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KR20220101150A - 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태 - Google Patents

1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태 Download PDF

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KR20220101150A
KR20220101150A KR1020227019982A KR20227019982A KR20220101150A KR 20220101150 A KR20220101150 A KR 20220101150A KR 1020227019982 A KR1020227019982 A KR 1020227019982A KR 20227019982 A KR20227019982 A KR 20227019982A KR 20220101150 A KR20220101150 A KR 20220101150A
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tablet
acceptable salt
oral administration
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KR1020227019982A
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Inventor
알랜 조셉 허친스
브루스 클린톤 맥도날드
비크람 라마 라오
데귀 탕
웨일리 유
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은, IRAK4의 억제에 의해 완화되는 상태를 치료하기 위한 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 새로운 경구 투여 제형 및 병용 요법의 발견에 관한 것이다.

Description

1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태
본 발명은, 환자에서 면역, 자가면역 및 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(PF-06650833)의 새로운 경구 투여 제형의 발견에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 환자에서 면역, 자가면역 및 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는, 인터루킨(IL)-1 수용체 관련 키나아제 4(IRAK4)의 억제에 의해 개선되는 상태의 치료를 위해 개발되고 있는 IRAK4의 선택적 가역적 억제제이다. IRAK4는 IL-1 계열 수용체(IL-1R, IL-18R 및 IL-33R) 뿐만 아니라 Toll-유사 수용체에 의해 활성화된다. IRAK4의 억제는, 자가면역 및 염증성 질환의 주요 동인인 염증성 사이토카인(예컨대, 제1형 인터페론, 종양 괴사 인자, IL-1, IL-6 및 IL-12)의 생성을 차단한다. 따라서, IRAK4 억제제는 면역, 자가면역 및 염증 질환에 대한 매력적인 치료 표적이다.
류마티스성 관절염(RA)의 치료를 위해 II상 연구에 사용된 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 제형은 팽윤성 코어 기술(SCT) 조절-방출(MR) 정제(MR-형태1)였다. SCT 정제는 2개의 층으로 구성되었으며, 이때 하나의 층은 PF-06650833을 포함하고, 나머지 층은, 코팅된 정제로부터 PF-06650833을 방출시키는/밀어내는 부형제를 함유한다. SCT를 사용하여 달성가능한 단위 투여 강도는 20 mg 및 100 mg으로 제한되어, 더 높은 투여량을 달성하기 위해서는 환자에게 복수개의 정제를 투여해야 했다. 따라서, 환자에게 복수개의 정제를 투여하는 것을 감소시켜 환자 순응도를 개선할 가능성을 제공하기 위해, PF-06650833의 더 높은 단위 투여 강도를 갖는 제형의 발견에 대한 필요성이 존재하였다.
본 발명은, 코팅된 활성 코어에서 PF-06650833과 부형제(이는, PF-06650833을 정제로부터 방출시킴/밀어냄)가 함께 배합된 새로운 압출가능 코어 시스템(ECS) 단일층 MR 정제에 관한 것이다. ECS의 단일층 구조(SCT의 이중층과 반대임)는, 더 낮은 투여량의 SCT MR-형태1 정제에 필적하는 용해 속도를 유지하면서 200 mg 초과의 PF-06650833 단위 투여 강도를 갖는 정제의 제조를 가능하게 한다. 200 mg의 ECS 정제는 정제 부담을 줄일 수 있어서, 더 높은 투여량의 PF-06650833을 필요로 하는 치료에 대한 환자의 순응도를 높일 수 있다.
본 발명은 또한, 면역, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하기 위한 IRAK4 억제제 및 JAK 억제제를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
본 발명은, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 면역, 자가면역 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 정제를 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 정제는, 1일 1회 투여되는 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 하나 초과의 정제는 동시적 또는 순차적 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 조합물은 1일 1회 동시적 또는 순차적 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 1일 1회 동시적 또는 순차적 투여용 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(토파시티닙) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 조합물은 1일 1회 동시적 또는 순차적 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여용 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 1일 1회 경구 투여용 하나 이상의 100 mg MR-형태3 정제를 제공하며, 이때 하나 초과의 정제는 동시적 또는 순차적 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 1일 1회 경구 투여용 하나 이상의 200 mg MR-형태3 정제를 제공하며, 이때 하나 초과의 정제는 동시적 또는 순차적 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 1일 1회 동시적 또는 순차적 투여용 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여용 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
도 1a는, 200 mg MR-형태2 정제에 대한 용해 프로파일을 제공한다.
