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KR20230004810A - 펩티딜아르기닌 데이미나아제의 마크로시클릭 저해제 - Google Patents

펩티딜아르기닌 데이미나아제의 마크로시클릭 저해제 Download PDF

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KR20230004810A
KR20230004810A KR1020227041633A KR20227041633A KR20230004810A KR 20230004810 A KR20230004810 A KR 20230004810A KR 1020227041633 A KR1020227041633 A KR 1020227041633A KR 20227041633 A KR20227041633 A KR 20227041633A KR 20230004810 A KR20230004810 A KR 20230004810A
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KR1020227041633A
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English (en)
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에다 와이. 카날레스
웽 케이. 창
로랑 피. 드비엥
페트르 얀사
제니퍼 에이. 로이어-드류
루이스루벤 피. 마티네즈
스테판 페로
게리 비. 필립스
현-정 편
롤랜드 디. 사이토
마이클 에스. 산기
아담 제이. 슈리어
마리나 이. 샤츠키흐
제임스 지. 테일러
제니퍼 에이. 트라이버그
조슈아 제이. 반 벨두이젠
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 개시내용은 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)과 같은 펩티딜아르기닌 데이미나아제(PAD)와 관련된 질환의 치료적 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체, 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

펩티딜아르기닌 데이미나아제의 마크로시클릭 저해제
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 4월 30일자 출원된 미국 임시 출원 제63/018,411호 및 2020년 12월 22일자 출원된 미국 임시 출원 제63/129,430호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 모두 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자문서로 제출된 서열목록을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 인용된다. 2021년 4월 5일자 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 1304-WO-PCT_SL.txt이고, 크기는 785 바이트이다.
기술분야
본 개시내용은 펩티딜아르기닌 데이미나아제(PAD: peptidylarginine deiminase)와 관련된 질환의 치료적 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체, 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
펩티딜아르기닌 데이미나아제는 펩티딜 아르기닌의 펩티딜 시트룰린으로의 번역 후 변형을 촉진시킨다. 인간 동종효소 간 아미노산 서열 동일성이 45% 내지 58%이고 각각의 척추동물 이종상동유전자(orthologue)에 걸쳐 적어도 70% 동일성을 갖는 5가지 공지된 PAD 동종효소가 존재한다. PAD는 다양한 조직 분포, 상이한 추정 생리학적 기능 및 다양한 질환 상태와의 보고된 연관성을 갖는다. PAD6은 유일한 촉매적으로 불활성인 PAD로 여겨지며, 주로 난모세포, 난소 및 초기 배아에서 발현되고; 난모세포 세포골격 시트 형성 및 여성 가임력에 관여하는 것으로 제안된다. PAD1 및 PAD3은 표피 및 모낭에서 발현되며, 표피 조직의 각질화, 모발 성장 및 각질층의 유지에 관여하는 것으로 제안된다. PAD2는 보다 광범위하게 발현되며, 뇌, 척수, 골격근, 뇌하수체, 비장, 호중구 및 대식세포를 포함하는 다수의 조직 및 세포 유형에서 발견될 수 있다. 이는 CNS의 가소성, 전사 조절, 케모카인 신호전달 및 여성 생식에 관여하는 것으로 제안된다. PAD4의 발현은 골수 계통의 세포, 특히 호중구, 호산구 및 단핵구/대식세포에 제한된다. PAD4는 전사 조절, 세포 주기, 세포자멸사, 호중구 세포외 트랩(NET: neutrophil extracellular trap) 형성 및 종양형성을 포함하는 다양한 기능에 관여하는 것으로 가정된다. 따라서, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 항인지질 항체 증후군, 소혈관 혈관염, 대장염, 혈전증, 죽상동맥경화증, 패혈증, 당뇨병 및 특정 유형의 암을 포함하는 시트룰린화 및 NETosis의 병리학적 결과와 연관된 질환의 치료에서 치료 잠재성을 갖는 PAD의 저해제가 필요하다.
펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)을 저해하기 위한 마크로시클릭(macrocyclic) 화합물이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
(I)
[식 중,
X1 및 X2는 C 또는 N이고;
X3은 N-R3 또는 C-R3이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개는 C이며; 여기서 각각의 점선은 X1, X2 및 X3 각각의 원자가 요건을 충족시키기 위한 선택적 결합을 나타내고;
X4는 N 또는 C-R2이고;
X5는 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
R1은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R2는 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
X3이 N-R3인 경우, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
X3이 C-R3인 경우, R3은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이거나; 또는
R2가 -C1-8 알킬, -OR12 또는 -N(R12)2이고, R3이 C1-8 알킬인 경우, R2 및 R3은 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R7은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R8)-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -N(R8)C(O)O-, -OC(O)O-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2N(R8)-, -N(R8)C(N-CN)-, -S(O)(NR8)- 또는 -S(O)(NR8)N(R8)-이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
R11은 수소, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C3-8 시클로알킬, 또는 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; 또는
R10 및 R11은 함께 취해져 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -N(R9)3 +, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)S(O)2(R9), -NR9S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2O(R9), -NS(O)(R9)2, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)N(R9)2, -Si(R9)3, -SR9, -S(O)R9, -SF5, -S(O)(NR9)R9, -S(NR9)(NR9)R9, -S(O)(NR9)N(R9)2, -S(O)(NCN)R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R9)2, -C(O)N(R9)S(O)2R9 또는 -S(O)2N(R9)C(O)R9이며, 여기서 Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -NR13S(O)2N(R13)2, -NR13S(O)2O(R13), -NS(O)(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -Si(R13)3, -SR13, -S(O)R13, -SF5, -S(O)(NR13)R13, -S(NR13)(NR13)R13, -S(O)(NR13)N(R13)2, -S(O)(NCN)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -C(O)N(R13)S(O)2R13 또는 -S(O)2N(R13)C(O)R13이고;
Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 옥소, 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)-N(R13)2 및 -S-R13에서 선택되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -OC(O)(C1-9 알킬), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알키닐), -OC(O)(C3-15 시클로알킬), -OC(O)(C1-8 할로알킬), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 Z1b의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환됨].
표 1 및 표 1A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 또한 본원에 제공된다.
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체의 유효량을, 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)을 저해하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)을 저해하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 림프구성 백혈병, 강직성 척추염, 암, 만성 림프구성 백혈병, 대장염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 추가 치료제 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 류마티스 관절염의 치료에 적합한 적어도 1종의 추가 치료제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 류마티스 관절염, 또는 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에서 상기 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 류마티스 관절염, 또는 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다.
2개의 문자 또는 기호 사이의 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤에 있는 대시는 편의상 나타내는 것이며; 화학기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않는 한 하나 이상의 대시를 포함하거나 포함하지 않는 형태로 도시될 수 있다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 작성되거나 명명되는 순서에 의해 방향성이 표시되거나 암시되지 않는다.
하기 제시되는 바와 같은 화학기 상의 물결선, 예를 들어
Figure pct00002
은 부착점을 나타내며, 즉, 해당 기가 또 다른 기재된 기에 연결되는 끊어진 결합을 나타낸다.
접두사 "Cu-v"는, 후속되는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은, 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원의 값 또는 매개변수의 "약"에 대한 언급은, 해당 값 또는 매개변수 자체에 대한 구현예를 포함(및 설명)한다. 특정 구현예에서, "약"이라는 용어는 표시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 구현예에서, "약"이라는 용어는 표시된 양 ± 5%를 포함한다. 다른 특정 구현예에서, "약"이라는 용어는 표시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, "약 X"라는 용어는 "X"에 대한 설명을 포함한다. 또한, 단수 형태의 표현은, 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다. 따라서, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 당업자에게 공지된 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10 알킬), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬), 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 탄소수를 갖는 모든 위치이성질체가 포함될 수 있으며; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소에서 유도된 임의의 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐기는 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-12 알케닐), 2개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C2-10 알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는다. 알케닐기의 예에는, 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소에서 유도된 임의의 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐기는 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-12 알키닐), 2개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C2-10 알키닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는다. "알키닐"이라는 용어는 또한 1개의 삼중결합 및 1개의 이중결합을 갖는 기를 포함한다. 알키닐기의 예에는, 비제한적으로, 에티닐(-C≡C-), 프로파르길(-CH2C≡C-), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, 단일 전체 탄소 방향족 고리, 또는 고리 중 적어도 하나가 방향족인 다중 축합 전체 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 아릴기는 6개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자(즉, C6-14 아릴), 6개 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴은 또한 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 다른 고리가 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는(즉, 카르보사이클) 탄소 원자 약 9개 내지 20개의 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이러한 다중 축합 고리계는 다중 축합 고리계의 임의의 카르보사이클 부분에서 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 옥소기로 선택적으로 치환된다. 하지만, 아릴은 어떠한 방식으로든 하기 정의되는 헤테로아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 생성되는 고리계는 헤테로아릴이다. 특정 원자 범위의 구성원을 갖는 아릴(예를 들어, C6-10 아릴)이 언급될 때, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 원자 범위라는 것을 또한 이해해야 한다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴기에는, 비제한적으로, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 나프탈렌, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌 등에서 유도된 기들이 포함된다. 아릴기의 비제한적인 예에는, 비제한적으로, 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등이 포함된다.
"시클로알킬"이라는 용어는, 3개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 시클로알킬), 3개 내지 14개의 고리 탄소 원자(즉, C3-14 시클로알킬), 3개 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 시클로알킬), 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 시클로알킬), 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 전체 탄소 고리를 지칭한다. 본원에 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 이중결합을 갖는 비방향족 카르보시클릭(부분 포화 시클릭 알킬) 기를 지칭한다. 따라서, 시클로알킬은 바이시클릭 카르보사이클(예를 들어, 약 6개 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클, 예컨대 바이시클로[3.1.0]헥산, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로[1.1.1]펜탄), 및 폴리시클릭 카르보사이클(예를 들어, 최대 약 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 카르보사이클)과 같은 멀티시클릭 카르보사이클을 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리들은, 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 융합, 스피로 및 브릿지 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적인 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 스피로[3.3]헵탄 및 1-시클로헥스-3-에닐이 포함된다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 이의 예에는, 비제한적으로, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등뿐 아니라, 모든 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 퍼플루오로알킬과 같은 알킬기가 포함된다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 결합된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로원자에는, 비제한적으로, N, P, O, S 등이 포함된다. 헤테로원자 기에는, 비제한적으로, -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- 등이 포함되며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 헤테로알킬기에는, 비제한적으로, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH 등이 포함되며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자; 및 1개 내지 3개의 헤테로원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼 방향족 기를 지칭한다. 상기 용어는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 융합 고리가 완전히 또는 부분적으로 불포화된 융합 고리계를 포함한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3개 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자, 1개 내지 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예에는, 비제한적으로, 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등에서 유도된 기들이 포함된다.
"헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 시클릭 알킬기를 지칭한다. "헤테로시클릴"이라는 용어는, 헤테로시클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중결합을 갖는 헤테로시클릴기), 브릿지된 헤테로시클릴기, 융합된 헤테로시클릴기 및 스피로 헤테로시클릴기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합된 것, 브릿지된 것 또는 스피로일 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는, 부착에 관계없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음), 헤테로시클릴로 간주된다. 나아가, 헤테로시클릴이라는 용어는, 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2개 내지 20개의 고리 탄소 원자, 2개 내지 12개의 고리 탄소 원자, 2개 내지 10개의 고리 탄소 원자, 2개 내지 8개의 고리 탄소 원자, 3개 내지 12개의 고리 탄소 원자, 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자, 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자; 및 질소, 황 또는 산소에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 옥소 및/또는 티옥소 기를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴기의 예에는, 비제한적으로, 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등에서 유도된 기들이 포함된다. 헤테로사이클은, 예를 들어 아자 또는 옥소-스피로헵탄과 같은 스피로사이클을 포함한다. 본원에 사용된 "브릿지된 헤테로시클릴"이라는 용어는, 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 4원 내지 10원 시클릭 모이어티를 갖는 헤테로시클릴의 2개의 인접하지 않은 원자에 연결된 4원 내지 10원 시클릭 모이어티를 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 브릿지된 헤테로시클릴은 바이시클릭 및 트리시클릭 고리계를 포함한다. 브릿지된 헤테로시클릴의 비제한적인 예에는, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일이 포함된다. 본원에 사용된 "스피로 헤테로시클릴"이라는 용어는 또한 3원 내지 10원 헤테로시클릴이 하나 이상의 추가 고리를 갖고, 여기서 하나 이상의 추가 고리는 3원 내지 10원 시클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴이고, 하나 이상의 추가 고리의 하나의 원자는 또한 3원 내지 10원 헤테로시클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로 헤테로시클릴 고리의 예에는, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이 포함된다. 융합된 헤테로시클릴 고리의 예에는, 비제한적으로, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐이 포함되며, 여기서 헤테로시클릴은 융합된 계의 고리 중 어느 하나를 통해 결합될 수 있다. 추가 예에는, 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론(예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등이 포함된다. 헤테로사이클의 추가 예에는, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄, 옥타히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진, 헥사히드로피리다진, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사-7,9-디아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 6-옥사-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 및 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐이 포함되며, 예를 들어 여기서 헤테로시클릴은 융합된 계의 고리 중 어느 하나를 통해 결합될 수 있다.
본원에 사용된 "마크로시클릭 고리"라는 용어는, 단일 모노시클릭 고리 내에 적어도 11개의 고리 원자를 갖는 고리를 지칭한다. 마크로시클릭 고리는, 비제한적으로, 브릿지된, 융합된 및 스피로 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있으나, 단, 고리계는 적어도 11개의 고리 원자를 갖는 적어도 하나의 모노시클릭 고리를 포함해야 한다. 마크로시클릭 고리 내 구성원 또는 원자의 수는 마크로사이클 둘레의 최단 경로에 있는 총 고리 구성원을 계수하는 방식으로 결정된다. 특정 구현예에서, 마크로시클릭 고리는 12원 내지 20원 고리, 12원 내지 19원 고리, 13원 내지 19원 고리, 12원 내지 18원 고리, 12원 내지 16원 고리, 14원 내지 20원 고리, 14원 내지 19원 고리, 14원 내지 18원 고리, 14원 내지 16원 고리, 20원 고리, 19원 고리, 18원 고리, 17원 고리, 16원 고리, 15원 고리, 14원 고리, 13원 고리 또는 12원 고리이다. 14원 마크로시클릭 고리의 예에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
Figure pct00003
.
12원 마크로시클릭 고리의 예에는, 예를 들어 하기가 포함된다:
Figure pct00004
.
"브릿지된"은 고리 상의 인접하지 않은 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 기, 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합체를 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만틸이 브릿지된 고리계의 예이다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예에는, 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸디옥솔란 및 4-벤질-4-메틸피페리딘이 포함되며, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은, 각각, 스피로 치환기이다. 동일한 원자에 결합된 치환기들이 함께 연결되는 경우(예를 들어, 2개의 Z8기가 함께 연결됨), 이들은 동일한 부착점에서 취해져 스피로 고리를 형성할 수 있다.
"융합된"이라는 용어는, 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"옥소"는 =O 또는 --O-를 지칭한다. "히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환적으로 사용되며, -OH를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환 가능하다.
화학기들의 조합이 사용될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 인식될 것이라고 이해된다. 예를 들어, "히드록시알킬" 기는 알킬기에 부착된 히드록실기를 지칭한다. 다수의 이러한 조합이 용이하게 구상될 수 있다. 본원에 사용된 치환기 조합의 추가 예에는, C1-6 알킬아미노카르보닐(예를 들어, CH3CH2NHC(O)-), C1-6 알콕시카르보닐(예를 들어, CH3-O-C(O)-), 5원 내지 7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬(예를 들어, 피페라지닐-CH2-), C1-6 알킬설포닐-5원 내지 7원 헤테로시클릴(예를 들어, CH3S(O)2-모르폴리닐-), 5원 내지 7원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시, 5원 내지 7원 헤테로시클릴옥시, (4원 내지 7원 헤테로시클릴)-4원 내지 7원 헤테로시클릴(예를 들어, 옥세타닐-피롤리디닐-), C3-6 시클로알킬아미노카르보닐(예를 들어, 시클로프로필-NH-C(O)-), 5원 내지 7원 헤테로시클릴-C2-6 알키닐(예를 들어, N-피페라지닐-CH2C≡CCH2-) 및 C6-10 아릴아미노카르보닐(예를 들어, 페닐-NH-C(O)-)이 포함된다.
통상적으로 사용되는 특정한 대안적인 화학명이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한, 각각, "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 접미사 "엔"은 종종 다른 기에 대한 2개의 단일 결합 부착점을 갖는 기를 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 메틸렌은 -CH2-를 지칭한다. 유사하게, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 다른 기에 대한 2개의 단일 결합 부착점을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기를 지칭한다. 또한, 명시적으로 달리 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로 본원에서 언급되는 경우, 마지막에 언급된 기는 해당 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 원자를 함유한다.
본원에 기재된 화합물은 이성질체, 입체이성질체 등을 포함한다. 본원에 사용된 "이성질체"라는 용어는, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 입체배치가 상이한 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 "입체이성질체"라는 용어는 또한, 본원에 개시된 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 입체배치 중 임의의 것을 지칭하며, 이는 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있다고 이해된다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
"거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다.
상기 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 입체중심을 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 입체화학이 알려지지 않은 분리된 화합물은 소듐 D선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(우회전성 또는 좌회전성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서, (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하여 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물이 이중결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 입체배치일 수 있다. 화합물이 이중치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스 입체배치를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 도시된 화합물이 특정 입체화학으로 표시되는 경우, 당업자는, 이러한 화합물이 동일한 구조를 공유하지만 상이한 입체화학을 갖는 일부 검출 가능하거나 검출 가능하지 않는 수준의 화합물을 함유할 수 있다는 것을 이해한다.
"IC95" 또는 "EC95"는 최대 목적하는 효과의 95%를 달성하는 데 필요한 저해 농도를 지칭하며, 여기서 목적하는 효과는 본원에서 다수의 경우 PAD4 효소의 저해이다.
"IC50" 또는 "EC50"은 최대 목적하는 효과의 50%를 달성하는 데 필요한 저해 농도를 지칭하며, 여기서 목적하는 효과는 본원에서 다수의 경우 PAD4 효소의 저해이다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 재료를 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"에는, 비제한적으로, 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에서 인간 또는 가축에 사용할 수 있는 것으로 승인한 임의의 아쥬반트, 담체, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤화제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제가 포함된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는(또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 이용하여 형성되거나; 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된 산 부가 염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위하는 경우에 형성되는 염이 포함된다. 이러한 정의에는 암모늄, 및 치환된 또는 4차화된 암모늄 염이 또한 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 대표적인 비제한적인 목록은, 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)] 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005)]의 p. 732, 표 38-5에서 확인할 수 있으며, 상기 문헌은 모두 본원에 참조로 인용된다.
본원에 개시된 화합물은 이의 동위원소 표지된 형태, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 및 염을 포함한다.
탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D로 대체될 수 있는 화합물(여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수임)이 또한 제공된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있기 때문에, 포유동물에게 투여될 때 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)] 참조. 이러한 화합물은, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하는 방식으로 당업계에 널리 공지된 수단을 통해 합성된다.
화학식 (I) 또는 본원에 개시된 임의의 화학식을 포함하는 본원에 제공된 임의의 화학식 또는 구조는, 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상(예를 들어, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 5개)의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 동위원소로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 비제한적으로, 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소가 포함된다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은, 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 이미지화 기술에서, 또는 환자의 치료에서 유용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 이러한 동위원소 표지된 유사체는 또한 동일한 화합물의 표지되지 않은 형태에 비해 개선된 약동학 및/또는 약력학 특성을 제공할 수 있기 때문에 본원에 개시된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본원의 화합물의 이러한 동위원소 표지된 형태 또는 유사체는 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 당업자는 본원에 개시된 화합물의 동위원소 또는 방사성표지된 유사체에 도달하도록 화합물 또는 화합물의 양태를 동위원소 표지하는 절차에 따라 이러한 동위원소 표지된 형태를 제조하고 사용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 전구약물을 제공한다. "전구약물"은 약제학 분야에서 인체에 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체로 정의된다.
화합물
펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)의 저해제로 기능하는 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 선택적으로 1종 이상의 추가 작용제 또는 요법과 조합으로 이러한 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 기 또는 변수가 하나 초과로 존재하는 본원에 논의된 모든 구현예에서, 기 또는 변수는 독립적으로 하기 목록에서 선택되는 것으로 의도된다. 화합물에 대한 모든 구현예는 또한 이의 임의의 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물, 동위원소 표지된 형태, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체를 포함한다. 나아가, 본원에 개시된 화합물의 마크로사이클 모이어티가 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)의 저해제로서 증강된 효능을 부여하는 것으로 고려된다.
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00005
(I)
[식 중,
X1 및 X2는 C 또는 N이고;
X3은 N-R3 또는 C-R3이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개는 C이며; 여기서 각각의 점선은 X1, X2 및 X3 각각의 원자가 요건을 충족시키기 위한 선택적 결합을 나타내고;
X4는 N 또는 C-R2이고;
X5는 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
R1은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R2는 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
X3이 N-R3인 경우, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
X3이 C-R3인 경우, R3은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이거나; 또는
R2가 -C1-8 알킬, -OR12 또는 -N(R12)2이고, R3이 C1-8 알킬인 경우, R2 및 R3은 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R7은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R8)-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -N(R8)C(O)O-, -OC(O)O-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2N(R8)-, -N(R8)C(N-CN)-, -S(O)(NR8)- 또는 -S(O)(NR8)N(R8)-이고; L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
R10은 수소, 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
R11은 수소, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C3-8 시클로알킬, 또는 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; 또는
R10 및 R11은 함께 취해져 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; R12 및 R13은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -N(R9)3 +, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)S(O)2(R9), -NR9S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2O(R9), -NS(O)(R9)2, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)N(R9)2, -Si(R9)3, -SR9, -S(O)R9, -SF5, -S(O)(NR9)R9, -S(NR9)(NR9)R9, -S(O)(NR9)N(R9)2, -S(O)(NCN)R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R9)2, -C(O)N(R9)S(O)2R9 또는 -S(O)2N(R9)C(O)R9이며, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환되고; Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -NR13S(O)2N(R13)2, -NR13S(O)2O(R13), -NS(O)(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -Si(R13)3, -SR13, -S(O)R13, -SF5, -S(O)(NR13)R13, -S(NR13)(NR13)R13, -S(O)(NR13)N(R13)2, -S(O)(NCN)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -C(O)N(R13)S(O)2R13 또는 -S(O)2N(R13)C(O)R13이고;
Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 옥소, 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)-N(R13)2 및 -S-R13에서 선택되고; Z10 및 Z11은 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -OC(O)(C1-9 알킬), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알키닐), -OC(O)(C3-15 시클로알킬), -OC(O)(C1-8 할로알킬), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 Z1b의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환됨].
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 또한 제공된다:
Figure pct00006
(I)
[식 중,
X1 및 X2는 C 또는 N이고;
X3은 N-R3 또는 C-R3이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개는 C이며; 여기서 각각의 점선은 X1, X2 및 X3 각각의 원자가 요건을 충족시키기 위한 선택적 결합을 나타내고;
X4는 N 또는 C-R2이고;
X5는 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
R1은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R2는 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
X3이 N-R3인 경우, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
X3이 C-R3인 경우, R3은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이거나; 또는
R2가 -C1-8 알킬, -OR12 또는 -N(R12)2이고, R3이 C1-8 알킬인 경우, R2 및 R3은 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R7은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R8)-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -N(R8)C(O)O-, -OC(O)O-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2N(R8)-, -N(R8)C(N-CN)-, -S(O)(NR8)- 또는 -S(O)(NR8)N(R8)-이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
R11은 수소, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C3-8 시클로알킬, 또는 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; 또는
R10 및 R11은 함께 취해져 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8는 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -N(R9)3 +, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)S(O)2(R9), -NR9S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2O(R9), -NS(O)(R9)2, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)N(R9)2, -Si(R9)3, -SR9, -S(O)R9, -SF5, -S(O)(NR9)R9, -S(NR9)(NR9)R9, -S(O)(NR9)N(R9)2, -S(O)(NCN)R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R9)2, -C(O)N(R9)S(O)2R9 또는 -S(O)2N(R9)C(O)R9이며, 여기서 Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -NR13S(O)2N(R13)2, -NR13S(O)2O(R13), -NS(O)(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -Si(R13)3, -SR13, -S(O)R13, -SF5, -S(O)(NR13)R13, -S(NR13)(NR13)R13, -S(O)(NR13)N(R13)2, -S(O)(NCN)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -C(O)N(R13)S(O)2R13 또는 -S(O)2N(R13)C(O)R13이고;
Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 옥소, 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)-N(R13)2 및 -S-R13에서 선택되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -OC(O)(C1-9 알킬), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알키닐), -OC(O)(C3-15 시클로알킬), -OC(O)(C1-8 할로알킬), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 Z1b의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환됨].
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00007
(I)
[식 중,
X1 및 X2는 C 또는 N이고;
X3은 N-R3 또는 C-R3이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개는 C이며; 여기서 각각의 점선은 X1, X2 및 X3 각각의 원자가 요건을 충족시키기 위한 선택적 결합을 나타내고;
X4는 N 또는 C-R2이고;
X5는 N 또는 CR6이고;
X7은 N 또는 CR7이고;
R1은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R2는 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
X3이 N-R3인 경우, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
X3이 C-R3인 경우, R3은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이거나; 또는
R2가 -C1-8 알킬, -OR12 또는 -N(R12)2이고, R3이 C1-8 알킬인 경우, R2 및 R3은 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R7은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R8)-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -N(R8)C(O)O-, -OC(O)O-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2N(R8)-, -N(R8)C(N-CN)-, -S(O)(NR8)- 또는 -S(O)(NR8)N(R8)-이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
R11은 수소, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C3-8 시클로알킬, 또는 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; 또는
R10 및 R11은 함께 취해져 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -N(R9)3 +, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)S(O)2(R9), -NR9S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2O(R9), -NS(O)(R9)2, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)N(R9)2, -Si(R9)3, -SR9, -S(O)R9, -SF5, -S(O)(NR9)R9, -S(NR9)(NR9)R9, -S(O)(NR9)N(R9)2, -S(O)(NCN)R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R9)2, -C(O)N(R9)S(O)2R9 또는 -S(O)2N(R9)C(O)R9이며,
Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 옥소, 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)-N(R13)2 및 -S-R13에서 선택되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -OC(O)(C1-9 알킬), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알키닐), -OC(O)(C3-15 시클로알킬), -OC(O)(C1-8 할로알킬), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 Z1b의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환됨].
특정 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z6, Z7, Z8, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -OC(O)(C1-9 알킬), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알키닐), -OC(O)(C3-15 시클로알킬), -OC(O)(C1-8 할로알킬), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며;
여기서 Z1b의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -OR12, -C1-6 알킬 또는 C3-5 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, -CH3 또는 -OCH3이다. 특정 구현예에서, R1은 수소이다. 특정 구현예에서, R1은 플루오로이다.
특정 구현예에서, R2는 수소, 플루오로, 클로로, -OR12, -N(R12)2, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R2는 수소, 플루오로, 클로로, -OR12, -N(R12)2, 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C3-5 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R2는 수소, -F, -Cl -CH3, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, -OCH3, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3 또는 -OCHF2이다. 특정 구현예에서, R2는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R2는 -OCH3이다.
특정 구현예에서, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, X3은 C-R3이고, R3은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -OR12, -N(R12)2, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이다.
특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 -CH3, -C2H5, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CN, -CH2CH2CONH2, -CH2CH(CH3)OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이다.
특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, X3은 N이고, N-R3은 메틸, (1-플루오로시클로프로필)메틸, (1-시아노시클로프로필)메틸, 2-(디플루오로메틸)시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, (1-메톡시시클로프로필)메틸, 2-메톡시에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로부틸, 이소프로필, 에틸, 2-이소프로폭시에틸, 2-에톡시에틸, 2-시아노에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-페녹시에틸, 2-메톡시프로필, 2-(피리딘-2-일옥시)에틸, 2-플루오로시클로프로필 또는 2-메톡시시클로프로필이다.
특정 구현예에서, X3은 N-R3이다. 특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 알킬 또는 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 메틸 또는 시클로프로필이다. 특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 알킬이다. 특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 메틸이다. 특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 시클로프로필이다.
특정 구현예에서, X3은 C-R3이다. 특정 구현예에서, X3은 C-R3이고, R3은 알킬 또는 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, X3은 C-R3이고, R3은 메틸 또는 시클로프로필이다. 특정 구현예에서, X3은 C-R3이고, R3은 알킬이다. 특정 구현예에서, X3은 C-R3이고, R3은 메틸이다. 특정 구현예에서, X3은 C-R3이고, R3은 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, X3은 C-R3이고, R3은 시클로프로필이다.
특정 구현예에서, X4는 N이다. 특정 구현예에서, X4는 C-R2이다. 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 수소, 할로 또는 -OR12이다. 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 수소, 플루오로 또는 -O-CH3이다. 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 -O-CH3이다. 특정 구현예에서, X4는 C-H이다. 특정 구현예에서, X4는 C-F이다. 특정 구현예에서, X4는 C-Cl이다. 특정 구현예에서, X4는 C-CH3이다.
특정 구현예에서, X5는 N이다. 특정 구현예에서, X5는 C-R6이다. 특정 구현예에서, R6은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -CF3, -CHF2, -OR12, -C1-5 알킬 또는 C3-5 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R6은 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -OCH3 또는 시클로프로필이다. 특정 구현예에서, R6은 수소, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 구현예에서, R6은 수소 또는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R6은 수소이다. 특정 구현예에서, R6은 플루오로이다.
특정 구현예에서, X7은 N이다. 특정 구현예에서, X7은 C-R7이다. 특정 구현예에서, R7은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -CF3, -CHF2, -OR12, -C1-3 알킬 또는 C3-5 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R7은 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -OCH3 또는 시클로프로필이다. 특정 구현예에서, X7는 C-H이다. 특정 구현예에서, R7은 수소, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 구현예에서, R7은 수소 또는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R7은 수소이다. 특정 구현예에서, R7은 플루오로이다.
특정 구현예에서, X5는 N이고, X7은 C-R7이다. 특정 구현예에서, X5는 N이고, X7은 C-H이다.
특정 구현예에서, R10은 수소 또는 -CH3이고, R11은 수소, 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; R10 및 R11은 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 구현예에서, R10은 수소 또는 -CH3이고, R11은 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; R10 및 R11은 이들에 부착된 질소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 구현예에서, R10은 수소 또는 -CH3이고, R11은 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이다.
특정 구현예에서, R10은 수소이고, R11은 -CH3, -CF3, 플루오로, -OH, -NH2, -COOH 및 -OCH3으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴이다. 특정 구현예에서, R10은 수소이고, R11은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 여기서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 모노시클릭이거나 바이시클릭 계의 일부일 수 있고, -CH3, -CF3, 플루오로, -OH, -COOH 및 -OCH3으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, R10 및 R11은 이들에 부착된 질소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 (I)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00017
는 하기와 같다:
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
.
화학식 (I)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00077
는 하기와 같다:
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
또는
Figure pct00133
.
화학식 (I)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00134
는 하기와 같다:
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
.
화학식 (I)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00169
는 하기와 같다:
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
또는
Figure pct00200
.
화학식 (I)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00201
는 하기와 같다:
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
또는
Figure pct00228
.
화학식 (I)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00229
는 하기와 같다:
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
또는
Figure pct00255
.
특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R8)-, -SO2N(R8)-, -SO2-, -N(R8)C(O)O-, -OC(O)O- 또는 -N(R8)C(O)N(R8)이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리를 형성한다.
상기 언급된 L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6 모이어티의 방향성은 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, -C(O)O-는 또한 -OC(O)-를 포함하고, -C(O)N(R8)-은 또한 -N(R8)C(O)-를 포함하고, -SO2N(R8)-은 또한 -N(R8)SO2-를 포함하고, -N(R8)C(O)O-는 또한 -OC(O)N(R8)-을 포함한다.
특정 구현예에서, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 12원 내지 18원 마크로시클릭 고리를 형성한다. 특정 구현예에서, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 12원 내지 16원 마크로시클릭 고리를 형성한다. 특정 구현예에서, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 12원 내지 14원 마크로시클릭 고리를 형성한다. 특정 구현예에서, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 14원 내지 16원 마크로시클릭 고리를 형성한다. 특정 구현예에서, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 14원 마크로시클릭 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, -SO2N(R8)- 또는 -N(R8)C(O)N(R8)이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 18원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 16원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 14원 마크로시클릭 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-3 알케닐렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6 아릴렌;
O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, -SO2N(R8)- 또는 -N(R8)C(O)N(R8)이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 18원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 16원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 14원 마크로시클릭 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, 마크로시클릭 고리 모이어티
Figure pct00256
는 선택적으로 치환된 12원 내지 18원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 16원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 14원 마크로시클릭 고리이다.
특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌이다.
특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌이다.
특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, -SO2N(R8)- 또는 -N(R8)C(O)N(R8)이다. 특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -O-이다. 특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -N(R8)-이다. 특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -C(O)-이다. 특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -C(O)N(R8)-이다. 특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -SO2N(R8)-이다. 특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -N(R8)C(O)N(R12)이다. 특정 구현예에서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6 중 적어도 하나는 -CONH-이다.
특정 구현예에서, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6 중 적어도 하나는 0이다. 특정 구현예에서, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6 중 하나는 0이다. 특정 구현예에서, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6 중 2개는 0이다. 특정 구현예에서, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6 중 3개는 0이다. 특정 구현예에서, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6 중 4개는 0이다. 특정 구현예에서, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 1이다. 특정 구현예에서, m1은 0이다. 특정 구현예에서, m1은 1이다. 특정 구현예에서, m2는 0이다. 특정 구현예에서, m2는 1이다. 특정 구현예에서, m3은 0이다. 특정 구현예에서, m3은 1이다. 특정 구현예에서, m4는 0이다. 특정 구현예에서, m4는 1이다. 특정 구현예에서, m5는 0이다. 특정 구현예에서, m5는 1이다. 특정 구현예에서, m6은 0이다. 특정 구현예에서, m6은 1이다. 특정 구현예에서, m1은 0이고, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 1이다.
특정 구현예에서, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로,
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌이고;
L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, -SO2N(R8)- 또는 -N(R8)C(O)N(R8)이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 18원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 16원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 14원 마크로시클릭 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로,
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌이고;
L4 및 L5는 각각 독립적으로,
O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클렌;
1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
-O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, -SO2N(R8)- 또는 -N(R8)C(O)N(R8)이고;
L6은
1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이고;
m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 18원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 12원 내지 16원 마크로시클릭 고리, 또는 선택적으로 치환된 14원 마크로시클릭 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, L1은 할로, -OCH3, 및 할로로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이고; L2는 C3-C10 시클로알킬렌 또는 C2-10 알케닐렌이며, 여기서 C3-C10 시클로알킬렌 또는 C2-10 알케닐렌은 할로, 및 할로로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; L3은 -O- 또는 -O-C1-6 알킬렌이고; L4는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌이고; m1은 1이다.
특정 구현예에서, X5는 N이고, X7은 C-H이다. 특정 구현예에서, X5 및 X7은 C-H이다.
특정 구현예에서, 마크로시클릭 고리 모이어티
Figure pct00257
는
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
또는
Figure pct00265
이며, 여기서 각각의 마크로시클릭 고리는 1개 내지 8개의 Z8로 추가로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 마크로시클릭 고리 모이어티
Figure pct00266
는
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
또는
Figure pct00271
이며, 여기서 각각의 마크로시클릭 고리는 1개 내지 8개의 Z8로 추가로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 마크로시클릭 고리 모이어티
Figure pct00272
는
Figure pct00273
,
Figure pct00274
또는
Figure pct00275
이며, 여기서 각각의 마크로시클릭 고리는 1개 내지 8개의 Z8로 추가로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia) 내지 화학식 (Id), 및 화학식 (Ip) 내지 화학식 (It) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 마크로시클릭 고리 모이어티
Figure pct00276
는
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
또는
Figure pct00281
이다.
특정 구현예에서, 각각의 R8은 수소이다. 특정 구현예에서, 각각의 R8은 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 각각의 R8은 수소, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 각각의 R8은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, 각각의 R8은 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, 각각의 R8은 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에서, 각각의 R8은 수소, 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, 각각의 R8은 O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -CH3, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, tert-부틸, CH2-시클로프로필, 플루오로시클로프로필, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2이다.
특정 구현예에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -CH3, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, tert-부틸, CH2-시클로프로필, 플루오로시클로프로필, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2이다.
특정 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, -CH3, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, tert-부틸, CH2-시클로프로필, 플루오로시클로프로필, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2이다.
특정 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z2는 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z2는 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z2는 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z3은 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z3은 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z7은 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z7은 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 할로, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 또는 -OR9이다. 특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 할로, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 또는 -O-C1-8 알킬이다. 특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 플루오로, 메틸, -CF3 또는 -O-CH3이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia) 내지 화학식 (It), 화학식 (Iv) 및 화학식 (Iv-1) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 할로, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), C3-6 시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), C3-6 시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 할로 또는 -O(C1-5 알킬)로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, 플루오로, 클로로, 시클로프로필, 또는 -OCH3으로 선택적으로 치환된 -CH3이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z8은 독립적으로 플루오로, 클로로, 시클로프로필 또는 -CH3이다. 특정 구현예에서, Z8은 플루오로이다. 특정 구현예에서, Z8은 존재하지 않는다.
특정 구현예에서, 각각의 Z1a는 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 아릴, O 또는 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)S(O)2R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2 또는 -S(O)2R12이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z1a는 독립적으로 할로, -CH3, 시클로프로필 또는 -OCH3이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z1b는 독립적으로 히드록시, 할로, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 -O(C1-6 알킬)이다.
특정 구현예에서, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, -OR13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)2이다.
특정 구현예에서, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z10은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, -OR13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z10은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z11은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, -OR13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)2이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z11은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 또는 -NH2이다.
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00282
(Ia)
[식 중,
R1, R3, R10, R11, L1, L2, L3, L4, L5, L6, X4, X5, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 본원에 개시된 바와 같음].
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00283
는 하기와 같다:
Figure pct00284
Figure pct00285
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00286
는 하기와 같다:
Figure pct00287
Figure pct00288
화학식 (I), 화학식 (Ia) 내지 화학식 (Io), 화학식 (Iv) 및 화학식 (Iv-1) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00289
는 옥소, -OR13, -N(R13)2, 플루오로, 클로로, 및 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 -C1-5 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00290
는 -NH2, -NH(C1-5 알킬), -OH, 플루오로, C1-5 알킬 및 -O(C1-5 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 8원 헤테로시클릴이며, 여기서 C1-5 알킬 또는 -O(C1-5 알킬)은 플루오로, -O(C1-5 알킬) 또는 -OH로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00291
는 5원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00292
는 5원 내지 8원 브릿지된 바이시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00293
는 5원 내지 8원 융합된 바이시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00294
는 5원 내지 8원 스피로 바이시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00295
는 브릿지된 바이시클릭 피페리딜 또는 피롤리디닐이며, 여기서 피페리딜 또는 피롤리디닐은 -NH2, -NH(C1-5 알킬), -OH, 플루오로, 및 플루오로, -O(C1-5 알킬) 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬 또는 -O(C1-5 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00296
는
Figure pct00297
이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, 플루오로, -OH, C1-6 알킬, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00298
는
Figure pct00299
이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -F, -OH, C1-6 알킬, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 0, 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00300
는
Figure pct00301
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00302
는
Figure pct00303
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00304
는
Figure pct00305
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00306
는
Figure pct00307
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00308
는
Figure pct00309
이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, F, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 Z12는 -NH2이다.특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00310
는
Figure pct00311
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00312
는
Figure pct00313
이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, 플루오로, -OH, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00314
는
Figure pct00315
이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 플루오로, -OH, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 0, 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00316
는
Figure pct00317
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00318
는
Figure pct00319
이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 플루오로, -CH3, -CF3, -CHF2, 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 화학식 (Ih), 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Iv), 화학식 (Ip), 화학식 (Iq), 화학식 (Ir), 화학식 (Is) 및 화학식 (It) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00320
는
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
또는
Figure pct00324
이며, 여기서 R1, R2 및 R3은 본원에 개시된 바와 같다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00325
는
Figure pct00326
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00327
는
Figure pct00328
이다. 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00329
는
Figure pct00330
이다. 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 플루오로이고; R2는 수소, 플루오로 또는 -OCH3이고; R3은 메틸 또는 시클로프로필이다.
화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 할로이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 플루오로이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R1은 수소이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R1은 할로이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R1은 플루오로이다.
화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X3은 N-R3이고, R3은 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X3은 N이고, N-R3은 메틸, (1-플루오로시클로프로필)메틸, (1-시아노시클로프로필)메틸, 2-(디플루오로메틸)시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, (1-메톡시시클로프로필)메틸, 2-메톡시에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로부틸, 이소프로필, 에틸, 2-이소프로폭시에틸, 2-에톡시에틸, 2-시아노에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 2-페녹시에틸, 2-메톡시프로필, 2-(피리딘-2-일옥시)에틸, 2-플루오로시클로프로필 또는 2-메톡시시클로프로필이다.
화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R3은 알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R3은 메틸 또는 시클로프로필이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R3은 알킬이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R3은 메틸이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R3은 시클로알킬이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, R3은 시클로프로필이다.
화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 N이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 수소, 할로 또는 -O-알킬이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 수소, 플루오로 또는 메톡시이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 -O-CH3이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 수소이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 할로이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 플루오로이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 -O-알킬이다. 화학식 (Ia)의 특정 구현예에서, X4는 C-R2이고, R2는 메톡시이다.
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00331
(Ib)
[식 중,
R1, R2, R3, R10, R11, L1, L2, L3, L4, L5, L6, X5, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 본원에 개시된 바와 같음].
화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00332
는
Figure pct00333
,
Figure pct00334
또는
Figure pct00335
이다.
화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R1은 수소이다.
화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R2는 수소 또는 -O-알킬이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R2는 수소 또는 메톡시이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R2는 수소이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R2는 -O-알킬이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R2는 메톡시이다.
화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R3은 알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R3은 메틸 또는 시클로프로필이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R3은 알킬이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R3은 메틸이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R3은 시클로알킬이다. 화학식 (Ib)의 특정 구현예에서, R3은 시클로프로필이다.
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00336
(Ic)
[식 중,
R1, R2, R3, R10, R11, L1, L2, L3, L4, L5, L6, X5, m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 본원에 개시된 바와 같음].
화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, 모이어티
Figure pct00337
는
Figure pct00338
또는
Figure pct00339
이다.
화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R1은 수소이다.
화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R2는 수소 또는 -O-알킬이다. 화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R2는 수소 또는 메톡시이다. 화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R2는 수소이다. 화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R2는 -O-알킬이다. 화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R2는 메톡시이다.
화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R3은 알킬이다. 화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R3은 메틸이다. 화학식 (Ic)의 특정 구현예에서, R3은 에틸이다.
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00340
(Id)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R8, R10, R11, L1, L2, L3, L4, m1, m2, m3 및 m4는 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00341
(Ie)
[식 중,
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R10, R11, L1, L2, L3, L4, L5, m1, m2, m3, m4 및 m5는 본원에 개시된 바와 같고;
I, J, K, Q는 각각 독립적으로 N, CH 또는 C-Z8이며, 단, I, J, K, Q 중 적어도 2개는 CH 또는 C-Z8임].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00342
(If)
[식 중,
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R10, R11, L1, L2, L3, L4, Z8, m1, m2, m3 및 m4는 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00343
(Ig)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
I, J, K, Q는 각각 독립적으로 N, CH 또는 C-Z8이며, 단, I, J, K, Q 중 적어도 2개는 CH 또는 C-Z8이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R8, R10, R11, L1, L2, L3, Z8, m1, m2, m3 및 m4는 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00344
(Ih)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 또는 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 또는 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R8, R10, R11, L1, L2, L3, L4, Z8, m1, m2, m3 및 m4는 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ii)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00345
(Ii)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R8, R10, R11 및 Z8은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ij)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00346
(Ij)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R8, R10, R11 및 Z8은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ij-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00347
(Ij-1)
[식 중,
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
n2는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1, R2, R3, R8, R10, R11 및 Z8은 본원에 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ik)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00348
(Ik)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
I, J, K, Q는 각각 독립적으로 N, CH 또는 C-Z8이며, 단, I, J, K, Q 중 적어도 2개는 CH 또는 C-Z8이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R8, R10, R11 및 Z8은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00349
(Iv)
[식 중,
L4는 1개 또는 2개의 Z13으로 선택적으로 치환된 메틸렌, 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬렌, 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌, 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴렌, 또는 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고;
각각의 Z13은 독립적으로 플루오로, -C1-6 알킬, -CF3, -O-C1-5 알킬, -OCF3, -O-C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 -C1-6 알킬, -O-C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환되고;
m4는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
X1, X2, X3, X4, X5, X7, R1, R8, R10, R11 및 Z8은 본원에 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 화학식 (Iv)는 하기 화학식 (Iv-1)로 표시된다:
Figure pct00350
(Iv-1).
특정 구현예에서, L4는
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
및
Figure pct00355
로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 2개의 끊어진 결합 중 어느 하나는 -CO-NR8-의 -CO-에 부착될 수 있다.
특정 구현예에서, L4는
Figure pct00356
이며, 여기서 *가 있는 끊어진 결합은 -NR8-CO-의 -CO-에 부착된다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00357
이다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00358
이며, 여기서 *가 있는 끊어진 결합은 -NR8-CO-의 -CO-에 부착된다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00359
이다.
화학식 (Ig) 또는 화학식 (Ik)의 특정 구현예에서, I, J, K 및 Q 중 적어도 2개는 C-H, C-Cl, C-F, C-OCH3, C-CH3, C-시클로프로필, C-CH2F 또는 C-CF3이다.
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Il)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00360
(Il)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
X4, X5, R1, R3, R7, R8, R10, R11 및 Z8은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Im)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00361
(Im)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X5, R1, R2, R3, R7, R10, R11 및 Z8은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (In)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00362
(In)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X5, R1, R2, R3, R7, R10, R11 및 Z8은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Io)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00363
(Io)
[식 중,
R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나; 또는
R14 및 R15는 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
I, J, K, Q는 각각 독립적으로 N, CH 또는 C-Z8이며, 단, I, J, K, Q 중 적어도 2개는 CH 또는 C-Z8이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X5, R1, R2, R3, R10, R11 및 Z8은 본원에 개시된 바와 같음].
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나(예를 들어, 화학식 (Id), 화학식 (Ig), 화학식 (Ih), 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Il), 화학식 (Im), 화학식 (In) 또는 화학식 (Io))의 특정 구현예에서, R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나(예를 들어, 화학식 (Id), 화학식 (Ig), 화학식 (Ih), 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Il), 화학식 (Im), 화학식 (In) 또는 화학식 (Io))의 특정 구현예에서, R14는 수소, C1-8 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이고;
R15는 수소, C1-8 알킬 또는 C3-8 시클로알킬이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나(예를 들어, 화학식 (Id), 화학식 (Ig), 화학식 (Ih), 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Il), 화학식 (Im), 화학식 (In) 또는 화학식 (Io))의 특정 구현예에서, R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬이고;
R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬이고;
X5는 N, C-H 또는 C-F이고;
R7은 수소 또는 플루오로이다.
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ip)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00364
(Ip)
[식 중, X1, X2, X3, X4, X5, X7, L1 내지 L6, m1 내지 m6, 및 R1은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Iq)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00365
(Iq)
[식 중, Z11, X1, X2, X3, X4, X5, X7, L1 내지 L6, m1 내지 m6, 및 R1은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Ir)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00366
(Ir)
[식 중, Z11, X1, X2, X3, X4, X5, X7, L1 내지 L6, m1 내지 m6, 및 R1은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Is)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00367
(Is)
[식 중, X1, X2, X3, X4, X5, X7, L1 내지 L6, m1 내지 m6, 및 R1은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (It)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00368
(It)
[식 중, X1, X2, X3, X4, X5, X7, L1 내지 L6, m1 내지 m6, 및 R1은 본원에 개시된 바와 같음].
특정 구현예에서, 하기 화학식 (Iu)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00369
(Iu)
[식 중,
모이어티
Figure pct00370
는
Figure pct00371
또는
Figure pct00372
이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, -OCH3, -CH3, 플루오로, 클로로, -OCHF2 또는 -OCF3이고;
R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, 또는 1개 내지 3개의 플루오로 또는 -CHF2로 선택적으로 치환된 시클로프로필이고;
R3b는 -CH3 또는 시클로프로필이고;
X5는 CH, N 또는 CF이고;
R7은 수소 또는 플루오로이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 시클로프로필 또는 -CF3이거나; R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 3원 내지 6원 시클로알킬을 형성하고;
R16은
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
또는
Figure pct00377
이고; 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, 플루오로, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3이고;
L1은 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이고;
L2는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌이고;
L3은 -O-, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 -O-C1-8 알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬렌이고;
L4는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌이고;
각각의 Z8은 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR9, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9이고;
각각의 Z1a는 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13 또는 -C(O)OR13이고;
각각의 Z1b는 독립적으로 히드록시, 할로, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C3-15 시클로알킬) 또는 -C(O)O(C1-8 할로알킬)이고;
R9 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
L5는 -NHCO-, -N(CH3)CO- 또는 -N(COCH3)-이고;
m1은 1이고;
m2는 0 또는 1이고;
m3은 0 또는 1이고;
m4는 0 또는 1이고;
m5는 1임].
특정 구현예에서, 화학식 (Iu)의 화합물은 하기 화학식 (Iu-1)로 표시된다:
Figure pct00378
(Iu-1).
특정 구현예에서, 화학식 (Iu) 또는 (Iu-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체는, 하기와 같은 화합물이다:
[식 중, L1은 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이고;
L2는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌이고;
L3은 -O-, 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 -O-C1-8 알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬렌이고;
L4는 1개 내지 3개의 Z8a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴렌, 1개 내지 3개의 Z8b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬렌이고;
각각의 Z8a는 독립적으로 할로, 또는 1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 Z8b는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-6 시클로알킬), 시클로프로필 또는 페닐에티닐임].
특정 구현예에서, 화학식 (Iu) 또는 (Iu-1)의 화합물은, 하기 화학식 (Iu-2)로 표시된다:
Figure pct00379
(Iu-2)
[식 중,
L3은 -O-이고;
m3은 0 또는 1이고;
m4는 1이고;
Z8은 플루오로이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2임].
특정 구현예에서, 화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체는, 하기와 같은 화합물이다:
[식 중, L4는
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
및
Figure pct00383
로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 2개의 끊어진 결합 중 어느 하나는 L5, 또는 -CO-NH-의 -CO-에 부착됨].
화학식 (Iu-2)의 특정 구현예에서, m3은 0이고; q는 1 또는 2이고; L4는
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
및
Figure pct00387
로 이루어지는 군에서 선택되며, L4가
Figure pct00388
또는
Figure pct00389
인 경우, *가 있는 끊어진 결합은 -NR8-CO-의 -CO-에 부착된다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00390
이다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00391
이다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00392
이며, 여기서 *가 있는 끊어진 결합은 -NH-CO-의 -CO-에 부착된다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00393
이며, 여기서 *가 있는 끊어진 결합은 -NH-CO-의 -CO-에 부착된다.
화학식 (Iu-2)의 특정 구현예에서, m3은 1이고; n은 0 또는 2이고; q는 1 또는 2이고; L4는
Figure pct00394
또는
Figure pct00395
이다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00396
이다. 특정 구현예에서, L4는
Figure pct00397
이다.
화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 적어도 하나의 Z12는 -NH2이다.
화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R1은 수소이다.
화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R2는 수소이다. 화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R2는 플루오로이다. 화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R2는 -OCH3이다.
화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R3a는 -CH3이다. 화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R3a는 시클로프로필이다.
화학식 (Iu), 화학식 (Iu-1) 또는 화학식 (Iu-2) 중 어느 하나의 특정 구현예에서, L4는 할로, 및 1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이다.
특정 구현예에서, R16은
Figure pct00398
이다. 특정 구현예에서, R16은
Figure pct00399
이다. 특정 구현예에서, R16은
Figure pct00400
이다.
특정 구현예에서, 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다. 특정 구현예에서, 표 1에 제시된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 특정 구현예에서, 표 1에 제시된 화합물이 제공된다.
특정 구현예에서, 표 1A에 제시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다. 특정 구현예에서, 표 1A에 제시된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 특정 구현예에서, 표 1A에 제시된 화합물이 제공된다.
당업자는, 본원에 개시된 기(예를 들어, R1)의 각각의 및 모든 구현예가 나머지 기(예를 들어, R10, R11, Z1, Z8 등) 각각의 임의의 다른 구현예와 조합되어 완전한 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체(이들은 각각 본 개시내용의 범위 내에 속함)를 생성할 수 있다는 것을 알고 있다.
방법 및 조성물
펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)은 전사 조절, 세포 주기, 세포자멸사, 호중구 세포외 트랩(NET) 형성 및 종양형성을 포함하는 다양한 기능에 관여하는 것으로 가정된다. PAD4의 발현은 골수 계통의 세포, 특히 호중구, 호산구 및 단핵구/대식세포에 제한된다.
본 개시내용은 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)을 저해할 수 있는 화합물 및 조성물을 제공하고, 따라서 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"이란 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 목적하는 결과에는, 비제한적으로, 질환 또는 병태와 관련된 증상을 경감시키고/시키거나 증상의 정도를 감소시키고/시키거나 증상의 악화를 예방하는 것이 포함된다. 하나의 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 저해하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태에서 유발된 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 정도를 약화시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발달을 늦추거나 저지하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키는 것, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 야기하는 것, 질환 상태를 경감시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용된 질환 또는 병태의 발달을 "지연시키는 것"은 질환 또는 병태의 발달을 미루고/미루거나, 방해하고/하거나, 늦추고/늦추거나, 지연시키고/시키거나, 안정화시키고/시키거나, 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 대상의 병력에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 증상이 대상에서 검출 가능하기 전 대상에게의 요법의 투여(예를 들어, 치료 물질의 투여)에 관한 것이다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는, 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 질환에 대해 이러한 치료가 영향을 미치는 데 충분한 화합물의 양을 포함하여 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 데 효과적인 양, 또는 질환의 발생 또는 발병으로부터 보호하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료하고자 하는 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 일정 범위의 양을 포함할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있으며, 즉, 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 단회 용량 또는 다회 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합된 작용(예를 들어, 부가 효과 또는 시너지 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.
"환자" 및 "대상"은 인간, 가축(예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 포켓 펫(pocket pet), 토끼, 개 및 원숭이) 등을 지칭한다. 특정 구현예에서, 환자는 인간이다.
단백질 아르기닌 데이미나아제(PAD)는 이의 조직 특이적 발현 패턴과 관련이 있을 수 있는 기질 특이성을 어느 정도 나타내는 것으로 고려되었다. 예를 들어, 케라틴은 PAD1 및 PAD3의 생리학적 기질이고, 미엘린 염기성 단백질, 에놀라아제는 PAD2에 의해 시트룰린화되지만, 히스톤 및 전사인자는 PAD4에 의해 시트룰린화된다. 시험관내에서, PAD는 세포내 및 세포외 아르기닌 함유 단백질, 펩티드, 및 생화학적 검정에 흔히 사용되는 벤조일 아르기닌 에틸 에스테르와 같은 펩티드 모방체를 포함하는 다양한 기질을 시트룰린화할 수 있다. 펩티딜 아르기닌의 시트룰린으로의 가수분해는 양전하를 제거하여, 단백질 접힘, 안정성, 활성 및 수소 결합 형성 능력에 영향을 미칠 수 있다. 나아가, 류마티스 관절염(RA) 환자와 같이 민감한 개체에서 시트룰린화된 단백질은 신생항원이 되어, ACPA로 공지된 항시트룰린화된 단백질 항체의 생산으로 이어지는 자가면역 반응을 이끌어낸다. 시트룰린화된 에피토프의 면역원성 특성은 RA에 대해 특이적인 것으로 보이며, ACPA는 RA 환자의 75%에서 검출 가능하고, 이러한 질환에 대해 98% 특이성을 나타낸다. RA는 관절 및 활막 조직의 만성 염증, 통증 및 진행성 골 파괴를 특징으로 하는 불능화 자가면역 질환이다. ACPA는 임상적 RA가 발병하기 수년 전에 나타날 수 있으며, 이의 존재는 질환 예후와 상관관계가 있다. ACPA는 RA 진단 및 중증 질환 경과 예측에 유용한 바이오마커로 간주될 뿐아니라, 질환 발병기전에 기여하는 것으로 가정되었다. ACPA에 의해 인식되는 항원은 다양하고 RA 환자마다 다르지만, 다수의 공통적인 자가항원이 보고되었다: 비멘틴, 에놀라아제, 피브리노겐, 콜라겐 II 및 히스톤의 시트룰린화된 형태. PAD4 및 또한 PAD2는 이의 발현이 염증이 있는 활막에서 상승되기 때문에, RA에서 시트룰린화된 신생에피토프의 생성을 담당하는 것으로 고려된다. 호중구 및 대식세포는 이러한 효소의 주요 공급원이다. 호중구는 순환계에서 가장 풍부한 백혈구이다. 초기 선천성 면역 반응에서 가장 중요한 역할을 하기 때문에, 이들은 염증 부위를 신속하게 개선시키고, RA 활액에서 풍부하며, 질환 병리에 관여하는 것으로 나타났다. 호중구는 또한 수명이 짧고, RA 활막에서 염증을 유발하는 것과 관련된 NETosis 및 네크롭토시스(necroptosis)를 포함하는 염증 형태의 세포 사멸을 거칠 수 있다. 몇 가지 계열의 증거는 RA를 유발하는 시트룰린화 및 ACPA에 대해 추정되는 역할을 암시한다. RA와 관련된 유전자(HLA-DR-SE 위험 대립유전자) 및 환경(흡연, 치주염) 요인은 시트룰린화 및 ACPA와 밀접한 관련이 있다. 다수의 세포내 및 세포외 시트룰린화된 단백질(예를 들어, 에놀라아제, 비멘틴, 피브리노겐, 히스톤, 액틴 및 콜라겐)은 RA 활막 조직에 존재하지만, 건강하거나 비-RA 활막 조직에는 존재하지 않는다. 나아가, PADI4 다형성은 RA 감수성과 관련이 있으며, 대규모 GWAS 연구에서 확인되었다. PAD4는 그 자체가 자가면역 반응의 표적이며, RA 환자의 13% 내지 18%는 항-PAD4 항체를 발달시키고; 이러한 자가항체는 효소의 칼슘 요구량을 조절하는 방식으로 PAD4를 활성화시키는 것으로 나타났으며, 진행성 관절 손상, 간질성 폐질환의 위험 증가, 및 SOC에 대한 불량한 반응과 관련이 있다.
현재, RA 또는 심지어 RA "위험이 있는" 개체에서 과도한 시트룰린화를 유발하는 원인은 완전히 이해되지 않았다. 활막 단백질 시트룰린화의 자극이 몇 가지 전염증성 메커니즘 중 하나를 통해 발생할 수 있는 호중구 세포 사멸/용해와 관련이 있을 수 있는 것으로 고려된다. 나아가, 시트룰린화된 단백질은 신생에피토프로 작용할 뿐 아니라 질환 병리에 직접 관여하는 것으로 가정된다. PAD4는 Fc 수용체의 결합을 통해 추가 시트룰린화, 염증 및 병리를 촉진시킬 수 있는 ACPA 면역 복합체의 형성 및 ACPA 신생에피토프의 생성을 통해 RA에서 염증 과정에 기여하는 것으로 가정된다. 비정상적인 단백질 시트룰린화는 또한 독립적으로 또는 동족 ACPA와 결합하여 RA 활막에서 중요한 과정의 기능을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 파골세포 분화는 단백질의 시트룰린화와 관련이 있고, 일부 ACPA는 시험관내 분화 및 활성화, 및 IL-8 생산의 자극을 촉진시키는 파골세포 전구세포에 결합할 수 있다고 입증되었다. 나아가, 일부 ACPA를 마우스에 주입하면 IL-8 의존적 골 손실 및 IL-8 매개 통증 행동이 유발되고, 메틸레이트 소혈청 알부민 유도 관절염에서 골 미란(bone erosion)이 확대된다.
따라서, PAD4 저해제는 시트룰린화 및 ACPA 면역 복합체에 의해 질환이 확대될 수 있는 ACPA 양성 RA(모든 RA 환자의 75% 초과) 및 다른 유형의 RA의 치료를 위한 신규한 치료제로 연구되어야 한다. 녹아웃(KO) 동물 또는 PAD 저해제를 사용한 동물 연구는 RA 치료에서 PAD4 저해제를 사용하는 것에 대한 추가 근거를 제공하였다. 예를 들어, 콜라겐 유도 관절염(CIA) 또는 글루코오스-6 포스페이트 이소머라아제 유도 관절염과 같은 만성 관절 염증 모델에서, PAD4 KO(DBA/1J) 마우스는 임상(대략 60% 감소), 조직학 점수의 개선, 항체 역가 감소 및 일부 전염증성 사이토카인의 감소를 나타냈다. 유사하게, 쥣과 CIA 모델에서 클로로아미딘 및 BB-클로로아미딘과 같은 범-PAD 공유결합 저해제, 또는 가역적 PAD4 특이적 저해제 GSK199를 이용한 예방적 치료는 임상 및 조직학 점수의 개선, 항체 역가 및 에피토프 확산의 감소, 관절 내 시트룰린화된 단백질의 감소, 및 전염증성에서 분해 촉진성(pro-resolution) 면역학적 반응으로의 이동을 유도하였다.
RA 이외에도, 활성화된 PAD4는 또한 호중구 세포외 트랩(NET) 상의 히스톤 H3의 시트룰린화에 필요하고 충분한 것으로 나타났다. 따라서, PAD4는 NET의 형성 및 이러한 구조와 관련된 추가 단백질의 시트룰린화에 관여할 수 있다고 여겨진다. NET는 NETosis로 공지된 프로그램화된 세포 사멸 동안 호중구에서 압출된 핵, 세포질 및 과립성 단백질, 및 크로마틴으로 구성되어 있다. NETosis는 종종 정상적인 항균 방어의 일부이지만, 과도한 NET 형성 및/또는 결함이 있는 NET 제거가 염증 반응을 유도하기 때문에 양날의 검으로 간주된다. NETosis는 시트룰린화된 단백질, 과립의 효소, 항균성 단백질 및 DNA-단백질 복합체의 방출을 유도하여, 신생항원이 될 수 있고 민감한 개체의 자가면역에 연료를 공급할 수 있다. 나아가, 활성 PAD는 NETosis 동안 방출되어, NET와 관련된 세포 단백질, 및 활막 또는 혈관에 있는 세포외 단백질을 시트룰린화할 수 있다. NET는 또한 혈전증에 대한 스캐폴드로 작용하는 것으로 고려된다. 이러한 이유로, NETosis는 자가면역, 및 호중구 침윤을 동반한 기타 염증성 질환을 악화시키는 것으로 가정되었다. 따라서, PAD4를 표적화하는 것은 무균성 염증과 관련된 질환에서 치료 잠재성을 나타낼 수 있는 것으로 고려되었다. PAD4 KO 마우스는 심부정맥 혈전증, 심근 허혈/재관류, LPS 내독성 쇼크 및 맹장 결찰 천자(CLP) 패혈증의 협착 모델과 같은 급성 또는 만성 손상의 여러 쥣과 모델에서 개선된 결과, 조직 및 기관 손상으로부터의 보호, 질환 매개변수의 소멸 및 NETosis 마커의 약화를 보여준다. 나아가, BB-클로로아미딘, 클로로아미딘 또는 YW3-56과 같은 범-PAD 공유결합 저해제는 루푸스의 MRL/lpr 마우스 모델, 쥐의 출혈성 쇼크, 마우스 CLP 패혈증 모델, 마우스 DSS 대장염, 마우스 ApoE-/- 및 고지방식이 동맥경화증 모델, 마우스 스트렙토조토신 유도 당뇨병 상처 치유 모델을 포함하는 만성 및 급성 염증성 질환의 다양한 모델에서 임상, 염증, 조직병리 및 기계적 종말점의 감소, NETosis의 약화, 및 개선된 결과를 유도하였다. 따라서, PAD4 저해제는 RA 이외의 NETosis의 병리학적 결과와 관련된 질환, 특히 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 항인지질 항체 증후군, 소혈관 혈관염, 대장염, 혈전증, 죽상동맥경화증, 패혈증, 당뇨병의 치료에서 치료 잠재성을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 급성 림프구성 백혈병, 강직성 척추염, 암, 만성 림프구성 백혈병, 대장염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 궤양성 대장염이다. 따라서, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 림프구성 백혈병, 강직성 척추염, 암, 만성 림프구성 백혈병, 대장염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법이 제공된다.
PAD4는 RA의 개시 및 전파에 기여할 수 있으며, PAD4 저해제는 ACPA 양성, RA 가족력, 환경 요인에의 노출, 유전적 소인 및 관절통의 존재에 따라 식별 시, 임상 RA의 발달 위험이 있는 개체를 위한 예방적 치료로서 고안될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 염증성 관절염이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 전신성 루푸스이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 혈관염이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 피부 홍반성 루푸스이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 건선이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 섬유성 폐질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 섬유증식성 폐질환이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 관절 및/또는 폐 질환을 동반한 류마티스 관절염이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 염증성 장질환이다.
특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 산 유도 폐손상, 여드름(PAPA), 급성 림프구성 백혈병, 급성 호흡 곤란 증후군, 에디슨병, 부신 과형성, 부신피질 부전, 노화, AIDS, 알코올성 간염, 알코올성 간염, 알코올성 간질환, 알레르기 유도 천식, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 결막염, 탈모, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭 경화증, 및 체중 감소, 협심증, 혈관부종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 강직성 척추염, 전안부 염증, 항인지질 증후군, 아프타 구내염, 맹장염, 관절염, 천식, 동맥경화증, 아토피 피부염, 자가면역 질환, 자가면역 간염, 벌침 유도 염증, 베체트병, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴로증, 블라우 증후군, 골 통증, 세기관지염, 화상, 활액낭염, 암, 심장 비대, 수근관 증후군, 이화 장애, 백내장, 뇌동맥류, 화학물질 자극 유도 염증, 맥락망막염, 만성 심부전, 미숙아 만성 폐질환, 만성 림프구성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐질환, 대장염, 복합 부위 통증 증후군, 결합 조직 질환, 각막 궤양, 크론병, 크리오피린 관련 주기 증후군, 크립토코쿠스증, 낭포성 섬유증, 인터류킨-1-수용체 안타고니스트 결핍증(DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 미만성 내재성 뇌교종, 자궁내막증, 내독소혈증, 상과염, 적혈구감소증, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장 지연, 녹내장, 사구체 질환, 사구체 신염, 통풍, 통풍성 관절염, 이식편 대 숙주병, 장질환, 두부 손상, 두통, 청력 상실, 심장 질환, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반증, 간염, 유전성 주기열 증후군, 대상포진 및 단순포진, HIV-1, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 재발성 열 동반 고면역글로불린혈증 D(HIDS), 저형성 및 기타 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 색소실조증, 감염성 단핵구, 염증성 장질환, 염증성 폐질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 곤충물질 유도 염증, 홍채염, 자극 유도 염증, 허혈/재관류, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 신장 질환, 기생충 감염에 의한 신장 손상, 기생충 감염에 의한 신장 손상, 신장 이식 거부반응 예방, 렙토스피라증, 백혈병, 뢰플러 증후군, 폐손상, 섬유성 폐질환, 루푸스, 루푸스 신염, 림프종, 수막염, 중피종, 혼합 결합조직 질환, 머클-웰스 증후군(두드러기 난청 아밀로이드증), 다발성 경화증, 근육 쇠약, 근이영양증, 중증 근무력증, 심근염, 균상식육종, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 근염, 비강 부비동염, 괴사성 장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비알레르겐 유도 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 장기 이식, 골관절염, 중이염, 파제트병, 통증, 췌장염, 파킨슨병, 천포창, 심낭염, 주기성 발열, 치주염, 복막 자궁내막증, 백일해, 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 식물 자극 유도 염증, 폐렴, 간질성 폐렴, 기흉 감염, 포이즌 아이비/우루시올 오일 유도 염증, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다낭성 신장질환, 다발성근염, 건선, 건선, 건선, 건선, 심리사회적 스트레스 질환, 폐질환, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 화농성 무균성 관절염, 신장질환, 망막질환, 류마티스 심장염, 류마티스 질환, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 지루, 패혈증, 중증 통증, 겸상적혈구, 겸상적혈구 빈혈, 실리카 유도 질환, 쇼그렌 증후군, 피부질환, 수면 무호흡증, 고형 종양, 척수 손상, 스티븐스-존슨 증후군, 뇌졸중, 지주막하 출혈, 일광화상, 측두 동맥염, 건활막염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직 이식, TNF 수용체 관련 주기 증후군(TRAPS), 톡소플라스마증, 이식, 외상성 뇌 손상, 결핵, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 궤양성 대장염, 두드러기, 베게너 육아종증, 간질성 폐질환, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 쇼그렌 증후군, 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 알츠하이머병, 경피증 또는 CREST 증후군이다.
특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 항인지질 증후군, 건선, 폐 염증성 질환, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 급성 폐손상(ALI), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF) 및 COVID 19 ARDS 중 하나 이상이다.
특정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 또는 암 중 하나 이상이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표 1 및 표 1A에 제시된 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물의 약제학적 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 흡입제로서, 또는 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치, 예를 들어 동맥 삽입식 원통형 중합체를 통한 투여를 포함하는, 참조로 인용된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 유사한 유용성을 갖는 작용제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물은 전혈 검정에서 PAD4에 대해 높은 저해 효능을 나타낸다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅된 정제를 통해 이루어질 수 있다. 화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표 1 및 표 1A에 제시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물의 제조에서, 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 샤셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질(상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤셰, 카셰(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 활성 화합물을 최대 10 중량% 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형은 하기를 추가로 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤화제; 유화제 및 현탁화제; 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. "단위 투여 형태"라는 용어는, 인간 대상 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위로서, 각각의 단위가 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 선결된 양을 함유하는 단위(예를 들어, 정제, 캡슐, 앰풀)를 지칭한다. 상기 화합물은 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 본원에 기재된 화합물을 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg 함유한다. 다른 구현예에서, 비경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 본원에 기재된 화합물을 0.1 mg 내지 700 mg 함유한다. 하지만, 실제 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이의 상대적인 활성, 개별 대상의 연령, 체중 및 반응, 및 대상 증상의 중증도를 포함하는 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이라고 이해될 것이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표 1 및 표 1A에 제시된 화합물의 투여량 수준은 1일 체중 1 ㎏ 당 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 1 ㎏ 당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 1 ㎏ 당 약 5 mg 내지 약 30 mg일 수 있다. 특정한 경우, 이러한 투여량 수준은 상기 제시된 병태의 치료에 유용할 수 있다. 다른 구현예에서, 투여량 수준은 1일 대상 당 약 10 mg 내지 약 2000 mg일 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 비히클과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위 투여 형태는 활성 성분을 1 mg 내지 1000 mg 함유할 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 목적하는 시간 또는 기간, 예컨대 적어도 약 1일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 이상 동안 유효한 투여 요법에 따라 대상에게 투여될 수 있다. 하나의 변형에서, 상기 화합물은 매일 또는 간헐적인 일정으로 투여된다. 하나의 변형에서, 상기 화합물은 월별 일정으로 투여된다. 하나의 변형에서, 상기 화합물은 2개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 상기 화합물은 3개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 상기 화합물은 4개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 상기 화합물은 5개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 상기 화합물은 6개월마다 투여된다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량 또는 투여 빈도는, 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 기간에 걸쳐 조정될 수 있다. 상기 화합물은 유효량으로 대상(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 1일 1회 투여된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 예비제형 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 활성 성분은 이러한 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 장기적인 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 달리 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분과 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피의 형태이다. 2가지 성분은 위에서 붕해되지 않고 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염(RA)을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 RA를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제와 조합으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 대상은 이전에 RA에 대한 사전 치료를 받은 적이 없을 수 있다(치료 경험이 없음). 특정 구현예에서, 상기 대상은 이전에 RA에 대한 치료를 받았을 수 있다(치료 경험이 있음).
특정 구현예에서, 대상(예를 들어, 인간)에서 RA를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
또한, RA의 치료적 치료 또는 발병 지연에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 개시되어 있다.
또한, RA의 치료적 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 개시되어 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 (예를 들어, 대상에서 또는 시험관내에서 PAD4의 저해를 연구하기 위한) 연구 도구로서 사용될 수 있다.
화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표1 및 표 1A에 제시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 구현예에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 키트는 화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표 1 및 표 1A에 제시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료에서 상기 화합물의 사용에 대한 설명서를 포함한다.
적합한 용기에 화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전 로딩된 시린지 및 정맥주사 백일 수 있다.
병용 요법
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 추가 치료제 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 류마티스 관절염의 치료에 적합한 적어도 1종의 추가 치료제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가 치료제의 병용투여는 일반적으로 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가 치료제가 모두 환자의 신체에 존재하도록, 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
병용투여는 1종 이상의 추가 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가 치료제의 투여 몇 초, 몇 분 또는 몇 시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 그 후 몇 초 내지 몇 분 이내에 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 그 후 몇 초 내지 몇 분 이내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 그 후 일정 시간(예를 들어, 1시간 내지 12시간) 후, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 또 다른 구현예에서, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 일정 시간(예를 들어, 1시간 내지 12시간) 후, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 환자에게 동시 투여를 위한 단위 투여 형태, 예를 들어 경구 투여용 고체 투여 형태로 1종 이상의 추가 치료제와 조합된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표 1 및 표 1A에 제시된 화합물은, 표적 징후를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있는 정제로 제형화된다. 특정 구현예에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다. 다른 구현예에서, 정제는 1일 2회 투여에 적합하다.
조합 약물
하나의 구현예에서, 화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표 1 및 표 1A에 제시된 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물은, 1종 이상의 다른 활성제와 조합될 수 있다.
예를 들어, 특정 구현예에서, 화학식 (I) 내지 화학식 (Iv)의 화합물, 또는 표 1 및 표 1A에 제시된 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물은, 직교 또는 보완 작용 메커니즘으로 인해 통상적인 합성 및 표적화된 합성 질환 변형 항류마티스 약물(DMARD: disease-modifying antirheumatic drug) 또는 생물학적 DMARD와 조합으로 사용될 수 있다.
