KR20230014732A - 갑상선 호르몬 수준 조절용 마이크로니들 장치 - Google Patents
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Abstract
갑상선 기능 저하증 환자 및/또는 임신하지 않은 환자에게 리오티로닌(LT3 또는 이의 염)을 전달하기 위한 마이크로니들 장치, 바람직하게는 제어 방출 장치가 기술되어 있다. 마이크로니들 장치는 혈청에서 유리 및/또는 전체 T3의 정상적이고 안정적인 수준을 유지하기 위한 유효량의 LT3 또는 이의 염을 포함한다. 마이크로니들 장치는 적어도 2 개의 구성요소, 즉 마이크로니들(들)의 다차원 어레이 및 마이크로니들(들)의 기저부가 고정되거나 통합되는 기판을 포함한다. 마이크로니들은 LT3 또는 이의 염뿐만 아니라 LT3 또는 이의 염의 제어 방출을 위한 폴리비닐 피롤리돈과 같은 생분해성 및/또는 생용해성 중합체를 포함한다. 또한 마이크로니들 장치를 만들고 사용하는 방법이 설명되어 있다.
Description
본 출원은 2020년 5월 21일에 출원된 미국 출원 번호 제63/028,268호에 대한 우선권 및 그 이익을 주장하며, 이로써 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 약물 전달 장치, 특히 갑상선 호르몬, 트리요오도티로닌(리오티로닌) 및 티록신(레보티록신)을 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism) 환자에게 경피 전달하기 위한 마이크로니들 장치 분야에 관한 것이다.
갑상선 기능 저하증은 천만 명 이상의 미국인과 전 세계적으로 수억 명의 사람들에게 영향을 미친다(Jonklaas, et al., Thyroid 2014, 24:1670-1751). 갑상선 호르몬 대체 요법은 1세기가 넘는 기간 동안 갑상선 기능 저하증의 치료 전략으로 사용되어 왔다(McAninch and Bianco, Ann. Intern. Med. 2016, 164:50-56). 20세기 대부분 동안, 티록신(T4)과 트리요오도티로닌(T3)을 함유한 천연 갑상선 제제(갑상선 추출물, 건조 갑상선 또는 티로글로불린)가 시장을 지배하였다(MTcAninch and Bianco, Ann. Intern. Med. 2016, 164:50-56).
T4는 갑상샘의 일차 분비 프로호르몬이며, 이는 T4의 합성 형태인 레보티록신(LT4)에 대한 이론적 근거를 제공하며, 갑상선 호르몬 대체 요법의 표준 치료이다(Jonklaas, et al., Thyroid 2014, 24:1670-1751; McAninch 및 Bianco, Ann. Intern. Med. 2016, 164:50-56). 갑상선 외부에서 요오드 원자 하나가 T4로부터 제거되어, 탈요오드분해효소(deiodinases)(유형 I 및 II)라는 효소에 의해 활성 호르몬인 T3로 전환된다. 갑상샘도 T3를 분비하지만 T4보다 적은 양을 분비한다. LT4 치료가 모든 조직 내에서 갑상선 호르몬 신호를 복원하는지 여부는 여전히 논란의 여지가 있다. 혈청 갑상선 자극 호르몬(TSH)을 정상화하는 투여용량(dose)의 LT4 요법 동안 갑상선 기능 저하증의 지속적인 징후 및 증상의 증거가 증가하고 있다. 미국과 유럽의 갑상선 기능 저하증 환자에 대한 연구에 따르면, LT4를 투여받은 환자는 T3의 혈청 수준이 약 10% 더 낮은 것으로 나타났다(Gullo, et al., PLoS One. 2011;6:e22552; Peterson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101(12):4964-4973; Conceicao, et al., Thyroid 2018, 28(11), 1425-1433; McAninch 및 Bianco, Ann. Intern. Med. 2016, 164:50-56). 최근의 증거는 혈청 T3 수준의 10% 차이가 상당한 임상적 결과를 가져올 수 있음을 시사한다. LT4 치료를 받은 환자의 약 10 내지 20%는 갑상선 기능 저하증의 잔여 증상을 가지고 있고, 추정되는 적절한 LT4 치료에도 불구하고 더 낮은 건강상태를 보고하고 있다(McAninch 및 Bianco, Ann. Intern. Med. 2016, 164:50-56; Peterson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101(12):4964-4973; Conceicao, et al., Thyroid 2018, 28(11), 1425-1433). 또한, 혈청 콜레스테롤 및 기초 대사율과 같은 갑상선 호르몬 의존성 마커는 정상 혈청 TSH 수준을 가진 LT4-치료 환자에서 비정상으로 남아 있을 수 있다(McAninch, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018, 103, 4533-4542). 이 증거는 갑상선 기능 저하증에 대한 새로운 치료 옵션의 필요성을 뒷받침한다(Jonklaas, et al., Thyroid 2021, 31(2), 156-182).
대안으로, T3의 합성 형태인 리오티로닌(LT3)이 갑상선 기능 저하증 치료에 사용되어왔다(McAninch 및 Bianco, Ann. Intern. Med. 2016, 164:50-56; Bakhteyar, et al., International Journal of Pharmaceutical Compounding 2017, 21(5), 418-425). 그러나 경구용 LT3는 임상 적용이 제한적인데, 그 이유는 경구용 LT4의 반감기(약 7일)에 비해 반감기가 짧고(수 시간 내지 2일), 빠른 제거 및 흡수를 나타내어 T3의 혈청 수준의 변동이 크기 때문이다(Saravanan, et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2014, 115:261-267; Bakhteyar, et al., International Journal of Pharmaceutical Compounding 2017, 21(5), 418-425; Jonklaas 2015). 이것은 내인성 혈청 T3 수준이 안정적이고 엄격하게 조절되어 매일 10% 미만으로 변동하기 때문에 중요한 문제이다(Abdalla 및 Bianco, Clin. Endocrinol. 2014, 81:633-641; Conceicao, et al., Thyroid 2018, 28(11), 1425-1433). 또한, 심지어 최소한으로 상승된 갑상선 호르몬 수준을 나타내는 환자는 심혈관 사건 및 둔부 골절에 대해 상당히 큰 위험을 갖는다(Biondi, eg al., Cardiologia 1999, 44:443-449; Sawin, eg al., New Engl. J. Med. 1994, 331:1249-1252; Bauer, et al., Ann. Intern. Med. 2001, 134:561-568; Conceicao, et al., Thyroid 2018, 28(11), 1425-1433).
경구용 LT3의 짧은 반감기와 같은 문제를 회피하며, 안정적인 수준의 무혈청 T3 및/또는 전체 T3를 달성하기 위해 LT3를 전달하는 개선된 방법은 갑상선 기능 저하증의 치료에서 충족되지 않은 요구로 남아 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 갑상선 기능 저하증의 개선된 치료를 위한 경피 전달 시스템을 제공하는 것이다.
갑상선 기능 저하증 환자에게 리오티로닌(LT3) 또는 LT3과 레보티록신(LT4)의 조합물을 지속적이고 조절된 경피 전달을 위한 마이크로니들 장치가 설명된다. 마이크로니들 장치는, 혈청 전체 T3 및/또는 유리 T3의 정상적이고 안정적인 수준을 유지하고; TSH 수준을 정상화하고; 및/또는 임신한 여성이 아닌 갑상선 기능 저하증을 앓는 환자에서 정상적인 유리 T4:유리 T3 비율을 유지하도록 유효량의 혈청 T3를 생성하기 위해 LT3 또는 이의 알칼리 염을 포함한다. 바람직하게는, 마이크로니들 장치는 제어 방출 장치(controlled release device)이다.
마이크로니들 장치는 적어도 2 개의 구성요소, 즉 적어도 하나, 보다 바람직하게는 더 많은 마이크로니들(들), 및 마이크로니들(들)의 기저부가 고정되거나 통합되는 기판을 포함한다. 일부 형태에서, 마이크로니들(들)은 생분해성(biodegradable)이며, LT3 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염)을 포함한다. 이들 형태에서, 마이크로니들(들)은 폴리비닐피롤리돈과 같은 생분해성 및/또는 용해성 중합체를 포함한다. 마이크로니들에는 단일 마이크로니들 또는 단일 열의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치와 달리 다차원 어레이가 제공된다.
일부 형태에서, 마이크로니들 장치는 마이크로니들이 아닌 적어도 하나의 저장소를 추가로 포함하며, 이는 LT3 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염)을 포함하고, 사용 순간까지 일체형으로 또는 분리 가능하게 마이크로니들의 기저 단부와 선택적으로 유체 연결된다. 바람직하게는, 마이크로니들 장치가 마이크로니들이 아닌 저장소를 포함할 때, 적어도 하나의 마이크로니들은 기저 단부와 선단에서 또는 그들 사이에 배치된 적어도 하나의 중공 경로를 포함한다. 이들 형태에서, LT3 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염)은, 제제가 26 게이지 내지 31 게이지, 26 게이지 내지 32 게이지, 26 게이지 내지 33 게이지, 또는 26 게이지 내지 34 게이지의 게이지 크기를 갖는 마이크로니들을 통해 흐르기에 적합한 점도를 갖도록 제제화된다.
또한 마이크로니들 장치를 제조 및 사용하는 방법이 설명된다. 바람직한 환자 집단은 임신하지 않은, 갑상선 기능 저하증 환자이다.
도 1a 내지 1c는 마이크로니들 장치의 단면도이다. 도 1a의 마이크로니들 장치는 저장소를 포함하고, 경피 약물 전달에 적합하다. 도 1a 및 1b의 마이크로니들 장치는 변형 가능한 저장소를 포함하며, 여기서 전달은, 저장소를 직접적으로(도 1b) 또는 간접적으로(도 1c) 압축하기 위해 적용되는 수동, 예를 들어 손가락 또는 엄지손가락의 압력에 의해 활성화된다.
도 2는 저장소를 압축하기 위해 플런저를 통해 가해지는 수동 압력에 의해 전달이 활성화되는 또 다른 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 3은 플런저가 저장소를 압축하도록 하는 압축 스프링을 해제함으로써 전달이 활성화되는 또 다른 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 4a 및 4b는 다중 챔버 저장소를 갖는 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 5는 저장소로부터 약물 내용물을 밀어내기 위해 삼투압 펌프를 포함하는 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 6a 내지 6c는 환자에게 전달될 생분해성 및/또는 생용해성(biodissolvable) 중합체 및 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 또는 이들의 염)을 포함하는 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치의 단면도이다. 도 6a에서, 장치는 마이크로니들과 기판 사이에 받침대와 기포(bubble)를 포함한다. 도 6b에서, 장치는 마이크로니들과 기판 사이의 조인트를 포함한다. 도 6c에서 장치는 마이크로니들과 기판 사이에 받침대를 포함한다.
