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KR20220141847A - 항-il12/il23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 - Google Patents

항-il12/il23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 Download PDF

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KR20220141847A
KR20220141847A KR1020227031763A KR20227031763A KR20220141847A KR 20220141847 A KR20220141847 A KR 20220141847A KR 1020227031763 A KR1020227031763 A KR 1020227031763A KR 20227031763 A KR20227031763 A KR 20227031763A KR 20220141847 A KR20220141847 A KR 20220141847A
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KR1020227031763A
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쥬얼 요한스
캐서린 리
콜린 마라노
리차드 스트라우스
홍얀 장
크리스토퍼 오'브리엔
오모니이 아데도쿤
킴벌리 쉴드즈-터틀
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얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Abstract

항-IL-12/IL-23p40 항체의 정맥내 및/또는 피하 투여에 의한, 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 환자에서 궤양성 결장염, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염의 안전하고 효과적인 치료를 위한 방법 및 조성물이 기재된다.

Description

항-IL12/IL23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "JBI6165WOPCT2Sequence Listing.txt"이고, 작성일이 2021년 1월 26일이며, 크기가 15 킬로바이트인 ASCII 형식의 서열 목록으로 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 항-IL-12/IL-23p40 항체의 정맥내 및/또는 피하 투여에 의한, 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 보이거나 이에 대해 불내약성인 환자에서 궤양성 결장염, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 치료를 제공하는 방법에 관한 것이다.
궤양성 결장염(UC: iulcerative colitis)을 포함한 염증성 장 질병(IBD: inflammatory bowel disease)은 위장(GI: gastrointestinal)관에서의 파괴적 염증 및 상피 손상을 특징으로 하는 만성 재발성 장애이다(문헌[Baumgart and Sandborn, J Clin Invest. 98:1010-1020 (1996)]; 문헌[Danese and Fiocchi, N Engl J Med. 365:1715-1725 (2011)]). 미국에서 UC의 발병률은 100,000명당 9명에서 12명 사이로 추정되며, 100,000명당 205명에서 240명 사이의 유병률을 보인다(문헌[Tally et al., Am J Gastroenterol. 106 Suppl 1:S2-S25 (2011)]). 유럽에서 UC의 유병률은 대략 100만 명으로 추정된다(문헌[Loftus, Gastroenterology. 126(6):1504-1517 (2004)]; 문헌[Loftus, Gastoenterol Clin N Am.31:1-20 (2002)]). UC의 병인은 알려져 있지 않다. 그러나, 장 미생물(intestinal microbe)을 포함한 장 내의 내용물에 대한 비정상적인 면역 반응은 유전자적 소인이 있는 개체에서 질병을 유발시키는 것으로 생각된다(문헌[Geremia et al., Autoimmun Rev. 13:3-10 (2014)]). 조절되지 않는 선천성 및 적응성 면역 경로는 IBD에서 비정상적인 장 염증에 기여하고 인터류킨(IL)-12, 인터페론-감마(IFNγ) 및 IL-23을 포함한 사이토카인은 UC의 발병기전에 관련되어 있다(문헌[Geremia et al., Autoimmune Rev. 2014; 13:3-10]; 문헌[Neurath, Nat Rev Immunol. 14(5):329-42 (2014)]).
IBD의 발병기전에서 IL-12/23 경로의 관련성은 잘 확립되어 있으며, 장 염증에서 IL-12/IL-23 경로의 중요한 역할은 대장염에서 밝혀졌다(문헌[Ahern et al., immunity. 33(2):279-288 (2010)]; 문헌[Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)]; 문헌[Uhlig et al., Immunity. 25:309 318 (2006)]; 문헌[Yen et al., J Clin Invest. 116(5):1310-1316 (2006)]). 초기 연구에서 항-IFNγ에 의한 치료(문헌[Berg et al., J Clin Invest. 98:1010-1020 (1996)]; 문헌[Davidson et al., J Immunol. 161:3143―3149 (1998)]) 또는 항-IL-12p40 단일클론 항체(mAb)를 사용한 치료가 실험적 결장염 모델에서 질병을 예방하는 것으로 나타났으며, 이는 장 염증 촉진에 있어 유형 1 T 헬퍼(Th-1) 세포의 중요한 역할을 보여준다(문헌[Neurath et al., J Exp Med. 182(5):1281-1290 (1995)]). 게놈 전반에 걸친 연관성 연구는 IL-23R 및 IL-12B를 포함하여 UC에 대한 감수성 증가와 관련된 IL-12/23 경로에서 인간의 여러 유전적 유전자좌를 연관시켰다(문헌[Anderson et al., Nat Genet. 43(3):246-252 (2011)]; 문헌[Brant et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 11(1):22-26 (2013)]). 활성 UC를 갖는 대상체는 비활성 UC를 갖는 대상체 및 정상 대조군보다 훨씬 더 많은 IL-23, IL-22, IL-22R1 및 p-STAT3-양성 세포를 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌[Yu et al., World J Gastroenterol. 19(17):2638-2649 (2013)]).
현재 UC 치료에 승인된 생물학적 치료제는 종양 괴사 인자(TNF) 또는 인테그린 억제제이다(문헌[Colombel et al., Gastroenterology. 132:52―65 (2007)]; 문헌[Hanauer et al., Lancet. 359:1541-1549 (2002)]; 문헌[Sandborn et al., N Engl J Med. 369:711-721 (2013)]; 문헌[Sandborn et al., Gastroenterology. 142:257―265 (2012)]). 그러나, 현재 승인된 모든 치료 중 단지 하나의 치료법인 베돌리주맙만이 항-TNF에 대해 부적절한 반응(즉, 1차 무반응 또는 2차 반응 손실)을 가졌거나 이에 대해 내약성이 없는 대상체에서 효능을 입증하였다(문헌[Feagan et al., N Engl J Med. 369:699 710 (2013)]). 항-TNF는 면역억제와 관련된 안전성 위험을 가지며, 모든 대상체가 그러한 요법에 적절하게 반응하는 것은 아니다. 더욱이, 항-TNF에서 관찰된 바와 같이, 부적절한 반응, 및 불내약성이 UC의 치료를 위하여 베돌리주맙을 제공받은 대상체에서 확인되어 왔다. 따라서, 대체 작용 기전을 갖는 신규 요법에 대한 충족되지 않은 요구가 남아 있다.
테스트 결과, 현재 UC 치료에 승인된 생물학적 요법은 크론병에서도 효능이 입증되었다(문헌[Sandborn et al., Gastroenterology. 135(4):1130-1141 (2008)]). 다수의 증거는 염증성 장 질병(UC 및 크론병)이 전염증성 사이토카인, IL-12 및 IL-23으로부터의 강한 기여로 Th1 또는 Th17 세포에 의해 매개된다는 것을 시사한다. 우스테키누맙(STELARA®)은 인간 IL-12/23p40에 대한 완전한 인간 면역글로불린 G1 mAb로, 세포 표면 IL-12Rβ1 수용체 단백질과의 상호작용을 억제하여 IL-12 및 IL-23 생체 활성을 방지한다(문헌[Investigator's Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)]). 이러한 작용 기전을 통해, 우스테키누맙은 IL-12(Th1)- 및 IL-23(Th17)-매개 세포 반응을 효과적으로 중화시킨다. 우스테키누맙은 중등도 내지 중도로 활동성인 크론병(크론병에 대한 최초의 승인은 2016년 11월 11일에 받았음), 중등도 내지 중도의 판상형 건선, 또는 활동성 건선성 관절염을 갖는 성인 대상체의 치료를 위해, 이뿐만 아니라 중등도 내지 중도의 판상형 건선을 갖는 소아 대상체(12 내지 17세)를 위해, 북아메리카, 유럽, 남아메리카, 및 아시아-태평양 지역에 있는 국가들을 포함하여 전세계적으로 시판 허가를 받아왔다.
크론병에서의 유도 요법으로서의 정맥내(IV) 우스테키누맙의 효능 및 안전성은 임상 연구 CRD3001 및 CRD3002에 평가되어 있다. 연구 CRD3001에서는, 하나 이상의 TNF 길항제에 대해 이전에 실패 또는 불내약성을 나타내었던 대상체를 평가하였으며, CRD3002에서는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제에 대해서는 부적절한 반응 또는 불내약성의 이력을 갖지만, TNF 길항제에 대해서는 부적절한 반응 또는 불내약성의 이력을 갖지 않는 대상체를 평가하였다. 이들 연구에서는, 다음 2개의 IV 용량이 평가되었다: 130 mg IV 고정 용량(mg/㎏ 기준으로 약 2 mg/㎏)을 저용량 군에 대해 선택하였고, 한편 약 6 mg/㎏ IV로 근사되는 체중 범위 기반 용량(체중 ≤ 55 ㎏: 우스테키누맙 260 mg; 체중 >55 및 ≤85 ㎏: 우스테키누맙 390 mg; 체중 >85 ㎏: 우스테키누맙: 520 mg)을 고용량 군으로서 선택하였다. 두 연구 모두에서, 우스테키누맙은 플라세보와 비교하여 임상적으로 유의한 효능을 입증하였으며, 양호한 안전성 프로파일과 함께 우수한 내약성을 나타내었다.
본 발명 이전에는, UC를 위한 우스테키누맙에 대한 어떠한 연구도 수행되지 않았으며, 이전에 생물학적 요법 또는 다른 통상적인 요법에 대해 실패하였거나 이에 대해 불내약성인 대상체, 또는 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었던 대상체에서 UC, 특히 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 개선된 방법에 대한 필요성이 당업계에 있다.
본 출원은, 특히 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성인 대상체에서, 항-IL-12/IL-23p40 항체를 대상체에게 투여함으로써 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 치료하기 위한 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법 및 조성물에 관한 것으로, 이로써 이 대상체 집단에서 명백하게 충족되지 않은 의학적 요구에 대처한다.
일반적인 일 양태에서, 본 출원은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 항-IL-12/IL-23p40 항체의 안전하고 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는, 바람직하게는 치료 0주차에 약 6.0 mg/(대상체 체중의 ㎏)의 용량 혹은 투여당 130 mg 용량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여된다.
특정 실시형태에서, 상기 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는, 바람직하게는 8 주차에 약 6.0 mg/(대상체 체중의 ㎏)의 용량 혹은 투여당 90 mg 용량으로 각각 상기 대상체에게 정맥내 또는 피하로 투여된다.
바람직하게는, 본 출원의 실시형태에 따른 방법에 의해 치료되는 대상체는 통상적인 또는 기존의 요법에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 이에 대해 불내약성이다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 생물학적 요법, 예컨대 항-TNF 및/또는 베돌리주맙에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 비생물학적 요법, 예컨대 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및/또는 6 메르캅토퓨린(6 MP: 6-mercaptopurine)에 의한 치료에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었다.
다른 일반적인 양태에서, 본 출원은 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 치료의 0 주차에서 약 6.0 mg/(대상체 체중의 ㎏) 또는 투여당 상기 항체 130 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계, 및
상기 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 치료의 8주차에서 투여당 상기 항체 90 mg의 투여량으로 상기 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며;
상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토퓨린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었다.
특정 실시형태에서, 본 출원의 방법은 (i) 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 출원의 방법은 (i) 서열 번호 10의 중쇄 아미노산 서열; 및 (ii) 서열 번호 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-12/23p40 항체 우스테키누맙을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 0주차에서의 IV 용량은 약 6.0 mg/㎏이다. 예를 들어, IV 용량은 체중 ≥35 ㎏ 및 ≤55 ㎏인 대상체에 대해서는 260 mg이고, 체중 >55 ㎏ 및 ≤85 ㎏인 대상체에 대해서는 390 mg이고, 체중 >85 ㎏인 대상체에 대해서는 520 mg이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 본 출원의 일 실시형태에 따른 방법의 치료에 대한 반응자이며, 바람직하게는 초기 치료 후 92주 및 유지 용량을 받은 후 측정되며, 다음 중 적어도 하나를 갖는 것으로 확인된다: (1) 글로벌 제출 및 미국 제출 중 적어도 하나를 기반으로 한 임상적 관해; (2) 내시경적 치유(endoscopic healing); (3) 임상 반응; (4) 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수의 기저선으로부터의 변화; (5) 점막 치유; (6) 메이요(Mayo) 점수의 기준선으로부터의 감소; 및 (7) C-반응성 단백질, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 정상화. 바람직하게는, 상기 (1) 내지 (7) 중 적어도 하나는 상기 치료의 16주차까지는, 더 바람직하게는 8주차 또는 4주차까지는, 그리고 가장 바람직하게는 2주차 까지는 대상체로부터 확인된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 상기 대상체는 상기 항체를 사용한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료의 8주차까지는 0 또는 1의 메이요 내시경 하위 점수(Mayo endoscopy subscore)를 갖는 내시경적 치유에 의해 결정된 바와 같이 질병 활동성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 상기 대상체는 상기 항체를 사용한 치료에 대한 반응자이고, 상기 항체에 의한 치료의 8주차까지는 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS: Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity) 점수 ≤4인 것에 의해 결정된 바와 같이 질병 활동성에 있어서 통계학적으로 유의한 개선을 갖는 것으로 확인된다.
특정 실시형태에서, 상기 대상체는 상기 항체를 사용한 치료의 8주차까지는 메이요 점수의 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소 및 직장 출혈 하위 점수(rectal bleeding subscore)의 기저선으로부터 1점 이상의 감소 또는 직장 출혈 하위 점수 0 또는 1에 의해 결정되는 바와 같은 임상 반응에 있다.
다른 실시형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 항체의 유지 용량은 8주차 치료 후 매 8주 또는 8주차 치료 후 매 12주 투여되며, 임상 반응은 적어도 44주 동안 대상체에 의해 유지된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 초기 치료에 대해 무반응자로서 확인된 대상체에게, 바람직하게는 상기 초기 치료와 상이한 투여 경로를 갖는 제2 치료가 투여된다. 예를 들어, 항체 또는 항체 결합 단편의 IV 투여에 의한 초기 치료에 대해 무반응자로 확인된 대상체는 본 발명의 실시형태에 따라 항체 또는 항체 결합 단편의 후속 피하 투여로 치료될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 출원은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법에서 IV 투여에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 10 mM L-히스티딘, 8.5%(w/v) 수크로스, 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L 메티오닌, 및 탈수물 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염을 포함하는 pH 6.0 용액을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 출원은 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법을 제공하며, 상기 방법에서 피하 투여에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체는 6.7 mM L-히스티딘, 7.6%(w/v) 수크로스, 0.004%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 pH 6.0 용액을 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 출원은 UC를 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 추가의 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 추가의 약물은 경구 5-아미노살리실레이트(5-ASA) 화합물, 경구 코르티코스테로이드, 면역조절제, 6-메르캅토퓨린(6-MP), 아자티오프린(AZA), 또는 메토트렉세이트(MTX)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 다른 양태는 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 치료하는 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 방법에 사용하기 위한 항-IL-12 및/또는 항-IL-23 항체를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 상기 약제학적 조성물을 포함하는 조성물 및 키트의 제조 방법을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에 유용한 키트는 본 발명의 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물 및 본 발명의 피하 투여를 위한 약제학적 조성물 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물 및 본 발명의 피하 투여를 위한 약제학적 조성물 둘 모두를 포함한다.
전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 3상 프로그램 디자인의 유도 및 유지 연구의 연구 설계의 도식적 표현을 도시한다. 약어: W8 = 8주차; W16 = 16주차; LTE = 장기간 연장.
도 2는 3상 프로그램 디자인의 유지 연구를 도시한다.
도 3은 무작위화 대상체의 CNTO1275UC03001에서 96주차까지의 유지 0주차 치료에 의한 대상체의 배치를 도시한다.
도 4는 비무작위화 대상체의 CNTO1275USO3001에서 96주차까지의유지 0주차 치료에 의한 대상체의 배치를 도시한다.
도 5는 LTE(CNTO1275USO3001)에서 치료된 유지 연구에서 무작위화 대상체의 92주차 또는 용량 조정 시간까지의 시간 경과에 따른 증후적 관해에 있는 대상체의 비율을 보여준다.
도 6은 유지 기준선에서 부데소니드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 이외의 코르티코스테로이드를 투여 받은 대상체에서 0주차부터 92주차까지 시간 경과에 따른 평균 일일 프레드니손-등가 코르티코스테로이드 용량(mg/일)을 나타낸다.
도 7은 제92주차까지 시간 경과에 따른 증후적 관해 상태에 있는 대상체의 수를 나타내며, 여기서 용량 조정은 장기간 연장으로 치료된 무작위화 유지 중 대상체(randomized subject in maintenance)의 치료 실패로 간주되지 않는다.
도 8은, 92주차까지 시간 경과에 따른 증후적 관해에 있는 대상체의 수를 나타내며, 여기서 모든 대상체는 유지 0주차에 무작위화되었고 용량 조정은 치료 실패로 간주되지 않는다.
다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상체중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본원에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본원에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본원 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본원에서 설명된 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.
본 명세서 및 후술되는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 변형 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 어떠한 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지는 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "구비하는"으로 치환될 수 있거나, 경우에 따라서는 본원에 사용될 때 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "~로 이루어진"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 구성성분을 배제한다. 본원에서 사용될 때, "~로 본질적으로 이루어진"은 청구항의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 발명의 양태 또는 실시형태와 관련하여 본원에 사용되는 모든 경우에, 임의의 전술한 용어 "포함하는", "함유하는", "구비하는" 및 "갖는"은 본 발명의 범주를 변동시키기 위해 용어 "~로 이루어진" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"으로 대체될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소가 적용가능함을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 하나는 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.
본원에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 본 발명의 일 실시형태에 따른 방법에 의해 치료될 것이거나 치료된 적이 있는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 모든 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 비인간 영장류 (NHP), 예컨대 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 대상체에 대한 2가지 이상의 요법의 실시와 관련하여 용어 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 대상체에게 제2 요법을 투여하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본원에 기재된 조성물)이 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "항-IL-12 항체", "항-IL-23 항체", "항-IL-12/23p40 항체", 또는 "IL-12/23p40 항체"는 사이토카인 인터류킨-12 및 인터류킨-23에 의해 공유되는 40 kDa(p40) 서브유닛(IL-12/23p40)에 결합하는 단일클론 항체(mAb) 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 항체는 RNA, DNA 또는 단백질 합성, IL-12/23 방출, IL-12/23 수용체 신호전달, 막 IL-12/23 절단, IL-12/23 활성, IL-12/23 생성 및/또는 합성과 같지만 이로 한정되지 않는 적어도 하나의 IL-12/23 활성 또는 기능에 영향을 줄 수 있다.
"항체"라는 용어는 추가로 항체, 이의 분해 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하고자 하고, 항체 모방체(mimetic)를 포함하거나, 단일 쇄 항체 및 이의 단편을 포함하는, 항체 또는 이의 특정 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함한다. 기능성 단편은 포유류 IL-12/23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab(예를 들어, 파파인 분해에 의해), Fab'(예를 들어, 펩신 분해 및 부분적인 환원에 의해), 및 F(ab')2(예를 들어, 펩신 분해에 의해), facb(예를 들어, 플라스민 분해에 의해), pFc'(예를 들어, 펩신 또는 플라스민 분해에 의해), Fd(예를 들어, 펩신 분해, 부분적인 환원 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv(예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편을 포함하지만 이로 한정되지 않는, IL-12/23 또는 이의 일부분에 결합할 수 있는 항체 단편이 본 발명에 포함된다(예를 들어, 상기 문헌[Colligan, Immunology] 참조).
그러한 단편들은 당업계에 알려져 있는 바와 같은, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기법에 의해 생산될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절두된 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 암호화하는 DNA 서열을 포함하도록, F(ab')2 중쇄 부분을 암호화하는 조합 유전자가 설계될 수 있다. 항체의 다양한 부분은 종래의 기술에 의해 함께 화학적으로 접합될 수 있거나, 유전자 조작 기술을 사용하여 연속 단백질(contiguous protein)로 제조될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 단백질의 실질적으로 모든 부분(예를 들어, CDR, 프레임워크, CL, CH 도메인(예를 들어 CH1, CH2, CH3), 힌지, (VL, VH))이, 단지 사소한 서열 변화 또는 변형만을 가지면서, 인간에서 실질적으로 비면역원성인 항체를 지칭한다. "인간 항체"는 또한 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래되거나 이와 거의 일치하는 항체일 수 있다. 인간 항체는 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내(in vitro)에서의 랜덤 또는 부위-특이적 돌연변이 생성에 의해 또는 생체내(in vivo)에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 종종, 이는 인간 항체가 인간에서 실질적으로 비면역원이라는 것을 의미한다. 인간 항체는 이의 아미노산 서열 유사성에 기초하여 군으로 분류된다. 따라서, 서열 유사성 검색을 사용하여, 유사한 선형 서열을 갖는 항체는 인간 항체를 생성하도록 주형으로 선택될 수 있다. 유사하게, 영장류(원숭이, 개코원숭이, 침팬지 등), 설치류(마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 햄스터 등) 및 다른 포유동물에 지정된 항체는 이러한 종, 아속, 속, 아과 및 과 특이적 항체를 지정한다. 추가로, 키메라 항체는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 변화 또는 변이는 선택적으로 그리고 바람직하게는, 변형되지 않은 항체에 비해 인간 또는 다른 종에서의 면역원성을 유지시키거나 감소시킨다. 따라서, 인간 항체는 키메라 또는 인간화 항체와 구별된다.
인간 항체는 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린(예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비인간 동물 또는 원핵 또는 진핵 세포에 의해 생성될 수 있다는 점이 주목된다. 또한, 인간 항체가 단일 쇄 항체일 때, 인간 항체는 천연 인간 항체에서는 발견되지 않는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, Fv는 중쇄의 가변 영역 및 경쇄의 가변 영역을 연결시키는 링커 펩티드, 예를 들어 2 내지 약 8개의 글리신 또는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 링커 펩티드는 인간 기원인 것으로 간주된다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항-IL-12/23p40 항체 (또한 IL-12/23p40 항체로 명명함) (또는 IL-23에 대한 항체)는 선택적으로 IL-12/23p40에 대한 높은 친화도 결합, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 독성을 특징으로 할 수 있다. 특히, 개별 성분, 예를 들어 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크가 개별적으로 및/또는 공동으로, 선택적으로 그리고 바람직하게는 낮은 면역원성을 갖는 본 발명의 항체, 특정 단편 또는 변이체가 본 발명에서 유용하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 항체는 선택적으로 측정가능한 정도로 증상을 완화하고, 낮고/낮거나 허용 가능한 독성을 보이면서 장기간 동안 대상체를 치료할 수 있는 능력을 특징으로 한다. 낮거나 허용 가능한 면역원성 및/또는 높은 친화도뿐만 아니라 다른 적합한 특성이 달성되는 치료 결과에 기여할 수 있다. 본원에서 "낮은 면역원성"은 치료한 대상체의 약 75% 미만, 또는 바람직하게는 약 50% 미만에서 유의한 HAHA, HACA, 또는 HAMA 반응을 야기하고/하거나 치료한 대상체에서 낮은 역가(이중 항원 효소 면역검정으로 측정할 때, 약 300 미만, 바람직하게는 약 100 미만)를 야기하는 것으로서 정의된다 (문헌[Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)] 전체가 본원에 참고로 포함됨). "낮은 면역원성"은 또한 항-IL-12 항체로 치료한 대상체에서 항-IL-12 항체에 대한 항체의 적정 수준의 발생률이 치료 기간 동안 권장 치료 과정에서 권장 용량으로 치료한 대상체의 25% 미만, 바람직하게는 치료한 대상체의 10% 미만으로 발생하는 것으로 정의될 수 있다.
용량, 투여 레지먼(dosage regimen), 치료, 또는 방법과 관련하여 본원에 사용되는 바와 같은 용어 " 임상적으로 입증된 효능" 및 "임상적으로 입증된 유효한"은 특정 용량, 투여량, 또는 치료 레지먼의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 발명의 작용제에 반응하는 질병 경과의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL12/23p40(예를 들어, 우스테키누맙)은 치료되는 장애의 중증도를 반영하는 적어도 하나의 지표의 개선, 바람직하게는 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양으로 그리고 충분한 시간 동안 대상체에게 투여된다. 치료의 양 및 시간이 충분한지 여부를 결정하기 위해 대상체의 병, 질병, 또는 질환의 정도를 반영하는 다양한 지표를 평가할 수 있다. 이러한 지표는 예를 들어, 해당 장애의 질병 중증도, 증상, 또는 징후의 임상적으로 인정된 지표를 포함한다. 개선의 정도는 일반적으로 의사에 의해 결정되며, 의사는 징후, 증상, 생검체, 또는 다른 검사 결과에 기초하여 이러한 결정을 할 수 있고, 또한 의사는 대상체에게 제공되는 설문지, 예컨대 소정의 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체는 궤양성 결장염과 관련된 대상체의 상태의 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다.
개선은 질병 활동성 지수의 개선에 의해, 임상 증상의 개선에 의해 또는 질병 활동성의 임의의 다른 측정치에 의해 나타날 수 있다. 하나의 그러한 질병 지수가 궤양성 결장염 메이요 점수이다. 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 소견, 및 의사의 전반적 평가(PGA)의 4개의 하위 점수의 합계로서 계산되는 경도, 중등도, 및 중도 궤양성 결장염(UC)에 대해 확립된, 검증된 질병 활동성 지수이며, 0 내지 12의 범위이다. 3 내지 5점의 점수는 경도로 활동성인 질환을 나타내고, 6 내지 10점의 점수는 중등도로 활동성인 질환을 나타내고, 11 내지 12점의 점수는 중도 질환을 나타낸다. 내시경 하위 점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 부분 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 및 의사의 전반적 평가 하위 점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. PGA 하위 점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 변형된 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 하위 점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. UC에 대한 다른 질병 활동성 지수는, 예를 들어 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS) 점수 및 브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale, BSFS) 점수를 포함한다. UCEIS 점수는 점막 혈관 패턴, 출혈, 및 궤양에 기초한 UC의 내시경 중증도의 전반적인 평가를 제공한다(문헌[Travis et al., Gut. 61:535-542 (2012)]). 점수는 3 내지 11의 범위이며, 더 높은 점수가 내시경에 의거하여 더 중증인 질환을 나타낸다. BSFS 점수는 인간 배설물의 형태(또는 주도)를 7개의 카테고리로 분류하기 위해 사용된다(문헌[Lewis and Heaton, Scand J Gastroenterol. 32(9):920―924 (1997)]).
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "임상 반응"은, 그것이 약물 투여에 대한 대상체의 반응에 관한 것일 때, 직장 출혈 하위 점수의 기저선으로부터 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위 점수 중 어느 하나와 함께, 메이요 점수의 유도 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소를 지칭한다.
용어 "임상적으로 입증된 안전한"은, 그것이 본 발명의 항-IL-12/IL-23p40 항체(예를 들어, 우스테키누맙)를 이용한 용량, 투여 레지먼, 치료, 또는 방법에 관한 것일 때, 치료 표준 또는 다른 대조약에 비교한, 치료로 인한 유해사례(AE 또는 TEAE로 지칭됨)의 허용 가능한 빈도 및/또는 허용 가능한 중증도를 갖는 유리한 위험:이익 비를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "유해사례", "치료-유발 유해사례(treatment-emergent adverse event)" 및 "유해 반응"은 약제학적 조성물 또는 치료제의 투여와 관련되거나 그에 의해 야기되는 임의의 해로운, 바람직하지 않은, 의도치 않은, 또는 원치 않는 징후 또는 결과를 의미한다. 그것은 의약품이 투여된 대상체에서의 바람직하지 않은 의료 사건이다. 그러나, 비정상적인 값 또는 관찰은 시험자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않는 한 유해사례로 보고되지 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 유해사례를 언급할 때, "임상적으로 명백한"은 당업자에게 허용 가능한 표준을 사용하여 의사 또는 시험자에 의해 결정되는 바와 같이 임상적으로 유의함을 의미한다. 유해사례의 해롭거나 원치 않는 결과가 그러한 중증도 수준에 도달할 때, 규제 기관은 약제학적 조성물 또는 치료제가 제안된 용도에 대해 허용 불가능한 것으로 여길 수 있다. 특히, 본 발명의 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체를 이용한 용량, 투여 레지먼, 또는 치료와 관련하여 "안전한"은, 속성이 항-IL12/23p40 또는 항-IL23 항체의 사용으로 인한 것일 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 가능성이 매우 높은 것으로 간주되는 경우에 항체의 투여와 관련된 유해사례의 허용 가능한 빈도 및/또는 허용 가능한 중증도를 갖는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (독립적으로 사용되거나 용어 "안전한" 및/또는 "유효한"을 수식하는 데 사용되는) 용어 "임상적으로 입증된"은 임상 시험에 의해 입증된 것임을 의미할 것인데, 여기서 임상 시험은 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration), EMEA 또는 상응하는 국가 규제 기관의 승인 표준을 만족시켰다. 예를 들어, 임상 연구는 약물의 효과를 임상적으로 입증하는 데 사용되는 적절한 규모의, 무작위화, 이중-맹검 연구일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "mg/㎏" 단위의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 투여량은 항체가 투여되는 대상체의 체중 1 킬로그램당 밀리그램으로의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 양을 지칭한다.
본 발명의 항체 ― 생성 및 생산
본 발명의 방법에 사용되는 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23)는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 세포주, 혼합 세포주, 불멸화(immortalized) 세포 또는 불멸화 세포의 클론 집단에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001)]을 참조하며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고로 포함된다.
단리된 IL-12/23p40 단백질, IL-23 단백질 및/또는 이의 일부분 (합성 펩티드와 같은 합성 분자를 포함함)과 같은 적절한 면역원성 항원에 대해 인간 IL-12/23p40 또는 IL-23 단백질, 또는 이의 단편에 특이적인 인간 항체를 발생시킬 수 있다. 다른 특이적 또는 일반적 포유류 항체를 유사하게 발생시킬 수 있다. 면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생성은 본 발명을 고려하여 임의의 적합한 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
일 접근법에서, 적합한 불멸화 세포주(예를 들어, 비제한적인 예로서 Sp2/0, Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5, U937, MLA 144, ACT IV, MOLT4, DA-1, JURKAT, WEHI, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144, NAMALWA, NEURO 2A 등과 같은 골수종 세포주, 또는 이종골수종(heteromyeloma), 이의 융합 산물, 또는 이로부터 유래된 임의의 세포 또는 융합 세포, 또는 당업계에 알려진 것과 같은 임의의 다른 적합한 세포주)(예를 들어, www.atcc.org, www.lifetech.com 등을 참조)를, 내인성 또는 이종 핵산으로서, 재조합 또는 내인성, 바이러스, 박테리아, 조류, 원핵생물, 양서류, 곤충, 파충류, 어류, 포유동물, 설치류, 말과, 양과, 염소, 양, 영장류, 진핵생물, 게놈 DNA, cDNA, rDNA, 미토콘드리아 DNA 또는 RNA, 엽록체 DNA 또는 RNA, hnRNA, mRNA, tRNA, 단일, 이중 또는 삼중 가닥, 혼성화된 것 등, 또는 이들의 임의의 조합으로서, 비제한적인 예로서 단리되거나 클로닝된 비장, 말초혈, 림프, 편도선, 또는 다른 면역 세포 또는 B 세포 함유 세포, 또는 중쇄 또는 경쇄 불변 또는 가변 또는 프레임워크 또는 CDR 서열을 발현하는 임의의 다른 세포와 같은 항체 생성 세포와 융합함으로써 하이브리도마가 제조된다. 예를 들어, 문헌 전체가 본원에 참고로 포함되는, 문헌[Ausubel, 상기 문헌] 및 문헌[Colligan, Immunology, 상기 문헌, 챕터 2]을 참조한다.
관심 항원으로 면역화된 인간 또는 다른 적합한 동물의 말초혈, 또는 바람직하게는 비장 또는 림프절로부터 항체 생성 세포를 또한 얻을 수 있다. 임의의 다른 적합한 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 항체, 이의 특정 단편 또는 변이체를 인코딩하는 이종 또는 내인성 핵산을 또한 발현할 수 있다. 융합된 세포(하이브리도마) 또는 재조합 세포는 선택적 배양 조건 또는 다른 적합한 알려진 방법을 사용하여 단리될 수 있고, 제한 희석 또는 세포 분류, 또는 다른 알려진 방법에 의해 클로닝될 수 있다. 원하는 특이성을 갖는 항체를 생성하는 세포를 적합한 검정(예를 들어, ELISA)에 의해 선별할 수 있다.
필요한 특이성의 항체를 생성하거나 단리하는 다른 적합한 방법이 사용될 수 있으며, 이는 펩티드 또는 단백질 라이브러리(이에 한정되지 않지만, 예를 들어 박테리오파지, 리보솜, 올리고뉴클레오티드, RNA, cDNA 등, 디스플레이 라이브러리; 예를 들어, 영국 캠브리지셔 소재의 Cambridge antibody Technologies; 독일 마르틴스레이드/플라네그 소재의 MorphoSys; 영국 스코틀랜드 아버딘 소재의 Biovation; 스웨덴 룬드 소재의 BioInvent; Dyax Corp., Enzon, Affymax/Biosite; 미국 캘리포니아주 버클리 소재의 Xoma; Ixsys로부터 입수가능 함. 예를 들어, EP 368,684호, PCT/GB91/01134호; 국제출원 PCT/GB92/01755호; 국제출원 PCT/GB92/002240호; 국제출원 PCT/GB92/00883호; 국제출원 PCT/GB93/00605호; 미국 특허출원공개 US 08/350260호(5/12/94); 국제출원 PCT/GB94/01422호; 국제출원 PCT/GB94/02662호; 국제출원 PCT/GB97/01835호; (CAT/MRC); 국제공개 WO90/14443호; 국제공개 WO90/14424호; 국제공개 WO90/14430호; 국제출원 PCT/US94/1234호; 국제공개 WO92/18619호; 국제공개 WO96/07754호; (Scripps); 국제공개 WO96/13583호, 국제공개 WO97/08320호(MorphoSys); 국제공개 WO95/16027호(BioInvent); 국제공개 WO88/06630호; 국제공개 WO90/3809호(Dyax); 미국 특허 제4,704,692호(Enzon); 국제출원 PCT/US91/02989호(Affymax); 국제공개 WO89/06283호; 유럽 특허 EP 371 998호; 유럽 특허 EP 550 400호; (Xoma); 유럽 특허 EP 229 046호; 국제출원 PCT/US91/07149호(Ixsys)를 참조함; 또는 확률적으로 생성된 펩티드 또는 단백질 - 미국 특허 제5723323호, 제5763192호, 제5814476호, 제5817483호, 제5824514호, 제5976862호, 국제공개 WO 86/05803호, 유럽 특허 EP 590 689호(Ixsys, Applied Molecular Evolution(AME)의 전신, 각각은 전체가 본원에 참고로 포함됨))로부터 재조합 항체를 선택하는 방법, 또는 당업계에 알려지고/알려지거나 본원에 기재된 바와 같이 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입(transgenic) 동물(예를 들어, SCID 마우스, 문헌[Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41:901-907 (1997)]; 문헌[Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16:95-118 (1996)]; 문헌[Eren et al., Immunol. 93:154-161 (1998)], 관련 특허 및 출원과 더불어 각각 전체적으로 참고로 포함됨)의 면역화에 의존하는 방법을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 기법은 리보솜 디스플레이(문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942 (Can 1997)]; 문헌[Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:14130-14135 (Nov. 1998)]); 단일 세포 항체 생성 기술(예를 들어, 선택된 림프구 항체 방법("SLAM")(미국 특허 제5,627,052호, 문헌[Wen et al., J. Immunol. 17:887-892 (1987)]; 문헌[Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)]); 겔 마이크로드롭렛(gel microdroplet) 및 유세포분석(문헌[Powell et al., Biotechnol. 8:333-337 (1990)]; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 One Cell Systems; 문헌[Gray et al., J. Imm. Meth. 182:155-163 (1995)]; 문헌[Kenny et al., Bio/Technol. 13:787-790 (1995)]); B-세포 선택(문헌[Steenbakkers et al., Molec. Biol. Reports 19:125-134 (1994)]; 문헌[Jonak et al., Progress Biotech, Vol. 5, In Vitro Immunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988)])을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 비인간 또는 인간 항체를 유전자 조작하거나 인간화하는 방법이 사용될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 인간화 되거나 유전자 조작된 항체는, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 또는 다른 포유동물과 같지만 이로 한정되지 않는 비인간 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이러한 비인간 아미노산 잔기는 알려진 인간 서열의 "유입" 가변, 불변 또는 기타 도메인으로부터 통상적으로 취한 종종 "유입(import)" 잔기로 지칭되는 잔기에 의해 대체된다.
알려진 인간 Ig 서열은, 예를 들어 www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.sciquest.com; www.abcam.com; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www.immunologylink.com; pathbox.wustl.edu/~hcenter/index.html; www appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com; www.cancerresearchuk.org; www.biotech.ufl.edu; www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www.mrc-cpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; www.bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983)]에 개시되어 있으며, 각각은 전체가 본원에 참고로 포함된다.
이러한 유입된 서열은 면역원성을 감소시키거나, 결합, 친화도, 결합 속도(on-rate), 해리 속도(off-rate), 결합력(avidity), 특이성, 반감기, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나, 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다. 따라서, 가변 및 불변 영역의 비인간 서열은 인간 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있는 반면에, 비인간 또는 인간 CDR 서열의 일부 또는 전부가 유지된다.
항체는 또한 선택적으로 항원에 대한 높은 친화도와 다른 유리한 생물학적 특성을 보유하면서 조작된 인간화된 항체 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 인간화된(또는 인간) 항체는 선택적으로 모 서열 및 인간화된 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적 인간화된 산물을 분석하는 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 구매 가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용 가능하다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원과 결합하는 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크(FR) 잔기가 공통 서열 및 유입 서열로부터 선택되고 조합될 수 있어서 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도와 같은 원하는 항체 특성이 달성된다.
또한, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 경쇄 생식선 서열은 비제한적인 예로서 A1, A10, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 및 O8을 포함하는 인간 VK 서열로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 이 경쇄 인간 생식선 프레임워크는 V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 및 V5-6으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 인간 생식세포계열 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이 중쇄 인간 생식선 프레임워크는 VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 및 VH7-81로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역의 적어도 일부(예를 들어, 2개 또는 3개의 하위영역, 예컨대 FR2 및 FR3을 함유함)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 완전 인간이다. 다른 실시형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 완전 인간이다. 일부 실시형태에서, 적어도 FRL1, FRL2, FRL3 또는 FRL4는 생식선 서열(예를 들어, 인간 생식선)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열(상기 기재된 알려진 인간 Ig 서열의 원천에서 용이하게 입수 가능함)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 적어도 FRH1, FRH2, FRH3 또는 FRH4는 생식선 서열(예를 들어, 인간 생식선)이거나, 특정 프레임워크에 대한 인간 공통 서열을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 프레임워크 영역은 완전 인간 프레임워크 영역이다.
본 발명의 항체의 인간화 또는 유전자 조작은 다음 Winter의 문헌에 기술된 방법과 같으나 이에 제한되지 않는 임의의 알려진 방법을 사용하여 수행할 수 있다 (문헌[Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)]), 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)], 문헌[Carter et al., Proc. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 미국 특허 제5723323호, 제5976862호, 제5824514호, 제5817483호, 제5814476호, 제5763192호, 제5723323호, 제5766886호, 제5714352호, 제6204023호, 제6180370호, 제5693762호, 제5530101호, 제5585089호, 제5225539호; 제4816567호, 국제출원 PCT/: US98/16280호, US96/18978호, US91/09630호, US91/05939호, US94/01234호, GB89/01334호, GB91/01134호, GB92/01755호; 국제공개 WO90/14443호, 국제공개 WO90/14424호, 국제공개 WO90/14430호, 유럽 특허 EP 229246호, 각각은 여기에 인용된 참고 문헌을 포함하여 참조에 의해 본원에 전부가 포함된다.
특정 실시형태에서, 항체는 변경된(예를 들어, 돌연변이된) Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항체의 이펙터 기능을 감소시키거나 향상시키도록 Fc 영역이 변경된다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 IgM, IgA, IgG, IgE 또는 다른 동종형으로부터 선택된 동종형이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 아미노산 변형을 IL-23 결합 분자의 Fc 영역의 C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 기능을 변경하는 하나 이상의 추가의 아미노산 변형과 조합하는 데 유용할 수 있다. 특별 관심 출발 폴리펩티드는 C1q에 결합하여, 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 것일 수 있다. 기존의 C1q 결합 활성, 선택적으로 CDC를 매개하는 능력을 추가로 가진 폴리펩티드는 변형되어, 이러한 활성의 하나 또는 둘 모두가 향상될 수 있다. C1q를 변경하고/하거나 이의 보체 의존성 세포독성 기능을 변형시키는 아미노산 변형이, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함되는, 국제공개 WO0042072호에 기재되어 있다.
상기 개시된 바와 같이, 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcγR 결합을 변형시킴으로써, 보체 의존성 세포독성 (CDC) 활성 및/또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 활성을 변화시켜, 변경된 이펙터 기능을 갖는 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역이 고안될 수 있다. "이펙터 기능"은 (예를 들어, 대상체에서) 생물학적 활성을 활성화하거나 감소시키는 것을 담당한다. 이펙터 기능의 예는 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이러한 이펙터 기능은 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 필요로 할 수 있으며, 다양한 검정(예를 들어, Fc 결합 검정, ADCC 검정, CDC 검정 등)을 사용하여 평가할 수 있다.
예를 들어, 개선된 C1q 결합 및 개선된 FcγRIII 결합을 갖는 (예를 들어, 개선된 ADCC 활성 및 개선된 CDC 활성 둘 모두를 갖는) 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체의 변이체 Fc 영역이 생성될 수 있다. 대안적으로, 이펙터 기능이 감소되거나 제거되기를 원하는 경우, 감소된 CDC 활성 및/또는 감소된 ADCC 활성을 갖는 변이체 Fc 영역이 조작될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 활성 중 하나만을 증가시킬 수 있고, 선택적으로, 다른 활성도 감소시킬 수 있다(예를 들어, 개선된 ADCC 활성을 갖지만 감소된 CDC 활성을 가지거나, 그 반대의 경우인 Fc 영역 변이체를 생성하기 위해).
Fc 돌연변이는 또한 이것과의 신생아 Fc 수용체(FcRn)의 상호작용을 변경하고, 이의 약동학적 특성을 개선하기 위해 조작으로 도입될 수 있다. FcRn에 대한 개선된 결합을 갖는 인간 Fc 변이체들의 수집이 기재되어 있다(문헌[Shields et al., (2001). High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcγR, J. Biol. Chem. 276:6591-6604]).
다른 유형의 아미노산 치환은 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체의 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변경하는 역할을 한다. Fc 영역의 글리코실화는 전형적으로 N-결합 또는 O-결합이다. N-결합은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. O-결합 글리코실화는 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있지만, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌인 하이드록시아미노산에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭한다. 아스파라긴 측쇄 펩티드 서열에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열은 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)이다. 따라서, 폴리펩티드에서의 이러한 펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.
예를 들어, 폴리펩티드에서 발견되는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)를 제거하고/하거나 폴리펩티드에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하여 글리코실화 패턴을 변경할 수 있다. 인간 IL-23 특이적 항체의 Fc 영역에 글리코실화 부위를 부가하는 것은, 그것이 상기 기재된 트라이펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 수행된다(N-결합 글리코실화 부위의 경우). 예시적인 글리코실화 변이체는 중쇄의 잔기 Asn 297의 아미노산 치환을 갖는다. (O-결합 글리코실화 부위의 경우) 변경은 원래 폴리펩티드의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가에 의해 또는 이에 의한 치환에 의해 또한 이루어질 수 있다. 추가적으로, Asn 297의 Ala로의 변경은 글리코실화 부위 중 하나를 제거할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 특이적 항체는 베타 (1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 III (GnT III)를 발현하는 세포에서 발현되어, GnT III가 인간 항-IL-12/23p40(또는 항-IL-23)에 GlcNAc를 부가한다. 이러한 방식으로 항체를 생성하는 방법이 국제공개 WO/9954342호, WO/03011878호, 특허 출원 공개 제20030003097A1호, 및 문헌[Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999]에 제공되며; 이들 모두는 전체적으로 본원에 참고로 구체적으로 포함된다.
또한 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체는 본원에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 비인간 영장류 등)의 면역화에 의해 선택적으로 생성될 수 있다. 인간 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 생성하는 세포는 본원에 기재된 방법과 같은 적합한 방법을 사용하여 상기 동물로부터 단리되고, 불멸화될 수 있다.