1종 이상의 활성제는 하기에서 선택될 수 있다: 14-3-3 단백질 에타 저해제, 5-리폭시게나아제 저해제, Abl 티로신 키나아제 저해제, ACTH 수용체 아고니스트, 아데노신 A3 수용체 아고니스트, 아데노신 데아미나아제 저해제, ADP 리보실 시클라아제-1 저해제, ADP 리보실 시클라아제-1 조절제, ADP 리보실화 인자 6 저해제, 부신피질자극 호르몬 리간드, 아그레카나아제(Aggrecanase)-2 저해제, 알부민 조절제, AP1 전사인자 저해제, 바시긴(Basigin) 저해제, Bcr 단백질 저해제, B-림프구 항원 CD19 저해제, B-림프구 항원 CD20 저해제, B-림프구 항원 CD20 조절제, B-림프구 자극제 리간드 저해제, 브라디키닌(Bradykinin) 수용체 조절제, BRAF 유전자 저해제, 분지형 아미노산 아미노트랜스퍼라아제 1 저해제, 브로모도메인 함유 단백질 저해제, BTK 티로신 키나아제 저해제, 캐드헤린-11 안타고니스트, 칼시뉴린 저해제, 칼슘 채널 저해제, 탄산무수화효소(carbonic anhydrase) 저해제, 카텝신 K 저해제, 카텝신 S 저해제, CCR1 케모카인 안타고니스트, CCR2 케모카인 안타고니스트, CCR3 유전자 조절제, CCR5 케모카인 안타고니스트, CD126 안타고니스트, CD29 조절제, CD3 조절제, CD39 아고니스트, CD4 아고니스트, CD4 안타고니스트, CD40 리간드 저해제, CD40 리간드 수용체 안타고니스트, CD40 리간드 수용체 조절제, CD52 안타고니스트, CD73 아고니스트, CD79b 조절제, CD80 안타고니스트, CD86 안타고니스트, CD95 안타고니스트, 세포 부착 분자 저해제, 콜린 키나아제 저해제, 클러스테린(Clusterin) 자극제, 보체 C5 인자 저해제, 보체인자 자극제, C-반응성 단백질 저해제, CSF-1 안타고니스트, CXC10 케모카인 리간드 저해제, CXCR4 케모카인 안타고니스트, 시클린 의존성 키나아제 저해제 1 저해제, 시클린 의존성 키나아제-2 저해제, 시클린 의존성 키나아제-4 저해제, 시클린 의존성 키나아제-5 저해제, 시클린 의존성 키나아제-6 저해제, 시클린 의존성 키나아제-7 저해제, 시클린 의존성 키나아제-9 저해제, 시클로옥시게나아제 2 저해제, 시클로옥시게나아제 2 조절제, 시클로옥시게나아제 저해제, 시토졸 포스포리파아제 A2 저해제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 자극제, DHFR 저해제, 디아민 아세틸트랜스퍼라아제 저해제, 디히드로오로테이트 데히드로게나아제 저해제, 신장인자 2 저해제, 에오탁신 2 리간드 저해제, EP4 프로스타노이드 수용체 안타고니스트, 에리트로포이에틴 수용체 아고니스트, Fas 리간드, FGF-2 리간드 저해제, FK506 결합 단백질-12 조절제, 폴레이트 안타고니스트, 폴레이트 수용체 아고니스트, 폴레이트 수용체 베타 안타고니스트, 폴레이트 수용체 조절제, 프랙탈킨(Fractalkine) 리간드 저해제, Fyn 티로신 키나아제 저해제, G 단백질 결합 수용체 15 안타고니스트, GABA A 수용체 조절제, 글루코코르티코이드 아고니스트, 글루코코르티코이드 안타고니스트, 글루코코르티코이드 유도 류신 지퍼 자극제, GM-CSF 리간드 저해제, GM-CSF 수용체 안타고니스트, GM-CSF 수용체 조절제, 성장 조절된 단백질 알파 리간드 저해제, H+ K+ ATPase 저해제, 히스타민 H4 수용체 안타고니스트, 히스톤 데아세틸라아제 저해제, 히스톤 데아세틸라아제-6 저해제, HIV-1 gp120 단백질 저해제, HLA 클래스 II 항원 DQ-2 알파 조절제, HLA 클래스 II 항원 저해제, HLA 클래스 II 항원 조절제, Hsp 70 패밀리 저해제, 저산소증 유도 인자-1 저해제, IFNB 유전자 자극제, I-카파 B 키나아제 베타 저해제, I-카파 B 키나아제 저해제, IL-1 안타고니스트, IL-10 아고니스트, IL-11 아고니스트, IL-12 안타고니스트, IL-15 안타고니스트, IL-17 안타고니스트, IL-17 수용체 조절제, IL-8 리간드 저해제, IL-2 아고니스트, IL-2 안타고니스트, IL-21 안타고니스트, IL-23 안타고니스트, IL-3 안타고니스트, IL-4 아고니스트, IL-6 안타고니스트, IL-6 수용체 조절제, IL-6 중화 인간 항체, 항-IL6 항체, 면역글로불린 안타고니스트, 면역글로불린 G1 아고니스트, 면역글로불린 G1 안타고니스트, 면역글로불린 G1 조절제, 면역글로불린 G2 안타고니스트, 면역글로불린 G2 조절제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 II 조절제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 안타고니스트, 면역글로불린 카파 조절제, 면역글로불린 M 안타고니스트, 유도형 산화질소 신타아제 저해제, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제 저해제, 인슐린 감작제, 인테그린 알파-1/베타-1 안타고니스트, 인테그린 알파-4/베타-1 안타고니스트, 인테그린 알파-9 안타고니스트, 인테그린 안타고니스트, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 감마 리간드, 인터류킨 17A 리간드 저해제, 인터류킨 17F 리간드 저해제, 인터류킨 23A 저해제, 인터류킨 리간드, 인터류킨 수용체 17A 안타고니스트, 인터류킨-1 베타 리간드 저해제, 인터류킨-10 리간드, 인터류킨-2 리간드, 인터류킨-4 리간드, 인터류킨-6 리간드 저해제, Itk 티로신 키나아제 저해제, JAK 티로신 키나아제 저해제, Jak1 티로신 키나아제 저해제, Jak2 티로신 키나아제 저해제, JAK3 유전자 저해제, Jak3 티로신 키나아제 저해제, Jun N 말단 키나아제 저해제, KCNA 전압 게이팅된 포타슘 채널-3 조절제, 켈치(Kelch) 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제, Kit 티로신 키나아제 저해제, LanC 유사 단백질 2 조절제, 류코트리엔 BLT 수용체 안타고니스트, LITAF 유전자 저해제, 림프구 기능 항원-3 수용체 안타고니스트, Lyn 티로신 키나아제 저해제, 대식세포 만노오스 수용체 1 조절제, MAdCAM 저해제, MAP 키나아제 조절제, MAP3K2 유전자 저해제, MAPKAPK5 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, MCL1 유전자 저해제, MEK 단백질 키나아제 저해제, MEK-1 단백질 키나아제 저해제, MEK-2 단백질 키나아제 저해제, 멤브레인 구리 아민 옥시다아제 저해제, 메탈로프로테아제-2 저해제, 메탈로프로테아제-9 저해제, 메틸프레드니솔론, 미드카인(Midkine) 리간드 저해제, 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질 자극제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 저해제, NAD ADP 리보실트랜스퍼라아제 자극제, NAMPT 유전자 저해제, NF 카파 B 저해제 자극제, NFAT 유전자 저해제, NFE2L2 유전자 자극제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 안타고니스트, NK 세포 수용체 조절제, NKG2 A B 활성화 NK 수용체 안타고니스트, NKG2 D 활성화 NK 수용체 안타고니스트, 핵 적혈구 2 관련 인자 2 자극제, 핵인자 카파 B 저해제, 핵인자 카파 B 조절제, 핵인자 카파 B p105 저해제, 오피오이드 성장인자 수용체 아고니스트, 오피오이드 수용체 델타 안타고니스트, 파골세포 분화인자 안타고니스트, 파골세포 분화인자 리간드 저해제, 옥시도리덕타아제 저해제, P2X7 퓨리노셉터(purinoceptor) 아고니스트, p38 MAP 키나아제 알파 저해제, p38 MAP 키나아제 저해제, PDE 4 저해제, PDE 5 저해제, PDGF 수용체 아고니스트, PDGF 수용체 안타고니스트, PDGF-B 리간드 저해제, PERK 유전자 저해제, 포스포이노시티드-3 키나아제 델타 저해제, 포스포이노시티드-3 키나아제 감마 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 혈소판 활성화 인자 수용체 안타고니스트, PPAR 감마 아고니스트, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 조절제, 프로스타글란딘 D 신타아제 자극제, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 저해제, 단백질 티로신 키나아제 저해제, PurH 퓨린 생합성 단백질 저해제, Rho 관련 단백질 키나아제 2 저해제, 세프라아제(Seprase) 저해제, 신호 전달인자 CD24 조절제, 신호 전달 저해제, 소듐 글루코오스 수송체-2 저해제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타아제 조절제, STAT3 유전자 저해제, 수퍼옥시드 디스뮤타아제 자극제, SYK 패밀리 티로신 키나아제 저해제, Syk 티로신 키나아제 저해제, 신데칸(Syndecan)-1 저해제, T 세포 수용체 안타고니스트, T 세포 수용체 조절제, T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제, T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제, TAK1 결합 단백질 조절제, 탈린(Talin) 조절제, T 세포 분화 항원 CD6 저해제, T 세포 표면 당단백질 CD8 저해제, 테나신 조절제, TGF 베타 아고니스트, 티뮬린(Thymulin) 아고니스트, TLR-2 안타고니스트, TLR-4 안타고니스트, TLR-9 안타고니스트, TNF 알파 리간드 저해제, TNF 알파 리간드 조절제, TNF 안타고니스트, TNF 유전자 저해제, TNF 수용체 조절제, TNFSF11 유전자 저해제, 전사인자 p65 저해제, 전사인자 RelB 저해제, 트랜스페린 조절제, 종양괴사인자 13C 수용체 안타고니스트, 종양괴사인자 15 리간드 저해제, 종양괴사인자 리간드 13 저해제, 종양괴사인자 리간드 저해제, I형 IL-1 수용체 안타고니스트, I형 TNF 수용체 안타고니스트, II형 TNF 수용체 조절제, 불특정 GPCR 아고니스트, VEGF 수용체 안타고니스트, VEGF-2 수용체 안타고니스트, VEGF-2 수용체 조절제, VEGF-B 리간드 저해제, 세포자멸사 단백질 저해제의 X 연관 저해제 또는 Zap70 티로신 키나아제 저해제.
본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있는 활성제의 예에는 하기가 포함된다: 99mTc 표지된 아넥신(annexin) V-128, 아바타셉트(abatacept), 아바타셉트 바이오시밀러(biosimilar), ABBV-257, ABT-122, ABT-494, 아칼라브루티닙(acalabrutinib), 아세클로페낙(aceclofenac), 악타리트(actarit), AdMSC, MS-392, 아달리무맙(adalimumab), 아달리무맙 바이오시밀러, 아달리무맙 후속 생물학적 제제(follow-on biologic), AK-106, ALX-0061, 아미노프테린(aminopterin), 아나킨라(anakinra), 아나킨라 바이오시밀러, 아나킨라 후속 생물학적 제제, ARG-301, ASLAN-003, ASP-5094, AT-132, AZD-9567, 바리시티닙(baricitinib), BI-655064, 비메키주맙(bimekizumab), BiP(류마티스 관절염), BLHP-006, 블리시비모드(blisibimod), BMS-986104, BMS-986142, ABBV-105, BTT-1023, 카나키누맙(canakinumab), Cartistem, CCX-354, CD24-IgFc, 셀레콕시브(celecoxib), 세르둘라티닙(cerdulatinib), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), CF-101, CFZ-533, CHR-5154, 시비네티드(cibinetide), 시클로스포린(ciclosporin), 클라자키주맙(clazakizumab), CNTO-6785, 코르티코트로핀(corticotropin), CR-6086, CreaVax-RA, CWG-92, CWG-940, Cx-611, DE-098, DEN-181, 데플라자코르트(deflazacort), Rheumavax, 데노수맙(denosumab), 디아세레인(diacerein), 디클로페낙(diclofenac), E-6011, 에이코사펜타엔산 모노글리세리드, 에타네르셉트(etanercept), 에타네르셉트 바이오시밀러, 에타네르셉트 후속 생물학적 제제, 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 필고티닙(filgotinib), 포스다그로코라트(fosdagrocorat), 게릴림주맙(gerilimzumab), 진세노시드(ginsenoside) C-K, 지비노스타트(givinostat), 염소 다클론 항체, 골리무맙(golimumab), GS-5745, GS-9876, GSK-3196165, HM-71224, HMPL-523, 히알루로네이트 소듐, IB-RA(주사용, 류마티스 관절염), IB-RA(경구용, 류마티스 관절염), ICP-022, 이구라티모드(iguratimod), IMD-2560, 이미다졸 살리실레이트, 인플릭시맙(infliximab), 인플릭시맙 바이오베터(biobetter), 인플릭시맙 바이오시밀러, CT-P13, INSIX RA, 인터페론 감마 후속 생물학적 제제, 인터류킨-2(주사용), 인터류킨-2 후속 생물학적 제제, INV-103, IR-501, 이톨리주맙(itolizumab), JNJ-40346527, Ka Shu Ning, KD-025, 케토프로펜(ketoprofen) + 오메프라졸(omeprazole), 레플루노미드(leflunomide), 렌질루맙(lenzilumab), LLDT-8, LNP-1955, 루미라콕시브(lumiracoxib), LY-3090106, 마시티닙(masitinib), 마브릴리무맙(mavrilimumab), MBS-2320, MEDI-5117, 멜록시캄(meloxicam), 메토트렉세이트(methotrexate), MGD-010, 미소프로스톨(misoprostol) + 디클로페낙, MM-A01-01, 모날리주맙(monalizumab), MORAb-022, MPC-300-IV, MRC-375, 나부메톤(nabumetone), 나밀루맙(namilumab), 나프록센(naproxen) + 에소메프라졸(esomeprazole), 나프록센 + 에소메프라졸 스트론튬, 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오파투무맙(ofatumumab), OHR-118, 올로키주맙(olokizumab), OM-89, 1일 1회 나프록센(경구 제어 방출형, 통증), ONO-4059, Oralgam, 오조랄리주맙(ozoralizumab), 페피시티닙(peficitinib), 펠루비프로펜(pelubiprofen), PF-06687234, 피페리돈 히드로클로리둠, 피록시캄(piroxicam), 프레드니솔론, 프레드니손, Procell, Prosorba, PRT-2607, PRTX-100, PRX-167700, QBSAU, 라벡시모드(rabeximod), RCT-18, 재조합 인간 CD22 단클론 항체(iv 주입), Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen), RA-Curcusome, 재조합 인간 인터류킨-1 수용체 안타고니스트(류마티스 관절염), 재조합 인간 인터류킨-2 재조합 TNF 수용체 2-Fc 융합 단백질 돌연변이체, RG-6125, RhuDex, 리파부틴(rifabutin) + 클라리트로마이신(clarithromycin) + 클로파지민(clofazimine), 리툭시맙(rituximab), 리툭시맙 바이오시밀러, Toritz, 리툭시맙 후속 생물학적 제제, RPI-78, SAN-300, 사릴루맙(sarilumab), SBI-087, 셀리시클리브(seliciclib), SHR-0302, 시루쿠맙(sirukumab), 스페브루티닙(spebrutinib), SSS-07, KDDF-201110-06, Syn-1002, T-5224, TAB-08, 타크로리무스(tacrolimus), TAK-020, TAK-079, 타렌플루르빌(tarenflurbil)(경피 스프레이겔, 피부질환/류마티스 관절염), 테크네튬(technetium) Tc 99m 틸마노셉트(tilmanocept), 테크네튬[99Tc] 메틸렌디포스포네이트, 테녹시캄(tenoxicam), Debio-0512, 토실리주맙(tocilizumab), 토파시티닙(tofacitinib), 토파시티닙 시트레이트, 돼지 편충란(Trichuris suis ova), 제대혈 유래 중간엽 줄기세포(iv, RA/간질환), 우스테키누맙(ustekinumab), VAY-736, VB-201, WF-10, XmAb-5871, YHB-1411-2 또는 YRA-1909.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하기와 조합될 수 있다: 14-3-3 단백질 에타 저해제, 예컨대 항-AGX-020 mAb(류마티스 관절염) 또는 Augurex; 5-리폭시게나아제 저해제, 예컨대 다르부펠론(darbufelone), 테부펠론(tebufelone), ZD-2138, 에탈로시브(etalocib), PGV-20229, L-708780, T-0757, T-0799, ZM-216800, L-699333, BU-4601A 또는 SKF-104351; 5-리폭시게나아제/시클로옥시게나아제 저해제, 예컨대 테녹시캄, 리코펠론(licofelone), 테니답(tenidap), 테폭살린(tepoxalin), 플로부펜(flobufen), SKF-86002, WY-28342 또는 CI-986; 또는 5-리폭시게나아제/PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 에탈로시브; Abl 티로신 키나아제 저해제/Bcr 단백질 저해제/Kit 티로신 키나아제 저해제/PDGF 수용체 안타고니스트/또는 신호 전달 저해제, 예컨대 이마티닙(imatinib); ACTH 수용체 아고니스트/부신피질자극 호르몬 리간드/오피오이드 성장인자 수용체 아고니스트, 예컨대 FAR-404 또는 메텐케팔린(metenkefalin) 아세테이트 + 트리데칵티드(tridecactide) 아세테이트; 아데노신 A3 수용체 아고니스트, 예컨대 CF-101(피클리데노손(piclidenoson)); 아데노신 데아미나아제 저해제, 예컨대 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin) 또는 FR-221647; ADP 리보실 시클라아제-1 저해제, 예컨대 다라투무맙(daratumumab); ADP 리보실 시클라아제-1 조절제/신데칸-1 저해제, 예컨대 인다툭시맙 라브탄신(indatuximab ravtansine); ADP 리보실화 인자 6 저해제, 예컨대 NAV-2729; 부신피질자극 호르몬 리간드, 예컨대 코르티코트로핀 또는 Mallinckrodt; 아그레카나아제-2/TNF 유전자 저해제, 예컨대 GIBH-R-001-2; 알부민 조절제, 예컨대 ONS-1210; 알부민 조절제/IL-6 안타고니스트, 예컨대 ALX-0061(보바릴리주맙(vobarilizumab)); 알부민 조절제/TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 HOT-3010; AP1 전사인자/핵인자 카파 B 저해제, 예컨대 타렌플루르빌 또는 SP-100030; 항-TNF 스테로이드 항체-약물 접합체(항-TNF-GRM), 예컨대 ABBV-3373; 바시긴 저해제/분지형 아미노산 아미노트랜스퍼라아제 1/메탈로프로테아제-9 저해제/메탈로프로테아제-2 저해제, 예컨대 ERG-240; BET 저해제, 예컨대 GSK-3358699; 이중특이적 항-CD86/IL-10, 예컨대 APVO-210; BAFF 및 IL-17A에 대해 표적화된 이중특이적 인간화 단클론 항체, 예컨대 티불리주맙(tibulizumab); 이중특이적 항체-펩티드 접합체(BAFF/ICOSL), 예컨대 AMG-570; B-림프구 항원 CD19 저해제, 예컨대 MDX-1342; B-림프구 항원 CD19 저해제/면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 안타고니스트, 예컨대 XmAb-5871; B-림프구 항원 CD20 저해제, 예컨대 오클렐리주맙(ocrelizumab), 오파투무맙, 리툭시맙, ABP-798, Maball, Mabtas, Reditux, Zytux, 벨투주맙(veltuzumab), 오카라투주맙, BLX-301, IDEC-102, ABP-798, GP-2013, MK-8808, HLX-01, CT-P10, TL-011, PF-05280586, IBPM-001RX, IBI-301, AME-133v, BCD-020, BT-D004, SAIT-101 또는 JHL-1101; B-림프구 항원 CD20 조절제, 예컨대 SBI-087, TRU-015, DXL-625 또는 MabionCD20; B-림프구 자극제 리간드 저해제, 예컨대 벨리무맙(belimumab), RCT-18, 블리시비모드, 타발루맙(tabalumab) 또는 브리오바셉트(briobacept); B-림프구 자극제 리간드/종양괴사인자 리간드 13 저해제, 예컨대 아타시셉트(atacicept); 브라디키닌 수용체 조절제/히스톤 데아세틸라아제 저해제/P2X7 퓨리노셉터 아고니스트, 예컨대 지비노스타트; BRAF 유전자/MEK 단백질 키나아제/PERK 유전자 저해제, 예컨대 비니메티닙(binimetinib); 브로모도메인 함유 단백질 저해제, 예컨대 RVX-297 또는 ZEN-003694; Btk 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 AC-0058, 아칼라브루티닙, HM-71224, 스페브루티닙, BMS-986142, TAK-020, 티라브루티닙(tirabrutinib)(ONO-4059), TAS-5315, ABBV-105, GDC-0834, EBI-1459, BMS-986195, 에보브루티닙(evobrutinib) 또는 페네브루티닙(fenebrutinib); Btk 티로신 키나아제 저해제/Syk 티로신 키나아제 저해제/VEGF-2 수용체 안타고니스트, 예컨대 CG-026806; Btk 티로신 키나아제 저해제/IL-6 안타고니스트, 예컨대 RN-486; Btk 티로신 키나아제/Jak1 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 우파다시티닙(upadacitinib) + ABBV-105; Btk 티로신 키나아제/Jak3 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 AC-0025; 캐드헤린-11 안타고니스트, 예컨대 RG-6125; 칼시뉴린 저해제, 예컨대 시클로스포린; 칼시뉴린 저해제/오피오이드 수용체 델타 안타고니스트, 예컨대 HS-378; 칼슘 채널 저해제, 예컨대 RP-3128; 탄산무수화효소/시클로옥시게나아제 2 저해제, 예컨대 폴마콕시브(polmacoxib); 카텝신 K 저해제, 예컨대 CRA-013783 또는 VEL-0230; 카텝신 K/카텝신 S 저해제, 예컨대 AM-3876 또는 NPI-2019; 카텝신 S 저해제, 예컨대 MIV-247 또는 RWJ-445380; CCR1 케모카인 안타고니스트, 예컨대 BX-471, BMS-817399, BI-638683, CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, CP-481715 또는 PS-375179; CCR2 케모카인 안타고니스트, 예컨대 MK-0812 또는 AZD-6942; CCR3 유전자 조절제/에오탁신 2 리간드 저해제, 예컨대 CM-102; CCR5 케모카인 안타고니스트, 예컨대 OHR-118, NIBR-6465, AZD-5672 또는 AZD-8566; CD29 조절제/인터류킨-10 리간드, 예컨대 PF-06687234; CD3 조절제, 예컨대 오텔릭시주맙(otelixizumab); CD39/CD73 아고니스트, 예컨대 AAV5-CD39/CD73(류마티스 관절염) 또는 Arthrogen; CCR5 케모카인 안타고니스트/CD4 아고니스트/HIV-1 gp120 단백질 저해제, 예컨대 마라비록(maraviroc); CD4 안타고니스트, 예컨대 자놀리무맙(zanolimumab), MTRX-1011A, BW-4162W94, EP-1645 또는 클레놀릭시맙(clenoliximab); CD40 리간드 저해제, 예컨대 다피롤리주맙 페골(dapirolizumab pegol); CD40 리간드 수용체 안타고니스트, 예컨대 BI-655064, 항-CD40-XTEN, 테넬릭시맙(teneliximab), VIB-4920 또는 이스칼리맙(iscalimab); CD40 리간드 수용체 조절제/면역글로불린 G1 조절제, 예컨대 CFZ-533; CD52 안타고니스트/클러스테린 자극제, 예컨대 알렘투주맙(alemtuzumab); 이중특이적 CD32B/CD79B 항체, 예컨대 PRV-3279(MGD-010); CD80 안타고니스트, 예컨대 아바타셉트 바이오베터; CD80 안타고니스트/T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제, 예컨대 RhuDex; CD80 안타고니스트/CD86 안타고니스트, 예컨대 XENP-9523 또는 ASP-2408; CD86 안타고니스트, 예컨대 아바타셉트 또는 바이오수페리어(biosuperior); CD86 안타고니스트/세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 예컨대 ES-210; CD95 안타고니스트, 예컨대 DE-098 또는 CS-9507; 세포 부착 분자 저해제, 예컨대 알리카포르센(alicaforsen), NPC-17923, TK-280 및 PD-144795; 케모카인 수용체 안타고니스트, 예컨대 PF-06835375; 보체 C5 인자 저해제, 예컨대 에쿨리주맙(eculizumab); 보체 C5 인자 저해제/IL-1 안타고니스트, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드(류마티스 관절염); 라이덴 대학교 의료 센터(Leiden University Medical Center) 보체인자 자극제, 예컨대 CM-101; C-반응성 단백질 저해제, 예컨대 ISIS-353512; C-반응성 단백질 저해제/시클로옥시게나아제 2 저해제/핵인자 카파 B 저해제/면역글로불린 M 안타고니스트/IL-2 수용체 안타고니스트/PGE2 안타고니스트, 예컨대 IB-RACSF-1 안타고니스트: 마시티닙, FPA-008, JNJ-27301937, JNJ-40346527, PLX-5622, CT-1578, PD-360324 또는 JNJ-28312141; CSF-1 안타고니스트/Fyn 티로신 키나아제 저해제/Kit 티로신 키나아제 저해제/Lyn 티로신 키나아제 저해제/NK 세포 수용체 조절제/PDGF 수용체 안타고니스트, 예컨대 마시티닙; CXC10 케모카인 리간드 저해제, 예컨대 946414-98-8 또는 BMS-936557; CXCR4 케모카인 안타고니스트, 예컨대 플레릭사포르(plerixafor); CDK-2/7/9 저해제/MCL1 유전자 저해제, 예컨대 셀리시클리브; CDK-1/2/5/7/9 저해제, 예컨대 BP-14; 시클로옥시게나아제 2 저해제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 멜록시캄 또는 루미라콕시브; 시클로옥시게나아제 2/옥시도리덕타아제 저해제, 예컨대 에토돌락; 시클로옥시게나아제 2 조절제, 예컨대 DRGT-46; 시클로옥시게나아제 저해제, 예컨대 아세클로페낙, 디클로페낙, 나프록시노드(naproxcinod), 나프록센 에테메실(etemesil), 나부메톤, Aleve, 펠루비프로펜, LY-210073, NS-398, 브롬페낙(bromfenac), L-746483, LY-255283, 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), SC-57666 또는 베르모프로펜(bermoprofen); 시클로옥시게나아제 저해제/H+ K+ ATPase 저해제, 예컨대 나프록센 + 에소메프라졸 스트론튬; 시클로옥시게나아제 저해제/PGE1 아고니스트, 예컨대 미소프로스톨 + 디클로페낙; 시클로옥시게나아제 저해제/옥시도리덕타아제 저해제, 예컨대 이미다졸 살리실레이트; 시토졸 포스포리파아제 A2 저해제/포스포리파아제 A2 저해제, 예컨대 AVX-002; 세포독성 T-림프구 단백질-4 자극제/T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제, 예컨대 아바타셉트, (BMS-188667) 또는 벨라타셉트(belatacept); DHFR 저해제, 예컨대 MPI-2505, Jylamvo 또는 ZeNEO-메토트렉세이트; DHFR 저해제/폴레이트 안타고니스트/트랜스페린 조절제, 예컨대 메토트렉세이트; 디아민 아세틸트랜스퍼라아제 저해제, 예컨대 디미나젠 아세투레이트(diminazene aceturate); 디히드로오로테이트 데히드로게나아제 저해제, 예컨대 ASLAN-003, HWA-486 또는 ABR-224050; 디히드로오로테이트 데히드로게나아제/단백질 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 레플루노미드; 신장인자 2 저해제/인터류킨-2 리간드/NAD ADP 리보실트랜스퍼라아제 자극제, 예컨대 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox); EP4 프로스타노이드 수용체 안타고니스트, 예컨대 CR-6086; 에리트로포이에틴 수용체 아고니스트, 예컨대 시비네티드; Fas 리간드, 예컨대 AP-300; FGF-2 리간드 저해제, 예컨대 RBM-007; FK506 결합 단백질-12 조절제/mTOR 저해제, 예컨대 템시롤리무스(temsirolimus); 폴레이트 안타고니스트/트랜스페린 조절제/DHFR 저해제, 예컨대 MBP-Y003; 폴레이트 수용체 조절제, 예컨대 테크네튬(99mTc) 에타르폴라티드(etarfolatide); 프랙탈킨 리간드 저해제, 예컨대 E-6011; Fyn 티로신 키나아제 저해제/GABA A 수용체 조절제/시클로옥시게나아제 2 저해제/디히드로오로테이트 데히드로게나아제 저해제, 예컨대 라플루니무스(laflunimus); 글루코코르티코이드 아고니스트, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론 또는 포스다그로코라트; 글루코코르티코이드 안타고니스트, 예컨대 REC-200; 글루코코르티코이드 유도 류신 지퍼 자극제, 예컨대 ART-G01; GM-CSF 리간드 저해제, 예컨대 나밀루맙, 짐실루맙(gimsilumab)(MORAb-022) 또는 TJM-2; GM-CSF 수용체 안타고니스트, 예컨대 마브릴리무맙; GM-CSF 수용체 조절제, 예컨대 GSK-3196165 또는 오틸리맙(otilimab); 성장 조절된 단백질 알파 리간드 저해제/AP1 전사인자; 저해제/IL-6 안타고니스트/인터류킨-1 베타 리간드 저해제/카텝신 K 저해제/NFAT 유전자 저해제, 예컨대 T-5224; H+ K+ ATPase 저해제, 예컨대 나프록센 + 에소메프라졸, 케토프로펜 + 오메프라졸, KEO-25001, HC-1004 또는 PN-40020; 히스타민 H4 수용체 안타고니스트, 예컨대 토레포란트(toreforant) 또는 GD-48; 히스톤 데아세틸라아제 저해제, 예컨대 CHR-5154(GSK-3117391); 히스톤 데아세틸라아제-6 저해제, 예컨대 CKD-506; HLA 클래스 II 항원 DQ-2 알파 조절제, 예컨대 NexVax2; HLA 클래스 II 항원 저해제, 예컨대 HLA-DR1/DR4 저해제(류마티스 관절염) 또는 Provid; HLA 클래스 II 항원 조절제, 예컨대 재조합 T 세포 수용체 리간드(류마티스 관절염) 또는 Artielle; Hsp 70 패밀리 저해제, 예컨대 구스페리무스(gusperimus) 트리히드로클로라이드; 저산소증 유도 인자-1 저해제/VEGF 수용체 안타고니스트, 예컨대 2-메톡시에스트라디올; IFNB 유전자 자극제, 예컨대 ART-102; I-카파 B 키나아제 베타 저해제, 예컨대 IMD-2560; I-카파 B 키나아제 베타 저해제/핵인자 카파 B 저해제, 예컨대 IMD-0560; I-카파 B 키나아제 저해제/NFE2L2 유전자 자극제/핵인자 카파 B 저해제/STAT3 유전자 저해제, 예컨대 바르독솔론 메틸(bardoxolone methyl); IL-1 안타고니스트, 예컨대 재조합 인간 인터류킨-1 수용체 안타고니스트(류마티스 관절염), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical; IL-1 안타고니스트/인터류킨-1 베타 리간드 저해제, 예컨대 릴로나셉트(rilonacept); IL-10 아고니스트, 예컨대 peg-일로데카킨(ilodecakin); IL-11 아고니스트/PDGF 수용체 아고니스트, 예컨대 오프렐베킨(oprelvekin); IL-12 안타고니스트/IL-23 안타고니스트, 예컨대 우스테키누맙 또는 브리아키누맙(briakinumab); IL-15 안타고니스트, 예컨대 AMG-714; IL-17 안타고니스트, 예컨대 익세키주맙(ixekizumab) 또는 세쿠키누맙(secukinumab); IL-17 수용체 조절제, 예컨대 CNTO-6785; IL-2 수용체 아고니스트, 예컨대 인터류킨-2 후속 생물학적 제제(IL-2), Anteluke 또는 Interking; IL-2/IL-21/IL-15 안타고니스트, 예컨대 BNZ-132-2; IL-21 안타고니스트, 예컨대 NN-8828; IL-4 아고니스트, 예컨대 SER-130-AMI; IL-6 안타고니스트, 예컨대 BCD-089, 올로키주맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, SA-237,FB-704A, OP-R003, 펩티드 IL-6 안타고니스트, MEDI-5117, AMG-220, FM-101, BLX-1025, 에소나리모드(esonarimod), TA-383 또는 사릴루맙; IL-6 안타고니스트/인터류킨-1 베타 리간드 저해제/TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 K-832; IL-6 안타고니스트/인슐린 감작제/인터류킨-1 베타 리간드 저해제, 예컨대 BLX-1002; IL-6 수용체 안타고니스트/조절제, 예컨대 토실리주맙, HS-628 또는 LusiNEX; IL-6 수용체 조절제, 예컨대 BAT-1806 또는 RO-4877533; 면역글로불린 안타고니스트, 예컨대 이구라티모드; 면역글로불린 G1 아고니스트, 예컨대 BX-2922 및 HF-1020; 면역글로불린 G1 아고니스트/인터류킨-1 베타 리간드 저해제, 예컨대 카나키누맙; 면역글로불린 G1 아고니스트/TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 STI-002; 면역글로불린 G1 안타고니스트/TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 YHB-1411-2; 면역글로불린 G1 조절제/GM-CSF 리간드 저해제/면역글로불린 카파 조절제, 예컨대 렌질루맙; 면역글로불린 G2 안타고니스트/NF 카파 B 저해제 자극제/파골세포 분화인자 안타고니스트/파골세포 분화인자 리간드 저해제/TNFSF11 유전자 저해제, 예컨대 데노수맙; 면역글로불린 감마 Fc 수용체 II 조절제, 예컨대 MGD-010; 유도형 산화질소 신타아제 저해제/시클로옥시게나아제 2 저해제/MAP 키나아제 조절제/핵인자 카파 B 저해제, 예컨대 SKLB-023; 이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제 저해제, 예컨대 미조리빈(mizoribine); 인슐린 감작제/핵인자 카파 B 저해제/인터류킨 리간드 저해제, 예컨대 HE-3286; 인테그린 알파-1/베타-1 안타고니스트, 예컨대 SAN-300; 인테그린 알파-4/베타-1 안타고니스트/세포 부착 분자 저해제, 예컨대 나탈리주맙(natalizumab); 인테그린 알파-9 안타고니스트, 예컨대 ASP-5094; 인테그린 안타고니스트, 예컨대 PEG-HM-3 또는 CY-9652; 인터페론 베타 리간드, 예컨대 재조합 인터페론 베타-1a; 인터페론 베타 리간드/IL-6 안타고니스트, 예컨대 TA-383; 인터페론 감마 리간드, 예컨대 Li Zhu Yin De Fu 또는 Clongamma; 인터류킨 17A 리간드 저해제/종양괴사인자 리간드 저해제, 예컨대 ABT-122 또는 ABBV-257; 인터류킨 17F 리간드 저해제, 예컨대 비메키주맙; 인터류킨 18 리간드 저해제, 예컨대 타데키니그 알파(tadekinig alfa); 인터류킨 23A 저해제, 예컨대 구셀쿠맙(guselkumab); 인터류킨 리간드/IL-1 안타고니스트, 예컨대 IBPB-007-IL; 인터류킨 수용체 17A 안타고니스트, 예컨대 브로달루맙(brodalumab); 인터류킨-1 베타 리간드 저해제, 예컨대 게보키주맙(gevokizumab), LY-2189102 또는 CDP-484; 인터류킨-1 베타 리간드 저해제/TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 PMI-001; 인터류킨-1 베타 리간드/TNF 알파 리간드 조절제, 예컨대 PUR-0110; 인터류킨-2 리간드, 예컨대 재조합 인터류킨-2; IL-2 조절제, 예컨대 AMG-592; 인터류킨-4 리간드/테나신 조절제, 예컨대 Tetravil; 인터류킨-6 리간드 저해제, 예컨대 게릴림주맙 또는 PF-4236921; IRAK-4 단백질 키나아제 저해제, 예컨대 BAY-1830839, BAY-1834845 또는 PF-06650833; Itk 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 JTE-051; Itk 티로신 키나아제 저해제/Jak3 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 ARN-4079; JAK 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 중수소화 토파시티닙 유사체 또는 SD-900; JAK 티로신 키나아제 저해제/Syk 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 세르둘라티닙 또는 CVXL-0074; Jak1 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 ABT-494(우파다시티닙), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 필고티닙, 이타시티닙(itacitinib), NIP-585, YJC-50018, GLPG-0555, MRK-12 또는 SHR-0302; Jak1/3 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 토파시티닙, 토파시티닙 시트레이트, 페피시티닙, CKD-374 또는 CS-944X; Jak1/2 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 바리시티닙 또는 룩솔리티닙; Jak2 티로신 키나아제 저해제/CSF-1 안타고니스트, 예컨대 CT-1578; JAK3 유전자 저해제, 예컨대 PF-06651600; Jak3 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 데세르노티닙(decernotinib), DNX-04042, MTF-003 또는 PS-020613; Jun N 말단 키나아제 저해제, 예컨대 IQ-1S; KCNA 전압 게이팅된 포타슘 채널-3 조절제, 예컨대 MRAD-P1; 켈치 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제/핵 적혈구 2 관련 인자 2 자극제, 예컨대 디메틸 푸마레이트; LanC 유사 단백질 2 조절제, 예컨대 BT-11; LDL 수용체 관련 단백질-1 자극제, 예컨대 SP-16; 류코트리엔 BLT 수용체 안타고니스트/보체 C5 인자 저해제, 예컨대 노마코판(nomacopan); LITAF 유전자 저해제/JAK3 유전자 저해제/MAP3K2 유전자 저해제/TNF 안타고니스트, 예컨대 GBL-5b; 림프구 기능 항원-3 수용체 안타고니스트, 예컨대 알레파셉트(alefacept); 대식세포 만노오스 수용체 1 조절제, 예컨대 테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트(tilmanocept); MAdCAM 저해제/면역글로불린 G2 조절제, 예컨대 PF-547659; MAPKAPK5 저해제/매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 예컨대 GLPG-0259; MEK 단백질 키나아제 저해제, 예컨대 AD-GL0001; 멤브레인 구리 아민 옥시다아제 저해제, 예컨대 BTT-1023, PRX-167700 또는 베팔리모맙(vepalimomab); 메탈로프로테아제-9 저해제, 예컨대 GS-5745; 마이크로바이옴(Microbiome) 조절제, 예컨대 EDP-1815; 미드카인 리간드 저해제, 예컨대 CAB-102; 미토콘드리아 10 kDa 열 충격 단백질 자극제, 예컨대 INV-103; mTOR 저해제, 예컨대 에버롤리무스(everolimus); NAMPT 유전자 저해제, 예컨대 ART-D01; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 안타고니스트, 예컨대 RPI-78 또는 RPI-MN; NKG2 A B 활성화 NK 수용체 안타고니스트, 예컨대 모날리주맙; NKG2 D 활성화 NK 수용체 안타고니스트, 예컨대 NNC-0142-002; 핵인자 카파 B 저해제, 예컨대 데히드록시메틸에폭시퀴노마이신, MP-42, VGX-1027, SP-650003, MG-132, SIM-916, VGX-350, VGX-300, GIT-027, MLN-1145 또는 NVP-IKK-005; 핵인자 카파 B 조절제/핵인자 카파 B p105 저해제/전사인자 RelB 저해제/전사인자 p65 저해제, 예컨대 REM-1086; 파골세포 분화인자 안타고니스트, 예컨대 시클릭 펩티드모방체(류마티스 관절염/골다공증), 미시간 대학교(University of Michigan); p38 MAP 키나아제 알파 저해제, 예컨대 VX-745, BMS-582949 또는 BMS-751324; p38 MAP 키나아제 저해제, 예컨대 BCT-197, 로스마피모드(losmapimod) 또는 ARRY-797; PDE 4 저해제, 예컨대 아프레밀라스트(apremilast); PDE 5 저해제, 예컨대 PDE5 저해제(류마티스 관절염), 로체스터 대학교(University of Rochester); PDGF-B 리간드 저해제/VEGF 수용체 안타고니스트, 예컨대 SL-1026; 포스포이노시티드-3 키나아제 델타 저해제, 예컨대 CT-732, INK-007 또는 GNE-293; 포스포이노시티드-3 키나아제 델타/감마 저해제, 예컨대 두벨리시브(duvelisib) 또는 RP-6503; 포스포리파아제 A2 저해제, 예컨대 AK-106, 바레스플라딥(varespladib) 메틸, Ro-31-4493, BM-162353, Ro-23-9358 또는 YM-26734; 혈소판 활성화 인자 수용체 안타고니스트, 예컨대 피페리돈 히드로클로리둠; PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 로시글리타존(rosiglitazone) XR; PPAR 감마 아고니스트/인슐린 감작제, 예컨대 로시글리타존; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 조절제, 예컨대 INSIX RA; 프로스타글란딘 D 신타아제 자극제, 예컨대 HF-0220; 단백질 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 타이루이미드(tairuimide); PurH 퓨린 생합성 단백질 저해제/이노신 모노포스페이트 데히드로게나아제 저해제, 예컨대 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil); Rev 단백질 조절제, 예컨대 ABX-464; RIP-1 키나아제 저해제, 예컨대 GSK-2982772; IL-17 안타고니스트/Rho 관련 단백질 키나아제 2 저해제, 예컨대 KD-025; 신호 전달인자 CD24 조절제, 예컨대 CD24-IgFc; 소듐 글루코오스 수송체-2 저해제/PPAR 감마 아고니스트/인슐린 감작제, 예컨대 THR-0921; STAT3 유전자 저해제, 예컨대 비도플루디무스(vidofludimus); STAT-3 저해제, 예컨대 HL-237; 수퍼옥시드 디스뮤타아제 자극제, 예컨대 이미소파셈(imisopasem) 망간; SYK 패밀리 티로신 키나아제 저해제/Zap70 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 MK-8457; Syk 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 포스타마티닙(fostamatinib), 엔토스플레티닙(entospletinib), KDDF-201110-06, HMPL-523, AB-8779, GS-9876, PRT-2607, CG-103065 또는 SKI-O-703; T 세포 수용체 안타고니스트, 예컨대 TCR 저해 SCHOOL 펩티드(전신/국소, 류마티스 관절염/피부염/경피증), SignaBlok, CII 변형된 펩티드(류마티스 관절염) 또는 베이징 대학교(Peking University); T 세포 수용체 조절제/HLA 클래스 II 항원 조절제, 예컨대 ARG-301; T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제, 예컨대 TAB-08 또는 테랄리주맙(theralizumab); TAK1 결합 단백질 조절제, 예컨대 에피갈로카테킨(epigallocatechin) 3-갈레이트; 탈린 조절제, 예컨대 짧은 형태 탈린 조절제(류마티스 관절염) 또는 KayteeBio; T 세포 분화 항원 CD6 저해제, 예컨대 이톨리주맙; T 세포 표면 당단백질 CD8 저해제/TGF 베타 아고니스트/CD4 안타고니스트, 예컨대 트레갈리주맙(tregalizumab); 티뮬린 아고니스트, 예컨대 Syn-1002; TLR-2/TLR-4 안타고니스트, 예컨대 VB-201; TLR-4 안타고니스트, 예컨대 NI-0101; TLR-2/4/9 안타고니스트, 예컨대 P-13; TNF 아고니스트/TNF 안타고니스트/II형 TNF 수용체 조절제, 예컨대 Lifmior; TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 Adfrar, FKB-327, Exemptia, Cinnora, Mabura, 아달리무맙, 인플릭시맙, Flixabi, PF-06438179, Hadlima, 재조합 인간화 항-TNF-알파 단클론 항체, CMAB-008, CT-P13, GB-242, 골리무맙(CNTO-148), 오조랄리주맙, AT-132, ISIS-104838, ISU-202, CT-P17, MB-612, Debio-0512, 항-TNF 알파 인간 단클론 항체, UB-721, KN-002, DA-3113, BX-2922, R-TPR-015, BOW-050, PF-06410293, CKD-760, CHS-1420, GS-071, ABP-710, BOW-015, HLX-03, BI-695501, MYL-1401A, ABP-501, BAX-2923, SCH-215596, ABT-D2E7, BAT-1406, XPro-1595, Atsttrin, SSS-07, 골리무맙 바이오시밀러, TA-101, BLX-1002, ABX-0401, TAQ-588, TeHL-1, 플라쿨루맙(placulumab), CYT-007-TNFQb, SSR-150106, PassTNF, Verigen, DOM-0200, DOM-0215, AME-527, 항-TNF-알파 mAb, GENZ-38167, BLX-1028, CYT-020-TNFQb, CC-1080, CC-1069, LBAL, GP-2017, Idacio, IBI-303 또는 HS-016; TNF 알파 리간드 저해제/TNF 안타고니스트/II형 TNF 수용체 조절제, 예컨대 BAX-2200; TNF 알파 리간드 저해제/II형 TNF 수용체 조절제, 예컨대 Eucept, TNF 알파 리간드 조절제, 예컨대 MM-A01-01, CDP-571, 카모부콜(camobucol) 또는 JNJ-63823539; TNF 안타고니스트, 예컨대 DNX-114, TNF 안타고니스트 + IL-12 안타고니스트(류마티스 관절염), 옥스포드 대학교(University of Oxford), BN-006, 페그수네르셉트(pegsunercept), ACE-772, 오네르셉트(onercept), DE-096, PN-0615, 레네르셉트(lenercept), ITF-1779, MDL-201112, HD-203, Qiangke 또는 TNF a Fc; TNF 안타고니스트/II형 TNF 수용체 조절제, 예컨대 Altebrel, Intacept, QL-0902, 에타네르셉트, Erelzi, 오피네르셉트(opinercept), YISAIPU, Anbainuo, Benepali, YLB-113, SCB-808, DA-3853 또는 SCB-131; TNF 안타고니스트/TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 세르톨리주맙 페골; TNF 수용체 조절제, 예컨대 재조합 TNF 수용체 2-Fc 융합 단백질 돌연변이체 또는 T-0001; TNF 수용체 조절제/TNF 알파 리간드 저해제, 예컨대 tgAAV-TNFR:Fc; 종양괴사인자 13C 수용체 안타고니스트, 예컨대 VAY-736; 종양괴사인자 15 리간드 저해제, 예컨대 항-TL1A 항체(류마티스 관절염/염증성 장질환) 또는 NIAMS; 종양괴사인자 리간드 저해제, 예컨대 에타네르셉트 바이오시밀러; I형 IL-1 수용체 안타고니스트, 예컨대 아나킨라, IL-1 Ra, 아나킨라 후속 생물학적 제제 또는 AXXO; I형 TNF 수용체 안타고니스트, 예컨대 NM-9405; II형 TNF 수용체 조절제, 예컨대 LBEC-0101, DMB-3853, DWP-422 또는 BT-D001; 불특정 GPCR 아고니스트, 예컨대 NCP-70X; VEGF 수용체 안타고니스트, 예컨대 NSC-650853; VEGF-2 수용체 조절제, 예컨대 VEGFR2 중화 항체(류마티스 관절염), 로체스터 대학교; VEGF-B 리간드 저해제, 예컨대 CSL-346; 세포자멸사 단백질 저해제의 X 연관 저해제, 예컨대 IAP 저해제(경구용) 또는 Pharmascience; 또는 Zap70 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 CT-5332.
하나의 구현예에서, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체는, JAK-1 저해제와 조합으로 암의 치료에 유용하다. 이러한 JAK-1 저해제의 예는 WO2008/109943에 개시된 화합물이다. 다른 JAK 저해제의 예에는, 비제한적으로, AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙(fedratinib), 필고티닙(GLPG0634), 간도티닙(gandotinib)(LY2784544), INCB039110(이타시티닙), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 모멜로티닙(momelotinib)(CYT0387), NS-018, 파크리티닙(pacritinib)(SB1518), 페피시티닙(ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙(이전에는 타소시티닙(tasocitinib)), INCB052793 및 XL019가 포함된다. 하나의 구현예에서, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체는, 필고티닙(GLPG0634)과 조합될 수 있다.
합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용 및 당업계에 널리 공지된 방법을 고려할 때 명백하게 되는 이의 통상의 변형을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시내용에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 전형적인 화합물, 예를 들어 하나 이상의 화학식 (I)로 기재된 구조를 갖는 화합물, 또는 본원에 개시된 다른 화학식 또는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체의 합성은, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
일반 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 구현예는 하기 기재된 일반 반응식 및/또는 실시예를 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 설명에 따르면, 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환하는 방식으로 일반 반응식을 변경하여 이에 따라 상이한 생성물을 생성할 수 있음이 명백할 것이다. 합성에 대한 설명은 출발 물질이 해당 생성물을 제공하기 위해 어떻게 달라질 수 있는지에 대한 수많은 예를 제공한다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 얻거나 본 개시내용의 구현예인 화합물의 합성을 위해 공개된 방법을 사용하여 합성되며, 합성하고자 하는 화합물의 구조를 검사하면 각 치환기에 대한 정체성을 알 수 있다. 최종 생성물의 정체성은 일반적으로 본원의 실시예를 고려할 때 간단한 검사 과정을 통해 필요한 출발 물질의 정체성을 명백하게 할 것이다.
합성 반응 매개변수
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(예를 들어, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우; 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 적합한 보호기뿐 아니라, 특정 관능기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다. 보호기는 본원에 기재된 합성을 가능하게 하기 위해 임의의 적절한 단계에서 부가되거나 제거될 수 있다.
나아가, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 목적하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로, 즉, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로, 또는 입체이성질체 강화된(stereoisomer-enriched) 혼합물로 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 강화된 혼합물)는, 달리 지시되지 않는 한, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 강화된 혼합물)는, 예를 들어 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응식의 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급업체에서 입수 가능하다. 다른 것들은 하기와 같은 표준 참고문헌에 기재된 절차 또는 이의 명백한 변형에 따라 제조될 수 있다: 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, 및 Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], 문헌[Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)] 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)].
"용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"라는 용어는, 이와 함께 기재되는 반응 조건 하에서 불활성인 용매(예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 가스, 바람직하게는 질소 하에서 수행된다.
본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 약어 및 두문자어의 목록이 하기에 제공된다:
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
본원에 제공된 화합물은 하기 제공된 일반 반응식에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응식에서, 그 안에 도시된 화합물은 각각 필요에 따라 임의의 단계에 존재하는 보호기를 가질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 표준 보호기는 물론 당업자의 권한 내에 있다. 나아가, 달리 정의되지 않는 한, 하기 반응식에 도시된 다양한 치환기(예를 들어, X1, X2, X3, X4, X5, X7, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5, L6 m6, R1, R2, R3, R10, R11 등)는 본원에 개시된 구현예 및 화합물에 정의된 바와 같다. 특정 반응식에서, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 Ln 및 Lm을 사용하여 일반화된다. Ln 및 Lm 중 어느 하나는 L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 단, 마크로사이클 고리의 폐쇄 시 생성되는 화합물은 본원에 제공된 L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6으로 정의될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
반응식 A는 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 합성을 위한 예시적인 합성 경로를 보여준다. 반응식 A에서, X1, X2, X3, X4, X5, X7, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5, L6 m6, R1, R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같고, P1은 수소 또는 적합한 보호기이고, Z는 모이어티 -NR10R11, 또는 이에 대한 적합한 전구체(예를 들어, -OH 또는 -O-알킬 등)이고, R100 및 R101, X 및 Y는 각각, 이들 사이에 공유결합을 형성할 수 있는 적합한 상보적 관능기이다.
반응식 A
Figure pct00405
반응식 A에서, 화합물 A-100을 먼저 필요에 따라 탈보호시킨 후, 적합한 조건 하에서 화학식 Y-Ln-Lm-LG의 화합물(식 중, LG는 이탈기(예를 들어, 할로)임)과 반응시켜 화합물 A-101을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 A-101을 적합한 고리와 조건 하에서 화합물 A-103으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 A-100을 필요에 따라 탈보호시키고, 화학식 R100-Lm-LG의 화합물(식 중, LG는 이탈기(예를 들어, 할로)임)과 반응시키고, 이어서 X가 친핵성 관능기를 포함하는 경우, 화학식 R101-Ln-LG의 화합물(식 중, LG는 이탈기(예를 들어, 할로)임), 또는 대안적으로, X가 이탈기(예를 들어, 할로)인 경우, 화학식 R101-Ln-M의 화합물(식 중, M은 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 기, 아연 또는 마그네슘 할라이드 종, 또는 트리알킬스탄난과 같은 적합한 교차 커플링 관능기임)과 팔라듐 촉매 존재 하에서 반응시켜, 화합물 A-102를 제공할 수 있다. 또한, 각각의 마크로시클릭 전구체(즉, R100-Lm- 및 R101-Ln-)의 장착 순서는 역전될 수 있고/있거나, 목적하는 경우 화합물 A-102의 형성 후 다양한 기가 추가로 변형될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 화합물 A-102의 고리화는 화합물 A-103을 제공한다. 고리화를 달성하기 위한 예시적인 관능기 및 방법뿐 아니라, 다른 관능기 변형이 하기 반응식 및 절차에 상세하게 설명되어 있다.
반응식 A에서, Ln 및 Lm을 사용하고, 구체적으로 L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6을 사용하여 두 가지로 일반화되어 제시된 화합물 A-103을, -NR10R11 모이어티가 장착되도록 추가로 변형시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 A-100, 화합물 A-102 또는 화합물 A-103의 특정 구현예에서, Z는 -NR10R11이다. 따라서, 마크로시클릭 고리의 형성 전 합성의 임의의 시점에서, Z 기(여기서 Z는 적합한 전구체(예를 들어, -OH 또는 -O-알킬 등)임)가 -NR10R11인 Z로 전환되도록 중간체를 변형시킬 수 있다는 것을 이해할 수 있다.
특정 구현예에서, R10 또는 R11은 보호된 아민 치환기(예를 들어, -NHP1, -NP1P2 또는 -NR12P1, 여기서 P1 및 P2의 예에는 -Boc, -Cbz, -트리틸, 또는 아민 보호기로서 유용한 것으로 공지된 임의의 다른 기가 포함됨)를 함유할 수 있다. 또한, R11은 고리 질소가 상기 정의된 바와 같은 P1로 보호된 질소 함유 헤테로사이클일 수 있다. 이러한 경우, -Boc 또는 -트리틸의 경우 표준 조건(TFA 또는 HCl 포함)을 사용하고, -Cbz의 경우 적합한 촉매(예를 들어, Pd/C) 상에서의 수소화분해를 사용하는 방식으로 P1 및 P2의 제거를 수행하여 아민 생성물을 수득할 수 있다.
개별 단계가 목적하는 이성질체(예를 들어, 입체이성질체)를 제공하지 않는 경우, 필요에 따라 표준 키랄 분리/분할 조건(예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 등)을 사용하여 화학식 (I)의 이성질체 또는 이의 제조에 사용되는 임의의 중간체의 분리를 수행할 수 있다.
본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 적합하게 치환된 화합물 A-100, 화합물 A-101, 화합물 A-102 및 화합물 A-103은 상업적 공급원에서 구입하거나, 공지된 방법, 또는 본원에 상세화된 반응식 및 절차에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 반응식 B는 반응식 A에 사용하기 위한 화학식 A-100의 화합물의 합성을 위한 예시적인 방법을 보여준다. 반응식 B에서, 화합물 B-102(즉, X1 및 X2가 C이고, X3이 N-R3인 화합물 A-100)는 화합물 B-100을 화합물 B-102를 제공하기에 충분한 조건 하에서 화합물 B-101과 접촉시키는 방식으로 제조할 수 있다. 나아가, 화합물 B-105(즉, X3이 C-R3인 화합물 A-100)는 화합물 B-103을 화합물 B-105를 제공하기에 충분한 조건 하에서 화합물 B-104와 접촉시키는 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 B
Figure pct00406
반응식 B에 사용하기 위한 적합하게 치환된 화합물(즉, 화합물 B-100, 화합물 B-101, 화합물 B-103 및 화합물 B-104)은 상업적 공급원에서 구입하거나, 공지된 방법, 또는 하기 상세화된 일반 반응식 및/또는 본원에 개시된 특정 절차에 따라 합성할 수 있다.
반응식 A-1:
Figure pct00407
반응식 A-1은 할로겐 관능성 핸들을 함유하는 인돌 또는 아자인돌 알데히드 중간체의 제조를 도시한다.
단계 1은 P1을 이용한 할로겐화 인돌 또는 아자인돌의 보호를 설명한다. 이러한 보호기는 적합한 염기(예를 들어, 후니그 염기, Et3N, NaH, NaHMDS 등) 존재 하에서 SEM-Cl, Boc2O 또는 벤젠설포닐 클로라이드로의 처리를 포함하는 표준 절차를 사용하여 장착되어, 각각, P1 = SEM, P1 = Boc 및 P1 = 벤젠설포닐을 제공할 수 있다.
단계 2는 적합한 염기(예를 들어, BuLi, LDA)를 이용한 보호된 인돌 또는 아자인돌 유도체의 탈보호, 이어서 적합한 포르밀 전달 시약(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-포르밀피페리딘, N-포르밀모르폴린, 에틸 포르메이트 등)으로의 처리에 의한 카르브알데히드 모이어티의 장착을 설명한다. TMEDA 또는 HMPA와 같은 첨가제는 특정한 경우에 탈보호를 촉진시킨다. 이러한 접근법으로 제조된 중간체의 예는 I-8a의 합성에 기재되어 있다.
반응식 A-2:
Figure pct00408
반응식 A-2는 아미노에틸 함유 인돌 또는 아자인돌 알데히드 중간체의 합성을 도시하며, 여기서 X, M, P1 및 P2는 본원에 정의된 바와 같다.
단계 1은 반응식 A-1에 기재된 바와 같다.
단계 2 및 단계 3은 적합한 팔라듐 촉매에 의해 매개되는 비닐 에테르 친핵체의 교차 커플링, 이어서 산성 가수분해에 의한 아세틸 모이어티의 장착을 설명한다. 이러한 순서에서, M은 종종 트리알킬스탄난이지만, 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 염, 또는 마그네슘 또는 아연 할라이드일 수도 있다. 대안적으로, M = H인 경우 헥(Heck) 커플링이 이용될 수 있다.
단계 4는 적합한 아민 유도체를 이용한 초기 축합, 이어서 형성된 이민 중간체의 환원에 의한 아미노 모이어티 -N(R8)(P2)의 장착을 설명한다. 이러한 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함하는 몇 가지 방식으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다: a) 아세틸 중간체를 아민 유도체와 적합한 환원제(예를 들어, NaBH(OAc)3, NaBH3CN)로 동시에 처리하는 제자리 환원적 아민화, 및 b) 적합한 아민 유도체(특히 tert-부틸 설핀아미드)를 루이스산 탈수 시약(예를 들어, Ti(OiPr)4, Ti(OEt)4) 존재 하에서 축합시켜 이민(또는 설핀이민)을 제공하고, 이어서 제2 단계에서 적합한 환원제(예를 들어, NaBH4, L-Selectride)를 이용하여 환원시키는 단계적 아민 장착. 설핀아미드를 사용하는 단계적 방법은 생성되는 입체배치를 제어하는 데 특히 유용하다. 보호기/보조제 조작이 표준 조건을 사용하여 이러한 순서(예를 들어, P3 = S(O)tBu가 제거되고/되거나 Boc으로 전환될 수 있음)에 따라 일어날 수 있다고 이해된다.
단계 5는 반응식 A-1에 기재된 바와 같은 리튬화/포르밀화 순서를 설명한다. 이러한 접근법으로 제조된 중간체의 예는 I-139이다.
반응식 A-3:
Figure pct00409
반응식 A-3은 할로겐 관능성 핸들을 함유하는 인돌 또는 아자인돌 보론산 또는 보론산 에스테르 중간체의 제조를 도시한다.
단계 1은 반응식 A-1에 기재된 바와 같다.
단계 2는 적합한 염기(예를 들어, BuLi, LDA)를 이용한 보호된 인돌 또는 아자인돌 유도체의 탈보호 후, 적합한 보레이트 에스테르(B(OR)2 = 피나콜보로네이트인 경우 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 또는 B(OR)2 = B(OH)2인 경우 트리이소프로필보레이트 포함)로의 처리, 이어서 적절한 후처리에 의한 보론산 또는 보론산 에스테르 기의 장착을 설명한다. 이러한 순서로 제조된 중간체의 예는 I-2이다.
반응식 A-4:
Figure pct00410
반응식 A-4는 아세틸 함유 인돌 또는 아자인돌 보론산 에스테르의 합성을 설명한다. 이는 적합한 팔라듐 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 등)와 함께 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 사용한 스틸(Stille) 교차 커플링, 이어서 산성 가수분해를 통해 수행된다. 바람직한 보론산 에스테르 모이어티는 시클릭 메틸이미노디아세트산(MIDA) 유도체이다. 이러한 순서를 사용하여 제조된 중간체의 예는 I-4이다.
반응식 A-5
Figure pct00411
반응식 A-5는 반응식 A-4에 기재된 바와 동일한 접근법에 따라 관능화된 인돌 또는 아자인돌 중간체의 보다 일반화된 합성을 제시한다. 일반적인 의미에서, 관능성 핸들 R'는 M-R'(여기서 M = 트리알킬주석, 보론산 또는 보론산 에스테르, 또는 다른 금속 종임)와의 교차 커플링을 통해 혼입될 수 있다. 바람직한 기질 B(OR)2 기는 시클릭 메틸이미노디아세트산(MIDA) 유도체이다. M-R'의 예는 트리부틸(비닐)주석이다.
반응식 A-6:
Figure pct00412
반응식 A-6은 아미노에틸 함유 인돌 또는 아자인돌 보론산 또는 보론산 에스테르 중간체의 합성을 도시한다. 이는 반응식 A-2에 기재된 아미노에틸 함유 인돌 또는 아자인돌에서 출발하여 반응식 A-3의 단계 2에 기재된 바와 같이 수행된다. 이러한 접근법으로 제조된 중간체의 예는 I-16이다.
반응식 B-1:
Figure pct00413
반응식 B-1은 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸 중간체의 구성에 유용한 아미노 니트로아렌 또는 헤테로아렌의 합성을 설명한다.
단계 1은 적합한 할로 니트로아렌 또는 할로 니트로헤테로아렌(특히 X = F, Cl인 경우)의 관능화된 아민 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 후니그 염기)로의 처리에 의한 2-아미노 니트로아렌 또는 헤테로아렌의 합성을 설명한다. 대안적으로, NH-R3은 팔라듐 매개 교차 커플링(특히 X = Cl, Br, I인 경우)을 통해 장착될 수 있다. 특정한 경우, 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 직접 니트로화시켜 유사한 아미노 니트로아렌 또는 니트로헤테로아렌을 또한 제조할 수 있다. 이러한 접근법으로 제조된 중간체의 예에는 I-7a 내지 I-7f가 포함된다.
반응식 B-2:
Figure pct00414
반응식 B-2는 반응식 B-1에 기재된 2-아미노 니트로아렌 또는 헤테로아렌을 일반적으로 수성 알코올 용매 중 소듐 디티오나이트 존재 하에서 승온(예를 들어, 50℃ 내지 100℃)에서 반응식 A-1에 기재된 적합하게 보호된 및/또는 관능화된 헤테로아릴 알데히드로 처리하는 방식으로 수행될 수 있는 벤즈이미다졸 합성을 설명한다. P1은 보호기(예를 들어, -SEM), H 또는 후속 섹션에서 설명되는 중간체에 대한 관능성 전구체이다(예를 들어, P1은 4-펜테닐일 수 있음). 이러한 접근법으로 제조된 중간체의 예에는 I-8a 내지 I-8c 및 I-13a가 포함된다.
반응식 B-3:
Figure pct00415
반응식 B-3은 벤즈이미다졸 합성에 대한 대안적인 접근법을 설명한다.
단계 1은 2-아미노 니트로아렌 또는 헤테로아렌의 상응하는 아릴렌디아민 또는 헤테로아릴렌디아민으로의 환원을 설명한다. 이는 적합한 촉매(예를 들어, Pd/C) 상에서의 수소첨가를 포함하는 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 특정한 경우(특히 R3 = 시클로프로필인 경우), 이는 1% Pt, 2% V 촉매 상에서의 수소첨가에 의해 수행될 수 있다. 아릴 니트로기(예를 들어, Na2S2O4, Fe/HOAc, Zn/HOAc 등)를 환원시키는 다른 공지된 방법을 사용하여 이러한 변형을 수행할 수도 있다.
단계 2는 아릴렌디아민 또는 헤테로아릴렌디아민의 관능화된 헤테로아릴 알데히드 및 적합한 산화제(예를 들어, 옥손, 산소)로의 처리에 의한 벤즈이미다졸 합성을 설명한다. 바람직한 반응 조건은 공기 중 승온(예를 들어, 50℃ 내지 100℃)에서 아세트산 중에 디아민과 알데히드를 조합하는 것으로 이루어진다. 이러한 순서로 제조된 중간체의 예에는 I-9a 내지 I-9d 및 I-141a가 포함된다.
반응식 B-4:
Figure pct00416
반응식 B-4는 후속 변형에서 커플링 파트너로 사용될 수 있는 이미다조피리딘 트리플레이트 유도체의 합성을 설명한다.
단계 1은 유리된(P1 = H) 또는 보호된(P1 = Bn, SiMe3, SiMe2tBu, SiPh2tBu 등) 히드록시산을 이용한 아미노피리딘의 아실화를 설명한다. 유리된(P1 = H) 히드록시산을 제자리에서 보호하고, TMS-Cl 및 피리딘으로의 초기 처리, 이어서 옥살릴 클로라이드로의 처리를 통해 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 적합한 염기(예를 들어, Et3N, 피리딘, 후니그 염기) 존재 하에서 아미노피리딘에 노출시켜 아미드 생성물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 보호된 히드록시산(P1 = Bn, SiMe3, SiMe2tBu, SiPh2tBu 등)을 적합한 염기 존재 하에서 표준 펩티드 커플링 시약(예를 들어, HATU, EDC 등)을 사용하여 직접 커플링시키거나, 상기 기재된 바와 같이 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고 커플링시킬 수도 있다.
단계 2는 P1 = TMS인 경우 온건한 산(시트르산, MeOH) 후처리를 이용하여 단계 1에서 제자리에서 수행될 수 있는 P1 보호기의 제거를 설명한다. 대안적으로, 보호기 P1에 따라 표준 탈보호 조건이 사용될 수 있으며; 예를 들어, P1 = 벤질의 제거는 적합한 용매 중 Pd/C 상에서 H2를 이용하여 수행될 수 있다.
단계 3은 적합한 염기(특히 2-메톡시피리딘) 존재 하에서 Tf2O로의 처리에 의해 수행되는 히드록시아미드의 이미다조피리딘 트리플레이트 유도체로의 직접 고리화를 설명한다. 이러한 방법은 R2가 H 이외의 것인 경우에 특히 유용하다. 이러한 순서로 제조된 중간체의 예는 I-1이다.
반응식 B-5:
Figure pct00417
반응식 B-5는 아미노피리딘 중간체를 적합한 용매(바람직하게는 클로로포름) 중에서 적합한 산 클로라이드(표준 절차를 사용하여 상응하는 산으로부터 제조될 수 있음, 예를 들어 옥살릴 클로라이드) 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민)로 처리하고, 이어서 일반적으로 승온(예를 들어, - 50℃ 내지 100℃)에서 티오닐 클로라이드로 처리하는 클로로이미다조피리딘 중간체의 합성을 설명한다. 이러한 방법은 R2 ≠ H인 경우, 예를 들어 R2 = OMe인 경우에 특히 유용하다. 이러한 변형은 형성된 중간체 아미드를 표준 접근법을 사용하여 단리하고, 후속으로 고리화를 위해 티오닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하는 단계적 방식으로 수행될 수 있다. 이러한 접근법으로 제조된 중간체의 예는 I-5b이다.
반응식 B-6:
Figure pct00418
반응식 B-6은 클로로이미다조피리딘 중간체의 대안적인 제조를 설명한다.
단계 1은 적합한 브로모아세테이트 유도체(예를 들어, 에틸 브로모아세테이트)를 이용한 고리 질소 상의 2-아미노피리딘의 초기 알킬화로 피리디늄 브로마이드 염을 제공하는 것을 설명한다.
단계 2는 옥시염화인을 사용한 단계 1의 피리디늄 브로마이드 염의 상응하는 2-클로로이미다조피리딘으로의 전환을 설명한다.
단계 3은 친전자성 할로겐화 시약(예를 들어, N-요오도석신이미드)을 이용한 2-클로로이미다조피리딘 헤테로사이클의 할로겐화로 상응하는 3-할로 2-클로로이미다조피리딘 중간체를 제공하는 것을 설명한다.
단계 4는 제조된 3-할로 2-클로로이미다조피리딘 중간체(특히 3-요오도 또는 3-브로모 중간체가 사용되는 경우)의 3-위치에서의 선택적 관능화를 설명한다. 이는 당업자에게 공지된 다양한 조건을 사용하여 수행될 수 있으며, 팔라듐 매개 교차 커플링 반응(예를 들어, 팔라듐 촉매 존재 하에서의 R3-M으로의 처리를 통해, 여기서 M이 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 기인 경우, 또는 M이 아연 또는 마그네슘 할라이드 종인 경우, 또는 M이 트리알킬스탄난인 경우)을 포함한다. 이러한 접근법으로 제조된 중간체의 예는 I-5a이다.
반응식 B-7:
Figure pct00419
반응식 B-7은 치환된 피라졸로피리딘 트리플레이트 중간체의 합성을 설명한다.
단계 1은 적합한 친전자성 아민화 시약(예를 들어, -O-(메시틸설포닐)히드록실아민)으로의 처리에 의해 수행되는 카르보알콕시메틸 피리딘 유도체의 고리화를 설명한다. 이는 고리 질소를 아민화시키며, 이의 생성물은 자발적으로 도시된 히드록시 피라졸로피리딘으로 고리화된다.
단계 2는 몇 가지 방식으로 수행될 수 있는 R3 기의 장착을 설명한다. 하나의 방법은 헤테로사이클을 TFA 및 트리에틸실란 존재 하에서 적합한 알데히드로 처리하는 환원적 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 유형 반응을 이용하는 것이다(예를 들어, I-14 참조, 여기서 아세트알데히드는 R3 = Et인 경우에 사용됨). 대안적으로, R3은 친전자성 할로겐화(예를 들어, NIS를 사용하여), 이어서 적합한 팔라듐 촉매 존재 하에서의 M-R3과의 교차 커플링(여기서 M = 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 염, 트리알킬스탄난 또는 유기아연 또는 유기마그네슘 할라이드인 M임)을 통해 단계적 방식으로 장착될 수 있다. R3= H인 경우, 이러한 단계는 생략된다.
단계 3은 트리플레이트 전달 시약(예를 들어, Tf2O, PhN(Tf)2, N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드) 존재 하에서 적합한 염기(예를 들어, NaH, Et3N, 피리딘)를 사용하여 수행될 수 있는 생성된 히드록시피라졸로피리딘 헤테로사이클의 상응하는 트리플레이트로의 전환을 설명한다. 이러한 순서를 사용하여 제조된 중간체의 예는 I-14이다.
반응식 B-8:
Figure pct00420
반응식 B-8은 기재된 화합물을 생성하는 데 적합한 관능기를 이용한 치환된 피라졸로피리딘 헤테로사이클의 대안적인 합성을 설명한다.
단계 1은 적합한 염기(예를 들어, LDA, LiHMDS 등) 존재 하에서 R3-X(여기서 X = 할로겐 또는 유사할라이드임)를 이용한 카르보알콕시메틸 피리딘 유도체의 알킬화를 설명한다.
단계 2 및 단계 3은, 각각, 반응식 B-7의 단계 1 및 단계 3에 기재된 바와 동일한 고리화 및 트리플레이트화(triflation) 단계를 설명한다. 이러한 순서를 사용하여 제조된 중간체의 예는 I-15이다.
반응식 B-9:
Figure pct00421
반응식 B-9는 하기 반응식 B-10에 기재된 바와 같은 유도체화 후 후속 R3 장착에 사용될 수 있는 클로로기를 함유하는 피라졸로피리딘 트리플레이트의 합성을 설명한다.
단계 1은 도시된 히드록시피라졸로피리딘을 친전자성 염소화 시약(예를 들어, NCS)으로 처리하여 도시된 염소화된 중간체를 제공하는 것을 설명한다.
단계 2는 반응식 B-7의 단계 3에 기재된 바와 동일한 트리플레이트화 방법을 설명한다.
반응식 B-10:
Figure pct00422
반응식 B-10은 적합한 팔라듐 촉매 존재 하에서의 적합하게 치환된 이미다조피리딘(반응식 B-4, 반응식 B-5, 반응식 B-6에 기재되어 있음) 또는 피라졸로피리딘(반응식 B-7, 반응식 B-8, 반응식 B-9에 기재되어 있음) 할로겐 또는 유사할라이드(예를 들어, 트리플레이트) 중간체와 관능화된 인돌 또는 아자인돌 파트너(반응식 A-3, 반응식 A-4, 반응식 A-5, 반응식 A-6에 기재되어 있음)(여기서 M = 보론산 또는 보론산 에스테르임)의 교차 커플링을 설명한다. M = 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드는 M = Li(반응식 A-1의 단계 2에 따라 제조됨)로부터 금속교환반응에 의해 생성될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 순서를 사용하여 제조된 중간체의 예는 I-3 및 I-136a이다.
반응식 C-1:
Figure pct00423
반응식 C-1은 산 및 아민 함유 단편의 혼입, 이어서 아미드 결합 형성에 의한 마크로시클릭 락탐의 합성을 도시한다.
단계 1 및 단계 2는 P1(예를 들어, P1 = Boc 또는 SEM인 경우 TFA/DCM을 사용하거나; P1 = 벤젠설포닐인 경우 TBAF를 사용함)의 탈보호, 이어서 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, NaHMDS) 존재 하에서 Y-Lm-CO2P2(여기서 Y = 할로겐(바람직하게는 Br 또는 I) 또는 유사할라이드(예를 들어, 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트 등)임)를 이용한 알킬화에 의한 보호된 카르복실산 마크로사이클 단편의 장착을 설명한다. P1 = H인 특정한 경우, 탈보호 단계는 생략된다. Y = OH인 특정한 경우, 단계 2에 기재된 알킬화는 미츠노부(Mitsunobu) 프로토콜(예를 들어, DIAD 및 PPh3으로의 처리)을 사용하여 수행된다. Y-Lm-CO2P2의 하나의 예는 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트 L1a이다.
단계 3은 아민 함유 마크로사이클 전구체 단편의 장착을 설명한다. 이는 M이 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 염, 트리알킬스탄난 또는 유기아연 또는 유기마그네슘 할라이드, 또는 -NH(R8)인 경우, 적합한 팔라듐 촉매 존재 하에서 M-Ln-N(P3)(R8)과의 직접 교차 커플링에 의해 수행될 수 있다. M-Ln-N(P3)(R8)의 하나의 특정 예는 I-108이다. M = -NH(R8)인 경우, 이러한 기는 커플링 단계 후 도시된 바와 같은 Ln의 일부가 된다. M = CO2H인 경우, 커플링은 적합한 광촉매(예를 들어, Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6), 니켈 전촉매(예를 들어, NiCl2) 및 적절한 파장의 광 존재 하에서 수행될 수 있다. 이러한 프로토콜로 제조된 중간체의 예는 실시예 134의 합성에 기재되어 있다.
단계 4는, 각각, 산 및 아민 커플링 파트너를 나타내기 위한 P2 및 P3 보호기의 탈보호를 설명한다. 특정한 경우(예를 들어, P2 = tert-부틸이고, P3 = Boc임), 이는 적합한 조건(예를 들어, TFA 또는 HCl)을 사용하여 단일 단계로 수행될 수 있다. 다른 경우에, 탈보호는 적합한 조건을 사용하여 단계적으로 수행된다. P2 및 P3은, 관련 보호기 제거 단계가 생략되는 경우, 선택적으로 및 독립적으로 수소일 수 있다.
단계 5는 마크로시클릭 락탐을 제공하기 위한 분자내 아미드 결합 형성을 설명한다. 이는 표준 아미드 결합 형성 시약(예를 들어, HATU, EDC 등)과 적합한 염기(예를 들어, Et3N, 후니그 염기 등)를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 순서에 따라 제조된 예는 실시예 316이다.
반응식 C-1에 도시된 사건의 순서는 재배열될 수 있으며; 예를 들어, 단계 3이 단계 1 및 단계 2에 선행할 수 있다고 이해된다.
-CO2P2에 대한 관능성 전구체를 함유하는 단편(예를 들어 -CH2OP4, 여기서 P4 = H 또는 적합한 보호기임)이 또한 단계 2에 사용될 수 있으며, 여기서 -CO2P2는 후속으로 관능기 변형(예를 들어 -CH2OP4의 탈보호/산화에 의해)에 의해 생성될 수 있다고 이해된다.
또한, -N(R8)P3에 대한 관능성 전구체를 함유하는 단편이 또한 단계 3에 사용될 수 있으며, 여기서 -N(R8)P3은 후속으로 관능기 변형, 예를 들어 카르복실산의 커티우스(Curtius) 재배열, 또는 케톤 또는 알데히드에 대한 환원적 아민화에 의해 생성될 수 있다고 이해된다. 몇 가지 특정한 경우가 반응식 C-2, 반응식 C-3 및 반응식 C-4에 개략되어 있다.
반응식 C-2
Figure pct00424
반응식 C-2는 아세틸 전구체로부터 아민 함유 마크로사이클 단편이 생성되는 마크로시클릭 락탐 전구체의 합성을 도시한다.
