KR20220116962A - Gpr87 결합 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 GPR87 결합하여 신호전달과정을 저해하는 신규 항체에 관한 것으로, 본 발명에 따른 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 GPR87 N-말단 세포외부위에 특이적으로 결합하며, 농도 의존적으로 GPR87에 대해 기능적 유효성을 가지고, GPR87가 과발현된 폐암 세포의 침윤을 억제하였으므로, 이를 GPR87 억제를 통한 암 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있으며, GPR87 발현 유무 및 정도를 검증하기 위한 이미징 및 진단 분야에도 활용할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 인간 GPR87 결합하여 신호전달과정을 저해하는 신규 항체에 관한 것이다.
암 치료를 위한 의약품은 크게 저분자 의약품과 고분자 의약품으로 나뉘며 특이성이 없어 부작용이 상대적으로 큰 저분자 의약품에 비해 특이성이 있는 고분자 의약품이 치료제로서 각광을 받고 있다. 암세포들은 면역세포들에 의한 살상 작용기작을 회피하기 위해 정상세포들이 면역세포 활성화를 억제할 때 이용되는 면역관문(immune checkpoint) 단백질을 세포 표면에 발현하고 있어, 최근 암을 치료하기 위한 방법으로써 면역관문 억제 단백질에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, GPCR(G-protein coupled receptor)은 7개의 막투과부위(transmembrane)를 갖는 막단백질로, 다양한 구조적 그리고 기능적 속성을 공유하는 광범위한 분류의 막-결합된 단백질들을 포함한다 (Friedricksson et al. Mol. Pharmacol. 63(6): 1256-1272, 2003; 및 Friedricksson et al.,Mol. Pharmacol. 67(5): 1414-1425, 2005). GPCR은 세포 밖의 신호를 세포 내로 전달함으로써 G-단백질 이형삼량체를 활성화하여 신호전달물질에 대한 반응뿐만 아니라 감각 등의 생리학상의 필수적인 역할을 수행한다. GPCR은 세포의 성장, 증식, 이동, 사멸 등을 조절할 뿐 아니라, 암, 심혈관 질환 등의 수많은 질병과도 직접적으로 연관되어 있어 주요 약물 표적물질로 각광받고 있으며, 현재 시판중인 신약 표적 생체 물질 중 30 ~ 50%를 차지하고 있다.
항체 약물은 저분자 합성 의약품에 비해 높은 특이성, 낮은 부작용, 높은 혈중 반감기, Fc 영역에 의한 결함세포 사멸 작용기작(ADCC, ADCP, CDC) 등을 이용할 수 있다는 장점을 가지나, GPCR의 경우 항원 준비가 매우 어렵고, 항체가 표적해야 할 GPCR의 세포 외부 영역이 제한적이기 때문에 항-GPCR 항체 개발은 매우 큰 기술적 어려움이 존재하여, GPCR을 표적으로 판매 허가된 항체 약물은 CGRPR을 표적하는 Amgen사의 Aimovig(Erenumab)과 CCR4를 표적하는 Kyowa Hakko Kirin사의 Poteligeo(Mogamulizumab) 단 2종이다. 따라서, GPCR에 특이적으로 결합하고 이의 활성을 조절하는 신규 항체의 발굴의 필요성이 대두되었다.
본 발명의 목적은 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 이를 포함하는 벡터 및 상기 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 암 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 암 진단을 위한 정보제공 방법을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 이를 포함하는 벡터 및 상기 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 진단을 위한 정보제공 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 GPR87 N-말단 세포외부위에 특이적으로 결합하며, 농도 의존적으로 GPR87에 대해 기능적 유효성을 가지고, GPR87가 과발현된 폐암 세포의 침윤을 억제하였으므로, 이를 GPR87 억제를 통한 암 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있으며, GPR87 발현 유무 및 정도를 검증하기 위한 이미징 및 진단 분야에도 활용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 동물세포에서 발현된 인간 GPR87 N-말단 펩타이드 항원 단백질의 정제 결과를 확인한 도이다.
도 2는 인간 GPR87 N-말단 펩타이드 항원에 특이적 결합을 하는 단일클론항체 A5 및 B1의 아미노산 서열을 나타낸 도이다.
도 3은 환원 조건과 비환원 조건에서 각각 정제된 단일클론항체 A5 및 B1의 경쇄 및 중쇄의 크기와 순도를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 인간 GPR87 N-말단 펩타이드 항원에 대한 제작된 A5 항체 및 B1 항체의 항원-항체간 ELISA 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 A5 항체 및 B1 항체의 Tango 리포터 시스템을 이용한 발광효소 억제 활성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 폐암세포주 A547에 대한 제작된 B1 항체의 침윤 억제 효능을 확인한 도이다.
도 2는 인간 GPR87 N-말단 펩타이드 항원에 특이적 결합을 하는 단일클론항체 A5 및 B1의 아미노산 서열을 나타낸 도이다.
도 3은 환원 조건과 비환원 조건에서 각각 정제된 단일클론항체 A5 및 B1의 경쇄 및 중쇄의 크기와 순도를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 인간 GPR87 N-말단 펩타이드 항원에 대한 제작된 A5 항체 및 B1 항체의 항원-항체간 ELISA 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 A5 항체 및 B1 항체의 Tango 리포터 시스템을 이용한 발광효소 억제 활성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 폐암세포주 A547에 대한 제작된 B1 항체의 침윤 억제 효능을 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib(α-아미노이소부티르산), Sar(N-methylglycine) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 발명에서 약어로 언급된 아미노산은 하기와 같이 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다:
알라닌: A, 아르기닌: R, 아스파라긴: N, 아스파르트산: D, 시스테인: C, 글루탐산: E, 글루타민: Q, 글리신: G, 히스티딘: H, 이소류신: I, 류신: L, 리신: K, 메티오닌: M, 페닐알라닌: F, 프롤린: P, 세린: S, 트레오닌: T, 트립토판: W, 티로신: Y 및 발린: V.
