KR20220160555A - Cd40에 결합하는 항체 및 이의 용도 - Google Patents
Cd40에 결합하는 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분이 제공된다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 발현시키기 위한 방법이 또한 제공된다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체, 이중특이적 분자, 키메라 항원 수용체, 종양용해 바이러스 및 약학적 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용한 치료 방법이 추가로 제공된다.
Description
관련 출원 및 참조에 의한 포함
본 출원은 2020년 3월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제63/001,612호에 대한 우선권을 주장한다.
상기 출원들, 및 이에 인용되거나 심사 중인 모든 문헌("출원에 인용된 문헌") 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌(본원에 인용된 모든 문헌 문서, 특허, 공개 특허 출원을 비제한적으로 포함함)("본원에 인용된 문헌"), 및 본원에 인용된 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌은 본원에 언급된 임의의 생산물을 위한 또는 본원에 참조로 포함되는 임의의 문헌 내의 임의의 제조업체의 지침, 설명, 생산물 사양 및 생산물 시트와 함께 이에 의해 참조로 본원에 포함되고 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 보다 구체적으로, 모든 참조된 문헌은 각각의 개별 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되어 있는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 본 개시에서 언급된 임의의 젠뱅크(Genbank) 서열은 본 개시의 가장 빠른 유효한 출원일의 젠뱅크 서열을 참조로 포함한다.
발명의 분야
본 개시는 일반적으로 높은 친화성 및 작용성으로 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 단클론성 항체, 구체적으로 마우스, 키메라 또는 인간화 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분에 관한 것이다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 발현하기 위한 방법도 제공된다. 본 개시는 추가로 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체, 이중특이적 분자, 키메라 항원 수용체, 종양용해 바이러스, 및 약학적 조성물뿐만 아니라 본 개시의 항-CD40 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 사용하는 치료 방법을 제공한다.
B 림프구 활성화는 항원 수용체-매개 자극 및 공동자극을 필요로 하며, CD40은 활성화 과정에 참여하는 공동자극 분자 중 하나이다(Jodi L. Karnell et al., (2019) Advanced Drug Delivery Review 141:92-103).
I형 막관통 단백질인 CD40은 TNF 수용체 상과의 구성원이다. 이는 초기에 구성적으로 발현되고 B 세포 활성화 및 증식을 촉진하도록 신호전달하는 B 림프구에서 특징화되었다. 추후 이는 수지상 세포(DC), 단핵구, 대식세포뿐만 아니라 비-조혈 세포에서 발견되었다. CD40의 주요 리간드는, 활성화된 T 세포 및 활성화된 B 세포 및 혈소판에 의해 주로 발현되고 또한 염증 상태 하에서 단핵구 세포, 자연 살해 세포, 및 호염기구에서 발견되는 CD40L이다(상기 문헌[Jodi L. Karnell et al., (2019)]). 이러한 공동자극 쌍의 넓은 분포는 이들이 면역 과정에서 중추적인 역할을 한다는 것을 지시한다. 예를 들어, DC에서 CD40과 CD40L의 결합은 사이토카인 생산 및 공동자극 분자 유도를 촉진하여, T 세포 활성화 및 분화를 초래한다(Quezada SA et al., (2004) Annu Rev Immunol. 22:307-328).
CD40은 또한 B-세포 악성종양, 폐암, 방광암, 위암, 유방암 및 난소암을 포함한 종양에서 발현되며, 자가면역 질환, 죽상혈전증, 암 및 호흡기 질환을 포함한 여러 염증성 질환의 병리에 관여하는 것으로 보고되었다(문헌[Costello et al., (1999) Immunol Today 20(11): 488-493]; 문헌[Tong et al., (2003) Cancer Gene Ther 10(1): 1-13]; 문헌[Lee et al., (2014) Curr Cancer Drug Targets 14(7): 610-620]; 상기 문헌[Ara A et al,. (2018)]; 문헌[Lee et al., (1999) Proc Natl Acad Sci USA 96:9136-9141]; 문헌[Stamenkovic et al., (1989) EMBO J. 8:1403-1410]). 한 편으로, CD40-매개 신호전달은 일부 B 세포-유래 종양 주에서 종양 세포 성장 억제 및 세포 사멸을 야기하였고(Grafton et al., (1997) Cell. Immunol. 182:45-56), 반면에 다른 한 편으로, 특정 다른 B-세포 악성종양에서 종양 세포를 아폽토시스로부터 보호한 다수 인자의 증가된 발현을 유도하였다(Lee et al., (1999) Proc Natl Acad Sci USA 96:9136-9141).
CD40에 결합할 때 CD40 신호전달을 활성화하거나 유도하는 작용성 항-CD40 항체, 및 CD40L 결합에 의해 유도될 수 있는 CD40 신호전달을 차단하거나 억제하는 길항성 항-CD40 항체가 질환 치료를 위해 개발되었다. 작용성 항-CD40 항체인 셀리크렐루맙(Selicrelumab)(Pfizer 및 VLST)은 진행성 암 환자의 여러 환경에서 임상적 효능을 보였다(Vonderheide et al., (2013) Clin Cancer Res. 19(5):1035-1043). 셀리크렐루맙보다 약한 CD40 작용제인 다세투주맙(Dacetuzumab)(Settte Geneticscs)은 미만성 거대 B 세포 림프종, 다발성 골수종 및 CLL에서 항-종양 활성을 나타내며, 재발성 또는 불응성 DLBCL의 치료에서 리툭시맙 및 젬시타빈과 조합하여 시험되었다(Advani R et al., (2009) J Clin Oncol. 27:4371-4377; Furman RR et al., (2010) Leuk Lymphoma. 51:228-235; Forero-Torres A et al., (2012) Leuk Lymphoma 54(2):277-283). 길항성 항-CD40 항체인 루카투무맙(Novartis)은 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한 임상 시험에서 시험되었다(Hassan SB et al., (2014) Immunopharmacol immunotoxicol 36(2):96-104). CD40 신호전달에 작용하는 생물학적 제제는 또한 HIV-1/AIDS, 결핵 및 말라리아를 포함하는 감염성 및 자가면역 질환을 치료하는 데 효능을 보였다(Elizabeth A Thompson, et al., (2015) J Immunol. 195(3): 1015-1024).
개선된 약학적 특징을 갖는 더 많은 항-CD40 항체에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 출원에서 임의의 문헌의 인용 또는 확인은 그러한 문헌이 본 개시에 대한 종래 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것이 아니다.
본 개시는, CD40(예를 들어, 인간 CD40, 및 원숭이 CD40)에 결합하고 다세투주맙 및 셀리크렐루맙과 같은 종래 기술의 항-CD40 항체와 비교하여 더 높지는 않더라도 비슷한 CD40에 대한 결합 친화성 및 더 높지는 않더라도 비슷한 CD40 신호전달을 활성화하는 활성을 갖는, 단리된 단클론성 항체, 예를 들어, 마우스, 인간, 키메라 또는 인간화 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 CD40 단백질의 검출, CD40 관련 질환, 예컨대, 암, 감염성 질환 및 자가면역 질환의 치료 및 예방을 포함하여 다양한 적용을 위해 사용될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시는 i) VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역(여기서, VH CDR1 영역, VH CDR2 영역, 및 VH CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 7; (2) 각각 SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 8; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 9와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있음); 및/또는 ii) VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역을 포함할 수 있는 경쇄 가변 영역(여기서, VL CDR1 영역, VL CDR2 영역, 및 VL CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 13 및 SEQ ID NO: 16; (2) 각각 SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 14 및 SEQ ID NO: 17; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 15 및 SEQ ID NO: 18과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있음)을 갖는, CD40에 결합하는 단리된 단클론성 항체(예를 들어, 마우스, 키메라 또는 인간화 항체), 또는 이의 항원-결합 부분에 관한 것이다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역, 및 VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역을 포함할 수 있는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 VH CDR1 영역, VH CDR2 영역, VH CDR3 영역, VL CDR1 영역, VL CDR2 영역, 및 VL CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 13 및 SEQ ID NO: 16; (2) 각각 SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 14 및 SEQ ID NO: 17; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 15 및 SEQ ID NO: 18과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD40에 결합한다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20(X1=A 또는 S), SEQ ID NO: 21 또는 SEQ ID NO: 22와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD40에 결합한다. SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 31 또는 SEQ ID NO: 32의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있고, SEQ ID NO: 20(X1=S)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 33의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24(X1=K, X2=F; 또는 X1=Y, X2=Y), SEQ ID NO: 25 또는 SEQ ID NO: 26과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD40에 결합한다. SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 34 또는 SEQ ID NO: 35의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다. SEQ ID NO: 24(X1=K, X2=F)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 36의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 (1) 각각 SEQ ID NO: 19 및 SEQ ID NO: 23; (2) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=A) 및 SEQ ID NO: 24(X1=K, X2=F); (3) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=S) 및 SEQ ID NO: 24(X1=K, X2=F); (4) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=A) 및 SEQ ID NO: 24(X1=Y, X2=Y); (5) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=S) 및 SEQ ID NO: 24(X1=Y, X2=Y); (6) 각각 SEQ ID NO: 21 및 SEQ ID NO: 25; 또는 (7) 각각 SEQ ID NO: 22 및 SEQ ID NO: 26와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD40에 결합한다.
본 개시의 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 이황화 결합에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있고, 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있고, 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있는데, 여기서 중쇄 가변 영역의 C 말단은 중쇄 불변 영역의 N 말단에 연결되고, 경쇄 가변 영역의 C 말단은 경쇄 불변 영역의 N 말단에 연결되는데, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 상술된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 CD40에 결합한다. 중쇄 불변 영역은, 예를 들어, SEQ ID NO: 28에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG2 불변 영역, 또는 예를 들어, SEQ ID NO: 27에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 불변 영역일 수 있고, 경쇄 불변 영역은, 예를 들어, SEQ ID NO: 29에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 카파 불변 영역일 수 있다. Fc 단편과 같은 중쇄 불변 영역은 FcR 결합 친화성이 감소되거나 향상되도록 조작될 수 있다. SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 및 SEQ ID NO: 39의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 개시의 항체는 특정 구현예에서 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 여기서 각각의 중쇄는 상기 언급된 중쇄 불변 영역, 중쇄 가변 영역 또는 CDR 서열을 포함할 수 있고, 각각의 경쇄는 상기 언급된 경쇄 불변 영역, 경쇄 가변 영역 또는 CDR 서열을 포함할 수 있고, 항체는 CD40에 결합한다. 본 개시의 항체는, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4 이소형의 전장 항체일 수 있다. 다른 구현예에서 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단쇄 가변 단편(scFv) 항체, 또는 항체 단편, 예컨대, Fab 또는 F(ab')2 단편일 수 있다.
본 개시는 또한 상기 항체, 또는 이의 항원-결합 부분과는 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 기능적 모이어티(예를 들어, 제2 항체)에 연결된 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함할 수 있는 이중특이적 분자를 제공한다. 본 개시는 또한 치료제, 예컨대, 세포독소에 연결된, 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함할 수 있는 면역접합체, 예컨대, 항체-약물 접합체를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 키메라 항원 수용체(CAR)의 일부로 구성될 수 있다. 또한, T 세포 및 NK 세포와 같은 항원 키메라 수용체를 포함할 수 있는 면역 세포가 제공된다. 본 개시의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 또한 종양용해 바이러스에 의해 인코딩되거나 이와 함께 사용될 수 있다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자뿐만 아니라 이러한 핵산을 포함할 수 있는 발현 벡터 및 이러한 발현 벡터를 포함할 수 있는 숙주 세포가 또한 본 개시에 의해 포괄된다. 숙주 세포를 사용하여 본 개시의 항-CD40 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제조하기 위한 방법으로서, (i) 숙주 세포에서 항체를 발현하는 단계 및 (ii) 숙주 세포 또는 이의 세포 배양물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함할 수 있는, 방법도 제공된다.
본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 면역접합체, 이중특이적 분자, 종양용해 바이러스, CAR, CAR-T 세포, 핵산 분자, 발현 벡터 또는 숙주 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는 조성물이 또한 제공된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 항암제와 같은 치료제를 추가로 함유할 수 있다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 대상체에서 면역 반응이 조절되도록 대상체에게 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 또는 증가시킨다. 일부 구현예에서, 방법은 본 개시의 이중특이적 분자, 면역접합체, CAR-T 세포, 또는 항체-인코딩 또는 항체-보유 종양용해 바이러스, 또는 대안적으로 대상체에서 이를 발현할 수 있는 핵산 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 성장의 억제를 필요로 하는 대상체에서 종양 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 종양은 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 결장 선암종, 췌장암, 결장암, 위장암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 및 비인두암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 고형 또는 비-고형 종양일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 항-암 항체는 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 예컨대, 항-VISTA 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 항-STAT3 항체, 및/또는 항-ROR1 항체와 함께 투여될 수 있다. 추가의 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-21, GM-CSF 및/또는 IL-4), 또는 공동자극 항체(예를 들어, 항-CD137 및/또는 항-GITR 항체)와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 에피루비신, 옥살리플라틴, 및/또는 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 세포독성제일 수 있는 화학치료제와 함께 투여된다. 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예를 들어, 마우스, 인간, 키메라 또는 인간화일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 감염성 질환의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 감염성 질환을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 감염성 질환은 바이러스, 세균, 진균 또는 마이코플라스마 감염에 의해 유발되는 질환일 수 있다. 특정 구현예에서, 감염성 질환은 AIDS, 결핵 또는 말라리아이다. 특정 구현예에서, 대상체는 항-바이러스제, 항-세균제, 항-진균제 또는 항-마이코플라스마제와 같은 적어도 하나의 항-감염제와 함께 추가로 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 항-염증제와 함께 추가로 투여될 수 있다.
