구성요소와의 HER2 이종이량체화를 방지함으로써 HER2의 활성화를 차단한다. 따라서, HER2 과발현 세포의 하류 신호전달 경로가 억제된다.
퍼투주맙에 대한 ELISA는 재조합 HER2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 퍼투주맙의 능력으로서 특정 생체활성을 결정한다(즉, 하위도메인 II). 도 6은 퍼투주맙 ELISA 및 트라스투주맙 ELISA에 사용된 포획 시약의 개략도를 도시한다(자세한 내용은 실시예 6을 참조).
결합은 퍼옥시다제 접합된 2차 항체를 사용하여 측정한다. 샘플 및 표준에 대해 생성된 용량 반응 곡선은 정량화의 기초를 제공한다. ELISA의 경우, 희석 제제에서 퍼투주맙의 실제 단백질 함량(FDC 약품의 총 실제 단백질 함량이 아님)이 고려된다. 퍼투주맙에 대한 ELISA는 FDC 약품 LD 및 MD 둘 모두에 사용한다.
장비 및 재료
96웰 면역 플레이트(예컨대, Maxisorp ELISA)
흡광도 플레이트 판독기
4개 매개변수의 데이터 축소 소프트웨어 및 병렬성 분석 소프트웨어가 있는 컴퓨터(예컨대, SoftMaxPro)
마이크로플레이트 와셔
시약
용액
비고: 제조법 안내는 시약의 공칭 수량에 대한 것이며 분석 요건에 따라 비례적으로 조정할 수 있다.
세척 완충액: 1X DPBS, 0.05% 트윈 20
분석 희석액: 1X DPBS, 0.05% 트윈 20, 0.5% BSA Fraction V
코팅 용액: 1X DPBS 중 퍼투주맙 코팅 시약(1 μg/mL)
검출 항체: 0.8 mg/mL HRP 접합된 염소 항인간 항체
검출 용액: 분석 희석액에서 검출 항체(0.8 mg/mL)를 16 ng/mL의 농도로 희석하여 검출 용액을 준비한다. 사용하기 전에 신선하게 준비한다.
정지 용액: 1M 인산
참조 표준: FDC MD 참조 표준
코팅 플레이트
- 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 100 μL의 코팅 용액을 옮긴다.
- 2℃-8℃에서 30-60분 동안 코팅된 플레이트를 배양한다.
차단 플레이트
- 모든 코팅된 플레이트를 300 μL/웰의 세척 완충액으로 3회 세척하여 과잉된 코팅 용액을 제거한다.
- 각 웰에 분석 희석액 100 μL를 첨가하여 모든 플레이트를 차단한다.
- 부드럽게 흔들면서 주변 온도에서 60-90분 동안 플레이트를 배양한다.
- 차단된 플레이트를 300 μL/웰 세척 완충액으로 3회 세척한다.
샘플 이동
- 100 μL/웰 FDC 참조 표준, 제품 대조군 및 샘플 희석액을 면역 플레이트의 웰로 옮긴다.
- 부드럽게 흔들면서 주변 온도에서 60-90분 동안 플레이트를 배양한다.
검출
- 플레이트의 각 웰에 100 μL의 검출 용액(16 ng/mL)을 옮긴다.
- 부드럽게 흔들면서 주변 온도에서 30-90분 동안 플레이트를 배양한다.
- 플레이트를 300 μL/웰의 세척 완충액으로 3회 세척한다.
기질 이송 및 측정
- 플레이트의 각 웰에 100 μL/웰의 ABTS 기질 용액을 옮긴다.
- 부드럽게 흔들면서 20-35분 동안 주변 온도에서 플레이트를 배양한다.
- 반응을 중지하려면, 플레이트의 각 웰에 100 μL/웰의 중지 용액을 옮긴다.
- 최소 1분 동안 가벼운 교반으로 플레이트를 혼합한다.
- 30분 이내에, 흡광도 플레이트 판독기에서 파장 405 nm(기준 파장 490 nm)의 OD 값을 측정한다.
평가
- 다음과 같이 각 웰의 OD 값을 계산한다: OD(405 nm)-OD(490 nm)
이때: OD(405 nm): 405 nm에서의 검출 흡광도, OD(490 nm): 490 nm에서의 기준 흡광도
- 복제의 OD 값을 평균하여 평균 OD를 결정한다.
- ng/mL(x) 단위의 퍼투주맙 항체 농도에 대한 평균 OD(y)를 플로팅하여 표준, 제품 대조군 및 샘플(들)에 대한 용량-반응 곡선을 생성한다.
- 하기의 4개 매개변수 방정식을 사용하여 비선형 회귀를 적용한다:
이때:
A: 하한 점근선
B: 언덕 기울기
C: EC50 값
D: 상한 점근선
- 표준, 제품 대조군 및 샘플 곡선의 R 2 를 계산한다.
- 하기와 같이 표준 델타 OD를 계산한다:
표준 델타 OD = (표준의 평균 최대 OD) - (표준의 평균 최소 OD)
- 하기와 같이 최대 OD를 결정한다:
최대 OD 값은 용량-반응 곡선의 모든 복제 내에서 수득한 405 nm에서의 최대 OD 값이다.
역가의 계산
- 4개의 매개변수 평행선 분석을 사용하여 표준 및 샘플(또는 제품 대조군) 곡선에 대한 언덕 기울기, 상한 점근선 및 하한 점근선의 공통 세트를 계산한다.
- 표준 및 샘플(또는 제품 대조군)에 대한 결과 곡선 방정식은 하기와 같다:
이때:
A = 공통 하한 점근선
B = 공통 언덕 기울기
C표준 = 표준 EC50 값
D = 공통 상한 점근선
- 하기와 같이 상대 역가를 계산한다:
상대 역가 = 
x 참조 표준의 활성
참조 표준 역가 할당
FDC 약품의 퍼투주맙 역가는 FDC 약품의 총 단백질 함량 대신에 퍼투주맙 단백질 함량을 기반으로 한다. 따라서, 역가 측정은 FDC 약품 내 두 분자의 비율과 독립적이며 하나의 단일 분자 참조 표준을 사용하여 FDC 약품 MD 및 LD 샘플의 역가를 결정할 수 있다. FDC MD 참조 표준은 역가 참조 표준으로서 선택되었다.
FDC MD 참조 표준의 역가 할당에 대한 세부 사항은 하기에 제공된다:
- 역가는 1.00 x 104 U/mg으로 설정되었다:
- ELISA에 의한 퍼투주맙 역가 측정은 상업적 퍼투주맙 IV 참조 표준 항2C4907-2에 대해 실시하였다.
- ELISA에 의한 트라스투주맙 역가 측정은 상업적 트라스투주맙 SC 참조 표준 G005.03EP1에 대해 실시하였다.
결과: 퍼투주맙 트라스투주맙 고정 용량 조합에서 퍼투주맙의 결합을 퍼투주맙 ELISA 분석에서 분석하였다. 대표적인 용량-반응 곡선이 도 10에 도시되어 있다.
실시예 4: 퍼투주맙 ELISA의 특이성
실시예 3의 퍼투주맙 ELISA의 특이성을 평가하기 위해, 제제 완충액 및 구조적으로 관련된 분자를 단일 플레이트에서 이중으로 최고 분석 농도로 시험하였다. 구조적으로 관련된 분자와의 간섭이 관찰된 경우(반복의 평균값이 참조 표준 용량-반응 곡선의 하한 점근선 평균값의 3배보다 높음), 하나의 보고 가능한 결과 결정(n=1)과 함께 전체 용량-반응 곡선으로의 확대가 실시되었다.
결과는 퍼투주맙 ELISA가 퍼투주맙에 특이적임을 입증한다:
결과는 표 3에 나타내었다.
표 3: 퍼투주맙에 대한 ELISA의 특이성
실시예 5: 퍼투주맙 ELISA의 견고성
퍼투주맙 ELISA의 견고성은 실제 변동의 잠재적 원인이 되는 분석 매개변수의 고의적인 변동에 의해 평가하였다. 수득한 용량-반응 곡선 매개변수, 시스템 적합성 및 유사성 기준을 방법의 절차 조건과 비교하여 견고성 결과를 평가하였다. 전체적인 견고성 결과는 표 4에 요약되어 있다.
표 4: 퍼투주맙 ELISA에 대한 견고성 결과.
실시예 6: ELISA에 의한 FDC 내 트라스투주맙의 역가
FDC 약품의 역가는 2개의 유사한 ELISA를 사용하여 제어한다. 본 섹션에서는 FDC 약품의 트라스투주맙 성분의 생체 활성을 제어하는 ELISA를 설명한다.
트라스투주맙은 HER2, 특히 HER2의 세포외 하위도메인 IV에 대한 단일클론 IgG1 항체이다. 결합 시, 트라스투주맙은 HER2 세포외 도메인의 동종이합체화 및 쉐딩(shedding)을 방지하여 HER2의 활성화를 차단한다.
따라서, HER2 과발현 세포의 하류 신호전달 경로가 억제된다.
트라스투주맙에 대한 ELISA는 재조합 HER2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 트라스투주맙의 능력으로서 특정 생체활성을 결정한다(즉, 하위도메인 IV). 도 6은 트라스투주맙 ELISA에 사용되는 포획 시약의 개략도를 도시한다.
결합은 퍼옥시다제 접합된 2차 항체를 사용하여 측정한다. 샘플 및 표준에 대해 생성된 용량-반응 곡선은 정량화의 기초를 제공한다. ELISA의 경우, 트라스투주맙의 실제 단백질 함량(FDC 약품의 총 실제 단백질 함량이 아님)은 희석 제제 내에서 고려된다. 트라스투주맙에 대한 ELISA는 FDC 약품 LD 및 MD 둘 모두에 사용된다.
시약, 완충액 및 절차는 코팅 시약 및 코팅 용액을 제외하고 실시예 3에 요약되어 있다.
평가
- 다음과 같이 각 웰의 OD 값을 계산한다: OD(405 nm)-OD(490 nm)
이때: OD(405 nm): 405 nm에서의 검출 흡광도, OD(490 nm): 490 nm에서의 기준 흡광도
- 복제의 OD 값을 평균하여 평균 OD를 결정한다.
- ng/mL(x) 단위의 트라스투주맙 항체 농도에 대한 평균 OD(y)를 플로팅하여 표준, 제품 대조군 및 샘플(들)에 대한 용량-반응 곡선을 생성한다.
- 하기의 4개 매개변수 방정식을 사용하여 비선형 회귀를 적용한다:
이때:
A: 하한 점근선
B: 언덕 기울기
C: EC50 값
D: 상한 점근선
- 표준, 제품 대조군 및 샘플 곡선의 R 2 를 계산한다.