단계 1 및 단계 2는 적합한 팔라듐 촉매에 의해 매개되는 비닐 에테르 친핵체의 교차 커플링, 이어서 산성 가수분해에 의한 아세틸 모이어티의 장착을 설명한다. 이러한 순서에서, M은 (예를 들어, 1-에톡시비닐트리부틸스탄난에서와 같이) 트리알킬스탄난이지만, 교차 커플링을 위한 다른 적합한 유기금속 종도 사용될 수 있다. 대안적으로, M = H인 경우 적합한 팔라듐 촉매에 의해 매개되는 헥 커플링이 사용될 수 있다.
단계 3은 적합한 아민 유도체의 축합, 이어서 형성된 이민 중간체의 환원에 의한 보호되거나 탈보호된 아미노 모이어티의 장착을 설명한다. 이러한 변형은 아세틸 중간체를 아민과 적합한 환원제(예를 들어, NaBH(OAc)3, NaBH3CN)로 동시에 처리하는 제자리 환원적 아민화를 포함하는 몇 가지 방식으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 이는 적합한 아민 유도체를 루이스 산 탈수 시약(예를 들어, Ti(OiPr)4, Ti(OEt)4, CuSO4) 존재 하에서 축합시켜 이민을 제공하고, 이어서 제2 단계에서 적합한 환원제(예를 들어, NaBH4, L-Selectride)로 처리하는 단계적 방식으로 수행될 수 있다. tert-부틸 설핀아미드는 거울상이성질체 형태의 이용 가능성 및 환원 단계에서 입체배치를 제어하는 이들의 공지된 능력으로 인해 특히 유용한 아민 유도체이다. 보호기/보조제 조작이 아민 장착 후에 일어날 수 있거나(예를 들어, P3 = S(O)tBu가 제거되고/되거나 Boc으로 전환될 수 있음), 공지된 조건을 사용하여 아민을 탈보호할 수 있다(P3 = H를 제공하기 위해)고 이해된다.
단계 4 및 단계 5는 반응식 C-1의 단계 1 및 단계 2와 유사하다.
이러한 생성물을 반응식 C-1의 단계 4 및 단계 5에 기재된 바와 같이 처리하여 마크로락탐 생성물을 제공할 수 있다. 단계 3의 생성물을 또한 반응식 C-7에 기재된 바와 같이 유도체화시키고 처리하여 폐환 복분해를 통해 마크로락탐 생성물을 제공할 수 있다.
반응식 C-2에 도시된 사건의 순서는 재배열될 수 있으며; 예를 들어, 단계 4 및 단계 5가 단계 1 내지 단계 3에 선행할 수 있다고 이해된다.
반응식 C-3:
Figure pct00425
반응식 C-3은 카르보닐기 장착에 대해 변형된 방법을 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 C-2에 기재된 바와 유사한 마크로시클릭 락탐 전구체의 합성을 도시한다.
단계 1 및 단계 2는 적합한 팔라듐 촉매에 의해 매개되는 올레핀 함유 파트너와의 교차 커플링(여기서 M = 보론산 에스테르, 보론산, 트리플루오로보레이트 염, 트리알킬스탄난 또는 유기아연 또는 유기마그네슘 할라이드임), 이어서 표준 방법(예를 들어, OsO4/NaIO4, O3/PPh3 등)을 사용한 산화적 절단에 의한 케톤(R = Me, 알킬 또는 다른 기) 또는 알데히드(R = H) 중간체의 제조를 설명한다.
단계 3 내지 단계 5는 상기 반응식 C-2의 단계 3 내지 단계 5와 유사하다.
이러한 순서의 생성물을 반응식 C-1의 단계 4 및 단계 5에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 단계 3의 생성물을 또한 반응식 C-7에 기재된 바와 같이 유도체화시키고 처리하여 폐환 복분해를 통해 마크로락탐 생성물을 제공할 수 있다.
반응식 C-3에 도시된 사건의 순서는 재배열될 수 있으며; 예를 들어, 단계 4 및 단계 5가 단계 1 내지 단계 3에 선행할 수 있다고 이해된다.
반응식 C-4:
Figure pct00426
반응식 C-4는 아민 함유 단편에서 다양한 치환(예를 들어, R15)을 허용하는 마크로시클릭 락탐 전구체의 합성을 도시한다.
단계 1은 tert-부틸 설핀아미드와 알데히드(R = H) 또는 케톤(R = Me, 알킬 또는 다른 기)을 루이스 산 탈수 시약(예를 들어, Ti(OiPr)4, Ti(OEt)4, CuSO4) 존재 하에서 초기 축합시켜 설핀이민 생성물을 제공하는 것을 설명한다.
단계 2는 상기 설핀이민과 적합한 친핵체와의 반응을 설명한다(예를 들어, M = Li, 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드이고, R = 알킬, 아릴, 알케닐 등임). 이러한 반응은 루이스산 프로모터(예를 들어, BF3·OEt2, AlMe3 등)에 의해 촉진될 수 있다. 특정한 경우, M-R'는 M = 트리알킬실란인 플루오로알킬실란(예를 들어, TMS-CF3, TMS-CHF2)을 지칭하며, 이러한 경우 반응을 촉진시키기 위해 적합한 프로모터(예를 들어, 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트, 테트라알킬암모늄 플루오라이드 등)가 사용된다.
단계 3 및 단계 4는 tert-부탄설피닐기의 선택적 제거 및 적합한 P3 기(예를 들어, Boc)를 이용한 생성된 아민의 보호를 설명한다.
단계 5 및 단계 6은 반응식 C-1의 단계 1 및 단계 2와 유사하다.
단계 1에 기재된 설핀아미드는 라세미체 또는 어느 하나의 거울상이성질체가 양호한 거울상이성질체 과량으로 강화된 형태일 수 있으며, 거울상이성질체 강화된 형태는 R15의 첨가에 의해 형성되는 입체중심을 제어할 수 있다고 이해된다.
이러한 순서의 생성물을 반응식 C-1의 단계 4 및 단계 5에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 단계 4의 생성물을 또한 반응식 C-7에 기재된 바와 같이 유도체화시키고 처리하여 폐환 복분해를 통해 마크로락탐 생성물을 제공할 수 있다.
반응식 C-4에 도시된 사건의 순서는 재배열될 수 있으며; 예를 들어, 단계 5 및 단계 6이 단계 1 내지 단계 4에 선행할 수 있다고 이해된다. 이러한 순서로 제조된 중간체의 예는 실시예 259의 합성에 기재되어 있다.
반응식 C-5:
Figure pct00427
반응식 C-5는 아민 함유 및 카르복실산 함유 단편의 장착에 의한 대안적인 마크로시클릭 락탐 전구체의 합성을 도시한다.
단계 1 및 단계 2는 P1(예를 들어, P1 = Boc 또는 SEM인 경우 TFA/DCM을 사용하거나; P1 = 벤젠설포닐인 경우 TBAF를 사용함)의 탈보호, 이어서 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, NaHMDS) 존재 하에서 Y-Lm-N(R8)(P2)(여기서 Y = 할로겐(바람직하게는 Br 또는 I)임)를 이용한 알킬화에 의한 보호된 아민 함유 마크로사이클 전구체 단편의 장착을 설명한다. Y = OH인 경우, 단계 2에 기재된 알킬화는 미츠노부 프로토콜(예를 들어, DIAD 및 PPh3을 사용함)을 사용하여 수행된다. P1 = H인 특정한 경우, 탈보호 단계는 생략된다.
단계 3은 적합한 팔라듐 촉매 존재 하에서 M-Ln-CO2P3(여기서 M = 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 염, 트리알킬스탄난, 또는 마그네슘 또는 아연 할라이드임)의 커플링에 의한 카르복실산 함유 마크로시클릭 전구체 단편의 장착을 설명한다. M-Ln-CO2P3의 하나의 특정한 예는 (2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)보론산(여기서 M = B(OH)2, Ln = Ph 및 P3 = tert-부틸임)이다. M-Ln-CO2P3의 또 다른 예는 tert-부틸 이소부티레이트의 리튬 에놀레이트이다.
이러한 순서의 생성물을 반응식 C-1의 단계 4 및 단계 5에 기재된 바와 같이 사용하여 마크로시클릭 락탐 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 프로토콜로 제조된 예는 실시예 227이다.
반응식 C-5에 도시된 사건의 순서는 역전되거나 변형될 수 있으며; 예를 들어, 단계 3이 단계 1 및 단계 2에 선행할 수 있다고 이해된다.
-CO2P3에 대한 관능성 전구체를 함유하는 단편(예를 들어 -CH2OP4, 여기서 P4 = H 또는 적합한 보호기임)이 또한 단계 2에 사용될 수 있으며, 여기서 -CO2P3은 후속으로 관능기 변형(예를 들어 -CH3OP4의 탈보호/산화에 의해)에 의해 생성될 수 있다고 이해된다.
또한, -N(R8)P2에 대한 관능성 전구체를 함유하는 단편이 또한 단계 3에 사용될 수 있으며, 여기서 -N(R8)P2는 후속으로 관능기 변형, 예를 들어 카르복실산의 커티우스 재배열, 또는 케톤 또는 알데히드에 대한 환원적 아민화에 의해 생성될 수 있다고 이해된다.
반응식 C-6:
Figure pct00428
반응식 C-6은 폐환 올레핀 복분해 접근법을 사용한 마크로사이클의 합성을 설명한다.
단계 1은 반응식 C-1의 단계 1에 기재된 바와 같이 수행되거나, P1 = H인 경우 생략된다.
단계 2는 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, NaHMDS 등) 존재 하에서 Y-Lm-CHCH2(여기서 Y = 할로겐 또는 유사할라이드(예를 들어, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트)임)를 이용한 알킬화에 의한 하나의 올레핀 함유 단편의 혼입을 설명한다. 이러한 변형은 Y = OH인 경우 미츠노부 유형 프로토콜(예를 들어, DIAD 및 PPh3으로의 처리)을 사용하여 수행될 수 있다. Y-Lm-CHCH2의 하나의 예는 5-브로모펜트-1-엔이다.
단계 3은 적합한 팔라듐 촉매 존재 하에서 M-Ln-CHCH2(여기서 M = 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 염, 트리알킬스탄난, 또는 마그네슘 또는 아연 할라이드임)과의 교차 커플링에 의한 제2 올레핀 함유 단편의 장착을 설명한다. M-Ln-CHCH2의 하나의 예는 (2-비닐페닐)보론산이다.
단계 4는 적절한 조건 하에서 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(Grubbs-Hoveyda II), (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄(Grubbs II), 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴][[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-(1-메틸에톡시-O)페닐]메틸렌-C]루테늄(II)(Zhan-1b) 및 다른 적합한 금속-카르벤 복합체를 포함하는 적합한 복분해 촉매로의 처리에 의한 비스올레핀 중간체의 폐환 마크로고리화를 설명한다. 올레핀 생성물은 단일 기하이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로 형성될 수 있다.
단계 5는 마크로시클릭 올레핀의 선택적 환원을 설명한다. 이는 적합한 금속 촉매(예를 들어, Pd/C) 상에서의 수소첨가에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 이는 다양한 조건 하에서 제자리에서 생성될 수 있는 디이미드를 사용하여 수행될 수 있으며, 하나의 바람직한 방법은 승온(예를 들어, 90℃)에서 수성/유기 용매 혼합물(예를 들어, 물/THF) 중 p-톨루엔설폰히드라지드 및 소듐 아세테이트를 사용하는 것이다. 후자의 방법이 바람직하지 않은 수소첨가/수소화분해, 예를 들어 비닐시클로프로판 모티프의 수소화분해성 개환을 회피하는 데 유용하다.
반응식 C-6에 도시된 사건의 순서는 변형될 수 있으며, 예를 들어 단계 3이 단계 1 및 단계 2에 선행할 수 있다고 이해된다.
또한, -CHCH2 단편이 편의상 이러한 순서에 도시되어 있지만, 복분해 화학에 생산적으로 관여하는 치환된 올레핀이 또한 사용될 수 있다고 이해된다.
또한, 도시된 순서에 따라 상기 전구체 함유 단편의 장착 후 적합한 관능성 전구체로부터 반응식 C-6에 도시된 올레핀 모이어티를 생성할 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 올레핀은 특히 알코올 모이어티로부터 상응하는 알데히드로의 산화, 이어서 위티그(Wittig) 유형 올레핀화에 의해 생성될 수 있다. 또한, 올레핀 모이어티는 올레핀 함유 단편과 Ln 또는 Lm의 적합한 파트너와의 커플링에 의해 혼입될 수도 있다. 예를 들어, 올레핀 모이어티는 상응하는 아릴 할라이드(예를 들어, 여기서 Ln = 페닐임)로부터 적합한 팔라듐 촉매 존재 하에서 M-CHCH2(여기서 M = 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 염, 트리알킬스탄난, 또는 마그네슘 또는 아연 할라이드임)의 교차 커플링에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 올레핀 함유 카르복실산 단편을 Lm 또는 Ln의 아민 모이어티와 커플링시켜 아미드 함유 폐환 복분해 전구체를 형성할 수 있으며; 이러한 일반 접근법의 보다 더 구체적인 버전은 하기 반응식 C-7에 개략되어 있다.
반응식 C-7:
Figure pct00429
반응식 C-7은 아미드 함유 폐환 복분해 마크로고리화 전구체의 합성을 설명한다.
단계 1은 반응식 C-1의 단계 1에 기재된 바와 같이 수행되거나, P1 = H인 경우 생략된다.
단계 2는 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, NaHMDS) 존재 하에서 Y-Lm-CHCH2(여기서 Y = 할로겐임)를 이용한 알킬화를 설명한다. Y = OH인 경우, 이러한 단계에 기재된 알킬화는 미츠노부 프로토콜(예를 들어, DIAD 및 PPh3을 사용함)을 사용하여 수행된다.
단계 3 및 단계 4는 P3 보호기(예를 들어, P3 = Boc인 경우 TFA/DCM을 사용함)의 제거, 이어서 CH2CH-Ln-CO2H와의 아미드 결합 형성에 의한 제2 올레핀 함유 단편의 장착을 설명한다. 아미드 결합 형성 단계는 적합한 염기(예를 들어, Et3N, 후니그 염기) 존재 하에서 표준 펩티드 커플링 시약(예를 들어, DIC, EDC, HATU 등)에 의해 매개되거나, 산을 먼저 옥살릴 클로라이드를 이용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
이러한 순서의 생성물을 반응식 C-6의 단계 5 및/또는 단계 6에 기재된 바와 같이 사용하여 마크로시클릭 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 접근법으로 제조된 화합물의 예는 실시예 1 내지 실시예 3 및 실시예 273이다.
반응식 C-7에 도시된 사건의 순서는 변경될 수 있으며; 예를 들어, 단계 3 및 단계 4가 단계 1 및 단계 2에 선행할 수 있다고 이해된다.
또한, -CHCH2 단편이 편의상 이러한 순서에 도시되어 있지만, 복분해 화학에 생산적으로 관여하는 치환된 올레핀이 또한 사용될 수 있다고 이해된다.
또한, 반응식 C-7에 도시된 올레핀에 대한 관능성 전구체는 동일한 단편 커플링 접근법을 사용하여 장착될 수 있으며, 도시된 올레핀은 도시된 바와 같은 올레핀으로의 당업자에게 공지된 변형을 사용하여 후속으로 장착될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 올레핀 모이어티는 상응하는 아릴 할라이드(예를 들어, 여기서 Ln = 페닐임)로부터 적합한 팔라듐 촉매 존재 하에서 M-CHCH2(여기서 M = 보론산 에스테르, 보론산 또는 트리플루오로보레이트 염, 트리알킬스탄난, 또는 마그네슘 또는 아연 할라이드임)의 교차 커플링에 의해 생성될 수 있다.
반응식 C-8:
Figure pct00430
반응식 C-8은 분자내 치환 마크로고리화 전구체의 제조를 설명한다.
단계 1은 단편 -Ln-Lm-Y(여기서 Lm 및 Ln은 본원에 기재된 L 기 또는 이의 전구체의 목적하는 조합을 포함하고, Y = OH, 할로겐 또는 유사할라이드(예를 들어, 트리플레이트, 메실레이트 등)임)의 일반화된 장착을 설명한다. 이는 할로겐, 아세틸, 아미노알킬 단편, 또는 본원에 기재된 임의의 L 기에 대한 다른 관능성 전구체일 수 있는 X 기에서 출발하여, 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 수행된다.
단계 2는 친핵성 인돌 또는 아자인돌을 나타내기 위한 보호기 P1의 탈보호를 설명한다. 선택된 예는 반응식 C-1의 단계 1에 기재되어 있다. P1 = H인 경우, 이러한 단계는 생략된다. 보호기 P1은 또한 Ln-Lm-Y를 장착하기 전, 후, 또는 이를 장착하는 데 사용되는 순서 동안 임의의 적절한 단계에서 제거될 수 있다.
단계 3은 Y = 할로겐 또는 유사할라이드(예를 들어, 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트 등)인 경우 적합한 염기(예를 들어, -Cs2CO3, K2CO3, NaHMDS)로의 처리에 의해 수행될 수 있는 마크로사이클을 형성하기 위한 분자내 치환을 설명한다. Y = OH인 경우, 이러한 치환은 미츠노부 프로토콜, 예를 들어 DIAD 및 PPh3으로의 처리를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 순서를 사용하여 제조된 예는 실시예 127, 실시예 291 및 실시예 25이다.
반응식 C-9:
Figure pct00431
반응식 C-9는 분자내 치환 전략을 사용한 마크로사이클의 대안적인 합성을 설명한다.
단계 1은 단편 Nu-P2(여기서 Nu = 친핵성 기(예를 들어, 산소, 질소 또는 황) 및 이탈기 Y(예를 들어, 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트 등)임)를 함유하는 마크로사이클 전구체에 대한 일반 접근법을 설명한다. 일부 경우에, Y = OH이다. 이러한 단편은 본원에 기재된 바와 유사한 접근법을 사용하거나 당업자에게 공지된 변형에 의해 임의의 적합한 순서로 정교화될 수 있다.
단계 2는 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있는 Nu-P2의 탈보호를 설명한다. P2= H인 경우, 이러한 단계는 생략된다. Nu-P2가 적합한 친핵성을 갖는 보호된 질소 친핵체(예를 들어, NH-노실, NHBoc)를 나타내는 경우, 이러한 탈보호 단계는 생략되거나 단계 3에 기재된 마크로고리화 후 수행될 수 있다.
단계 3은 Y = 할로겐 또는 유사할라이드(예를 들어, 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트 등)인 경우 적합한 염기(예를 들어, -Cs2CO3, K2CO3, NaHMDS)로의 처리에 의해 수행될 수 있는 분자내 마크로사이클 합성을 설명한다. X = OH인 경우, 이러한 치환은 미츠노부 프로토콜, 예를 들어 DIAD 및 PPh3으로의 처리를 사용하여 수행될 수 있다.
마크로사이클 전구체의 연결이 역전될 수 있지만(예를 들어, 도시된 바와 같이 Y가 Lm에 결합되고 Nu-P2가 Ln에 결합되는 경우), 동일한 순서를 이용하여 마크로고리화를 수행할 수 있다고 이해된다.
이러한 접근법으로 제조된 화합물의 예는 실시예 96이다.
반응식 C-10:
Figure pct00432
반응식 C-10은 분자내 교차 커플링에 의한 마크로사이클의 합성을 설명한다.
단계 1은 반응식 C-1에 기재된 바와 같다.
단계 2는 단편 -Ln-Lm-Y(여기서 Lm 및 Ln은 본원에 기재된 L 기 또는 이의 전구체의 목적하는 조합을 포함하고, Y = 할로겐, 보론산, 보론산 에스테르, 다른 적합한 유기금속 유도체, 또는 -NH(R8)임)의 일반화된 장착을 설명한다. 이는 본원에 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하거나 당업자에게 공지된 변형에 의해 수행된다. Y = 보론산, 보론산 에스테르, 다른 적합한 유기금속 유도체, 또는 -NH(R8)인 경우, 마크로고리화는 적절한 조건 하에서 적합한 팔라듐 촉매로의 처리에 의해 수행될 수 있다. Y = 할로겐인 경우, 중간체를 적절한 조건 하에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 및 적합한 팔라듐 촉매로 처리하여 피나콜보론산 에스테르의 중개에 의해 마크로사이클 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 전략으로 제조된 예는 실시예 85이다.
반응식 D-1
Figure pct00433
반응식 D-1은 아미드 결합 형성을 통한 -N(R10)(R11) 기의 장착을 설명한다.
단계 1은 에스테르 모티프의 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산을 제공하는 것을 설명한다. 이는 적합한 용매 혼합물 및 온도에서, 수산화물(예를 들어, LiOH, NaOH, KOH 등)로의 처리를 포함하는 당업자에게 널리 공지된 다양한 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 이는 또한, 특히 R = tert-부틸인 경우, 산성 조건(예를 들어, TFA, HCl) 하에서 수행될 수 있다. 본원에 개략된 화학 반응에 적합한 다른 공지된 R 기가 또한 사용될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지된 표준 조건을 사용하여 제거될 수 있다.
단계 2는 아미드 결합 형성 화학을 통한 화학식 (I)의 화합물의 제조를 보여준다. 적합한 커플링 조건, 시약 및/또는 촉매는 당업계에 널리 공지되어 있다.
상기 기재된 순서는 반응식 D-1에 도시된 마크로시클릭 중간체의 정교화 전 임의의 적절한 단계에서 수행될 수 있다고 이해된다.
제조예
본원에 기재된 신규한 화합물의 제조 방법은, 예를 들어 하기 반응식 및 실시예에 기재된 적합한 절차와 함께 당업자에게 명백할 것이다.
표 1 및 표 1A에 있는 실시예의 화학명은 Dassault Systemes' Biovia Pipeline Pilot(버전 19.1.0.1963)에서 구현된 OpenEye를 사용하여 생성하였다. ChemBioDraw Ultra 14.0 또는 Biovia Notebook 2019(버전 19.1.0.23)에 있는 명명화 기능을 사용하여 본원에 보고된 중간체의 명칭을 생성하였다. 동일한 구조의 실시예 또는 중간체를 식별하기 위해 다른 명칭이 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 반응물, 시약 및 용매와 같은 다른 화합물은 일반명으로 명명되거나, 계통명 또는 비계통명으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 Chemical Abstract Service(CAS) 및 International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)를 포함하여 화학 업계에서 일반적으로 인식되는 다른 명명법 체계 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 명명 및 넘버링은 하기 표 1 및 표 1A에 제시된 화학식 (I), 또는 화학식 (Ia) 내지 화학식 (Iv)의 대표적인 화합물로 예시된다. 표 1 및 표 1A에 제공된 화합물은 단일 거울상이성질체(예를 들어, (S)-거울상이성질체, (R)-거울상이성질체)일 수 있거나, 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 혼합물로 갖는 라세미 또는 스칼레미(scalemic) 조성물로 존재할 수 있다.
1. 중간체 I-1 내지 I-25의 합성
메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-1)의 제조
Figure pct00434
단계 1. 메틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트(10 g, 50 mmol), Pd2(dba)3(900 mg, 1.0 mmol), Xantphos(1150 mg, 1.99 mmol) 및 탄산세슘(33 g, 100 mmol)을 N2 하에서 1,4-디옥산(300 mL)에 용해시켰다. 벤조페논 이민(9.6 mL, 57 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 THF(300 mL) 및 물(150 mL)에 용해시켰다. 염산(12 M, 21 mL, 250 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 LC/MS가 완료를 나타낼 때까지(약 1시간) 교반하였다. 고체 NaHCO3(25 g, 300 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-아미노-6-메톡시이소니코티네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 183.1 [M+H]+.
단계 2. (R)-2-(벤질옥시)프로판산(3.84 g, 21.3 mmol)을 N2 하에서 DCM(64 mL)에 용해시켰다. DMF(100 uL)를 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드(1.80 mL, 21.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음물 배쓰에서 냉각시킨 DCM(40 mL) 중 메틸 2-아미노-6-메톡시이소니코티네이트(3 g, 16.5 mmol) 및 트리메틸아민(6.9 mL, 50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 90분 후, 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10%→50% EtOAc)로 정제하여 메틸 (R)-2-(2-(벤질옥시)프로판아미도)-6-메톡시이소니코티네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 345.1 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (R)-2-(2-(벤질옥시)프로판아미도)-6-메톡시이소니코티네이트(5.19 g, 15 mmol)를 THF(100 mL) 및 EtOH(50 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐(Degussa, 10% 건조 중량, 50% 전체 물 중량)(2 g, 0.94 mmol)을 첨가하고, 반응 용기에 H2를 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 1 atm H2 하에서 90분 동안 교반한 후, THF를 이용하여 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 메틸 (R)-2-(2-히드록시프로판아미도)-6-메톡시이소니코티네이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 255.1 [M+H]+.
단계 4. 메틸 (R)-2-(2-히드록시프로판아미도)-6-메톡시이소니코티네이트(3.78 g, 14.9 mmol)를 N2 하에서 DCM(150 mL)에 용해시키고, CO2/아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 2-메톡시피리딘(4.7 mL, 44.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(7.53 mL, 44.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 5시간 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성상을 HCl을 이용하여 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20%→100% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 368.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (I-2)의 제조
Figure pct00435
단계 1. 교반바가 장착된 3 L 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 아르곤 분위기 하에서 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(37.9 g, 248.1 mmol) 및 무수 DMF(800 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수소화소듐(광유 중 60% 분산액, 10.9 g, 273 mmol, 1.1 당량)을 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(45.5 g, 273 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하고, 디클로로메탄(1.5 L)으로 희석한 후, 물(100 mL)를 이용하여 켄칭하였다. 추가의 물(500 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0%→5%)로 정제하여 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다. ES/MS: m/z 283.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1 H), 7.32 (d, J = 3.6 ㎐, 1 H), 7.10 (d, J = 8.1 ㎐, 1 H), 6.52 (d, J = 3.6 ㎐, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.53 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 2 H), 0.91 (t, J = 7.2 ㎐, 2 H), -0.06 (s, 9 H).
단계 2. THF(100 mL) 중 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(8.8 g, 31.1 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 37.3 mmol, 1.2 당량)을 10분 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 이러한 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6.94 g, 37.3 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 -20℃까지 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 -20℃에서 추가 5분 동안 교반한 후, HCl(1 M, 60 mL)을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기상을 건조 및 농축시키고, 잔류 주황색 오일을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(헥산:EtOAc 0%→10%)로 정제하였다. 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다. ES/MS: m/z 409.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.39 (s, 12H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
메틸 2-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-3)의 제조
Figure pct00436
단계 1. 둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(I-2, 11.5 g, 1.1 당량), 메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(I-1, 9.4 g, 1 당량) 및 제3 인산포타슘(제3 인산포타슘)(16.2 g, 3 당량)을 로딩하였다. 디옥산(120 mL) 및 물(14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤을 이용하여 15분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)(1.56 g, 7.5 mol%)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 45℃까지 가열하였다. 반응액을 EtOAc 및 물을 사용하여 후처리하고, 조합한 유기물을 황산소듐 상에서 건조시킨 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카 상에의 고체 로딩을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→45% 에테르/(헥산:DCM 1:1))를 통해 정제하여 메틸 2-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 0.82 - 0.71 (m, 2H), -0.18 (s, 9H).
2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-4,8-디온 (I-4)의 제조
Figure pct00437
단계 1. THF(120 mL) 및 물(30 mL) 중 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(I-2, 9.6 g, 23.5 mmol)의 용액에, 소듐 페리오데이트(14 g, 70.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 교반한 후, 염산(1 M, 18 mL)을 첨가하였다. 추가 2.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸이미노디아세트산(10.4 g, 70 mmol) 및 4 Å MS(15 g)와 함께 DMF(52 mL)에 용해시키고, 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DMF로 세정하면서 여과하여 분자체를 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물(각각 약 100 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 실리카겔(헥산 중 5%→25% 아세톤) 상에서 정제하여 2-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-4,8-디온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.09 (d, J = 16.5 ㎐, 2H), 3.94 (d, J = 16.5 ㎐, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.00 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9 H).
단계 2. 2-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-4,8-디온(4.51 g, 10.3 mmol)을 N2 하에서 디옥산(100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 Ar 버블링으로 10분 동안 탈기시켰다. 1-에톡시비닐트리부틸스탄난(7.4 mL, 20.6 mmol) 및 PdCl2(dppf)(750 mg, 1.23 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 20시간 후, LCMS가 완전한 전환을 나타내면, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀리트의 플러그 상에서 여과하고, 플러그를 EtOAc로 3회 헹구었다. 생성된 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 THF(100 mL)에 용해시키고, 1 M HCl 수용액(50 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 격렬하게 교반한 후, DCM(200 mL) 및 물(150 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 DCM(150 mL)으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→70% 아세톤)로 정제하여 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-4,8-디온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 ㎐, 2H), 4.17 (d, J = 17.2 ㎐, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), -0.03 - -0.11 (m, 1H), -0.08 (s, 9H).
메틸 2-클로로-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-5a)의 제조
Figure pct00438
단계 1. 메틸 2-아미노이소니코티네이트(7 g, 46 mmol)를 에틸 브로모아세테이트(22 mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공에서 건조시켜 2-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 브로마이드를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.15 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 7.0, 1.8 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 2. 2-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 브로마이드(580 mg, 1.82 mmol) 및 옥시염화인(3.4 mL, 36.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실온의 물에 나누어 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% 아세톤)를 통해 정제하여 메틸 2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 211.1 [M+H]+.
단계 3. 아세토니트릴(50 mL) 중 메틸 2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(1.04 g, 4.94 mmol)의 용액에, N-요오도석신이미드(1.35 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 10% 티오황산소듐 수용액을 이용하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 불균질한 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 메틸 2-클로로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 337.2 [M+H]+.
단계 4. 디옥산(15 mL) 및 물(1.5 mL) 중 메틸 2-클로로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(2.09 g, 6.21 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트(2315 mg, 15.64 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(167 mg, 0.74 mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀(539 mg, 1.5 mmol) 및 탄산세슘(8150 mg, 25.01 mmol)의 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 2-클로로-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 251.1 [M+H]+.
메틸 2-클로로-3-시클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-5b)의 제조
Figure pct00439
단계 1. 디클로로메탄(17 mL) 중 2-시클로프로필아세트산(1.0 mL, 10.3 mmol)의 용액에, 실온에서 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드 용액(2 M, 10.3 mL, 20.6 mmol)을 첨가하였다. DMF(4 방울)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-시클로프로필아세틸 클로라이드를 수득하고, 이를 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 클로로포름(50 mL) 중 2-시클로프로필아세틸 클로라이드(1.22 g, 10.3 mmol, 상기) 및 메틸 2-아미노-6-메톡시이소니코티네이트(I-1의 합성에 기재된 중간체, 1.50 g, 8.23 mmol)의 혼합물에, 실온에서 트리에틸아민(2.3 mL, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 5개의 10 mL 밀봉된 반응 용기에 옮겼다. 트리에틸아민(0.24 mL, 1.72 mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.26 mL, 3.6 mmol)를 각각의 용기에 첨가하였다. 각각의 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃에서 90분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 조합하고, 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 켄칭하였다. 유기층과 수성층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→40% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 메틸 2-클로로-3-시클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 281.0 [M+H]+.
메틸 2-클로로-3-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-5c). 메틸 2-아미노-5-플루오로이소니코티네이트를 사용하여 I-5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 269.2 [M+H]+.
Figure pct00440
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-6a)의 제조
Figure pct00441
단계 1. 디옥산(25 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 2-클로로-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(I-5a, 800 mg, 3.19 mmol), K3PO4(5.08 g, 23.9 mmol), 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-4,8-디온(I-4, 1.84 g, 4.13 mmol) 및 XPhos Pd G3(271 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 3시간 후, 추가의 I-4(923 mg, 2.07 mmol) 및 XPhos Pd G3(270 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 505.0 [M+H]+.
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-6b). I-5b에서 출발하여 I-6a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 535.0 [M+H]+.
Figure pct00442
메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-7a)의 제조
Figure pct00443
단계 1. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트(14.0 g, 57 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 염(4.65 g, 69 mmol)을 충전하였다. 고체를 DMF(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(14.1 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합한 유기물을 물, 이어서 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 고온의 EtOAc(80 mL)에 용해시키고, 헥산(220 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 결정화를 밤새 숙성시킨 후, 여과를 통해 고체를 수집하여 메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 241.0 [M+H]+.
메틸 4-(시클로프로필아미노)-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (I-7b). 메틸아민 대신 시클로프로필아민을 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 267.0 [M+H]+.
Figure pct00444
메틸 2-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7c). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 227.1 [M-H]+.
Figure pct00445
메틸 4-(시클로프로필아미노)-2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (I-7d). 메틸아민 대신 시클로프로필아민 및 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H).
Figure pct00446
메틸 4-(시클로프로필아미노)-3-니트로벤조에이트 (I-7e). 메틸아민 대신 시클로프로필아민 및 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 237.8 [M+H]+.
Figure pct00447
메틸 6-(메틸아미노)-5-니트로니코티네이트 (I-7f). 메틸 6-플루오로-5-니트로니코티네이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (q, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (d, J = 4.8 ㎐, 3H).
Figure pct00448
메틸 2-플루오로-4-[(1-메톡시시클로프로필)메틸아미노]-5-니트로-벤조에이트 (I-7g). 메틸아민 대신 (1-메톡시시클로프로필)메탄아민 및 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.95 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 6.50 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.35 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -98.29 (d, J = 13.5 ㎐).
Figure pct00449
메틸 2-플루오로-4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7h). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 2-메톡시에탄아민을 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 273.0 [M-H]+.
Figure pct00450
메틸 4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (I-7i). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민을 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 이온화되지 않음.
Figure pct00451
메틸 2-플루오로-5-니트로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)벤조에이트 (I-7j). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 297.1 [M-H]+.
Figure pct00452
메틸 3-메톡시-4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7k). 메틸 3-메톡시-4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 285.1 [M-H]+.
Figure pct00453
메틸 2-플루오로-4-[(1-메톡시시클로프로필)메틸아미노]-5-니트로-벤조에이트 (I-7l). 메틸아민 대신 (1-메톡시시클로프로필)메탄아민 및 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.95 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 6.50 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.35 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -98.29 (d, J = 13.5 ㎐).
Figure pct00454
메틸 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7m). 메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 241.0 [M-H]+.
Figure pct00455
메틸 2-메틸-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7n). 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 225.2 [M-H]+.
Figure pct00456
메틸 2,3-디플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7o). 메틸 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 이온화되지 않음.
Figure pct00457
메틸 2,3-디플루오로-4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7p). 메틸 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조에이트 및 2-메톡시에탄-1-아민을 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 이온화되지 않음.
Figure pct00458
메틸 6-(시클로프로필아미노)-5-니트로니코티네이트 (I-7q). 메틸 6-플루오로-5-니트로니코티네이트 및 시클로프로필아민을 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 238.0 [M-H]+.
Figure pct00459
메틸 3-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7r). 메틸 3,4-디클로로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 246.0 [M+H]+.
Figure pct00460
메틸 3-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-7s). 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 229.2 [M+H]+.
Figure pct00461
메틸 3-플루오로-4-(이소프로필아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-107t). 이소프로필아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 256.9 [M+H]+.
Figure pct00462
메틸 4-(2,2-디메틸프로필아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조에이트 (I-107u). 2,2-디메틸프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 285.0 [M+H]+.
Figure pct00463
메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-8a)의 제조
Figure pct00464
단계 1. DMF(100 mL) 중 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.0 g, 50.8 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 NaH(2.43 g, 101.3 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 벤젠설포닐 클로라이드(7.1 mL, 55.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 얼음물을 이용하여 켄칭하고, 여과하고, 냉수로 세정하고, 고체를 진공 하에서 건조시켜 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 바로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.1, 0.6 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 ㎐, 1H).
단계 2. THF(50 mL) 중 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에, 아르곤 하 -78℃에서 THF 중 2 M LDA 용액(11.5 mL, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF(1.62 g)를 이용하여 켄칭하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산소듐 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드를 수득하였다. ES/MS: m/z 364.9, 366.9 [M+H]+.
단계 3. 메탄올(130 mL) 중 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드(13.5 g, 37.1 mmol)의 교반된 용액에, 아르곤 하 0℃에서 1 M NaOH 수용액(270 mL)을 첨가하고, 반응액을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트의 플러그를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드를 수득하였다. ES/MS: m/z 225.1, 227.1 [M+H]+.
단계 4. 밀봉 가능한 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 3-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트(I-7a, 4 g, 16.65 mmol) 및 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드(3.75 g, 16.65 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 EtOH/H2O(2:1)(300 mL)에 용해시키고, 소듐 디티오나이트(8.70 g, 50 mmol)를 한번에 첨가하였다. 플라스크를 즉시 밀봉하고, 90℃까지 가열하였다. 백색 침전이 빠르게 형성되었으며, 반응액을 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(300 mL)을 첨가하고, 이를 실온까지 냉각시켰다. 이어서, 백색 고체를 여과하고, 물(2 x 100 mL), 이어서 디에틸 에테르(2 x 75 mL)로 세정하였다. 고체를 건조시켜 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 415.1, 417.1 [M+H]+.
메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-8b). 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 대신 상업적으로 입수 가능한 6-브로모-1H-인돌-2-카르브알데히드를 사용하여 I-8a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 414.2, 416.2 [M+H]+.
Figure pct00465
메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-8c). I-7c를 사용하여 I-8a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 403.2, 405.2 [M+H]+.
Figure pct00466
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-9a)의 제조
Figure pct00467
단계 1. 에탄올(30 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL) 중 메틸 4-(시클로프로필아미노)-3-메톡시-5-니트로벤조에이트(1580 mg, 5.93 mmol)의 혼합물에, 10% Pd/C(631 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 수소 하에 위치시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-메톡시벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 237.1 [M+H]+.
단계 2. DMF(6 mL) 및 물(2.5 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-메톡시벤조에이트(455 mg, 1.93 mmol) 및 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드(I-8a의 합성에 기재된 중간체, 477 mg, 2.12 mmol)의 혼합물에, 모노퍼설페이트 화합물인 OXONE®(711 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 침전된 고체에 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 메틸 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 441.1, 443.1 [M+H]+.
메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-9b). 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 대신 6-브로모-1H-인돌-2-카르브알데히드(cas 105191-12-6)를 사용하여 I-9a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 440.1, 442.1 [M+H]+.
Figure pct00468
메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-9c). I-7d를 사용하여 I-9a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 429.2, 431.2 [M+H]+.
Figure pct00469
메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-9d). I-7e를 사용하여 I-9a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 411.2, 413.1 [M+H]+.
Figure pct00470
메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-9e). 메틸 4-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 사용하여 I-9a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 385.1, 387.1 [M+H]+.
Figure pct00471
메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-9f). 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 대신 6-브로모-1H-인돌-2-카르브알데히드(cas 105191-12-6) 및 메틸 2-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트(I-7c)를 사용하여 I-9a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 403.4 [M+H]+.
Figure pct00472
메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-10a)의 제조
Figure pct00473
단계 1. DMF(260 mL) 중 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-8a, 10.68 g, 25.7 mmol)의 현탁액을 -15℃(염화소듐 얼음 배쓰)까지 냉각시키고, NaHMDS 용액(THF 중 2 M, 14.1 mL, 28.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안, 이어서 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(5.14 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전히 전환될 때까지(약 1시간) 0℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 통상의 후처리(EtOAc/물) 후, 잔류 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 544.8, 546.8 [M+H]+.
메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-10b). I-9a에서 출발하여 I-10a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 571.2, 573.2 [M+H]+.
Figure pct00474
메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-10c). I-8c에서 출발하여 I-10a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 533.2, 535.2 [M+H]+.
Figure pct00475
메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-10d). I-9c에서 출발하여 I-10a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 558.8, 560.8 [M+H]+.
Figure pct00476
메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-10e). I-9d에서 출발하여 I-10a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 541.2, 543.2 [M+H]+.
Figure pct00477
메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-10f). I-9e에서 출발하여 I-10a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 515.2, 517.2 [M+H]+.
Figure pct00478
메틸 2-(6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-11a)의 제조
Figure pct00479
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(19.9 g, 48 mmol)를 DCM(150 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(7 mL, 50 mmol), 이어서 Boc2O(11.5 g, 52.8 mmol) 및 DMAP(4.18 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LCMS 분석으로 판단 시 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카를 첨가하고, 미정제물을 건조될 때까지 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0%→35% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: 이온화되지 않음, 다음 중간체에 대한 I-13b 참조.
메틸 2-(6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-11b). I-9b에서 출발하여 I-11a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 이온화되지 않음, 다음 중간체에 대한 I-13c 참조.
Figure pct00480
메틸 2-(6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-11c). I-9f에서 출발하여 I-11a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 이온화되지 않음, 다음 중간체에 대한 I-13j 참조.
Figure pct00481
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-12)의 제조
Figure pct00482
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-10b, 약 2.95 mmol)를 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 포타슘 트리플루오로(이소프로페닐)보로네이트(1.33 g, 9 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(0.24 g, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민(2.1 mL, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 배기시키고, 아르곤 하에 위치시키고, 반응 혼합물을 환류에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 메틸 1-시클로프로필-7-메톡시-2-(6-(프로프-1-엔-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 533.0 [M+H]+.
단계 2. THF(60 mL) 및 물(50 mL) 중 메틸 1-시클로프로필-7-메톡시-2-(6-(프로프-1-엔-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(1.57 g, 2.98 mmol)의 혼합물에, 실온에서 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물(54 mg, 0.15 mmol) 및 소듐 페리오데이트(2270 mg, 10.61 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5%→45% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 534.9 [M+H]+.
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13a)의 제조
Figure pct00483
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-10a, 6.92 g, 12.7 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(600 mg, 0.735 mmol, 6 mol%)를 디옥산(150 mL)에 용해시키고, 빈 공간에 N2를 플러싱하였다. 1-에톡시비닐트리부틸주석(7.5 mL, 22.2 mmol, 1.75 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 EtOAc를 이용하여 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 1:1 DCM으로 실리카겔의 플러그를 통해 여과하여 대부분의 검은색 착색을 제거하였다. 여과액을 농축시키고, THF(200 mL) 및 물(50 mL)에 용해시켰다. 염산(3 M, 4.2 mL, 12.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 20분 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3(2.5 g, 30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 염수 및 DCM(50 mL)으로 추가로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 미정제 고체를 EtOAc(10 mL) 및 헥산(100 mL) 중에서 슬러리화시켰다. 여과를 통해 생성물을 수집하고, 필터 케이크를 추가의 헥산 중 15% EtOA(30 mL) 및 100% 헥산으로 세정하여 메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 509.3 [M+H]+.
메틸 2-(6-아세틸-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13b). I-11a를 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 478.0 [M+H]+.
Figure pct00484
메틸 2-(6-아세틸-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13c). I-11b를 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 504.0 [M+H]+.
Figure pct00485
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13d). I-10c를 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 497.0 [M+H]+.
Figure pct00486
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13e). I-10d를 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 550.9 [M+H]+.
Figure pct00487
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13f). I-10e를 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 505.0 [M+H]+.
Figure pct00488
1-(5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에탄-1-온 (I-13g). 6-브로모-5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(I-8a의 단계 1에 따라 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌로부터 수득됨)을 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 318.0 [M+H]+. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 7.2, 1.2 ㎐, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.92 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 2.62 (d, J = 5.2 ㎐, 3H).
Figure pct00489
1-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에탄-1-온 (I-13h). 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(I-8a의 단계 1에 따라 6-브로모-1H-인돌로부터 수득됨)을 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 300.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 7.88 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 3.6, 0.4 ㎐, 1H), 2.68 (s, 3H).
Figure pct00490
메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13i). I-10f를 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 479.2 [M+H]+.
Figure pct00491
메틸 2-(6-아세틸-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-13g). I-11c를 사용하여 I-13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 466.7 [M+H]+.
Figure pct00492
6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (I-14)의 제조
Figure pct00493
단계 1. 에틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)아세테이트(454 mg, 1.86 mmol), 시안화아연(616 mg, 5.24 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(322 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 DMF(8 mL)에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→35% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 에틸 2-(5-시아노피리딘-2-일)아세테이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 191.0 [M+H]+.
단계 2. 디클로로메탄(4 mL) 중 에틸 2-(5-시아노피리딘-2-일)아세테이트(118 mg, 0.62 mmol)의 냉각된 용액에, 0℃에서 (문헌[Organic Process Research & Development 2009, 13, 263-267]에 따라) 새로 제조된 O-(메시틸설포닐)히드록실아민(나머지 질량 H2O를 포함하여 약 50% 순도, 335 mg, 0.78 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 고체 잔류물을 물(8 mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 물(3 x 8 mL)로 세정하고, 진공에서 건조시켜 2-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다. ES/MS: m/z 160.0 [M+H]+.
단계 3. DCM(40 mL) 중 2-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴(1200 mg, 7.54 mmol)의 혼합물에, DCM(3 mL) 중 아세트알데히드(0.7 mL, 13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(1.4 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸실란(2 mL, 13 mmol)을 적가하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공에서 건조시켜 3-에틸-2-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
단계 4. THF(12 mL) 및 DMF(18 mL) 중 3-에틸-2-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 수소화소듐(60% 분산액, 670 mg, 17 mmol), 이어서 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(3232 mg, 9.05 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 냉수를 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→35% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 9.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
6-시아노-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (I-15)의 제조
Figure pct00494
단계 1. I-14의 단계 1에 따라, 메틸 2-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)아세테이트에서부터 메틸 2-(5-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)아세테이트를 생성하였다. ES/MS: m/z 207.0 [M+H]+.
단계 2. THF(6 mL) 중 메틸 2-(5-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)아세테이트(0.261 g, 1.27 mmol)의 용액에, 0℃에서 LiHMDS(THF 중 1 M 용액 1.35 mL, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.14 mL, 2.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 2-(5-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 221.0 [M+H]+.
단계 3. I-14의 단계 3 및 단계 4에 따라 수행하여 6-시아노-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 336.0 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-16)의 제조
Figure pct00495
단계 1. tert-부틸 (R)-(1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트(2.5 g, 6.23 mmol), 10 M NaOH(3 mL) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 메탄올을 제거하고, 생성물을 MeTHF 및 물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 262.1 [M+H]+.
단계 2. I-11a의 단계 1에 따라, tert-부틸 (R)-(1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트에서부터 tert-부틸 (R)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. ES/MS: m/z 362.2 [M+H]+.
단계 3. THF(20 mL) 중 tert-부틸 6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.77 mmol)의 용액에, 트리이소프로필 보레이트(1.28 mL, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 0.5 M LDA 용액(16.6 mL, 8.4 mmol)을 적가하였다. LDA의 첨가 후 혼합물을 5분 동안 교반하고, 혼합물을 0℃까지 가온시키고, NH4Cl 수용액을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(DCM 중 0%→5% MeOH)로 정제하여 (R)-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)보론산을 수득하였다. ES/MS: m/z 406.2 [M+H]+.
단계 4. 아세토니트릴(2 mL) 중 (R)-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)보론산(490 mg, 1.21 mmol) 및 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산(0.178 g, 1.21 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 가열하였다. 6분 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 50%→100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-16)를 수득하였다. ES/MS: m/z 417.1 [M+H]+.
(R)-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)보론산 (I-16b). I-25a를 사용하여 I-16의 단계 2 및 단계 3에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 445.9 [M+H]+.
Figure pct00496
rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메탄올 (I-17)의 제조
Figure pct00497
문헌[Z. Al-Shuhaib, H.
Figure pct00498
, L. Coghlan, E.
Figure pct00499
, I. V. Jones, P. J.Murphy, R. Nash, J. M.Page, Tetrahedron Letters, 54, 2013, 6716-6718]에 기재된 바와 같이 (Z)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-2-엔-1-일 아세테이트를 제조하였다.
단계 1. 디글라임(5.8 mL) 중 (Z)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-2-엔-1-일 아세테이트(1.5 g, 5.8 mmol)의 용액에, 180℃에서 디글라임(12 mL) 중 소듐 클로로디플루오로아세테이트(8.8 g, 58 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 180℃에서 추가 15분 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, 수성층을 1:1 EtOAc:헥산으로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→25% EtOAc)로 정제하여 rac-((1R,3R)-3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2. THF(20 mL) 중 rac-((1R,3R)-3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 아세테이트(1.5 g, 5.0 mmol)의 용액에, THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액(7.5 mL, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하였다. 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% 디에틸 에테르)로 정제하여 rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(2-히드록시에틸)시클로프로필)메틸 아세테이트를 수득하였다.1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 3H).
단계 3. 얼음 배쓰 내 디클로로메탄(4 mL) 중 rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(2-히드록시에틸)시클로프로필)메틸 아세테이트(480 mg, 2.4 mmol), 트리에틸아민(0.55 mL, 3.9 mmol), 이미다졸(180 mg, 2.7 mmol) 및 트리페닐포스핀(710 mg, 2.7 mmol)의 용액에, 요오드(620 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 얼음 배쓰에서 20분 동안 교반하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온까지 가온시켰다. 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, NaHSO3로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(2-요오도에틸)시클로프로필)메틸 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.08 - 1.68 (m, 3H).
단계 4. THF(10 mL) 중 rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-(2-요오도에틸)시클로프로필)메틸 아세테이트(510 mg, 1.7 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.99 mL, 6.6 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N HCl 및 중탄산소듐 포화 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메틸 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.66 - 5.51 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H).
단계 5. 1:1 THF/MeOH(4 mL) 중 rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메틸 아세테이트(190 mg, 1.1 mmol)의 용액에, 수산화리튬 1 N 용액(2.1 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% Et2O)로 정제하여 rac-((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.65 (dddt, J = 17.2, 10.4, 8.9, 1.5 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 5.28 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.09 (ddtd, J = 13.4, 11.6, 7.8, 1.8 ㎐, 1H).
((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메탄올 (I-18)의 제조
Figure pct00500
단계 1. tert-부틸디페닐(((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메톡시)실란을 이용하여 L45a의 단계 9와 유사한 절차에 따라 ((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메탄올을 제조하였다.
rac-((1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메탄올 (I-19)의 제조
Figure pct00501
문헌[T. Itoh, N. Ishida, K. Mitsukura, S. Hayase, K. Ohashi, Journal of Fluorine Chemistry 125 (2004) 775-783]에 기재된 바와 같이 시스-(3,3-디플루오로시클로프로판-1,2-디일)디메탄올을 제조하였다.
단계 1. 얼음 배쓰 내 THF(100 mL) 중 60% 수소화소듐(810 mg, 21 mmol)의 혼합물에, THF(50 mL) 중 (3,3-디플루오로시클로프로판-1,2-디일)디메탄올(2.9 g, 21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.2 g, 21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 rac-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디플루오로시클로프로필)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.06 (ddd, J = 12.0, 6.3, 3.0 ㎐, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 11.1, 2.2 ㎐, 1H), 2.18 - 1.93 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
단계 2. rac-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디플루오로시클로프로필)메탄올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 rac-(1R,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다.
단계 3. 얼음 배쓰에서 냉각시킨 THF(30 mL) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(8.1 g, 23 mmol)의 혼합물에, THF 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액(23 mL, 23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다시 얼음 배쓰에 위치시켰다. 냉각된 혼합물에, THF(20 mL) 중 rac-(1R,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르브알데히드(3.5 g, 14 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응액을 얼음 배쓰에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 rac-tert-부틸(((1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메톡시)디메틸실란을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.55 (dddd, J = 17.1, 10.1, 8.5, 1.7 ㎐, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 2.38 - 1.71 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.07 (s, 5H).
단계 4. THF(20 mL) 중 rac-tert-부틸(((1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메톡시)디메틸실란(3.5 g, 14 mmol)의 용액에, THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드1 M 용액(21 mL, 21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하였다. 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% 디에틸 에테르)로 정제하여 rac-((1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.63 - 5.48 (m, 0H), 5.26 (d, J = 17.3 ㎐, 0H), 5.18 (d, J = 10.5 ㎐, 0H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.87 (dq, J = 14.3, 7.1 ㎐, 1H).
((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올 (I-20a) 및 ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올 (I-20b)의 제조
Figure pct00502
문헌[Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 22 (5-8), 659-661; 2003]에 기재된 바와 같이 (Z)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-엔-1-올을 제조하였다.
단계 1. CH2Cl2(20 mL) 중 Et2Zn(헥산 중 1.0 M, 6.96 mmol, 6.96 mL)의 용액에, 0℃에서 디요오도메탄(3.42 g, 1.02 mL, 12.8 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 백색 슬러리를 -78℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(10 mL) 중 (Z)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-엔-1-올(2.0 g, 5.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하여 반응액을 실온까지 가온시키고, 17시간 동안 교반을 지속하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(3 x 6 mL)로 추출하고, 조합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOAc/헥산(5%→100%)으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 rac-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올을 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ 7.70-7.68 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 6H), 3.90-3.72 (m, 4H), 1.29-1.27 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.89-0.81 (m, 2H).
단계 2. SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm*50 mm, 10 um); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 11%-11%, 2.6분)를 통해 ((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올 (I-20a) 및 ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올 (I-20b)을 수득하였다.
((1S,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올 (I-20c) 및 ((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올 (I-20d). (E)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-엔-1-올((E)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-엔-1-올은 문헌[Tetrahedron 2004, 60, 10907-10914]에 보고되어 있음)을 사용하여 I-20a/I-20b와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ7.70-7.66 (m, 4H), 7.52-7.35 (m, 6H), 4.49-4.19 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1 H), 1.20-1.18 (m, 1 H), 1.07 (s, 9H), 0.59-0.56 (m, 1H).
Figure pct00503
메틸 4-(메틸아미노)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (I-21)의 제조
Figure pct00504
단계 1. 메틸 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.4 mL, 6.3 mmol)를 농축된 황산(1.4 mL, 26.3 mmol)에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 발연 질산(99%)(2.63 mL, 41.1 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 45℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(9 mL)에 적가하고, 에틸 아세테이트(9 mL)로 희석하고, 30분 동안 정치시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 중탄산소듐 포화 용액으로 세정하였다. 유기물을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.99 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -56.16, -117.55 (dd, J = 8.1, 5.0 ㎐).
단계 2. 테트라히드로푸란(2 mL) 중 메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(167 mg, 0.63 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.26 mL, 1.88 mmol), 이어서 테트라히드로푸란 중 2 M 메틸아민(0.7 mL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 생성물을 부수고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정하고, 2회 반복하였다. 생성된 케이크를 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 4-(메틸아미노)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음으로 진행시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -56.16.
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-(시클로부틸아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22a)의 제조:
Figure pct00505
단계 1. 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조산(512 mg, 2.52 mmol), (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민(0.371 mL, 2.80 mmol) 및 DCM(37 mL)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, A1.15(500 mg, 2.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.650 mL, 3.80 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (3S,4S)-3-[(2,4-디플루오로-5-니트로-벤조일)아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 402.1 [M+H]+.
단계 2. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (3S,4S)-3-[(2,4-디플루오로-5-니트로-벤조일)아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.248 mmol), 교반바 및 THF(5 mL)를 충전하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 후니그 염기(42.4 μL, 0.248 mmol)를 첨가하고, 시클로프로필아민(25.4 μL, 0.298 mmol)을 적가하였다. 남은 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (3S,4S)-3-[[4-(시클로부틸아미노)-2-플루오로-5-니트로-벤조일]아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 455.3 [M+H]+.
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-4-(이소프로필아미노)-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22b). 이소프로필아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 443.3 [M+H]+.
Figure pct00506
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-(에틸아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22c). 에틸아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 429.3 [M+H]+.
Figure pct00507
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-((2-에톡시에틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22d). 2-에톡시에탄-1-아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 473.3 [M+H]+.
Figure pct00508
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-((2-시아노에틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22e). 2-아미노아세토니트릴을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 이온화되지 않음.
Figure pct00509
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-4-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22f). 2-(2-메톡시에톡시)에탄-1-아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 503.3 [M+H]+.
Figure pct00510
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22g). 3-아미노프로판아미드를 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 471.7 [M+H]+.
Figure pct00511
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-5-니트로-4-((2-페녹시에틸)아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22h). 2-페녹시에탄-1-아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 520.2 [M+H]+.
Figure pct00512
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-4-((2-메톡시프로필)아미노)-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22i). 2-메톡시프로판-1-아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 이온화되지 않음.
Figure pct00513
2-플루오로-N-((3S,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일)-5-니트로-4-((2-(피리딘-2-일옥시)에틸)아미노)벤즈아미드 (I-22j). 2-(피리딘-2-일옥시)에탄-1-아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 422.0 [M+H]+.
Figure pct00514
tert-부틸 ((3S,4R)-1-(3-플루오로-4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로벤조일)-4-메톡시피페리딘-3-일)카르바메이트 (I-22k). 3,4-디플루오로-5-니트로벤조산, A1.03 및 2-메톡시에탄-1-아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 470.8 [M+H]+.
Figure pct00515
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-4-((2-이소프로폭시에틸)아미노)-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22l). 2-이소프로폭시에탄-1-아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 486.6 [M+H]+.
Figure pct00516
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-4-(((1-플루오로시클로프로필)메틸)아미노)-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22m). (1-플루오로시클로프로필)메탄아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 473.73 [M+H]+.
Figure pct00517
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-(((1-시아노시클로프로필)메틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22n). 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 479.94 [M+H]+.
Figure pct00518
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-(((1R,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-(((1S,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22p). rac-(1R,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 490.8 [M+H]+.
Figure pct00519
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-메틸시클로프로필)아미노)-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22q). (1S,2S)-2-메틸시클로프로판아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 454.3 [M+H]+.
Figure pct00520
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-4-(((1R,2R)-2-메틸시클로프로필)아미노)-5-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22r). (1R,2R)-2-메틸시클로프로판아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 455.6 [M+H]+.
Figure pct00521
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-(((1R,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-(((1S,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22s). rac-(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 490.6 [M+H]+.
Figure pct00522
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-5-니트로-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22t). 2-(트리플루오로메톡시)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 512.6 [M+H]+.
Figure pct00523
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-((2-시클로프로폭시에틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22u). 2-(시클로프로폭시)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 484.6 [M+H]+.
Figure pct00524
tert-부틸 (3S,4S)-3-(4-((2-(디플루오로메톡시)에틸)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22v). 2-(디플루오로메톡시)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 495.2 [M+H]+.
Figure pct00525
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(4-(메틸아미노)-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22w). 4-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 465.6 [M+H]+.
Figure pct00526
tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로-5-니트로-4-(스피로[2.2]펜탄-1-일아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-22x). I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 466.4 [M+H]+.
Figure pct00527
tert-부틸 ((3S,4R)-1-(4-(시클로프로필아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조일)-4-메톡시피페리딘-3-일)카르바메이트 (I-22y). 3,4-디플루오로-5-니트로벤조산, A1.03 및 시클로프로필아민을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00528
tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-2-플루오로-4-((2-메톡시프로필)아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23a)의 제조:
Figure pct00529
단계 1. I-140a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-2-플루오로-4-((2-메톡시프로필)아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 442.8 [M+H]+.
5-아미노-2-플루오로-N-((3S,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일)-4-((2-(피리딘-2-일옥시)에틸)아미노)벤즈아미드 (I-23c). I-22j를 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 491.9 [M+H]+.
Figure pct00530
tert-부틸 ((3S,4R)-1-(3-아미노-5-플루오로-4-((2-메톡시에틸)아미노)벤조일)-4-메톡시피페리딘-3-일)카르바메이트 (I-23d). I-22k를 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 440.9 [M+H]+.
Figure pct00531
tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-4-(((1R,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-4-(((1S,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23f). I-22p를 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 460.79 [M+H]+. 참고: 디아닐린은 잘 이온화되지 않는다.
Figure pct00532
tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-메틸시클로프로필)아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23g). I-22q를 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 디아닐린은 잘 이온화되지 않음; 머무름 시간: 1.65분.
Figure pct00533
tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-2-플루오로-4-(((1R,2R)-2-메틸시클로프로필)아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23h). I-22r을 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 424.93 [M+H]+. 참고: 디아닐린은 잘 이온화되지 않는다.
Figure pct00534
tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-4-(((1R,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-4-(((1S,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23i). I-22s를 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 460.29 [M+H]+.
Figure pct00535
tert-부틸 (3S,4S)-3-(5-아미노-2-플루오로-4-(스피로[2.2]펜탄-1-일아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23k). I-22x를 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 436.8 [M+H]+.
Figure pct00536
tert-부틸 ((3S,4R)-1-(3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-플루오로벤조일)-4-메톡시피페리딘-3-일)카르바메이트 (I-23m). I-22y를 사용하여 I-23a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00537
6-브로모-7-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (I-24a)의 제조
Figure pct00538
단계 1. 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌(14 g, 65 mmol)을 THF(140 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NaH(60% 분산액, 3.92 g, 98.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 벤젠설포닐 클로라이드(13.9 g, 78.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5℃ 미만의 NH4Cl 포화 수용액에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 2/1 EtOAc/헥산(90 mL)을 이용하여 분쇄하고, 혼합물을 여과하여 6-브로모-7-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌을 수집하였다. 1H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ 7.96 - 7.98 (m, 2H), 7.79 (d, J = 3.67 ㎐, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.38, 5.69 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.44 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J = 3.67, 2.20 ㎐, 1H).
단계 2. 6-브로모-7-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(22.7 g, 63.2 mmol)을 N2 하에서 THF(220 mL)에 용해시키고, -65℃까지 냉각시켰다. LDA 용액(2 M, 47.4 mL, 94.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 TMEDA(16.7 mL, 111 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하고, DMF(24.3 mL, 316 mmol)를 첨가하였다. 추가 3시간 후, 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(300 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 EtOAc(60 mL)를 이용하여 분쇄하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 분쇄를 반복하여 6-브로모-7-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드를 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ 10.4 (s, 1H), 8.10 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.44 ㎐, 1H).
6-브로모-5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (I-24b). 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌에서부터 I-24a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 10.5 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.75 ㎐, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (d, J = 0.490 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.82 ㎐, 1H).
Figure pct00539
tert-부틸 (R)-(1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-25a)의 제조
Figure pct00540
단계 1. I-8a의 단계 1에 따라, 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에탄-1-온에서부터 1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에탄-1-온을 생성하였다. ES/MS: m/z 301.0 [M+H]+.
단계 2. I-102의 단계 1 내지 단계 4에 따라, 1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에탄-1-온에서부터 tert-부틸 (R)-(1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트를 생성하였다. ES/MS: m/z 401.8 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-(1-(5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트 (I-25b). I-13g에서 출발하여 I-25a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 441.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.02-7.97 (m, 3H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
Figure pct00541
tert-부틸 (R)-(1-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트 (I-25c). I-13h에서 출발하여 I-25a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 423.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 1.6 ㎐, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
Figure pct00542
메틸 2-브로모-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-26)의 제조
Figure pct00543
단계 1. DMF(2 mL) 중 메틸 2-브로모-4-(메틸아미노)-5-니트로-벤조에이트(0.167 g, 0.578 mmol), 시안화아연(0.271 g, 2.31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.0668 g, 0.058 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10%→100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 메틸 2-시아노-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 ㎐, 3H).
메틸 3-(디플루오로메톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (I-27a)의 제조
Figure pct00544
단계 1. DCM(10 mL) 중 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트(1.0 g, 4.07 mmol)의 용액에, -78℃에서 BBr3(3.1 g, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, MeOH을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 메틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트를 수득하였다.
단계 2. 메틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(350 mg, 1.51 mmol)의 용액에, K2CO3(3.1 g, 22.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 클로로디플루오로메탄을 15분 동안 버블링하였다. 냉각되면, 반응액을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시켰다. 미정제 혼합물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 메틸 4-클로로-3-(디플루오로메톡시)-5-니트로벤조에이트에서부터 I-7a와 유사한 절차에 따라 메틸 3-(디플루오로메톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 277.0 [M+H]+.
메틸 4-(시클로프로필아미노)-3-(디플루오로메톡시)-5-니트로벤조에이트 (I-27b). 시클로프로필아민을 사용하여 I-27a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 302.1 [M+H]+.
Figure pct00545
6-클로로-2-비닐-피리딘-3-카르복실산 (I-29)의 제조
Figure pct00546
단계 1. 디옥산(1.5 mL) 및 물(0.75 mL) 중 메틸 2-브로모-6-클로로-피리딘-3-카르복실레이트(211 mg, 0.842 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(0.163 mL, 0.842 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(59.1 mg, 0.0842 mmol), 세슘 플루오라이드(384 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→8% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 메틸 6-클로로-2-비닐-피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 198.0 [M+H]+.
단계 2. THF(1 mL), MeOH(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 메틸 6-클로로-2-비닐-피리딘-3-카르복실레이트(48.0 mg, 0.243 mmol)의 용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(40.8 mg, 0.972 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 염산 수용액(6 N, 0.243 mL, 1.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 6-클로로-2-비닐-피리딘-3-카르복실산을 수득하였다. ES/MS: m/z 183.9 [M+H]+.
에틸 rac-(1S,2R)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-30a) 및 에틸 rac-(1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-30b)의 제조:
Figure pct00547
단계 1. DCM(300 mL) 중 알릴 벤질 에테르(48.8 g, 329 mmol)의 용액을 탈기시키고, N2를 퍼징하였다. Rh2(OAc)4(1.82 g, 8.24 mmol), 이어서 DCM(300 mL) 중 에틸 2-디아조-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트(30 g, 164 mmol)(문헌[Shi, G. et. al. J. Org. Chem. 1990, 55, 3383-3386]에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 1%→5% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(1S,2R)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 에틸 rac-(1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다. LiAlH4를 사용한 에스테르 환원 후 히드록시메틸 생성물에서 관찰된 NOE에 기반하여 상대 입체화학을 지정하였다.
에틸 rac-(1S,2R)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 HNMR 데이터 1 H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.76-1.75 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 3H).
에틸 rac-(1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 HNMR 데이터: 1 H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ 7.36-7.29 (m, 5H), 4.52-4.23 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H).
메틸 4-(메틸아미노)-3-니트로-5-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (I-31)의 제조:
Figure pct00548
단계 1. MeOH(160 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조산(2.0 g, 8.9 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 아세틸 클로라이드(2.5 mL, 36 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산소듐 포화 용액으로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(1.5 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 2. DMF(12 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(1.5 g, 6.4 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드(520 mg, 7.7 mmol) 및 탄산포타슘(1.8 g, 13 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 염수로 2회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(930 mg, 58%)을 수득하였다. ES/MS: m/z 250.00 [M+H]+.
단계 3. 황산(5 mL) 중 메틸 4-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(808 mg, 3.24 mmol)의 용액에, 0℃에서 질산(0.180 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 중탄산소듐 포화 용액을 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(282 mg, 30%)을 수득하였다. ES/MS: m/z 294.99 [M+H]+.
메틸 5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (I-32)의 제조:
Figure pct00549
단계 1. DCM(500 mL) 중 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트(39.0 g, 0.16 mol)의 용액에, 0℃에서 BBr3(DCM 중 1 M, 78.6 g, 0.32 mol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올로 조심스럽게 켄칭하고, 조합하고, 진공에서 농축시켜 메틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트를 적색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 2. DMF 중 메틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(43.0 g, 0.19 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트(104.0 g, 0.46 mol, 2.5 당량)의 용액에, 탄산세슘(60.6 g, 0.19 mol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. HPLC가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc(200 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:석유 에테르 = 1:10)로 정제하여 메틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-4-클로로-5-니트로벤조에이트를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 7.98 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 3. DCM(400 mL) 중 메틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-4-클로로-5-니트로벤조에이트(41.6 g, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 실온에서 TFA(60 mL)를 첨가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반한 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. DMSO(400 mL) 및 트리메틸아민(56.1 g, 0.55 mol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응액을 14시간 동안 교반한 후, 물(500.0 mL)과 EtOAc(400.0 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하였다. EtOAc(50 mL)로부터의 재결정을 통해 정제하여 메틸 5-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ ppm 8.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (dd, J1 = 0.8 ㎐, J1 = 2.0 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 2H).
tert-부틸 (R)-(1-(5-플루오로-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-33)의 제조:
Figure pct00550
단계 1. 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카르복실산(7.5 g, 43 mmol)을 t-BuOH(120 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.8 mL, 34 mmol), 이어서 디페닐포스포릴 아지드(7.2 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 2시간 동안 50℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 6시간 동안 85℃까지 가열한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→15% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카르바메이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 8.0 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 3.2 ㎐, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)카르바메이트(6.78 g, 27.5 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해시키고, TFA(25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 146.93 [M+H]+.
단계 3. 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-아민(27 mmol)을 DMF에 용해시켰다. TFA(2.38 mL, 31 mmol), 이어서 N-요오도석신이미드(6.7 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가의 N-요오도석신이미드(0.45 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 추가 30분 후, 혼합물을 EtOAc, NaHCO3 포화 수용액 및 티오황산소듐 포화 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 5% LiCl 수용액으로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-5-플루오로-3-요오도-피리딘-2-아민을 제공하였다. ES/MS: m/z 146.93 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.43 (s, 2H).
단계 4. 6-클로로-5-플루오로-3-요오도-피리딘-2-아민(5.6 g, 21 mmol) 및 Pd2(dba)3(565 mg, 0.62 mmol)을 N2 하에서 DMA(55 mL)에 용해시켰다. N,N-디시클로헥실메틸아민(15.3 mL, 72 mmol), 이어서 피루브산(4.3 mL, 62 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 3시간 동안 60℃까지 가열한 후, 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 6 M 염산(17 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 5% LiCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 1:1 EtOAc:헥산 중에서 슬러리화시키고, 여과하여 6-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. ES/MS: m/z 214.92 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 12.82 - 12.62 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H).
단계 5. 6-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산(2.3 g, 10.7 mmol)을 N2 하에서 MeOH(20 mL)에 현탁시키고, 농축된 황산(1.73 mL, 32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 6-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 6. 메틸 6-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(2.29 g, 10 mmol)를 N2 하에서 DMF(45 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. NaH(60% 분산액)(520 mg, 13.6 mmol)을 1분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 이어서, 벤젠설포닐 클로라이드(1.6 mL, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액, EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 10% LiCl 수용액으로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 7. 메틸 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(3.1 g, 8.4 mmol), 포타슘 이소프로필트리플루오로보레이트(2.49 g, 16.8 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2을 N2 하에서 EtOH(90 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(5.9 mL, 42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 진공에서 절반으로 농축시키고, 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. 여과하여 생성된 고체를 수집하고, 추가의 EtOH(15 mL)로 세정하여 메틸 1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-6-이소프로페닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 374.96 [M+H]+.
단계 8. 메틸 1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-6-이소프로페닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(2.54 g, 6.78 mmol)를 THF(70 mL) 및 물(50 mL)에 용해시켰다. 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물(75 mg, 0.2 mmol), 이어서 소듐 페리오데이트(4.35 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 메틸 6-아세틸-1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 376.99 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.22 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
단계 9. 메틸 6-아세틸-1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(1.2 g, 3.2 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 N2 하에서 THF(30 mL)에 용해시켰다. 티타늄(IV) 이소프로폭시드(7.5 mL, 25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수(2.5 mL)를 서서히 첨가하여 고체를 침전시켰다. 추가의 물(2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [(E)-1-[1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-2-이소프로폭시카르보닐-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸리덴아미노]-tert-부틸-옥시도-설포늄을 제공하였다. ES/MS: m/z 507.78 [M+H]+.
단계 10. [(E)-1-[1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-2-이소프로폭시카르보닐-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸리덴아미노]-tert-부틸-옥시도-설포늄(1.14 g, 2.25 mmol)을 THF(25 mL)에 용해시키고, THF 중 TBAF 1 M 용액(2.7 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 3시간 동안 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 tert-부틸-[(E)-1-(5-플루오로-2-이소프로폭시카르보닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸리덴아미노]-옥시도-설포늄을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 367.89 [M+H]+.
단계 11. tert-부틸-[(E)-1-(5-플루오로-2-이소프로폭시카르보닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸리덴아미노]-옥시도-설포늄(2.25 mmol)을 DMF에 용해시켰다. 후니그 염기(2 mL, 12 mmol), 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.48 mL, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 LCMS로 완료를 확인할 때까지 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 10% LiCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-[(E)-1-[5-플루오로-2-이소프로폭시카르보닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸리덴아미노]-옥시도-설포늄을 제공하였다. (1.08 g, 96%) ES/MS: m/z 497.86 [M+H]+.
단계 12. tert-부틸-[(E)-1-[5-플루오로-2-이소프로폭시카르보닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸리덴아미노]-옥시도-설포늄(0.95 g, 1.9 mmol)을 N2 하에서 THF(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, THF 중 L-Selectride 1 M 용액(2.3 mL, 2.3 mmoL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하였다. 온도가 0℃에 이르면, 반응 혼합물을 얼음물 배쓰에 위치시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 재냉각시키고, 추가의 L-Selectride(0.35 mL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 얼음물 배쓰에 위치시켰다. 추가 15분 후, 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-[[(1R)-1-[5-플루오로-2-이소프로폭시카르보닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸]아미노]-옥시도-설포늄을 제공하였다. ES/MS: m/z 499.78 [M+H]+.
단계 13 및 단계 14. tert-부틸-[[(1R)-1-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸]아미노]-옥시도-설포늄(450 mg, 1.0 mmol)을 Et2O(15 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 염산 용액(4 M, 0.51 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산을 이용하여 2회 분쇄하고, DCM(15 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.62 mL, 4,4 mmol), 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(205 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 실리카겔 상에서 직접 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 439.86 [M+H]+.
단계 15. tert-부틸 N-[(1R)-1-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸]카르바메이트(300 mg, 0.68 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시켰다. MnO2(330 mg, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 MnO2(150 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 18시간 동안 교반한 후, 1:1 EtOAc:DCM을 이용하여 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-(5-플루오로-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 437.71 [M+H]+.
tert-부틸 (2-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-일)카르바메이트 (I-34)의 제조:
Figure pct00551
단계 1. 에탄올(60 mL) 중 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘(1.31 g, 3.88 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(1.15 g, 7.78 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(0.222 g, 0.271 mmol) 및 트리에틸아민(2.7 mL, 19.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→35% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 1-(페닐설포닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다. ES/MS: m/z 300.0 [M+H]+.
단계 2. 철(III) 옥살레이트 6수화물(1.86 g, 0.00385 mol)을 완전히 용해될 때까지(약 3시간) 물(30 mL) 중에서 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 소듐 아지드(401 mg, 6.17 mmol) 및 THF(15 mL)를 첨가하였다. 냉각된 혼합물에, THF(20 mL) 중 1-(벤젠설포닐)-6-이소프로페닐-피롤로[2,3-b]피리딘(230 mg, 0.771 mmol)의 용액, 이어서 소듐 보로히드라이드(0.0933 g, 0.00247 mol)를 서서히 첨가하였다. 5분 후, 소듐 보로히드라이드의 두 번째 배치(0.0933 g, 0.00247 mol)를 서서히 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 28% NH4OH 수용액(12 mL)을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 6-(2-아지도프로판-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 341.8 [M+H]+.
단계 3. 에탄올(6 mL) 중 6-(1-아지도-1-메틸-에틸)-1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘(263 mg, 0.770 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 82 mg, 0.077 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 수소첨가 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 농축시켜 2-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-아민을 수득하였다. ES/MS: m/z 315.9 [M+H]+.
단계 4. DCM(4 mL) 중 2-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-아민(243 mg, 0.770 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 mL, 0.925 mmol)의 혼합물에, 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.202 g, 0.000925 mol)를 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→35% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 (2-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 415.9 [M+H]+.
단계 5. THF(4 mL) 중 tert-부틸 (2-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-일)카르바메이트(196 mg, 0.472 mmol)의 냉각된 용액에, -78℃에서 헥산 중 BuLi 용액(2.5 M, 0.57 mL, 1.4 mmoL)을 서서히 적가하였다. 30분 후, DMF(0.18 mL, 2.36 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (2-(2-포르밀-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 443.9 [M+H]+.
단계 6. THF(5 mL) 중 미정제 tert-부틸 (2-(2-포르밀-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-일)카르바메이트(258 mg, 0.582 mmol)의 용액에, 실온에서 THF 중 TBAF 용액(1 M, 0.87 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 (2-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 303.8 [M+H]+.