도 2는 저장소를 압축하기 위해 플런저를 통해 가해지는 수동 압력에 의해 전달이 활성화되는 또 다른 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 3은 플런저가 저장소를 압축하도록 하는 압축 스프링을 해제함으로써 전달이 활성화되는 또 다른 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 4a 및 4b는 다중 챔버 저장소를 갖는 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 5는 저장소로부터 약물 내용물을 밀어내기 위해 삼투압 펌프를 포함하는 마이크로니들 장치의 단면도이다.
도 6a 내지 6c는 환자에게 전달될 생분해성 및/또는 생용해성(biodissolvable) 중합체 및 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 또는 이들의 염)을 포함하는 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치의 단면도이다. 도 6a에서, 장치는 마이크로니들과 기판 사이에 받침대와 기포(bubble)를 포함한다. 도 6b에서, 장치는 마이크로니들과 기판 사이의 조인트를 포함한다. 도 6c에서 장치는 마이크로니들과 기판 사이에 받침대를 포함한다.
I. 정의
주어진 화합물과 관련하여 "유사체"는 지정된 화합물과 구조적으로 유사하거나 기능적으로 유사하거나, 또는 둘 모두인 다른 화합물을 의미한다. 구조적 유사성은 분자 기술자(descriptor)에 기초하여 두 화합물 사이의 유사성의 정량적 척도를 제공하는 다니모토(Tanimoto) 계수와 같은 당업계에 공지된 임의의 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직하게는, 분자 기술자는 지문, 위상(topological) 지수 및 최대 공통 하위 구조와 같은 2D 속성 또는 전체 형상 및 분자 필드와 같은 3D 속성이다. 다니모토 계수의 범위는 서로 다른 분자 쌍과 동일한 분자 쌍에 대해 각각 0 내지 1이다. 화합물은 0.5 내지 1.0, 바람직하게는 0.7 내지 1.0, 가장 바람직하게는 0.85 내지 1.0에 지정된 다니모토 계수를 갖는 경우, 지정된 화합물의 유사체로 간주될 수 있다. 특정 화합물과 동일한 약리학적 효과, 생리학적 효과 또는 둘 모두를 유도하는 경우, 화합물은 기능적으로 특정 화합물과 유사다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 바람직하게는 예방되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 예방할 것으로 예상되는 투여되는 약물, 예를 들어, LT3 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염)의 충분한 양, 즉. 예를 들어 정상적이고 안정적인 혈청 전체 T3, 유리 T3, 유리 T3:유리 T4 비율, 전체 T3:유리 T4 비율을 유지하고 및/또는 혈청 TSH 수준을 정상화하는 데 필요한 수량을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은, 예를 들어 원하는 약리학적 효과를 과도한 부작용 없이 달성하거나; 또는 전체 T3, 유리 T3, 유리 T3:유리 T4 비율, 전체 T3:유리 T4 비율의 안정적인 혈청 수준을 유지하고 및/또는 혈청 TSH 수준을 정상화하는 LT3의 "유효량"을 포함한다. 과잉 치료의 부작용으로는 골다공증, 심장 부정맥, 탈모, 배변 빈도, 월경 불규칙, 정신병 등이 있다. 과소 치료의 부작용으로는 콜레스테롤 수준 상승, 행복감 저하, 기초 대사율 저하로 인한 체중 증가, 월경 불규칙, 우울증 등이 있다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 일부 구현에서, 투여되는 화합물의 대사 변화, 연령, 체중, 대상체의 일반적인 병태, 예방되는 병태, 예방되는 병태의 중증도, 처방 의사의 판단으로 인해, 대상체에 따라 달라진다는 것을 이해해야 한다. 또한 서방형(extended-release) 투약 형식의 "유효량"은 약동학 및 약력학적 고려 사항에 기초한 속방형(immediate-release) 투약 형식의 "유효량"과 다를 수 있음을 이해해야 한다.
"트리요오도티로닌"(T3)이라는 용어와 그 합성 형태 및 약명인 "리오티로닌"(LT3)은 같은 의미로 사용된다. 마찬가지로, "티록신"(T4)과 그 합성 형태 및 약명인 "레보티록신"(LT4)은 같은 의미로 사용된다.
"GRAS"는 일반적으로 안전하다고 인정되는 문구의 약어이다. 미국 연방 식품, 의약품 및 화장품법(법)의 섹션 201(s) 및 409에 따라, 물질이 일반적으로 자격을 갖춘 전문가들 사이에서 의도된 사용조건 하에서 안전하다고 적절하게 입증된 것으로 인정되지 않는 한, 또는 물질의 사용이 식품 첨가물의 규정에서 달리 제외되지 않는 한, 식품에 의도적으로 첨가되는 모든 물질은 식품 첨가물이며 FDA의 시판 전 검토 및 승인을 받아야 한다. 법의 섹션 201(s) 및 409와 FDA의 21 CFR 170.3 및 21 CFR 170.30 시행 규칙에 따라, 식품 물질의 사용은 과학적 절차를 통해 또는 1958년 이전에 식품에 사용된 물질의 경우 21 CFR 170.30(b)에 따라 식품의 일반적인 사용을 기반으로 한 경험을 통해 GRAS가 될 수 있다. 과학적 절차를 통한 안전성의 일반적인 인식은 식품 첨가물로 물질의 승인을 얻기 위해 요구되는 것과 동일한 수량과 품질의 과학적 증거를 요구한다. 과학적 절차를 통한 안전성의 일반적인 인식은 과학적 원칙의 적용뿐만 아니라 일반적으로 공개되는 이용 가능하고 승인된 과학적 데이터, 정보 또는 방법의 적용을 기반으로 하며, 미공개 과학적 데이터, 정보 또는 방법의 적용에 의해 확증될 수 있다. 21 CFR에 정의된 요건을 충족하는 화합물의 데이터베이스는 Title 21: Food and Drugs, Part 184에 있다.
"갑상선 기능 저하증"은 내인성으로 생성된 갑상선 호르몬의 혈청 수준의 결핍으로 정의될 수 있다(Jonklaas, et al., Thyroid 2014, 24:1670-1751). 갑상선 기능 저하증은 갑상샘 기능 저하로 인해 T4 수준이 낮고 TSH 수준이 높은 경우에도 발생할 수 있다. 예를 들어, T4의 정상 수준 미만인 10 mIU/L 이상의 TSH 수준은 명백한 갑상선 기능 저하증을 나타낸다(Garber, et al., Endocr. Pract. 2012, 18(6), 988-1028). 전체 T3, 유리 T4, 유리 T3 및 TSH의 수준은 치료를 받고 있거나 마이크로니들 장치로 치료를 받은 환자의 혈청으로부터, 효소 결합 면역흡착 분석 및 방사성 면역분석과 같은 표준 분석 방법을 통해 결정될 수 있다(McAninch 및 Bianco, Ann. Intern. Med. 2016, 164:50-56; Conceicao, et al., Thyroid 2018, 28(11), 1425-1433).
유리 또는 전체 T3 및/또는 유리 T4의 혈청 수준과 관련하여, "안정"은 투여 후 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간 또는 24 시간 내에 기준 값으로부터 ±10% 이상 변동하지 않는, 이러한 갑상선 호르몬 중 하나 또는 둘 모두의 수준을 지칭한다. 전체 T3 및 자유 T3 모두 측정할 수 있다. 예를 들어, 기준 값은 (i) T3 수준이 사용될 때 혈청 내 유리 T3, (ii) T3 수준이 사용될 때 혈청 내 전체 T3, (iii) T4 수준이 사용될 때 혈청에서 유리 T4, 또는 (iv) 혈청 TSH 수준을 사용할 때의 TSH의 정상적인 수준으로 간주되는 범위 내의 값일 수 있다.
정상으로 간주되는 TSH, T3 및 T4에 대한 적절한 의학적 범위는, 아래 표와 같이 측정 주체(Quest Diagnostics, LabCorp, Mayo Clinic, Abbott Architect, Beckman Coulter Unicel, Roche Cobas, Siemens Advia Centaur 등) 및 측정 방법(면역 분석 또는 평형 투석/질량 분석)에 따라 달라진다.
TSH, T3, 및 T4에 대한 의학적 범위 | |||
면역분석 | 평형 투석(equilibrium dialysis) 및 액체 크로마토그래피/이중 질량 분석법(tandem mass spectrometry) | ||
Quest Diagnostics | TSH | 0.40-4.50 mIU/L | |
유리 T4 | 0.8-1.8 ng/dL | 0.9-2.2 ng/dL | |
유리 T3 | 2.3-4.2 pg/mL | 210-440 pg/dL | |
전체 T3 | 76-181 ng/dL | 76-181 ng/dL | |
Labcorp | TSH | 0.450-4.500 uIU/L | |
유리 T4 | 0.82-1.77 ng/dL | 0.8-1.7 ng/dL | |
유리 T3 | 2.0-4.4 pg/mL | 1.81-4.06 pg/mL | |
전체 T3 | 71-180 ng/dL | na | |
Mayo Clinic | TSH | 0.3-4.2 mIU/L | |
유리 T4 | 0.9-1.7 ng/dL | 0.8-2.0 ng/dL | |
유리 T3 | 2.8-4.4 pg/mL | na | |
전체 T3 | 80-200 ng/dL | na |
Barth, et al., Annals of Clinical Biochemistry 2018, 55(1), 107-112의 표 2는 또한 유리 T4의 범위 (pmol/L)를 제공한다.
"경피"는 표피, 진피 또는 둘 모두를 가로지르거나 속으로 전달하는 것을 의미하며, 여기서 전달 장치(예를 들어, 마이크로니들 장치)의 구성요소(예를 들어, 마이크로니들)는 표피, 진피 또는 둘 모두를 관통하지만, 환자 피부 아래의 피하 결합 조직에는 도달하지 않는다.
II. 마이크로니들 장치
마이크로니들 장치는 바람직하게는 적어도 2 개의 구성요소를 포함한다: 적어도 하나, 더 바람직하게는 더 많은 마이크로니들(들) 및 마이크로니들(들)의 기저부가 고정되거나 통합되는 기판. 마이크로니들 장치는 바람직하게는 유효량의 LT3 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염)을 포함하여 혈청에서 전체 또는 유리 T3의 정상적이고 안정적인 수준을 유지하고; 혈청 TSH 수준을 정상화하고; 및/또는 정상 혈청 유리 T3:유리 T4 비율을 유지하거나, 또는 임신 여성이 아닌 갑상선 기능 저하증을 앓는 환자에서 정상 혈청 전체 T3:유리 T4 비율을 유지한다. 일부 형태에서, 마이크로니들 장치는 LT3 또는 LT3 및 LT4 둘 모두, 또는 이의 염을 포함한다. LT3 및 LT4, 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염)은 동일한 저장소 또는 마이크로니들에 있을 수 있거나, 동일한 마이크로니들 장치의 상이한 저장소 또는 마이크로니들에 있을 수 있다.