인간 항원에 결합하는 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자도입 마우스는 알려진 방법(비제한적인 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, Lonberg 등에게 발행된 미국 특허 제5,770,428호, 제5,569,825호, 제5,545,806호, 제5,625,126호, 제5,625,825호, 제5,633,425호, 제5,661,016호, 및 제5,789,650호; Jakobovits 등의 국제공개 WO 98/50433호, Jakobovits 등의 국제공개 WO 98/24893호, Lonberg 등의 국제공개 WO 98/24884호, Lonberg 등의 국제공개 WO 97/13852호, Lonberg 등의 국제공개 WO 94/25585호, Kucherlapate 등의 국제공개 WO 96/34096호, Kucherlapate 등의 유럽 특허 EP 0463 151 B1호, Kucherlapate 등의 유럽 특허출원공개 EP 0710 719 A1호, Surani 등의 미국 특허 제5,545,807호, Bruggemann 등의 국제공개 WO 90/04036호, Bruggemann 등의 유럽 특허 EP 0438 474 B1호, Lonberg 등의 유럽 특허출원공개 EP 0814 259 A2호, Lonberg 등의 영국 특허출원공개 GB 2 272 440 A호, 문헌[Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994)], 문헌[Taylor et al., Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994)], 문헌[Green et al, Nature Genetics 7:13-21 (1994)], 문헌[Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)], 문헌[Taylor et al., Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992)], 문헌[Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724 (1993)], 문헌[Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995)], 및 문헌[Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7):845-851(1996)])에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 마우스는 기능적으로 재배열되거나, 기능적으로 재배열될 수 있는 적어도 하나의 인간 면역글로불린 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 적어도 하나의 도입유전자를 포함한다. 상기 마우스에서 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 누락되어, 내인성 유전자에 의해 인코딩되는 항체를 생성하는 동물의 능력을 제거할 수 있다.
통상적으로 펩티드 디스플레이 라이브러리를 사용하여 유사한 단백질 또는 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 원하는 기능 또는 구조를 갖는 개별 구성원에 대하여 거대 펩티드 집단을 스크리닝하는 것을 포함한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리의 항체 스크리닝은 당업계에 잘 알려져 있다. 디스플레이된 펩티드 서열의 길이는 3 내지 5000개 이상의 아미노산, 종종 5 내지 100개의 아미노산, 종종 약 8 내지 25개의 아미노산일 수 있다. 펩티드 라이브러리를 생성하기 위한 직접적인 화학적 합성 방법 외에도, 여러 가지 재조합 DNA 방법이 기재되어 있다. 하나의 유형은 박테리오파지 또는 세포의 표면 상에 펩티드 서열을 디스플레이하는 것을 포함한다. 각각의 박테리오파지 또는 세포는 특정 디스플레이된 펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이러한 방법이 PCT 특허 공개 91/17271호, 91/18980호, 91/19818호 및 93/08278호에 기재되어 있다.
펩티드의 라이브러리를 생성하는 다른 시스템은 시험관내에서의 화학적 합성 및 재조합 방법 모두의 양태를 포함한다. PCT 특허 공개 92/05258호, 92/14843호 및 96/19256호를 참조한다. 또한 미국 특허 제5,658,754호; 및 제5,643,768호를 참조한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리, 벡터 및 스크리닝 키트는 Invitrogen(캘리포니아주 칼스바드) 및 Cambridge antibody Technologies(영국 캠브리지셔)와 같은 공급원으로부터 시판된다. 예를 들어, Enzon에 양도된 미국 특허 제4704692호, 제4939666호, 제4946778호, 제5260203호, 제5455030호, 제5518889호, 제5534621호, 제5656730호, 제5763733호, 제5767260호 및 제5856456호; Dyax에 양도된 제5223409호, 제5403484호, 제5571698호, 제5837500호, Affymax에 양도된 제5427908호, 제5580717호; Cambridge antibody Technologies에 양도된 제5885793호; Genentech에 양도된 제5750373호, Xoma, Colligan에 양도된 제5618920호, 제5595898호, 제5576195호, 제5698435호, 제5693493호, 제5698417호, 상기 문헌; 문헌[Ausubel, 상기 문헌]; 또는 문헌[Sambrook, 상기 문헌]을 참조하며, 상기 특허 및 간행물 각각은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
이들의 밀크(milk)에 이러한 항체를 생성하는 유전자도입 동물 또는 포유류, 예를 들어 염소, 소, 말, 양, 토끼 등을 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 또한 제조할 수 있다. 이러한 동물은 알려진 방법을 사용하여 제공할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조하지만, 이로 한정되지 않으며, 이들 각각은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
추가로, 식물 부분, 또는 그로부터 배양된 세포에서 이러한 항체, 특정 부분 또는 변이체를 생성하는 유전자도입 식물 및 배양된 식물 세포 (예를 들어, 담배 및 옥수수와 같지만 이로 한정되지 않음)를 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-12/23p40 (또는 항-IL-23) 항체를 인코딩하는 핵산을 사용하여 본 발명의 방법에 사용되는 항체를 제조할 수 있다. 비제한적인 예로서, 재조합 단백질을 발현하는 유전자도입 담배 잎이, 예를 들어 유도성 프로모터를 사용하여 다량의 재조합 단백질을 제공하는 데 성공적으로 사용되었다. 예를 들어, 문헌[Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 또한, 형질전환 옥수수는, 다른 재조합 시스템에서 생성되거나, 천연 공급원으로부터 정제된 것과 동등한 생물학적 활성으로, 상업 생산 수준으로 포유류 단백질을 발현하는 데 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464:127-147 (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 항체는 또한 항체 단편, 예를 들어 단일 쇄 항체(scFv's)를 포함하는, 유전자도입 식물 종자, 예를 들어 담배 종자 및 감자 덩이줄기(potato tuber)로부터 다량으로 생성되었다. 예를 들어, 문헌[Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조한다. 따라서, 본 발명의 항체는 또한 알려진 방법에 따라 유전자도입 식물을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999)], 문헌[Ma et al., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995)]; 문헌[Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995)]; 문헌[Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994)]; 및 그 안에 인용된 참고문헌을 또한 참조한다. 상기 참고문헌 각각은 본원에 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 광범위한 친화도(KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 인간 mAb는 고친화도로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 선택적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10-7 M 이하, 비제한적인 예로서 0.1 내지 9.9 (또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값의 KD로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다.
항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984)]; 문헌[Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992)]; 및 본원에 기재된 방법을 참조한다). 특정 항체-항원 상호작용의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 염 농도, pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 항원-결합 파라미터(예를 들어, KD, Ka, Kd)의 측정은 바람직하게는 항체 및 항원의 표준화된 용액, 및 표준화된 완충액, 예컨대 본원에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다.
벡터 및 숙주 세포
본 발명은 또한, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 재조합 벡터로 유전자 조작된 숙주 세포, 및 재조합 기술에 의한 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 생성에 관한 것이다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]; 문헌[Ausubel, et al., 상기 문헌]을 참조한다.
폴리뉴클레오티드는 숙주 내에서의 증식을 위해 선택가능한 마커를 함유하는 벡터에 선택적으로 결합될 수 있다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 침전물, 예를 들어 인산칼슘 침전물 내에, 또는 하전된 지질과의 복합체 내에 도입된다. 벡터가 바이러스인 경우, 적합한 패키징 세포주를 사용하여 시험관내에서 패키징된 후, 숙주 세포 내로 형질도입될 수 있다.
DNA 삽입물은 적합한 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 발현 구조물은 전사 개시를 위한 부위, 종결을 위한 부위 및 전사된 영역에서 번역을 위한 리보솜 결합 부위를 추가로 함유할 것이다. 구조물에 의해 발현된 성숙 전사물의 암호화 부분은 바람직하게는 번역되는 mRNA의 시작부에서 개시하는 번역 개시 코돈 및 그의 말단부에 적절하게 위치한 종결 코돈(예를 들어, UAA, UGA 또는 UAG)을 포함할 것이고, 포유류 또는 진핵 세포 발현에는 UAA 및 UAG가 바람직하다.
발현 벡터는 바람직하게, 그러나 선택적으로 적어도 하나의 선택가능한 마커를 포함할 것이다. 이러한 마커는, 예를 들어, 진핵 세포 배양을 위한 메토트렉세이트(MTX), 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR, 미국 특허 제4,399,216호; 제4,634,665호; 제4,656,134호; 제4,956,288호; 제5,149,636호; 제5,179,017호), 암피실린, 네오마이신(G418), 마이코페놀산, 또는 글루타민 합성효소(GS, 미국 특허 제5,122,464호; 제5,770,359호; 제5,827,739호) 내성 및 E. 콜라이(E. coli) 및 다른 세균 또는 원핵세포에서의 배양을 위한 테트라사이클린 또는 암피실린 내성 유전자를 포함하지만 이로 한정되지 않는다(상기 특허는 전체가 본 명세서에 참고로 포함됨). 상술한 숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 조건이 당업계에 알려져 있다. 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다. 숙주 세포 내로의 벡터 구조물의 도입은 인산칼슘 형질주입, DEAE-덱스트란 매개 형질주입, 양이온성 지질 매개 형질주입, 전기천공, 형질도입, 감염 또는 다른 알려진 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 1-4 및 16-18]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 1, 9, 13, 15, 16]과 같이 당업계에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용된 적어도 하나의 항체는 융합 단백질과 같은, 변형된 형태로 발현될 수 있고, 분비 신호뿐만 아니라 추가의 이종성 기능 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 아미노산, 특히 하전된 아미노산의 영역이 정제 동안, 또는 후속 취급 및 저장 동안 숙주 세포에서의 안정성 및 지속성을 개선시키기 위해 항체의 N-말단에 부가될 수 있다. 또한, 펩티드 모이어티가 정제를 용이하게 하기 위해 본 발명의 항체에 부가될 수 있다. 이러한 영역은 항체 또는 적어도 하나의 이의 단편의 최종 제조 전에 제거될 수 있다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 챕터 17.29-17.42 및 18.1-18.74]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 16, 17, 및 18]에 기재되어 있다.
당업자는 본 발명의 방법에 사용된 단백질을 암호화하는 핵산의 발현에 이용 가능한 많은 발현 시스템에 대해 잘 알고 있다. 대안적으로, 핵산은 항체를 암호화하는 내인성 DNA를 함유하는 숙주 세포 내에서 (조작에 의해) 턴온(turn on)하여 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 전체적으로 본원에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,580,734호, 제5,641,670호, 제5,733,746호 및 제5,733,761호에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 알려져 있다.
항체, 이의 특정 부분 또는 변이체의 생성에 유용한 세포 배양물의 예는 포유류 세포이다. 포유류 세포 시스템은 종종 세포의 단일층 형태로 존재할 수 있지만, 포유류 세포 현탁액 또는 생물반응기도 사용될 수 있다. 온전한 글리코실화 단백질을 발현할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 당업계에 개발되어 있고, COS-1(예를 들어, ATCC CRL 1650), COS-7(예를 들어, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21(예를 들어, ATCC CRL-10), CHO(예를 들어, ATCC CRL 1610) 및 BSC-1(예를 들어, ATCC CRL-26) 세포주, Cos-7 세포, CHO 세포, hep G2 세포, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 세포, HeLa 세포 등을 포함하며, 이들은, 예를 들어 미국 버지니아주 매나서스 소재의 American Type Culture Collection(www.atcc.org)으로부터 용이하게 입수 가능하다. 바람직한 숙주 세포는 골수종 및 림프종 세포와 같은 림프구 기원의 세포를 포함한다. 특히 바람직한 숙주 세포는 P3X63Ag8.653 세포(ATCC 기탁 번호 CRL-1580) 및 SP2/0-Ag14 세포(ATCC 기탁 번호 CRL-1851)이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 재조합 세포는 P3X63Ab8.653 또는 SP2/0-Ag14 세포이다.
이들 세포에 대한 발현 벡터는 하기 발현 제어 서열 중 하나 이상, 비제한적인 예로서 복제 기점; 프로모터(예를 들어, 후기 또는 초기 SV40 프로모터, CMV 프로모터(미국 특허 제5,168,062호; 제5,385,839호), HSV tk 프로모터, pgk(포스포글리세레이트 키나제) 프로모터, EF-1 알파 프로모터(미국 특허 제5,266,491호), 적어도 하나의 인간 면역글로불린 프로모터; 인핸서, 및/또는 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40 라지 T Ag 폴리 A 부가 부위), 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]; 문헌[Sambrook, et al., 상기 문헌]을 참조한다. 본 발명의 핵산 또는 단백질 생성에 유용한 다른 세포가 알려져 있고/있거나, 예를 들어 세포주 및 하이브리도마의 미국 균주 보관 협회 카탈로그(www.atcc.org) 또는 다른 알려진 또는 상업 공급원으로부터 입수 가능하다.
진핵 숙주 세포가 사용될 경우, 폴리아데닐화 또는 전사 종결자 서열은 전형적으로 벡터에 통합된다. 종결자 서열의 예는 소 성장 호르몬 유전자로부터의 폴리아데닐화 서열이다. 전사물의 정확한 스플라이싱을 위한 서열도 포함될 수 있다. 스플라이싱 서열의 예는 SV40으로부터의 VP1 인트론이다(문헌[Sprague, et al., J. Virol. 45:773-781 (1983)]). 추가로, 당업계에 알려진 바와 같이, 숙주 세포 내의 복제를 조절하는 유전자 서열은 벡터 내로 도입될 수 있다.
항체의 정제
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 단백질 A 정제, 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만 이로 한정되지 않는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")도 정제를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각이 전체적으로 본원에 참고로 포함되는, 문헌[Colligan, Current Protocols in Immunology] 또는 문헌[Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY,(1997-2001), 예를 들어, 챕터 1, 4, 6, 8, 9, 10]을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용된 항체는 천연 정제된 생성물, 화학적 합성 절차의 생성물, 및 예를 들어 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유류 세포를 포함하는 진핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생성된 생성물을 포함한다. 재조합 생성 절차에 사용된 숙주에 따라, 항체는 글리코실화되거나 비글리코실화될 수 있고, 글리코실화가 바람직하다. 이러한 방법은 많은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook, 상기 문헌, 섹션 17.37-17.42]; 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 10, 12, 13, 16, 18, 및 20], 문헌[Colligan, Protein Science, 상기 문헌, 챕터 12-14]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 면역글로불린 분자의 적어도 일부, 비제한적인 예로서, 적어도 하나의 리간드 결합 부분 (LBP), 비제한적인 예로서, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 프레임워크 영역 (예를 들어, FR1, FR2, FR3, FR4 또는 이의 단편, 선택적으로 적어도 하나의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 중쇄 또는 경쇄 불변 영역 (예를 들어, 적어도 하나의 CH1, 힌지1, 힌지2, 힌지3, 힌지4, CH2 또는 CH3, 또는 이의 단편을 포함하고, 선택적으로 적어도 하나의 치환, 삽입 또는 결실을 추가로 포함함), 또는 이의 임의의 부분을 포함하는 임의의 단백질 또는 펩티드 함유 분자를 포함하며, 이는 항체 내로 도입될 수 있다. 항체는 비제한적인 예로서 인간, 마우스, 토끼, 래트, 설치류, 영장류, 또는 이의 임의의 조합 등과 같은 임의의 포유류를 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다.
바람직하게는, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고, 이에 의해 부분적으로 또는 실질적으로 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성을 중화시킨다. 적어도 하나의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 단편의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 바람직하게는 실질적으로 중화시키는 항체, 이의 특정 부분, 또는 변이체는 단백질 또는 단편에 결합함으로써, IL-12 및/또는 IL-23 수용체에 대한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23의 결합을 통해 또는 다른 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 또는 매개 기전을 통해 매개되는 활성을 억제할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중화 항체"는 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 검정에 따라 약 20 내지 120%, 바람직하게는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 또는 그 이상으로 억제할 수 있는 항체를 말한다. IL-12/IL-23p40 또는 IL-23-의존성 활성을 억제하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 능력은 바람직하게는 본원에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 적어도 하나의 적합한 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질 또는 수용체 검정에 의해 평가된다. 인간 항체는 임의의 종류(IgG, IgA, IgM, IgE, IgD 등) 또는 동종형일 수 있고, 카파 또는 람다 경쇄를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 인간 항체는 IgG 중쇄 또는 정의된 단편, 예를 들어, 동종형, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 적어도 하나를 포함한다(예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4). 이러한 유형의 항체는, 본원에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같이, 적어도 하나의 인간 경쇄 (예를 들어, IgG, IgA 및 IgM) 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스 또는 다른 유전자도입 비인간 포유류를 사용함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시형태에서, 항-IL-23 인간 항체는 IgG1 중쇄 및 IgG1 경쇄를 포함한다.
항체는 적어도 하나의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 단백질, 서브유닛, 단편, 부분, 또는 이들의 임의의 조합에 특이적인 하나 이상의 특정 에피토프(epitope)에 결합한다. 적어도 하나의 에피토프는 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하는 적어도 하나의 항체 결합 영역을 포함할 수 있고, 에피토프는 바람직하게는 이 단백질의 적어도 하나의 세포외 부분, 가용성 부분, 친수성 부분, 외부 부분 또는 세포질 부분으로 이루어진다.
일반적으로, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역의 적어도 하나의 인간 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체를 포함하는 항원-결합 영역을 포함할 것이다. CDR 서열은 인간 생식세포계열 서열로부터 유래되거나, 인간 생식세포계열 서열과 거의 일치할 수 있다. 예를 들어, 원래 비인간 CDR로부터 유래된 합성 라이브러리로부터의 CDR을 사용할 수 있다. 이러한 CDR은 원래의 비인간 서열로부터의 보존적 치환의 도입에 의해 형성될 수 있다. 다른 특정 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 부분 또는 변이체는 상응하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 경쇄 CDR(즉, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)의 적어도 일부를 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다.
그러한 항체는, 종래의 기법을 사용하여 항체의 다양한 부분들(예를 들어, CDR, 프레임워크)을 함께 화학적으로 연결하거나, 재조합 DNA 기술의 종래 기법을 사용하여 항체를 인코딩하는 (즉, 하나 이상의) 핵산 분자를 제조하고 발현시키거나, 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명에 유용한 항-IL-12/23p40 항체는 각각 서열 번호 1, 2, 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3; 및 각각 서열 번호 4, 5, 및 6의 경쇄 CDR LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단일클론 항체, 바람직하게는 인간 mAb이다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 7과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 8과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체는 또한 정의된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에서, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 10과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 11과 적어도 85%, 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 그리고 가장 바람직하게는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함한다.
바람직하게는, 항-IL-12/23p40 항체는 우스테키누맙(Stelara®)으로서, 이는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명에 유용한 항-IL12/23p40 항체의 다른 예에는 브리아키누맙(briakinumab)(ABT-874, Abbott) 및 미국 특허 제6,914,128호, 제7,247,711호, 제7700739호에 기재된 다른 항체가 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 서열의 아미노산을 포함하는 항체, 항원-결합 단편, 면역글로불린 사슬 및 CDR에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 항체 또는 항원-결합 단편 및 이러한 사슬 또는 CDR을 포함하는 항체는 고친화도(예를 들어, 약 10-9 M 이하의 KD)로 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합할 수 있다. 본원에 기재된 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 보존적 아미노산 치환 및 아미노산 결실 및/또는 삽입을 포함하는 서열을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 제1 아미노산의 것과 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성(예를 들어, 전하, 구조, 극성, 소수성/친수성)을 갖는 제2 아미노산에 의한 제1 아미노산의 대체를 말한다. 보존적 치환은 하기 군의 하나의 아미노산의 다른 아미노산에 의한 대체를 제한 없이 포함한다: 라이신(K), 아르기닌(R) 및 히스티딘(H); 아스파르테이트(D) 및 글루타메이트(E); 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T), 티로신(Y), K, R, H, D 및 E; 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 아이소류신(I), 프롤린(P), 페닐알라닌(F), 트립토판(W), 메티오닌(M), 시스테인(C) 및 글리신(G); F, W 및 Y; C, S 및 T.
인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23에 결합하고 정의된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 당업계에 알려지고/알려지거나 본원에 기재된 바와 같이, 적합한 방법, 예컨대 파지 디스플레이(문헌[Katsube, Y., et al., Int J Mol. Med, 1(5):863-868 (1998)]) 또는 유전자도입 동물을 사용하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 기능적으로 재배열된 인간 면역글로불린 중쇄 도입유전자 및 기능적으로 재배열될 수 있는 인간 면역글로불린 경쇄 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 도입유전자를 포함하는 유전자도입 마우스를 인간 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 또는 이의 단편으로 면역화하여 항체의 생성을 유도할 수 있다. 필요한 경우, 항체 생성 세포가 단리될 수 있고, 하이브리도마 또는 다른 불멸화 항체-생성 세포는 본원에 기재된 및/또는 당업계에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적합한 숙주 세포에서 인코딩 핵산 또는 이의 일부를 사용하여 발현될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 본원에 특정된 바와 같이 자연 돌연변이 또는 인간 조작으로부터의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.
숙련자에 의해 생성되는 아미노산 치환의 수는 상기 기재된 것을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일반적으로 말하면, 임의의 주어진 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 단편 또는 변이체에 대한 아미노산 치환, 삽입 또는 결실의 수는 본원에 특정된 바와 같이 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하, 예를 들어 1 내지 30개 또는 상기 범위 내의 임의의 범위 또는 값일 것이다.
기능에 필수적인 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체 내의 아미노산을 당업계에 알려진 방법, 예컨대 부위 지정 돌연변이유발 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이유발(예를 들어, 문헌[Ausubel, 상기 문헌, 챕터 8, 15]; 문헌[Cunningham and Wells, Science 244:1081-1085 (1989)])에 의해 확인할 수 있다. 후자의 절차는 분자 내의 모든 잔기에 단일 알라닌 돌연변이를 도입한다. 이어서, 생성된 돌연변이 분자를 적어도 하나의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 중화 활성과 같지만 이로 한정되지 않는 생물학적 활성에 대해 시험한다. 항체 결합에 결정적인 부위를 또한 결정화, 핵자기 공명 또는 광친화도 표지화(문헌[Smith, et al., J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992)] 및 문헌[de Vos, et al., Science 255:306-312 (1992)])와 같은 구조 분석에 의해 확인할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 또는 11 중 적어도 하나의 연속 아미노산 중 5개 내지 전부로부터 선택되는 적어도 하나의 부분, 서열 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 또는 특정 부분 또는 변이체는, 상기 서열 번호의 3 내지 5개 이상의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 17개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 10개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 11개의 연속 아미노산, 상기 서열 번호의 5 내지 7개의 연속 아미노산; 상기 서열 번호의 5 내지 9개의 연속 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 부분, 서열, 또는 조합을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
선택적으로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 상기 서열 번호의 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119, 108, 449, 또는 214개의 연속 아미노산의 70 내지 100% 중 적어도 하나의 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 면역글로불린 사슬, 또는 이의 일부분(예를 들어 가변 영역, CDR)의 아미노산 서열은 상기 서열 번호 중 적어도 하나의 상응하는 사슬의 아미노산 서열에 대해 약 70 내지 100%의 동일성(예를 들어, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)을 갖는다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 상기 서열 번호의 서열과 비교될 수 있거나, 중쇄 CDR3의 아미노산 서열은 상기 서열 번호와 비교될 수 있다. 바람직하게는, 70 내지 100% 아미노산 동일성(즉, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값)은 당업계에 알려진 바와 같이 적합한 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 결정된다.
당업계에 알려진 바와 같은 "동일성"은 서열을 비교하여 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 서열 또는 둘 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계이다. 당업계에서, "동일성"은 또한 이러한 서열의 스트링 사이의 매치에 의해 결정되는, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 문헌[Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; 문헌[Biocomputing:Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; 문헌[Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 및 문헌[Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 문헌[Carillo, H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48:1073(1988)]에 기재된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는 알려진 방법에 의해 용이하게 계산할 수 있다. 또한, 동일성 백분율 값은 Vector NTI Suite 8.0(미국 메릴랜드주 프레데릭 소재의 Informax)의 얼라인엑스(AlignX) 요소에 대한 디폴트 설정치를 이용하여 생성된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정렬로부터 얻을 수 있다.
동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험한 서열 사이에서 가장 큰 매치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 프로그램에 체계화되어 있다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GCG 프로그램 패키지(문헌[Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)]), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(문헌[Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215:403-410 (1990)])를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원으로부터 공개적으로 입수가능하다(문헌[BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894]: 문헌[Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)]). 또한, 잘 알려진 스미스 워터만(Smith Waterman) 알고리즘을 사용하여 동일성을 결정할 수 있다.
예시적인 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 이의 일부분이 상기 서열 번호에 제공된다. 본 발명의 항체 또는 이의 특정 변이체는 본 발명의 항체로부터의 임의의 수의 연속 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 그 수는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 내의 10 내지 100%의 연속 잔기의 수로 이루어진 정수의 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 연속된 아미노산들의 이러한 하위서열(subsequence)은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250개 또는 그 이상의 아미노산 길이 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값이다. 또한, 그러한 하위서열의 개수는 1 내지 20, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 또는 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 정수일 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 생물학적으로 활성인 항체를 포함한다. 생물학적으로 활성인 항체는 천연(비-합성), 내인성 또는 관련되고 알려진 항체의 적어도 20%, 30%, 또는 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 또는 70%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 90%, 또는 95% 내지 100%, 또는 그 이상의 비활성도(specific activity; 제한 없이 최대 10배의 비활성도를 포함함)를 갖는다. 효소 활성 및 기질 특이성을 검정하는 방법 및 정량화하는 수단이 당업자에게 잘 알려져 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 유기 모이어티의 공유 부착에 의해 변형된, 본원에 기재된 인간 항체 및 항원-결합 단편에 관한 것이다. 이러한 변형은 약동학적 특성이 개선된 (예를 들어, 생체내 혈청 반감기 증가) 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있다. 유기 모이어티는 선형 또는 분지형 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 특정 실시형태에서, 친수성 중합체기는 약 800 내지 약 120,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 폴리알칸 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르기는 약 8 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 항체 및 항원-결합 단편은 항체에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 하나 이상의 유기 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 결합되는 각각의 유기 모이어티는 독립적으로 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스테르기일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산"은 모노-카르복실산 및 다이-카르복실산을 포함한다. 본원에서 사용될 때 용어 "친수성 중합체기"는 옥탄 중에서 보다 물 중에서 더 가용성인 유기 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 폴리라이신은 옥탄 중에서 보다 물 중에서 더 가용성이다. 따라서, 폴리라이신의 공유 부착에 의해 변형된 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 항체의 변형에 적합한 친수성 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 폴리알칸 글리콜(예를 들어, PEG, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜(mPEG), PPG 등), 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 셀룰로스, 올리고당류, 다당류 등), 친수성 아미노산의 중합체(예를 들어, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르테이트 등), 폴리알칸 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등) 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체를 변형시키는 친수성 중합체는 별개의 분자 실체(entity)로서 약 800 내지 약 150,000 달톤의 분자량을 갖는다. 예를 들어, PEG5000 및 PEG20,000 (이때, 아래첨자는 중합체의 평균 분자량(달톤)임)이 사용될 수 있다. 친수성 중합체기는 1 내지 약 6개의 알킬, 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환될 수 있다. 지방산 또는 지방산 에스테르기로 치환된 친수성 중합체를 적합한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아민기를 포함하는 중합체는 지방산 또는 지방산 에스테르의 카르복실레이트와 커플링 될 수 있으며, 지방산 또는 지방산 에스테르 상의 활성화된 카르복실레이트(예를 들어, N,N-카르보닐 다이이미다졸로 활성화됨)는 중합체 상의 하이드록실기와 커플링 될 수 있다.
본 발명의 항체의 변형에 적합한 지방산과 지방산 에스테르는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 항체를 변형시키기에 적합한 지방산은, 예를 들어 n-도데카노에이트(C12, 라우레이트), n-테트라데카노에이트(C14, 미리스테이트), n-옥타데카노에이트(C18, 스테아레이트), n-에이코사노에이트(C20, 아라키데이트), n-도코사노에이트(C22, 베헤네이트), n-트라이아콘타노에이트(C30), n-테트라콘타노에이트(C40), 시스-Δ9-옥타데카노에이트(C18, 올레에이트), 모든 시스-Δ5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트(C20, 아라키도네이트), 옥탄다이오산, 테트라데칸다이오산, 옥타데칸다이오산, 도코산다이오산 등을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르에는 선형 또는 분지형 저급 알킬기를 포함하는 다이카르복실산의 모노-에스테르가 포함된다. 저급 알킬기는 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 변형제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "변형제"는 활성화기를 포함하는 적합한 유기기(예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)를 지칭한다. "활성화기"는 적절한 조건 하에 제2 화학기와 반응하여 변형제와 제2 화학기 사이의 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 모이어티 또는 작용기이다. 예를 들어, 아민-반응성 활성화기에는 토실레이트, 메실레이트, 할로(클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-하이드록시숙신이미딜 에스테르(NHS) 등과 같은 친전자성 기가 포함된다. 티올과 반응할 수 있는 활성화기에는, 예를 들어 말레이미드, 요오도아세틸, 아크릴롤일, 피리딜 다이설파이드, 5-티올-2-니트로벤조산 티올(TNB-티올) 등이 포함된다. 알데하이드 작용기는 아민- 또는 하이드라지드-함유 분자와 커플링 될 수 있고, 아지드기는 3가 인산기와 반응하여 포스포르아미데이트 또는 포스포르이미드 결합을 형성할 수 있다. 활성화기를 분자 내로 도입하기에 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]을 참조한다). 활성화기는 유기기 (예를 들어, 친수성 중합체, 지방산, 지방산 에스테르)에 직접 결합되거나, 링커 모이어티, 예를 들어 2가 C1 내지 C12 기 (이때, 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있음)를 통해 결합될 수 있다. 적합한 링커 모이어티는, 예를 들어 테트라에틸렌 글리콜, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- 및 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-를 포함한다. 예를 들어, 모노-Boc-알킬다이아민(예를 들어, 모노-Boc-에틸렌다이아민, 모노-Boc-다이아미노헥산)을 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드(EDC)의 존재 하에 지방산과 반응시켜 자유 아민과 지방산 카르복실레이트 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 링커 모이어티를 포함하는 변형제를 제조할 수 있다. Boc 보호기는 트라이플루오로아세트산(TFA: trifluoroacetic acid)으로 처리하여 제거할 수 있고 이에 따라 노출된 1차 아민은 설명된 대로 다른 카르복실레이트와 결합하거나 말레산 무수물과 반응할 수 있고 그 생성물은 고리화하여 지방산의 활성 말레이미도 유도체를 만들 수 있다. (예를 들어, 상기 전체 교시 내용이 본원에 참고로 포함되는, 국제공개 WO 92/16221호 (Thompson 등)를 참조한다.)
변형된 항체는 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 변형제와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 모이어티는 아민-반응성 변형제, 예를 들어 PEG의 NHS 에스테르를 사용함으로써 부위 비특이적 방식으로 항체에 결합될 수 있다. 변형된 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 항원-결합 단편의 이황화 결합(예를 들어, 사슬내 이황화 결합)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 환원된 항체 또는 항원-결합 단편을 티올-반응성 변형제와 반응시켜 본 발명의 변형된 항체를 제조할 수 있다. 본 발명의 항체의 특이적인 부위에 결합하는 유기 모이어티를 포함하는 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 방법, 예컨대 역 단백질 분해(reverse proteolysis)(문헌[Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147-153 (1992)]; 문헌[Werlen et al., Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994)]; 문헌[Kumaran et al., Protein Sci. 6(10):2233-2241 (1997)]; 문헌[Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996)]; 문헌[Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)]), 및 문헌[Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 본원에 기재되고/되거나 당업계에 알려진 바와 같은 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 그 이상 포함하는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물을 사용하며, 이는 비-천연 발생 조성물, 혼합물 또는 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 상기 서열 번호의 연속 아미노산의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 아미노산 서열의 1개 또는 2개 이상의 전장 C- 및/또는 N-말단 누락 변이체, 도메인, 단편, 또는 특정 변이체를 포함하는 비-천연 발생 조성물을 포함한다. 바람직한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 본원에 기재된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 서열의 적어도 하나의 CDR 또는 LBP 함유 부분으로서 1개 또는 2개 이상의 전장, 단편, 도메인, 또는 변이체, 예를 들어, 상기 서열 번호의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체를 포함한다. 추가로 바람직한 조성물은, 예를 들어, 상기 서열 번호 등의 70 내지 100%, 또는 이의 특정 단편, 도메인, 또는 변이체 중 적어도 하나의 40 내지 99%를 포함한다. 이러한 조성 비율은 당업계에 알려지거나 본 발명에 기재된 바와 같이, 액체 또는 무수 용액, 혼합물, 현탁액, 에멀션, 입자, 분말 또는 콜로이드로서 중량, 부피, 농도, 몰농도, 또는 몰랄 농도를 기준으로 한 것이다.
치료적으로 활성인 성분을 추가로 포함하는 항체 조성물
본 발명의 방법에 사용되는 항체 조성물은 선택적으로 항감염증약, 심혈관(CV)계 약물, 중추신경계(CNS) 약물, 자율신경계(ANS) 약물, 기도 약물, 위장(GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항신생물제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물 등 중의 적어도 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 단백질의 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 제시된 각각에 대한 제형, 적응증, 용법, 및 투여를 포함하여, 이러한 약물은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]; 문헌[Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT] 참조, 각각은 전체적으로 본원에 참고로 포함됨).
본 발명의 방법의 항체와 조합될 수 있는 약물의 예로서, 항감염성 약물은 살아메바제 또는 적어도 하나의 항원충제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제 또는 적어도 하나의 항나병약, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 항바이러스제, 마크롤리드 항감염제 및 기타 항감염제로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 약물은 코르티코스테로이드, 안드로겐 또는 적어도 하나의 단백동화 스테로이드, 에스트로겐 또는 적어도 하나의 프로게스틴, 생식선자극호르몬, 항당뇨병 약물 또는 적어도 하나의 글루카곤, 갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬 길항제, 뇌하수체 호르몬 및 부갑상선-유사 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 세팔로스포린은 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세프디니르, 세페피메 염산염, 세픽시메, 세프메타졸 나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 이나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 나트륨, 세프트리악손 나트륨, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 나트륨, 세팔렉신 염산염, 세팔렉신 일수화물, 세프라딘 및 로라카르베프로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 코리코스테로이드는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트 또는 베타메타손 나트륨 인산염, 베타메타손 나트륨 인산염, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 인산염, 플루드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 나트륨 인산염, 하이드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 인산염, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토니드 및 트라이암시놀론 다이아세테이트로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안드로겐 또는 단백동화 스테로이드는 다나졸, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트 및 테스토스테론 경피 시스템으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 면역억제제는 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙, 림프구 면역 글로불린, 무로모납-CD3, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀레이트 모페틸 염산염, 시롤리무스, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미조리빈, 및 타크롤리무스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
적어도 하나의 국소 항감염제는 아시클로비르, 암포테리신 B, 아젤라산 크림, 바시트라신, 부토코나졸 니트레이트, 클린다마이신 인산염, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 에리트로마이신, 겐타마이신 설페이트, 케토코나졸, 마페니드 아세테이트, 메트로니다졸(국소용), 미코나졸 니트레이트, 무피로신, 나프티핀 염산염, 네오마이신 설페이트, 니트로푸라존, 니스타틴, 실버 설파디아진, 테르비나핀 염산염, 테르코나졸, 테트라사이클린 염산염, 티오코나졸 및 톨나프테이트로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 옴약 또는 이살충제는 크로타미톤, 린단, 페르메트린 및 피레트린으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 국소용 코티코스테로이드는 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 인산염, 다이플로라손 다이아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시오니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트 및 트라이암시놀론 아세토니드로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. (예를 들어, 문헌[Nursing 2001 Drug Handbook, pp. 1098-1136]을 참조한다.)
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 이러한 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 대상체에게 접촉되거나 투여되는 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하고, 선택적으로 적어도 하나의 TNF 길항제 (예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 (예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 단편, 이의 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II (TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트, CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등과 같지만 이로 한정되지 않음), 항류마티즘제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노미드, 설파살진), 면역제, 면역글로불린, 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는 적어도 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물의 임의의 적합하고 유효한 양을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 사이토카인의 비제한적인 예는 IL-1 내지 IL-23 등(예를 들어, IL-1, IL-2 등) 중 임의의 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 화합물, 조성물 또는 조합물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 방부제, 애쥬번트(adjuvant) 등과 같지만 이로 한정되지 않는 적어도 하나의 임의의 적합한 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 이러한 무균 용액의 제조 방법의 비제한적인 예는 문헌[Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990]과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 문헌에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 당업계에 잘 알려지거나 본원에 기재된 바와 같이 항-IL-12/IL-23p40, 단편, 또는 변이체 조성물의 투여 방식, 용해도, 및/또는 안정성에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 일상적으로 선택될 수 있다.
본 조성물에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 및 올리고당류를 포함하는 당; 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 차지하면서 개별적으로 또는 조합하여 존재할 수 있다. 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 완충 용량에서도 기능할 수 있는 대표적인 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 아이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다. 본 발명에 사용하기 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스 및 라피노스이다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있으며; 전형적으로, 완충제는 유기산 또는 유기 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 염산염 또는 인산염 완충제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 바람직한 완충제는 시트레이트와 같은 유기산 염이다.
추가로, 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜 (고분자당), 덱스트레이트 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향료, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들어, "트윈(TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질 (예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤) 및 킬레이트제 (예를 들어, EDTA)와 같은 중합체 부형제/첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체, 부분, 또는 변이체 조성물에 사용하기에 적합한 이들 및 추가의 알려진 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)], 및 문헌["Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)]에 열거된 바와 같이 당업계에 알려져 있으며, 이들의 개시 내용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물(예를 들어, 당류 및 알디톨) 및 완충제(예를 들어, 시트레이트) 또는 중합체 물질이다. 예시적인 담체 분자에는 뮤코다당류, 하이알루론산이 있으며, 이는 관절내 전달에 유용할 수 있다.
제형
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 안정적인 제형을 제공하며, 이는 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 포함하는 인산염 완충제뿐만 아니라, 보존된 용액 및 방부제를 함유하는 제형과, 약제학적 또는 수의학적 용도에 적합한 다용도의 보존된 제형을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 제형 내에 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함한다. 보존된 제형은 적어도 하나의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데하이드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예를 들어, 6수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 수성 희석제 중의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되는 적어도 하나의 알려진 방부제를 함유한다. 임의의 적합한 농도 또는 혼합물, 예를 들어 0.001 내지 5%, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값, 예를 들어 0.001, 0.003, 0.005, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.3, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 그 범위 내의 임의의 범위 또는 값 (이로 한정되지 않음)이 당업계에 알려진 바대로 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 방부제를 포함하지 않거나, 0.1 내지 2%의 m-크레졸(예를 들어, 0.2, 0.3. 0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.1 내지 3%의 벤질 알코올(예를 들어, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), 0.001 내지 0.5%의 티메로살(예를 들어, 0.005, 0.01), 0.001 내지 2.0%의 페놀(예를 들어, 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005 내지 1.0%의 알킬파라벤(들)(예를 들어, 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%) 등을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 패키징 재료, 및 선택적으로 수성 희석제 중의 규정된 완충제 및/또는 방부제와 함께 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 용액을 포함하는 적어도 하나의 바이알을 포함하는 제조 물품을 사용하며, 상기 패키징 재료는 이러한 용액이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다. 본 발명은 패키징 재료, 및 동결 건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 포함하는 제1 바이알, 및 규정된 완충제 또는 방부제의 수성 희석제를 포함하는 제2 바이알을 포함하는 제조 물품을 추가로 사용하고, 상기 패키징 재료는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제 중에 재구성하여 24시간 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 유지될 수 있는 용액을 형성하도록 대상체에게 지시하는 라벨을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 포유류 세포 또는 유전자도입 제제로부터의 것을 포함하는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있거나, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 바와 같은 다른 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 범위는 재구성시에, 습윤/건조 시스템의 경우, 약 1.0 ㎍/ml 내지 약 1000 mg/ml 농도를 생성하는 양을 포함하지만, 더 낮거나 높은 농도가 사용 가능하고 의도하는 전달 비히클에 좌우되는데, 예를 들어 용액 제형은 경피 패치, 폐, 경점막, 또는 삼투압 또는 마이크로 펌프 방법과는 상이할 것이다.
바람직하게는, 선택적으로 수성 희석제는 약제학적으로 허용되는 방부제를 추가로 포함한다. 바람직한 방부제에는, 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것들이 포함된다. 제형 내에 사용되는 방부제의 농도는 항-미생물 효과를 내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 방부제에 좌우되며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
다른 부형제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 항산화제 및 보존성 인핸서가 선택적으로 그리고 바람직하게 희석제에 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장화제는 알려진 농도에서 통상 사용된다. 생리학적으로 허용되는 완충제는 바람직하게는 향상된 pH 제어를 제공하기 위해 첨가된다. 제형은 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 넓은 범위의 pH를 포함할 수 있고, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이며, 가장 바람직한 범위는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 약 6.8 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 바람직한 완충제는 인산염 완충제, 가장 바람직하게는 인산나트륨, 특히 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 가용화제, 예를 들어 트윈 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), Pluronic F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, Pluronic® 폴리올과 같은 비이온성 계면활성제, 다른 블록 공중합체, 및 EDTA 및 EGTA 같은 킬레이트제와 같은 다른 첨가제가 응집을 감소시키기 위해 제형 또는 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 펌프 또는 플라스틱 용기가 제형을 투여하기 위해 사용될 경우에 특히 유용하다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 단백질 응집 성향을 완화시킨다.
제형은 수성 희석제 중의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데하이드로아세트산나트륨 및 티메로살 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 중의 방부제와 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 혼합하는 단계를 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행한다. 적합한 제형을 제조하기 위해, 예를 들어 완충액 중의 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 측정된 양을 원하는 농도의 단백질 및 방부제를 제공하기에 충분한 양의 완충액 중의 원하는 방부제와 배합한다. 이 공정의 변형은 당업자에게 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
제형은 물, 방부제 및/또는 부형제, 바람직하게는 인산염 완충제 및/또는 염수 및 선택된 염을 수성 희석제 중에 함유하는 제2 바이알로 재구성되는, 동결 건조된 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 또는 투명한 용액으로서 대상체에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성이 필요한 이중 바이알은 수회 재사용될 수 있고, 대상체 치료의 단 회 또는 다 회의 사이클에 충분하므로 현재 사용되는 것보다 더 편리한 치료 레지먼을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조 물품은 즉시 내지 24시간 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐 투여하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명에서 청구되는 제조 물품은 대상체에게 상당한 이점을 준다. 본 발명의 제형은 선택적으로 약 2℃ 내지 약 40℃의 온도에서 안전하게 저장하고 장기간 동안 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있으며, 따라서 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96시간 이상의 기간에 걸쳐 용액이 유지 및/또는 사용될 수 있음을 패키지 라벨에 표시하는 것이 가능하다. 보존된 희석제가 사용된 경우, 상기 라벨은 최대 1달 내지 12달, 반년, 1년 반 및/또는 2년의 사용을 포함할 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 용액은 수성 희석제에 적어도 하나의 항체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 혼합은 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행한다. 적합한 희석제를 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충액 중 적어도 하나의 항체의 측정된 양은 원하는 농도의 단백질 및 선택적으로 보존제 또는 완충액을 제공하기에 충분한 양으로 배합한다. 이 공정의 변형은 당업자에게 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
청구되는 제품은 투명한 용액으로서, 또는 수성 희석제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결 건조된 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 대상체에게 제공될 수 있다. 재구성이 필요한 단일 용액 바이알 또는 이중 바이알은 여러 번 재사용할 수 있으며 단일 또는 여러 주기의 대상 치료에 충분할 수 있으므로 현재 사용 가능한 것보다 더 편리한 치료 레지먼을 제공한다.
청구된 제품은 약국, 진료소 또는 기타 해당 기관 및 시설에 수성 희석제를 포함하는 두 번째 바이알로 재구성된 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 동결 건조된 항체 바이알을 포함하는 투명한 용액 또는 이중 바이알을 제공함으로써 대상체에게 간접적으로 제공될 수 있다. 이 경우 투명한 용액은 최대 1리터 또는 그보다 훨씬 더 큰 크기일 수 있는데, 소량의 적어도 하나의 항체 용액을 1회 또는 다 회 회수하여 소량의 바이알에 옮기고, 약국 또는 병원을 통해 고객 및/또는 대상체에게 제공할 수 있는 큰 저장고를 제공한다.
단일 바이알 시스템을 포함하는 공인된 장치는, 예를 들어, Becton Dickensen(미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, www.bectondickenson.com), Disetronic(스위스 부르그도르프 소재, www.disetronic.com); 미국 오레곤주 포틀랜드 소재의 Bioject(www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical(영국 피터버러 소재, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재, www.mediject.com)에 의해 제조되거나 개발된 바와 같은 용액 전달을 위한 펜-주입기 장치(pen-injector device), 예컨대 BD 펜, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B-D®Pen, AutoPen®, 및 OptiPen®, GenotropinPen®, Genotronorm Pen®, Humatro Pen®, Reco-Pen®, Roferon Pen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, Smartject®, 및 유사하게 적합한 장치를 포함한다. 이중 바이알 시스템을 포함하는 승인된 장치는 HumatroPen®과 같은 재구성된 용액의 전달을 위한 카트리지에 동결 건조된 약물을 재구성하기 위한 펜-인젝터 시스템을 포함한다. 다른 적합한 장치의 예는 사전충전 시린지, 자동 주사기, 바늘이 없는 주사기 및 바늘이 없는 IV 주입 세트를 포함한다.