2. 중간체 I-100 내지 I-157의 합성
에틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-100)의 제조
Figure pct00552
단계 1. 메틸 2-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(I-3, 2.1 g, 4.17 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(341 mg, 0.42 mmol, 10 mol%)를 압력 플라스크 내 디옥산(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 질소를 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. 1-에톡시비닐트리부틸주석(2.8 ml, 8.34 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 EtOAc를 이용하여 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(30 mL)에 용해시키고, 1N HCl(4.0 mL, 4.0 mmol, 0.95 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 고체를 수득하였다. 고체를 헥산(30 mL) 중에 30분 동안 슬러리화시키고, 혼합물을 여과하여 고체를 수집하였다. 필터 케이크를 헥산(약 30 mL) 중에 30분 동안 슬러리화시키고, 혼합물을 여과하여 메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수집하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 509.3 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(4.17 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.02 g, 16.7 mmol, 4 당량)를 질소 하에서 THF(30 mL)에 현탁시켰다. 티타늄(IV) 에톡시드*(5.2 mL, 25 mmol, 6 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 염수(150 mL) 및 EtOAc(100 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 부었다. 불균질 혼합물을 EtOAc로 추가로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 희석하고, 셀리트(약 50 g)를 첨가하고, 교반하여 에멀젼을 생성하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 생성된 투명한 2상 혼합물을 분리하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10%→60% EtOAc)로 정제하여 에틸 (S)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 626.4 [M+H]+.
*티타늄(IV) 이소프로폭시드를 또한 사용할 수 있으며; 이러한 경우, 이러한 단계에서 생성되는 생성물은 이소프로필 에스테르가 된다.
단계 3. 에틸 (S)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(2.6 g, 4.2 mmol)를 질소 하에서 THF(40 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 CO2/아세톤 배쓰에서 대략 -78℃까지 냉각시켰다. 이어서, L-Selectride(THF 중 1 M, 4.6 mL, 4.6 mmol, 1.1 당량)를 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→100% 3:1 EA/EtOH)로 정제하여 에틸 2-(6-((R)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 628.4 [M+H]+.
단계 4. 에틸 2-(6-((R)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(675 mg, 1.08 mmol)를 0℃에서 디옥산(10 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl(1.34 mL, 5.4 mmol, 5 당량)을 첨가하여, 즉시 고체를 침전시켰다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 에틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(추정상 비스-HCl 염)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 524.3 [M+H]+.
단계 5. 에틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(1.08 mmol, 추정상 비스-HCl 염)를 실온에서 DCM(10 mL)에 용해시켰다. TFA(1.6 mL, 20 당량)를 첨가하였다. 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 에틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 및 에틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트의 미정제 혼합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 424.2 [M+H]+, 394.2 [M+H]+.
단계 6. 파트 A: 상기 미정제 혼합물(약 1.08 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(235 mg, 1.08 mmol, 1.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민(0.94 mL, 5.4 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 파트 B: 생성된 잔류물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.72 mL, 10.8 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→80% 3:1 EA/EtOH)로 정제하여 에틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 494.3 [M+H]+.
이소프로필 (R)-2-(6-(1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-101a)의 제조
Figure pct00553
단계 1. I-6a를 사용하여 I-100의 단계 2 및 단계 3에 따라 이소프로필 2-(6-((R)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 637.9 [M+H]+.
단계 2. 디옥산(12 mL) 중 이소프로필 2-(6-((R)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(562 mg, 0.881 mmol)의 용액에, 디옥산 중 4 M HCl 용액(1.1 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. DCM(12 mL) 중의 생성된 잔류물에, 트리에틸아민(0.7 mL, 5.0 mmol) 및 N-카르보벤즈옥시옥시석신이미드(0.26 g, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→85% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 이소프로필 (R)-2-(6-(1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 666.9 [M+H]+.
단계 3. I-100의 단계 5 및 단계 6의 파트 B에 따라 이소프로필 (R)-2-(6-(1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 537.9 [M+H]+.
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-101b). I-6b를 사용하여 I-101a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 11.99 (brs, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 5.12 (d, J = 7.6 Hs, 1H), 5.08 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 ㎐, 6H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H).
Figure pct00554
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-102)의 제조
Figure pct00555
단계 1. 메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-13a, 5.58 g, 11.0 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.3 g, 44 mmol, 4 당량)를 질소 하에서 THF(100 mL)에 용해시켰다. 티타늄(IV) 이소프로폭시드(26 mL, 88 mmol, 8 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 16시간 후, 염수(7 mL) 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기상을 디캔팅하고, 교반 하에서 EtOAc(150 mL)를 첨가하고, 이어서 약간의 DCM를 첨가하여 에멀젼을 파괴하였다. 유기층을 디캔팅하고, 이러한 과정을 한번 더 반복하였다. 수성상을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 셀리트(40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 15%→80% EtOAc)로 정제하여 이소프로필 (S,E)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1 메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 640.3 [M+H]+.
단계 2. 이소프로필 (S,E)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1 메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(5.7 g, 4.2 mmol)를 질소 하에서 THF(120 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 이어서, THF 중 1 M L-Selectride(5.1 mL, 5.1 mmol, 1.2 당량)를 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각 배쓰에서 꺼내고, 내부 온도가 -5℃가 되면 얼음 배쓰에 위치시켰다. 반응액을 추가 20분 동안 교반한 후, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응액을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10%→60% 아세톤)로 정제하여 이소프로필 2-(6-((R)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 642.4 [M+H]+.
단계 3. 이소프로필 (S,E)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1 메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(3.48 g, 3.86 mmol)를 MeCN(50 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl(24 mL, 97 mmol)을 첨가하여, 즉시 고체를 침전시키고, 추가의 HCl을 첨가하여 재용해시켰다. 생성된 용액을 45℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반하였으며, 이러한 시간 동안 고체가 침전되었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM(20 mL)에 현탁시키고, 디에틸 에테르(60 mL)로 희석하였다. 여과하고, 이어서 디에틸 에테르로 세정하여 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(추정상 비스-HCl 염)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 408.3 [M+H]+. *보호기로 SEM 대신 Boc이 사용되는 경우에도 이러한 절차에 따라 수행하였다(각각, I-104a 및 I-104b의 합성에 사용되는 I-13b 및 I-13c 참조).
단계 4. 상기 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(HCl 염)를 DCM(50 mL, 현탁액)에 용해시키고, 트리메틸아민(5.4 mL, 38 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음물 배쓰에서 냉각시키고, Boc2O(842 mg, 3.85 mmol)를 DCM(5 mL) 중 용액으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 냉각 배쓰에서 꺼내고, 추가 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5% Na2CO3 수용액 및 물의 혼합물로 세정하였다. DCM을 사용하여 추출하고, 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(20 mL) 중에서 슬러리화시키고, 헥산(60 mL)을 나누어 첨가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 추가의 헥산 중 20% EtOAC(20 mL), 이어서 헥산으로 세정하였다. 건조시켜 이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 508.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.33 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.16 (hept, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.77 (p, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 18H).
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-103a). I-12에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 534.1 [M+H]+.
Figure pct00556
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-104a). I-13b에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 507.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.3, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.38 (brs, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 3H).
Figure pct00557
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-104b). I-13c에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 533.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.86 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.25 (brs, 3H), 0.91- 0.85 (m, 2H).
Figure pct00558
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-104c). I-13f에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 504.1 [M+H]+.
Figure pct00559
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-104d). I-13i에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 478.2 [M+H]+.
Figure pct00560
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-105a). I-13d에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 496.0 [M+H]+.
Figure pct00561
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-105b). I-13e에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 522.1 [M+H]+.
Figure pct00562
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-105c). I-13j에서 출발하여 I-102와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 522.1 [M+H]+.
Figure pct00563
이소프로필 2-(6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-106)의 제조
Figure pct00564
단계 1. 톨루엔(0.4 mL) 중 이소프로필 (S,E)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(54 mg, 0.0844 mmol)의 냉각된 용액에, -78℃에서 톨루엔 중 AlMe3 용액(2 M, 0.046 mL, 0.092 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3 M, 0.062 mL, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 가온시킨 후, 밤새 점진적으로 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 이소프로필 (S)-2-(6-(2-((tert-부틸설피닐)아미노)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 655.9 [M+H]+.
단계 2. 1-102의 제조의 단계 3 및 단계 4에 따라 이소프로필 2-(6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 522.0 [M+H]+.
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107a)의 제조:
Figure pct00565
참고: 중간체 I-107의 모든 메틸 에스테르 유사체 또한 임의의 메틸 에스테르 중간체 I-141 또는 I-143에서부터 제조할 수 있다.
단계 1. 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(500 mg, 0.985 mmol)를 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 5-브로모펜트-1-엔(0.17 mL, 1.6 mmol), 이어서 Cs2CO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 576.3 [M+H]+.
*대안적으로, 친전자체로서 상응하는 1차 알코올을 사용하여 미츠노부 반응을 수행할 수 있음(절차 27의 단계 1 참조).
단계 2. 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(509 mg, 0.884 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시켰다. TFA(7.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 TFA 염으로 제공하였다. ES/MS: m/z 475.9 [M+H]+.
이소프로필 (R)-2-(1-(2-알릴벤질)-6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107b). 5-브로모펜트-1-엔 대신 1-알릴-2-(브로모메틸)벤젠을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 538.1 [M+H]+.
Figure pct00566
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107c). I-102 대신 I-104a를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 475.2 [M+H]+.
Figure pct00567
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107d). 5-브로모펜트-1-엔 대신 4-브로모부트-1-엔을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 461.9 [M+H]+.
Figure pct00568
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107e). I-102 대신 I-141b를 사용하여 I-107d와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 448.6 [M+H]+.
Figure pct00569
이소프로필 (R)-2-(1-알릴-6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107f). 5-브로모펜트-1-엔 대신 알릴 브로마이드를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 447.9 [M+H]+.
Figure pct00570
에틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-107g). 5-브로모펜트-1-엔 대신 알릴 브로마이드 및 I-100을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 433.8 [M+H]+.
Figure pct00571
이소프로필 2-(6-((R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107h). I-18을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다(미츠노부 반응, 절차 27의 단계 1 참조). ES/MS: m/z 488.3 [M+H]+.
Figure pct00572
이소프로필 2-(6-((R)-1-아미노에틸)-1-(((트랜스)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107i). I-19를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다(미츠노부 반응, 절차 27의 단계 1 참조). ES/MS: m/z 524.3 [M+H]+.
Figure pct00573
메틸 2-(6-((R)-1-아미노에틸)-1-(((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107j). I-143b 및 I-18을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다(미츠노부 반응, 절차 27의 단계 1 참조). ES/MS: m/z 447.9 [M+H]+.
Figure pct00574
메틸 2-(6-((R)-1-아미노에틸)-1-(((시스)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107k). I-143b 및 I-17을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다(미츠노부 반응, 절차 27의 단계 1 참조). ES/MS: m/z 584.2 [M+H]+.
Figure pct00575
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107l). I-143b를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 436.3 [M+H]+.
Figure pct00576
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107m). I-141b를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 462.3 [M+H]+.
Figure pct00577
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107n). I-143e를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 466.3 [M+H]+.
Figure pct00578
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107o). I-141c를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 462.0 [M+H]+.
Figure pct00579
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일-1,1-d2)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107p). I-141c 및 1,1-디듀테리오펜트-4-엔-1-올을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다(미츠노부 반응, 절차 27의 단계 1 참조). ES/MS: m/z 464.3 [M+H]+.
Figure pct00580
메틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107q). 알릴 브로마이드를 사용하여 I-107l과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 408.2 [M+H]+.
Figure pct00581
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107r). 4-브로모부트-1-엔을 사용하여 I-107l과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 422.2 [M+H]+.
Figure pct00582
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-107s). I-136c를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 448.3 [M+H]+.
Figure pct00583
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-107t). I-100을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 476.3 [M+H]+.
Figure pct00584
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107u). I-101b를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 474.3 [M+H]+.
Figure pct00585
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107v). I-104c를 사용하여 I-107d와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 458.3 [M+H]+.
Figure pct00586
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107w). I-143j를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 436.3 [M+H]+.
Figure pct00587
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107x). I-141i를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 460.3 [M+H]+.
Figure pct00588
메틸 2-(6-((R)-1-아미노에틸)-1-(((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107y). I-143i 및 I-18을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다(미츠노부 반응, 절차 27의 단계 1 참조). ES/MS: m/z 486.3 [M+H]+.
Figure pct00589
메틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107z). 알릴 브로마이드를 사용하여 I-107l과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 408.2 [M+H]+.
Figure pct00590
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-107aa). I-141i를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 474.3 [M+H]+.
Figure pct00591
메틸 2-(6-(2-아미노프로판-2-일)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107bb). I-141k를 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 461.9 [M+H]+.
Figure pct00592
메틸 2-(6-((R)-1-아미노에틸)-1-(((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-107cc). I-141c 및 I-18을 사용하여 I-107a와 유사한 절차에 따라 제조하였다(미츠노부 반응, 절차 27의 단계 1 참조). ES/MS: m/z 474.3 [M+H]+.
Figure pct00593
메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-108)의 제조:
Figure pct00594
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-8a, 250 mg, 0.60 mmol), tert-부틸 N-(6-브로모헥실)카르바메이트(202 mg, 0.72 mmol) 및 탄산세슘(588 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에, DMF(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 농축시키고, 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 614.2 [M+H]+.
단계 2. 디옥산(2 mL) 중 메틸 2-(6-브로모-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(174 mg, 0.28 mmol)의 용액에, tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트(173 mg, 0.57 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(23 mg, 0.03 mmol) 및 탄산소듐 수용액(2 M 용액 0.28 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 N2를 버블링하고, 반응액을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 열을 제거한 후, 반응액을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 용질에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0.25% 트리에틸아민이 함유된 헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 713.4 [M+H]+.
메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-109). tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 사용하여 I-108과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 712.4 [M+H]+.
Figure pct00595
메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-110a). I-8a 대신 I-8b를 사용하고, tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 사용하여 I-108과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 711.4 [M+H]+.
Figure pct00596
메틸 2-(6-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-1-(3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)프로필)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-110b). tert-부틸 N-(6-브로모헥실)카르바메이트 대신 tert-부틸 4-(3-브로모프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 I-110a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 737.4 [M+H]+.
Figure pct00597
메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-111). I-8a 대신 I-8b를 사용하여 I-108과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 712.4 [M+H]+.
Figure pct00598
메틸 2-(6-(2-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸페닐)-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-112). tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(tert-부틸 2-요오도-3-메틸벤조에이트에서 출발하여 하나의 화학적 단계로 합성됨)를 사용하여 I-108과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 726.4 [M+H]+.
Figure pct00599
메틸 2-(6-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2-플루오로피리딘-4-일)-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-113). tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트(2-플루오로-4-요오도니코틴산에서 출발하여 2개의 화학적 단계로 합성됨)를 사용하여 I-108과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 731.3 [M+H]+.
Figure pct00600
메틸 2-(1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-114)의 제조:
Figure pct00601
단계 1. I-8b(500 mg, 1.2 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모헵타노에이트(384 mg, 1.45 mmol)를 사용하여 I-108의 단계 1에 따라 수행하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 598.2 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-(6-브로모-1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(120 mg, 0.20 mmol) 및 tert-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트(84 mg, 0.26 mmol)를 사용하여 I-108의 단계 2에 따라 수행하고, 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc에 붓고, 물, NaHCO3 수용액, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이를 정제 없이 다음 단계(절차 15)에 사용하였다. ES/MS: m/z 712.3 [M+H]+. 참고: 메틸 2-(6-(2-아미노피리딘-3-일)-1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(ES/MS: m/z 612.3 [M+H]+)가 또한 미정제 혼합물에서 관찰되었다.
메틸 2-(1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-115). I-8b 대신 I-8a를 사용하여 I-114와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 613.1 [(M-Boc)+H]+.
Figure pct00602
메틸 2-(1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-116). tert-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 대신 tert-부틸 (2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트를 사용하여 I-115와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 712.4 [M+H]+.
Figure pct00603
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-117). tert-부틸 7-브로모헵타노에이트 대신 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트를 사용하여 I-115와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 627.3 [(M-Boc)+H]+.
Figure pct00604
메틸 2-(1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-118). tert-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 대신 tert-부틸 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-4-일)카르바메이트를 사용하여 I-115와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 713.4 [M+H]+.
Figure pct00605
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-119). tert-부틸 7-브로모헵타노에이트 대신 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트를 사용하여 I-116과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 726.4 [M+H]+.
Figure pct00606
메틸 2-(1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-120). tert-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 대신 tert-부틸 (2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트를 사용하여 I-114와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 711.4 [M+H]+.
Figure pct00607
메틸 2-(1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-121). tert-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 대신 tert-부틸 (2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트를 사용하여 I-115와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 713.4 [M+H]+.
Figure pct00608
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7,7-디메틸-8-옥소옥틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-122). tert-부틸 7-브로모헵타노에이트 대신 tert-부틸 8-브로모-2,2-디메틸옥타노에이트(L4a)를 사용하여 I-114와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 654.1 [(M-Boc)+H]+.
Figure pct00609
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7,7-디메틸-8-옥소옥틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-123). tert-부틸 7-브로모헵타노에이트 대신 tert-부틸 8-브로모-2,2-디메틸옥타노에이트(L4a)를 사용하여 I-120과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 753.4 [M+H]+.
Figure pct00610
메틸 2-(1-(6-(tert-부톡시)-6-옥소헥실)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-124). tert-부틸 7-브로모헵타노에이트 대신 tert-부틸 6-브로모헥사노에이트를 사용하여 I-115와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 599.3 [(M-Boc)+H]+.
Figure pct00611
메틸 2-(6-브로모-1-(7-((3-브로모피리딘-2-일)옥시)헵틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-125)의 제조:
Figure pct00612
단계 1. 3-브로모-2-(7-브로모헵톡시)피리딘(L24a, 122 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 I-108의 단계 1에 따라 수행하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 686.1[M+H]+.
메틸 2-(6-브로모-1-(6-((3-브로모피리딘-2-일)옥시)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-126). L24a 대신 L24b를 사용하여 I-125와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 672.1 [M+H]+.
Figure pct00613
메틸 2-(6-브로모-1-(8-((3-브로모피리딘-2-일)옥시)옥틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-127). L24a 대신 L24c를 사용하여 I-125와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 700.1 [M+H]+.
Figure pct00614
메틸 2-[1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]-6-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-128)의 제조:
Figure pct00615
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(102 mg, 0.247 mmol) 및 디(tert-부틸) 6-브로모헥실카르보네이트(140 mg, 0.37 mmol)를 바이알에 충전하고, DMF(1 mL)에 용해시키고, Cs2CO3(241 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 밤새 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물을 이용하여 후처리하였다. 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→15%)로 정제하여 메틸 2-[1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]-6-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-129)의 제조
Figure pct00616
단계 1. 이소프로판올(40 mL) 중 메틸 2-[6-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(1000 mg, 1.83 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(614 mg, 4.58 mmol) 및 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(75 mg, 0.0917 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→35% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 492.9 [M+H]+.
메틸 (E)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-130)의 제조
Figure pct00617
단계 1. 절차 20의 단계 3에 따라 메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 561.1 [M+H]+.
단계 2. 절차 20의 단계 4에 따라 메틸 (E)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 666.0 [M+H]+.
메틸 (E)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-7,7-디메틸-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-130b)의 제조. L1a 대신 L4a를 사용하여 I-130과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 694.2 [M+H]+.
Figure pct00618
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-131)의 제조
Figure pct00619
단계 1. 메탄올(1 mL) 중 메틸 (E)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(60 mg, 0.090 mmol)의 냉각된 용액에, -40℃에서 소듐 보로히드라이드(4 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 90분 후, 추가의 소듐 보로히드라이드(4 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 실온까지 가온시키면서 밤새 교반한 후, 소듐 보로히드라이드(4 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 668.0 [M+H]+.
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-132)의 제조
Figure pct00620
단계 1. THF(15 mL) 중 메틸 2-[1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)-6-[(E)-tert-부틸설피닐이미노메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(450 mg, 0.68 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(640 mg, 1.19 mmol)의 혼합물에, -45℃에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.18 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, -45℃에서 추가의 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(1277mg, 2.37 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.35 ml, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 실온까지 가온시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5%→100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 736.0 [M+H]+.
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7,7-디메틸-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-132b). I-130 대신 I-130b를 사용하여 I-132와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 764.0 [M+H]+.
Figure pct00621
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-133)의 제조
Figure pct00622
단계 1. THF(12 mL) 중 메틸 2-[1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)-6-[(E)-tert-부틸설피닐이미노메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(425 mg, 0.638 mmol)의 용액에, 디플루오로메틸트리메틸실란(0.697 mL, 5.11 mmol)을 첨가하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 718.0 [M+H]+.
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135a)의 제조:
Figure pct00623
단계 1. DCM(16 mL) 중 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올(1.0 g, 8.2 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 2,6-루티딘(1.92 mL, 16.4 mmol), 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.51 mL, 9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다시 0℃까지 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 후처리 후, 유기물을 조심스럽게 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(펜탄/디에틸 에테르 0%→5%)로 정제하여 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다. 분석 데이터는 문헌과 일치하였다: 문헌[Kendrick, D. A.; Danzin, C.; Kolb, M. J. Med. Chem. 1989, 32, 170-173].
단계 2. 5-브로모펜트-1-엔 대신 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(I-134a)를 사용하여 I-107a의 단계 1 및 단계 2와 유사한 절차에 따라 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 511.9 [M+H]+.
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135b). I-102 대신 I-141a를 사용하고 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올을 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 502.1 [M+H]+.
Figure pct00624
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135c). I-102 대신 I-141b를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 497.3 [M+H]+.
Figure pct00625
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135d). I-102 대신 I-143b를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 472.3 [M+H]+.
Figure pct00626
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135e). I-102 대신 I-141c를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 498.0 [M+H]+.
Figure pct00627
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135f). I-102 대신 I-146a를 사용하고 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올을 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 516.15 [M+H]+.
Figure pct00628
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135g). 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올을 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 498.43 [M+H]+.
Figure pct00629
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135h). 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올 및 1-141b를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 483.90 [M+H]+.
Figure pct00630
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135i). 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올 및 1-149b를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 501.03 [M+H]+.
Figure pct00631
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135j). 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올 및 1-149a를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 487.03 [M+H]+.
Figure pct00632
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로헵트-6-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135k). 2,2-디플루오로옥트-7-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 540.4 [M+H]+.
Figure pct00633
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135l). I-102 대신 I-143i를 사용하고 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올을 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 476.2 [M+H]+.
Figure pct00634
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135m). I-102 대신 I-143b를 사용하고 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올을 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 458.3 [M+H]+.
Figure pct00635
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135n). I-102 대신 I-143h를 사용하고 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올을 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 454.3 [M+H]+.
Figure pct00636
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135o). 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올 및 I-141c를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 484.2 [M+H]+.
Figure pct00637
이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135p). I-104c에서 출발하여 I-135b와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 494.3 [M+H]+.
Figure pct00638
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135q). 2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-올 대신 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-올 및 I-141j를 사용하여 I-135a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 458.2 [M+H]+.
Figure pct00639
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135r). I-141i를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 496.3 [M+H]+.
Figure pct00640
메틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135s). I-141i를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 510.3 [M+H]+.
Figure pct00641
tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-136a)의 제조
Figure pct00642
단계 1. 디옥산(3.9 mL) 및 물(0.75 mL) 중 6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트(I-14, 85 mg, 0.266 mmol), tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사아자보로칸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트(I-16, 221 mg, 0.532 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드(23.1 mg, 0.032 mmol) 및 탄산소듐(227 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 100℃에서 가열하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→55% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 431.4 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-시아노-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-136b). I-14 대신 I-15를 사용하여 I-136a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 447.2 [M+H]+.
Figure pct00643
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-136c). I-14 대신 I-5c를 사용하여 I-136a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 494.3 [M+H]+.
Figure pct00644
(6-(벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)보론산 (I-137)의 제조
Figure pct00645
단계 1. 에틸 아세테이트(1500 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(150 g, 1.27 mol)의 용액에, 0℃에서 에틸 아세테이트(1500 mL) 중 85% m-CPBA(335 g, 1.65 mol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세정하였다. 30% 탄산포타슘 용액(200 mL)에 고체를 첨가하고, 이러한 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 물(2 x 30 mL)로 세정하고, 진공에서 건조시켜 미정제 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드를 수득하였다.
단계 2. 아세트산 무수물(450 mL) 중 미정제 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드(150 g, 670.9 mmol, 약 60% 순도)를 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 부피가 절반이 될 때까지 농축시키고, DCM(500 mL)으로 희석하고, 물(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 황산소듐 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일 아세테이트를 수득하였다.
단계 3. 메탄올/물(1:1, 2600 mL) 중 미정제 1-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일 아세테이트(150 g, 412 mmol, 60% 순도) 및 탄산포타슘(250 g, 1810 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부피가 절반이 될 때까지 농축시키고, 클로로포름(6 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산소듐 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=1:10)로 정제하여 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.18 - 6.89 (m, 1H), 6.41 - 6.18 (m, 2H).
단계 4. 아세톤(1500 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올(60 g, 447 mmol), 탄산포타슘(250 g, 1809 mmol) 및 벤질 브로마이드(76 g, 447 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다.1H NMR: (400 ㎒, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 ㎐, 0H), 7.45 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.34 (s, 2H).
단계 5. DCM(1000 mL) 중 6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(70 g, 310 mmol), 트리에틸아민(34.7 g, 343 mmol), DMAP(2.29 g, 18.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(74.85 g, 343 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR: 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 7.90 (t, J = 22.5 ㎐, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.20 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J = 21.0, 19.9 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 37.9 ㎐, 2H), 1.60 (s, 9H).
단계 6. THF(600 mL) 중 tert-부틸 6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(60 g, 185 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트(76.5 g, 407 mmol)의 용액에, N2 하 -78℃에서 LDA(THF 중 2 M, 123 mL)를 적가하였다. 반응액을 이러한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 포스페이트 완충액(pH 약 7, 600 mL)을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(1:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 368.9 [M+H]+. 1H NMR: (400 ㎒, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 ㎐, 0H), 7.50 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.58 (s, 5H).
메틸 2-(6-(벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 (I-138)의 제조
Figure pct00646
단계 1. MeTHF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(I-1, 0.5 g, 1.36 mmol), (6-벤질옥시-1-tert-부톡시카르보닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)보론산(I-137, 0.65 g, 1.76 mmol), 탄산세슘(1.11 g, 3.39 mmol) 및 Jackiephos(0.05 g, 0.04 mmol)의 용액에 아르곤을 퍼징하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 EtOAc를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(6-(벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 543.2 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-139)의 제조
Figure pct00647
단계 1. THF(100 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-1-[1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸]카르바메이트(I-16의 합성에 기재된 중간체)(4.0 g, 10.0 mmol)의 냉각된 용액에, -78℃에서 시클로헥산 중 s-BuLi 용액(1.4 M, 24.9 mL, 34.9 mmol)을 적가하였다. 2시간 후, N,N-디메틸포름아미드(5.3 mL, 7.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→35% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 1.38 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 1.37 (s, 9H).
메틸 5-아미노-4-(시클로프로필아미노)-2,3-디플루오로벤조에이트 (I-140a)의 제조
Figure pct00648
단계 1. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조에이트(1.18 g, 5 mmol), 교반바 및 THF(20 mL)를 충전하였다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 후니그 염기(1.3 mL, 7.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로프로필아민(346 μL, 5 mmol)을 적가하였다. 남은 혼합물을 -78℃에서(아세톤 드라이아이스 배쓰) 30분 동안, 이어서 -46℃에서(아세토니트릴 드라이아이스 배쓰) 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1시간에 걸쳐 서서히 0℃까지 가온시키고, 물을 이용하여 켄칭하였다. 통상의 후처리(EtOAc, 물) 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→10%)로 정제하여 메틸 4-(시클로프로필아미노)-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 270.8 [M+H]+.
단계 2. 메틸 4-(시클로프로필아미노)-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트(272 mg, 1 mmol)를 바이알에 충전하고, 탄소 상 (1% Pt)/(2% V)(Strem Chemical 78-1536)(55 mg), 이어서 에틸 아세테이트(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소를 이용하여 5분 동안 탈기시키고, 수소 분위기 하에 12시간 동안 위치시킨 후, LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 여과하고, 증발시켜 미정제 메틸 5-아미노-4-(시클로프로필아미노)-2,3-디플루오로벤조에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 243.1 [M+H]+.
메틸 5-아미노-4-(시클로프로필아미노)-2-플루오로벤조에이트 (I-140b). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 225.1 [M+H]+.
Figure pct00649
메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-140c). 본원에 기재된 바와 같이 제조된(3,4-디플루오로-5-니트로-벤조산(8.26 g, 40.7 mmol)을 N2 하에서 DCM에 용해시킴) 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트에서 출발하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 중간체 I-140c(ES/MS: m/z 225.05 [M+H]+)를 제조하였다. 옥살릴 클로라이드(3.7 mL, 43.1 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 메탄올(2.1 mL)을 서서히 첨가하고, 이어서 Et3N(11.3 mL, 81.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 추가 90분 후, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔(헥산 중 5%→15% EtOAc)로 정제하여 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트를 제공하였다.
Figure pct00650
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(((1R,2R)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140d). (1R,2R)-2-플루오로시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 242.96 [M+H]+.
Figure pct00651
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(((1S,2S)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140e). (1S,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 242.96 [M+H]+.
Figure pct00652
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140f). (1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 242.96 [M+H]+.
Figure pct00653
메틸 (rac)-3-아미노-4-(((1S,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-140g). 트랜스-2-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 274.98 [M+H]+.
Figure pct00654
메틸 5-아미노-6-(시클로프로필아미노)니코티네이트 (I-140h). 메틸 6-플루오로-5-니트로-피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 208.05 [M+H]+.
Figure pct00655
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140i). (1S,2R)-2-플루오로시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 242.96 [M+H]+.
Figure pct00656
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(메틸아미노)벤조에이트 (I-140j). 시클로프로필아민 대신 메틸아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 199.0 [M+H]+.
Figure pct00657
메틸 3-아미노-5-클로로-4-(시클로프로필아미노)벤조에이트 (I-140k). 메틸 3-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 241.1 [M+H]+.
Figure pct00658
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(((1S,2S)-2-메톡시시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140l). 시클로프로필아민 대신 (1S,2S)-2-메톡시시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 254.7 [M+H]+.
Figure pct00659
메틸 5-아미노-2-플루오로-4-(((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140m). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 (1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140f와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 243.1 [M+H]+.
Figure pct00660
메틸 5-아미노-2-플루오로-4-(((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140n). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 2-메톡시시클로프로판아민 히드로클로라이드를 사용하여 I-140f와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 254.8 [M+H]+.
Figure pct00661
메틸 5-아미노-2-클로로-4-(메틸아미노)벤조에이트 (I-140o). 메틸 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하여 I-140j와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 215.0 [M+H]+.
Figure pct00662
메틸 3-아미노-5-메톡시-4-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-140p). I-7k를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 255.0 [M+H]+.
Figure pct00663
메틸 3-아미노-5-메톡시-4-(메틸아미노)벤조에이트 (I-140q). I-7a를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 211.04 [M+H]+.
Figure pct00664
메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-메톡시벤조에이트 (I-140r). I-7b를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 237.2 [M+H]+.
Figure pct00665
메틸 5-아미노-2-플루오로-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140s). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 (1S,2R)-2-플루오로시클로프로판아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 243.1 [M+H]+.
Figure pct00666
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-[[(1S,2S)-2-플루오로시클로프로필]아미노]벤조에이트 (I-140t). 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트 및 (1S,2S)-2-플루오로시클로프로판아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 243.0 [M+H]+.
Figure pct00667
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-[[(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필]아미노]벤조에이트 (I-140u). 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트 및 (1R,2R)-2-플루오로시클로프로판아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 243.0 [M+H]+.
Figure pct00668
메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로프로필)아미노)벤조에이트 (I-140v). 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트 및 (1S,2R)-2-플루오로시클로프로판아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 243.0 [M+H]+.
Figure pct00669
메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-2-플루오로벤조에이트 (I-140w). 메틸 2,4-디플루오로-3-니트로벤조에이트를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 225.0 [M+H]+.
Figure pct00670
메틸 3-아미노-4-(((1S,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-140x). 시스-2-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민을 사용하여 I-140c와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 274.98 [M+H]+.
Figure pct00671
메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-(디플루오로메톡시)벤조에이트 (I-140y). I-27b를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 273.9 [M+H]+.
Figure pct00672
메틸 3-아미노-5-(디플루오로메톡시)-4-(메틸아미노)벤조에이트 (I-140z). I-27a를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 246.9 [M+H]+.
Figure pct00673
메틸 5-아미노-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (I-140aa). I-32를 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 209.1 [M+H]+.
Figure pct00674
메틸 3-아미노-4-(에틸아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-140dd). 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트 및 에틸아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 213.98 [M+H]+.
Figure pct00675
메틸 3-아미노-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-140ee). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 250.0 [M+H]+.
Figure pct00676
메틸 3-아미노-4-((시클로프로필메틸)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-140ff). 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 및 시클로프로필메탄아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 239.9 [M+H]+.
Figure pct00677
메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)벤조에이트 (I-140gg). 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 및 시클로프로필아민을 사용하여 I-140a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 208.0 [M+H]+.
Figure pct00678
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141a)의 제조
Figure pct00679
단계 1. 메틸 5-아미노-4-(시클로프로필아미노)-2,3-디플루오로벤조에이트(190 mg, 0.78 mmol) 및 tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트(227 mg, 0.78 mmol)를 교반바가 장착된 바이알에 충전하고, 아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 10%→100% EtOA)로 정제하여 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: 511.9 (M+H)+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.41 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.98- 7.95 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.85 - 4.66 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H).
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141b). I-140a 대신 I-140b를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 461.9 [M+H]+.
Figure pct00680
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141c). 메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-플루오로벤조에이트(I-140c) 및 I-139를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 493.94 [M+H]+.
Figure pct00681
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141d). I-140j 및 I-139를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 467.96 [M+H]+.
Figure pct00682
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-클로로-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141e). I-140k 및 I-139를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 509.84 [M+H]+.
Figure pct00683
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141f). 메틸 3-아미노-4-(시클로프로필아미노)-5-플루오로벤조에이트(I-140c) 및 I-148a를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 493.03 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 12H), 1.29 - 0.99 (m, 4H).
Figure pct00684
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141g). I-23i 및 I-148a를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 479.0 [M+H]+.
Figure pct00685
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141h). I-140o를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 484.3 [M+H]+.
Figure pct00686
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141i). I-140r을 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 506.3 [M+H]+.
Figure pct00687
메틸 2-(6-((R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-플루오로-1-((1R,2R)-2-플루오로시클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141j). I-140u를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 512.77 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 3H), 7.69 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.28 - 4.98 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.42 (brs, 3H), 1.39 (s, 9H).
Figure pct00688
메틸 2-(6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-141k). tert-부틸 (2-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-일)카르바메이트(I-34) 및 I-140q를 사용하여 I-141a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 494.3 [M+H]+.
Figure pct00689
(2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-카르브알데히드 (I-142a)의 제조
Figure pct00690
단계 1. N,N-디메틸포름아미드(55.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-1-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸]카르바메이트(3 g, 10.4 mmol), 4-브로모부트-1-엔(1.5 mL, 14.5 mmol) 및 탄산세슘(10.1 g, 31.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 염수 및 5% 염화리튬 용액으로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(0%→20% EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(1-(부트-3-엔-1-일)-2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 343.8 [M+H]+.
단계 2. 디클로로메탄(50 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-1-(1-부트-3-에닐-2-포르밀-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸]카르바메이트(3.3 g, 9.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.0 mL, 331 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 중간체를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시켰다. HATU(4.0 g 10.6 mmol)와 사전 혼합된 (1R,2R)-2-알릴시클로프로판카르복실산(L48)(1.3 g, 10.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.4 mL, 48.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0%→50% EtOAc/헥산)로 정제하여 (1R,2R)-2-알릴-N-((R)-1-(1-(부트-3-엔-1-일)-2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드를 수득하였다. ES/MS: m/z 352.1 [M+H]+.
단계 3. (1R,2R)-2-알릴-N-[(1R)-1-(1-부트-3-에닐-2-포르밀-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸]시클로프로판카르복스아미드(2.4 g, 6.8 mmol)를 1,2-디클로로에탄(327 mL)에 용해시켰다. 혼합물에, Zhan 1b 촉매(512 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 용기에 아르곤을 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0%→50% EtOAc/디클로로메탄)로 정제하여 (2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-카르브알데히드를 수득하였다. ES/MS: 324.2 (M+H)+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 2H), 4.97 (p, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.44 (d, J = 18.9 ㎐, 2H), 1.47 (m, J = 7.9, 4.5 ㎐, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 2H), 0.58 (m, J = 8.2, 5.6, 3.2 ㎐, 1H).
(5E,11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-카르브알데히드 (I-142b). 5-브로모펜트-1-엔 및 2,2-디메틸-4-펜텐산을 사용하여 I-142a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 340.3 [M+H]+.
Figure pct00691
(2R,5R,7R,9Z)-11,11-디플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-카르브알데히드 (I-142c). 2,2-디플루오로부트-3-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 (1R,2R)-2-알릴시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 I-142a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 359.96 [M+H]+.
Figure pct00692
(2R,5S,7R,8E)-7-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),8,14,16(20),17-펜타엔-14-카르브알데히드 (I-142d). 5-브로모펜트-1-엔 및 L55a를 사용하여 I-142a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 342.3 [M+H]+.
Figure pct00693
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143a)의 제조
Figure pct00694
단계 1. 메틸 3-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트(I-7a, 10 g, 41.6 mmol) 및 tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트(I-139, 12.2 g, 42.0 mmol)를 교반바가 장착된 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 EtOH/물(2:1, 300 mL)에 현탁시키고, 소듐 디티오나이트(25.6 g, 125 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응액을 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각되면, 침전을 여과해내고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 480.2 [M+H]+.
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143b). I-7a 대신 I-7c를 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 468.3 [M+H]+.
Figure pct00695
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143c). I-7a 대신 I-7i를 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 517.9 [M+H]+.
Figure pct00696
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143d). I-7a 대신 I-7j를 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 536.3 [M+H]+.
Figure pct00697
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143e). I-7a 대신 I-7h를 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 512.3 [M+H]+.
Figure pct00698
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143f). I-7m을 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 480.0 [M-H]+.
Figure pct00699
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143g). I-26을 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 480.0 [M-H]+.
Figure pct00700
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143h). I-7n을 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 464.3 [M-H]+.
Figure pct00701
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143i). I-7o를 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 484.9 [M-H]+.
Figure pct00702
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-143j). I-7s를 사용하여 I-143a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 468.3 [M-H]+.
Figure pct00703
벤질 (3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (I-144a)의 제조
Figure pct00704
단계 1. 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-102)(500 mg, 0.99 mmol), 5-브로모펜트-1-엔(0.24 mL, 1.97 mmol) 및 탄산세슘(965 mg, 2.96 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 다량의 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수집한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→65% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 576.25 [M+H]+.
단계 2. 메탄올(1 mL) 및 테트라히드로푸란(1 mL) 중 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(110 mg, 0.19 mmol)의 용액에, 2 N 수산화리튬 용액(0.4 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 희석하고, 1 N 염산 용액(0.8 mL)을 이용하여 켄칭하고, 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득하고, 이를 정량적 수율로 추정하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 534.13 [M+H]+.
단계 3. 디클로로메탄(2 mL)에 용해시킨 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실산(102 mg, 0.18 mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄(101 mg, 0.27 mmol) 및 벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(A1.39)(49 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수집한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 벤질 (3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 768.22 [M+H]+.
단계 4. 디클로로메탄(2 mL)에 용해시킨 벤질 (3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(121 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(0.3 mL, 3.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 벤질 (3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 정량적 수율로 추정하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 668.50 [M+H]+.
벤질 (3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (I-144b). 출발 물질로 I-143b를 사용하여 I-144a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 656.28 [M+H]+.
Figure pct00705
(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-카르브알데히드 (I-145a)의 제조
Figure pct00706
단계 1. tert-부틸 N-[(1R)-1-(2-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸]카르바메이트(I-139, 900 mg, 3.11 mmol) 및 tert-부틸 8-브로모-2,2-디메틸옥타노에이트(L4a, 1.22g, 4.04 mmol)를 DMF(50.0 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(3.07 g, 9.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-2-포르밀-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-옥타노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 516.3 [M+H]+.
단계 2. 상기 생성물을 DCM(2 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 미정제 8-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-2-포르밀-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-옥탄산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. 상기 미정제 생성물(1.11 mmol)을 DCM(2.5 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.97 mL, 5.56 mmol), 이어서 HATU(208 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→50% EtOAc)로 정제하여 (11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-카르브알데히드를 제공하였다. ES/MS: m/z 342.1 [M+H]+.
(2R)-2-메틸-4-옥소-3,6,9,16,22-펜타아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-카르브알데히드 (I-145b). L49를 사용하여 I-145a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 364.2 [M+H]+.
Figure pct00707
(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-카르브알데히드 (I-145c). L60a를 사용하여 I-145a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 397.16 [M+H]+.
Figure pct00708
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-146a)의 제조
Figure pct00709
단계 1. 메틸 3-아미노-5-메톡시-4-(메틸아미노)벤조에이트(1.59 g, 7.56 mmol) 및 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-7-플루오로-인돌-2-카르브알데히드(2.5 g, 6.54 mmol)를 HOAc(30 mL)에 용해시켰다. 용액을 70℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 90℃까지 증가시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 수집하고, 여과액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 고체를 크로마토그래피로 정제한 생성물과 조합하여 메틸 2-(6-브로모-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 432.0 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-(6-브로모-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(2.15 g, 4.97 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.1 mL, 15 mmol), 이어서 DMAP(122 mg, 1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.19 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 추가 분획의 트리에틸아민 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하여 완전한 전환을 달성하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔로 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 531.9 [M+H]+.
단계 3. 메틸 2-(6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(1.65 g, 3.1 mmol)를 EtOH(40 mL)에 용해시켰다. 포타슘 이소프로페닐트리플루오로보레이트(690 mg, 4.7 mmol), 이어서 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(177 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(2.16 mL, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기에 N2를 플러싱하고, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-6-이소프로페닐-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 493.82 [M+H]+.
단계 4. 메틸 2-(1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-6-이소프로페닐-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(1.0 g, 2.0 mmol)를 THF(30 mL) 및 물(15 mL)에 용해시켰다. 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물(22 mg, 0.07 mmol), 이어서 소듐 페리오데이트(1.3 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔로 정제하여 메틸 2-(6-아세틸-1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 495.78 [M+H]+.
단계 5. 메틸 2-(6-아세틸-1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(740 mg, 1.5 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(740 mg, 6.1 mmol)를 N2 하에서 THF(30 mL)에 용해시켰다. Ti(OiPr)4(3.54 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 75℃까지 증가시키고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 염수의 격렬하게 교반된 혼합물에 부었다. 유기층을 디캔팅하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 수차례 추출하였다. 조합한 유기상에 셀리트를 첨가한 후, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 제공하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10%→40% 아세톤)로 정제하여 [(E)-1-[1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-2-(5-이소프로폭시카르보닐-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)인돌-6-일]에틸리덴아미노]-tert-부틸-옥시도-설포늄을 제공하였다. ES/MS: m/z 627.81 [M+H]+.
단계 6. [(E)-1-[1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-2-(5-이소프로폭시카르보닐-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)인돌-6-일]에틸리덴아미노]-tert-부틸-옥시도-설포늄(712 mg, 1.1 mmol)을 THF(15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 드리아아이스/아세톤 배쓰에서 -78℃까지 냉각시켰다. L-Selectride 용액(1 M, 1.19 mL, 1.19 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 배쓰에서 꺼내고, 약 0℃까지 서서히 가온시킨 후, 얼음물 배쓰에 위치시켰다. 추가 30분 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔로 정제하여 [[(1R)-1-[1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-2-(5-이소프로폭시카르보닐-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)인돌-6-일]에틸]아미노]-tert-부틸-옥시도-설포늄을 제공하였다. ES/MS: m/z 628.80 [M+H]+.
단계 7. [[(1R)-1-[1-tert-부톡시카르보닐-7-플루오로-2-(5-이소프로폭시카르보닐-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일)인돌-6-일]에틸]아미노]-tert-부틸-옥시도-설포늄(600 mg, 0.95 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl 용액(4 M, 2.4 mL, 9.5 mmol)을 첨가하였다. DCM(10 mL), 이어서 추가의 디옥산 중 HCl(4 M, 2.4 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 2일 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석하였다. 여과하여 고체를 수집한 후, DCM(20 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.2 mL, 0.89 mmol), 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(192 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20%→70% EtOAc)로 정제하여 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-7-플루오로-1H-인돌-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 525.08 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트 (I-147a)의 제조
Figure pct00710
단계 1. 교반바가 장착된 건조된 반응 바이알에 tert-부틸 (R)-(1-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트(I-25c)(51.0 g, 127.0 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. 바이알을 배기시키고, 다시 아르곤으로 충전하였다(3회). 무수 THF(510 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 혼합물에, -78℃에서 시판용 LDA 용액(2 M, 255 mL, 509 mmol, 4.0 당량), 이어서 무수 TMEDA(74.0 g, 636.0 mmol, 5.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 무수 DMF(55.9 g, 764 mmol, 6.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 NH4Cl 포화 수용액(500 mL)을 이용하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 물(1 L)로 추가로 희석하고, 수성상을 EtOAc(1 L x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2:1로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 10.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.25 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.89-4.92 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.43 (s, 9H).
tert-부틸 (R)-(1-(5-플루오로-2-포르밀-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트 (I-147b). I-25b를 사용하여 I-147a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 364.2 [M+H]+.
Figure pct00711
tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트 (I-148a)의 제조
Figure pct00712
단계 1. THF(450 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트(37.5 g, 87.7 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, THF 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액(1 M, 175 mL, 175.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(500 mL)을 첨가하고, EtOAc(2 L)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산(2:1, 500 mL)을 이용하여 분쇄하고, 여과하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-포르밀-1H-인돌-6-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 599.2 [2M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.90 (brs, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.42 (s, 9H).
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-149a)의 제조
Figure pct00713
단계 1. I-147b 및 I-23i를 사용하여 I-141a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 497.02 [M-SO2Ph+2H]+.
단계 1. I-148a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 497.02 [M-H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-149b). I-140c를 사용하여 I-149a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 511.01 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 1H) 3.33 (s, 3H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 1H).
Figure pct00714
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7,7-디메틸-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)아미노)(시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-150a)의 제조
Figure pct00715
단계 1. 무수 THF(4 mL) 중 메틸 2-[1-(8-tert-부톡시-7,7-디메틸-8-옥소-옥틸)-6-[(E)-tert-부틸설피닐이미노메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(200 mg, 0.288 mmol)의 냉각된 용액에, 0℃에서 2-MeTHF 중1 M 시클로프로필마그네슘 브로마이드 용액(0.72 mL, 0.72 mmol)을 적가하였다. 4시간 후, 추가의 2-MeTHF 중1 M 시클로프로필마그네슘 브로마이드 용액(1.4 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7,7-디메틸-8-옥소옥틸)-6-(((tert-부틸설피닐)아미노)(시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 736.0 [M+H]+.
메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7,7-디메틸-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-150b). 시클로프로필 마그네슘 브로마이드 대신 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 I-150a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 724.2 [M+H]+.
Figure pct00716
메틸 2-(6-(1-아미노시클로프로필)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-151a)의 제조
Figure pct00717
단계 1. MeTHF(45 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴(3.40 g, 23.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF 중 1 M NaHMDS(26 mL)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 벤젠설포닐 클로라이드(3.33 mL, 26.1 mmol)를 적가하였다. 밤새 교반하면서 서서히 실온까지 가온시킨 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하였다. ES/MS: m/z 284.0 [M+H]+.
단계 2. THF(80 mL) 중 1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴(1.00 g, 3.53 mmol) 및 티타늄 이소프로폭시드(1.2 mL, 3.88 mmol)의 용액에, -78℃에서 THF 중 EtMgBr 용액(3.4 mL, 10.6 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. BF3-Et2O(0.70 mL, 7.06 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 상기 과정을 반복하였다. 실온까지 가온시킨 후, 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(16 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.651 g, 2.98 mmol) 및 트리에틸아민(1.32 mL, 9.50 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→70% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 (1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)시클로프로필)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 413.9 [M+H]+.
단계 3. I-25a 대신 tert-부틸 (1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)시클로프로필)카르바메이트를 사용하여 I-139의 제조에 따라 tert-부틸 N-[1-[1-(벤젠설포닐)-2-포르밀-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]시클로프로필]카르바메이트를 합성하였다. ES/MS: m/z 441.8 [M+H]+.
단계 4. 아세트산(1.7 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[1-(벤젠설포닐)-2-포르밀-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]시클로프로필]카르바메이트(139 mg, 0.315 mmol) 및 I-23j의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, THF(5 mL)에 용해시켰다. THF 중 TBAF 용액(1 N, 0.315 mL, 0.315 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가 분량의 THF 중 TBAF 용액(1 N, 0.315 mL, 0.315 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 NH4Cl 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 492.1 [M+H]+.
단계 5. I-102 대신 메틸 2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 I-107a의 제조에 따라 메틸 2-(6-(1-아미노시클로프로필)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 합성하였다. ES/MS: m/z 560.1 [M+H]+.
이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-(1-(펜트-4-엔-1-일)-6-((1R)-1-((1,1,1-트리플루오로헥스-5-엔-2-일)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-152)의 제조
Figure pct00718
단계 1. 디클로로메탄(3 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-107a)(150 mg, 0.49 mmol) 및 아세트산(30 mg, 0.49 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(1 mL) 중 1,1,1-트리플루오로헥스-5-엔-2-온(50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 환류 하에서 5시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(2.5 mL)에 용해시키고, 이러한 용액에 소듐 시아노보로히드라이드(32 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. ES/MS: m/z 612.20 [M+H]+.
메틸 (R)-7-메톡시-1-메틸-2-(1-(펜트-4-엔-1-일)-6-(1-(N-(펜트-4-엔-1-일)아세트아미도)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-153a)의 제조
Figure pct00719
단계 1. 메틸 2-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트의 HCl 염(180 mg, 0.37 mmol) 및 탄산세슘(364 mg, 1.1 mmol)을 DMF(6 mL) 중에 조합하고, 주위 온도에서 교반하였다. 5분 후, 5-브로모펜트-1-엔(0.04 mL, 0.37 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 4일 후, 반응액을 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합한 추출물을 염수로 1회 세정하고, 농축시키고, 0.25% TEA가 함유된 헵탄 중 1:3 EtOH/EtOAc를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-[1-펜트-4-에닐-6-[(1R)-1-(펜트-4-에닐아미노)에틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 516.0 [M+H]+.
단계 2. DCM(3 mL) 중 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-[1-펜트-4-에닐-6-[(1R)-1-(펜트-4-에닐아미노)에틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(76 mg, 0.15 mmol), DIEA(0.05 mL, 0.30 mmol) 및 DMAP(2 mg, 0.02 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드(0.014 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 4일 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액에 부었다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 조합한 추출물을 농축시키고, 헥산 중 EtOAc를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[6-[(1R)-1-[아세틸(펜트-4-에닐)아미노]에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 558.4 [M+H]+.
tert-부틸 N-[(1R)-1-[2-[5-[(3S,4R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸]카르바메이트 (I-153)의 제조
Figure pct00720
단계 1. 메탄올(1 mL) 및 테트라히드로푸란(1 mL) 중 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(200 mg, 0.39 mmol)의 용액에, 2 N 수산화리튬 용액(0.39 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 희석하고, 디옥산 중 4 N 염산 용액(0.2 mL)을 이용하여 켄칭하고, 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득하고, 이를 정량적 수율로 추정하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 466.02 [M+H]+.
단계 2. 디클로로메탄(2 mL)에 용해시킨 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실산(183 mg, 0.39 mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.27 mL, 1.57 mmol)을 첨가하고, 이어서 [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄(224 mg, 0.59 mmol) 및 벤질 N-[(3S,4R)-4-메톡시-3-피페리딜]카르바메이트(57.2 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수집한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 생성하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0%→15% 메탄올)를 통해 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-[2-[5-[(3S,4R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]에틸]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 712.25 [M+H]+.
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-154a)의 제조:
Figure pct00721
단계 1. DMF(2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(150 mg, 0.293)의 용액에, DIEA(0.102 mL, 0.586 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(94 mg, 0.586 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 수집한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 576.3 [M+H]+.
이소프로필 (R)-2-(6-(1-((시클로프로필메틸)아미노)에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-155a)의 제조:
Figure pct00722
단계 1. DCE(3 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(2,2-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(150 mg, 0.293)의 용액에, NaBH(AcO)3(87 mg, 0.411 mmol), AcOH(0.017 mL, 0.293 mmol) 및 시클로프로판카르복스알데히드(0.023 mL, 0.308 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1 N NaOH을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. . 수집한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 566.3 [M+H]+.
메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-156)의 제조:
Figure pct00723
단계 1. I-140c 및 tert-부틸 (R)-(1-(5-플루오로-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트 (I-33)에서 출발한 것을 제외하고는, I-141a에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 641.87 [M+H]+.
단계 2 및 단계 3. 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(179 mg, 0.28 mmol)를 MeCN(4 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 염산 용액(4 M, 2 mL, 8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 45℃까지 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 후니그 염기(0.24 mL, 1.4 mmol), 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(61 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LCMS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 교반한 후, 바로 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EA/헥산 구배)로 정제하여 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 511.99 [M+H]+.
메틸 (R,Z)-7-메톡시-1-메틸-2-(1-(펜트-3-엔-1-일)-6-(피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-157)의 제조:
Figure pct00724
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 5-브로모-1-펜텐을 사용하여 절차 8, 단계 1에 따라 메틸 2-(6-브로모-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 483.4 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-(6-브로모-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-를 사용하여 절차 12의 단계 2에 따라 메틸 (R,Z)-2-(6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1-(펜트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 574.3 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (R,Z)-2-(6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1-(펜트-3-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 I-107a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 메틸 (R,Z)-7-메톡시-1-메틸-2-(1-(펜트-3-엔-1-일)-6-(피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 474.3 [M+H]+.
3. 중간체 L1 내지 L83의 합성
tert-부틸 8-브로모옥타노에이트 (L1a)의 제조:
Figure pct00725
단계 1. 디클로로메탄(25 mL) 및 tert-부탄올(25 mL) 중 8-브로모옥탄산(2.0 g, 9.96 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.91 g, 17.9 mmol) 및 DMAP(329 mg, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 NaHCO3 포화 수용액, 이어서 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.40 (td, J = 6.8, 1.6 ㎐, 2H), 2.20 (td, J = 7.4, 1.5 ㎐, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 8H), 1.44 (s, 9H). 상업적으로 입수 가능함(cas 77383-17-6).
tert-부틸 7-브로모헵타노에이트 (L1b). 상업적으로 입수 가능하거나(cas 51100-47-1), 7-브로모헵탄산에서 출발하여 L1a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00726
tert-부틸 9-브로모노나노에이트 (L1c). 상업적으로 입수 가능하거나(cas 77383-17-6), 9-브로모노난산에서 출발하여 L1a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00727
tert-부틸 6-브로모헥사노에이트 (L1d). 상업적으로 입수 가능하거나(cas 65868-63-5), 6-브로모헥산산에서 출발하여 L1a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00728
tert-부틸 10-브로모데카노에이트 (L1e). 상업적으로 입수 가능하거나(cas 1644575-06-3), 10-브로모데칸산에서 출발하여 L1a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00729
tert-부틸 3-(4-(토실옥시)부톡시)프로파노에이트 (L2a)의 제조:
Figure pct00730
단계 1. tert-부탄올(15 mL) 중 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-1-올(1.0 g, 3.04 mmol, 문헌[Synlett 2014, 25(12), 1764-1768])의 용액에, tert-부틸 아크릴레이트(6.7 mL, 45.7 mmol) 및 Cs2CO3(992 mg, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부톡시)프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 3.42 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
단계 2. THF(10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)부톡시)프로파노에이트(1.1 g, 2.41 mmol)의 용액에, THF 중 1.0 M TBAF(3.61 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 NaHCO3 포화 수용액, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-히드록시부톡시)프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.49 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.49 (td, J = 6.4, 0.8 ㎐, 2H), 2.12 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 3. 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시부톡시)프로파노에이트(452 mg, 2.07 mmol)의 용액에, 0℃에서 TsCl(671 mg, 3.52 mmol), 트리에틸아민(0.87 mL, 6.21 mmol) 및 DMAP(25 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(토실옥시)부톡시)프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.04 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.38 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 5H), 1.72 (dq, J = 8.2, 6.4 ㎐, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸 2-(4-(토실옥시)부톡시)아세테이트 (L3a)의 제조:
Figure pct00731
단계 1. 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-히드록시부톡시)아세테이트(329 mg, 1.61 mmol, PCT 국제 출원 제2012143703호)의 용액에, 0℃에서 TsCl(461 mg, 2.42 mmol), 트리에틸아민(0.67 mL, 4.83 mmol) 및 DMAP(20 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(토실옥시)부톡시)아세테이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 4.07 (t, J = 6.2, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.6, 6.1, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert-부틸 8-브로모-2,2-디메틸옥타노에이트 (L4a)의 제조:
Figure pct00732
단계 1. 무수 THF(10 mL) 중 tert-부틸 이소부티레이트(0.50 g, 3.5 mmol)의 용액에, 질소 하 -40℃에서 리튬 디이소프로필아미드 용액(THF 중 1.0 M 용액, 3.5 mL, 3.5 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 1,6-디브로모헥산(1.6 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, THF를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-브로모-2,2-디메틸옥타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.40 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 11H), 1.36 - 1.18 (m, 6H), 1.11 (s, 6H).
tert-부틸 7-브로모-2,2-디메틸헵타노에이트 (L4b). 1,6-디브로모헥산 대신 1,5-디브로모펜탄을 사용하여 L4a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.38 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.23 (m, 3H), 1.08 (m, 6H).
Figure pct00733
tert-부틸 1-(6-브로모헥실)시클로부탄-1-카르복실레이트 (L4c). tert-부틸 이소부티레이트 대신 tert-부틸 시클로부탄카르복실레이트를 사용하여 L4a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.42 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 2H).
Figure pct00734
tert-부틸 1-(6-브로모헥실)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L4d). tert-부틸 이소부티레이트 대신 tert-부틸 시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 L4a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.42 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.87 (dt, J = 14.7, 6.9 ㎐, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m, J = 16.5, 9.3, 4.2, 1.6 ㎐, 3H), 1.12 (q, J = 3.8 ㎐, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H).
Figure pct00735
tert-부틸 1-(7-브로모헵틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (L4e). 1,6-디브로모헥산 대신 1,7-디브로모헵탄 및 tert-부틸 이소부티레이트 대신 tert-부틸 시클로부탄카르복실레이트를 사용하여 L4a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.43 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.25 - 1.14 (m, 2H).
Figure pct00736
tert-부틸 1-(7-브로모헵틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L4f). 1,6-디브로모헥산 대신 1,7-디브로모헵탄 및 tert-부틸 이소부티레이트 대신 tert-부틸 시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 L4a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.43 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 1.12 (q, J = 3.8 ㎐, 2H), 0.61 (q, J = 3.9 ㎐, 2H).
Figure pct00737
tert-부틸 (R)-8-브로모-2-메틸옥타노에이트 (L5a)의 제조:
Figure pct00738
단계 1. 무수 THF(14 mL) 중 8-브로모옥탄산(630 mg, 2.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.98 mL, 7.1 mmol) 및 피발로일 클로라이드(0.37 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 이이서, 염화리튬(120 mg, 2.8 mmol) 및 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(620 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온까지 가온시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물(5 mL)을 첨가하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 (R)-4-벤질-3-(8-브로모옥타노일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.3, 6.9, 3.3 ㎐, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.4 ㎐, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 13.3, 9.6 ㎐, 1H), 1.87 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.70 (p, J = 7.6, 6.8 ㎐, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 6H).
단계 2. 무수 THF(5 mL) 중 (R)-4-벤질-3-(8-브로모옥타노일)옥사졸리딘-2-온(620 mg, 1.6 mmol)의 용액에, -78℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 1 M, 1.9 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(0.60 mL, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 실온까지 가온시켰다. 이어서, 물(1 mL)을 첨가하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 (R)-4-벤질-3-((R)-8-브로모-2-메틸옥타노일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.68 (ddt, J = 10.3, 6.8, 3.2 ㎐, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.71 (h, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.4 ㎐, 1H), 2.77 (dd, J = 13.3, 9.6 ㎐, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 11H).
단계 3. THF(5 mL) 및 물(1 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((R)-8-브로모-2-메틸옥타노일)옥사졸리딘-2-온(490 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 물 중 30% 과산화수소 용액(0.44 mL, 4.3 mmol), 이어서 수산화리튬(100 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 아황산소듐 용액(5 mL 물 중 880 mg, 6.2 mmol) 및 중탄산소듐 포화 용액(15 mL)을 첨가하였다. THF를 진공에서 제거하고, 남은 수용액을 디클로로메탄으로 3회 세정하고, 이러한 유기층을 폐기하였다. 수성층을 25% HCl을 이용하여 pH 2까지 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. EtOAc 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켜 (R)-8-브로모-2-메틸옥탄산을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.40 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.47 (h, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 8H), 1.19 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 4. 디클로로메탄(1.2 mL) 및 tert-부탄올(1.2 mL) 중 (R)-8-브로모-2-메틸옥탄산(223 mg, 0.96 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(12 mg, 0.096 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(420 mg, 1.9 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 중탄산소듐 포화 용액, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-8-브로모-2-메틸옥타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.40 (td, J = 6.9, 0.9 ㎐, 2H), 2.30 (h, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 17H), 1.09 (dd, J = 7.0, 1.0 ㎐, 3H).
tert-부틸 (S)-8-브로모-2-메틸옥타노에이트 (L5b). (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 대신 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 사용하여 L5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.40 (td, J = 6.9, 0.9 ㎐, 2H), 2.30 (h, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 17H), 1.09 (dd, J = 7.0, 1.0 ㎐, 3H).
Figure pct00739
tert-부틸 (R)-2-알릴-8-브로모옥타노에이트 (L5c). (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 대신 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 및 메틸 요오다이드 대신 알릴 브로마이드를 사용하여 L5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.76 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.9 ㎐, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.73 - 1.19 (m, 17H).
Figure pct00740
tert-부틸 2-메틸-2-((5-(토실옥시)펜틸)옥시)프로파노에이트 (L6a)의 제조:
Figure pct00741
단계 1. DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-히드록시-2-메틸-프로파노에이트(0.5 g, 3.1 mmol), 3,4-디히드로피란(0.78 g, 9 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰산(78 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 tert-부틸 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로파노에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 267.0 [M+Na]+.
단계 2. 이전 단계의 미정제 물질(약 2 mmol)을 0℃까지 냉각시키고, 순수한 물질을 보란-THF(1 M, 5 mmol, 4.6 mL)로 처리하였다. 반응액을 서서히 실온에 이르게 하고, 16시간 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 추가 24시간 교반하였다. 반응액을 메탄올을 이용하여 켄칭한 후, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 실리카겔(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-((5-히드록시펜틸)옥시)-2-메틸프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.66-1.55 (m, 7H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (s, 6H). ES/MS: m/z 269.0 [M+Na]+.
단계 3. 이어서, L3a와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-메틸-2-((5-(토실옥시)펜틸)옥시)프로파노에이트 (L6a)를 제조하였다.
tert-부틸 3-((5-히드록시펜틸)옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (L6b). tert-부틸 2-히드록시-2-메틸-프로파노에이트 대신 tert-부틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 사용하여 L6a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 437.2 [M+Na]+.
Figure pct00742
tert-부틸 1-(5-브로모펜틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (L7a) 및 tert-부틸 1-(5-브로모펜틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (L7b)의 제조:
Figure pct00743
단계 1. MeCN(15 mL) 중 tert-부틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트(0.25 g, 1.49 mmol) 및 탄산세슘(0.53 g, 1.64 mmol)의 혼합물에, 1,5-디브로모펜탄(0.4 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% EtOAc)를 통해 정제하여 위치이성질체 생성물 tert-부틸 1-(5-브로모펜틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (L7a) 및 tert-부틸 1-(5-브로모펜틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (L7b)를 단리하였다. 위치선택성은 HMBC로 결정하였다. L7a: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.53 - 1.37 (m, 2H); ES/MS: m/z 317.1, 319.1 [M+H]+. L7b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.60 (s, 9H), 1.53 - 1.36 (m, 2H); ES/MS: m/z 339.1, 341.1 [M+Na]+.
tert-부틸 1-(4-브로모부틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (L7c). 1,5-디브로모펜탄 대신 1,4-디브로모부탄을 사용하여 L7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 303.1, 305.1 [M+H]+.
Figure pct00744
tert-부틸 1-(6-브로모헥실)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (L7d). 1,5-디브로모펜탄 대신 1,6-디브로모헥산을 사용하여 L7a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 331.1, 333.1 [M+H]+.
Figure pct00745
tert-부틸 1-(6-브로모헥실)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (L7e). 1,5-디브로모펜탄 대신 1,6-디브로모헥산을 사용하여 L7b와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 353.1, 355.1 [M+Na]+.
Figure pct00746
tert-부틸 2-플루오로-3-(4-(토실옥시)부틸)벤조에이트 (L8a)의 제조:
Figure pct00747
단계 1. DCM(12 mL) 중 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(0.59 g, 2.94 mmol)의 용액에, 0℃에서 2-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조산(0.50 g, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 추가 분획의 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(0.59 g, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 추가 분획의 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(0.59 g, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 10% 시트르산 용액, 중탄산염 포화 용액 및 염수로 연속으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)를 통해 정제하여 tert-부틸 2-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 249.1 [M+Na]+.
단계 2. DCM(10 mL) 중 옥살릴 클로라이드(0.14 mL, 1.60 mmol)의 용액에, -78℃에서 DCM(1 mL) 중 DMSO(0.24 mL, 3.33 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, DCM(2 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조에이트(0.30 g, 1.33 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. TEA(0.93 mL, 6.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 2-플루오로-3-포르밀벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 265.1 [M+H2O+Na]+.
단계 3. THF(22 mL) 중 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(0.75 g, 1.46 mmol)의 슬러리에, -78℃에서 LiHMDS 용액(1.7 mL, THF 중 1 M, 1.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(4 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-3-포르밀벤조에이트(0.30 g, 1.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-1-엔-1-일)-2-플루오로벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 403.2 [M+Na]+.
단계 4. EtOAc 및 MeOH(각각, 9 mL 및 1 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-1-엔-1-일)-2-플루오로벤조에이트(0.35 g, 0.93 mmol) 및 Pd/C(10% Pd/C 0.05 g, 습윤)의 혼합물을 Parr 진탕기 상에서 20 psi H2로 3시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc/MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-플루오로벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 405.3 [M+Na]+.
단계 5. THF(7.5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)-2-플루오로벤조에이트(0.30 g, 0.77 mmol)의 용액에, TBAF(THF 중 1 M 용액, 1.5 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-플루오로-3-(4-히드록시부틸)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 291.1 [M+Na]+.
단계 6. DCM(8 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-3-(4-히드록시부틸)벤조에이트(0.21 g, 0.77 mmol), TEA(0.32 mL, 2.33 mmol) 및 DMAP(0.009 g, 0.078 mmol)의 용액에, 0℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.22 g, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-플루오로-3-(4-(토실옥시)부틸)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 445.2 [M+Na]+.
tert-부틸 6-(4-(토실옥시)부틸)피콜리네이트 (L9a)의 제조:
Figure pct00748
단계 1. THF(20 mL) 중 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(1.05 g, 2.03 mmol)의 슬러리에, -78℃에서 LiHMDS(THF 중 1 M 용액 2.2 mL, 2.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 6-포르밀피콜리네이트(0.34 g, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 메틸 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-1-엔-1-일)피콜리네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 322.3 [M+H]+.
단계 2. EtOAc 및 MeOH(각각, 18 mL 및 3 mL) 중 메틸 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-1-엔-1-일)피콜리네이트(0.30 g, 0.93 mmol) 및 Pd/C(10% Pd/C 0.05 g, 습윤)의 혼합물을 Parr 진탕기 상에서 20 psi H2로 3시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc/MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 메틸 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)피콜리네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 324.2 [M+H]+.
단계 3. THF(1 mL) 중 t-BuOH(0.07 mL, 0.75 mmol)의 용액에, 0℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M 용액 0.30 mL, 0.75 mmol), 이어서 THF(1.25 mL) 중 메틸 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)피콜리네이트(0.24 g, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응액을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)피콜리네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 366.3 [M+H]+.
단계 4. THF(5.0 mL) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)피콜리네이트(0.18 g, 0.50 mmol)의 용액에, TBAF(THF 중 1 M 용액 1.0 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 6-(4-히드록시부틸)피콜리네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 252.2 [M+H]+.
단계 5. DCM(4.2 mL) 중 tert-부틸 6-(4-히드록시부틸)피콜리네이트(0.11 g, 0.42 mmol), TEA(0.18 mL, 1.27 mmol) 및 DMAP(0.005 g, 0.042 mmol)의 용액에, 0℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.12 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 6-(4-(토실옥시)부틸)피콜리네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 406.2 [M+H]+.
tert-부틸 rac-3-(((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L10)의 제조:
Figure pct00749
단계 1. 수소화알루미늄리튬 용액(THF 중 2.0 M, 28.0 mL, 56.0 mmol)을 얼음물 배쓰 내 N2 분위기 하에서 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도가 6℃ 미만으로 유지되도록 6,6-디메틸-3-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(2500 mg, 17.8 mmol)을 THF(20 mL) 중 용액으로 약 20분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 THF(2 x 5 mL)를 사용하여 세정하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하였으며, 교반하는 동안 얼음 배쓰가 녹았다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물(2.1 mL)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 15% NaOH 수용액(2.1 mL)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 물(6.6. mL)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각 배쓰에서 꺼내고, 10분 동안 교반하였다. MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 농축시켜 rac-((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메탄올을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.28 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.78 (ddd, J = 7.5, 5.2, 2.4 ㎐, 2H).
단계 2. rac-((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메탄올(2.08 g, 16 mmol)을 N2 하에서 THF(100 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. NaH(광유 중 60% 분산액)(0.735 g, 18.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 2시간 후, tert-부틸클로로디페닐실란(4.15 mL, 0.0160 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 1시간 후, 반응액을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, Et2O로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔(헥산 중 0%→40% EtOAc)로 정제하여 rac-((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메탄올을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 4.21 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 6.2 ㎐, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 8.3 ㎐, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 2H).
단계 3. rac-((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메탄올(2.05 g, 5.56 mmol)을 tBuOH(25 mL)에 용해시키고, tert-부틸 프로프-2-에노에이트(16.3 mL, 111 mmol) 및 탄산세슘(1.81 g, 5.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안, 이어서 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 rac-3-(((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 제공하였다.
단계 4. tert-부틸 rac-3-[[(1S,3R)-3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-2,2-디메틸-시클로프로필]메톡시]프로파노에이트(2.78 g, 5.6 mmol)를 THF(25 mL)에 용해시켰다. TBAF(THF 중 1.0 M, 8.40 mL, 8.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20%→60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 rac-3-[[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-시클로프로필]메톡시]프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.54 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 4H), 2.40 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.87 - 0.73 (m, 2H).
tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로부틸)메톡시)프로파노에이트 (L11)의 제조:
Figure pct00750
단계 1. rac-(1R,5S)-3-옥사바이시클로[3.2.0]헵탄-2,4-디온에서 출발한 것을 제외하고는, rac-((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메탄올(L10의 단계 1)과 유사하게 rac-((1R,2S)-시클로부탄-1,2-디일)디메탄올을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.48 (dd, J = 5.7, 4.7 ㎐, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H).
단계 2. rac-((1R,2S)-시클로부탄-1,2-디일)디메탄올에서 출발한 것을 제외하고는, rac-((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메탄올(L10의 단계 2)과 유사하게 rac-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부틸)메탄올을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.39 (m, 6H), 4.27 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.82 (dd, J = 10.4, 7.0 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J = 10.4, 7.0 ㎐, 1H), 3.60 (ddd, J = 10.6, 6.9, 4.9 ㎐, 1H), 3.46 (ddd, J = 10.6, 7.6, 5.2 ㎐, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
단계 3. rac-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부틸)메탄올에서 출발한 것을 제외하고는, tert-부틸 rac-3-(((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(L10의 단계 3)와 유사하게 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부틸)메톡시)프로파노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.59 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.00 (s, 9H).
단계 4. tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부틸)메톡시)프로파노에이트에서 출발한 것을 제외하고는, tert-부틸 rac-3-[[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-시클로프로필]메톡시]프로파노에이트(L10의 단계 4)와 유사하게 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메톡시)프로파노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.18 (dd, J = 5.6, 5.0 ㎐, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 5. tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메톡시)프로파노에이트(122 mg, 0.499 mmol)를 DCM(1.5 mL)에 용해시키고, 트리메틸아민(0.21 mL, 1.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 용액을 얼음물 배쓰에서 냉각시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.14 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 완료되면, 혼합물을 바로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로부틸)메톡시)프로파노에이트를 수득하였다. ES/MS: 420.93 m/z [M+Na]+.
tert-부틸 2-((6-브로모헥실)옥시)벤조에이트 (L12)의 제조:
Figure pct00751
단계 1. PPh3(393 mg, 1.5 mmol)을 THF(3 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DIAD(303 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 다시 0℃까지 냉각시키고, THF(1 mL) 중 tert-부틸 2-히드록시벤조에이트(130 mg, 1 mmol) 및 6-브로모헥산-1-올(217 mg, 1.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 정제하여(헥산/디에틸 에테르 0%→10%) tert-부틸 2-((6-브로모헥실)옥시)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (dd, J = 7.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.60 - 1.50 (m, 4H).
tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L13a)의 제조:
Figure pct00752
단계 1. THF(50 mL) 중 시스-(시클로프로판-1,2-디일)디메탄올(3.0 g, 29.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(60%, 1.41 g, 35.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, TBDPSCl(7.6 mL, 29.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 rac-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 363.0 [M+Na]+.
단계 2. tert-BuOH(35 mL) 중 rac-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(약 7.34 mmol)의 용액에, tert-부틸 아크릴레이트(16.1 mL, 110 mmol) 및 Cs2CO3(2.39 mg, 7.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 491.3 [M+Na]+.
단계 3. THF(15 mL) 중 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(1.4 g, 2.99 mmol)의 용액에, THF 중 1.0 M TBAF(4.5 mL, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 NaHCO3 포화 수용액, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
단계 4. 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(260 mg, 1.13 mmol)의 용액에, 0℃에서 TsCl(323 mg, 1.69 mmol), 트리에틸아민(0.47 mL, 3.39 mmol) 및 DMAP(14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 407.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 10.7, 5.9 ㎐, 1H), 3.32 (dd, J = 10.6, 6.7 ㎐, 1H), 2.50 -2.40 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.32 (q, J = 5.7 ㎐, 1H).
tert-부틸 rac-3-(((1S,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L13b). rac-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(WO 2008115381 A1)에서부터 L13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 3.96 (dd, J = 10.6, 7.1 ㎐, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.63 (tt, J = 6.4, 1.3 ㎐, 2H), 3.32 (dd, J = 10.4, 6.3 ㎐, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.09 - 0.92 (m, 2H), 0.60 - 0.45 (m, 2H).
Figure pct00753
tert-부틸 3-((1-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L13c). 시클로프로판-1,1-디일디메탄올에서부터 L13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 407.2 [M+Na]+.
Figure pct00754
tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L13d). ((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2008, 16424])에서부터 L13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 407.2 [M+Na]+.
Figure pct00755
tert-부틸 3-(((1S,2R)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L13e). ((1S,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2008, 16424])에서부터 L13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 407.2 [M+Na]+.
Figure pct00756
tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L13f). 단계 3 이후 순서를 중단하여 L13d와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 253.2 [M+Na]+.
Figure pct00757
tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)-2-메틸프로파노에이트 (L13g). tert-부틸 아크릴레이트 대신 tert-부틸 메타크릴레이트를 사용하고 단계 3 이후 순서를 중단하여 L13a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 267.2 [M+Na]+.
Figure pct00758
tert-부틸 rac-3-(((1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L14a)의 제조:
Figure pct00759
단계 1. THF(50 mL) 중 트랜스-(시클로프로판-1,2-디일)디메탄올(3.0 g, 29.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(60% 분산액, 1.41 g, 35.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, TBDPSCl(7.6 mL, 29.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 rac-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 363.0 [M+Na]+.