마이크로니들 장치는 제어 방출 장치, 즉시 방출 장치, 또는 둘 모두일 수 있다. 바람직하게는, 마이크로니들 장치는 제어 방출 장치이다. 바람직하게는, LT3 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염)의 양은 안정한 수준의 무혈청 또는 전체 T3를 유지하는데 효과적이다. 혈청 유리 T3의 안정적인 수준을 유지하는 것이 중요할 수 있는데, 그 이유는 이러한 수준이 일반적으로 주어진 하루 동안 10% 미만으로 변화하지 않도록 유지되기 때문이다(Gullo, et al., PLoS One. 2011;6:e22552; Peterson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101(12):4964-4973; Conceicao, et al., Thyroid 2018, 28(11), 1425-1433).
또한, 정상적인 무혈청(또는 전체) T3:유리 T4 비율을 유지하는 것은 갑상선 호르몬 전달에 중요한 고려 사항이 될 수 있는데, 그 이유는 높은 혈청 수준의 T4가 탈요오드 분해효소 경로를 하향 조절함으로써 전신(systemic) T3 생성을 손상시킬 수 있기 때문이다(McAninch 및 Bianco, Ann. Intern.Med.2016, 164:50-56). 약 3,800 명의 건강한 개인에 대한 연구에서 무혈청 T3:유리 T4 비율은 약 0.32(0.27 내지 0.37, 95% CI)이었다(Gullo, et al., PLoS One. 2011;6:e22552). 약 9,700 명의 건강한 개인에 대한 또 다른 모집단 연구에서, 유리 T3:유리 T4 비율은 0.41±0.09이었고, 전체 T3:유리 T4 비율은 149.6±40.7이었다(Peterson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101(12):4964-4973). 따라서, 일부 형태에서는 Peterson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101(12):4964-4973 및 Gullo, et al., PLoS One. 2011;6:e22552를 기반으로, LT3은 약 0.32, 0.41±0.09, 약 0.27 내지 약 0.37, 0.27 내지 0.42, 약 0.30 내지 약 0.42, 또는 0.37 내지 0.42의 무혈청 T3:유리 T4 비율을 유지하는데 효과적이다.
일부 형태에서, 마이크로니들(들)은 생분해성 및/또는 용해성이며, 환자에게 전달되는 약물(예를 들어, LT3 또는 이의 염(예를 들어, 이의 알칼리 염))을 포함한다.
제어 방출 마이크로니들 장치로서, 마이크로니들(들)은 LT3 또는 LT3 및 LT4 둘 모두, 또는 이의 염, 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 생분해성 및/또는 용해성 중합체를 포함한다. LT3 및 LT4는 알칼리 염과 같은 염 형태로 제공될 수도 있다.
제어 방출 마이크로니들 장치로서, 마이크로니들(들)은, 투여(예를 들어, 마이크로니들 장치의 적용)가 매 8 시간, 매일, 격일로, 주 2회, 매주, 매 28 내지 31일 1회, 적응 증상에 따라 최대 매 3 개월 수행될 수 있도록, LT3 또는 LT3 및 LT4 모두 또는 이의 염을 방출한다.
제어 방출 마이크로니들 장치로서, 마이크로니들(들)은, 적응 증상에 따라 매 8 시간, 매일, 격일, 주 2 회, 매주, 매 28 내지 31일에 1회, 또는 최대 3 개월마다 투여(예를 들어, 마이크로니들 장치 적용)가 수행될 수 있도록, (i) LT3 또는 LT3 및 LT4 모두, 또는 이의 염, 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 생분해성 및/또는 용해성 중합체, 및 (ii) 마이크로니들(들) 방출 LT3 또는 LT3 및 LT4 모두를 포함한다.
바람직하게는, 방출은 버스트(burst) 방출이 최소이거나 전혀 없는 0차 방출 속도론을 따른다.
일부 형태에서, 마이크로니들 장치는 마이크로니들이 아닌 적어도 하나의 저장소를 추가로 포함하며, 이는 사용 순간까지 바람직하게는 마이크로니들 중 적어도 하나의 기저 단부와 일체로 또는 분리 가능하게 연결(선택적으로 유체 연결)된다. 이러한 형태에서 저장소는 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 및/또는 이의 염)을 포함한다.
바람직하게는, 마이크로니들은 단일 마이크로니들 또는 단일 열의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 장치와 대조적으로 다차원 어레이로 제공된다. 마이크로니들 장치는 일회용, 폐기 가능 장치가 되도록 조정될 수 있거나, 완전히 또는 부분적으로 재사용 가능하도록 조정될 수 있다.
약물
바람직하게는, LT3는 마이크로니들 장치로 전달된다. LT3는 알칼리 염과 같은 염 형태로 제공될 수 있다. 전달될 다른 약물도 염 형태로 제공될 수 있다. LT3 또는 이의 염의 양은, 예를 들어 계획된 방출 수준에서 LT3 또는 이의 염의 원하는 효과, 및 LT3 또는 이의 염이 방출되어야 하는 시간 범위에 기초하여 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일부 형태에서, 마이크로니들 장치 내의 LT3 또는 이의 염은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 LT3 또는 이의 염을 제공하는 수량으로 존재한다. 예를 들어, 평균 70kg 성인의 경우, 유효량은 2.5 내지 45 ㎍의 LT3/일, 5 내지 20 ㎍의 LT3/일, 또는 5 내지 10 ㎍의 LT3/일 수 있다. 마이크로니들(들)이 LT3, 또는 LT3 및 LT4 둘 모두, 또는 이의 염에 대한 저장소 역할을 하는 경우, 1일 양은 생분해성 및/또는 용해성 중합체, 일반적으로 안전한 것(GRAS)으로 인정되는 저분자량 유기물의 존재, LT3 및/또는 LT4, 이의 염 또는 이들의 조합의 방출 속도론에 따라 달라질 수 있다. "저분자량"은 200 Da 내지 2,500 Da의 분자량을 갖는 화합물, 바람직하게는 비중합성 화합물을 지칭한다.
또한, 이러한 마이크로니들 장치를 사용하여 다른 약물을 LT3 또는 이의 염과 함께 전달할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약물"은, 예를 들어 인간과 같은 포유동물을 포함하는 동물에게 투여될 때, 생체 내에서 치료적, 예방적 또는 진단적 특성을 갖는 화합물을 지칭한다. 치료제, 진단제 및/또는 예방제는 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 핵산, 지질, 유기 분자, 생물학적 활성 무기 분자, 및 이들의 조합물일 수 있다. 적합한 치료 및/또는 예방 활성제의 예로는 LT4를 포함하는 비펩타이드 호르몬, 갑상선 호르몬의 유사체, 이를테면 LT4 또는 LT3 N-메틸, LT4 또는 LT3 N-에틸, LT4 또는 LT3 N-트리페닐, LT4 또는 LT3 N-프로필, LT4 또는 LT3 N-이소프로필, LT4 또는 LT3 N-tert 부틸, 3,5-디메틸-4-(4'-히드록시-3'-이소프로필벤질)-페녹시 아세트산(GC-I), 3,5-디요오도티로프로피온산(DITPA), 테트라요오도티로아세트산(TETRAC) 및 트리요오도티로아세트산(TRIAC), 소베티롬, 에프로티롬, MB07811/VK2809, MGL-3196, T2, T1AM, TA1 또는 이들의 염; 항생제; 스테로이드; 신경활성 제제; 마취제; 그리고 진정제가 있다. 적합한 진단제의 예로는 방사성 동위원소; 방사선 불투과성 제제; 금속; 가스; 및 크로마토그래피, 형광 또는 효소 라벨을 포함하는 라벨이 있다.
마이크로니들
고체 마이크로니들
일부 형태에서, 마이크로니들(들)은 고체이다. 이 문맥에서 "고체"는 마이크로니들이 환형 보어(bore) 또는 기저부로부터 정점까지의 채널을 포함하지 않음을 의미한다. 이들 형태에서, 마이크로니들(들)은 환자에게 전달되는 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 또는 이들의 염)을 위한 저장소(들)로서 작용할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 형태에서, 마이크로니들은 중합체, 저분자량 GRAS 유기물 또는 이들의 조합물과 같은 생분해성 및/또는 생용해성 화합물로 제조된다. 이러한 형태에서, 마이크로니들은 GRAS 비활성 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이들 부형제는 마이크로니들(들)로의 약물의 혼입을 향상시키거나, 마이크로니들(들)의 분해 속도를 조절하거나, 약물의 방출 속도론에 영향을 미치거나, 이들의 조합일 수 있다.
바람직하게는, 마이크로니들(들)이 환자에게 전달되는 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 또는 이의 염)을 위한 저장소(들)의 역할을 할 때, 마이크로니들 장치는 피부에 적용될 수 있고, 기판은 마이크로니들로부터 분리되어 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 또는 이의 염)의 제어 방출을 위해 피부에 매립된 마이크로니들을 남긴다. 따라서, 마이크로니들 장치는 마이크로니들로부터 기판을 분리하는 것을 용이하게 하는 수단을 포함할 수 있다. 수단은 마이크로니들(들)과 기판 사이의 조인트, 기포 또는 이들의 조합일 수 있다.
중공 마이크로니들
마이크로니들은 중공일 수 있다. 즉, 각각은 마이크로니들을 통한 약물 함유 유체 및/또는 고체 물질의 통과를 허용하기에 충분히 큰 직경을 갖는 적어도 하나의 실질적인 환형 보어 또는 채널을 포함한다. 중공 샤프트는 선형, 즉 니들 기저부로부터 니들 선단까지 위쪽으로 연장될 수 있거나, 또는 중공 샤프트는 더 복잡한 경로를 취할 수 있고, 예를 들어 니들 기저부로부터 위쪽으로 연장되지만, 니들 선단의 구멍이 아닌 니들의 측면에 하나 이상의 '포트홀(porthole)' 또는 '슬릿'이 생긴다. 마이크로니들 장치가 중공 마이크로니들을 포함하는 경우, 마이크로니들 장치는 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 또는 이의 염)의 전달을 중단시키기 위한 수단을 또한 포함할 수 있다. 마이크로니들 장치는 또한 물질이 마이크로니들을 통해 흐르는 속도 또는 정도를 조절하기 위해 사용될 수 있는 속도 조절 수단을 포함할 수 있다. 일부 형태에서, 속도 조절 수단은 마이크로니들에 있다.