일 측면에서, 본 발명은 GPR87(G-protein coupled receptor 87)의 세포외부위(Extracellular domain)에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 항체는 단일클론 항체일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH(Complementarity determining regions Heavy chain)1, 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열번호 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열번호 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3를 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 14 또는 15의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 16 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 및 서열번호 18 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 20 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 24 또는 25의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 및 서열번호 26 또는 27의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 (i) 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열번호 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 (ⅱ) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열번호 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 V 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 ⅰ) 서열번호 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열번호 14 또는 15의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 서열번호 16 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 서열번호 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3, 및 서열번호 18 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 ⅱ) 서열번호 20 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열번호 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 서열번호 24 또는 25의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3, 및 서열번호 26 또는 27의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 V 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 28 또는 29의 아미노산 서열을 포함하는 scFv일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 CL, 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 CH1, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 CH2 또는 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 CH3 서열을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 면역학적 활성을 가진 단편은 Fab, Fd, Fab', dAb, F(ab'), F(ab')2, scFv(single chain fragment variable), Fv, 단일쇄 항체, Fv 이량체, 상보성 결정 영역 단편, 인간화 항체, 키메라 항체 및 디아바디(diabody)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, scFv인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 결함세포 사멸 작용기작을 이용할 수 있으며, 백혈구 및 CD89-보유 세포주의 식세포작용 (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), 항체-매개성 세포독성작용 (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 또는 CDC(Complement Dependent Cytotoxicity)를 이용할 수 있다.
상기 항체는 전체(whole) 항체 형태일 뿐 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 전체 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄(light chain) 및 2개의 전체 길이의 중쇄(heavy chain)를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합(disulfide bond)으로 연결되어 있다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, 항체 단편의 예는 (i) 경쇄의 가변영역(VL) 및 중쇄의 가변영역(VH)과 경쇄의 불변영역(CL) 및 중쇄의 첫번째 불변 영역(CH1)으로 이루어진 Fab 단편; (ii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iii) 단일 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (iv) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward ES et al., Nature 341:544-546 (1989)]; (v) 분리된 CDR 영역; (vi) 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (vii) VH 도메인 및 VL 도메인이 항원 결합 부위를 형성하도록 결합시키는 펩타이드 링커에 의해 결합된 단일쇄 Fv 분자(scFv); (viii) 이특이적인 단일쇄 Fv 이량체(PCT/US92/09965) 및 (ix) 유전자 융합에 의해 제작된 다가 또는 다특이적인 단편인 디아바디(diabody) WO94/13804) 등을 포함한다.
본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 동물 유래 항체, 키메릭 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 이들의 면역학적 활성을 가진 단편으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 항체는 재조합적 또는 합성적으로 생산된 것일 수 있다.
원하는 항원을 피면역 동물에게 면역시켜 생산하는 동물 유래 항체는 일반적으로 치료 목적으로 인간에 투여시 면역거부반응이 일어날 수 있으며, 이러한 면역거부반응을 억제하고자 키메릭 항체(chimeric antibody)가 개발되었다. 키메릭 항체는 유전공학적 방법을 이용하여 항-아이소타입(anti-isotype) 반응의 원인이 되는 동물 유래 항체의 불변 영역을 인간 항체의 불변 영역으로 치환한 것이다. 키메릭 항체는 동물 유래 항체에 비하여 항-아이소타입 반응에 있어서 상당 부분 개선되었으나, 여전히 동물 유래 아미노산들이 가변 영역에 존재하고 있어 잠재적인 항-이디오타입(anti-idiotypic) 반응에 대한 부작용을 내포하고 있다. 이러한 부작용을 개선하고자 개발된 것이 인간화 항체(humanized antibody)이다. 이는 키메릭 항체의 가변 영역 중 항원의 결합에 중요한 역할을 하는 CDR(complementaritiy determining regions) 부위를 인간 항체 골격(framework)에 이식하여 제작된다.
인간화 항체를 제작하기 위한 CDR 이식(grafting) 기술에 있어서 가장 중요한 것은 동물 유래 항체의 CDR 부위를 가장 잘 받아들일 수 있는 최적화된 인간 항체를 선정하는 것이며, 이를 위하여 항체 데이터베이스의 활용, 결정구조(crystal structure)의 분석, 분자모델링 기술 등이 활용된다. 그러나, 최적화된 인간 항체 골격에 동물 유래 항체의 CDR 부위를 이식할지라도 동물 유래 항체의 골격에 위치하면서 항원 결합에 영향을 미치는 아미노산이 존재하는 경우가 있기 때문에, 항원 결합력이 보존되지 못하는 경우가 상당수 존재하므로, 항원 결합력을 복원하기 위한 추가적인 항체 공학 기술의 적용은 필수적이라고 할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 생체에서 분리된 (생체에 존재하지 않는) 것 또는 비자연적으로 생산(non-naturally occurring)된 것일 수 있으며, 예컨대, 합성적 또는 재조합적으로 생산된 것일 수 있다.
본 발명에서 "항체"라 함은, 면역계 내에서 항원의 자극에 의하여 만들어지는 물질을 의미하는 것으로서, 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 자연적 또는 비자연적(예컨대, 합성적 또는 재조합적)으로 얻어질 수 있다. 항체는 생체 외뿐 아니라 생체 내에서도 매우 안정하고 반감기가 길기 때문에 대량 발현 및 생산에 유리하다. 또한, 항체는 본질적으로 다이머(dimer) 구조를 가지므로 접착능(avidity)이 매우 높다. 완전한 항체는 2개의 전장(full length) 경쇄 및 2개의 전장 중쇄를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 이황화 결합으로 연결되어 있다. 항체의 불변 영역은 중쇄 불변 영역과 경쇄 불변 영역으로 나뉘어지며, 중쇄 불변 영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및 엡실론(ε) 타입을 가지고, 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및 알파2(α2)를 가진다. 경쇄의 불변 영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가진다.