본 개시의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 명백해질 것이고, 이들은 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 젠뱅크 항목, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백히 참조로 본원에 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 출원인이 권리를 유보하도록 임의의 이전에 공지된 생산물, 생산물을 제조하는 공정, 또는 생산물을 사용하는 방법을 본 발명 내에 포함시키지 않으며, 이에 의해 임의의 이전에 공지된 생산물, 공정, 또는 방법의 포기를 개시한다. 추가로, 본 발명은 출원인이 권리를 유보하도록 USPTO(35 U.S.C. §112, 첫 단락) 또는 EPO(EPC의 83항)의 서면 기재 요건 및 실시 가능 요건을 충족하지 않는 임의의 생산물, 공정, 또는 생산물의 제조 또는 생산물의 사용 방법을 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 하는 것이 아니고, 이에 의해 임의의 이전에 기재된 생산물, 생산물의 제조 공정, 또는 생산물의 사용 방법의 포기를 개시한다는 것이 주목된다. 본 발명의 실시에 있어서 Art. 53(c) EPC 및 규칙 28 (b) 및 (c) EPC를 준수하는 것이 유리할 수 있다. 본 출원의 계보 또는 임의의 다른 계보 또는 임의의 제3자의 종래 출원된 출원에서 출원인의 임의의 등록된 특허(들)의 요지인 임의의 구현예를 명백히 포기하는 모든 권리는 명백히 유보된다. 본 명세서에서 어떤 것도 약속으로 해석되어서는 안된다.
본 개시내용 및 구체적으로 청구항 및/또는 단락에서, "포함한다(comprises)", "포함된(comprised)", "포함하는(comprising)" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 이에 귀속된 의미를 가질 수 있다는 것이 주목되며; 예를 들어, 이들은 "포함한다(includes)", "포함된(included)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 및 "필수적으로 이루어진다(consists essentially of)"와 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에게 부여된 의미를 갖고, 예를 들어, 명시적으로 열거되지 않은 요소를 허용하지만, 종래 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특징에 영향을 미치는 요소는 제외한다.
도 1a 및 도 1b는 포획 ELISA에서 인간 CD40에 대한 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 1a), 및 C1H1(도 1b)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 2a 및 도 2b는 세포 기반 결합 FACS에서 인간 CD40을 발현하는 293T 세포에 대한 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 2a), 및 C1H1(도 2b)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 3a 및 도 3b는 경쟁 ELISA에서 인간 CD40-CD40L 결합에 대한 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 3a), 및 C1H1(도 3b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 4a 및 도 4b는 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 CD40 결합을 차단하는 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 4a), 및 C1H1(도 4b)의 능력을 보여주는 것이다.
도 5a 및 도 5b는 세포 기반 리포터 검정에서 CD40 신호전달을 활성화시키는 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 5a), 및 C1H1(도 5b)의 활성을 보여주는 것이다.
도 6a 내지 도 6c는 포획 ELISA에서 인간 CD40에 대한 키메라 항체 1A3(도 6a), 1D1(도 6b), 및 C1H1(도 6c)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 7a 내지 도 7c는 세포 기반 리포터 검정에서 CD40 신호전달을 활성화시키는 키메라 항체 1A3(7a), 1D1(7b), 및 C1H1(7c)의 활성을 보여주는 것이다.
도 8은 포획 ELISA에서 인간 CD40에 대한 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 결합능을 보여주는 것이다.
도 9는 세포 기반 결합 FACS에서 인간 CD40을 발현하는 293T 세포에 대한 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 결합능을 보여주는 것이다.
도 10은 경쟁 ELISA에서 인간 CD40-CD40L 결합에 대한 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 11은 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 CD40 결합을 차단하는 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 능력을 보여주는 것이다.
도 12는 세포 기반 리포터 검정에서 CD40 신호전달을 활성화시키는 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 활성을 보여주는 것이다.
도 2a 및 도 2b는 세포 기반 결합 FACS에서 인간 CD40을 발현하는 293T 세포에 대한 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 2a), 및 C1H1(도 2b)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 3a 및 도 3b는 경쟁 ELISA에서 인간 CD40-CD40L 결합에 대한 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 3a), 및 C1H1(도 3b)의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 4a 및 도 4b는 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 CD40 결합을 차단하는 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 4a), 및 C1H1(도 4b)의 능력을 보여주는 것이다.
도 5a 및 도 5b는 세포 기반 리포터 검정에서 CD40 신호전달을 활성화시키는 마우스 항체 1A3 및 1D1(도 5a), 및 C1H1(도 5b)의 활성을 보여주는 것이다.
도 6a 내지 도 6c는 포획 ELISA에서 인간 CD40에 대한 키메라 항체 1A3(도 6a), 1D1(도 6b), 및 C1H1(도 6c)의 결합능을 보여주는 것이다.
도 7a 내지 도 7c는 세포 기반 리포터 검정에서 CD40 신호전달을 활성화시키는 키메라 항체 1A3(7a), 1D1(7b), 및 C1H1(7c)의 활성을 보여주는 것이다.
도 8은 포획 ELISA에서 인간 CD40에 대한 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 결합능을 보여주는 것이다.
도 9는 세포 기반 결합 FACS에서 인간 CD40을 발현하는 293T 세포에 대한 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 결합능을 보여주는 것이다.
도 10은 경쟁 ELISA에서 인간 CD40-CD40L 결합에 대한 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 차단 능력을 보여주는 것이다.
도 11은 경쟁 ELISA에서 벤치마크-인간 CD40 결합을 차단하는 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 능력을 보여주는 것이다.
도 12는 세포 기반 리포터 검정에서 CD40 신호전달을 활성화시키는 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 활성을 보여주는 것이다.
본 개시를 보다 용이하게 이해할 수 있도록 보장하기 위해, 소정의 용어가 먼저 정의된다. 추가 정의가 상세한 설명 전반에 걸쳐 기재된다.
용어 "CD40"는 종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 5(TNFR5)를 지칭한다. 용어 "CD40"는 변이체, 동형, 동족체, 동원체 및 이원체를 포함한다. 예를 들어, 인간 CD40 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에, 원숭이와 같은 인간 이외의 종으로부터의 CD40 단백질과 교차 반응할 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 CD40 단백질에 특이적인 항체는 인간 CD40 단백질에 완전 특이적일 수 있고, 다른 종에 대한 또는 다른 유형의 교차 반응성을 나타내지 않거나, 다른 모든 종이 아니라 다른 특정 종으로부터의 CD40와 교차 반응할 수 있다.
용어 "인간 CD40"는 NP_001241.1의 젠뱅크 수탁 번호를 갖는 인간 CD40의 아미노산 서열과 같은, 인간으로부터의 아미노산 서열을 갖는 CD40 단백질을 지칭한다(Amini M et al., (2020) Life Sci 254: 117774). 용어 "원숭이 또는 레서스 CD40" 및 "마우스 CD40"는 각각 원숭이 및 마우스 CD40 서열, 예를 들어, 각각 젠뱅크 수탁 번호 NP_001252791.1 및 NP_035741.2를 갖는 아미노산 서열을 갖는 것들을 지칭한다.
용어 "면역 반응"은, 예를 들어, 침입 병원체의 인간 신체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우 정상 인간 세포 또는 조직에 대한 선택적 손상, 이의 파괴, 또는 이로부터의 제거를 야기하는 상기 세포 또는 간(항체, 사이토카인, 및 보체 포함)에 의해 생성된 림프구, 항원 제시 세포, 식세포, 과립구, 및 가용성 거대분자의 작용을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 항원-결합 부위가 일반적으로 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에 있는 적어도 하나의 항원-결합 부위를 통해 CD40과 같은 표적을 인식하고 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어는 온전한 다클론성 항체, 온전한 단클론성 항체, 단쇄 Fv(scFv) 항체, 중쇄 항체(HCAb), 경쇄 항체(LCAb), 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 단일특이적 항체, 1가 항체, 항체의 항원-결합 부위를 포함하는 융합 단백질, 및 항체가 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한 항원-결합 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자(예를 들어, 이중 가변 도메인 면역글로불린 분자)를 포괄한다. 항체는 또한 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 및 인간 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 항체는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지칭되는 이의 중쇄 불변 도메인의 동일성에 기초하여 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 하위부류(이소형)(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)인 임의의 5 개 주요 부류의 면역글로불린일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 잘 알려진 하위단위 구조 및 3-차원 배열을 갖는다. 항체는 독소 및 방사성 동위원소를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다른 분자에 네이키드되거나 접합될 수 있다. 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 온전한 항체의 "항원-결합 부분"을 포함한다. IgG는 이황화 결합에 의해 상호연결된 2 개의 중쇄(H) 및 2 개의 경쇄(L)를 포함할 수 있는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 3 개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 구성될 수 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성될 수 있다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더욱 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단부터 카복시-말단까지 다음 순서로 배열된 3 개의 CDR 및 4 개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린이 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 전통적인 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다.
본원에서 사용되는 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어(또는 간단히 "항체 부분")는 항원(예를 들어, CD40 단백질)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2 개의 Fab 단편을 포함할 수 있는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR); 및 (viii) 단일 가변 도메인 및 2 개의 불변 도메인을 함유하는 중쇄 가변 영역인 나노바디를 포함한다. 또한, Fv 단편의 2 개의 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있으며, 이 합성 링커는 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들어질 수 있게 한다(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 하고자 한다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 수득되며, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
본원에서 사용되는 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 하고자 한다(예를 들어, CD40 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 CD40 단백질 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, 인간 CD40 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 종으로부터의 CD40 단백질과 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"은 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단클론성 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "마우스 항체"는 프레임워크와 CDR 영역 둘 모두가 마우스 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 하고자 한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 마우스 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시의 마우스 항체는 마우스 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-지정 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "마우스 항체"는 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 마우스 프레임워크 서열 상에 접목된 항체를 포함하는 것으로 하고자 하지 않는다.
용어 "키메라 항체"는 비인간 공급원으로부터의 유전 물질을 인간으로부터의 유전 물질과 조합함으로써 제조된 항체를 지칭한다. 또는 보다 일반적으로, 키메라 항체는 특정 종으로부터의 유전 물질과 함께 또 다른 종으로부터의 유전 물질을 갖는 항체이다.
본원에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 인간에서 자연적으로 생성된 항체 변이체와의 유사성을 증가시키도록 변형된 단백질 서열을 갖는 비-인간 종으로부터의 항체를 지칭한다.
문구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "인간 CD40에 특이적으로 결합하는" 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 CD40 단백질(및 가능하게는 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 CD40 단백질)에 결합하지만 비-CD40 단백질에는 실질적으로 결합하지 않는 항체를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 바람직하게는, 항체는 "고친화성", 즉, 5.0 × 10-8 M 이하, 및 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-8 M 이하의 KD로 인간 CD40 단백질에 결합한다.
본원에서 사용되는 단백질 또는 세포에 "실질적으로 결합하지 않는"이라는 용어는 단백질 또는 세포에 결합하지 않거나 고친화성으로 결합하지 않는, 즉, 1.0 × 10-6 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-5 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-4 M 이상, 더욱 바람직하게는 1.0 × 10-3 M 이상, 더욱더 바람직하게는 1.0 × 10-2 M 이상의 KD로 단백질 또는 세포에 결합하는 것을 의미한다.
IgG 항체에 대한 "고친화성"이라는 용어는 표적 항원에 대한 1.0 × 10-6 M 이하, 더욱 바람직하게는 9.0 × 10-9 M 이하, 더욱 바람직하게는 5.0 × 10-9 M 이하, 더욱더 바람직하게는 1.0 × 10-9 M 이하, 및 더욱더 바람직하게는 5.0 × 10-10 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다. 그러나, "고친화성" 결합은 다른 항체 이소형에 대해서는 다를 수 있다. 예를 들어, IgM 이소형에 대한 "고친화성" 결합은 10-6 M 이하, 더욱 바람직하게는 10-7 M 이하, 더욱더 바람직하게는 10-8 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Kassoc" 또는 "Ka"는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 지칭하는 것으로 하고자 하지만, 본원에서 사용되는 용어 "Kdis" 또는 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 본원에서 사용되는 용어 "KD"는, Kd 대 Ka의 비율(즉, Kd/Ka)로부터 수득되고 몰 농도(M)로 표현되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 하고자 한다. 항체에 대한 KD 값은 당업계에서 잘 확립된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하는 것, 바람직하게는 BiacoreTM 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하는 것에 의해 이루어진다.
최대 유효 농도의 절반으로도 알려진 용어 "EC50"은 특정 노출 시간 후 기준선과 최대 값 사이의 중간의 반응을 유도하는 항체의 농도를 지칭한다.
최대 억제 농도의 절반으로도 알려진 용어 "IC50"은 항체의 부재에 비해 50%만큼 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 항체의 농도를 지칭한다.
용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류 및 파충류를 포함하지만, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소 및 말과 같은 포유동물이 바람직하다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 질병(예컨대, 암)과 관련된 증상을 예방하거나 개선하고/하거나 질환 또는 질병의 중증도를 감소시키기에 충분한 본 개시의 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료되는 질병에 대한 맥락과 관련하여 이해되며, 여기서 실제 유효량은 당업자가 용이하게 알 수 있다.