마이크로니들은 생분해성 및/또는 생용해성 물질 또는 비생분해성 물질로 구성될 수 있다. 비생분해성 물질은 금속, 세라믹, 반도체, 비생분해성 유기 화합물(예를 들어, 비생분해성 중합체) 및 복합체를 포함한다. 일부 특정된 비생분해성 물질로는 의약품 등급의 스테인리스 스틸, 금, 티타늄, 니켈, 철, 주석, 크롬, 구리, 팔라듐, 백금, 이들 또는 다른 금속의 합금, 규소, 이산화규소, 폴리스티렌 및 폴리올레핀과 같은 탄소 골격이 있는 중합체가 있다. "복합체"는 기술 용어이며, 물리적, 비공유 상호작용을 통해 서로 결합된 둘 이상의 서로 다른 물질을 함유하는 물질을 지칭한다. 따라서 복합체에는 금속 합금과 비금속 물질의 혼합물이 포함될 수 있다. 대표적인 생분해성 및/또는 생용해성 물질로는 저분자량 GRAS 유기 화합물; 및 중합체가 있다. 중합체는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드와 같은 히드록시 산의 중합체, 및 이들과 PEG와의 공중합체, 폴리언하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락타이드-코-카프로락톤)을 포함한다. 대표적인 비생분해성 중합체로는 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 및 폴리아크릴아미드가 있다. 다른 용해성 물질로는 설탕이 있다.
마이크로니들은 생물학적 장벽(barrier) 내부로 삽입되는 동안, 최대 수일 동안 소정의 위치에 머무르고 있는 동안, 및 해당되는 경우 제거되는 동안 그대로 유지될 수 있는 기계적 강도를 가져야 한다.
바람직한 실시형태에서, 마이크로니들은 생분해성 및/또는 생용해성 화합물(예를 들어, 생분해성 및/또는 생용해성 중합체)로 형성된다. 이러한 마이크로니들은 적어도 마이크로니들이 환자에게 삽입될 수 있을 만큼 적어도 충분히 오랫동안 그대로 유지되어야 한다.
마이크로니들은 에틸렌 옥사이드 또는 감마선 조사와 같은 표준 방법을 사용하여 살균할 수 있어야 한다.
마이크로니들은 직선형 또는 테이퍼된(tapered) 샤프트를 가질 수 있다. 바람직한 형태에서, 마이크로니들의 직경은 마이크로니들의 기저 단부에서 가장 크고, 기저부 원위 단부의 한 지점까지 가늘어진다. 마이크로니들은 직선(테이퍼되지(tapered) 않은) 부분과 테이퍼된 부분을 모두 포함하는 샤프트를 갖도록 제조될 수 있다. 니들은 단부가 테이퍼되지 않을 수 있다. 즉, 니들이 무디거나 평평한 선단을 갖는 실린더일 수 있다. 실질적으로 균일한 직경을 갖지만 한 지점으로 가늘어지지 않는 중공 마이크로니들은 본 명세서에서 "마이크로튜브"로 지칭된다. 마이크로니들은 또한 측면에 홈을 포함하여 기판의 저장소로부터 삽입 지점의 조직 내부로 약제를 유도할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "마이크로니들"은 달리 나타내지 않는 한 마이크로튜브 및 테이퍼된 니들을 모두 포함한다.
마이크로니들은 기판에 수직으로 또는 비스듬히 배향될 수 있다. 바람직하게는, 마이크로니들은, 기판의 단위 면적당 더 큰 밀도의 마이크로니들이 제공될 수 있도록, 기판에 수직으로 배향된다. 마이크로니들 어레이는 마이크로니들 방향, 높이 또는 기타 파라미터의 조합을 포함할 수 있다.
마이크로니들은 수직으로 원형 단면을 갖는 샤프트로 형성될 수 있거나, 또는 단면이 비원형일 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들의 단면은 다각형(예를 들어, 별 모양, 정사각형, 삼각형), 장방형 또는 기타 모양일 수 있다. 샤프트는 0 개 또는 1 개 이상의 보어를 가질 수 있다. 단면 치수는 일반적으로 약 1 ㎛ 내지 500 ㎛, 바람직하게는 10 ㎛ 내지 100 ㎛이고, 외경은 일반적으로 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 이고, 내경은 일반적으로 약 3 ㎛ 내지 약 80 ㎛이다.
일 형태에서, 단면 치수는 박테리아가 침투 상처에 들어갈 수 있는 구멍을 만드는 것을 피하기 위해 약 0.2 ㎛ 미만의 잔여 구멍(마이크로니들 삽입 및 제거 후)을 남기도록 설계된다. 실제 마이크로니들 직경은 일반적으로 구멍이 마이크로니들을 빼낸 후 수축하기 때문에 일반적으로 수 미크론 범위에 있을 것이다. 마이크로니들이 원하는 깊이까지 생물학적 장벽을 관통할 수 있는 한, 더 큰 직경과 더 긴 마이크로니들이 허용된다.
마이크로니들의 길이는 전형적으로 약 10 ㎛ 내지 1 mm, 예컨대 100 ㎛ 내지 700 ㎛, 100 ㎛ 내지 600 ㎛, 100 ㎛ 내지 500 ㎛, 또는 150 ㎛ 350 ㎛이다. 삽입된 부분과 삽입되지 않은 부분을 모두 고려하여 특정 적용에 대해 길이가 선택된다. 마이크로니들 어레이는, 예를 들어 다양한 길이, 외부 직경, 내부 직경, 단면 형상 및 마이크로니들들 사이의 간격을 갖는 마이크로니들의 혼합물을 포함할 수 있다. 경피 적용에서, 마이크로니들의 "삽입 깊이"는 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 700 ㎛ 미만, 또는 약 100 ㎛ 내지 600 ㎛ 미만이므로, 마이크로니들의 피부로의 삽입이 피부 속으로 침투하지 않고, 그에 의해 통증을 유발할 수 있는 신경과의 접촉을 피한다. 그러한 적용에서, 마이크로니들의 실제 길이는 전형적으로 더 긴데, 그 이유는 선단 원위의 마이크로니들 부분이 피부에 삽입되지 않을 수 있기 때문이다. 삽입되지 않은 길이는 특정 장치 설계 및 구성에 따라 다르다. 마이크로니들의 실제(전체) 높이 또는 길이는 삽입 깊이에 삽입되지 않은 길이를 더한 값과 같아야 한다.
마이크로니들은 전형적으로 26 게이지 내지 31 게이지, 26 게이지 내지 32 게이지, 26 게이지 내지 33 게이지, 또는 26 게이지 내지 34 게이지의 게이지 크기를 갖는다. 예시적인 게이지 크기는 26 게이지, 27 게이지, 28 게이지, 29 게이지, 30 게이지 및 31 게이지를 포함한다.
기판
마이크로니들 장치의 기판은 금속, 세라믹, 반도체, 유기물, 중합체 및 복합체를 포함하는 다양한 재료로 구성될 수 있다. 기판은 마이크로니들이 부착되거나 일체로 형성된 기저부를 포함한다. 기판은 루어락(Luer-lock) 주사기 또는 장벽 침투 방법으로서 현재 피하 주사바늘을 사용하는 다른 통상적으로 사용되는 약물 전달 장치에 맞도록 구성될 수 있다.
마이크로니들 장치의 일부 형태에서, 기판뿐만 아니라 다른 구성요소는 마이크로니들 장치가 적용되는 피부와 같은 생물학적 장벽의 윤곽에 마이크로니들 장치가 맞도록 하기 위해 가요성 물질로 형성된다. 가요성 마이크로니들 장치는, 부착 표면의 편차에 의해 침투가 제한될 수 있기 때문에, 일부 생물학적 장벽의 보다 일관된 침투를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 인간의 피부 표면은 피부 문양(dermatoglyphics)(즉, 작은 주름)과 머리카락으로 인해 평평하지 않다. 그러나 일부 생물학적 장벽의 경우, 강성(rigid) 기판이 선호될 수 있다.
저장소
저장소는 선택적으로 마이크로니들 보어와 연결되어, 저장소 내용물이 저장소로부터 마이크로니들 선단을 통해 표적 조직으로 흐를 수 있다. 전형적으로, 그것은 일체형으로(원피스 장치에서와 같이) 또는 약물 전달 순간에(루어락 유형 장치에서와 같이) 기판에 부착되거나 기판에 통합된다. 저장소는 전달되기 전에 약물 조성물의 적합하고 누출 없는 저장을 제공하기 위한 것이다. 저장소는 오염물 및 분해 촉진제가 없는 약물 조성물을 유지해야 한다. 예를 들어, 약물 조성물이 감광성 물질을 포함하는 경우 저장소는 빛을 차단해야 하고, 산화에 민감한 약물의 노출을 최소화하기 위해 산소 차단 물질을 포함해야 한다. 또한, 저장소는 예를 들어 물이 증발하여 약물 조성물이 건조되어 전달될 수 없게 되는 것을 방지하기 위해 저장소 내부에 휘발성 물질을 보관해야 한다.
약물 저장소는 실질적으로 견고하거나 쉽게 변형될 수 있다. 저장소는 하나 이상의 중합체, 금속, 세라믹 또는 이들의 조합물로 형성될 수 있다. 바람직한 형태에서, 저장소는 하나 이상의 벽으로 둘러싸인 부피를 포함하거나, 예를 들어 물질이 압축될 때까지 약물 액체를 보유할 수 있는 스펀지와 같은 다공성 물질을 포함한다.
바람직한 형태에서, 저장소는 엘라스토머 중합체 또는 고무와 같은 탄성 물질로 형성된다. 예를 들어, 저장소는 전달될 유체 약물 조성물로 채워질 때 신장되는(장력으로) 풍선형 파우치일 수 있다.
단일 마이크로니들 장치의 저장소는 서로로부터 및/또는 어레이 내의 마이크로니들의 일부로부터 분리된 복수의 구획을 포함할 수 있다. 마이크로니들 장치는, 예를 들어 상이한 니들을 통해 상이한 약물을 전달하기 위해, 또는 상이한 속도 또는 상이한 시간에 동일하거나 상이한 약물을 전달하기 위해 제공될 수 있다(도 4a). 대안으로, 상이한 구획의 내용물은, 예를 들어 구획들 사이의 장벽을 뚫거나 제거하여 재료가 혼합되도록 함으로써 서로 조합될 수 있다. 바람직한 형태에서, 하나의 구획은 식염수 또는 다른 전달 비히클(vehicle)을 포함하는 반면, 다른 구획은 동결건조된 약물을 포함한다(도 4B). 바람직한 형태에서, 저장소는 마이크로니들 어레이에 연결하도록 적응된 표준 또는 루어락 주사기이다.