도 1b는, 100 mg MR-형태1 정제에 대한 용해 프로파일을 제공한다.
도 2는, 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(PF-06651600) 동시-투여의 존재 또는 부재 하의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(PF-06650833)에 대한 혈장 농도-시간 프로파일을 제공한다.
도 3은, 건강한 인간에서, 100 mg MR-형태1 정제(금식) 대 100 mg MR-형태2 정제(금식); 100 mg MR-형태1 정제 4개(금식) 대 2개의 200 mg MR-형태2 정제(금식); 및 100 mg MR-형태2 정제(급식) 대 2개의 200 mg MR-형태2 정제(급식)의 경구 투여 후 중간 혈장 농도-시간 프로파일을 비교하는 것이다.
도 4는, 건강한 인간에서, 100 mg MR-형태1 정제(금식) 대 100 mg MR-형태2 정제(금식)의 경구 투여 후 중간 혈장 농도-시간 프로파일을 비교하는 것이다.
도 5는, 건강한 인간에서, 100 mg MR-형태1 정제 4개(금식) 대 2개의 200 mg MR-형태2 정제(금식)의 경구 투여 후 중간 혈장 농도-시간 프로파일을 비교하는 것이다.
도 6은, 건강한 인간에서, 100 mg MR-형태2 정제(금식) 대 100 mg MR-형태2 정제(급식)의 경구 투여 후 중간 혈장 농도-시간 프로파일을 비교하는 것이다.
도 7은, 건강한 인간에서, 2개의 200 mg MR-형태2 정제(금식) 대 2개의 200 mg MR-형태2 정제(급식)의 경구 투여 후 중간 혈장 농도-시간 프로파일을 비교하는 것이다.
도 8, 9 및 10은, 바이오맵(BioMAP) 용어, 모식도 및 도해적 표현에 대한 설명을 제공한다.
도 11은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 토파시티닙의 생물학적 활성을 평가하는데 사용된 바이오맵 시스템에 대한 설명을 제공한다.
도 12는, 500 nM, 170 nM, 56 nM 및 19 nM 농도에서의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 바이오맵 분석을 제공한다.
도 13은, 5400 nM, 1600 nM, 600 nM 및 200 nM 농도에서의 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 바이오맵 분석을 제공한다.
도 14는, 1000 nM, 330 nM, 110 nM 및 37 nM 농도에서의 토파시티닙의 바이오맵 분석을 제공한다.
도 15는, 500 nm, 170 nM, 56 nM 및 10 nM 농도에서의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템의 바이오맵 분석을 제공한다.
도 16은, 1000 nm, 330 nM, 110 nM 및 37 nM 농도에서의 토파시티닙에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템의 바이오맵 분석을 제공한다.
도 17은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(500 nM); 토파시티닙(1000 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 18은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(500 nM); 토파시티닙(330 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 19는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(500 nM); 토파시티닙(110 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 20은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(500 nM); 토파시티닙(37 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 21은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(170 nM); 토파시티닙(1000 nM); 및 이들의 조합물(167 nM + 1000 nM)에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 22는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(170 nM); 토파시티닙(330 nM); 및 이들의 조합물(167 nM + 330 nM)에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 23은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(170 nM); 토파시티닙(110 nM); 및 이들의 조합물(167 nM + 110 nM)에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 24는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(170 nM); 토파시티닙(37 nM); 및 이들의 조합물(167 nM + 37 nM)에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 25는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(56 nM); 토파시티닙(1000 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 26은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(56 nM); 토파시티닙(330 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 27은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(56 nM); 토파시티닙(110 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 28은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(56 nM); 토파시티닙(37 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 29는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(19 nM); 토파시티닙(1000 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 30은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(19 nM); 토파시티닙(330 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 31은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(19 nM); 토파시티닙(110 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 32는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(19 nM); 토파시티닙(37 nM); 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 바이오맵 비교 분석을 제공한다.
도 33, 34, 35, 36, 37, 38 및 39는, 500 nM, 170 nM, 56 nM 및 19 nM 농도에서의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드; 1000 nM, 330 nM, 110 nM 및 37 nM 농도에서의 토파시티닙; 및 이들의 조합물에 대한 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서의 Log10 비를 제공한다.