용어 "작용적 CD40 항체" 또는 "작용적 항-CD40 항체"는 CD40에 결합하고, 예를 들어, 면역 세포 활성화 및 증식뿐만 아니라 사이토카인 및 케모카인 생성을 촉진하도록 CD40 신호 전달을 활성화 또는 유도하는 항-CD40 항체를 지칭한다. 용어 "길항성 CD40 항체"는 CD40L 결합에 의해 유도될 수 있는 CD40 신호전달을 차단하거나 억제하는 항-CD40 항체를 지칭한다. 작용적 CD40 항체는 APC의 상승된 항원 제시 능력, 종양 특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 활성화, 림프구 및 단핵구에 의한 사이토카인 및 케모카인의 분비, 세포독성 림프구 및 NK 세포에 의한 향상된 종양 세포 사멸 등을 통해 종양에 대한 종양-보유 대상체의 선천성 및 적응성 면역 반응을 촉진할 수 있다.
2 개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드의 맥락에서 본원에서 사용되는 용어 "동일성" 퍼센트는 서열 동일성의 일부로서 보존적 아미노산 치환을 고려하거나 고려하지 않으면서 최대 일치성을 위해 비교되고 정렬될 때(필요 시 갭 도입) 동일하거나, 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 특정 백분율을 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 동일성 퍼센트는 서열 비교 소프트웨어 또는 알고리즘을 사용하여 또는 시각적인 검사에 의해 측정될 수 있다. 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열의 정렬을 얻기 위해 사용될 수 있는 다양한 알고리즘 및 소프트웨어는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은 BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, 및 이들의 변형예를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 2 개의 핵산 또는 폴리펩티드는 실질적으로 동일한데, 이는 서열 비교 알고리즘을 사용하여 또는 시각적 검사에 의해 측정하는 경우, 최대 일치성을 위해 비교되고 정렬될 때 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 및 일부 구현예에서 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기 동일성을 갖는 것을 의미한다.
본 개시의 다양한 양태는 하기 세부 항목에서 더욱 상세히 기술된다.
본 개시의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다세투주맙 및 셀리크렐루맙과 같은 종래에 기술된 항-CD40 항체와 비교하여 더 높지는 않더라도 비슷한 결합 친화성으로 인간 CD40에 특이적으로 결합한다.
추가의 기능적 성질은 CD40-CD40L 결합을 차단하고 CD40 신호전달을 활성화시키는 능력을 포함한다.
본 개시의 바람직한 항체는 인간화 단클론성 항체이다. 추가로 또는 대안적으로, 항체는, 예를 들어, 키메라 단클론성 항체일 수 있다.
[표 1]
중쇄/경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 ID 번호
본 개시의 예시적인 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 후술되는 바와 같이 하기 실시예에서 구조적 및 화학적으로 특징화된다. 항체의 중쇄/경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 ID 번호는 하기 표 1에 요약되어 있으며, 일부 항체는 동일한 VH 또는 VL을 공유한다. 항체에 대한 중쇄 불변 영역은, 예를 들어, 각각 SEQ ID NO: 27 및 SEQ ID NO: 28에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 또는 IgG2 중쇄 불변 영역일 수 있고, 항체에 대한 경쇄 불변 영역은, 예를 들어, SEQ ID NO: 29에 기재된 아미노산 서열을 갖는 인간 카파 불변 영역일 수 있다. 이들 항체는 또한 마우스 IgG1 또는 IgG2 중쇄 불변 영역, 및/또는 마우스 카파 불변 영역을 함유할 수 있다.
표 1의 중쇄 가변 영역 CDR 및 경쇄 가변 영역 CDR은 카바트(Kabat) 넘버링 체계에 의해 정의되었다. 그러나, 당업계에 널리 공지된 바와 같이, CDR 영역은 또한 중쇄/경쇄 가변 영역 서열에 기초하여 코티아(Chothia), 및 IMGT, AbM, 또는 콘택트(Contact) 넘버링 체계/방법과 같은 다른 체계에 의해 결정될 수 있다.
인간 CD40에 결합하는 다른 항-CD40 항체의 VH 및 VL 서열(또는 CDR 서열)은 본 개시의 항-CD40 항체의 VH 및 VL 서열(또는 CDR 서열)과 "혼합 및 매칭"될 수 있다. 바람직하게는, VH 및 VL 사슬(또는 이러한 사슬 내의 CDR)이 혼합되고 매칭될 때, 특정 VH/VL 쌍형성으로부터의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체된다. 마찬가지로, 바람직하게는 특정 VH/VL 쌍형성으로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체된다.
따라서, 일 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은
(a) 표 1에서 상기 열거된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 표 1에서 상기 열거된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 또 다른 항-CD40 항체의 VL을 포함하고, 여기서 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은
(a) 표 1에서 상기 열거된 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역; 및
(b) 표 1에서 상기 열거된 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역 또는 또 다른 항-CD40 항체의 CDR을 포함하고, 여기서 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합한다.
추가의 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 CD40에 결합하는 다른 항체의 CDR과 조합된 항-CD40 항체의 중쇄 가변 CDR2 영역, 예를 들어, 중쇄 가변 영역으로부터의 CDR1 및/또는 CDR3, 및/또는 상이한 항-CD40 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함한다.
또한, CDR1 및/또는 CDR2 도메인(들)과 무관하게 CDR3 도메인 단독이 동족 항원에 대한 항체의 결합 특이성을 결정할 수 있고, 공통 CDR3 서열에 기초하여 동일한 결합 특이성을 갖는 다수의 항체가 예측 가능하게 생성될 수 있음이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Klimka et al., British J. of Cancer 83(2):252-260 (2000); Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296:833-849 (2000); Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95:8910-8915 (1998); Barbas et al., J. Am. Chem. Soc. 116:2161-2162 (1994); Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92:2529-2533 (1995); Ditzel et al., J. Immunol. 157:739-749 (1996); Berezov et al., BIAjournal 8: Scientific Review 8 (2001); Igarashi et al., J. Biochem (Tokyo) 117:452-7 (1995); Bourgeois et al., J. Virol 72:807-10 (1998); Levi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:4374-8 (1993); Polymenis and Stoller, J. Immunol. 152:5218-5329 (1994) 및 Xu and Davis, Immunity 13:37-45 (2000)]을 참조한다. 또한, 미국 특허 제6,951,646호; 제6,914,128호; 제6,090,382호; 제6,818,216호; 제6,156,313호; 제6,827,925호; 제5,833,943호; 제5,762,905호 및 제5,760,185호를 참조한다. 이들 참고문헌 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 항-CD40 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR2, 및 항-CD40 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 적어도 CDR3, 또는 또 다른 항-CD40 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR3을 포함하고, 여기서 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합할 수 있다. 이들 항체는 바람직하게는 (a) CD40와 결합에 대해 경쟁하고/하거나; (b) 기능적 특징을 보유하고/하거나; (c) 동일한 에피토프에 결합하고/하거나; (d) 본 개시의 항-CD40 항체와 유사한 결합 친화성을 갖는다. 추가의 또 다른 구현예에서, 항체는 항-CD40 항체의 경쇄 가변 영역의 CDR2, 또는 또 다른 항-CD40 항체의 경쇄 가변 영역의 CDR2를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 항-CD40 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, 또는 또 다른 항-CD40 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 항체는 하나 이상의 보존적 변형에 의해 본 개시의 항-CD40 항체와는 상이한 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 항원 결합을 제거하지 않는 특정 보존적 서열 변형이 이루어질 수 있음이 당업계에서 이해된다. 예를 들어, 문헌[Brummell et al., (1993) Biochem 32:1180-8; de Wildt et al., (1997) Prot. Eng. 10:835-41; Komissarov et al., (1997) J. Biol. Chem. 272:26864-26870; Hall et al., (1992) J. Immunol. 149:1605-12; Kelley and O'Connell (1993) Biochem.32:6862-35; Adib-Conquy et al., (1998) Int. Immunol.10:341-6 및 Beers et al., (2000) Clin. Can. Res. 6:2835-43]을 참조한다.
따라서, 일 구현예에서, 항체는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서
(a) 중쇄 가변 영역 CDR1 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(b) 중쇄 가변 영역 CDR2 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(c) 중쇄 가변 영역 CDR3 서열은 상기 표 1에 열거된 서열, 및 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(d) 경쇄 가변 영역 CDR1, 및/또는 CDR2, 및/또는 CDR3 서열은 상기 표 1에 열거된 서열(들), 및/또는 이의 보존적 변형을 포함하고/하거나;
(e) 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합한다.
본 개시의 항체는 다음 상술된 기능적 특성들 중 하나 이상, 예컨대, 인간 CD40에 대한 고친화성 결합, 및 CD40-발현 세포에서 CD40 신호전달을 활성화시키는 능력을 지닌다.
다양한 구현예에서, 항체는, 예를 들어, 마우스, 인간, 인간화 또는 키메라 항체일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치거나 이를 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭하는 것으로 하고자 한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발과 같이 당업계에 공지된 표준 기법에 의해 본 개시의 항체에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 아미노산 잔기가 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 계열은 당업계에 정의되었다. 이러한 계열은 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 개시의 항체의 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 계열로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 항체는 본원에 기재된 기능적 분석을 사용하여 보유된 기능(즉, 상기 제시된 기능)에 대해 시험될 수 있다.
본 개시의 항체는 변형된 항체를 조작하기 위해 출발 물질로서 본 개시의 항-CD40 항체의 VH/VL 서열 중 하나 이상을 갖는 항체를 사용하여 제조될 수 있다. 항체는, 예를 들어, 하나 이상의 CDR 영역 내의 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 내의 하나 또는 둘 모두의 가변 영역(즉, VH 및/또는 VL) 내의 하나 이상의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 항체는, 예를 들어, 항체의 효과기 기능(들)을 변경하기 위해, 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다.
특정 구현예에서, CDR 접목은 항체의 가변 영역을 조작하는 데 사용될 수 있다. 항체는 주로 6 개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이런 이유로 인해, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열보다 개별 항체 간에 더 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 되기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열 상에 접목된 특정 자연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특정 자연 발생 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현할 수 있다(예를 들어, 문헌[Riechmann et al., (1998) Nature 332:323-327; Jones et al., (1986) Nature 321:522-525; Queen et al., (1989) Proc. Natl. Acad] 참조; 또한, U.S.A. 86:10029-10033; 미국 특허 제5,225,539호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호 참조).
따라서, 본 개시의 또 다른 구현예는 상술된 바와 같은 본 개시의 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 상술된 바와 같은 본 개시의 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 이들 항체는 본 개시의 단클론성 항체의 VH 및 VL CDR 서열을 함유하지만, 상이한 프레임워크 서열을 함유할 수 있다.
이러한 프레임워크 서열은 생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공공 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식계열 서열 데이터베이스(인터넷 상의 www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase에서 이용 가능함), 뿐만 아니라 상기 언급된 문헌[Kabat et al., (1991)]; 문헌[Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]; 및 문헌[Cox et al., (1994) Eur. J. Immunol. 24:827-836](이들 각각의 내용은 본원에 참조로 명백히 포함됨)에서 확인될 수 있다. 또 다른 예로서, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열은 젠뱅크 데이터베이스에서 확인될 수 있다. 예를 들어, HCo7 HuMAb 마우스에서 확인되는 다음 중쇄 생식계열 서열은 첨부된 젠뱅크 수탁 번호 1 내지 69(NG--0010109, NT--024637 & BC070333), 3 내지 33(NG--0010109 & NT--024637) 및 3 내지 7(NG--0010109 & NT--024637)에서 이용 가능하다. 또 다른 예로서, HCo12 HuMAb 마우스에서 확인되는 다음 중쇄 생식계열 서열은 첨부된 젠뱅크 수탁 번호 1 내지 69(NG--0010109, NT--024637 & BC070333), 5 내지 51(NG--0010109 & NT--024637), 4 내지 34(NG--0010109 & NT--024637), 3 내지 30.3(CAJ556644) & 3 내지 23(AJ406678)에서 이용 가능하다.
항체 단백질 서열은 당업자에게 널리 공지된 Gapped BLAST(상기 문헌[Altschul et al., (1997)])로 불리는 서열 유사성 탐색 방법 중 하나를 사용하여 종합된 단백질 서열 데이터베이스와 비교된다.
본 개시의 항체에서 사용하기 위한 바람직한 프레임워크 서열은 본 개시의 항체에 의해 사용된 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것들이다. VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열은 프레임워크 서열이 유래된 생식계열 면역글로불린 유전자에서 확인된 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 접목될 수 있거나, CDR 서열은 생식계열 서열과 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상에 접목될 수 있다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 능력을 유지하거나 향상시키기 위해 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시키는 것이 특정 경우에 이로울 수 있는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호 참조).
또 다른 유형의 가변 영역 변형은 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 관심 항체의 하나 이상의 결합 특성(예를 들어, 친화성)을 개선하는 것이다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발은 돌연변이(들)를 도입하기 위해 수행될 수 있고, 항체 결합, 또는 관심 있는 다른 기능적 특성에 대한 효과가 당업계에 공지된 바와 같이 시험관내 또는 생체내 분석에서 평가될 수 있다. 바람직하게는, 보존적 변형(당업계에 공지된 바와 같음)이 도입된다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있지만, 바람직하게는 치환이다. 더욱이, 전형적으로 CDR 영역 내의 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개 이하의 잔기가 변경된다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 본 개시는 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-CD40 단클론성 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 제공한다: (a) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 영역; (b) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 영역; (c) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 영역; (d) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1 영역; (e) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 영역; 및 (f) 본 개시의 서열, 또는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3 영역.
