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KR20230014719A - 응고 제viii 인자(f.viii) 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 항체 - Google Patents

응고 제viii 인자(f.viii) 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 항체 Download PDF

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KR20230014719A
KR20230014719A KR1020227043994A KR20227043994A KR20230014719A KR 20230014719 A KR20230014719 A KR 20230014719A KR 1020227043994 A KR1020227043994 A KR 1020227043994A KR 20227043994 A KR20227043994 A KR 20227043994A KR 20230014719 A KR20230014719 A KR 20230014719A
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데쓰히로 소에다
진키 하다노
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 이중 특이성 항체의 존재하에서 F.VIII의 반응성을 측정하는 방법에 이용하기 위해, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 이중 특이성 항체의 활성을 중화하는 항체의 제작을 시도했다. 그 결과, 제작된 항체를 이용하면, 폭넓은 F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 이중 특이성 항체에 대해서 APTT를 베이스로 한 one-stage clotting assay로, 혈우병 A 환자 혈장 중의 F.VIII 활성을 정확하게 평가할 수 있음을 발견했다. 더욱이 APTT를 베이스로 한 Bethesda assay로, F.VIII 인히비터 보유 혈우병 A 환자 혈장 중의 F.VIII 인히비터 역가를 정확하게 평가할 수 있음도 발견했다.

Description

응고 제VIII 인자(F.VIII) 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 항체
본 발명은, 응고 제VIII 인자(F.VIII) 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 항체에 관한 것이다. 또한 본 발명은, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 존재하에 있어서, F.VIII의 반응성을 측정하는 방법에 사용하기 위한 항체에 관한 것이다.
혈우병은, F.VIII 또는 응고 제IX 인자(F.IX)의 선천적 결손 또는 기능 부전에 기인하는 출혈성 질환이다. 전자는 혈우병 A, 후자는 혈우병 B라고 칭해진다. 어느 유전자도 X 염색체 상에 존재하고, 유전자 이상은 X 염색체 연쇄 열성 유전 형식을 취하기 때문에, 발증 환자의 99% 이상은 남성이다. 유병률은 대체로 출생 남자 1만명에 대해 1인이고, 혈우병 A와 혈우병 B의 비율은, 대체로 5:1임이 알려져 있다.
혈우병 환자에 있어서의 주된 출혈 부위로서는, 관절내, 근육내, 피하, 구강내, 두개내, 소화관, 비강내 등을 들 수 있다. 그 중에서도 관절내에의 반복 출혈은, 관절 장애, 보행 곤란을 수반하는 혈우병성 관절증으로 진전하여, 최종적으로는 관절 치환술이 필요한 경우도 있다. 그 때문에, 혈우병 환자의 QOL을 저하시키는 큰 요인이 되고 있다.
혈우병의 중증도는, 혈액 중의 F.VIII 활성 혹은 F.IX 활성과 잘 상관하고 있다. 응고 인자 활성 1% 미만의 환자가 중증(重症), 활성 1% 이상 5% 미만의 환자가 중등증(中等症), 활성 5% 이상 40% 미만의 환자가 경증(輕症)으로 분류된다. 혈우병 환자의 약 반수를 차지하는 중증 환자에 있어서는, 후술하는 예방적 보충 요법 없이는 1달에 수회의 출혈 증상을 나타내지만, 이것은 중등증 환자 및 경증 환자에 비해 현저히 고빈도이다.
관련되는 출혈 이상증으로서, 혈우병, 후천성 혈우병 외에, 폰빌레브란트 인자(vWF)의 기능 이상 또는 결손에 기인하는 폰빌레브란트병이 알려져 있다. vWF는, 혈소판이, 혈관벽의 손상 부위 중 피하 조직에 정상적으로 점착하는 데 필요할 뿐만 아니라, F.VIII과 복합체를 형성하여, 혈액 중의 F.VIII 레벨을 정상적으로 유지하는 데에도 필요하다. 폰빌레브란트병 환자에서는, 이들의 기능이 저하되어, 지혈 기능 이상을 초래하고 있다.
혈우병 환자에 있어서의 출혈의 예방 및/또는 치료에는, 주로, 혈장으로부터 정제된 혹은 유전자 재조합 기술에 의해 제작된 혈액 응고 인자가 사용된다. 중증 혈우병 환자에 있어서는, F.VIII 혹은 F.IX의 보충 요법에 의해, 혈액 중의 F.VIII 활성 혹은 F.IX 활성을 1% 이상으로 유지하는 것이, 출혈 증상의 발현 저지에 유효하다고 생각되고 있다(비특허문헌 1, 2). 한편, 혈우병 환자, 특히 중증 혈우병 환자에게는, 인히비터로 불리는 F.VIII 혹은 F.IX에 대한 항체가 발생하는 경우가 있다. 인히비터가 발생하면, 응고 인자 제제의 효과를 인히비터에 의해 방해된다. 그 결과, 대량의 응고 인자 제제를 이용하는 중화 요법이나, 복합체 제제(complex concentrate) 혹은 활성화 응고 제VII 인자 제제(F.VIIa 제제)를 이용하는 바이패스 요법이 실시된다.
혈우병 A에 있어서의 F.VIII 활성 측정은, 주로 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 베이스로 한 one-stage clotting assay(비특허문헌 3) 및 정제 응고 인자를 이용한 재구축계인 chromogenic assay(비특허문헌 4)에 의해 실시된다.
혈우병 A에 있어서의 F.VIII 인히비터의 역가 측정은, 주로 Bethesda assay 또는 Nijmegen Bethesda assay에 의해 실시된다(비특허문헌 5, 6).
근년, F.IX 및/또는 활성화 응고 제IX 인자(F.IXa) 및 응고 제X 인자(F.X) 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자(F.Xa)의 쌍방에 결합하여, F.VIII의 보인자 기능, 즉 F.IXa에 의한 F.X 활성화를 촉진하는 기능을 대체하는 이중 특이성 항체 Emicizumab가 발견되었다(비특허문헌 7, 8, 특허문헌 1, 2, 3). 본 이중 특이성 항체는 F.VIII의 기능을 대체함으로써, F.VIII 결손 및 기능 이상에 의한 응고 반응의 저하를 개선한다. 예를 들어, 응고 반응의 지표인 APTT, 트롬빈 생성에 관해서, 본 이중 특이성 항체는, F.VIII 인히비터의 존재에 관계 없이 혈우병 A 환자 유래 혈장의 APTT를 단축시켜, 트롬빈 생성을 증대시킨다. 본 이중 특이성 항체의 APTT 단축 작용은, F.VIII에 비교하여 현저하다. 그것은, 혈장 중의 F.VIII은 트롬빈이나 활성화 제X 인자(F.Xa)에 의해 활성화되어 비로소 보인자 활성을 나타내는 데 반해, 본 이중 특이성 항체는 그와 같은 활성화 과정은 필요하지 않아, 그만큼 빨리 보인자 기능을 발휘하기 때문이다.
또한, 본 이중 특이성 항체의 F.IXa Fab에 대한 항체, F.X Fab에 대한 항체가 취득되어, 동물 실험의 혈장 샘플 중의 본 이중 특이성 항체의 농도 측정이 행해졌다(비특허문헌 9).
본 이중 특이성 항체는 F.VIII의 보인자 기능을 대체하므로, F.VIII 자체의 반응성을 측정하는 어세이계에 영향을 준다. 예를 들어, 혈우병 A의 중증도를 진단하기 위해서, 또는 F.VIII 제제를 투여한 환자에 있어서의 F.VIII 제제의 약리 활성을 모니터링하기 위해서, APTT를 베이스로 한 one-stage clotting assay로 혈장 F.VIII 활성을 측정하는 경우, 본 이중 특이성 항체 존재하에서는, 그 응고 시간 단축 촉진 작용이 강하게 간섭하기 때문에, 정확성이 크게 손상된다. 또한, APTT를 베이스로 한 Bethesda assay로, 혈장 F.VIII 인히비터 역가를 측정하는 경우, 본 이중 특이성 항체 존재하에서는, 그 응고 시간 단축 촉진 작용이 강하게 간섭하기 때문에, 정확성이 크게 손상된다. 즉, 본 이중 특이성 항체를 투여한 환자에서는, F.VIII 활성, F.VIII 인히비터 역가를 정확하게 측정할 수 없다. 그 때문에 본 이중 특이성 항체 존재하에 있어서도, F.VIII 활성 및 F.VIII 인히비터 역가를 측정할 수 있는 방법이 요망되고 있었다.
F.IXa에 의한 F.X 활성화를 촉진하는 기능을 대체하는 이중 특이성 항체인 Emicizumab에 대한 항체, 및 그것을 이용한 F.VIII 활성 및 F.VIII 인히비터 역가를 측정할 수 있는 방법도 개발되고 있다(특허문헌 4, 5).
F.IXa에 의한 F.X 활성화를 촉진하는 기능을 대체하는 이중 특이성 항체는 Emicizumab뿐만 아니라, 그 기능을 보다 개선한 신규한 이중 특이성 항체도 알려져 있다(특허문헌 6).