- 하기와 같이 표준 델타 OD를 계산한다:
표준 델타 OD = (표준의 평균 최대 OD) - (표준의 평균 최소 OD)
- 하기와 같이 최대 OD를 결정한다:
최대 OD 값은 용량-반응 곡선의 모든 복제 내에서 수득한 405 nm에서의 최대 OD 값이다.
역가의 계산
- 4개의 매개변수 평행선 분석을 사용하여 표준 및 샘플(또는 제품 대조군) 곡선에 대한 언덕 기울기, 상한 점근선 및 하한 점근선의 공통 세트를 계산한다.
- 표준 및 샘플(또는 제품 대조군)에 대한 결과 곡선 방정식은 하기와 같다:
이때:
A = 공통 하한 점근선
B = 공통 언덕 기울기
C표준 = 표준 EC50 값
D = 공통 상한 점근선
- 하기와 같이 상대 역가를 계산한다:
상대 역가 = 
x 참조 표준의 활성
참조 표준 역가 할당
FDC 약품의 트라스투주맙 역가는 FDC 약품의 총 단백질 함량 대신에 트라스투주맙 단백질 함량을 기반으로 한다. 따라서, 역가 측정은 FDC 약품 내 두 분자의 비율과 독립적이며 하나의 단일 분자 참조 표준을 사용하여 FDC 약품 MD 및 LD 샘플의 역가를 결정할 수 있다. FDC MD 참조 표준은 역가 참조 표준으로서 선택되었다.
FDC MD 참조 표준의 역가 할당에 대한 세부 사항은 하기에 제공된다:
- 역가는 1.00 x 104 U/mg으로 설정되었다:
- ELISA에 의한 퍼투주맙 역가 측정은 상업적 퍼투주맙 IV 참조 표준 항2C4907-2에 대해 실시하였다.
- ELISA에 의한 트라스투주맙 역가 측정은 상업적 트라스투주맙 SC 참조 표준 G005.03EP1에 대해 실시하였다.
결과: 퍼투주맙 트라스투주맙 고정 용량 조합에서 트라스투주맙의 결합을 트라스투주맙 ELISA 분석에서 분석하였다. 대표적인 용량-반응 곡선이 도 11에 도시되어 있다.
실시예 7: SPECIFICITY OF TRASTUZUMAB ELISA
트라스투주맙 ELISA의 특이성을 평가하기 위해, 제제 완충액 및 구조적으로 관련된 분자를 단일 플레이트에서 이중으로 최고 분석 농도로 시험하였다. 구조적으로 관련된 분자와의 간섭이 관찰된 경우(반복의 평균값이 참조 표준 용량-반응 곡선의 하한 점근선 평균값의 3배보다 높음), 하나의 보고 가능한 결과 결정(n=1)과 함께 전체 용량-반응 곡선으로의 확대가 실시되었다.
결과는 트라스투주맙 ELISA가 트라스투주맙에 특이적임을 입증한다:
결과는 표 5에 나타난다.
표 5: 트라스투주맙에 대한 ELISA의 특이성
실시예 8: 트라스투주맙 ELISA의 견고성
트라스투주맙 ELISA의 견고성은 실제 변동의 잠재적 원인이 되는 분석 매개변수의 고의적인 변동에 의해 평가하였다. 수득한 용량-반응 곡선 매개변수, 시스템 적합성 및 유사성 기준을 방법의 절차 조건과 비교하여 견고성 결과를 평가하였다. 전체적인 견고성 결과는 표 6에 요약되어 있다.
표 6: 트라스투주맙 ELISA에 대한 견고성 결과.
실시예 9: FDC 전하 변이체 분석을 위한 IEC의 개발
FDC 전하 변이체를 해결하기 위해 다양한 이온 교환 크로마토그래피 프로토콜을 시험하였다. 하기의 매개변수: 컬럼 유형, 완충액 유형 및 농도, 염 농도, 유량, 주입량, pH 값, 컬럼 온도 및 구배 프로파일를 시험하였다.
시험 방법은 하기의 피크/피크 군의 상대적 존재비(총 피크 면적의 %)를 분리하고 결정하기 위해 개발되었다:
- 피크 1-3의 합
- 피크 4(주요 피크 퍼투주맙)
- 피크 5-6의 합
- 피크 7(주요 피크 트라스투주맙)
- 피크 8
- 피크 9-10의 합
FDC IE-HPLC 방법은 퍼투주맙 및 트라스투주맙 전하 변이체를 가장 잘 분리할 수 있도록 개발 및 최적화되었다. 트라스투주맙 SC 및 퍼투주맙 SC를 개별적으로 분석하여, 예상되는 전하 변이체를 외삽할 수 있다. 실험을 실시하기 위해, 퍼제타 SC(로트 GB0005, c= 120 mg/mL) 및 허셉틴 SC(로트 P0003, c=120 mg/mL)를 개별적으로 또는 공동 혼합물로 사용하였다.
제1 단계에서, 개별 분자 퍼제타 IV 및 허셉틴 IV/SC의 등록된 IE-HPLC 방법을 시험하였다. 상기 방법은, 예컨대, Zephania W. Kwong Glover et al, Compatibility and Stability of Pertuzumab and Trastuzumab Admixtures in i.v. Infusion Bags for Coadministration, Pharmaceutical Biotechnology, Vol. 02, Issue 3, P794-812, March 01, 2013, DOI:https://doi.org/10.1002/jps.23403에서 공개되었다. 이러한 방법에서는, 약한 양이온 교환 컬럼(WCX-10)이 사용된다(표 7, 방법 1 및 2를 참조). 다음 단계에서, ProPac WCX-10 컬럼은 퍼투주맙/트라스투주맙과 유사한 pI 값을 갖는 다른 mAb 제품에 대해 성공적인 작동 조건으로 시험하였다(표 7의 방법 3을 참조). 다음 단계에서, 강한 양이온 교환 컬럼을 사용하고 상이한 완충액과 pH 값을 시험하였다. 사용된 매개변수 및 결과는 하기의 표 7에 요약되어 있다.
다음 단계에서는, 상이한 컬럼들을 스크리닝하였다. 강한 양이온 교환 컬럼(Mab PAC SCX-10)을 사용하여 최상의 분해능을 달성하였다. 상이한 완충액 및 pH 값을 시험하였다(방법 4 내지 6). 사용된 매개변수 및 결과는 표 7에 요약되어 있다. 최상의 결과를 제공하는 방법 6을 기반으로 추가적인 시리즈를 실시하였다(표 8을 참조).
결과
방법 1: 방법 1의 조건으로 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC를 분석할 때, 피크의 분해능은 제품 방출 분석의 요건에 대해 만족스럽지 않았다: 피크 7(주요 피크 트라스투주맙)과 피크 8(트라스투주맙의 IsoAsp102) 사이의 분해능은 양호하지 않았고 퍼투주맙의 기본 영역이 트라스투주맙의 주요 피크와 중첩되었다.
방법 2: 방법 2의 조건으로 퍼투주맙 트라스투주맙 FDC를 분석할 때, 피크의 분해능은 제품 방출 분석의 요건에 대해 만족스럽지 않았다: 퍼투주맙의 기본 영역은 트라스투주맙의 주요 피크(피크 7) 및 피크 8과 완전히 중첩되었으므로, 허용되지 않는다.
방법 3: 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 두 주요 피크를 분리할 수 있었고 퍼투주맙의 기본 영역의 작은 중첩만이 관찰되었다. 하지만, 트라스투주맙의 산성 영역은 퍼투주맙의 주요 피크와 중첩되었다.
방법 4: 퍼투주맙의 기본 영역과 트라스투주맙의 주요 피크 및 트라스투주맙의 IsoAsp102 피크(피크 8)의 중첩
방법 5: 1:pH 7.5: 주요 피크와 피크 8 둘 모두의 양호한 분리, 트라스투주맙의 주요 피크와 퍼투주맙의 기본 영역의 약간의 중첩만이 있음
방법 5: 2: pH 8.0: 피크 8의 우수한 분리, 하지만 pH 7.5의 방법 5와 비교하여 트라스투주맙의 주요 피크와 퍼투주맙의 기본 영역의 중첩이 더 강함
방법 6: 관심이 되는 모든 종의 양호한 분리.
표 7: FDC 전하 변이체를 분석하기 위한 IEC 프로토콜의 개발.
표 8: FDC 전하 변이체를 분석하기 위한 IEC 프로토콜의 개발. 상기 방법 6의 시험 매개변수를 조사하였다.
상기 표 8에 기재된 HPLC 매개변수에 기초하여, 여러 실험 계획(Design of Experiment, DoE)을 실시하였다. 하기의 매개변수를 시험하였다:
상기 실험 계획의 틀에서 수득한 데이터를 분석하여, 하기의 시험 매개변수가 최상의 결과를 보여주었다:
상기 개발된 방법의 견고성을 분석하기 위해, DoE 기반의 실험적 요인 설계를 실시하였다. 따라서, 하기의 매개 변수가 매트릭스에서 가변되었다:
이들 실험의 결과는 트라스투주맙의 주요 피크(피크 7) 및 피크 8에 대하여 시험 방법이 시험 범위 내에서 견고함을 보여주었다. 하지만, 퍼투주맙의 주요 피크(피크 4) 및 중간 영역(퍼투주맙의 주요 피크와 트라스투주맙의 주요 피크 사이의 영역)에 대해 수득한 순도 값들 사이에서 높은 변동성이 관찰되었다. 상기 변동성은 pH와 컬럼 온도에 크게 의존한다. 상기 실험의 통계적 평가 결과로서, 최종 방법에 대한 설정이 산출되었다.
퍼투주맙/트라스투주맙 FDC 변이체의 전하 이질성의 결정을 위한 가능한 대안을 평가하였다. 이러한 대안들 중에서, 상이한 컬럼 유형과 pH 구배 방법의 적합성을 평가하였다.