본 개시의 조작된 항체는, 예를 들어, 항체의 특성을 개선하기 위해, VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기가 변형된 항체들을 포함한다. 전형적으로, 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 하나의 접근법은 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 생식계열 서열로 "역돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 거친 항체는 항체가 유래된 생식계열 서열과는 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유래된 생식계열 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 T 세포 에피토프를 제거하여 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해, 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 하나 이상의 CDR 영역 내의 하나 이상의 잔기를 돌연변이시키는 것을 포함한다. 이러한 접근법은 "탈-면역화"로도 지칭되며, 미국 특허 공개 제20030153043호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
프레임워크 또는 CDR 영역 내에서 이루어진 변형 외에도, 또는 그에 대한 대안으로, 본 개시의 항체는, 전형적으로 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대, 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존적 세포 세포독성을 변경하기 위해, Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본 개시의 항체는 화학적으로 변형되거나(예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 이의 당화를 변경하도록, 또 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 변경하도록 변형될 수 있다.
일 구현예에서, CH1 영역과 CH2 영역 사이의 힌지 영역은 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어, 증가되거나 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,677,425호에 추가로 기재되어 있다. 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하도록 또는 항체의 안정성을 증가시키거나 감소시키도록 변경된다.
또 다른 구현예에서, 항체의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 증가시키거나 감소시키기 위해 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 항체가 네이티브 Fc-힌지 도메인 SpA 결합에 비해 손상된 포도구균 단백질 A(SpA) 결합을 갖도록, 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,165,745호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
추가의 또 다른 구현예에서, 항체의 당화는 변형된다. 예를 들어, 무당화된(aglycosylated) 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체는 당화를 결여함). 당화는, 예를 들어, 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시키기 위해 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 항체 서열 내의 하나 이상의 당화 부위를 변경함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 당화 부위를 제거하여 해당 부위에서 당화를 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 당화는 항원의 항체에 대한 친화성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호를 참조한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 유형의 당화를 갖는 항체, 예컨대, 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화(hypofucosylated) 항체 또는 증가된 바이섹팅(bisecting) GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 당화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 변경된 당화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현함으로써 달성될 수 있다. 변경된 당화 기구를 갖는 세포는 당업계에 기술되어 있고, 본 개시의 재조합 항체를 발현하여 변경된 당화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705, 및 Ms709는 푸코실 트랜스페라제 유전자인 FUT8(α(1,6)-푸코실 트랜스페라제)을 결여하고 있고, 그에 따라 Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주에서 발현된 항체는 이들의 탄수화물 상에 푸코스를 결여하고 있다. Ms704, Ms705, 및 Ms709 FUT8-/- 세포주는 2 개의 대체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화된 파괴에 의해 생성되었다(미국 특허 공개 제20040110704호 및 문헌[Yamane-Ohnuki et al., (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22] 참조). 또 다른 예로서, 제EP 1,176,195호에는 푸코실 트랜스페라제를 인코딩하는 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주가 기재되어 있으며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 α-1,6 결합-관련 효소를 감소시키거나 제거함으로써 저푸코실화를 나타낸다. 제EP 1,176,195호에는 또한 항체의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 부가하는 낮은 효소 활성을 갖거나 효소 활성을 갖지 않는 세포주, 예를 들어, 랫트 골수종 세포주 YB2/0(ATCC CRL 1662)가 기재되어 있다. PCT 공개 제WO 03/035835호에는 푸코스를 Asn(297)-연결된 탄수화물에 부착하는 능력이 감소되어 숙주 세포에서 발현된 항체의 저푸코실화도 초래하는 변이체 CHO 세포주인 Lec13 세포가 기재되어 있다(또한 문헌[Shields et al., (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). 변형된 당화 프로파일을 갖는 항체는 또한 PCT 공개 제WO 06/089231호에 기재된 바와 같이, 달걀에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 변형된 당화 프로파일을 갖는 항체는 좀개구리밥(Lemna)과 같은 식물 세포에서 생산될 수 있다. 식물계에서 항체를 생산하는 방법은 2006년 8월 11일에 출원된 Alston & Bird LLP 대리인 명부 제040989/314911호에 상응하는 미국 특허 출원에 개시되어 있다. PCT 공개 제WO 99/54342호에는 당단백질-변형 글리코실 트랜스페라제(예를 들어, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주가 기재되어 있고, 조작된 세포주에서 발현된 항체는 항체의 증가된 ADCC 활성을 초래하는 증가된 바이섹팅 GlcNac 구조를 나타낸다(또한, 문헌[Umana et al., (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조). 대안적으로, 항체의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단될 수 있고; 예를 들어, 푸코시다제 α-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다(Tarentino et al., (1975) Biochem. 14:5516-23).
본 개시에 의해 고려되는 본원의 항체의 또 다른 변형은 페길화이다. 항체는, 예를 들어, 항체의 생물학적(예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 페길화될 수 있다. 항체를 페길화하기 위해, 항체, 또는 이의 단편은 전형적으로 하나 이상의 PEG 그룹이 항체 또는 항체 단편에 부착하게 되는 조건 하에, PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 반응된다. 바람직하게는, 페길화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하기 위해 사용된 PEG의 임의의 형태, 예컨대, 모노(C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하는 것으로 하고자 한다. 특정 구현예에서, 페길화될 항체는 무당화된 항체이다. 단백질을 페길화시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 본 개시의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, 제EPO 154 316호 및 제EP 0 401 384호를 참조한다.
본 개시의 항체는 이의 상이한 부류를 검출하고/하거나 구별하기 위한 이들의 다양한 물리적 특성을 특징으로 할 수 있다.
예를 들어, 항체는 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 내에 하나 이상의 당화 부위를 함유할 수 있다. 이러한 당화 부위는 변경된 항원 결합으로 인해 항체의 증가된 면역원성 또는 항체의 pK의 변경을 초래할 수 있다(Marshall et al (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J Immunol 172:5489-94; Wallick et al (1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al., (2000) Mol Immunol 37:697-706). 당화는 N-X-S/T 서열을 함유하는 모티프에서 발생하는 것으로 알려졌다. 일부 경우에, 가변 영역 당화를 함유하지 않는 항-CD40 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이는 가변 영역 내에 당화 모티프를 함유하지 않는 항체를 선택함으로써 또는 당화 영역 내의 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 항체는 아스파라긴 이성(isomerism) 부위를 함유하지 않는다. 아스파라긴의 탈-아미드화는 N-G 또는 D-G 서열 상에서 발생할 수 있고, 이는 폴리펩티드 사슬 내에 링크를 도입하고 이의 안정성을 감소시키는 이소아스파트산 잔기의 생성을 초래할 수 있다(이소아스파트산 효과).
각각의 항체는 일반적으로 6 내지 9.5의 pH 범위에 속하는 고유한 등전점(pI)을 가질 것이다. IgG1 항체에 대한 pI는 전형적으로 7 내지 9.5의 pH 범위에 속하고, IgG4 항체에 대한 pI는 전형적으로 6 내지 8의 pH 범위에 속한다. 정상 범위 이외의 pI를 갖는 항체가 생체내 조건 하에 일부 언폴딩 및 불안정성을 가질 수 있다는 추측이 있다. 따라서, 정상 범위에 속하는 pI 값을 함유하는 항-CD40 항체를 갖는 것이 바람직하다. 이는 정상 범위 내의 pI를 갖는 항체를 선택함으로써 또는 전하를 띤 표면 잔기를 돌연변이시킴으로써 달성될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역, 또는 CDR을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산은 전체 세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 표준 기법에 의해 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어, 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제될 때 "단리"되거나 "실질적으로 순수해진다". 본 개시의 핵산은, 예를 들어, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본 개시의 핵산은 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 수득될 수 있다. 하이브리도마(예를 들어, 하기에 더 기재된 바와 같은 인간 면역글로불린 유전자를 갖는 트랜스제닉 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체의 경우, 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기법에 의해 수득될 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 수득된 항체의 경우(예를 들어, 파지 디스플레이 기법을 이용함), 이러한 항체를 인코딩하는 핵산은 유전자 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
본 개시의 바람직한 핵산 분자는 CD40 단클론성 항체의 VH 및 VL 서열 또는 CDR을 인코딩하는 것들을 포함한다. VH 및 VL 분절을 인코딩하는 DNA 단편이 얻어지면, 이들 DNA 단편은, 예를 들어, 가변 영역 유전자를 전장 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 변환시키기 위해, 표준 재조합 DNA 기법에 의해 더 조작될 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-인코딩 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 또 다른 단백질을 인코딩하는 또 다른 DNA 단편에 작동 가능하게 연결된다. 이러한 문맥에서 사용되는 용어 "작동 가능하게 연결된"은 2 개의 DNA 단편이 연결되어, 2 개의 DNA 단편에 의해 인코딩된 아미노산 서열이 인-프레임(in-frame)을 유지하는 것을 의미하고자 한다.
VH 영역을 인코딩하는 단리된 DNA는 VH-인코딩 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 변환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-인코딩 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 인코딩하는 단리된 DNA는 VL-인코딩 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 변환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다.
scFv 유전자를 생성하기 위해, VH- 및 VL-인코딩 DNA 단편은 가요성 링커를 인코딩하는, 예를 들어, 아미노산 서열(Gly4-Ser)3을 인코딩하는 또 다른 단편에 작동 가능하게 연결되고, 그에 따라 VH 및 VL 서열은 인접한 단쇄 단백질로서 발현될 수 있고, VL 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해 연결된다(예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426; Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554] 참조).
본 개시의 단클론성 항체(mAb)는 문헌[Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495]의 널리 공지된 체세포 혼성화 기법(하이브리도마)을 사용하여 생산될 수 있다. 단클론성 항체를 생산하기 위한 다른 구현예는 B 림프구의 바이러스 또는 종양발생 형질전환 및 파지 디스플레이 기법을 포함한다. 키메라 또는 인간화 항체는 또한 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 내용의 전체가 특히 본원에 참조로 특히 포함되는 미국 특허 제4,816,567호; 제5,225,539호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호를 참조한다.
본 개시의 항체는 또한, 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기법과 유전자 형질감염 방법의 조합을 사용하여, 숙주 세포 트랜스펙토마에서 생산될 수 있다(예를 들어, 문헌[Morrison, S. (1985) Science 229:1202]). 일 구현예에서, 표준 분자 생물학 기법에 의해 얻어진 부분 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 DNA는 유전자가 전사 및 번역 조절 서열에 작동 가능하게 연결되도록 하나 이상의 발현 벡터에 삽입된다. 이러한 문맥에서 용어 "작동 가능하게 연결된"은 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 제공하도록 항체 유전자가 벡터 내로 리게이션되는 것을 의미하고자 한다.
용어 "조절 서열"은 항체 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 하고자 한다. 이러한 조절 서열은, 예를 들어, 문헌[Goeddel(Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990))]에 기재되어 있다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 유도하는 바이러스 요소, 예컨대, 사이토메갈로바이러스(CMV), 시미안 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP) 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 대안적으로, 비-바이러스 조절 서열, 예컨대, 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터가 사용될 수 있다. 추가로 또한, 조절 요소는 상이한 공급원으로부터의 서열, 예컨대, SV40 초기 프로모터 및 인간 T 세포 백혈병 바이러스 유형 1의 긴 말단 반복으로부터의 서열을 함유하는, SRα 프로모터 시스템으로 구성되었다(Takebe et al., (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472). 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용성이도록 선택된다.
항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 동일하거나 별개의 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 가변 영역은 이들을 요망되는 이소형의 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 인코딩한 발현 벡터 내로 삽입함으로써 임의의 항체 이소형의 전장 항체 유전자를 생성하는 데 사용되고, 이로써 VH 분절은 벡터 내의 CH 분절(들)에 작동 가능하게 연결되고 VL 분절은 벡터 내의 CL 분절에 작동 가능하게 연결된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 용이하게 하는 신호 펩티드를 인코딩할 수 있다. 신호 펩티드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인-프레임으로 연결되도록 항체 사슬 유전자는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 신호 펩티드는 면역글로불린 신호 펩티드 또는 이종성 신호 펩티드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 외에도, 본 개시의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점) 및 선별 마커 유전자와 같은 추가 서열을 가질 수 있다. 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다(예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호 참조). 예를 들어, 전형적으로 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭을 갖는 dhfr-숙주 세포에서 사용하기 위함) 및 네오 유전자(G418 선별을 위함)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 발현 벡터(들)는 표준 기법에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 용어 "형질감염"의 다양한 형태는 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내로 외인성 DNA를 도입하는 데 일반적으로 사용되는 매우 다양한 기법, 예를 들어, 전기천공, 칼슘-인산염 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포괄하는 것으로 하고자 한다. 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 본 개시의 항체를 발현하는 것이 이론적으로 가능하지만, 진핵 세포, 및 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 항체의 발현이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵 세포, 및 특히 포유동물 세포가 원핵 세포보다 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하고 분비할 가능성이 더 높기 때문이다.