상기 제품은 패키징 재료를 포함할 수 있다. 패키징 재료는 규제 당국이 요구하는 정보 이외에 제품을 사용할 수 있는 조건을 제공한다. 본 발명의 패키징 재료는, 적용가능한 경우, 2개의 바이알, 습윤/건조 제품에 대하여 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체를 수성 희석제에 재구성하여 용액을 형성하고, 용액을 2 내지 24시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 사용하기 위한 설명서를 대상체에게 제공한다. 단일 바이알, 용액 제품, 사전 충전 시린지, 또는 자동 주사기의 경우, 라벨은 상기 용액을 2 내지 24시간 또는 이것 초과의 기간에 걸쳐 사용할 수 있음을 나타낸다. 제품은 인간의 약제학적 제품 용도로 유용하다.
본 발명의 방법에 사용되는 제형은 항-IL-12/IL-23p40를 선택된 완충제, 바람직하게는 염수 또는 선택된 염을 함유하는 인산염 완충제와 혼합하는 단계를 포함하는 공정으로 제조될 수 있다. 수성 희석제 중에서 완충제와 항-IL-12/IL-23p40 항체를 혼합하는 단계는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 실행된다. 적합한 제형을 제조하기 위하여, 예를 들어 물 또는 완충제 중의 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 원하는 농도의 단백질 및 완충제를 제공하기 충분한 양의 원하는 완충제 수용액과 배합한다. 이 공정의 변형은 당업자에게 인식될 것이다. 예를 들어, 성분이 첨가되는 순서, 추가의 첨가제 사용 여부, 제형 제조 온도 및 pH는 모두 사용되는 농도 및 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
본 발명의 방법은 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 유용하고 허용 가능한 다양한 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 희석제로서 "표준 상태"의 물을 사용하고 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법으로 제조된다. 예를 들어, 완충 성분, 예컨대 히스티딘 및 히스티딘 일염산염 수화물이 먼저 제공된 후, 적절한 비최종 부피의 "표준 상태"에서의 물 희석제, 수크로스 및 폴리소르베이트 80이 첨가될 수 있다. 이어서, 단리된 항체가 첨가될 수 있다. 마지막으로, 약제학적 조성물의 부피는 물을 희석제로 사용하여 "표준 상태" 조건 하에 원하는 최종 부피로 조정된다. 약제학적 조성물의 제조에 적합한 다수의 다른 방법을 당업자는 인지할 것이다.
약제학적 조성물은 물의 단위 부피당 각 성분의 지시된 질량을 포함하거나, "표준 상태"에서 지시된 pH를 갖는 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 상태"는 25℃ +/- 2℃의 온도 및 1 기압의 압력을 의미한다. 용어 "표준 상태"는 당업계에서 기술이 인정한 단일의 온도 또는 압력의 세트를 지칭하기 위해 사용되는 것이 아니라, 대신 기준 "표준 상태" 조건 하에서 특정 조성을 갖는 용액 또는 현탁액을 기술하기 위해 사용되는 온도 및 압력을 명시하는 기준 상태이다. 이는 용액의 부피가 부분적으로 온도와 압력의 함수이기 때문이다. 여기에 개시된 것과 동등한 약제학적 조성물이 다른 온도 및 압력에서 생성될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 약제학적 조성물이 여기에 개시된 것과 동등한지 여부는 상기 정의된 "표준 상태" 조건(예를 들어 25℃ +/- 2℃ 및 1 기압의 압력) 하에서 결정되어야 한다.
중요하게는, 이러한 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 단위 부피당 "약" 소정 값 (예를 들어 "약 0.53 mg의 L-히스티딘")의 성분 질량을 함유할 수 있거나, 약 소정 값의 pH 값을 가질 수 있다. 단리된 항체가 약제학적 조성물에 존재하는 동안, 또는 단리된 항체가 약제학적 조성물로부터 제거된 후에(예를 들어, 희석에 의해), 약제학적 조성물에 존재하는 단리된 항체가 펩티드 사슬에 결합할 수 있는 경우, 약제학적 조성물에 존재하는 성분의 질량 또는 pH 값은 소정의 수치 값에 대해 "약"이다. 다르게 말하면, 약제학적 조성물에 단리된 항체를 배치한 후 단리된 항체의 결합 활성이 유지되고 검출될 수 있는 경우, 성분의 질량 값 또는 pH 값과 같은 값은 소정의 수치 값에 대해 "약"이다.
경쟁 결합 분석을 수행하여, IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 mAb가 유사하거나 상이한 에피토프에 결합하는지 및/또는 서로 경쟁하는지를 확인할 수 있다. Ab를 ELISA 플레이트 상에 개별적으로 코팅한다. 경쟁 mAb를 첨가한 후, 비오틴화 hrIL-12 또는 IL-23을 첨가한다. 양성 대조군의 경우, 코팅을 위해 동일한 mAb를 경쟁 mAb로서 사용할 수 있다 ("자기-경쟁"). 스트렙타비딘을 사용하여 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 결합을 검출한다. 이러한 결과는 mAb가 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 상에서 유사하거나 부분적으로 중첩되는 에피토프를 인지하는지 여부를 보여준다.
약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 단리된 항체 농도는 약제학적 조성물 1 ml 당 약 77 내지 약 104 mg이다. 약제학적 조성물의 다른 실시형태에서, pH는 약 5.5 내지 약 6.5이다.
안정하거나 보존된 제형은 수성 희석제 중에 방부제 또는 완충제 및 부형제를 함유하는 제2 바이알을 이용하여 재구성되는, 동결 건조된 적어도 하나의 항-IL-12/IL-23p40의 바이알을 포함하는 이중 바이알로서 또는 투명한 용액으로서 대상체에게 제공될 수 있다. 재구성이 필요한 단일 용액 바이알 또는 이중 바이알은 여러 번 재사용할 수 있으며 단일 또는 여러 주기의 대상 치료에 충분할 수 있으므로 현재 사용 가능한 것보다 더 편리한 치료 레지먼을 제공한다.
항-IL-12/IL-23p40을 안정화시키는 다른 제형 또는 방법은, 항체를 포함하는 동결 건조된 분말의 투명한 용액 이외의 것을 생성할 수 있다. 투명하지 않은 용액 중에는 미립자 현탁액을 포함하는 제형이 있으며, 상기 미립자는 마이크로구체, 마이크로입자, 나노입자, 나노구체, 또는 리포좀으로서 다양하게 알려진 가변 치수의 구조 내에 항-IL-12/IL-23p40을 함유하는 조성물이다. 활성제를 함유하는 상대적으로 균질하고 본질적으로 구형인 이러한 미립자 제형은 미국 특허 제4,589,330호에 교시된 것과 같이 활성제 및 중합체를 함유하는 수성상과 비수성상을 접촉시킨 후 비수성상을 증발시켜 수성상으로부터 입자를 응결시켜 형성될 수 있다. 다공성 마이크로입자는 미국 특허 제4,818,542호에 교시된 것과 같이 연속 용매 중에 분산된 활성제 및 중합체를 포함하는 제1 상을 사용하고, 동결-건조 또는 희석-추출-침전에 의해 현탁액으로부터 상기 용매를 제거하여 제조될 수 있다. 이러한 제조에 바람직한 중합체는 천연 또는 합성 공중합체 또는 중합체이고, 이는 젤라틴 아가, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-락트산), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-글리콜산), 폴리 (β-하이드록시 부티르산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르타미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-다이아이소시아나토헥산) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 중합체는 폴리에스테르, 예를 들어 폴리글리콜산, 폴리락트산, 글리콜라이드-L(-) 락티드, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-락트산) 및 폴리(엡실론-카프로락톤-CO-글리콜산)이다. 중합체 및/또는 활성 물질의 용해에 유용한 용매는 물, 헥사플루오로아이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 헥산, 벤젠 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴수화물을 포함한다. 제2 상과 함께 활성 물질을 함유하는 상을 분산시키는 방법은 노즐 내 오리피스를 통해 상기 제1 상에 압력을 가하여 소적 형성에 영향을 주는 단계를 포함할 수 있다.
건조 분말 제형은 동결 건조 이외의 공정으로부터, 예컨대 분무 건조에 의해, 또는 증발에 의한 용매 추출에 의해, 또는 결정질 조성물의 침전 후, 수성 또는 비수성 용매를 제거하는 하나 이상의 단계에 의해 생성될 수 있다. 분무 건조된 항체 제제의 제조가 미국 특허 제6,019,968호에 교시되어 있다. 항체-기반 건조 분말 조성물은 흡입할 수 있는 건조 분말을 제공하기 위한 조건 하에서 용매 중의 항체 및 선택적으로 부형제의 용액 또는 슬러리를 분무 건조시켜 제조될 수 있다. 용매는 용이하게 건조될 수 있는 극성 화합물, 예를 들어 물 및 에탄올을 포함할 수 있다. 산소의 부재 하에, 예를 들어 질소 블랭킷(nitrogen blanket) 하에 분무 건조 절차를 수행하거나 건조 기체로서 질소를 사용하여, 항체 안전성을 증진시킬 수 있다. 상대적으로 건조한 다른 제형은 국제공개 WO9916419호에 교시된 것과 같이 통상적으로 하이드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 현탁 매질 중에 분산된 복수의 천공된 미세 구조물의 분산물이다. 안정화된 분산물을 정량 흡입기를 사용하여 대상체의 폐로 투여할 수 있다. 분무 건조된 약제의 상업적 제조에 유용한 장치는 Buchi Ltd. 또는 Niro Corp.에 의해 제작된다.
본원에 기재된 안정하거나 보존된 제형 또는 용액 중의 항-IL-12/IL-23p40는 SC 또는 IM 주사; 경피, 폐, 경점막, 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프, 또는 본 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이 당업자가 인정하는 다른 수단을 포함하는 다양한 전달 방법을 통해 본 발명에 따라 대상체에게 투여될 수 있다.
치료학적 응용
본 발명은 또한, 당업계에 알려지거나 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 적어도 하나의 IL-23 항체를 사용하여, 예를 들어 치료적 유효량의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 특이적 항체를 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에게 투여하거나 접촉시켜 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에서 궤양성 결장염을 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 임의의 방법은 IL-12/IL-23p40을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 조절, 치료, 또는 요법을 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물, 또는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 선택적으로 이러한 질병 또는 장애의 치료를 위한 병용 투여 또는 조합 요법을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 적어도 하나의 IL-12/IL-23p40, 이의 특정 부분 또는 변이체를 투여하는 단계는 하나 이상의 TNF 길항제(비제한적인 예를 들어, TNF 화학물질 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다클론 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70, 또는 p85) 또는 이의 단편, 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어 TNF 결합 단백질 I 또는 II(TBP-I 또는 TBP-II), 네렐리몬맙, 인플릭시맙, 에테르나셉트(Enbrel™), 아달리물랍(Humira™), CDP-571, CDP-870, 아펠리모맙, 레네르셉트 등), 항류마티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노미드, 설파살진), 근육 이완제, 마약류(narcotic), 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예를 들어, 5-아미노살리실레이트), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항미생물제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론(flurorquinolone), 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 다른 항미생물제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨병 관련 작용제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해제, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예를 들어, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예를 들어, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역화, 면역글로불린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절 마비제, 알킬화제, 항대사물질, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항우울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경 흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약물, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도르나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 투여하기 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000)]; 문헌[Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001]; 문헌[Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ]을 참조하며, 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
치료적 치료
궤양성 결장염의 치료는 이를 필요로 하는 대상체에서 항-IL-12/23p40 조성물의 유효량 또는 투여량을 투여함으로써 달성된다. 투여되는 투여량은 알려진 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강, 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 병행 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과에 따라 변동될 수 있다. 일부의 경우, 요구되는 치료량을 달성하기 위해, 반복 투여, 즉, 요구되는 일일 용량 또는 효과가 달성될 때까지 개별 투여를 반복하는 특정 모니터링 또는 계량 용량의 반복 개별 투여를 제공하는 것이 필요할 수 있다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 하나의 예시적인 레지먼에서, 투여당 항-IL-12/IL-23p40 항체 약 130 mg의 총 투여량이 대상체에게 정맥내 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg 또는 180 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 다른 예시적인 레지먼에서, 투여당 약 6.0 mg/㎏ ± 1.5 mg/㎏의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 정맥내 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 대상체의 체중 1 ㎏당 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 또는 9.0 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다.
대상체에게 투여되는 항-IL-12/IL-23p40 항체의 투여당 총 투여량은 약 30분 내지 180분, 바람직하게는 60분 내지 120분, 예컨대 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 또는 180분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
중도로 활동성인 UC의 안전하고 효과적인 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 UC의 안전하고 효과적인 치료를 제공하는 또 다른 예시적인 레지먼에서, 투여당 약 90 mg의 총 투여량의 항-IL-12/IL-23p40 항체가 대상체에게 피하 투여된다. 예를 들어, 투여되는 조성물의 총 부피는 투여당 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg 또는 140 mg의 항체의 목표 투여량을 대상체에게 제공하도록 적절하게 조정된다. 투여당 목표 투여량은 단 회 피하 주사로 또는 다 회 피하 주사로, 예컨대 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 그 이상의 횟수의 피하 주사로 투여될 수 있다.
항-IL-12/IL-23p40 항체의 총 투여량은 1일, 1주, 1개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 이상의 기간 동안 매일 1회, 매주 1회, 매월 1회, 매 6개월 1회 등으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 총 투여량에서의 항-IL-12/IL-23p40 항체의 각각의 다 회 투여가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
체내 투여에 적합한 투여형(조성물)은 일반적으로 단위 또는 용기당 약 0.001 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한다.
비경구 투여의 경우, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 비경구 비히클과 함께 또는 별도로 제공되는 용액, 현탁액, 에멀션, 입자, 분말 또는 동결 건조 분말로서 제형화될 수 있다. 이러한 비히클의 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 1 내지 10% 인간 혈청 알부민이다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어 고정유가 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결 건조 분말은 등장성(예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성(예를 들어, 완충제 및 방부제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 제형을 알려진 기술 또는 적합한 기술에 의해 살균시킨다.
적합한 약제학적 담체는 본 분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]의 최신판에 기재되어 있다.
알려지고 개발된 많은 방식이 본 발명에 따라 약제학적 유효량의 IL-12/IL-23p40 항체의 투여에 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체는 흡입 또는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 다른 방식에 의한 투여에 적합한 임의의 다양한 장치 및 방법을 사용하여, 용액, 에멀션, 콜로이드 또는 현탁액으로서, 또는 건조 분말로서 담체 중에 전달될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 통상적인 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 주사를 위한 수성 또는 유성 현탁액은 알려진 방법에 따라 적당한 유화제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사를 위한 약제는 용매 중의 수용액, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비독성의 비경구 투여가능 희석제일 수 있다. 사용 가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 염수 등이 허용되며; 통상의 용매 또는 현탁 용매로서, 멸균 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 다이- 또는 트라이-글리세라이드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일 및 지방산이 사용될 수 있다. 비경구 투여는 당업계에 알려져 있으며, 전체적으로 본원에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,851,198호에 기재된 기체 가압 무-바늘 주사 장치, 및 미국 특허 제5,839,446호에 기재된 레이저 천공 장치와 같은 통상적인 주사 수단을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
대안적인 전달
본 발명은 또한 비경구, 피하, 근내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질내, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 수단에 의한 항-IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체의 투여에 관한 것이다. 항IL-12/IL-23p40 또는 IL-23 항체 조성물은, 특히 액체 용액 또는 현탁액 형태로 비경구(피하, 근육내, 또는 정맥내) 또는 임의의 다른 투여에 사용하기 위해; 특히 크림 및 좌제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 반고체 형태로 질 또는 직장 투여에 사용하기 위해; 정제 또는 캡슐의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 협측 또는 설하 투여를 위해; 또는, 분말, 점비제(nasal drop), 또는 에어로졸 또는 소정 작용제의 형태와 같지만 이로 한정되지 않는 비강내 투여를 위해; 또는 피부 구조를 변형시키거나 경피 패치 내의 약물 농도를 증가시키기 위한 다이메틸 설폭시드와 같은 화학적 인핸서(전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement;"Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90 Marcel Dekker, Inc. New York 1994]), 또는 단백질 및 펩티드를 함유하는 제형의 피부 상의 적용을 가능하게 하는 산화제(국제공개 WO 98/53847호)를 갖거나, 또는 전기천공과 같이 일시적 수송 경로를 생성하거나 이온영동법과 같이 피부를 통해 하전된 약물의 이동성을 증가시키기 위한 전기장의 적용, 또는 음파영동과 같은 초음파의 적용(미국 특허 제4,309,989호 및 제4,767,402호)을 갖는, 겔, 연고, 로션, 현탁액, 또는 패치 전달 시스템과 같지만 이로 한정되지 않는 경피 투여를 위해 제조될 수 있다(상기 간행물 및 특허는 전체적으로 본원에 참고로 포함됨).
실시형태
본 발명은 또한 하기의 비제한적인 실시형태를 제공한다.
1. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 궤양성 결장염을 치료하는 방법으로서,
항-IL-12/IL-23p40 항체의 임상적으로 입증된 안전하고 임상적으로 입증된 효과적인 양을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열;서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체는 상기 대상체에 정맥내로 투여되며, 바람직하게는 치료 0주차에 약 6.0 mg/(대상체 체중의 ㎏)의 용량 혹은 투여당 130 mg 용량으로 투여되며, 상기 항체는 대상체에 피하로 투여되며 바람직하게는 치료 8주차에 투여당 약 90 mg 용량으로 투여되고, 상기 항체는 8주차 치료 후 매 8주 또는 8주차 치료 후 매 12주평가변수 유지 용량으로 투여되며, 상기 대상체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임상 평가변수를 만족시키는 것에 기초한 92주차 치료에 대한 반응자이다:
(a) 증후적 관해;
(b) 부분 메이요 관해;
(c) 메이요 직장 출혈 하위 점수 0;
(d) 메이요 대변 빈도 하위 점수 0 또는 1;
(e) 평균 절대 대변 수는 적어도 3만큼 감소;
(f) 코르티코스테로이드 사용 및/또는 투여량 감소;
(g) 코르티코스테로이드-무사용 증후적 관해;
(h) 코르티코스테로이드-무사용 부분 메이요 관해;
(i) 정상화된 대변 락토페린;
(j) 대변 칼프로텍틴 수준의 정상화;
(k) 총 염증성 장 질병 설문(IBDQ: inflammatory bowel disease questionnaire) 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥16점 개선;
(l) IBDQ 관해;
(m) SF-36 PCS 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥5점 개선; 및
(n) SF-36 MCS 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥5점 개선.
2. 실시형태 1에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
3. 실시형태 1에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 방법.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토퓨린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었거나, 혹은 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었던, 방법.
5. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 0주차 후 적어도 92주차에 코르티코스테로이드-무사용(corticosteroid-free) 임상적 관해 상태에 있는, 방법.
6. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체를 사용한 치료에 대한 반응자이고, 내시경적 치유를 갖는 것으로 확인되며, 0주차 후 적어도 92주 동안 계속되는 내시경 치유를 갖는 것으로 확인되는, 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 정맥내 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5%(w/v) 수크로스, 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 탈수물 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염을 포함하는 pH 6.0 용액을 추가로 포함하는, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 피하 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6%(w/v) 수크로스, 0.004%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 pH 6.0 용액을 추가로 포함하는, 방법.
본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 본 발명은 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되지 않는 하기 실시예를 참고하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 추가의 세부사항이 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다. 본 명세서의 모든 인용문의 개시 내용은 본원에 참고로 명백히 포함된다.
실시예
실시예 1: 인간에서의 궤양성 결장염의 치료에서의 우스테키누맙의 유도 연구
중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)을 갖는 성인 남성 및 여성에서의 하기 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 플라세보-대조, 임상 연구를 수행하였다: 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 대상체에서 우스테키누맙 유도 요법 및 유지 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3상, 무작위화, 이중-맹검, 플라세보-대조, 병렬 군, 다기관 연구.
전반적인 이론적 근거
통상적인(코르티코스테로이드 또는 6-메르캅토퓨린/아자티오프린[6-MP/AZA]) 또는 생물학적 요법(TNF 길항제 및/또는 인테그린 길항제, 베돌리주맙)에 대한 부적절한 반응 또는 내약성 실패를 나타내었던 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염을 갖는 대상체에서 우스테키누맙의 정맥내(IV) 투여의 효능을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 대상체는 0주차에서 단 회 130 mg, 단 회 6 mg/㎏ IV 용량, 또는 플라세보를 제공받았다. 8주차에서 임상 반응을 나타내지 않은 대상체는 8주차에서 추가의 IV 또는 피하(SC) 용량을 제공받았다.
목적
본 연구의 1차 목적은 (1) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 임상적 관해를 유도하는 데 있어서의 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; 및 (2) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 IV 우스테키누맙의 안전성을 평가하는 것을 포함하였다.
본 연구의 2차 목적은 (1) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 내시경적 치유(즉, 점막의 내시경적 외양(endoscopic appearance)의 개선)를 유도하는 데 있어서의 IV 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; (2) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 임상 반응을 유발함에 있어서의 IV 우스테키누맙의 효능을 평가하는 것; (3) 질병-특이적 건강-관련 삶의 질에 대한 IV 우스테키누맙의 영향을 평가하는 것; (4) 점막 치유(즉, 내시경적 치유 및 조직학적 치유)에 대한 우스테키누맙 치료의 효능을 평가하는 것; (5) 생물학적 실패 상태에 의한 IV 우스테키누맙 유도 요법의 효능을 평가하는 것; 그리고 (6) 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체에서 C-반응성 단백질(CRP), 대변 칼프로텍틴, 대변 락토페린, 및 기타 PD 바이오마커의 변화를 포함하는 우스테키누맙 유도 요법의 약동학적 특성(PK), 면역원성, 및 약력학적 특성(PD)을 평가하는 것이다.
본 연구의 탐구 목적은 (1) 의사의 전반적 평가(PGA) 하위 점수를 포함하지 않는 메이요 점수를 사용하여 반응을 평가하는 것, 및 (2) 브리스톨 대변 형태 척도(BSFS) 점수의 성과를 평가하는 것을 포함하였다.
실험 설계
우스테키누맙에 대한 3상 개발 프로그램은 2개의 별개의 연구, 즉 유도 연구 및 유지 연구를 포함하였다. 유도 연구에서는, 대상체를 0주차에서 다음 3개의 치료군 중 하나에 무작위화하였다: 플라세보, 저용량 우스테키누맙, 및 고용량 우스테키누맙. 8주차에서, 임상적 관해 및 임상 반응의 1차 평가변수에 대해 모든 대상체를 평가하였다. 8주차에서 임상 반응을 달성한 대상체는 유지 연구에 참여하기에 적격하였다. 8주차에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체는 치료의 8주차에서 제2 용량의 우스테키누맙을 제공받았다.
16주차에서는, 8주차에서 임상 반응을 달성하지 못한 대상체를 임상 반응에 대해 재평가하였다. 16주차에서 임상 반응을 달성한 대상체는 유지 연구에 참여하기에 적격하였다. 16주차에 임상 반응을 달성하지 못한 대상체는 유지 연구에 참여에 적격하지 않았고 연구 약제의 마지막 투여 후 대략 20주(8주차)에 안전성 추적 조사를 받았다.
유도 동안 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응을 보인 대상체는 유지 연구에서 1차 집단을 구성하였다. 유지 연구는 SC 우스테키누맙을 사용하여 유지 요법을 평가하도록 설계된 무작위화 철회(randomized withdrawal) 연구이며, 현재 진행 중이다.
용량 및 투여
대상체는 본 연구의 0주차에서 우스테키누맙 또는 플라세보의 단 회 IV 용량을 제공받았다. 투여된 용량을 갖는 유도 연구 항체는 하기와 같다:
Figure pct00001
130 mg의 낮은 고정 용량의 우스테키누맙
Figure pct00002
약 6 mg/㎏의 높은, 체중-범위 기반 용량의 우스테키누맙:
Figure pct00003
우스테키누맙 260 mg (체중 ≤ 55 ㎏)
Figure pct00004
우스테키누맙 390 mg (체중 > 55 ㎏ 그러나 ≤ 85 ㎏)
Figure pct00005
우스테키누맙 520 mg (체중 >85 ㎏)
임상 반응을 제시하지 못한 대상체는 8주차에서 제2 용량의 우스테키누맙을 제공받았다. 제2 투여된 용량을 갖는 연구 항체는 하기와 같다:
Figure pct00006
0주차에서 플라세보에 무작위화 대상체는 8주차에서 약 6 mg/㎏ IV의 우스테키누맙 1회 용량 + 플라세보 SC(맹검을 유지하기 위함)를 제공받았다.
Figure pct00007
0주차에서 우스테키누맙에 무작위화 대상체는 8주차에서 90 mg SC의 우스테키누맙 1회 용량 + 플라세보 IV(맹검을 유지하기 위함)를 제공받았다.
안전성 평가
AE 및 임상 실험실 검사 결과(즉, 혈액학적 검사 및 혈청 화학적 검사)에 기초하여 안전성을 평가하였다. 유해사례는 대상체에 의해 자발적으로 보고되거나 연구 방문에서 비지시적 방식(non-directed manner)으로 대상체를 인터뷰함으로써 획득되었다. 안전성 평가는 하기의 임상 실험실 검사를 포함하였다:
Figure pct00008
혈액학적 검사: 헤모글로빈(Hb), 적혈구용적률, 적혈구 카운트, 백혈구(WBC) 카운트, 및 혈소판.
Figure pct00009
혈청 화학적 검사: 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 혈액 우레아 질소(BUN), 크레아티닌, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 칼슘, 포스페이트, 알부민, 총 단백질.
Figure pct00010
스크리닝: 인간 면역결핍 바이러스 항체에 대한 혈청학적 검사, C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대한 혈청학적 검사, B형 간염 바이러스(HBV) 항체에 대한 혈청학적 검사, B형 간염 표면 항원, HBV 표면 항체(항-HBs), 및 HBV 코어(항-HBc) 항체 전체, QuantiFERON-TB 골드(Gold) 검사, 임신(β 인간 융모성 성선자극호르몬[β-HCG]).
약동학적 특성
혈청 우스테키누맙 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 0주차(주입 전 및 주입 후) 및 2, 4 및 8주차에서 수집하였다. Meso Scale Discovery(MSD®) 플랫폼(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)에 대한 검증된 전기화학발광 면역검정(ECLIA) 방법을 사용하여 혈청 우스테키누맙 농도의 분석을 수행하였다. MSD 플랫폼을 사용하는 ECLIA 방법에 대한 샘플 중의 최저 정량화 가능 농도는 0.1688 ㎍/mL였다.
면역원성
모든 대상체로부터 수집된 혈청 샘플을 사용하여 우스테키누맙에 대한 항체를 평가하였다. 우스테키누맙에 대한 항체의 분석은 검증된, 약물-내약성, 전기화학발광 면역검정(ECLIA)을 사용하여 수행하였는데, 여기서는 우스테키누맙을 사용하여, 우스테키누맙에 대해 유도된 면역 반응을 포획하고 검출하였다. 우스테키누맙에 대해 항체를 가진 모든 대상체에 대해 항체 역가를 결정하였으며, 항-약물 항체 양성 샘플의 중화 항체(Nab) 상태를 결정하였다.
효능 평가
효능 평가를 본 연구 전체에 걸쳐 수집하였다. 메이요 점수 및 부분 메이요 점수, 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS), 브리스톨 대변 형태 척도(BSFS), C-반응성 단백질(CRP), 대변 락토페린, 대변 칼프로텍틴, 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 약식 36항 건강수준조사(36-item Short Form Health Survey, SF-36), 및 EuroQoL-5D 건강 설문(Health Questionnaire)을 모두 평가하여 효능을 결정하였다. 효능 기준은 하기와 같이 정의하였다:
Figure pct00011
임상적 관해(국제적 제출안): 메이요 점수 ≤2점, 이때 개별 하위 점수는 1을 초과하지 않음.
Figure pct00012
임상적 관해(미국 제출안): 3 이하의 절대 대변 횟수, 0의 직장 출혈 하위 점수, 및 0 또는 1의 메이요 내시경 하위 점수.
Figure pct00013
임상 반응: 직장 출혈 하위 점수의 기저선으로부터 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위 점수 중 어느 하나와 함께, 메이요 점수의 유도 기저선으로부터 30% 이상 및 3점 이상만큼의 감소.
Figure pct00014
내시경적 치유(즉, 점막의 내시경적 외양의 개선): 0 또는 1의 메이요 내시경 하위 점수.
Figure pct00015
조직학적 치유: Geboes 점수에 기초하며, 상피 내의 호중구가 0 내지 5% 미만이고 선와 파괴, 미란, 궤양, 또는 과립화가 없는 것으로 정의됨.
Figure pct00016
점막 치유: 내시경적 치유 및 조직학적 치유 둘 모두.
Figure pct00017
정상 또는 비활동성 점막 질병: 0의 메이요 내시경 하위 점수.
Figure pct00018
증후적 관해(symptomatic remission): 0 또는 1의 메이요 대변 빈도 하위 점수 및 0의 직장 출혈 하위 점수.
Figure pct00019
CRP 농도의 정상화: CRP 농도 ≤3 mg/L.
Figure pct00020
대변 락토페린 농도의 정상화: 대변 락토페린 농도 ≤7.24 ㎍/g.
Figure pct00021
대변 칼프로텍틴 농도의 정상화: 대변 칼프로텍틴 농도 ≤250 mg/㎏.
Figure pct00022
변형된 메이요 점수 반응:
Figure pct00023
정의 1: 변형된 메이요 점수의 2점 이상 및 35% 이상의 감소, 및 직장 출혈 하위 점수의 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 하위 점수 중 어느 하나.
Figure pct00024
정의 2: 변형된 메이요 점수의 2점 이상 및 30% 이상의 감소, 및 직장 출혈의 1 이상의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈 점수 중 어느 하나.
안전성 결과
약 6 mg/㎏ 및 130 mg의 정맥내 우스테키누맙 용량은 일반적으로 8주 동안 플라세보와 유사한 안전성 프로파일로 내약성이 우수했다. 안전성 분석 세트에 포함된 960명의 피험자 중 1개 이상의 치료-응급 AE가 약 6 mg/㎏, 130 mg 및 플라세보 군의 대상체에서 8주차까지 각각 50.0%, 41.4% 및 48.0%가 보고되었다. 8주차까지, 심각한 유해 효과(SAE)가 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보 군 내의 대상체의 각각 3.1%, 3.7%, 및 6.6%에 대해 보고되었다.
주입 후 1시간 이내에 일어나는 AE는 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보 군에서 각각 0.9%, 2.2% 및 1.9%였다.
1회 이상의 감염을 가진 대상체의 비율은 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보 군에서 각각 15.3%, 15.9%, 및 15.0%였다. 심각한 감염이 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군, 및 플라세보 군 내의 대상체의 각각 0.3%, 0.6%, 및 1.3%에 대해 보고되었다.
약동학적 결과
0주차(투여 전), 0주차(투여 후 1시간째), 2주차, 4주차, 및 8주차에서 혈청 샘플을 수집하였다. 우스테키누맙 치료에 무작위화 대상체의 경우, 우스테키누맙의 단 회 IV 주입을 약 6 mg/㎏의 체중-기반 단계별(tiered) 용량(즉, 체중 ≤ 55 ㎏인 대상체의 경우 260 mg, 체중 > 55 ㎏ 및 ≤85 ㎏인 대상체의 경우 390 mg, 또는 체중 > 85 ㎏인 대상체의 경우 520 mg), 또는 130 mg의 고정 용량 중 어느 하나로서 제공되었다. 130 mg 군에서 대상체의 체중의 중앙값이 72 ㎏임을 고려하면, 우스테키누맙 130 mg 용량은 ㎏ 기준 당 약 2 mg/㎏에 해당했다. 따라서, 평균적으로, 약 6 mg/㎏ 군에서의 우스테키누맙 노출은 130 mg 군의 것의 대략 3배였다. 이러한 예상과 일치되게, 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ 또는 130 mg의 단 회 IV 투여 후에, 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 8주차까지의 모든 샘플링 시점에서 대략 용량 비례적이었다. 0주차에서 주입 종료 후 1시간째에 관찰된 피크 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에 대해 각각 127.0 ㎍/mL 및 43.16 ㎍/mL였다. 1차 효능 평가변수의 시점인 8주차에서, 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에 대해 각각 8.59 ㎍/mL 및 2.51 ㎍/mL였다.
0주차에서의 플라세보 IV의 투여 후 8주차에서 임상 반응에 있지 않은 대상체는 8주차에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 반면, 0주차에서의 우스테키누맙 IV의 투여 후 8주차에서 임상 반응에 있지 않은 대상체는 8주차에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받았다. 0주차에서 플라세보 IV를 제공받고, 후속으로 8주차에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 대상체 중에서, 16주차(우스테키누맙 IV 용량 후 8주차)에서의 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 8주차에서 관찰된 것보다 약간 더 높았다(0주차에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 대상체 중에서[각각 10.51 ㎍/mL 대 8.59 ㎍/mL]). (0주차에서 초기 IV 우스테키누맙 용량 후) 8주차에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 대상체 중에서, 16주차에서의 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 0주차에서 우스테키누맙 130 mg을 제공받은 대상체와 대비하여 0주차에서 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV를 제공받은 대상체에서 약간 더 높았다(각각 1.92 ㎍/mL 대 1.59 ㎍/mL).
면역원성 결과
우스테키누맙에 대한 항체들의 평가에 대해 적절한 샘플을 갖는 우스테키누맙 군 내의 635명의 대상체 중, 4명(0.6%)의 대상체가 8주차까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 이들 4명의 대상체 중, 2명(50%)은 NAb에 대해 양성이었다.
16주차까지 임의의 시점에서 우스테키누맙을 제공받았고 항-약물 항체(ADA)의 평가에 대해 적절한 샘플을 가진 822명의 대상체 중, 18명의 대상체(2.2%)가 마지막 안전성 방문까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 이들 중, 15명의 대상체 중 4명(26.7%)은 마지막 안전성 방문까지 NAb에 대해 평가가능한 것들 중에서 NAb에 대해 양성이었다. 8주차에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 대상체 중에서, 16주차까지 우스테키누맙에 대한 항체의 발생률은 약 6 mg/㎏ IV → 90 mg SC 군과 대비하여 130 mg IV → 90 mg SC 군에서 수치상 더 높았다(4.5%[132명의 대상체 중 6명] vs. 1.0%[101명의 대상체 중 1명]).
효능 결과
8주차에서의 임상적 관해 - 국제적 정의
8주차에서, 플라세보 군의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 15.5% 및 15.6%)이 임상적 관해를 달성하였다(플라세보 군: 5.3%; p<0.001 두 비교 모두; 표 1).
[표 1]
Figure pct00025
8주차에서의 임상적 관해 - 미국 정의
8주차에서, 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 18.9% 및 16.6%)이 임상적 관해를 달성하였다(플라세보 군: 6.3%; p<0.001 두 비교 모두; 표 2).
[표 2]
Figure pct00026
8주차에서의 내시경적 치유
8주차에서, 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 27.0% 및 26.3%)이 내시경적 치유를 달성하였다(플라세보 군: 13.8%; p<0.001 두 비교 모두; 표 3).
[표 3]
Figure pct00027
8주차에서의 임상 반응
8주차에서, 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 61.8% 및 51.3%)이 임상 반응을 달성하였다(플라세보 군: 31.3%; p<0.001 두 비교 모두; 표 4).
[표 4]
Figure pct00028
8주차에서 총 IBDQ 점수의 기저선에서의 변화
기준선에서, IBDQ 점수의 중앙값은 모든 치료 군에 걸쳐 유사하였다. 8주차에서, IBDQ 점수의 기저선으로부터의 개선의 중앙값은 플라세보 군(두 비교 모두에 대해 10.0; p<0.001)과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 31.0 및 31.5)에서 유의하게 더 컸다.
8주차에서의 임상적 관해
관해를 8주차에서 0의 직장 출혈 하위 점수를 갖는 임상적 관해(국제적 정의)로서 평가하였을 때, 이러한 평가변수를 달성한 대상체의 비율은 1차 효능 분석(국제적 정의)에 기초하여 관찰된 비율과 거의 동일하였다. 플라세보 군 내의 대상체(두 비교 모두에 대해 5.3%; p<0.001)와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 15.2% 및 15.3%)이 이러한 평가변수를 달성하였다.
8주차에서의 증후적 관해
8주차에서, 플라세보 군 내의 대상체(두 비교 모두에 대해 22.6%; p<0.001)와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 44.7% 및 41.3%)이 증후적 관해를 달성하였다.
8주차에서의 조직학적 치유
조직학적 치유는 상피 내의 호중구가 0 내지 5% 미만이고 선와 파괴, 미란, 궤양, 또는 과립화가 없는 것으로 정의되었다. 8주차에서, 플라세보 군 내의 대상체(두 비교 모두에 대해 21.9%; p<0.001)와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 35.6% 및 37.9%)이 조직학적 치유를 달성하였다.
8주차에서의 메이요 점수의 기저선으로부터의 변화
기저선에서, 평균 메이요 점수는 모든 치료 군에 걸쳐 동일하였다(모든 군에 대해 8.9). 8주차에서, 메이요 점수에서 기저선으로부터의 평균 감소는 플라세보 군(두 비교 모두에 대해 1.8; p<0.001)과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 3.5 및 3.2)에서 유의하게 더 컸다.
8주차까지의 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 변화
기저선에서, 평균 부분 메이요 점수는 모든 치료 군에 걸쳐 동일하였다(모든 군에 대해 6.2). 빠르게는 2주차에서 그리고 8주차까지의 방문 동안 계속하여, 부분 메이요 점수의 평균 감소는 플라세보 군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 유의하게 더 컸다. 2주차에서, 부분 메이요 점수에서 기저선으로부터의 평균 감소는 약 6 mg/㎏ 및 130 mg에서 각각 1.6 및 1.5이었으며, 이와 비교하여 플라세보 군에서는 1.0였다(두 비교 모두에 대해 p<0.001). 8주차에서, 부분 메이요 점수의 기저선으로부터의 평균 감소는 약 6 mg/㎏ 및 130 mg에서 각각 2.9 및 2.6이었으며, 이와 비교하여 플라세보 군에서는 1.5였다(두 비교 모두에 대해 p<0.001.
8주차에서의 UCEIS 점수
UCEIS 점수는 점막 혈관 패턴, 출혈, 및 궤양에 기초한 UC의 내시경 중증도의 전반적인 평가를 제공한다. 점수는 3 내지 11의 범위이며, 더 높은 점수가 내시경에 의거하여 더 중증인 질환을 나타낸다. UCEIS 점수는 내시경의 비디오의 중앙 판독(central read) 동안에만 평가하였다.
기저선에서, 평균 UCEIS 점수는 모든 치료 군에 걸쳐 유사하였다(약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군 및 플라세보 군에서 각각 7.6, 7.5, 7.5). 8주차에서, UCEIS 점수에서 기저선으로부터의 평균 감소는 플라세보 군(두 비교 모두에 대해 0.5; p<0.001)과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 1.3 및 1.1)에서 유의하게 더 컸다.
8주차에서, 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체에서 유의하게 더 큰 비율(각각 20.2% 및 19.1%)이 4 이하의 UCEIS 점수를 가졌다(플라세보 군: 11.0%; 각각, p<0.001 이고 p= 0.004). 4 이하의 UCEIS 점수는 본 연구에서 정의된 내시경적 치유를 갖는 0 또는 1의 메이요 내시경 하위 점수와 관련되는 것으로 가설화된다.
브리스톨 대변 형태 척도 점수
방문에서의 BSFS 점수는 방문 전의 BSFS 점수의 3일 일일 평균의 평균이었다. 메이요 점수의 대변 빈도 및 직장 출혈 하위 점수를 계산하는 데 사용된 것과 동일한 3일을 사용하여 상기 방문에 대한 평균 BSFS 점수를 계산하였다.
무작위화 대상체의 대략 40%(370/961)가 기저선에서 수집된 BSFS 점수를 가졌다. 기저선에서는, 대상체의 99.2%(367/370)가 3 이상의 평균 BSFS 점수를 가졌으며, 대다수의 대상체(54.3%)는 6 이상의 평균 BSFS 점수를 가졌는데, 이 점수는 설사를 나타낸다. 빠르게는 2주차에서 그리고 8주차까지의 방문 동안 계속하여, 설사를 보인 대상체의 비율(6 이상의 평균 BSFS 점수)은 플라세보 군과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 더 작았다. 8주차에서, 대상체의 22.8%, 21.1%, 및 32.0%가 각각 약 6 mg/㎏ 군, 130 mg 군 및 플라세보 군에서 설사(6 이상의 평균 BSFS 점수)를 보였다. 더욱이, 8주차에서, 정상 대변(3 이상 및 5 미만)을 갖는 대상체의 비율은 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 플라세보와 비교하여 더 컸다(각각 48.3%, 48.9%, 및 29.3%).
C-반응성 단백질의 정상화
C-반응성 단백질(CRP)은 IBD를 갖는 대상체에서 염증의 마커로서 사용된다. UC에서, 상승된 CRP는 중도 임상 활성(severe clinical activity), 상승된 침강 속도, 및 대장 내시경에 의해 검출되는 바와 같은 활동성 질병과 관련되어 왔다. C-반응성 단백질은 검증된 고감수성 CRP 검정을 사용하여 검정하였다.
기준선에서, 비정상적인 CRP(>3 mg/L)를 가진 대상체의 비율은 모든 치료 군에 걸쳐 유사하였고; 전체적으로 무작위화 대상체의 59.2%가 기준선에서 비정상적인 CRP 농도를 보였다. 빠르게는 2주차에서 그리고 8주차까지의 방문 동안 계속하여, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 플라세보 군과 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 CRP의 정상화(≤3 mg/L)를 달성하였다. 8주차에서, 대상체의 38.7% 및 34.1%가 각각 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군에서 CRP의 정상화를 달성하였으며, 이와 비교하여 플라세보 군 내의 대상체는 21.1%였다(두 비교 모두에 대해 p<0.001).
대변 락토페린의 정상화
기준선에서, 비정상적인 대변 락토페린(>7.24 ㎍/g)을 갖는 대상체의 비율은 모든 처리 군에 걸쳐 유사하였고; 무작위화 대상체 전체의 90.0%는 기준선에서 대변 락토페린 농도가 비정상적이었다. 4주차 및 8주차에서, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 플라세보 군과 비교하여, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 대변 락토페린의 정상화(≤7.24 ㎍/g)를 달성하였다. 8주차에서, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 각각 14.6% 및 17.2%가 대변 락토페린의 정상화를 달성하였으며, 이와 비교하여 플라세보 군 내의 대상체는 9.3%였다(우스테키누맙 군들에 대해 각각 p=0.042, p=0.006).
대변 칼프로텍틴의 정상화
기저선에서, 비정상적 대변 칼프로텍틴(250 mg/㎏ 초과)을 갖는 대상체의 비율은 플라세보 군(78.4%)과 비교하여 약 6 mg/㎏ 군(85.1%)에서 약간 더 컸으며; 130 mg 군의 대상체의 82.5%는 기준선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴을 가졌다. 2주차 및 4주차에서, 기저선에서 비정상적인 값을 가진 대상체 중에서, 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군 내의 대상체의 유의하게 더 큰 비율이 대변 칼프로텍틴의 정상화(≤250 mg/㎏)를 달성하였다. 8주차에서, 기저선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴을 갖는 대상체 중에서, 정상화된 대변 칼프로텍틴을 갖는 대상체의 비율은, 유의하지는 않지만, 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ 군 및 130 mg 군(각각 25.5% 및 24.2%)에서 수치상 더 컸다(플라세보 군: 20.4%; 두 비교에서 각각, p=0.148, p=0.301).