약한 음이온 교환 컬럼 ProPac WAX-10 bio LC, 4x250 mm를 사용하여 하기의 크로마토그래피 조건하에서 여러 번의 분리 시도가 또한 실시되었다:
1. A = 20 mM CAPSO pH 10.0, B = 20 mM CAPSO + 250 mM NaCl, pH 10.0
2. A = 20 mM 피페라진 pH 10.0, B = 20 mM 피페라진 + 250 mM NaCl, pH 10.0
3. A = 20 mM 트리즈마 pH 10.5, B = 20 mM 트리즈마 + 250 mM NaCl, pH 10.5
4. A = 20 mM 트리즈마 pH 8.0, B = 20 mM 트리즈마 + 250 mM NaCl, pH 8.0
5. A = 20 mM 인산염 pH 11.0, B = 20 mM 인산염 + 250 mM NaCl, pH 11.0
약한 음이온 교환 컬럼에 대해 시험한 모든 조건에서, 관심이 되는 종은 컬럼 상에 유지되지 않고 주입 피크와 함께 용출되므로, 이러한 실험 조건은 퍼투주맙/트라스트주맙 FDC의 전하 변이체의 분리에 전혀 적합하지 않음을 보여준다.
pH 구배 분리 모드에서의 실험
pH 기울기를 기반으로 하는 IEC 방법의 적합성은 염 구배 방법의 가능한 대안으로 평가되었다. 강한 양이온 교환 컬럼(MabPac SCX-10 컬럼)을 하기의 HPLC 시험 매개변수와 함께 사용하였다:
용출액 C와 D를 합하여 각각 0 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM 및 50 mM NaCl의 일정한 염 농도를 제공하였다. 따라서, 용출액 C/용출액 D의 비율을 0% 용출액 C/50% 용출액 D(0 mM NaCl)에서 50% 용출액 C/0% 용출액 D(50 mM NaCl)까지 다양하게 하였다. 실험을 실시하기 위해, 퍼제타 SC(로트 GB0005, c= 120 mg/mL) 및 허셉틴 SC(로트 P0003, c=120 mg/mL)를 개별적으로 또는 공동 혼합물로 사용하였다. 시험 샘플을 90% 용출액 A/10% 용출액 B로 최종 농도 1 mg/mL로 희석하였다.
40 mM NaCl을 사용하여 최상의 분리를 수득하였다. 그럼에도 불구하고, 상기 조건하에서 피크는 매우 일찍 용출되며, 두 개의 주요 피크는 광범위한 모양과 높이의 감소를 나타낸다.
구배 프로파일과 유량을 변화시키면서 40 mM NaCl로 설정된 염 농도로 실험 계획(DoE)을 실시하였다. 그럼에도 불구하고, 통계적 모델을 확립할 수 없었으며 시험
조건을 약간만 수정해도 조사된 방법의 견고성이 부족함을 보여준다.
상기에서 실시한 실험에서, IEC 방법의 가장 중요한 매개변수는 하기와 같다: 1. pH 값, 2. 컬럼 유형, 3. 컬럼 온도, 4. 구배 프로파일. 상기 매개변수는 분해능에 유의적 영향을 미친다. 반면에, 완충액 유형 및 농도, 염 농도, 유량 및 주입량은 분해능에 덜 영향을 미친다.
실시예 10: FDC 전하 변이체 분석을 위한 IEC
목적 및 원리
IE-HPLC는 용해된 상태에서 이의 전하 특성에 따라 약품 내에 존재하는 단백질을 분리한다. 상기 분리는 단백질의 표면 전하와 컬럼 충진의 표면에 존재하는 하전된 기의 상호 작용을 기반으로 한다. 이러한 분석 절차에서 사용되는 양이온 교환 HPLC에서는, 염 구배에서 산성 종이 먼저 용출되고 좀 더 강한 염기성 종이 나중에 용출된다. 동일한 방법을 FDC 약품 LD 및 MD에 적용한다. FDC MD 참조 표준은 FDC 약품 LD 및 MD 둘 모두의 시험에 사용한다.
장비 및 재료
시스템(2487/2489 검출기 또는 등가물이 장착된 워터스 얼라이언스 2695/e2695
10 μm 또는 등가물)
용액
샘플 용액의 제조:
FDC 약품을 이동상 A로 희석하여 총 단백질 농도가 약 10 mg/mL이고 CpB가 약 0.08 mg/mL인 샘플 용액을 준비한다.
바탕 용액의 제조:
상기 샘플과 동일한 방식으로 약품을 희석 완충액으로 희석한다.
CpB 소화
37℃±2℃에서 20±5분 동안 참조 표준, 샘플 및 바탕 용액을 배양한다.
샘플은 분석될 때까지 10℃±4℃에서 보관하고 HPLC 분석은 24시간 이내에 완료해야 한다.
절차
제1 샘플을 주입하기 전에, 안정적인 기준선이 수득될 때까지 99% 이동상 A로 컬럼을 헹군다. 임의적으로, 크로마토그램의 시각적 평가가 적어도 2회 연속 주입에 대해 일관된 프로파일을 보여줄 때까지 컬럼 컨니셔닝(conditioning)을 위해 참조 용액을 주입한다.
작동 매개변수
구배
주입 프로토콜
주입은 하기의 순서로 실시한다:
1. 이동상 A
2. 바탕 용액
3. 참조 표준
4. 샘플(들)(최대 10개의 샘플)
5. 참조 표준
6. 바탕 용액
비고: 10개 초과의 샘플을 분석해야 하는 경우, 참조 표준을 주입하여 10개 샘플마다 범주화한다.
결과:
FDC 약품 IE-HPLC 방법은 퍼투주맙 및 트라스투주맙 전하 변이체를 가장 잘 분리할 수 있도록 개발 및 최적화되었다. 퍼투주맙(pI 8.7)과 트라스투주맙(pI 8.4)의 유사한 등전점으로 인해, IE-HPLC는 두 항체 분자의 모든 전하 변이체를 완전히 분리할 수 없다(도 13을 참조). 개별 분자의 모든 중요한 전하 변이체는 모든 관련 피크가 분해됨에 따라 FDC 약품에서 제어할 수 있다. FDC 약품에 대해 보고된 분석 매개변수는 피크 1-3의 합, 피크 4(주요 피크 퍼투주맙), 피크 5-6의 합, 피크 7(주요 피크 트라스투주맙), 피크 8, 및 피크 9-10의 합이다. 예시적인 크로마토그램은 도 12에 나타내었다.
실시예 11: HPLC 견고성 및 반복성 연구
상이한 입력 변수에 대한 실시예 10의 분석 절차의 견고성을 평가하기 위해 다양한 실험을 실시하였다. 이러한 입력 변수는 특히 하기와 같다:
관심 매개변수의 변경 후 분석시 수득한 프로파일 및 결과를 목표 매개변수에 따른 프로파일 및 분석 결과와 비교하였다. 피크 4, 피크 7, 피크 1-3의 합 및 피크 8의 상대 피크 면적(면적%)을 결과 간의 상대적 차이 계산에 사용하였다. 결과는 허용 기준을 충족하여 절차가 의도한 목적에 적합하게 견고함을 보여준다.
분석 절차의 반복성은 피크 4, 피크 7, 피크 1-3의 합 및 피크 8에 대해 하기의 범위에서 입증하였다:
- 공칭 작업량의 50% 내지 149%에 해당하는 FDC 약품 LD에 대한 50 μg 내지 149 μg으로 주입된 단백질(100 μg 단백질)
- 공칭 작업량의 51% 내지 153%에 해당하는 FDC 약품 MD에 대한 51 μg 내지 153 μg으로 주입된 단백질(100 μg 단백질)
실시예 12: 안정성 표시 특성
스트레스를 받지 않은 및 스트레스를 받은 FDC 약품 MD 및 LD 샘플을 실시예 10의 방법으로 시험하였고 상이한 가혹 조건하에서 항체의 순도를 분리, 확인 및 결정하는 절차의 능력을 입증하였다. 하기의 가혹 조건을 시험하였다: 열 스트레스, 강제 산화, 높은 pH(pH 7.4) 스트레스, 낮은 pH(pH 4) 스트레스 및 빛 스트레스. 전하가 상이한 불순물 및 유연 물질을 분리하였다. 스트레스를 받지 않은 샘플(도 12 및 도 13)과 비교할 때, 스트레스를 받은 샘플의 크로마토그램은 피크 1-3의 합 및 피크 8의 양이 증가한 것을 보여준다(데이터 미도시). 결론적으로, 상기 절차는 안정성을 나타낸다.
실시예 13 ELISA에 의한 FDC 내 트라스트주맙 및 퍼투주맙 전하 변이체 및 CDR 친화성 돌연변이체의 역가
항증식 활성을 반영하는 ELISA의 능력은 전하 변이체 및 CDR 친화성 돌연변이체에 대해 입증되었다:
전술한 바와 같은 퍼투주맙 및 트라스투주맙 HER2 친화성 돌연변이체를 항증식 분석 및 ELISA에서 시험하였다(각각 도 9 및 도 14). 용량-반응 곡선의 부재 또는 HER2 친화성 돌연변이체에 대해 관찰된 더 높은 농도로의 이동과 함께, 유사성 기준(각각 항증식 분석 및 ELISA에 대한 평행성 및 더 높은 점근선 편차)을 충족하지 못하는 것은 역가에서 유사하게 큰 감소를 보여준다.
전하 변이체의 평가를 위해, FDC 약품 MD 제제 완충액에 트라스투주맙 또는 퍼투주맙을 함유하는 보조 기술 배치를 사용하여 세포 기반 분석에서 FDC 약품의 전술한 교차 간섭을 배제하였다.
모든 IE-HPLC 분획은 피크 9(Fc Met261 산화가 증가된 트라스투주맙)를 제외하고 세포 기반 분석 및 ELISA(각각의 방법 정밀도를 고려함) 둘 모두에서 유사한 역가를 나타내었다. Met261에서의 이러한 Fc 산화는 CDR의 표적 결합 활성에 영향을 미치지 않아야 하지만, 상기 변이체는 트라스투주맙 ELISA에서 감소된 역가를 나타내었다(세포 기반 분석에서 73% 대 91%).
매우 적은 양으로만 존재하는 이러한 동형의 분별 과정이 상기 발견에 기여했는지 여부 및 두 분석의 역가 값이 실제로 상이한 것으로 간주될 수 있는지 여부를 완전히 해결할 수 없었다. 하지만, 트라스투주맙 ELISA는 세포 기반 항증식 분석에 의해 반영되지 않는 역가의 감소를 나타낼 수 있기 때문에, 이와 관련하여 보수적인 것으로 간주된다.
ELISA는 하기에 자세히 설명된 바와 같이 생체 활성에 영향을 미치는 것으로 공지된 생성물 변이체의 생체 활성을 제어할 수 있다는 점에서 항증식 분석과 동일하다.
또한, 피크 8에 대한 유사한 역가가 세포 기반 분석 및 ELISA 둘 모두에서 수득되었지만, 트라스투주맙 IV 역가에 대한 HC IsoAsp102의 공지된 부정적인 영향은 본 연구에서 관찰되지 않았다는 것이 인정된다. IE-HPLC 피크 4에서 용출되는 트라스투주맙의 하나의 중쇄에서 IsoAsp로의 HC Asp102의 이성체화는 FDC 약품의 IE-HPLC 피크 8에 해당한다. 트라스투주맙 SC의 개발 중에 실시된 항증식 활성에 대한 HC Asp102/isoAsp102 형태의 영향에 대한 추가 연구에서는 트라스투주맙 IV보다 트라스투주맙 SC에서 덜 현저한 영향을 나타내었다.