본 발명에서 용어, "중쇄(heavy chain)"는 항원에 특이성을 부여하기 위해 충분한 가변 영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 도메인 VH 및 3개의 불변 영역 도메인 CH1 , CH2 및 CH3 과 힌지(hinge)를 포함하는 전장 중쇄 및 이의 단편을 모두 포함하는 의미로 해석된다. 또한, 용어 "경쇄(light chain)"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변 영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 도메인 VL 및 불변 영역 도메인 CL을 포함하는 전장 경쇄 및 이의 단편을 모두 포함하는 의미로 해석된다.
본 발명에서 용어, "가변 영역(variable region) 또는 가변 부위 (variable domain)"는 항원과 특이적으로 결합하는 기능을 수행하면서 서열상의 많은 변이를 보이는 항체 분자의 부분을 의미하고, 가변 영역에는 상보성 결정 영역인 CDR1, CDR2 및 CDR3가 존재한다. 상기 CDR 사이에는 프레임 워크 영역(framework region, FR) 부분이 존재하여 CDR 고리를 지지해주는 역할을 한다. 상기 "상보성 결정 영역"은 항원의 인식에 관여하는 고리모양의 부위로서 이 부위의 서열이 변함에 따라 항체의 항원에 대한 특이성이 결정된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "scFv(single chain fragment variable)"는 유전자 재조합을 통해 항체의 가변영역만을 발현시켜 만든 단쇄항체를 말하며, 항체의 VH 영역과 VL 영역을 짧은 펩티드 사슬로 연결한 단일쇄 형태의 항체를 말한다. 상기 용어 "scFv"는 달리 명시되지 않거나, 문맥상 달리 이해되는 것이 아니라면, 항원 결합 단편을 비롯한 scFv 단편을 포함하고자 한다. 이는 통상의 기술자에게 자명한 것이다.
본 발명에서 용어, "상보성결정영역(complementarity determining region, CDR)"은 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 고가변 영역 (hypervariable region)의 아미노산 서열을 의미한다. 중쇄 및 경쇄는 각각 3개의 CDR을 포함할 수 있다 (CDRH1, CDRH2,CDRH3 및 CDRL1, CDRL2, CDRL3). 상기 CDR은 항체가 항원 또는 항원결정부위에 결합하는 데 있어서 주요한 접촉 잔기를 제공할 수 있다.
본 발명에서, 용어, "특이적으로 결합" 또는 "특이적으로 인식"은 당업자에게 통상적으로 공지되어 있는 의미와 동일한 것으로서, 항원 및 항체가 특이적으로 상호작용하여 면역학적 반응을 하는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어, "항원결합단편"은 면역글로불린 전체 구조에 대한 그의 단편으로, 항원이 결합할 수 있는 부분을 포함하는 폴리펩타이드의 일부를 의미한다. 예를 들어, scFv, (scFv) 2 , scFv-Fc, Fab, Fab' 또는 F(ab') 2 일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 항원결합단편 중 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab') 2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 부위만을 가지고 있는 최소의 항체조각으로 Fv 단편을 생성하는 재조합 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이중쇄 Fv(two-chain Fv)는 비공유 결합으로 중쇄 가변 부위와 경쇄 가변 부위가 연결되어 있고 단쇄 Fv(single-chain Fv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 영역과 단쇄의 가변 영역이 공유 결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다. 상기 링커는 1 내지 100개 또는 2 내지 50개의 임의의 아미노산으로 이루어진 펩타이드 링커일 수 있으며, 당업계에 적절한 서열이 알려져 있다. 상기 항원결합단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻을 수 있고(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab') 2 단편을 얻을 수 있다), 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.
본 발명에서 용어 "힌지 영역(hinge region)"은 항체의 중쇄에 포함되어 있는 영역으로서, CH1 및 CH2 영역 사이에 존재하며, 항체 내 항원 결합 부위의 유연성(flexibility)를 제공하는 기능을 하는 영역을 의미한다. 예컨대, 상기 힌지는 인간 항체로부터 유래한 것일 수 있으며, 구체적으로, IgA, IgE, 또는 IgG, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG 3, 또는 IgG4로부터 유래한 것일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 이를 포함하는 벡터, 및 이로 형질전환된 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명의 핵산 분자는 단리된 것이거나 재조합된 것일 수 있으며, 단일쇄 및 이중쇄 형태의 DNA 및 RNA뿐만 아니라 대응하는 상보성 서열이 포함된다. 단리된 핵산은 천연 생성 원천에서 단리된 핵산의 경우, 핵산이 단리된 개체의 게놈에 존재하는 주변 유전 서열로부터 분리된 핵산이다. 주형으로부터 효소적으로 또는 화학적으로 합성된 핵산, 예컨대 PCR 산물, cDNA 분자, 또는 올리고뉴클레오타이드의 경우, 이러한 절차로부터 생성된 핵산이 단리된 핵산분자로 이해될 수 있다. 단리된 핵산분자는 별도 단편의 형태 또는 더 큰 핵산 구축물의 성분으로서의 핵산 분자를 나타낸다. 핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 배치될 때 작동가능하게 연결된다. 예를 들면, 전서열 또는 분비 리더(leader)의 DNA는 폴리펩타이드가 분비되기 전의 형태인 전단백질(preprotein)로서 발현되는 경우 폴리펩타이드의 DNA에 작동가능하게 연결되고, 프로모터 또는 인핸서는 폴리펩타이드 서열의 전사에 영향을 주는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되며, 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 촉진하도록 배치될 때 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로 작동가능하게 연결된은 연결될 DNA 서열들이 인접하여 위치함을 의미하며, 분비 리더의 경우 인접하여 동일한 리딩 프레임 내에 존재하는 것을 의미한다. 그러나 인핸서는 인접하여 위치할 필요는 없다. 연결은 편리한 제한 효소 부위에서 라이게이션에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오타이드 어댑터 또는 링커를 통상적인 방법에 따라 사용한다.