도 40은, 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에 대한 유의성 엔벨로프(Significance Envelope) Log10 비를 제공한다.
도 41은, 45%의 초과의 상대 습도에서 100 mg MR-형태2 정제의 불안정성을 입증한다.
도 42는, 200 mg MR-형태2 활성 층과 동일한 활성 층, 및 상기 활성 층에 적용되고 60%의 셀룰로스 아세테이트 및 40%의 하이드록실프로필셀룰로스를 포함하는 코팅을 포함하는 정제의 불안정성을 입증하여, 예측불가능한/불규칙한 용해 프로파일을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(PF-06650833) 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 제형 정제 또는 캡슐을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 제형 정제 또는 캡슐을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 제형 정제 또는 캡슐을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 제형 정제 또는 캡슐을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 제형 정제 또는 캡슐을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 제형 정제 또는 캡슐을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 활성 코어는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐(osmogen), 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제를 포함하고, 상기 코팅은 삼투막(osmotic membrane) 및 가소제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투성 막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀(ACE Excel) 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 활성 코어는 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제를 포함하고, 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하며, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 1 내지 400 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 활성 코어는 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 포함하고, 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 50 내지 300 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 덱스트레이트, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 내지 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 100 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 275 내지 385 mg의 덱스트레이트, 150 내지 250 mg의 염화나트륨, 45 내지 100 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 60 내지 120 mg의 코포비돈, 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 1 내지 10 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 10 내지 45 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 1 내지 20 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 7 내지 15%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 35 내지 50%의 덱스트레이트, 22 내지 32%의 염화나트륨, 4 내지 12%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 9 내지 13%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 40 내지 47%의 덱스트레이트, 25 내지 30%의 염화나트륨, 6 내지 10%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.35 내지 0.65%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.35 내지 0.65%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 76 내지 80%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 11.11%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 43.61%의 덱스트레이트, 27.03%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 175 내지 225 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 310 내지 350 mg의 덱스트레이트, 185 내지 225 mg의 염화나트륨, 66 내지 80 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 1 내지 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 74 내지 88 mg의 코포비돈, 2 내지 7.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 2 내지 7.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 21 내지 35 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 5 내지 14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃에서)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 190 내지 210 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 320 내지 340 mg의 덱스트레이트, 195 내지 215 mg의 염화나트륨, 70 내지 74 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2 내지 2.5 mg의 콜로이드성 이산화규소, 79 내지 83 mg의 코포비돈, 4 내지 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4 내지 5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 26 내지 30 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 7 내지 9 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해도는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 200 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 330.75 mg의 덱스트레이트, 205 mg의 염화나트륨, 72 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.25 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81 mg의 코포비돈, 4.5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.5 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 28.86 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.14 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 총 정제 중량은 937.00 mg이고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 17 내지 28%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 31 내지 42%의 덱스트레이트, 17 내지 28%의 염화나트륨, 5 내지 11%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.10 내지 0.40%의 콜로이드성 이산화규소, 5 내지 13%의 코포비돈, 0.25 내지 0.75%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.25 내지 0.75%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 73 내지 83%의 셀룰로스 아세테이트 및 17 내지 27%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해도는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(37℃±0.5℃, pH 6.8)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 활성 코어로서의 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 25℃/60% RH에서 13개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제를 제공하며, 이때 상기 코팅은 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, PF-06650833은 밀링되지 않은 것이고, 상기 정제의 용해는, 50 nM 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 및 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 포함하는 수성 매질(pH 6.8, 37℃±0.5℃)에서 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이고, 상기 정제는, 에이스 엑셀 2 C4 2.1×150 mm 2 μm 칼럼, 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상, 46분의 실시 시간, 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기를 포함하는 UPLC에 의해, 40℃/75% RH에서 6개월 후 NMT 0.05%의 총 분해 산물을 가진다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개의 100 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개의 200 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개의 100 mg MR-형태2 정제 및 1개의 200 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 2개의 200 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제 및 1개의 100 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제 및 1개의 200 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 1개의 200 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제 및 2개의 200 mg MR-형태2 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개의 100 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개의 200 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개의 100 mg MR-형태3 정제 및 1개의 200 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 2개의 200 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제 및 1개의 100 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제 및 1개의 200 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 1개의 200 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 화농성 한선염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1개 이상의 20 mg MR-형태1 정제 및 2개의 200 mg MR-형태3 정제를 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 류마티스성 관절염(RA), 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 울체성 피부염, 루푸스, 강직성 척추염, 탈모증, 백반증 및 화농성 한선염(HS)의 치료에 관한 것이다. 상기 질환을 치료하기 위한 본 발명의 조합물은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특히, 류마티스성 관절염이 본 발명의 병용 요법으로 치료될 수 있다.