실시예 2: 인간에서의 궤양성 결장염의 치료에서의 우스테키누맙의 유지 연구
방법
이러한 무작위화-철회 유지 연구에서, 등록된 모든 대상체는 유도 연구에서 투여된 연구 약제에 대한 반응자이어야 했다. 1차(무작위화) 집단: 유도 후에 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었던 대상체는 유지 연구에서 1차 집단을 구성하였다. 이 집단은 하기를 포함하였다: 유도 연구의 0주차에서 우스테키누맙(즉, 130 mg IV 또는 약 6 mg/㎏ IV)을 제공받도록 무작위화되고, 유도 8주차에서 임상 반응에 있었던 대상체; 및 유도 연구의 0주차에서 플라세보를 제공받도록 무작위화되고, 유도 8주차에서는 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 8주차에서 IV 우스테키누맙(약 6 mg/㎏)의 1회 용량을 제공받은 후 유도 16주차에서 임상 반응에 있었던 대상체(플라세보 → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV). 이들 대상체를 매 8주(q8w) 우스테키누맙 90 mg SC, 매 12주(q12w) 우스테키누맙 90 mg SC, 또는 플라세보 SC를 제공받도록 유지 0주차에서 1:1:1 비로 무작위화하였다. 비무작위화 집단: 유지 연구에 참여하는 추가 대상체는 1차 집단에서 무작위화되지 않았고 이 연구에서 하기와 같이 유지 치료를 받았다: 우스테키누맙 유도 지연 반응자(즉, 유도 8주차에서는 IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응이 없었지만, 유도 8주차에서 우스테키누맙 90 mg SC를 제공받은 후 유도 16주차에서 임상 반응에 있었던 대상체)는 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받았고; 플라세보 유도 반응자(즉, 플라세보 IV 유도에 대해 임상 반응에 있었던 대상체)는 플라세보 SC를 제공받았다. 비무작위화 대상체는 효능 및 안전성 둘 모두에 대해서는 추적하였지만, 주요 효능 분석에는 포함시키지 않았다.
모든 대상체는 유지 0주차 방문에서 SC 연구 약제의 그들의 배정된 용량을 제공받았다. 이후에, 맹검을 유지하기 위해, 모든 대상체는 일정이 잡힌 연구 약제 투여 방문 모두에서 연구 약제를 제공받았다. 대상체는 매 방문 시 임상 플레어(clinical flare)에 대해 평가받았으며, 임상 반응의 손실이 확인된 경우, 구조 투약물(rescue medication)에 대해 적격하였다. 유지 연구의 주요 부분은 44주차까지였으며, 장기간 연구 연장은 220주차까지 계속될 것이다.
(계획되고 분석된) 대상체의 수:
유도 연구를 완료하고 유도 연구 약제에 대해 임상 반응에 있었던 783명의 대상체를 이 유지 연구에 등록하였다. 유지 0주차에서의 각각의 치료 군 내의 대상체의 수는 하기와 같았다:
Figure pct00029
무작위화(1차) 집단(523 명의 대상체[327명의 대상체가 계획되었음]):
- 176명의 대상체를 우스테키누맙 90 mg SC q8w에 무작위화하였다.
- 172명의 대상체를 우스테키누맙 90 mg SC q12w에 무작위화하였다.
- 175명의 대상체를 플라세보 SC에 무작위화하였다.
Figure pct00030
비무작위화 집단(260명의 대상체):
- 우스테키누맙 유도 지연 반응자였던 157명의 대상체(즉, 유도 8주에서는 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있지 않았지만, 유도 16주차에서는 임상 반응에 있었음)는 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받았다.
- 플라세보 IV 유도에 대해 임상 반응에 있었던 103명의 대상체(플라세보 유도 반응자)는 플라세보 SC를 제공받았다.
선정을 위한 진단 및 주요 기준:
이러한 무작위화-철회 유지 연구에 등록된 모든 대상체는 통상적인 요법(즉, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제) 또는 생물학적 요법(즉, TNF 길항제 및/또는 베돌리주맙)에 대한 부적절한 반응 또는 내약성 실패를 가졌고, 유도 연구 동안 연구 약제에 대해 임상 반응을 나타내었던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 자들이었다. 이는, IV 우스테키누맙에 대해 임상 반응에 있었거나, IV 플라세보에 대해 임상 반응에 있었거나, 우스테키누맙에 대해 지연 임상 반응에 있었고, 유도 연구 동안 프로토콜-금지 투약물 변경을 제공받지 않았던 대상체를 포함하였다.
평가 기준:
Figure pct00031
약동학적 특성(PK): 혈청 우스테키누맙 농도
Figure pct00032
면역원성: 우스테키누맙에 대한 항체
Figure pct00033
약력학적 특성(PD)/바이오마커: 혈청 바이오마커; 대변 미생물군집(fecal microbiome); RNA 발현; 및 점막 생검에서 질병 활동성 및 치유의 조직학적 평가
Figure pct00034
유전자적 특성 및 후성유전학적 특성: 전혈 데옥시리보핵산(DNA)
Figure pct00035
효능: 메이요 점수 및 부분 메이요 점수, UC 내시경 중증도 지수(UCEIS), CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴
Figure pct00036
건강-관련 삶의 질: 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 36-항목 단축형 건강 조사(SF-36), EuroQoL-5D 건강 설문(EQ-5D)
Figure pct00037
의료 경제성: UC 질병-관련 입원 및 수술; 생산성 시각 상사 척도(Visual Analog Scale, VAS), 및 업무 생산성 및 활동 손실 설문-전반적 건강상태(WPAI-GH: work productivity and activity impairment questionnaire-general health)
Figure pct00038
안전성: 유해사례(AE), 심각한 유해 사건(SAE), 감염, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 혈액학적 검사 및 화학적 검사 파라미터, 바이탈 사인, 신체 검사, 및 결핵의 조기 검출
평가변수
Figure pct00039
1차 평가변수는 44주차에서 임상적 관해였다.임상적 관해(이뿐만 아니라 검정 절차)의 정의는 임상적 관해에 대해 바람직한 국제적 정의 및 미국 정의를 수용하기 위하여 미국 내외에서의 제출안이 상이하다.임상적 관해의 각각의 정의를 1차 효능 분석 세트 내의 모든 대상체에 적용하였다.
- 임상적 관해의 1차 평가변수의 국제적 정의는 2점 이하의 메이요 점수로 정의되었으며, 이때 개별 하위 점수는 1을 초과하지 않는다.
- 임상적 관해의 US 정의는 3 이하의 절대 대변 횟수, 0의 메이요 직장 출혈 하위 점수, 및 0 또는 1의 메이요 내시경 하위 점수로 정의되었다.
Figure pct00040
이들이 검정된 순서로 열거된 주요 2차 평가변수는 하기와 같았다:
- 44주차까지 임상 반응의 유지
- 44주차에서 내시경적 치유
- 44주차에서 임상적 관해 및 동시(concomitant) 코르티코스테로이드를 제공받지 않음(코르티코스테로이드-무사용 임상적 관해)
- 유지 기저선에서 임상적 관해를 달성한 대상체 중에서 44주차까지 임상적 관해의 유지
세 번째 및 네 번째의 주요 2차 평가변수에 대해서는, 임상적 관해의 국제적 정의를 사용하여 미국 이외의 국가에 대한 제출안을 지지하였고, 임상적 관해의 미국 정의를 사용하여 미국에서의 제출안을 지지하였다.
인구통계학적 및 기저선 질병 특성을 1차 효능 분석 세트 내의 961명의 대상체에 기초하여 요약하였다.
임상적 관해의 유지와 관련된 네 번째 주요 2차 평가변수를 제외하고는, 다중성-제어된(multiplicity-controlled) 평가변수의 분석을 유지 기저선(IWRS에 의해 결정될 때의 예/아니오) 및 유도 치료(플라세보 IV [I-0] → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [I-8], 우스테키누맙 130 mg IV [I-0], 또는 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [I-0])에서의 임상적 관해(국제적 정의) 상태에 의해 층별화된 코크란-맨텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel, CMH) 카이 제곱 검정을 사용하여 수행하였다. 네 번째 주요 2차 평가변수(임상적 관해의 유지)에 대해서는, 유도 치료에 의해 층별화된 CMH 카이-제곱 검정을 사용하였다.
국제적 및 미국-특정 다중 검정 절차를 이 연구에서 다중성-제어된 평가변수들에 걸쳐 0.05 수준에서 전체 1종 오류율을 제어하도록 사전 명시하였다(섹션 3.11.2.7.3). 모든 통계학적 검정은 양측 0.05 유의성 수준에서 수행하였다. 공칭 p-값이 제시된다.
안전성은 치료-유발 유해사례(AE)의 빈도 및 유형, 실험실 파라미터(혈액학적 검사 및 화학적 검사), 및 바이탈 사인 파라미터를 요약함으로써 평가하였다. 안전성 요약은 무작위화 대상체, 비무작위화 대상체, 및 모든 치료된 대상체에 대해 개별적으로 제공된다. 안전성 데이터의 제시는 무작위화 집단에 초점을 맞춘다.
결과:
연구 집단
유도 연구를 완료하고 유도 연구 약제에 대해 임상 반응에 있었던 총 783명의 대상체를 이 유지 연구에 등록하였다. 이들 중, 523명의 대상체는 유지 연구를 목표로 한 1차 집단에 있었으며, 유지 0주차에서 우스테키누맙 또는 플라세보의 SC 투여를 제공받도록 무작위화하였다(우스테키누맙 90 mg SC q8w 군, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 군, 및 플라세보 군 내의 각각 176명, 172명, 및 175명의 대상체). 나머지 250명의 대상체는 비무작위화 집단 내에 있었는데, 이에는 157명의 우스테키누맙 유도 지연 반응자(이들은 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 제공받음) 및 103명의 플라세보 유도 반응자(이들은 플라세보를 제공받음)가 포함되었다. 유지 기저선에서 배정된 치료에 있던 모든 등록된 대상체는 그 시점에서 그들의 연구 약제를 제공받았다.
40주차(유지 연구의 마지막 투여 방문) 이전에, 1차 집단 내의 85명의 대상체(16.3%)가 연구 약제를 중단하였다. 연구 약제를 중단한 대상체의 비율은 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서의 비율(각각 10.2% 및 14.0%)보다 플라세보 군(24.6%)에서 더 컸다. 중단에 대한 가장 일반적인 이유는 효능 결여 및 UC의 악화로 인한 유해사례였다. 44주차 이전에, 1차 집단의 29명의 대상체(5.5%)가 연구 참가를 종료했다; 연구 참가를 종료한 가장 일반적인 이유는 동의 철회였다.
기저선 임상 질병 특성은, 이용가능한 요법에 불응성이고 3개의 치료 군에 걸쳐 대체로 잘 균형을 이룬 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체의 집단을 나타내었다. 질병의 중위 지속기간은 6.05년이고, 기저선 메이요 점수의 중앙값은 9.0이었으며, 이때 86.9% 및 13.1%가 각각 중등도 UC 및 중도 UC에 대해 제시된다. 유도 기저선에서는, 유지 연구의 1차 집단 내의 대상체의 52.2%가 코르티코스테로이드를 취하고 있었으며, 26.6%가 면역조절 약물을 취하고 있었으며, 70.7%가 아미노살리실레이트를 취하고 있었다. 대상체의 대부분(93.5%)은 유도 기저선에서 코르티코스테로이드 및/또는 6-MP/AZA에 대해 부적절한 반응을 가졌거나 또는 이에 대해 불내약성이었거나, 또는 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었다. 전체적으로 1차 집단에서, 대상체의 47.6%는 문서로 기록된 생물학적 실패의 이력을 가졌고, 대상체의 52.4%는 그렇지 않았다. 또한, 47.2%는 적어도 하나의 항-TNF에 실패한 반면, 13.4%는 항-TNF 및 베돌리주맙 둘 모두에 대해 실패하였고, 49.3%는 생물학적 요법에 대해 경험이 없었다; 2 명의 대상체는 베돌리주맙에만 생물학적 실패였다.
효능 결과
우스테키누맙 유지 요법은 TNF 길항제 및/또는 베돌리주맙을 포함한 통상적인 또는 생물학적 요법에 대해 이전에 실패하였거나 이에 대해 불내약성이었고, 우스테키누맙 IV 유도 요법의 단 회 용량을 제공받은 후 8주째에 임상 반응에 있었던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 대상체의 집단에서의 효능을 입증하였다.
사전 명시된 국제적 및 미국-특정 다중 검정 절차에 기초하여, 44주차에서의 임상적 관해의 1차 평가변수 및 44주차까지의 임상 반응의 유지의 3개의 주요 2차 평가변수, 44주차에서의 내시경적 치유, 및 44주차에서의 코르티코스테로이드-무사용 임상적 관해에 대한 우스테키누맙 용량 레지먼 둘 모두(90 mg q8w 및 90 mg q12w)에 대해 통계학적 유의성이 주장될 수 있다. 추가로, 미국-특정 검정 절차에 기초하여 우스테키누맙 용량 둘 모두에 대해, 그리고 국제적 검정 절차에 기초하여 우스테키누맙 q12w 레지먼에 대해 (유지 기저선에서 임상적 관해를 달성하였던 대상체 중에서) 44주차까지의 임상적 관해의 유지에 대해 통계학적 유의성이 주장될 수 있다.
Figure pct00041
1차 집단에서의 임상 효능(즉, 우스테키누맙 IV 유도 요법을 제공받은 후 8주째에 임상 반응에 있는 대상체)
- 1차 평가변수: 임상적 관해
Figure pct00042
44주차에서 임상적 관해(국제적 정의에 기초함)에 있는 대상체의 비율은 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 q8w 군 및 우스테키누맙 q12w 군(각각, 43.8% 및 38.4%)에서 유의하게 더 컸다(플라세보 군: 24.0%; 각각 p<0.001 및 p=0.002).
Figure pct00043
44주차에서 임상적 관해(미국-특정 정의에 기초함)에 있는 대상체의 비율은 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여, 우스테키누맙 q8w 군 및 우스테키누맙 q12w 군(각각, 42.6% 및 39.5%)에서 유의하게 더 컸다(플라세보 군: 24.6%; 각각 p<0.001 및 p=0.002).
Figure pct00044
임상적 관해(국제적 및 US-특정 정의 둘 모두에 기초함)의 달성에 대한 우스테키누맙의 효과는 하위 군(생물학적 실패를 한 대상체 및 생물학적 실패를 하지 않은 대상체뿐만 아니라, 유도 기저선에서 동시 면역조절제 또는 코르티코스테로이드를 제공받고 있던 대상체 및 그렇지 않은 대상체를 포함함)에 걸쳐 대체로 일관되었으며, 데이터-취급 규칙에 있어서의 사전 명시된 변화에 대해 확고하였다.
- 주요 2차 평가변수: 임상 반응의 유지, 내시경적 치유, 코르티코스테로이드-무사용 임상적 관해, 및 임상적 관해의 유지
Figure pct00045
44주차까지 임상 반응을 유지하고, 내시경적 치유를 달성하고, 코르티코스테로이드-무사용 관해(임상적 관해의 국제적 정의 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용함)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보 군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게 더 컸다(p<0.01).
Figure pct00046
유지 기저선에서 임상적 관해를 달성한 대상체 중에서 임상적 관해를 유지한 대상체의 비율은 플라세보 군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 둘 모두에 대해 수치상 더 컸다(임상적 관해의 국제적 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용함). 미국 특정-정의를 사용하여 q8w 및 q12w 군 대 플라세보 비교 모두에서 통계학적 유의성 (p<0.01)이 달성되었다; 그러나, 글로벌 정의를 사용하여 플라세보와 비교하면 통계적 유의성은 q12w 군(p<0.01)에 대해서만 달성되었다.
- 기타 조직학적, 점막, 임상, 및 내시경 평가변수
하기에 요약된 분석은 다중성에 대해 조정되지 않았다. 통계학적 유의성의 언급은 공칭 p-값에 기초한다.
Figure pct00047
44주차에서 조직학적 치유(즉, 5% 미만의 선와에서의 호중구 침윤, 선와 파괴 없음, 및 미란, 궤양, 및 과립화 조직 없음)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보 군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게(p<0.001) 더 컸다.
Figure pct00048
44주차에서 점막 치유(내시경적 치유와 조직학적 치유의 조합)를 달성한 대상체의 비율은 플라세보 군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게(p<0.01) 더 컸다.
Figure pct00049
임상적 관해의 국제적 정의 및 미국-특정 정의 둘 모두를 적용하는 경우, 44주차 이전 적어도 90일 동안 코르티코스테로이드-무사용 관해를 달성한 대상체의 비율은 플라세보 군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 유의하게 더 컸다(p<0.01). 더욱이, 유지 기저선에서 코르티코스테로이드를 제공받은 대상체 중에서, 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여 유의하게 더 큰 비율의 대상체(p<0.05)가 임상적 관해에 있었고, 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 44주차 이전 적어도 90일 동안 동시 코르티코스테로이드를 제공받지 않았다.
Figure pct00050
우스테키누맙 유지 치료의 효능은 또한 부분 메이요 점수의 유지된 개선, 증후적 관해의 유지뿐만 아니라 내시경적 치유의 유지에 의해 측정된 바와 같은 임상 결과에서 입증되었다. 우스테키누맙 유지 치료의 효능의 추가의 증거는 시간 경과에 따른 부분 메이요 관해 및 증후적 관해뿐만 아니라 증상 제어(대변 빈도 및 직장 출혈)에서도 관찰되었다.
- 염증성 바이오마커
Figure pct00051
44주차까지의 시간에 걸쳐, 우스테키누맙 치료 군은 유지 기저선에서 관찰된 그들의 CRP, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴 농도 수준을 유지한 반면, CRP의 중앙값, 대변 락토페린, 및 대변 칼프로텍틴 농도는 플라세보 군에서 악화되었다(증가되었다).
Figure pct00052
44주차에서, 정상화된 CRP, 대변 칼프로텍틴 및 대변 락토페린을 갖는 대상체의 비율은 플라세보 군과 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 대체로 유의하게 더 컸다.
- 생물학적 실패 상태에 의한 임상 평가변수
Figure pct00053
생물학적 실패의 이력을 가진 대상체 및 이를 갖지 않은 대상체의 경우, 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수 및 점막 치유 각각을 달성한 대상체의 비율은 플라세보 군 내의 대상체와 비교하여 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군에서 대체로 더 컸다.
Figure pct00054
일부 경우에, 치료 효과가 생물학적 비실패 및 실패 집단에서 유사한 경우, 평가변수들에 걸쳐 생물학적 실패 대상체에서 우스테키누맙 q8w 군에 대한 치료 효과가 우스테키누맙 q12w 군에 대한 치료 효과보다 더 컸다는 일관된 경향이 있었다. 이러한 경향은 생물학적 비실패 집단에서는 관찰되지 않았다.
- 염증 바이오마커 하위 군에 기초한 효능
Figure pct00055
유도 기저선 또는 유지 기저선 중 어느 것에서도 더 높은 염증성 부하(상승된 CRP 및/또는 상승된 대변 염증 마커)를 갖는 대상체 중에서는, 두 투여량 모두가 플라세보와 대비하여 대체로 효능을 입증하였지만, 우스테키누맙 q8w의 효능이 우스테키누맙 q12w 군보다 임상 평가변수의 범위에 걸쳐 더 우수한 것으로 보였다. 그러나, 기저선에서 낮은 염증성 부하를 가진 대상체에서는, 우스테키누맙 q8w 및 우스테키누맙 q12w 군은 평가변수들에 걸쳐 유사한 효능을 입증하였다.
- 건강-관련 삶의 질
Figure pct00056
44주차까지, 우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 내의 대상체는 플라세보 군 내의 대상체와 대비하여 IBDQ, SF 36 및 EQ 5D 측정수단을 사용하여 평가되는 바와 같이 대체로 건강-관련 삶의 질에 있어서 개선을 유지할 수 있었다.
- 우스테키누맙 90 mg q8w 용량 및 우스테키누맙 90 mg q12w 용량에 대한 결과
Figure pct00057
우스테키누맙 q8w 및 q12w 군 둘 모두가 1차 평가변수 및 주요 2차 평가변수에 대해 대체로 유사한 효능을 입증하였지만, q8w가 하기에 포함된 효능의 더 객관적이고 엄격한 척도에 기초하여 q12w보다 약간 더 우수하였다:
Figure pct00058
44주차에서 내시경적 치유 및 점막 치유
Figure pct00059
44주차에서 지속적인 부분 메이요 관해
Figure pct00060
유지 기저선에서 코르티코스테로이드를 제공받은 대상체 중에서 44주차 이전 적어도 90일 동안 코르티코스테로이드-무사용 임상적 관해뿐만 아니라 코르티코스테로이드의 제거
Figure pct00061
더욱이, 효능이 (하기 평가변수에 대해) 시간 경과에 따라 조사되었을 때, q8w 군은 q12w 군보다 더 큰 효능을 나타내었다:
Figure pct00062
44주차까지의 시간에 걸쳐, 비활동성 또는 경도 질병을 나타내는 메이요 대변 빈도 및 직장 출혈 하위 점수(즉, 0 또는 1의 하위 점수)뿐만 아니라, 3회 이하의 절대 대변 횟수.
Figure pct00063
44주차까지의 시간에 걸쳐 부분 메이요 관해 및 증후적 관해
Figure pct00064
44주차까지의 시간에 걸쳐 대변 락토페린 및 칼프로텍틴 농도의 기저선으로부터의 변화의 중앙값.
Figure pct00065
우스테키누맙 유도 지연 반응자에서의 효능
우스테키누맙 유도 요법에 대해 지연 반응자인 대상체는 우스테키누맙 90 mg q8w를 제공받으면서 임상 반응을 유지하고 임상적 관해, 내시경적 치유, 조직학적 치유, 및 점막 치유(내시경적 치유와 조직학적 치유의 조합)를 달성할 수 있었다.
Figure pct00066
효능 및 약동학적 특성/면역원성
- 일반적으로, 유지 동안, 혈청 우스테키누맙 농도와 임상적 관해 및 내시경적 치유의 임상 효능 결과 사이에 양의 연관성(positive association)이 관찰되었다. 게다가, CRP에 의해 측정된 바와 같이, 더 낮은 염증 수준이 더 높은 혈청 우스테키누맙 농도를 갖는 대상체에서 관찰되었다.
- 유지 우스테키누맙을 제공받은 대상체 중에서, 우스테키누맙에 대한 항체의 발달은 임상적 관해, 내시경적 치유, 임상 반응, 및 메이요 점수의 유지 기저선으로부터의 변화와 같은 다중 평가변수로 측정했을 때 임상 효능에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다;그러나, 데이터의 해석은 작은 샘플 크기에 의해 제한된다.
약동학적 특성 및 면역원성 결과
Figure pct00067
우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w에 의한 유지 치료 후에, 대상체가 우스테키누맙 90 mg SC q8w, 또는 우스테키누맙 90 mg SC q12w 유지 용량 레지먼을 각각 제공받기 시작한 후 대략 8주째 또는 12주째에 안정 상태(steady-state)에 도달하였다. 시간 경과에 따른 안정 상태 최저(trough) 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 우스테키누맙 q8w 군에서의 농도(2.69 ㎍/mL 내지 3.09 ㎍/mL)가 q12w 군에서의 농도(0.92 ㎍/mL 내지 1.19 ㎍/mL)보다 대략 3배 더 컸다.
Figure pct00068
우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w의 유지 용량 레지먼 후에, 혈청 우스테키누맙 농도는 거의 모든 대상체에서 44주차까지 지속되었으며, 이때 90 mg q12w 군(4.9% 내지 7.1%)과 대비하여 90 mg q8w 군(0.7% 내지 2.4%)에서 시간 경과에 따른 검출 불가능한 최저 농도를 갖는 대상체의 비율이 더 작았다. 플라세보 군 내의 대상체에서의 우스테키누맙 농도의 중앙값은 16주차까지 검출가능한 수준 미만이었다.
Figure pct00069
유지 동안 혈청 우스테키누맙 농도에 대한 상이한 우스테키누맙 IV 유도 용량의 영향은 예상된 바와 같이 시간 경과에 따라 계속 감소하였다.
Figure pct00070
최저 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 더 높은 체중을 가진 대상체에서 더 낮은 경향이 있었다.
Figure pct00071
우스테키누맙 유도 지연 반응자 군 내의 비무작위화 대상체는 90 mg q8w의 동일한 우스테키누맙 용량 레지먼의 SC 투여 후, 우스테키누맙 q8w 군 내의 무작위화 대상체와 대비하여 시간 경과에 따라 더 낮은 혈청 우스테키누맙 농도를 갖는 경향이 있었다.
Figure pct00072
우스테키누맙에 대한 항체의 평가에 적절한 샘플로 치료된 680명의 대상체 중에서, 39(5.7%)명은 52주의 치료까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었으며, 대다수의 항체 역가는 1:800 이하였다. 이 유지 연구에서 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 39명의 치료된 대상체 중, 11(28.2%)명은 중화 항체에 대해 양성이었다.
Figure pct00073
모든 무작위화 치료 군에서, 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 음성인 대상체에서의 수준과 비교하여, 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대상체에서 시간 경과에 따라 더 낮았다.
안전성 결과
44주차까지 q12w 또는 q8w로 투여된 우스테키누맙 90 mg의 피하 유지 레지먼은 대체로 우수한 내약성을 나타내었으며, 우스테키누맙의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다.
Figure pct00074
AE가 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보 군 내의 대상체의 각각 77.3%, 69.2%, 및 78.9%에서 보고되었다.
- 합리적으로 관련된 AE가 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보 군 내의 대상체의 각각 26.1%, 17.4%, 및 28.6%에서 보고되었다.
Figure pct00075
(시험자에 의해 확인된 바와 같은) 감염이 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보 군 내의 대상체의 각각 48.9%, 33.7%, 및 46.3%에서 보고되었다.
- 경구 또는 비경구 항생제 치료를 필요로 하는 감염이 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보 군 내의 대상체의 각각 22.7%, 15.7%, 및 19.4%에서 보고되었다.
Figure pct00076
심각한 감염은 무작위화 대상체 중에서 드물었으며, 우스테키누맙 q8w 군, 우스테키누맙 q12w 군, 및 플라세보 군에서 각각 1.7%, 3.5%, 및 2.3%에서 보고되었다. 기회 감염은 3명의 대상체 (모두 무작위화 집단에서)에서 확인되었다; 거대세포바이러스 대장염은 우스테키누맙 q12w 군에서 2명의 대상체에 대해 진단되었고 1명의 대상체는 안과 및 입술 포진의 동시 중등도 AE로 진단되었다. 44주차까지 우스테키누맙-치료된 대상체 중에서 활동성 TB의 어떠한 사례도 보고되지 않았다.
Figure pct00077
연구 약제의 중단으로 이어진 AE를 갖는 무작위화 대상체의 비율은 q12w 군 및 q8w 군에서보다 플라세보 군에서 더 높았으며, 플라세보 군에서 중단으로 이어진 가장 빈번한 AE는 악화된 UC였다.
Figure pct00078
우스테키누맙 유도 지연 반응자를 포함한 모든 치료된 대상체 중에서, 전체 안전성 프로파일은 무작위화 집단에서 관찰된 것과 일치하였다.
Figure pct00079
우스테키누맙 유도 지연 반응자이고 우스테키누맙 q8w를 제공받고 있던 대상체에 대해 1건의 사망이 보고되었다. 사망 원인은 다결절성 갑상선종에 대한 갑상선 수술 동안 일어난 급성 호흡 부전에 기인되었다.
Figure pct00080
모든 치료된 대상체 중에서, 2명의 대상체(우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 내의 1명의 대상체[우스테키누맙 q8w를 제공받음] 및 유도 동안 우스테키누맙 IV를 제공받았던 플라세보 군에 무작위화 1명의 대상체)는 심각한 주요 심혈관계 이상 반응을 보고했으며; 두 사건 모두 수술 전후(perioperative) 합병증과 관련이 있었다.
Figure pct00081
모든 치료된 대상체 중에서, 6명의 대상체에 대해 악성종양이 보고되었다(5명의 우스테키누맙-치료된 대상체 및 1명의 플라세보-단독 대상체).
- 우스테키누맙으로 치료받은 3명의 대상체가 비흑색종 피부암(NMSC)을 보고하였다: 모두 아자티오프린(azathioprine) 또는 6-MP 치료의 이전 병력이 있었고 2명은 진단 당시 면역 조절제 치료를 병행하고 있었다.
- 2명의 우스테키누맙-치료된 대상체는 고형 종양을 갖는 것으로 보고되었으며; 1명의 대상체는 유두상 신세포(renal cell) 암종(q12w)을 가졌고, 1명의 대상체는 결장암(q8w)을 가졌으며; 두 종양 모두 이 유지 연구에서 대상체의 참가 동안 조기에 검출되었다.
Figure pct00082
우스테키누맙-치료된 대상체 중에는 아나필락시스 또는 지연형 과민 반응의 사례가 확인되지 않았다.
Figure pct00083
플라세보 군과 각각의 우스테키누맙 군 사이에는 기저선 후(post-baseline) 최대 독성 등급 1 이상의 화학적 및 혈액학적 실험실 값을 갖는 대상체의 비율에 있어서 주목할 만한 차이가 없었다. 등급 3 및 등급 4 화학적 및 혈액학적 실험실 값은 드물었다.
의료 경제성 및 의료 자원 이용 결과
Figure pct00084
44주차까지 우스테키누맙 병용 군에서 플라세보 군에 비해 UC 질환 관련 입원 또는 수술을 받은 대상체가 더 적었다.
Figure pct00085
44주차에서, 생산성 시각 상사 척도(VAS: visual analog scores)의 유지 기저선으로부터의 변화는 우스테키누맙 치료 군 내의 대상체에서의 개선 및 플라세보 군 내의 대상체에서의 악화를 입증하였다.
Figure pct00086
44주차에서, 4개의 각각의 WPAI-GH 영역 내의 백분율은 우스테키누맙 치료 군에 대한 유지 기저선으로부터 유지되었으며, 건강으로 인한 업무 동안 손실 %, 건강으로 인한 전체 업무 손실 %, 및 건강으로 인한 활동 손실 %에 있어서 우스테키누맙 q8w 군 내의 대상체에서 추가의 개선이 관찰되었다. 플라세보 군 내의 대상체의 경우, 모든 4개의 WPAI-GH 영역에 대한 백분율이 악화되었다(즉, 증가되었다).
결론
Figure pct00087
우스테키누맙 유지 연구는, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 q8w 용량 레지먼이 단 회 IV 우스테키누맙 유도 용량에 반응하였던 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 성인 대상체에서 둘 모두 효과적이었다는 일관되고 명확한 증거를 제공하였다.
- 우스테키누맙의 효능은 생물학적 실패를 한 대상체뿐만 아니라 통상적인 그러나 생물학적이 아닌 요법에 실패한 대상체(즉, 생물학적 제제-미경험)에서 관찰되었다.
- 주목할 만한 점은, 우스테키누맙의 두 용량 모두가 효과적이었지만, q8w 용량 레지먼이 몇몇 객관적인 그리고/또는 더 엄격한 (예를 들어, 내시경적 치유 및 지속적인 부분 메이요 관해)에 걸쳐, 그리고 이뿐만 아니라 증후적 관해 및 부분 메이요 관해의 경시 분석에 있어서 약간 더 우수한 효능을 입증하였다는 것이다.평가변수
Figure pct00088
90 mg q12w 및 90 mg q8w의 우스테키누맙 SC 용량 레지먼에 의한 유지 투여는 중등도 내지 중도 궤양성 결장염을 갖는 성인 대상체의 이 집단에서 44주에 걸쳐 대체로 우수한 내약성을 나타내었다.
Figure pct00089
이 연구로부터의 안전성 및 효능 데이터는 우스테키누맙 SC 유지 요법에 대한 긍정적인 효과/위험 프로파일을 지지한다.
실시예 3: 궤양성 대장염의 치료에서 우스테키누맙의 장기간 유지 연장 연구
프로토콜 CNTO1275UCO3001; 3상 장기간 유지 연장 연구
프로토콜 번호: CNTO1275UCO3001
연구 명칭: 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 대장염 환자에서 우스테키누맙 유도 및 유지 요법의 안전성과 효능을 평가하기 위한 3상, 무작위화, 이중-맹검, 플라세보-대조, 병렬 군, 다기관 연구
연구 이름: UNIFI
EudraCT 번호: 2014-005606-38
NCT 번호: NCT02407236
임상 등록 번호: CR106920
시험 책임자: Bruce Sands, MD, (Mount Sinai 소재 Icahn 의대 소화기내과; 미국 뉴욕주 뉴욕).
연구소(들): 아시아, 동유럽, 북미, 서유럽, 이스라엘, 호주, 및 뉴질랜드 등 201 곳.
문헌 (참조): 문헌[Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2019;381(13):1201-1214].
연구 기간: 2015년 8월 19일(첫 번째 대상체가 사전 동의서에 서명한 날짜)에서 2019년 8월 12일(데이터베이스의 일부로서 기록된 마지막 대상체에 대한 마지막 관찰 날짜)
개발 단계: 3상
목적: 장기간 연구 연장(LTE: ong-term study extension)의 목적은 치료를 완료한 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 대장염(UC)을 가졌고, 44주 유지 연구를 완료하였으며, 시험자의 의견으로는 지속적인 치료가 도움이 될 것이라는 대상체에서 우스테키누맙을 사용한 추가 1년 치료의 효능, 안전성, 약동학(PK) 및 면역원성을 평가하는 것이었다.
방법론: 유지 연구 44주차에 안전성 및 효능 평가를 완료하고 시험자의 의견에 따라 지속적인 치료가 도움이 될 수 있는 대상체는 추가 3년 치료 동안 LTE에 참가할 기회가 있었다. 무작위화 집단: 유지 연구에서 1차(무작위) 집단은 유도 후 IV 우스테키누맙에 대한 임상 반응을 보인 대상체로 구성되었다. 대상체는 유지 기준선에서 플라세보 SC, 매 12주 우스테키누맙 90 mg SC(q12w) 또는 매 8주 우스테키누맙 90 mg SC(q8w)로 었다. 비무작위화 집단(non-randomated potential): 유지 연구에 참여한 추가 대상체에는 다음이 포함된다: 유지 기간 동안 플라세보 SC를 받은 플라세보 IV 유도에 대한 임상 반응을 보이는 대상체(즉, 플라세보 유도 반응자 군), 우스테키누맙 유도에 대한 지연 반응자였고 (즉, 유도 8주에 우스테키누맙에 대한 임상 반응이 없었지만 유도 8주에 우스테키누맙의 SC 투여를 받은 후 유도 16주에 임상 반응에서 유지) 그리고 유지 동안 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 받았던 대상체(즉, 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군).
대상체는 LTE 기간 동안 유지 연구의 44주차에 받은 것과 동일한 치료 레지먼(플라세보, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 또는 우스테키누맙 90 mg SC q8w)을 계속 받았는데, LTE의 첫 번째 용량은 48주차에 투여되었다. LTE 동안, 모든 대상체는 시험자의 임상적 판단에 기초하여 UC 질환 활성의 악화에 대해 평가되었다. UC 질환 활성이 악화된 1차 집단(즉, 유지 0주에 무작위화 군)의 대상체는 하기의 단일 용량 조정에 대해 적격하였다: 플라세보 SC → 우스테키누맙 90 mg SC q8w; 우스테키누맙 90 mg SC q12w → 우스테키누맙 90 mg SC q8w; 우스테키누맙 90 mg SC q8w → 우스테키누맙 90 mg SC q8w 계속(가짜 용량 조정). 대상체가 용량 조정을 위해 고려한 첫 번째 방문은 56주차였다. 대상체는 LTE 동안 1 용량 조정이 허용되었다.
맹검 연구는 유지 연구의 마지막 대상체가 44주차 방문 평가를 완료하고 44주차 분석이 완료될 때까지 LTE 동안 유지되었다. 따라서, 대상체는 그 때까지 모든 월별 방문에서 연구 약제를 계속 받았다. 연구가 조사 부위에 대해 비맹검화된 후, 플라세보를 투여 받은 대상체는 연구 참가에서 종료되었고, 우스테키누맙을 투여 받은 대상체는 계속해서 우스테키누맙을 투여 받았지만, 그들의 연구 방문은 그들의 용량 레지먼과 일치하도록 일정이 정해졌다(그들의 용량 레지먼에 따라 q8w 또는 q12w).
(계획되고 분석된) 대상체 수: 44주차에 안전성 및 효능 평가를 완료하고 시험자의 의견에 따라 지속적인 치료가 도움이 된다고 생각되는 588명의 대상체가 LTE 동안 치료되었다.
Figure pct00090
LTE 동안 처리된 유지 기준선에서 무작위화된 399명의 대상체는 하기와 같았다:
- 플라세보 SC: 115명의 대상체
- 우스테키누맙 90 mg SC q12w: 141명의 대상체
- 우스테키누맙 90 mg SC q8w: 143명의 대상체
무작위화 집단의 총 32.6%(130명)는 LTE 동안 하기와 같이 용량 조정을 받았다:
- 플라세보에 무작위화 대상체 중 46.1%(53명)가 우스테키누맙 90 mg SC q8w 용량 레지먼으로 용량 조정을 받았다
- 우스테키누맙 90 mg SC q12w에 무작위화 대상체 중 28.4%(40명)가 우스테키누맙 90 mg SC q8w 레지먼으로 용량 조정을 받았다
- 우스테키누맙 90 mg SC q8w에 무작위화 대상체 중 25.9%(37명의 대상)가 가짜 용량 조정을 받았다(동일한 용량 레지먼으로 계속)
Figure pct00091
LTE 동안 치료를 받은 189명의 비무작위화 유지 중 대상체는 하기와 같다.
- 플라세보 SC: 플라세보 IV 유도에 대한 임상 반응을 보인 73명의 대상체(플라세보 IV 유도에 대한 반응자)는 유지 기간 내내 그리고 LTE 동안 연구에서 연구를 중단했을 때 맹검이 해제될 때까지 계속해서 플라세보 SC를 받았다.
- 우스테키누맙 90 mg q8w: 116명의 대상체는 우스테키누맙 유도 지연 반응자였으며(즉, 유도 8주차에 우스테키누맙에 대한 임상 반응이 없었지만 유도 8주차에 우스테키누맙의 SC 투여를 받은 후 유도 16주차에 임상 반응이 있었음) 유지 기간과 LTE 동안 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 계속 받았다.
포함을 위한 진단 및 주요 기준: 유지 연구의 44주차에 안전성 및 효능 평가를 완료하고 시험자의 의견에 따라 지속적인 치료가 도움이 될 수 있는 대상체는 추가 3년의 치료 동안 LTE에 참가할 기회가 있었다.
시험 제품, 용량 및 투여 방식, 배치 번호: 우스테키누맙은 일회용 사전 충전형 주사기(PFS: prefilled syringe)에 SC 주사를 위한 멸균 액체로 공급되었다. 각각의 일회용 PFS는 L-히스티딘, L-히스티딘 일염산염 일수화물, 수크로스 및 폴리소르베이트 80의 pH 6.0의 수성 매질에 90 mg(액체 1.0 mL 충전, 대량 로트 번호 14L012, 15K142, 16B012, 16H032, 16L012, 17B042, 17J012, 18B092 및 FJZ02)의 우스테키누맙을 함유했다. 방부제는 없었다.
참조 요법, 용량 및 투여 방식, 배치 번호: 플라세보는 일회용 PFS(대량 로트 번호 15L042, 16L022, 17F042 및 EJSSL)에서 1.0 mL의 충전 부피로 SC 주사용 멸균 액체로 공급되었다. 각 PFS는 pH 6.0에서 L-히스티딘, 수크로스 및 폴리소르베이트 80을 함유했다. 플라세보 투여는 각각의 우스테키누맙 투여와 동일한 모습을 가졌다.
치료 기간: 유지 연구의 주요 부분은 44주차까지였으며 LTE는 220주차까지 계속될 것이다. LTE의 이러한 첫 번째 부분에서의 치료 기간은 52주였다(유지 44주차부터 96주차까지).
연구 평가:
Figure pct00092
약동학적 특성(PK): 혈청 우스테키누맙 농도
Figure pct00093
면역원성: 우스테키누맙에 대한 항체
Figure pct00094
효능: 부분 메이요 점수, C-반응성 단백질(CRP), 대변 락토페린, 대변 칼프로텍틴 및 코르티코스테로이드 사용
Figure pct00095
건강-관련 삶의 질: 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 약식 36항 건강수준조사(SF-36)
Figure pct00096
의료 경제성: UC 질병-관련 입원 및 수술;생산성 시각 상사 척도(VAS: visual analog scale), 작업 생산성 및 활동 장애 설문지 ― 일반 건강(WPAI-GH)
Figure pct00097
안전성: 유해사례(AE), 심각한 유해 사건(SAE), 감염, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 혈액학적 및 화학적 매개변수, 활력 징후, 신체 검사 및 결핵(TB)의 조기 발견
통계학적 방법:
효능 분석의 주요 목적은 주요 연구 종료(44주차)부터 92주차까지 임상적 이점의 유지를 평가하는 것이었다. 인구통계학적 및 기준선 질병 특성, PK, 면역원성, 효능 및 안전성 분석은 LTE 동안 치료된 대상체(무작위화 및 비무작위화 대상체 모두 포함)에 대해 수행되었다. 기술 통계(예: 평균, 중앙값, 표준 편차, 사분위수 범위, 최소값 및 최대값)를 사용하여 연속 변수를 요약했다. 카운트와 백분율은 범주형 변수를 요약하는 데 사용되었다. 치료 군 사이에 통계적 비교가 이루어지지 않았다.
결과:
데이터는 주로 44주차에서 LTE의 96주차까지 요약된다.
연구 집단
44주차에 안전성 및 효능 평가를 완료하고 계속 치료가 도움이 된다고 생각되는 총 588명의 대상체들이 유지 44주차에 받은 것과 동일한 치료 레지먼으로 LTE 동안 치료를 받았다. 이 중 399명의 대상체가 무작위화 유지 중 집단에서 나왔다(플라세보, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 우스테키누맙 90 mg SC q8w 군에서 각각 115, 141, 143 대상체). 나머지 189명의 대상체는 73명의 플라세보 유도 반응자(플라세보 투여) 및 116명의 우스테키누맙 유도 지연 반응자(우스테키누맙 90 mg SC q8w 투여)를 포함한 비무작위화 집단에서 나왔다.
96주차 이전에, 무작위화 집단의 71명의 대상체(17.8%)가 연구 약제를 중단하였다. 우스테키누맙 병용 군에서 연구 약제의 철회에 대한 가장 일반적인 이유는 UC 악화로 인한 유해사례(2.5%[7명]) 및 기타(2.5%[7명]; 대부분은 동의 철회로 보고됨)였다. 비무작위화 대상체 중 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 5명(4.3%)이 연구 약제를 중단하였다; 중단에 대한 가장 일반적인 이유는 기타(1.7%[2명]; 둘 다 동의 철회로 보고됨)였다.
LTE 동안 치료된 무작위화 대상체에 대한 44주차의 임상 질병 특성은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 일반적으로 유사했고 플라세보 군에서 수치적으로 더 높거나(예: 메이요 점수, CRP 농도) 더 낮거나(예: 관해된 대상체)했으며, 플라세보 군의 대상체에 대해 더 큰 질병 활성을 나타냈다. 우스테키누맙 q8w 군의 무작위화 대상체의 임상 질환 특성과 비교한 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군(LTE 동안 우스테키누맙 q8w 투여)의 대상체의 44주차의 임상 질환 특성은 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군(예를 들어, 임상 효능 평가변수에 대해 관해에 있는 대상체의 더 적은 수, 더 높은 수준의 염증성 바이오마커) 대상체에서 더 큰 질병 활성을 보임을 나타냈다.
무작위화 유지 중 대상체의 대다수(93.7%)는 코르티코스테로이드 및/또는 6-메르캅토퓨린/아자티오프린에 대해 부적절한 반응을 나타냈거나 불내약성이었거나, 유도 기준선에서 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었다. LTE기간 동안 치료를 받은 무작위화 유지 중 대상체 중 55.9%는 유도 기준선에서 생물학적 실패의 기록된 이력이 없었다(53.1%는 생물학적 경험이 없었고 2.8%는 생물학적 경험이 있었지만 생물학적 실패에 대한 문서가 없었다). 무작위화 대상체의 총 44.1%는 생물학적 실패의 기록된 이력이 있었으며; 대상체의 비율은 우스테키누맙 q8w 군(49.7%)에 비해 우스테키누맙 q12w 군(37.6%)에서 더 낮았다. LTE 기간 동안 치료를 받은 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체 간의 UC 약물에 대한 반응 및 내약성 및 UC 약물 이력은 일반적으로 우스테키누맙 q8w 군의 무작위화 집단과 일치했다.
약동학적 특성 및 면역원성 결과
Figure pct00098
LTE 기간 동안 우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w로 치료한 후, 유지 연구 동안 이러한 치료 군에 대해 관찰된 혈청 우스테키누맙 수준과 일반적으로 일치하는 우스테키누맙의 지속적인 수준이 92주까지 관찰되었다.
Figure pct00099
우스테키누맙에 대한 항체 발생률은 LTE 96주차까지 낮았다.