단계 2. 톨루엔(6 mL) 중 rac-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(375 mg, 1.10 mmol) 및 Bu4NCl(101 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 0℃에서 35% NaOH 수용액(6 mL)을 첨가하였다. 이어서, tert-부틸브로모아세테이트(0.244 mL, 1.65 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-(((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)아세테이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 477.3 [M+Na]+.
단계 3. tert-부틸 2-(((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)아세테이트를 사용하여 중간체 L13a의 단계 3 및 단계 4에 따라 tert-부틸 2-(((1S,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)아세테이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 393.2 [M+Na]+.
tert-부틸 2-(2-(1-(2-(토실옥시)에틸)시클로프로필)에톡시)아세테이트 (L14b). 2,2'-(시클로프로판-1,1-디일)비스(에탄-1-올)에서부터 L14a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 421.2 [M+Na]+.
Figure pct00760
tert-부틸 3-((1-(2-(토실옥시)에틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L15a)의 제조:
Figure pct00761
단계 1. DCM(40 mL) 중 DMSO(0.57 mL, 8.1 mmol)의 용액에, -78℃에서 옥살릴 클로라이드(0.56 mL, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(L13c 합성의 중간체, 1.16 g, 5.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, Et3N(3.5 mL, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 1 N HCl을 서서히 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 tert-부틸 3-((1-포르밀시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.03 (s, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 2.48 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 - 1.06 (m, 4H).
단계 2. THF(35 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.36 g, 3.8 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 n-BuLi(헥산 중 1.7 M, 2.24 mL, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. THF(15 mL) 중 tert-부틸 3-((1-포르밀시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(580 mg, 2.54 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((1-비닐시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.63 (dd, J = 17.4, 10.7 ㎐, 1H), 5.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.68 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.83 - 0.52 (m, 4H).
단계 3. THF 중 1 M 보란 용액에, 0℃에서 THF 중 tert-부틸 3-((1-비닐시클로프로필)메톡시)프로파노에이트의 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속으로 물, 15% NaOH 수용액 및 30% H2O2 수용액으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 tert-부틸 3-((1-(2-히드록시에틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 266.9 [M+Na]+.
단계 4. tert-부틸 3-((1-(2-히드록시에틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 사용하여 중간체 L13a의 단계 4에 따라 tert-부틸 3-((1-(2-(토실옥시)에틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 421.2 [M+Na]+.
tert-부틸 3-(((1R,2R)-2-(2-(토실옥시)에틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L15b). tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(L13d 합성의 중간체)에서부터 L15a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 421.2 [M+Na]+.
Figure pct00762
tert-부틸 (R)-3-메톡시-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L16a)의 제조:
Figure pct00763
단계 1. DCM(35 mL) 중 (S)-3-아세틸-4-벤질옥사졸리딘-2-온(2.8 g, 13 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, TiCl4(1.43 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DIEA(2.26 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(5 mL) 중 6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥산알(4.6 g, 13 mmol, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2013, 9358])의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 1 N HCl(40 mL)을 이용하여 켄칭하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물(부분입체이성질체의 3:1 혼합물)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 (S)-4-벤질-3-((R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노일)옥사졸리딘-2-온(주 생성물) 및 (S)-4-벤질-3-((S)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노일)옥사졸리딘-2-온(부 생성물)을 수득하였다. 주 생성물의 1H NMR(400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J = 7.6 ㎐, 4H), 7.48 - 7.13 (m, 11H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.28 - 4.00 (m, 4H), 3.66 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.5 ㎐, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 2.81 (dd, J = 13.4, 9.4 ㎐, 1H), 1.63 - 1.32 (m, 6H), 1.05 (s, 9H). 부 생성물의 1H NMR(400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.74 - 7.58 (m, 4H), 7.48 - 7.13 (m, 11H), 4.69 (ddt, J = 10.5, 7.0, 3.3 ㎐, 1H), 4.32 - 4.02 (m, 4H), 3.67 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.31 (dd, J = 13.4, 3.4 ㎐, 1H), 3.17 (dd, J = 17.7, 2.5 ㎐, 1H), 2.97 (dd, J = 17.5, 9.4 ㎐, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 1.69 - 1.32 (m, 6H), 1.05 (s, 9H).
단계 2. THF(25 mL) 및 물(10 mL) 중 LiOH·H2O(444 mg, 10.6 mmol)의 용액에, 0℃에서 30% H2O2 수용액(3.6 mL, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노일)옥사졸리딘-2-온(2.43 g, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1 N HCl을 이용하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 (R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥탄산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 437.3 [M+Na]+.
단계 3. DCM(20 mL) 중 (R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥탄산(800 mg, 1.93 mmol) 및 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(1.73 mL, 9.65 mmol)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 493.3 [M+Na]+.
단계 4. DMF(3 mL) 중 tert-부틸 (R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노에이트(309 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 MeI(0.2 mL, 3.3 mmol) 및 NaH(60% 오일 현탁액, 66 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 507.3 [M+Na]+.
단계 5. tert-부틸 (R)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노에이트를 사용하여 중간체 L13a의 단계 3 및 단계 4에 따라 tert-부틸 (R)-3-메톡시-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L16a)를 제조하였다. ES/MS: m/z 423.2 [M+Na]+.
tert-부틸 (S)-3-메톡시-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L16b). (S)-4-벤질-3-((S)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시옥타노일)옥사졸리딘-2-온에서부터 L16a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 423.2 [M+Na]+.
Figure pct00764
tert-부틸 2-메톡시-2-메틸-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L17, 불특정 거울상이성질체의 대략 2:1 혼합물)의 제조:
Figure pct00765
단계 1. THF(3.0 mL) 중 ((5-브로모펜틸)옥시)(tert-부틸)디페닐실란(2.0 g, 4.93 mmol)의 용액에, -78℃에서 Li2CuCl4(19 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 클로로(2-메틸알릴)마그네슘 용액(THF 중 0.5 M, 19.7 mL, 9.9 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 이어서 0℃ 내지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기상을 MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(100% 헥산)로 정제하여 tert-부틸((7-메틸옥트-7-엔-1-일)옥시)디페닐실란을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.31 (m, 6H), 4.67 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 3.65 (td, J = 6.7, 2.2 ㎐, 2H), 1.98 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.70 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 6H), 1.04 (d, J = 2.4 ㎐, 9H).
단계 2. AD-mix-β(알켄 1 mmol 당 1.4 g)을 실온에서 tBuOH(25 mL) 및 H2O(25 mL)에 용해시켰다. 투명한 주황색 용액을 0℃까지 냉각시키고, tert-부틸((7-메틸옥트-7-엔-1-일)옥시)디페닐실란(1.88 g, 4.94 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하고, Na2SO3 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸옥탄-1,2-디올을 제공하였다. ES/MS: m/z 437.2 [M+Na]+.
단계 3. DCM(17 mL) 중 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸옥탄-1,2-디올(1.45 g, 3.0 mmol), DMSO(0.87 mL, 12.2 mmol) 및 Et3N(1.7 mL, 12.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 삼산화황 피리딘 복합체(1.39 g, 8.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시-2-메틸옥탄알을 제공하였다. ES/MS: m/z 435.3 [M+Na]+.
단계 4. tBuOH(10 mL), THF(5 mL) 및 물(5 mL) 중 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시-2-메틸옥탄알(934 mg, 2.26 mmol)의 용액에, KH2PO4(1.97 g, 11.3 mmol), 이어서 2-메틸-2-부텐(1.2 mL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 물(1 mL) 중 아염소산소듐(512 mg, 5.66 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 (8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시-2-메틸옥탄산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 451.3 [M+Na]+.
단계 5. 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시-2-메틸옥탄산을 사용하여 중간체 L16a의 단계 3 내지 단계 5에 따라 tert-부틸 2-메톡시-2-메틸-8-(토실옥시)옥타노에이트(불특정 거울상이성질체의 대략 2:1 혼합물)를 제조하였다. ES/MS: m/z 437.2 [M+Na]+.
tert-부틸 rac-2-메톡시-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L18)의 제조:
Figure pct00766
단계 1. 무수 DCM(100 mL) 중 7-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헵탄알(3.64 g, 9.88 mmol), 10-캠퍼설폰산(344 mg, 1.48 mmol) 및 메탄올(40 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다(TLC로 확인 시 SM이 사라짐). 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→15% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸((7,7-디메톡시헵틸)옥시)디페닐실란을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 7.8 ㎐, 4H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.31 (d, J = 1.1 ㎐, 6H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.23 (m, 6H), 1.04 (s, 9H).
단계 2. DCM(20 mL) 중 tert-부틸((7,7-디메톡시헵틸)옥시)디페닐실란(1.5 g, 3.62 mmol) 및 2,2'-바이피리딜(1.69 g, 10.9 mmol)의 용액에, 0℃에서 TESOTf(1.64 mL, 7.23 mmol)를 첨가하였다. TLC로 확인 시 SM이 사라진 후, TMSCN(1.79 g, 18.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시옥탄니트릴을 제공하였다. ES/MS: m/z 432.3 [M+Na]+.
단계 3. MeOH(17 mL) 중 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시옥탄니트릴(1.4 g, 3.42 mmol) 및 MeONa(MeOH 중 25%, 2.34 mL, 10.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→80% EtOAc)로 정제하여 메틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시옥타노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 465.3 [M+Na]+.
단계 4. THF(4 mL) 중 메틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시옥타노에이트(331 mg, 0.748 mmol)의 용액에, MeOH(4 mL) 및 1 M LiOH(1.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시옥탄산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 451.1 [M+Na]+.
단계 5. 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시옥탄산을 사용하여 중간체 L16a의 단계 3 및 L13a의 단계 3 및 단계 4에 따라 tert-부틸 rac-2-메톡시-8-(토실옥시)옥타노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 423.2 [M+Na]+.
tert-부틸 3-(((1R,2R)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L19a)의 제조:
Figure pct00767
단계 1 및 단계 2. 문헌[Org. Lett. 2003, 2331] 및 문헌[Org. Biomol. Chem. 2017, 6909] 참조.
단계 3. THF(420 mL) 중 ((1R,2R)-2-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(60 g, 312 mmol)의 용액에, 이미다졸(21.2 g, 312 mmol) 및 TBDPSCl(102 g, 374 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAC)로 정제하여 (((1R,2R)-2-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란을 제공하였다.
단계 4. EtOH(455 mL) 중 (((1R,2R)-2-((벤질옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란(65 g, 150 mmol)의 용액에, 습윤 Pd/C(6.5 g, 10%)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기시키고, H2(50 psi)를 퍼징하고, 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% EtOAC)로 정제하여 ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 7.70-7.67 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 6H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H).
단계 5. ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올을 사용하여 L13a의 단계 2 내지 단계 4에 따라 tert-부틸 3-(((1R,2R)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 407.2 [M+Na]+.
tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트 (L19b). (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란에서부터 L19a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 407.2 [M+Na]+.
Figure pct00768
tert-부틸 3-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)-2-메틸프로파노에이트 (L19c). 단계 5에서 tert-부틸 아크릴레이트 대신 tert-부틸 메타크릴레이트를 사용하여 L19a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 277.2 [M+Na]+.
Figure pct00769
tert-부틸 3-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)부타노에이트 (L19d). 단계 5에서 tert-부틸 아크릴레이트 대신 tert-부틸 (E)-부트-2-에노에이트를 사용하여 L19a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 277.2 [M+Na]+.
Figure pct00770
tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)부타노에이트 (L19e). tert-부틸 아크릴레이트 대신 tert-부틸 (E)-부트-2-에노에이트를 사용하여 L19b와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 277.2 [M+Na]+.
Figure pct00771
tert-부틸 rac-(1R,2R)-2-(4-(토실옥시)부틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L20a)의 제조:
Figure pct00772
단계 1. THF(15 mL) 중 5-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시펜탄알(1.67 g, 4.9 mmol)의 용액에, tert-부틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트(1.85 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 건조될 때까지 증발시키고, DCM(8 mL)에 재용해시키고, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→15%)로 정제하여 tert-부틸 (E)-7-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시헵트-2-에노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ, 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 6.87 (dt, J = 15.6, 6.9 ㎐, 1H), 5.74 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.68 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.39 - 1.18 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
단계 2. 트리메틸설폭소늄 요오다이드(610 mg, 2.77 mmol)를 DMSO(10 mL)에 현탁시키고, NaH(광유 중 60%, 67 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, DMSO(2 mL) 중 tert-부틸 (E)-7-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시헵트-2-에노에이트(760 mg, 1.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 후, 물/에틸 아세테이트를 사용하여 후처리하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→10%)로 정제하여 tert-부틸 rac-(트랜스)-2-[4-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시부틸]시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.68 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 4H), 7.49 - 7.35 (m, 6H), 3.68 (td, J = 6.2, 2.0 ㎐, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 4H), 1.58 (dd, J = 8.4, 5.0 ㎐, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 rac-(트랜스)-2-[4-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시부틸]시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 L13a의 단계 3 및 단계 4에 따라 tert-부틸 rac-(1R,2R)-2-(4-(토실옥시)부틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.04 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.15 (m, 4H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 1H).
tert-부틸 rac-(1R,2R)-2-(5-(토실옥시)펜틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L20b). 6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥산알에서부터 L20a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00773
tert-부틸 rac-3-메톡시-2,2-디메틸-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L21)의 제조:
Figure pct00774
단계 1. DCM(10 mL) 중 6-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시헥산산(600 mg, 1.62 mmol, 문헌[Synlett 2006, 2670])의 용액에, 0℃에서 옥살릴 클로라이드(226 mg, 1.78 mmol) 및 DMF(2 방울)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 산 클로라이드를 THF(5 mL)에 용해시켰다. 별도의 플라스크에서, THF(4 mL) 중 tert-부틸 2-메틸프로파노에이트(304 mg, 2.1 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, THF 중 LDA 용액(1 M, 2.1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 제조한 산 클로라이드 용액을 첨가하고, 반응 매질을 0℃까지 서서히 가온시킨 후, 이를 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하였다. 후처리 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→15%)로 정제하여 tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸-3-옥소옥타노에이트를 수득하였다.
단계 2. THF/MeOH(2:1, 2 mL) 중 tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸-3-옥소옥타노에이트(325 mg, 0.65 mmol)의 0℃ 용액에, NaBH4(27 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 후처리(NH4Cl 수용액/EtOAc)하고, 이어서 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→25%)로 정제하여 tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시-2,2-디메틸옥타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 3.68 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.54 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 2.49 (brs, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 - 1.23 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
단계 3. THF(1 mL) 중 tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시-2,2-디메틸옥타노에이트(240 mg, 0.48 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. LiHMDS(THF 중 1 M, 0.58 mL)를 적가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반한 후, MeI(150 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 후처리(NH4Cl 수용액/EtOAc)하고, 이어서 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→10%)로 정제하여 tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메톡시-2,2-디메틸옥타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.78 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.36 (m, 6H), 3.68 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 1.59 (q, J = 7.6 ㎐, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.27 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (s, 3H).
단계 4. tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메톡시-2,2-디메틸옥타노에이트를 사용하여 L13a의 단계 3 및 단계 4에 따라 tert-부틸 rac-3-메톡시-2,2-디메틸-8-(토실옥시)옥타노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.05 (td, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 9.0, 2.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.25 (m, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
에틸 2-((5-요오도펜틸)옥시)아세테이트 (L22)의 제조: 문헌[Tetrahedron 2003, 53, 149]에 기재된 바와 같이 L22를 제조하였다.
Figure pct00775
에틸 2-((6-브로모헥실)옥시)아세테이트 (L23)의 제조: US4981873 (실시예 12a)에 기재된 바와 같이 L23을 제조하였다.
Figure pct00776
3-브로모-2-((7-브로모헵틸)옥시)피리딘 (L24a)의 제조:
Figure pct00777
단계 1. 3-브로모피리딘-2-올(200 mg, 1.15 mmol), 7-브로모헵탄-1-올(0.19 mL, 1.38 mmol) 및 트리페닐포스핀(392 mg, 1.49 mmol)을 N2 하에서 THF(5 mL) 중에 조합하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.29 mL, 1.5 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액을 바로 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 EtOAc)로 정제하여 3-브로모-2-((7-브로모헵틸)옥시)피리딘을 수득하였다. ES/MS: m/z 351.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 7.5, 5.2 ㎐, 1H), 5.19 (hept, J = 6.1 ㎐, 2H), 4.31 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 4H), 1.50 - 1.22 (m, 6H).
3-브로모-2-((6-브로모헥실)옥시)피리딘 (L24b). 6-브로모헥산-1-올에서부터 L24a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 337.8 [M+H]+.
Figure pct00778
3-브로모-2-((8-브로모옥틸)옥시)피리딘 (L24c). 8-브로모옥탄-1-올에서부터 L24a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 365.9 [M+H]+.
Figure pct00779
9-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-메틸노난아미드 (L25)의 제조:
Figure pct00780
단계 1. DCM(5 mL) 중 메틸 9-히드록시노나노에이트(300 mg, 1.6 mmol), tert-부틸디메틸클로로실란(480 mg, 3.2 mmol) 및 이미다졸(240 mg, 3.5 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 메틸 9-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시노나노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.62 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.26 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 8H), 0.85 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).
단계 2. 메틸 9-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시노나노에이트(470 mg, 1.6 mmol) 및 메틸아민(에탄올 중 33%, 5.8 mL)의 용액을 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 9-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-메틸-노난아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.35 (s, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.76 (d, J = 2.9 ㎐, 2H), 2.11 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
tert-부틸 (5-브로모펜틸)(메틸)카르바메이트 (L26a)의 제조:
Figure pct00781
단계 1. tert-부틸 메틸카르바메이트(656 mg, 5 mmol)를 DMF/THF(2:1, 20 mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. NaH(60% 분산액, 240 mg, 6 mmol)을 첨가하고, 남은 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1,5-디브로모펜탄(12.8 g, 20 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 후처리 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:디에틸 에테르, 0%→10%)로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모펜틸)(메틸)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.43 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.49 - 1.39 (m, 2H).
tert-부틸 (7-브로모헵틸)(메틸)카르바메이트 (L26b). 1,7-디브로모헵탄에서부터 L26a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.43 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 - 1.27 (m, 6H).
Figure pct00782
tert-부틸 (4-브로모부틸)(메틸)카르바메이트 (L26c). 1,4-디브로모부탄에서부터 L26a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 문헌[J. Med. Chem. 2013, 56, 5115]에 또한 보고되어 있다.
Figure pct00783
tert-부틸 (6-브로모헥실)(메틸)카르바메이트 (L26d). 1,6-디브로모헥산에서부터 L26a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 문헌[J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1: Org. Bio-Org. Chem. 1995, 20, 2581]에 또한 보고되어 있다.
Figure pct00784
2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔산 (L27)의 제조:
Figure pct00785
단계 1. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(135 mg, 0.15 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(366 mg, 0.59 mmol) 및 5Å 분자체(사용 전 고진공 하 100℃에서 건조시킴)를 N2 하에서 THF에 용해시켰다. 에틸 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파노에이트(1.0 g, 5.9 mmol) 및 알릴 에틸 카르보네이트(0.97 mL, 7.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔(헥산 중 0%→10% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 5.68 (ddt, J = 17.2, 10.1, 7.3 ㎐, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.67 (dd, J = 13.8, 7.1 ㎐, 1H), 2.44 (dd, J = 13.8, 7.6 ㎐, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 2. 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트(520 mg, 2.47 mmol)를 THF(10 mL), MeOH(5 mL) 및 물(5 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물(560 mg, 13.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 38시간 후, 3 M 염산 수용액(6.2 mL, 19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 5.70 (ddt, J = 17.2, 10.0, 7.4 ㎐, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 13.8, 7.0 ㎐, 1H), 2.41 (dd, J = 13.8, 7.6 ㎐, 1H), 1.29 (s, 3H).
tert-부틸 2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L28a)의 제조:
Figure pct00786
단계 1. 트리에틸아민(8 mL) 중 tert-부틸 2-브로모벤조에이트(1.00 g, 3.89 mmol), 펜트-4-인-1-올(0.491 g, 5.83 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(0.044 g, 0.156 mmol)의 혼합물에 3분 동안 N2를 살포하였다. 요오드화구리(I)(0.030 g, 0.156 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.055 g, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물/EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 283.2 [M+Na]+.
단계 2. EtOH(20 mL) 중 tert-부틸 2-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)벤조에이트(1.01 g, 3.89 mmol)의 용액에 3분 동안 N2를 살포하였다. 탄소상 수산화팔라듐(20% Pd(OH)2/C 0.273 g)을 첨가하였다. 혼합물을 Parr 진탕기에서 40 psi H2로 72시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 EtOAc/MeOH로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 287.2 [M+Na]+.
단계 3. DCM(18 mL) 중 tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)벤조에이트(0.947 g, 3.58 mmol), TEA(1.50 mL, 10.7 mmol) 및 DMAP(0.044 g, 0.358 mmol)의 용액에, 0℃에서 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(1.02 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/물로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 441.2 [M+Na]+.
tert-부틸 2-(6-(토실옥시)헥실)벤조에이트 (L28b). 펜트-4-인-1-올 대신 헥스-5-인-1-올을 사용하여 L28a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 455.2 [M+Na]+.
Figure pct00787
tert-부틸 2-(4-브로모부톡시)벤조에이트 (L29):
Figure pct00788
단계 1. MeCN(25 mL) 중 tert-부틸 2-히드록시벤조에이트(0.500 g, 2.57 mmol) 및 탄산포타슘(0.717 g, 5.15 mmol)의 혼합물에, 1,4-디브로모부탄(0.46 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모부톡시)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 351.1, 353.1 [M+Na]+.
tert-부틸 (R)-5-메톡시-5-((1R,2R)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트 (L30a)의 제조:
Figure pct00789
단계 1. 디클로로메탄(175 mL) 중 옥살릴 클로라이드(9.35 mL, 18.7mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 디메틸설폭시드(2.56 mL, 36 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(L19a 합성의 중간체, 4.90 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(10 mL, 71.9 mmol)을 첨가하고, 용기를 실온까지 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응액을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 (1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.09 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 3.79 (dd, J = 10.9, 4.7 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 10.9, 5.4 ㎐, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 2. 디에틸 에테르(40 mL)에 용해시킨 (1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(677 mg, 2 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 메틸 테트라히드로푸란 중 알릴마그네슘 클로라이드 1 M 용액(4 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 약 1:1 혼합물로 개별적으로 용리되는 부분입체이성질체를 수득하였다. 먼저 용리된 것을 임의로 R로 지정하였다.
단계 3. 테트라히드로푸란(6 mL) 중 (R)-1-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)부트-3-엔-1-올(694 mg, 1.82 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(2.19 mL, 2.19 mmol)를 적가하고, 이어서 요오도메탄(0.25 mL, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.70 (m, J = 6.3, 1.8 ㎐, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 5.92 (m, J = 17.2, 10.2, 7.0 ㎐, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.7, 5.7 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 10.7, 6.6 ㎐, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.65 (m, J = 8.6, 6.5, 5.3 ㎐, 1H), 2.36 (m, J = 7.4, 1.3 ㎐, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.77 - 0.70 (m, 1H), 0.37 (m, J = 8.9, 5.0 ㎐, 1H), 0.28 (m, J = 8.5, 5.1 ㎐, 1H).
단계 4. 2:1 테트라히드로푸란/물(6 mL) 중 tert-부틸(((1R,2R)-2-((R)-1-메톡시부트-3-엔-1-일)시클로프로필)메톡시)디페닐실란(281 mg, 0.712 mmol)의 용액에, 포타슘 오스메이트(VI)(7.87 mg, 0.021 mmol) 및 소듐 페리오데이트(457 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 완전히 전환될 때까지 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 티오황산소듐을 이용하여 켄칭하고, 밤새 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.80 (dd, J = 2.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.42 (m, J = 13.2, 7.5, 6.6, 0.9 ㎐, 6H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.12 (m, J = 8.4, 4.2 ㎐, 1H), 2.71 (m, J = 15.9, 8.1, 2.7 ㎐, 1H), 2.59 (m, J = 15.9, 4.2, 2.0 ㎐, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 1.06 (d, J = 1.7 ㎐, 9H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.40 (m, J = 8.8, 5.1 ㎐, 1H), 0.27 (m, J = 8.7, 5.2 ㎐, 1H).
단계 5. THF(6 mL) 중 (R)-3-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-3-메톡시프로판알(308 mg, 0.777 mmol)의 용액에, tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란(439 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (m, J = 6.3, 1.8 ㎐, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 6.92 (m, J = 15.6, 7.2 ㎐, 1H), 5.81 (m, J = 15.6, 1.5 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J = 10.8, 5.6 ㎐, 1H), 3.50 (dd, J = 10.7, 6.6 ㎐, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.68 (m, J = 8.6, 5.8 ㎐, 1H), 2.45 (m, J = 6.7, 6.1, 1.7 ㎐, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.74 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 0.39 (m, J = 8.9, 5.1 ㎐, 1H), 0.25 (m, J = 8.6, 5.1 ㎐, 1H).
단계 6. 에틸 아세테이트(2 mL) 중 tert-부틸 (R,E)-5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-5-메톡시펜트-2-에노에이트(199 mg, 0.777 mmol)의 용액에, 5% 탄소 상 팔라듐(100 mg, 0.094 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 수소첨가 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀리트 상에서 여과하였다. 유기물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (m, J = 8.0, 1.7 ㎐, 4H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 3.67 (dd, J = 10.7, 5.8 ㎐, 1H), 3.50 (dd, J = 10.7, 6.7 ㎐, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.55 (m, J = 8.6, 5.8 ㎐, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.76 (dd, J = 13.2, 7.5 ㎐, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.00 - 0.92 (d,2H), 0.69 (m, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 0.35 (m, J = 9.3, 5.0 ㎐, 1H), 0.24 (m, J = 8.5, 5.1 ㎐, 1H).
단계 7. 테트라히드로푸란(3 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-5-메톡시펜타노에이트(146 mg, 0.295 mmol)의 용액에, TBAF(THF 중 1 M, 0.442 mL, 0.442 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산소듐 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 조합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (m, J = 8.4, 5.7 ㎐, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (m, J = 8.5, 6.7, 4.8 ㎐, 1H), 0.80 - 0.66 (m, 1H), 0.42 (m, J = 27.9, 8.4, 5.0 ㎐, 2H).
단계 8. 디클로로메탄(2 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-5-메톡시펜타노에이트(52 mg, 0.201 mmol)의 용액을 10분 동안 0℃까지 냉각시켰다. 4-(디메틸아미노)피리딘(35.7 mg, 0.302 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(42.2 mg, 0.221 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-메톡시-5-((1R,2R)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (m, J = 8.0, 5.7 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (m, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 0.75 (m, J = 8.4, 5.8, 4.3 ㎐, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 2H).
tert-부틸 (S)-5-메톡시-5-((1R,2R)-2-((토실옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트 (L30b). L30a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (dt, J = 8.0, 5.7 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 4H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.75 (tdd, J = 8.4, 5.8, 4.3 ㎐, 1H), 0.45 (ddt, J = 12.6, 8.2, 5.4 ㎐, 2H).
Figure pct00790
tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)펜타노에이트 (L31)의 제조:
Figure pct00791
단계 1. 디클로로메탄(175 mL) 중 옥살릴 클로라이드(9.35 mL, 18.7mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 디메틸설폭시드(2.56 mL, 36 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(4.90 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(10 mL, 71.9 mmol)을 첨가하고, 용기를 실온까지 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응액을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 (1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.09 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 3.79 (m, J = 10.9, 4.7 ㎐, 1H), 3.66 (m, J = 10.9, 5.4 ㎐, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 2. 4:1 테트라히드로푸란:디메틸설폭시드(50 mL) 중 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(5.09 g, 11.8 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 1.0 M 포타슘 tert-부톡시드 용액(23.7 mL, 23.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. (1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(2.51 g, 7.41 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5시간 동안 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 5-((1S,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜트-4-엔산(Z:E 비 8:2)을 수득하였다. ES/MS: m/z 409.5 [M+H]+.
단계 3. 이소프로필 아세테이트(36 mL) 중 5-((1S,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜트-4-엔산(1.60 g, 3.90 mmol)의 용액에, 백금(활성탄 상의 5 중량%)(305 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 20 psi의 H2 분위기에 적용시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 유기물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 HPLC(용리액: MeCN/H2O)로 정제하여 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜탄산을 제공하였다. ES/MS: m/z 411.1 [M+H]+.
단계 4. 테트라히드로푸란(28 mL) 중 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜탄산(1000 mg, 2.44 mmol)의 용액에, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(3.26 mL, 14.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하면서 여과하여 형성된 고체를 제거하였다. 유기물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtAOc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (m, J = 7.9, 1.5 ㎐, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 3.63 (m, J = 10.7, 5.9 ㎐, 1H), 3.44 (m, J = 10.7, 6.8 ㎐, 1H), 2.22 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.61 (m, J = 17.7, 10.0, 4.9 ㎐, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.79 (m, J = 8.6, 6.2, 4.7 ㎐, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 1H), 0.25 (m, J = 32.5, 8.3, 4.8 ㎐, 2H).
단계 5. tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트를 사용하여 L33의 단계 2에 따라 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)펜타노에이트를 제조하였다.
tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트 (L32)의 제조:
Figure pct00792
단계 1. -78℃까지 냉각시킨 아르곤 하 테트라히드로푸란(5 mL)이 충전된 건조된 플라스크에, THF/헥산 중 1 M 리튬 디이소프로필아미드(1.84 mL, 1.84 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMPU(0.09 mL, 0.74 mmol) 및 테트라히드로푸란(1 mL) 중 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트(L31 합성에 기재된 중간체, 0.343 g, 0.74 mmol)를 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.14 mL, 2.21 mmol)를 적가하고, 반응액을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 반응액을 중탄산소듐 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 3.61 (m, J = 10.7, 6.0 ㎐, 1H), 3.47 (m, J = 10.7, 6.7 ㎐, 1H), 2.31 (m, J = 7.2, 5.6 ㎐, 1H), 1.63 (m, J = 12.1, 7.4, 2.4 ㎐, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.79 (m, J = 11.0, 5.3, 4.8 ㎐, 1H), 0.53 (m, J = 7.3, 3.8 ㎐, 1H), 0.30 (m, J = 8.7, 4.7 ㎐, 1H), 0.21 (m, J = 9.2, 4.8 ㎐, 1H).
단계 2. tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트를 사용하여 L33의 단계 2에 따라 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.54 - 3.38 (m, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, J = 7.3, 5.7, 4.1, 2.0 ㎐, 1H), 1.22 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.12 (m, J = 7.0, 1.1 ㎐, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 3H), 0.69 - 0.57 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H), 0.35 - 0.29 (m, 1H).
tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트 (L33)의 제조:
Figure pct00793
단계 1. -78℃까지 냉각시킨 아르곤 하 테트라히드로푸란(5 mL)이 충전된 건조된 플라스크에, THF/헥산 중 1 M 리튬 디이소프로필아미드(1.84 mL, 1.84 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMPU(0.09 mL, 0.74 mmol) 및 테트라히드로푸란(1 mL) 중 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트(L32 합성의 중간체, 0.354 g, 0.74 mmol)를 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.14 mL, 2.21 mmol)를 적가하고, 반응액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3시간 동안 실온까지 가온시켰다. 반응액을 중탄산소듐 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (m, J = 7.8, 1.7, 0.9 ㎐, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 3.60 (m, J = 10.7, 6.2 ㎐, 1H), 3.49 (m, J = 10.7, 6.6 ㎐, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 1H), 0.30 (m, J = 8.8, 4.7 ㎐, 1H), 0.21 (m, J = 8.2, 4.8 ㎐, 1H).
단계 2. 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시킨 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트(224 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중 1 M TBAF 용액(1.13 mL, 1.13 mmol)을 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 중탄산소듐 포화 용액 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 5-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.53 - 3.39 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.20 (p, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.85 (m, J = 11.8, 7.3, 3.6 ㎐, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.39 (m, J = 8.7, 4.7 ㎐, 1H), 0.32 (m, J = 8.2, 4.9 ㎐, 1H).
tert-부틸 2-(메톡시메틸)-2-메틸-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L34)의 제조:
Figure pct00794
단계 1. DMF(60 mL) 중 벤질 tert-부틸 말로네이트(2.98 g, 11.9 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(60%, 457 mg, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, ((7-브로모헵틸)옥시)(tert-부틸)디페닐실란을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% EtOAc)로 정제하여 1-벤질 3-(tert-부틸) 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥실)말로네이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 611.4 [M+Na]+.
단계 2. 1-벤질 3-(tert-부틸) 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥실)말로네이트에서 출발하고 ((7-브로모헵틸)옥시)(tert-부틸)디페닐실란 대신 메틸 요오다이드를 사용하여 바로 이전 단계에 따라 1-벤질 3-(tert-부틸) 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥실)-2-메틸말로네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 625.4 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.28 (m, 11H), 5.21 - 5.07 (ABq, 2H), 3.63 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 6H), 1.04 (s, 9H).
단계 3. 벤질 (3S,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 1-벤질 3-(tert-부틸) 2-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)헥실)-2-메틸말로네이트를 사용하여 A5a의 단계 4에 따라 2-(tert-부톡시카르보닐)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸옥탄산을 제조하였다. ES/MS: m/z 535.3 [M+Na]+.
단계 4. THF(25 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)-8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸옥탄산(3.91 g, 7.6 mmol)의 용액에, 0℃에서 4-메틸모르폴린(1.26 mL, 11.4 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(1.09 mL, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 5℃까지 냉각시킨 후, 물(7 mL) 및 NaBH4(1.10 g, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→70% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-2-메틸옥타노에이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 521.4 [M+Na]+.
단계 5. tert-부틸 8-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-2-메틸옥타노에이트를 사용하여 L16a의 단계 3 및 단계 4에 따라 tert-부틸 2-(메톡시메틸)-2-메틸-8-(토실옥시)옥타노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 451.3 [M+Na]+.
tert-부틸 (1S,2S)-2-((3-히드록시프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L35a)의 제조:
Figure pct00795
단계 1. THF(40 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(3.7 g, 7.9 mmol, L19b 합성의 중간체)의 용액에, 0℃에서 LiAlH4(THF 중 2.0 M, 4.34 mL, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 X g의 LiAlH4에 따라 Fieser 후처리를 사용하여 켄칭하였다: 1. 에테르로 희석하고, 0℃까지 냉각시켰다; 2. X mL의 물(0.330 mL)을 서서히 첨가하였다; 3. X mL의 15% NaOH 수용액(0.330 mL)을 첨가하였다; 4. 3X mL의 물(0.990 mL)을 첨가하였다; 4. 실온까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다; 6. MgSO4을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 3-(((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로판-1-올을 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 421.2 [M+Na]+.
단계 2. DCM(20 mL) 중 3-(((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로판-1-올(1.45 g, 3.6 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란(0.5 mL, 5.5 mmol) 및 PPTS(45 mg, 018 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸디페닐(((1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로필)메톡시)실란을 제공하였다. ES/MS: m/z 505.3 [M+Na]+.
단계 3. THF(15 mL) 중 tert-부틸디페닐(((1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로필)메톡시)실란(1.29 g, 2.67 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 용액(4.0 mL)을 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 반응액을 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 ((1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로필)메탄올을 제공하였다. ES/MS: m/z 267.2 [M+Na]+.
단계 4. DCM(8 mL) 중 ((1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로필)메탄올(420 mg, 1.72 mmol)의 용액에, 0℃에서 DMSO(0.43 mL, 6.02 mmol), Et3N(0.84 mL, 6.02 mmol) 및 삼산화황 피리딘 복합체(684 mg, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 (1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드를 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 265.2 [M+Na]+.
단계 5. t-BuOH(4 mL), THF(2 mL) 및 물(2 mL) 중 (1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(1.15 mmol)의 용액에, KH2PO4(1.0 g, 5.74 mmol) 및 2-메틸-2-부텐을 첨가하고, 이어서 물(1 mL) 중 NaClO2(259 mg, 2.9 mmol)를 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 1 N HCl을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 ((1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실산을 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 281.2 [M+Na]+.
단계 6. THF 중 ((1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실산(1.15 mmol) 및 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(1.2 mL, 대략 5 당량)의 용액을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 337.2 [M+Na]+.
단계 7. MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S)-2-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(175 mg, 0.57 mmol) 및 PPTS(142 mg, 0.57 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 tert-부틸 (1S,2S)-2-((3-히드록시프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 253.2 [M+Na]+.
tert-부틸 (1R,2R)-2-((3-히드록시프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L35b). tert-부틸 3-(((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(L19a 합성의 중간체)에서 출발하여 L35a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 253.2 [M+Na]+.
Figure pct00796
tert-부틸 (1S,2R)-2-((3-히드록시프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L35c). tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(L13d 합성의 중간체)에서 출발하여 L35a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 253.2 [M+Na]+.
Figure pct00797
tert-부틸 (1R,2S)-2-((3-히드록시프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L35d). tert-부틸 3-(((1S,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)프로파노에이트(L13e 합성의 중간체)에서 출발하여 L35a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 253.2 [M+Na]+.
Figure pct00798
tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트 (L36a)의 제조:
Figure pct00799
단계 1. ((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(1.0 g, 2.94 mmol, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2008, 16424])의 DCM(15 mL) 용액에, 0℃에서 PPh3(924 mg, 3.52 mmol) 및 CBr4(1.46 g, 4.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 (((1S,2R)-2-(브로모메틸)시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.65 (tt, J = 6.2, 1.6 ㎐, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.86 (dd, J = 11.3, 5.6 ㎐, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 10.3, 8.5 ㎐, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.32 (q, J = 5.6 ㎐, 1H).
단계 2. THF 중 (((1S,2R)-2-(브로모메틸)시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란(1.3 g, 3.2 mmol), 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(3.75 g, 36.1 mmol), TBAI(238 mg, 0.64 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(310 mg, 3.2 mmol)의 용액을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 물을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)-2,2-디메틸프로판-1-올을 제공하였다. ES/MS: m/z 449.3 [M+Na]+.
단계 3. 3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하여 L35a의 단계 4 내지 단계 6에 따라 tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 519.3 [M+Na]+.
단계 4. tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트를 사용하여 L33의 단계 2에 따라 tert-부틸 3-(((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)-2,2-디메틸프로파노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 281.2 [M+Na]+.
tert-부틸 1-((((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메톡시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L36b). 단계 2에서 2,2-디메틸프로판-1,3-디올 대신 시클로프로판-1,1-디일디메탄올을 사용하여 L36a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 279.2 [M+Na]+.
Figure pct00800
tert-부틸 (1S,2S)-2-((3-히드록시프로폭시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L37)의 제조:
Figure pct00801
단계 1. 에틸 (1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트(3 mmol, 문헌[Chem. Comm. 2010, 46, 5867-5869]의 중간체)를 THF/MeOH/H2O(3:2:1, 15 mL)에 용해시키고, LiOH(s)(6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 통상의 후처리(DCM/HCl 1 N) 후, 조합한 유기물을 무수 Na2S2O4 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 (1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다.
단계 2. (1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산(3 mmol)을 THF(9 mL)에 용해시키고, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카(6 g)를 첨가하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 bas 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→5%)로 정제하여 tert-부틸 (1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3. tert-부틸 (1S,2S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트(2.5 mmol)를 EtOH(10 mL)에 용해시키고, 습윤 Pd/C(10% w/w, 10 mol%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소를 이용하여 탈기시킨 후, H2를 퍼징하였다. 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 완전한 전환을 나타냈다. 여과 후, 유기물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→35%)로 정제하여 tert-부틸 (1S,2S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4. DCM(8 mL) 중 옥살릴 클로라이드(3 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, DMSO(7 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM(n mL) 중 (1S,2S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트(2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 이어서 0℃까지 서서히 가온시킨 후, 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 후처리(DCM/NH4Cl(포화 용액)) 후, 조합한 유기물을 실리카의 패드를 통해 여과하였다(펜탄/Et2O 95:5). 이어서, 용매를 조심스럽게 증발시키고, tert-부틸 (1S,2S)-2-포르밀-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5. (1S,2S)-2-포르밀-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트에서 출발하여 L31에 대해 보고된 절차(단계 2)에 따라 5-((1R,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸시클로프로필)펜트-4-엔산을 E/Z 혼합물(E/Z = 25:75)로 제조하였다.
단계 6. 5-((1R,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸시클로프로필)펜트-4-엔산(E/Z = 25:75)(2 mmol), 소듐 아세테이트(14 mmol) 및 토실히드라지드(10 mmol)를 밀봉된 튜브 내에 충전하였다. THF(12 mL) 및 물(6 mL)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 반응액을 12시간 동안 80℃까지 가열하였다. 이어서, 실온까지 냉각시키고, 압력을 조심스럽게 해제하였다. 통상의 후처리(EtOAc/H2O) 후, 조합한 유기물을 황산소듐 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→50%)로 정제하여 5-((1S,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸시클로프로필)펜탄산을 수득하였다.
단계 7. 5-((1S,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸시클로프로필)펜탄산(1.5 mmol)을 THF(6 mL)에 용해시키고, 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 BH3의 용액(1 N, 3.8 mL)을 적가하고, 반응 매질을 서서히 실온까지 가온시켰다. TLC 분석으로 판단 시 출발 산이 완전히 전환된 후, 반응액을 0℃의 물을 이용하여 켄칭하였다. 통상의 후처리(EtOAc/H2O) 후, 조합한 유기물을 황산소듐 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→30%)로 정제하여 tert-부틸 (1S,2S)-2-(5-히드록시펜틸)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.67 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.30 (dd, J = 5.7, 3.2 ㎐, 1H).
tert-부틸 5-(5-히드록시펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (L38a)의 제조:
Figure pct00802
단계 1. tert-부틸 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(550 mg, 2.1 mmol) 및 펜트-4-인-1-올(1.64 g, 6.3 mmol)을 바이알에 충전하고, THF(2 mL) 및 트리에틸아민(2 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 Ar을 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, CuI(40 mg, 0.21 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(74 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 실리카를 첨가하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 10%→100%)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 5-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(320 mg, 1.2 mmol)를 EtOAc(4 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 200 mg)을 첨가하고, 반응 용기를 H2(g) 분위기 하에 위치시켰다. 이어서, LCMS 분석이 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 10%→100%)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-히드록시펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.79 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.51 - 1.43 (m, 2H).
tert-부틸 4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (L38b). tert-부틸 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트에서 출발하여 L38a와 유사한 절차(단계 1 만)에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 265.5 [M+H]+.
Figure pct00803
tert-부틸 4-(5-히드록시펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (L38c). tert-부틸 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트에서 출발하여 L38a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 270.0 [M+H]+.
Figure pct00804
tert -부틸 5-(5-히드록시펜틸)-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (L38d). tert-부틸 5-브로모-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트에서 출발하여 L38a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 270.9 [M+H]+.
Figure pct00805
tert-부틸 4-(5-히드록시펜틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트 (L38e). tert-부틸 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트에서 출발하여 L38a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 270.7 [M+H]+.
Figure pct00806
tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)피라진-2-카르복실레이트 (L39a)의 제조:
Figure pct00807
단계 1. THF(34 mL) 중 3-클로로피라진-2-카르복실산(1.18 g, 7.44 mmol)의 용액에, 실온에서 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(5 mL, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→35% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-클로로피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 214.6 [M+H]+.
단계 2. 트리에틸아민(5.8 mL) 중 tert-부틸 3-클로로피라진-2-카르복실레이트(600 mg, 2.8 mmol), 트리시클로헥실포스핀(31 mg, 0.112 mmol) 및 펜트-4-인-1-올(0.39 mL, 4.2 mmol)의 혼합물을 아르곤을 이용하여 5분 동안 탈기시켰다. 이어서, PdCl2(PPh3)2(39 mg, 0.056 mmol) 및 CuI(21 mg, 0.112 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25%→100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 262.8 [M+H]+.
단계 3. 에탄올(6 mL) 중 tert-부틸 3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)피라진-2-카르복실레이트(267 mg, 1.02 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 28 mg, 0.0264 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 수소첨가 처리하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀리트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)피라진-2-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 266.9 [M+H]+.
tert-부틸 3-(6-히드록시헥실)피라진-2-카르복실레이트 (L39b). 단계 2 동안 펜트-4-인-1-올 대신 헥스-5-인-1-올을 사용하여 L39a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 276.9 [M+H]+.
Figure pct00808
tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)펜타노에이트 (L40)의 제조:
Figure pct00809
단계 1. 4-(트리페닐-λ5-포스파닐)부탄산 히드로브로마이드(3.04 g, 7.1 mmol)를 무수 DMSO(30 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 얼음 배쓰에 위치시켰다. 잠시 후, tBuOK 용액(THF 중 1 M, 14 mL)을 적가하였다. 이어서, 진한 주황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 (1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(L30a의 합성에 기재된 중간체, 1.5 g, 4.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 알데히드가 완전히 전환될 때까지(2시간) 실온에서 교반하였다. 이어서, NH4Cl(포화 용액)을 이용하여 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 10%→40%)로 정제하여 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜트-4-엔산을 Z/E 혼합물(Z/E = 80:20)로 수득하였다. ES/MS: m/z 407.2 [M+H]+.
단계 2. 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜트-4-엔산(1.3 g, 3.18 mmol)을 Parr 진탕기 내 iPrOAc(30 mL)에 용해시키고, Pt/C(2 mol%)을 첨가하였다. 이어서, 수득된 현탁액을 H2(g)(20 psi) 분위기 하에서 12시간 동안 진탕시킨 후, LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 현탁액을 여과하고, 건조될 때까지 증발시키고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜탄산을 제공하였다. ES/MS: m/z 409.3 [M+H]+.
단계 3. 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜탄산(910 mg, 2.21 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시키고, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(2.11 mL, 8.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하고; 이어서, 실온까지 냉각시키고, 실리카(3 g)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→10%)로 정제하여 tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트를 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트(550 mg, 1.18 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, TBAF 용액(THF 중 1 M, 1.77 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후, NaHCO3(포화 용액)을 이용하여 켄칭하였다. 통상의 후처리 후, 유기물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→30%)로 정제하여 tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.63 (dd, J = 10.7, 5.9 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 10.7, 6.8 ㎐, 1H), 2.22 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.98 - 0.76 (m, 1H), 0.59 - 0.49 (m, 1H), 0.33 - 0.25 (m, 1H), 0.24 - 0.19 (m, 1H).
tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트 (L41)의 제조:
Figure pct00810
단계 1. THF(1 mL) 중 tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트(120 mg, 0.26 mmol)(L40의 합성에 기재된 중간체)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, LDA(THF 중 1 M, 0.39 mL)를 적가하였다. 용액을 이러한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(109 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→5%)로 정제하여 tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트를 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트(110 mg, 0.23 mmol)를 THF(0.5 mL)에 용해시키고, TBAF 용액(THF 중 1 N, 0.35 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 후, NaHCO3(포화 용액)을 이용하여 켄칭하였다. 수성 후처리 후, 유기물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→30%)로 정제하여 tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.61 (dd, J = 10.7, 6.0 ㎐, 1H), 3.47 (dd, J = 10.7, 6.7 ㎐, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.19 (m, 5H), 1.11 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.61 - 0.49 (m, 1H), 0.33 - 0.25 (m, 1H), 0.25 - 0.18 (m, 1H).
tert-부틸 3-((R)-1-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에톡시)프로파노에이트 (L42a) 및 tert-부틸 3-((S)-1-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에톡시)프로파노에이트 (L42b)의 제조:
Figure pct00811
단계 1 및 단계 2. 1-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에탄-1-올(문헌[J. Org. Chem. 2003, 3511])을 사용하여 L13a(단계 2 및 단계 3)와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 단계 1 후 실리카겔 상에서 정제하여 에피머를 분리하고, 별도로 단계 2에 적용하였다. L42a(단계 1의 첫 번째로 용리된 생성물에서 유도된 것): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 5.7 ㎐, 1H), 3.63 (ddd, J = 9.2, 5.8, 5.1 ㎐, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 8.3 ㎐, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.20 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.81 - 0.65 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H). L42b(단계 1의 두 번째로 용리된 생성물에서 유도된 것): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.80 (dt, J = 9.3, 6.4 ㎐, 1H), 3.67 (dt, J = 9.3, 6.4 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 11.2, 6.9 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 11.2, 7.1 ㎐, 1H), 3.00 (dq, J = 7.7, 6.2 ㎐, 1H), 2.49 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.04 - 0.88 (m, 2H), 0.85 - 0.77 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 1H).
tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)펜타노에이트 (L43) 및 tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트 (L44a)의 제조:
Figure pct00812
단계 1. ((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(L13d 합성의 중간체)을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 (1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.36 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.00 (dd, J = 11.4, 5.6 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 8.1 ㎐, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.77 (qdd, J = 8.3, 6.8, 5.6 ㎐, 1H), 1.27 (dt, J = 6.9, 5.2 ㎐, 1H), 1.19 (td, J = 8.0, 5.0 ㎐, 1H), 1.03 (s, 9H).
단계 2. (1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드 및 (4-tert-부톡시-4-옥소부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드를 이용하여 L15a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜트-4-에노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 487.3 [M+Na]+.
단계 3. 디에틸 에테르(20 mL) 중 tert-부틸-5-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜트-4-에노에이트(1.35 g, 2.90 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.7 mmol, 1.5 mL)의 용액에, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 히드라지드(1.7 g, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밤새 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 N,N-디이소프로필에틸아민(4.3 mmol, 0.76 mL) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 히드라지드(0.86 g, 2.9 mmol)를 1일 2회 첨가하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 중탄산소듐 포화 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트(1.25 g, 92%)를 수득하였다. ES/MS: m/z 489.3 [M+H]+.
단계 4. 질소 하 화염 건조된 플라스크에 THF(10 mL)를 충전하고, -78℃까지 냉각시켰다. 이러한 냉각된 플라스크에, 1 M 리튬 디이소프로필아미드(2.78 mL, 2.78 mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(0.134 mL, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 이러한 용액에 THF(10 mL) 중 tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트(519 mg, 1.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.210 mL, 3.34 mmol)를 적가하고, 반응액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1시간 동안 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 세정하였다. 유기층을 1 N HCl, 중탄산소듐 포화 용액 및 염수로 세정하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 3.75 (ddd, J = 11.0, 6.2, 1.5 ㎐, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.1, 8.3, 2.9 ㎐, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.48 - 1.02 (m, 28H), 0.85 - 0.74 (m, 1H), 0.59 (tdd, J = 8.4, 4.6, 2.2 ㎐, 1H), -0.17 (p, J = 5.1 ㎐, 1H).
단계 5. tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2-메틸펜타노에이트를 사용하여 바로 위 단계 4와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 3.73 (dd, J = 11.0, 6.4 ㎐, 1H), 3.57 (dd, J = 11.1, 8.1 ㎐, 1H), 1.53 - 0.99 (m, 31H), 0.85 - 0.74 (m, 1H), 0.60 (td, J = 8.3, 4.6 ㎐, 1H), -0.17 (q, J = 5.2 ㎐, 1H).
단계 6. tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜타노에이트를 이용하여 L41의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)펜타노에이트 (L43)를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.67 (dt, J = 11.8, 6.0 ㎐, 1H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.1, 4.8 ㎐, 1H), 2.22 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 11H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.3, 4.6 ㎐, 1H), -0.03 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).
단계 7. tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트를 이용하여 L41의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 5-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 11.6, 7.9, 4.7 ㎐, 1H), 1.54 - 1.03 (m, 21H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.3, 4.6 ㎐, 1H), -0.03 (q, J = 5.2 ㎐, 1H).
tert-부틸 5-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2,2-디메틸펜타노에이트 (L44b). (1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(L30a의 합성에 기재된 중간체)에서 출발하여 L44a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.50 (dd, J = 11.2, 6.9 ㎐, 1H), 3.42 (dd, J = 11.2, 7.3 ㎐, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.16 (m, 3H), 1.14 (s, 6H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H), 0.35 - 0.28 (m, 1H).
Figure pct00813
tert-부틸 2-(2-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L45a)의 제조:
Figure pct00814
단계 1. (1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(L43의 합성에 기재된 중간체)를 이용하여 L15a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸디페닐(((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메톡시)실란을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 5.55 (ddd, J = 17.0, 10.2, 8.4 ㎐, 1H), 5.07 (ddd, J = 17.0, 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 4.93 (ddd, J = 10.3, 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 11.0, 6.4 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 7.6 ㎐, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.85 (td, J = 8.2, 4.9 ㎐, 1H), 0.35 (q, J = 5.5 ㎐, 1H).
단계 2. tert-부틸디페닐(((1S,2S)-2-비닐시클로프로필)메톡시)실란을 이용하여 L15a의 단계 3과 유사한 절차에 따라 2-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에탄-1-올을 제조하였다. ES/MS: m/z 354.7 [M+H]+.
단계 3. 2-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에탄-1-올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 2-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)아세트알데히드를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.85 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 3.89 (dd, J = 11.4, 5.3 ㎐, 1H), 3.43 (dd, J = 11.4, 8.6 ㎐, 1H), 2.52 (ddd, J = 17.4, 7.0, 1.9 ㎐, 1H), 2.33 (ddd, J = 17.4, 7.4, 2.1 ㎐, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.78 (td, J = 8.5, 5.0 ㎐, 1H), 0.06 (q, J = 5.4 ㎐, 1H).
단계 4. 2-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)아세트알데히드를 이용하여 L15a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 (((1S,2R)-2-알릴시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란 실란을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 5.94 (ddt, J = 16.7, 10.2, 6.3 ㎐, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2, 1.9 ㎐, 1H), 4.95 (dd, J = 10.2, 1.8 ㎐, 1H), 3.77 (dd, J = 11.1, 6.2 ㎐, 1H), 3.58 (dd, J = 11.1, 8.2 ㎐, 1H), 2.15 (dt, J = 15.1, 6.4 ㎐, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.65 (td, J = 8.4, 4.7 ㎐, 1H), -0.08 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).
단계 5. (((1S,2R)-2-알릴시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란을 이용하여 L15a의 단계 3과 유사한 절차에 따라 3-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)프로판-1-올을 제조하였다. ES/MS: m/z 368.7 [M+H]+.
단계 6. 3-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)프로판-1-올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 3-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)프로판알을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.78 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 3.85 (dd, J = 11.2, 5.6 ㎐, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 8.9 ㎐, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.86 (pd, J = 7.8, 5.7 ㎐, 1H), 0.63 (td, J = 8.4, 4.8 ㎐, 1H), -0.12 (q, J = 5.4 ㎐, 1H).
단계 7. 3-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)프로판알을 사용하여 L20a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (E)-5-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)펜트-2-에노에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 6.88 (dt, J = 15.6, 6.9 ㎐, 1H), 5.74 (dd, J = 15.6, 1.7 ㎐, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 5.7 ㎐, 1H), 3.48 (dd, J = 11.1, 8.7 ㎐, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.91 - 0.78 (m, 1H), 0.61 (td, J = 8.4, 4.7 ㎐, 1H), -0.15 (q, J = 5.3 ㎐, 1H).
단계 8. 3-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)프로판알을 이용하여 L20a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-(2-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 501.3 [M+Na]+.
단계 9. tert-부틸 2-(2-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 이용하여 L41의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-(2-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(트랜스-시클로프로필 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.20 (m, 13H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H), 0.01 - -0.05 (m, 1H).
tert-부틸 2-(2-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L45b). (1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(L31 합성의 중간체)에서 출발하여 L45a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00815
tert-부틸 8-브로모-7,7-디메틸옥타노에이트 (L46)의 제조:
Figure pct00816
단계 1. 무수 THF(50 mL) 중 에틸 이소부티레이트(5.00 g, 43.04 mmol)의 교반된 용액에, 아르곤 하 -40℃에서 리튬 디이소프로필아미드 용액(THF 중 2.0 M 용액, 26.9 mL, 53.80 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, -40℃에서 디브로모펜탄(14.9 g, 64.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응액을 얼음 냉수(50 mL)를 이용하여 켄칭하였다. THF를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% PE)로 정제하여 에틸 7-브로모-2,2-디메틸헵타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ (ppm) 4.12 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 3.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2 H), 1.87 - 1.84 (m, 2 H), 1.54 - 1.50 (m, 2 H), 1.43 - 1.40 (m, 2 H), 1.26 - 1.23 (m, 5 H), 1.16 (s, 6 H).
단계 2. 무수 THF(20 mL) 중 에틸 7-브로모-2,2-디메틸헵타노에이트(3.20 g, 12.06 mmol)의 교반된 용액에, Ar 분위기 하 0℃에서 BH3/THF(21.7 mL, 1.0 M, 21.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 NH4Cl(포화 용액, 30 mL)을 이용하여 켄칭하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르→석유 에테르/EtOAc=10/1(V/V)의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-2,2-디메틸헵탄-1-올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ (ppm) 4.39 - 4.41 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 6.8 ㎐, 2 H), 3.07 (d, J = 4.4 ㎐, 2 H), 1.82 - 1.78 (m, 2 H), 1.36 - 1.32 (m, 2 H), 1.24 - 1.13 (m, 4 H), 0.77 (s, 6 H).
단계 3. DCM(20 mL) 중 7-브로모-2,2-디메틸헵탄-1-올(1.84 g, 8.25 mmol)의 용액에, Ar 분위기 하 0℃에서 p-TsOH(8 mg, 0.04 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란(1.11 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 NH4Cl(포화 용액, 30 mL)을 이용하여 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르→석유 에테르/EtOAc=30/1(V/V)의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((7-브로모-2,2-디메틸헵틸)옥시)테트라히드로-2H-피란을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ (ppm) 4.55 - 4.54 (m, 1 H), 3.87 - 3.81 (m, 1 H), 3.53 - 3.39 (m, 4 H), 3.99 - 3.97(m, 1 H), 1.91 - 1.82 (m, 3 H), 1.73 - 1.62 (m, 5 H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 4 H), 0.87 (s, 6 H).
단계 4. DMSO(10 mL) 중 NaCN(718 mg, 14.64 mmol)의 용액에, N2 분위기 하 실온에서 2-((7-브로모-2,2-디메틸헵틸)옥시)테트라히드로-2H-피란(1.50 g, 4.88 mmol) 및 18-크라운-6(259 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르→석유 에테르/EtOAc=10/1(V/V)의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7,7-디메틸-8-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥탄니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ (ppm) 4.55 - 4.53 (m, 1 H), 3.87 - 3.81 (m, 1 H), 3.53 - 3.45 (m, 2 H), 2.99 - 2.97(m, 1 H), 2.36 - 2.32 (m, 2 H), 1.84 - 1.80 (m, 1 H), 1.73 - 1.60 (m, 7H), 1.54 - 1.41 (m, 2 H), 1.40 - 1.24 (m, 4H), 0.87 (s, 6 H).
단계 5. EtOH(15 mL) 중 7,7-디메틸-8-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥탄니트릴(1.50 g, 5.92 mmol)의 용액에, 실온에서 NaOH(1.18 g, 29.6 mmol) 및 H2O(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 75℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 수성상을 HCl(1 N)을 이용하여 pH = 5까지 산성화시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7,7-디메틸-8-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥탄산을 수득하였다.
단계 6. DCM/t-BuOH(v/v=1/1)(11 mL) 중 7,7-디메틸-8-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥탄산(1.05 g, 3.85 mmol)의 용액에, 실온에서 트리에틸아민(778 mg, 7.70 mmol), DMAP(95 mg, 0.77 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.26 g, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 NaHCO3(포화 용액, 30 mL)을 이용하여 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르→석유 에테르/EtOAc=50/1(V/V)의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7,7-디메틸-8-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ (ppm) 4.55 - 4.54 (m, 1 H), 3.86 - 3.81 (m, 1 H), 3.51 - 3.44 (m, 2 H), 2.99 - 2.96(m, 1 H), 2.22 - 2.18 (m, 2 H), 1.84 - 1.82 (m, 1 H), 1.69 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 7 H), 1.44 (s, 9H), 1.26 - 1.22 (m, 6 H), 0.87 (s, 6 H).
단계 7. MeOH(8 mL) 중 tert-부틸 7,7-디메틸-8-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타노에이트(760 mg, 2.31 mmol)의 용액에, 0℃에서 p-TsOH(527 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 NaHCO3(포화 용액, 10 mL)을 이용하여 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르→석유 에테르/EtOAc=15/1(V/V)의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 8-히드록시-7,7-디메틸옥타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ (ppm) 3.39 (s, 2 H), 2.22 - 2.19 (m, 2 H), 1.59 - 1.55 (m, 3 H), 1.44 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 6 H), 0.87 (s, 6 H).
단계 8. THF(66 mL) 중 tert-부틸 8-히드록시-7,7-디메틸옥타노에이트(6.6 g, 40.9 mmol)의 용액에, 실온에서 PPh3(16.10 g, 61.4 mmol) 및 CBr4(20.4 g, 61.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르→석유 에테르/EtOAc=50/1(V/V)의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 8-브로모-7,7-디메틸옥타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ (ppm) 3.28 (s, 2 H), 2.23 - 2.19 (m, 2 H), 1.61 - 1.59 (m, 3 H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.26 (m, 6 H), 0.99 (s, 6 H).
tert-부틸 6-(1-(브로모메틸)시클로프로필)헥사노에이트 (L47)의 제조:
Figure pct00817
단계 1. 디클로로메탄(250 mL) 중 무수 황산마그네슘(278 g, 2.33 mol)의 격렬하게 교반된 현탁액에, 농축된 황산(32 mL, 581 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 시클로프로판카르복실산(50.0 g, 581.3 mmol) 및 2-메틸-프로판-2-올(278 mL, 2.91 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 단단하게 마개로 막고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 중탄산소듐 포화 수용액(4.2 L)을 이용하여 켄칭하고, 황산마그네슘이 용해될 때까지 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물(500 mL) 및 염화소듐 포화 수용액(500 mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.45 (s, 9 H), 0.93 - 0.88 (m, 2 H), 0.79 - 0.73 (m, 2 H).
단계 2. 리튬 디이소프로필아미드(THF 중 2.0 M 용액, 169 mL, 338 mmol)의 교반된 용액에, Ar 분위기 하 -70℃에서 무수 THF(300 mL) 중 tert-부틸 시클로프로판카르복실레이트(32 g, 225 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고, 1,5-디브로모펜탄(61.6 g, 270.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물(300 mL)을 이용하여 켄칭하고, EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 50:1)로 정제하여 tert-부틸 1-(5-브로모펜틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.36 - 3.32 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.42 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.38 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.54 - 0.51(m, 2H).
단계 3. tert-부틸 1-(5-브로모펜틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(73.0 g, 미정제) 및 HCl(350 mL, 디옥산 중 4 N)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc =1:1, v/v)로 정제하여 1-(5-브로모펜틸)시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 12.01 (br s, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 2 H), 1.86 - 1.77 (m, 2 H), 1.53 - 1.38 (m, 6 H), 1.03 - 1.00 (m, 2 H), 0.67 - 0.66 (m, 2 H).
단계 4. THF(300 mL) 중 1-(5-브로모펜틸)시클로프로판-1-카르복실산(65.0 g, 미정제)의 교반된 용액에, Ar 분위기 하 0℃에서 BH3 용액(THF 중 1 M 용액, 361 mL, 361 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 NH4Cl 포화 수용액(500 mL)을 이용하여 켄칭하고, DCM(500 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 3:1)로 정제하여 (1-(5-브로모펜틸)시클로프로필)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 4.33 (br s, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 6H), 0.31 - 0.28 (m, 2H), 0.20 - 0.19 (m, 2H).
단계 5. (1-(5-브로모펜틸)시클로프로필)메탄올을 이용하여 L46의 단계 3 내지 단계 8과 유사한 절차에 따라 3-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)프로판-1-올을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.36 (s, 2 H), 2.23 - 2.19 (m, 2 H), 1.63 - 1.57 (m, 3 H), 1.45 (s, 9H), 1.35 - 1.33 (m, 5 H), 0.60 - 0.53 (m, 4 H).
(1R,2R)-2-알릴시클로프로판-1-카르복실산 (L48)의 제조:
Figure pct00818
단계 1. 톨루엔(35 mL) 중 NaH(2.85 g)의 교반된 용액에, 아르곤 하 0℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(15.3 mL)를 적가하였다. 10분 후, 0℃에서 (S)-2-알릴옥시란(5 g, (S)-2-알릴옥시란은 문헌[Org. Lett. 2012, 2462]에 보고된 절차에 따라 (S)-2-(클로로메틸)옥시란에서부터 합성되었음)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉각된 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 염수 용액(1x100 mL)으로 세정하였다. 생성된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 미정제물을 석유 에테르 중 0%→20% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔(100 내지 200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (1R,2R)-2-알릴시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. 에틸 ((1R,2R)-2-알릴시클로프로판-1-카르복실레이트(1.54 g)를 THF/MeOH/H2O(2:2:1, 15 mL)에 용해시키고, LiOH·H2O(630 mg)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시키고, DCM 및 HCl(1 M)을 사용하여 후처리를 수행하였다. 유기물을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 (1R,2R)-2-알릴시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.02 (brs, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 0.98 (dt, J = 8.7, 4.3 ㎐, 1H), 0.74 (ddd, J = 8.1, 6.2, 3.8 ㎐, 1H).
(1S,2S)-2-알릴시클로프로판-1-카르복실산 (L48b). (R)-2-알릴옥시란에서 출발하여 L48과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.02 (brs, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 0.98 (dt, J = 8.7, 4.3 ㎐, 1H), 0.74 (ddd, J = 8.1, 6.2, 3.8 ㎐, 1H).
Figure pct00819
(1R,2R)-2-알릴-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (L48c). 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 대신 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트를 사용하여 L48과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00820
(1S,2S)-2-알릴-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (L48d). (R)-2-알릴옥시란에서 출발하고 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 대신 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트를 사용하여 L48과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00821
tert-부틸 3-(5-(토실옥시)펜틸)피라진-2-카르복실레이트 (L49)의 제조:
Figure pct00822
단계 1. DCM(3.3 mL) 중 tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 0.375 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 mL, 1.13 mmoL)의 용액에, 0℃에서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(107 mg, 0.563 mmol) 및 DMAP(4.6 mg, 0.0375 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(5-(토실옥시)펜틸)피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. MS: m/z 420.9 [M+H]+.
tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)이소니코티네이트 (L50a)의 제조:
Figure pct00823
단계 1. DCM(20 mL) 중 3-브로모피리딘-4-카르복실산(0.979 g, 4.84 mmol)의 용액에, 0℃에서 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(2.91 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 패드를 DCM으로 헹구었다. 여과액을 10% 시트르산 용액 및 중탄산소듐 포화 용액으로 연속으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(0%→100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-브로모피리딘-4-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 258.1, 260.1 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 3-클로로피라진-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-브로모피리딘-4-카르복실레이트를 사용하여 L39의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)이소니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 262.2 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-1-엔-1-일)-2-플루오로벤조에이트 대신 tert-부틸 3-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)이소니코티네이트를 사용하여 L8a의 단계 4에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)이소니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 266.2 [M+H]+. 보다 민감한 기질(예를 들어, 할로겐화된 피리딘을 갖는 알켄)의 경우, Pt/C(10% Pt/C 0.042 g, 습윤)을 사용할 수 있다.
tert-부틸 2-플루오로-6-(5-히드록시펜틸)벤조에이트 (L50b). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 2-브로모-5-플루오로벤조산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 305.2 [M+Na]+.
Figure pct00824
tert-부틸 4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50c). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 4-브로모니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 266.2 [M+H]+.
Figure pct00825
tert-부틸 3-플루오로-2-(5-히드록시펜틸)벤조에이트 (L50d). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 2-브로모-3-플루오로벤조산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 305.2 [M+Na]+.
Figure pct00826
tert-부틸 3-플루오로-5-(5-히드록시펜틸)이소니코티네이트 (L50e). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 3-브로모-5-플루오로이소니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 284.2 [M+H]+.
Figure pct00827
tert-부틸 3-클로로-5-(5-히드록시펜틸)이소니코티네이트 (L50f). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 3-브로모-5-클로로이소니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 300.2 [M+H]+.
Figure pct00828
tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)-6-메틸벤조에이트 (L50g). 2-브로모-6-메틸벤조산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 278.6 [M+H]+.
Figure pct00829
tert-부틸 2-(디플루오로메틸)-6-(5-히드록시펜틸)벤조에이트 (L50h). 2-브로모-6-디플루오로메틸벤조산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.47 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.87 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 13H), 1.49 - 1.38 (m, 2H).
Figure pct00830
tert-부틸 4-(5-히드록시펜틸)-2-메틸니코티네이트 (L50i). 4-브로모-2-메틸니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 280.1 [M+H]+.
Figure pct00831
tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)-5-메틸이소니코티네이트 (L50j). 3-브로모-5-메틸이소니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 279.9 [M+H]+.
Figure pct00832
tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)벤조에이트 (L50k). 2-브로모벤조산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 287.2 [M+Na]+.
Figure pct00833
tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)피라진-2-카르복실레이트 (L50l). 3-클로로피라진-2-카르복실산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 267.2 [M+H]+.
Figure pct00834
tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)피콜리네이트 (L50m). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 3-브로모피콜린산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 266.2 [M+H]+.
Figure pct00835
tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)벤조에이트 (L50n). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 2-브로모벤조산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 265.2 [M+H]+.
Figure pct00836
tert-부틸 5-(5-히드록시펜틸)-2-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (L50o). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카르복실산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 280.9 [M+H]+.
Figure pct00837
tert-부틸 5-(5-히드록시펜틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트 (L50a). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여 L50a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 322 [M+H]+.
Figure pct00838
tert-부틸 4-플루오로-2-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50r). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 2-브로모-4-플루오로니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 284.2 [M+H]+.
Figure pct00839
tert-부틸 2-클로로-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50s). 3 4-브로모-2-클로로니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 300.2 [M+H]+.
Figure pct00840
tert-부틸 4-플루오로-2-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50t). 3-브로모피리딘-4-카르복실산 대신 2-브로모-4-플루오로니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 284.2 [M+H]+.
Figure pct00841
tert-부틸 6-클로로-2-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50u). 2-브로모-6-클로로니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 300.2 [M+H]+.
Figure pct00842
tert-부틸 2-클로로-5-(5-히드록시펜틸)이소니코티네이트 (L50v). 5-브로모-2-클로로이소니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 300.2 [M+H]+.
Figure pct00843
tert-부틸 6-클로로-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50w). 5-브로모-2-클로로이소니코틴산 대신 4-브로모-6-클로로니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 300.2 [M+H]+.
Figure pct00844
tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)-6-메틸니코티네이트 (L50x). 2-브로모-6-메틸니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 280.2 [M+H]+.
Figure pct00845
tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-2-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50y). 4-클로로-6-(디플루오로메틸)니코틴산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 316.2 [M+H]+.
Figure pct00846
tert-부틸 2-플루오로-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50z). tert-부틸 5-브로모-2-플루오로이소니코티네이트를 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 284.2 [M+H]+.
Figure pct00847
tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)-6-메톡시벤조에이트 (L50aa). 2-브로모-6-메톡시벤조산을 사용하여 L50a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 317.2 [M+Na]+.
Figure pct00848
(1S,3R)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (L51a)의 제조
Figure pct00849
문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 12205]에 기재된 바와 같이 (S,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-올을 제조하였다.
단계 1. THF 중 (S,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-올, 아세틸 무수물 및 트리에틸아민의 표준 조건을 사용하여 (S,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸알릴 아세테이트를 제조하였다.
단계 2. (S,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-메틸알릴 아세테이트를 이용하여 I-17의 단계 1과 유사한 절차에 따라 ((1R,3R)-3-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 제조하였다.
단계 3. 아세트산 중 ((1R,3R)-3-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트의 표준 조건을 사용하여 ((1R,3R)-3-((S)-1,2-디히드록시에틸)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 제조하였다.
단계 4. THF 및 물 중 ((1R,3R)-3-((S)-1,2-디히드록시에틸)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트 및 소듐 페리오데이트의 표준 조건을 사용하여 ((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-포르밀-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 제조하였다.
단계 5. ((1R,3R)-2,2-디플루오로-3-포르밀-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 이용하여 L15a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 ((1R,3S)-2,2-디플루오로-1-메틸-3-비닐시클로프로필)메틸 아세테이트를 제조하였다.
단계 6. ((1R,3S)-2,2-디플루오로-1-메틸-3-비닐시클로프로필)메틸 아세테이트를 이용하여 L15a의 단계 3과 유사한 절차에 따라 ((1R,3S)-2,2-디플루오로-3-(2-히드록시에틸)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 제조하였다.
단계 7. ((1R,3S)-2,2-디플루오로-3-(2-히드록시에틸)-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 ((1R,3S)-2,2-디플루오로-1-메틸-3-(2-옥소에틸)시클로프로필)메틸 아세테이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 207.24 [M+H]+.
단계 8. ((1R,3S)-2,2-디플루오로-1-메틸-3-(2-옥소에틸)시클로프로필)메틸 아세테이트를 이용하여 L15a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 ((1R,3S)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 제조하였다.
단계 9. ((1R,3S)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸 아세테이트를 이용하여 L27의 단계 2와 유사한 절차에 따라 ((1R,3S)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메탄올을 제조하였다.
단계 10. ((1R,3S)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메탄올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 (1R,3S)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다.
단계 11. (1R,3S)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로판-1-카르브알데히드를 이용하여 L17의 단계 4와 유사한 절차에 따라 (1S,3R)-3-알릴-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산을 제조하였다.
tert-부틸 2-(2-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)벤조에이트 (L52a)의 제조:
Figure pct00850
단계 1. DCM(50 mL) 중 옥살릴 클로라이드(0.6 mL, 7.05 mmol)의 용액에, -78℃에서 DMSO(1.0 mL, 14.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, DCM(10 mL) 중 ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올(2.00 g, 5.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TEA(4.1 mL, 29.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 중탄산소듐 포화 용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(0%→20% EtOAc/헥산)로 정제하여 (1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드를 수득하였다. ES/MS: m/z 361.2 [M+Na]+.
단계 2. MeOH(60 mL) 중 (1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(1.99 g, 5.88 mmol) 및 탄산포타슘(1.62 g, 11.7 mmol)의 혼합물에, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.69 g, 8.82 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 및 물로 희석하였다. 수성층을 헥산으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(((1R,2R)-2-에티닐시클로프로필)메톡시)디페닐실란을 수득하였다. ES/MS: m/z 334.9 [M+H]+.
단계 3. 4-펜틴-1-올 대신 tert-부틸(((1R,2R)-2-에티닐시클로프로필)메톡시)디페닐실란을 사용하여 L39의 단계 2에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-(((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에티닐)벤조에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 533.3 [M+Na]+.
단계 4. THF(4 mL) 중 tert-부틸 2-(((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에티닐)벤조에이트(0.209 g, 0.409 mmol)의 용액에, TBAF(THF 중 1 M 용액 0.82 mL, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(0%→100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 tert-부틸 2-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에티닐)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 295.2 [M+Na]+.
단계 5. EtOH(10 mL) 중 tert-부틸 2-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에티닐)벤조에이트(0.056 g, 0.206 mmol)의 용액에, Pd/C(0.003 g, 5% Pd/C, 습윤)을 첨가하였다. 혼합물을 Parr 진탕기에서 20 psi H2로 1시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜 tert-부틸 2-(2-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)벤조에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 299.2 [M+Na]+.
tert-부틸 2-(2-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)벤조에이트 (L52b). ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올 대신 ((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올을 사용하여 L52a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 299.2 [M+Na]+.
Figure pct00851
rac-(1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L53)의 제조
Figure pct00852
단계 1. rac-((1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로필)메탄올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 rac-(1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다.
단계 2. THF(20 mL), tBuOH(40 mL) 및 물(20 mL) 중 rac-(1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로판-1-카르브알데히드(1.2 g, 9.1 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(4.8 mL, 45 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 이러한 용액에 물(5 mL) 중 아염소산소듐(2.1 g, 23 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 Et2O로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 rac-(1R,3S)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L53)(1.3 g, 8.7 mmol, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.62 - 5.51 (m, 1H), 5.40 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 13.6, 7.2 ㎐, 1H).
(1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L54a)의 제조
Figure pct00853
단계 1. 디클로로메탄(12 mL) 중 ((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올 (I-20a)(1.0 g, 2.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.59 mL, 4.2 mmol)의 용액에, 벤조일 클로라이드(0.36 mL, 3.1 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.19 - 8.08 (m, 3H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 4.62 (dd, J = 21.6, 13.0 ㎐, 1H), 4.51 (ddd, J = 23.6, 12.9, 1.2 ㎐, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.0, 5.6, 1.6 ㎐, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.0, 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 1.00 - 0.78 (m, 2H).