류마티스성 관절염은, 개별 환자의 다양한 경로에서 발생하는 공통 임상 표현형을 갖는 선천적 및 후천적 면역계의 조절 장애를 특징으로 한다. RA-전 단계는 수개월 내지 수년 동안 지속되며, 순환성 자가항체의 존재, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 농도 및 범위 증가, 및 대사 변화를 특징으로 한다. 결국, RA 환자는, 명백한 염증, 기질 구획 변화, 및 관절 손상을 초래하는 조직 변형을 특징으로 하는 활막염이 발달한다.
최근 데이터는, RA-전 환자에서 통상적으로 발견되는 번역-후 변형 단백질에 대한 후천성 면역계에 의해 생성된 자가항체가 결과적으로, 파골세포를 인식하는 능력을 확장함을 시사한다. 자가항체-파골세포 상호작용의 결과 중 하나는 통증 유도, 및 후속적인 백혈구 동원 및 관절 염증에 대한 경로를 제공하는 IL-8의 방출이다. 새로운 선천성 및 후천성 면역 세포의 동원은 기질 세포 활성화를 촉진함으로써, 추가적 사이토카인 및 케모카인의 생성을 야기하여, 양성 피드백 루프, 및 종결에 필요한 부적절한 음성 조절자를 갖는 자가-영속 과정을 생성한다. 현재, RA에 대한 치료법은 없다(문헌[Firestein and McInnes, Immunity, 2017 Feb 21, 46(2), 183-196] 참조).
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(PF-06650833) 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833의 1 내지 400 mg 정제 또는 캡슐 1개, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(PF-06651600) 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833의 1 내지 200 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833의 100 내지 300 mg 정제 또는 캡슐 1개, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 PF-06651600 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 50 내지 150 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 면역, 자가면역 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 류마티스성 관절염(RA), 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 울체성 피부염, 루푸스, 강직성 척추염, 탈모증, 백반증, 또는 화농성 한선염(HS)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조합물의 치료 효과량을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류미티스성 관절염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 0.5 내지 200 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 0.5 내지 200 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 0.5 내지 200 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 50 내지 150 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 50 내지 150 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 50 내지 150 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 0.5 내지 200 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 0.5 내지 200 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 0.5 내지 200 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 50 내지 150 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 50 내지 150 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 50 내지 150 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 100 mg 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 선천적 및 후천적 면역계로부터의 염증 활성이 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 단핵구 및 B 세포 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 TNFα 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 TNFα 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 TNFα 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 TNFα 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 TNFα 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴, TNFα 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴, TNFα 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴, TNFα 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 E-셀렉틴, TNFα 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
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또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, TNFα 및 IL-6 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
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또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, TNFα 및 IL-17F 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-17F, IL-6, E-셀렉틴, IL-8 및 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-17F, IL-6, E-셀렉틴, IL-8 및 TNFα 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-17F, IL-6, E-셀렉틴, IL-8 및 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-17F, IL-6, E-셀렉틴, IL-8 및 TNFα 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-17F, IL-6, E-셀렉틴, IL-8 및 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 하나가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 2개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 3개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 4개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 5개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 6개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 7개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 8개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 9개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 10개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 11개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 12개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 하나가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 2개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 3개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 4개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 5개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 6개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 7개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 8개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 9개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 10개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 11개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준 중 12개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06651600의 100 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 IL-8, IL-17A, IL-17F, IL-6, PAI-I, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-1α, PGE2 및 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833의 1 내지 400 mg 정제 또는 캡슐 1개, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 1 내지 20 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833의 100 내지 300 mg 정제 또는 캡슐 1개, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 5 내지 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1개의 11 mg 토파시티닙 정제를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태2 정제 