본 개시의 재조합 항체를 발현하기 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)(예를 들어, 문헌[R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) J. Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같은 DHFR 선별 마커와 함께 사용되는, 문헌[Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기재된 dhfr-CHO 세포를 포함함), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 특히, NSO 골수종 세포와 함께 사용하기 위해, 또 다른 바람직한 발현 시스템은 WO 제87/04462호, WO 제89/01036호 및 EP 제338,841호에 개시된 GS 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 인코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 항체는 숙주 세포에서 항체를 발현하게 하거나, 더욱 바람직하게는, 항체를 숙주 세포가 성장한 배양 배지 내로 분비하게 하는 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
본 개시의 항체는 치료제와 접합되어 면멱접합체, 예컨대, 항체-약물 접합체(ADC)를 형성할 수 있다. 적합한 치료제는 세포독소, 알킬화제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 인터칼레이터, DNA 가교제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 핵 외수송 억제제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제 I 또는 II 억제제, 열 충격 단백질 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항생제 및 항-유사분열제를 포함한다. ADC에서, 항체 및 치료제는 바람직하게는 펩티딜, 디설파이드, 또는 하이드라존 링커와 같은 절단 가능한 링커를 통해 접합된다. 더욱 바람직하게는, 링커는 Val-Cit, Ala-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Pro-Val-Gly-Val-Val, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Ala-Ala-Asn, Cit-Cit, Val-Lys, Lys, Cit, Ser, 또는 Glu와 같은 펩티딜 링커이다. ADC는 개시가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,087,600호; 제6,989,452호; 및 제7,129,261호; PCT 공개 제WO 02/096910호; 제WO 07/038,658호; 제WO 07/051,081호; 제WO 07/059,404호; 제WO 08/083,312호; 및 제WO 08/103,693호; 미국 특허 공개 제20060024317호; 제20060004081호; 및 제20060247295호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 적어도 하나의 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질(예를 들어, 수용체에 대한 또 다른 항체 또는 리간드)에 연결되어 적어도 2 개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이적 분자를 생성하는 본 개시의 하나 이상의 항체를 포함하는 이중특이적 분자를 특징으로 한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "이중특이적 분자"는 3 개 이상의 특이성을 갖는 분자를 포함한다.
일 구현예에서, 이중특이적 분자는, 항-Fc 결합 특이성 및 항-CD40 결합 특이성 외에, 제3 특이성을 갖는다. 제3 특이성은 항-증강 인자(EF), 예를 들어, 세포독성 활성에 관여하는 표면 단백질에 결합하여 표적 세포에 대한 면역 반응을 증가시키는 분자일 수 있다. 예를 들어, 항-증강 인자는 세포독성 T-세포(예를 들어, CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, 또는 ICAM-1을 통해) 또는 다른 면역 세포에 결합하여 표적 세포에 대한 면역 반응의 증가를 야기할 수 있다.
이중특이적 분자는 다수의 상이한 형식 및 크기일 수 있다. 크기 스펙트럼의 한 말단에서, 이중특이적 분자는 동일한 특이성의 2 개의 결합 아암을 갖는 대신, 각각 상이한 특이성을 갖는 2 개의 결합 아암을 갖는 것을 제외하고는 전형적인 항체 형식을 보유한다. 다른 말단에는 펩티드 사슬, 소위 Bs(scFv) 2 작제물에 의해 연결된 2 개의 단쇄 항체 단편(scFv)으로 이루어진 이중특이적 분자가 있다. 중간-크기의 이중특이적 분자는 펩티딜 링커에 의해 연결된 2 개의 상이한 F(ab) 단편을 포함한다. 이들 및 다른 형식의 이중특이적 분자는 유전 공학, 체세포 혼성화, 또는 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 인용된 문헌[Kufer et al]; 문헌[Cao and Suresh, Bioconjugate Chemistry, 9 (6), 635-644 (1998)]; 및 문헌[van Spriel et al., Immunology Today, 21 (8), 391-397 (2000)], 및 이에 인용된 참고문헌을 참조한다.
또한, 암 세포를 우선적으로 감염시키고 사멸시키는 종양용해 바이러스가 본원에 제공된다. 본 개시의 항체는 종양용해 바이러스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 개시의 항체를 인코딩하는 종양용해 바이러스는 인간 신체에 도입될 수 있다.
또한, 항-CD40 scFv을 함유하는 키메라 항원 수용체(CAR)가 제공되고, 항-CD40 scFv는 본원에 기재된 CDR 및 중쇄/경쇄 가변 영역을 포함한다.
항-CD40 CAR은 (a) 항-CD40 scFv를 포함하는 세포외 항원 결합 도메인; (b) 막관통 도메인; 및 (c) 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
CAR은 신생 수용체를 내형질 세망으로 유도하는 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 신호 펩티드를 함유할 수 있고, 수용체가 결합에 더욱 이용 가능하게 만드는 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에 힌지 펩티드를 함유할 수 있다. CAR은 바람직하게는 세포내 신호전달 도메인에서 일차 세포내 신호전달 도메인 및 하나 이상의 공동-자극 신호전달 도메인을 포함한다. 주로 사용되며 가장 효과적인 일차 세포내 신호전달 도메인은 ITAM을 함유하는 CD3-제타 세포질 도메인이며, 이의 인산화는 T 세포 활성화를 초래한다. 공동자극 신호 전달 도메인은 CD28, CD137 및 OX40과 같은 공동-자극 단백질로부터 유래될 수 있다.
CAR은 T 세포 확장, 지속성, 및 항-종양 활성을 향상시키는 인자, 예컨대, 사이토카인 및 공동-자극 리간드를 더 부가할 수 있다.
또한, 본원에 제공된 CAR을 포함하는 조작된 면역 효과기 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 면역 효과기 세포는 T 세포, NK 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 조혈 줄기 세포, 다능성 줄기 세포, 또는 배아 줄기 세포이다. 일부 구현예에서, 면역 효과기 세포는 T 세포이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 개시의 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 항체(bispecifics), CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체, 핵산 분자, 발현 벡터 또는 숙주 세포를 포함할 수 있는 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 항체, CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체, 핵산 분자, 발현 벡터 또는 숙주 세포는 조성물이 하나 초과의 항체(또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 항체, CAR-T 세포, 종양용해 바이러스, 면역접합체, 핵산 분자, 발현 벡터 또는 숙주 세포)를 함유할 때 개별적으로 투여될 수 있다. 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가 약학적 활성 성분, 예컨대, 또 다른 항체 또는 약물, 예컨대, 항-종양 약물을 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 수의 부형제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 담체, 표면 활성제, 증점제 또는 에멀션화제, 고형 결합제, 분산 또는 현탁 보조제, 가용화제, 착색제, 향미제, 코팅제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 보존제, 등장제, 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 부형제의 선택 및 사용은 개시가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2003)]에 교시되어 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 성분을 산의 작용 및 불활성화를 초래할 수 있는 기타 자연 조건으로부터 보호하는 물질로 코팅할 수 있다. 본원에서 사용되는 문구 "비경구 투여"는 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 것을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절낭내(intracapsular), 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하(subcuticular), 관절내, 관절낭하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 본 개시의 약학적 조성물은 비-비경구 경로, 예컨대, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어, 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 이들은 또한 마이크로에멀션, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%의 범위일 것이다.
투여량 요법은 최적의 요망되는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소하거나 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위형은 치료될 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 대안적으로, 항체는 서방형 제형으로 투여될 수 있고, 이러한 경우에 투여가 덜 빈번하게 필요하다.
항체의 투여의 경우, 투여량은 약 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 개시의 항-CD40 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 "치료적 유효 투여량"은 바람직하게는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속 증가, 또는 질환 발병으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래한다. 예를 들어, 종양-보유 대상체의 치료를 위해, "치료적 유효 투여량"은 바람직하게는 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 40%, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 60%, 및 또한 더욱 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 종양 성장을 억제한다. 치료용 항체의 치료적 유효량은, 전형적으로 인간이고 또 다른 포유동물일 수 있는 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나, 달리 증상을 개선할 수 있다.
약학적 조성물은 임플란트, 경피 패치, 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형일 수 있다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
치료 조성물은 (1) 무니들 피하 주사 장치(예를 들어, 미국 특허 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호; 및 제4,596,556호); (2) 미세주입 펌프(미국 특허 제4,487,603호); (3) 경피 장치(미국 특허 제4,486,194호); (4) 주입 장치(미국 특허 제4,447,233호 및 제4,447,224호); 및 (5) 삼투 장치(미국 특허 제4,439,196호 및 제4,475,196호)와 같은 의료 장치를 통해 투여될 수 있고, 이의 개시는 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 본 개시의 단클론성 항체는 생체내에서 적절한 분배를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 치료용 항체가 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 것을 보장하기 위해, 이들은 리포좀 내에서 제형화될 수 있는데, 이는 추가적으로 특정 세포 또는 기관으로의 선택적 수송을 향상시키기 위해 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 제5,416,016호; 및 제5,399,331호; 문헌[V. V. Ranade (1989) J. Clin.Pharmacol.29:685; Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038; Bloeman et al., (1995) FEBS Lett.357:140; M. Owais et al., (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180; Briscoe et al., (1995) Am. J. Physiol. 1233:134; Schreier et al., (1994) J. Biol. Chem. 269:9090; Keinanen and Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; 및 Killion and Fidler (1994) Immunomethods 4:273]을 참조한다.
본 개시의 약학적 조성물은, 예를 들어, 암의 치료 및/또는 예방, 또는 더욱 일반적으로 암이 있는 환자에서 면역 반응 향상을 포함하는 수많은 시험관내 및 생체내 유용성을 갖는다. 약학적 조성물은 종양 성장을 억제하거나, 감염성 질환 또는 자가면역 질환을 치료 또는 완화시키기 위해, 예를 들어, 생체 내에서 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
암 세포의 증식 및 생존을 억제하는 본 개시의 약학적 조성물의 능력을 고려할 때, 본 개시는 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하도록 본 개시의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 세포의 성장의 억제를 필요로 하는 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 본 개시의 약학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 종양의 비제한적인 예는 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 결장 선암종, 췌장암, 결장암, 위장암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 및 비인두암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 추가로, 본 개시의 약학적 조성물은 또한 본 개시의 조성물에 의해 성장이 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양에 적용될 수 있다.
본 개시의 이들 및 다른 방법은 하기에서 추가로 상세히 논의된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는, 본 개시의 약학적 조성물이 대상체에서 종양 성장을 억제하는 데 효과적인 하나 이상의 추가의 항체 또는 비-항체 작용제와 공동투여되는 조합 치료의 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 약학적 조성물 및 하나 이상의 추가 항체, 예컨대, 항-TIM3 항체, 항-PD-L1 항체, 및 항-PD-1 항체 및/또는 항-CTLA-4 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물은 표준 암 치료와 추가로 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 약학적 조성물에 의한 CD40 신호전달 활성화는 CTLA-4 및/또는 PD-1 차단 및 또한 화학치료 요법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학치료제를 본 개시의 약학적 조성물과 함께 투여할 수 있으며, 상기 화학치료제는 세포독성제일 수 있다. 예를 들어, 에피루비신, 옥살리플라틴 및 5-FU를 항-CD40 요법을 받는 환자에게 투여한다. 항-CD40 요법과 조합될 수 있는 다른 요법은 인터루킨-2(IL-2) 투여, 방사선, 수술 또는 호르몬 박탈을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 논의되는 치료제의 조합은 약학적으로 허용되는 담체에서 단일 조성물로서 동시에, 또는 약학적으로 허용되는 담체에서 각 작용제를 갖는 별개의 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조합되는 치료제는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 조합 치료의 1 회 초과의 용량이 순차적으로 투여되는 경우, 순차적 투여의 순서는 각 투여 시점에 역전되거나 동일한 순서로 유지될 수 있고, 순차적 투여는 동시 투여, 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
본 개시는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 하기 실시예는 추가로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 젠뱅크 서열, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백히 참조로 본원에 포함된다.
실시예
실시예 1
하이브리도마 기술을 이용한 마우스 항-CD40 단클론성 항체의 생성
면역화
문헌[E Harlow, D. Lane, Antibody: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 마우스를 면역화시켰다. C-말단에 인간 IgG1 Fc 태그(SEQ ID NO: 27)가 있는 재조합 인간 CD40 단백질(Uniprot Number #P25942의 AA 영역 21 내지 193, SEQ ID NO: 30의 아미노산 잔기 21 내지 193)을 면역원으로 사용하였다. 인간 CD40-his 단백질(Acro biosystems, Cat#CD0-H5228)을 항-혈청 역가를 결정하고 항원-특이적 항체를 분비하는 하이브리도마를 스크리닝하기 위해 사용하였다. 면역화 투여량은 일차 면역화와 부스트 면역화 둘 모두의 경우 25 ㎍의 인간 CD40-Fc 단백질/마우스/주사를 함유하였다. 면역 반응을 증가시키기 위해, 완전 프로이트 애주번트(complete Freud's adjuvant) 및 불완전 프로이트 애주번트(incomplete Freud's adjuvant)(Sigma, St. Louis, Mo., USA)를 각각 일차 면역화 및 부스트 면역화에 사용하였다. 간략히, 먼저 볼텍스를 사용하여 바이알에서 애주번트를 약하게 혼합함으로써 애주번트-항원 혼합물을 제조하였다. 요망되는 양의 애주번트를 오토클레이브처리된 1.5 ㎖ 마이크로-원심분리기 튜브로 옮겼다. 0.5 mg/㎖ 내지 1.0 mg/㎖ 범위의 농도로 PBS 또는 식염수에서 항원을 제조하였다. 이어서, 계산된 양의 항원을 애주번트와 함께 마이크로-원심분리기 튜브에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 분 동안 약하게 볼텍싱함으로써 혼합하여 유중수 에멀션을 생성하였다. 그 후에, 애주번트-항원 에멀션을 동물 주사에 적절한 주사기 내에 넣었다. 총 25 ㎍의 항원을 50 ㎕ 내지 100 ㎕의 부피로 주사하였다. 각 동물을 면역화시킨 후, 항-혈청 역가에 따라 2 회 내지 3 회 부스트시켰다. 역가가 우수한 동물에게 융합 전에 복강내 주사에 의해 마지막 부스트 용량을 제공하였다.