III. 제조 방법
마이크로니들 및 기판은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들면 실리콘, 금속, 중합체 및 기타 재료로 작은 기계 구조를 생성하는 미세 가공 공정이 있다. 중공 마이크로니들의 3차원 배열은, 예를 들어 건식 에칭 공정; 리소그래피로 규정된 중합체 및 선택적 측벽 전기도금에서 마이크로몰드 생성; 또는 에폭시 몰드 전사를 사용하는 직접 마이크로 몰딩 기술의 조합을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 1998년 6월 10일자로 출원된 미국 출원 번호 09/095,221; 1999년 5월 21일 출원된 미국 출원 번호 09/316,229; Henry, et al., "Micromachined Needles for the Transdermal Delivery of Drugs," Micro Electro Mechanical Systems, Heidelberg, Germany, pp. 494-98 (1998년 1월 26-29일)에 기술된다.
고체 마이크로니들의 3차원 배열을 제조하는 비제한적 예는, Li, et al., Nat. Biomed. Eng. 2019, 3, 220-229에 기술되어 있다. 이 방법은 일반적으로 원하는 시간에 걸쳐 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4)을 조절 가능하게 방출할 수 있는 분리 가능한 마이크로니들 어레이에 기판을 적용하는 것을 포함한다. 기판은, 형성 후, 기판의 기저부 위로 마이크로니들을 상승시키기 위해 각각의 마이크로니들의 기저부에 위치된 받침대(pedestal) 어레이를 포함할 수 있다.
요약하면, 마이크로니들 장치를 제조하도록 마이크로니들을 형판화하기 위해 적합한 몰드(예를 들어, 폴리디메틸실록산 몰드)를 사용할 수 있다. 마이크로니들은 원하는 배열, 중심간(center-to-center) 간격, 면적으로 배열할 수 있다. 마이크로니들은 직선형 샤프트, 테이퍼된 샤프트, 또는 이들의 조합을 가질 수 있다.
마이크로니들 장치의 제조는 하나 이상의 용액을 몰드에 캐스팅하는 작업이 포함될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 용액은 약물(예를 들어, LT3, 또는 LT3 및 LT4, 또는 이의 염) 및 생분해성 및/또는 생용해성 화합물(예를 들어, 생분해성 및/또는 생용해성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈)을 함유한다. 용액의 농도는 생분해성 및/또는 생용해성 화합물이 약물 방출 속도에 대해 일차적인 조절을 발휘하도록 선택될 수 있다.
필요한 경우, 탈이온수와 같은 용매에 중합체(예를 들어, 폴리비닐 알코올) 및 선택적으로 다른 화합물(예를 들어, 수크로스)을 포함하는 제2 주조 용액을 몰드 표면에 적용하여 기판의 일부 또는 전부를 형성할 수 있다. 이 주조 중에, 기포가 마이크로니들과 기판의 받침대 사이에 갇힐 수 있다. 기포 크기는 제2 주조 용액의 부피를 조정하여 조절할 수 있다. 건조 후(예를 들어, 화학 후드에서), 몰드는 필요에 따라 완전한 건조를 위해 실온에서 데시케이터에 추가로 배치할 수 있다. 형성된 마이크로니들 장치는 몰드로부터 조심스럽게 벗겨내고, 나중에 사용할 수 있도록 안전하게 저장(예를 들어, 데시케이터에서)될 수 있다.
IV. 사용 방법
마이크로니들 장치에 대한 바람직한 환자 집단은 임신하지 않은 갑상선 기능 저하증을 앓고 있는 환자를 포함한다. T3는 적절한 용량으로 태반을 통과하지 못하기 때문에 임산부에게 LT3를 투여하는 것은 권장되지 않는다. 태반은 T3를 불활성화시키는 다량의 탈요오드 분해효소를 발현한다(Jonklaas, et al., Thyroid 2014, 24:1670-1751). 태아의 갑상샘은 임신 약 18 내지 20주가 될 때까지 충분한 갑상선 호르몬을 생성하기 시작하지 않으므로, 태아는 임신 초기에 모체의 갑상선 호르몬에 의존한다. 갑상선 호르몬이 충분하지 않으면 성장 및 발달 지연, 가장 심각한 형태의 크레틴병(cretinism)으로 알려진 임상 증후군이 발생할 수 있다. 그러나 마이크로니들 장치의 LT4는 LT4가 태반을 통과한다는 점을 감안할 때 임산부에게 허용될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
마이크로니들 장치는 환자의 정상 수준의 혈청 TSH, 무혈청 또는 전체 T3, 및/또는 무혈청(또는 전체) T3:유리 T4 비율을 유지하기 위해, 이를 필요로 하는 환자의 피부에 적용된다. 바람직하게는, 마이크로니들 장치는 LT3 또는 이의 염을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 갑상선 기능 저하증을 갖는다. Than, et al., Small Methods 2017, 1, 1700269에서는, 비만을 치료하기 위한 전략으로서 백색 지방 조직(adipose tissue)을 갈색 지방 조직으로 전환시키기 위한 항비만 화합물(LT3 포함)의 경피 전달을 기술하였다. 그러나, Than, et al., Small Methods 2017, 1, 1700269에 기술된 환자 집단 및/또는 시험 마우스 모델은 비만일 뿐이며 갑상선 기능 저하증은 아니었다.
마이크로니들 장치 내의 LT3 또는 이의 염은 단일 투여용량 또는 다중 투여용량으로 투여될 수 있다. LT3 또는 이의 염은 또한 즉시 방출 또는 제어 방출 제형으로 투여되도록 제형화될 수 있다. 질환 또는 장애의 중증도, 이전 예방, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령, 기타 존재하는 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 요인은 갑상선 기능 저하증을 효과적으로 치료하거나 개선하는 데 필요한 투여용량에 영향을 미칠 수 있다. 또한 치료를 위해 사용되는 제제의 유효 투여량(dosage)은 특정 치료 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있음을 이해할 것이다. 투여량의 변화가 발생할 수 있으며 분석 결과로부터 명백해질 수 있다.
일부 형태에서, 마이크로니들 장치의 저장소는 약제학적으로 허용되는 부형제에 단독으로 제형화되고 이를 필요로 하는 환자에게 전달되는 LT3 또는 이의 염을 포함한다.
다른 형태에서, 마이크로니들 장치의 저장소는 약제학적으로 허용되는 부형제에 단독으로 제형화된 LT3 또는 이의 염을 포함하고, 병용 요법에서 LT4 또는 이의 염과 조합하여 투여된다. 이들 형태에서, LT3 또는 이의 염은 LT4 또는 이의 염을 복용하는 환자의 보충을 위해 사용된다. 이 '병용 요법'에서, LT4 또는 이의 염은 경구로, 경피로, 또는 둘 모두로 투여될 수 있다. LT4 또는 이의 염을 경구 투여하는 경우, LT4 또는 이의 염은 경구 용액, 정제 또는 환제의 형태일 수 있다. LT4 또는 이의 염이 경피 투여되는 경우, LT4 또는 이의 염은 LT3 또는 이의 염을 포함하는 동일한 마이크로니들 장치를 통해 또는 임의로 LT3 또는 이의 염을 포함하지 않는 다른 마이크로니들 장치를 통해 투여될 수 있다. LT3 및 LT4 또는 이의 염이 동일한 마이크로니들 장치를 통해 투여되는 경우, LT3 및 LT4 또는 이의 염은 동일한 저장소 또는 동일한 마이크로니들 장치의 상이한 저장소에 있을 수 있다.
기타 첨가제 및 부형제
마이크로니들 장치는 또한 다른 첨가제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
이들 첨가제 및/또는 부형제는 마이크로니들(들)에 혼입될 수 있다. 바람직하게는 이들은 GRAS 유기물로서, 대표적인 것은 비이온성 GRAS 유기물이다. 이들은 다당류(예를 들어, 셀룰로오스), 저분자량 GRAS 화합물, 이를테면 아스코르빌 알카노에이트, 소르비탄 알카노에이트, 트리글리세롤 모노알카노에이트, 수크로스 알카노에이트, 글리코콜산, 레티닐 아세테이트 및 알파-토코페롤 아세테이트; 또는 이들의 조합물을 포함한다. 알카노에이트는 불안정한 결합(예를 들어, 에스테르, 카바메이트, 티오에스테르 및 아미드 결합)을 통해 아스코르빌, 소르비탄, 트리글리세롤 또는 수크로스 분자에 결합된 소수성 C1-C22 알킬(예를 들어, 아세틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 카프릴릴, 카프릴, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜 또는 베헤닐)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아스코르빌 알카노에이트는 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 데카노에이트, 아스코르빌 라우레이트, 아스코르빌 카프릴레이트, 아스코르빌 미리스테이트, 아스코르빌 올레이트, 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다. 소르비탄 알카노에이트는 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 데카노에이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 카프릴레이트, 소르비탄 미리스테이트, 소르비탄 올레이트, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 트리글리세롤 모노알카노에이트는 트리글리세롤 모노팔미테이트, 트리글리세롤 모노데카노에이트, 트리글리세롤 모노라우레이트, 트리글리세롤 모노카프릴레이트, 트리글리세롤 모노미리스테이트, 트리글리세롤 모노스테아레이트, 트리글리세롤 모노올레이트, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 수크로스 알카노에이트는 수크로스 팔미테이트, 수크로스 데카노에이트, 수크로스 라우레이트, 수크로스 카프릴레이트, 수크로스 미리스테이트, 수크로스 올레에이트, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.
일부 형태에서, 첨가제 및/또는 부형제는 LT3 또는 이의 염을 함유하는 제제에 혼입될 수 있다. 일부 형태에서, 이들 다른 물질은 LT3 또는 이의 염을 함유하는 것과는 별도의 저장소에 있다. 대표적인 물질로는 화학 침투 촉진제(CPE, chemical permeation enhancer), 희석제, 완충제, 분산제 또는 점도 조절제, 안정제 등이 있다. 바람직하게는, 이들 첨가제 및 부형제는 피부 자극, 불쾌감 및/또는 감작(sensitization)과 같은 문제를 일으키지 않는다.