이는 제제의 최적화(예컨대, pH 변화) 및 트라스투주맙 SC의 안정성 증가 때문일 수 있다. 마지막으로, 상기 변이체의 제어는 IE-HPLC에 의해 정의된 허용 기준을 통해 FDC 약품에 대해 유지된다는 점에 주목한다.
표 9: 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 결합 및 항증식 활성의 상관관계
a 분획의 특성화는 실시예 14를 참조한다.
b 샘플 및 참조 표준의 용량-반응 곡선이 유사하지 않기 때문에 참조 표준에 대해 제공된 정성적 추정치는 유사하지 않고, 따라서 상대적 역가를 보고할 수 없다(n ≥ 3 단일 플레이트 결과).
c FDC 약품 IE-HPLC 피크 7 내지 10은 트라스투주맙 동형만을 함유한다.
실시예 14: 전하 변이체의 특성화
FDC 약품 IE-HPLC 방법에 의해 분리 및 단리된 FDC 약품의 전하 변이체를 특성화하였다(도 13). 또한, 방출 시 FDC 제제 내의 개별 항체의 전하 변이체를 동일한 IE-HPLC 방법으로 분리하고 특성화하였다(도 13).
FDC 약품의 전하 변이체를 확인하기 위해 하기의 방법을 사용한 포괄적인 피크 특성화 연구를 실시하였다.
LC-MS 펩티드 맵핑:
LC-MS/MS 펩티 맵핑 및 관련 아미노산 변형의 정량화는 Schmid et al. 2018 (Schmid I, Bonnington L, Gerl M, et al. Assessment of susceptible chemical modification sites of trastuzumab and endogenous human immunoglobulins at physiological conditions. Commun Biol 2018;1:28)에 기재된 바와 같이 실시하였다. 요약하면, 모든 샘플을 8 mol/L 구아니딘 염산염(pH 6.0)으로 변성시키고 50℃에서 1시간 동안 디티오트레이톨로 환원시켰다.
샘플을 완충액 교환(0.02 mol/L 히스티딘-염산염, pH 6.0)하고 37℃에서 18시간 동안 트립신으로 추가 소화시켰다. BEH C18 컬럼에서 펩티드 분리는 ACQUITY UPLC 시스템에서 실시하였다. Synapt G2 HDMS Q-ToF 질량 분석기로 온라인 질량 분석 검출을 실시하였다. 변형된 펩티드의 상대적인 정량을 위해, GRAMS AI 소프트웨어를 사용하였다.
보로네이트 친화성 크로마토그래피:
보로네이트 친화성 크로마토그래피는 TSKgel Boronate-5PW 친화성 컬럼을 사용하여 실시하였다. 100 mmol/L Hepes, 70 mmol/L Tris, 200 mmol/L NaCl, 500 mmol/L 소르비톨(pH 8.6)로 구성된 용출 완충액을 280 nm에서 UV 검출이 장착된 HPLC 시스템에서 크로마토그래피 분리에 사용하였다. 피크 통합 및 당화 정량은 기재된 바와 같이 실시하였다(Fischer S, Hoernschemeyer J, Mahler HC. Glycation during storage and administration of monoclonal antibody formulations. Eur J Pharm Biopharm. 2008;70:42-50.).
글리칸 분석:
Fc 글리코실화의 평가를 위해, 샘플을 포름산 암모늄 완충액(pH 8.6)으로 완충액 교환하고 PNGase F와 함께 45℃에서 1시간 동안 배양하였다. 글리칸 2-AB 표지화는 65℃에서 2시간 동안 실시하였다. 표지된 글리칸 구조는 HILIC으로 분리하였고 기재된 바와 같이 후속 피크 통합 및 글리칸 정량을 위해 형광 검출하였다(Reusch D, Haberger M, Maier B, et al. Comparison of methods for the analysis of therapeutic immunoglobulin G Fc-glycosylation profiles--part 1: separation-based methods. MAbs. 2015;7:167-79.)
결과 및 결론:
FDC 제제에서 개별 퍼투주맙 및 트라스투주맙 분자에 대해 발견된 모든 전하 변이체(상대 존재비 ≥1%)는 FDC 약품에서도 검출되었다. 방출 시점 및 저장 후 FDC 제제 내 개별 항체와 비교하여 FDC 약품에서는 새로운 전하 변이체가 검출되지 않았다. 표 10은 결과를 요약한 것이다.
표 10: FDC 약품의 IE-HPLC 피크 특성화 결과
표 10(계속): FDC 약품의 IE-HPLC 피크 특성화 결과
피크 1-3의 합은 퍼투주맙(HC-Asn-391, FC 시알산 및 리신 당화의 탈아미드화) 및 트라스투주맙(LC-Asn-30 및 HC-Asn-55의 탈아미드화)의 산성 변이체를 함유한다.
피크 4는 퍼투주맙 주요 전하 변이체(즉, 천연 항체) 및 소량의 산성 트라스투주맙 변이체(LC-Asn-30의 탈아미드화 및 HC-Asp-102의 이성체화)를 함유한다.
피크 5-6의 합은 퍼투주맙의 기본 변이체(중쇄 및 경쇄의 N 말단 VHS 및 중쇄의 C 말단 리신) 및 트라스투주맙의 산성 변이체(HC-Asn-392의 탈아미드화, 리신 당화 및 증가된 Fc 시알산 함량)를 함유한다.
피크 7은 트라스투주맙의 주요 전하 변이체(즉, 천연 항체)를 포함하며, 퍼투주맙 변이체와 중첩되지 않음을 나타낸다.
피크 8은 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산(하나의 중쇄에서)으로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙을 함유하며, 퍼투주맙 전하 변이체와 중첩되지 않음을 나타낸다.
피크 9-10의 합은 증가된 FC 산화(HC-Met-255 및 -431에서) 및 HC-Asp-102의 이성체화를 갖는 트라스투주맙 전하 변이체를 함유하며, 퍼투주맙 변이체와 중첩되지 않음을 나타낸다.
퍼투주맙 SC 약물 물질 및 트라스투주맙 SC 약물 물질에서 발견된 모든 풍부한 전하 변이체가 FDC 약품에서도 검출되었다. 방출 시점 및 저장 후 FDC 약품 물질에서 새로운 전하 변이체가 검출되지 않았다. 개별 분자의 모든 중요한 전하 변이체는 FDC 약품에서 제어할 수 있다.
퍼투주맙 및 트라스투주맙의 스트레스 유발 전하 변이체가 각각 더 빠른 용출 시간과 더 늦은 용출 시간으로 이동하기 때문에 안정성 동안 추가적인 공동 용출 또는 기존 피크 공동 용출의 증가가 관찰되거나 예상되지 않는다. 스트레스를 받은 퍼투주맙의 피크 패턴은 크로마토그램의 산성 영역 쪽으로 이동하는 반면, 스트레스를 받은 트라스투주맙의 피크 패턴은 기본 영역 쪽으로 이동한다.
실시예 15: FDC 조성물
IE-HPLC에 의한 FDC 약품의 피크 1-3의 합
FDC 약품의 피크 1-3의 합은 하기의 변이체로 구성된다:
LC Asn30과 비교하여, HC Asn55에 대한 낮은 분해 감수성이 생물학적 공정 및 생리학적 조건에서 확인되었다(Schmid I, Bonnington L, Gerl M, et al. Assessment of susceptible chemical modification sites of trastuzumab and endogenous human immunoglobulins at physiological conditions. Commun Biol 2018;1:28).
FDC 약품 유통 기한 만료 허용 기준은 임상 경험과 PK/생체활성 및 안전성/면역원성 프로파일에 대한 예상되는 영향을 기반으로 정당화된다. 제안된 허용 기준은 제품 품질을 관리하고 약물 물질과 약품 공정 및 저장의 잠재적 영향을 다루는 데 적합하다.
FDC 약품에 대해, 하기의 유통 기한 허용 기준이 수립되었다: 피크 1-3의 합: ≤ 23.0 면적%(LD) / ≤21.0 면적%(MD). 상기 허용 기준은 임상 경험과 생체활성/PK 및 안전성/면역원성 프로파일에 대한 예상되는 영향을 기반으로 수립되었다. 현재 임상 경험을 넘어서는 확장은 생체 활성 및 PK에 대한 영향이 적고 면역원성/안전성에 대한 위험이 없다는 점에서 정당한 것으로 간주된다.
안전성 및 면역원성 고려사항: 퍼투주맙 및 트라스투주맙 물질에서 발견되는 산성 변이체는 IgG 항체에서 일반적으로 발견되는 변형이기 때문에, 허용 기준 내에서 산성 변이체 수준의 증가하더라도 새로운 형태를 나타낼 것으로 예상되지 않는다. 따라서, 독성 및 ADA 발생 위험이 증가할 것으로 예상되지 않는다. 이는 FDC 약품 임상 연구에서 낮은 ADA 발생률과 우수한 안전성 프로파일에 의해 뒷받침된다. FDC 약품 LD의 경우 최대 18.7 면적% 및 FDC 약품 MD의 경우 최대 16.0 면적%을 갖는 오래된 임상 연구 물질이 주요 연구 동안 환자에게 투여되었다. 보관 또는 취급 중에 새로운 산성 변이체가 생성되지 않는다. 또한, 트라스투주맙의 경우, 보존된 Fc(HC Asn387, Asn392 및 Asn393의 탈아미드화)에서 뿐만 아니라
CDR(주로 LC Asn30의 탈아미드화 및 HC Asp102의 이성체화)에 위치한 용매 접근 가능 잔기의 분해가 일반적으로 생체 과정 및 실시간 저장 조건에 비해 생체내에서 유의적으로 더 빠르게(수일 내) 발생한다고 발표되었다(Schmid et al. 2018). 내인성 인간 항체에서 동일한 Fc Asn 탈아미드화 부위의 분해 수준은 5℃에서 보관된 액상 약품 제제에 대해 관찰된 것보다 유의적으로 더 높았다. 따라서, 이러한 분해는 환자에게 안전성/면역원성 위험을 증가시키지 않는 것으로 결론지었다(Liu YD, van Enk JZ, Flynn GC. Human antibody Fc deamidation in vivo. Biologicals 2009;37:313-22). 이러한 결론은 Fc 부분(HC Asn391)에 위치한 이 피크 면적에서 단 하나의 탈아미드화 부위만 검출되는 퍼투주맙 탈아미드화에도 적용될 수 있다.