WO2005/035756 WO2006/109592 WO2012/067176 WO2016/047656 WO2016/047652 WO2019/065795
N Engl J Med. 2007;357(6):535-44 Thromb Res. 2011;127 (suppl1):S14-7 Thromb Diath Haemorrh. 1962 May 15;7:215-28 Haemostasis. 1989 19:196-204. Thromb Diath Haemorrh. 1975;34(3):869-72 Thromb Haemost. 1995 Feb;73(2):247-51. Nat Med. 2012; 18(10):1570-74 PLoS One. 2013; 8(2):e57479. J Thromb Haemost. 2014; 12(2):206-13 Supporting Information
전술한 바와 같이, 이중 특이성 항체가 투여된 혈우병 등의 출혈성 질환의 환자에서는, 혈장 샘플 중에 존재하는 당해 이중 특이성 항체 때문에, F.VIII 활성, F.VIII 인히비터 역가를 정확하게 측정하는 것이 곤란하다고 하는 과제가 있었다. 본원 발명은 이와 같은 과제를 해결하는 것으로, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 존재하에 있어서도 F.VIII의 반응성을 정확하게 측정하는 방법, 예를 들어 F.VIII 활성, F.VIII 인히비터 역가를 정확하게 측정하는 방법에 사용하는 것이 가능한, 응고 제VIII 인자(F.VIII) 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 항체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본원 발명은, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 존재하에 있어서, F.VIII의 반응성, 예를 들어 F.VIII 활성 및 F.VIII 인히비터 역가를 측정하기 위한 방법 및 키트 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여, F.VIII의 반응성을 측정하는 검사 항목을 대상으로, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 이중 특이성 항체의 활성을 중화하는 물질을 제작하여, 해당 이중 특이성 항체 존재하에서도 F.VIII의 반응성의 평가의 정확성이 유지되는지 여부를 검토했다. 그 결과 본 발명자들은, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 이중 특이성 항체에 대한 중화 항체를, 해당 이중 특이성 항체를 충분히 중화할 수 있는 농도로 사용함으로써, APTT를 베이스로 한 one-stage clotting assay로, 혈우병 A 환자 혈장 중의 F.VIII 활성을 정확하게 평가할 수 있음을 발견했다. 또한 본 발명자들은, 본 측정에 이용되는, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 이중 특이성 항체에 대한 중화 항체를 포함하는 키트를 발견하는 것에 성공했다. 더욱이 본 발명자들은, 본 발명의 항체가 폭넓은 이중 특이성 항체를 중화함도 발견했다. 본 발명은 이와 같은 지견에 근거하는 것이고, 이하를 제공하는 것이다.
〔1〕 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 중화하는 항체로서, 상기 이중 특이성 항체가 이하의 (a)∼(t)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 중화 항체:
(a) 서열 번호: 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 88에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(b) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(c) 서열 번호: 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 90에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(d) 서열 번호: 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 91에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(e) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 102에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(f) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 103에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 114에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(g) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(h) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 92에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(i) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 93에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(j) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 93에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(k) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(l) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 116에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(m) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(n) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 116에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(o) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 96에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(p) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 97에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 118에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(q) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(r) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 108에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(s) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 96에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 120에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체; 및
(t) 서열 번호: 122에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 99에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 110에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 121에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체.
〔2〕 상기 이중 특이성 항체가,
(1) 서열 번호: 139에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 정상 영역 및 서열 번호: 140에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 정상 영역, 및
(2) 서열 번호: 141에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 정상 영역 및 서열 번호: 142에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 정상 영역
을 추가로 포함하는, 〔1〕에 기재된 중화 항체.
〔3〕 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 중화하는 항체로서, 상기 이중 특이성 항체가 이하의 (a)∼(t)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 중화 항체:
(a) 서열 번호: 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 149에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(b) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(c) 서열 번호: 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 151에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(d) 서열 번호: 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 152에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(e) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 163에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 174에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(f) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 164에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 175에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(g) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(h) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 153에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(i) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(j) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(k) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 155에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(l) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 155에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 177에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(m) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 156에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(n) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 156에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 177에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(o) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 157에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 167에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 178에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(p) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 158에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 168에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 179에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(q) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 159에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 167에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 178에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(r) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 159에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 169에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 180에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(s) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 157에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 170에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 181에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체; 및
(t) 서열 번호: 148에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 160에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 171에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 182에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체.
〔4〕 서열 번호: 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
〔5〕 서열 번호: 131에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 및 서열 번호: 132에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
〔6〕 서열 번호: 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
〔7〕 서열 번호: 135에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 및 서열 번호: 136에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
〔8〕 〔1〕∼〔7〕 중 어느 하나에 기재된 항체를 코딩하는 핵산.
〔9〕 〔8〕에 기재된 핵산이 삽입된 벡터.
〔10〕 〔8〕에 기재된 핵산 또는 〔9〕에 기재된 벡터를 포함하는 세포.
〔11〕 〔10〕에 기재된 세포를 배양하는 공정을 포함하는, 항체를 제조하는 방법.
〔12〕 〔4〕에 기재된 항체 및/또는 〔6〕에 기재된 항체를 포함하는 조성물.
〔13〕 〔5〕에 기재된 항체 및/또는 〔7〕에 기재된 항체를 포함하는 조성물.
〔14〕 응고 제VIII 인자의 반응성을 측정하는 방법으로서, 이하의 (1)과 (2)를 접촉시키는 공정을 포함하는 방법:
(1) 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 포함하는 혈액 유래 샘플;
(2) 〔4〕 혹은 〔5〕에 기재된 항체 및/또는 〔6〕 혹은 〔7〕에 기재된 항체.
〔15〕 응고 제VIII 인자의 반응성을 측정하는 방법으로서, 이하의 (1)과 (2)를 접촉시키는 공정을 포함하는 방법:
(1) 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 포함하는 혈액 유래 샘플;
(2) 〔12〕 또는 〔13〕에 기재된 조성물.
〔16〕 〔12〕 또는 〔13〕에 기재된 조성물을 포함하는, 〔15〕에 기재된 방법에 사용하기 위한 키트.
또한 본원 발명은 이하 〔101〕∼〔106〕을 제공하는 것이다.
〔101〕 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체로서,
a) 중쇄 가변 영역이, 서열 번호: 12에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR1과, 서열 번호: 13에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR2와, 서열 번호: 14에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR3을 포함하고,
b) 경쇄 가변 영역이, 서열 번호: 18에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR1과, 서열 번호: 19에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR2와, 서열 번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR3을 포함하는 항체.
〔102〕 응고 제X 인자 및/또는 활성화 응고 제X 인자에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체로서,
a) 중쇄 가변 영역이, 서열 번호: 24에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR1과, 서열 번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR2와, 서열 번호: 26에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR3을 포함하고,
b) 경쇄 가변 영역이, 서열 번호: 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR1과, 서열 번호: 31에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR2와, 서열 번호: 32에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDR3을 포함하는 항체.
〔103〕 〔101〕∼〔102〕 중 어느 하나에 기재된 항체를 코딩하는 핵산.
〔104〕 〔103〕에 기재된 핵산이 삽입된 벡터.
〔105〕 〔103〕에 기재된 핵산 또는 〔104〕에 기재된 벡터를 포함하는 세포.
〔106〕 〔105〕에 기재된 세포를 배양하는 공정을 포함하는, 항체를 제조하는 방법.
본 발명에 의해, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 활성의 영향을 받지 않고서, F.VIII 활성 및 F.VIII 인히비터 역가를 측정하기 위해서 사용 가능한 항체가 제공되었다. F.VIII 대체 활성을 갖는 물질로서는, F.IX 및/또는 F.IXa 및 F.X 및/또는 F.Xa에 결합하는 이중 특이성 항체를 들 수 있다. 본 발명에 있어서 제공되는 항체를 이용하는 것에 의해, 시료 중에 F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질이 존재하는 경우에도, F.VIII 활성, F.VIII 인히비터 역가를 정확하게 측정하는 것이 가능하다.
[도 1] IDA0288 및 IDA0339 또는 rAQ8 및 rAJ540을 이용한 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체 중화하에서의 one-stage clotting assay의 결과를 나타내는 도면이다.
본원 발명은, F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 항체 및 당해 항체를 코딩하는 핵산에 관한 것이다. 본원 발명의 항체는, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 존재하에 있어서 F.VIII의 반응성을 측정할 때에, 당해 F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 활성의 영향을 받지 않고, 시료 중의 F.VIII의 활성 및 F.VIII 인히비터 역가를 측정하기 위해서 사용하는 것이 가능한 항체이다.
또한 본 발명에 있어서의 핵산은, DNA의 형태 및 mRNA의 형태를 포함한다.
F.VIII 기능 대체 활성
F.VIII는 혈액 응고에 관여하는 일련의 분자의 하나이며, 트롬빈이나 F.Xa에 의해 활성화를 받으면 보인자 활성을 나타내어, F.IXa에 의한 F.X 활성화 반응을 촉진한다.
본 발명의 F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질은, F.VIII양(樣) 활성을 갖는 물질이라고 바꿔 말할 수도 있다. 본 발명에 있어서 「F.VIII의 기능을 대체하는」이란, F.IXa에 의한 F.X의 활성화를 촉진하는(F.IXa에 의한 F.Xa 산생을 촉진하는) 것을 의미한다. 또한, 보다 구체적으로는, 본 발명에 있어서 「F.VIII의 기능을 대체하는」이란, F.IX 및/또는 F.IXa 및 F.X 및/또는 F.Xa를 인식하여, F.IXa에 의한 F.X의 활성화를 촉진하는(F.IXa에 의한 F.Xa 산생을 촉진하는) 것을 의미한다. F.Xa 산생 촉진 활성은, 예를 들어, F.IXa, F.X, 합성 기질 S-2222(F.Xa의 합성 기질), 인지질로 이루어지는 측정계에서 평가할 수 있다. 이와 같은 측정계는, 혈우병 A 증례에 있어서의 질환의 중증도 및 임상 증상과 상관성을 나타낸다(Rosen S, Andersson M, Blomba¨ck M et al. Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of F.VIII activity. Thromb Haemost 1985; 54: 811-23).
본 발명에 있어서의 F.VIII의 기능을 대체하는 활성을 갖는 물질의 바람직한 태양으로서, F.IX 및/또는 F.IXa 및 F.X 및/또는 F.Xa에 결합하는 이중 특이성 항체를 예시할 수 있다. 이와 같은 항체는, 예를 들어 WO2005/035756, WO2006/109592, WO2012/067176, WO2019/065795 등에 기재된 방법에 따라 취득할 수 있다. 본 발명에 있어서의 이중 특이성 항체에는 이들 문헌에 기재된 항체가 포함된다.