단계 2. ((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트를 이용하여 L2a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 ((1S,2S)-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸 벤조에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 22.5, 13.0 ㎐, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.97 (dt, J = 12.3, 6.2 ㎐, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H).
단계 3. ((1S,2S)-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸 벤조에이트를 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 ((1S,2S)-1-플루오로-2-포르밀시클로프로필)메틸 벤조에이트를 제조하였다.
단계 4. ((1S,2S)-1-플루오로-2-포르밀시클로프로필)메틸 벤조에이트를 이용하여 L15a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 ((1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로필)메틸 벤조에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 5.64 (dddd, J = 17.1, 10.3, 8.7, 1.5 ㎐, 1H), 5.26 (dd, J = 17.2, 1.6 ㎐, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.6 ㎐, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H).
단계 5. ((1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로필)메틸 벤조에이트를 이용하여 I-17의 단계 5와 유사한 절차에 따라 ((1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로필)메탄올을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.62 (dddd, J = 17.2, 10.3, 8.8, 1.5 ㎐, 1H), 5.24 (dd, J = 17.2, 1.6 ㎐, 1H), 5.10 (dd, J = 10.4, 1.7 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 21.9 ㎐, 2H), 1.71 (qd, J = 9.0, 3.2 ㎐, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 2H).
단계 6. ((1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로필)메탄올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 (1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다.
단계 7. (1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르브알데히드를 이용하여 L17의 단계 4와 유사한 절차에 따라 (1S,2S)-1-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.59 (dddd, J = 17.2, 10.3, 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 5.33 (dd, J = 17.5, 1.2 ㎐, 1H), 5.22 (dd, J = 10.3, 1.4 ㎐, 1H), 1.76 (td, J = 10.0, 6.5 ㎐, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H).
(1R,2R)-1-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L54b). I-20b를 사용하여 L54a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.59 (dddd, J = 17.2, 10.3, 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 5.33 (dd, J = 17.5, 1.2 ㎐, 1H), 5.22 (dd, J = 10.3, 1.4 ㎐, 1H), 1.76 (td, J = 10.0, 6.5 ㎐, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H).
Figure pct00854
(1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L55a)의 제조
Figure pct00855
단계 1. ((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 (1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다.
단계 2. (1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로판-1-카르브알데히드를 이용하여 L15a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸(((1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로필)메톡시)디페닐실란을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 5.68 (ddd, J = 21.1, 17.2, 11.0 ㎐, 1H), 5.28 (dt, J = 17.2, 1.0 ㎐, 1H), 5.11 (dt, J = 10.9, 1.2 ㎐, 1H), 3.88 (ddd, J = 11.1, 6.2, 1.7 ㎐, 1H), 3.80 (ddd, J = 11.1, 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.04 - 0.89 (m, 2H).
단계 3. tert-부틸(((1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로필)메톡시)디페닐실란을 이용하여 L2a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 ((1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로필)메탄올을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.71 (ddd, J = 21.4, 17.2, 11.0 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.15 (dt, J = 11.0, 1.2 ㎐, 1H), 3.95 (dddd, J = 11.8, 7.5, 5.8, 1.5 ㎐, 1H), 3.70 (dddd, J = 11.8, 8.6, 4.8, 1.4 ㎐, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.24 - 0.98 (m, 2H).
단계 4. ((1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로필)메탄올을 이용하여 L30a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 (1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다.
단계 5. (1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르브알데히드를 이용하여 L17의 단계 4와 유사한 절차에 따라 (1S,2R)-2-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.67 (ddd, J = 19.7, 17.2, 10.9 ㎐, 1H), 5.45 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.28 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 1.98 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.4 ㎐, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H).
(1S,2S)-2-플루오로-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L55b). I-20d를 사용하여 L55a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.96 (ddd, J = 23.6, 17.3, 11.2 ㎐, 1H), 5.55 (dd, J = 17.3, 1.2 ㎐, 1H), 5.34 (dd, J = 11.2, 1.6 ㎐, 1H), 2.40 (ddd, J = 17.9, 10.1, 7.9 ㎐, 1H), 1.80 (ddd, J = 18.7, 10.2, 6.9 ㎐, 1H), 1.60 (dt, J = 12.6, 7.5 ㎐, 1H).
Figure pct00856
tert-부틸 4-(5-히드록시펜틸)-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트 (L56a)의 제조:
Figure pct00857
단계 1. 테트라히드로푸란(15 mL) 중 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산(1.25 g, 6.07 mmol)의 용액에, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(4.05 mL, 18.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 263.56 [M+H]+.
단계 2. 1,4-디옥산(1.25 mL) 및 물(0.25 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트(250 mg, 0.95 mmol) 및 tert-부틸-디메틸-[(E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-에녹시]실란(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2014, 16140]에 따라 제조됨)(342 mg, 1.05 mmol)의 용액에, 실온에서 탄산세슘(404 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(78 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-[(E)-5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시펜트-1-에닐]-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 6.42 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 5.89 (m, J = 16.2, 6.9 ㎐, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 3. 에틸 아세테이트(2 mL) 중 tert-부틸 4-[(E)-5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시펜트-1-에닐]-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트(120 mg, 0.31 mmol)의 용액에, 10% 탄소 상 팔라듐(66.9 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기에 아르곤을 퍼징하고, 이를 16시간 동안 교반하면서 수소 분위기에 적용시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 팔라듐을 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기물을 농축시켜 tert-부틸 4-[5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시펜틸]-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 미정제물로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.62 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.58 - 1.48 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 4. 테트라히드로푸란(2 mL) 중 tert-부틸 4-[5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시펜틸]-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트(101.2 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.32 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중10%→65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-히드록시펜틸)-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 269.72 [M+H]+.
tert-부틸 4-(5-히드록시펜틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (L58b). 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실산 대신 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 L58a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 334.9 [M+H]+.
Figure pct00858
tert-부틸 4-[(E)-5-히드록시펜트-1-에닐]-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트 (L57a)의 제조
Figure pct00859
단계 1. 테트라히드로푸란(2 mL) 중 tert-부틸 4-[(E)-5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시펜트-1-에닐]-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트(80 mg, 0.21 mmol)에, 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액(0.25 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→55% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-[(E)-5-히드록시펜트-1-에닐]-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 267.70 [M+H]+.
tert-부틸 3-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]퀴녹살린-2-카르복실레이트 (L58a)의 제조
Figure pct00860
단계 1. 밀봉된 플라스크 내 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시킨 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실산(500 mg, 2.4 mmol)의 용액에, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(1.87 mL, 8.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 65℃에서 90분 동안 가열하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 1.72 (s, 9H).
단계 2. 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 tert-부틸 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실레이트(300 mg, 1.13 mmol) 및 tert-부틸-디페닐-[(E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-에녹시]실란 실란(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2020, 11506]에 따라 제조됨)(562 mg, 1.25 mmol)의 용액에, 실온에서 탄산세슘(480 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 아르곤을 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(93 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→15% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-[(E)-5-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시펜트-1-에닐]퀴녹살린-2-카르복실레이트를 주황색 겔로 수득하였다. ES/MS: m/z 552.97 [M+H]+.
단계 3. 테트라히드로푸란(14 mL) 및 물(7 mL) 중 tert-부틸 3-[(E)-5-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시펜트-1-에닐]퀴녹살린-2-카르복실레이트(417 mg, 0.75 mmol)의 용액에, p-톨루엔설폰히드라지드(1.4 g, 7.54 mmol) 및 소듐 아세테이트(743 mg, 9.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산소듐 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 3-[5-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시펜틸]퀴녹살린-2-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 554.59 [M+H]+.
단계 4. 테트라히드로푸란(2 mL) 중 tert-부틸 3-[5-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시펜틸]퀴녹살린-2-카르복실레이트(477 mg, 0.86 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(2.58 mL, 2.58 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)퀴녹살린-2-카르복실레이트를 황색 오일로 수득하였다. ES/MS: m/z 316.94 [M+H]+.
tert-부틸 3-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]퀴녹살린-2-카르복실레이트 (L59a)의 제조
Figure pct00861
단계 1. 디클로로메탄(1 mL) 및 공용매로서 피리딘(0.2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-히드록시펜틸)퀴녹살린-2-카르복실레이트(236 mg, 0.75 mmol)의 용액에, p-톨루엔설포닐 클로라이드(171 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 생성된 유기물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]퀴녹살린-2-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 470.89 [M+H]+.
tert-부틸 2-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59b). tert-부틸 2-브로모피리딘-3-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 L58a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 420.9 [M+H]+.
Figure pct00862
tert-부틸 2-(5-(토실옥시)펜틸)퀴놀린-3-카르복실레이트 (L59c). tert-부틸 2-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 470.62 [M+H]+.
Figure pct00863
tert-부틸 2-(5-(토실옥시)펜틸)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (L59d). tert-부틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 487.86 [M+H]+.
Figure pct00864
tert-부틸 4-(5-(토실옥시)펜틸)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (L59e). tert-부틸 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 487.90 [M+H]+.
Figure pct00865
tert-부틸 3-(5-(토실옥시)펜틸)이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (L59f). 3-클로로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 469.97 [M+H]+.
Figure pct00866
tert-부틸 3-(5-(토실옥시)펜틸)퀴놀린-2-카르복실레이트 (L59g). tert-부틸 3-브로모퀴놀린-2-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 469.79 [M+H]+.
Figure pct00867
tert-부틸 (E)-5-클로로-3-(5-(토실옥시)펜트-1-엔-1-일)피콜리네이트 (L59h). 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실산 대신 3-브로모-5-클로로피콜린산을 사용하여 L58a 합성의 단계 1, 단계 2 및 단계 4, 및 L59a 합성의 단계 1과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 451.7 [M+H]+.
Figure pct00868
tert-부틸 (E)-6-클로로-3-(5-(토실옥시)펜트-1-엔-1-일)피콜리네이트 (L59i). 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실산 대신 3-브로모-6-클로로피콜린산을 사용하여 L58a 합성의 단계 1, 단계 2 및 단계 4, 및 L59a 합성의 단계 1과 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 451.6 [M+H]+.
Figure pct00869
tert-부틸 5-(5-(토실옥시)펜틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실레이트 (L59j). L50q를 사용하여 L59a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 475.9 [M+H]+.
Figure pct00870
tert-부틸 6-클로로-4-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59k). L50w를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 454.2 [M+H]+.
Figure pct00871
tert-부틸 2-클로로-5-(5-(토실옥시)펜틸)이소니코티네이트 (L59l). tert-부틸 2-클로로-5-(5-히드록시펜틸)이소니코티네이트 (L50v)를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 454.2 [M+H]+.
Figure pct00872
tert-부틸 2-시클로프로필-4-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59m). L60a를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: ES/MS: m/z 460.3 [M+H]+.
Figure pct00873
tert-부틸 6-클로로-2-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59n). L50u를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 454.2 [M+H]+.
Figure pct00874
tert-부틸 6-메틸-2-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59o). L50x를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 434.2 [M+H]+.
Figure pct00875
tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-2-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59p). L50y를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 470.2 [M+H]+.
Figure pct00876
tert-부틸 2-플루오로-4-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59q). L50z를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 438.9 [M+H]+.
Figure pct00877
tert-부틸 4-클로로-2-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]피리딘-3-카르복실레이트 (L59r). tert-부틸 2-브로모-4-클로로-피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 455.0 [M+H]+.
Figure pct00878
tert-부틸 4-(5-(토실옥시)펜틸)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (L59s). tert-부틸 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 487.9 [M+H]+.
Figure pct00879
tert-부틸 2-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (L59t). tert-부틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 487.9 [M+H]+.
Figure pct00880
tert-부틸 7-(5-(토실옥시)펜틸)퀴놀린-8-카르복실레이트 (L59u). tert-부틸 7-클로로퀴놀린-8-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 470.7 [M+H]+.
Figure pct00881
tert-부틸 6-(디플루오로메틸)-2-(5-(토실옥시)펜틸)니코티네이트 (L59v). tert-부틸 2-클로로-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 469.9 [M+H]+.
Figure pct00882
tert-부틸 4-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (L59w). tert-부틸 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 487.9 [M+H]+.
Figure pct00883
tert-부틸 2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59x). L58a 대신 tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)벤조에이트 (L50n)를 사용하여 L59a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 441.2 [M+Na]+.
Figure pct00884
tert-부틸 3,6-디플루오로-2-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]벤조에이트 (L59y). 2-브로모-3,6-디플루오로-벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 477.2 [M+Na]+.
Figure pct00885
tert-부틸 3,4-디플루오로-2-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]벤조에이트 (L59z). 2-브로모-3,4-디플루오로-벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 477.2 [M+Na]+.
Figure pct00886
tert-부틸 4-(디플루오로메틸)-2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59aa). 2-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 491.2 [M+Na]+.
Figure pct00887
tert-부틸 2,3-디플루오로-6-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59bb). 6-브로모-2,3-디플루오로벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 477.2 [M+Na]+.
Figure pct00888
tert-부틸 4-클로로-3-플루오로-2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59cc). 2-브로모-4-클로로-3-플루오로벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 493.2 [M+Na]+.
Figure pct00889
tert-부틸 5-플루오로-2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59dd). 2-브로모-5-플루오로벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 459.2 [M+Na]+.
Figure pct00890
tert-부틸 4-플루오로-2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59ee). 2-브로모-4-플루오로벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 459.2 [M+Na]+.
Figure pct00891
tert-부틸 4-클로로-2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59ff). 2-브로모-4-클로로벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 475.2 [M+Na]+.
Figure pct00892
tert-부틸 2-플루오로-6-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59gg). L50b를 사용하여 L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 459.2 [M+Na]+.
Figure pct00893
tert-부틸 6-클로로-2-(5-(토실옥시)펜틸-1,1,2,2-d4)니코티네이트 (L59hh). 2-브로모-6-클로로니코틴산에서 출발하고 단계 3에서 수소 가스 대신 중수소 가스(5% Pt/C, 에틸 아세테이트 중 50℃, 16시간)를 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 458.88 [M+H]+.
Figure pct00894
tert-부틸 2,4-디플루오로-6-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59ii). 2-브로모-4,6-디플루오로벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 476.8 [M+Na]+.
Figure pct00895
tert-부틸 4,5-디플루오로-2-(5-(토실옥시)펜틸)벤조에이트 (L59jj). 2-브로모-4,6-디플루오로벤조산을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.64 (dd, J = 11.2, 8.3 ㎐, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 11.2, 7.7 ㎐, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.27 (m, 3H).
Figure pct00896
tert-부틸 2-플루오로-2-(피리딘-2-일)-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L59kk). L65b를 사용하여 L58a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 466.3 [M+H]+.
Figure pct00897
tert-부틸 2-(디플루오로메틸)-2-(피리딘-2-일)-8-(토실옥시)옥타노에이트 (L59ll). L65d를 사용하여 L58a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 498.3 [M+H]+.
Figure pct00898
tert-부틸 7-(3-(토실옥시)프로필)-1-나프토에이트 (L59mm). 7-브로모-1-나프토산 및 프로파르길 알코올을 사용하여 L50a/L59a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 7.3 ㎐, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 4.10 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.92 - 2.44 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.70 (s, 9H).
Figure pct00899
tert-부틸 2-시클로프로필-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L60a)의 제조:
Figure pct00900
단계 1. 메틸 9-히드록시노나노에이트 대신 tert-부틸 2-클로로-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L50s)를 사용하여 L25의 단계 1에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 4-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜틸)-2-클로로니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 414.3 [M+H]+.
단계 2. 톨루엔(3.0 mL) 및 물(0.15 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜틸)-2-클로로니코티네이트(0.222 g, 0.537 mmol), 시클로프로필보론산(0.138 g, 1.61 mmol), 트리시클로헥실포스핀(0.015 g, 0.054 mmol) 및 제3인산포타슘(0.399 g, 1.88 mmol)의 혼합물에 대략 3분 동안 N2를 살포하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.012 g, 0.054 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜틸)-2-시클로프로필니코티네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 420.3 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 2-(((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에티닐)벤조에이트 대신 tert-부틸 4-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜틸)-2-시클로프로필니코티네이트를 사용하여 L52a의 단계 4에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-시클로프로필-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 306.3 [M+H]+.
1-알릴-3,3-디플루오로-시클로부탄카르복실산 (L61a)의 제조
Figure pct00901
단계 1. 벤질 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실레이트(500 mg, 2.21 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기에 적용시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(2.43 mL, 2.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 알릴 요오다이드(0.26 mL, 2.87 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 벤질 1-알릴-3,3-디플루오로-시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.33 (m, 5H), 5.65 (m, J = 17.3, 10.4, 7.0 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 4H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -87.58 (m, J = 196.7, 13.3, 8.7 ㎐), -88.54 - -91.38 (m).
단계 2. 벤질 1-알릴-3,3-디플루오로-시클로부탄카르복실레이트(150 mg, 0.56 mmol)를 무수 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기에 적용시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M 보론 트리브로마이드 용액(1.13 mL, 1.13 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1.3 mL)을 이용하여 켄칭하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20%→70% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 1-알릴-3,3-디플루오로-시클로부탄카르복실산을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 4H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -87.53 (m, J = 197.4, 13.2, 8.7 ㎐), -90.30 (m, J = 197.1, 13.4 ㎐).
(1R,2S)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L62a)의 제조:
Figure pct00902
단계 1. 톨루엔(1.05 L)에 수소화소듐(60%, 40.9 g, 1.02 mol)을 첨가하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트(248 g, 1.11 mol)를 적가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 (R)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음물 배쓰에서 냉각시킨 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 2%→100% EtOAc)로 정제하여 에틸 (1R,2R)-2-((벤질옥시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 ㎒): δ7.32-7.24 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 4H), 0.84-0.84 (m, 1H).
단계 2. 탄소 상 팔라듐(16.5 g)을 수소첨가용 용기 내 EtOH(700 mL)에 용해시켰다. 에틸 (1R,2R)-2-((벤질옥시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(70 g, 298 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물에 수소를 퍼징하고, 30 psi 수소 하에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(10:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여 에틸 (1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 ㎒): δ 1.03 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.24-1.20 (m,3H), 1.17-1.14 (m,1 H).
단계 3. 에틸 (1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(74 g, 513 mmol)를 DCM(1.1 L)에 용해시켰다. PCC(221 g, 1.03 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(10:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여 에틸 (1R,2R)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 9.32 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.24-1.21 (m, 1H).
단계 4. 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(50.2 g, 140 mmol)를 THF에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡시드(15 g, 133 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 (1R,2R)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복실레이트(20 g, 140 mmol)를 THF(760 mL) 중 용액으로 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(펜탄/DCM 10/1→3/1)로 정제하여 에틸 (1R,2S)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 5.39-5.37 (m, 1H), 5.18-5.14 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.99-4.97 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.63-162 (m, 1H), 1.37-1.35 (m, 1H), 1.27-1.24 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.97-0.97 (m, 1H).
단계 5. L48의 단계 2와 유사한 절차에 따라 (1R,2S)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산을 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
(1S,2R)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L62b). (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란에서부터 L62a와 유사한 절차에 따라 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00903
3-플루오로-5-비닐이소니코틴산 (L63)의 제조:
Figure pct00904
단계 1. 3-브로모-5-플루오로피리딘-4-카르복실산(200 mg, 0.91 mmol)을 디옥산(3 mL) 중 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(33 mg, 0.05 mmol)과 조합하고, N2를 이용하여 탈기시켰다. 트리부틸(비닐)주석(0.32 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 미정제 3-플루오로-5-비닐피리딘-4-카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 167.94 [M+H]+.
tert-부틸 8-히드록시-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트 (L64a)의 제조:
Figure pct00905
단계 1. 2-(피리딘-2-일)아세트산에서 출발하여 L50a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 194.1 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트(12.0 g, 62.1 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고, 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. 이어서, 1 M LiHMDS(93.2 mL, 1.5 당량)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥실 트리플루오로메탄설포네이트(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1424-1427])(27.2 g, 74.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 4시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 2%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 408.3 [M+H]+.
단계 3. DCM(40 mL) 중 tert-부틸 8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트(4.0 g, 9.81 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl(4.0 mL, 1.6 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 2%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-히드록시-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 294.1 [M+H]+. 1H NMR: (DMSO-d6 400 ㎒): δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 1.9, 7.7 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.62 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.24 - 1.05 (m, 6H).
tert-부틸 2-(6-클로로피리딘-2-일)-8-히드록시옥타노에이트 (L64b). 2-(6-클로로피리딘-2-일)아세트산을 사용하여 L64a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 328.2 [M+H]+.
Figure pct00906
tert-부틸 8-히드록시-2-메틸-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트 (L65a)의 제조:
Figure pct00907
단계 1. tert-부틸 8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트(9.0 g, 22.1 mmol)를 THF(45 mL)에 용해시키고, 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. 이어서, 1 M LiHMDS(33.1 mL, 1.5 당량)를 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, MeI(2.06 mL, 33.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 4시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 2%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 422.2 [M+H]+.
단계 3. L64a의 단계 3과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 8-히드록시-2-메틸-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 308.1 [M+H]+. 1H NMR: (DMSO-d6 400 ㎒): δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 1.9, 7.7 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.22 (ddd, J = 0.9, 4.9, 7.4 ㎐, 1H), 4.30 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 3H), 1.36 (br d, J = 6.5 ㎐, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (m, 2H).
tert-부틸 2-플루오로-8-히드록시-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트 (L65b). L65a의 단계 1에서 MeI 대신 NFSI를 사용하여 L65a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 312.2 [M+H]+.
Figure pct00908
tert-부틸 2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로-8-히드록시옥타노에이트 (L65c). L65a의 단계 1에서 MeI 대신 NFSI 및 2-(6-클로로피리딘-2-일)아세트산을 사용하여 L64a/L65a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 368.2 [M+Na]+.
Figure pct00909
tert-부틸 2-(디플루오로메틸)-8-히드록시-2-(피리딘-2-일)옥타노에이트 (L65d). 단계 1에서 MeI/LiHMDS 대신 CF2BrTMS/KHMDS/tBuOK를 사용하여 L64a/L65a와 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS: m/z 344.2 [M+H]+.
Figure pct00910
2-(알릴옥시)-2-메틸프로판산 (L66a)의 제조:
Figure pct00911
단계 1. DMF(16 mL) 중 메틸 2-히드록시-2-메틸프로파노에이트(1.015 g, 8. 6 mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 광유 중 60% NaH(217 mg, 9.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 알릴브로마이드(1.04 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, NH4Cl 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, DCM(3회)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발기에서 조심스럽게 증발시키고, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(펜탄/디에틸 에테르 0%→10%)로 정제하여 메틸 2-(알릴옥시)-2-메틸프로파노에이트(897 mg, 66%)를 수득하였다.
단계 2. 메틸 2-(알릴옥시)-2-메틸프로파노에이트(850 mg, 5.37 mmol)를 THF/MeOH/H2O(1:1:1, 4 mL)에 용해시키고, LiOH 1수화물(360 mg, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, TLC 분석은 남은 에스테르가 없음을 나타냈다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 통상의 후처리(HCl 0.5 N, DCM) 후, 목적하는 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산(750 mg, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 6.20 (brs, 1H), 5.96 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.5 ㎐, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 10.4, 1.4 ㎐, 1H), 4.04 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.52 (s, 6H).
1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실산 (L66b). 메틸 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실레이트를 사용하여 L66a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. L62b의 에틸 에스테르(단계 4 후 중간체)의 1H NMR: (CDCl3, 400 ㎒): δ 8.25 (brs, 1H), 5.95 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.6 ㎐, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.20 (dq, J = 10.4, 1.4 ㎐, 1H), 4.17 (dt, J = 5.6, 1.5 ㎐, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H).
Figure pct00912
2-알릴테트라히드로푸란-2-카르복실산 (L66c). WO2001012183 참조.
Figure pct00913
3-비닐피라진-2-카르복실산 (L67a)의 제조:
Figure pct00914
단계 1. THF(8 mL) 중 tert-부틸 3-클로로피라진-2-카르복실레이트(400 mg, 1.86 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(373 mg, 2.42 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(121 mg, 0,19 mmol) 및 1 M K3PO4(3.7 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-비닐피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 207.2 [M+H]+.
단계 2. 1:1 THF/MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 3-비닐피라진-2-카르복실레이트(175 mg, 0.849 mmol)의 용액에, 1 M NaOH(2.55 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 3-비닐피라진-2-카르복실산의 리튬 염을 일반 절차 25에 따라 실시예 484의 합성을 위해 추가 조작 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 151.1 [M+H]+.
rac-(1S,2R)-2-비닐시클로부탄-1-카르복실산 (L68)의 제조
Figure pct00915
단계 1. DCM(100 mL) 중 DMSO(2.85 mL, 40 mmol)의 용액을 CO2/아세톤 배쓰 내에서 N2 하에 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(DCM 중 2 M, 9.9 mL, 20 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 40분 동안 교반하였다. rac-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부틸)메탄올(3-옥사바이시클로[3.2.0]헵탄-2,4-디온에서 출발한 것을 제외하고는 L10의 합성에 기재된 rac-((1R,3S)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸시클로프로필)메탄올과 유사하게 제조됨)(4.66 g, 13.1 mmol)을 DCM(25 mL) 중의 용액으로 5분에 걸쳐 첨가하고, DCM(2 x 12.5 mL)으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 후, Et3N(9.3 mL, 66 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응액을 5분 동안 교반하고, 냉각 배쓰를 제거하고, 실온까지 가온시켰다. 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성상을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 며칠 동안 정치시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 rac-(1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부탄-1-카르브알데히드를 약 16.5:1 비의 이성질체로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.92 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 9.65 (d, J = 2.0 ㎐, 0H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.6 ㎐, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 6H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
단계 2. THF(34 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(3.4 g, 9.5 mmol)의 현탁액을 N2 하 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. KOtBu(THF 중 1 M, 8.7 mL, 8.7 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, rac-(1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로부탄-1-카르브알데히드(2.2 g, 6.2 mmol)를 THF(30 mL) 중 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 추가의 메틸렌트리페닐-λ5-포스판(약 8.7 mmol, 상기 기재된 바와 유사하게 제조됨)을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, Et2O, NH4Cl 포화 용액 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔로 정제하여 rac-tert-부틸디페닐(((1S,2R)-2-비닐시클로부틸)메톡시)실란을 제공하였다.
단계 3. rac-tert-부틸디페닐(((1S,2R)-2-비닐시클로부틸)메톡시)실란(1.96 g, 5.6 mmol)을 THF에 용해시키고, TBAF(THF 중 1 M, 7.3 mL, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC가 완료를 나타낼 때까지 교반한 후, 혼합물을 바로 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 rac-((1S,2R)-2-비닐시클로부틸)메탄올을 제공하였다.
단계 4. 과요오드산 2수화물(2.33 g, 8.8 mmol)을 MeCN(40 mL) 중에서 30분 동안 교반하였다. rac-((1S,2R)-2-비닐시클로부틸)메탄올(450 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(30 mg, 0.14 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc과 물/염수 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기상을 아황산수소소듐 포화 용액, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 농축시켜 rac-(1R,2S)-2-비닐시클로부탄카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 6.07 - 5.81 (m, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H).
tert-부틸 (1R,2S)-2-((Z)-5-히드록시펜트-2-엔-1-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L69a)의 제조
Figure pct00916
단계 1. [(1S,2R)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로필]메탄올을 사용하여 L35a의 단계 4에서와 같이 (1S,2R)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로판카르브알데히드를 제조하였다. ES/MS: m/z 360.9 [M+Na]+.
단계 2. (1S,2R)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로판카르브알데히드를 사용하여 L15a의 단계 2에서와 같이 tert-부틸-디페닐-[[(1R,2R)-2-비닐시클로프로필]메톡시]실란을 제조하였다. ES/MS: m/z 337.2 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸-디페닐-[[(1R,2R)-2-비닐시클로프로필]메톡시]실란을 사용하여 L15a의 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[(1R,2R)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로필]에탄올을 제조하였다. ES/MS: m/z 354.7 [M+H]+.
단계 4. 2-[(1R,2R)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로필]에탄올을 사용하여 L37의 단계 4에서와 유사한 방식으로 2-[(1R,2R)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로필]아세트알데히드를 제조하였다. ES/MS: m/z 375.3 [M+Na]+.
단계 5. 트리페닐(3-테트라히드로피란-2-일옥시프로필)포스포늄 브로마이드(2.79 g, 5.7 mmol)를 THF(25 mL)에 현탁시키고, N2 하에서 0℃까지 냉각시켰다. NaHMDS(1.0 M THF; 6.2 mL, 6.2 mmol)를 서서히 첨가하여 주황색 현탁액을 수득하였다. 반응액을 냉각 배쓰에서 꺼내고, 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. THF(5 mL) 중 2-[(1R,2R)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로필]아세트알데히드(1.45 g, 4.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. NH4Cl 수용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 1회 세정한 후, 용질 상에 흡착시키고, ELS 검출과 함께 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸-디페닐-[[(1R,2S)-2-(5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐)시클로프로필]메톡시]실란을 황색 오일로 수득하였다. ES/MS: m/z 501.3 [M+Na]+.
단계 6. tert-부틸-디페닐-[[(1R,2S)-2-(5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐)시클로프로필]메톡시]실란을 사용하여 L35a의 단계 3과 유사한 방식으로 [(1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로필]메탄올을 제조하였다. ES/MS: m/z 263.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 5.54 (dtt, J = 10.4, 7.1, 1.6 ㎐, 1H), 5.36 (dtt, J = 10.9, 7.3, 1.5 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 4.3, 2.8 ㎐, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.73 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.2 ㎐, 1H), 3.59 (dtd, J = 9.6, 7.0, 1.6 ㎐, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.4, 6.4, 5.0 ㎐, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 3H), 2.26 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.11 (dt, J = 14.2, 6.9 ㎐, 1H), 1.99 (dt, J = 15.1, 7.7 ㎐, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.03 - 0.88 (m, 1H), 0.76 (qdd, J = 8.2, 6.8, 5.5 ㎐, 1H), 0.58 (td, J = 8.3, 4.4 ㎐, 1H), -0.06 (dd, J = 5.5, 4.4 ㎐, 1H).
단계 7. [(1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로필]메탄올을 사용하여 L37의 단계 4에서와 유사한 방식으로 (1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로판카르브알데히드를 제조하였다. ES/MS: m/z 261.2 [M+Na]+.
단계 8. (1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로판카르브알데히드를 사용하여 L35a의 단계 5에서와 유사한 방식으로 (1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로판카르복실산을 제조하였다. ES/MS: m/z 277.1 [M+Na]+.
단계 9. (1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로판카르복실산을 사용하여 L35a의 단계 6과 유사한 방식으로 제조하였다. ELS 검출과 함께 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로판카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 333.2 [M+Na]+.
단계 10. tert-부틸 (1R,2S)-2-[(Z)-5-테트라히드로피란-2-일옥시펜트-2-에닐]시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 L35a의 단계 7과 유사한 방식으로 제조하였다. ELS 검출과 함께 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-[(Z)-5-히드록시펜트-2-에닐]시클로프로판카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 249.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 5.45 - 5.31 (m, 2H), 4.48 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.37 (td, J = 6.9, 5.3 ㎐, 2H), 2.39 - 2.01 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.95 (td, J = 8.1, 4.2 ㎐, 1H), 0.72 (ddd, J = 7.1, 5.4, 4.2 ㎐, 1H).
1-(알릴옥시)시클로프로판-1-카르복실산 (L66b). [(1R,2S)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로필]메탄올에서 출발하여 L69a와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00917
tert-부틸 (E)-3-((2-플루오로-4-히드록시부트-2-엔-1-일)옥시)프로파노에이트 (L70)의 제조
Figure pct00918
문헌[Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 22 (5-8), 659-661; 2003]에 기재된 바와 같이 (E)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-엔-1-올을 제조하였다.
단계 1. L10의 단계 4와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (E)-3-((4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)옥시)프로파노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 495.3 [M+Na]+.
단계 2. L2a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (E)-3-((2-플루오로-4-히드록시부트-2-엔-1-일)옥시)프로파노에이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 257.2 [M+Na]+.
4-메톡시-2-비닐니코틴산염 (L71a)의 제조
Figure pct00919
단계 1. 4-클로로-2-메톡시니코틴산에서 출발하여 L50a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 4-클로로-2-메톡시니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 244.1 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 4-클로로-2-메톡시니코티네이트에서 출발하여 L67a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-메톡시-4-비닐니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 236.2 [M+H]+.
단계 3. DCM(1.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 중 tert-부틸 2-메톡시-4-비닐니코티네이트(98 mg, 0.417 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 농축시키고, 생성된 중간체 L71a를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 180.1 [M+H]+.
tert-부틸 rac-(1S,2S)-2-(5-히드록시펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트 (L72)의 제조:
Figure pct00920
단계 1. tert-부틸(헵트-6-인-1-일옥시)디페닐실란을 사용하여 문헌[Org. Lett. 2010, 248-251]의 화합물 2와 유사한 절차에 따라 에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)시클로프로프-2-엔-1-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.68 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 6.31 (q, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.66 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.12 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
단계 2. 에틸 2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)시클로프로프-2-엔-1-카르복실레이트를 사용하여 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2009, 5382-5382]의 화합물 6a와 유사한 절차에 따라 에틸 rac-(1S,2S)-2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 8.1, 5.5 ㎐, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 11H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.81 (dd, J = 8.1, 4.3 ㎐, 1H).
단계 3. 에틸 rac-(1S,2S)-2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 사용하여 L66a의 단계 2에 따라 rac-(1S,2S)-2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실산을 제조하였다. ES/MS: m/z 447.3 [M+Na]+.
단계 4. rac-(1S,2S)-2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 L50a의 단계 1에 따라 tert-부틸 rac-(1S,2S)-2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 503.3 [M+Na]+.
단계 5. tert-부틸 rac-(1S,2S)-2-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 사용하여 L35a의 단계 3에 따라 tert-부틸 rac-(1S,2S)-2-(5-히드록시펜틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 265.2 [M+Na]+.
tert-부틸 rac-(1R,2R)-2-(2,2-디플루오로-5-히드록시펜틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L73a) 및 tert-부틸 rac-(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로-5-히드록시펜틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (L73b)의 제조:
Figure pct00921
단계 1. DCM(70 mL) 중 4,4-디플루오로헵트-6-엔-1-일 벤조에이트(문헌[J. Org. Chem. 2014, 818-822]; 2.0 g, 7.87 mmol) 및 Rh2(OAc)4의 용액에, 실온에서 DCM(10 mL) 중 에틸 디아조아세테이트의 용액을 5시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축시키고, 미정제 생성물(시스/트랜스 이성질체의 1:1 혼합물)을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 rac-5-((1R,2R)-2-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-4,4-디플루오로펜틸 벤조에이트(첫 번째 용리 피크) 및 rac-5-((1S,2R)-2-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-4,4-디플루오로펜틸 벤조에이트(마지막 용리 피크)를 수득하였다.
rac-5-((1R,2R)-2-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-4,4-디플루오로펜틸 벤조에이트 (시스): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.06 - 8.01(m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.78 (td, J = 8.3, 5.5 ㎐, 1H), 1.44 (ddt, J = 15.8, 8.7, 7.1 ㎐, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.11 (td, J = 8.3, 4.6 ㎐, 1H), 0.98 (dt, J = 7.1, 5.1 ㎐, 1H). 상대 입체화학은 ROESY로 확인하였다.
rac-5-((1S,2R)-2-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-4,4-디플루오로펜틸 벤조에이트 (트랜스): 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 4.37 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 5H), 1.80 (qd, J = 15.1, 7.1 ㎐, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 4H), 0.83 - 0.77 (m, 1H). 상대 입체화학은 ROESY로 확인하였다.
단계 2 및 단계 3. rac-5-((1R,2R)-2-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-4,4-디플루오로펜틸 벤조에이트 (L73a)를 사용하여 L66a의 단계 2 및 L50a의 단계 1에 따라 tert-부틸 rac-(1R,2R)-2-(2,2-디플루오로-5-히드록시펜틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.69 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.15 (ddd, J = 17.7, 15.5, 7.0 ㎐, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.45 (s, 8H), 1.36 (td, J = 8.7, 7.0 ㎐, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.89 (dt, J = 7.0, 5.1 ㎐, 1H).
단계 4 및 단계 5. rac-5-((1S,2R)-2-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-4,4-디플루오로펜틸 벤조에이트 (L73b)를 사용하여 L66a의 단계 2 및 L50a의 단계 1에 따라 tert-부틸 rac-(1R,2S)-2-(2,2-디플루오로-5-히드록시펜틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.71 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 0.73 (ddd, J = 8.3, 6.3, 4.4 ㎐, 1H).
rac-(1S,2S)-1-(트리플루오로메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L74)의 제조:
Figure pct00922
단계 1. EtOAc(5 mL) 및 EtOH(5 mL) 중 에틸 rac-(1S,2R)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-30a)(2.0 g, 6.6 mmol)의 용액에, Pd/C(10% 건조 기준, 50% 물 중량)(500 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 용기에 H2를 2회 퍼징하고, 혼합물을 1 atm H2 하에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 에틸 rac-(1S,2R)-2-(히드록시메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 2. DCM(15 mL)에 N2 하에서 옥살릴 클로라이드(1.1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 CO2/아세톤 배쓰에서 -78℃까지 냉각시키고, DMSO(1.9 mL, 27 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, DCM(5 mL) 중 에틸 rac-(1S,2R)-2-(히드록시메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(1.4 g, 6.6 mmol)의 용액을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 추가 분획의 DCM(2 x 2.5 mL)을 사용하여 세정하였다. 45분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(7.4 mL, 53 mmol)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 냉각 배쓰에서 꺼내고, 실온에 이르게 한 후, TLC는 SM의 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바로 실리카겔 상에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(EA:헥산 구배)로 정제하여 에틸 rac-(1S,2R)-2-포르밀-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 3. 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.3 g, 15 mmol)를 N2 하에서 THF(60 mL)에 용해시켰다. THF 중 포타슘 tert-부톡시드 용액(1 M, 13.4 mL, 13.4 mmol)을 시린지를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 에틸 rac-(1S,2R)-2-포르밀-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(1.4 g, 6.6 mmol)를 THF(5 mL) 중 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 교반한 후, Et2O와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 농축시켜(생성물이 휘발성임) 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 Et2O 구배)로 정제하여 에틸 rac-(1S,2S)-1-(트리플루오로메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4. 에틸 rac-(1S,2S)-1-(트리플루오로메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트(780 mg)를 THF(5 mL), MeOH(2.5 mL) 및 물(2.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 교반한 후, DCM과 HCl 수용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 rac-(1S,2S)-1-(트리플루오로메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 17.0, 1.9 ㎐, 1H), 5.26 (dd, J = 10.1, 1.9 ㎐, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 7.8, 5.3 ㎐, 1H.
tert-부틸 6-클로로-2-(2-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)니코티네이트 (L75a)의 제조:
Figure pct00923
단계 1. ((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올을 이용하여 L31의 단계 1과 유사한 절차에 따라 (1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.92 (ddd, J = 11.6, 5.6, 2.5 ㎐, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.6, 8.4, 1.0 ㎐, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.61 (ddd, J = 17.2, 10.7, 6.7 ㎐, 1H), 1.44 (td, J = 8.8, 6.7 ㎐, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 10H).
단계 2. DCM(12 mL) 중 트리페닐포스핀(5.9 g, 23 mmol) 및 사브롬화탄소(3.8 g, 11 mmol)의 용액에, 0℃에서 DCM(12 mL) 중 (1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르브알데히드(1.9 g, 5.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 DCM으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(1.8 g, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.18 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.86 (dd, J = 11.2, 5.1 ㎐, 1H), 3.53 (dd, J = 11.2, 7.6 ㎐, 1H), 1.74 (qd, J = 8.6, 5.4 ㎐, 1H), 1.45 (dtd, J = 13.7, 8.2, 5.9 ㎐, 1H), 1.06 (s, 10H), 0.57 (q, J = 5.5 ㎐, 1H).
단계 3. THF(7.2 mL) 중 tert-부틸(((1S,2R)-2-(2,2-디브로모비닐)시클로프로필)메톡시)디페닐실란(530 mg, 1.1 mmol)의 용액에, -78℃에서 2.5 M nBuLi 용액(1.7 mL, 4.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응액을 20분 동안 교반하였다. 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 실리카겔의 작은 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 오일(270 mg, 0.80 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 3.83 (dd, J = 11.1, 7.2 ㎐, 1H), 3.76 (dd, J = 11.0, 6.4 ㎐, 1H), 1.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 1.44 (tdd, J = 8.0, 5.4, 2.2 ㎐, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.47 (q, J = 5.5 ㎐, 1H).
단계 4. tert-부틸 2-브로모-6-클로로니코티네이트 및 tert-부틸(((1S,2R)-2-에티닐시클로프로필)메톡시)디페닐실란을 이용하여 L28a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에티닐)-6-클로로니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 546.03 [M+H]+.
단계 5. tert-부틸 2-(((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에티닐)-6-클로로니코티네이트를 이용하여 L58a의 단계 3과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 2-(2-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에틸)-6-클로로니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 550.20 [M+H]+.
단계 6. tert-부틸 2-(2-((1R,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)에틸)-6-클로로니코티네이트를 이용하여 L2a의 단계 2와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 6-클로로-2-(2-((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+.
tert-부틸 6-클로로-2-(2-((1S,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)니코티네이트 (L75b). [(1R,2S)-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로프로필]메탄올에서 출발하여 L69a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+.
Figure pct00924
tert-부틸 6-클로로-2-(2-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)니코티네이트 (L75c). ((1S,2S)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올에서 출발하여 L69a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+.
Figure pct00925
tert-부틸 6-클로로-2-(2-((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)니코티네이트 (L75d). ((1R,2R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올에서 출발하여 L69a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+.
Figure pct00926
tert-부틸 2-(디플루오로메틸)-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L76a)의 제조:
Figure pct00927
단계 1. 4-브로모-2-클로로니코틴산을 사용하여 L56a의 단계 1에 따라 tert-부틸 4-브로모-2-클로로니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 291.87 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 4-브로모-2-클로로니코티네이트를 사용하여 L38a의 단계 1에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 295.76 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 2-클로로-4-(5-히드록시펜트-1-인-1-일)니코티네이트를 사용하여 L38a의 단계 2에 따라 tert-부틸 2-클로로-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 299.87 [M+H]+.
단계 4. tert-부틸 2-클로로-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트를 사용하여 L54a의 단계 1에 따라 tert-부틸 4-(5-(벤조일옥시)펜틸)-2-클로로니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 403.88 [M+H]+.
단계 5. tert-부틸 4-(5-(벤조일옥시)펜틸)-2-클로로니코티네이트를 사용하여 I-129의 단계 1에 따라 tert-부틸 4-(5-(벤조일옥시)펜틸)-2-비닐니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 396.00 [M+H]+.
단계 6. tert-부틸 4-(5-(벤조일옥시)펜틸)-2-비닐니코티네이트를 사용하여 I-146a의 단계 4에 따라 tert-부틸 4-(5-(벤조일옥시)펜틸)-2-포르밀니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 397.86 [M+H]+.
단계 7. 얼음 배쓰 내 디클로로메탄(25 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(벤조일옥시)펜틸)-2-포르밀니코티네이트(378 mg, 0.951 mmol)의 용액에, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(230 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 중탄산소듐 포화 용액을 조심스럽게 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(200 mg, 50%)을 수득하였다. ES/MS: m/z 419.92 [M+H]+.
단계 8. tert-부틸 4-(5-(벤조일옥시)펜틸)-2-(디플루오로메틸)니코티네이트를 사용하여 L18의 단계 4에 따라 tert-부틸 2-(디플루오로메틸)-4-(5-히드록시펜틸)니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 315.86 [M+H]+.
rac-(1S,2S)-1-(메톡시메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L77)의 제조:
Figure pct00928
단계 1. THF(400 mL) 중 rac-(1S,2S)-1-(메톡시카르보닐)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산(39.7 g, 233 mmol)의 용액에, CDI(41.6 g, 256 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4(8.8 g, 233 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0→2/1)로 정제하고, 증발시켜 메틸 rac-(1S,2S)-1-(메톡시메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6 400 ㎒): δ 5.52 (td, J=9.7, 17.2 ㎐, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.98 (dd, J=1.8, 10.4 ㎐, 1H), 4.75 (t, J=5.8 ㎐, 1H), 3.92 (dd, J=6.3, 11.4 ㎐, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.20 (dd, J=5.4, 11.4 ㎐, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H)
단계 2. 메틸 rac-(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트를 사용하여 L16a의 단계 4에 따라 메틸 rac-(1S,2S)-1-(메톡시메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 3. 메틸 rac-(1S,2S)-1-(메톡시메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트를 사용하여 L66a의 단계 4에 따라 rac-(1S,2S)-1-(메톡시메틸)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산을 제조하였다. 1H NMR: (DMSO-d6 400 ㎒): δ 12.38 (s, 1H), 5.72 - 5.47 (m, 1H), 5.20 (dd, J=1.5, 17.2 ㎐, 1H), 4.99 (dd, J=1.7, 10.3 ㎐, 1H), 3.85 (d, J=10.1 ㎐, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (d, J=10.1 ㎐, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.17 (dd, J=4.4, 8.8 ㎐, 1H).
6-메톡시-2-비닐니코틴산 (L78)의 제조:
Figure pct00929
단계 1. 메틸 2-브로모-6-메톡시-피리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 0.406 mmol)를 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(75 mg, 0.560 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(26 mg, 0.032 mmol), 탄산소듐(2 M 수용액, 0.41 mL, 0.813 mmol) 및 디옥산(2 mL)과 조합하였다. 혼합물을 N2를 이용하여 탈기시킨 후, 90℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0%→50% 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 메틸 6-메톡시-2-비닐-피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 194.0 [M+H]+.
단계 2. 메틸 6-메톡시-2-비닐-피리딘-3-카르복실레이트(92 mg, 143 mmol)를 THF(1 mL), MeOH(0.2 mL) 및 H2O(0.6 mL)의 혼합물에 용해시킨 후, 수산화리튬(1 M 수용액 0.43 mL, 0.43 mmol)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응액을 농축시키고, 건조시켜 6-메톡시-2-비닐-피리딘-3-카르복실산을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 180.0 [M+H]+.
메틸 (1R,2R)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트 (L79)의 제조:
Figure pct00930
단계 1. DCM(140 mL) 중 메틸 (1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(20.5 g, 157 mmol)의 용액에, PCC(67.9 g, 315 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 바로 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 2%→100% EtOAc)로 정제하여 메틸 (1R,2S)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ 9.33 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H).
단계 2. Et2O(54 mL) 중 Ph3P+Br-Me(13.0 g, 36.5 mmol)에, KOt-Bu(3.0 g, 27 mmol)를 첨가하고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. Et2O(54 mL) 중 메틸 (1R,2S)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복실레이트(3.6 g, 28.1 mmol)의 용액을 적가하고, 반응액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 생성된 여과액을 실리카겔 크로마토그래피(펜탄 중 0%→100%)로 정제한 후, 부분적으로 메틸 (1R,2R)-2-비닐시클로프로판-1-카르복실레이트를 대략 30% 펜탄이 함유된 용액으로 수득하였다. GC/MS: m/z 126 [M]+. 1H NMR: (CDCl3 400 ㎒): δ 5.82-5.73 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H).
트랜스-tert-부틸 2-(2-(3-(토실옥시)프로필)시클로프로필)벤조에이트 (L80)의 제조:
Figure pct00931
단계 1. tert-부틸 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-카르복실레이트 대신 1-브로모-2-요오도벤젠을 사용하여 L56a 합성의 단계 2에 따라 (E)-((5-(2-브로모페닐)펜트-4-엔-1-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 6.32 (dt, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 3.64 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.28 (qd, J = 7.1, 1.5 ㎐, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
단계 2. N2 하 얼음 배쓰 내에서, 디클로로메탄(20 mL)에 THF 중 디에틸아연 용액(1 M, 14.8 mL, 14.8 mmol)을 첨가하였다. TFA(1.15 mL, 15 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후, 디요오도메탄(1.2 mL, 15 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가 75분 동안 교반하고, (E)-((5-(2-브로모페닐)펜트-4-엔-1-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(1.35 g, 3.8 mmol)을 DCM(5 mL) 중 용액으로 3분에 걸쳐 첨가하고, DCM(2 x 1.5 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 꺼내고, 16시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 NH4Cl 포화 용액으로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔로 정제하여 트랜스-(3-(2-(2-브로모페닐)시클로프로필)프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(1.04 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.86 (dt, J = 8.6, 5.0 ㎐, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.84 - 0.80 (m, 1H), 0.02 (s, 6H).
단계 3. 트랜스-(3-(2-(2-브로모페닐)시클로프로필)프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(1.03 g, 2.9 mmol)을 N2 하에서 THF(20 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 n-BuLi 용액(2.5 M, 1.5 mL, 3.8 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 25분 동안 교반하였다. 고체 CO2(과량)를 첨가하고, 반응액을 냉각 배쓰에서 꺼내고, 벤트를 이용하여 실온까지 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성상을 HCl을 이용하여 산성화시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 트랜스-2-(2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)시클로프로필)벤조산을 수득하였다. ES/MS: m/z 334.84 [M+H]+.
단계 4. 미정제 트랜스-2-(2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)시클로프로필)벤조산(0.54 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시키고, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(0.4 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃까지 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→10% EtOAc)로 정제하여 트랜스-tert-부틸 2-(2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)시클로프로필)벤조에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.24 (dt, J = 8.5, 5.0 ㎐, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.80 - 0.73 (m, 1H), 0.01 (s, 6H).
단계 5 및 단계 6. 트랜스-tert-부틸 2-(2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)시클로프로필)벤조에이트에서 출발한 것을 제외하고는, L2a의 합성의 단계 2 및 단계 3에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 트랜스-tert-부틸 2-(2-(3-(토실옥시)프로필)시클로프로필)벤조에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 9.4, 5.0 ㎐, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.75 - 0.67 (m, 1H).
2-플루오로-2-메틸펜트-4-엔산 (L81)의 제조:
Figure pct00932
단계 1. tert-부틸 2-플루오로-2-메틸펜트-4-에노에이트. L65c의 단계 1에서 MeI 대신 NFSI 및 tert-부틸 2-메틸펜트-4-에노에이트를 사용하여 L65a의 단계 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.87 - 5.73 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 2.68 - 2.43 (m, 2H), 1.52 (d, J = 21.3 ㎐, 3H), 1.48 (s, 9H).
단계 2. 2-플루오로-2-메틸펜트-4-엔산. tert-부틸 2-플루오로-2-메틸펜트-4-에노에이트를 사용하여 L71a의 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.97 (br s, 1H), 5.82 (ddt, J = 16.1, 11.3, 7.2 ㎐, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 2.80 - 2.51 (m, 2H), 1.62 (d, J = 21.3 ㎐, 3H).
tert-부틸 6-클로로-4-시클로프로필-2-(5-히드록시펜틸)니코티네이트 (L82)의 제조:
Figure pct00933
단계 1. 문헌[J. Org. Chem. 2010, 75, 19, 6677-6680]의 Pd-촉매 가교 커플링의 일반 절차에 따라 메틸 2-클로로-4-시클로프로필니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 212.0 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-클로로-4-시클로프로필니코티네이트, (E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔-1-일 벤조에이트(문헌[Organic Letters (2006), 8(7), 1399-1401]에 따라 제조됨) 및 탄산세슘을 사용하여 L78의 단계 1에 따라 메틸 (E)-2-(5-(벤조일옥시)펜트-1-엔-1-일)-4-시클로프로필니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 366.2 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (E)-2-(5-(벤조일옥시)펜트-1-엔-1-일)-4-시클로프로필니코티네이트 및 Pt/C을 사용하여 L52a의 단계 5에 따라 메틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-4-시클로프로필니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 368.2 [M+H]+.
단계 4. 메틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-4-시클로프로필-1-(l1-옥시다닐)-1l4-피리딘-3-카르복실레이트. 디클로로메탄(5.5 mL) 중 메틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-4-시클로프로필니코티네이트(460 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 3-클로로퍼벤조산(830 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 중탄산염 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOAc/MeOH로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. ES/MS: m/z 384.1 [M+H]+.
단계 5. 메틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-6-클로로-4-시클로프로필니코티네이트. 메틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-4-시클로프로필-1-(l1-옥시다닐)-1l4-피리딘-3-카르복실레이트(740 mg, 1.9 mmol) 및 옥시염화인(V)(3.6 mL, 38 mmol)의 혼합물을 105℃에서 3일 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산염 포화 용액에 용해시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세정하였다. 유기층을 조합하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일(310 mg, 40%)을 수득하였다. ES/MS: m/z 402.1 [M+H]+.
단계 6. 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-6-클로로-4-시클로프로필니코틴산. 디메틸포름아미드(3.5 mL) 중 메틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-6-클로로-4-시클로프로필니코티네이트(300 mg, 0.75 mmol) 및 염화리튬(320 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하 150℃에서 6시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 1 N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 388.1 [M+H]+.
단계 7. 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-6-클로로-4-시클로프로필니코틴산을 사용하여 L56a의 단계 1에 따라 tert-부틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-6-클로로-4-시클로프로필니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 444.1 [M+H]+.
단계 8. tert-부틸 2-(5-(벤조일옥시)펜틸)-6-클로로-4-시클로프로필니코티네이트를 사용하여 L18의 단계 4에 따라 tert-부틸 6-클로로-4-시클로프로필-2-(5-히드록시펜틸)니코티네이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 340.0 [M+H]+.
rac-(1S,2R)-2-플루오로-1-메틸-2-비닐시클로프로판-1-카르복실산 (L83)의 제조:
Figure pct00934
단계 1. rac-((1S,2S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-플루오로-2-메틸시클로프로필)메탄올(이는 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry, 42, 2007, 487-493]에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 L55a의 단계 1 내지 단계 3과 유사한 절차에 따라 rac-((1S,2R)-2-플루오로-1-메틸-2-비닐시클로프로필)메탄올을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.84 (ddd, J = 21.1, 17.2, 11.0 ㎐, 1H), 5.39 (dt, J = 17.2, 1.2 ㎐, 1H), 5.27 (dt, J = 11.1, 1.2 ㎐, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (d, J = 2.4 ㎐, 3H), 0.82 (dd, J = 9.7, 6.9 ㎐, 1H).
단계 2. 아세토니트릴(22 mL) 중 rac-[(1S,2R)-2-플루오로-1-메틸-2-비닐-시클로프로필]메탄올(610 mg, 4.7 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(6.4 g, 47 mmol)의 혼합물에, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(VII)(170 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-프로판올(3.6 mL, 47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 1 N 염산에 용해시키고, 에틸 에테르로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.83 (dddd, J = 18.5, 17.2, 10.9, 0.5 ㎐, 1H), 5.50 (dt, J = 17.1, 1.2 ㎐, 1H), 5.42 (dt, J = 10.9, 1.0 ㎐, 1H), 2.26 (dd, J = 20.8, 7.2 ㎐, 1H), 1.31 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 1.11 (dd, J = 11.0, 7.2 ㎐, 1H).
4. 중간체 A1 내지 A38의 합성
하기 중간체들은 다양한 공급업체에서 구입하였다:
Figure pct00935
Figure pct00936
Figure pct00937
Figure pct00938
Figure pct00939
Figure pct00940
Figure pct00941
Figure pct00942
Figure pct00943
Figure pct00944
Figure pct00945
Figure pct00946
Figure pct00947
Figure pct00948
Figure pct00949
Figure pct00950
Figure pct00951
Figure pct00952
Figure pct00953
Figure pct00954
Figure pct00955
Figure pct00956
Figure pct00957
Figure pct00958
Figure pct00959
Figure pct00960
Figure pct00961
Figure pct00962
Figure pct00963
Figure pct00964
Figure pct00965
Figure pct00966
Figure pct00967
Figure pct00968
Figure pct00969
Figure pct00970
Figure pct00971
Figure pct00972
Figure pct00973
Figure pct00974
Figure pct00975
Figure pct00976
Figure pct00977
Figure pct00978
Figure pct00979
Figure pct00980
Figure pct00981
tert-부틸 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 (A2)의 제조:
Figure pct00982
단계 1. tert-부틸 ((1R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트의 HCl 염(60.2 g, 242 mmol, [2098589-07-0]로 상업적으로 입수 가능함)을 물(100 mL)에 용해시켰다. 여기에 물(200 mL) 중 탄산소듐(38.5 g, 363 mmol)의 용액을 첨가하여, 다량의 백색 침전을 생성하였다. 반응액을 EtOAc(4 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유리 염기를 수득하였다. 이러한 물질은 [2098589-06-9]로 상업적으로 입수 가능하다.
단계 2. 2-L 눈금 플라스크 내 MeCN(900 mL)에 tert-부틸 ((1R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트(49.7 g, 234 mmol)를 첨가하여 불투명한 용액을 수득하였다. (-)-디벤조일-L-타르타르산[2743-38-6](83.9 g, 234 mmol)을 고체로 첨가하여 백색 현탁액을 수득하고, 이를 주위 온도에서 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 냉각된 MeCN으로 세정한 후, MeCN에 재현탁시키고, 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 수집하고, MeCN으로 4회 추가 처리하여 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.28 (br. s, 2H), 7.97 - 7.90 (m, 4H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 ㎐, 4H), 7.35 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 13.2, 4.1 ㎐, 1H).
단계 3. 물(500 mL) 중 탄산소듐(17.9 g, 169 mmol)의 용액에, tert-부틸 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)석시네이트(64.3 g, 113 mmol)를 첨가하였다. EtOAc(1000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc, 이어서 DCM으로 반복적으로 추출하였다. 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 백색 발포체(21.72 g, 91%)로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.39 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.33 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.74 (tdd, J = 11.8, 5.2, 2.6 ㎐, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.44 - 1.26 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 12.0, 4.7 ㎐, 1H). 키랄 순도 94.5%ee 내지 95.5%ee(측정에 대해서는 하기 절차 참조). 참고 - 키랄 순도는 단계 2(5회 처리가 아닌 MeCN을 이용한 단일 처리) 및 단계 3을 반복하는 방식으로 >99%ee로 개선시킬 수 있다.
A2의 키랄 순도 측정:
Figure pct00983
디옥산 및 물(각각 1 mL) 중 tert-부틸 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트(100 mg, 0.175 mmol)의 용액에, 탄산소듐(2 M 수용액 0.84 mL, 1.7 mmol) 및 카르보벤족시석신이미드(82 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 걸쭉한 현탁액을 물로 추가로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 농축시키고, 용질에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 EtOAc)로 정제하여 벤질 (1R,2R,4S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 369.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.22 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.17 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (dd, J = 12.4, 4.8 ㎐, 1H). 키랄 순도는 공용매로 10% EtOH을 이용하는 AZ-H 컬럼(5mic, 4.6 x 100 mm)을 사용하거나, 공용매로 10% EtOH-TFA를 이용하는 IF 컬럼(5mic, 4.6 x 100 mm)을 사용하여 SFC로 측정하였다.
tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (A3)의 제조:
Figure pct00984
문헌 절차(문헌[Advanced Synthesis and Catalysis, 2005, vol. 347, #9, p. 1242-1246])에 따라 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 제조하였다.
벤질 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 (A4)의 제조:
Figure pct00985
단계 1. tert-부틸 (1S,2S,4R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 및 tert-부틸 (1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트의 라세미 혼합물(cas 1000870-14-3)을 키랄 SFC로 분리하였다.
단계 2. tert-부틸 (1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(46 mg, 0.13 mmol)를 디옥산에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M 염산(2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 벤질 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 HCl 염으로 제공하였다. ES/MS: m/z 247.0 [M+H]+.
(3S,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-트리틸피페리딘-3-아민 (A5a)의 제조:
Figure pct00986
단계 1. tert-부틸 ((3S,4R)-4-히드록시피페리딘-3-일)카르바메이트(Pharmablock)(4.98 g, 23 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(10 mL, 71 mmol) 및 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트(6.05 g, 24.3 mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성상을 염산을 이용하여 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 실리카겔 상에서 직접 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 0%→60% 아세톤)로 정제하여 벤질 (3S,4R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 350.7 [M+H]+.
단계 2. (3S,4R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(7.86 g, 22.4 mmol)를 디옥산에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M 염산(56 mL, 224 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 DCM(150 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(19.5 mL, 112 mmol), 이어서 [클로로(디페닐)메틸]벤젠(7.19 g, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 교반한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20%→70% EtOAc)로 정제하여 벤질 (3S,4R)-4-히드록시-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 515.3 [M+Na]+.
단계 3. 벤질 (3S,4R)-4-히드록시-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.41 mmol)를 N2 하에서 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 광유 중 60% NaH 분산액(19.5 mg, 0.487 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.11 mL, 0.832 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 후, 추가 분획의 광유 중 60% NaH 분산액(11 mg, 0.28 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.05 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 NH4Cl 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 벤질 (3S,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.10 (m, 21H), 6.07 (tt, J = 55.0, 3.7 ㎐, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.08 - 0.91 (m, 1H).
단계 4. 벤질 (3S,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.234 mmol)를 EtOAc에 용해시켰다. Pd/C(10%)(50 mg, 0.047 mmol)을 첨가하고, 용기에 H2를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 1 atm H2 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜 (3S,4R)-4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-트리틸피페리딘-3-아민을 수득하였다. ES/MS: m/z 422.7 [M+H]+.
(3S,4R)-4-프로폭시-N-트리틸피페리딘-3-아민 (A5b). 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 프로필 요오다이드를 사용하여 A5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 401.2 [M+H]+.
Figure pct00987
(3S,4R)-4-에톡시-N-트리틸피페리딘-3-아민 (A5c). 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 에틸 요오다이드를 사용하여 A5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 387.2 [M+H]+.
Figure pct00988
(3S,4R)-4-(시클로프로필메톡시)-N-트리틸피페리딘-3-아민 (A5d). 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하여 A5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 412.65 [M+H]+.
Figure pct00989
(3S,4R)-4-((3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-N-트리틸피페리딘-3-아민 (A5e). 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-(브로모메틸)-3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄을 사용하여 A5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 457.56 [M+H]+.
Figure pct00990
(3S,4R)-4-(2-메톡시에톡시)-N-트리틸피페리딘-3-아민 (A5f). 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-요오도-2-메톡시에탄을 사용하여 A5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 417.81 [M+H]+.
Figure pct00991
(3S,4R)-4-(메톡시-d 3 )-N-트리틸피페리딘-3-아민 (A5g). 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 요오도메탄-d3을 사용하여 A5a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 375.70 [M+H]+.
Figure pct00992
tert-부틸 ((2R,3R)-2-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (A6)의 제조:
Figure pct00993
단계 1. 벤질 (2R,3R)-3-아미노-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(Synthonix)(7.4 g, 21 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 후니그 염기(6.5 mL, 42 mmol), 이어서 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(4.5 g, 21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, DCM과 HCl 수용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 벤질 (2R,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 물질을 수득하고, 이를 바로 단계 2에 사용하였다.
단계 2. 벤질 (2R,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(약 21 mmol)를 THF(200 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐(10% 건조 기준, 50% 총 물 함량)(7.4 g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 용기에 1 atm H2를 퍼징하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 6.30 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
tert-부틸 rac-(4aR,8aR)-옥타히드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (A7)의 제조:
Figure pct00994
단계 1. DCM(20 mL) 중 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘 디히드로클로라이드(500 mg, 2.41 mmol) 및 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온(1.22 g, 4.70 mmol)의 혼합물에, 실온에서 DIPEA(1.26 mL, 7.23 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15%→60% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 278.8 [M+H]+.
단계 2. 에탄올(25 mL) 및 HCl 수용액(6 N, 0.5 mL, 3 mmol) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카르복실레이트(672 mg, 2.41 mmol)의 혼합물에, PtO2(236 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 15시간 동안 수소첨가 처리하였다. 반응 혼합물을 셀리트 상에서 여과하고, 여과액을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 rac-2-(트리메틸실릴)에틸 (4aR,8aR)-옥타히드로-1,7-나프티리딘-7(1H)-카르복실레이트 히드로클로라이드를 수득하였다. ES/MS: m/z 285.0 [M+H]+.
단계 3. DCM(8 mL) 중 rac-2-(트리메틸실릴)에틸 (4aR,8aR)-옥타히드로-1,7-나프티리딘-7(1H)-카르복실레이트 히드로클로라이드(350 mg, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.73 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(358 mg, 1.64 mmol) 및 DMAP(21 mg, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합한 유기물을 1 N HCl으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(6 mL)에 용해시키고, THF 중 TBAF 용액(1 M, 1.95 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 rac-(4aR,8aR)-옥타히드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 240.9 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-(1-메틸헥사히드로피리다진-4-일)카르바메이트 (A8)의 제조:
Figure pct00995
단계 1. 디클로로메탄(34 mL) 중 벤질 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-부타노에이트(3.4 g, 10.99 mmol)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난(5.13 g, 12.09 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 1 M NaS2O3 수용액(50 mL), 이어서 1 M NaHCO3(수용액, 50 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 7.37 (td, J = 4.7, 1.7 ㎐, 5H), 5.16 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 4.30 (ddd, J = 7.8, 5.2, 2.4 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J = 16.5, 5.4 ㎐, 1H), 2.76 (dd, J = 16.4, 7.2 ㎐, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. 벤질 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트(3.4 g, 11.06 mmol), 벤질 1-메틸히드라진-1-카르복실레이트(1.99 g, 11.06 mmol) 및 아세트산(1.99 g, 33.19 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 소듐 시아노보로히드라이드(2.78 g, 44.25 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 ml)로 희석하고, 1 M K2HPO4 수용액(50 ml)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 벤질 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.44 - 7.27 (m, 10H), 5.18 - 5.03 (m, 4H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). ES/MS: m/z 472.2 [M+H]+.
단계 3. MeTHF(11 mL) 중 벤질 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트(5.2 g, 11.03 mmol)의 용액에, THF 중 2 M LiBH4(11 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4 N NH4Cl(수용액, 20 ml)을 이용하여 조심스럽게 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 EtOAc를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부틸)-1-메틸히드라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 368.2 [M+H]+.
단계 4. 디클로로메탄(30 mL) 중 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부틸)-1-메틸히드라진-1-카르복실레이트(2.5 g, 6.8 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(1.77 ml, 10.21 mmol)의 용액에, -78℃에서 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.15 ml, 9.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 주위 온도까지 가온시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 부분적으로 정제된 생성물을 메탄올 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 재정제하여 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((트리에틸실릴)옥시)부틸)-1-메틸히드라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.28 (m, 6H), 5.23 - 5.05 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.9 ㎐, 9H), 0.59 (q, J = 8.0 ㎐, 6H). ES/MS: m/z 482.3 [M+H]+.
단계 5. 디클로로메탄(10 mL) 중 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((트리에틸실릴)옥시)부틸)-1-메틸히드라진-1-카르복실레이트(2.7 g, 5.61 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(1.46 ml, 8.41 mmol)의 용액에, 0℃에서 FmocCl(1.89 g, 7.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드(1.8 g, 11.21 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 미정제 생성물을 헥산 중 EtOAc를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-벤질 (R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부틸)-2-메틸히드라진-1,2-디카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 590.0 [M+H]+.
단계 6. 디클로로메탄(10 ml) 중 1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-벤질 (R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부틸)-2-메틸히드라진-1,2-디카르복실레이트(2.4 g, 4.07 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(0.85 ml, 4.88 mmol)의 용액에, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.35 ml, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-벤질 (R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((메틸설포닐)옥시)부틸)-2-메틸히드라진-1,2-디카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 568.2 [M+H]+.
단계 7. 메탄올(20 mL) 중 1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-벤질 (R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((메틸설포닐)옥시)부틸)-2-메틸히드라진-1,2-디카르복실레이트(2.3 g, 3.44 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(0.18 g, 0.17 mmol)의 혼합물을 1 atm 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 메탄올(10 ml)로 세정하였다. 여과액을 피리딘(0.28 mL, 3.44 mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 438.0 [M+H]+.
단계 8. 1:1 디클로로메탄:디에틸아민(5 mL) 중 미정제 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸테트라히드로피리다진-1(2H)-카르복실레이트(0.91 g, 2.1 mmol)를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-메틸헥사히드로피리다진-4-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). ES/MS: m/z 216.2 [M+H]+.
tert-부틸 ((3S,4R)-4-메톡시피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (A9)의 제조:
Figure pct00996
단계 1. DCM(100 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4R)-4-히드록시-3-피페리딜]카르바메이트(5.0 g, 23 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(10 mL, 71 mmol) 및 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트(6.1 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 HCl(3 M, 15 mL, 45 mmol)을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 0%→60% 아세톤)로 정제하여 벤질 (3S,4R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 발포체로 수득하였다. ES/MS: m/z 350.7 [M+H]+.
단계 2. DMF(4 mL) 중 벤질 (3S,4R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.4 mmol)의 용액에, N2 하 0℃에서 수소화소듐(광유 중 60% 분산액, 69 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 얼음 배쓰에서 꺼내고, 5분 동안 교반한 후, 다시 얼음 배쓰에 넣었다. 메틸 요오다이드(0.14 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EA)로 정제하여 벤질 (3S,4R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실레이트(상업적으로도 입수 가능함, A1.03 참조) 및 벤질 (3S,4R)-3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실레이트(다음 단계에 사용됨)를 수득하였다. ES/MS: m/z 401.2 [M+Na]+.
단계 3. 벤질 (3S,4R)-3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실레이트(105 mg, 0.28 mmol)를 EtOH(2 mL) 및 EtOAc(2 mL)의 혼합물 중 10% Pd/C과 조합하고, H2 가스로 처리하였다. 18시간 후, 반응액을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 N-[(3S,4R)-4-메톡시-3-피페리딜]-N-메틸-카르바메이트를 수득하고, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다.
벤질 (3S,4R)-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (A10)의 제조:
Figure pct00997
단계 1. DMF(1 mL) 중 벤질 (3S,4R)-4-히드록시-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.31 mmol, A5a의 합성에 기재된 중간체)의 용액에, 수소화소듐(광유 중 60% 분산액, 23 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 35분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(28 uL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 물을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고, NaHCO3 수용액, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EA)로 정제하여 벤질 (3S,4R)-4-메톡시-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 529.2 [M+Na]+.
단계 2. 벤질 (3S,4R)-4-메톡시-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(26 mg, 0.052 mmol)를 DCM에 용해시키고, 주위 온도에서 TFA로 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 벤질 (3S,4R)-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다.
벤질 rac-((1S,5R,6R)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-5-일)카르바메이트 (A11a)의 제조:
Figure pct00998
단계 1. tert-부틸 rac-(1S,5R,6R)-5-아미노-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(300 mg, 1.41 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드(481 mg, 1.70 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(430 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 건조될 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산, EtOAc 0%→15%)로 정제하여 tert-부틸 rac-(1S,5R,6R)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 rac-(1S,5R,6R)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 35℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 벤질 rac-((1S,5R,6R)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-5-일)카르바메이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.96 (brs, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 12.6, 6.1 ㎐, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.9 ㎐, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 1H).
벤질 rac-((1R,5R,6S)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-5-일)카르바메이트 (A11b). tert-부틸 rac-(1R,5R,6S)-5-아미노-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트에서 출발하여 A11a와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.89 (brs, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 5H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 13.0, 7.1 ㎐, 1H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 13.0, 5.7 ㎐, 1H), 1.28 - 1.03 (m, 2H), 0.80 (dt, J = 9.0, 4.5 ㎐, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 1H).
Figure pct00999
벤질 ((1R,2S,3R,5S)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트 (A12)의 제조:
Figure pct01000
단계 1. 톨루엔(60 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 1.06 g, 44 mmol)의 현탁액에, 아르곤 하 실온에서 톨루엔(20 mL) 중 디메틸 카르보네이트(4.0 g, 44 mmol)의 용액을 (첨가용 깔대기를 사용하여) 적가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 첨가를 완료한 후, MeOH(0.5 mL), 이어서 톨루엔(20 mL) 중 Boc-트로피논(5 g, 22 mmol)의 용액을 첨가용 깔대기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 걸쭉한 혼합물을 DCM에 현탁시키고, 실리카를 첨가하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 고체를 실리카겔 상에서의 컬럼(헥산/EtOAc, 20%→40%)으로 정제하여 8-(tert-부틸) rac-2-메틸 (1R,5R)-3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 11.81 (s, 0.78H 에놀), 4.85 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.80 (s, 2.34H 에놀), 3.73 (s, 0.66H 케톤), 3.27 (s, 0.22H 케톤), 3.10-3.03 (m, 0.22H 케톤), 2.94 (brs, 1H), 2.41 (dd, J = 15.1, 1.9 ㎐, 0.44H, 케톤), 2.36 - 1.96 (m, 2.66H), 1.92 - 1.82 (m, 0.78H, 에놀), 1.50 (s, 2H 케톤), 1.46 (s, 7H 에놀).
단계 2. 메탄올(27 mmol) 중 8-(tert-부틸) rac-2-메틸 (1R,5R)-3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트(2.5 g, 9 mmol)의 용액을 -20℃까지 냉각시키고, 소듐 보로히드라이드(367 mg, 10 mmol)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 가온시켰다. LC/MS 분석이 완전한 전환을 나타내면, 염화암모늄 포화 용액(30 mL), 이어서 DCM(60 mL)을 첨가하였다. 통상의 후처리 후, 유기층을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→70%)로 정제하였다. 최상단의 스폿이 8-(tert-부틸) 2-메틸 rac-(1R,2S,3R,5R)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트인 것으로 확인되었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.51 (brs, 1H), 4.40 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.92 (brs, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
단계 3. THF(40 mL) 중 8-(tert-부틸) 2-메틸 rac-(1R,2S,3R,5R)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트(1.43 g, 5 mmol)의 용액에, 수산화리튬 용액(물 중 2 N, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 TLC 분석으로 판단 시 출발 에스테르가 완전히 소모될 때까지 실온에서 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응액을 HCl(2 N, 5.5 mL)을 이용하여 켄칭하고, DCM(100 mL), 이어서 증류수(30 mL)를 첨가하였다. 후처리 후, 유기층을 무수 황산소듐 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 rac-(1R,2S,3R,5R)-8-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4. 상기 미정제 rac-(1R,2S,3R,5R)-8-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(약 1 mmol)을 톨루엔(4 mL)에 현탁시키고, DPPA(1 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민(1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물 질량을 나타냈고, 닌히드린 염색을 사용한 TLC 분석(Hex:EtOAc 1:1)도 목적하는 생성물을 나타냈다. 미정제물을 바로 실리카겔(Hex:EtOAc 5%→60%)로 정제하여 tert-부틸 rac-(3aS,4R,7R,8aR)-2-옥소옥타히드로-2H-4,7-에피미노시클로헵타[d]옥사졸-9-카르복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 6.00 (brs, 1H), 4.69 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.29 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.93 (brs, 1H), 2.21 (brs, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 5. THF/MeOH(1:2, 20 mL) 중 (tert-부틸 rac-(3aS,4R,7R,8aR)-2-옥소옥타히드로-2H-4,7-에피미노시클로헵타[d]옥사졸-9-카르복실레이트(1.07 g, 4 mmol)의 용액에, LiOH(840 mg, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 용기의 마개를 막았다. 이어서, 반응액을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 과량의 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 실리카(8 g)를 첨가하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 0%→10%)로 정제하여 tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-2-아미노-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 6. tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-2-아미노-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(872 mg, 3.6 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드(1.22 g, 4.3 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(1.11 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 건조될 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산, EtOAc 0%→30%)로 정제하여 tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 7. tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1.19 g, 3.17 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켜 벤질 ((1R,2S,3R,5S)-3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.40 (brs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H).