요약컨대, 환자가 노출된 수준보다 높은 피크 1-3의 합에서 잠재적 4.3 면적% 증가는 제품의 면역원성과 안전성 프로파일을 변경할 것으로 예상되지 않는다.
생체활성 고려사항: 퍼투주맙 및 트라스주맙의 산성 변이체(피크 1-3의 합)에 대한 18.7 면적%(LD) 및 16.5 면적%(MD)의 최대 임상 경험에 비해, 23.0 면적%(LD) 및 21.0 면적%(MD)의 규격 한계는 퍼투주맙 및 트라스투주맙 결합 활성을 최대 약 4%까지 감소시킬 수 있다(표 8에 기재된 ELISA에 의한 역가 값에 따름). 생체 활성의 4% 변화는 영향이 있는 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 피크 1-3의 합이 규격한계에 존재하면, 역가가 유지될 것으로 기대된다.
PK 고려사항: 항체 Fc는 클리어런스(clearance)에 관여하고(Jefferis R. Antibody therapeutics: isotype and glycoform selection. Expert Opin Biol Ther 2007;7:1401-13.); 따라서, CDR의 탈아미드화는 PK에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 전하 특성이 항체의 PK 거동에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있지만, 탈아미드화에 의해 도입된 단일 음전하는 PK에 영향을 미치지 않아야 한다(Khawli et al. 2010). 특히, Fc 탈아미드화(IE-HPLC 피크 3: 퍼투주맙 HC Asn391; IE-HPLC 피크 6: 트라스투주맙 HC Asn392)에서 낮은 수준의 변경만이 FDC 약품 안정성 동안 관찰되었다. 따라서, 피크 1-3의 합이 규격한계에 존재하면, PK가 영향을 미칠 것으로 기대되지 않는다.
IE-HPLC에 의한 FDC 약품의 피크 4
FDC 약품의 피크 4는 IE-HPLC 방법의 보고된 분석 매개변수의 일부이며 원하는 퍼투주맙의 주요 전하 동형을 구성한다. 사양에 포함되는 경우, 제품의 일관된 순도가 보장된다.
약물 물질 및 약품의 출시 및 안정성 시험에 대한 허용 기준은 IE-HPLC에 의해 보고된 다른 분석 매개변수와 관련하여 제조 경험 및 안정성 효과를 고려하여 설정되었다. 유통 기한 말료 시점에 ≥38 면적%(LD) 및 ≥28 면적%(MD)인 FDC 약품 허용 기준은 제품의 순도와 제조 공정에 대한 적절한 제어를 보장한다.
IE-HPLC에 의한 FDC 약품의 피크 5-6의 합
FDC 약품의 피크 5-6의 합은 하기의 변이체로 구성된다:
피크5-6의 합은 FDC 약품 출시 또는 안정성 시험에서 제어되지 않는다. 이력 데이터에서 퍼투주맙의 기본 변이체와 트라스투주맙의 이러한 산성 변이체는 약품 제조 및 보관 중에 변경되지 않고 남아 있으므로, 안정성 표시 매개변수로 간주되지 않는 것으로 나타났기 때문이다.
IE-HPLC에 의한 FDC 약품의 피크 7
FDC 약품의 피크 7은 IE-HPLC 방법이 제시한 결과의 일부이며 원하는 트라스투주맙의 주요 전하 동형을 구성한다. 이의 사양은 제품의 일관된 순도를 보장한다. 약품의 출시 및 안정성 시험에 대한 허용 기준은 IE-HPLC에 의해 보고된 다른 분석 매개변수와 관련하여 제조 경험 및 안정성 효과를 고려하여 설정되었다. 유통 기한 말료 시점에 ≥16.0 면적%(LD) 및 ≥23.0 면적%(MD)인 FDC 약품 허용 기준은 제품의 품질과 제조 공정에 대한 적절한 제어를 보장한다.
IE-HPLC에 의한 FDC 약품의 피크 8
FDC 약품의 피크 8은 HC Asp102의 이소-아스파르트산(하나의 중쇄)으로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙으로 구성되며 퍼투주맙 전하 변이체와의 공동 용출을 나타내지 않는다.
피크 8은 FDC 약품 출시 및 안정성 시험에서 제어될 것이다.
FDC 약품 유통 기한 만료 허용 기준인 ≤ 9.0 면적%(LD)/≤12.0 면적%(MD)는 임상 경험 및 PK/생체활성 및 안전성/면역원성 프로파일에 대한 예상되는 영향을 기반으로 정당화된다. 제안된 허용 기준은 제품 품질을 관리하고 약물 물질과 약품 공정 및 저장의 잠재적 영향을 다루는 데 적합하다.
안전성 및 면역원성 고려사항: 트라스투주맙 물질에서 발견되는 산성 변이체는 IgG 항체에서 일반적으로 발견되는 변형이기 때문에, 허용 기준에 따라 산성 변이체 수준의 증가하더라도 새로운 형태를 나타낼 가능성이 없다. 따라서, 독성 및 ADA 발생 위험이 증가할 가능성이 없다. FDC 약품은 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하였다. 안전성 프로파일은 퍼투주맙 IV + 트라스투주맙 IV(P + H IV)의 안전성 프로파일과 유사하였다. ADA의 발생률은 낮았고(≤ 5%) PK, 역가 또는 안전성과 관련하여 임상적 결과가 없었다.
FDC 약품 LD의 경우 최대 6.4 면적%의 피크 8 및 FDC 약품 MD의 경우 최대 9.4 면적%의 피크 8을 갖는 오래된 임상 연구 물질이 주요 연구 동안 환자에게 투여되었다. 보관 또는 취급 중에 새로운 전하 변이체가 생성되지 않는다. 또한, 트라스투주맙의 경우, 보존된 Fc(HC Asn387, Asn392 및 Asn393의 탈아미드화)에서 뿐만 아니라 CDR(주로 LC Asn30의 탈아미드화 및 HC Asp102의 이성체화)에 위치한 용매 접근 가능 잔기의 분해가 일반적으로 생체 과정 및 실시간 저장 조건에 비해 생체내에서 유의적으로 더 빠르게(수일 내) 발생한다고 발표되었다(Schmid et al. 2018). 내인성 인간 항체에서 동일한 Fc Asn 탈아미드화 부위의 분해 수준은 5℃에서 보관된 액상 약품 제제에 대해 관찰된 것보다 유의적으로 더 높았다. 따라서, 이러한 분해는 환자에게 안전성/면역원성 위험을 증가시키지 않는 것으로 결론지었다(Liu et al. 2009). 환자가 노출된 수준보다 높은 피크 8(HC Asp102에서 이소-아스파르트산으로의 이성체화)의 잠재적 2.5 면적% 증가는 제품의 면역원성 프로파일을 변경할 것으로 예상되지 않았다.
생체활성 고려사항: 강화된 피크 8(92% 피크 순도, 하나의 중쇄에서 HC Asp102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 주로 함유함)은 참조 표준과 비교할 때 유사한 트라스투주맙 활성(100% 결합 활성)을 갖는다. 따라서, 피크 8이 규격 한계에 존재한다면 FDC 약품의 역가가 유지될 것으로 예상된다.
PK 고려사항: 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 CDR에서 이소-아스파르트산으로의 아스파르트산 이성체화는 전하를 변경하지 않으며 PK에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 따라서, 트라스투주맙 HC Asp102의 단일 아스파테이트 이성질화는 PK에 영향을 미치지 않아야 한다.
IE-HPLC에 의한 FDC 약품의 피크 9-10의 합
FDC 약품의 피크 9-10의 합은 HC Asp102의 숙신이미드(하나의 중쇄)로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙으로 구성되며 퍼투주맙 전하 변이체와 중첩을 나타내지 않는다. 또한, 낮은 수준의 트라스투주맙 Fc 산화가 이들 피크에서 검출된다. 낮은 수준으로 인해, 영향이 없을 것으로 예상된다. 숙신이미드(피크 9-10의 합)는 피크 8(이소-아스파르트산) 및 피크 7(아스파르트산)과 평형을 이루므로, 피크 8 및 피크 7에 대한 허용 기준을 통해 간접적으로 제어된다.
따라서, 제어 시스템에서 피크 9-10의 합에 대한 허용 기준이 필요하지 않다.
실시예 16: FDC 조성물의 생성
퍼투주맙 SC 약물 물질은 약물 물질 저장 용기에서 증기 멸균된 스테인리스강 배합 용기로 옮긴다. 약품 제조를 위해 여러 퍼투주맙 SC 약물 물질 배치를 조합할 수 있다.
배합 용기에 첨가된 퍼투주맙의 양(이동된 퍼투주맙 SC 약물 물질 질량, 밀도 및 퍼투주맙 함량에 의해 결정됨)에 기초하여, 트라스투주맙의 표적 양이 정의된다(예컨대, 유지 용량을 위한 1:1 API 비율). 이후, 트라스투주맙 SC 약물 물질을 배합 용기에 첨가한다(밀도 및 트라스투주맙 함량 기준). 다수의 트라스투주맙 SC 약물 물질 배치를 FDC 약품 제조를 위해 조합할 수 있다.
배합 용기에 첨가된 퍼투주맙 SC 및 트라스투주맙 SC 약물 물질의 부피(질량 및 밀도에 의해 결정됨)에 기초하여, 필요한 양의 해동된 rHuPH20을 배합 용기에 첨가한다(rHuPH20 용액 함량 및 활성에 기초함). 약품 제조를 위해 다수의 rHuPH20 배치를 조합할 수 있다.
모든 구성 요소를 배합 용기로 옮긴 후 용액을 혼합하여 균질화한다.
실시예 17: FDC 함량 결정을 위한 RP-UPHLC 분석의 개발
기구
동등한 계측 및 적절한 작동 조건을 사용할 수 있다.
HPLC 시스템:
데이터 수집 소프트웨어가 장착된 HPLC 시스템(인라인 진공 탈기기를 포함)
검출기: UV/가시광선 흡광도 검출기 또는 포토다이오드 어레이 검출기
멤브레인 필터:
0.2 μm 필터(예컨대, Corning Cat no. 430049)
컬럼: SK-겔 G3000SWXL, 7.8 x 300 mm, 5 μm(Tosoh Bioscience, 카탈로그 번호 08541) 또는 BioSuite 250, 7.8 x 300 mm, 또는 5 μm(Waters, 카탈로그 번호 186002165)
시약
용매 A: Milli-Q 물 중 0.1% TFA
용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA
제제 완충액: 20 mM 히스티딘-아세테이트, 240 mM 수크로스, 10 mM 메티오닌 및 폴리소르베이트 20, 0.02% [w/v], pH 5.7 ± 0.2
희석 완충액: 20 mM 히스티딘-아세테이트 pH5.5
컬럼 저장 용액: 60% 아세토니트릴(v/v)
샘플 용액: 샘플을 약 10 mg/mL 제제 완충액으로 희석한다. 10 mg/mL 시험 샘플 용액을 희석 완충액으로 약 1 mg/mL로 희석한다.