바람직한 이중 특이성 항체로서, 특허문헌(WO 2012/067176)에 기재된 이중 특이성 항체인 Emicizumab(Q499-z121/J327-z119/L404-k)(서열 번호: 9에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄와 서열 번호: 10에 기재된 경쇄가 회합하고, 서열 번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄와 서열 번호: 10에 기재된 경쇄가 회합하고 있는 이중 특이성 항체), hBS23(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)(서열 번호: 36에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄와 서열 번호: 38에 기재된 경쇄가 회합하고, 서열 번호: 37에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄와 서열 번호: 38에 기재된 경쇄가 회합하고 있는 이중 특이성 항체), 혹은 특허문헌(WO2019/065795)에 기재된 이중 특이성 항체인 이하의 (a)∼(t)에 기재된 어느 것인가의 항체를 들 수 있다.
(a) 서열 번호: 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 88에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(b) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(c) 서열 번호: 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 90에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(d) 서열 번호: 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 91에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(e) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 102에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(f) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 103에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 114에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(g) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(h) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 92에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(i) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 93에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(j) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 93에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(k) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(l) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 116에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(m) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(n) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 116에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(o) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 96에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(p) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 97에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 118에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(q) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(r) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 108에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(s) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 96에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 120에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
(t) 서열 번호: 122에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 99에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 110에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 121에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체.
이들 (a)∼(t)에 기재된 이중 특이성 항체는,
(1) 서열 번호: 139에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 정상 영역 및/혹은 서열 번호: 140에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 정상 영역, 및/또는
(2) 서열 번호: 141에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 정상 영역 및/혹은 서열 번호: 142에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 정상 영역
을 추가로 포함할 수 있다.
또한 본 발명에 있어서의 바람직한 이중 특이성 항체로서, 보다 바람직하게는, 특허문헌(WO2019/065795)에 기재된 이중 특이성 항체인 이하의 (a1)∼(t1)에 기재된 어느 것인가의 항체를 예시할 수 있다. 한편, 이하의 항체는 제1 항체 중쇄와 제1 항체 경쇄가 회합하고, 제2 항체 중쇄와 제2 항체 경쇄가 회합하고 있다.
(a1) 서열 번호: 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 149에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(b1) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(c1) 서열 번호: 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 151에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(d1) 서열 번호: 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 152에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(e1) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 163에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 174에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(f1) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 164에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 175에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(g1) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(h1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 153에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(i1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(j1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(k1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 155에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(l1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 155에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 177에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(m1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 156에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(n1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 156에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 177에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(o1) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 157에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 167에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 178에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(p1) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 158에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 168에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 179에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(q1) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 159에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 167에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 178에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(r1) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 159에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 169에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 180에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(s1) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 157에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 170에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 181에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
(t1) 서열 번호: 148에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 160에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 171에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 182에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체.
중화
본 발명에 있어서의 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 물질에 있어서의 「중화」란, 예를 들어, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 F.VIII 기능 대체 활성을 전부 또는 일부 저해하는 것을 말한다. F.VIII 기능 대체 활성의 전부 또는 일부의 저해는, 예를 들어 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질이 항체인 경우, 항체의 항원에의 결합을 전부 또는 일부 저해하는 것에 의해 실현될 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
항체
F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질에 결합하는 항체로서는, 예를 들어 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질이 F.IX 및/또는 F.IXa 및 F.X 및/또는 F.Xa에 결합하는 이중 특이성 항체의 경우, F.IX에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체, F.IXa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체, F.X에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체, F.Xa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체, F.IX 및/또는 F.IXa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab 및 F.X 및/또는 F.Xa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 이중 특이성 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다. 상기 항체를 단독으로 사용할 수 있고, 또한 복수 조합하여 사용할 수 있고, 조합한 조성물이나 조합한 키트로서 사용할 수도 있다. 예를 들어, 1종류의 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체를 복수, 예를 들어 F.IX에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체를 복수 종류, 사용할 수도 있다. F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질이 F.IX 및/또는 F.IXa 및 F.X 및/또는 F.Xa에 결합하는 이중 특이성 항체인 경우, 예를 들어 이하의 조합으로 사용할 수 있다.
(a) F.IX에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체와 F.X에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체
(b) F.IXa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체와 F.X에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체
(c) F.IX에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체와 F.IXa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체
(d) F.IX에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체, F.X에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체 및 F.IXa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체
즉 본 발명은, 본 명세서에 기재된 중화 항체의 조합을 포함하는 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
F.IX 및/또는 F.IXa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체로서는, 예를 들어 IDA0288 항체를 들 수 있다. 가변 영역의 염기 서열과 그로부터 예측되는 아미노산 서열은, GENETYX Ver.9(GENETYX CORPORATION)로 해석했다.
IDA0288의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 1
핵산 서열: 서열 번호: 5
IDA0288의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 2
핵산 서열: 서열 번호: 6
IDA0288의 중쇄 CDR1∼3의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 12
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 13
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 14
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 15
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 16
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 17
IDA0288의 경쇄 CDR1∼3의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 18
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 19
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 20
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 21
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 22
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 23
IDA0288의 항체 중쇄 정상 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 123
핵산 서열: 서열 번호: 125
IDA0288의 항체 경쇄 정상 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 124
핵산 서열: 서열 번호: 126
IDA0288의 항체 중쇄의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 131
핵산 서열: 서열 번호: 133
IDA0288의 항체 경쇄의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 132
핵산 서열: 서열 번호: 134
F.X 및/또는 F.Xa에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 Fab에 결합하는 항체로서는, 예를 들어 IDA0339 항체를 들 수 있다. 가변 영역의 염기 서열과 그로부터 예측되는 아미노산 서열은, GENETYX Ver.9(GENETYX CORPORATION)로 해석했다.
IDA0339의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 3
핵산 서열: 서열 번호: 7
IDA0339의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 4
핵산 서열: 서열 번호: 8
IDA0339의 중쇄 CDR1∼3의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 24
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 25
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 26
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 27
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 28
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 29
IDA0339의 경쇄 CDR1∼3의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 30
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 31
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 32
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 33
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 34
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 35
IDA0339의 항체 중쇄 정상 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 127
핵산 서열: 서열 번호: 129
IDA0339의 항체 경쇄 정상 영역의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 128
핵산 서열: 서열 번호: 130
IDA0339의 항체 중쇄의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 135
핵산 서열: 서열 번호: 137
IDA0288의 항체 경쇄의 아미노산 서열 및 핵산 서열은 이하의 서열 번호로 나타난다.
아미노산 서열: 서열 번호: 136
핵산 서열: 서열 번호: 138
「항체」라고 하는 용어는, 가장 넓은 의미로 사용되고, 소망의 생물학적 활성을 나타내는 한, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중 특이성 항체(예를 들어, 이중 특이성 항체), 항체 유도체 및 항체 수식물이어도 된다(Miller K et al. J Immunol. 2003, 170(9), 4854-61). 항체는, 마우스 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체여도 되고, 또는 다른 종 유래여도, 인공적으로 합성한 것이어도 된다. 본 명세서 중에 개시되는 항체는, 면역글로불린 분자의 임의의 타입(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다. 면역글로불린은, 임의의 종(예를 들어, 인간, 마우스 또는 토끼) 유래일 수 있다. 한편, 「항체」, 「면역글로불린」 및 「이뮤노글로불린」이라는 용어는 호환성을 가지고 광의인 의미로 사용된다.
「항체 유도체」란 항체의 일부, 바람직하게는 항체의 가변 영역, 또는 적어도 항체의 항원 결합 영역을 포함한다. 항체 유도체에는, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 선상 항체, 1본쇄 항체(scFv), sc(Fv)2, Fab3, 도메인 항체(dAb)(국제 공개 제2004/058821호, 국제 공개 제2003/002609호), 다이아보디, 트라이아보디, 테트라보디, 미니보디 및 항체 유도체로부터 형성되는 다중 특이성 항체가 포함되지만, 그들로 한정되는 것은 아니다. 여기에서, 「Fab」는 1개의 경쇄, 및 1개의 중쇄의 CH1 영역 및 가변 영역으로 구성된다. 또한, 「Fv」는 최소의 항체 유도체이며, 완전한 항원 인식 영역과 항원 결합 영역을 포함한다. 또한 항체 유도체는 예를 들어 IgG 항체의 Fc와의 융합체여도 된다. 예를 들어, 미국 특허 제5641870호 명세서, 실시예 2; Zapata G et al. Protein Eng. 1995, 8(10), 1057-1062; Olafsen T et al. Protein Eng. Design & Sel. 2004, 17(4):315-323; Holliger P et al. Nat. Biotechnol. 2005, 23(9);1126-36; Fischer N et al. Pathobiology. 2007, 74(1):3-14; Shen J et al. J Immunol Methods. 2007, 318, 65-74; Wu et al. Nat Biotechnol. 2007, 25(11), 1290-7을 참조할 수 있다.
항체 수식물로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 등의 각종 분자와 결합한 항체를 들 수 있다. 본 발명의 항체에는, 이들의 항체 수식물도 포함된다. 본 발명의 항체 수식물에 있어서는, 결합되는 물질은 한정되지 않는다. 이와 같은 항체 수식물을 얻으려면, 얻어진 항체에 화학적인 수식을 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다. 이들 방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다.
「이중 특이성」 항체는, 상이한 에피토프를 인식하는 가변 영역을 동일한 항체 분자 내에 갖는 항체를 말한다. 이중 특이성 항체는 2개 이상의 상이한 항원을 인식하는 항체여도 되고, 동일 항원 상의 상이한 2개 이상의 에피토프를 인식하는 항체여도 된다. 이중 특이성 항체에는, whole의 항체뿐만 아니라 항체 유도체가 포함되어 있어도 된다. 본 발명의 항체에는, 이중 특이성 항체도 포함된다. 한편, 본 명세서에 있어서, 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체는, F.IXa 및 F.X에 결합하는 이중 특이성 항체와 동의로 이용된다.