하이브리도마 융합 및 스크리닝
뮤린 골수종 세포주의 세포(SP2/0-Ag14, ATCC#CRL-1581)를 융합 직전에 대수 성장기에 이를 때까지 배양하였다. 면역화된 마우스로부터의 비장 세포를 멸균 제조하고, 문헌[Kohler G, and Milstein C, "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity," Nature, 256: 495-497(1975)]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 골수종 세포와 융합하였다. 이어서, 융합된 "하이브리드 세포"를 DMEM/20% FCS/HAT 배지의 96-웰 플레이트에 분배하였다. 융합 7일 내지 10일 후, 현미경으로 하이브리도마 콜로니의 생존을 관찰하였다. 2 주 후, 재조합 인간 CD40-his 단백질을 사용하여 ELISA-기반 스크리닝, 및 세포막 상에서 인간 CD40 단백질(uniprot #P25942-1, SEQ ID NO: 30)을 발현하는 293T-CD40 세포를 사용하여 세포-기반 결합 FACS로 각 웰로부터의 상청액을 처리하였다. 인간 CD40-his 단백질에 결합하고 293T-CD40 세포, 즉, 클론 1A3, 1D1 및 C1H1에 높은 특이적 결합을 나타내는 하이브리도마 분비 항체를 제한 희석으로 서브클로닝하여 세포주의 클론성을 보장한 후 단클론성 항체를 정제하였다. 간략히, PBS 완충액을 사용하여 5 내지 10 컬럼 부피로 단백질 A 세파로스 컬럼(출처 bestchrom(Shanghai) Biosciences, Cat#AA0273)을 세척하였다. 세포 상청액을 컬럼에 통과시키고, 단백질의 흡광도가 기준선에 도달할 때까지 PBS 완충액을 사용하여 컬럼을 세척하였다. 컬럼을 용리 완충액(0.1 M 글리신-HCl, pH 2.7)으로 용출하고, 즉시 중화 완충액(1 M Tris-HCl, pH 9.0)을 사용하여 1.5 ㎖ 튜브에 수집하였다. 면역글로불린을 함유하는 분획을 풀링하고, 4℃에서 밤새 PBS 중에 투석하였다. 이어서, 정제된 단클론성 항체의 시험관내 기능 활성을 하기와 같이 특징화하였다.
실시예 2
BIACORE 표면 플라즈몬 공명 기법을 이용한 마우스 항-CD40 단클론성 항체의 친화성 결정
Biacore T200 시스템(GE healthcare, Pittsburgh, PA, USA)에 의해 실시예 1에서 생성된 정제된 항-CD40 마우스 단클론성 항체(mAb)를 친화성 및 결합 동역학에 대해 특징화하였다.
간략히, BIAcore에 의해 제공되는 표준 아민 커플링 키트(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA)를 사용하여 일차 아민을 통해 CM5 칩(GE healthcare #BR100530으로부터의 카르복시 메틸 덱스트란 코팅된 칩)에 염소 항-마우스 IgG(GE healthcare, Cat#BR100838, 마우스 항체 포획 키트)를 공유 연결하고, 단백질 G 칩(GE healthcare, Cat#29-1793-15)을 벤치마크의 친화성 결정에 사용하였다. 바이오센서 표면 상의 미반응 모이어티를 에탄올아민으로 차단하였다. 이어서, 본 개시의 정제된 항-CD40 항체, 및 2 개의 벤치마크 항체인 BM1(각각 SEQ ID NO: 40 및 SEQ ID NO: 41에 기재된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열로 자체 제조된, CD40-BM1로도 지칭되는, 다세투주맙(Genentech Inc.)) 및 BM2(각각 SEQ ID NO: 42 및 SEQ ID NO: 43에 기재된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열로 자체 제조된, CD40-BM2로도 지칭되는, 셀리크렐루맙(Abgenix Inc.)을 66.7 nM의 농도에서 각각 10 ㎕/min의 유량으로 칩 상에 흘렸다. 이어서, HBS-EP+ 완충액(Biacore에서 제공)에 연속 희석된 재조합 인간 CD40-his(Acro biosystems, Cat#CD0-H5228, 2 배 연속 희석으로 80 nM에서 시작) 또는 시노몰구스 원숭이 CD40-his 단백질(Acro biosystems, Cat#CD0-C52H6, 2 배 연속 희석으로 80 nM에서 시작)을 30 ㎕/min의 유량으로 칩 상에 흘렸다. 항원-항체 결합 동역학을 2 분 동안 추적하고, 해리 동역학을 10 분 동안 추적하였다. 결합 및 해리 곡선을 BIAcore 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅시켰다. KD, Ka 및 Kd 값을 결정하고, 하기 표 2에 요약하였다.
[표 2]
마우스 항-CD40 항체의 결합 친화성
본 개시의 마우스 항체 C1H1은 BM1 및 BM2보다 더 높은 결합 친화성으로 인간 및 원숭이 CD40에 특이적으로 결합하였다.
실시예 3
마우스 항-CD40 단클론성 항체의 결합 친화성
마우스 항-CD40 항체의 결합 활성을 포획 ELISA 및 유세포 분석(FACS)에 의해 결정하였다.
포획 ELISA의 경우, 96-웰 마이크로플레이트를 PBS 중 2 ㎍/㎖의 AffiniPure 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편(Jackson Immuno Research, Cat#115-005-072) 100 ㎕/웰로 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액(PBS + 0.05% v/v Tween-20, PBST)으로 1 회 세척한 후, 37℃에서 2 시간 동안 200 ㎕/웰의 차단 완충액(PBST 중 5% w/v 무지방 우유)으로 차단하였다. 플레이트를 4 회 세척하고, 100 ㎕/웰의 연속 희석된 본 개시의 항-CD40 항체, BM1, BM2 및 음성 대조군 hIgG(정맥 주사용 인간 면역글로불린(pH 4), Hualan Biological Engineering Inc.)(66.7 nM에서 시작하여 PBST 중 2.5% w/v 무지방 우유로 5 배 연속 희석)와 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 다시 4 회 세척하였다. 포획된 항-CD40 항체를 함유하는 플레이트를 100 ㎕의 비오틴-표지 인간 CD40-Fc 단백질(SEQ ID NO: 28의 N-말단 아미노산 잔기 99 내지 330에 연결된 SEQ ID NO: 30의 아미노산 잔기 21 내지 193, PBST 중 2.5% w/v 무지방 우유 중 1.15 nM)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하고, 4 회 세척하고, 스트렙타비딘 접합 HRP(PBST 중 1:10000 희석, Jackson Immuno Research, Cat#016-030-084, 100 ㎕/웰)와 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척 후, 플레이트를 100 ㎕/웰의 ELISA 기질 TMB (Innoreagents, Cat#TMB-S-002)와 함께 실온에서 인큐베이션하였다. 50 ㎕/웰의 1 M H2SO4를 사용하여 3 분 내지 10 분 이내에 반응을 중단하고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독한 후, OD(450 내지 630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다.
유세포 분석(FACS)에 의해 시험된 293T-CD40 세포에 대한 항-CD40 항체의 결합에서, 세포막 상에서 전장 인간 CD40(uniprot#P25942-1, SEQ ID NO: 30)을 안정적으로 발현하는 Biosion 자체 제조 293T-CD40 세포를 사용하였다. 293T-CD40 세포는 293T 세포를 EcoRI 및 XbaI 부위 사이에 CD40 코딩 서열이 삽입된 pCMV-T-P 플라스미드로 리포펙타민 3000 형질감염 시약(Thermo Fisher)의 지침에 따라 형질감염시킴으로써 제조하였다. 구체적으로, 293T-CD40 세포를 세포 배양 플라스크로부터 수확하고, 2 회 세척하고, 2% v/v 소 태아 혈청(FACS 완충액)을 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)에 재현탁시켰다. 96 웰-플레이트에서 각 웰에 2×105 개 세포를 FACS 완충액 중 다양한 농도의(4 배 연속 희석으로 80 nM에서 시작) 100 ㎕의 본 개시의 항-CD40 항체 또는 대조군 중에 40 분 동안 얼음 위에서 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충액으로 2 회 세척하고, 100 ㎕/웰의 R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG (H+L)(FACS 완충액 중 1:1000 희석, Jackson Immuno Research, Cat#115-116-146)를 첨가하였다. 암소 하에 4℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 세포를 3 회 세척하고, FACS 완충액에 재현탁시켰다. 형광을 Becton Dickinson FACS Canto II-HTS 장비를 사용하여 측정하고, 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다.
결과는 도 1a 및 도 1b 및 도 2a 및 도 2b에 나타나 있다.
결과는 본 개시의 마우스 항체가 BM1 또는 BM2 또는 이 둘 모두보다 더 낮은 EC50 값을 갖는 1A3, 1D1 및 C1H1과 함께 인간 CD40에 특이적으로 결합했다는 것을 지시하였는데, 이는 이들이 인간 CD40 단백질에 보다 효율적으로 결합했다는 것을 시사한다. 추가로, 도 1a 및 도 1b 및 도 2a 및 도 2b로부터 알 수 있는 바와 같이, 마우스 항체 1A3/C1H1의 최대 결합은 BM1 또는 BM2의 결합과 비슷했다.
실시예 4
마우스 항-CD40 항체의 CD40-CD40L 또는 CD40-벤치마크 결합에 대한 차단 활성
4.1 리간드 차단 ELISA
경쟁 ELISA 검정을 이용하여 CD40-CD40L 결합을 차단하는 항-CD40 항체의 능력을 측정하였다. 간략히, 100 ㎕의 인간 CD40-Fc 단백질(SEQ ID NO: 28의 아미노산 잔기 99 내지 330의 N-말단에 연결된 SEQ ID NO: 30의 아미노산 잔기 21 내지 193)을 코팅 완충액(카르보네이트/바이카르보네이트 완충액) 중 2 ㎍/㎖로 96-웰 마이크로플레이트 상에서 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 세척 완충액(PBS+0.05% v/v Tween-20, PBST)으로 1 회 세척하고, 37℃에서 2 시간 동안 PBST에서 5% w/v 무지방우유로 차단하였다. 그 다음, 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 4 회 세척하였다.
2.5% w/v 무지방 우유로 PBST에서 연속 희석된 본 개시의 항-CD40 항체 또는 대조군(5 배 연속 희석으로 200 nM에서 시작)을 CD40-Fc 결합 플레이트에 웰 당 100 ㎕로 첨가하고, 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액을 사용하여 다시 4 회 세척한 후, 첨가하고, 100 ㎕/웰 95 ng/㎖ 비오틴-표지 인간 CD40L-his 단백질(Sino biological Inc., Cat#10239-H08E)과 함께 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 다시 세척하였다. 그 후에, 플레이트에 100 ㎕/웰의 스트렙타비딘 접합 HRP(PBST 완충액 중 1:10000 희석, Jackson Immunoresearch, Cat#016-030-084)를 첨가하고 37℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 다시 세척하였다. 마지막으로, TMB를 첨가하고, 1 M H2SO4를 사용하여 반응을 중단시키고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 각 웰의 흡광도를 판독한 후, OD(450 내지 630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다.
4.2 벤치마크 차단 ELISA
경쟁 ELISA 검정을 이용하여 벤치마크-인간 CD40 결합을 차단하는 본 개시의 항-CD40 항체의 능력을 측정하였다. 간략히, PBS 중 1 ㎍/㎖에서 96-웰 마이크로플레이트에서 웰 당 100 ㎕로 BM2 항체를 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 플레이트를 세척 완충액으로 1 회 세척하고, 37℃에서 2 시간 동안 차단 완충액(PBST 중 5% w/v 무지방 우유)으로 차단하였다. 차단하면서, 본 개시의 항-CD40 항체 또는 대조군을 5 배 연속 희석으로 66.7 nM에서 시작하여 비오틴 표지 인간 CD40-Fc 단백질(SEQ ID NO: 28의 아미노산 잔기 99 내지 330의 N-말단에 연결된 SEQ ID NO: 30의 아미노산 잔기 21 내지 193, 2.5% v/v 무지방 우유로 PBST 중 0.23 nM)으로 희석하고, 40 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 4 회 세척한 후, 항체/인간 CD40-Fc-비오틴 혼합물을 BM2 코팅 플레이트에 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척 완충액을 사용하여 4 회 다시 세척하였다. 이어서, 플레이트를 첨가하고, 37℃에서 40 분 동안 100 ㎕/웰의 스트렙타비딘 접합 HRP와 함께 인큐베이션하여 플레이트에 결합된 비오틴-표지 인간 CD40-Fc를 검출하였다. 세척 완충액을 사용하여 플레이트를 4 회 다시 세척하였다. 마지막으로, TMB를 첨가하고, 1 M H2SO4를 사용하여 반응을 중단하고, TMB의 경우 450 nm이고 참조 파장이 630 nm인 이중 파장 모드를 이용하여 마이크로플레이트 리더에서 흡광도를 판독한 후, OD(450 내지 630) 값을 항체 농도에 대해 플롯팅하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 보고하였다.
두 가지 검정의 결과는 도 3a 및 도 3b 및 도 4a 및 도 4b에 나타나 있다.