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 제공하며, 이때 토파시티닙은 시트르산의 염이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1개의 11 mg 토파시티닙 정제를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 제공하며, 이때 토파시티닙은 시트르산의 염이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 면역, 자가면역 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 류마티스성 관절염(RA), 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 울체성 피부염, 루푸스, 강직성 척추염, 탈모증, 백반증, 또는 화농성 한선염(HS)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 1 내지 22 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 1 내지 22 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 1 내지 22 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 5 내지 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 5 내지 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 5 내지 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 100 mg MR-형태2 정제 1개, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 1 내지 22 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 1 내지 22 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 1 내지 22 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 5 내지 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 5 내지 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 5 내지 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 정제 또는 캡슐 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 100 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 토파시티닙은 시트레이트 염이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 선천적 및 후천적 면역계로부터의 염증 활성이 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 단핵구 및 B 세포 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 VCAM-1 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 MIG 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 호중구 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 선천적 및 후천적 면역계로부터의 염증 활성이 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 단핵구 및 B 세포 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 VCAM-1 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 MIG 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 호중구 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8, VCAM-1, MIG 및 호중구 수준 중 2개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8, VCAM-1, MIG 및 호중구 수준 중 3개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8, VCAM-1, MIG 및 호중구 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 TNFα 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8, VCAM-1, MIG 및 호중구 수준 중 2개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8, VCAM-1, MIG 및 호중구 수준 중 3개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-8, VCAM-1, MIG 및 호중구 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 TNFα 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 TNFα 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 2개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 2개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 2개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 2개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 3개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 3개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 4개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 4개가 염증 부위에서 50% 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 5개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 5개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 6개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 6개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 7개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 중 7개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태2 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-6, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-8, IL-1α, IL-17F, PGE2, TNFα, Eto3, P-셀렉틴, CD38, IL-2, MIG, ITAC, 단핵구, 호산구, 호염기구, B 세포 및 T 세포의 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 3개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 3개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 4개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 4개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 5개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 5개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 6개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 6개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 7개가 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6의 수준 중 7개가 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6 수준이 염증 부위에서 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 E-셀렉틴, IL-8, TNFα, Eto3, VCAM-1, P-셀렉틴, IL-17F 및 IL-6 수준이 염증 부위에서 50% 이상 감소된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 2개의 200 mg MR-형태3 정제, 및 토파시티닙 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 토파시티닙의 11 mg 연장-방출 정제 1개를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하며, 이때 IL-6, MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-8, IL-1α, IL-17F, PGE2, TNFα, Eto3, P-셀렉틴, CD38, IL-2, MIG, ITAC, 단핵구, 호산구, 호염기구, B 세포 및 T 세포 수준이 염증 부위에서 감소된다.
단백질 키나아제는, 티로신 및 세린/트레오닌 키나아제로 크게 분류되는, 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉진하는 효소 계열이다. 다양한 메커니즘에 의한 특정 키나아제의 조절 장애로부터 기인하는 부적절한 활성이 다수의 질환, 예컨대, 비제한적으로, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식, 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경계 및 신경퇴행성 질환의 원인의 기저를 이루는 것으로 생각된다. 이와 같이, 키나아제의 강력하고 선택적인 억제제가 다양한 인간 질환에 대한 잠재적인 치료법으로 모색되고 있다.
면역, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에서 선천적 면역계를 표적으로 하는데 상당한 관심이 존재한다. 선천적 면역계의 수용체는 세균성 및 바이러스성 손상(insult)에 대한 첫 번째 방어선을 제공한다. 상기 수용체는 세균 및 바이러스 생성물뿐만 아니라 전-염증성 사이토카인을 인식하여, 궁극적으로 염증성 사이토카인(예컨대, TNFα, IL6 및 인터페론)의 상향 조절을 제공하는 신호 전달 캐스케이드를 개시한다. 최근에, 자가-생성된 리간드(예컨대, 핵산) 및 염증 산물(예컨대, 고-이동성 그룹 단백질 B1(HMGB1) 및 고급 당화된 최종 생성물(AGE))이, 선천적 면역계의 주요 수용체인 Toll-유사 수용체(TLR)에 대한 리간드라는 것이 명백해졌다(문헌[O'Neill 2003, Kanzler et al 2007, Wagner 2006] 참조). 이는, 자가면역으로 인한 염증의 개시 및 지속에서의 TLR의 역할을 보여준다.