유전자 재조합 항체의 작성 방법
항체로서는, 유전자 재조합 기술을 이용하여 산생한 재조합형 항체를 이용할 수 있다. 재조합형 항체는, 그것을 코딩하는 DNA를 하이브리도마, 또는 항체를 산생하는 감작 림프구 등의 항체 산생 세포로부터 클로닝하고, 벡터에 짜넣고, 이것을 숙주(숙주 세포)에 도입하여 산생시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
항체는, 인간 항체, 마우스 항체, 래트 항체 등, 그 유래는 한정되지 않는다. 또한 키메라 항체나 인간화 항체 등의 유전자 개변 항체여도 된다.
인간 항체의 취득 방법은 이미 알려져 있고, 예를 들어, 인간 항체 유전자의 모든 레퍼터리를 갖는 트랜스제닉 동물을 목적하는 항원으로 면역함으로써 목적하는 인간 항체를 취득할 수 있다(국제 특허출원공개번호 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735 참조).
유전자 개변 항체는, 기지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 키메라 항체는, 면역 동물의 항체의 중쇄, 및 경쇄의 가변 영역과 인간 항체의 중쇄 및 경쇄의 정상 영역으로 이루어지는 항체이다. 면역 동물 유래의 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA를, 인간 항체의 정상 영역을 코딩하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 짜넣어 숙주에 도입하여 산생시키는 것에 의해, 키메라 항체를 얻을 수 있다.
인간화 항체는, 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 칭해지는 개변 항체이다. 인간화 항체는, 면역 동물 유래의 항체의 CDR을, 인간 항체의 상보성 결정 영역에 이식하는 것에 의해 구축된다. 그 일반적인 유전자 재조합 수법도 알려져 있다(유럽 특허출원공개번호 EP 239400, 국제 특허출원공개번호 WO 96/02576, Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856, 국제 특허출원공개번호 WO 99/51743 참조).
이중 특이성 항체(bispecific 항체)는, 2종의 상이한 항원에 대해서 특이성을 갖는 항체이다.
이중 특이성 항체는 IgG 타입의 것에 한정되지 않지만, 예를 들어 IgG 타입 이중 특이성 항체는 IgG 항체를 산생하는 하이브리도마 2종을 융합하는 것에 의해 생기는 hybrid hybridoma(quadroma)에 의해 분비시킬 수 있다(Milstein C et al. Nature 1983, 305: 537-540). 또한 목적하는 2종의 IgG를 구성하는 경쇄 및 중쇄의 유전자, 합계 4종의 유전자를 세포에 도입하는 것에 의해 공발현시키는 것에 의해 분비시킬 수 있다.
이 때 중쇄의 CH3 영역에 적당한 아미노산 치환을 실시하는 것에 의해 중쇄에 대해 헤테로한 조합의 IgG를 우선적으로 분비시킬 수도 있다(Ridgway JB et al. Protein Engineering 1996, 9: 617-621, Merchant AM et al. Nature Biotechnology 1998, 16: 677-681, WO2006/106905, Davis JH et al. Protein Eng Des Sel. 2010, 4: 195-202.).
또한, 경쇄에 관해서는, 중쇄 가변 영역에 비해 경쇄 가변 영역의 다양성이 낮으므로, 양 중쇄에 결합능을 줄 수 있는 공통의 경쇄가 얻어질 것이 기대되어, 본 발명에 있어서의 이중 특이성 항체는, 공통의 경쇄를 갖는 항체여도 된다. 이 공통 경쇄와 양 중쇄 유전자를 세포에 도입하는 것에 의해 IgG를 발현시킴으로써 효율이 좋은 이중 특이성 IgG의 발현이 가능해진다.
에피토프
본 발명에 있어서의 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 물질의 일 실시형태인 항체는, 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하는 항체, 보다 바람직하게는 동일한 에피토프에 결합하는 항체도 포함한다.
어느 항체가 다른 항체와 중복되는 에피토프 또는 동일한 에피토프를 인식하는지 여부는, 양자의 에피토프에 대한 경합에 의해 확인할 수 있다. 항체간의 경합은, 경합 결합 어세이에 의해 평가할 수 있고, 그 수단으로서 효소 결합 면역 흡착 검정법(ELISA), 형광 에너지 전이 측정법(FRET)이나 형광 미량 측정 기술(FMAT(등록상표)) 등을 들 수 있다. 항원에 결합한 해당 항체의 양은, 중복되는 에피토프 또는 동일한 에피토프에의 결합에 대해서 경합하는 후보 경합 항체(피검 항체)의 결합능에 간접적으로 상관하고 있다. 즉, 중복되는 에피토프 또는 동일한 에피토프에 대한 피검 항체의 양이나 친화성이 커질수록, 해당 항체의 항원에의 결합량은 저하되고, 항원에의 피검 항체의 결합량은 증가한다. 구체적으로는, 항원에 대해, 적당한 표지를 한 해당 항체와, 피검 항체를 동시에 첨가하고, 표지를 이용하여 결합하고 있는 해당 항체를 검출한다. 항원에 결합한 해당 항체량은, 해당 항체를 미리 표지해 둠으로써, 용이하게 측정할 수 있다. 이 표지는 특별히는 제한되지 않지만, 수법에 따른 표지 방법을 선택한다. 표지 방법은, 구체적으로는 형광 표지, 방사 표지, 효소 표지 등을 들 수 있다.
여기에서 말하는 「중복되는 에피토프에 결합하는 항체」 또는 「동일한 에피토프에 결합하는 항체」란, 표지 해당 항체에 대해서, 비표지의 해당 항체의 결합에 의해 결합량을 50% 저하시키는 농도(IC50)에 대해서, 피검 항체가 비표지 해당 항체의 IC50의 통상, 100배, 바람직하게는 80배, 더 바람직하게는 50배, 더 바람직하게는 30배, 보다 바람직하게는 10배 높은 농도에서 적어도 50%, 표지 해당 항체의 결합량을 저하시킬 수 있는 항체이다. 한편, 항체가 인식하는 에피토프의 해석은 당업자에게 공지된 방법에 의해 행하는 것이 가능하고, 예를 들어 웨스턴 블로팅법 등에 의해 행하는 것이 가능하다.
본 발명에 있어서의, 중화 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하는 항체 또는 동일한 에피토프에 결합하는 항체는, F.IX 및/또는 F.IXa에 결합하는 항원 결합 부위를 갖는 항체에 대한 중화 항체의 경우에는, Emicizumab의 항F.IX측 항체(Q499-z121/L404-k) 및 항F.IX 항체인 QT15 항체와의 결합 활성을 측정하는 것에 의해 특정할 수 있다.
본 발명에 있어서의, 중화 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하는 항체 또는 동일한 에피토프에 결합하는 항체는, F.X 및/또는 F.Xa에 결합하는 항원 결합 부위를 갖는 항체에 대한 중화 항체의 경우에는, Emicizumab의 항F.X측 항체(J327-z119/L404-k) 및 항F.X 항체인 JT13 항체와의 결합 활성을 측정하는 것에 의해 특정할 수 있다.
본 발명에 있어서의 항체를 포함하는 조성물에 있어서는, 본 발명의 중화 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하는 항체 또는 동일한 에피토프에 결합하는 항체는, Emicizumab 및 QT15 항체와 JT13 항체의 혼합 조성물과의 결합을 측정하는 것에 의해 특정할 수 있다.
항체의 제조 방법
본 발명의 항체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 목적으로 하는 항체를 코딩하는 DNA를 발현 벡터에 짜넣는다. 그 때, 발현 제어 영역, 예를 들어, 인핸서, 프로모터의 제어하에서 발현하도록 발현 벡터에 짜넣는다. 다음에, 이 발현 벡터에 의해 숙주 세포를 형질 전환하여, 항체를 발현시킨다. 그 때에는, 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 항체의 제조 방법에 있어서는, 상기 숙주 세포를 배양하는 공정을 포함할 수 있다. 숙주 세포의 배양은 당업자에게 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
벡터의 예로서는, M13계 벡터, pUC계 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-Script 등을 들 수 있다. 또한, cDNA의 서브클로닝, 절출을 목적으로 했을 경우, 상기 벡터 외에, 예를 들어, pGEM-T, pDIRECT, pT7 등을 이용할 수 있다.
항체를 생산하는 목적에 있어서 벡터를 사용하는 경우에는, 특히, 발현 벡터가 유용하다. 발현 벡터로서는, 예를 들어, 숙주를 JM109, DH5α, HB101, XL1-Blue 등의 대장균으로 했을 경우에 있어서는, 대장균에서 효율 좋게 발현할 수 있는 프로모터, 예를 들어, lacZ 프로모터(Ward 등, Nature (1989) 341, 544-546; FASEB J. (1992) 6, 2422-2427), araB 프로모터(Better 등, Science (1988) 240, 1041-1043), 또는 T7 프로모터 등을 가지고 있을 것이 불가결하다. 이와 같은 벡터로서는, 상기 벡터 외에 pGEX-5X-1(Pharmacia사제), 「QIAexpress system」(QIAGEN사제), pEGFP, 또는 pET(이 경우, 숙주는 T7 RNA 폴리메라제를 발현하고 있는 BL21이 바람직하다) 등을 들 수 있다.
또한, 벡터에는, 폴리펩티드 분비를 위한 시그널 서열이 포함되어 있어도 된다. 폴리펩티드 분비를 위한 시그널 서열로서는 당업자에게 공지된 것을 사용할 수 있고, 예를 들어 대장균의 페리플라즘에 산생시키는 경우, 예를 들어 pelB 시그널 서열(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4397)을 사용할 수 있다. 숙주 세포에의 벡터의 도입은, 예를 들어 염화 칼슘법, 일렉트로포레이션법을 이용하여 행할 수 있다.