- LTE 96주차까지 유도 및 유지 기간 동안 우스테키누맙을 받은 400명의 대상체 중 22명(5.5%)이 96주까지 우스테키누맙 항체에 양성이었고 대부분의 대상체들은 1:800 이하의 항체가(antibody titer)를 나타냈다.
- LTE 96주차까지 유도 또는 유지 기간 동안 우스테키누맙을 1회 이상 받은 전체 치료 대상체 515명 중 34명(6.6%)이 본 연구의 96주차까지 우스테키누맙 항체에 대해 양성이었고 대부분의 대상체가 1:800 이하의 항체가를 나타냈다.
Figure pct00100
이 유지 연구에서 플라세보에 무작위화 대상체(유도 기간 동안 우스테키누맙을 1회 주입) 또는 LTE 기간 동안 플라세보 또는 우스테키누맙 q12w의 용량 조정이 필요한 대상체에서 우스테키누맙에 대한 항체의 발생률이 더 높게 나타났다.
Figure pct00101
우스테키누맙에 대한 항체 양성인 34명의 전체 치료 대상체 중 8명(23.5%)의 대상체가 중화 항체에 대해 양성이었다.
효능 결과
LTE 동안 효능 분석의 목적은 본 연구의 종료(44주차)부터 92주차까지 임상적 이점의 유지를 평가하는 것이었다. 대상체가 치료를 계속함으로써 혜택을 받을지 여부에 대한 시험자의 결정에 따라 대상체가 LTE에 들어갔다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 플라세보 군은 우스테키누맙 유도 요법에 대한 장기간 반응자(즉, 플라세보 유지에 재-무작위화됨)이거나 질병 잠복기가 더 긴 플라세보 유도 반응자였던 UC 환자의 하위 집단을 나타낸다. 이러한 이유로, 그리고 플라세보 대상체가 연구 맹검 해제 후 연구 참가에서 종료해야 했기 때문에 치료 군 간의 결과를 직접 비교하는 것은 혼란스러운 것으로 간주되었다; 따라서, 통계적 비교는 수행되지 않았다.
LTE에서 치료된 무작위화 대상체
Figure pct00102
44주차부터 92주차까지 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 무작위화 대상체의 증후적 관해율과 부분적 메이요 관해율이 유지되었다.
- 지속 효능은 생물학적 미경험
Figure pct00103
, 생물학적 비실패(biologic nonfailure), 및 생물학적 실패(biologic failure) 집단에서 유사하게 관찰되었다.
Figure pct00104
LTE에서 우스테키누맙 치료를 계속하면 대상체들은 코르티코스테로이드가 없이도 92주차에 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해를 달성할 수 있었다.
Figure pct00105
우스테키누맙으로 계속 치료하면 환자가 코르티코스테로이드를 제거할 수 있었다.
Figure pct00106
44주차부터 92주차까지 우스테키누맙 치료를 지속:
- 유지 기준선에서 관찰된 부분적 메이요 점수의 감소는 44주차부터 92주차까지 우스테키누맙 치료를 계속했을 때 지속되었다;대부분의 대상체들은 메이요 직장 출혈 하위 점수 0, 메이요 대변 빈도 하위 점수 0 또는 1, 및 절대 대변 수≤3을 달성했다.
- 유지 기준선에서 관찰된 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴의 감소는 44주차부터 92주차까지 지속되었다.
- 유지 기준선에서 관찰된 건강 관련 삶의 질(IBDQ 및 SF-36)의 개선은 44주차부터 92주차까지 지속되었다.
Figure pct00107
용량 조정의 일부 이점은 용량 조정을 받은 LTE에서 치료된 무작위화 대상체 사이에서 관찰되었다.
LTE에서 치료된 우스테키누맙 유도 지연 반응자
Figure pct00108
대상체들은 44주차부터 92주차까지 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해를 유지할 수 있었고, 92주차에 코르티코스테로이드-무사용은 관해를 달성할 수 있었으며, 44주차부터 92주차까지 염증성 바이오마커의 감소를 유지할 수 있었고, 44주차부터 92주차까지 건강 관련 삶의 질 개선을 지속할 수 있었다.
Figure pct00109
이들 대상체 중에서 관찰된 임상적 이점은 LTE에서 우스테키누맙 q8w로 치료된 무작위화 대상체에서 관찰된 것과 유사하였다.
효능 및 약동학적 특성(Pharmacokinetics)
Figure pct00110
일반적으로 높은 비율(≥80%)의 대상체가 각 농도 사분위수에서 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해에 있었다. 따라서, 유지 치료로부터 혜택을 받은 것으로 간주된 이 대상체 집단에서 혈청 우스테키누맙 농도와 이러한 효능 평가변수 사이에 명확한 노출-효능 관계가 관찰되지 않았다.
효능 및 면역원성
Figure pct00111
92주차에 관해에 있는 무작위화 대상체의 비율은 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 사람과 음성인 사람 간에 비슷했다.
안전성 결과
LTE 동안 치료를 받은 모든 대상체 중에서 44주차부터 96주차까지의 전반적인 안전성 프로파일은 알려진 우스테키누맙의 안전성 프로파일과 대체로 일치했다.
Figure pct00112
AE를 보고한 대상체의 수는 플라세보로 치료된 대상체와 비교하여 우스테키누맙으로 치료된 대상체에 대해 대체로 비슷했다. 감염 및 위장 장애 system-organ class(SOC)가 AE를 보고한 대상체에서 가장 발생률이 높았다.
- 100명의 대상체-년(subject-years)당 감염 SOC에서 AE를 보고한 대상체의 발생률은 플라세보, 우스테키누맙 q12w 및 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 43.29, 48.91, 46.48이었다. 비인두염이 가장 빈번하게 보고된 AE였으며, 플라세보, 우스테키누맙 q12w 및 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 14.93, 21.55 및 19.83의 발생률을 보였다.
- 100명의 대상체-년당 위장 장애 SOC에서 AE를 보고한 대상체의 발생률은 플라세보, 우스테키누맙 q12w 및 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 55.23, 34.82 및 31.53이었다. 궤양성 대장염은 가장 빈번하게 보고된 AE였으며, 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군(각각 14.09 및 15.60)에 비해 플라세보 군(35.08)의 대상체에서 더 높은 발생률을 보였다.
Figure pct00113
추적 조사의 100명의 대상체-년당 1개 이상의 AE 때문에 연구 약제를 중단한 전체 치료 대상체의 수는 플라세보, 우스테키누맙 q12w 및 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 7.46, 4.97 및 4.23이었다.궤양성 대장염은 중단으로 이어지는 가장 빈번하게 보고된 AE였으며, 추적 조사의 100명의 대상체-년당 7.46, 2.49 및 2.28이 보고되었다.
Figure pct00114
한 대상체가 사망했다. 대상체는 플라세보에서 용량 조정 후 우스테키누맙의 1회 용량을 받았다; 사망의 즉각적인 원인은 심장 정지에 기인하였고, 우스테키누맙 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 심장 정지 전에, 복합적인 동반 질환이 있는 대상체는 거대세포바이러스 대장염, UC 악화 및, 성장장애를 보고하였다.
Figure pct00115
추적 조사의 100명의 대상체-년당 적어도 1회의 SAE가 있는 대상체의 수는 플라세보 군에서 10.45였고, 우스테키누맙 90 mg SC 병용 처리 군에서 6.30 이었는데, 이는 우스테키누맙 q12w (5.80) 및 q8w (6.50) 군의 대상체들과 유사했다. 100명의 대상체-년당 SAE의 가장 높은 발생률은 궤양성 대장염과 관련이 있었다: 플라세보 군에서 5.22, 우스테키누맙 병용 군에서 1.63 이었다.
Figure pct00116
추적 조사의 100명의 대상체-년당 1개 이상의 감염이 발생한 대상체의 총 수는 플라세보 군에서 45.53명이었고, 우스테키누맙 병용 군에서 49.73명이었는데, 이는 우스테키누맙 q12w(50.57) 및 q8w(50.71) 군의 대상체들과 유사했다.가장 빈번하게 보고된 치료-응급 감염은 플라세보 군과 우스테키누맙 병용 군에서 각각 비인두염(14.18 및 19.15) 및 상기도 감염(5.22 및 6.54)이었다.
- 추적 조사의 100명의 대상체-년당 하나 이상의 감염이 있는 대상체의 발생률은 플라세보 군에서 18.66, 우스테키누맙 병용 군에서 24.98명이었다.경구 또는 비경구 항균제 치료를 요하는 가장 빈번하게 보고된 감염은 비인두염, 기관지염, 부비동염 및 상기도 감염이었다.
Figure pct00117
심각한 감염은 드물게 보고되었다;추적 조사의 100명의 대상체-년당 1개 이상의 심각한 감염이 있는 대상체의 발생률은 플라세보 군에서 2.24명, 우스테키누맙 병용 군에서 2.33명이었다.1명 초과의 대상체에서 특정 사건이 보고되지 않았다.
Figure pct00118
우스테키누맙으로 치료받은 대상체에서 활동성 결핵 사례는 보고되지 않았다.
Figure pct00119
기회 감염은 2명의 대상체에서 확인되었다.용량 조정을 하였고 우스테키누맙 90 mg의 단일 용량을 받은 플라세보 군내의 1명의 대상체에 대해 거대세포바이러스 대장염이 진단되었다;대상체는 이후 심장마비로 사망했다. 리스테리아 모노사이토게네스 (Listeria monocytogenes) 감염은 우스테키누맙 q8w 군에서 1명의 대상체에 대해 진단되었다;이 사건은 후유증을 안고 해결된 것으로 보고되었다.
Figure pct00120
우스테키누맙에 대해 1개 이상의 주사 부위 반응이 있는 전체 치료 대상체의 비율은 2.2%(n=10) 이었고 0.9%(n=4) 대상체가 플라세보에 대한 주사 부위 반응을 보고했다. 이 연구에서 우스테키누맙에 대한 항체 발생과 주사 부위 반응 사이의 관계는 확인되지 않았다.
Figure pct00121
우스테키누맙-치료 대상체 중에서 확인된 아나필락시스 또는 지연성 과민반응 사례는 없었다.
Figure pct00122
추적 조사의 100명의 대상체-년당 치료-응급 악성 종양의 수는 플라세보 군(각 1명의 대상체: 흑색종 악성 흑색종 및 기저 세포 암종[BCC: basal cell carcinoma])에서 1.49, 우스테키누맙 병용 군에서 0.93이었고 이는 q12w (0.83; BCC 발생 1 대상체 및 q8w (0.98; BCC 발생 2명의 대상체) 군의 대상체 사이와 유사했다.1명의 추가 대상체(ustekinumab q8w 군)가 LTE에 참여했지만 흑색종 진단 후 치료를 받지 않았다.
Figure pct00123
치료받은 모든 대상체 중에서 심각한 주요 심혈관계 이상반응(MACE; 치명적 상태 1 명)이 3명의 대상체(유도 동안 우스테키누맙 IV를 받은 무작위화된 플라세보 군으로부터의 2명의 대상체 및 LTE 동안 우스테키누맙에 대한 용량 조정을 받고, 1명의 대상체는 우스테키누맙 유도 지연 반응자 군에서[우스테키누맙 q8w]를 받음)에서 보고되었다. 각각의 대상체들은 사건 당시 혼란스러운 동반 질환을 보였다.
Figure pct00124
플라세보 군과 각각의 우스테키누맙 군 간에 기준선 이후 최대 독성이 1등급 이상인 화학적 및 혈액학적 실험실 대상체의 비율에는 눈에 띄는 차이가 없었다. 등급 3 및 등급 4 화학적 및 혈액학적 실험실 값은 드물었다.
전반적으로, 무작위화 대상체에 대한 안전성 프로파일은 모든 치료된 대상체 중에서 관찰된 것과 일치하였다. 우스테키누맙 q8w에 대한 용량 조정을 받은 제한된 수의 대상체 중에서 안전성 프로파일은 일반적으로 우스테키누맙 q8w에 대한 무작위화 유지 중 대상체에서 관찰된 것과 일치했다. 연구 약제의 중단으로 이어지는 중대한 이상 반응 및 AE는 우스테키누맙 q8w에 대한 용량 조정을 받은 대상체 중에서 드물게 발생했으며, 가장 빈번하게 보고된 사례는 일반적으로 궤양성 대장염이었다.
지연 반응자였고 LTE 동안 치료를 받은 대상체에 대한 우스테키누맙의 전반적인 안전성 프로파일은 무작위화 우스테키누맙 q8w 군에서 관찰된 것과 일치하였다.
의료 경제성 및 의료 자원 이용 결과
LTE 동안 치료된 무작위화 대상체 중:
Figure pct00125
유도 0주부터 96주까지 UC 질환 관련 입원 또는 수술을 받은 대상체의 비율은 플라세보 군 (4.3%[5명];이 군의 대상체는 유도 동안 단일 IV 용량의 우스테키누맙을 받았음)과 우스테키누맙 병용 군(3.9% [11 대상체])에서 모두 낮았다.
Figure pct00126
92주차에는 우스테키누맙 치료 군 중 유지 기준선에서 관찰된 생산성 VAS 점수의 개선이 유지되었다.
Figure pct00127
92주차에 WPAI-GH 평균 백분율은 4개의 WPAI 도메인 모두 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에 대한 유지 기준선에서 유지되었으며, 두 우스테키누맙 군의 대상체에서 건강으로 인한 작업 중 손상 백분율, 건강으로 인한 전반적인 작업 손상 백분율 및 건강으로 인한 활동 손상 백분율에 대해 관찰된 추가 개선(즉, 감소)이 있었다.
연구 제한
Figure pct00128
연구 LTE에 참가하기 위해 시험자가 대상체를 선택했는데, 그 이유는 그들이 계속 치료를 받는 것이 도움이 될 수 있기 때문이다. 이 기준은 치료 첫해에 우스테키누맙에 반응하고 내약성이 있는 사람들에게만 발견의 일반화를 제한할 가능성이 있다.
Figure pct00129
대상체들은 LTE 중 언제라도 실제 관행을 모방하기 위해 병용 약물을 변경할 수 있다.
Figure pct00130
플라세보에 대한 연구 LTE에 참여한 대상체는 우스테키누맙 유도에 장기간 반응했거나 진정한 플라세보 반응자였던 환자 군을 대표하기 때문에 플라세보와 우스테키누맙 치료 군 간의 직접적인 효능 비교는 수행되지 않았다. 또한, 플라세보 대상체는 연구 비맹검이 발생했을 때 연구에서 중단되어 플라세보와 우스테키누맙 치료 군 간의 직접적인 비교 가치를 제한하였다. 그 결과 보고된 임상 결과의 강조점은 우스테키누맙-치료 대상체의 효능 측정이었다.
Figure pct00131
용량 조정에 대한 결정은 대상체의 질병 활동에 관한 시험자의 임상적 판단에 근거했다.프로토콜 특정 기준 (예를 들어, 부분 메이요 점수에 기초한 임상 플레어) 이 적용되지 않았고, 일부 대상체는 용량 조정 시점에서 관해에 있었고, 이로써 이들 데이터의 해석 가능성을 제한하였다.
Figure pct00132
생물학적 실패 상태(즉, 생물학적 미경험, 생물학적 비실패, 생물학적 실패)에 기반한 하위 집단의 임상 결과는 전체 집단의 결과와 이러한 집단의 결과의 일관성을 평가할 목적으로 제시된다;그러나 이러한 분석의 제한된 표본 크기로 인해 이러한 결과도 주의해서 해석해야 한다.
결론
Figure pct00133
우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 q8w를 사용한 치료는 치료 2년차까지 증후적 관해 또는 부분적 메이요 관해로 측정된 관해를 유지했다.
Figure pct00134
치료 2년차를 통한 효능 유지는 질병의 염증성 마커의 지속적인 감소와 건강 관련 삶의 질 측정치의 지속적인 개선으로 뒷받침되었다.
Figure pct00135
유지 요법 2년차에는 새로운 안전 신호가 확인되지 않았다.
- 안전성 프로파일은 이전에 보고된 UC 치료 첫 해까지의 안전성 데이터 및 전반적인 우스테키누맙 안전성 프로파일과 일치한다.
약어 목록 및 용어의 정의
Figure pct00136
1. 서론
궤양성 대장염(UC)의 치료에서 우스테키누맙에 대한 3상 개발 프로그램은 동일한 프로토콜(CNTO1275UCO3001)에 따라 수행된 2개의 개별 연구-유도 연구 및 유지 연구-로 구성된다. 두 연구 모두 중등도 내지 중도로 활동성인 UC가 있는 18세 이상의 대상체를 대상으로 한 우스테키누맙에 대한 3상, 무작위화, 이중-맹검, 플라세보-대조, 병렬 군, 다기관 연구이다.
유도 연구는 부적절한 반응이나 기존 요법 또는 생물학적 요법에 대한 실패를 나타낸 대상체를 대상으로 했다.
유도 연구의 8주차 또는 16주차에 IV 우스테키누맙에 대한 임상 반응을 달성한 대상체는 44주까지 SC 우스테키누맙 유지 치료의 안전성과 효능을 평가하는 무작위화-철회 유지 연구에 참여하기에 적격하였다. 96주 임상 연구 보고서의 범위
이 CNTO1275UCO3001 96주 CSR은 유지 연구의 장기간 연장(LTE)을 계속한 대상체에 대한 44주차부터 96주차까지의 효능, 안전성, 약동학(PK) 및 면역원성 결과를 요약한다.
2. 목적
연구 LTE의 목적은 44주차까지 유지 연구를 완료했으며 시험자의 의견에 따르면 지속적인 치료가 도움이 될 것이라고 판단되는 중등도에서 중도로 활동성인 UC를 가진 대상체에서 우스테키누맙을 사용한 추가 3년 치료의 효능, 안전성, PK 및 면역원성을 평가하는 것이었다.
3. 방법
3.1 3상 프로그램 설계의 개요
유도 및 유지 연구는 단일 프로토콜에 따라 수행된 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 가진 18세 이상의 대상체를 대상으로 한 우스테키누맙의 3상, 무작위화, 이중-맹검, 플라세보-대조, 병렬 군, 다기관 연구였다. 유도 연구는 기존 또는 생물학적 요법(즉, 종양 괴사 인자[TNF: tumor necrosis factor] 길항제 및/또는 인테그린 길항제인 베돌리주맙)에 대한 부적절한 반응 또는 내약성 실패를 나타낸 대상체를 목표로 했다. 유지 연구는 IV 우스테키누맙을 사용한 유도 치료에 대해 임상적 반응을 나타낸 대상체를 대상으로 한 무작위화-철회 연구였다. 유지 연구의 완료 후(즉, 44주차까지), 적격 대상체도 이 프로토콜에 따라 수행된 LTE 동안 추가 3년 치료 동안 추적되었다. 연구 설계의 도식적 표현이 도 1에 제시되어 있다.
유지보수 연구 설계
유지 연구에서, 등록된 모든 대상체는 유도 연구에서 투여된 연구 약제에 대한 반응자였다. 유지 연구를 위한 개요는 도 2에 도시되어 있다.
유지 연구의 1차 집단은 유도 후 IV 우스테키누맙에 임상 반응을 보인 대상체로 구성되었다. 이 집단은 하기를 포함하였다:
Figure pct00137
유도 연구 0주차에 우스테키누맙(즉, 130 mg IV 또는 약 6 mg/㎏ IV)을 투여 받도록 무작위화되었고 유도 8주차에 임상 반응을 보인 대상체.
Figure pct00138
유도 연구 0주에 플라세보를 투여 받도록 무작위화되었고 유도 8주에 임상 반응이 없었지만 유도 8주차에 IV 우스테키누맙(플라세보 → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV) 용량을 받은 후(약 6 mg/㎏) 유도 16주에 임상 반응을 보였던 대상체.
Figure pct00139
우스테키누맙 IV 유도에 임상 반응을 보인 대상체는 유지 연구의 0주차/기준선 방문에서 3개 치료 군 중 1개에 대해 1:1:1 비율로 무작위화되었다(표 6).
Figure pct00140
플라세보 SC
Figure pct00141
우스테키누맙 90 mg SC 매 12주(q12w)
Figure pct00142
우스테키누맙 90 mg SC 매 8주(q8w)
적격 대상체들은 유지 기준선에서의 임상적 관해(메이요 점수 ≤2점, 개별 하위 점수>1 없음으로 정의) 상태(예/아니오), 유지 기준선에서의 경구 코르티코스테로이드 사용(예/아니오) 및 유도 치료(플라세보 IV [유도 주 0] → 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [유도 주 8], 우스테키누맙 130 mg IV [유도 주 0], 또는 우스테키누맙 약 6 mg/㎏ IV [유도 주 0])를 계층화 변수로서 갖는 순열 블록 무작위화를 사용하여 치료 군에 할당되었다.
유지 연구에 들어가는 추가 대상체는 하기를 포함하였다; 이들 대상체는 무작위화되지 않았고 1차 집단의 일부가 아니다:
Figure pct00143
플라세보 IV 유도에 대한 임상 반응을 보인 대상체는 플라세보 SC를 받았다(즉, 플라세보 유도 반응자 군)
Figure pct00144
우스테키누맙 유도에 반응이 지연된(즉, 유도 8주차에 우스테키누맙에 대한 임상 반응이 없었으나 유도 8주차에 우스테키누맙의 SC 투여를 받은 후 유도 16주차에 임상 반응을 보인) 대상체는 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 받았다(즉, 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군)
모든 대상체는 유지 0주차 방문에서 SC 연구 약제의 그들의 배정된 용량을 제공받았다. 유지 연구는 44주차까지 계속되었다.
장기간 연장 연구 설계
44주차에 안전성 및 효능 평가를 완료하고 시험자의 의견에 따라 지속적인 치료의 혜택을 받을 수 있는 대상체는 LTE에 참가할 기회가 있었다. LTE는 44주차 점검 방문에 대해 리스트된 평가(M-44)가 완료된 후 시작되었으며 220주차까지 계속될 것이다.
대상체는 유지연구 종료시 받았던 치료 레지먼과 동일한 치료 요법을 LTE 기간 동안 계속해서 받아야 했으며, (플라세보, 우스테키누맙 90 mg SC q12w 또는 우스테키누맙 90 mg SC q8w), LTE 동안 첫 번째 용량은 48주차에 투여되었다.
LTE 동안, 모든 대상체는 시험자의 임상적 판단에 기초하여 UC 질환 활성의 악화에 대해 평가되었다. UC 질환 활성이 악화된 1차 집단(즉, 유지 0주에 무작위화 대상체들)의 대상체는 하기와 같이 단일 용량 조정에 대해 적격하였다:
Figure pct00145
플라세보 SC → 우스테키누맙 90 mg SC q8w
Figure pct00146
우스테키누맙 90 mg SC q12w → 우스테키누맙 90 mg SC q8w
Figure pct00147
우스테키누맙 90 mg SC q8w → 우스테키누맙 90 mg SC q8w로 계속됨
대상체가 용량 조정을 위해 고려한 첫 번째 방문은 56주차였다. 대상체는 LTE 동안 1 용량 조정이 허용되었다.
대화형 웹 응답 시스템(IWRS)은 SC 우스테키누맙이 q8w보다 더 자주 투여되지 않도록 했다. 예를 들어, 시험자가 질병 활성이 악화되는 것으로 확인한 우스테키누맙 90 mg SC q12w 군에 무작위화 대상체는 이 방문 적어도 8주 전에 우스테키누맙의 마지막 용량이 투여된 경우에만 현재 방문에서 우스테키누맙 90 mg SC를 투여 받았다. 우스테키누맙 90 mg SC의 마지막 투여가 8주 전 미만인 경우, 우스테키누맙 90 mg SC의 다음 투여는 우스테키누맙의 이전 투여 후 적어도 8주 후에 발생한 다음 예정된 방문에서 시작되어야 했다. 56주차부터, 시험자는 프로토콜에 따라 대상체의 UC 질환 활성의 잠재적인 악화 및 임상적 견해에 따라 대상체가 용량 조정을 받지 않은 경우 용량 조정의 필요성을 평가하도록 지시받았다; 사이트에는 대상체가 용량 조정을 필요로 하는지 여부에 대한 질문에 "예" 또는 "아니오"가 입력되었다. "예"인 경우 IWRS는 연구가 맹검 해제될 때까지 맹검 방식으로 투여량 조정 및 연구 약제 분포를 관리했다. 연구 비맹검 후, 우스테키누맙 q12w를 투여 받은 대상체는 아직 투여 받지 않은 경우 우스테키누맙 q8w로 용량을 조정할 수 있었다.
1차 집단에 속하지 않은 대상체(즉, 플라세보 유도 반응자, 우스테키누맙 유도 지연 반응자)는 LTE 동안 용량 조정에 대해 적격하지 않았다.
용량 조정 후 16주까지 대상체의 UC 질환 활성이 개선되지 않았다고 시험자가 판단한 대상체는 추가 연구 약제 투여를 중단해야 했다.
LTE 동안, UC-특정 약물(아래에 나열된 특정 금지 약물 제외)을 포함한 모든 병용 약물은 시험자의 재량에 따라 투여될 수 있었다.
LTE 동안의 효능 평가에는 부분 메이요 점수, 염증 마커 및 코르티코스테로이드 사용이 포함된다. 전체 메이요 점수(내시경 포함)는 200주차의 최종 효능 방문 시, 연구 약제 중단 시 또는 연구 참가 종료 시 평가되어야 한다. 선택된 환자 보고 결과 및 건강 경제학 데이터도 수집되었다. 안전성 평가에는 유해사례(AE) 및 일상적인 실험실 분석에 대한 평가가 포함되며, 최종 안전성 방문은 220주차 또는 대상체가 연구 약제의 마지막 투여 후 대략 20주 후에 이루어진다(연구 참가를 종료하지 않은 대상체의 경우). LTE 동안 수행된 모든 연구 평가는 프로토콜의 시간 및 이벤트 일정에 나열된다.
유지 연구의 마지막 대상체가 44주차 방문 평가(M-44)를 완료하고 44주차 분석이 완료될 때까지 연구 맹검이 LTE 동안 유지되었다. 따라서, 대상체는 그 때까지 모든 월별 방문에서 연구 약제를 계속 받았다. 연구가 조사 부위에 대해 비맹검화된 후, 플라세보를 투여 받은 대상체는 연구 참가에서 종료되었고, 우스테키누맙을 투여 받은 대상체는 계속해서 우스테키누맙을 투여 받았지만, 그들의 연구 방문은 그들의 용량 레지먼과 일치하도록 일정이 정해졌다(그들의 용량 레지먼에 따라 q8w 또는 q12w).
스폰서는 44주 DBL이 발생할 때까지 유지 연구에서 치료 할당에 대해 맹검이었다. 바이어스를 최소화하고 임상 프로그램의 무결성을 보호하기 위해, 44주차 분석이 완료될 때까지 조사 현장, 현장 모니터 및 이 프로토콜에 참가하는 대상체에 대해 치료 할당 맹검이 유지되었다(유도 및 유지 연구 모두에 대해). 대상체는 맹검을 유지하기 위해 매 4주(52주차 제외) 연구 약제의 주사를 받는 할당된 유지 용량 레지먼(예를 들어, q8w 또는 q12w)으로 LTE에 참여했으며, 첫 번째 주사는 48주에 투여되었다. 연구가 조사 부위에 대해 비맹검화된 후, 플라세보를 투여 받은 대상체는 연구 참가에서 종료되었고 우스테키누맙을 투여 받은 대상체는 계속해서 우스테키누맙을 투여 받았지만 그들의 연구 방문은 그들의 용량 레지먼과 일치하도록 조정되었다(필요에 따라, 200주차까지 q8w 또는 q12w).
LTE 동안, UC-특정 약물(아래 나열된 금지 약물 제외)을 포함한 모든 병용 약물은 시험자의 재량에 따라 투여될 수 있었다. 금지된 치료법도 구조 약물로 사용되어서는 안 된다.
연구 평가
하기 연구 평가를 수행되었다:
약동학적 특성: 혈청 우스테키누맙 농도
면역원성: 우스테키누맙에 대한 항체
효능: 부분 메이요 점수, C-반응성 단백질(CRP), 대변 락토페린, 대변 칼프로텍틴 및 코르티코스테로이드 사용
건강-관련 삶의 질: 염증성 장 질병 설문(IBDQ), 약식 36항 건강수준조사(SF-36)
의료 경제성: UC 질병-관련 입원 및 수술; 생산성 시각 상사 척도(VAS), 및 작업 생산성 및 활동 장애 설문지 ― 일반 건강(WPAI-GH)
안전성: 유해사례(AE), 심각한 유해 사건(SAE), 감염, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 혈액학적 및 화학적 매개변수, 활력 징후, 신체 검사 및 결핵(TB)의 조기 발견
약동학적 특성 및 면역원성
혈청 우스테키누맙 농도 및 우스테키누맙(우스테키누맙에 대한 항체)의 면역원성을 결정하기 위한 혈액 샘플은 LTE 시간 및 이벤트 일정에 표시된 대로 모든 대상체로부터 수집되었다. 분석은 UCO3001 (44W)에 이전에 제시된 바와 같이 수행되었다.
효능 평가
LTE에 참여한 대상체에 대한 92주차까지의 효능 평가는 LTE 시간 및 이벤트 일정에 표시된 대로 수행되었으며 부분 메이요 점수, CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴, 코르티코스테로이드 사용, IBDQ 및 SF-36이 포함되었다.
개별 효능 평가에 대한 설명은 이전에 UCO3001 44W에서 제시되었다.
효능 기준
효능 평가변수는 하기와 같이 정의되었다:
Figure pct00148
임상적 관해: 메이요 점수≤2점, 개별 하위 점수 >1 없음
Figure pct00149
증후적 관해: 메이요 대변 빈도 하위 점수 0 또는 1 및 직장 출혈 하위 점수 0
Figure pct00150
부분적인 메이요 관해: 부분적인 메이요 점수≤2
Figure pct00151
IBDQ 관해: IBDQ≥170
Figure pct00152
CRP 농도의 정상화: CRP 농도≤3 mg/L
Figure pct00153
대변 락토페린 농도의 정상화: 대변 락토페린 농도≤7.24 ㎍/g
Figure pct00154
대변 칼프로텍틴 농도의 정상화: 대변 칼프로텍틴 농도≤250 mg/㎏
안전성 평가
UCO3001 44W에서 이전에 설명한 대로 96주차까지의 안전성은 AE 및 임상 실험실 테스트 결과(즉, 혈액학 및 혈청 화학)를 기반으로 평가되었다. 임상시험 데이터를 제외하고 안전성 변수에 대한 데이터는 전자증례기록지에 기록되거나 첨부되었다. 임상 실험실 데이터를 수집하여 전자 파일 형식으로 저장했다. 모든 안전 절차의 타이밍은 프로토콜의 LTE 시간 및 이벤트 일정에 설명되어 있다.
연구 동안 얻은 안전성 데이터는 44주차 DBL까지 비맹검 독립적 DMC에 의해 일상적인 기준으로 검토되었다.
건강 경제학 및 의료 자원 활용
UC-관련 입원 및 UC-관련 수술을 포함한 의료 자원 활용 데이터를 수집하였다. 또한 WPAI-GH와 생산성 VAS를 통해 우스테키누맙이 대상체의 업무 제한과 일일 생산성에 미치는 잠재적 영향을 각각 평가했다.
데이터 품질 보증
연구는 임상 시험 모니터링을 위한 스폰서의 현재 표준 운영 절차에 따라 모니터링되었다.
통계학적 방법
연구 LTE의 목적은 주로 유지 연구의 44주차에 도달하는 대상체가 중단 없이 연구 약제를 계속 받을 수 있게 하는 것이었다. 이 연구 보고서의 주요 목적은, 44주차 전의 데이터가 또한 포함되었지만, LTE의 유지 연구 종료(44주차)부터 92주차(96주차 이전의 마지막 효능 평가)까지의 효능과 유지 연구 종료부터 LTE의 96주차까지의 안전성을 평가하는 것이다.
대상체가 치료를 계속함으로써 혜택을 받을지 여부에 대한 시험자의 결정에 따라 대상체가 LTE에 들어갔다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 또한, 플라세보 군은 우스테키누맙 유도 요법에 대한 장기간 반응자(즉, 플라세보 유지에 재무작위화되었음)이거나 질병 잠복기가 더 긴 플라세보 유도 반응자였던 UC 환자의 하위 집단을 나타낸다. 이러한 이유로, 그리고 플라세보 대상체가 연구 맹검 해제 후 연구 참가에서 종료해야 했기 때문에 플라세보와 우스테키누맙 치료 군 간의 결과를 직접 비교하는 것은 혼란스러운 것으로 간주되었다; 따라서, 통계적 비교는 수행되지 않았다.
기술 통계(예: 평균, 중앙값, 표준 편차, 사분위수 범위, 최소값 및 최대값)를 사용하여 연속 변수를 요약했다. 카운트와 백분율은 범주형 변수를 요약하는 데 사용되었다.
계획된 분석
LTE에 대한 계획된 분석은 아래에서 설명된다.
분석을 위한 집단
효능
LTE 동안 치료를 받은 유지 연구 0주차에 무작위된 대상체에 대한 효능 요약이 제공되었다. LTE 동안 용량 조정이 있었던 대상체와 유지 연구 0주차에 LTE 동안 치료를 받은 비무작위화 대상체에 대해 선택된 효능 요약도 제공되었다. 또한 대상체가 LTE 동안 치료되었는지 여부에 관계없이 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해의 평가변수에 대한 유지 기준선에서 모든 무작위화 및 비무작위화 대상체에 대해 효능 요약이 별도로 제공되었다.
효능 요약의 주요 집단은 LTE 동안 치료받은 무작위화 대상체로 구성되었다.
안전성
안전성의 요약은 LTE 동안 연구 약제의 적어도 1회 투여를 받은 모든 치료된 대상체를 기초로 하였다. 용량 조정 시점까지 무작위화 상태(즉, 유지 연구에서 무작위화 또는 비무작위)를 기반으로 하고; 용량 조정 후 데이터를 포함하여 무작위화 대상체를 기반으로 하는 추가 요약이 제공되었다.
LTE 동안 처리된 대상체는 안전성 요약의 주요 집단이었다.
약동학적 특성
약동학적 분석은 무작위화 및 비무작위화 대상체를 모두 포함하여 LTE 동안 우스테키누맙을 1회 이상 투여를 받은 모든 대상체를 기반으로 했다. LTE 동안 용량 조정을 한 대상체에 대해서도 분석이 수행되었다.
면역원성
면역원성 분석은 LTE 동안 치료를 받고 우스테키누맙을 적어도 1회 투여했으며 우스테키누맙에 대한 항체 검출을 위해 우스테키누맙의 첫 번째 투여 후 적어도 1개의 샘플을 얻은 모든 대상체를 기반으로 했다.
약동학적 특성
44주차, 68주차 및 92주차에서의 혈청 농도를 각각의 치료에 대해 요약하였다.
정량화 가능한 최저 농도 미만의 모든 농도는 농도 데이터가 포함된 목록에 그대로 표시되었다. 정량화 가능한 최저 농도 미만의 농도는 요약 통계에서 0으로 처리되었다.
44주차까지의 데이터가 포함된 혈청 우스테키누맙 농도 요약에서 하기 데이터는 발생 시점부터 44주차에서 수집된 데이터에서 제외되었다: (1) 연구 약제를 중단한 경우, (2) 주사를 건너뛰는 경우, (3) 불완전한 주사를 받은 경우, (4) 잘못된 주사를 받은 경우, (5) 추가의 주사를 받은 경우 및/또는 (6) 상업적인 우스테키누맙을 받은 대상체로부터 수집한 데이터. 또한, 예정된 방문 기간(각 예정된 방문의 ±10일) 밖에서 채취한 PK 샘플은 요약에서 제외되었다. 이러한 제외 규칙은 44주차 이후의 데이터에는 적용되지 않았다.
면역원성
우스테키누맙에 대한 항체의 발생률은 96주차까지 LTE 동안 치료되었고 우스테키누맙에 대한 항체 검출을 위한 적절한 샘플이 있는 대상체(즉, 우스테키누맙의 첫 번째 투여 후 얻은 샘플이 1개 이상인 대상체)에 대해 요약되었다.
44주차, 68주차 및 92주차에 96주까지 우스테키누맙 상태에 대한 항체에 의한 혈청 우스테키누맙 농도는 LTE 동안 우스테키누맙을 받은 무작위화 유지 중 대상체를 기반으로 한 치료 군에 의해 요약되었다.
유도 제0주부터 제96주까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대상체의 목록이 제공되었다.
효능
데이터 처리 규칙
치료 실패 규칙: 달리 언급되지 않는 한, 장루 또는 결장절제술을 받은 대상체, 또는 치료 효과의 부족 또는 UC 악화의 AE로 인해 연구 약제를 중단했거나 지정된 방문 전에 용량 조정(56주차부터만 발생)을 받은 대상체는 사건 이후에 치료 실패로 간주되었다.
이분법적 평가변수의 경우, 치료 실패가 있었던 대상체는 치료 실패 시점부터 각각의 평가변수를 달성하지 못한 것으로 간주하였다. 연속 평가변수의 경우, 치료 실패를 겪은 대상체는 치료 실패 시점부터 이월된 유도 기준선 값을 가졌다.
누락된 데이터 규칙: 달리 명시되지 않는 한, 누락된 데이터를 갖는 대상체의 경우, 마지막으로 사용 가능한 메이요 하위 점수가 이월된 부분 메이요 점수를 제외하고 마지막 관찰이 연속 평가변수에 대해 이월되었다. 이분법적 평가변수의 경우, 누락된 데이터가 있는 대상체는 각각의 평가변수를 달성하지 못한 것으로 간주되었다.
처리 실패 규칙이 누락된 데이터 규칙을 무효화했다. 즉, 대상체가 치료 실패 사례가 있는 경우 치료 실패 시점부터 연속 평가변수에 대해 유도 기준선 값이 할당되었고, 대상체는 데이터 관찰 혹은 누락 여부와 관계없이 이분법적 평가변수에 대해 각 평가변수를 달성하지 못한 것으로 간주했다.
분석 접근법
이 CSR은 LTE 동안 처리 대상체에 대해 아래와 같이 세 가지 분석 접근 방식을 채택했다:
Figure pct00155
관찰 그대로(As observed): 지정된 분석 시점 이전에 치료 실패가 없었으나 누락 데이터가 있는 대상체를 제외하고, 데이터는 92주차 또는 치료 실패 규칙이 적용된 용량 조정 시간까지 요약되었다.
Figure pct00156
치료 의도(ITT: intent-to-treat): 데이터는 치료 실패 및 누락된 데이터 규칙이 적용된 92주차까지 요약되었다.
Figure pct00157
치료 전략으로서의 용량 조정(dose adjustment as a treatment strategy): 용량 조정 치료 실패 기준이 중단되었다는 점을 제외하고 해당 ITT 분석 접근 방식과 유사하다(즉, 용량 조정을 받은 대상체는 치료 실패로 간주되지 않음).나머지 분석 규칙은 동일하게 유지되었다.
관찰-그대로 분석 접근 방식에서는 각 분석 시점에서 가용한 데이터가 있거나 해당 시점 이전에 치료 실패가 있었던 대상체(무응답자로 간주)만 분석에 포함되었다. 이 접근법은 치료 실패와 관련이 없는 누락 데이터(아마도 무작위에서 누락됨)가 있는 환자들 만이 분석에서 제외되었기 때문에 합리적인 것으로 간주되었다.
ITT 분석 접근법에서는, 분석에 포함된 대상체의 수가 시간이 지남에 따라 고정되었다. 시간이 지남에 따라 더 많은 대상체가 용량 조정(치료 실패 기준)을 받거나 연구 약제를 중단할 것으로 예상되었으므로(치료 효과의 부족 또는 UC 악화의 AE로 인한 것인지 여부에 관계없이), 이진 평가변수를 달성한 대상체는 시간이 지남에 따라 감소할 것으로 예상되었다. 따라서, ITT 분석 접근 방식은 보수적인 것으로 간주되었다.
보수적인 ITT 분석 접근법이 효능 분석의 기본값으로 사용되었다. 그러나 관찰-그대로 분석 접근 방식을 기반으로 하는 분석은 증후적 관해, 부분 메이요 관해 및 부분 메이요 점수의 기준선으로부터의 변화와 같은 핵심 효능 평가변수에 대해 수행되었으며, LTE 동안 효능을 보다 합리적으로 반영하는 것으로 간주되었다.
치료-전략으로서의-용량-조절 분석 접근법은 용량 증가 또는 투여 빈도 증가를 통해 치료가 최적화되는 임상 실습을 반영하기 때문에 실용적인 것으로 간주되었다.
임상 평가변수
이 CSR에 요약된 임상 평가변수 목록과 LTE 동안 치료된 대상체를 기반으로 한 관련 분석 집단 및 분석 접근 방식이 표 5에 나와 있다. 분석에 언급된 임상적 관해는 전체 정의(메이요 점수 ≤2점, 그리고 개별 하위 점수 없음 >1)를 기반으로 했다.
LTE 동안 치료받은 대상체를 기반으로 한 요약에 추가해서, 대상체가 LTE 동안 치료를 받았는지 여부에 관계없이 치료-전략으로서의-용량-조절(무작위화 대상체만 해당) 및 ITT-분석-접근 방식에 기반하여, 유지 기준선에서 모든 무작위화 및 비무작위화 대상체에 대해 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해가 별도로 요약되었다. 이러한 유형의 분석에서 UCO3001 W44 CSR에 적용된 치료 실패 규칙과 일치하게, UC 약물의 금지된 변경, 장루 또는 결장절제술을 받은 대상체, 임상 발적 후 구제 약물을 사용한 대상체, 또는 44주차 방문 이전에 UC 악화의 AE 때문 혹은 치료 효과 부족으로 연구 약제를 중단한 대상체는 44주차 이전 또는 44주차에 치료 실패로 간주되었다. 44주차 후, 장루 또는 결장절제술을 가진 대상체 또는 치료 효과의 부족으로 인해 또는 UC 악화의 AE (또는 ITT 분석 접근법에서 용량 조정을 하거나)로 인해 연구 약제를 중단한 대상체는 이벤트 발생 시점 시간 이후로 치료 실패로 간주되었다.
[표 5]
Figure pct00158
Figure pct00159
염증성 바이오마커
ITT 분석 접근 방식을 기반으로 LTE 동안 치료를 받은 유지 연구 0주차에 무작위화 및 비무작위화 대상체 모두에 대해 하기 평가변수를 요약했다:
Figure pct00160
92주차까지 시간 경과에 따른 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴 농도의 기준선(유지 및 유도)으로부터의 변화
Figure pct00161
유도 기준선에서 각각 비정상적인 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴이 있는 대상체 중 92주차까지 시간 경과에 따른 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴의 정상화
건강-관련 삶의 질
ITT 분석 접근 방식을 기반으로 LTE 동안 치료를 받은 유지 연구 0주차에 무작위화 대상체에 대해 하기 평가변수를 요약했다:
Figure pct00162
IBDQ
- 92주차까지의 시간 경과에 따른 IBDQ 점수 및 4가지 IBDQ 차원 각각의 기준선(유지 및 유도)으로부터의 변화
- 92주차까지 시간 경과에 따른 IBDQ 유도 기준선에서 16점 이상 개선
- 유지 기준선에서 IBDQ(유도 기준선에서)가 16점 이상 개선된 대상체 중 92주차까지 시간 경과에 따라 IBDQ 유도 기준선에서 16점 이상 개선
- 유지 기준선에서 IBDQ(유도 기준선에서)가 16점 이상 개선된 대상체 중 44주차와 92주차에 IBDQ 유도 기준선에서 16점 이상 개선
- 44주차에 IBDQ(유도 기준선에서)가 16점 이상 개선된 대상체 중 68주차 및 92주차에 IBDQ 유도 기준선에서 16점 이상 개선
- 92주차까지의 시간 경과에 따른 IBDQ 관해
- 유지 기준선에서 IBDQ 관해가 있는 대상체에서 92주까지 시간 경과에 따른 IBDQ 관해
- 유지 기준선에서 IBDQ 관해가 있는 대상체 중 44주차 및 92주차 모두에서 시간 경과에 따른 IBDQ 관해
- 44주차에 IBDQ 관해가 있는 대상체 중 68주차 및 92주차 모두에서 시간 경과에 따른 IBDQ 관해
Figure pct00163
SF-36
- 제92주까지 시간에 따른 SF-36 신체 요소 요약 (PCS: physical component summary) 및 정신 요소 요약 (MCS: mental component summary) 점수에서의 기준선 (유지 및 유도) 으로부터의 변화
- 92주차까지 시간 경과에 따른 SF-36 PCS 및 SF-36 MCS의 유도 기준선에서 5점 이상 개선
- 유지 기준선에서 SF-36 PCS 및 MCS에서 각각 5점 이상 개선된 대상체 중 92주차까지 시간 경과에 따라 SF-36 PCS 및 SF-36 MCS에서 유도 기준선에서 5점 이상 개선
- 유지 기준선에서 SF-36 PCS 및 MCS에서 각각 5점 이상 개선된 대상체 중 44주차 및 92주차 모두에서 유도 기준선에서 SF-36 PCS 및 SF-36 MCS에서 5점 이상 개선
- 44주차에 SF-36 PCS 및 MCS에서 각각 5점 이상 개선된 대상체 중 68주차 및 92주차 모두에서 유도 기준선에서 SF-36 PCS 및 SF-36 MCS에서 5점 이상 개선
또한, ITT 분석 접근 방식을 기반으로 LTE 동안 치료를 받은 유지 연구 0주차에 무작위화되지 않은 대상체에 대해 하기 평가변수를 요약했다:
- 92주차까지의 시간 경과에 따른 IBDQ 점수의 유지 기준선으로부터의 변화
- 92주차까지 시간 경과에 따른 IBDQ 유도 기준선에서 ≥16점 개선
- 92주차까지의 시간 경과에 따른 IBDQ 관해
- 92주차까지 시간 경과에 따른 SF-36 PCS 및 MCS의 유지 기준선으로부터의 변화
- 92주차까지 시간 경과에 따른 SF-36 PCS 및 SF-36 MCS의 유도 기준선에서 ≥5점 개선
용량 조정을 하거나 장기간 연장에서 처리된 대상체
76주차 이전 또는 76주차에 용량 조정이 있었고 용량 조정 후 적어도 16주에 데이터가 있었던 무작위화 대상체의 경우, 용량 조정 시점과 용량 조정 이후 16주 이상의 첫 방문 시점의 데이터가 하기 평가변수에 대해 요약되었다:
Figure pct00164
증후적 관해
Figure pct00165
부분 메이요 관해
Figure pct00166
부분 메이요 점수
Figure pct00167
CRP (mg/L)
Figure pct00168
대변 칼프로텍틴(mg/㎏)
Figure pct00169
대변 락토페린(㎍/g)
또한 생물학적-실패 프로파일(생물학적 미경험, 생물학적 비실패, 생물학적 실패)에 따른 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해에 대해 유사한 요약이 제공되었다. 용량 조정 시 증후적 관해/부분 메이요 관해가 아니었지만 용량 조정 후 16주 이상의 첫 번째 방문에서 증후적 관해/부분 메이요 관해에 있었던 대상도 요약했다. 이러한 모든 분석에서, 장루 또는 결장절제술을 받은 대상체, 또는 치료 효과의 부족 또는 UC 악화의 AE로 인해 연구 약제를 중단한 대상체는 사건 이후 치료 실패로 간주되었다.