본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자는 코돈의 축퇴성(degeneracy)으로 인하여 또는 상기 항체를 발현시키고자 하는 생물에서 선호되는 코돈을 고려하여, 코딩영역으로부터 발현되는 항체의 아미노산 서열을 변화시키지 않는 범위 내에서 코딩영역에 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 코딩영역을 제외한 부분에서도 유전자의 발현에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 다양한 변형 또는 수식이 이루어질 수 있으며, 그러한 변형 유전자 역시 본 발명의 범위에 포함됨을 당업자는 잘 이해할 수 있을 것이다. 즉, 본 발명의 핵산 분자는 이와 동등한 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 한, 하나 이상의 핵산 염기가 치환, 결실, 삽입 또는 이들의 조합에 의해 변이될 수 있으며, 이들 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 핵산 분자의 서열은 단쇄 또는 이중쇄일 수 있으며, DNA 분자 또는 RNA(mRNA)분자일 수 있다.
본 발명에 따른 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자는 단백질 발현을 위해 발현벡터에 삽입될 수 있다. 발현벡터는, 통상 조절 또는 제어 (regulatory) 서열, 선별마커, 임의의 융합 파트너, 및/또는 추가적 요소와 작동가능하게 연결된, 즉, 기능적 관계에 놓인 단백질을 포함한다. 적절한 상태에서, 핵산으로 형질전환된 숙주세포, 바람직하게는, 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 또는 본 발명의 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자 함유 발현벡터를 배양하여 단백질 발현을 유도하는 방법에 의해 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편, 또는 본 발명의 이중특이적 또는 다중특이적 항체가 생산될 수 있다. 포유류 세포, 박테리아, 곤충 세포, 및 효모를 포함하는 다양한 적절한 숙주세포가 사용될 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다. 외인성 핵산을 숙주세포에 도입하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 사용되는 숙주세포에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 생산비가 저렴하여 산업적 이용가치가 높은 대장균을 숙주세포로 생산할 수 있다.
본 발명의 벡터는 플라스미드 벡터, 코즈미드 벡터, 박테리오 파아지 벡터 및 바이러스 벡터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 벡터는 프로모터, 오퍼레이터, 개시코돈, 종결코돈, 폴리아데닐화 시그널 및 인핸서 같은 발현 조절 엘리먼트 외에도 막 표적화 또는 분비를 위한 시그널 서열 또는 리더 서열을 포함하며 목적에 따라 다양하게 제조될 수 있다. 벡터의 프로모터는 구성적 또는 유도성일 수 있다. 상기 시그널 서열에는 숙주가 에쉐리키아속(Escherichia sp.)균인 경우에는 PhoA 시그널 서열, OmpA 시그널 서열 등이, 숙주가 바실러스속(Bacillus sp.)균인 경우에는 α-아밀라아제 시그널 서열, 서브틸리신 시그널 서열 등이, 숙주가 효모(yeast)인 경우에는 MFα 시그널 서열, SUC2 시그널 서열 등이, 숙주가 동물세포인 경우에는 인슐린 시그널 서열, α-인터페론 시그널 서열, 항체 분자 시그널 서열 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 벡터는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 선택하기 위한 선택 마커를 포함할 수 있고, 복제 가능한 발현벡터인 경우 복제 기원을 포함한다.
본 발명에서 용어, "벡터"는 핵산 서열을 복제할 수 있는 세포로의 도입을 위해서 핵산 서열을 삽입할 수 있는 전달체를 의미한다. 핵산 서열은 외생 (exogenous) 또는 이종 (heterologous)일 수 있다. 벡터로서는 플라스미드, 코스미드 및 바이러스(예를 들면 박테리오파지)를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 표준적인 재조합 기술에 의해 벡터를 구축할 수 있다(Maniatis, et al., Molecular Cloning , A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988; 및 Ausubel et al., In: Current Protocols in Molecular Biology , John, Wiley & Sons, Inc, NY, 1994 등).
일 구현예에서, 상기 벡터의 제작 시, 상기 항체를 생산하고자 하는 숙주세포의 종류에 따라 프로모터(promoter), 종결자(terminator), 인핸서(enhancer) 등과 같은 발현조절 서열, 막 표적화 또는 분비를 위한 서열 등을 적절히 선택하고 목적에 따라 다양하게 조합할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "발현 벡터"는 전사되는 유전자 산물 중 적어도 일부분을 코딩하는 핵산 서열을 포함한 벡터를 의미한다. 일부의 경우에는 그 후 RNA 분자가 단백질, 폴리펩타이드, 또는 펩타이드로 번역된다. 발현 벡터에는 다양한 조절서열을 포함할 수 있다. 전사 및 번역을 조절하는 조절서열과 함께 벡터 및 발현 벡터에는 또 다른 기능도 제공하는 핵산 서열도 포함될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "숙주세포"는 진핵생물 및 원핵생물을 포함하며, 상기 벡터를 복제할 수 있거나 벡터에 의해 코딩되는 유전자를 발현할 수 있는 임의의 형질 전환 가능한 생물을 의미한다. 숙주세포는 상기 벡터에 의해 형질감염(transfected) 또는 형질전환(transformed) 될 수 있으며, 이는 외생의 핵산분자가 숙주세포 내에 전달되거나 도입되는 과정을 의미한다.