대장균 발현 벡터 외에, 본 발명의 항체를 제조하기 위한 벡터로서는, 예를 들어, 포유동물 유래의 발현 벡터(예를 들어, pcDNA3(Invitrogen사제)이나, pEGF-BOS(Nucleic Acids. Res. 1990, 18(17), p5322), pEF, pCDM8), 곤충 세포 유래의 발현 벡터(예를 들어 「Bac-to-BAC baculovirus expression system」(GIBCO BRL사제), pBacPAK8), 식물 유래의 발현 벡터(예를 들어 pMH1, pMH2), 동물 바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들어, pHSV, pMV, pAdexLcw), 레트로바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들어, pZIPneo), 효모 유래의 발현 벡터(예를 들어, 「Pichia Expression Kit」(Invitrogen사제), pNV11, SP-Q01), 고초균 유래의 발현 벡터(예를 들어, pPL608, pKTH50)를 들 수 있다.
CHO 세포, COS 세포, NIH3T3 세포 등의 동물 세포에서의 발현을 목적으로 했을 경우에는, 세포 내에서 발현시키기 위해서 필요한 프로모터, 예를 들어 SV40 프로모터(Mulligan 등, Nature (1979) 277, 108), MMTV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터(Mizushima 등, Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322), CAG 프로모터(Gene. (1991) 108, 193), CMV 프로모터 등을 가지고 있을 것이 불가결하고, 형질 전환 세포를 선발하기 위한 유전자를 가지면 더 바람직하다. 형질 전환 세포를 선발하기 위한 유전자로서는, 예를 들어, 약제(네오마이신, G418 등)에 의해 판별할 수 있는 약제 내성 유전자가 있다. 이와 같은 특성을 갖는 벡터로서는, 예를 들어, pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, pOP13 등을 들 수 있다.
더욱이, 유전자를 안정적으로 발현시키고, 또한, 세포 내에서의 유전자의 카피(copy)수의 증폭을 목적으로 하는 경우에는, 핵산 합성 경로를 결손한 CHO 세포에 그것을 상보하는 DHFR 유전자를 갖는 벡터(예를 들어, pCHOI 등)를 도입하여, 메토트렉세이트(MTX)에 의해 증폭시키는 방법을 들 수 있고, 또한, 유전자의 일과성의 발현을 목적으로 하는 경우에는, SV40 T 항원을 발현하는 유전자를 염색체 상에 가지는 COS 세포를 이용하여 SV40의 복제 기점을 가지는 벡터(pcD 등)로 형질 전환하는 방법을 들 수 있다. 복제 개시점으로서는, 또한, 폴리오마바이러스, 아데노바이러스, 소 파필로마바이러스(BPV) 등의 유래의 것을 이용할 수도 있다. 더욱이, 숙주 세포계에서 유전자 카피수 증폭을 위해, 발현 벡터는 선택 마커로서, 아미노글리코사이드 트랜스페라제(APH) 유전자, 티미딘 키나제(TK) 유전자, 대장균 잔틴구아닌포스포리보실 트랜스페라제(Ecogpt) 유전자, 다이하이드로엽산 환원 효소(dhfr) 유전자 등을 포함할 수 있다.
본 발명은 이와 같은, 본 명세서에 기재된 항체를 코딩하는 핵산이 삽입된 벡터도 제공한다. 또한 본 명세서에 있어서 「벡터」란, 그것에 연결된 다른 핵산을 증폭할 수 있는 핵산 분자를 가리키고, 자기 복제 핵산 구조로서의 벡터, 및, 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈 중에 짜넣어진 벡터를 포함한다. 어느 벡터는, 자신에게 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현을 가져올 수 있다. 그와 같은 벡터는 본 명세서에 있어서 「발현 벡터」라고도 칭해진다.
또한 본 발명에 있어서는, 본 발명의 항체를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 이와 같은 핵산은, 항체의 경쇄 가변 영역을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 중쇄 가변 영역을 포함하는 아미노산 서열(예를 들어 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 코딩하고 있어도 된다. 단리된 항체를 코딩하는 핵산은, 숙주 세포 내에서의 추가적인 클로닝 및/또는 발현을 위해서 1개 이상의 벡터에 삽입되어도 된다. 이와 같은 핵산은, 종래의 수법으로(예를 들어, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 올리고핵산 프로브를 이용함으로써) 용이하게 단리되어, 서열 결정될 수 있다.
또한 본 발명은, 본 명세서에 기재된 항체를 코딩하는 핵산 또는 당해 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 세포에 관한 것이다. 본 명세서에 있어서 세포란, 외래 핵산이 도입된 세포(그와 같은 세포의 자손을 포함한다)를 가리킨다. 본 발명에 있어서의 세포는 「형질 전환체」 및 「형질 전환 세포」를 포함하고, 이것에는 초대의 형질 전환 세포 및 계대수에 관계없이 그 세포에서 유래하는 자손을 포함한다. 자손은, 친세포와 핵산의 내용에 있어서 완전히 동일하지 않아도 되고, 변이를 포함하고 있어도 된다. 오리지널의 형질 전환 세포가 스크리닝되었을 때 또는 선택되었을 때에 이용된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 변이체 자손도 포함된다. 본 명세서에 있어서 세포는, (1) 항체의 경쇄 가변 영역을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 중쇄 가변 영역을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는, (2) 항체의 경쇄 가변 영역을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터와 항체의 중쇄 가변 영역을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터를 포함한다(예를 들어, 이들 벡터로 세포는 형질 전환되어 있다).
본 발명에 있어서는, 숙주는 진핵생물(예를 들어 CHO 세포나 림프 세포(예를 들어 Y0, NS0, SP20 세포))일 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 의해 얻어진 본 발명의 항체는, 숙주 세포내 또는 세포외(배지 등)로부터 단리하여, 실질적으로 순수하고 균일한 항체로서 정제할 수 있다. 항체의 분리, 정제는, 통상의 항체의 정제에서 사용되고 있는 분리, 정제 방법을 사용하면 되고, 전혀 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 크로마토그래피 컬럼, 필터, 한외 여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역 침강, SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동, 등전점 전기영동법, 투석, 재결정 등을 적절히 선택, 조합하면 항체를 분리, 정제할 수 있다.
크로마토그래피로서는, 예를 들어 어피니티 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피, 흡착 크로마토그래피 등을 들 수 있다(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). 이들 크로마토그래피는, 액상 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC, FPLC 등의 액상 크로마토그래피를 이용하여 행할 수 있다. 어피니티 크로마토그래피에 이용하는 컬럼으로서는, Protein A 컬럼, Protein G 컬럼을 들 수 있다. 예를 들어, Protein A를 이용한 컬럼으로서, Hyper D, POROS, Sepharose FF(GE Amersham Biosciences) 등을 들 수 있다. 본 발명은, 이들 정제 방법을 이용하여 고도로 정제된 항체도 포함한다.
얻어진 항체는, 균일할 때까지 정제할 수 있다. 항체의 분리, 정제는 통상의 단백질에서 사용되고 있는 분리, 정제 방법을 사용하면 된다. 예를 들어 어피니티 크로마토그래피 등의 크로마토그래피 컬럼, 필터, 한외 여과, 염석, 투석, SDS 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동, 등전점 전기영동 등을 적절히 선택, 조합하면, 항체를 분리, 정제할 수 있지만(Antibodies : A Laboratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988), 이들로 한정되는 것은 아니다. 어피니티 크로마토그래피에 이용하는 컬럼으로서는, Protein A 컬럼, Protein G 컬럼 등을 들 수 있다.
전술한 바와 같이 본 발명의 중화 항체는, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 물질의 존재하에 있어서, F.VIII의 반응성을 측정하는 방법, 예를 들어 F.VIII 활성, F.VIII 인히비터 역가를 측정하는 방법에 있어서 사용할 수 있다. 본 발명의 F.VIII의 활성을 측정하는 방법은, 이하의 (1)과 (2)를 접촉시키는 공정을 포함한다. 그 나머지는, 일반적으로 이용되고 있는 F.VIII 활성 측정 방법에 따라 행할 수 있다.
(1) F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 포함하는 혈액 유래 샘플
(2) F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 물질
본 발명에 있어서의 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 물질로서, 바람직하게는 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 항체를, 보다 바람직하게는 본 명세서에 기재된 중화 항체 IDA0288, IDA0339 등을 예시할 수 있다. 본 발명의 F.VIII 활성을 측정하는 방법에 있어서는, 당해 물질을 단독으로, 또는 2종류 혹은 그 이상을 조합하여 이용해도 된다. 더욱이 본 발명에 있어서는, 상기 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 물질은, 조성물의 형태여도 된다. 조성물은, 버퍼나 F.VIII의 반응성을 측정하기 위해서 통상 이용되는 물질 등을 포함할 수 있다.
F.VIII 활성 측정법
일반적으로 이용되고 있는 F.VIII 활성 측정 방법으로서는, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있지만, 예를 들어 응고 시간(aPTT 측정)을 기본으로 한, 제VIII 인자 결핍 혈장(Sysmex, Kobe, Japan)을 사용한 one-stage clotting assay(Casillas et al., (1971) Coagulation 4: 107-11)를 이용할 수 있다. one-stage clotting assay는, 예를 들어, 이하의 방법으로 실시된다. 10배 희석한 피험 혈장 50μL, F.VIII 결핍 혈장 50μL, 및 APTT 시약 50μL의 3용액을 혼합하고, 37℃, 5분간 인큐베이션 후, 칼슘 용액 50μL를 첨가하는 것에 의해 응고 반응을 개시시키고, 응고할 때까지의 시간을 측정한다. 또한, 피험 혈장 대신에, 정상 혈장 희석 계열 샘플(10배 희석한 정상 혈장 중에 포함되는 F.VIII 활성을 100%로 한다)을 측정하여, 가로축에 F.VIII 활성, 세로축에 응고 시간을 플롯한 검량선을 작성한다. 검량선으로부터, 피험 혈장의 응고 시간을 F.VIII 활성으로 환산하여, 피험 혈장 중의 F.VIII 활성을 산출한다. 한편, 본 명세서에 있어서는, 「F.VIII 활성의 측정」은 특별히 예고하지 않는 한, 「활성화 응고 제VIII 인자(F.VIIIa)의 활성의 측정」을 포함할 수 있는 것으로서 사용된다.