바탕: 제제 완충액 및 희석 완충액은 희석되지 않은 상태로 주입한다.
유량: 0.4 mL/분
최대 압력: 400 bar/6000 psi
파장: 280 nm
실행 시간: 약 29분
칼럼 온도 설정: 60℃
자동샘플러 온도 설정: ≤ 10℃
주입량: 샘플 및 참조 표준: 25 μg 단백질(공칭)
바탕 및 이동상: 참조 표준과 동일한 주입량
구배
퍼투주맙 및 트라스투주맙의 피크는 상기 방법으로 명확하게 분리되었지만, 상기 방법의 주요 이월 문제가 분명해졌다. 바탕 샘플(제제 완충액)을 5회 주입한 후에도 미량의 허셉틴/퍼제타가 여전히 검출가능하였다. 따라서, 추가적인 방법 개발이 필요하였다. 상기한 크로마토그래피 기술을 시험하였으며 역상 크로마토그래피(RPC)가 단백질 함량 분석에 가장 적합한 방법으로 선택되었다. 방법의 정확도 및 반복성과 관련하여 다수의 매개변수를 평가하였다.
분리에 대한 컬럼 유형의 영향
퍼투주맙/트라스투주맙 FDC에 대해 서로 상이한 유형의 컬럼을 시험하였다.
표 11: RP-UHPLC 단백질 함량 방법에 대해 시험한 컬럼, 각각의 온도 시험
퍼투주맙/트라스투주맙 FDC에 대한 몇 가지 잠재적 컬럼이 발견되었다. 예를 들어, BEH300 C4는 우수한 분리를 나타내었지만 높은 컬럼 온도(90℃)가 필요하였다. Agilent AdvanceBio RP mAb는 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl과 유사하게 분리되었지만 전반적으로 분해능이 더 낮았다. 가장 적합한 컬럼은 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl, 2.1 x 100 mm 컬럼인 것으로 결정되었고, 이는 낮은 이월을 보였고 초기 방법에 비해 두 항체의 분리가 개선되었다.
Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl column을 위한 실험 계획(DoE)
이동상, 유량, 구배 및 컬럼 구획 온도는 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl, 2.1 x 100 mm 컬럼에서 시험하였다. MODDE®를 사용하여 역상 단백질 함량 방법의 개발을 위한 DoE를 설정하였다. DoE의 범위 내에서 시험한 요소의 요약은 표 12에 나열되어 있다.
표 12: DoE 스크리닝을 위해 결정된 다양한 요소.
'트라스투주맙/퍼투주맙의 분해능'의 평가:
전반적으로, 단백질 함량 결정을 위한 역상 크로마토그래피 방법의 분해능은 유량 및 기울기의 길이에 의해 크게 영향을 받았다. 더 낮은 유량과 더 긴 기울기 길이로 인해 분해능이 개선되었다. 컬럼 구획 온도와 시작 조건은 방법에 약하지만 미미하지는 않은 영향을 미쳤다. 70℃의 온도와 30% B의 상대적으로 높은 시작 조건이 최상의 결과를 생성하는 것으로 입증되었다. 보류 시간을 추가해도 분해능에는 영향이 없었다.
'작은 형태의 합'의 평가:
작은 형태의 합은 시작 농도(높음) 및 컬럼에 따라 크게 달라진다.
온도(낮음). 유량과 기울기 시간은 약간의 영향만 미쳤다. 보류 시간은 단독으로 미미하지만 유량 및 컬럼 온도와 결합되면 효과를 나타내었다.
'높이비 트라스투주맙'의 평가:
높이비를 달성하기 위해, 즉 트라스투주맙의 주요 피크에 대한 추가 숄더(shoulder)가 없으면 온도를 낮춰야 했다. 유량 분석이 모호하였다. 기울기 시간과 시작 조건은 이상적으로 더 높은 범위에 있어야 한다. 이번에도 추가 보류 시간은 효과가 없었다.
'USP 테일링 퍼투주맙'의 평가:
퍼투주맙의 주요 피크의 테일링을 줄이기 위해, 유량을 높이고 구배와 시작 조건을 줄여야 한다. 이번에도 추가 보류 시간은 효과가 없었습니다.
DoE 결과에 따라, 하기의 매개변수가 선택되었다:
유량 0.8 mL/분
파장 280 nm
컬럼 온도 70℃
자동샘플러 온도 10℃
실행 시간 20분
표 13: DoE 구배
이러한 결과를 바탕으로, 컬럼 온도, 구배 및 유량이 더욱 최적화되었다.
분리에 대한 컬럼 온도의 영향
역상 크로마토그래피에서 상승된 온도는 피크 분리, 테일링 효과 및 시스템 압력에 유의적인 영향을 미칠 수 있다. 세 가지 상이한 온도를 선택하여 Agilent Zorbax RRHD 300 Diphenyl 컬럼에서 시험을 하였다. 온도 시험은 DoE의 범위 내에서 실시하였다(결과는 미도시). 전반적으로, 체류 시간은 컬럼 구획 온도가 증가함에 따라 더 빠른 용출 쪽으로 이동하였다. 이는 용출액의 점도와 2차 컬럼 상호작용이 온도가 증가함에 따라 감소함에 따라 예상되었다. 하지만, 컬럼 구획 온도가 증가함에 따라 전체 분해능이 감소하였다. 따라서, 실험 범위 내에서 가장 적합한 컬럼 구획 온도는 70℃였다.
분리에 대한 구배 프로파일의 영향
구배는 분석물의 분리에 큰 영향을 미친다. 역상 크로마토그래피에 의한 단백질 함량 측정을 위해 Agilent Zorbax RRHD 300 Diphenyl 컬럼에서 4가지 주요 구배를 시험하였다(표 14를 참조). 직접적인 구배 비교를 위해, 컬럼 구획 온도는 70℃로 일정하게 설정하였고 유량은 0.6 mL/분으로 설정하였다. 일단 최종 유량이 설정되면, 구배의 재평가를 실시해야 했다. RP 단백질 함량 방법의 최종 구배는 표 14, 구배 5에 나열되어 있다. 초기 DoE 구배(표 13)는 새로운 유량(0.3 mL/분)으로 최적의 분리 및 평형화 시간을 위해 변경되었다.
표 14: 스크리닝된 5가지 구배의 프로파일. 구배 1-4는 유량 0.6 mL/분으로 스크리닝한 반면, 구배 5는 유량의 절반(0.3 mL/분)으로 스크리닝하였다.
관찰:
시험한 5가지 구배 모두 충분한 단백질 보유와 20-30% B 범위의 양호하게 선택된 시작 조건을 보여주었다. 상기 범위 내의 모든 시작 조건은 퍼투주맙/트라스투주맙 FDC 분리에 적합하다. 하지만, 구배와 실행 시간을 단축하기 위해, 시작 조건을 30%로 선택하였다. 구배 시간을 고려하여, 시험 범위(10-20분)를 양호하게 선택하였다. 구배 시간은 또한 유량의 영향을 많이 받기 때문에, 결국 유량 0.3 mL/분에서 15분의 분리 시간을 선택하였다.
10분의 분리 시간, 특히 구배 경사도가 30% B인 경우, 두 항체 모두 단 1-2분의 창 내에서 용출되었다. 하지만, 20분의 분리 및 20% B의 구배 경사도는 더 넓은 용출 프로파일과 덜 강렬한 검출기 신호를 발생시켰다.
최종 15분의 분리 시간은 15% B의 구배 경사도와 조합되었다. 느린 유량(0.3 mL/분)과 함께, 너무 많은 신호 강도를 잃지 않고 두 항체의 양호한 기준선 분리를 보여주었다.
분리에 대한 유량의 영향
결국 가장 적합한 유량을 결정해야 했다. 더 빠른 유량은 일반적으로 더 빠른 용출을 의미하지만 분해능 손실을 초래할 수 있다. 초기 실험은 0.6 또는 0.8 mL/분의 유량으로 실시하였다. 낮은 유량이 상기 특정 RP 단백질 함량 방법에 더 유익하다는 것이 나중에 발견되었다. 단일 mAb 함유 샘플을 사용하여 Agilent Zorbax RRHD 300 Diphenyl 컬럼에서 4가지 상이한 유량(0.3 mL/분~0.6 mL/분)을 시험하였다. 직접적인 비교를 위해, 컬럼 구획 온도를 70℃로 일정하게 설정하고 표 13에 나열된 구배를 모든 분리에 사용하였다.
유량을 줄이면 피크 모양이 더 좁아지고 신호 강도가 높아졌다. 체류 시간은 이후의 용출로 이동하였다. 특히, 측면 피크에 대한 분해능은 유량이 낮을수록 개선되었다. 따라서, 상기 방법의 경우, 유량은 0.3 mL/분이 이상적이다. 구배 실행 시간은 30분으로 설정되었고 0.3 mL/분에서 충분한 컬럼 재평형화를 보여주었다.
이러한 실험을 기반으로, 상기 방법에 대한 가장 중요한 매개변수는 컬럼 유형, 컬럼 온도 및 유량이라는 것이 밝혀졌다. 페닐 기반 컬럼을 사용하면 분해능이 개선되고 이월 문제가 발생하지 않는다. 64℃-76℃ 및 66℃-74℃의 온도를 시험하였으며 방법의 성능에 유의적인 영향을 미치지 않았다. III상 및 BLA/MAA 방법 검증의 견고성 실험 범위에서, 0.4 및 0.2 mL/분의 유량을 시험한 결과, 방법 성능에 유의적 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
실시예 18: FDC 함량 결정을 위한 RP-UPHLC 분석
비고: 동등한 계측; 적절한 작동 조건; 및 동등한 품질의 용매, 화학 물질 및 시약을 사용할 수 있다.
FDC 약품에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 함량은 UV 검출과 함께 RP-UHPLC에 의해 결정된다. 퍼투주맙과 트라스투주맙은 소수성의 차이에 따라 구분된다. 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 각각의 함량은 다양한 부피의 FDC 참조 표준을 주입하여 각 분석 서열에서 생성된 외부 검량선으로부터 계산한다. 동일한 방법을 FDC 약품 LD 및 MD에 적용한다. 각 제형은 해당 참조 표준에 대해 측정한다.