(3S,4R)-4-(디플루오로메톡시)-N-트리틸-피페리딘-3-아민 (A13)의 제조
Figure pct01001
단계 1: 벤질 (3S,4R)-4-히드록시-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.0 mmol, A5a의 합성에 기재된 중간체)를 DCM(0.8 mL) 및 물(0.8 mL)에 용해시켰다. [브로모(디플루오로)메틸]-트리메틸-실란(0.48 mL, 3.1 mmol), 이어서 포타슘 아세테이트(600 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DCM과 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔로 정제하여 벤질 (3S,4R)-4-(디플루오로메톡시)-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 546.6 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (3S,4R)-4-(디플루오로메톡시)-3-(트리틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(89 mg, 0.16 mmol)를 EtOAc(2 mL)에 용해시키고, Pd/C(10% Pd 로딩)(60 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 여과하고, 농축시켜 (3S,4R)-4-(디플루오로메톡시)-N-트리틸-피페리딘-3-아민을 수득하였다. ES/MS: m/z 408.5 [M+H]+.
tert-부틸 (4aS,8aR)-옥타히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트 (A14)의 제조:
Figure pct01002
단계 1. DCM(7 mL) 중 벤질 (3S,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(350 mg, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민(0.46 mL, 3.30 mmol)의 냉각된 용액에, 0℃에서 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(300 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 30분 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 벤질 (3S,4R)-4-히드록시-3-((4-니트로페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 240.9 [M+H]+.
단계 2. DCM(40 mL) 중 벤질 (3S,4R)-4-히드록시-3-((4-니트로페닐)설폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(345 mg, 0.742 mmol)의 냉각된 용액에, 0℃에서 수소화소듐(60.0% 분산액, 160 mg, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (2-브로모에틸)디페닐설포늄 트리플루오로메탄설포네이트(880 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였으며, 이때 얼음이 녹으면서 서서히 가온되었다. 밤새 교반한 후, 트리에틸아민(0.270 mL, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 8시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NH4Cl 포화 용액을 이용하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0%→65% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 목적하는 벤질 (4aS,8aR)-4-((4-니트로페닐)설포닐)헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 461.7 [M+H]+.
단계 3. DMF(3 mL) 중 벤질 (4aS,8aR)-4-((4-니트로페닐)설포닐)헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트(166 mg, 0.360 mmol)의 용액에, 실온에서 티오글리콜산(0.060 mL, 0.864 mmol), 이어서 수산화리튬 1수화물(84.5 mg, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(4 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.0800 mL, 0.574 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(118 mg, 0.541 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(7.00 mg, 0.0573 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, DCM으로 추출하면서 상기 수성 후처리를 반복하였다. 조합한 유기물을 1 N HCl으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. Pd/C(10.0%, 77.0 mg, 0.0724 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 수소첨가 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (4aS,8aR)-옥타히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 242.9 [M+H]+.
벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (A15)의 제조
Figure pct01003
단계 1. 테트라히드로푸란(3 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-4-플루오로-3-피페리딜]카르바메이트(250 mg, 1.15 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.19 mL, 1.37 mmol), 이어서 N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드(430 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 벤질 (3S,4S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 353.74 [M+H]+.
단계 2. 디클로로메탄(2 mL)에 용해시킨 벤질 (3S,4S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(1 mL, 13.07 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 정량적 수율로 추정하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 5.12 (q, J = 12.1 ㎐, 2H), 4.85 (d, J = 48.4 ㎐, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.39 (d, J = 45.7 ㎐, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 1H).
벤질 2,6-디아자스피로[3.6]데칸-6-카르복실레이트 (A15b). tert-부틸 2,9-디아자스피로[3.6]데칸-2-카르복실레이트에서 출발하여 A15와 유사한 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: m/z 275.07 [M+H]+.
Figure pct01004
벤질 (3R,5S)-3-아미노-5-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (A15c). A1.45에서 출발하여 A15와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01005
tert-부틸 ((2S,3R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (A16) 및 tert-부틸 ((2S,3R)-2-(메톡시메틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (A17)의 제조
Figure pct01006
단계 1. 고압 용기 내에서 질소 하에 AcOH(2 mL)에 용해시킨 tert-부틸 [2-(히드록시메틸)피리딘-3-일]카르바메이트(135 mg, 0.60 mmol)의 용액에, 산화백금(IV)(46.2 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 고압 용기를 감압 하에서 배기시키고, 50 psi의 Parr 수소첨가 장치에 16시간 동안 위치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 하에서 배기시키고, 실리카 층 상에서 여과하고, 다량의 메탄올을 이용하여 헹구었다. 조합한 여과액을 염기성 컬럼을 통해 플러싱하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 N-[2-(히드록시메틸)-3-피페리딜]카르바메이트 (A16)를 아세트산 염으로 수득하였다. ES/MS: m/z 231.92 [M+H]+.
단계 2. 테트라히드로푸란(1.5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(히드록시메틸)-3-피페리딜]카르바메이트(135.5 mg, 0.59 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.1 mL, 0.71 mmol), 이어서 N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드(220 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 365.81 [M+H]+.
단계 3. 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해시킨 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(20 mg, 0.05 mmol)의 용액에, 아르곤 스트림(9.2 mg) 하 0℃에서 교반하면서 수산화포타슘(9.2 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 다음으로, 0℃에서 디메틸 설페이트(10.4 μL, 0.11 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화암모늄을 이용하여 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수집한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 378.69 [M+H]+.
단계 4. 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시킨 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(33.6 mg, 0.09 mmol)의 용액에, 탄소 상 팔라듐(18.9 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기에 16시간 동안 적용하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수집한 유기물을 농축시켜 tert-부틸 N-[2-(메톡시메틸)-3-피페리딜]카르바메이트(19.4 mg, 89% 수율)를 시스/트랜스 거울상이성질체의 3:1 혼합물로 수득하였다. ES/MS: m/z 245.93 [M+H]+.
tert-부틸 ((1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트 (A18)의 제조
Figure pct01007
단계 1. 2,2-디히드록시아세트산(320 g, 3.48 mol) 및 MeOH(2.24 L)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1.4 L까지 농축시키고, 톨루엔(1.4 L)으로 희석하였다. 혼합물을 500 mL까지 농축시키고, 톨루엔(1.4 L)으로 희석하고, 800 mL까지 농축시켰다. 혼합물을 톨루엔을 이용하여 총 부피 1.2 L까지 희석하여, 메틸 2-히드록시-2-메톡시아세테이트를 톨루엔 중 2.3 M 용액(1H NMR로 측정 시 농도)으로 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.79 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
단계 2. 메틸 2-히드록시-2-메톡시아세테이트 용액(톨루엔 중 2.3 M 용액 2.40 L, 5.54 mol)에 N2를 살포한 후, -10℃까지 냉각시켰다. 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 (S)-1-페닐에탄-1-아민(714 mL, 5.54 mol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(150 mL) 및 물(750 mL)로 희석하고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 메틸 (S,E)-2-((1-페닐에틸)이미노)아세테이트를 수득하였다.
단계 3. DMA(728 mL) 중 메틸 (S,E)-2-((1-페닐에틸)이미노)아세테이트(1.04 ㎏, 5.46 mol)의 혼합물에 N2를 살포하고, -10℃까지 냉각시켰다. 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 TFA(403 mL, 5.46 mol)를 첨가하였다. 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 시클로펜타디엔(360 g, 5.46 mol)을 첨가하였다. 물(10 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헵탄(400 mL)으로 희석하고, K2CO3(2 L 물 중 360 g)을 이용하여 켄칭하고, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 헵탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (1R,3R,4S)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.29 - 7.21 (m, 5H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 6.29 - 6.27 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.92 - 2.91 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 1.44 - 1.41 (m, 4H).
단계 4. MeOH(1.1 L) 중 Pd(OH)2(12.0 g, 85.4 mol)의 혼합물에, 메틸 (1R,3R,4S)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카르복실레이트(110 g, 427 mol) 및 DIEA(111 mL, 641 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 psi H2 하 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Boc2O(139 g, 641 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 psi H2 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 Pd(OH)2를 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 생성물을 0℃에서 EtOAc를 이용하여 슬러리화시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하여 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.31 (m, 10H), 1.24 - 1.15 (m, 1H).
단계 5. HCl 용액(MeOH 중 4 M 용액 734 mL) 중 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트(150 g, 0.58 mol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 메틸 (1S,3R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 6. MeCN(1.4 L) 중 K2CO3(240 g, 1.74 mol)의 혼합물에, 메틸 (1S,3R,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트(90 g, 0.58 mol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2를 살포하고, 0℃까지 냉각시켰다. (브로모메틸)벤젠(69 mL, 0.58 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (1S,3R,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 7. THF(1.38 L) 중 디이소프로필아민(19 mL, 0.13 mol)의 용액에, -78℃에서 n-BuLi(2.5 M 용액 56.2 mL, 0.14 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, -20℃까지 가온시켰다. THF(300 mL) 중 메틸 (1S,3R,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트(30 g, 0.12 mol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -5℃까지 가온시키고, NH4Cl 포화 용액(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (1S,3R,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트 및 에틸 (1S,3S,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다.
단계 8. HCl(4 M 수용액 204 mL) 중 에틸 (1S,3R,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트 및 에틸 (1S,3S,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트의 에피머 혼합물(20 g, 0.81 mol)을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하여 (1S,3S,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산을 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 4.56 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.96 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (m, 1H).
단계 9. THF(130 mL) 중 (1S,3S,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 히드로클로라이드(7.00 g, 26.1 mmol)의 슬러리에, 0℃에서 BH3·DMS(12.4 mL, 131 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, BH3·DMS(3.1 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가온시킨 후, 0℃까지 냉각시키고, MeOH를 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시킨 후, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 연속으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((1S,3S,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.58 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.48 (dd, J = 10.6, 3.9 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 10.6, 6.3 ㎐, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H).
단계 10. DMF(11 mL) 중 ((1S,3S,4R)-2-벤질-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메탄올(0.496 g, 2.28 mmol) 및 TEA(0.56 mL, 3.99 mmol)의 용액에, -40℃에서 Ms2O(0.497 g, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 교반하고, 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 30분 후, Ms2O(0.099 g, 0.568 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 25분 동안 교반하였다. NaN3(0.163 g, 2.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층을 물 및 염수로 연속으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,4R,5R)-4-아지도-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.32 - 7.21 (m, 5H), 3.67 (ddd, J = 10.7, 5.8, 2.9 ㎐, 1H), 3.50 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 11.2, 5.8 ㎐, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (t, J = 10.9 ㎐, 1H), 1.79 - 1.32 (m, 6H).
단계 11. THF(100 mL) 중 LAH(THF 중 2 M 용액 16.8 mL, 33.5 mmol)에, 0℃에서 THF(25 mL) 중 (1S,4R,5R)-4-아지도-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄(4.64 g, 19.1 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(1.3 mL), 이어서 NaOH(15 w/v% 수용액 1.3 mL) 및 추가 분획의 물(3.8 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 15분 동안 교반한 후, 건조시키고(Mg2SO4), 여과하고, 농축시켜 (1S,4R,5R)-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-아민을 수득하였다. ES/MS: m/z 217.2 [M+H]+.
단계 12. DCM(115 mL) 중 (1S,4R,5R)-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-아민(3.75 g, 17.3 mmol)의 용액에, TEA(3.0 mL, 22 mmol), 이어서 Boc2O(4.16 g, 19.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1S,4R,5R)-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 317.2 [M+H]+.
단계 13. MeOH(12 mL) 중 tert-부틸 ((1S,4R,5R)-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트(0.578 g, 1.83 mmol)의 용액에 N2를 살포하였다. Pd/C(10% Pd/C 0.116 g)을 첨가하고, 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 Pd/C을 제거하고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 ((1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 12.8, 5.7 ㎐, 1H), 2.44 (dd, J = 12.8, 11.0 ㎐, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (A19)의 제조
Figure pct01008
단계 1. tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.46 mmol)를 MeOH(1 mL)에 용해시켰다. 포름알데히드 수용액(34 uL, 0.46 mmol), 이어서 4A 분자체(325 메쉬, 50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후, 소듐 보로히드라이드(35 mg, 0.92 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로 수득하였다. ES/MS: m/z 233.1 [M+H]+.
((3R,4R)-3-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피페리딘-4-일)메탄올 (A20)의 제조
Figure pct01009
tert-부틸 (3R,4R)-4-(히드록시메틸)-3-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성은 문헌[J. Med. Chem. 2006, 49, 7843-7853]에 기재되어 있다.
단계 1. tert-부틸 (3R,4R)-4-(히드록시메틸)-3-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 DCM에 용해시키고, 주위 온도에서 TFA(25 당량)로 처리하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응액을 농축시키고, 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 235.2 [M+H]+.
벤질 rac-((1R,2S,3R,5S)-3-(디플루오로메톡시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트 (A21):
Figure pct01010
단계 1. A5a의 단계 2의 두 번째 파트와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-3-히드록시-2-(트리틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 6H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.73 (brs, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.27 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.58 (brs, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
단계 2. 마이크로파 바이알 내 DCM/물(1:1, mL) 중 tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-3-히드록시-2-(트리틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1.0 g, 2.06 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.22g, 12.4 mmol)의 잘 교반된 혼합물에, 브로모(디플루오로)메틸]-트리메틸-실란(1.26 g, 62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 격렬하게 교반한 후, 후처리(DCM/NaHCO3)하였다. 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 미정제 물질을 다시 반응 조건에 적용시킨 후, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→15%)로 정제하여 rac-tert-부틸 (1R,2S,3R,5S)-3-(디플루오로메톡시)-2-(트리틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3. tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-3-(디플루오로메톡시)-2-(트리틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(390 mg, 0.73 mmol)를 디에틸 에테르(3 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(4 N, 1.2 mL)을 첨가하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 완료되면, 질소 흐름을 이용하여 과량의 HCl을 제거하였다. 혼합물에 실리카를 첨가하고, 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(TEA 1%가 함유된 DCM/EtOAc, 0%→75%)로 정제하여 rac-tert-부틸 (1R,2S,3R,5S)-2-아미노-3-(디플루오로메톡시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 6.72 (t, J = 78.2 ㎐, 0.5H), 6.72 (t, J = 73.3 ㎐, 0.5H), 4.48 (brs, 1H), 4.09 (brs, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 6H), 1.42 (s, 9H).
단계 4. DCM(3 mL) 중 rac-tert-부틸 (1R,2S,3R,5S)-2-아미노-3-(디플루오로메톡시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(190 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민(363 μL, 2.6 mmol)의 용액에, CBz-ONSU(485 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5일 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시키고, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-tert-부틸 (1R,2S,3R,5S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(디플루오로메톡시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 5. DCM(2 mL) 중 rac-tert-부틸 (1R,2S,3R,5S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(디플루오로메톡시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(111 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl(4 N, 0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, LCMS 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 건조될 때까지 증발시켜 rac-벤질 ((1R,2S,3R,5S)-3-(디플루오로메톡시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트의 염산염을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.48 - 7.32 (m, 4H), 6.20 (t, J = 74.3 ㎐, 1H), 5.14 (brs, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.24 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.08 (brs, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.03 - 1.57 (m, 8H).
벤질 rac-((1R,2S,3R,5S)-3-메톡시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트 (A22):
Figure pct01011
단계 1. A5a의 단계 2의 두 번째 파트와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-3-히드록시-2-(트리틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 6H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.73 (brs, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.27 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.58 (brs, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
단계 2. A5a의 단계 3의 두 번째 파트와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 rac-(1R,2S,3R,5S)-3-메톡시-2-(트리틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 6H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 4.17 (brs, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.05 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.21 (brs, 1H), 1.95 - 1.58 (m, 4H), 1.33 (brs, 2H), 1.15 (s, 9H).
단계 3. A21의 단계 3 내지 단계 5의 두 번째 파트와 유사한 절차에 따라 벤질 rac-((1R,2S,3R,5S)-3-메톡시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 5.68 (brs, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.94 (brs, 1H), 3.50 (brs, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.11 - 1.69 (m, 6H), 1.36 (brs, 2H). ES/MS: m/z 291.12 [M+H]+.
rac-2-((3S,4R)-4-시클로프로폭시피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (A23):
Figure pct01012
단계 1. 벤질 7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(1.0 g, 4.3 mmol) 및 시클로프로판올(2.0 g, 34 mmol)의 혼합물에, 에르븀(III) 트리플레이트(130 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 반응액을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용질에 흡착시켰다. ELS 검출과 함께 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 2가지 위치이성질체를 제공하였다. 첫 번째 용리된 주 이성질체는 NMR로 측정 시 벤질 rac-(3R,4R)-4-(시클로프로폭시)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트로 확인되었다; ES/MS: m/z 292.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.15 (ddd, J = 11.8, 4.8, 2.5 ㎐, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.37 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 0.68 - 0.41 (m, 4H).
단계 2. THF(3 mL) 중 벤질 rac-(3R,4R)-4-(시클로프로폭시)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트, 프탈리미드(121 mg, 0.82 mmol) 및 트리페닐포스핀(216 mg, 0.82 mmol)의 현탁액을 N2 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(190 mg, 0.82 mmol)를 적가하고, 반응액을 주위 온도에 도달하게 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 용질에 흡착시키고, ELS 검출과 함께 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 2회 정제하여 벤질 rac-(3S,4R)-4-(시클로프로폭시)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 수득하였다. ES/MS: m/z 421.2 [M+H]+.
단계 3. 벤질 rac-(3S,4R)-4-(시클로프로폭시)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 A17의 단계 4와 유사한 조건에 적용하여 rac-2-((3S,4R)-4-시클로프로폭시피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. ES/MS: m/z 287.2 [M+H]+.
rac-tert-부틸 ((3R,5R,6S)-5-플루오로-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (A24)의 제조
Figure pct01013
단계 1. tert-부틸 rac-((3R,5S,6S)-5-히드록시-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 아세트산 염(289 mg, 0.825 mmol)을 THF(2.3 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.920 mL, 6.60 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드(0.247 g, 0.990 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 벤질 rac-(2S,3S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 364.8 [M+H]+.
단계 2. DCM(7.5 mL) 중 벤질 rac-(2S,3S,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.412 mmol)의 냉각된 용액에, -78℃에서 DAST(0.14 mL, 1.03 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 서서히 실온까지 가온시키고, DCM으로 희석하고, 플라스틱 피펫을 통해 냉각된 NaHCO3 포화 수용액으로 서서히 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 벤질 rac-(2S,3R,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 366.7 [M+H]+.
단계 3. 에틸 아세테이트(5.6 mL) 중 벤질 rac-(2S,3R,5R)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(168 mg, 0.458 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 168 mg, 0.158 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 수소첨가 처리하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 rac-((3R,5R,6S)-5-플루오로-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 232.9 [M+H]+.
tert-부틸 rac-((3R,5S,6S)-5-히드록시-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (A25a)의 제조
Figure pct01014
단계 1. EtOH(5 mL) 중 tert-부틸 N-(5-벤질옥시-6-메틸-3-피리딜)카르바메이트(262 mg, 0.833 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 222 mg, 0.208 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 수소첨가 처리하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (5-히드록시-6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 224.8 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 N-(5-벤질옥시-6-메틸-3-피리딜)카르바메이트(185 mg, 0.825 mmol) 및 알루미나 상 Rh(5%, 124 mg, 0.0602 mmol)의 혼합물을 Parr 장치에서 50 psi로 6시간 동안 수소첨가 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 rac-tert-부틸 ((3R,5S,6S)-5-히드록시-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 230.9 [M+H]+.
tert-부틸 rac-((2R,3R,5S)-5-히드록시-2-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트. tert-부틸 N-(5-벤질옥시-6-메틸-3-피리딜)카르바메이트 대신 단계 1의 tert-부틸 (5-(벤질옥시)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트를 사용하여 rac-tert-부틸 ((3R,5S,6S)-5-히드록시-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트에 대해 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct01015
rac-tert-부틸 (4aS,7S,8aR)-7-메틸옥타히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트 (A26)의 제조
Figure pct01016
단계 1. 7-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진(190 mg, 1.27 mmol)을 DCM(4.3 mL)에 용해시키고, DMAP(170 mg, 1.39 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(552 mg, 2.53 mmol) 및 트리에틸아민(0.35 mL, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 45%→100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 7-메틸-2,3-디히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 250.9 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 7-메틸-2,3-디히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트(190 mg, 0.76 mmol) 및 알루미나 상 Rh(5%, 114 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 Parr 장치에서 50 psi로 16시간 동안 수소첨가 처리하였다. 추가의 알루미나 상 Rh(5%, 114 mg, 0.056 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Parr 장치에서 50 psi로 26시간 동안 수소첨가 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 rac-tert-부틸 (4aS,7S,8aR)-7-메틸옥타히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 250.9 [M+H]+.
tert-부틸 rac-((2S,3R)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (A27)의 제조
Figure pct01017
단계 1. tert-부틸 N-(2-포르밀-3-피리딜)카르바메이트(500 mg, 2.25 mmol)를 폴리프로필렌 바이알 내 DCM(3 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(1.05 mL, 7.95 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 교반된 NaHCO3 포화 수용액에 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 상을 분리하였다. 실리카겔로 정제하여 tert-부틸 N-[2-(디플루오로메틸)-3-피리딜]카르바메이트를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.10 (t, J = 53.7 ㎐, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 N-[2-(디플루오로메틸)-3-피리딜]카르바메이트(291 mg, 1.2 mmol)를 아세트산(1.5 mL)에 용해시키고, 알루미나 상 5% Rh(125 mg, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 H2(55 psi) 하에서 15시간 동안 진탕시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 5% Na2CO3 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(EA/헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 rac-((2S,3R)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-3-일)카르바메이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 250.86 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 6.67 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.73 (td, J = 56.0, 5.5 ㎐, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 1H).
tert-부틸 rac-((1R,4R,5R)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-5-일)카르바메이트 (A28)의 제조
Figure pct01018
단계 1. EtOH(3.4 mL) 중 N-벤질-rac-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산(문헌[J. Org. Chem. 2009, 74, 8232]에 따라 합성됨; 0.050 g, 0.173 mmol)의 용액에, Pd/C(10% C/Pd 0.010 g, 습윤)을 첨가하였다. 혼합물을 1 atm H2(풍선) 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 미정제 tert-부틸 rac-((1R,4R,5R)-2-아자바이시클로[2.1.1]헥산-5-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 199.1 [M+H]+.
tert-부틸 ((1S,4R,5S,8S)-8-플루오로-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트 (A29)의 제조
Figure pct01019
단계 1. DCM(25 L) 중 (1R)-1-페닐에탄-1-아민(2 ㎏, 16.5 mol)에, 메틸 2-히드록시-2-메톡시아세테이트(1.98 ㎏, 16.5 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜, 미정제 메틸 (R,E)-2-((1-페닐에틸)이미노)아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.74 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 4.61 (q, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.62 (d, J = 9.2 ㎐, 3H).
단계 2. DCM(27 L) 중 메틸 (R,E)-2-((1-페닐에틸)이미노)아세테이트(2.7 ㎏, 14.1 mol)에, -78℃에서 TFA(1.08 L, 14.1 mol)를 적가하였다. 후속으로, BF3·OEt2(1.84 L, 14.9 mol)를 적가하고, 이어서 시클로펜타-1,3-디엔(1.1 ㎏, 16.8 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, Na2CO3 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 미정제 메틸 (1S,3S,4R)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3. DMSO(300 mL) 및 물(50 mL) 중 메틸 2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카르복실레이트(60 g, 230 mmol)의 용액에, 실온에서 NIS(55.1 g, 245 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산소듐 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 10% Na2S2O3 용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-6-히드록시-7-요오도-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.26 (m, 5H), 4.21 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.33 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.14 (dd, J = 14.2, 7.7 ㎐, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 1.43 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
단계 4. MeCN(1.5 L) 중 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-6-히드록시-7-요오도-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트(150 g, 374 mmol)의 용액에, TBAF(147 g, 561 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 여과를 통해 고체를 제거하였다. 여과액을 물로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-7-플루오로-6-히드록시-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 294.2 [M+H]+.
단계 5. EtOH(300 mL) 중 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-7-플루오로-6-히드록시-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트(50 g, 170 mmol)의 용액에, HCl(디옥산 중 4 M 용액 60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(350 mL)에 용해시키고, Pd/C(10% Pd/C 50 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시켜 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-7-플루오로-6-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트를 히드로클로라이드 염으로 수득하였다. ES/MS: m/z 190.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.46 (d, J = 52.5 ㎐, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.05 (d, J = 10.5 ㎐, 2H).
단계 6. THF(500 mL) 중 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-7-플루오로-6-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트 히드로클로라이드(43 g, 190 mmol)의 용액에, DIEA(146 mL, 843 mmol), 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(73.6 g, 341 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-7-플루오로-6-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 233.9 [M+H-tBu]+.
단계 7. DCM(500 mL) 중 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-7-플루오로-6-히드록시-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트(50 g, 173 mmol)의 용액에, 0℃에서 DMP(88 g, 208 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, Na2S2O3 포화 수용액 및 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-6-옥소-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 231.8 [M+H-tBu]+.
단계 8. THF(400 mL) 중 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-6-옥소-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트(40 g, 139 mmol)의 용액에, -78℃에서 KHMDS(THF 중 1 M 용액 209 mL, 209 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(200 mL) 중 N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(82 g, 209 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 363.8 [M+H-tBu]+.
단계 9. DMF(150 mL) 중 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실레이트(35 g, 83 mmol)의 용액에, TEA(38 mL, 275 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.45 g, 3.3 mmol) 및 포름산(6.6 mL, 176 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과를 통해 고체를 제거하였다. 여과액을 물로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다. 1 H-NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 6.54 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.65--4.95 (m, 2H), 4.31 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 1.26 (d, J = 16.7 ㎐, 9H).
단계 10. EtOH(100 mL) 중 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실레이트(8.41 g, 31.0 mmol)의 혼합물에, Pd(OH)2/C(20% Pd(OH)2/C 1.09 g)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에서 1시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 218.1 [M+H-tBu]+.
단계 11. MeTHF(25 mL) 중 2-(tert-부틸) 3-메틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실레이트(6.47 g, 23.7 mmol)에, 0℃에서 LAH(THF 중 1 M 용액 35.5 mL, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 물(1.4 mL), 이어서 NaOH(15% NaOH 1.4 mL) 및 추가 분획의 물(4.5 mL)을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 실온까지 가온시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 미정제 tert-부틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 190.1 [M+H-tBu]+.
단계 12. DCM(15 mL) 중 tert-부틸 (1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(0.510 g, 2.08 mmol)의 용액에, HCl 용액(디옥산 중 4 M HCl 10.4 mL, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 포화시킨 후, 농축시켜 미정제 ((1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메탄올을 수득하고, 이를 바로 사용하였다. ES/MS: m/z 146.1 [M+H]+.
단계 13. MeCN(20 mL) 중 미정제 ((1S,3S,4S,7S)-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메탄올(약 2.08 mmol)에, 0℃에서 K2CO3(0.863 g, 6.24 mmol), 이어서 BnBr(0.27 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((1S,3S,4S,7S)-2-벤질-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.35 - 7.22 (m, 5H), 5.03 (dt, J = 57.4, 2.1 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.46 (ddd, J = 10.8, 4.3, 1.3 ㎐, 1H), 3.40 (ddd, J = 10.8, 6.4, 1.2 ㎐, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H). ES/MS: m/z 236.1 [M+H]+.
단계 14. MeCN(2.4 mL) 중 ((1S,3S,4S,7S)-2-벤질-7-플루오로-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일)메탄올(0.113 g, 0.480 mmol) 및 TEA(0.13 mL, 0.96 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 Ms2O(0.134 g, 0.786 mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 암모니아 용액(MeOH 중 7 M NH3 3.4 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 미정제 (1S,4R,5S,8S)-2-벤질-8-플루오로-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-아민을 수득하고, 이를 바로 사용하였다. ES/MS: m/z 235.1 [M+H]+.
단계 15. DCM(1.6 mL) 중 (1S,4R,5S,8S)-2-벤질-8-플루오로-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-아민(약 0.480 mmol) 및 TEA(0.08 mL, 0.60 mmol)의 용액에, Boc2O(0.116 g, 0.530 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 연속으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1S,4R,5S,8S)-2-벤질-8-플루오로-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.36 - 7.19 (m, 5H), 4.66 (d, J = 53.3 ㎐, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 11.2, 5.7, 3.4 ㎐, 1H), 2.57 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 1.84 - 1.58 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 10H). ES/MS: m/z 335.2 [M+H]+.
단계 16. EtOH(3.0 mL) 중 tert-부틸 ((1S,4R,5S,8S)-2-벤질-8-플루오로-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트(0.099 g, 0.287 mmol)의 용액에, Pd/C(10% Pd/C 0.020 g, 습윤)을 첨가하였다. 혼합물을 1 atm H2(풍선) 하에서 72시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 tert-부틸 ((1S,4R,5S,8S)-8-플루오로-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 245.1 [M+H]+.
tert-부틸 ((1R,4S,7S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (A30)의 제조
Figure pct01020
단계 1. (1R,4R,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-올 (1R,4R,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-올. 1,2-디클로로에탄(22 mL) 중 (1R,4R,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-올 HCl(380 mg, 2.5 mmol), 벤즈알데히드(0.35 mL, 3.5 mmol) 및 아세트산(1.4 mL, 25 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.1 g, 5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, DCM으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산/EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(350 mg, 68%)을 수득하였다. ES/MS: m/z 206.10 [M+H]+.
단계 2. (1R,4S,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-아민. DCM(2.7 mL) 중 (1R,4R,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-올(55 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민(75 μL, 0.54 mmol)의 용액에, 0℃에서 메탄설폰산 무수물(58 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 용액에 MeOH 중 7 N 암모니아(0.77 mL, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밀봉된 용기 내에서 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. ES/MS: m/z 204.99 [M+H]+.
단계 3. (1R,4S,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-아민을 이용하여 A7의 단계 3과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 ((1R,4S,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 305.06 [M+H]+.
단계 4. tert-부틸 ((1R,4S,7S)-5-벤질-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 이용하여 A8의 단계 7과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 ((1R,4S,7S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (A30)를 제조하였다. ES/MS: m/z 215.10 [M+H]+.
tert-부틸 ((3S,4R)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-3-일)카르바메이트 (A31)의 제조
Figure pct01021
단계 1. A1.26을 사용하여 A24의 단계 1과 유사한 절차에 따라 벤질 (3S,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 250.9 [M+H]+.
단계 2. 교반바가 장착된 반응 튜브에, 아르곤 하에서 AgOTf(385.4 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량), Selectfluor(265.7 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량), KF(116.2 mg, 2.0 mmol, 4.0 당량), 벤질 (3S,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.5 mmol, 1.0 당량)를 연속으로 첨가하였다. 이어서, Ar 분위기 하에서 에틸 아세테이트(2.5 mL), 2-플루오로피리딘(145.5 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량) 및 CF3TMS(213.3 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량)를 연속으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카의 플러그를 통해 여과하였다(에틸 아세테이트로 용리함). 여과액을 농축시키고, 생성물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. ES/MS: m/z 419.65 [M+H]+.
단계 3. A1.26을 사용하여 A24의 단계 3과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 ((3S,4R)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-3-일)카르바메이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 285.8 [M+H]+.
tert-부틸 (4-(메톡시메틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (A32)의 제조
Figure pct01022
단계 1. 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘(200 mg, 0.99 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 카르바메이트(139 mg, 1.2 mmol), XantPhos Pd G3(94 mg, 0.10 mmol) 및 탄산세슘(484 mg, 1.5 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 N2 하에서 탈기시키고, 마개를 막고, 밤새 100℃까지 가열하였다. 반응액을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시키고, 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0%→100% 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 tert-부틸 N-[4-(메톡시메틸)-3-피리딜]카르바메이트를 호박색 오일로 수득하였다. ES/MS: m/z 238.9 [M+H]+.
단계 2 및 단계 3. tert-부틸 N-[4-(메톡시메틸)-3-피리딜]카르바메이트를 사용하여 A16의 단계 1 및 단계 2에 따라 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 378.7 [M+H]+.
단계 4. 벤질 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고 반응 혼합물에 HOAc를 첨가하여 A16의 단계 4에 따라 tert-부틸 N-[4-(메톡시메틸)-3-피페리딜]카르바메이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 244.9 [M+H]+.
tert-부틸 rac-(3S,4S,5S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 rac-(3S,4R,5R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로-5-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (A33)의 제조
Figure pct01023
단계 1. tert-부틸 3-아미노-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 25 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(10.6 mL, 76 mmol), 이어서 CbzOSu(6.6 g, 27 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 물 및 HCl(1 M 수용액, 50 mL, 50 mmol)으로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출한 후, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 355.2 [M+Na]+.
단계 2. DCM(120 mL) 중 tert-부틸 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(4.8 g, 14 mmol) 및 NaHCO3(2.4 g, 29 mmol)의 현탁액에, mCPBA(7.1 g, 29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응액을 Na2SO3 수용액 및 NaHCO3을 이용하여 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 추출물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 rac-(1R,5S,6S)-5-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 수득하였다; ES/MS: m/z 371.1 [M+Na]+.
단계 3. tert-부틸 rac-(1R,5S,6S)-5-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(800 mg, 2.3 mmol) 및 Et3N-3HF(3.0 mL, 18 mmol)를 압력 플라스크 내 THF(2 mL) 중에 조합하고, 이를 밀봉하고, 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응액을 NaHCO3 수용액을 이용하여 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 추출물을 용질에 흡착시키고, ELS 검출을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 이성질체들의 혼합물로 단리하였다: tert-부틸 rel-(3S,4S,5S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-플루오로-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 rel-(3S,4R,5R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-플루오로-5-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트. ES/MS: m/z 391.1 [M+Na]+.
tert-부틸 (3S,4S,5S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (A34b)의 제조
Figure pct01024
단계 1. 상기 이성질체 혼합물을 아세톤(3 mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(0.42 mL, 4.4 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, NaOH(15% 수용액 0.86 mL, 3.8 mmol)을 적가하였다. 반응액을 2℃에서 밤새 보관한 후, EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기상을 용질에 흡착시키고, ELS 검출을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→70% EtOAc)로 정제하였다. A34a : tert-부틸 rel-(3S,4R,5R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-플루오로-5-메톡시-피페리딘-1-카르복실레이트, ES/MS: m/z 405.1 [M+Na]+. A34b : tert-부틸 rel-(3S,4S,5S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-플루오로-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실레이트, ES/MS: m/z 405.1 [M+Na]+.
tert-부틸 ((1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일-3,3-d2)카르바메이트 (A35)
Figure pct01025
단계 9에서 BH3·DMS 대신 LiALD4를 사용하여 A18과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 ((1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일-3,3-d2)카르바메이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 229.97 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (brs, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.77 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 2.25 (brs, 1H), 1.95 - 1.54 (m, 5H), 1.39 (s, 9H).
tert-부틸 ((1R,5R,8R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (A36)의 제조
Figure pct01026
단계 1. 메틸 (1R,3R,4S)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카르복실레이트(1.40 g, 5.44 mmol)를 THF(6 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키고, LiAlH4(THF 중 1 M, 8.2 mL)를 적가하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 완료되면, Fieser 후처리를 사용하여 후처리하였다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((1R,3R,4S)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-일)메탄올을 수득하였다. ES/MS: m/z 230.78 [M+H]+.
단계 2. ((1R,3R,4S)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-일)메탄올(1.24 g, 5.4 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(552 mg, 5.4 mmol), 이어서 아세틸 클로라이드(428 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시키고, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((1R,3R,4S)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-일)메틸 아세테이트를 수득하였다.
단계 3. ((1R,3R,4S)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-일)메틸 아세테이트(350 mg, 1.29 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 브롬(227 mg, 1.42 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃에서 실온까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 그대로 사용하였다. [(2S,3R,4R,6R,7R)-3-브로모-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1-아조니아트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-7-일]메틸 아세테이트. ES/MS: m/z 548.05 [M+H]+.
단계 4. 브로모-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1-아조니아트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-7-일]메틸 아세테이트;브로마이드(556 mg, 1.29 mmol)를 2-MeTHF(3 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, LiAlH4(THF 중 1 M, 3.23 mL)을 적가하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 Fieser 후처리를 사용하여 후처리하였다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(1R,3R,4R,7R)-7-브로모-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄올을 수득하였다. ES/MS: m/z 311.97 [M+H]+.
단계 5. [(1R,3R,4R,7R)-7-브로모-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄올(300 mg, 0.96 mmol)을 마이크로파 바이알 내 메탄올 중 암모니아(7 N, 5 mL)에 용해시켰다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 3시간 동안 65℃까지 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 그 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트(422 mg, 1.5 mmol), 이어서 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하였다. 완료되면, 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1R,3R,4S,7R)-3-(히드록시메틸)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 347.06 [M+H]+.
단계 6. ((1R,3R,4S,7R)-3-(히드록시메틸)-2-((S)-1-페닐에틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트(110 mg, 0.32 mmol)를 EtOH(10 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2(15 mg)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 Parr 진탕기에서 30 psi로 2시간 동안 진탕시켰다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 여과하고, 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 이를 MeCN(3 mL)에 용해시키고; K2CO3(48 mg, 0.35 mmol), 이어서 벤질 브로마이드(59 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1R,3R,4S,7R)-2-벤질-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 333.02 [M+H]+.
단계 7. tert-부틸 ((1R,3R,4S,7R)-2-벤질-3-(히드록시메틸)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트(56 mg, 0.17 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해시키고, -40℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(51 mg, 0.50 mmol), 이어서 메탄설폰산 무수물(65 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,4S,5S,8R)-2-벤질-8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일 메탄설포네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 411.87 [M+H]+.
단계 8. (1R,4S,5S,8R)-2-벤질-8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일 메탄설포네이트(29 mg, 0.07 mmol)를 디에틸 에테르(1 mL)에 용해시키고, LiAlH4(Et2O 중 1 M, 0.15 mL)를 적가하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 완료되면 반응액을 Fieser 프로토콜을 사용하여 후처리하였다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1R,5R,8R)-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 9. (1R,5R,8R)-2-벤질-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트(10 mg, 0.03 mmol)를 EtOAc/MeOH(3:1, 5 mL)에 용해시키고, TFA 한방울, 이어서 Pd/C(10% w/w, 2 mg)을 첨가하였다. 시스템을 수소 분위기(30 psi) 하 Parr 진탕기에서 2시간 동안 진탕시켰다. 완료되면, 잔류물을 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 tert-부틸 ((1R,5R,8R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: 226.94 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.97 - 3.52 (m, 4H), 3.37- 3.18 (m, 2H), 3.19 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 1.49 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.35 - 1.13 (m, 1H), 0.88 - 0.73 (m, 1H).
벤질 rac-((1R,4S,6R)-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-6-일)카르바메이트 (A37)
Figure pct01027
단계 1. tert-부틸 rac-(1R,4S,6R)-6-아미노-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 사용하여 A15와 유사한 절차에 따라 벤질 ((1R,4S,6R)-2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-6-일)카르바메이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 261.29 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.48- 7.28 (m, 6H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 3.83 (brs, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.23 (m, 4H).
벤질 ((1R,2R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트 (A38)
Figure pct01028
단계 1. tert-부틸 rac-(1R,2R,5R)-2-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하여 A15와 유사한 절차에 따라 벤질 rac-((1R,2R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트를 제조하였다.
단계 2. 벤질 rac-((1R,2R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트의 라세미 혼합물을 키랄 SFC(컬럼 IC-25, 30% MeOH)를 통해 분리하였다. 두 번째로 용리된 피크를 벤질 ((1R,2R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트로 지정하였다. ES/MS: m/z 261.08 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.13 (brs, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 5H), 5.12 - 4.95 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 6.9, 2.9 ㎐, 1H), 2.15 - 1.40 (m, 8H).
5. 실시예 절차
절차 1 (실시예 316):
(11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-11-메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온
Figure pct01029
단계 1. 에틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(I-100, 145 mg, 0.294 mmol) 및 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트(L1a, 98 mg, 0.353 mmol)를 DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(287 mg, 0.881 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 에틸 (R)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 692.5 [M+H]+.
단계 2. 미정제 에틸 (R)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(약 0.294 mml)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다(디옥산 중 4 N HCl이 또한 사용될 수 있음). 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 미정제 (R)-8-(6-(1-아미노에틸)-2-(7-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥탄산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 536.4 [M+H]+.
*보호기로서 Boc 대신 Cbz를 사용한 경우, 단계 2 전에 표준 수소화분해(A5a)의 단계 4와 같이)를 수행하였다.
단계 3. 미정제 (R)-8-(6-(1-아미노에틸)-2-(7-(에톡시카르보닐)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥탄산(약 0.294 mmol)을 DCM(14 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(396 uL, 2.27 mmol), 이어서 HATU(216 mg, 0.568 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→80%(3:1 EtOAc/EtOH))로 정제하여 에틸 5-메톡시-3-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 518.3 [M+H]+.
단계 4. 에틸 5-메톡시-3-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(85 mg, 0.164 mmol)를 THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL)에 용해시켰다. 1 M 수산화리튬(0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 바로 하기에 사용할 수 있는 미정제 고체를 수득할 수 있다. 대안적으로, 디옥산 중 4 N HCl(6 당량)을 첨가하기 전 미정제 고체를 THF(1.5 mL)에 현탁시킬 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 건조될 때까지 증발시키고, 바로 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 490.3 [M+H]+.
단계 5. 상기 미정제 생성물(약 0.135 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, tert-부틸 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트(37 mg, 0.176 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(106 μL, 0.607 mmol) 및 HATU(77 mg, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 tert-부틸 N-[(1R,2R,4S)-7-[5-메톡시-3-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 684.3 [M+H]+.
단계 6. 미정제 tert-부틸 N-[(1R,2R,4S)-7-[5-메톡시-3-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트(약 0.135 mmol)를 DCM(2 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시켰다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 바로 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하여 실시예 316을 수득하였다.
Cbz가 중간체 A에 대한 보호기로 사용되는 경우의 대안적인 단계 6. Cbz-보호된 중간체를 EtOH/EtOAc의 1:1 혼합물(0.2 M) 중 10% Pd/C(0.2 당량)과 조합하고, H2 가스로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 농축시키고, 바로 분취용 HPLC로 정제하였다.
참고: 이러한 순서로 제조된 화합물의 경우, 대안적인 시약, 용매, 온도 또는 단리 방법이 사용되었을 수 있다.
절차 2 (실시예 327 및 실시예 328):
(3~{S},5~{R},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-12-메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온 (실시예 327)
(3~{R},5~{S},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-12-메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온 (실시예 328)
Figure pct01030
L1a 대신 L13a를 사용하여 절차 1에 따라 실시예 327 및 실시예 328의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 제조하였다. 실시예 327 및 실시예 328을 키랄 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (3S,5R)-입체배치(실시예 327)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (3R,5S)-입체배치(실시예 328)로 지정하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 HPLC 또는 분취용 키랄 HPLC를 통해 분리될 수 있다.
절차 3 (실시예 334 및 실시예 335):
(8~{R},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-8-메톡시-11-메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 334)
(8~{S},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-8-메톡시-11-메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 335)
Figure pct01031
L1a 대신 L18을 사용하여 절차 1에 따라 실시예 334 및 실시예 335를 제조하였다. 마크로고리화 단계(절차 1의 단계 3)에서 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제 후, 첫 번째 용리된 피크를 임의로 8R-입체배치로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 8S-입체배치로 지정하였다. 두 가지 부분입체이성질체를 개별적으로 절차 1의 단계 4 내지 단계 6에 적용시켜 실시예 334 및 실시예 335를 제공하였다.
절차 4 (실시예 120):
(12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-12-메틸-1,11,20-트리아자트리시클로[11.5.2.0^{16,19}]이코사-3,13(20),14,16(19),17-펜타엔-10-온
Figure pct01032
단계 1. DMF(0.5 mL) 중 에틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(20 mg, 0.46 mmol), 옥트-7-엔산(0.014 mL, 0.92 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08 ml, 0.46 mmol)의 용액에, HATU(35 mg, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 50%→100% EtOAc)로 정제하여 에틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-(옥트-7-엔아미도)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 558.4 [M+H]+.
단계 2. 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 에틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-(옥트-7-엔아미도)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(20 mg, 0.036 mmol) 및 (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)디클로로(2-이소프로폭시-5-니트로벤질리덴)루테늄(II)(5 mg, 0.007 mmol)의 용액을 N2 분위기 하 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에 추가의 (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)디클로로(2-이소프로폭시-5-니트로벤질리덴)루테늄(II)(5 mg, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0%→40% 메탄올)로 정제하여 에틸 5-메톡시-3-메틸-2-[(3Z,12R)-12-메틸-10-옥소-1,11,20-트리아자트리시클로[11.5.2.016,19]이코사-3,13(20),14,16(19),17-펜타엔-18-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 530.3 [M+H]+.
단계 3. 에틸 5-메톡시-3-메틸-2-[(3Z,12R)-12-메틸-10-옥소-1,11,20-트리아자트리시클로[11.5.2.016,19]이코사-3,13(20),14,16(19),17-펜타엔-18-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 사용하여 절차 1의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 120을 제조하였다.
절차 5 (실시예 127):
17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-11-메틸-1,11,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-10-온
Figure pct01033
단계 1. 톨루엔(1 mL) 중 메틸 2-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(160 mg, 0.32 mmol), 9-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-메틸-노난아미드(L25)(190 mg, 0.64), JackiPhos Pd G3(37 mg, 0.032 mmol) 및 탄산세슘(310 mg, 0.96 mmol)의 용액을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨 후, 마이크로파 하 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 상청액을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 50%→100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0%→40% MeOH)로 정제하여 메틸 2-[6-[9-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시노나노일-메틸-아미노]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 766.0 [M+H]+.
단계 2. MeOH(2.5 mL) 중 메틸 2-[6-[9-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시노나노일-메틸-아미노]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(212 mg, 0.28 mmol) 및 농축된 HCl(0.046 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, DCM(1 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 중탄산소듐 포화 용액을 첨가하고, 수성층을 DCM으로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(2.5 mL)에 용해시키고, 이러한 용액에 에틸렌디아민(0.056 mL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 상에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(20% DCM이 첨가된 EtOAc 중 0%→60% MeOH)로 정제하여 메틸 2-(6-(9-히드록시-N-메틸노난아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 522.2 [M+H]+.
단계 3. DCM(1 mL) 중 메틸 2-(6-(9-히드록시-N-메틸노난아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(60 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민(0.048 mL, 0.35 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2 mg, 0.01 mmol)의 용액에, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(27 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 1시간마다 추가의 4-톨루엔설포닐 클로라이드(5 mg, 0.002 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 반응액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc 중 0%→60% MeOH)로 정제하여 메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(6-(N-메틸-9-(토실옥시)노난아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 676.2 [M+H]+.
단계 4. THF(6 mL) 중 메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(6-(N-메틸-9-(토실옥시)노난아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(60 mg, 0.089 mmol) 및 탄산세슘(145 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액에 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc 중 0%→50% MeOH)로 정제하여 메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(11-메틸-10-옥소-1,11,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 504.3 [M+H]+.
단계 5. 메틸 5-메톡시-3-메틸-2-(11-메틸-10-옥소-1,11,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 사용하여 절차 1의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 127을 제조하였다.
절차 6 (실시예 209):
(9~{R})-15-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-6,9-디메틸-1,6,8,17-테트라아자트리시클로[8.5.2.0^{13,16}]헵타데카-10(17),11,13(16),14-테트라엔-7-온
Figure pct01034
단계 1. 바이알에 에틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(I-100, 32.4 mg, 0.122 mmol), L26c(47 mg, 0.171 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘(99 mg, 0.304 mmol, 3 당량)을 충전하였다. DMF(0.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각되면, 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 0%→50%)로 정제하여 에틸 (R)-2-(1-(4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)부틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 679.5 [M+H]+.
단계 2. 에틸 (R)-2-(1-(4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)부틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(62 mg, 0.091 mmol)를 DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 LCMS 분석이 목적하는 디아민으로의 완전한 전환을 나타낼 때까지(1시간) 실온에서 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 진공 하에서 1시간 동안 건조시키고, 미정제 에틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(4-(메틸아미노)부틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. DCM(5 mL) 중 미정제 에틸 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(4-(메틸아미노)부틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(약 0.091 mmol)에, 후니그 염기(95 μL, 0.548 mmol), 이어서 CDI(14.8 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 분획의 CDI(3 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응액을 45℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc 30%→100%)로 정제하여 에틸 2-[(9R)-6,9-디메틸-7-옥소-1,6,8,17-테트라아자트리시클로[8.5.2.013,16]헵타데카-10(17),11,13(16),14-테트라엔-15-일]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 519.1 [M+H]+.
단계 4. 에틸 2-[(9R)-6,9-디메틸-7-옥소-1,6,8,17-테트라아자트리시클로[8.5.2.013,16]헵타데카-10(17),11,13(16),14-테트라엔-15-일]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 사용하여 절차 1의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 209를 제조하였다.
절차 7 (실시예 293):
17-[7-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-11-옥사-1,8,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온
Figure pct01035
단계 1. 디클로로메탄(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL) 중 메틸 2-(6-벤질옥시-1-tert-부톡시카르보닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(0.36 g, 0.66 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc(10 ml)로 희석하고, 1 M Na2HPO4(수용액, 10 mL), 이어서 물(2 x 10 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 메틸 2-(6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 443.1 [M+H]+.
단계 2. 메탄올(10 mL) 및 10 M NaOH(0.5 mL) 중 메틸 2-(6-벤질옥시-1-tert-부톡시카르보닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(0.7 g, 1.29 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기 내에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(5 mL)로 희석하고, 2 M HCl을 이용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 MeTHF(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 조합하고, 미정제 2-(6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 429.1 [M+H]+.
단계 3. DMF(2 mL) 중 2-(6-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(400 mg, 0.93 mmol), tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트(A1.01, 223 mg, 1.12 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(0.24 ml, 1.4 mmol)의 용액에, HATU(390 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 5% LiCl(수용액, 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 611.3 [M+H]+.
단계 4. DMF(0.4 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-(벤질옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트(75 mg, 122 μmol), tert-부틸 N-(6-요오도헥실)카르바메이트(48 mg, 147 μmol) 및 Cs2CO3(120 mg, 36 μmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3 mL)로 희석하고, 물(3 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-(벤질옥시)-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 810.3 [M+H]+.
단계 5. 메탄올(2 ml) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-(벤질옥시)-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트(100 mg, 123 μmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(13 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 0.45 μM 필터를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 720.3 [M+H]+.
단계 6. DMF(0.2 ml) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트(30 mg, 41.7 μmol), 에틸 2-요오도아세테이트(4.9 μl, 41.7 μmol) 및 Cs2CO3(20.4 mg, 62.5 μmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 ml)로 희석하고, 5% LiCl(수용액, 3 x 2 ml)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 에틸 (R)-2-((1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-2-(7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르보닐)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)옥시)아세테이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 806.3 [M+H]+.
단계 7. 메탄올(500 μl) 및 10 M NaOH 수용액(4.5 μl) 중 에틸 (R)-2-((1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-2-(7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르보닐)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)옥시)아세테이트(34 mg, 42.2 μmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 혼합물을 EtOAc(0.5 ml)에 현탁시키고, CPME 중 3 M HCl으로 처리하였다. 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고, 침전된 고체로부터 용액을 디캔팅하고, EtOAc로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 578.3 [M+H]+.
단계 8. DMA(0.8 ml) 중 (R)-2-((1-(6-아미노헥실)-2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)옥시)아세트산 트리히드로클로라이드(29 mg, 42 μmol) 및 DIPEA(44 μl, 252 μmol)의 현탁액에, HATU(16 mg, 42 μmol)를 4 mg 분획으로 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 물(2 ml), 이어서 트리플루오로아세트산(40 μl)으로 희석하였다. 미정제 물질을 HPLC(용리액: 물/MeCN *0.1% TFA)로 정제하여 17-[7-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-메톡시-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-11-옥사-1,8,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 실시예 293을 수득하였다.
절차 8 (실시예 215):
(11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-11-메틸-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온
Figure pct01036
단계 1. 바이알에 이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-104a, 58 mg, 0.114 mmol), tert-부틸 8-브로모옥타노에이트(L1a, 47 mg, 0.171 mmol, 1.5 당량) 및 탄산세슘(186 mg, 0.57 mmol, 5 당량)을 충전하였다. NMP(1.1 mL, 0.1 M)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 가열하였다.
참고: I-102와 같은 아자인돌 중간체 알킬화의 경우, 95℃에서 NMP 대신 65℃에서 DMF를 사용하였다. 완전한 전환에 이르게 위해 추가의 L1a가 필요할 수 있다.
미정제 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 0%→40%)로 정제하여 이소프로필 (R)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 705.4 [M+H]+.
단계 2. 이소프로필 (R)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(72 mg, 0.101 mmol)를 DCM에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(4 N, 0.38 mL, 15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 LCMS 분석으로 판단 시 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 미정제 (R)-8-(6-(1-아미노에틸)-2-(5-(이소프로폭시카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인돌-1-일)옥탄산을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 549.2 [M+H]+.
단계 3. 미정제 (R)-8-(6-(1-아미노에틸)-2-(5-(이소프로폭시카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인돌-1-일)옥탄산을 DCM(5 mL, 0.02 M)에 용해시키고, 후니그 염기(70 μL, 0.404 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 교반한 후, HATU를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 통상의 후처리 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 5%→70%)로 정제하여 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 531.2 [M+H]+.
단계 4. 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(37 mg, 0.070 mmol)를 THF/MeOH의 1:1 혼합물(1 mL)에 용해시키고, LiOH 용액(물 중 2 M, 70 μL, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 에스테르가 상응하는 산으로 완전히 전환될 때까지 50℃에서 격렬하게 교반하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 고체를 THF(1.5 mL)에 현탁시키고, 디옥산 중 HCl(4 N, 105 μL, 6 당량)을 첨가하였다. 용액을 수득하고, 5분 후 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산을 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 488.3 [M+H]+.
단계 5. 바이알에 미정제 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산(36 mg, 0.07 mmol) 및 A2(18 mg, 0.084 mmol, 1.2 당량)를 충전하였다. 이어서, DMF(0.7 mL, 0.1 M), 후니그 염기(37 μL, 0.21 mmol, 3 당량) 및 HATU(40 mg, 0.105 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 tert-부틸 N-[(1R,2R,4S)-7-[7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 683.4 [M+H]+.
단계 6 (Boc- 및 트리틸-보호된 아민의 탈보호). 상기 미정제 생성물(약 0.07 mmol)을 DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시켰다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 바로 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하여 실시예 215를 수득하였다.
Cbz가 중간체 A에 대한 보호기로 사용되는 경우의 대안적인 단계 6. Cbz-보호된 중간체를 EtOH/EtOAc의 1:1 혼합물(0.2 M) 중 10% Pd/C(0.2 당량)과 조합하고, H2 가스로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 농축시키고, 바로 분취용 HPLC로 정제하였다.
프탈이미드가 중간체 A에 대한 보호기로 사용되는 경우의 대안적인 단계 6. EtOH(1 mL) 중 상기 끝에서 두 번째 중간체(0.05 mmol)의 용액에, 히드라진 수화물(4 방울)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 완료를 보장하기 위해 반응액을 1시간 동안 60℃까지 가열한 후, 농축시키고, 바로 분취용 HPLC로 정제하였다.
참고: 이러한 순서로 제조된 화합물의 경우, 대안적인 시약, 용매, 온도 또는 단리 방법이 사용되었을 수 있다. 이러한 절차의 추가의 실시예는 하기에 기재되어 있다.
절차 8 - 추가 실시예 (실시예 472):
(2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-아미노-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-8-클로로-2-메틸-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]트리코사-1(21),5(10),6,8,17,19,22-헵타엔-4-온
Figure pct01037
단계 1. 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-141c, 3.5 g, 7.1 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고, tert-부틸 6-클로로-2-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]피리딘-3-카르복실레이트(L59n, 3.4 g, 7.5 mmol), 이어서 탄산세슘(6.9 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, LCMS로 판단 시 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 10% LiCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔(헥산 중 10%→100% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-[5-(3-tert-부톡시카르보닐-6-클로로-2-피리딜)펜틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 775.2 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-[5-(3-tert-부톡시카르보닐-6-클로로-2-피리딜)펜틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(5.3 g, 6.8 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 염산 용액(4 M, 51 mL, 204 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 40℃까지 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 미정제 잔류물을 MeCN에 용해시키고, 진공에서 2회 농축시켜 미정제 2-[5-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-2-(1-시클로프로필-7-플루오로-5-메톡시카르보닐-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]펜틸]-6-클로로-피리딘-3-카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 619.36 [M+H]+.
단계 3. 2-[5-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-2-(1-시클로프로필-7-플루오로-5-메톡시카르보닐-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]펜틸]-6-클로로-피리딘-3-카르복실산(6.8 mmol)을 DMF(450 mL)에 용해시키고, 후니그 염기(6 mL, 34 mmol), 이어서 HATU(3.12 g, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 절반 부피까지 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 10% LiCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 601.12 [M+H]+.
단계 4. 메틸 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 THF(20 mL), MeOH(10 mL), 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물(1.5 g, 36 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 45℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염산(6 M, 6.7 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 부분적으로 농축시키고, MeOH 및 물을 고체를 침전시키는 데 필요한 양으로 첨가하였다. 혼합물을 물로 추가로 희석하고, 추가의 물로 세정하면서 여과를 통해 고체를 수집하여 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득하였다. ES/MS: m/z 587.31 [M+H]+.
단계 5. 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실산(2.72 g, 4.63 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시켰다. tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(A18, 1.12 g, 5.0 mmol), 이어서 후니그 염기(4 mL, 23 mmol) 및 HATU(2.2 g, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 물로 추가로 희석하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 795.10 [M+H]+.
단계 6. tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(3.3 g, 4.2 mmol)를 DCM(30 mL)에 용해시키고, TFA(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 C18 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하여 실시예 472를 제공하였다.
절차 8 - 추가 실시예 (실시예 809):
(2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-아미노-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-2-일]-8-클로로-2-메틸-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]트리코사-1(21),5(10),6,8,17,19,22-헵타엔-4-온
Figure pct01038
단계 1. DMF(2.7 mL) 중 메틸 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(I-141i, 120 mg, 0.237 mmol), tert-부틸 6-클로로-2-[5-(p-톨릴설포닐옥시)펜틸]피리딘-3-카르복실레이트(L59n, 124 mg, 0.273 mmol) 및 탄산세슘(232 mg, 0.712 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50% 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→60% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-[5-(3-tert-부톡시카르보닐-6-클로로-2-피리딜)펜틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 786.8 [M+H]+.
단계 2. DCM(4 mL) 중 메틸 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-[5-(3-tert-부톡시카르보닐-6-클로로-2-피리딜)펜틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(167 mg, 0.212 mmol)의 용액에, 1,4-디옥산 중 염산 용액(4 M, 2.7 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 2-[5-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-2-(1-시클로프로필-7-메톡시-5-메톡시카르보닐-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]펜틸]-6-클로로-피리딘-3-카르복실산을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 631.0 [M+H]+.
단계 3. DMF(4.5 mL) 중 2-[5-[6-[(1R)-1-아미노에틸]-2-(1-시클로프로필-7-메톡시-5-메톡시카르보닐-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]펜틸]-6-클로로-피리딘-3-카르복실산(0.255 mmol)의 용액에, DIPEA(0.36 mL, 2.04 mmol) 및 HATU(116 mg, 0.306 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 50% 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5%→60% 아세톤)를 통해 정제하여 메틸 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 613.2 [M+H]+.
단계 4. THF(7 mL), MeOH(3.5 mL) 및 물(3.5 mL) 중 메틸 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(250 mg, 0.408 mmol)의 용액에, 수산화리튬 1수화물(103 mg, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 물 중 염산 용액(6 M, 0.54 mL, 3.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50% 염수 및 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 599.3 [M+H]+.
단계 5. DMF(5 mL) 중 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실산(244 mg, 0.407 mmol) 및 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(A18, 100 mg, 0.442 mmol)의 혼합물에, DIPEA(0.28 mL, 1.63 mmol) 및 HATU(0.232 g, 0.611 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 807.3 [M+H]+.
단계 6. DCM(6 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(0.407 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(0.93 mL, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 C18 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하여 실시예 809를 제공하였다.
절차 9 (실시예 10 및 실시예 11):
(3~{R},5~{S},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-4,4,12-트리메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온 (실시예 10)
(3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-4,4,12-트리메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),7-테트라엔-10-온 (실시예 11)
Figure pct01039
L1a 대신 L10을 사용하여 절차 8에 따라 실시예 10 및 실시예 11의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 제조하였다. 실시예 10 및 실시예 11을 C18 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)를 통해 분리하고, 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (3R,5S)-입체배치(실시예 10)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (3S,5R)-입체배치(실시예 11)로 지정하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC를 통해 분리될 수 있다.
절차 10 (실시예 223 및 실시예 224):
(2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-4-온 (실시예 223)
(2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-4-온 (실시예 224)
Figure pct01040
L1a 대신 L20b를 사용하여 절차 8에 따라 실시예 223 및 실시예 224를 제조하였다. 마크로고리화 단계(절차 8의 단계 3)에서 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제 후, 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (5R,7R)-입체배치로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (5S,7S)-입체배치로 지정하였다. 두 가지 부분입체이성질체를 개별적으로 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 적용시켜 실시예 223 및 실시예 224를 제공하였다.
절차 10 - 추가 실시예 (실시예 944 및 실시예 945):
(8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-아미노-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-2-일]-8-플루오로-11-메틸-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 944)
(8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-아미노-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐]-1-시클로프로필-7-메톡시-벤즈이미다졸-2-일]-8-플루오로-11-메틸-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 945)
Figure pct01041
단계 1. DMF(9.7 mL) 중 메틸 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-141i, 0.740 g, 1.46 mmol), tert-부틸 2-플루오로-2-(피리딘-2-일)-8-(토실옥시)옥타노에이트(L59kk, 0.748 g, 1.61 mmol) 및 탄산세슘(1.43 g, 4.39 mmol)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7-플루오로-8-옥소-7-(피리딘-2-일)옥틸)-6-((R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 799.5 [M+H]+.
단계 2. DCM(11 mL) 중 메틸 2-(1-(8-(tert-부톡시)-7-플루오로-8-옥소-7-(피리딘-2-일)옥틸)-6-((R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-시클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.849 g, 1.06 mmol)의 용액에, TFA(4.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2회 농축시켜 미정제 8-(6-((R)-1-아미노에틸)-2-(1-시클로프로필-7-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-플루오로-2-(피리딘-2-일)옥탄산을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 643.4 [M+H]+.
단계 3. DCM(53 mL) 중 8-(6-((R)-1-아미노에틸)-2-(1-시클로프로필-7-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-플루오로-2-(피리딘-2-일)옥탄산(0.683 g, 1.06 mmol) 및 DIPEA(2.8 mL, 15.9 mmol)의 혼합물에, HATU(0.485 g, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 첫 번째 용리된 이성질체를 임의로 메틸 1-시클로프로필-2-[(8S,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트로 지정하였다. ES/MS: m/z 625.3 [M+H]+. 두 번째 용리된 이성질체를 임의로 메틸 1-시클로프로필-2-[(8R,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트로 지정하였다. ES/MS: m/z 625.3 [M+H]+.
단계 4. THF(3.1 mL) 및 MeOH(0.6 mL) 중 메틸 1-시클로프로필-2-[(8R,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(0.239 g, 0.383 mmol)의 용액에, LiOH(1 M 수용액 1.2 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 잔류물을 진공에서 건조시켜 1-시클로프로필-2-[(8R,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득하였다. ES/MS: m/z 611.3 [M+H]+.
단계 5. DMF(1.9 mL) 중 1-시클로프로필-2-[(8R,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실산(0.234 g, 0.383 mmol), tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(A18, 0.095 g, 0.421 mmol) 및 DIPEA(0.33 mL, 1.92 mmol)의 용액에, HATU(0.219 g, 0.575 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물(약 10 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 물로 헹구고, 진공에서 건조시켜 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[1-시클로프로필-2-[(8R,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 819.5 [M+H]+.
단계 6. DCM(1.6 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[1-시클로프로필-2-[(8R,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(0.271 g, 0.330 mmol)의 용액에, TFA(1.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 포화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하여 실시예 944를 수득하였다.
메틸 1-시클로프로필-2-[(8S,11R)-8-플루오로-11-메틸-9-옥소-8-(2-피리딜)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(해당 절차의 단계 3에서 첫 번째로 용리된 이성질체)를 사용하여 상기 기재된 절차의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 945를 제조하였다.
Figure pct01042
절차 11 (실시예 261 및 실시예 262):
(11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{R},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,6,8,8~{a}-옥타히드로-1~{H}-1,7-나프티리딘-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,8,11-트리메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 261)
(11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{S})-2,3,4,4~{a},5,6,8,8~{a}-옥타히드로-1~{H}-1,7-나프티리딘-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,8,11-트리메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 262)
Figure pct01043
L4a 및 A7을 사용하여 절차 8에 따라 실시예 261 및 실시예 262의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 제조하였다. 실시예 261 및 실시예 262를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (4aR,8aR)-입체배치(실시예 261)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (4aS,8aS)-입체배치(실시예 262)로 지정하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 HPLC 또는 분취용 키랄 HPLC를 통해 분리될 수 있다.
절차 12 (실시예 125):
(2~{R})-16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-6,15,21-트리아자테트라시클로[13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}]도코사-1(21),16,18(22),19-테트라엔-7-온
Figure pct01044
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-8a) 및 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트 (L1a)를 사용하여 절차 8의 단계 1에 따라 2-[6-브로모-1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 613.1, 615.1 [M+H]+.
단계 2. MTBE (1 mL) 중 N-Boc-피롤리딘(0.075 mL, 0.43 mmol) 및 (-)-스파르테인(0.098 mL, 0.43 mmol)의 용액에, -78℃에서 s-BuLi(시클로헥산 중 1.4 M, 0.31 mL, 0.43 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 교반 하에서 ZnCl2 용액(THF 중 0.5 M, 0.51 mL, 0.26 mmol)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 30분 동안 실온까지 가온시켰다. 이러한 혼합물에, 메틸 2-[6-브로모-1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(120 mg, 0.19 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(5 mg, 0.02 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(7 mg, 0.02 mmol) 및 디옥산(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50%→100% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-[1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)-6-[(1R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 704.3 [M+H]+.
단계 3. 메틸 2-[1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)-6-[(1R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 2 내지 단계 6에 따라 실시예 125를 제조하였다.
절차 13 (실시예 134):
16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]스피로[6,15,21-트리아자테트라시클로[13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}]도코사-1(21),16,18(22),19-테트라엔-4,1'-시클로프로판]-7-온(에피머의 1:1 혼합물)
Figure pct01045
단계 1. DMSO(8 mL) 중 메틸 2-[6-브로모-1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(100 mg, 0.16 mmol), (6S)-5-tert-부톡시카르보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산(120 mg, 0.49 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(5 mg, 0.0049 mmol), DMSO 중 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 및 염화니켈(II) 디메톡시에탄 부가물의 용액(4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 및 염화니켈(II) 클로라이드 디메톡시에탄 부가물(0.13 mL, 0.0013 mmol) 모두 0.01 M)의 용액을 15분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시켰다. 반응액을 밀봉하고, 청색 LED 반응기(문헌[ACS Cent. Sci. 2017, 36, 647-653])에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 염수를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 염수로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100 EtOAc)로 정제하여 메틸 2-[6-(5-tert-부톡시카르보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)-1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: 730.3 (M+H)+.
단계 2. 메틸 2-[6-(5-tert-부톡시카르보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)-1-(8-tert-부톡시-8-옥소-옥틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 2 내지 단계 6에 따라 실시예 134를 제조하였다.
절차 14 (실시예 138):
(2~{R},6~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}]헨이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-21-온
Figure pct01046
단계 1. 디옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중 이소프로필 2-[(8R,11R)-8-알릴-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(L5c를 사용하여 절차 8(단계 1 내지 단계 3)에 따라 제조됨)(140 mg, 0.25 mmol), 2,6-루티딘(0.056 mL, 0.49 mmol) 및 소듐 페리오데이트(210 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에, 포타슘 오스메이트(VI)(5 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 3회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이러한 용액에 TFA(0.49 mL, 6.3 mmol) 및 트리에틸실란(0.50 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 중탄산소듐 포화 용액에 용해시키고, EtOAc로 2회 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 50%→100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0%→30% MeOH)로 정제하여 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(2R,6R)-2-메틸-21-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.13,6.016,20]헨이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 558.4 [M+H]+.
단계 2. 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(2R,6R)-2-메틸-21-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.13,6.016,20]헨이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 138을 제조하였다.
절차 15 (실시예 91):
17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-6,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]트리코사-1(22),2,4,6,17,19(23),20-헵타엔-8-온
Figure pct01047
단계 1. MeCN(4 mL) 중 메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-108, 172 mg, 0.24 mmol)의 용액에, HCl(디옥산 중 4 M 용액, 1.55 mL, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 완료될 때까지 주위 온도에서 교반한 후, 농축시켜 미정제 3-(1-(6-아미노헥실)-2-(7-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피콜린산을 수득하고, 이를 바로 단계 2에 사용하였다. ES/MS: m/z 556.9 [M+H]+.
단계 2. DCM(12 mL) 중 3-(1-(6-아미노헥실)-2-(7-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피콜린산(0.24 mmol, 이전 반응의 미정제물)의 용액에, N-메틸모르폴린(0.21 mL, 1.92 mmol), 이어서 HATU(110 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 추출물을 용질에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0.25% 트리에틸아민이 함유된 헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(8-옥소-6,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.02,7.019,23]트리코사-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-헵타엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 539.2 [M+H]+.
단계 3. 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(8-옥소-6,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.02,7.019,23]트리코사-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-헵타엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 91을 제조하였다.
절차 16 (실시예 88):
17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-6,8,16-트리아자테트라시클로[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]트리코사-1(22),2,4,6,17,19(23),20-헵타엔-9-온
Figure pct01048
단계 1. 메틸 2-(1-(7-(tert-부톡시)-7-옥소헵틸)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-114, 0.20 mmol)를 사용하여 절차 15의 단계 1에 따라 수행하였다. 반응액을 농축시켜 7-(6-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(7-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인돌-1-일)헵탄산을 제공하고, 이를 정제 없이 단계 2에 사용하였다. ES/MS: m/z 556.3 [M+H]+.
단계 2. DCM(8 mL) 중 7-(6-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(7-메톡시-5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-인돌-1-일)헵탄산(0.20 mmol, 이전 반응의 미정제물)의 용액에, DIPEA(0.35 mL, 2.0 mmol), 이어서 HATU(114 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5일 동안 교반한 후, 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 물, NaHCO3 수용액, 이어서 염수로 세정하였다. 수성층을 DCM으로 2회 역추출하였다. 조합한 추출물을 용질에 흡착시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0.25% 트리에틸아민이 함유된 헵탄 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(9-옥소-6,8,16-트리아자테트라시클로[14.5.2.02,7.019,23]트리코사-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-헵타엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 538.2 [M+H]+.
단계 3. 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(9-옥소-6,8,16-트리아자테트라시클로[14.5.2.02,7.019,23]트리코사-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-헵타엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 88을 제조하였다.
절차 17 (실시예 85):
[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일]-[7-메톡시-1-메틸-2-(8-옥사-6,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]트리코사-1(22),2,4,6,17,19(23),20-헵타엔-17-일)벤즈이미다졸-5-일]메타논
Figure pct01049
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1-(7-((3-브로모피리딘-2-일)옥시)헵틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-125, 52 mg, 0.076 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(23 mg, 0.091 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄(6 mg, 0.008 mmol) 및 포타슘 아세테이트(22 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 디옥산(6 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 통해 N2를 버블링한 후, 반응액을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응액을 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 EtOAc)로 정제하여 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(8-옥사-6,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.02,7.019,23]트리코사-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-헵타엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 526.2 [M+H]+.
단계 2. 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(8-옥사-6,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.02,7.019,23]트리코사-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-헵타엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 85를 제조하였다.
절차 18 (실시예 96):
[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일]-[7-메톡시-1-메틸-2-(6,8,15,21-테트라아자테트라시클로[13.5.2.0^{2,7}.0^{18,22}]도코사-1(21),2,4,6,16,18(22),19-헵타엔-16-일)벤즈이미다졸-5-일]메타논
Figure pct01050
단계 1. 메틸 2-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-8a, 250 mg, 0.60 mmol), tert-부틸 N-(6-브로모헥실)카르바메이트(202 mg, 0.72 mmol) 및 탄산세슘(588 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에, DMF(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 유기상을 농축시키고, 용질에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 2-(6-브로모-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 614.2 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-(6-브로모-1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(100 mg, 0.16 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산(34 mg, 0.24 mmol)을 사용하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하여 I-108의 단계 2에 따라 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0.25% 트리에틸아민이 함유된 헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여 메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 631.3 [M+H]+.
단계 3. 메틸 2-(1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥실)-6-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(96 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 절차 15의 단계 1에 따라 수행하였다. 반응액을 농축시키고, 정제 없이 단계 4에 사용하였다. ES/MS: m/z 531.2 [M+H]+.
단계 4. DMSO(5 mL) 중 메틸 2-(1-(6-아미노헥실)-6-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.10 mmol, 이전 반응의 미정제물)의 용액에, 탄산포타슘(133 mg, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 황색 고체를 생성하고, 이를 여과하여 수집하였다. 수성 여과액을 EtOAc로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체와 추출물을 조합하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 511.2 [M+H]+.
단계 5. 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(6,8,15,21-테트라아자테트라시클로[13.5.2.02,7.018,22]도코사-1(21),2(7),3,5,16,18(22),19-헵타엔-16-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 96을 제조하였다.
절차 19 (실시예 227):
17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-11-메틸-1,8,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온(에피머의 1:1 혼합물)
Figure pct01051
단계 1. 2-[1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]-6-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(100 mg, 0.14 mmol), 에틸 (Z)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-2-에노에이트(67 mg, 0.28 mmol) 및 K3PO4(89 mg, 0.42 mmol)을 바이알에 충전하고, THF/H2O(10:1, 5.5 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 Ar을 이용하여 5분 동안 탈기시킨 후, XPhos Pd G3(5.9 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 5시간 동안 90℃까지 가열한 후, 다시 실온까지 냉각시켰다. 수성 후처리 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→15%)로 정제하여 메틸 2-[1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]-6-[(E)-3-에톡시-1-메틸-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. 2-[1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]-6-[(E)-3-에톡시-1-메틸-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(91 mg, 0.12 mmol)를 THF(1.2 mL)에 용해시키고, LiOH 용액(2 M, 0.10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후, 다시 실온까지 냉각시키고, 디옥산 중 HCl(4 N, 0.1 mL)을 이용하여 켄칭하였다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 0%→4%)로 정제하여 메틸 2-[1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]-6-[(E)-3-에톡시-1-메틸-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3. 메틸 2-[1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]-6-[(E)-3-에톡시-1-메틸-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(45 mg, 0.06 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, DIPEA(23 mg, 0.15 mmol), 이어서 HATU(21 mg, 0,09 mmol) 및 벤질 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트(A4, 30 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 후처리하고, 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5%→100%)로 정제하여 에틸 (E)-3-[2-[5-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]부트-2-에노에이트를 수득하였다.
단계 4. EtOAc(1 mL) 중 에틸 (E)-3-[2-[5-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-1-[6-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥실]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]부트-2-에노에이트(50 mg, 0.53 mmol)의 용액에, Pd/C(5% w/w, 50 mg)을 첨가하였다. 반응 용기에 N2를 플러싱한 후, LCMS 분석으로 판단 시 완전히 전환될 때까지 H2 분위기 하에 위치시켰다. 반응 용기에 N2를 플러싱하고, 불균질 혼합물을 셀리트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 상기 잔류물을 THF/MeOH(1:1, 1 mL)에 용해시키고, LiOH 용액(2 M, 0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 DCM에 현탁시켰다. 디옥산 중 HCl(4 N, 0.3 mL)을 첨가하고, 5분 후 혼합물을 40℃에서 건조될 때까지 증발시켜 미정제 3-[1-(6-아미노헥실)-2-[5-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]부탄산을 수득하였다.
단계 6. 상기 미정제 산을 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, DIPEA(21 mg, 0.16 mmol), 이어서 HATU(30 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 통상의 후처리 후, 미정제 혼합물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 10%→100%)로 정제하여 벤질 N-[(1R,2R,4S)-7-[7-메톡시-1-메틸-2-(11-메틸-9-옥소-1,8,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트를 수득하였다.
단계 7. 벤질 N-[(1R,2R,4S)-7-[7-메톡시-1-메틸-2-(11-메틸-9-옥소-1,8,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트(16 mg, 0.02 mmol)를 EtOAc/MeOH(1:1, 1 mL)에 용해시키고, TFA(한방울)를 첨가하였다. 이어서, Pd/C(5% w/w, 16 mg)을 첨가하고, 반응 용기에 N2를 플러싱한 후, 완전히 전환될 때까지 H2 분위기 하에 위치시켰다. 이어서, 미정제 혼합물을 여과하고, 증발시킨 후, 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 227을 에피머들의 1:1 혼합물로 수득하였다.