효능 및 약동학적 특성
LTE 동안 우스테키누맙을 받았고 용량 조정을 받지 않은 무작위화 유지 중 대상체에 기반하여 92주차의 우스테키누맙 농도(<1사분위수, ≥1사분위수 및 <2사분위수, ≥2사분위수 및 <3사분위수 및 ≥3사분위수)와 96주차까지의 평균 최저 혈청 우스테키누맙 농도에 따라 하기와 같은 효능 평가변수가 요약되었다:
Figure pct00170
92주차에서의 증후적 관해
Figure pct00171
92주차에서 부분 메이요 관해
Figure pct00172
92주차에 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴 농도의 유지 기준선으로부터의 변화
Figure pct00173
유도 기준선에서 각각 비정상 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴이 있는 대상체 중 92주차에 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴의 정상화
효능 및 면역원성
96주까지의 우스테키누맙 상태에 대한 항체 상태와 92주에 부분적인 메이요 관해 및 증후적 관해 상태 사이의 관계를 LTE 동안 치료받은 무작위화 유지 중 대상체에 대해 조사했다.
안전성
이 CSR의 경우 안전성 요약은 LTE 동안 연구 약제를 1회 이상 투여한 모든 치료 대상체에 초점을 맞췄다. 안전성 요약은 주로 44주차부터 96주차까지의 데이터를 기반으로 했지만 일부 핵심 안전성 분석에는 44주차 이전의 데이터도 포함되었다. 용량 조정 시점까지 무작위화 상태(즉, 유지 연구에서 무작위화 또는 비무작위)를 기반으로 하고; 용량 조정 후 데이터를 포함하여 무작위화 대상체를 기반으로 하는 추가 요약이 제공되었다.
유해사례
치료 발생 AE는 시험자의 용어와 가장 밀접하게 관련된 설명으로 하위 수준 용어(LLT: lower-level term), 밀접하게 관련된 LLT 군을 설명하는 선호 용어(PT: preferred term) 및 관련된 PT를 포함하는 광범위한 범주인 기관계(SOC: system-organ class)를 사용하여 규제 활동을 위한 의학 사전(MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities) 버전 21.1에 따라 코딩되었다.
하기 치료-응급 AE 중 1개 이상을 갖는 대상체의 비율이 치료 이루어진 군에 의해 요약되었다:
Figure pct00174
모든 AE
Figure pct00175
SAE
Figure pct00176
연구 약제의 중단으로 이어지는 AE
Figure pct00177
주사 부위 반응
Figure pct00178
감염 및 심각한 감염
주사 부위 반응은 SC 연구 약제 주사 부위에서의 모든 유해 반응이며 시험자가 전자증례기록지(eCRF: electronic case report form)에 AE(및 주사 부위 반응)로 기록했다.
감염은 시험자가 eCRF에 감염으로 특성화한 임의의 AE로 정의되었다.
치료 발생 SAE, 연구 약제 중단으로 이어지는 AE, 악성 종양, 심각한 주요 심혈관 사건(MACE), 색전성 및 혈전성 사건 및 사망에 대한 목록이 제공되었다.
추적 조사의 100명의 대상체-년당 사건 수 및 추적 조사의 100명의 대상체-년당 사건이 발생한 대상체 수 역시 요약하여 추적 조사 기간의 잠재적 차이를 조정했다.
또한, 악성종양의 발병률이 이 CSR에 기재되어야 한다.
실험실 시험
44주차부터 96주차까지의 실험실 값에 대한 기준선 이후 최대 국립 암 연구소 유해사례에 대한 공통 용어 기준(NCI-CTCAE: national cancer institute common terminology criteria for adverse events) 독성 등급을 실험실 테스트 및 치료 군별로 요약했다.
CTCAE 등급이 최대 2 이상인 실험실 값도 목록에 표시되었다. NCI-CTCAE 독성 등급은 NCI-CTCAE 버전 4.03에 기초한다.
안전성 및 면역원성
44주차부터 96주차까지의 주사 부위 반응과 96주차까지 우스테키누맙 상태에 대한 항체 사이의 관계를 LTE 동안 우스테키누맙 SC를 받은 대상체에 대해서도 조사했다.
의료 자원 활용 및 건강 경제학
LTE 동안 치료를 받은 유지 연구 0주차에 무작위화 대상체를 기반으로 한 하기 평가변수에 대한 요약이 제공되었다; 데이터 처리 규칙이 적용되지 않았다:
Figure pct00179
유도 0주차부터 96주차까지 UC 질환 관련 입원 또는 UC 질환 관련 수술, 또는 둘 모두를 받은 대상체의 비율
Figure pct00180
유지 0주차부터 96주차까지 UC 질환 관련 입원 또는 UC 질환 관련 수술, 또는 둘 모두를 받은 대상체의 비율
Figure pct00181
44주차부터 96주차까지 UC 질환 관련 입원 또는 UC 질환 관련 수술, 또는 둘 모두를 받은 대상체의 비율
Figure pct00182
92주차까지 시간 경과에 따른 생산성 VAS의 기준선(유지 및 유도) 변화
Figure pct00183
92주차까지 시간 경과에 따른 WPAI-GH의 4가지 손상 백분율 각각의 기준선(유지 및 유도)으로부터의 변화
대상체 및 치료 정보
대상체 배치 및 연구 완료/철회 정보
치료 군 및 지역별 등록 대상체 분포
이 연구의 44주차까지의 대상체의 배치는 UCO3001 44W CSR에 제시되었다. 44주차에 안전성 및 효능 평가를 완료하고 시험자의 의견에 따르면 지속적인 치료가 도움이 될 총 588명의 대상체가 LTE 동안 치료를 받았다. 이 중 399명의 대상체가 유지 연구의 1차 집단에서 나왔다(즉, 우스테키누맙 IV 유도에 임상 반응을 보였고 유지 0주에 무작위화되었다; 도 3 및 189명의 대상체는 유지 연구의 1차 집단에 포함되지 않았다(즉, 플라세보 유도 반응자 및 우스테키누맙 유도 지연 반응자[비무작위화 대상체]; 도 3).
LTE 동안 치료된 유지 기준선에서 무작위화된 399명의 대상체는 하기와 같았다(도 3):
Figure pct00184
플라세보 SC: 115명의 대상체
Figure pct00185
우스테키누맙 90 mg SC q12w: 141명의 대상체
Figure pct00186
우스테키누맙 90 mg SC q8w: 143명의 대상체
유지 연구의 1차 집단(즉, 0주차에 무작위화 대상체) 중 LTE 동안 치료를 받고 UC 질병 활성이 LTE 동안 악화된 대상체는 우스테키누맙 90 mg q8w(섹션 0)에 대한 단일 용량 조정 후보로 적격하였다. 무작위화 집단의 총 32.6%(130명)가 LTE 기간 동안 용량 조정을 받았다.
LTE 동안 치료를 받은 189명의 비무작위화 유지 중 대상체는 하기와 같았다(도 3):
Figure pct00187
플라세보 SC: 플라세보 IV 유도에 대한 임상 반응을 보인 73명의 대상체(플라세보 IV 유도에 대한 반응자)는 맹검이 해제될 때까지 유지 기간 동안 및 LTE 동안 계속해서 플라세보 SC를 투여 받았으며, 맹검이 해제될 때 연구가 중단되었다(자세한 내용은 섹션 0 참조).
Figure pct00188
우스테키누맙 90 mg q8w: 116명의 대상체는 우스테키누맙 유도 지연 반응자였으며(즉, 유도 8주차에 우스테키누맙에 대한 임상 반응이 없었지만 유도 8주차에 우스테키누맙의 SC 투여를 받은 후 유도 16주차에 임상 반응에 있었음) 유지 기간 동안 및 LTE에 들어가서 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 받았다.
모든 무작위화 및 비무작위화 대상체를 포함하여 588명의 대상체는 196개 지역 출신, 아시아에서 14.8%, 동유럽에서 44.9%, 기타 국가(북미, 서유럽, 이스라엘, 호주 및 뉴질랜드 포함)에서 40.3% 이었다.
96주차까지의 연구 참가 상태
연구 약제의 중단
LTE에 치료되고 96주차 이전에 연구 약제를 중단한 대상체의 수는 도 4에 제시되어 있다. 연구 약제를 중단한 대상체는 연구 약제의 마지막 투여 후 대략 20주 동안 안전성에 대해 추적 조사해야 했다.
무작위화 대상체
96주차 이전에 연구 약제를 중단한 무작위화 집단의 대상체의 비율은 17.8%(71명의 대상체; 도 4.
각 치료 군에서 연구 약제를 중단한 대상체의 비율은 플라세보 군에서 40.9%(연구 비맹검 후에 중단된 대상체[29.6%] 포함) 및 우스테키누맙 병용 군에서 8.5%였으며, 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서와 유사한 비율을 보였다(각각 9.2% 및 7.7%). 우스테키누맙 병용 군에서 연구 약제의 중단에 대한 가장 일반적인 이유는 UC 악화로 인한 유해사례(2.5%[7명]) 및 기타(2.5%[7명])이었고; 대부분은 동의 철회로 보고되었다).
비무작위화 대상체
96주차 이전에 연구 약제를 중단한 비무작위화 집단의 대상체의 비율은 27.5%(52명의 대상체; 도 4) 이었다.
각 치료 군에서 연구 약제를 중단한 비무작위화 대상체의 비율은 플라세보 유도 반응자 군(연구 비맹검 후 중단된 대상체 포함[39.7%(29명)])에서 64.4%(47명), 및 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 4.3%(5명)였다 (표 6). 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체 중 연구 약제를 중단한 가장 흔한 이유는 기타(1.7%[2명]; 둘 다 동의 철회로 보고되었다)였다.
[표 6]
Figure pct00189
연구 참가 종료
LTE에 참여하고 96주차 이전에 연구 참가를 종료한 대상체의 요약이 아래에 제시되어 있다.
무작위화 대상체
96주차 이전에 연구 참가를 종료한 무작위화 대상체의 비율은 11.4%(46명)였으며, 여기에는 플라세보 군의 32.5%(38명)(25.6%[30명]가 연구 맹검 해제 후 중단)와 우스테키누맙 병용 군의 2.8%(8명)가 포함되었다. 우스테키누맙 병용 군에서 연구 참가를 철회한 가장 흔한 이유는 동의 철회였다(2.4%[7명]).
비무작위화 대상체
96주차 이전에 연구 참가를 종료한 비무작위화 대상체의 비율은 플라세보 유도 반응자 군에서 47.9%(35명)(연구 비맹검 후 중단된 28.8%[21명] 포함) 이고 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 5.0%(6명)이었다. 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 연구 참가를 종료한 가장 흔한 이유는 동의 철회였다(4.2%[5명]).
LTE 동안 치료를 받고 96주차 이전에 연구 참가를 종료한 대상체의 결과는 LTE에 참여한 대상체를 기준으로 위에 제시된 결과와 유사했다.
44주차부터 96주차까지 연구 약제 맹검 해제
44주차부터 96주차까지 비맹검 연구 전에 LTE 동안 치료받은 3명의 대상체(모두 무작위화 집단에서)를 비맹검했다: 플라세보 군의 2명의 대상체와 우스테키누맙 q8w 군의 1명의 대상체. 3명의 대상체 모두 연구 약제 중단 후 추가 의학적 치료를 관리하기 위해 현장에서 치료에 대해 비맹검화했다. 3명의 대상체 모두 프로토콜에 따라 요구되는 조기 종료 방문을 완료했다.
인구통계학적 특성 및 기저선 특성
인구통계학적 및 기준선 임상 질병 특성은 LTE 동안 치료받은 대상체를 기반으로 했다. 주요 분석 집단은 무작위화 대상체의 집단이다; 따라서 데이터 표시는 이러한 주제에 중점을 둔다. 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에 초점을 맞춘 비무작위화 대상체의 데이터도 제공된다.
인구통계학
무작위화 대상체
무작위화 대상체 중 남성이 58.1%, 백인이 74.4%, 평균 연령은 40.0세, 체중의 중앙값은 71.60 ㎏이었다.
비무작위화 대상체
일반적으로 무작위화 집단에서 관찰된 것과 유사한 인구 통계학적 특성이 비무작위화 대상체에서 관찰되었다; 그러나 우스테키누맙 유도 지연 반응자는 무작위화 대상체에 비해 남성일 가능성이 더 높았다.
임상 질환 특징
LTE 동안 치료된 무작위화 대상체의 유도 및 유지 기준선 질병 특성은 유지 연구에서 전체 무작위화 집단의 질병 특성과 일치하였다.
유지 44주차의 질병 특성
무작위화 대상체
LTE 동안 치료를 받은 무작위화 대상체에 대한 44주차의 임상 질병 특성은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군과 일반적으로 유사했으며 플라세보 군에서 수치적으로 더 높거나(예: 메이요 점수, CRP 농도) 더 낮거나(예: 관해된 대상체) 낮았으며, 이는 플라세보 군이 더 높은 질병 활성을 가짐을 나타낸다. 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에 대한 데이터는 각각 하기와 같다:
Figure pct00190
임상적 관해에 있는 대상체의 비율(전체 정의): 46.1% 및 52.4%
Figure pct00191
내시경 치료 대상체 비율: 56.7% 및 61.5%
Figure pct00192
평균 메이요 점수: 2.6 및 2.4
Figure pct00193
IBDQ 점수의 중앙값: 193.0 및 194.0
Figure pct00194
CRP 농도의 중앙값: 1.47 mg/L 및 1.41 mg/L
Figure pct00195
대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값: 118.00 mg/㎏ 및 158.00 mg/㎏
Figure pct00196
대변 락토페린 농도의 중앙값: 9.08 ㎍/g 및 13.30 ㎍/g
LTE 동안 치료된 플라세보 군의 무작위화 대상체에 대한 44주차의 임상 질환 특성은 하기와 같다:
Figure pct00197
임상적 관해에 있는 대상체의 비율(전체 정의): 34.8%
Figure pct00198
내시경 치료 대상체 비율: 47.8%
Figure pct00199
평균 메이요 점수: 3.2
Figure pct00200
IBDQ 점수의 중앙값: 185.0
Figure pct00201
CRP 농도의 중앙값: 2.56 mg/L
Figure pct00202
대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값: 368.00 mg/㎏
Figure pct00203
대변 락토페린 농도의 중앙값: 28.95 ㎍/g
비무작위화 대상체
우스테키누맙 q8w 군의 무작위화 대상체의 임상 질환 특성과 비교한 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군(LTE 동안 우스테키누맙 q8w 투여)의 대상체 중 44주차에서의 임상 질환 특성은 지연된 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 더 높은 질병 활성을 나타냄을 보여주었다 (예를 들어, 임상 효능 평가변수에 대해 더 적은 관해에 있는 대상체의 수, 더 높은 수준의 염증성 바이오마커); 각 군에 대해 각각 아래에 데이터가 제시됨:
Figure pct00204
임상적 관해에 있는 대상체의 비율(전체 정의): 38.8% 및 52.4%
Figure pct00205
내시경 치료 대상체 비율: 47.4% 및 61.5%
Figure pct00206
평균 메이요 점수: 3.2 및 2.4
Figure pct00207
IBDQ 점수의 중앙값: 189.5 및 194.0
Figure pct00208
CRP 농도의 중앙값: 1.72 mg/L 및 1.41 mg/L
Figure pct00209
대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값: 324.00 mg/㎏ 및 158.00 mg/㎏
Figure pct00210
대변 락토페린 농도의 중앙값: 30.06 ㎍/g 및 13.30 ㎍/g
이전 및 병용 요법
제시된 병용 UC 약물 및 UC 관련 약물 이력은 LTE 동안 치료된 모든 대상체에 대한 유도 연구의 0주째부터이다.
병용 요법
무작위화 대상체
유도 기준선에서, LTE 동안 치료된 무작위화 대상체의 90.5%가 UC 약물을 병용하고 있었다. 코르티코스테로이드, 면역조절제 및 아미노살리실레이트를 투여 받는 대상체의 전체 비율은 각각 50.1%, 29.3% 및 73.9%였다.
[표 7]
Figure pct00211
유도 기준선에서 코르티코스테로이드와 면역조절제를 투여 받은 무작위화 대상체의 비율은 우스테키누맙 치료 군 전체에서 균형을 이룬 반면, 아미노살리실레이트를 투여 받은 비율은 플라세보, 우스테키누맙 q12w 및 우스테키누맙 q8w 투여 군에서 각각 74.8%, 81.6% 및 65.7%이었다.
비무작위화 대상체
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 중 유도 기준선에서의 동시 UC 약물 사용은 일반적으로 우스테키누맙 q8w 군의 무작위화 집단의 대상체와 일치했다.
투약 이력
무작위화 대상체
LTE에서 치료되었고 무작위화 유지 중 대상체의 대다수(93.7%)는 코르티코스테로이드 및/또는 6-메르캅토퓨린/아자티오프린(6-MP/AZA)에 대한 부적절한 반응을 나타냈거나 불내약성이었거나, 유도 기준선에서 코르티코스테로이드 의존성을 나타냈다. UC 약물에 대한 반응 및 불내약성의 이력은 모든 치료 군에서 유사했다. 무작위화 대상체 중 74.9%는 코르티코스테로이드 치료에 불응성, 의존성 또는 불내약성이었고 54.9%는 6-MP/AZA 치료에 불응성 또는 불내약성이었다.
LTE로 치료를 받은 무작위화 유지 중 대상체 중 55.9%는 유도 기준선에서 생물학적 실패의 기록된 이력이 없었다(53.1%는 생물학적 미경험이었고 2.8%는 생물학적 경험이 있었으나 생물학적 실패에 대한 문서는 없었다). 생물학적 실패의 기록이 있는 무작위화 대상체의 44.1% 중에서 대상체의 비율은 우스테키누맙 q8w 군(49.7%)에 비해 우스테키누맙 q12w 군(37.6%)에서 더 낮았다.
전반적으로, LTE로 치료를 받았고 무작위화 유지 중 대상체는 하기와 같은 생물학적 실패 이력을 가졌다:
Figure pct00212
43.9%는 적어도 1개의 항-TNF에 대한 생물학적 실패였다(베돌리주맙에 관계없이).
- 32.1%는 항-TNF(베돌리주맙 제외)에 대한 생물학적 실패였다.
Figure pct00213
12.0%는 vedolizumab에 대한 생물학적 실패였다(항-TNF에 관계없이).
Figure pct00214
11.8%는 모든 항-TNF 및 베돌리주맙에 대한 생물학적 실패였다.
비무작위화 대상체
LTE 동안 치료를 받은 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체 사이의 UC 약물에 대한 반응 및 불내약성, 및 UC 약물 이력은 일반적으로 우스테키누맙 q8w 군의 무작위화 집단과 일치했다.
용량 조정을 받은 무작위화 유지 중 대상체
LTE 동안, 빠르면 56주차에, 시험자의 임상적 판단에 기초하여 UC 질환 활성이 악화된 것으로 결정된 무작위화 유지 중 대상체가 용량 조정에 대해 적격하였다.
치료 군별 대상체 분포
무작위화 집단의 총 32.6%(130명)가 하기와 같이 용량 조정을 받았다:
Figure pct00215
플라세보에 무작위화 대상체 중 46.1%(53명)가 우스테키누맙 90 mg SC q8w 용량 레지먼으로 용량 조정을 받았다
Figure pct00216
우스테키누맙 90 mg SC q12w에 무작위화 대상체 중 28.4%(40명)가 우스테키누맙 90 mg SC q8w 레지먼으로 용량 조정을 받았다
Figure pct00217
우스테키누맙 90 mg SC q8w에 무작위화 대상체 중 25.9%(37명의 대상)가 가짜 용량 조정을 받았다(동일한 용량 레지먼으로 계속)
용량 조정을 받은 대부분의 대상체들은 68주차 이전까지 그렇게 했다.
96주차까지의 연구 참가 상태
연구 약제의 중단
LTE 기간 동안 용량 조정이 있었던 130명의 대상체 중 19명(14.6%)이 연구 약제를 중단했다. 연구 약제를 중단한 대상체의 비율은 플라세보 → 우스테키누맙 q8w, 우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w, 및 우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 15.1%, 17.5%, 및 10.8%였다. 연구 약제를 중단한 가장 흔한 이유는 UC 악화로 인한 유해사례(플라세보 → 우스테키누맙 q8w, 우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w, 및 우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 5명[9.4%], 5명[12.5%], 및 0명)이었다.
연구 참가 종료
LTE 기간 동안 용량 조정을 받은 130명의 대상체 중 116명(89.2%)의 대상체가 96주차를 기준으로 연구 참가를 종료하지 않았다. 96주차 이전에 총 5명의 대상체(3.8%)가 연구 참가를 종료했다(플라세보 → 우스테키누맙 q8w, 우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w, 및 우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 3명[5.7%], 1명[2.5%], 및 1명[2.7%]).
인구통계학적 특성 및 기저선 특성
LTE 기간 동안 용량 조정을 받은 무작위화 대상체의 기준 인구 통계 및 질병 특성은 일반적으로 무작위화 집단과 일치했다.
인구통계학
LTE 동안 용량 조정을 받은 무작위화 대상체에 대한 유도 기준선에서의 인구 통계학적 특성은 일반적으로 치료 군 간에 균형이 잘 잡혀 있었다. 전체적으로 남성이 62.3%, 백인이 75.4%, 평균 연령은 40.0세, 체중의 중앙값은 73.60 ㎏이었다.
임상 질환 특징
유지 44주차의 질병 특성
LTE 동안 치료를 받고 용량 조정을 받은 무작위화 대상체에 대한 44주차의 임상 질병 특성은 일반적으로 우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w, 및 우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w 군에서 유사했다(아래에 제시됨):
Figure pct00218
임상적 관해에 있는 대상체의 비율(전체 정의): 40.0% 및 51.4%
Figure pct00219
내시경 치료 대상체 비율: 55.0% 및 54.1%
Figure pct00220
평균 메이요 점수: 2.9 및 2.8
Figure pct00221
IBDQ 점수의 중앙값: 184.0 및 180.0
Figure pct00222
CRP 농도의 중앙값: 1.67 mg/L 및 3.15 mg/L
Figure pct00223
대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값: 152.0 mg/㎏ 및 284.00 mg/㎏
Figure pct00224
대변 락토페린 농도의 중앙값: 15.36 ㎍/g 및 24.22 ㎍/g
LTE 기간 동안 우스테키누맙 q8w로 용량 조정을 한 플라세보 군의 무작위화 대상체에 대한 44주차의 임상 질병 특성은 하기와 같다:
Figure pct00225
임상적 관해에 있는 대상체의 비율(전체 정의): 26.4%
Figure pct00226
내시경 치료 대상체 비율: 37.7%
Figure pct00227
평균 메이요 점수: 4.1
Figure pct00228
IBDQ 점수의 중앙값: 178.0
Figure pct00229
중앙 CRP 농도: 2.67 mg/L
Figure pct00230
대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값: 726.50 mg/㎏
Figure pct00231
대변 락토페린 농도의 중앙값: 52.91 ㎍/g
이전 및 병용 요법
병용 약물
유도 기준선에서 LTE동안 용량 조정이 있었던 유지 중 대상체의 89.2%가 UC 약물을 병용 투여 받고 있었다(플라세보 → 우스테키누맙 q8w, 우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w, 및 우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 88.7%, 85.0% 및 94.6%의 대상체). 코르티코스테로이드, 면역조절제 및 아미노살리실레이트를 투여 받는 대상체의 전체 비율은 각각 55.4%, 22.3% 및 70.0%였다. 플라세보→ 우스테키누맙 q8w, 우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w, 및 우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w 군에서 각 유형의 UC 약물을 투여 받은 대상체의 비율은 각각 하기와 같았다:
Figure pct00232
코르티코스테로이드: 49.1%, 60.0% 및 59.5%
Figure pct00233
면역조절제: 26.4%, 17.5%, 21.6%
Figure pct00234
아미노살리실레이트: 73.6%, 70.0% 및 64.9%
투약 이력
LTE동안 용량 조정이 있었던 무작위화 유지 중 대상체의 대다수(95.4%)는 코르티코스테로이드 및/또는 6-MP/AZA에 대한 부적절한 반응을 보였거나 불내약성이었거나 유도 기준선에서 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었다. 전체적으로, 80.8%는 코르티코스테로이드 치료에 불응성, 의존성 또는 불내약성이었고, 58.5%는 6-MP/AZA 치료에 불응성 또는 불내약성이었다.
LTE에서 용량 조정이 있었던 무작위화 유지 중 대상체 중 41.5%는 유도 기준선에서 생물학적 실패의 기록된 이력이 없었다(모두 생물학적 경험이 없었다). 생물학적 실패의 기록이 있는 대상체의 58.5% 중에서 용량 조정 군에 걸친 대상체의 비율은 비슷했다(플라세보 → 우스테키누맙 q8w, 우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w, 및 우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w 군에서 각각 56.6%, 60.0% 및 59.5%).
LTE에서 용량 조정이 있었던 무작위화 유지 중 대상체는 LTE에서 치료된 전체 무작위화된 집단보다 생물학적 실패의 병력이 있을 가능성이 더 컸다. 하기 범주에서 생물학적 실패 이력이 있는 용량 조정자의 비율은 하기와 같다:
Figure pct00235
57.7%는 적어도 1개의 항-TNF에 대해 생물학적 실패였다(베돌리주맙에 관계없이)
- 39.2%는 항-TNF에만 생물학적 실패(베돌리주맙 제외)였다.
Figure pct00236
19.2%는 베돌리주맙에 대해 생물학적 실패였다(항TNF와 무관).
Figure pct00237
18.5%는 모든 항-TNF 및 베돌리주맙에 대해 생물학적 실패였다.
프로토콜 편차
44주차부터 96주차까지 27명의 대상체(4.6%)가 하기와 같은 주요 프로토콜 편차를 보였다:
Figure pct00238
2명의 대상체(0.3%)가 철회 기준을 충족했지만 철회되지 않은 것으로 보고되었다.
Figure pct00239
15명의 대상체(2.6%)가 잘못된 치료 또는 잘못된 용량을 받은 것으로 보고되었다.
Figure pct00240
11명의 대상체(1.9%)가 위에 나열되지 않은 이유로 프로토콜 편차가 있는 것으로 보고되었다(예: "기타").
대상체는 1개 초과의 범주에서 계산되거나 범주 내에서 1개 이상의 편차가 있을 수 있다.
연구 약제 투여 편차
LTE에서 치료를 받은 대상체 중 15건의 연구 약제 투여 편차가 보고되었다; 위에서 언급한 바와 같이 15건 모두는 주요 프로토콜 편차로 분류되었다.
무작위화 대상체
총 11명의 대상체(플라세보 군에서 5명 및 우스테키누맙 q12w군에서 6명)가 56주차 방문에서 우스테키누맙 q8w로 용량을 잘못 조정했다. 플라세보 군의 5명의 대상체 중 3명의 대상체는 조정 용량(우스테키누맙 q8w)을 계속 투여했고 2명의 대상체는 다시 플라세보로 조정되었다. 잘못 조정된 우스테키누맙 q12w 군의 모든 대상체는 후속 방문에서 q12w 투여로 복귀되었다.
총 2명의 대상체(둘 다 우스테키누맙 q12w 군)가 방문 동안 할당된 주사기를 투여 받지 않고 대신 잘못된 주사기를 투여 받았다(1명의 대상체는 방문 중 플라세보를 잘못 받았고 1명의 대상체는 방문 중 플라세보 대신 우스테키누맙을 잘못 받았다). 대상체는 후속 방문에서 이들의 할당된 투여량으로 복귀되었다.
비무작위화 대상체
두 명의 대상체는 방문 동안 할당된 주사기를 투여 받지 않고 대신 잘못된 주사기를 투여 받았다; 대상체는 후속 방문에서 이들의 할당된 투여량으로 복귀되었다. 1명의 대상체는 플라세보 유도 반응자 군에 속했고 60주차 방문 시 만료된 연구 약제를 투여 받았다; 대상체는 플라세보 대신 우스테키누맙을 잘못 받았다; 투여된 우스테키누맙도 만료되었다. 대상체는 안전 이벤트에 대해 추적되었으며 AE는 보고되지 않았다. 한 명의 대상체는 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에 속했으며 56주차 방문 시 우스테키누맙 대신 플라세보를 잘못 받았다.
철회 기준을 충족했지만 철회되지 않음
LTE에서 치료를 받은 대상체 중 철회 기준을 충족했지만 철회하지 않은 것으로 확인된 2명의 대상체(모두 비무작위화 플라세보 유도 반응자 군)가 있었다. 두 대상체 모두 16주 후에도 개선되지 않은 UC 악화로 확인되었다; 그러나 프로토콜에 따라 지정된 16주 기간 내에 UC 악화의 AE를 보고한 후 연구 약제로 치료를 중단한 대상체와 LTE 동안 UC 악화의 AE를 보고하지 않은 다른 대상체와 같이 두 편차 모두 잘못 보고되었다.
허용되지 않는 병용 약물 편차
병용 요법의 투여는 프로토콜에 의해 명시적으로 금지된 약물을 제외하고는 시험자의 재량이었다. LTE 동안 금지 약물을 시작한 대상체는 없었다.
기타 주요 프로토콜 편차
LTE 치료를 받은 대상체 중 '기타'로 분류된 프로토콜 일탈이 보고된 대상체는 11명이었다.
무작위화 대상체 중 플라세보 군의 2명의 대상체와 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 각 4명의 대상체를 포함하여 10명의 대상체가 "기타" 프로토콜 편차가 있는 것으로 보고되었다.
Figure pct00241
플라세보 군의 대상체 중:
- 1명의 대상체는 혈청 우스테키누맙 수준에 대한 국소 검사를 받았고 연구에 남아 있었다.
- 1명의 대상체는 56주차 및 68주차에 임상 실험실 평가를 수행하지 않았으므로 다음 투약 방문 전에 결과를 얻을 수 없었다. 화학 및 혈액학 실험실 값은 후속 테스트에서 중앙 실험실에서 지정한 정상 범위 내에 있었다.
Figure pct00242
우스테키누맙 q12w 군의 대상체 중:
- 4명의 대상체는 나중에 사용에 부적합하다고 선언된 연구 약제를 투여 받았다;모든 대상체는 투여 후 안전 사건에 대해 모니터링되었지만 유해한 안전 사건은 확인되지 않았다.
Figure pct00243
우스테키누맙 q8w 군의 대상체 중:
- 3명의 대상체는 투약 방문 시 소변 임신 테스트를 받지 않았다. 임신을 보고한 대상체가 없는 후속 방문에서 테스트가 재개되었다.
- 1명의 대상체는 60주차 방문에서 TB 평가를 받지 않았으며; 활동성 TB의 징후 없이 후속 방문에서 TB 평가가 완료되었다.
비무작위화 대상체 중 "기타"로 분류된 프로토콜 편차는 이전에 설명한 대로 60주차 방문 시 만료된 연구 약제를 투여 받은 플라세보 유도 반응자 군의 1명의 대상체에서 보고되었다.
프로토콜 편차의 요약 및 영향
전체적으로, LTE에서 치료된 399명의 무작위화 대상체와 189명의 비무작위화 대상체 중 프로토콜 편차가 각각 23명(5.8%) 대상체와 4명(2.1%) 대상체에서 보고되었다. 대부분의 편차(27명의 대상체 중 15명)는 "잘못된 치료를 받았거나 잘못된 용량을 받았음"으로 분류되었다. 잘못된 용량을 받은 것으로 확인된 우스테키누맙에 대한 대상체는 용량 조정에 오류가 있는 대상체를 포함하여 할당된 치료 군에서 분석되었다; 우스테키누맙을 받은 것으로 확인된 플라세보 대상체는 용량 조정이 있는 것으로 간주되었고 대상체가 우스테키누맙을 받은 시점부터 안전성에 대해 우스테키누맙 q8w 군에서 분석되었다. 프로토콜에 지정된 절차(즉, 연구 약물 모니터링, 소변 임신 테스트 및 TB 위험 평가)와 관련된 편차는 현장에서 해결되었으며 환자 안전에 대한 영향을 검토했다; 안전 문제가 확인되지 않았다.
연구 동안 특정 편차는 현장 수준에서뿐만 아니라 연구 전반에 걸친 현장 커뮤니케이션 및 교육을 통해 해결되었다. DBL 이전에 적절한 시정 및 예방 조치를 통해 연구를 수행하는 동안 문제가 해결되었다.
요약하면, 프로토콜 편차는 본질적으로 다양하며 데이터 무결성 또는 대상체 안전성에 임상적으로 관련이 있는 영향을 미치지 않는 것으로 결정되었다. 유사하게, 이 연구에서 우스테키누맙의 안전성 프로파일에 대한 편차의 주목할 만한 영향은 없었다; 전체적으로, 관찰된 안전성 프로파일은 연구 중인 질병 및 기타 적응증에서 우스테키누맙에 대한 표지된 안전성 정보와 일치하였다.
치료 순응도
연구 약제의 용량은 IWRS에 의해 할당된 치료 군에 따라 적절하게 허가되고 승인된 의료 전문가에 의해 관리되었다. 치료 할당에 대한 순응도는 연구 현장 직원에 의해 통제되었다. 현장 직원은 연구 약제를 투여하고 제공된 연구 약제의 양을 기록했다. 스폰서가 지정한 사이트 모니터는 모든 대상체 eCRF를 모니터링했다. 이러한 모니터링 방문 동안 모든 절차는 프로토콜 준수에 대해 평가되었다. 누락된 연구 방문은 eCRF에 기록되었다. 스폰서가 지정한 현장 모니터는 원본 문서를 확인하고 연구 약제의 신뢰성을 수행하며 전체 현장 규정 준수를 보장했다. 주제 차트를 검토하고 eCRF의 데이터 항목과 비교하여 일관성을 보장했다. 연구 약제는 프로토콜에 설명된 것 이외의 다른 목적으로 사용되지 않았다. 연구 약제에 사용된 바이알과 주사기는 연구 약제 신뢰도 양식이 현장 모니터에 의해 점검될 때까지 현장에 보관되었다.
노출 정도
총 454명의 대상체가 LTE 기간 동안 적어도 1회 용량의 우스테키누맙을 받았다.
Figure pct00244
플라세보: 188명의 대상체가 플라세보를 받았다(0.0 mg의 우스테키누맙 용량)
Figure pct00245
90 mg q12w: 141명의 대상체가 누적 용량의 중앙값 450.0 mg을 받았다.
Figure pct00246
90 mg q8w: 353명의 대상체가 누적 용량의 중앙값 630.0 mg을 받았다.
유지 중 무작위화되고 LTE에서 치료된 대상체는 44주차부터 96주차까지 또는 하기와 같이 용량 조정 시점까지 연구 약제를 받았다:
Figure pct00247
플라세보: 115명의 대상체가 플라세보를 받았다(0.0 mg의 우스테키누맙 용량).
Figure pct00248
90 mg q12w: 141명의 대상체가 누적 용량의 중앙값 450.0 mg을 받았다.
Figure pct00249
90 mg q8w: 143명의 대상체가 누적 용량의 중앙값 630.0 mg을 받았다.
LTE에서 치료를 받은(우스테키누맙 90 mg SC q8w 투여) 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 총 116명의 대상체가 44주차부터 96주차까지 누적 용량의 중앙값 630.0 mg을 받았다.
플라세보 유도 반응자 군의 총 73명의 대상체가 LTE에서 플라세보를 계속 받았다. 이 군의 한 대상체는 우스테키누맙을 받았다. 이 대상체의 우스테키누맙 투여 전 안전성 데이터는 플라세보 군에 포함되었고, 대상체가 우스테키누맙 투여 시점부터의 안전성 데이터는 우스테키누맙 q8w 투여 군에 적절하게 포함되었다.
용량 조정을 한 대상체의 노출 정도
유지 중 우스테키누맙에 무작위화되었고 LTE 동안 용량 조정이 있었던 대상체는 하기와 같이 용량 조정 시점부터 96주차까지 우스테키누맙을 받았다:
Figure pct00250
플라세보 → 우스테키누맙 q8w: 53명의 대상체가 누적 용량의 중앙값 450.0 mg을 받았다.
Figure pct00251
우스테키누맙 q12w → 우스테키누맙 q8w: 40명의 대상체가 누적 용량의 중앙값 270.0 mg을 받았다.
Figure pct00252
우스테키누맙 q8w → 우스테키누맙 q8w: 37명의 대상체가 누적 용량의 중앙값 180.0 mg을 받았다.
약동학적 특성 및 면역원성 결과
약동학적 특성
LTE 동안 우스테키누맙을 1회 이상 투여를 받은 모든 치료 대상체를 PK 분석에 포함시켰다. 무작위화 대상체의 경우, 혈청 우스테키누맙 농도는 용량 조정 시점까지 요약된다. 또한, 용량 조정을 한 무작위화 대상체에 대해 용량 조정 후 우스테키누맙 농도 요약이 제공된다. 무작위화되지 않은 대상체의 경우, 우스테키누맙 유도 지연 반응자에 대한 우스테키누맙 농도 데이터가 요약되었다. 44주차부터 92주차까지의 결과는 이 보고서에 요약되어 있으며 0주차부터 44주차까지의 결과는 UCO3001 44W에 나와 있다.
우스테키누맙 90 mg SC q12w를 받은 141명의 대상체와 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 받은 143명의 대상체, 및 LTE 기간 동안 우스테키누맙 q8w로 용량 조정이 있었던 53명의 플라세보 대상체를 포함하여 유지에 무작위화 총 337명의 대상체가 LTE에서 계속되어 우스테키누맙을 받았다. LTE에서 우스테키누맙 q12w를 투여 받은 141명의 무작위화 대상체 중 40명의 대상체가 우스테키누맙 q8w에 대한 용량 조정을 받았다. LTE에서 우스테키누맙 q8w를 투여 받은 143명의 무작위화 대상체 중 37명의 대상체가 가짜 용량 조정을 받았다(즉, 우스테키누맙 q8w를 계속 투여 받았다).
무작위화 대상체
연구 방문 일정에 따라 혈청 우스테키누맙 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 44주차부터 매 24주(즉, 44주차, 68주차 및 92주차에) 수집했다. 따라서, 용량 조정 시점까지 우스테키누맙 q12w를 투여 받은 대상체에 대한 농도 데이터는 각 36주, 60주 및 84주에서 우스테키누맙 용량 투여 후 8주 뒤에 이용 가능했지만 최저점에서는 얻어지지 않았다. 한편, 대상체에 대한 농도 데이터는 40주차, 64주차 및 88주차에 각각의 우스테키누맙 용량 투여 후 4주 뒤에 우스테키누맙 q8w를 투여 받은 대상체에 대해 이용 가능했지만 최저점에서는 이용할 수 없었다.
LTE 기간 동안 우스테키누맙을 받은 무작위화 대상체는 LTE 기간 동안 우스테키누맙 수준을 유지했다. 44주차에 LTE 시작 시(우스테키누맙 q12w 군에서 마지막 유지 용량 후 8주 및 우스테키누맙 q8w 군에서 마지막 유지 용량 후 4주에 해당), 중앙값 [평균] 혈청 우스테키누맙의 중앙값은 q12w 군(2.50[3.02] ㎍/mL)보다 우스테키누맙 q8w 군(9.41[8.84] ㎍/mL)에서 대략 3배 더 컸다;). LTE(즉, 48주차, 60주차, 72주차 및 84주차에)에서 우스테키누맙 90 mg을 계속 투여 받았고 우스테키누맙 q12w 유지 중의 무작위화 대상체는 68주차부터 92주차까지의 우스테키누맙 투여 기간 후 8주 뒤 우스테키누맙 농도의 중앙값이 2.13 ㎍/mL에서 2.59 ㎍/mL 범위였다. LTE(즉, 48주차, 56주차, 64주차, 72주차, 80주차 및 88주차에)에서 90 mg 우스테키누맙을 계속 투여 받았고 우스테키누맙 q8w 유지 중의 무작위화 대상체는 68주차부터 92주차까지의 우스테키누맙 투여 기간 후 4주 뒤 우스테키누맙 농도의 중앙값이 6.38 ㎍/mL에서 6.65㎍/mL까지 범위였다.
[표 8]
Figure pct00253
이러한 결과는 LTE에서 우스테키누맙 q12w 또는 q8w 용량 레지먼을 계속 받은 무작위화 대상체가 연구의 유지 단계 동안 관찰된 혈청 우스테키누맙 수준과 일반적으로 필적하는 LTE의 92주차까지 지속적이고 일관된 수준의 우스테키누맙을 가졌음을 나타낸다.
용량 조정을 받은 무작위화 대상체
LTE 동안 UC 질병 활성이 악화된 유지 연구의 무작위화 대상체는 56주차에 시작되는 단일 용량 조정에 대해 적격하였다. 용량 조정 기준을 충족하는 사람들에게는 3가지 가능한 시나리오가 있었다:
Figure pct00254
플라세보에 무작위화 대상체는 우스테키누맙 90 mg q8w에 대한 용량 조정을 받았다.
Figure pct00255
우스테키누맙 90 mg q12w에 무작위화 대상체는 우스테키누맙 90 mg q8w에 용량 조정을 했다.
Figure pct00256
우스테키누맙 90 mg q8w에 무작위화 대상체는 동일한 용량 레지먼(가짜 용량 조정)을 계속 받았다.
용량 조정을 받은 대상체가 다른 방문에서 우스테키누맙 q8w를 시작했기 때문에 이러한 대상체에 대한 농도 데이터 요약은 우스테키누맙 q8w에 대한 시간 경과에 따른 예상 농도를 나타내지 않는다. 그럼에도 불구하고, 예상대로 혈청 우스테키누맙 농도는 플라세보에서 우스테키누맙 q8w로 용량 조정 후 증가했다. 구체적으로, 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 44주차에 0.0 ㎍/mL에서 68주차 및 92주차에 각각 4.70 ㎍/mL 및 3.64 ㎍/mL로 증가했다.
우스테키누맙 q12w에 무작위화 대상체에서 44주차의 혈청 우스테키누맙 농도는 용량 조정을 받은 대상체와 용량 조정을 받지 않은 대상체 간에 유사했다(각각 2.51 ㎍/mL 및 2.50 ㎍/mL). 우스테키누맙 q12w에서 우스테키누맙 q8w로 용량 조정 후, 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 68주차 및 92주차에 각각 2.97 ㎍/mL 및 3.83 ㎍/mL였다.