F.VIII 활성을 측정하는 방법으로서는, one-stage clotting assay 이외에도, 트롬빈 생성 시험(TGA), 회전 트롬보엘라스토메트리를 이용한 측정법, F.VIII chromogenic assay, 응고 파형 해석, 트롬빈 및 활성형 제X 인자 생성 시험 등을 이용할 수 있다. 본 발명의 F.VIII 인히비터의 역가를 측정하는 방법은, 이하의 (1)과 (2)를 접촉시키는 공정을 포함한다. 그 나머지는, 일반적으로 이용되고 있는 F.VIII 인히비터 역가 측정 방법에 따라 행할 수 있다.
(1) F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 포함하는 혈액 유래 샘플
(2) F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화하는 물질
본 발명에 있어서는, 본 발명의 중화 항체를, F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 중화할 수 있는 농도로 사용할 수 있다. 이와 같은 농도는 당업자이면 적절히 조정하는 것이 가능하다. 구체적으로는, 예를 들어 1∼100μg/ml, 바람직하게는 5∼80μg/ml, 보다 바람직하게는 10∼60μg/ml, 특히 바람직하게는 20∼40μg/ml를 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
F.VIII 인히비터 역가 측정법
일반적으로 이용되고 있는 F.VIII 인히비터 역가 측정 방법으로서는, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있지만, 예를 들어 Bethesda assay(Kasper et al., (1975) Thrombos Diath Haemorrh 34:869-872), ELISA법, Nijmegen Bethesda assay(Nijmegen modification assay)(Verbruggen et al., (1995) Thromb Haemost 73:247-251)를 이용할 수 있다. Bethesda assay는, 예를 들어 이하의 방법으로 실시된다. 정상 혈장과 피험 혈장을 등량 혼합한 용액을 37℃, 2시간 인큐베이션 후, 정상 혈장 중의 잔존 제VIII 인자 활성을, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 베이스로 한 one-stage clotting assay로 측정한다. 정상 혈장 중의 제VIII 인자 활성의 50%를 저해하는 작용을 1베세스다(1BU)라고 규정되어 있고, 그 때문에 F.VIII 인히비터의 역가는 베세스다의 단위로 산출한다. 한편, 피험 혈장 중에 포함되는 F.VIII 인히비터 역가가 높아, 잔존 제F.VIII 활성이 25-75%의 범위에 들어가지 않는 경우는, 완충액으로 적당히 희석한 피험 혈장을 이용하여, 재차 베세스다 단위를 산출한 후, 희석 배율을 곱하여 피험 혈장 중의 F.VIII 인히비터 역가를 산출한다.
F.VIII 인히비터
F.VIII 인히비터는, 20∼30%의 혈우병 A 환자에 있어서 생기는, 외래성의 F.VIII에 대한 동종 항체이다. 또한, 원래는 정상이었던 개체에 있어서도, 후천적으로 F.VIII에 대해서 자기 항체를 발생시킬 수 있다. 일반적으로, F.VIII 인히비터 동종 항체 및 자기 항체의 대부분은 항F.VIII 중화 항체로서 기능하여, F.VIII 활성을 감소시키거나, 또는 소멸시킨다.
샘플 취득 방법
본 발명에 있어서, 혈액 유래 샘플은 바람직하게는 피험자로부터 채취된 혈액 유래 샘플이다. 이와 같은 혈액 유래 샘플은, F.VIII 대체 활성을 갖는 물질이 투여된 피험자로부터 취득할 수 있다. 피험자로서는, 체내의 어느 것인가의 부위에 출혈성의 증상을 수반하는 환자(출혈성 질환 환자)를 들 수 있다. 주된 출혈 부위로서는, 관절내, 근육내, 피하, 구강내, 두개내, 소화관, 비강내 등을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 출혈성 질환 환자로서는, 바람직하게는 F.VIII 및/또는 F.VIIIa의 활성의 저하 혹은 결손이 원인인 출혈성 질환 환자를 들 수 있다. F.VIII 및/또는 F.VIIIa의 활성의 저하 혹은 결손이 원인인 출혈성 질환 환자로서는, 출혈성의 증상을 갖는 환자로서, 선천적 혹은 후천적으로, F.VIII 및 F.VIIIa의 어느 한쪽 또는 양쪽의 활성이 저하 또는 결손된 환자를 예시할 수 있다. F.VIII, F.VIIIa의 활성의 저하로서는, 건상자(健常者)와 비교하여, 이들의 활성이 바람직하게는 40% 미만(예를 들어 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만), 보다 바람직하게는 10% 미만(예를 들어 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만), 더 바람직하게는 5% 미만(예를 들어 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만), 특히 바람직하게는 1% 미만인 환자를 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다.
보다 구체적으로는, 이와 같은 질환의 예로서, 혈우병(혈우병 A, 혈우병 B), 후천성 혈우병 및, 폰빌레브란트 인자(vWF)의 기능 이상 또는 결손에 기인하는 폰빌레브란트병으로부터 선택되는 질환을 들 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 혈액 유래 샘플에는, 혈청, 혈장, 또는 전혈이 포함된다. 본 발명에 있어서는, 혈장 샘플을 사용하는 것이 바람직하다. 피험자로부터의 혈액 유래 샘플의 취득 방법은 당업자에게 주지이다.
조성물 및 키트
본 발명의 중화 항체는, F.VIII의 반응성을 측정하는 방법에 필요한 버퍼, F.VIII의 반응성을 측정하기 위해서 통상 이용되는 물질 등을 포함하는 조성물을 구성할 수 있다. 또한 본 발명의 중화 항체는, F.VIII의 반응성을 측정하는 방법에 필요한 버퍼나 F.VIII의 반응성을 측정하기 위해서 통상 이용되는 물질 등의 각종의 시약류와 함께 미리 패키징하여 키트로서 공급할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 키트를 구성하는 중화 항체로서, 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 중화 항체 IDA0288, IDA0339 등을 예시할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 키트는, 이들 중화 항체 중 어느 한쪽을, 바람직하게는 양쪽을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 키트는, 버퍼 외에, F.VIII의 반응성을 측정하기 위해서 통상 이용되는 물질로서, 혈액 중의 F.VIII 활성이나 F.IX 활성이 정상적인 인간으로부터 단리된 혈장 샘플, F.VIII 대체 활성을 갖는 물질, F.VIII 활성 측정에 사용 가능한 것, F.VIII 인히비터 역가 측정에 사용 가능한 것 등을 포함할 수 있다. 또한 키트에 포함되는 각종의 시약은, 그 사용 태양에 따라서 분말상 혹은 액상으로 할 수 있다. 또한 이들을 적당한 용기에 수납하여, 적시에 사용할 수 있다.
본 발명의 항체를 사용한 방법을 이용하여, 예를 들어, F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 투여한 환자의 중증도를 진단할 수 있다. 본 발명의 항체를 사용한 방법을 이용하여 F.VIII의 반응성을 측정하고, 그 측정 결과에 기초하여, 환자의 중증도 및/또는 인히비터 역가를 진단·판정할 수 있다. 진단·판정 방법은 당업자에게 공지된 방법에 의해 행할 수 있다. 당업자이면, 당해 진단·판정에 기초하여 환자의 치료 방침을 결정할 수 있다. 본 발명은, 결정된 치료 방침에 따라, F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질의 투여량을 결정하는 공정, 및 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 투여하는 공정 등을 포함해도 된다.
본 발명의 항체를 사용한 방법을 이용하여, 예를 들어, F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질 및/또는 F.VIII 제제를 투여한 환자에 있어서의, 당해 F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질 및/또는 F.VIII 제제의 약리 활성을 모니터링할 수 있다. 모니터링은 당업자에게 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 항체를 포함하는 키트는, 예를 들어, F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질을 투여한 환자의 중증도를 진단하는 키트로서 이용할 수 있다. 본 발명의 항체를 포함하는 키트를 이용하여 F.VIII의 반응성을 측정하고, 그 측정 결과에 기초하여, 환자의 중증도 및/또는 인히비터 역가를 진단·판정할 수 있다. 진단·판정 방법은 당업자에게 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 항체를 포함하는 키트는, 예를 들어, F.VIII의 기능 대체 활성을 갖는 물질 및 F.VIII 제제를 투여한 환자에 있어서의 F.VIII 제제의 약리 활성을 모니터링하는 키트로서 이용할 수 있다. 모니터링은 당업자에게 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 항체를 사용한 방법 또는 본 발명의 항체를 포함하는 키트의 대상이 되는 환자는, 예를 들어, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 F.VIII 및/또는 F.VIIIa에 대한 인히비터가 출현하고 있는 혈우병 A의 환자이다.
본 명세서에 있어서 이용하는 경우, 「···를 포함하는(comprising)」이라는 표현에 의해 표시되는 태양은, 「본질적으로···로 이루어지는(essentially consisting of)」이라는 표현에 의해 표시되는 태양, 및 「···로 이루어지는(consisting of)」이라는 표현에 의해 표시되는 태양을 포함한다.
본 명세서에 있어서 명시적으로 인용되는 모든 특허 및 참고 문헌의 내용은 모두 본 명세서에 참조로서 원용된다.