CPE의 대표적인 부류는 지방산, 테르펜, 지방 알코올, 중쇄 글리세라이드, 계면활성제, 스테로이드 세제, 피롤리딘, 설폭사이드, 라우로카프람, 아미드, 아민, 4차 암모늄 화합물, 실리콘, 알카노에이트, 아실 카르니틴, 라우로일-DL-카르니틴, 알카노일 콜린, N-아세틸화 아미노산, 에스테르, 염, 담즙산염, 나트륨염, 질소 함유 고리, 이들의 유도체, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. CPE는 음이온성, 양이온성, 양쪽이온성 또는 비이온성일 수 있다. 음이온성 CPE는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 데실 설페이트, 소듐 옥틸 설페이트, N-라우릴 사르코시네이트 및 소듐 카파레이트를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 양이온성 CPE는 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질디메틸 도데실 암모늄 클로라이드, 미리스틸티메틸 암모니오 클로라이드, 및 데오데실 프리디늄 클로라이드를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 양쪽이온성 CPE는 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 팔미틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 지방산은 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 올레산, 리놀레산 및 리놀린산, 이들의 염, 이들의 유도체, 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 형태에서, 지방산은 에스테르, 예를 들어 글리세라이드, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드로서 변형될 수 있다. 공액 또는 비공액 담즙산 CPE를 포함하는 담즙산 또는 염은 콜레이트, 데옥시콜레이트, 타우로-콜레이트, 글리코콜레이트, 타우로덱시콜레이트, 우르소데옥시콜레이트, 타우로우르소데옥시콜레이트, 케노데옥시콜레이트, 이들의 유도체, 이들의 염, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 형태에서, CPE는 EDTA 또는 EGTA와 같은 금속 킬레이트제, 소듐 도데실 설페이트와 같은 계면활성제, 폴리에틸렌 에테르 또는 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-12 라우릴 에테르, 살리실레이트 폴리소르베이트 80, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 사포닌, 팔미토일 카르니틴, 라우로일-l-카르니틴, 도데실 말토시드, 아실 카르니틴, 알카노일 콜린 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 다른 CPE는 3-니트로벤조에이트, 조눌라 잠복 독소(zonula occulden toxin), 락트산 염의 지방산 에스테르, 글리시리진산 염, 히드록실 베타-시클로덱스트린, 소듐 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]카프릴레이트 및 키토산과 같은 N-아세틸화 아미노산, 이들의 염, 이들의 유도체 및 이들의 조합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 CPE는 1 중량% 팔미틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트(PPS)이다. CPE는 Whitehead et al., J. Control. Release, 128 (2008) 128-133 및 Whitehead et al., Pharm. Res., 25 (2008) 1782-1788에 기재되어 있고, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
용어 "희석제"는 바람직하게는 전달 전에 LT3 또는 이의 염을 함유하는 제제를 희석하는데 사용되며, 바람직하게는 표피 및/또는 진피와 상용성인 화학적 화합물을 지칭한다.
용어 "분산제" 및/또는 "점도 조절제" 및/또는 "증점제"는 바람직하게는 액체 매질을 통한 저장소 내 제형의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 지칭한다. 확산을 조절하는 분산제/물질의 예로는, 친수성 중합체, 전해질, TWEEN® 60 또는 TWEEN® 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 상업적으로 PLASDONE®으로 알려짐), 및 탄수화물 기반 분산제, 예를 들어 변형된 셀룰로오스, 이를테면 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 폴리비닐알코올(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 에틸렌 옥사이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 및 포름알데히드(틸록사폴이라고도 함), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S-630), 및 폴리에틸렌 글리콜이 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
저장소에 LT3 또는 이의 염을 함유하는 제형은 26 게이지 내지 31 게이지, 26 게이지 내지 32 게이지, 26 게이지 내지 33 게이지, 또는 26 게이지 내지 34 게이지의 게이지 크기를 갖는 마이크로니들을 통해 흐르기에 적합한 점도를 가질 수 있다.
용어 "안정화제"는 바람직하게는 표피 및 진피의 환경과 양립 가능한 임의의 완충제, 산 및 방부제와 같은 화합물을 지칭한다. 안정화제는 저장소 또는 마이크로니들과 부형제의 상용성을 개선하거나, 제형 성분의 안정성을 개선하거나, 또는 제형 안정성을 개선하는 화합물을 포함한다.
V. 예시적인 마이크로니들 장치
실시예
마이크로니들 장치의 예시적인 형태는 도 1a 내지 1c에 도시되어 있다. 마이크로니들 장치(10)는 마이크로니들(14)의 3차원 어레이가 돌출하는 기판(12)을 포함한다. 도시된 바와 같이, 마이크로니들(14)의 환형 보어는 기판(12)을 통해 연장된다. 마이크로니들 장치(10)는 또한 밀봉 메커니즘(18)을 통해 기판(12)에 고정된 저장소(16)를 포함한다. 도 1a는, 예를 들어 제제의 간단한 경피 전달을 위해 피부에 적용하여 저장소에 직접 접근할 수 있는 방법을 도시한다. 도 1b의 마이크로니들 장치는 변형 가능한 기포 저장소(16)를 포함한다. 수동 압력을 사용하여 적용 부위에서 내용물을 배출할 수 있다. 도 1c는 투여 부위에서 저장소(16)의 내용물을 배출하기 위한 배출수단(19)으로부터 분리된 저장소(16)를 도시한다. 배출 수단(19)은 단순히 가요성 백(bag)일 수 있다. 배출 수단(19)은 또한 진공을 포함할 수 있어 통기될 때 팽창하여 저장소에 압력을 생성하거나 탄성일 수 있으므로, 한 위치(도시되지 않음)로부터 해제될 때 변형된다. 대안적으로, 저장소(16)는 해제될 때 변형되는 탄성 재료로 형성될 수 있다.
밀봉 메커니즘(18)은 예를 들어 접착 물질 또는 개스킷일 수 있다. 밀봉 메커니즘(18)은 기판의 표면을 오버레이하는(overlaying) 속도 조절 멤브레인 또는 파괴 가능한 장벽으로서 기능하거나 이를 포함할 수 있다. 이 형태에서는, 밀봉 또는 박리 스트립 덮개가 제거될 때까지 아무것도 해제할 수 없다.
마이크로니들 장치의 또 다른 형태가 도 2에 도시되어 있다. 마이크로니들 장치(20)는 마이크로니들(14)의 3차원 어레이가 돌출하는 기판(12)을 포함한다. 마이크로니들 장치(20)는 또한 루어락 계면(23)과 같은 구속 장치를 사용하여 플런저 가이드 프레임(24)에 의해 기판(12)의 상부 표면에 슬라이딩 가능하게 고정되는 플런저(22)를 포함한다. 기판(12)은 루어락 유형 부착물(23)과 같은 커넥터를 통해 주사기(26)에 부착되거나 분리될 수 있다. 플런저(22), 가이드 프레임(24) 및 커넥터(23)는 저장소(16)에 연결되거나, 저장소(16)를 형성 또는 수용한다. 펌프와 같은 마이크로니들 장치를 통한 유동 또는 이송을 조절하기 위한 수단에 마이크로니들 장치를 고정하기 위해 루어락 유형 부착물을 대안적으로 사용할 수 있다.
마이크로니들 장치의 더욱 바람직한 형태가 도 3에 도시되어 있다. 도 2의 마이크로니들 장치와 같이, 마이크로니들 장치(30)는 기판(12), 마이크로니들(14), 플런저(22), 플런저 가이드 프레임(24) 및 저장소(16)를 포함한다. 마이크로니들 장치(30)는 플런저 가이드 프레임(24)에 부착되거나 일체로 형성되는 플런저 하우징(32)을 추가로 포함한다. 압축 스프링 또는 다른 장력 기반 메커니즘(34)이 플런저 하우징(32)과 플런저(22) 사이에 위치된다. 마이크로니들 장치(30)는 저장소(16)를 압축하도록 트리거될(triggered) 때까지 플런저를 위로 유지하는 스프링 유지/해제 메커니즘(36)(압축된 스프링)을 추가로 포함한다.
부착물 기능
일부 형태에서, 마이크로니들 장치는 마이크로니들 장치를 피부에 고정하기 위한 접착 물질을 포함하고, 약물을 전달하기 위해 피부에 삽입되는 동안 마이크로니들을 일시적으로 고정시킨다. 접착제는 전형적으로 기판(기저부의 마이크로니들 사이) 또는 부착 칼라(collar) 또는 마이크로니들에 인접한 탭(tab)에 도포된다.
접착제가 중공 마이크로니들의 보어(bore)를 막지 않도록 주의해야 한다. 예를 들어, 접착제는 마이크로니들 어레이의 측면으로부터와 같이 마이크로니들의 선단 아래 기판의 상부를 범람시킴으로써 또는 3차원 인쇄 공정을 사용함으로써 액체 용액으로 도포될 수 있다. 이어서 용매는 접착제 용액으로부터 증발될 수 있고, 이로써 접착제를 침전시키거나 겔화시켜 점착성 표면을 생성할 수 있다. 도포된 접착제 없이 선단을 유지하는 또 다른 방법은 마이크로니들 선단에 대한 표면의 습윤을 조절하기 위해 소수성 또는 친수성을 갖는 구성 물질을 선택하는 것이다.
전달 시작
일부 형태에서, 저장소로부터 약물의 전달은 저장소 내용물(즉, 약물 함유 조성물)이 마이크로니들을 통해 흘러나오도록 하기 위해 저장소의 상부를 누르는 것(활성 또는 동적 프로세스)과 같은 힘을 가함으로써 개시된다. 예를 들어, 사용자는 변형 가능한 저장소 "기포"(도 1a 내지 1c)에 직접 손가락 압력을 가하거나 플런저 메커니즘(plunger mechanism) 또는 저장소로부터 약물 조성물을 강제로 밀어내는 루어락 유형 주사기(Luer-lock type syringe)에 적용할 수 있다. 플런저는 또한 일정하고 재현 가능한 힘, 예를 들어 스프링(예를 들어, 압축 상태)(도 3) 또는 탄성 밴드(예를 들어, 인장 상태)를 적용하여 작동하도록 구성될 수 있다.
이러한 형태의 변형은 힘을 제공하기 위해 장력이 있는 풍선 모양의 저장소를 사용한다. 그 다음, 풍선 저장소에 개구가 형성되면, 풍선이 이완된 상태로 수축하면서 내용물이 저장소 밖으로 밀려난다. 수축은 전달을 위한 구동력을 제공하기 위해 선택적으로 작동된다.
일부 형태에서, 힘은 저장소 내용물과 마이크로니들의 입구 사이의 파괴될 수 있는 장벽을 파열시킨다. 대표적인 장벽은 얇은 호일, 중합체 또는 라미네이트 필름을 포함한다. 또 다른 형태로, 마이크로니들 선단은 사용 직전까지 차단된다. 차단 물질은, 예를 들어 박리 가능한 접착제 또는 겔 필름일 수 있으며, 이는 필름이 마이크로니들 장치로부터 제거될 때 마이크로니들 선단의 개구를 막지 않을 것이다.
전달은 또한 저장소 출구와 마이크로니들 입구 사이에 개재된 기계식 게이트 또는 밸브를 열어서 시작될 수 있다. 예를 들어, 박막이나 판을 기판 뒷면으로부터 멀리 슬라이딩 하거나 벗겨낼 수 있다.