일 구현예에서, 상기 숙주 세포는 박테리아 또는 동물세포일 수 있으며, 동물 세포주는 CHO 세포, HEK 세포 또는 NSO 세포일 수 있고, 박테리아는 대장균일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 포함하는 GPR87 억제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 유효성분으로 포함하는 GPR87 과발현 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 췌장암, 자궁암 또는 폐암인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 암의 침윤 또는 전이를 억제할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독의 요법으로 이용될 수 있으나, 다른 통상적인 생물학적 요법, 화학 요법 또는 방사 요법과 함께 이용될 수도 있으며, 이러한 병행 요법을 실시하는 경우에는 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있다. 본 발명을 암의 예방 및 치료에 이용하는 경우 상기 조성물과 함께 이용될 수 있는 화학 요법제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 프로카르바진(procarbazine), 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로라부실(chlorambucil), 비술판(bisulfan), 니트로소우레아(nitrosourea), 디악티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 플리코마이신(plicomycin), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 탁목시펜(tamoxifen), 택솔(taxol), 트랜스플라티눔(transplatinum), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 빈크리스틴(vincristin), 빈블라스틴(vinblastin) 및 메토트렉세이트(methotrexate) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 방사 요법은 X-선 조사 및 γ-선 조사 등이다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 PD-1 변이체 또는 이를 포함하는 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 정상 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 단백질을 0.0001 내지 10 중량 %로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량 %를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 포함하는 GPR87 과발현 질환 진단용 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 포함하는 암 진단용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "검출" 또는 "측정"은 검출 또는 측정된 대상의 농도를 정량하는 것을 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 암 진단용 조성물을 포함하는, 암 진단 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 키트는 대상체 또는 환자로부터 생체 시료를 수집하기 위한 도구 및/또는 시약 뿐 아니라 그 시료로부터 게놈 DNA, cDNA, RNA 또는 단백질을 준비하기 위한 도구 및/또는 시약을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 “암 진단 키트”는 본 발명의 암 진단용 조성물이 포함된 키트를 의미한다. 따라서, 상기 표현 “암 진단 키트”는 “암 진단용 조성물”과 서로 교차 또는 혼용하여 사용이 가능하다. 본 명세서에서 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는 지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)(예컨대, 전-전이성 또는 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것)을 포함한다.
본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편은 다양한 암에 과발현하여 암의 진행과정에 직/간접적으로 관여하여 암환자의 생존율과 예후에 결정적인 역할을 하는 GPR87에 특이적으로 결합하므로, 암의 진단에도 사용되는 테라노스틱 제제로서 사용될 수 있다. 또한, scFv를 포함하는 CAR(chimeric antigen receptor)-T 세포를 제작하여 항암제로 이용될 수 있으며, 항암제와 함께 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 항암보조제로서도 사용될 수 있다. 아울러, 암세포를 표적화하는 약물전달체로서도 이용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 대상으로부터 분리된 생물학적 시료와 본 발명의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 반응시키는 단계; 상기 GPR87의 발현 수준을 확인하는 단계; 및 정상 대조군 시료에서의 상기 GPR87의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 암 진단을 위한 정보제공 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 대상으로부터 분리된 생물학적 시료에서의 GPR87의 발현 수준이 정상 대조군 시료에서의 GPR87의 발현 수준에 비해 높은 경우, 상기 검사 대상이 암일 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "시료(샘플)"는 대상 또는 환자로부터 얻은 생물학적 시료를 의미한다. 생물학적 시료의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성분; 대상의 임신 또는 발생의 임의의 시점의 세포일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 숙주 세포 배양물로부터 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 회수하는 단계를 포함하는 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 인간 GPR87의 N-말단 세포외부위 항원의 발현 및 정제
항체 발굴에 필요한 인간 GPR87의 N-말단 세포외부위 영역의 서열은 (Uniprot ID: Q9BY21)를 참고로 하였으며, 효율적인 항원 생산을 위해 인간 GPR87 N-말단 세포외부위 영역 (서열번호 34)과 GST(Glutathione s transferase) 및 STV(Streptavidin)이 각각 융합된 유전자 서열 (각각 서열번호 35 및 36) (표 1)을 동물 세포용 발현백터인 pMAZ에 삽입하여 발현 벡터를 완성하였다. 이를 동물세포 Expi293에 형질 주입하고 Freestyle293 발현 배지(Life Technologies, 미국)에서 37℃의 온도로 7일간 배양하였다. 발현된 세포 배양액을 6,000 rpm로 20분간 원심분리한 후, 상등액을 취해 0.22 μm 필터로 여과하였다. 여과한 GST가 융합된 항원이 발현된 상등액을 GST agarose (Genscript, 미국) 레진 1 ml과, STV가 융합된 항원이 발현된 상등액은 Ni-NTA agarose (Qiagen, 미국) 레진 1 ml과 4℃에서 16시간 동안 결합 유도하였다. 결합된 레진을 10 CV(column volume)의 PBS 용액 또는 20 mM Imidazole이 함유된 PBS로 세척한 후, 10 mM 환원된 글루타치온(reduced glutathione)이 함유된 PBS 또는 250mM 이미다졸(Imidazole)이 함유된 PBS로 용출한 뒤, PBS로 버퍼를 변경하여 인간 GPR87 N-말단 세포외부위 항원을 생산하고 SDS-PAGE로 각각 정제된 2종 항원의 크기와 순도를 분석하였다 (도 1).
| 서열 | 서열번호 | |
| 인간 GPR87의 N-말단 세포외부위 영역 | MGFNLTLAKLPNNELHGQESHNSGNRSDGPGKNTTLHNEFD | 34 |
| GPR87(N)-GST | MGFNLTLAKLPNNELHGQESHNSGNRSDGPGKNTTLHNEFDMSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKRS | 35 |
| GPR87(N)-Streptavidin | MGFNLTLAKLPNNELHGQESHNSGNRSDGPGKNTTLHNEFDDPSKESKAQAAVAEAGITGTWYNQLGSTFIVTANPDGSLTGTYESAVGNAESRYVLTGRYDSTPATDGSGTALGWTVAWKNNYRNAHSATTWSGQYVGGAEARINTQWLLTSGTTAANAWKSTLVGHDTFTKVKPSAASIDAAKKAGVNNGNPLDAVQQGSHHHHHH | 36 |
실시예 2. 인간 GPR87의 N-말단 세포외부위 특이적 항체 발굴
인간 단일사슬항체가 표면 발현된 파지 라이브러리 중 인간 GPR87의 N-말단 세포외부위 펩타이드에 융합되어있는 GST 또는 STV에 결합하는 클론을 제거하기 위하여, ELISA 플레이트(Coning, 미국)에 고정화되어있는 정제된 GST 또는 STV 단백질에 1012개의 파지 라이브러리를 상온에서 반응시킨 후 상층액을 취하는 방법으로 바이오패닝의 매 회차별로 음성 분리(Negative sorting)를 진행하였다. 음성 분리 후의 상층액을 GPR87 N-말단 펩타이드에 GST 또는 STV가 융합된 단백질 항원이 고정화된 ELISA 플레이트에 상온에서 반응시켜 바이오패닝을 진행하였다. 상온에서 1시간 반응 후 상층액을 제거하고, PBST (0.05% Tween-20가 포함된 PBS)로 세척한 뒤 낮은 pH의 용출 완충용액 (glycine-HCl pH2.2)로 결합 파지를 용출한 후 pH를 중성화하였다. 용출된 파지를 VCSM13 헬퍼(helper) 파지와 ER2738 대장균을 이용해 증폭하였고, 증폭된 파지는 매 회차 세척 횟수를 증가시켜 상기된 바이오패닝을 반복 수행하였다. 상기의 과정을 통해 총 4회의 바이오패닝을 수행하였으며, 각 회차별 역가(titer) 결과를 표 2에 표시하였다. 4회차 바이오패닝 후의 용출 파지 중 200종의 클론에 대하여 인간 GPR87 N-말단에 GST 또는 STV 융합된 단백질에 개별파지 ELISA를 수행한 뒤, 인간 GPR87 N-말단 항원에 가장 높은 결합력을 보이는 10 가지의 클론을 서열 분석하여 최종 2종의 단일클론항체 (A5 및 B1)를 확보하고 이의 서열을 확인하였다 (도 2 및 표 3).