장비 및 재료
시약
용액
약품 희석 완충액
20 mM L-히스티딘/L-히스티딘 일염산염, 105 mM 트레할로스, 100 mM 수크로스,
10 mM 메티오닌, 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 20, pH 5.5 ±0.2
이동상 A
2% (v/v) 2-프로판올, 0.1% (v/v) TFA - 물 중
이동상 B
70% (v/v) 2-프로판올, 20% (v/v) 아세토니트릴, 10% (v/v) 이동상 A
참조 표준 용액의 준비
비고: FDC 약품 LD 및 MD 샘플을 측정하기 위해서는, 각각 FDC LD 참조 표준과 FDC MD 참조 표준을 준비해야 한다. 각각의 참조 용액은 이중으로 준비해야 한다(참조 A 및 참조 B 용액). 약품 희석 완충액을 사용하여 각각의 참조 표준을 총 단백질 농도 1 mg/mL로 희석한다.
샘플 용액의 제조
FDC 약품을 약품 희석 완충액으로 희석하여 총 단백질 농도가 1 mg/mL인 샘플 용액을 준비한다.
절차
제1 샘플을 주입하기 전에, 안정적인 기준선이 수득될 때까지 70% 이동상 A/30% 이동상 B로 컬럼을 헹군다. 임의적으로, 크로마토그램의 시각적 평가가 적어도 2회 연속 주입에 대해 일관된 프로파일을 보여줄 때까지 컬럼 컨니셔닝(conditioning)을 위해 참조 용액을 주입한다.
작동 매개변수
구배
표 15: 이원체 구배
주입 프로토콜
각 제형에 대해, 해당 참조 표준을 사용하여 별도의 서열분석을 실시해야 한다. 샘플 주입은 표 16에 표시된 순서대로 실시한다.
표 16: 주입 프로토콜
참조: 샘플이 10개 초과인 경우, 10개 샘플 주입마다 대조군 용액(참조 B)을 범주화한다.
결과
일반적인 크로마토그래피 프로파일은 FDC 약품 LD에 대해 도 15에, FDC 약품 MD에 대해 도 16에 나타내었다.
최종 방법(실시예 18)을 사용하여, 전체 분해능/피크 분리 및 샘플 이월 제거(즉, 후속 분석에서 이월이 0.2%를 초과하지 않음)를 포함하여 초기 단백질 함량 방법의 실질적인 개선을 수득하였다. 또한 최종 방법은 유지 용량 및 부하 용량에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙에 대한 정량적 단백질 함량 결정을 허용한다. 상이한 페닐 기반 RP 컬럼은 두 항체에 대해 개선된 특이성을 나타내었고, 소량의 샘플 이월만 검출되어 정확한 단백질 함량 측정이 가능하였다. 퍼투주맙/트라스투주맙 FDC에서 단백질 함량 측정을 위한 최종 역상 U-HPLC 방법은 물-2-프로판올/아세토니트릴 구배 및 0.1% TFA를 사용하여 페닐계 역상 컬럼(Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl)에서 70℃에서 두 분자를 분리한다.
도 15는 FDC LD 참조 표준의 단백질 함량을 분석하기 위한 예시적인 RP-UHPLC 크로마토그램을 도시하고, 도 16은 FDC MD 참조 표준의 단백질 함량을 분석하기 위한 예시적인 RP-UHPLC 크로마토그램을 도시한다.
데이터 분석
참조 A 및 B 용액의 크로마토그램과 샘플 용액에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙 피크를 통합한다. 상기 통합은 FDC 약품 LD에 대한 도 15 및 FDC 약품 MD에 대한 도 16의 대표적인 크로마토그램의 도움으로 정의된다.
각 표준 수준에 대해 주입된 양(μg) 대 피크 면적을 플로팅하여 각 항체에 대한 표준 곡선을 생성한다. 선형 회귀를 사용하여 표준 곡선 데이터를 맞춘다. 곡선이 0을 통과하도록 강제하지 않는다.
표준 곡선 방정식을 사용하여, 각 샘플 용액 및 참조 B 주입에 대한 각각의 피크 면적을 사용하여 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 양을 계산한다.
기울기 보정 곡선
퍼투주맙 및 트라스투주맙의 함량 계산을 위해, 양을 각각의 주입량으로 나누고 희석 계수를 곱한다.
실시예 19: FDC 함량 결정을 위한 HI-HPLC
소수성 상호작용 크로마토그래피(HI-HPLC)를 평가하였다. HI-HPLC는 항체 분석, 특히 번역 후 변형 또는 항체-약물 접합체 종과 같은 분자 변이체를 식별하기 위한 일반적인 방법이다. 추가적으로, HI-HPLC는 비변성 크로마토그래피 방법이므로 잘못 접힌 단백질 또는 구조적 변화를 식별할 수 있다.
RP-UHPLC와 비교할 때, HI-HPLC의 주요 차이점은 하기와 같다:
HIC-HPLC용 컬럼 2개를 시험하였다:
- TSKgel 에테르-컬럼, 75 mm x 7.5 mm, 10 μm 입자 크기
- TSKgel 부틸-컬럼, 35 mm x 4.6 mm, 2.5 μm 입자 크기
시험된 이동상:
- 용출액 A: 50 mM 인산나트륨, pH 7.0 ± 0.05, 5 % (v/v) 에탄올
- 용출액 B: 50 mM 인산 나트륨, 2 M 황산 암모늄, pH 7.0 ± 0.05
결과:
HI-HPLC는 퍼투주맙/트라스투주맙 FDC 분자를 컬럼 유형 중 하나로 분리할 수 있다. 부틸 컬럼은 복합 제제 샘플의 경우 에테르 컬럼에 비해 분해능이 훨씬 우수합니다(데이터 미도시). RP-UHPLC와 HI-HPLC 비교, 특히 단백질 함량 분석에서 RPUHPLC가 HI-HPLC보다 바람직하였다. HI-크로마토그래피는 두 항체를 분리했지만, 전체 분해능이 부족하고 현저한 테일링 효과를 보였다.
역상 크로마토그래피는 HI-HPLC에 비해 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 개선된 분해능을 보여준다. 특히, 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 숄더 피크는 HIC보다 RPC에서 더 잘 분해됩니다. 또한, RPC에서는 HIC의 기울어진 기준선보다 선호되는 수평 기준선이 생성된다. 또한, 물-유기 용매 구배를 사용하는 것은 고-저 염 구배보다 HPLC 시스템에서 덜 힘들다.
표 18: HI-HPLC 시험 방법에 대한 작업 조건 및 HIC 구배
본 발명의 특정 실시예가 본원에 도시되고 설명되었지만, 업자에게 있어서 이들 구현예들은 단지 예로서 제공되는 것이 이해될 것이다. 본 발명을 벗어나지 않는 범위에서 당업자는 다양한 변형, 변경 및 대체를 수행할 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안들이 본 발명을 실시함에 있어 이용될 수 있는 것으로 이해된다. 이하의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하며 이러한 청구범위 및 그 균등물의 범위 내의 방법 및 구조를 포함하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> F. HOFFMANN-LA ROCHE AG
GENENTECH, INC.
<120> ASSAYS FOR FIXED DOSE COMBINATIONS
<130> P36263-WO
<140> PCT/EP2021/069405
<141> 2021-07-13
<150> US 63/051,596
<151> 2020-07-14
<150> EP 20210641.5
<151> 2020-11-30
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<170> PatentIn version 3.5
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Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
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Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
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Leu Thr Arg
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Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr
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Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His
20 25 30
Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu
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Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr
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Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser
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Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr
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Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
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Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp
65 70 75 80
Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His
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Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu
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Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg
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His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val
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Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr
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<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 15
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
1 5 10 15
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val
20 25 30
Ser Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile
85 90 95
Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<211> 10
<212> PRT
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peptide"
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> /note=" Residue given in the sequence has no preference
with respect to that in the annotations for said position "
<400> 17
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
1 5 10
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 18
Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<400> 19
Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<400> 20
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(7)
<223> /note="Residue given in the sequence has no preference
with respect to that in the annotations for said position "
<400> 21
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 22
Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 23
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr
1 5 10 15
Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His
20 25 30
Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu
35 40 45
Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser
50 55 60
Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr
65 70 75 80
Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu
85 90 95
Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln
100 105 110
Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys
115
<210> 24
<211> 483
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser
180 185 190
Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro
195 200 205
Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly
210 215 220
Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly
225 230 235 240
Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr
245 250 255
Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser
260 265 270
Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser
275 280 285
Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp
290 295 300
Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser
325 330 335
Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu
340 345 350
Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
370 375 380
Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn
405 410 415
Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly
420 425 430
Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His
435 440 445
Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe
450 455 460
Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Glu Cys Val
<210> 25
<211> 725
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Capture reagent for anti-HER2 antibody
<400> 25
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser
180 185 190
Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro
195 200 205
Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly
210 215 220
Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly
225 230 235 240
Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr
245 250 255
Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser
260 265 270
Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser
275 280 285
Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp
290 295 300
Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser
325 330 335
Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu
340 345 350
Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
370 375 380
Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn
405 410 415
Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly
420 425 430
Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His
435 440 445
Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe
450 455 460
Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Glu Cys Val Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg
485 490 495
Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn
500 505 510
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp
515 520 525
Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp
530 535 540
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
545 550 555 560
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
565 570 575
Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
580 585 590
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
595 600 605
Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala
610 615 620
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625 630 635 640
Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile
645 650 655
Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn
660 665 670
Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys
675 680 685
Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys
690 695 700
Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe
705 710 715 720
Ser Arg Thr Pro Gly
725
<210> 26
<211> 756
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> capturing reagent for anti-HER2 antibody
<400> 26
Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Ala Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg
1 5 10 15
Phe Arg Gly Lys Asp Leu Pro Val Leu Asp Gln Leu Leu Glu Ser Thr
20 25 30
Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro
35 40 45
Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val
50 55 60
Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu
65 70 75 80
Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala
85 90 95
His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg
100 105 110
Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn
115 120 125
Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly
130 135 140
Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile
165 170 175
Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu
180 185 190
Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met Cys
195 200 205
Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu
210 215 220
Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu
225 230 235 240
Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro
245 250 255
Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile
260 265 270
Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe
275 280 285
Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys
290 295 300
Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys
305 310 315 320
Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly
325 330 335
Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr
340 345 350
Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser Ala
355 360 365
Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala
370 375 380
Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro
385 390 395 400
Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr
405 410 415
Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser
420 425 430
Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn Gly
435 440 445
Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu
450 455 460
Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His Asn