본 발명은, 이하의 실시예에 의해 더욱 예시되지만, 하기의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
〔실시예 1〕 Emicizumab 및 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체에 대한 항체의 제작 및 가변 영역의 서열 결정 및 발현 벡터의 제작
QT15 F(ab＇)2 또는 JT13 F(ab＇)2를 당업자에게 공지된 방법에 의해 제작하고, 3마리의 뉴질랜드 화이트 래빗(기타야마 라베스)에게 4회 면역했다. 항F.IX 항체인 QT15 및 항F.X 항체인 JT13 항체의 상세는 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
최종 면역으로부터 1주간 후에 말초혈 단핵구 및 비세포를 회수했다. MACS로 QT15 Whole 항체 또는 JT13 Whole 항체에 결합하는 세포를 농축했다. 계속해서 PE 표지 항토끼 IgG 항체(Southern biotech) 및 QT15 Whole 항체 또는 JT13 Whole 항체를 이용하고 셀 소터(FACS aria III, BD)로 선별하여 배양했다. 그 B 세포 배양 상청 중의 분비 항체를 이용하여, QT15 Whole 항체 또는 JT13 Whole 항체의 어느 한쪽만의 가변 영역 및 Emicizumab의 가변 영역에 결합하고, 정상 영역에는 결합하지 않는 항체를 분비하는 B 세포를 선택했다. 선택한 B 세포로부터 RT-PCR로 얻어진 가변 영역의 서열은, 기지의 토끼 IgG의 정상 영역 서열(중쇄: IgG/서열 번호: 123, 경쇄: Igκ/서열 번호: 124)을 포함하는 발현 벡터에 삽입했다. 얻어진 플라스미드를 이용하여, 당업자 공지의 방법에 의해, 1) QT15 Whole 및 Emicizumab의 가변 영역에 결합하고, 정상 영역 및 JT13 Whole에는 결합하지 않는 항체(IDA0288이라고 명명), 2) JT13 Whole 및 Emicizumab의 가변 영역에 결합하고, 정상 영역 및 QT15 Whole에는 결합하지 않는 항체(IDA0339라고 명명)가 조제되었다. 또한, IDA0288, IDA0339를 코딩하는 영역의 염기 서열을 DNA 시퀀싱에 의해 동정했다.
IDA0288의 중쇄 가변 영역;
아미노산 서열: 서열 번호: 1
핵산 서열: 서열 번호: 5
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 12
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 13
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 14
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 15
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 16
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 17
IDA0288의 경쇄 가변 영역;
아미노산 서열: 서열 번호: 2
핵산 서열: 서열 번호: 6
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 18
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 19
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 20
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 21
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 22
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 23
IDA0339의 중쇄 가변 영역;
아미노산 서열: 서열 번호: 3
핵산 서열: 서열 번호: 7
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 24
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 25
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 26
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 27
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 28
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 29
IDA0339의 경쇄 가변 영역;
아미노산 서열: 서열 번호: 4
핵산 서열: 서열 번호: 8
CDR1 아미노산 서열: 서열 번호: 30
CDR2 아미노산 서열: 서열 번호: 31
CDR3 아미노산 서열: 서열 번호: 32
CDR1 핵산 서열: 서열 번호: 33
CDR2 핵산 서열: 서열 번호: 34
CDR3 핵산 서열: 서열 번호: 35
〔실시예 2〕 IDA0288 및 IDA0339 또는 rAQ8 및 rAJ540을 이용한 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체 중화하에서의 one-stage clotting assay의 실시
실시예 1에서 얻어진 제작한 발현 클론 플라스미드를 Expi293 세포에 도입하고, 대량 배양 및 ProA에 의한 정제를 행하여, IDA0288, IDA0339 항체를 제작했다.
IDA0288, IDA0339, WO2016/047656의 실시예에 기재된 rAQ8(중쇄 가변 영역: 서열 번호: 79, 경쇄 가변 영역: 서열 번호: 80) 및 rAJ540(중쇄 가변 영역: 서열 번호: 81, 경쇄 가변 영역: 서열 번호: 82)을 각각 300μg/mL가 되도록 TBS로 희석 후, IDA0288과 IDA0339 또는 rAQ8과 rAJ540을 등량씩 혼합하여 항항체액으로 했다.
또한 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체(Emicizumab, #1∼#6)를 통상적 방법에 의해 제작했다. 이들 항체의 아미노산 서열을 표 2-1 및 표 2-2에 정리했다. 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체(Emicizumab, #1∼#6)를 각각 F.VIII 결핍 혈장(Siemens)으로 12.5μg/mL가 되도록 단계 희석하여, 항체액으로 했다. 항항체액 120μL와 항체액 30μL를 표 3의 조합으로 혼합하여, 측정용 샘플 용액으로 하고, 실온에서 5분간 정치했다.
측정용 샘플 용액 50μL 및 트롬보체크 APTT-SLA(시스멕스) 50μL를 혼합하고, 37℃에서 190초간 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 0.02M 염화 칼슘액(시스멕스) 50μL를 첨가하여 응고를 개시하고, CS-2000i(시스멕스)로 응고 시간을 측정했다. 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체 및 측정용 샘플의 조합의 상세는 이하의 표 3에 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00002
[표 2-2]
Figure pct00003
[표 2-3]
Figure pct00004
Figure pct00005
결과
2회 측정하여 응고 시간의 평균을 산출한 결과를 도 1에 나타냈다. 항항체액을 첨가하지 않았던 군에서는, 각각의 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체에 의해 응고 시간이 단축되었다. 항항체 IDA0288/IDA0339를 첨가한 군에서는, #1 및 #2에서 부분적으로 응고 시간이 단축되었지만, Emicizumab 및 그 외의 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체 첨가에 의한 응고 시간은 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체 무첨가군과 마찬가지로, Emicizumab 및 다른 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체의 활성을 완전히 중화함이 나타났다. 한편, 항항체 rAQ8/rAJ540을 첨가한 군에서는, Emicizumab 첨가에 의한 응고 시간은 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체 무첨가군과 마찬가지였지만, 다른 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체 첨가에 의한 응고 시간은 부분적으로 단축되어, 다른 항F.IXa/F.X 이중 특이성 항체의 활성은 완전히 중화되지 않았다.
본 발명에 의해, F.VIII 기능 대체 활성을 갖는 이중 특이성 항체의 존재하에 있어서, F.VIII의 반응성을 측정하는 방법, 예를 들어 F.VIII 활성, F.VIII 인히비터 역가를 측정하는 방법에 사용하는 항체가 제공되었다. 본 발명의 항체를 사용한 방법에 의해, 당해 이중 특이성 항체에 의한 혈우병 등의 출혈성 질환의 치료에 있어서, 환자의 F.VIII의 반응성을 정확하게 측정할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA <120> Antibody neutralizing substances substituting for function of Blood Coagulation Factor VIII <130> C1-A2009P <150> JP 2020-089570 <151> 2020-05-22 <160> 182 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1 Arg Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Trp Val Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Cys Ile Asp Thr Gly Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Ser Trp 50 55 60 Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr 65 70 75 80 Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Val Val Ala His Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 2 Ala Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val 1 5 10 15 Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Arg 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Asp Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ala Leu Glu 65 70 75 80 Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser 85 90 95 Thr Tyr Gly Val Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys 100 105 110 <210> 3 <211> 118 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 3 Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp 20 25 30 Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly 35 40 45 Tyr Ile Thr Val Asn Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Gln 85 90 95 Tyr Ile Asn Asn Gly Gly Ala Glu Phe Asn Ile Trp Gly Pro Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 4 <211> 110 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 4 Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Phe Val Glu Ala Ala Val Gly 1 5 10 15 Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 65 70 75 80 Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Tyr Gly Asp 85 90 95 Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 354 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 5 cgggagcaac tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60 acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcagctact gggtgtgctg ggtccgccag 120 gctccaggga aggggctgga gtggatcgga tgcattgata ctggtagtgg taacactgcc 180 tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaga cctcgtcgac cacggtgact 240 ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggttat 300 gttgttgctc actttaactt gtggggccca ggcaccctgg tcaccgtctc ctcc 354 <210> 6 <211> 333 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 6 gccgatgttg tgatgaccca gactccagcc tccgtgtctg aacctgtggg aggcacagtc 60 accatcaagt gccaggccag tgaggacatt gaaaggtatt tagcctggta tcagcagaaa 120 ccagggcagc ctcccaagct cctgatcgat gatgcatccg atctggcatc tggggtccca 180 tcgcggttca aaggcagtgg atctgggaca gaatacactc tcaccatcag cgccctggag 240 tgtgccgatg ctgccactta ctactgtcaa agctattatg ctattagtac ttatggtgtt 300 gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaa 333 <210> 7 <211> 354 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 7 cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60 tgcacagtct ctggattctc cctcagcagc tacgacatga gctgggtccg ccaggctcca 120 ggaaaggggc tggagtacat cggatacatt actgttaatg gtgtcacata ctacgcgaac 180 tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatctcc 240 agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatcaata tattaataat 300 ggtggtgctg aatttaacat ctggggccca ggcaccctgg tcaccgtctc ctcc 354 <210> 8 <211> 330 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 8 gcctatgata tgacccagac tccatccttc gtggaggcag ctgtgggagg cacagtcacc 60 atcaagtgcc aggccagtga gagcattagc agttggttat cctggtatca gcagaaacca 120 gggcagcctc ccaagctcct gatctaccag gcatccactt tggcatctgg ggtctcatcg 180 cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240 gccgatgctg ccacttacta ttgtcaacag ggttatagtt atggtgatgt tgataatgct 300 ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330 <210> 9 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln 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tggtgctgaa tttaacatc 39 <210> 30 <211> 11 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 30 Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ser 1 5 10 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 31 Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 32 Gln Gln Gly Tyr Ser Tyr Gly Asp Val Asp Asn Ala 1 5 10 <210> 33 <211> 33 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 33 caggccagtg agagcattag cagttggtta tcc 33 <210> 34 <211> 21 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 34 caggcatcca ctttggcatc t 21 <210> 35 <211> 36 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 35 caacagggtt atagttatgg tgatgttgat aatgct 36 <210> 36 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 36 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala 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artificially synthesized sequence <400> 59 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Glu Gly Gly Trp Ile Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 60 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 60 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Arg Arg Glu 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe 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<213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 67 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn 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Ala Arg Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn His Ile Gly Asp Lys His Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val 100 105 <210> 71 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 71 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 85 90 95 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 75 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Val Trp Gly Glu Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 76 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 76 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val 100 105 <210> 77 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 77 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gln Asn 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Val Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Leu Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 78 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 78 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val 100 105 <210> 79 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AQ8 VH <400> 79 Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Ala Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 83 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Asp Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 84 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 84 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Asp Ala Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser 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Oryctolagus cuniculus <400> 124 Gly Asp Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp 1 5 10 15 Gln Val Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr 20 25 30 Phe Pro Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr 35 40 45 Thr Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr 50 55 60 Tyr Asn Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser 65 70 75 80 His Lys Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val 85 90 95 Gln Ser Phe Asn Arg Gly Asp Cys 100 <210> 125 <211> 969 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 125 gggcaaccta aggctccatc agtcttccca ctggccccct gctgcgggga cacacccagc 60 tccacggtga ccctgggctg cctggtcaaa ggctacctcc cggagccagt gaccgtgacc 120 tggaactcgg gcaccctcac caatggggta cgcaccttcc cgtccgtccg gcagtcctca 180 ggcctctact cgctgagcag cgtggtgagc gtgacctcaa gcagccagcc cgtcacctgc 240 aacgtggccc acccagccac caacaccaaa gtggacaaga ccgttgcacc ctcgacatgc 300 agcaagccca cgtgcccacc ccctgaactc ctggggggac cgtctgtctt catcttcccc 360 ccaaaaccca aggacaccct catgatctca cgcacccccg aggtcacatg cgtggtggtg 420 gacgtgagcc aggatgaccc cgaggtgcag ttcacatggt acataaacaa cgagcaggtg 480 cgcaccgccc ggccgccgct acgggagcag cagttcaaca gcacgatccg cgtggtcagc 540 accctcccca tcacgcacca ggactggctg aggggcaagg agttcaagtg caaagtccac 600 aacaaggcac tcccggcccc catcgagaaa accatctcca aagccagagg gcagcccctg 660 gagccgaagg tctacaccat gggccctccc cgggaggagc tgagcagcag gtcggtcagc 720 ctgacctgca tgatcaacgg cttctaccct tccgacatct cggtggagtg ggagaagaac 780 gggaaggcag aggacaacta caagaccacg ccggccgtgc tggacagcga cggctcctac 840 ttcctctaca acaagctctc agtgcccacg agtgagtggc agcggggcga cgtcttcacc 900 tgctccgtga tgcacgaggc cttgcacaac cactacacgc agaagtccat ctcccgctct 960 ccgggtaaa 969 <210> 126 <211> 312 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 126 ggtgatccag ttgcacctac tgtcctcatc ttcccaccag ctgctgatca ggtggcaact 60 ggaacagtca ccatcgtgtg tgtggcgaat aaatactttc ccgatgtcac cgtcacctgg 120 gaggtggatg gcaccaccca aacaactggc atcgagaaca gtaaaacacc gcagaattct 180 gcagattgta cctacaacct cagcagcact ctgacactga ccagcacaca gtacaacagc 240 cacaaagagt acacctgcaa ggtgacccag ggcacgacct cagtcgtcca gagcttcaat 300 aggggtgact gt 312 <210> 127 <211> 323 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 127 Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly 1 5 10 15 Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 20 25 30 Leu Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn 35 40 45 Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Ser Val Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys 65 70 75 80 Asn Val Ala His Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Ala 85 90 95 Pro Ser Thr Cys Ser Lys Pro Thr Cys Pro Pro Pro Glu Leu Leu Gly 100 105 110 Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 115 120 125 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln 130 135 140 Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Thr Trp Tyr Ile Asn Asn Glu Gln Val 145 150 155 160 Arg Thr Ala Arg Pro Pro 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ttgcacctac tgtcctcatc 360 ttcccaccag ctgctgatca ggtggcaact ggaacagtca ccatcgtgtg tgtggcgaat 420 aaatactttc ccgatgtcac cgtcacctgg gaggtggatg gcaccaccca