| 서열 | 서열번호 | ||
| VH | |||
| CDRH1 | A5 | GGSMTSYY | 1 |
| B1 | GFNFDEYA | 2 | |
| CDRH2 | A5 | VFHSGIT | 3 |
| B1 | IRSKAYRETT | 4 | |
| CDRH3 | A5 | AKKSGTSKKPIDY | 5 |
| B1 | ARGHTPQRPYFDE | 6 | |
| VL | |||
| CDRL1 | A5, B1 | QSVGTY | 7 |
| CDRL2 | A5 | DAS | 8 |
| B1 | TAS | 9 | |
| CDRL3 | A5 | LQHKNYPLT | 10 |
| B1 | QQSYRPHFLT | 11 | |
| VH | |||
| FR1 | A5 | QVQLVQSGPGLVKPSETLSLTCSVS | 12 |
| B1 | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCKAS | 13 | |
| FR2 | A5 | WSWVRQPPGKGLEWMGY | 14 |
| B1 | LSWVRQAPGKGLEWVGF | 15 | |
| FR3 | A5 | NYSPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLKSVTAVDTAVYYC | 16 |
| B1 | EYAASVKGRCTISRDDSKSIAYLLMNSLRAEDTAVYYC | 17 | |
| FR4 | A5 | WGQGTTVTVSS | 18 |
| B1 | WGQGTLVTVSS | 19 | |
| VL | |||
| FR1 | A5 | DIVMTQSPSSLSASVGDRITITCRAS | 20 |
| B1 | DIQMTQSPSFLSASVGDRITITCRAS | 21 | |
| FR2 | A5 | VNWYQHKPGKAPKLLIY | 22 |
| B1 | VNWYQQKLGKAPKLLIY | 23 | |
| FR3 | A5 | NLETGVPSRFSGSGSVTDFTLTITNLQPEDSATYYC | 24 |
| B1 | TLQSGVPARFSGSGSGTEFTLTINGLQPEDFATYYC | 25 | |
| FR4 | A5 | FGGGTKVEIKR | 26 |
| B1 | FGGGTQLTVLG | 27 | |
| A5 (scFv) | QVQLVQSGPGLVKPSETLSLTCSVSGGSMTSYYWSWVRQPPGKGLEWMGYVFHSGITNYSPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLKSVTAVDTAVYYCAKKSGTSKKPIDYWGQGTTVTVSSGGGSSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASVGDRITITCRASQSVGTYVNWYQHKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSVTDFTLTITNLQPEDSATYYCLQHKNYPLTFGGGTKVEIKR | 28 | |
| B1 (scFv) | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCKASGFNFDEYALSWVRQAPGKGLEWVGFIRSKAYRETTEYAASVKGRCTISRDDSKSIAYLLMNSLRAEDTAVYYCARGHTPQRPYFDEWGQGTLVTVSSGGGSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSFLSASVGDRITITCRASQSVGTYVNWYQQKLGKAPKLLIYTASTLQSGVPARFSGSGSGTEFTLTINGLQPEDFATYYCQQSYRPHFLTFGGGTQLTVLG | 29 | |
| CL | TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC | 30 | |
| CH1 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV | 31 | |
| CH2 |
EPPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK | 32 | |
| CH3 | GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | 33 | |
실시예 3. 인간 GPR87 N-말단에 결합하는 2종 항체의 발현 및 정제
확보된 2종의 단일클론항체를 면역글로불린 형태의 IgG로 전환하여 발현 벡터를 제조하고, 대장균 형질전환을 통해 증폭하여 회수한 발현 벡터를 PEI(polyethylenimine, Polysciences, 미국)이 포함된 150 mM NaCl 용액을 이용하여 형질주입(transfection)하여 Expi293 세포에서 임시발현(transient transfection)시키고 Freestyle293 발현 배지 (Life Technologies, 미국)에서 37℃의 온도로 7일간 배양하였다. 발현된 세포 배양액을 6,000 rpm로 20분간 원심분리한 후, 상등액을 취해 0.22 μm 필터로 여과하였다. 걸러진 상등액을 4℃에서 16시간 동안 protein A agaroe (Amicogen, 한국) 레진 1 ml에 결합 유도하였다. 결합된 레진을 10 CV의 PBS 용액으로 세척 후, 100 mM glycine (pH 2.7)용액으로 용출하고 1 M Tris-HCl (pH 8.0)으로 중화시켰다. PBS로 버퍼 변경한 후 SDS-PAGE로 환원 조건과 비환원 조건에서 각각 정제된 단일클론항체 2종 (A5 및 B1)의 경쇄 및 중쇄의 크기와 순도를 분석하였다 (도 3).