465 470 475 480
Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg
485 490 495
Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu
500 505 510
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515 520 525
Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu
530 535 540
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val
545 550 555 560
Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
565 570 575
Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val
580 585 590
Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser
595 600 605
Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met
610 615 620
Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala
625 630 635 640
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645 650 655
Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln
660 665 670
Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr
675 680 685
Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr
690 695 700
Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu
705 710 715 720
Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser
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Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser
740 745 750
Arg Thr Pro Gly
755
<210> 27
<211> 757
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Capturing agent for anti-HER2 antibody
<400> 27
Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Ala Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg
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Phe Arg Gly Lys Asp Leu Pro Val Leu Asp Gln Leu Leu Glu Ser Thr
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Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala
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Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn
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Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly
130 135 140
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Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
725 730 735
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
740 745 750
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
755 760 765
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
770 775 780
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
785 790 795 800
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
805 810 815
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
820 825 830
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
835 840 845
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
850 855 860
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
865 870 875 880
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
885 890 895
Thr Pro Gly Lys
900
<210> 33
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln
180 185 190
<210> 34
<211> 164
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr
1 5 10 15
Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser
20 25 30
Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr
35 40 45
Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu
50 55 60
Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp
65 70 75 80
Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu
100 105 110
Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His
115 120 125
His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu
130 135 140
Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu
145 150 155 160
Asp Glu Cys Val
<210> 35
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc domain
<400> 35
Arg Arg Ala Gln Val Thr Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
1 5 10 15
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
20 25 30
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
35 40 45
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
50 55 60
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
65 70 75 80
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
85 90 95
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
100 105 110
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
115 120 125
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
130 135 140
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
145 150 155 160
Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
165 170 175
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
180 185 190
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
195 200 205
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
210 215 220
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
225 230 235 240
Pro Gly
<210> 36
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
1 5 10 15
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
20 25 30
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
35 40 45
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
50 55 60
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
65 70 75 80
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
85 90 95
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
100 105 110
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
115 120 125
Claims (57)
- 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(fixed dose combination: FDC)에 대한 결합 분석으로서,
a. 변형된 HER2 ECD 하위도메인을 포함하는 포획 시약과 상기 FDC를 접촉시키는 단계;
b. 검출가능한 항체와 샘플을 접촉시키는 단계;
c. 상기 검출가능한 항체에 대한 검출 수단을 사용하여 상기 포획 시약에 결합된 항체의 수준을 정량화하는 단계를 포함하는, 결합 분석. - 제1항에 있어서,
상기 고정 용량 조합은 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체 및 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체를 포함하는, 결합 분석. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합이 정량화되는, 결합 분석. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 II를 포함하는, 결합 분석. - 제4항에 있어서,
상기 포획 시약은 서열번호 2 또는 서열번호 23을 포함하는, 결합 분석. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 I, II, III을 포함하는, 결합 분석. - 제6항에 있어서,
상기 포획 시약은 서열번호 24를 포함하는, 결합 분석. - 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포획 시약은 HER2 하위도메인 IV를 포함하지 않는, 결합 분석. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 HER2 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합이 정량화되는, 결합 분석. - 제9항에 있어서,
상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 IV를 포함하는, 결합 분석. - 제10항에 있어서,
상기 포획 시약은 서열번호 4 또는 서열번호 28을 포함하는, 결합 분석. - 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포획 시약은 HER2 하위도메인 II를 포함하지 않는, 결합 분석. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포획 시약은 재조합 HER2 세포외 도메인 I, III, IV, 및 EGFR의 도메인 II를 포함하는, 결합 분석. - 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포획 시약은 서열번호 29를 포함하는, 결합 분석. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-HER2 항체 중 하나의 역가(potency)를 분석하기 위한 결합 분석. - 제15항에 있어서,
상기 역가는, 상기 포획 시약에 결합된 항체의 수준을 세포 기반 분석에서 측정된 단리된 항체의 생물학적 활성과 연관시켜 정량화되는, 결합 분석. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포획 시약은 마이크로타이터(microtiter) 플레이트에 코팅되는, 결합 분석. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 검출가능한 항체는 항-HER2 항체의 F(ab')2 부분을 표적으로 하는, 결합 분석. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함하는, 결합 분석. - 서열번호 24를 포함하는 단리된 단백질.
- 서열번호 29를 포함하는 단리된 단백질.
- HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 제1 항체 및 제2 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에서 HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합을 특이적으로 정량화하기 위한 키트로서,
a. 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 34를 포함하는 단백질을 포획 시약으로서 함유하는 용기;
b. HER2 세포외 하위도메인 II에 결합하는 항체의 결합을 정량화하기 위한 지침을 포함하는 키트. - HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체 및 제2 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)에서 HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합을 특이적으로 정량화하기 위한 키트로서,
a. 서열번호 33, 서열번호 36, 서열번호 3 및 서열번호 4를 포함하는 단백질을 포획 시약으로서 함유하는 용기;
b. HER2 세포외 하위도메인 IV에 결합하는 항체의 결합을 정량화하기 위한 지침을 포함하는 키트. - 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 고정 용량 조성물을 평가하는 방법으로서,
a. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.65인 부하(loading) 완충액을 사용하여 항체를 이온 교환 물질에 결합하는 단계;
b. pH가 약 pH 7.5 내지 약 pH 7.7인 용출 완충액으로 항체를 용출하는 단계를 포함하는 방법. - 제24항에 있어서,
상기 이온 교환 물질은 양이온 교환 물질인, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 양이온 교환 크로마토그래피 물질은 강한 양이온 교환 물질인, 방법. - 제25항 또는 제26항에 있어서,
상기 양이온 교환 물질은 술폰산염기를 포함하는, 방법. - 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b는 염 구배로 실시되는, 방법. - 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용출 완충액은 나트륨을 포함하는, 방법. - 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용출 완충액은 염화나트륨을 포함하는, 방법. - 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
c. 상기 조성물에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전하 변이체를 선택적으로 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
32℃ 내지 40℃의 온도에서 실시되는 방법. - 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함하는, 방법. - (1) 퍼투주맙, 트라스투주맙, 및 이들의 하나 이상의 변이체를 포함하는 고정 용량 조성물을 생성하는 단계; 및
(2) 이렇게 생성된 조성물을 분석 검정에 적용하여 내부의 변이체의 양을 평가하는 단계
를 포함하는, 조성물의 제조 방법으로서,
상기 변이체는 (i) HC-Asn-391에서 탈아미드화된 퍼투주맙, 퍼투주맙 FC 시알산 변이체, 또는 퍼투주맙 리신 당화 변이체, (ii) 퍼투주맙 천연 항체, (iii) 트라스투주맙 천연 항체, (vi) 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 트라스투주맙을 포함하는, 방법. - 제34항에 있어서,
상기 분석 검정은 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 분석인, 방법. - 제34항 또는 제35항에 있어서,
상기 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함하는, 방법. - 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는, 방법. - 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물로서, HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 23% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 28% 이상의 퍼투주맙 천연 항체, 16% 이상의 트라스투주맙 천연 항체, 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함하는 조성물.
- 제38항에 있어서,
HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 23% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 38% 이상의 퍼투주맙 천연 항체, 16% 이상의 트라스투주맙 천연 항체, 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 9% 미만의 트라스투주맙을 포함하는 조성물. - 제38항에 있어서,
HC-Asn-391의 탈아미드화, Fc 시알산 및 리신 당화로부터 선택된 21% 미만의 산성 퍼투주맙 변이체 및 LC-Asn-30에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체 및 HC-Asn-55에서 탈아미드화된 트라스투주맙 변이체, 28% 이상의 퍼투주맙 천연 항체, 23% 이상의 트라스투주맙 천연 항체, 및 하나의 중쇄에서 HC-Asp-102의 이소-아스파르트산으로의 단일 이성체화를 갖는 12% 미만의 트라스투주맙을 포함하는 조성물. - 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는 조성물로서, 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 결정된, 피크 1 내지 3의 합에 대해 23% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 28% 이상의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 16% 이상의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 12% 미만의 피크 면적을 포함하는 조성물.
- 제41항에 있어서,
제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 결정된, 피크 1 내지 3의 합에 대해 23% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 38% 이상의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 16% 이상의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 9% 미만의 피크 면적을 포함하는, 조성물. - 제41항에 있어서,
제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 결정된, 피크 1 내지 3의 합에 대해 21% 미만의 피크 면적, 피크 4에 대해 28% 이상의 피크 면적(퍼투주맙 천연 항체), 피크 7에 대해 23% 이상의 피크 면적(트라스투주맙 천연 항체) 및 피크 8에 대해 12% 미만의 피크 면적을 포함하는 조성물. - 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
rHuPH20을 추가로 포함하는 조성물. - 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
40 내지 60 mg/mL의 트라스투주맙 및 60 내지 80 mg/mL의 퍼투주맙을 포함하는 조성물. - 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 배합 용기에 사전 정의된 양의 퍼투주맙을 첨가하는 단계;
b. 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:1 또는 트라스투주맙 대 퍼투주맙의 비 1:2로 트라스투주맙을 첨가하는 단계;
c. rHuPH20을 첨가하는 단계에 의해 수득가능한 조성물. - 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)의 단백질 함량을 분석하는 방법으로서,
a. RP-HPLC 페닐 컬럼을 제공하는 단계;
b. 상기 RP-HPLC 컬럼에 2개의 항-HER2 항체의 고정 용량 조합(FDC)을 부하하는 단계;
c. 0.2 내지 0.4 mL/분의 유량으로 2개의 항-HER2 항체를 분리하는 단계를 포함하고, 이때 컬럼 온도는 64℃ 내지 76℃인, 방법. - 제47항에 있어서,
상기 고정 용량 조합은 퍼투주맙 및 트라스투주맙을 포함하는, 방법. - 제47항 또는 제48항에 있어서,
상기 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 고정 용량 조합은 히알루로니다아제를 추가로 포함하는, 방법. - 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분리는 물-2-프로판올/아세토니트릴 구배에 의해 달성되는, 방법. - 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유량은 약 0.3 mL/분인, 방법. - 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체는 10 내지 20분에 걸쳐 분리되는, 방법. - 제52항에 있어서,
상기 항체는 15분에 걸쳐 분리되는, 방법. - 제52항 또는 제53항에 있어서,
상기 항체는 0.3 mL/분의 유량으로 15분에 걸쳐 분리되는, 방법. - 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 컬럼 온도는 70℃ +/- 2℃인, 방법. - 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 페닐 컬럼은 Acclaim Phenyl-1(Dionex), Pursuit® XRs Diphenyl, Pinnacle® Biphenyl, Zorbax® Eclipse® Plus Hexyl Phenyl, Ascentis Phenyl, 및 Agilent AdvanceBio RP mAb Dipheny 및 Agilent Zorbax RRHD 300-Diphenyl 컬럼으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 본질적으로 전술한 바와 같은 방법, 키트 및 조성물.
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