우스테키누맙 q8w 군에 무작위화 대상체 중, 44주차부터 92주차까지 우스테키누맙 농도의 중앙값은 일반적으로 용량 조정이 필요하지 않은 대상체와 용량 조정을 받은 대상체 간에 비슷했다.
비무작위화 대상체(우스테키누맙 유도 지연 반응자)
우스테키누맙 유도에 대한 지연 반응자는 0주차 우스테키누맙 IV 유도 용량에 반응하지 않았고 유도 8주차에 우스테키누맙 90 mg SC를 받았으며 유도 16주차에 임상 반응을 보인 대상체였다. 이 대상체들은 유지 연구 및 LTE에서 SC 우스테키누맙 90 mg q8w를 계속 받았다.
44주차에 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체 중 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값(7.83 ㎍/mL)은 단일 우스테키누맙 IV 유도 용량에 반응하고 우스테키누맙 q8w에 무작위화되었으며 용량조정을 받지 않은 대상체의 농도(9.67 ㎍/mL)보다 약간 낮았다. 우스테키누맙 농도의 이러한 차이는 68주차와 92주차에 더 이상 명백하지 않았으며, 여기서 지연된 반응자의 농도의 중앙값(각각 6.21 ㎍/mL 및 5.94 ㎍/mL)은 우스테키누맙 q8w에 무작위화되고 용량 조정을 받지 않은 대상체의 농도(각각, 6.49 ㎍/mL 및 6.66 ㎍/mL)와 비슷했다.
면역원성
면역원성(우스테키누맙에 대한 항체) 분석은 우스테키누맙을 받은 모든 치료 대상체와 무작위화 대상체에 대해 수행되었다. 무작위화 대상체에서 우스테키누맙에 대한 항체와 혈청 우스테키누맙 농도 사이의 관계도 논의된다.
우스테키누맙에 대한 항체 발생률은 우스테키누맙 치료 후 LTE의 96주차까지 낮았다.
96주차까지의 면역원성
유도, 유지 및 장기간 연장에서 우스테키누맙을 받은 대상체
유지요법으로 우스테키누맙을 받고 LTE에서 우스테키누맙을 계속 받은 400명의 대상체 중(이 집단은 우스테키누맙 IV 유도 후 임상 반응을 달성하고 우스테키누맙 SC 유지 중의 무작위화 대상체와, 유도 16주차에 반응이 지연되었고 그 이후 SC 유지 요법을 받은 대상체로 구성됨), 22명(5.5%)이 LTE 유도 0주차와 96주차 사이에 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 이 대상체 군에서 우스테키누맙에 대한 항체의 발생률은 우스테키누맙이 임상 실습에서 사용되는 방식을 반영한다는 점에서 가장 관련성이 높은 것으로 간주된다. 우스테키누맙에 대한 항체에 양성인 대부분의 대상체(22명 중 18명)의 역가는 1:800 이하였다; 22명의 대상체 중 4명(18.2%)이 중화 항체(NAb)에 대해 양성이었다.
무작위화 대상체
총 399명의 무작위화 유지 중 대상체(우스테키누맙에 284명, 플라세보에 115명)가 LTE 동안 치료를 받았고 우스테키누맙에 대한 항체 상태를 평가하기 위해 96주차까지 일정 시간에 적절한 샘플을 받았다. 무작위화 대상체 중 우스테키누맙에 대한 항체의 전체 발생률은 6.8%(399명 중 27명)이었다. LTE에서 용량 조정(가짜 조정 포함)을 하지 않은 대상체 중 우스테키누맙에 대한 항체 발생률은 우스테키누맙 q8w(4.7%)를 받은 대상체와 비교하여 우스테키누맙 q12w(5.0%)를 받은 대상체에서 유사했지만 우스테키누맙 유도 후 플라세보를 계속 받고 용량 조정을 하지 않은 대상체 (8.1%)에서 항체발생률이 더 높았다. 우스테키누맙에 대한 항체의 발생률은 플라세보(13.2%) 또는 우스테키누맙 q12w(7.5%)에서 우스테키누맙 q8w로 용량을 조정한 대상체에서도 더 높았다. 따라서 항체의 발생률은 지속적인 우스테키누맙 치료를 받은 대상체보다 간헐적 우스테키누맙 요법을 받은 대상체(즉, 유도 기간 동안 우스테키누맙을 받고 유지 기간 동안 플라세보에 무작위화 대상체, 또는 유도 기간 동안 우스테키누맙을 받았고 유지 기간 동안 플라세보에 무작위화되었으며 LTE 동안 우스테키누맙에 대한 용량 조정이 있었던 대상체)에서 더 높았다.
우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대부분의 무작위화 대상체(27명 중 23명)는 1:800 이하의 역가를 가졌다. LTE 96주차까지 우스테키누맙 항체에 양성이었던 27명의 무작위화 대상체 중 8명(29.6%)이 NAb에 양성이었다.
[표 9]
Figure pct00257
모든 치료된 대상체
LTE의 96주차까지 유도 또는 유지 동안 적어도 1회 용량의 우스테키누맙을 받은 총 515명의 전체 치료 대상체(62명은 유지 및 LTE에서 플라세보를 받았음; 453명은 유지 또는 LTE에서 우스테키누맙을 받았음)는 우스테키누맙에 대한 항체에 대한 적절한 샘플을 보유했다. 515명의 대상체 중 34명(6.6%)이 이 연구의 96주차까지 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성이었다. 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 대부분의 대상체(34명 중 29명)는 역가가 1:800 이하였다.
LTE의 96주차까지 우스테키누맙 항체에 양성이었던 34명의 전체 치료 대상체 중 8명의 대상체(23.5%)가 NAb에 대해 양성이었다.
면역원성 및 약동학적 특성
LTE의 96주차까지 혈청 우스테키누맙 농도와 우스테키누맙 상태(양성 또는 음성)에 대한 항체 사이의 관계를 우스테키누맙에 무작위화 대상체에서 평가하였다.
각 우스테키누맙 SC 처리 군(q12w 및 q8w)에서 혈청 우스테키누맙 농도의 중앙값은 정량화 한계를 초과했지만 우스테키누맙 항체에 대해 음성인 대상체의 수준과 비교하여 우스테키누맙 항체에 대해 양성인 대상체에서 시간이 지남에 따라 더 낮았다. 우스테키누맙 항체에 양성 반응을 보인 대상체의 수가 적기 때문에 이러한 데이터를 해석하는 데 주의를 기울여야 한다.
약리학 요약
Figure pct00258
LTE 동안 우스테키누맙 90 mg SC q8w 또는 q12w로 계속 치료한 후, 유지 연구 동안 이러한 치료 군에 대해 관찰된 혈청 우스테키누맙 수준과 일반적으로 일치하는 우스테키누맙의 지속적인 수준이 92주까지 관찰되었다.
Figure pct00259
우스테키누맙에 대한 항체 발생률은 LTE 96주차까지 낮았다.
- 유도, 유지 및 LTE 기간 동안 우스테키누맙을 받은 400명의 대상체 중 22명의 대상체(5.5%)가 96주차까지 우스테키누맙에 대한 항체에 양성이었고 대부분의 대상체는 1:800 이하의 항체 역가를 나타냈다.
- LTE 96주차까지 유도 또는 유지 기간 동안 우스테키누맙을 1회 이상 받은 전체 치료 대상체 515명 중 34명(6.6%)이 본 연구의 96주차까지 우스테키누맙 항체에 대해 양성이었고 대부분의 대상체가 1:800 이하의 항체 역가를 나타냈다.
Figure pct00260
우스테키누맙에 대한 항체의 발생률은 이 유지 연구에서 플라세보에 무작위화 대상체(유도 중에 원래 우스테키누맙 1회 주입을 받은 대상체) 또는 LTE 동안 플라세보 또는 우스테키누맙 q12w에서 용량 조정이 필요한 대상체에서 더 높게 나타났다.
Figure pct00261
우스테키누맙에 대한 항체에 양성이었던 34명의 전체 치료 대상체 중 8명(23.5%)의 대상체가 NAb에 대해 양성이었다.
효능 결과
분석을 위한 집단
이 CSR의 초점인 분석 집단은 LTE에서 치료를 받은 무작위화 대상체로 구성된다. 추가로, LTE 동안 용량 조정이 있었던 무작위화 대상체와 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체에 초점을 맞춰 LTE에서 치료를 받은 비무작위화 대상체에 대해 선택된 요약이 제공되었다.
또한, 유지 기준선에서 무작위화 대상체 모두(즉, LTE에서 치료를 받았는지 여부에 관계없이)에 대해 선택된 요약이 제공된다; 유지 기준선에서 무작위화되지 않은 모든 대상체에 대해 유사한 요약이 제공된다.
효능 분석
LTE에서 효능 분석의 의도는 비록 44주차 이전의 데이터도 포함되었으나 주 연구 종료(44주차)부터 92주차까지 임상적 이점의 유지를 평가하는 것이었다.
대상체가 치료를 계속함으로써 혜택을 받을지 여부에 대한 시험자의 결정에 따라 대상체가 LTE에 들어갔다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 또한, 플라세보 군은 우스테키누맙 유도 요법에 대한 장기간 반응자(즉, 플라세보 유지에 재무작위화되었음)이거나 질병 잠복기가 더 긴 플라세보 유도 반응자였던 UC 환자의 하위 집단을 나타낸다. 이러한 이유로, 그리고 플라세보 대상체는 연구 맹검 해제 후 연구 참가에서 종료해야 했기 때문에 치료 군 간의 결과를 직접 비교하는 것이 보증되지 않았으며 통계적 비교도 수행되지 않았다. 이 CSR의 1차 초점은 우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 90 mg SC q8w로 치료된 대상체에 있다.
상이한 분석 접근법이 채택되었다. 관찰-그대로 분석 접근 방식에서는 각 분석 시점에서 가용한 데이터가 있거나 해당 시점 이전에 치료 실패가 있었던 대상체(무응답자로 간주)만 분석에 포함되었다. 이 접근법은 치료 실패와 관련이 없는 누락 데이터(아마도 무작위에서 누락됨)가 있는 환자들 만이 분석에서 제외되었기 때문에 합리적인 것으로 간주되었다.
ITT 분석 접근법에서는, 분석에 포함된 대상체의 수가 시간이 지남에 따라 고정되었다. 시간이 지남에 따라 더 많은 대상체가 용량 조정(치료 실패 기준)을 받거나 연구 약제를 중단할 것으로 예상되었으므로(치료 효과의 부족 또는 UC 악화의 AE로 인한 것인지 여부에 관계없이) 이분 평가변수(binary endpoints)를 달성한 대상체의 비율 시간이 지남에 따라 감소할 것으로 예상되었다. 따라서, ITT 분석 접근 방식은 보수적인 것으로 간주되었다.
보수적인 ITT 분석 접근법이 효능 분석의 기본값으로 사용되었다. 그러나 관찰된 분석 접근 방식을 기반으로 하는 분석은 증후적 관해, 부분 메이요 관해 및 부분 메이요 점수의 기준선으로부터의 변화와 같은 핵심 효능 평가변수에 대해 수행되었으며 LTE에서 효능을 보다 합리적으로 반영하는 것으로 간주되었다. 치료-전략으로서의-용량-조절 분석 접근 방식도 포함되었으며, 이는 용량 또는 투여 빈도의 증가를 통해 치료가 최적화되는 임상 실습을 반영하기 때문에 실용적인 것으로 간주되었다.
장기간 연장 치료를 받은 무작위화 유지 중 대상체
임상 효능
증후적 관해
44주차부터 92주차까지의 증후적 관해
증후적 관해는 메이요 대변 빈도 하위 점수가 0 또는 1이고 직장 출혈 하위 점수가0인 것으로 정의되었다.
관찰-그대로 분석 접근법
44주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 각각 83.0% 및 83.2%가 증후적 관해를 보였다(표 14).
시간이 지남에 따라 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 44주차부터 92주차까지 증후적 관해 대상체의 비율이 유지되었다(도 5). 92주차에 우스테키누맙 q12w 군과 q8w 군에서 증후적 관해된 대상체의 비율은 각각 89.5%와 90.4%였다.
생물학적 미경험, 생물학적 비실패, 생물학적 실패 집단 중 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 증후적 관해된 대상체의 비율은 44주부터 92주까지 지속되었다.
ITT 분석 접근법
LTE에서 치료를 받은 무작위화 유지 중 대상체 중 92주차에 증후적 관해된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 65.2% 및 65.0%였다.
44주차부터 92주차까지 각 시점에서 증후적 관해를 달성한 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에 대하여 생물학적 실패 집단과 비교할 때 생물학적 미경험 집단과 생물학적 비실패 집단에서 일관되게 더 높았으며 생물학적 미경험 집단과 생물학적 비실패 집단에서 유사한 비율로 관찰되었다.
증후적 관해의 유지
유지 기준선에서 증후적 관해를 달성한 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 비율은 각각 73.8% 및 69.9%였다. 이들 대상체 중에서:
Figure pct00262
각각 76.0% 및 72.0%가 92주차에 증후적 관해를 유지했다.
Figure pct00263
각각 73.1% 및 66.0%가 44주차 및 92주차 모두에서 증후적 관해를 유지했다.
44주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 각각 83.0% 및 83.2%가 증후적 관해되었다. 이들 대상체 중 각각 72.6%와 70.6%가 92주차에 증후적 관해를 유지했다.
유지 기준선 또는 44주차에 임상적 관해를 달성한 대상체를 기준으로 증후적 관해의 유지도 평가되었다. 유지 기준선에서 임상적 관해를 달성한 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 비율은 각각 24.8% 및 22.4%였다. 이들 대상체 중 44주차와 92주차에 각각 80.0%와 68.8%가 증상이 완화되었다.
44주차에 임상적 관해를 달성한 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 비율은 각각 46.1% 및 52.4%였다. 이들 대상체 중 각각 75.4%와 69.3%가 92주차에 증후적 관해되었다.
부분 메이요 관해
44주차부터 92주차까지 부분 메이요 관해
관찰-그대로 분석 접근법
관해를 평가하기 위해 부분 메이요 점수를 사용하면, 44주차에 부분 메이요 관해에 있는 대상체의 비율(즉, 부분 메이요 점수 ≤2)은 우스테키누맙 치료 군에서 유사했다(우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 대상체의 83.0% 및 84.6%).
시간 경과에 따라 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 44주차부터 92주차까지 부분적 메이요 관해에 있는 대상체의 비율이 유지되었다. 92주차에 부분 메이요 관해에 있는 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 91.4% 및 91.3%이었다.
부분적 메이요 관해에 있는 대상체의 비율은 생물학적 미경험, 생물학적 비실패 및 생물학적 실패 집단 중 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 44주부터 92주까지 유지되었다.
ITT 분석 접근법
LTE에서 치료를 받은 무작위화 유지 중 대상체 중 92주차에 부분 메이요 관해에 있는 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 66.7% 및 65.7%였다.
44주차부터 92주차까지 각 시점에서 부분적인 메이요 관해를 달성한 대상체의 비율은 생물학적 실패 집단과 비교하여 생물학적 미경험 집단과 생물학적 비실패 집단에서 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군이 일관되게 더 높았으며, 생물학적 미경험 집단과 생물학적 실패 집단에서는 유사한 비율로 관찰되었다.
부분 메이요 관해의 유지
유지 기준선에서 부분적 메이요 관해를 달성한 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 비율은 각각 68.8% 및 70.6%였다. 이들 대상체 중, 각각 71.1%와 69.3%가 44주차와 92주차 모두에서 부분적인 메이요 관해를 유지했다.
44주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 83.0% 및 84.6%가 각각 부분적인 메이요 관해 상태에 있었다. 이들 대상체 중 73.5%와 71.1%가 각각 92주차에 부분적인 메이요 관해를 유지했다.
부분적인 메이요 관해의 유지는 유지 기준선 또는 44주차에 임상적 관해를 달성한 대상체를 기반으로 평가되었다. 유지 기준선에서 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 24.8% 및 22.4%가 각각 임상적 관해 상태에 있었다. 이들 대상체 중에서, 각각 80.0% 및 71.9%가 44주차 및 92주차 모두에서 부분적 메이요 관해 상태에 있었다.
44주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 46.1% 및 52.4%가 각각 임상적 관해를 달성하였다. 이들 대상체 중에서 각각 75.4%와 69.3%가 92주차에 부분적인 메이요 관해에 있었다.
부분 메이요 점수
시간 경과에 따른 부분적 메이요 점수
92주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체 대부분은 부분 메이요 점수의 하위 점수(subscore)를 3개 모두 받았다(각각 91.5% 및 94.4%). 나머지 대상체(각각 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 12명[8.5%] 및 8명[5.6%] 대상체)는 92주차에 부분 메이요 점수의 하위 점수가 3개 모두 누락되었다; 이들 대상체의 대부분은 92주차 이전에 연구 약제를 중단하였다(각각 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 10명 및 5명 대상체). 치료 실패를 고려한 후, 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 4명 및 6명의 대상체는 92주차에 부분 메이요 점수의 3개 하위 점수를 모두 누락했다.
관찰-그대로 분석 접근법
유지 기준선에서 평균 부분 메이요 점수는 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군 모두에서 1.9였다.
92주까지 시간이 지남에 따라 유지 기준선에서 관찰된 부분 메이요 점수는 일반적으로 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 유지되었다. 92 주차에, 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에 대한 부분 메이요 점수에서 부분 기준선으로부터의 평균 변화는 각각 -0.8 및 -1.0이었다.
ITT 분석 접근법
ITT 분석 접근 방식에 기반한 결과는 일반적으로 관찰-그대로 분석 접근 방식에 기반한 결과와 일치했다.
시간 경과에 따른 메이요 직장 출혈 및 메이요 대변 빈도 하위 점수
이 섹션에서 섹션 0까지 제공된 모든 데이터는 무작위화 집단에 대한 ITT 분석 접근 방식을 사용하였다.
메이요 직장 출혈 하위 점수가 0(비활성 질병을 나타냄)인 대상체의 비율은 유지 기준선에서 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군이 비슷했다(각각 87.2% 및 84.6%). 92주차에 메이요 직장 출혈 하위 점수가 0인 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 70.2% 및 68.5%였다.
메이요 대변 빈도 하위 점수가 0 또는 1(비활성 또는 경미한 질병을 나타냄)인 대상체의 비율은 유지 기준선에서 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군이 비슷했다(각각 80.9% 및 80.4%). 92주차에 메이요 대변 빈도 하위 점수가 0 또는 1인 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 66.0% 및 67.8%이었다.
시간 경과에 따른 절대 대변 수
유지 기준선에서 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 평균 절대 대변 수는 각각 2.8 및 2.7로 유도 기준선보다 3 이상 감소하였다. 시간이 지남에 따라 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체는 유지 기준선에서 관찰된 절대 대변 수의 개선을 유지하였다. 44주차에 평균 절대 대변 수는 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 2.4 및 2.3이었다; 92주차에 평균 절대 대변 수는 각각 3.4와 3.2이었다.
유지 기준선에서 절대 대변 수가 3 이하인 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 68.8% 및 63.6%이었다. 44주차에 절대 대변 수가 3 이하인 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 군과 q8w 군에서 각각 78.0%, 80.4%였으며, 92주차에는 각각 61.0%, 59.4%이었다.
코르티코스테로이드 평가변수
코르티코스테로이드 사용
우스테키누맙 q12w 및 q8w 군 중 유지 기준선에서 코르티코스테로이드를 병용 투여(부데소니드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 제외)받은 무작위화 대상체의 비율은 각각 40.4% 및 43.4%였다. 이들 대상체 중에서:
Figure pct00264
유지 기준선에서 1일 평균 프레드니손 등가(P.Eq.) 코르티코스테로이드 용량(부데소니드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 제외)은 두 우스테키누맙 치료 군의 대상체 간에 동일(15.4 mg/일)하였다. 44주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 평균 일일 용량은 각각 1.2 mg/일 및 1.7 mg/일이었다. 92주차까지 평균 일일 용량은 각각 0.5 mg/일 및 2.1 mg/일이었다.
Figure pct00265
92주차에 유지 기준선에서 평균 일일 평균 P.Eq 용량의 평균 감소는 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 11.3 mg/일 및 8.8 mg/일이었다.
Figure pct00266
92주차까지의 평균 일일 P.Eq 코르티코스테로이드 용량의 계획(부데소니드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 제외)은 도 6에 제공된다.
약어: P.Eq. = 프레드니손-등가물; q8w = 매 8주; q12w = 매 12주; SC = 피하
44주차에 부데소니드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 이외의 코르티코스테로이드를 투여 받은 대상체 중 56주차부터 92주차까지 평균 일일 P.Eq의 코르티코스테로이드 용량(부데소니드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 제외)의 변화가 44주차부터 제시된다.
유지 기준선에서 코르티코스테로이드(부데소니드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 포함)를 병용 투여 받은 대상체 중 92주차에 코르티코스테로이드를 병용 투여 받지 않은 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 91.2% 및 94.4%였다.
[표 10]
Figure pct00267
코르티코스테로이드-무사용 증후적 관해
증후적 관해되었고 92주차에 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 대상체 중 LTE 동안 치료된 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 무작위화 대상체의 비율은 각각 63.8% 및 64.3%였다(표 11).
유지 기준선에서 코르티코스테로이드를 투여 받은 대상체 중에서, 92주차에 증후적 관해 및 코르티코스테로이드를 받지 않은 비율은 무작위화 집단의 비율과 일치하였다.
[표 11]
Figure pct00268
코르티코스테로이드-무사용 부분 메이요 관해
LTE 동안 치료를 받은 무작위화 대상체 중 부분 메이요 관해(즉, 부분 메이요 점수 ≤2)와 92주차에 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 65.2% 및 65.0%였다.
유지 기준선에서 코르티코스테로이드를 투여 받은 대상체 중 92주차에 부분 메이요 관해와 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 비율은 무작위화 집단의 비율과 일치하였다.
염증성 바이오마커
C-반응성 단백질
CRP의 기준선으로부터의 변화
유지 기준선에서 CRP 농도의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 1.5 mg/L 및 1.8 mg/L였다. 92주차까지 시간이 지남에 따라 유지 기준선에서 CRP 농도의 중앙값이 일반적으로 유지되었다. 92주차에 CRP 농도의 유지 기준선으로부터의 변화의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에 대해 각각 0.1 mg/L 및 0.0 mg/L였다.
유도 기준선에서 비정상적인 C-반응성 단백질이 있는 대상체 간의 CRP 정상화
유도 기준선에서 비정상 CRP(>3 mg/L)를 가진 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 49.6% 및 57.3%였다. 이들 대상체 중 유지 기준선에서 CRP 정상화(≤3 mg/L)가 각각 51.4% 및 46.3%로 보고되었다. 44주차부터 92주차까지, 정상화된 CRP를 가진 대상체의 비율은 일반적으로 두 우스테키누맙 군에서 유지되었다. 92주차에 정상화된 CRP를 가진 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 47.1% 및 40.2%였다.
대변 락토페린
대변 락토페린의 기준선으로부터의 변화
유지 기준선에서 대변 락토페린 농도의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 37.9 ㎍/g 및 50.0 ㎍/g이었다. 92주까지 시간이 지남에 따라 유지 기준선에서 대변 락토페린 농도의 중앙값이 일반적으로 유지되었다. 92주차에 대변 락토페린 농도의 유지 기준선으로부터의 변화의 중앙값은 각각 -1.1 ㎍/g 및 -12.2 ㎍/g이었다.
유도 기준선에서 비정상적인 대변 락토페린이 있는 대상체 중 대변 락토페린의 정상화
유도 기준선에서 비정상 대변 락토페린(>7.24 ㎍/g)을 가진 대상체의 비율은 두 우스테키누맙 치료 군에서 비슷했다(q12w 및 q8w 군에서 각각 89.4% 및 90.2%). 이 대상체 중 유지 기준선에서 대변 락토페린 수준의 정상화가 각각 25.4% 및 14.7%로 보고되었다. 44주차부터 92주차까지 대변 락토페린이 정상화된 대상체의 비율은 일반적으로 두 우스테키누맙 군에서 유지되었다. 92주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 32.5% 및 36.4%가 대변 락토페린의 정상화를 보고하였다.
대변 칼프로텍틴
대변 칼프로텍틴 농도의 기준선으로부터의 변화
유지 기준선에서 대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 431.0 mg/㎏ 및 450.5 mg/㎏이었다. 92주차까지 시간이 지남에 따라 유지 기준선에서 대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값은 일반적으로 유지되었다. 92주차에 대변 칼프로텍틴 농도의 유지 기준선으로부터의 변화의 중앙값은 각각 -79.5 mg/㎏ 및 -94.5 mg/㎏이었다.
유도 기준선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴이 있는 대상체 중 대변 칼프로텍틴의 정상화
유도 기준선에서 비정상 대변 칼프로텍틴(>250 mg/㎏)이 있는 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 78.0% 및 80.4%였다. 이들 대상체 중에서 유지 기준선에서 대변 칼프로텍틴 수준의 정상화가 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 28.2% 및 28.7%에서 각각 보고되었다. 44주차부터 92주차까지 대변 칼프로텍틴이 정상화된 대상체의 비율은 일반적으로 두 우스테키누맙 군에서 유지되었다. 92주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 43.6% 및 42.6%가 대변 칼프로텍틴의 정상화를 보고하였다.
건강-관련 삶의 질
IBDQ
총 IBDQ 및 각 차원 점수의 기준선에서 변화
유도 기준선에서 총 IBDQ 점수의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 동일하였다(126.0).
유지 기준선에서 총 IBDQ 점수의 중앙값은 두 우스테키누맙 치료 군에서 유사하였다(우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 181.0 및 175.0). 44주차부터 92주차까지 시간이 지남에 따라 IBDQ 점수의 중앙값은 일반적으로 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 유지되었다. 92주차에 총 IBDQ 점수에서 유지 기준선으로부터의 변화의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 2.0 및 5.0이었다.
유지 기준선에서 IBDQ 차원 점수의 중앙값은 4가지 차원(장, 감정, 전신 및 사회적) 각각에 대해 두 우스테키누맙 치료 군에서 유사하였다. 92주까지 시간이 지남에 따라 4차원 점수 각각에 대해 유지 기준선에서 관찰된 개선이 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 유지되었다.
총 IBDQ 점수의 유도 기준선으로부터 ≥16점 개선
92주차에 총 IBDQ 점수에서 유도 기준선보다 16점 이상 개선된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 66.7% 및 59.4%였다.
유지 기준선에서 총 IBDQ 점수에서 유도 기준선보다 16점 이상 개선된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 88.7% 및 87.4%였다. 이들 대상체 중 92주차에 16점 이상 개선을 유지한 비율은 우스테키누맙 q12w 군과 q8w 군에서 각각 68.0%와 61.6%였으며, 반면에 44주차와 92주차 둘 다 16점 이상의 개선을 유지한 비율은 각각 66.4%와 56.8%이었다.
44주차에 총 IBDQ 점수에서 유도 기준선보다 16점 이상 개선된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 92.2% 및 88.8%였다. 이들 대상체 중에서, 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 66.9% 및 56.7%가 68주차 및 92주차 모두에서 16점 이상의 개선을 유지하였다.
IBDQ 관해
유지 기준선에서 IBDQ 관해(IBDQ≥170)를 달성한 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 61.7% 및 57.3%였다. 92주차에 IBDQ 관해를 달성한 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 59.6% 및 51.7%였다.
유지 기준선에서 IBDQ 관해 상태를 유지한 대상체 중 92주차에 관해를 유지한 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 74.7% 및 59.8%였으며, 반면에 44주차 및 92주차 모두 관해를 유지한 비율은 각각 70.1% 및 54.9%이었다.
44주차에 IBDQ 관해를 달성한 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 74.5% 및 75.5%였다. 44주차에 IBDQ 관해를 보인 대상체 중 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 대상체의 66.7% 및 54.6%가 각각 68주 및 92주차 모두에서 관해를 유지했다.
SF-36
SF-36 신체적 구성요소 요약 및 정신적 구성요소 요약 점수의 기준선으로부터의 변화
유도 기준선에서 SF-36 PCS와 MCS 점수의 중앙값은 우스테키누맙 치료 군에서 유사했으며 50(미국 일반 인구 표준 점수) 미만이었고, 이는 대상체의 전반적인 건강에 상당한 손상을 나타냈다(우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 PCS 점수의 중앙값은 각각 43.5 및 43.9였으며 MCS 점수의 중앙값은 각각 41.3 및 39.4이었다).
유지 기준선에서 SF-36 PCS의 중앙값과 MCS 점수는 두 우스테키누맙 치료 군에서 유사했다(우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 PCS 점수의 중앙값은 각각 51.4 및 51.3; 우스테키누맙 q12w 및 q8w 두 군에서 모두 MCS 점수의 중앙값은 49.4).
92주차까지 시간이 지남에 따라 SF-36 PCS 점수의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 군에서 유지되었고 우스테키누맙 q8w 군에서는 증가(개선)되었다. SF-36 MCS 점수의 중앙값은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 유지되었다. 92주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 SF-36 PCS 점수의 유지 기준선으로부터의 변화의 중앙값은 각각 0.0 및 1.4였으며 SF-36 MCS 점수의 변화의 중앙값은 각각 0.1 및 0.0이었다.
SF-36 신체적 구성요소 점수의 유도 기준선에서 ≥5점 개선
92주차에 SF-36 PCS 점수에서 유도 기준선보다 5점 이상 개선된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 51.8% 및 48.3%였다.
유지 기준선에서 SF-36 PCS 점수가 유도 기준선보다 5점 이상 개선된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 63.8% 및 54.5%였다. 이들 대상체 중 92주차에 5점 이상 개선을 유지한 비율은 우스테키누맙 q12w 군과 q8w 군에서 각각 65.6%와 60.3%였으며, 반면에 44주차와 92주차 모두에서 5점 이상의 개선을 유지한 비율은 각각 62.2%와 57.7%였다.
44주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 유도 기준선보다 SF-36 PCS 점수가 5점 이상 개선된 대상체의 비율은 각각 69.5% 및 65.7%였다. 이들 대상체 중에서 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군의 각각 61.2% 및 56.4%가 68주차 및 92주차 모두에서 5점 이상 개선되었다.
SF -36 정신적 구성요소 점수의 유도 기준선에서 ≥5점 개선
92주차에 SF-36 MCS 점수에서 유도 기준선보다 5점 이상 개선된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 49.6% 및 40.6%였다.
유지 기준선에서 SF-36 MCS 점수가 유도 기준선보다 5점 이상 개선된 대상체의 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 53.9% 및 55.9%였다. 이들 대상체 중 92주차에 5점 이상 개선을 유지한 비율은 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 71.1% 및 48.8%였으며, 44주차와 92주차 모두에서 5점 이상의 개선을 유지한 비율은 각각 65.8%와 43.8%였다.
44주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 유도 기준선보다 SF-36 MCS 점수가 5점 이상 개선된 대상체의 비율은 각각 58.9% 및 64.3%였다. 이들 대상체 중 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 63.9% 및 44.6%가 68주차 및 92주차 모두에서 5점 이상 개선되었다.
용량 조정을 한 대상체에서의 임상적 효능
시험자의 임상적 판단에 따라 UC 질환 활성이 악화된 주요 분석 집단(즉, 유지 0주에 무작위화 대상체)의 대상체가 용량 조정에 대해 적격하였다. 플라세보 또는 우스테키누맙 q12w에 무작위화 적격 대상체는 우스테키누맙 q8w 레지먼으로 용량 조정이 있었고 우스테키누맙 q8w에 무작위화 대상체는 q8w 레지먼(가짜 용량 조정)을 유지했다. LTE에서 치료된 무작위화 대상체 중 플라세보, 우스테키누맙 q12w 및 우스테키누맙 q8w 군의 각각 46.1%(53명), 28.4%(40명) 및 25.9%(37명)가 LTE 동안 우스테키누맙 q8w로 용량 조정을 했다.
용량 조정을 받은 대상체는 용량 조정 방문 후 16주에 평가하여 용량 조정으로부터 이익이 달성되었는지를 결정하였다. 이러한 데이터의 해석은 작은 표본 크기로 인해 제한된다.
임상 효능
증후적 관해
용량 조정 후 적어도 16주 이후에 데이터가 있는 우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 군의 대상체 중 각각 55.0%(20명 중 11명) 및 64.3%(28명 중 18명)가 용량 조정 시 증후적 관해가 되었으며, 각각 70.0%(20명 중 14명) 및 71.4%(28명 중 20명)가 용량 조정 후 적어도 16주 후에 첫 번째 방문에서 증후적 관해되었다. 대부분의 대상체는 용량 조정 시 증후적 관해되었다; 이는 용량 조정이 시험자의 임상적 판단을 기반으로 하고 있고 다른 사전 지정된 기준이 없다는 사실 때문일 수 있다(예: 유지 연구의 44주차까지 적용된 부분 메이요 점수를 기반으로 한 임상 플레어(clinical flare)).
용량 조정 시 증후적 관해가 없었고 우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 투여 군에서 용량 조정 후 적어도 16주 이상의 데이터가 있었던 대상체 중 각각 44.4%(9명 중 4명) 및 60.0%(10명의 대상체 중 6명)가 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문에서 증후적 관해되었다. 그러나 이 분석에서 대상체의 수가 제한되어 있다는 점에 유의해야 한다.
부분 메이요 관해
용량 조정 후 적어도 16주 후에 데이터가 있는 우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 군의 대상체 중 각각 55.0%(20명 중 11명) 및 60.7%(28명 중 17명)가 용량 조정 시 부분 메이요 관해 되었으며, 각각 70.0%(20명 중 14명) 및 67.9%(28명 중 19명)는 용량 조정 후 적어도 16주 후에 첫 번째 방문에서 부분적인 메이요 관해 상태에 있었다.
우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 군에서 용량조절 당시 부분적 메이요 관해 상태가 아니었고 용량조절 후 적어도 16주 이후에 데이터가 있었던 대상체 중 각각 44.4%(9명 중 4명) 및 63.6%(11명 중 7명)는 용량 조정 후 적어도 16주 후에 첫 번째 방문에서 부분적인 메이요 관해 상태에 있었다. 그러나 이 분석에서 대상체의 수가 제한되어 있다는 점에 유의해야 한다.
부분 메이요 점수
용량 조정 후 적어도 16주 이후에 데이터가 있는 우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 군에 있는 대상체 중에서, 용량 조정 시 평균 부분 메이요 점수는 각각 2.4 및 2.5이었고 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 각각 2.0 및 2.0이었다.
염증성 바이오마커
C-반응성 단백질
용량 조정 후 적어도 16주 이후에 데이터가 있는 우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 군의 대상체 중에서 CRP 농도의 중앙값은 투여량 조정 시점에서 각각 3.1 및 2.3 mg/L이었고, 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 각각 2.6 및 1.8 mg/L이었다.
대변 락토페린
용량 조정 후 적어도 16주 이후에 데이터가 있는 우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 군의 대상체 중에서 대변 락토페린 농도의 중앙값은 용량 조정 시점에서 각각 38.2 및 30.7 ㎍/g이었고, 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 각각 52.2 및 16.2 ㎍/g이었다.
대변 칼프로텍틴
용량 조정 후 적어도 16주 이후에 데이터가 있는 우스테키누맙 q12w → q8w 및 우스테키누맙 q8w → q8w 군의 대상체 중에서 대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값은 용량 조정 시점에서 각각 604.5 및 414.5 mg/㎏이었고, 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 각각 850.0 및 396.5 mg/㎏이었다.
치료 전략으로서의 용량 조정
용량 증가 또는 투여 빈도 증가를 통해 치료가 최적화되는 임상 실습을 반영하기 위해 용량 조정을 치료 전략으로 취급하는 분석적 접근을 통해 데이터를 대안적으로 평가했다. 이 분석 접근 방식에서 용량 조정 치료 실패 기준은 중단되었고 q12w 또는 q8w에서 시작하는 대상체는 후속 용량 조정이 발생했는지 여부에 관계없이 무작위화 처리 군에 남아 있었다.
증후적 관해
치료-전략으로서의-용량-조절 분석 접근법을 사용하여 조사했을 때, 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 44주차부터 92주차까지 증상 완화에 있는 대상체의 비율이 유지되었다(도 7).
부분 메이요 관해
치료-전략으로서의-용량-조절 분석 접근 방식을 사용하여 조사했을 때 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 부분 메이요 관해에 있는 대상체의 비율이 44주부터 92주까지 지속되었다.
치료 중단 후 우스테키누맙을 재개하는 대상체에서의 효능
우스테키누맙 IV 유도에 임상 반응을 보였고 유지 기준선에서 플라세보에 무작위화되었으며 LTE 기간 동안 치료를 받은 대상체 중 총 42명의 대상체가 LTE 기간 동안 우스테키누맙 q8w로 용량 조정을 받았고 용량 조정 후 적어도 16주에 데이터가 있었다.
아래 제시된 결과는 우스테키누맙 IV 유도 용량에 반응했지만 SC 우스테키누맙 유지 요법의 시작이 지연된 대상체의 하위 집합에서 이익을 회복할 수 있음을 보여준다. 그러나 이 군의 대상체의 수는 제한적이었다는 점에 유의해야 한다(총 42명의 대상체).
임상 효능 평가변수
증후적 관해
플라세보 → 우스테키누맙 q8w 군의 대상체 중 용량 조정 후 적어도 16주 데이터가 있는 경우, 용량 조정 시 40.5%(42명 중 17명)가 증후적 관해되었고, 71.4%(42명 중 30명)가 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 증후적 관해 상태였다.
플라세보 → 우스테키누맙 q8w 투여 군에서 용량 조정 당시 증후적 관해 상태가 아니었고 용량 조정 후 적어도 16주 이후에 데이터가 있었던 대상체 중 64.0%(25명 중 16명)가 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 증후적 관해 상태였다.
부분 메이요 관해
플라세보 → 우스테키누맙 q8w 투여 군에서 용량 조정 후 적어도 16주에 데이터가 있던 대상체 중 40.5%(42명 중 17명)가 용량 조정 시점에 부분 메이요 관해 상태에 있었고, 76.2%(42명 중 32명)가 용량 조정 후 적어도 16주 후에 첫 번째 방문에서 부분 메이요 관해 상태에 있었다.
플라세보 → 우스테키누맙 q8w 투여 군에서 용량 조정 시 부분적인 메이요 관해 상태가 아니었고 용량 조정 후 적어도 16주에 데이터가 있었던 대상체 중 80.0%(25명 중 20명)가 용량 조정 후 적어도 16주 후에 첫 번째 방문에서 부분 메이요 관해 상태에 있었다.
부분 메이요 점수
플라세보 → 우스테키누맙 q8w 군의 대상체 중 용량 조정 후 적어도 16주 데이터가 있는 경우 평균 부분 메이요 점수는 용량 조정 시 3.2, 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 1.5였다.
염증성 바이오마커
플라세보 → 우스테키누맙 q8w 투여 군에서 용량 조정 후 적어도 16주 데이터가 있는 대상체 중, 용량 조정 시 및 용량 조정 후 적어도 16주 후 첫 방문 시 염증성 바이오마커 농도의 중앙값은 각각 하기와 같다:
Figure pct00269
C 반응성 단백질: 3.6 mg/L, 2.0 mg/L
Figure pct00270
대변 락토페린: 128.9 ㎍/g, 28.3 ㎍/g
Figure pct00271
대변 칼프로텍틴: 1016.5 mg/㎏, 355.0 mg/㎏
장기간 연장 치료를 받은 비무작위화 유지 중 대상체
임상 효능 측정(증후적 관해, 부분 메이요 관해, 부분 메이요 점수 및 코르티코스테로이드-무사용 관해[증후적 및 부분 메이요]), 염증성 바이오마커 수준의 변화(CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴) 및 건강-관련 삶의 질 측정(IBDQ 및 SF-36)에 의해 결정된 효능은 비무작위화 대상체에 대해 각각 요약되어 있다.
이 섹션에 제시된 데이터는 LTE에서 치료받은 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군(n=116)의 대상체로부터 얻은 것이다. 이 대상체들은 유도 8주차에 우스테키누맙 IV에 임상 반응이 없었지만 유도 8주차에 우스테키누맙 90 mg SC를 받은 후 유도 16주차에 임상 반응을 보였다. 이 군의 대상체는 유지 기간(44주차까지) 및 LTE 기간(44주차부터 96주차까지) 동안 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 받았다.
플라세보 유도 반응자 군(n=73)은 유도 8주에 플라세보에 대한 임상 반응을 달성하고 LTE에서 치료받은 대상체로 구성된다. 이들 대상체는 LTE 동안 맹검 및 지속적인 치료를 유지하기 위해 유지 연구에 등록되었다. 이 군의 대상체는 LTE 동안 플라세보 SC를 받았고 데이터는 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에 대해 나열된 것과 동일한 표에 요약되어 있다.
임상 효능
증후적 관해
44주차부터 92주차까지의 증후적 관해
관찰-그대로 분석 접근법
44주차에 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체의 74.1%가 증후적 관해 상태에 있었다. 시간이 지남에 따라 비율은 유지되었으며 92주차에 81.4%가 증후적 관해되었다.
ITT 분석 접근법
ITT 분석 접근법의 결과는 위의 관찰-그대로 분석 결과와 유사하였다. 92주차에 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체의 79.3%가 증후적 관해 상태에 있었다(표 12).
참고로, 비무작위화 대상체는 LTE에서 용량 조정에 대해 적격하지 않았기 때문에 이 분석에서 용량 조정은 치료 실패 규칙의 일부가 아니었다. 이 분석을 용량 조정 치료 실패 기준이 중단된 무작위화 우스테키누맙 q8w 군의 대상체에 대한 치료 전략으로 용량 조정을 치료하는 해당 분석과 비교할 때 유사한 결과가 관찰되었다(표 12).
[표 12]
Figure pct00272
생물학적 미경험, 생물학적 비실패 및 생물학적 실패 집단 중 우스테키누맙 유도 지연 반응자 군에서 증후적 관해된 대상체의 비율은 44주부터 92주까지 지속되었다.
증후적 관해의 유지
LTE에서 치료된 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체 중에서, 유지 기준선에서 증후적 관해를 달성한 대상체의 비율은 63.8%였다. 이들 대상체 중에서:
Figure pct00273
87.8%는 92주차에 증후적 관해를 유지하였다
Figure pct00274
82.4%는 44주차와 92주차 모두 증후적 관해를 유지하였다
44주차에 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체의 74.1%가 증후적 관해 상태에 있었다. 이들 대상체 중 89.5%가 92주차에 증후적 관해를 유지하였다.
유지 기준선 또는 44주차에 임상적 관해를 달성한 대상체를 기준으로 증후적 관해의 유지도 평가되었다. LTE 치료를 받은 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 유지 기준선에서 임상적 관해 상태에 있었던 대상체의 비율은 12.9%였다. 이들 대상체 중 100.0%(15명)가 44주차와 92주차에 증후적 관해에 있었다.
44주차에 우스테키누맙 유도 지연 반응자 군 대상체의 38.8%가 임상적 관해를 달성하였다. 이들 대상체 중 95.6%가 92주차에 증후적 관해에 있었다.
부분 메이요 관해
44주차부터 92주차까지 부분 메이요 관해
관찰-그대로 분석 접근법
관해를 평가하기 위해 부분 메이요 점수를 사용하면, LTE에서 치료된 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 44주차에 부분 메이요 관해(즉, 부분 메이요 점수 ≤2)된 대상체의 비율은 72.4% 였다. 시간이 지남에 따라 대상체의 비율은 유지되었으며 92주차에 대상체의 84.1%가 부분적인 메이요 관해를 보였다.
ITT 분석 접근법
92주차까지 시간 경과에 따라 부분적인 메이요 관해 상태에 있었던 LTE에서 치료된 우스테키누맙 유도 지연 반응자 군의 대상체의 비율에 대한 ITT 분석 접근법의 결과는 위의 관찰-그대로 분석 접근법의 결과와 유사하였다. 92주차에 부분적 메이요 관해에 있는 대상체의 비율은 81.9% 였다.
부분적 메이요 관해에 있는 대상체의 비율은 생물학적 미경험, 생물학적 비실패 및 생물학적 실패 집단 중 우스테키누맙 유도 지연 반응자 군에서 44주부터 92주까지 지속되었다.
부분 메이요 관해의 유지
LTE 치료를 받은 우스테키누맙 유도 지연 반응자 군 대상체 중 유지 기준선에서 부분적 메이요 관해를 달성한 비율은 64.7%였다. 이들 대상체 중 82.7%가 44주차와 92주차 모두에서 부분적인 메이요 관해를 유지했다.
44주차에, LTE에서 치료된 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체의 72.4%가 부분적 메이요 관해 상태에 있었다. 이들 대상체 중 92.9%가 92주차에 부분적인 메이요 관해를 유지하였다.