대안적인 형태에서, 약물 조성물 및/또는 장벽 물질의 물리적 또는 화학적 특성을 변경함으로써 전달이 개시된다. 예를 들어, 장벽은 유동을 가능하게 하도록 선택적으로 변경될 수 있는 다공성을 갖는 다공성 막일 수 있거나, 또는 약물 조성물은, 예를 들어 온도가 주변 온도로부터 체온으로 증가함에 따라 고체 또는 반고체 상태에서 유체 상태로 변경되도록 선택될 수 있다. 이러한 약물 조성물은 예를 들어 약물을 생분해성 중합 물질과 조합함으로써 제조될 수 있다.
마이크로니들 장치의 다른 형태가 도 4a에 도시되어 있다. 도 4a는 다중 구획(16A, 16B, 16C, 16D)에 부착된 기판(12)에 마이크로니들(14)이 부착된 마이크로니들 장치(40)를 도시한다. 각 구획은 저장소를 포함하거나 저장소로 기능할 수 있다. 물질은 마이크로니들(14)의 전체 또는 서브세트(subset)를 통해 각 구획으로부터 배출될 수 있다.
도 4b는 마이크로니들(14)이 예를 들어 동결건조된 약물(54)을 포함하는 저장소(58)에 부착된 기판(12)에 부착된 마이크로니들 장치(50)를 도시한다. 저장소(58)는 예를 들어 식염수를 포함하는 또 다른 저장소(56)에 부착된 파괴 가능한 장벽(52)에 부착된다. 장벽(52)이 파괴되면, 2 개의 저장소(54, 56)는 서로 유체 연통하고, 그 내용물이 혼합될 수 있다.
전달은, 또한 예를 들어 마이크로니들 장치의 기판에 적용되는 Eckenhoff의 미국 특허 제4,320,758호에 기술된 바와 같이, 삼투압 펌프를 활성화함으로써 개시될 수 있다. 예를 들어, 저장소/삼투압 펌프는 약물 충전물을 보유하는 내부 가요성 백, 백을 캡슐화하는 무기 염과 같은 삼투적으로 효과적인 용질 조성물의 중간층, 및 적어도 부분적으로는 물에 대해 투과성이고 삼투적으로 효과적인 용질 조성물의 층과 백을 모두 캡슐화하는 외부 형상 유지 멤브레인을 포함한다. 작동 중에, 유체 약물 조성물로 채워진 백은 수성 환경에 노출되어, 물이 내부 가요성 백과 멤브레인 사이의 공간으로 멤브레인을 통해 삼투적으로 효과적인 용질에 의해 환경으로부터 흡수된다. 백은 가요성이고 멤브레인은 견고하기 때문에, 흡수된 물이 백을 안쪽으로 압착하여 약물을 마이크로니들 밖으로 밀어낸다.
도 5는 약물 저장소(62)에 부착된 기판(12)에 마이크로니들(14)이 부착된 마이크로니들 장치(60)를 도시한다. 이 저장소는 적어도 부분적으로 가요성 불투과성 멤브레인(64)으로 둘러싸여 있다. 약물 저장소는 예를 들어 무기염을 포함하는 또 다른 저장소(66)에 연결된다. 두 저장소(62, 66)는 두 저장소(62, 66) 모두의 내용물에 대해 불투과성인 불투과성 막(64)에 의해 분리된다. 저장소(66)는 또한, 예를 들어 유기 염이 적어도 부분적으로 용해되는 수용액을 포함하는 또 다른 저장소(68)에 연결된다. 2 개의 저장소(66, 68)는 저장소(66)의 염에 대해 부분적으로 또는 완전히 불투과성이며, 저장소(68)의 용액에 대해 부분적으로 또는 완전히 투과성인 강성의 반투과성 막(70)에 의해 분리된다. 또한 저장소(68)와 연통하는 선택적 충전 포트 또는 배출구(72)가 있으며, 이를 통해 저장소(68)에 물질을 첨가하거나 저장소로부터 제거할 수 있다. 이 마이크로니들 장치(60)를 사용하여, 물은 저장소(66) 내의 염의 존재에 의해 야기되는 삼투작용으로 인해 저장소(68)로부터 반투과성 막(70)을 가로질러 저장소(66)로 인출될 수 있다. 물의 흐름은 저장소(66)의 부피를 증가시켜, 저장소(62)의 부피를 강제로 감소시키고, 이는 물질이 마이크로니들(14)을 통해 저장소(62)로부터 배출되게 한다.
대안적인 형태에서, 전달은 저장소와 마이크로니들 선단 사이의 경로를 개방하거나 선단 개구의 차단을 해제하고, 단순히 약물이 확산, 즉 수동 프로세스에 의해 전달되도록 허용함으로써 시작된다.
마이크로니들 장치의 다른 예시적 형태는 도 6a 내지 6c에 도시되어 있다. 도 6a를 참조하면, 마이크로니들 장치(70)는 마이크로니들(71)의 3차원 어레이가 돌출하는 기판(74)(이전에 기재된 기판(12)과 동일할 수 있음)을 포함한다. 마이크로니들 장치(70)는 또한 기판 상의 받침대(73) 및 받침대(73)와 마이크로니들(71) 사이의 기포(72)를 포함한다. 도 6b에서는 받침대(73)와 기포(72)가 없으므로, 기판(74)과 마이크로니들(71)의 계면에 형성되는 조인트(75)가 존재한다. 도 6c에서, 기포(72)는 없고, 마이크로니들은 기판(74)에 의해 지지되는 받침대(73) 상에 있다. 받침대는 마이크로니들을 피부 또는 다른 표면으로 완전히 삽입하는 것을 용이하게 할 수 있다. 받침대는 기판과 동일하거나 다른 물질일 수 있다. 일부 형태에서, 받침대는 기판과 동일한 재료이다. 직선으로 표시되지만 이러한 장치의 받침대는 점점 가늘어질 수 있다. 테이퍼형 구조에서, 기판과 접하는 면이 마이크로니들과 접하는 면보다 더 넓을 수 있다.
전달에 대한 피드백
일부 형태에서, 마이크로니들 장치는 피드백 수단을 포함하여, 사용자가 (1)전달이 시작되었는지 여부를 결정하고; 및/또는 (2) 저장소가 비워졌는지, 즉 전달이 완료되었는지 확인한다. 대표적인 피드백 수단으로는 소리, 색상(변화) 인디케이터, 변형 가능 저장소의 형태 변화 등이 있다. 또 다른 형태에서, 전달 완료에 대한 피드백은 단순히 저장소가 기판 뒷면에 대해 평평하게 눌러져 더 이상 변형될 수 없다는 것이다.
마이크로니들의 조직 내 침투에 대한 피드백
마이크로니들 장치의 사용자는, 전형적으로 마이크로니들이 시각적 또는 촉각적 수단을 통해 피부 또는 다른 조직에 적절하게 삽입되었는지를 결정할 수 있고, 즉 기판이 본질적으로 조직 표면과 같은 높이로 눌렸는지 여부를 평가할 수 있다. 예를 들어, 액체 약물 조성물의 퍼들(puddle)이 마이크로니들 장치 근처에 나타나면, 사용자는 마이크로니들이 완전히 삽입되지 않았음을 추론할 수 있으며, 이는 마이크로니들 장치를 다시 적용해야 함을 시사한다. 액체 약물 조성물은 시각적 피드백을 향상시키기 위해 착색제를 포함할 수 있다.
보다 복잡한 형태에서는, 피드백을 제공하기 위해 전기적 또는 화학적 측정이 적용된다. 예를 들어, 피부나 다른 조직의 전기 저항 변화 또는 pH 변화를 측정하여 침투를 결정할 수 있다. 또는 니들 간 전기 저항을 측정할 수 있다. 일부 형태에서, 마이크로니들 장치는 마이크로니들을 포함하는 일회용 카트리지를 포함한다. 이들 마이크로니들 장치에서, LED(예를 들어, 녹색광/적색광) 또는 액정 디스플레이가 마이크로니들 장치의 재사용 가능한 부분에 제공될 수 있다.
전달 속도 조절
마이크로니들 장치는 유용한 속도로 조직을 가로질러 또는 조직 안으로 약물을 전달할 수 있어야 한다. 예를 들어, 마이크로니들 장치는 치료적으로 유용하기에 충분한 속도로 약물을 전달할 수 있어야 한다. 약물 조성물의 전달 속도는 여러 설계 변수 중 하나 이상을 변경함으로써 조절될 수 있다. 예를 들어, 니들을 통해 흐르는 물질의 양은, 예를 들어, 단일 장치 어레이의 유효 유체 역학적 전도도(체적 관통 용량)를 조작하거나, 더 많거나 더 적은 수의 마이크로니들을 사용하거나, 마이크로니들에 있는 보어의 수 또는 직경을 증가 또는 감소하거나, 또는 마이크로니들 보어의 적어도 일부를 확산 제한 물질로 충전함으로써 조절될 수 있다. 그러나 전달 속도가 다른 수단에 의해 조절되는, 예를 들어 소, 중 및 대 체적 흐름을 수용하기 위해 니들 설계를 마이크로니들 어레이의 2 개 또는 3 개의 "크기"로 제한함으로써 제조 공정을 단순화하는 것이 바람직하다.
전달 속도를 조절하기 위한 다른 수단에는 저장소의 약물 조성물에 적용되는 구동력을 변경하는 것이 있다. 예를 들어, 수동 확산 시스템에서, 저장소의 약물 농도를 증가시켜 물질 전달 속도를 높일 수 있다. 예를 들어, 활성 시스템에서, 저장소에 가해지는 압력은 이를테면 스프링 상수 또는 스프링 또는 탄성 밴드의 수를 변경함으로써 변경될 수 있다.
능동 또는 수동 시스템에서, 장벽 재료는 니들 입구에서 장벽을 통해 전달되는 약물 분자에 대한 특정 확산 속도를 제공하도록 선택될 수 있다.
약물의 방출을 조절하는 다른 형태는 생분해성 및/또는 생용해성 화합물(예를 들어, 생분해성 및/또는 생용해성 중합체)을 포함하는 마이크로니들에 약물(예를 들어, LT3 또는 이의 염)을 포함시키는 것을 수반한다. 물질의 분해 또는 가수분해 시, 약물은 환자의 피부에 마이크로니들 장치를 부착한 후 시간이 지남에 따라 체내에서 천천히 방출된다. 적합한 생분해성 및/또는 생용해성 중합체로는, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 다당류(예를 들어, 히알루론산, 키토산, 셀룰로오스, 알기네이트); 폴리(에스테르)(예를 들어, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤)); 폴리(오르토에스테르); 폴리라이신; 폴리(에틸렌 이민); 폴리(아크릴산); 폴리(우레탄); 폴리(언하이드라이드); 폴리(트리메틸렌 카보네이트); 폴리(에틸렌이민), 폴리(베타 아미노 에스테르), 및 이들 및/또는 기타 중합체의 공중합체가 있으나, 이들에 제한되지 않는다.