도 3b로부터 마우스 항체 C1H1이 BM1 및 BM2와 비교하여 유사하거나 심지어 더 낮은 IC50 값에서 인간 CD40-인간 CD40L 결합을 차단할 수 있었음을 알 수 있다. 추가로, 도 3b에 나타낸 바와 같이, 마우스 항체 C1H1은 BM1 및 BM2보다 더 높은 최대 차단을 나타냈다.
도 4a 및 4b는 마우스 항체 C1H1이 인간 CD40-BM2 결합을 차단할 수 있었다는 것을 나타냈는데, 이는 BM2와 같이 동일하거나 유사한 에피토프에 결합하였다는 것을 시사한다. 차단을 나타내지 않는 마우스 항체 1A3 및 1D1은 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
실시예 5
마우스 항-CD40 항체의 세포 기반 리포터 검정
전장 인간 CD40(uniprot No. P25942-1, SEQ ID NO: 30)을 안정적으로 발현한 CD40-발현 리포터 세포주 293T-NF-κB-Luc-CD40을 사용하여 본 개시의 항-CD40 항체를 작용성 활성에 대하여 추가로 시험하였다. 293T-NF-κB-Luc-CD40 세포는 pGL4.32[luc2P NF-κB-RE Hygro] 벡터(Promega, GenBank® 수탁 번호: EU581860) 및 이후 EcoRI 및 XbaI 부위 사이에 CD40 코딩 서열이 삽입된 pCMV-T-P 플라스미드로 293T 세포를 형질감염시킴으로써 리포펙타민 3000 형질감염 시약(Thermo Fisher)의 지침에 따라 제조하였다. CD40 작용제가 이들 세포에 첨가될 때, CD40 신호 전달이 활성화되고 루시페라제 발현이 상향 조절되었는데, 이는 발광 분석에서 측정될 수 있다.
간략히, 10% FBS(Gibco, Cat# 10099-141)가 보충된 20 ㎕ DMEM 배지(Gibco Inc., Cat# 10566-016)에서 대수기 단계의 5×l03 개 293T-NF-κB-Luc-CD40 384 세포를 384-웰 세포 배양 플레이트(Corning, Cat#3707)에 플레이팅하였다. 이어서, 플레이트에 20 ㎕/웰의 연속 희석된 본 개시의 항-CD40 항체 또는 대조군(음성 대조군으로서 자체 제조된 항-CD22 항체 포함)(200 nM부터 시작, 배양 배지에서 3 배 연속 희석)을 첨가하고, 37℃에서 6 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트에 ONE-Glo™ 루시페라제 검정 시스템(Promega, Cat#E6120, 30 ㎕/웰)의 시약을 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. Tecan Infinit® 200 Pro 장비를 사용하여 화학발광을 측정하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, EC50 값을 보고하였다.
결과는 도 5a 및 도 5b에 나타나 있다.
마우스 항체 1A3, 1D1 및 C1H1은 BM1과 비교하여 비슷한 작용 활성을 가졌지만 BM2만큼 우수하지는 않았음을 알 수 있다.
실시예 6
키메라 항체의 생성 및 특징화
항-CD40 마우스 mAb의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 시퀀싱하고, 표 1에 요약하였다.
항-CD40 마우스 mAb C1H1, 1D1 및 1A3의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인을 각각 인간 IgG1 중쇄(SEQ ID NO: 27) 및 인간 카파 경쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 29)에 프레임 내로 클로닝하였고, 여기서 가변 영역의 C 말단은 각각의 불변 영역의 N 말단에 연결되었다.
인간 IgG1 중쇄 불변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드를 각각 함유하는 벡터, 및 인간 카파 경쇄 불변 영역에 연결된 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드를 각각 함유하는 벡터를 1 mg/㎖의 PEI와 함께 1.1:1 비율의 경쇄 대 중쇄 작제물에서 50 ㎖의 293F 현탁 세포 배양물에 일시적으로 형질감염시켰다.
세포 상청액을 진탕 플라스크에서 6 일 후에 수확하고, 펠렛 세포로 하향 회전시킨 다음, 상술된 바와 같이 세포 상청액으로부터 키메라 항체를 정제하였다. 정제된 키메라 항체를 수정된 또는 수정되지 않은 상기 실시예에서의 프로토콜 및 후술되는 프로토콜에 따라 포획 ELISA, BIAcore 친화성 시험 및 세포-기반 리포터 검정에서 시험하였다.
BIAcore의 경우, 염소 항-인간 IgG(GE healthcare, Cat#BR100839, 인간 항체 포획 키트)를 염소 항-마우스 IgG 대신에 CM5 칩에 공유 연결하고, CM5 칩을 단백질 G 칩 대신에 BM1 및 BM2용으로 사용하였다. 결과는 표 3에 나타나 있다.
포획 ELISA의 경우, AffiniPure 염소 항-인간 IgG, F(ab')2 특이적 단편(Jackson Immuno Research, Cat#109-005-097)을 AffiniPure 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편, 100 ㎕/웰 대신에 사용하였다.
결과는 표 3, 도 6a 내지 도 6c 및 도 7a 내지 도 7c에 나타나 있다.
데이터는 키메라 항체가 이들의 모 항체와 유사한 결합 능력 및 작용 활성을 가졌다는 것을 보여 주었다. 특히, 키메라 C1H1 항체는 BM1보다 인간 CD40에 대하여 더 높은 결합 친화성 및 결합능, 및 시노몰구스 CD40에 대하여 더 높은 결합 친화성을 나타냈다.
[표 3]
키메라 항체의 결합 친화성
실시예 7
항-CD40 마우스 단클론성 항체 C1H1의 인간화
마우스 항-CD40 항체 C1H1을 인간화 및 추가 조사를 위해 선택하였다. 하기에서 상세히 기술되는 바와 같이 잘-확립된 CDR-접목 방법을 이용하여 이러한 항체의 인간화를 수행하였다.
마우스 항체 C1H1의 인간화를 위한 억셉터 프레임워크를 선택하기 위해, 마우스 C1H1의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열을 인간 면역글로불린 유전자 데이터베이스에 대해 블라스팅하였다. 마우스 C1H1에 대해 가장 높은 상동성을 갖는 인간 생식계열을 인간화를 위한 억셉터 프레임워크로서 선택하였다. 마우스 항체 중쇄/경쇄 가변 영역 CDR을 선택된 프레임워크에 삽입하고, 프레임워크 내의 잔기(들)를 추가로 돌연변이시켜 더 많은 후보 중쇄/경쇄 가변 영역을 수득하였다. 총 4 개의 인간화 C1H1 항체, 즉, huC1H1-V1 내지 huC1H1-V4)를 수득하였고, 이의 중쇄/경쇄 가변 영역 서열은 표 1에 있다.
인간 IgG2 중쇄 불변(SEQ ID NO: 28)에 연결된 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드를 각각 함유하는 벡터 및 인간 카파 경쇄 불변 영역(SEQ ID NO: 29)에 연결된 인간화 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드를 각각 함유하는 벡터를 1 mg/㎖의 PEI와 함께 60% 대 40%의 비율의 경쇄 대 중쇄 작제물에서 50 ㎖ 293F 현탁 세포 배양물에 일시적으로 형질감염시켰다.
실시예 8
인간화 항체의 특징화
인간화 항체 huC1H1-V1 내지 huC1H1-V4를 함유하는 세포 상청액을 진탕 플라스크에서 6 일 후에 수확하고, Octet 시스템(Fortebio, Octet RED 96)을 사용하여, 이하의 다음 프로토콜을 이용하여 Octect에 의해 인간 CD40에 대한 결합 친화성에 대하여 시험하였다. 간략히, AHC 바이오센서(ForteBio로부터의 항-인간 IgG Fc 포획)를 10 mM 글리신(pH 1.5)으로 3 초 동안 사전소킹시킨 다음, 3 초 동안 러닝 완충액(PBST 중 0.5% w/v BSA)으로 웰에 침지시키고, 소킹 및 침지 단계를 3 회 반복하였다. 이어서, 센서를 인간화 항-CD40 항체를 함유하는 세포 상청액, 5 ㎍/㎖의 HBS-EP+ 중 키메라 C1H1 항체, 또는 5 ㎍/㎖의 HBS-EP+ 중 벤치마크가 있는 웰에 120 초 동안 침지시킨 후, 5 분 동안 러닝 완충액과 함께 웰에 함침시켰다. 새로운 기준선을 러닝 완충액과 함께 또 다른 웰에서 180 초 동안 러닝시켰다. 그 후에, 센서를 120 초 동안 러닝 완충액 중에 연속 희석된 인간 CD40-his 단백질(Acro biosystems, Cat#CD0-H5228, 2 배 연속 희석으로 40 nM에서 시작)로 웰에 침지시킨 다음, 기준선 웰에 10 분 동안 함침시켰다. 마지막으로, 센서를 10 mM 글리신(pH 1.5)으로 3 초 동안 사전소킹시킨 다음, 3 초 동안 러닝 완충액으로 웰에 침지시키고, 소킹 및 침지 단계를 3 회 반복하였다. 결합 및 해리 곡선을 ForteBio 데이터 분석 8.1을 사용하여 1:1 Langmuir 결합 모델에 피팅시켰다. Ka, Kd 및 KD 값을 결정하고, 하기 표 4에 요약하였다.
결과는 시험된 바와 같은 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2가 BM2보다 우수한 키메라 항체 C1H1과 비교하여 유사한 인간 CD40 결합 친화성을 가졌음을 지시하였다.
[표 4]
인간화 C1H1 mAb의 친화성
인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2를 상술된 바와 같이 정제하고, 수정된 또는 수정되지 않은 상기 실시예에서의 프로토콜 및 후술되는 프로토콜에 따라 Biacore, 포획 ELISA, 세포-기반 결합 FACS, 경쟁 ELISA, 세포-기반 리포터 검정 및 단백질 열 이동 검정으로 시험하였다.
포획 ELISA의 경우, AffiniPure 염소 항-인간 IgG, F(ab')2 특이적 단편(Jackson Immuno Research, Cat#109-005-097)을 AffiniPure 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편, 100 ㎕/웰 대신에 사용하였다.
BIAcore의 경우, 염소 항-인간 IgG(GE healthcare, Cat#BR100839, 인간 항체 포획 키트)를 염소 항-마우스 IgG 대신에 CM5 칩에 공유 연결하고, CM5 칩을 단백질 G 칩 대신에 BM1 및 BM2용으로 사용하였다.
세포-기반 결합 FACS의 경우, R-피코에리트린 AffiniPure 염소 항-인간 IgG, Fcγ 특이적 단편(Jackson Immuno Research, Cat#109-115-098)을 R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG(H+L), 100 ㎕/웰 대신에 사용하였다.
인간화 항체 huC1H1-V2를 또한 열 안정성 검정을 위해 시험하였다. 단백질 열 이동 검정을 이용하여 GloMelt™ 열이동 단백질 안정성 키트(Biotium, Cat# 33022-T)를 사용함으로써 Tm(용융 온도)을 결정하였다. 간략히, GloMelt™ 염료가 해동되고 실온에 도달하도록 하였다. 염료가 들어 있는 바이알을 볼텍싱하고 원심분리하였다. 그 후에, 5 ㎕의 200x 염료를 95 ㎕의 PBS에 첨가함으로써 10x 염료를 제조하였다. 총 20 ㎕ 반응 부피까지 2 ㎕의 10x 염료를 10 ㎍의 인간화 항체와 함께 첨가하고 PBS를 첨가하였다. 염료 및 항체가 들어 있는 튜브를 잠시 회전시키고, 표 5에서의 매개변수를 갖는 용융 곡선 프로그램으로 설정된 실시간 PCR 열 순환기(Roche, LightCycler 480 II)에 배치하였다.
[표 5]
용융 곡선 프로그램에 대한 매개변수
검정 결과는 표 6 및 도 8 내지 도 12에 나타나 있다.
인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2는 키메라 항체 C1H1과 비교하여 인간 및 시노몰구스 CD40에 대하여 비슷한 결합 친화성을 나타냈다는 것을 표 6으로부터 알 수 있다. 다시 말해서, 인간 및 시노몰구스 CD40에 대한 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2의 결합 친화성은 BM1 및 BM2보다 높았다.
도 10은 본 개시의 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2가 CD40-CD40L 결합을 차단할 수 있고, 차단 활성이 BM1 및 BM2와 비교할 때 비슷하거나 약간 더 낮았다는 것을 보여 주었다.
도 11에 따르면, 본 개시의 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2는 인간 CD40-BM2 결합을 차단할 수 있었는데, 이는 본 개시의 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2가 BM2와 같이 유사한 에피토프에 결합할 수 있다는 것을 시사한다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 본 개시의 인간화 항체 huC1H1-V1 및 huC1H1-V2는 BM1 및 BM2와 비교할 때 세포-기반 리포터 검정에서 더 높은 작용 활성을 가졌다.
[표 6]
인간화 C1H1 항체의 결합 및 기능적 활성
*비시험.
실시예 9
인간 B-세포 림프종 라모스 이종이식 모델에서 huC1H1-V2 항체의 생체 내 항-종양 효능
huC1H1-V2 항체의 생체 내 항-종양 활성을 NOD-SCID 마우스에서 시험하였다. 간략히, 3×107 개 인간 B-세포 림프종 라모스 세포(Chinese Academy of Sciences)를 NOD-SCID 마우스의 우측 겨드랑이에 피하 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하고 (길이 × 폭2)/2로 계산하였다. 종양이 약 100 내지 150 mm3의 평균 부피에 도달하면, 40 마리의 종양-보유 마우스를 선별하고 4 개의 그룹(10 마리 마우스/그룹)으로 무작위화하고, 동물 그룹화를 수행한 날을 제0일로 지정하였다. 표 7에 나타낸 투여 요법에 따라 제0일부터 이소형 대조군 Ab(항-HEL-인간 IgG2 이소형-대조군, IgG2, Biointron Inc로도 지칭됨) 또는 huC1H1-V2 항체를 동물의 꼬리 정맥에 정맥 내 주사하였다.