인터루킨-1 수용체 관련 키나아제 4(IRAK4)는, 선천성 면역의 조절에 관여하는 편재적으로 발현되는 세린/트레오닌 키나아제이다(문헌[Suzuki & Saito 2006] 참조). IRAK4는, IL-1/18 수용체 계열 일원 및 TLR의 신호 전달을 개시하는 역할을 한다. 마우스에서 IRAK4의 키나아제-비활성 녹-인(knock-in) 및 표적화된 결실은 TLR 및 IL-1-유도된 전-염증성 사이토카인의 감소를 유발하는 것으로 보고되었다(문헌[Kawagoe et al. 2007]; 문헌[Fraczek et al. 2008]; 및 문헌[Kim et al. 2007] 참조). IRAK4 키나아제-무효(kinase-dead) 녹-인 마우스는 또한, 항원-유도된 관절염(AIA) 및 혈청 전달-유도된 (K/BxN) 관절염 모델에서, 유도된 관절 염증에 대해 내성인 것으로 나타났다(문헌[Koziczak-Holbro 2009] 참조). 마찬가지로, IRAK4가 결핍된 인간은 또한, Toll 리간드 및 IL-1에 의한 시험감염(challenge)에 반응하지 못하는 것으로 나타났다(문헌[Hernandez & Bastian 2006] 참조). 그러나, IRAK4-널(null) 개체의 면역-결핍 표현형은, 그람 음성 세균, 바이러스 또는 진균이 아니라 그람 양성 세균에 의한 시험감염으로 좁게 제한된다. 이러한 그람 양성 민감도는 나이가 들면서 완화되며, 이는, IRAK4의 부재 하의 선천성 면역에 대한 여용(redundant) 또는 보상 메커니즘을 암시한다(문헌[Lavine et al 2007] 참조).
이러한 데이터는, IRAK4 키나아제 활성의 억제제가 면역억제 부작용을 최소화하면서, 사이토카인-유도된 면역, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는데 치료적 가치를 가질 수 있음을 나타낸다. 추가적인 최근 연구는, IRAK4를 표적화하는 것이 기타 염증성 병리학(예컨대, 죽상경화증 및 미만성(diffuse) 거대 B 세포 림프종)에서 유용할 수 있음을 시사한다(문헌[Rekhter et al 2008]; 및 문헌[Ngo et al 2011] 참조). 따라서, IRAK4 키나아제 활성의 억제제는 각종 다양한 질환, 예컨대, 비제한적으로, 자가면역, 염증, 심혈관 질환, 암 및 대사 질환에 대한 잠재적 치료제이다. 추가 정보는 다음 참고문헌을 참조한다: 문헌[N. Suzuki and T. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566]; 문헌[T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi and S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013]; 문헌[J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma and X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697]; 문헌[T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour and X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025]; 문헌[M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller and H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661]; 문헌[M. Hernandez and J. F. Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468]; 문헌[E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova and C. M. Roifman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948]; 문헌[M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour and C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642]; 문헌[O'Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases." Curr Opin Pharmacol 3(4): 396]; 문헌[Kanzler, H et al. (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists." Nature Medicine 13:552]; 문헌[Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances in Immunol 91: 159]; 및 문헌[Ngo, V. N. et al. (2011) "Oncogenically active MyD88 mutations in human lymphoma" Nature 470: 115].
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 신경퇴행성 또는 신경염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 길랭-바레(Guillain-Barre) 병, 자가면역 뇌척수염, 알츠하이머병, 주요 우울증, 외상성 뇌손상, 간질, 파킨슨병 또는 양극성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 신경퇴행성 또는 신경염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 길랭-바레병, 자가면역 뇌척수염, 알츠하이머병, 주요 우울증, 외상성 뇌손상, 간질, 파킨슨병 또는 양극성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 소아 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신 발병 류마티스성 관절염, 소관절 류마티스성 관절염, 소관절 소아 류마티스성 관절염, 다관절 류마티스성 관절염, 장질환성 관절염, 소아 라이터(Reiter's) 증후군, 소아 강직성 증후군, SEA 증후군, 반응성 관절염(반응성 관절병증), 건선성 관절병증, 소아 장질환성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 장질환성 척추염, 소아 특발성 관절염(JIA), 소아 건선성 관절염, 거대 세포 동맥염, 또는 염증성 질환으로부터의 2차 