약물(예를 들어, LT3 또는 이의 염)은 또한 마이크로니들이 아닌 저장소 중 적어도 하나에서 제어 방출 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 형태에서, 저장소의 제형은 약물을 포함하는 하이드로겔일 수 있다. 또는 제형은 약물(예를 들어, LT3 또는 이의 염)을 함유하는 나노입자 및/또는 마이크로입자를 함유한다. 적합한 하이드로겔을 형성하는 데 사용할 수 있는 재료로는 중합체, 이를테면 다당류(예를 들어, 히알루론산, 키토산, 셀룰로오스, 알기네이트)와 같은 중합체; 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA); 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG); 폴리(비닐 알코올)(PVA); PEG-폴리에스테르 공중합체; 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(pNIPAAm); 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드), 및 젤라틴이 있다. 적합한 나노입자 및/또는 마이크로입자를 형성하기 위해 사용될 수 있는 물질로는, 알기네이트, 셀룰로오스와 같은 탄수화물; 폴리히드록시알카노에이트; 폴리아미드; 폴리포스파젠; 폴리프로필푸마레이트; 폴리에테르; 폴리아세탈; 폴리시아노아크릴레이트; 생분해성 폴리우레탄; 폴리카보네이트; 폴리언하이드라이드; 폴리(오르토에스테르) 및 기타 생분해성 폴리에스테르가 있다.
다중 카트리지 마이크로니들 장치
일회용, 단일 사용 마이크로니들 장치의 변형은 하나 이상, 바람직하게는 복수의 단일 사용 마이크로니들 장치를 포함하는 카트리지와 함께 재사용 가능한 트리거 장치(예를 들어, 플런저)를 활용한다. 예를 들어, 카트리지는 단일 투여용량 저장소에 연결된 10 개 또는 12 개의 마이크로니들 어레이를 갖는 원형 디스크일 수 있으며, 여기서 카트리지는 트리거 장치에 로드(load) 및 언로드(unload)될 수 있다. 트리거 장치는, 예를 들어 전달을 위한 위치로 새로운 투여용량을 이동하고, 약물을 전달하기 위해 저장소를 압축한 다음, 사용된 어레이를 방출하거나 고정하도록 설계될 수 있다. 이러한 유형의 재사용 가능한 트리거링 장치는 또한, 예를 들어 본 명세서의 앞부분에서 설명된 바와 같이, 간질액(interstitial fluid)의 분석물 측정을 위해 또는 니들이 피부로 침투하는 것을 전기적으로 확인하기 위해, 내장된 측정 장치를 작동하는 데 사용되는 배터리와 같은 전원을 포함할 수 있다.
마이크로니들 장치 포장
마이크로니들 장치 제조 후, 일부 형태에서는 사용 전에 보관, 배송 및 판매를 위해 포장된다. 포장은 오염과 손상을 방지해야 한다. 포장은 또한 저장소로부터 임의의 약물 또는 비히클 내용물의 조기 유발 또는 방출을 방지해야 한다.
마이크로니들 장치에는 마이크로니들을 손상으로부터 보호하는 제거 가능한 보호 커버 또는 쿠션이 제공되는 것이 특히 중요하다. 보호 커버는 또한 약물 물질이 마이크로니들 밖으로 조기에 누출되는 것을 방지하는 기능을 할 수 있다. 바람직한 형태에서, 마이크로니들 위에 커버를 선택적으로 고정하기 위해 접착 물질 또는 겔 필름이 사용된다. 대안적인 형태에서, 필름은 방부제이며, 제거 후 마이크로니들을 삽입하기 전에 피부 표면을 준비하기 위한 와이프(wipe) 역할을 할 수 있다.
포장은 또한 사용된 마이크로니들 장치를 안전하게 폐기하기 위한 용기 역할을 하도록 개조될 수 있다. 바람직한 형태에서, 단일 사용 마이크로니들은 마이크로니들 장치의 바람직하지 않은 재사용을 방지하기 위해 기판으로부터 니들을 절단하거나 마이크로니들을 막는 장치 또는 물질을 제공한다. 일 형태에서, 저장소의 내부 후면에는 점착성 물질이 제공된다. 저장소 내용물의 전달 후 저장소가 기판의 뒷면에 대해 압축되면, 점착성 물질이 마이크로니들의 개구로 들어가 마이크로니들을 막는다. 이 마이크로니들 장치의 한 형태에서는, 점착성 물질이 건조되고 경화되어 물질을 쉽게 제거할 수 없다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 다음 청구범위에 포함되도록 의도된다.
10, 20, 30, 40, 50, 60: 마이크로니들 장치
12, 74: 기판 14: 마이크로니들
16, 56, 58, 62, 66, 68: 저장소 16A 내지 16D: 구획
18: 밀봉 메커니즘 19: 배출 수단
22: 플런저 23: 루어락 유형 부착물
24: 가이드 프레임 26: 주사기
32: 플런저 하우징 34: 장력 기반 메커니즘
36: 유지/해제 메커니즘 52: 장벽
54: 동결건조 약물 64: 불투과성 멤브레인
70, 70′, 70": 반투과성 막 71: 마이크로니들
72: 배출구 73: 받침대
75: 조인트
12, 74: 기판 14: 마이크로니들
16, 56, 58, 62, 66, 68: 저장소 16A 내지 16D: 구획
18: 밀봉 메커니즘 19: 배출 수단
22: 플런저 23: 루어락 유형 부착물
24: 가이드 프레임 26: 주사기
32: 플런저 하우징 34: 장력 기반 메커니즘
36: 유지/해제 메커니즘 52: 장벽
54: 동결건조 약물 64: 불투과성 멤브레인
70, 70′, 70": 반투과성 막 71: 마이크로니들
72: 배출구 73: 받침대
75: 조인트
Claims (26)
- 마이크로니들 장치로서,
a) 기저 단부 및 선단을 각각 갖는 복수의 마이크로니들;
b) 상기 마이크로니들의 기저 단부가 고정되거나 통합된 기판; 및
c) 임신한 여성 또는 임신 계획 중인 여성이 아닌, 갑상선 기능 저하증 환자에서,
(i) 유리 또는 전체 T3, 바람직하게는 전체 T3, T4, 바람직하게는 유리 T4, 또는 둘 모두의 안정한 혈청 수준,
(ii) 정상적인 무혈청 T3:유리 T4 비율,
(iii) 정상적인 혈청 전체 T3:유리 T4 비율,
(iv) 갑상선 자극 호르몬(TSH)의 정상적인 혈청 수준, 또는
(v) (i), (ii), (iii), 및 (iv)의 조합
을 유지하기 위해, 경피 투여 시 유효량의 리오티로닌(LT3) 또는 이의 염을 포함하는, 마이크로니들 장치. - 제1항에 있어서,
상기 LT3 또는 이의 염의 양이 안정적인 수준의 무혈청 또는 전체 T3를 유지하는 마이크로니들 장치. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 마이크로니들 장치는 제어 방출 장치, 즉시 방출 장치, 또는 둘 모두인 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 장치가 제어 방출 장치인 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들이 LT3 또는 이의 염을 포함하는 마이크로니들 장치. - 제5항에 있어서,
상기 마이크로니들이 LT4 또는 이의 염을 포함하는 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 중 적어도 하나는 생분해성 및/또는 생용해성 화합물을 포함하는 마이크로니들 장치. - 제7항에 있어서,
상기 생분해성 및/또는 생용해성 화합물이 중합체, 저분자량 GRAS 유기물, 또는 이들의 조합물을 포함하는 마이크로니들 장치. - 제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 생분해성 및/또는 생용해성 화합물이 중합체를 포함하는 마이크로니들 장치. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 중합체는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 다당류(예를 들어, 히알루론산, 키토산, 셀룰로오스, 알기네이트); 폴리(에스테르)(예를 들어, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤)); 폴리(오르토에스테르); 폴리라이신; 폴리(에틸렌 이민); 폴리(아크릴산); 폴리(우레탄); 폴리(언하이드라이드); 폴리(트리메틸렌 카보네이트); 폴리(에틸렌이민), 폴리(베타 아미노 에스테르), 및 이들의 공중합체를 포함하는 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 갑상선 기능 저하증 환자는 선택적으로 비만인 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
화학적 침투 촉진제(CPE)를 더 포함하는 마이크로니들 장치. - 제12항에 있어서,
상기 CPE가 음이온성, 양이온성, 양쪽 이온성 또는 비이온성인 마이크로니들 장치. - 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 LT4 또는 이의 염은 LT3 또는 이의 염과 동일한 마이크로니들에 존재하거나, 또는 상기 LT3 또는 이의 염과 상이한 마이크로니들에 존재하는 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
또 다른 치료제, 예방제 또는 진단제를 더 포함하는 마이크로니들 장치. - 제15항에 있어서,
제제는 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 핵산, 지질, 유기 분자, 생물학적 활성 무기 분자, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로니들 장치. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
상기 치료제는 LT4를 포함하는 비펩타이드 호르몬, 갑상선 호르몬의 유사체, 이를테면 LT4 또는 LT3 N-메틸, LT4 또는 LT3 N-에틸, LT4 또는 LT3 N-트리페닐, LT4 또는 LT3 N-프로필, LT4 또는 LT3 N-이소프로필, LT4 또는 LT3 N-tert 부틸, 3,5-디메틸-4-(4'-히드록시-3'-이소프로필벤질)-페녹시 아세트산(GC-I), 3,5-디요오도티로프로피온산(DITPA), 테트라요오도티로아세트산(TETRAC) 및 트리요오도티로아세트산(TRIAC), 또는 이들의 염; 항생제; 스테로이드; 신경활성 제제; 마취제; 및 진정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로니들 장치. - 제15항에 있어서,
상기 진단제는 방사성 동위원소; 방사선 불투과성 제제; 금속; 가스; 및 크로마토그래피, 형광 또는 효소 라벨을 포함하는 라벨로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들의 길이가 10 ㎛ 내지 1 ㎜ 인 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들이 약 100 ㎛ 내지 700 ㎛ 미만의 삽입 깊이를 제공하는 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
니들의 3차원 어레이를 포함하는 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
전달 동안 마이크로니들 장치를 고정하기 위한 접착제를 더 포함하는 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 기판이 가요성인 마이크로니들 장치. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 마이크로니들 장치를 제공하는 것을 포함하는, LT3 또는 이의 염을 갑상선 기능 저하증 환자에게 경피적으로 전달하는 방법.
- 제24항에 있어서,
상기 갑상선 기능 저하증 환자의 피부에 마이크로니들 장치를 배치하는 단계를 더 포함하는 방법. - 제24항 또는 제25항에 있어서,
상기 환자가 인간 또는 수의 환자인 방법.
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