부분적인 메이요 관해의 유지는 유지 기준선 또는 44주차에 임상적 관해를 달성한 대상체를 기반으로 평가되었다. LTE 치료를 받은 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 유지 기준선에서 임상적 관해 상태에 있었던 대상체의 비율은 12.9%였다. 이들 대상체 중 93.3%가 44주차와 92주차에 부분적인 메이요 관해에 있었다.
44주차에 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체의 38.8%가 임상적 관해 상태에 있었다. 이들 대상체 중 93.3%가 92주차에 부분적인 메이요 관해에 있었다.
부분 메이요 점수
시간 경과에 따른 부분적 메이요 점수
관찰-그대로 분석 접근법
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체들의 유지 기준선에서의 평균 부분 메이요 점수는 2.2였다. 44주차에 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체들의 부분 메이요 점수에서 유지 기준선으로부터의 평균 변화는 -0.5였고, 92주차에 유지 기준선으로부터의 평균 변화는 -0.9였다.
ITT 분석 접근법
ITT 분석 접근법의 결과는 일반적으로 관찰-그대로 분석 접근법의 결과와 일치하였다.
시간 경과에 따른 메이요 직장 출혈 및 메이요 대변 빈도 하위 점수
이 섹션에서 0주부터 92주까지 부분적 메이요 관해까지 제공된 모든 데이터는 비무작위화 집단에 대한 ITT 분석 접근 방식에서 가져온 것이다.
메이요 직장 출혈 하위 점수가 0(비활성 질환을 나타냄)인 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체의 비율은 92주까지 시간이 지남에 따라 유지되었다: 유지 기준선에서 81.0%, 44주차에 88.8%, 92주차에 87.9%였다.
메이요 대변 빈도 하위 점수가 0 또는 1인 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체의 비율은 92주까지 시간이 지남에 따라 유지되었다: 유지 기준선에서 72.4%, 44주차에 79.3%, 92주차에 82.8%였다.
코르티코스테로이드 평가변수
코르티코스테로이드-무사용 증후적 관해
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 증후적 관해되었고 92주차에 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 대상체의 비율은 75.0%였다.
유지 기준선에서 코르티코스테로이드를 투여 받은 대상체 중 92주차에 코르티코스테로이드를 투여 받지 않고 증후적 관해된 비율은 68.6%였다.
코르티코스테로이드-무사용 부분 메이요 관해
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 부분적 메이요 관해 상태에 있고 92주차에 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 대상체의 비율은 77.6%였다.
유지 기준선에서 코르티코스테로이드를 투여 받은 대상체 중 부분적 메이요 관해 상태에 있고 92주차에 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 대상체의 비율은 72.5%였다.
염증성 바이오마커
C-반응성 단백질
CRP의 기준선으로부터의 변화
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체 중 유지 기준선에서 CRP 농도의 중앙값은 1.9 mg/L였다. 92주까지 시간이 지남에 따라 유지 기준선에서 관찰된 CRP 농도의 중앙값은 일반적으로 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 유지되었으며, 92주차에 유지 기준선으로부터 CRP 농도 변화의 중앙값은 -0.2 mg/L이었다.
유도 기준선에서 비정상적인 C-반응성 단백질이 있는 대상체 간의 CRP 정상화
유도 기준선에서 비정상 CRP(>3 mg/L)가 있는 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체의 비율은 68.1%였다. 이들 대상체들 중 유지 기준선에서 CRP 정상화(≤3 mg/L)가 59.5%에서 보고되었다. 시간이 지남에 따라 정상화된 CRP를 가진 대상체의 비율은 일반적으로 유지되었으며, 92주차에 정상화된 CRP가 대상체의 57.0%에서 보고되었다.
대변 락토페린
대변 락토페린의 기준선으로부터의 변화
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체 중에서, 유지 기준선에서 대변 락토페린 농도의 중앙값은 52.58 ㎍/g이었다. 92주차까지 시간이 지남에 따라 유지 기준선에서 관찰된 대변 락토페린 농도 중앙값은 일반적으로 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 유지되었으며, 92주차에 유지 기준선에서 대변 락토페린 농도 변화의 중앙값은 -19.07 ㎍/g이었다.
유도 기준선에서 비정상적인 대변 락토페린이 있는 대상체 중 대변 락토페린의 정상화
유도 기준선에서 비정상 대변 락토페린(>7.24 ㎍/g)이 있는 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체의 비율은 93.1%였다. 이들 대상체 중 유지 기준선에서 대변 락토페린 수준의 정상화가 17.6%로 보고되었다. 44주차부터 92주차까지 대변 락토페린이 정상화된 대상체의 비율은 일반적으로 유지되었으며, 92주차에 정상화된 대변 락토페린이 34.3%의 대상체에서 보고되었다.
대변 칼프로텍틴
대변 칼프로텍틴 농도의 기준선으로부터의 변화
우스테키누맙 유도 지연 반응자 군의 대상체 중 유지 기준선에서 대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값은 428.0 mg/㎏이었다. 92주까지 시간이 지남에 따라 유지 기준선에서 관찰된 대변 칼프로텍틴 농도의 중앙값은 일반적으로 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 유지되었으며 92주차에 유지 기준선으로부터 대변 칼프로텍틴 농도 변화의 중앙값은 -113.0 mg/㎏이었다.
유도 기준선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴이 있는 대상체 중 대변 칼프로텍틴의 정상화
유도 기준선에서 비정상적인 대변 칼프로텍틴(>250 mg/㎏)이 있는 대상체의 비율은 82.8%였다. 이들 대상체 중 유지 기준선에서 대변 칼프로텍틴 수준의 정상화가 26.0%에서 보고되었다. 시간이 지남에 따라 이 비율은 유지되었으며 92주차에 정상화된 대변 칼프로텍틴이 대상체의 42.7%에서 보고되었다.
건강-관련 삶의 질
IBDQ
총 IBDQ의 기준선에서 변경
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 대상체 중 유지 기준선에서 총 IBDQ 점수의 중앙값은 180.0이었다. 92주차까지 시간이 지남에 따라 IBDQ 중앙값이 증가(개선)되었으며 92주차에 총 IBDQ 점수의 기준선으로부터의 변화의 중앙값은 10.0이었다.
총 IBDQ 점수의 유도 기준선으로부터 ≥16점 개선
유지 기준선에서, 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체의 80.2%가 총 IBDQ 점수에서 유도 기준선보다 16점 이상 개선되었다. 이 비율은 시간이 지남에 따라 유지되었으며, 80.2%의 대상체가 92주차에 총 IBDQ 점수에서 유도 기준선보다 16점 이상 개선되었다고 보고했다.
IBDQ 관해
유지 기준선에서 대상체의 62.9%가 IBDQ 관해를 달성하였다(IBDQ≥170). 이러한 비율은 시간이 지남에 따라 유지되었으며, 이때 IBDQ 관해는 92주차에 대상체의 69.8%로 보고되었다.
SF-36
SF-36 신체적 및 정신적 구성요소 요약 점수의 기준선에서 변경
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체 중 유지 기준선에서 SF-36 PCS와 MCS 점수의 중앙값은 각각 51.8과 49.5였다. 92주차까지 시간이 지남에 따라 SF-36 PCS 및 MCS 점수의 중앙값은 유지되었으며, 92주차에 SF-36 PCS 및 MCS 점수 변화의 중앙값은 각각 1.2 및 1.1이었다.
SF-36 신체적 구성요소 점수의 유도 기준선에서 ≥5점 개선
유지 기준선에서 우스테키누맙 유도 지연-반응자 군 대상체의 52.6%가 SF-36 PCS 점수에서 유도 기준선보다 5점 이상 개선되었다. 이 비율은 시간이 지남에 따라 유지되었으며, 61.2%의 대상체가 92주차에 유도 기준선에서 SF-36 PCS 점수가 5점 이상 개선되었다고 보고했다.
SF -36 정신적 구성요소 점수의 유도 기준선에서 ≥5점 개선
유지 기준선에서 우스테키누맙 유도 지연 반응자 군 대상체의 56.9%가 SF-36 MCS 점수에서 유도 기준선보다 5점 이상 개선되었다. 이 비율은 시간이 지남에 따라 유지되었으며, 57.8%의 대상체가 92주차에 유도 기준선에서 SF-36 MCS 점수가 5점 이상 개선되었다고 보고하였다.
유지 기준선에서 등록된 모든 대상체 중에서 선택된 분석
유지 연구에 등록된 모든 대상체에 대해 유지 0주차부터 92주차까지의 임상적 이점의 유지를 평가하기 위해 유지 0주차부터 96주차까지의 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해를 대상체가 LTE에서 치료되었는지 여부에 관계없이 유지 기준선에서 모든 무작위화 및 비무작위화 대상체에 대해 별도로 요약했다.
0주차부터 92주차까지의 증후적 관해
무작위화 대상체
투여량 또는 투여 빈도의 증가를 통해 치료가 최적화되는 임상 관행을 반영하기 위해 여기에 제시된 데이터는 투여량 조정을 치료 전략으로 취급하는 분석적 접근에 초점을 맞추고 있으며, 여기서 투여량 조정을 받은 대상체는 치료 실패로 간주되지 않았다. 이 분석에서 금지 약물 기준을 포함하는 UCO3001 W44에서 사용된 것과 동일한 치료 실패 규칙이 44주차까지 적용되었고 프로토콜 금지 약물 변경이 없는 치료 실패 규칙은 44주차부터 적용되었다.
유지 기준선에서 무작위화 대상체 중 증후적 관해된 비율은 44주차부터 92주차까지 유지되었으며, 92주차에 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 64.5%(111명) 및 67.6%(119명)이었다(도 8).
비무작위화 대상체
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 증후적 관해된 대상체의 비율은 0주차에 56.1%, 44주차에 51.6%, 92주차에 58.6%로 시간이 지남에 따라 지속되었다.
제0주 내지 제92주로부터의 부분 메이요 관해
무작위화 대상체
유지 기준선에서 무작위화되었으며 유지 기준선에서 92주까지 시간 경과에 따라 부분적 메이요 관해에 있었던 대상체의 비율을 치료 군별로 요약하였다.
용량 조정이 치료 실패로 간주되지 않는 경우, 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 각각 시간 경과에 따른 부분적 메이요 관해에 있었던 대상체의 비율은 하기와 같았다:
Figure pct00275
0주차: 67.4% 및 69.3%
Figure pct00276
44주차, 62.2% 및 68.8%
Figure pct00277
92주차: 66.3% 및 67.6%
비무작위화 대상체
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군에서 부분적 메이요 관해에 있는 대상체의 비율은 시간이 지남에 따라 유지되었으며, 0주차에 56.7%, 44주차에 51.0%, 92주차에 60.5%이었다.
효능 및 약동학적 특성
효능 및 PK 분석을 위한 집단은 LTE 동안 우스테키누맙을 받았고, 용량 조정이 없었으며, LTE의 92주차까지 적절한 농도 데이터를 보유한 이 유지 연구의 무작위화 대상체였다. 92주차가 최저 농도 시점이 아니었기 때문에 92주차 효능과 92주차 우스테키누맙 농도 사이의 관계 분석은 각 우스테키누맙 처리 군에 대해 별도로 수행되었다. 또한 92주차의 효능과 평균 최저 우스테키누맙 농도(24주차부터 88주차까지의 각 우스테키누맙 치료 군에 대한 최저 농도 데이터를 기반으로 계산됨) 간의 연관성을 조사하는 분석도 수행되었다.
본 보고서에서 제시한 혈청 우스테키누맙 농도와 효능 간의 관계는 하기와 같다:
Figure pct00278
92주차의 증후적 관해 대 92주차의 우스테키누맙 농도 사분위수 또는 평균 혈청 우스테키누맙 농도 사분위수
Figure pct00279
92주차의 부분적 메이요 관해 대 92주차의 우스테키누맙 농도 사분위수 또는 평균 혈청 우스테키누맙 농도 사분위수
Figure pct00280
92주차의 혈청 CRP 농도 및 정상화된 CRP % 대 92주차의 우스테키누맙 농도 사분위수 또는 평균 혈청 우스테키누맙 농도 사분위수
Figure pct00281
92주차의 대변 칼프로텍틴 농도 및 정상화된 대변 칼프로텍틴 % 대 92주차의 우스테키누맙 농도 사분위수 또는 평균 혈청 우스테키누맙 농도 사분위수. 대변 락토페린에 대해서도 유사한 분석이 수행되었다.
증후적 및 부분 메이요 관해
일반적으로 높은 비율(≥80%)의 대상체가 각 농도 사분위수에서 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해에 있었다. 따라서, 유지 치료로부터 혜택을 받은 것으로 간주된 이 대상체 집단에서 혈청 우스테키누맙 농도와 이러한 효능 평가변수 사이에 명확한 노출-효능 관계가 관찰되지 않았다.
염증성 바이오마커
일반적으로 두 우스테키누맙 SC 처리 군 모두에서 92주차의 CRP의 중앙값은 혈청 우스테키누맙 농도 사분위수가 증가함에 따라 감소하였다. 우스테키누맙 병용 치료 군에서 CRP의 중앙값은 다른 사분위수에 비해 최저 우스테키누맙 농도 사분위수에서 더 높았다. 이러한 관찰에 따라, 유도 기준선에서 비정상 CRP(>3 mg/L)가 있는 대상체 중에서 92주차에 정상화된 CRP를 가진 대상체의 비율은 혈청 우스테키누맙 농도 사분위수가 증가함에 따라 증가하였다.
각각의 우스테키누맙 치료 군에서, 다른 사분위수와 비교하여, 92주차의 대변 칼프로텍틴의 중앙값은 가장 높은 92주차 우스테키누맙 농도 사분위수에서 가장 낮았다. 병용된 우스테키누맙 치료 군에서 92주차의 대변 칼프로텍틴의 중앙값은 또한 다른 사분위수와 비교할 때 최고 평균 혈청 최저 우스테키누맙 농도 사분위수에서 가장 낮았다. 두 우스테키누맙 치료 군에서, 유도 기준선에서 비정상 대변 칼프로텍틴(>250 mg/㎏)이 있는 대상체 중에서 혈청 우스테키누맙 농도 사분위수가 증가함에 따라 92주차에 칼프로텍틴이 정상화된 대상체의 비율이 증가하였다. 대변 락토페린 분석에서도 유사한 패턴이 일반적으로 관찰되었다.
효능 및 면역원성
효능 및 면역원성 분석을 위한 집단은 LTE에서 치료받은 유지 중 대상체를 무작위로 지정하였다.
우스테키누맙의 효능에 대한 우스테키누맙 항체의 영향을 결정하기 위해 96주차까지의 우스테키누맙에 대한 항체 상태 대 92주차의 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해에 대한 평가를 수행하였다. 우스테키누맙에 대한 항체에 양성 반응을 보인 대상체의 수가 제한되어 있기 때문에 이러한 분석은 주의해서 해석되어야 한다.
우스테키누맙 유지에서 무작위화되고 LTE동안 치료를 받은 대상체에서 92주차에 증후적 또는 부분적 메이요 상태의 대상체의 비율은 우스테키누맙 항체에 대해 양성인 사람과 음성인 사람 간에 유사하였다. 예를 들어 우스테키누맙 q12w 투여 군에서 항체 양성자 중 80%(4명)가 증후적 관해된 반면 음성인 경우 85.4%(82명)가 증후적 관해되었다. 우스테키누맙 q8w 투여 군에서는 항체 양성자 중 80%(4명)가 부분적 메이요 관해를 보인 반면, 음성 군은 87.1%(88명)가 부분 메이요 관해를 보였다. 부분적인 메이요 관해에서도 유사한 패턴이 관찰되었다.
효능 요약
LTE에서 치료된 무작위화 대상체
Figure pct00282
44주차부터 92주차까지 우스테키누맙 q12w 및 q8w 군에서 무작위화 대상체의 증후적 관해율과 부분적 메이요 관해율이 유지되었다.
- 지속 효능은 생물학적-미경험, 생물학적 비실패 및 생물학적-실패 집단에서 유사하게 관찰되었다.
Figure pct00283
LTE에서 우스테키누맙 치료를 계속하면 대상체들은 코르티코스테로이드가 없이도 92주차에 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해를 달성할 수 있었다.
Figure pct00284
우스테키누맙으로 계속 치료하면 환자가 코르티코스테로이드를 제거할 수 있었다.
Figure pct00285
44주차부터 92주차까지 우스테키누맙 치료를 지속:
- 유지 기준선에서 관찰된 부분적 메이요 점수의 감소는 44주차부터 92주차까지 우스테키누맙 치료를 계속했을 때 지속되었다;대부분의 대상체들은 메이요 직장 출혈 하위 점수 0, 메이요 대변 빈도 하위 점수 0 또는 1, 및 절대 대변 수 ≤3을 달성했다.
- 유지 기준선에서 관찰된 CRP, 대변 락토페린 및 대변 칼프로텍틴의 감소는 44주차부터 92주차까지 지속되었다.
- 유지 기준선에서 관찰된 건강 관련 삶의 질(IBDQ 및 SF-36)의 개선은 44주차부터 92주차까지 지속되었다.
Figure pct00286
용량 조정의 일부 이점이 용량 조정을 받은 LTE에서 치료된 무작위화 대상체 사이에서 관찰되었다.
LTE에서 치료된 우스테키누맙 유도 지연 반응자
Figure pct00287
대상체는 44주차부터 92주차까지 증후적 관해 및 부분적인 메이요 관해를 유지하고, 92주차에 코르티코스테로이드-무사용 관해를 달성하고, 44주차부터 92주차까지 염증성 바이오마커의 감소를 유지하고, 44주차부터 92주차까지 건강 관련 삶의 질 개선을 유지할 수 있었다.
Figure pct00288
이들 대상체 중에서 관찰된 임상적 이점은 LTE에서 우스테키누맙 q8w로 치료된 무작위화 대상체에서 관찰된 것과 유사하였다.
효능 및 약동학적 특성
Figure pct00289
일반적으로 높은 비율(≥80%)의 대상체가 각 농도 사분위수에서 증후적 관해 및 부분적 메이요 관해에 있었다. 따라서, 유지 치료로부터 혜택을 받은 것으로 간주된 이 대상체 집단에서 혈청 우스테키누맙 농도와 이러한 효능 평가변수 사이에 명확한 노출-효능 관계가 관찰되지 않았다.
효능 및 면역원성
Figure pct00290
92주차에 관해에 있는 무작위화 대상체의 비율은 우스테키누맙에 대한 항체에 대해 양성인 사람과 음성인 사람 간에 비슷했다.
안전성 결과
유지 중 무작위화 대상체 및 비무작위화 대상체에 대한 44주차까지의 안전성 데이터는 이전에 UCO3001 44W에 제시되었다. 이 보고서의 AE 및 기타 안전성 데이터 요약은 주로 44주차부터 96주차까지의 데이터를 기반으로 한다. 그러나 유지 0주차부터 96주차까지의 핵심 안전 요약도 제공된다.
44주차부터 96주차까지의 안전성 데이터는 다음에 제시된다:
Figure pct00291
모든 치료 대상체, 즉 모든 안전 사건에 대한 설명을 제공하기 위해 무작위화 및 비무작위화 대상체를 모두 포함하여 LTE에서 치료된 모든 대상체.
- 플라세보 SC
Figure pct00292
플라세보 군 무작위화 대상체(용량 조정 시점까지의 데이터 포함)
Figure pct00293
플라세보 유도 반응자 군의 비무작위화 대상체
- 우스테키누맙 90 mg SC q12w
Figure pct00294
우스테키누맙 q12w 군의 무작위화 대상체(용량 조정 시점까지의 데이터 포함)
- 우스테키누맙 90 mg SC q8w
Figure pct00295
우스테키누맙 q8w 군의 무작위화 대상체
Figure pct00296
우스테키누맙 q8w에 대한 용량 조정이 있었던 플라세보 군의 무작위화 대상체(용량 조정 시점 이후의 데이터 포함)
Figure pct00297
우스테키누맙 q8w에 대한 용량 조정이 있었던 우스테키누맙 q12w 군의 무작위화 대상체(용량 조정 시점 이후의 데이터 포함)
Figure pct00298
우스테키누맙 유도 지연 반응자 군의 비무작위화 대상체
- 우스테키누맙 병용(우스테키누맙 90 mg SC q12w + 우스테키누맙 90 mg SC q8w)
Figure pct00299
우스테키누맙 q8w 군의 무작위화 대상체
Figure pct00300
우스테키누맙 q12w 군의 무작위화 대상체
Figure pct00301
우스테키누맙 q8w로 용량 조정을 받은 무작위화 대상체(플라세보[용량 조정 이후 데이터 포함] 또는 우스테키누맙 q12w)
Figure pct00302
우스테키누맙 유도 지연-반응자 군의 비무작위화 대상체(우스테키누맙 q8w로 치료)
Figure pct00303
무작위화 상태로 치료된 모든 대상체, 즉, 무작위화 상태로 LTE에서 치료된 모든 대상체:
- 무작위화 대상체(44주차부터 96주차까지 또는 용량 조정 시점까지의 데이터가 요약됨):
Figure pct00304
플라세보 SC
Figure pct00305
우스테키누맙 90 mg SC q12w
Figure pct00306
우스테키누맙 90 mg SC q8w
Figure pct00307
우스테키누맙 병용
- 비무작위화 대상체:
Figure pct00308
플라세보 유도 반응자
Figure pct00309
우스테키누맙 유도 지연 반응자
이 보고서의 목적을 위해, 비무작위화 대상체에 대한 데이터 해석은 우스테키누맙 유도 지연 반응자에 초점을 맞춘다.
모든 유해사례의 요약
44주차부터 96주차까지
모든 치료된 대상체
플라세보 군(37.1주)의 평균 추적 조사 기간은 우스테키누맙 q12w(44.5주) 및 q8w(45.3주) 군보다 짧았는데, 이는 주로 플라세보 상에 남아 있는 대상체는 연구 비맹검 시점에서 중단되기 때문이다; 추적 조사 기간은 우스테키누맙 군에서 비슷했다. 치료 군에 걸친 서로 다른 추적 조사 기간을 설명하기 위해, 44주차부터 96주차까지의 모든 치료 대상체에 대한 추적 조사의 100명의 대상체-년당 핵심 안전성 발견의 발생률을 요약하였다.
44주차부터 96주차까지 100명의 대상체-년당 추적 조사의 특정 사건의 수는 일반적으로 AE 및 SAE에 대해 플라세보로 치료된 대상체와 비교하여 우스테키누맙으로 치료받은 대상체에 대해 비슷했다(표 13). 우스테키누맙 90 mg q8w 군의 대상체가 플라세보 및 우스테키누맙 q12w 군의 대상체에 비해 100명의 대상체-년당 감염의 AE가 수치적으로 더 높았지만, 100명의 대상체-년당 심각한 감염 사건은 치료 군 간에 유사하였다.
무작위화 플라세보 군(LTE 기간 동안 우스테키누맙 90 mg q8w로 용량 조정을 하고 1회만 투여)의 한 대상체가 573일째에 심장마비로 사망했다.
[표 13]
Figure pct00310
44주간의 치료를 통한 CNTO1275UCO3001 유지 연구는 우스테키누맙 90 mg SC q12w 또는 q8w 용량 레지먼이 단일 우스테키누맙 IV 유도 용량에 반응한 중등도 내지 중증 UC 대상체에서 모두 효과적이었다는 일관되고 설득력 있는 증거를 제공했다. 즉, 우스테키누맙 유지 요법은 임상적 반응과 임상적 관해를 지속시켰고 코르티코스테로이드-무사용 임상적 관해 및 내시경적 치유를 나타냈다.
LTE 연구의 이 부분의 목적은 44주간의 유지 연구를 완료하고 LTE 연구에 들어간 중등도에서 중도로 활동성인 UC를 가진 대상체에서 우스테키누맙을 사용한 추가 1년 치료의 효능, PK, 면역원성 및 안전성을 평가하는 것이었다.
연구 LTE 동안 대상체는 유지 연구 44주차에 받은 것과 동일한 용량의 레지먼을 받았다. 연구 LTE에서 첫 번째 연구 약제 투여는 48주차에 발생하였다. 단일 IV 유도 용량의 우스테키누맙에 임상 반응을 보였고 유지 연구의 0주차에 무작위화 대상체는 유지 연구의 1차 집단이었다; 이들 대상체는 LTE의 56주차부터 용량 조정에 대해 적격하였고; 플라세보에 무작위화 대상체는 우스테키누맙 q8w를 투여 받을 수 있고, 우스테키누맙 q12w에 무작위화 대상체는 우스테키누맙 q8w를 투여 받을 수 있으며, 우스테키누맙 q8w에 무작위화 대상체는 연구 비맹검 전에 가짜 용량 조정을 가졌다. 유지 연구에서 무작위화되지 않은 대상체는 용량 조정에 대해 적격하지 않았다; 이러한 대상체에는 우스테키누맙 IV 유도에 대한 지연 반응자였고 LTE 동안 90 mg SC 우스테키누맙 q8w를 받은 사람들과 플라세보를 유지한 플라세보 IV 유도 반응자가 포함되었다.
연구 맹검은 본 연구의 마지막 대상체가 44주차 평가를 완료하고 44주차 분석이 완료될 때까지 연구 LTE에서 유지되었다. 대상체는 그때까지 월별 방문에서 연구 약제를 계속 받았다. 조사 사이트에 대해 연구가 맹검 해제된 후, 플라세보를 투여 받은 대상체는 연구 참가에서 종료되었고, 우스테키누맙을 투여 받은 대상체는 계속해서 우스테키누맙을 투여 받았고, 투여 레지먼과 일치하도록 예정된 연구 방문을 가졌다(그들의 용량 레지먼에 따라 매 8주 또는 매 12주참가).
유지 연구에 참가한 523명의 무작위화 대상체 중 우스테키누맙을 계속 투여 받은 284명의 대상체를 포함하여 399명(76.3%)의 대상체가 연구 LTE에서 치료를 계속했다. 여기에는 우스테키누맙 90 mg SC q12w를 투여 받은 141명의 대상체와 우스테키누맙 90 mg SC q8w를 투여 받은 143명의 대상체가 포함되었다. 이러한 무작위화 우스테키누맙-치료 대상체 중 중단 비율은 284명 중 276명(97.2%)이 96주차까지 연구 참가를 완료하여 낮았다. 또한 연구 LTE 기간 동안 우스테키누맙을 투여 받은 우스테키누맙 지연 반응자 군의 모든 무작위화 대상체 및 비무작위화 대상체 중 388/400(95.3%) 대상체가 96주차까지 연구 참가를 완료하였다. 96주차까지의 LTE 연구 기간 동안, 플라세보 군은 우스테키누맙 병용 군(49.1주)에 비해 평균 12주 더 적은 추적 조사(37.1주)를 했으며, 이는 주로 연구 비맹검 시점에 플라세보 대상체의 프로토콜-특정 중단에 기인한다.
전반적으로, 유도 0주차의 기준선 인구 통계는 연구 LTE에서 치료된 무작위화 및 비무작위화 대상체 간에 유사했다. 무작위화 대상체 중 대상체의 대부분은 연령 중앙값이 40세이고 체중의 중앙값이 71.6 ㎏인 남성이었다. 일반적으로 LTE에서 치료된 무작위화 대상체의 유도 기준선 임상 질병 특성은 중등도 내지 중도로 활동성인 UC를 갖는 집단을 대표하며 유지 연구의 0주차에 참여한 무작위화 집단의 질병 특성과 유사하다. LTE에서 치료를 받은 무작위화 및 비무작위화 대상체에 대한 유도 0주차 및 유지 0주차에서의 UC 질병 특성은 유지 연구에 참여한 모든 무작위화 및 비무작위화 대상체의 특성과 일치하였다. 유지 44주차에 UC 질병 활성 측정(예: 메이요 및 IBDQ 점수)은 우스테키누맙 q12w 및 q8w에 무작위화 대상체에서 임상 관해는 각각 46.1% 및 52.4%, 내시경 치유는 각각 56.7% 및 61.5%로 대체적으로 유사하였다. LTE에서 치료된 비무작위화 지연 반응자 중 질병 활성 측정은 우스테키누맙 유지 요법의 이점을 나타내었다; 그러나 측정 전반에 걸쳐 이 대상체들은 단일 유도 용량 IV 우스테키누맙에 반응하고 우스테키누맙 q8w에 무작위화 대상체들에 비해 유지 44주차에 다소 더 높은 질병 활성을 갖고 임상 관해(38.8%) 및 내시경 치유(47.4%)의 낮은 비율을 수반하는 염증성 부담을 갖는 경향이 있었다.
연구 LTE의 설계에는 주목할 가치가 있는 중요한 한계가 있었다. 첫째, 연구 LTE에 참가하기 위해 시험자가 대상체를 선택했는데, 그 이유는 그들이 계속 치료를 받는 것이 도움이 될 수 있기 때문이다. 이 기준은 치료 첫해에 우스테키누맙에 반응하고 내약성이 있는 사람들에게만 발견의 일반화를 제한할 가능성이 있다. 둘째, 대상체들은 LTE 중 언제라도 실제 관행을 모방하기 위해 병용 약물을 변경할 수 있다. 셋째, 플라세보에 대한 연구 LTE에 참가한 대상체는 우스테키누맙 유도에 장기간 반응자이거나 진정한 플라세보 반응자였던 환자 군을 대표하기 때문에 플라세보와 우스테키누맙 치료 군 간의 직접적인 효능 비교는 수행되지 않았다. 중요하게도, 플라세보와 우스테키누맙 치료 군 간의 직접적인 비교 가치를 제한하는 연구 비맹검이 발생했을 때 플라세보 대상체는 연구에서 중단되었다. 그 결과, 여기에 보고된 임상 결과의 강조점은 우스테키누맙-치료 대상체 간의 효능 측정에 있다. 각각의 우스테키누맙 90 mg q12w 및 q8w 치료 군에 대한 데이터를 제시하는 주요 의도는 이러한 치료 레지먼 모두가 시간이 지남에 따라 관해를 유지했음을 보여주는 것임을 인식해야 한다; 연구는 우스테키누맙 군을 비교하도록 설계되지 않았기 때문에 결과는 설명적이며 모든 비교는 주의해서 해석되어야 한다. 또한 무작위화 집단 내에서 용량 조정을 위한 데이터를 고려할 때 용량 조정에 대한 결정은 대상체의 질병 활동에 대한 시험자의 임상적 판단에 근거한다는 점에 유의해야 한다; 프로토콜-특정 기준(예: 부분 메이요 점수를 기반으로 한 임상적 플레어)이 적용되지 않았고 일부 대상체는 용량 조정 시점에 관해 상태에 있어 이러한 데이터의 해석 가능성이 제한되었다. 마지막으로, 생물학적 실패 상태(즉, 생물학적 미경험, 생물학적 비실패, 생물학적 실패)를 기반으로 하는 하위 집단의 임상 결과는 이러한 집단의 결과와 전체 집단의 결과의 일관성을 평가할 목적으로 제시된다; 그러나 이러한 하위 집단의 제한된 샘플 크기로 인해 이러한 결과도 주의해서 해석해야 한다.
위의 주의 사항과 함께 연구 LTE에서 치료를 계속하는 무작위화 대상체 중에서 우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 90 mg SC q8w는 치료 2년차까지 증후적 혹은 부분적 메이요 관해로 측정된 관해를 유지하는 데 효과적이었다. 용량 조정이 우스테키누맙의 치료 전략(치료 실패가 아님)으로 고려되었을 때, 증후적 관해 또는 부분적 메이요 관해의 비율도 시간이 지남에 따라 유지되었다. 치료 실패로 간주되는 용량 조정이 있는 92주까지, 일일 평균 P.Eq. 코르티코스테로이드 용량의 감소는 일반적으로 지속되었다; 유지 기준선에서 코르티코스테로이드를 투여 받은 대상체의 대다수(93%)는 92주차에 코르티코스테로이드를 투여 받지 않았다. 참고로, 92주차에 증후적 관해된 대상체 중 대다수(99%)는 코르티코스테로이드-무사용이었다. 부분 메이요 점수를 사용하여 관해를 측정했을 때도 유사한 결과가 관찰되었다. 또한, 유지 기준선에서 염증성 부하(즉, CRP와 대변 칼프로텍틴 및 락토페린)의 감소가 우스테키누맙 치료 2년 동안 지속되었다. 또한, 유지 기준선에서 측정된 IBDQ 및 SF-36으로 측정한 건강 관련 삶의 질 개선은 연구 LTE에서 우스테키누맙 치료를 지속해도 일반적으로 유지되었다. 생물학적 실패의 이력이 있는 대상체뿐만 아니라 생물학적 실패의 이력이 없거나 생물학적 치료에 대한 경험이 없는 대상체를 포함하여 생물학적 실패 상태에 관계없이 지속된 효능이 관찰되었다. 또한, 시험자의 의견에 따라 질병 활성이 악화되고 우스테키누맙 q12w에서 q8w로 용량 조정이 된 대상체에서 일부 임상적 이점이 관찰되었다.
중요하게도, 우스테키누맙 IV 유도에 반응이 지연된 비무작위화 대상체 중에서 이 대상체 군에서 우스테키누맙 유지 치료의 지속적인 이점을 나타내는 유사한 결과도 관찰되었다.
우스테키누맙 90 mg SC q12w 또는 q8w를 사용한 지속적인 유지 요법은 유지 단계의 44주 동안 관찰된 우스테키누맙 수준과 유사한 우스테키누맙 노출을 연구 LTE 동안 지속시켰다. 우스테키누맙 q8w에 대한 용량 조정은 서로 다른 방문에서 발생했으며, 따라서 용량 조정을 받은 대상체에 대한 농도 데이터 요약은 우스테키누맙 q8w에 대한 각 시점에서 예상되는 농도를 나타내지 않았다. 유지 치료의 혜택을 받은 것으로 간주되고 연구 LTE에서 치료를 받은 무작위화 대상체에서 92주차에 혈청 우스테키누맙 농도와 증후적 또는 부분 관해 사이에 명확한 노출-반응 관계가 관찰되지 않았다.
전반적으로, 우스테키누맙에 대한 항체에 양성인 대상체의 비율은 낮았으며, 무작위화 대상체 400명 중 22명(5.5%)이 유도 및 유지 기간 동안 우스테키누맙을 받고 96주차까지 언제라도 항체에 대해 LTE 양성인 연구 기간 동안 우스테키누맙을 받았다.
96주차까지의 연구 LTE에서 우스테키누맙은 일반적으로 내약성이 우수했으며, 안전성 프로파일은 잘 설명된 전반적인 우스테키누맙 안전성 프로파일과 일치하고 유지 연구 첫 해의 안전성 관찰과 유사했다. 새로운 안전 신호가 식별되지 않았다.
전체 치료 대상체 중 AE, SAE 및 심각한 감염의 100명의 대상체-년당 사건 수는 용량 효과의 증거가 없는 플라세보와 비교하여 q12w 및 q8w 군에서 개별적으로 및 우스테키누맙 병용 군 간에 일반적으로 유사하였다. 44주까지의 결과와 유사하게, 감염 및 침입 SOC 그리고 위장 장애 SOC는 44주부터 96주까지 AE의 발생률이 가장 높았다. 비인두염은 플라세보, q12w 및 q8w 군에서 각각 100명의 대상체 년당 19.40, 29.01 및 27.95이 발생하는 모든 치료 군에서 가장 빈번하게 보고된 감염이었다. 궤양성 대장염은 플라세보, q12w 및 q8w 군에서 각각 100명의 대상체 년당 42.54, 15.75 및 18.53으로 보고된 위장 장애 SOC에서 가장 빈번하게 보고된 AE였다. SAE를 보고한 대상체의 수는 치료 군 전체에 걸쳐 비슷했고 UC가 플라세보 군과 우스테키누맙 병용 군 둘 모두에서 가장 발생률이 높은 SAE였다(각각 100명의 대상체-년당 5.22 및 1.63). 유지 기준선에서 플라세보 군에 무작위화되었으며, 연구 LTE 동안 용량 조정을 받았고, 동시 CMV 대장염을 동반한 UC 악화에 대해 단일 우스테키누맙 용량을 받았던 대상체에게서 심정지로 인한 1명의 사망이 보고되었다. 심각한 MACE가 있는 것으로 분류된 이 대상체 외에 2명의 대상체가 심근경색증을 보고했으며 1명의 대상체가 망막 정맥 폐색의 경미한 사건을 보고했다.
심각한 감염은 드문 사건이었고 1명 초과의 대상체에서 사건이 보고되지 않았다. 우스테키누맙-치료 대상체에서 결핵 사례가 보고되지 않았다. 기회 감염으로 간주되는 심각한 감염으로 두 명의 대상체가 보고되었다: 하나는 위에서 설명한 CMV 대장염 보고이고, 다른 하나는 우스테키누맙 90 mg q8w 군의 대상체에 대해 보고된 리스테리아 모노사이토게네스(L. monocytogenes) 사건이다.
주사 부위 반응의 비율은 심각한 반응, 우스테키누맙에 대한 아나필락시스 또는 혈청병 유사 반응에 대한 보고 없이 44주차에서 96주차 사이에 낮게 유지되었다. 연구 첫 해까지의 결과와 유사하게 주사 부위 홍반이 가장 흔하게 발생하는 반응이었다. 이 연구에서 우스테키누맙에 대한 항체 발생과 주사 부위 반응 사이의 관계는 확인되지 않았다.
연구 LTE에서 우스테키누맙으로 치료받은 대상체 중 3명의 대상체가 NMSC가 있는 것으로 보고되었다: BCC가 있는 2명의 대상체(우스테키누맙 90 mg q12w 군 및 우스테키누맙 지연-반응자 군[우스테키누맙 90 mg q8w 투여 받음]에서 각각 1명의 대상체) 및 SCC와 BCC가 있는 1명의 대상체(우스테키누맙 지연 반응자 군[우스테키누맙 90 mg q8w 투여 받음]). 연령, 이전 면역 조절제 사용 및 태양 노출이 교란 요인이었다. 플라세보에 무작위화 추가 대상체(즉, 유도에서 IV 우스테키누맙에 노출됨) 한 명도 BCC가 있는 것으로 보고되었다. 플라세보에 무작위화 대상체 한 명도 흑자형 악성 흑색종을 보고하였다.
전반적으로, 우스테키누맙 90 mg q8w를 투여 받은 지연 유도 반응자와 우스테키누맙 90 mg q8w에 대한 용량 조정이 있었던 무작위화 대상체에 대한 우스테키누맙의 안전성 프로파일은 우스테키누맙 90 mg q8w에 무작위화 대상체에서 보고된 것과 일치하였고; 두 군 모두에서 새로운 안전 신호가 확인되지 않았다.
요약하면, LTE 연구에서 우스테키누맙을 받은 중등도에서 중도로 활동성인 UC가 있는 대상체는 약물에 노출된 2년차까지 증후적이고 부분적인 메이요 관해를 지속했다. 대부분의 환자에서 코르티코스테로이드 없이 관해가 달성되었다. 임상 결과는 염증성 마커의 지속적인 감소와 건강 관련 삶의 질 결과 측정의 개선으로 뒷받침되었다. 치료 2년차에 우스테키누맙에 대해 관찰된 안전성 프로파일은 치료 1년차까지의 안전성 및 확인된 새로운 안전성 신호 없이 확립된 우스테키누맙 안전성 프로파일과 일치했다.
결론
Figure pct00311
우스테키누맙 90 mg SC q12w 및 q8w를 사용한 치료는 치료 2년차까지 증후적 관해 또는 부분적 메이요 관해로 측정된 관해를 유지했다.
Figure pct00312
치료 2년차를 통한 효능 유지는 질병의 염증성 마커의 지속적인 감소와 건강 관련 삶의 질 측정치의 지속적인 개선으로 뒷받침되었다.
Figure pct00313
유지 요법 2년차에는 새로운 안전 신호가 확인되지 않았다.
- 안전성 프로파일은 이전에 보고된 UC 치료 첫 해까지의 안전성 데이터 및 전반적인 우스테키누맙 안전성 프로파일과 일치한다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. ADEDOKUN, OMONIYI JOHANNS, JEWEL LI, KATHERINE MARANO, COLLEEN O’BRIEN, CHRISTOPHER SHIELDS-TUTTLE, KIMBERLY STRAUSS, RICHARD ZHANG, HONGYAN <120> SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATING ULCERATIVE COLITIS WITH ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY <130> JBI6165WOPCT2 <140> To Be Assigned <141> Herewith <150> 62/976,582 <151> 2020-02-14 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 1 <400> 1 Thr Tyr Trp Leu Gly 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 2 <400> 2 Ile Met Ser Pro Val Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody complementarity determining region heavy chain 3 <400> 3 Arg Arg Pro Gly Gln Gly Tyr Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> 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Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 11 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-IL-12/IL-23p40 antibody light chain <400> 11 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (11)

  1. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC: ulcerative colitis)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 하는 방법으로서, 상기 대상체에 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 항체는 상기 대상체에 정맥내로 투여되며, 바람직하게는 치료 0주차에 약 6.0 mg/(대상체 체중의 ㎏)의 용량 혹은 투여당 130 mg 용량으로 투여되며, 상기 항체는 상기 대상체에 피하로 투여되며, 바람직하게는 치료 8주차에 투여당 약 90 mg 용량으로 투여되고, 상기 항체는 8주차 치료 후 매 8주 또는 8주차 치료 후 매 12주 유지 용량으로 투여되며, 상기 대상체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임상 평가변수를 만족시키는 것에 기초한 92주차 치료에 대한 반응자인, 방법:
    (a) 증후적 관해;
    (b) 부분 메이요 관해;
    (c) 메이요 직장 출혈 하위 점수 0;
    (d) 메이요 대변 빈도 하위 점수 0 또는 1;
    (e) 평균 절대 대변 수는 적어도 3만큼 감소;
    (f) 코르티코스테로이드 사용 및/또는 투여량 감소;
    (g) 코르티코스테로이드-무사용 증후적 관해;
    (h) 코르티코스테로이드-무사용 부분 메이요 관해;
    (i) 정상화된 대변 락토페린;
    (j) 대변 칼프로텍틴 수준의 정상화;
    (k) 총 염증성 장 질병 설문(IBDQ: inflammatory bowel disease questionnaire) 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥16점 개선;
    (l) IBDQ 관해;
    (m) SF-36 PCS 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥5점 개선; 및
    (n) SF-36 MCS 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥5점 개선.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 10 mM L-히스티딘, 8.5%(w/v) 수크로스, 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80, 0.4 mg/mL L-메티오닌, 및 탈수물 20 ㎍/mL EDTA 이나트륨 염을 포함하는 pH 6.0 용액을 추가로 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 피하 투여를 위한 상기 약제학적 조성물은 6.7 mM L-히스티딘, 7.6%(w/v) 수크로스, 0.004%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 pH 6.0 용액을 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 대상체는 지연 유도 반응자인, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 대상체는 항-TNF, 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA: azathioprine), 및 6 메르캅토퓨린(6 MP: 6 mercaptopurine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 요법에 대해 이전에 실패했거나 불내약성이었거나, 또는 상기 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 나타내었던, 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 대상체는 0주 후 적어도 92주 동안 계속되는 점막 치유를 갖는 것으로 확인되는 것인, 방법.
  9. 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중도로 활동성인 궤양성 결장염(UC)의 치료를 하기 위한 항-IL-12/IL-23p40 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열; 서열 번호 2의 CDRH2 아미노산 서열; 및 서열 번호 3의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호 4의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열; 서열 번호 5의 CDRL2 아미노산 서열; 및 서열 번호 6의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하며, 상기 대상체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 임상 평가변수를 만족시키는 것에 기초한 92주차 치료에 대한 반응자인, 약제학적 조성물:
    (a) 증후적 관해;
    (b) 부분 메이요 관해;
    (c) 메이요 직장 출혈 하위 점수 0;
    (d) 메이요 대변 빈도 하위 점수 0 또는 1;
    (e) 평균 절대 대변 수는 적어도 3만큼 감소;
    (f) 코르티코스테로이드 사용 및/또는 투여량 감소;
    (g) 코르티코스테로이드-무사용 증후적 관해;
    (h) 코르티코스테로이드-무사용 부분 메이요 관해;
    (i) 정상화된 대변 락토페린;
    (j) 대변 칼프로텍틴 수준의 정상화;
    (k) 총 염증성 장 질병 설문(IBDQ) 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥16점 개선;
    (l) IBDQ 관해;
    (m) SF-36 PCS 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥5점 개선; 및
    (n) SF-36 MCS 점수에서 유도 기준선으로부터 ≥5점 개선.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열의 중쇄 및 서열 번호 11의 아미노산 서열의 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
KR1020227031763A 2020-02-14 2021-02-12 항-il12/il23 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 KR20220141847A (ko)

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