실시예 4. 항-GPR87 항체의 항원에 대한 결합력 분석
상기 실시예에서 제조된 단일클론항체 2종 (A5 및 B1)의 GPR87 N-말단 항원 결합력을 ELISA로 분석하였다. 구체적으로, 인간 GPR87 N-말단 세포외부위 펩타이드에 GST 또는 STV가 융합된 항원을 0.05 M Na2CO3 (pH9.6) 버퍼 용액으로 희석하여 4 μg/well의 농도로 ELISA 플레이트 (Corning, 미국)에 4℃에서 16시간 결합시키고, 4% 스킴밀크가 포함된 PBS 용액으로 1시간 동안 상온에서 블로킹(blocking)하였다. 스킴밀크를 제거한 후 상기 실시예에서 발현 및 정제한 2종의 단일클론항체 (A5 및 B1)를 4배 연속 희석(serial dilution)하여 50 μl/well로 ELISA 플레이트에 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 그 후 150 μl/well의 PBST 용액으로 4회 세척한 후 인간 IgG(H+L)-HRP 컨쥬게이트(conjugate)를 1:5,000 비율로 PBS로 희석하여 각각의 ELISA 플레이트에서 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 상기 용액을 제거한 후 150 μl/well의 PBST 용액으로 4회 세척한 뒤 50 μl/well의 TMB (Thermo Scientific)로 반응시키고, 20분 후 4 N H2SO4로 반응 종결시켜 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
ELISA 시그널 분석 결과, 대조군인 허셉틴(Herceptin) 항체는 결합력이 매우 낮아 가시적인 평형해리상수가 측정되지 않은 반면, A5의 가시적인 평형해리상수는 GPR87-GST에 13.34 nM 및 GPR87-STV에 14.67 nM인 것으로 나타났고, B1의 가시적인 평형해리상수는 GPR87-GST에 18.06 nM 및 GPR87-STV에 19.85 nM인 것으로 나타났다 (도 4 및 표 4).
실시예 5. 항-GPR87 항체의
in vitro
기능적 유효성 검증
특정 GPCR에 대해서 작용하는 길항제(antagonist)에 의해서 발광효소(luciferase) 억제 활성이 나타나는 Tango 리포터 시스템을 이용하여 발굴 항체의 in vitro 항암 유효성을 검증하였다(Nat Struct Mol Biol. 2015 May;22(5):362-9). 구체적으로, Tango 리포터 유전자가 발현되는 HTLA 세포주에 GPR87 발현 벡터를 형질주입하고 6시간 후에 배양 배지로 교환하고 배양하였다. 24시간 후에 본 발명의 단일클론항체 2종 (A5 및 B1)를 농도별로 각각 처리하고 4시간 후에 GPR87의 작용제(agonist)인 LPA(Lysophosphatidic acid)를 처리하여 배양하였다. 48시간 후에 Dual luciferase reporter assay kit (Promega, 미국)를 이용해서 in vitro 기능적 유효성을 검증하였다.
그 결과, 본 발명의 단일클론항체 A5 및 B1은 농도에 따라서 발광 효소의 활성이 효과적으로 저해되는 효과를 각각 나타냈다 (도 5). 상기 결과를 통해 본 발명의 단일클론항체 A5 및 B1에 대한 in vitro 기능적 유효성이 있음을 확인하였다.
실시예 6. 항-GPR87 항체의 암세포 침윤 억제 효능 검증
GPR87 과발현과 연관되어 있는 적응증 중 하나로 알려진 폐암 질환에 대한 본 발명의 항-GPR87 항체의 효과를 확인하기 위하여, 폐암 세포주인 A549 세포주에 본 발명의 단일클론항체 B1을 100 μg 농도로 처리하고 Transwell insert에 접종하여 24시간 동안 배양하였다. 배양 24시간 후에 Diff Quic 염료 (Sysmex, 일본)를 이용해 침윤된 세포를 염색하여 폐암 세포주의 침윤 억제 효과를 확인하였다.
그 결과, 대조군인 Human IgG는 침윤 억제 효능이 보이지 않는 반면, 본 발명의 단일클론항체 B1은 폐암 세포주인 A549의 침윤을 효과적으로 저해하는 것으로 나타났다 (도 6). 이를 통해 본 발명의 항-GPR87 단일클론항체가 폐암 세포의 침윤을 효과적으로 억제하는 효능이 있음을 확인하였다.