절차 20 (실시예 259):
17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-11-시클로프로필-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온(에피머의 1:1 혼합물)
Figure pct01052
단계 1. 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(903 mg)를 THF(30 mL) 및 MeOH(15 mL)에 용해시켰다. 물(15 mL) 및 LiOH·H2O(630 mg, 15 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 6 N HCl 수용액(2.75 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 7-메톡시-1-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산을 수득하였다.
단계 2. 7-메톡시-1-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산(877 mg)을 DMF(12 mL)에 용해시키고, 벤질 ((1R,2R,4S)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트(A4, 550 mg, 1.95 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.28 mL, 7.33 mmol) 및 HATU(1045 mg, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 벤질 ((1R,2R,4S)-7-(7-메톡시-1-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 707.0 [M+H]+.
단계 3. 벤질 ((1R,2R,4S)-7-(7-메톡시-1-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트(550 mg, 0.778 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(1.20 mL, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 19시간 후, 추가의 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 이러한 잔류물을 DMF(5 mL)에 용해시키고, tert-부틸 8-브로모옥타노에이트(L1a, 522 mg, 1.87 mmol) 및 탄산세슘(1288 mg, 3.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 60℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0%→6% 메탄올)를 통해 정제하여 tert-부틸 8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 775.0 [M+H]+.
단계 4. tert-부틸 8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트(250 mg, 0.323 mmol)를 THF(5.5 mL) 및 물(4 mL)에 용해시켰다. 포타슘 오스메이트(IV)(6 mg, 0.0161 mmol) 및 소듐 페리오데이트(248 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 tert-부틸 8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-((E)-((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트를 수득하였다. 잔류물을 DCM(8 mL)에 용해시키고, CuSO4(487 mg, 1.95 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(123 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 22시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-((E)-((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 880.0 [M+H]+.
단계 5. MeTHF(4 mL) 중 tert-부틸 8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-((E)-((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트(76 mg, 0.086 mmol)의 용액에, -40℃에서 2-MeTHF 중 1 M 시클로프로필마그네슘 브로마이드 용액(0.7 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-(((tert-부틸설피닐)아미노)(시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트(74 mg, 90%)를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 922.1 [M+H]+.
단계 6. DCM(5 mL) 중 tert-부틸 8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-(((tert-부틸설피닐)아미노)(시클로프로필)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트(74 mg, 0.0802 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl 용액(4 N, 0.40 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 17시간 후, TFA(0.80 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DMF(4 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.11 mL, 0.64 mmol) 및 HATU(46 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 벤질 N-[(1R,2R,4S)-7-[2-(11-시클로프로필-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 744.5 [M+H]+.
단계 7. 에탄올(4 mL) 중 벤질 N-[(1R,2R,4S)-7-[2-(11-시클로프로필-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트(60 mg, 0.08 mmol), TFA(2 방울) 및 10% Pd/C(35 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 21시간 동안 수소 분위기 하에서 수소첨가 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 셀리트 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(용리액: 물/MeCN *0.1% TFA)를 통해 정제하여 실시예 259를 수득하였다.
절차 21 (실시예 235 및 실시예 236):
(11~{S})-17-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-11-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 235)
(11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-11-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온 (실시예 236)
Figure pct01053
단계 1. I-132 및 A1.01을 사용하여 절차 8의 단계 2 내지 단계 6에 따라 17-[5-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-11-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온을 제조하였다.
단계 2. 실시예 235 및 실시예 236을 키랄 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째 용리된 피크를 (11S)-입체배치(실시예 235)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (11R)-입체배치(실시예 236)로 지정하였다. 참고: 일부 실시예는 키랄 SFC를 통해 분리하지 않고, 에피머 혼합물로 시험하였다.
절차 22 (실시예 234):
17-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-10-메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온
Figure pct01054
단계 1. I-131을 사용하여 절차 8의 단계 2 및 단계 3에 따라 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 490.4 [M+H]+.
단계 2. THF(3 mL) 중 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(60 mg, 0.123 mmol)의 냉각된 용액에, 0℃에서 수소화소듐(60% 분산액, 20 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 요오도메탄(0.031 mL, 0.490 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(10-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 504.4 [M+H]+.
단계 3. A1.01 및 메틸 7-메톡시-1-메틸-2-(10-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 234를 제조하였다.
절차 23 (실시예 291):
[(3~{R})-3-아미노-1-피페리딜]-[7-메톡시-1-메틸-2-(11-메틸-10-옥사-1,19-디아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-일]메타논(에피머의 1:1 혼합물)
Figure pct01055
단계 1. 디클로로메탄(1 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL) 중 메틸 2-[6-아세틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(0.15 g, 0.29 mmol)의 용액을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, MeTHF(10 mL)로 희석하고, 1 M NaOH(5 mL), 이어서 물(2 x 5 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 메틸 2-(6-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 379.2 [M+H]+.
단계 2. THF(4 mL) 중 메틸 2-(6-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.11 g, 0.29 mmol)의 용액에, THF 중 1 M 보란(2.4 mL)을 적가하였다. 반응액을 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(10 mL)을 이용하여 켄칭하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 메틸 2-(6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 381.2 [M+H]+.
단계 3. 메틸 2-(6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.11 g, 0.29 mmol), 메탄올(2 ml) 및 10 M NaOH(0.2 mL)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 1 M HCl(수용액)을 이용하여 pH 약 3까지 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 여과액을 MeTHF(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 조합하고, 미정제 2-(6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 367.1 [M+H]+.
단계 4. DMF(1 mL) 중 2-(6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산(100 mg, 0.27 mmol), tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트(A1.01, 82 mg, 0.41 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(96 μL, 0.55 mmol)의 용액에, HATU(156 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 5% LiCl(수용액, 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올(0%→20%)을 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(2-(6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 549.3 [M+H]+.
단계 5. DCE(0.3 mL) 중 tert-부틸 ((3R)-1-(2-(6-(1-((8-히드록시옥틸)옥시)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트(65 mg, 0.12 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(110 μL, 0.47 mmol)의 용액에, 0℃에서 DCE(0.2 mL) 중 메탄설폰산 무수물(41 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 옥탄-1,8-디올(173 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고, 반응액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트(26 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(2-(6-(1-((8-히드록시옥틸)옥시)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 677.4 [M+H]+.
단계 6. 디클로로메탄(1.3 mL) 중 tert-부틸 ((3R)-1-(2-(6-(1-((8-히드록시옥틸)옥시)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트(60 mg, 0.088 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(41 μL, 176 μmol)의 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(6.8 μL, 89 μmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 8-(1-(2-(5-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에톡시)옥틸 메탄설포네이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 755.4 [M+H]+.
단계 7. DMF(1.8 mL) 중 tert-부틸 ((3R)-1-(7-메톡시-1-메틸-2-(2-메틸-11H-3-옥사-1(6,1)-피롤로[2,3-b]피리디나시클로운데카판-12-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트(60 mg, 79 μmol)의 용액에, 수소화소듐(8 mg, 340 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% LiCl(수용액, 10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 5% LiCl(수용액, 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 659.4 [M+H]+.
단계 8. 디클로로메탄(0.5 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-[7-메톡시-1-메틸-2-(11-메틸-10-옥사-1,19-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-카르보닐]-3-피페리딜]카르바메이트(60 mg, 91 μmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성물을 RP-HPLC(용리액: 0.1% TFA가 함유된 물/MeCN)로 정제하여 실시예 291을 수득하였다.
절차 24 (실시예 2 및 실시예 3):
(5~{E},8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,11-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-9-온 (실시예 2)
(5~{E},8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,11-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-9-온 (실시예 3)
Figure pct01056
단계 1. 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트, TFA 염(I-107a, 0.264 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시켰다. 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔산(L27, 195 mg, 1.07 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.7 mmol) 및 HATU(130 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-(6-((1R)-1-(2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔아미도)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 640.2 [M+H]+.
단계 2. 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-(6-((1R)-1-(2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔아미도)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(148 mg, 0.23 mmol)를 1,2-DCE(20 mL)에 용해시키고, Zhan-1B 촉매(17 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기 빈 공간에 N2를 퍼징하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20%→60% 아세톤)로 정제하여 이소프로필 2-[(5E,8R,11R)-8,11-디메틸-9-옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트로 임의로 지정된 첫 번째로 용리된 부분입체이성질체를, 이소프로필 2-[(5E,8S,11R)-8,11-디메틸-9-옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트로 임의로 지정된 두 번째로 용리된 이성질체와 함께 제공하였다. 첫 번째로 용리된 이성질체 ES/MS: m/z 612.1 [M+H]+. 두 번째로 용리된 이성질체 ES/MS: m/z 612.1 [M+H]+.
단계 3. A1.01 및 이소프로필 2-[(5E,8R,11R)-8,11-디메틸-9-옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 2를 제조하였다.
단계 4. A1.01 및 이소프로필 2-[(5E,8S,11R)-8,11-디메틸-9-옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 3을 제조하였다.
참고: 폐환 복분해 반응(단계 2)에서 수득한 알켄을 하기 2가지 일반 절차 중 하나를 사용하여 환원시킬 수 있다:
a) 시클로프로필 모이어티가 없는 실시예의 경우
EtOH 중 탄소 상 팔라듐(10% 로딩)을 이용한 표준 수소첨가 조건(1 atm)을 절차 8의 단계 2에 따라 또는 단계 5 이후에 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 여과 및 농축 후 추가 정제 없이 사용한다.
b) 시클로프로필 모이어티를 함유한 실시예의 경우, 일부 경우에 하기 대안적인 절차에 따라 수행한다.
80℃에서 THF/물 중 p-톨루엔설폰히드라지드(10 당량) 및 NaOAc(14 당량)를 사용한 환원, 이어서 EtOAc 및 NaHCO3 포화 수용액으로의 후처리를 단계 2에 따라 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
절차 25 (실시예 273):
(5~{E},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,8,11-트리메틸-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-9-온
Figure pct01057
단계 1. 디클로로메탄(40 mL)에 용해시킨 이소프로필 (R)-2-(6-(1-아미노에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-107c, 955 mg, 1.20 mmol)의 혼합물에, N,N-디이소프로필아민(2.10 mL, 12.08 mmol), 2,2-디메틸-4-펜텐산(0.58 mL, 4.22 mmol) 및 HATU(1148 mg, 3.02 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 이용하여 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합한 유기물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. ES/MS: m/z 585.3 [M+H]+.
단계 2. 1,2-디클로로에탄(40 mL) 중 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(2,2-디메틸펜트-4-에노일아미노)에틸]-1-펜트-4-에닐-인돌-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(270 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하에서 Zhan-1B 촉매(34.6 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(5E,11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 557.2 [M+H]+.
단계 3. A1.01 및 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(5E,11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 273을 제조하였다.
참고: 폐환 복분해 반응(단계 2)에서 수득한 알켄을 하기 2가지 일반 절차 중 하나를 사용하여 환원시킬 수 있다:
a) 시클로프로필 모이어티가 없는 실시예의 경우
EtOH 중 탄소 상 팔라듐(10% 로딩)을 이용한 표준 수소첨가 조건(1 atm)을 절차 8의 단계 2에 따라 또는 단계 5 이후에 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 여과 및 농축 후 추가 정제 없이 사용한다. 이러한 방법의 예는 하기 절차 25a에 기재되어 있다.
b) 시클로프로필 모이어티를 함유한 실시예의 경우, 일부 경우에 하기 대안적인 절차에 따라 수행한다.
80℃에서 THF/물 중 p-톨루엔설폰히드라지드(10 당량) 및 NaOAc(14 당량)를 사용한 환원, 이어서 통상의 NaHCO3 포화 수용액 후처리를 단계 2에 따라 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
절차 25a (실시예 216):
(11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,8,11-트리메틸-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온
Figure pct01058
단계 1. 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(5E,11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-5,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(절차 25에 기재된 바와 같음)(2.94 g, 5.28 mmol)를 EtOH(40 mL) 및 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐(5 wt.%, 2.0 g, 0.94 mmol)을 첨가하고, 용기에 H2를 퍼징하였다. 혼합물을 1 atm H2 하에서 18시간 동안 교반한 후, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 559.22 [M+H]+.
단계 2. 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(2.53 g, 4.53 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시키고, MeOH(10 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 수산화리튬 1수화물(950 mg, 23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 2시간 후, 추가 분획의 수산화리튬 1수화물(930 mg, 22 mmol)을 첨가하였다. 추가 3시간 후, 혼합물을 HCl을 이용하여 산성화시키고, 진공에서 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 메탄올을 첨가하여 용액을 제공하고, 물을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 수집하고, 추가의 물로 세정하고, 건조시켜 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산을 제공하였다. ES/MS: m/z 517.32 [M+H]+.
단계 3. 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산(2.17 g, 4.2 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. tert-부틸 N-[(2R)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]카르바메이트 (A2)(1.02 g, 4.8 mmol), 이어서 후니그 염기(3.66 mL, 21 mmol) 및 HATU(1.92 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 습윤 필터 케이크를 DCM에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 (11R)-17-[5-[(1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,8,11-트리메틸-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 711.75 [M+H]+.
단계 4. (11R)-17-[5-[(1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,8,11-트리메틸-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온(약 4.2 mmol)을 DCM(40 mL)에 용해시키고, TFA(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하였다. 실시예 216을 제공하였다.
절차 26 (실시예 66):
(11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-아미노-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-8,8,11-트리메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온
Figure pct01059
단계 1. (rac-(4aR,8aS))-7-[7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르보닐]-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로-1H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-2-온(실시예 65, 40 mg, 0.061 mmol)을 THF(1.2 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물 중 수산화리튬(1 M 수용액 0.35 mL, 0.35 mmol)과 조합하고, 7시간 동안 40℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉동시키고, 동결건조시킨 후, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 66을 수득하였다.
절차 27 (실시예 274):
(3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-9,9,12-트리메틸-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온
Figure pct01060
단계 1. 테트라히드로푸란(2 mL) 중 tert-부틸 5-[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로필]-2,2-디메틸-펜타노에이트(L31, 50 mg, 0.20 mmol), 이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-102, 76.1 mg, 0.15 mmol) 및 트리페닐포스핀(118 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 디에틸 아조디카르복실레이트(0.21 mL, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 염수를 이용하여 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-[[(1R,2R)-2-(5-tert-부톡시-4,4-디메틸-5-옥소-펜틸)시클로프로필]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 746.2 [M+H]+.
단계 2. A1.01 및 이소프로필 2-[6-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-1-[[(1R,2R)-2-(5-tert-부톡시-4,4-디메틸-5-옥소-펜틸)시클로프로필]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 2 내지 단계 6에 따라 실시예 274를 제조하였다.
참고: 이러한 순서로 제조된 화합물의 경우, 대안적인 시약, 용매, 온도 또는 단리 방법이 사용되었을 수 있다. 이러한 절차의 추가의 실시예는 하기에 도시되어 있다.
절차 27 - 추가 실시예 (실시예 439):
(2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-아미노-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸-3,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-4-온
Figure pct01061
단계 1. THF(10 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-102, 0.500 g, 0.985 mmol), tert-부틸 2-(5-히드록시펜틸)벤조에이트(L50k, 0.312 g, 1.18 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.646 g, 2.46 mmol)의 용액에, DIAD(0.49 mL, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(5-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 754.4 [M+H]+.
단계 2. DCM(10 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-(5-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)펜틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.743 g, 0.986 mmol)의 용액에, TFA(3.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 포화시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2회 농축시켜 미정제 (R)-2-(5-(6-(1-아미노에틸)-2-(5-(이소프로폭시카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)펜틸)벤조산을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 598.4 [M+H]+.
단계 3. DCM(80 mL) 중 (R)-2-(5-(6-(1-아미노에틸)-2-(5-(이소프로폭시카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)펜틸)벤조산(1.18 g, 1.97 mmol) 및 DIPEA(5.2 mL, 30 mmol)의 혼합물에, HATU(0.899 g, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-3,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 580.3 [M+H]+.
단계 4. THF(14 mL) 및 MeOH(2.8 mL) 중 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-3,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(0.811 g, 1.40 mmol)의 용액에, LiOH(1 M 수용액 4.2 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, HCl(6 M 수용액 0.72 mL, 4.34 mmol)을 첨가하여 중화시킨 후, 농축시켜 THF/MeOH을 제거하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 단리하고, 물로 헹구고, 진공에서 건조시켜 7-메톡시-1-메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-3,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득하였다. ES/MS: m/z 538.3 [M+H]+.
단계 5. DMF(3.7 mL) 중 7-메톡시-1-메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-3,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산(0.400 g, 0.744 mmol), tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(A18, 0.168 g, 0.744 mmol) 및 DIPEA(0.65 mL, 3.72 mmol)의 용액에, HATU(0.424 g, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 추가 분획의 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(A18, 0.010 g, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물(약 20 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 물로 헹구고, 진공에서 건조시켜 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[7-메톡시-1-메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-3,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 746.4 [M+H]+.
단계 6. DCM(3.7 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,5R)-2-[7-메톡시-1-메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-3,16,22-트리아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르보닐]-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일]카르바메이트(0.555 g, 0.744 mmol)의 용액에, TFA(3.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 포화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하여 실시예 439를 수득하였다.
절차 28 (실시예 115 및 실시예 116):
(3~{S},5~{R},8~{R},10~{R},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-13-메틸-1,12,21-트리아자펜타시클로[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]헨이코사-14(21),15,17(20),18-테트라엔-11-온 (실시예 115)
(3~{S},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-13-메틸-1,12,21-트리아자펜타시클로[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]헨이코사-14(21),15,17(20),18-테트라엔-11-온 (실시예 116)
Figure pct01062
L31 대신 L45a를 사용하여 절차 27에 따라 실시예 115 및 실시예 116을 제조하였다. 마크로고리화 단계(절차 8의 단계 3)에서 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제 후, 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (8R,10R)-입체배치로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (8S,10S)-입체배치로 지정하였다. 두 가지 부분입체이성질체를 개별적으로 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 적용시켜 실시예 115 및 실시예 116을 제공하였다.
절차 29 (실시예 312 및 실시예 313):
(3~{S},5~{R},9~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-9,12-디메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온 (실시예 312)
(3~{S},5~{R},9~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-9,12-디메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온 (실시예 313)
Figure pct01063
L31 대신 L13g를 사용하여 절차 27에 따라 실시예 312 및 실시예 313의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 제조하였다. 실시예 312 및 실시예 313을 C18 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)를 통해 분리하고, 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (9R)-입체배치(실시예 312)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (9S)-입체배치(실시예 313)로 지정하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC를 통해 분리될 수 있다.
절차 30 (실시예 245 및 실시예 246):
(3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-12-메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온 (실시예 245)
(3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(4~{a}~{R},8~{a}~{S})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-12-메틸-7-옥사-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-10-온 (실시예 246)
Figure pct01064
L13f 및 A1.17을 사용하여 절차 27에 따라 실시예 245 및 실시예 246의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 제조하였다. 실시예 245 및 실시예 246을 키랄 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째 용리된 피크를 (4aS,8aR)-입체배치(실시예 245)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (4aR,8aS)-입체배치(실시예 246)로 지정하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 HPLC 또는 분취용 키랄 HPLC를 통해 분리될 수 있다.
절차 31 (실시예 252):
17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐]-3-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-11-메틸-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-9-온
Figure pct01065
단계 1. DMF(3 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에틸)카르바메이트(I-136a, 40 mg,0.093 mmol), 탄산세슘(91 mg, 0.28 mmol) 및 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트(0.03 g, 0.11 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 2시간 후, 추가의 탄산세슘(91 mg, 0.28 mmol) 및 tert-부틸 8-브로모옥타노에이트(0.03 g, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 90℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-8-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트를 수득하고, 이를 정제 없이 바로 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 629.0 [M+H]+.
단계 2. DCM(4 mL) 중 tert-부틸 (R)-8-(6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(6-시아노-3-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)옥타노에이트(58 mg, 0.092 mmol)의 용액에, 디옥산 중 4 M HCl 용액(0.92 mL, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.579 mmol) 및 HATU(53 mg, 0.138 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 3-에틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴을 수득하고, 이를 정제 없이 바로 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 455.3 [M+H]+.
단계 3. 에탄올(2 mL) 및 물(0.75 mL)의 혼합물 중 3-에틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴(42 mg, 0.092 mmol, 상기 미정제물)의 혼합물에, 실온에서 물 중 8.5 M 수산화소듐 용액(0.1 mL, 8.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 3시간 후, 추가의 물 중 8.5 M 수산화소듐 용액(0.1 mL, 8.50 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 6 M 염산 용액(0.3 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 3-에틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(44 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 바로 하기에 사용하였다. ES/MS: m/z 474.33 [M+H]+.
단계 4. A1.01 및 3-에틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여 절차 8의 단계 5 및 단계 6에 따라 실시예 252를 제조하였다.
절차 32 (실시예 275):
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct01066
단계 1. 유리 바이알에 메틸 5-아미노-4-(시클로프로필아미노)-2,3-디플루오로벤조에이트(I-140a, 43 mg, 0.18 mmol) 및 (2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-카르브알데히드(I-142a, 57.4 mg, 0.18 mmol)를 충전하였다. 아세트산(mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%→80%)로 정제하여 메틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 546.1 [M+H]+.
단계 2 (선택적 알켄 환원). 참고: I-145a(또는 마크로시클릭 고리 내 알켄이 없는 임의의 다른 헤테로아릴 알데히드 중간체)가 단계 1에 사용되는 경우, 바로 단계 3으로 진행시킨다.
메틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(71.3 mg, 0.13 mmol)를 테트라히드로푸란:물의 2:1 혼합물(4.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물에, p-톨루엔설폰히드라지드(243 mg, 1.3 mmol) 및 소듐 아세테이트(129 mg, 1.57 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산소듐 포화 용액을 이용하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 548.2 [M+H]+.
참고. 시클로프로필 모이어티가 없는 실시예의 경우, EtOH 중 탄소 상 팔라듐(10% 로딩)을 이용한 표준 수소첨가 조건(1 atm H2)을 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 여과 및 농축 후 추가 정제 없이 사용한다.
단계 3. A1.15 및 메틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-2-[(2R,5R,7R)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 275를 제조하였다.
참고: 실시예 453 및 454의 경우, 중간 카르복실산 부분입체이성질체(절차 8의 단계 4 후)를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. 각각의 부분입체이성질체를 개별적으로 절차 8의 단계 5 및 단계 6에 적용하였다. 절대 입체화학은 각각의 부분입체이성질체에 대해 임의로 지정하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 HPLC, 분취용 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC를 통해 분리될 수 있다.
절차 33 (실시예 188):
~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-3-메틸-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct01067
단계 1. 교반바가 장착된 바이알에 메틸 6-(메틸아미노)-5-니트로니코티네이트(I-7f, 58 mg, 0.27 mmol) 및 (2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-카르브알데히드(I-142a, 89 mg, 0.27 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 EtOH/물(2:1, 2.7 mL)에 현탁시키고, 소듐 디티오나이트(190 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응액을 밤새 80℃까지 가열하였다. 통상의 후처리 후, 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(DCM/EtOAc 5%→100%)로 정제하여 메틸 3-메틸-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-일]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 485.3 [M+H]+.
단계 2. 메틸 3-메틸-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-일]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트를 사용하여 절차 32의 단계2 및 단계 3에 따라 실시예 188을 제조하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 HPLC, 분취용 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC를 통해 분리될 수 있다.
절차 34 (실시예 23):
[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-아미노-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일]-[7-메톡시-1-메틸-2-[(11~{R})-11-메틸-9,9-디옥소-9$l^{6}-티아-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-3,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-일]메타논
Figure pct01068
단계 1. DCM 중 이소프로필 2-(1-알릴-6-((R)-1-아미노에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-3a,7a-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-107f, 약 0.58 mmol)의 혼합물에, 실온에서 헥스-5-엔-1-설포닐 클로라이드(0.14 g, 0.75 mmol), 이어서 트리에틸아민(0.16 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 목적하는 물질 이소프로필 2-[1-알릴-6-[(1R)-1-(헥스-5-에닐설포닐아미노)에틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 594.2 [M+H]+.
단계 2. 1,2-디클로로에탄(40 mL) 중 이소프로필 2-[1-알릴-6-[(1R)-1-(헥스-5-에닐설포닐아미노)에틸]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(0.20 g, 0.33 mmol)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하에서 Zhan-1B 촉매(25 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 75분 동안 가열하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9,9-디옥소-9λ6-티아-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-3,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]-3a,7a-디히드로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 566.2 [M+H]+.
단계 3. 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9,9-디옥소-9λ6-티아-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-3,12(19),13,15(18),16-펜타엔-17-일]-3a,7a-디히드로벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 23을 제조하였다. ES/MS: m/z 618.3 [M+H]+.
절차 35 (실시예 25):
[(3~{R})-3-아미노-1-피페리딜]-[7-메톡시-1-메틸-2-(2-메틸-3,4,5,13,19-펜타아자테트라시클로[11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}]헨이코사-1(19),4,6(21),14,16(20),17-헥사엔-14-일)벤즈이미다졸-5-일]메타논
Figure pct01069
단계 1. 1:1 THF/에탄올 혼합물(6 mL) 중 메틸 2-(6-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(I-13a, 5.0 g, 9.83 mmol)가 함유된 플라스크에, 실온에서 소듐 보로히드라이드(1.86 g, 49 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 1 M HCl(150 mL)을 이용하여 조심스럽게 켄칭하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2-(6-(1-히드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다. ES/MS: m/z 525.8 [M+H]+.
단계 2. 질소 하의 THF(30 mL) 중 에틸 2-(6-(1-히드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.244 g, 0.4 mmol) 및 DBU(0.45 g, 2.9 mmol)를 실온에서 디페닐 포스포릴 아지드(0.81 g, 2.9 mmol)로 처리하였다. 16시간 후, 반응액을 물을 이용하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 중탄산소듐 포화 용액(50 mL)으로 1회 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10%→60% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(6-(1-아지도에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제공하였다. ES/MS: m/z 550.2 [M+H]+.
단계 3. 에틸 2-(6-(1-아지도에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.22 g, 0.4 mmol), CuI(15 mg, 0.08 mmol), 8-브로모옥트-1-인(0.1 g, 0.5 mmol), 트리에틸아민(0.05 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 MeCN(1.5 mL)에 용해시키고, 질소 하에서 플러싱하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 3시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 5%→100% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(6-(1-(4-(6-브로모헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 738.1 [M+H]+.
단계 4. 에틸 2-(6-(1-(4-(6-브로모헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(0.296 mg, 0.4 mmol)의 용액을 0℃에서 THF(10 mL)에 용해시켰다. THF 중 1 M TBAF(1.2 mmol, 1.2 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을1 M HCl(3 mL)으로 처리하고, 반응액을 EtOAc로 희석하고, 염수(30 mL)로 세정하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 에틸 2-(6-(1-(4-(6-브로모헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS: m/z 608.0 [M+H]+.
단계 5. 상기 미정제 혼합물(약 0.2 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(0.39 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 에틸 7-메톡시-1-메틸-2-(2-메틸-3,4,5,13,19-펜타아자테트라시클로[11.5.2.13,6.016,20]헨이코사-1(19),4,6(21),14,16(20),17-헥사엔-14-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 527.9 [M+H]+.
단계 6. 에틸 7-메톡시-1-메틸-2-(2-메틸-3,4,5,13,19-펜타아자테트라시클로[11.5.2.13,6.016,20]헨이코사-1(19),4,6(21),14,16(20),17-헥사엔-14-일)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 25를 제조하였다.
절차 36 (실시예 364 및 실시예 365):
2-[(3~{R},5~{S},12~{R})-4,4-디플루오로-9,9,12-트리메틸-10-옥소-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-18-일]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (실시예 364)
2-[(3~{S},5~{R},12~{R})-4,4-디플루오로-9,9,12-트리메틸-10-옥소-1,11,20-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]이코사-13(20),14,16(19),17-테트라엔-18-일]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (실시예 365)
Figure pct01070
I-107i 및 2,2-디메틸-4-펜텐산을 사용하여 절차 25에 따라 실시예 364 및 실시예 365의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 제조하였다. 실시예 364 및 실시예 465를 C18 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)를 통해 분리하고, 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (3S,5R)-입체배치(실시예 364)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (3R,5S)-입체배치(실시예 365)로 지정하였다.
*다른 예에서, 실시예의 부분입체이성질체 혼합물은 분취용 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC를 통해 분리될 수 있다.
절차 37 (실시예 381, 실시예 382 및 실시예 383):
2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-6,6-디플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]-6-플루오로-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (실시예 381)
2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-6,6-디플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]-6-플루오로-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (실시예 382)
2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-6,6-디플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]-6-플루오로-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (실시예 383)
Figure pct01071
단계 1. 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔산 대신 rac-(트랜스)-2,2-디플루오로-3-비닐시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 절차 24의 단계 1에 따라 메틸 2-[6-[(1R)-1-[[(트랜스)-2,2-디플루오로-3-비닐-시클로프로판카르보닐]아미노]에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 566.3 [M+H]+.
단계 2. 이소프로필 7-메톡시-1-메틸-2-(6-((1R)-1-(2-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔아미도)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 대신 메틸 2-[6-[(1R)-1-[[(트랜스)-2,2-디플루오로-3-비닐-시클로프로판카르보닐]아미노]에틸]-1-펜트-4-에닐-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 24의 단계 2에 따라 메틸 2-[(2R,트랜스,8E)-6,6-디플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),8,14,16(20),17-펜타엔-14-일]-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. 첫 번째로 용리된 이성질체 ES/MS: m/z 538.3 [M+H]+. 두 번째로 용리된 이성질체 ES/MS: m/z 538.3 [M+H]+. 이성질체의 입체화학은 다른 관련 실시예의 1H NMR과의 유사성에 따른 상관관계에 따라 지정되었다.
참고: 이성질체는 단계 2 이후 또는 다음 단계 이후에 분리될 수 있으며, 이는 80℃에서 THF/물 중 p-톨루엔설폰히드라지드(10 당량) 및 NaOAc(14 당량)을 사용한 올레핀 환원, 이어서 통상의 NaHCO3 포화 수용액 후처리이다. 중간체는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
단계 3. A1.15 및 메틸 2-[(2R,5S,7R)-6,6-디플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 383을 제조하였다.
단계 4. A1.15 및 메틸 2-[(2R,5R,7S)-6,6-디플루오로-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]-6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 381 및 실시예 382를 제조하였다. 절차 8의 단계 4에서 수행된 반응 동안, 아미드에 대한 입체화학 알파가 에피머화된다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 절차 8의 단계 5 및 단계 6에 따라 수행하고, C18 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 분리하여, 첫 번째 용리된 피크를 (5R,7R)-입체배치(실시예 381)로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (5S,7R)-입체배치(실시예 382)로 지정하였다. 이성질체의 입체화학은 다른 관련 실시예의 1H NMR과의 유사성에 따른 상관관계에 따라 지정되었다.
절차 38 (실시예 420):
1-시클로부틸-6-플루오로-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-2-[(11~{R})-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct01072
단계 1. 절차 33의 단계 1에 따라 tert-부틸 (3S,4S)-3-[[1-시클로부틸-6-플루오로-2-[(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르보닐]아미노]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 746.6 [M+H]+.
단계 2. 절차 8의 단계 6에 따라 실시예 420을 제조하였다.
참고: 일부 실시예에서, 알데히드 파트너(예를 들어, I-142a 및 I-142c)는 하기 2가지 일반 절차 중 하나를 사용하여 단계 1에 따라 환원될 수 있는 이중치환된 알켄을 함유한다:
a) 시클로프로필 모이어티가 없는 실시예의 경우
EtOH 중 탄소 상 팔라듐(10% 로딩)을 이용한 표준 수소첨가 조건(1 atm)을 절차 8의 단계 2에 따라 또는 단계 5 이후에 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 여과 및 농축 후 추가 정제 없이 사용한다.
b) 시클로프로필 모이어티를 함유한 실시예의 경우, 일부 경우에 하기 대안적인 절차에 따라 수행한다.
80℃에서 THF/물 중 p-톨루엔설폰히드라지드(10 당량) 및 NaOAc(14 당량)를 사용한 환원, 이어서 통상의 NaHCO3 포화 수용액 후처리를 단계 2에 따라 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
절차 39 (실시예 413):
6-플루오로-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-1-[(1~{S},2~{S})-2-메틸시클로프로필]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct01073
단계 1. 절차 32의 단계 1에 따라 tert-부틸 (3S,4S)-4-플루오로-3-[[6-플루오로-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르보닐]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 728.4 [M+H]+.
단계 2. 절차 8의 단계 6에 따라 실시예 413을 제조하였다.
참고 #1: 일부 실시예(예컨대, 상기 실시예 413)에서, 알데히드 파트너(예를 들어, I-142a 및 I-142c)는 하기 2가지 일반 절차 중 하나를 사용하여 단계 1에 따라 환원될 수 있는 이중치환된 알켄을 함유한다:
a) 시클로프로필 모이어티가 없는 실시예의 경우
EtOH 중 탄소 상 팔라듐(10% 로딩)을 이용한 표준 수소첨가 조건(1 atm)을 절차 8의 단계 2에 따라 또는 단계 5 이후에 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 여과 및 농축 후 추가 정제 없이 사용한다.
b) 시클로프로필 모이어티를 함유한 실시예의 경우, 일부 경우에 하기 대안적인 절차에 따라 수행한다.
80℃에서 THF/물 중 p-톨루엔설폰히드라지드(10 당량) 및 NaOAc(14 당량)를 사용한 환원, 이어서 통상의 NaHCO3 포화 수용액 후처리를 단계 2에 따라 수행할 수 있다. 중간체는 전형적으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
참고 #2: 이러한 절차 32에 따라 실시예 410 및 실시예 412의 부분입체이성질체 혼합물을 제조하였다. 실시예 410 및 실시예 412를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. 절대 입체화학은 각각의 부분입체이성질체에 대해 임의로 지정하였다.
절차 40 (실시예 486 및 실시예 487):
~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-7-메톡시-1-메틸-2-[(2~{R},5~{S},8~{S})-2-메틸-4-옥소-3,14,20-트리아자테트라시클로[12.5.2.0^{5,8}.0^{17,21}]헨이코사-1(20),15,17(21),18-테트라엔-15-일]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (실시예 486)
~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-7-메톡시-1-메틸-2-[(2~{R},5~{R},8~{R})-2-메틸-4-옥소-3,14,20-트리아자테트라시클로[12.5.2.0^{5,8}.0^{17,21}]헨이코사-1(20),15,17(21),18-테트라엔-15-일]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (실시예 487)
Figure pct01074
I-107c 및 L68을 사용하여 절차 25에 따라 실시예 486 및 실시예 487을 제조하였다. RCM 단계(단계 2)에서 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제 후, 첫 번째 용리된 피크를 임의로 (5S,8S)-입체배치로 지정하고, 두 번째 용리된 피크를 (5R,8R)-입체배치로 지정하였다. 두 가지 부분입체이성질체를 개별적으로 절차 25의 단계 3에 적용시켜 실시예 486 및 실시예 487을 제공하였다.
절차 41 (실시예 615):
~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-7-메톡시-2-[(8~{S},11~{R})-8-메톡시-11-메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct01075
단계 1. I-107a 및 (2S)-2-히드록시펜트-4-엔산을 사용하여 절차 25의 단계 1에 따라 이소프로필 2-(6-((R)-1-((S)-2-히드록시펜트-4-엔아미도)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 574.4 [M+H]+.
단계 2. 이소프로필 2-(6-((R)-1-((S)-2-히드록시펜트-4-엔아미도)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 22의 단계 2에 따라 이소프로필 7-메톡시-2-(6-((R)-1-((S)-2-메톡시펜트-4-엔아미도)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 588.4 [M+H]+.
단계 3. 이소프로필 7-메톡시-2-(6-((R)-1-((S)-2-메톡시펜트-4-엔아미도)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 25의 단계2 및 단계 3에 따라 실시예 615를 제조하였다.
절차 42 (실시예 626):
1-(디플루오로메틸)-6-플루오로-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-플루오로-3-피페리딜]-2-[(11~{R})-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct01076
단계 1. 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-니트로-벤조에이트 및 I-142a를 사용하여 절차 33의 단계 1에 따라 메틸 6-플루오로-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),9,14,16(20),17-펜타엔-14-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 504.3 [M+H]+.
단계 2. EtOAc/EtOH 중 탄소 상 팔라듐(10% 로딩)을 이용한 표준 수소첨가 조건(1 atm)을 사용하여 알켄을 환원시켰다. ES/MS: m/z 506.3 [M+H]+.
단계 3. DMF(2 mL) 중 메틸 6-플루오로-2-[(11R)-8,8,11-트리메틸-9-옥소-1,10,19-트리아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(88 mg, 0.174 mmol) 및 K2CO3(120 mg, 0.870 mmol)의 용액을 90℃에서 10분 동안 클로로디플루오로메탄으로 버블링하였다. 냉각되면, 반응액을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, MgSO4를 이용하여 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 메틸 1-(디플루오로메틸)-6-플루오로-2-[(2R,5R,7R)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(및 메틸 3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-2-[(2R,5R,7R)-2-메틸-4-옥소-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.05,7.016,20]이코사-1(19),14,16(20),17-테트라엔-14-일]-3H-인돌-5-카르복실레이트)의 2:1 혼합물을 수득하였다. ES/MS: m/z 556.3 [M+H]+.
단계 4. 상기 기재된 위치이성질체의 2:1 혼합물을 사용하여 절차 32의 단계 2 및 단계 3에 따라 수행하고, 이어서 분취용 HPLC(물 중 5%→100% MeCN, 0.1% TFA)로 정제하여 실시예 626을 제조하였다.
절차 44 (실시예 782):
(5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-아미노-4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-3,13,19-트리아자테트라시클로[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]이코사-1(18),14,16,19-테트라엔-4-온
Figure pct01077
단계 1. I-102 대신 I-8a를 사용하여 I-107a 합성의 단계 1과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(6-브로모-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 483.0 [M+H]+.
단계 2. I-10a 대신 메틸 2-(6-브로모-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 I-13a 합성과 유사한 절차에 따라 메틸 2-(6-아세틸-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 447.2 [M+H]+.
단계 3. I-13a 대신 메틸 2-(6-아세틸-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 I-102 합성의 단계 1과 유사한 절차에 따라 이소프로필 (E)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 577.9 [M+H]+.
단계 4. 이소프로필 (E)-2-(6-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 I-106 합성의 단계 1 및 단계 2a와 유사한 절차에 따라 이소프로필 2-(6-(2-아미노프로판-2-일)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 490.4 [M+H]+.
단계 5. 이소프로필 2-(6-(2-아미노프로판-2-일)-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트, L62a 및 A1.03을 이용하여 절차 25에 따라 실시예 782를 제조하였다.
절차 45 (실시예 813):
(2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-아미노-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-8-시클로프로필-2-메틸-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]트리코사-1(21),5(10),6,8,17,19,22-헵타엔-4-온
Figure pct01078
단계 1. 디옥산(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 메틸 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(75.0 mg, 0.125 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트(56 mg, 0.375 mmol), cataCXium Pd G4(10 mg, 0.013 mmol) 및 탄산세슘(122 mg, 0.375 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25%→100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 1-시클로프로필-2-[(2R)-8-시클로프로필-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 607.2 [M-H]+.
단계 2. 메틸 1-시클로프로필-2-[(2R)-8-시클로프로필-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 및 A18을 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 813을 합성하였다.
절차 46 (실시예 820):
(2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-아미노-2-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸-8-(2-페닐에티닐)-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]트리코사-1(21),5(10),6,8,17,19,22-헵타엔-4-온
Figure pct01079
단계 1. 트리에틸아민(1 mL) 중 메틸 2-[(2R)-8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-1-시클로프로필-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(75.0 mg, 0.125 mmol), 트리시클로헥실포스핀(0.00140 g, 0.00499 mmol) 및 페닐아세틸렌(0.0206 mL, 0.188 mmol)의 혼합물에 아르곤을 살포하였다. CuI(0.000951 g, 0.00499 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(0.00350 g, 0.00499 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25%→100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 1-시클로프로필-7-플루오로-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-8-(2-페닐에티닐)-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 667.2 [M-H]+.
단계 2. 메틸 1-시클로프로필-7-플루오로-2-[(2R)-2-메틸-4-옥소-8-(2-페닐에티닐)-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 및 A18을 사용하여 절차 8의 단계 4 내지 단계 6에 따라 실시예 820을 합성하였다.
절차 47 (실시예 656):
(2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-아미노-4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-6-플루오로-2-메틸-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]트리코사-1(22),5,7,9,17,19(23),20-헵타엔-4-온
Figure pct01080
단계 1. 에틸 (R)-2-(1-(8-(tert-부톡시)-8-옥소옥틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트 대신 이소프로필 (R)-2-(1-(5-(3-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피리딘-2-일)펜틸)-6-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 절차 1의 단계 2 및 단계 3에 기재된 절차에 따라 이소프로필 2-[(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 599.3 [M+H]+.
단계 2. DCE(0.9 mL) 중 이소프로필 2-[(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(0.042 g, 0.070 mmol)에, 수산화트리메틸주석(0.127 g, 0.702 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2주 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 미정제 2-[(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 수득하고, 이를 바로 사용하였다. ES/MS: m/z 557.3 [M+H]+.
단계 3. 각각, 7-메톡시-1-메틸-2-[(11R)-11-메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[10.5.2.015,18]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 및 A2 대신 미정제 (2-[(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실산 및 A1.03을 사용하여 절차 8의 단계 5에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 N-[(3S,4R)-1-[2-[(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-4-메톡시-3-피페리딜]카르바메이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 769.4 [M+H]+.
단계 4. 미정제 tert-부틸 N-[(3S,4R)-1-[2-[(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,9,16,22-테트라아자테트라시클로[14.5.2.05,10.019,23]트리코사-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-헵타엔-17-일]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카르보닐]-4-메톡시-3-피페리딜]카르바메이트(약 0.070 mmol)를 DCM(0.7 mL) 및 TFA(0.7 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 포화시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 및 물에 용해시키고, 분취용 역상 HPLC를 통해 정제하여, 실시예 656을 제조하였다.
절차 48 (실시예 866):
(13~{R})-19-[5-[(3~{S},4~{R})-3-아미노-4-메톡시-피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일]-13-메틸-1,12,21-트리아자테트라시클로[12.5.2.1^{5,9}.0^{17,20}]도코사-5,7,9(22),14(21),15,17(20),18-헵타엔-11-온
Figure pct01081
단계 1. 절차 25의 단계 1과 유사한 절차에 따라 메틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-(2-(3-브로모페닐)아세트아미도)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 644.4, 646.2 [M+H]+.
단계 2. L67a의 단계 1과 유사한 절차에 따라 메틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-(2-(3-비닐페닐)아세트아미도)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 제조하였다. ES/MS: m/z 592.3 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (R)-2-(1-알릴-6-(1-(2-(3-비닐페닐)아세트아미도)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 A1.03을 사용하여 절차 25의 단계 2 및 단계 3에 따라 실시예 866을 합성하였다.
절차 49 (실시예 937):
[(3~{R})-3-아미노-1-피페리딜]-[7-메톡시-1-메틸-2-(11-메틸-10,10-디옥소-10$l^{6}-티아-1,11,19-트리아자트리시클로[10.5.2.0^{15,18}]노나데카-12(19),13,15(18),16-테트라엔-17-일)벤즈이미다졸-5-일]메타논
Figure pct01082
단계 1. DMF(60 mL) 중 I-8a(1000 mg, 2.41 mmol), 알릴 브로마이드(0.25 mL, 2.89 mmol) 및 탄산세슘(2354 mg, 7.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 물을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 메틸 2-(1-알릴-6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 455.2 [M+H]+.
단계 2. 디옥산(5 mL) 중 메틸 2-(1-알릴-6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(100 mg, 0.22 mmol), 헵트-6-엔-1-설폰아미드(0.100 g, 0.000564 mol), 탄산포타슘(91.1 mg, 0.659 mmol) 및 tBuXPhos G3(0.0262 g, 3.29e-5 mol)의 혼합물을 아르곤 하 100℃에서 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 상에서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5%→60% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 2-(1-알릴-6-(헵트-6-엔-1-일설폰아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 552.2 [M+H]+.
단계 3. DMF(3 mL) 중 메틸 2-(1-알릴-6-(헵트-6-엔-1-일설폰아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(80 mg, 0.145mmol) 및 탄산포타슘(202 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에, 실온에서 요오도메탄(0.036 mL, 0.580 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-(1-알릴-6-(N-메틸헵트-6-엔-1-일설폰아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS: m/z 566.1 [M+H]+.
단계 4. 메틸 2-(1-알릴-6-(N-메틸헵트-6-엔-1-일설폰아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 A1을 이용하여 절차 25의 단계 2 및 단계 3에 따라 실시예 937을 제조하였다.
7. 실시예 표
적절한 중간체 1, 중간체 2 및 중간체 A(표 2에 제시되어 있음)를 사용하여 본원에 기재된(및 절차 아래 표 2에 제시된) 절차에 따라 표 1 및 표 1A에 열거된 실시예를 제조하였다. 화합물 특징분석(MS 및 1H NMR)은 표 3에 열거되어 있다.
[표 1]
Figure pct01083
Figure pct01084
Figure pct01085
Figure pct01086
Figure pct01087
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[표 1A]
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[표 2]
Figure pct01402
Figure pct01403
Figure pct01404
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Figure pct01430
[표 3]
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Figure pct01483
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Figure pct01523
Figure pct01524
생물학적 실시예
단백질 발현 및 정제
인간 PAD4(NM_012387)의 오픈 리딩 프레임인 A2-P663을 정지 코돈을 함유하는 다음 5' (Gcccaggggacattgatccgt (서열번호 1)) 및 3' (TCAGGGCACCATGTTCCACCA (서열번호 2)) 프라이머 쌍과 함께 Taq 폴리머라아제를 사용하여 OriGene에서 구입한 DNA 주형(카탈로그 번호 RC206501)으로부터 PCR 증폭시켰다. PCR 산물을 Champion™ pET SUMO 단백질 발현 시스템의 일부인 선형화된 pET-SUMO 벡터(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 결찰시켰다. 정확한 배향에 대한 서열 검증 후, pET-SUMO-hPAD4 발현 플라스미드를 BL21(DE3) 세포로 형질전환시켰다.
E. Coli BL21(DE3) 세포를 A600nm가 약 0.5에 이를 때까지 37℃에서 카나마이신 함유 LB 배지에 접종하였다. 0.5 mM IPTG(최종)를 첨가하여 단백질 발현을 유도하고, 16℃, 220 rpm에서 밤새 지속하였다.
4℃, 5000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 세포를 수거하였다. 펠릿을 300 ml 용해 완충액(20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 1 mM EDTA, 500 mM NaCl, 1 mM (트리스(2-카르복시에틸)포스핀)(TCEP), 10% 글리세롤 및 1% Triton X100 및 EDTA 미함유 프로테아제 저해제) 중에 재현탁시키고, 18,000 psi로 미세유동화기(Microfluidics, Newton, MA)를 통해 3회 계대하여 용해시켰다. 세포 용해물을 4℃, 30,000 rpm에서 60분 동안 원심분리하여 투명하게 만들었다. 상청액을 Ni-A 완충액(20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 20 mM 이미다졸, 1 mM TCEP, 10% 글리세롤 및 400 mM NaCl) 중에서 사전 평형화시킨 5 ml Ni-HP(GE HealthCare Cat#17524701) 컬럼에 적용하였다. 100 mL Ni-B 완충액(Ni A 완충액 + 0.5 M 이미다졸)의 0%→100% 선형 구배를 이용하여 결합된 단백질을 용리하였다.
완충액(20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 1 mM EDTA, 500 mM NaCl, 1 mM TCEP, 10% 글리세롤) 중에서 투석하는 동안 sumo 프로테아제(Thermo Fisher Cat#: 12588018)를 사용하여 His-Sumo 태그를 절단하였다. 이어서, 역 정제 단계를 위해 단백질을 Ni-HP 컬럼 상에 재로딩하고, 분획을 통해 흐름으로 회수하였다. 이어서, His-Sumo 태그가 제거된 단백질을 겔 여과 완충액(20 mM Tris pH 8.0, NaCl 400 mM 및 1 mM TCEP)이 충전된 16/60 Superdex-200 겔 여과 컬럼을 사용하여 연마하였다. 단백질이 함유된 분획을 풀링하고, -80℃에서 동결시켰다.
시험관내 PAD4 BAEE 생화학 검정
기질로 소형 펩티딜 아르기닌 모방체 BAEE(Nα-벤조일-L-아르기닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드)를 사용하여 화합물의 존재 또는 부재 하에서 생화학 검정으로 인간 PAD4의 효소 활성을 모니터링하였다. PAD4 활성은 BAEE의 탈이민화 및 암모니아의 방출로 이어졌다. 암모니아 수준은 아민 커플링 반응을 사용하여 모니터링하였으며, 이는 PAD4 효소 활성을 나타낸다.
DMSO에 다양한 농도로 용해시킨 시험 화합물 100 나노리터를 Labcyte Echo 기기를 사용하여 384웰 흑색 OptiPlate에 분배하였다. 화합물 함유 플레이트에 PAD4 검정 완충액(50 mM MOPS[3-(N-모르폴리노)프로판설폰산], pH 7.6; 50 mM 염화소듐; 0.05% Tween-20; 2 mM 디티오트레이톨) 중에 희석시킨 재조합 PAD4 및 염화칼슘 용액 10 마이크로리터를 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PAD4 검정 완충액 중에 희석시킨 BAEE(Sigma-Aldrich #B4500) 용액 10 마이크로리터를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 농도는 5 nM PAD4, 2 mM 염화칼슘 및 3 mM BAEE였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, PAD4 검정 완충액 중 75 mM EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 용액 10 마이크로리터를 첨가하여 중단시켰다. 이어서, 검출 용액(5 mM o-프탈알데히드, 50 mM MOPS [3-(N-모르폴리노)프로판설폰산], pH 7.6; 50 mM 염화소듐; 0.05% Tween-20; 5 mM 디티오트레이톨) 30 마이크로리터를 첨가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 암모니아, o-프탈알데히드 및 디티오트레이톨의 반응을 통해 생성된 티올 치환된 이소인돌의 형광 수준을 405 nm 여기 및 535 nm 방출을 이용하여 Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer)에서 측정하였다.
데이터를 최대 저해(공유결합 PAD 저해제 BB-Cl-아미딘 50 마이크로몰)(문헌[Bicker, K. L.; Anguish, L.; Chumanevich, A. A.; Cameron, M. D.; Cui, X.; Witalison, E.; Subramanian, V.; Zhang, X.; Chumanevich, A. P.; Hofseth, L. J.; Coonrod, S. A.; Thompson, P. R. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 1081-1085]) 및 저해제 미함유(DMSO) 대조군에 기반하여 정규화하였다. 4-매개변수 가변 기울기 비선형 회귀 모델을 사용하여 최소 제곱 곡선 핏팅을 수행하였다. IC50은 최대 활성의 50%를 저해하는 데 필요한 화합물의 농도로 정의된다. 여러 실험의 IC50 값을 기하 평균으로 평균을 내고, 표준 편차를 계산하였다. 데이터는 표 4에 제시되어 있다.
[표 4]
Figure pct01525
Figure pct01526
Figure pct01527
Figure pct01528
Figure pct01529
Figure pct01530
Figure pct01531
Figure pct01532
SEQUENCE LISTING <110> GILEAD SCIENCES, INC. <120> INHIBITORS OF PEPTIDYLARGININE DEIMINASES <130> 1304-WO-PCT <140> <141> <150> 63/129,430 <151> 2020-12-22 <150> 63/018,411 <151> 2020-04-30 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 1 gcccagggga cattgatccg t 21 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 2 tcagggcacc atgttccacc a 21

Claims (153)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01533
    (I)
    [식 중,
    X1 및 X2는 C 또는 N이고;
    X3은 N-R3 또는 C-R3이고; 단, X1, X2 및 X3 중 2개는 C이며; 여기서 각각의 점선은 X1, X2 및 X3 각각의 원자가 요건을 충족시키기 위한 선택적 결합을 나타내고;
    X4는 N 또는 C-R2이고;
    X5는 N 또는 CR6이고;
    X7은 N 또는 CR7이고;
    R1은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
    R2는 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z2로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
    X3이 N-R3인 경우, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이고;
    X3이 C-R3인 경우, R3은 수소, 할로, -CN, -OR12, -N(R12)2, -SR12, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴이거나; 또는
    R2가 -C1-8 알킬, -OR12 또는 -N(R12)2이고, R3이 C1-8 알킬인 경우, R2 및 R3은 이들에 부착된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z6으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
    R7은 수소, 할로, -CN, -OR12, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z7로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고;
    L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로,
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
    -O-, -N(R8)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R8)-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -N(R8)C(O)O-, -OC(O)O-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2N(R8)-, -N(R8)C(N-CN)-, -S(O)(NR8)- 또는 -S(O)(NR8)N(R8)-이고;
    m1, m2, m3, m4, m5 및 m6은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
    단, L1m1, L2m2, L3m3, L4m4, L5m5 및 L6m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리를 형성하고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R10은 수소, 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z10으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
    R11은 수소, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C1-8 알킬, 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 -C3-8 시클로알킬, 또는 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; 또는
    R10 및 R11은 이들에 부착된 질소와 함께 취해져 1개 내지 4개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    각각의 Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -N(R9)3 +, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)S(O)2(R9), -NR9S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2O(R9), -NS(O)(R9)2, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)N(R9)2, -Si(R9)3, -SR9, -S(O)R9, -SF5, -S(O)(NR9)R9, -S(NR9)(NR9)R9, -S(O)(NR9)N(R9)2, -S(O)(NCN)R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R9)2, -C(O)N(R9)S(O)2R9 또는 -S(O)2N(R9)C(O)R9이며, 여기서 Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -NR13S(O)2N(R13)2, -NR13S(O)2O(R13), -NS(O)(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -Si(R13)3, -SR13, -S(O)R13, -SF5, -S(O)(NR13)R13, -S(NR13)(NR13)R13, -S(O)(NR13)N(R13)2, -S(O)(NCN)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -C(O)N(R13)S(O)2R13 또는 -S(O)2N(R13)C(O)R13이고;
    Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 옥소, 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)3 +, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)-N(R13)2 및 -S-R13에서 선택되고;
    각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 히드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -OC(O)(C1-9 알킬), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알케닐), -OC(O)(C2-6 알키닐), -OC(O)(C3-15 시클로알킬), -OC(O)(C1-8 할로알킬), -OC(O)(아릴), -OC(O)(헤테로아릴), -OC(O)(헤테로시클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 시클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로시클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 시클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 시클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 시클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 시클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로시클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 시클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 시클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
    여기서 Z1b의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 시클로알킬),
    -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 시클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 시클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로시클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴) 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환됨].
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -OR12, -C1-6 알킬 또는 C3-5 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 플루오로, 클로로, -CH3 또는 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 플루오로, 클로로, -OR12, -N(R12)2, 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 -C1-5 알킬, 또는 C3-5 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, -OCH3, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3 또는 -OCHF2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 C-R3이며, R3은 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -OR12, -N(R12)2, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  11. 제10항에 있어서, R3이 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  12. 제10항에 있어서, R3이 수소, -CH3, -C2H5 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N-R3이며, R3은 수소, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 알케닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 알키닐, 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  14. 제13항에 있어서, R3이 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z3으로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  15. 제13항에 있어서, R3이 -CH3, -C2H5, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CN, -CH2CH2CONH2, -CH2CH(CH3)OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸,
    Figure pct01534
    ,
    Figure pct01535
    ,
    Figure pct01536
    ,
    Figure pct01537
    ,
    Figure pct01538
    ,
    Figure pct01539
    ,
    Figure pct01540
    ,
    Figure pct01541
    또는
    Figure pct01542
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  16. 제13항에 있어서, R3이 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  17. 제13항에 있어서, R3이 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 C-R2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 C-R6인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 C-R7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  23. 제1항 내지 제20항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -CF3, -CHF2, -OR12, C1-5 알킬 또는 C3-5 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  24. 제1항 내지 제20항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -OCH3 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  25. 제1항 내지 제20항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 또는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -CF3, -CHF2, -OR12, C1-3 알킬 또는 C3-5 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 플루오로, 클로로, -CH3, -OCH3 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6이 각각 독립적으로,
    1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌;
    1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알케닐렌;
    1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌;
    O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬렌;
    1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌;
    O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클렌;
    1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌;
    O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌; 또는
    -O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R8)-, -SO2N(R8)-, -SO2-, -N(R8)C(O)O-, -OC(O)O- 또는 -N(R8)C(O)N(R8)이고;
    m1, m2, m3, m4, m5 및 m6이 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
    단, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6은 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 11원 내지 20원 마크로시클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L1 m1, L2 m2, L3 m3, L4 m4, L5 m5 및 L6 m6이 이들 사이에 부착된 4개 연속된 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 12원 내지 16원 마크로시클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R10 이 수소 또는 -CH3이고, R11이 수소, 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴이거나; R10 및 R11이 이들에 부착된 질소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소 또는 -CH3이고, R11이 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소이고, R11이 -CH3, -CF3, 플루오로, -OH, -NH2, -COOH 및 -OCH3으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  35. 제34항에 있어서, R11이 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 여기서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 모노시클릭이거나 바이시클릭 계의 일부일 수 있고, -CH3, -CF3, 플루오로, -OH, -COOH 및 -OCH3으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 이들에 부착된 질소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z11로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01543
    가
    Figure pct01544
    ,
    Figure pct01545
    ,
    Figure pct01546
    ,
    Figure pct01547
    ,
    Figure pct01548
    ,
    Figure pct01549
    ,
    Figure pct01550
    ,
    Figure pct01551
    ,
    Figure pct01552
    ,
    Figure pct01553
    ,
    Figure pct01554
    ,
    Figure pct01555
    ,
    Figure pct01556
    ,
    Figure pct01557
    ,
    Figure pct01558
    ,
    Figure pct01559
    ,
    Figure pct01560
    ,
    Figure pct01561
    ,
    Figure pct01562
    ,
    Figure pct01563
    ,
    Figure pct01564
    ,
    Figure pct01565
    ,
    Figure pct01566
    ,
    Figure pct01567
    ,
    Figure pct01568
    ,
    Figure pct01569
    ,
    Figure pct01570
    ,
    Figure pct01571
    ,
    Figure pct01572
    ,
    Figure pct01573
    ,
    Figure pct01574
    ,
    Figure pct01575
    ,
    Figure pct01576
    ,
    Figure pct01577
    ,
    Figure pct01578
    ,
    Figure pct01579
    ,
    Figure pct01580
    ,
    Figure pct01581
    ,
    Figure pct01582
    ,
    Figure pct01583
    ,
    Figure pct01584
    ,
    Figure pct01585
    ,
    Figure pct01586
    ,
    Figure pct01587
    ,
    Figure pct01588
    ,
    Figure pct01589
    ,
    Figure pct01590
    ,
    Figure pct01591
    ,
    Figure pct01592
    ,
    Figure pct01593
    ,
    Figure pct01594
    ,
    Figure pct01595
    ,
    Figure pct01596
    ,
    Figure pct01597
    ,
    Figure pct01598
    또는
    Figure pct01599
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, -CH3, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, tert-부틸, -CH2-시클로프로필, 플루오로시클로프로필, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8이 각각 독립적으로 할로, 옥소, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)C(O)OR9, -N(R9)S(O)2R9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -OC(O)N(R9)2 또는 -S(O)2R9인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z6, Z7 및 Z8이 각각 독립적으로 옥소, 히드록시, 플루오로, 클로로, -CN, -CH3, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, 시클로부틸, -OCH3, -O-에틸, -O-이소프로필, -O-시클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 또는 -NH2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z1a가 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 아릴, O 또는 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴, O 및 N에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -OR13, -N(R13)2, -C(O)R13, N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2 또는 -S(O)2R13인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z1a가 독립적으로 할로, -CH3, 시클로프로필 또는 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z1b가 독립적으로 히드록시, 할로, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 -O(C1-6 알킬)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Z10 및 Z11이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, -OR13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -OC(O)OR13, -OC(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Z10 및 Z11이 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 또는 -NH2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  47. 제1항 내지 제9항, 제13항 내지 제19항, 제21항, 및 제30항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01600
    (Ia).
  48. 제1항 내지 제12항, 제21항, 및 제30항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01601
    (Ib).
  49. 제1항 내지 제12항, 제21항, 및 제30항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01602
    (Ic).
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Id)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01603
    (Id)
    [식 중,
    R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
    R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나;
    R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있음].
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 할로, -OCH3, 및 할로로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이고;
    L2가 C3-C10 시클로알킬렌 또는 C2-10 알케닐렌이며, 여기서 C3-C10 시클로알킬렌 또는 C2-10 알케닐렌은 할로, 및 할로로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    L3이 -O- 또는 -O-C1-6 알킬렌이고;
    L4가 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌이고;
    m1이 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  52. 제51항에 있어서,
    L3이 -O-이고;
    L4가 C1-5 알킬렌이고;
    m3이 1이고;
    m4가 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  53. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ie)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01604
    (Ie)
    [식 중,
    I, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 N, CH 또는 C-Z8이며, 단, I, J, K 및 Q 중 적어도 2개는 CH 또는 C-Z8임].
  54. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (If)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01605
    (If).
  55. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ig)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01606
    (Ig)
    [식 중,
    R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
    R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나;
    R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    I, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 N, CH 또는 C-Z8이며, 단, I, J, K 및 Q 중 적어도 2개는 CH 또는 C-Z8임].
  56. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ih)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01607
    (Ih)
    [식 중,
    R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
    R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나;
    R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    t는 1, 2, 3 또는 4임].
  57. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ii)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01608
    (Ii)
    [식 중,
    R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
    R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나;
    R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    q는 0, 1 또는 2임].
  58. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ij)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01609
    (Ij)
    [식 중,
    R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
    R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나;
    R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    t는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1 또는 2임].
  59. 제1항 내지 제9항, 제13항 내지 제19항, 및 제30항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ij-1)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01610
    (Ij-1)
    [식 중,
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 1개 또는 2개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 또는 2개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 또는 2개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
    t는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    n1은 0, 1 또는 2이고;
    n2는 0, 1, 2 또는 3임].
  60. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ik)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01611
    (Ik)
    [식 중,
    I, J, K 및 Q는 각각 독립적으로 N, CH 또는 C-Z8이며, 단, I, J, K 및 Q 중 적어도 2개는 CH 또는 C-Z8이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R14는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이고;
    R15는 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴이거나;
    R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있음].
  61. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Iv)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01612
    (Iv)
    [식 중,
    L4는 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 메틸렌, 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬렌, 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌, 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴렌, 또는 1개 또는 2개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌이고;
    m4는 1이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C4-6 헤테로시클릴임].
  62. 제61항에 있어서, 화학식 (Iv-1)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01613
    (Iv-1).
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, L4가
    Figure pct01614
    ,
    Figure pct01615
    ,
    Figure pct01616
    ,
    Figure pct01617
    ,
    Figure pct01618
    ,
    Figure pct01619
    ,
    Figure pct01620
    ,
    Figure pct01621
    ,
    Figure pct01622
    ,
    Figure pct01623
    ,
    Figure pct01624
    ,
    Figure pct01625
    ,
    Figure pct01626
    ,
    Figure pct01627
    ,
    Figure pct01628
    ,
    Figure pct01629
    ,
    Figure pct01630
    ,
    Figure pct01631
    ,
    Figure pct01632
    ,
    Figure pct01633
    ,
    Figure pct01634
    ,
    Figure pct01635
    ,
    Figure pct01636
    ,
    Figure pct01637
    ,
    Figure pct01638
    ,
    Figure pct01639
    ,
    Figure pct01640
    ,
    Figure pct01641
    ,
    Figure pct01642
    ,
    Figure pct01643
    ,
    Figure pct01644
    ,
    Figure pct01645
    ,
    Figure pct01646
    ,
    Figure pct01647
    ,
    Figure pct01648
    ,
    Figure pct01649
    ,
    Figure pct01650
    ,
    Figure pct01651
    ,
    Figure pct01652
    ,
    Figure pct01653
    ,
    Figure pct01654
    ,
    Figure pct01655
    ,
    Figure pct01656
    ,
    Figure pct01657
    ,
    Figure pct01658
    ,
    Figure pct01659
    ,
    Figure pct01660
    ,
    Figure pct01661
    ,
    Figure pct01662
    ,
    Figure pct01663
    ,
    Figure pct01664
    ,
    Figure pct01665
    및
    Figure pct01666
    로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 2개의 끊어진 결합 중 어느 하나는 -CO-NR8-의 -CO-에 부착될 수 있는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  64. 제61항 또는 제62항에 있어서, L4가
    Figure pct01667
    이며, 여기서 *가 있는 끊어진 결합은 -NR8-CO-의 -CO-에 부착되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  65. 제61항 또는 제62항에 있어서, L4가
    Figure pct01668
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  66. 제61항 또는 제62항에 있어서, L4가
    Figure pct01669
    이며, 여기서 *가 있는 끊어진 결합은 -NR8-CO-의 -CO-에 부착되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  67. 제61항 또는 제62항에 있어서, L4가
    Figure pct01670
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  68. 제55항 또는 제60항에 있어서, I, J, K 및 Q 중 적어도 2개가 C-H, C-Cl, C-F, C-OCH3, C-CH3, C-시클로프로필, C-CH2F 또는 C-CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  69. 제50항 내지 제52항 및 제55항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 메틸이고, R15가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  70. 제1항 내지 제52항 및 제55항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z8이 독립적으로 할로, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), C3-6 시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), C3-6 시클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 할로 또는 -O(C1-5 알킬)로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  72. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z8이 독립적으로 -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, 플루오로, 클로로, 시클로프로필, 또는 -OCH3으로 선택적으로 치환된 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  73. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z8이 독립적으로 플루오로, 클로로, 시클로프로필 또는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  74. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Z8이 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  75. 제61항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  76. 제1항 내지 제32항 및 제38항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01671
    가 옥소, -OR13, -N(R13)2, 플루오로, 클로로, 및 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  77. 제1항 내지 제32항 및 제38항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01672
    가 -NH2, -NH(C1-5 알킬), -OH, 플루오로, C1-5 알킬 및 -O(C1-5 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 8원 헤테로시클릴이며, 여기서 C1-5 알킬 또는 -O(C1-5 알킬)은 플루오로, -O(C1-5 알킬) 또는 -OH로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  78. 제1항 내지 제32항 및 제38항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01673
    가 5원 내지 8원 모노시클릭 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  79. 제1항 내지 제32항 및 제38항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01674
    가 5원 내지 8원 브릿지된 바이시클릭 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  80. 제1항 내지 제32항 및 제38항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01675
    가 5원 내지 8원 융합된 바이시클릭 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  81. 제1항 내지 제32항 및 제38항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01676
    가 5원 내지 8원 스피로 바이시클릭 헤테로시클릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  82. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항 및 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01677
    가 브릿지된 바이시클릭 피페리딜 또는 피롤리디닐이며, 여기서 피페리딜 또는 피롤리디닐은 -NH2, -NH(C1-5 알킬), -OH, 플루오로, 및 플루오로, -O(C1-5 알킬) 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬 또는 -O(C1-5 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  83. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01678
    가
    Figure pct01679
    이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, 플루오로, -OH, C1-6 알킬, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  84. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제78항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01680
    가
    Figure pct01681
    이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -F, -OH, C1-6 알킬, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  85. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제78항, 제83항 및 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01682
    가
    Figure pct01683
    ,
    Figure pct01684
    ,
    Figure pct01685
    또는
    Figure pct01686
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  86. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제79항 및 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01687
    가
    Figure pct01688
    이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, F, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  87. 제86항에 있어서, 적어도 하나의 Z12가 -NH2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  88. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제79항, 제82항, 제86항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01689
    가
    Figure pct01690
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제79항 및 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01691
    가
    Figure pct01692
    이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, 플루오로, -OH, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  90. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제79항, 제82항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01693
    가
    Figure pct01694
    이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 플루오로, -OH, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  91. .제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제79항, 제82항, 제89항 및 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01695
    가
    Figure pct01696
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  92. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제79항 및 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01697
    가
    Figure pct01698
    이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 플루오로, -OH, 또는 F로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  93. 제1항 내지 제32항, 제38항 내지 제76항, 제79항, 제82항 및 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01699
    가
    Figure pct01700
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  94. 제1항 내지 제33항 및 제38항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 모이어티
    Figure pct01701
    가
    Figure pct01702
    이며, 여기서 각각의 Z12는 독립적으로 플루오로, -CH3, -CF3, -CHF2, 또는 플루오로로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  95. 화학식 (Iu)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01703
    (Iu)
    [식 중,
    모이어티
    Figure pct01704
    는
    Figure pct01705
    또는
    Figure pct01706
    이고;
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2는 수소, -OCH3, -CH3, 플루오로, 클로로, -OCHF2 또는 -OCF3이고;
    R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, 또는 1개 내지 3개의 플루오로 또는 -CHF2로 선택적으로 치환된 시클로프로필이고;
    R3b는 -CH3 또는 시클로프로필이고;
    X5는 CH, N 또는 CF이고;
    R7은 수소 또는 플루오로이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 시클로프로필 또는 -CF3이거나; R14 및 R15는 이들에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R16은
    Figure pct01707
    ,
    Figure pct01708
    ,
    Figure pct01709
    ,
    Figure pct01710
    또는
    Figure pct01711
    이고; 각각의 Z12는 독립적으로 -NH2, 플루오로, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 -OCH3이고; a는 1, 2 또는 3이고;
    L1은 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이고;
    L2는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌이고;
    L3은 -O-, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 -O-C1-8 알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬렌이고;
    L4는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌이고;
    각각의 Z8은 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1a로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR9, -C(O)R9 또는 -C(O)OR9이고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐,
    1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 아릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR13, -C(O)R13 또는 -C(O)OR13이고;
    각각의 Z1b는 독립적으로 히드록시, 할로, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 시클로알킬, C1-8 할로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C3-15 시클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C3-15 시클로알킬) 또는 -C(O)O(C1-8 할로알킬)이고;
    R9 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 Z1b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    L5는 -NHCO-, -N(CH3)CO- 또는 -N(COCH3)-이고;
    m1은 1이고;
    m2는 0 또는 1이고;
    m3은 0 또는 1이고;
    m4는 0 또는 1이고;
    m5는 1임].
  96. 제95항에 있어서, 화학식 (Iu-1)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01712
    (Iu-1).
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서,
    L1이 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌이고;
    L2가 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌이고;
    L3이 -O-, 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 -O-C1-8 알킬렌, 또는 1개 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬렌이고;
    L4가 1개 내지 3개의 Z8a로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 1개 내지 3개의 Z8b로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴렌, 1개 내지 3개의 Z8b로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌, 또는 1개 내지 3개의 Z8b로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬렌이고;
    각각의 Z8a가 독립적으로 할로, 또는 1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    각각의 Z8b가 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(C3-6 시클로알킬), 시클로프로필 또는 페닐에티닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Iu-2)로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01713
    (Iu-2)
    [식 중,
    L3은 -O-이고;
    m3은 0 또는 1이고;
    m4는 1이고;
    Z8은 플루오로이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 또는 2임].
  99. 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    L4가
    Figure pct01714
    ,
    Figure pct01715
    ,
    Figure pct01716
    ,
    Figure pct01717
    ,
    Figure pct01718
    ,
    Figure pct01719
    ,
    Figure pct01720
    ,
    Figure pct01721
    ,
    Figure pct01722
    ,
    Figure pct01723
    ,
    Figure pct01724
    ,
    Figure pct01725
    ,
    Figure pct01726
    ,
    Figure pct01727
    ,
    Figure pct01728
    ,
    Figure pct01729
    ,
    Figure pct01730
    ,
    Figure pct01731
    ,
    Figure pct01732
    ,
    Figure pct01733
    ,
    Figure pct01734
    ,
    Figure pct01735
    ,
    Figure pct01736
    ,
    Figure pct01737
    ,
    Figure pct01738
    ,
    Figure pct01739
    ,
    Figure pct01740
    ,
    Figure pct01741
    ,
    Figure pct01742
    ,
    Figure pct01743
    ,
    Figure pct01744
    ,
    Figure pct01745
    ,
    Figure pct01746
    ,
    Figure pct01747
    ,
    Figure pct01748
    ,
    Figure pct01749
    ,
    Figure pct01750
    ,
    Figure pct01751
    ,
    Figure pct01752
    ,
    Figure pct01753
    ,
    Figure pct01754
    ,
    Figure pct01755
    ,
    Figure pct01756
    ,
    Figure pct01757
    ,
    Figure pct01758
    ,
    Figure pct01759
    ,
    Figure pct01760
    Figure pct01761
    ,
    Figure pct01762
    ,
    Figure pct01763
    및
    Figure pct01764
    로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 2개의 끊어진 결합 중 어느 하나는 L5, 또는 -CO-NH-의 -CO-에 부착될 수 있는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  100. 제98항 또는 제99항에 있어서,
    m3이 0이고;
    q가 1 또는 2이고;
    L4가
    Figure pct01765
    ,
    Figure pct01766
    ,
    Figure pct01767
    및
    Figure pct01768
    로 이루어지는 군에서 선택되며, L4가
    Figure pct01769
    또는
    Figure pct01770
    인 경우, *가 있는 끊어진 결합은 -CO-NH-의 -CO-에 부착되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  101. 제98항 또는 제99항에 있어서,
    m3이 1이고;
    n이 0 또는 2이고;
    q가 1 또는 2이고;
    L4가
    Figure pct01771
    또는
    Figure pct01772
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  102. 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z12가 -NH2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  103. 제95항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  104. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  105. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  106. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  107. 제95항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  108. 제95항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  109. 제95항 내지 제98항 및 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, L4가 할로, 및 1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  110. 제95항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, R16이
    Figure pct01773
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  111. 제95항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, R16이
    Figure pct01774
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  112. 제95항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, R16이
    Figure pct01775
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  113. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01776
    .
  114. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01777
    .
  115. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01778
    .
  116. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01779
    .
  117. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01780
    .
  118. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01781
    .
  119. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01782
    .
  120. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01783
    .
  121. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01784
    .
  122. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01785
    .
  123. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01786
    .
  124. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01787
    .
  125. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01788
    .
  126. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01789
    .
  127. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01790
    .
  128. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01791
    .
  129. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01792
    .
  130. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01793
    .
  131. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01794
    .
  132. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01795
    .
  133. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01796
    .
  134. 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01797
    .
  135. 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  136. 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  137. 표 1에 제시된 화합물.
  138. 표 1A에 제시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  139. 표 1A에 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  140. 표 1A에 제시된 화합물.
  141. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  142. 제141항에 있어서, 적어도 1종의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  143. 제142항에 있어서, 추가 치료제가 Janus 키나아제 저해제인, 약제학적 조성물.
  144. 제143항에 있어서, 추가 치료제가 필고티닙(filgotinib), 토파시티닙(tofacitinib), 바리시티닙(baricitinib) 또는 우파다시티닙(upadacitinib)인, 약제학적 조성물.
  145. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 또는 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)을 저해하는 방법.
  146. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 또는 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  147. 제146항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 급성 림프구성 백혈병, 강직성 척추염, 암, 만성 림프구성 백혈병, 대장염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 궤양성 대장염인, 방법.
  148. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 또는 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장질환, 급성 림프구성 백혈병, 강직성 척추염, 암, 만성 림프구성 백혈병, 대장염, 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법.
  149. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 또는 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 항인지질 증후군, 건선, 폐 염증성 질환, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 급성 폐손상(ALI), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF) 또는 COVID 19 ARDS를 치료하는 방법.
  150. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  151. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스 관절염을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체.
  152. 류마티스 관절염을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 필고티닙, 토파시티닙, 바리시티닙 및 우파다시티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 추가 치료제.
  153. 류마티스 관절염, 또는 펩티딜아르기닌 데이미나아제 4형(PAD4)을 저해함으로써 치료할 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 키트로서, 하기 a) 내지 c)를 포함하는 키트:
    a) 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체;
    b) 추가 치료제; 및 선택적으로
    c) 라벨 또는 사용 설명서.
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