aacaactggc 480 atcgagaaca gtaaaacacc gcagaattct gcagattgta cctacaacct cagcagcact 540 ctgacactga ccagcacaca gtacaacagc cacaaagagt acacctgcaa ggtgacccag 600 ggcacgacct cagtcgtcca gagcttcaat aggggtgact gttag 645 <210> 139 <211> 325 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 139 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Lys Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe 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105 110 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala 115 120 125 Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140 Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val 145 150 155 160 Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175 Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190 Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 174 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 174 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Thr Gly Asn His Ile Ser Asp Lys His Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Gln Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Asp Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala 115 120 125 Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140 Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val 145 150 155 160 Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175 Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190 Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 175 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 175 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Arg Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Ser Gln Lys Gln Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ala Val Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn 115 120 125 Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val 130 135 140 Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu 145 150 155 160 Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser 165 170 175 Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser 180 185 190 Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro 195 200 205 Thr Glu Cys Ser 210 <210> 176 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 176 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala 115 120 125 Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140 Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val 145 150 155 160 Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175 Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190 Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 177 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 177 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Gly Ser Arg Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ala Ser Asp Ala Val Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn 115 120 125 Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val 130 135 140 Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu 145 150 155 160 Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser 165 170 175 Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser 180 185 190 Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro 195 200 205 Thr Glu Cys Ser 210 <210> 178 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 178 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Val Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala 115 120 125 Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140 Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val 145 150 155 160 Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175 Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190 Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 179 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 179 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala 115 120 125 Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140 Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val 145 150 155 160 Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175 Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190 Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 180 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 180 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala 115 120 125 Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140 Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val 145 150 155 160 Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175 Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190 Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 181 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 181 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Asn Gln Ile Gly Glu Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ala Ser Asp Ala Val Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn 115 120 125 Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val 130 135 140 Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu 145 150 155 160 Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser 165 170 175 Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser 180 185 190 Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro 195 200 205 Thr Glu Cys Ser 210 <210> 182 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> An artificially synthesized sequence <400> 182 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Glu Gly Glu Gln Ile Gly Ser Lys Glu Val 20 25 30 His Trp Tyr His Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Phe 35 40 45 Arg Asp Ala Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Leu Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Tyr Thr 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Val Gly Gln Pro Lys Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala 115 120 125 Asn Lys Ala Lys Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140 Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val 145 150 155 160 Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175 Ser Tyr Leu Lys Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190 Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala 195 200 205 Pro Thr Glu Cys Ser 210

Claims (16)

  1. 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 중화하는 항체로서, 상기 이중 특이성 항체가 이하의 (a)∼(t)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 중화 항체:
    (a) 서열 번호: 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 88에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (b) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 100에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (c) 서열 번호: 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 90에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (d) 서열 번호: 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 91에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (e) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 102에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (f) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 103에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 114에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (g) 서열 번호: 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (h) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 92에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (i) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 93에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 101에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 112에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (j) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 93에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (k) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (l) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 116에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (m) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 104에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (n) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 105에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 116에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (o) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 96에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (p) 서열 번호: 86에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 97에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 118에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (q) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (r) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 98에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 108에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체;
    (s) 서열 번호: 87에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 96에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 120에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체; 및
    (t) 서열 번호: 122에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 가변 영역, 서열 번호: 99에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 가변 영역, 서열 번호: 110에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 121에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 이중 특이성 항체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 이중 특이성 항체가,
    (1) 서열 번호: 139에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄 정상 영역 및 서열 번호: 140에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄 정상 영역, 및
    (2) 서열 번호: 141에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄 정상 영역 및 서열 번호: 142에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄 정상 영역
    을 추가로 포함하는, 중화 항체.
  3. 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 중화하는 항체로서, 상기 이중 특이성 항체가 이하의 (a)∼(t)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 중화 항체:
    (a) 서열 번호: 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 149에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (b) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 161에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 172에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (c) 서열 번호: 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 151에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (d) 서열 번호: 145에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 152에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (e) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 163에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 174에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (f) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 164에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 175에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (g) 서열 번호: 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 150에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (h) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 153에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (i) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 162에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 173에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (j) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 154에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (k) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 155에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (l) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 155에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 177에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (m) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 156에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 165에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 176에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (n) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 156에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 166에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 177에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (o) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 157에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 167에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 178에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (p) 서열 번호: 146에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 158에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 168에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 179에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (q) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 159에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 167에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 178에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (r) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 159에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 169에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 180에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체;
    (s) 서열 번호: 147에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 157에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 170에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 181에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체; 및
    (t) 서열 번호: 148에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 중쇄, 서열 번호: 160에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 경쇄, 서열 번호: 171에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 중쇄, 및 서열 번호: 182에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 경쇄를 포함하는 이중 특이성 항체.
  4. 서열 번호: 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
  5. 서열 번호: 131에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 및 서열 번호: 132에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
  6. 서열 번호: 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
  7. 서열 번호: 135에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 및 서열 번호: 136에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함하는 항체, 또는 당해 항체가 결합하는 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합하거나, 혹은 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나에 기재된 항체를 코딩하는 핵산.
  9. 제 8 항에 기재된 핵산이 삽입된 벡터.
  10. 제 8 항에 기재된 핵산 또는 제 9 항에 기재된 벡터를 포함하는 세포.
  11. 제 10 항에 기재된 세포를 배양하는 공정을 포함하는, 항체를 제조하는 방법.
  12. 제 4 항에 기재된 항체 및/또는 제 6 항에 기재된 항체를 포함하는 조성물.
  13. 제 5 항에 기재된 항체 및/또는 제 7 항에 기재된 항체를 포함하는 조성물.
  14. 응고 제VIII 인자의 반응성을 측정하는 방법으로서, 이하의 (1)과 (2)를 접촉시키는 공정을 포함하는 방법:
    (1) 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 포함하는 혈액 유래 샘플;
    (2) 제 4 항 또는 제 5 항에 기재된 항체 및/또는 제 6 항 또는 제 7 항에 기재된 항체.
  15. 응고 제VIII 인자의 반응성을 측정하는 방법으로서, 이하의 (1)과 (2)를 접촉시키는 공정을 포함하는 방법:
    (1) 응고 제IX 인자 및/또는 활성화 응고 제IX 인자 및 응고 제X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 결합하는 이중 특이성 항체를 포함하는 혈액 유래 샘플;
    (2) 제 12 항 또는 제 13 항에 기재된 조성물.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 기재된 조성물을 포함하는, 제 15 항에 기재된 방법에 사용하기 위한 키트.
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