<110> Korea University Research and Business Foundation
<120> ANTIBODIES FOR BINDING TO G-PROTEIN COUPLED RECEPTOR 87
<130> DP-2020-0804
<160> 36
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A5-CDRH1
<400> 1
Gly Gly Ser Met Thr Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> B1-CDRH1
<400> 2
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1 5
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1 5
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Gln Gln Ser Tyr Arg Pro His Phe Leu Thr
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser
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Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
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Phe
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Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr
1 5 10 15
Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Lys Ser Val Thr Ala Val Asp
20 25 30
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35
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<400> 17
Glu Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Cys Thr Ile Ser Arg Asp Asp
1 5 10 15
Ser Lys Ser Ile Ala Tyr Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
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<211> 11
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<220>
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
20 25
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
20 25
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Val Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> B1-VL-FR2
<400> 23
Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A5-VL-FR3
<400> 24
Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Val
1 5 10 15
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala
20 25 30
Thr Tyr Tyr Cys
35
<210> 25
<211> 36
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> B1-VL-FR3
<400> 25
Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
20 25 30
Thr Tyr Tyr Cys
35
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<220>
<223> A5-VL-FR4
<400> 26
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> B1-VL-FR4
<400> 27
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
1 5 10
<210> 28
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A5
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Met Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Val Phe His Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Lys Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Lys Ser Gly Thr Ser Lys Lys Pro Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Ile Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Thr Tyr Val Asn Trp Tyr Gln
165 170 175
His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn
180 185 190
Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Val Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr
210 215 220
Tyr Tyr Cys Leu Gln His Lys Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
245
<210> 29
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> B1
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Ser Lys Ala Tyr Arg Glu Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Cys Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Gly His Thr Pro Gln Arg Pro Tyr Phe Asp Glu Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
130 135 140
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
145 150 155 160
Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Thr Tyr Val Asn
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr
180 185 190
Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Pro His Phe Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 30
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CL
<400> 30
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
1 5 10 15
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
20 25 30
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
35 40 45
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
65 70 75 80
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
85 90 95
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 31
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CH1
<400> 31
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 32
<211> 126
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CH2
<400> 32
Glu Pro Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
50 55 60
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
65 70 75 80
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
85 90 95
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
100 105 110
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
<210> 33
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CH3
<400> 33
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
1 5 10 15
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
100 105
<210> 34
<211> 41
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 34
Met Gly Phe Asn Leu Thr Leu Ala Lys Leu Pro Asn Asn Glu Leu His
1 5 10 15
Gly Gln Glu Ser His Asn Ser Gly Asn Arg Ser Asp Gly Pro Gly Lys
20 25 30
Asn Thr Thr Leu His Asn Glu Phe Asp
35 40
<210> 35
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GPR87(N)-GST
<400> 35
Met Gly Phe Asn Leu Thr Leu Ala Lys Leu Pro Asn Asn Glu Leu His
1 5 10 15
Gly Gln Glu Ser His Asn Ser Gly Asn Arg Ser Asp Gly Pro Gly Lys
20 25 30
Asn Thr Thr Leu His Asn Glu Phe Asp Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr
35 40 45
Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr
50 55 60
Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp
65 70 75 80
Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu
85 90 95
Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile
100 105 110
Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys
115 120 125
Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg
130 135 140
Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys
145 150 155 160
Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe Glu Asp
165 170 175
Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr His Pro
180 185 190
Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met Asp Pro
195 200 205
Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile
210 215 220
Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile
225 230 235 240
Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp His
245 250 255
Pro Pro Lys Arg Ser
260
<210> 36
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GPR87(N)-Streptavidin
<400> 36
Met Gly Phe Asn Leu Thr Leu Ala Lys Leu Pro Asn Asn Glu Leu His
1 5 10 15
Gly Gln Glu Ser His Asn Ser Gly Asn Arg Ser Asp Gly Pro Gly Lys
20 25 30
Asn Thr Thr Leu His Asn Glu Phe Asp Asp Pro Ser Lys Glu Ser Lys
35 40 45
Ala Gln Ala Ala Val Ala Glu Ala Gly Ile Thr Gly Thr Trp Tyr Asn
50 55 60
Gln Leu Gly Ser Thr Phe Ile Val Thr Ala Asn Pro Asp Gly Ser Leu
65 70 75 80
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85 90 95
Leu Thr Gly Arg Tyr Asp Ser Thr Pro Ala Thr Asp Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Ala Leu Gly Trp Thr Val Ala Trp Lys Asn Asn Tyr Arg Asn Ala His
115 120 125
Ser Ala Thr Thr Trp Ser Gly Gln Tyr Val Gly Gly Ala Glu Ala Arg
130 135 140
Ile Asn Thr Gln Trp Leu Leu Thr Ser Gly Thr Thr Ala Ala Asn Ala
145 150 155 160
Trp Lys Ser Thr Leu Val Gly His Asp Thr Phe Thr Lys Val Lys Pro
165 170 175
Ser Ala Ala Ser Ile Asp Ala Ala Lys Lys Ala Gly Val Asn Asn Gly
180 185 190
Asn Pro Leu Asp Ala Val Gln Gln Gly Ser His His His His His His
195 200 205
Claims (20)
- GPR87(G-protein coupled receptor 87)의 세포외부위(Extracellular domain)에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH(Complementarity determining regions Heavy chain)1, 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열번호 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 VH 도메인을 포함하는, GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열번호 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3를 포함하는 VL 도메인을 포함하는, GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, 서열번호 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 14 또는 15의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 16 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 및 서열번호 18 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VH 도메인을 포함하는, GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, 서열번호 20 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 24 또는 25의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 및 서열번호 26 또는 27의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함하는, GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, (i) 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 및 서열번호 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3를 포함하는 VH 도메인; 및/또는
(ⅱ) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열번호 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 및 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 V 도메인을 포함하는, GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편. - 제 1항에 있어서, ⅰ) 서열번호 12 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열번호 14 또는 15의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 3 또는 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2, 서열번호 16 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 서열번호 5 또는 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3, 및 서열번호 18 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VH 도메인; 및/또는
ⅱ) 서열번호 20 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열번호 22 또는 23의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 서열번호 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2, 서열번호 24 또는 25의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3, 및 서열번호 26 또는 27의 아미노산 서열을 포함하는 FR4를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 V 도메인을 포함하는, GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편. - 제 1항에 있어서, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항에 있어서, 면역학적 활성을 가진 단편은 Fab, Fd, Fab', dAb, F(ab'), F(ab')2, scFv(single chain fragment variable), Fv, 단일쇄 항체, Fv 이량체, 상보성 결정 영역 단편, 인간화 항체, 키메라 항체 및 디아바디(diabody)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편.
- 제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
- 제 12항의 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제 13항의 벡터로 형질전환된 숙주 세포.
- 제 1항의 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제 15항에 있어서, 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제 15항에 있어서, 암의 침윤 또는 전이를 억제하는, 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제 1항의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 포함하는 암 진단용 조성물.
- a) 대상으로부터 분리된 생물학적 시료와 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 반응시키는 단계;
b) 상기 시료에서의 GPR87 발현 수준을 확인하는 단계; 및
c) 정상 대조군 시료에서의 GPR87 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 암 진단을 위한 정보제공 방법. - a) 제 1항의 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
b) 숙주 세포 배양물로부터 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 회수하는 단계를 포함하는 GPR87의 세포외부위에 특이적인 항체 또는 이의 면역학적 활성을 가진 단편을 제조하는 방법.
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|---|---|---|---|---|
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-
2021
- 2021-02-16 KR KR1020210020477A patent/KR102589409B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9155805B2 (en) * | 2009-02-20 | 2015-10-13 | Perseus Proteomics Inc. | Monoclonal antibody, and use thereof |
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