[표 7]
인간 B-세포 림프종 라모스 이종이식 모델의 연구 설계
주: N: 그룹 당 동물 수; Q2D: 2 일마다.
데이터는 표 8에 요약되어 있다.
모든 치료는 종양-보유 동물에 의해 내성이 우수했고, 유의한 체중 감소 또는 다른 증상이 없었다. 5 mg/kg의 huC1H1-V2 항체 치료는 가장 강력한 항-종양 활성을 나타내어, 제14일에 종양 성장 억제(TGI)가 96%인 230.2 mm3의 평균 종양 크기를 나타냈다. 제14일에 그룹 3의 평균 종양 부피는 대조군의 종양 부피보다 통계적으로 작았다. 그러나, 15 mg/kg의 huC1H1-V2 항체 치료는 추가로 향상된 효능을 나타내지 않았으며, 즉, 그룹 4의 종양 부피는 그룹 3의 종양 부피와 유의하게 다르지 않았다.
[표 8]
인간 B-세포 림프종 라모스 이종이식 모델에서 huC1H1-V2 항체의 항-종양 효능
주: a. 평균 + SEM; b. 스튜던트 t 검정에 따른 대조군과 비교한 제14일 종양 부피, *P≤0.05 및 **P<0.01; c. T/C(%)= (T-T0)/(C-C0) x 100%, 여기서 T 및 C는 각각 제14일의 치료군 및 대조군의 평균 종양 부피를 지칭하고, T0 및 C0는 각각 제0일의 치료군 및 대조군의 평균 종양 부피를 지칭함; d. TGI (%)=(1- T/C) x 100%.
실시예 10
마우스 결장암 MC38 이종이식 모델에서 huC1H1-V2 항체의 생체 내 항-종양 효능
huC1H1-V2 항체의 생체 내 항-종양 활성을 CD40 인간화 트랜스제닉 마우스(hCD40 마우스로도 지칭됨)에서 추가로 시험하였다. 간략히, hCD40 마우스의 우측 옆구리에 1×106 개 마우스 결장암 MC38 세포(Shanghai Lanli Biological Technology Co., Ltd.)를 피하 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하고 (길이 × 폭2)/2로 계산하였다. 종양이 약 100 mm3의 평균 부피에 도달하면, 18 마리의 종양-보유 마우스를 선별하고, 그룹 당 6 마리의 마우스의 3 개의 그룹으로 무작위화하고, 동물 그룹화를 수행한 날을 제0일로 지정하였다. 표 9에 나타낸 요법에 따라 제1일부터 비히클(인산염-완충 식염수, PBS로도 지칭됨) 또는 huC1H1-V2 항체를 동물의 꼬리 정맥에 정맥 내 주사하였다.
[표 9]
MC38 이종이식 모델의 연구 설계
주: N: 그룹 당 동물 수; Q2D: 2 일마다.
데이터는 표 10에 요약되어 있다.
모든 치료는 종양-보유 동물에 의해 내성이 우수했고, 유의한 체중 감소 또는 증상이 없었다. 3 mg/kg의 huC1H1-V2 항체 치료는 강력한 항-종양 활성을 나타내어, TGI가 64%인 제14일에 1169 mm3의 평균 종양 크기를 나타냈다. 제14일에 그룹 2의 종양 부피는 비히클 그룹의 종양부피보다 통계적으로 작았다. 10 mg/kg의 huC1H1-V2 항체 치료는 또한 강력한 항-종양 활성을 나타내어, TGI가 56%인 제14일에 1446 mm3의 평균 종양 크기를 나타냈다. 제14일에 그룹 3의 평균 종양 크기는 비히클 그룹의 종양크기보다 통계적으로 작았다.
[표 10]
MC38 이종이식 모델에서 huC1H1-V2 항체의 항-종양 효능
주: a. 평균 + SEM; b. 스튜던트 t 검정에 따른 대조군과 비교한 제14일 종양 부피, *P≤0.05 및 **P<0.01; c. T/C(%)=TRTV/CRTV x 100%, 여기서 TRTV 및 CRTV는 각각 치료군 및 대조군의 평균 RTV를 지칭함, RTV=Vt/V0, 여기서 Vt는 제14일의 평균 종양 부피를 지칭하고, V0은 제0일의 평균 종양 부피를 지칭함; d. TGI (%)=(1- T/C) x 100%.
본 개시는 하나 이상의 구현예와 연관되어 상술되었지만, 본 개시는 이들 구현예로 제한되지 않고, 본 설명은 첨부된 청구항의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 하고자 함이 이해되어야 한다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 추가로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 출원의 서열은 하기에서 요약된다.
* * *
이에 따라 본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 기술하였지만, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명은 이의 다수 명백한 변형이 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 가능함에 따라 상기 설명에 기재된 특정 세부 사항으로 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Biosion Inc.
CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.
<120> ANTIBODIES BINDING CD40 AND USES THEREOF
<130> 55532 00028
<150> 63/001,612
<151> 2020-03-30
<160> 43
<170> PatentIn version 3.5
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Gly
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Tyr Ile Ser Cys His Asp Gly Thr Ile Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Thr Ser Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for huC1H1-V1 to huC1H1-V4
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> Xaa can be Ala or Ser
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Xaa Ser Ile Ser Ser Gly Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Gly Glu Lys Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse and chimeric 1A3 antibodies
<400> 21
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Thr Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Gly Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Ser Leu Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Cys His Asp Gly Thr Ile Ile Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Phe Leu Asn Tyr Tyr Gly Ser Asn Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse and chimeric 1D1 antibodies
<400> 22
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Cys Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Thr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Asn Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Phe Leu Arg Glu Ser Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse and chimeric C1H1 antibodies
<400> 23
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Ser Ser Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for huC1H1-V1 to huC1H1-V4
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> Xaa can be Lys or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (87)..(87)
<223> Xaa can be Phe or Tyr
<400> 24
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Asn Asn
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Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Xaa Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Xaa Cys Gln Gln Phe Ser Ser Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 25
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
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Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Pro Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
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Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> VL for mouse and chimeric 1D1 antibodies
<400> 26
Asp Val Leu Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Heavy chain constant region
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 29
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain constant region
<400> 29
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 30
<211> 277
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
20 25 30
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val
35 40 45
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu
50 55 60
Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His
65 70 75 80
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr
85 90 95
Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr
100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly
115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu
130 135 140
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys
145 150 155 160
Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln
165 170 175
Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu
180 185 190
Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile
195 200 205
Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn
210 215 220
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His
245 250 255
Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser
260 265 270
Val Gln Glu Arg Gln
275
<210> 31
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for mouse C1H1
<400> 31
gaagtgaaac tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagcgtc tctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aactatggca tatcttgggt tcgccagact 120
tcagacaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtggtgataa cacctactat 180
ccagacaatg taaagggccg attcaccatc tccagagaga atgccaagaa caccctatac 240
ctacaaatga gtagtctgaa gtctgaggac acggccttgt attactgtgc aagagctggg 300
gagaaggcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a 351
<210> 32
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for chimeric C1H1
<400> 32
gaggtgaagc tggtggagtc cggcggcggc ctggtgaagc ctggagctag cctgaagctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttttcc aactacggca tcagctgggt gaggcagaca 120
agcgataaga ggctggagtg ggtggccagc atcagcagcg gcggcgataa cacatactac 180
cctgacaacg tgaagggcag attcaccatc agcagggaga acgccaagaa taccctgtac 240
ctgcagatga gcagcctgaa gagcgaggac accgccctgt actactgtgc cagggccggc 300
gagaaggcca tggactactg gggccagggc acctccgtga ccgtgagctc c 351
<210> 33
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH for huC1H1-V2 and huC1H1-V4
<400> 33
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcgga ctggtgaagc ctggcggaag cctgagactg 60
agctgcgccg cctccggctt caccttctcc aactacggca tcagctgggt gaggcaggcc 120
cccggaaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcagcg gcggcgacaa tacctactac 180
cctgacaacg tgaagggcag gttcaccatc agcagagaca atgccaagaa ttccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggat acagccgtgt actactgtgc cagagccggc 300
gagaaggcca tggattactg gggccagggc accctggtga ccgtgtcctc c 351
<210> 34
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for mouse C1H1
<400> 34
gatattgtac taactcagtc tccagtcacc ctgtctgtga ctccaggaga tagcgtcagt 60
ctttcctgca gggccagcca aactattaac aacaacctac actggtatca acaaaaatca 120
catgagtctc caaggcttct catcaagtat gcttcccagt ccatctctgg gatcccctcc 180
aggttcagtg gcagtggatc agggacagat ttcactctca gtatcaacag tgtggagact 240
gaagattttg gaatatattt ctgtcaacag tttagcagct ggcctcttac gttcggtgct 300
gggactaagc tggagctgaa a 321
<210> 35
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for chimeric C1H1
<400> 35
gatatcgtgc tgacccagag ccccgtgacc ctgagcgtga cacccggcga cagcgtgagc 60
ctgtcctgca gagccagcca gaccatcaac aacaatctgc actggtatca acagaagagc 120
cacgagagcc ccaggctgct gatcaagtac gccagccaga gcatctccgg catccctagc 180
agattcagcg gctccggctc cggcacagac tttaccctga gcatcaacag cgtggagacc 240
gaggatttcg gcatctactt ttgccagcag ttttcctcct ggcctctgac attcggcgcc 300
ggcacaaagc tggagctgaa g 321
<210> 36
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL for huC1H1-V1 and huC1H1-V2
<400> 36
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccctggaga gagggccacc 60
ctgtcctgca gggcctccca gacaatcaat aataatctgc actggtatca acagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatcaagtac gccagccagt ccatcagcgg catccctgcc 180
aggttctccg gcagcggcag cggaacagac ttcaccctga ccatctcctc cctggagcct 240
gaggactttg ccgtgtactt ttgccagcag ttctccagct ggcctctgac ctttggcggc 300
ggcaccaagg tggagatcaa g 321
<210> 37
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 37
gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993
<210> 38
<211> 981
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 38
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctctgag 60
agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300
aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540
gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600
aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660
cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960
tccctgtctc cgggtaaatg a 981
<210> 39
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain constant region
<400> 39
cgtacggtgg cggcgccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60
ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300
agcttcaaca ggggagagtg ttga 324
<210> 40
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of Dacetuzumab
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Val Ile Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Tyr Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
115 120 125
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
180 185 190
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 41
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of Dacetuzumab
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Ser Gln Thr
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 42
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of Selicrelumab
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
130 135 140
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr
195 200 205
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val
210 215 220
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
225 230 235 240
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 43
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of Selicrelumab
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (18)
- (i) VH CDR1 영역, VH CDR2 영역 및 VH CDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역(여기서, VH CDR1 영역, VH CDR2 영역, 및 VH CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 7; (2) 각각 SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 8; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 9와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함함); 및/또는 (ii) VL CDR1 영역, VL CDR2 영역 및 VL CDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역(여기서, VL CDR1 영역, VL CDR2 영역, 및 VL CDR3 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 13 및 SEQ ID NO: 16; (2) 각각 SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 14 및 SEQ ID NO: 17; 또는 (3) 각각 SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 15 및 SEQ ID NO: 18과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함함)을 포함하는, CD40에 결합하는 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20(X1=A 또는 S), SEQ ID NO: 21 또는 SEQ ID NO: 22와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24(X1=K, X2=F; 또는 X1=Y, X2=Y), SEQ ID NO: 25 또는 SEQ ID NO: 26과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 (1) 각각 SEQ ID NO: 19 및 SEQ ID NO: 23; (2) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=A) 및 SEQ ID NO: 24(X1=K, X2=F); (3) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=S) 및 SEQ ID NO: 24(X1=K, X2=F); (4) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=A) 및 SEQ ID NO: 24(X1=Y, X2=Y); (5) 각각 SEQ ID NO: 20(X1=S) 및 SEQ ID NO: 24(X1=Y, X2=Y); (6) 각각 SEQ ID NO: 21 및 SEQ ID NO: 25; 또는 (7) 각각 SEQ ID NO: 22 및 SEQ ID NO: 26와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역에 연결된 SEQ ID NO: 27 또는 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역, 및 경쇄 가변 영역에 연결된 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 포함하는, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, (a) 인간 CD40에 결합하고; (b) 원숭이 CD40에 결합하고; (c) CD40-CD40L 상호작용을 차단하고/차단하거나 (c) CD40 신호전달을 활성화시키는, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 마우스, 키메라 또는 인간화 항체인, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, IgG1, IgG2 또는 IgG4 이소형인, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는, 뉴클레오티드.
- 제9항의 뉴클레오티드를 함유하는, 발현 벡터.
- 제9항의 뉴클레오티드 또는 제10항의 발현 벡터를 함유하는, 숙주 세포.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 항-종양제 및/또는 사이토카인을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 제12항 또는 제13항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 암은 고형 또는 비고형 종양인, 방법.
- 제15항에 있어서, 암 질환은 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 결장 선암종, 췌장암, 결장암, 위장암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 폐암, 및 비인두암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 감염성 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 제12항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 제12항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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