골관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 소아 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신 발병 류마티스성 관절염, 소관절 류마티스성 관절염, 소관절 소아 류마티스성 관절염, 다관절 류마티스성 관절염, 장질환성 관절염, 소아 라이터 증후군, 소아 강직성 증후군, SEA 증후군, 반응성 관절염(반응성 관절병증), 건선성 관절병증, 소아 장질환성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 장질환성 척추염, 소아 특발성 관절염(JIA), 소아 건선성 관절염, 거대 세포 동맥염, 또는 염증성 질환으로부터의 2차 골관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 전신성 홍반성 루푸스, 소아 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 경피증(전신성 경화증), 레이노(Raynaud's) 현상, 소아 경피증, 다발성 근염, 피부근염, 다발성 근염-피부근염, 혼합된 결합 조직 질환, 유육종증, 섬유근육통, 혈관염 현미경적 다발혈관염, 혈관염, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(이전에는 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군으로 공지됨), 다발혈관염을 동반한 육아종증(이전에는 베게너 육아종증으로 공지됨), 결절성 다발성 동맥염, 헤노흐-쉔라인(Henoch-Schonlein) 자반증, 특발성 혈소판 감소 자반증, 소아 혈관염, 결절성 다발성 동맥염(결절성 범동맥염, 결절성 동맥주위염, 쿠스마울(Kussmaul) 병, 쿠스마울-마이어(Kussmaul-Maier) 질환 또는 PAN으로도 공지됨), 혈청병, 중증 근무력증, 타카야수(Takayasu's) 동맥염, 베쳇(Behcet's) 증후군, 가와사키(Kawasaki's) 질환(급성 열성 피부점막 림프절 증후군), 버거(Buerger's) 병(폐색성 혈전 혈관염), 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 애디슨(Addison's) 병, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 경화성 담관염, 막성 사구체병증, 다발성 근염, 근염, 죽상 동맥 경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 고환염 또는 굿패스쳐(Goodpasture's) 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 전신성 홍반성 루푸스, 소아 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 경피증(전신성 경화증), 레이노 현상, 소아 경피증, 다발성 근염, 피부근염, 다발성 근염-피부근염, 혼합된 결합 조직 질환, 유육종증, 섬유근육통, 혈관염 현미경적 다발혈관염, 혈관염, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(이전에는 처그-스트라우스 증후군으로 공지됨), 다발혈관염을 동반한 육아종증(이전에는 베게너 육아종증으로 공지됨), 결절성 다발성 동맥염, 헤노흐-쉔라인 자반증, 특발성 혈소판 감소 자반증, 소아 혈관염, 결절성 다발성 동맥염(결절성 범동맥염, 결절성 동맥주위염, 쿠스마울 병, 쿠스마울-마이어 질환 또는 PAN으로도 공지됨), 혈청병, 중증 근무력증, 타카야수동맥염, 베쳇 증후군, 가와사키 질환(급성 열성 피부점막 림프절 증후군), 버거 병(폐색성 혈전 혈관염), 보그트-고야나기-하라다 증후군, 애디슨 병, 하시모토 갑상선염, 경화성 담관염, 막성 사구체병증, 다발성 근염, 근염, 죽상 동맥 경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 고환염 또는 굿패스쳐 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 복강 스프루, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 또는 비만세포증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 복강 스프루, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 또는 비만세포증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 판상 건선, 물방울(Guttate) 건선, 건선성 표피 과형성, 역 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선 아토피성 피부염, 습진 피부염, 피부염, 소양증, 자가면역성 탈모, 표피 과형성, 소아 피부근염 또는 피부근염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 판상 건선, 물방울 건선, 건선성 표피 과형성, 역 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선 아토피성 피부염, 습진 피부염, 피부염, 소양증, 자가면역성 탈모, 표피 과형성, 소아 피부근염 또는 피부근염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 자가면역성 간염, 만성 활동성(aggressive) 간염 또는 원발성 담즘성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 자가면역성 간염, 만성 활동성(aggressive) 간염 또는 원발성 담즘성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 그레이브스(Graves') 병, 비감염성 포도막염, 안구건조증, 교감성 안염, 코간(Cogan's) 증후군, 각결막염, 봄철 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염 및 수정체-유발된 포도막염을 비롯한 포도막염, 각막염, 대상포진 각막염, 포진성 각막염, 각막 상피 이영양증, 각막 백색종, 안구 수포창, 무렌(Mooren's) 궤양, 공막염, 건성 각결막염(안구건조증), 플릭텐, 홍채 모양체염, 유육종증, 내분비성 안병증, 교감성 안염, 알레르기성 결막염, 안구 신혈관생성 또는 증식성 당뇨병성 망막병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 그레이브스 병, 비감염성 포도막염, 안구건조증, 교감성 안염, 코간 증후군, 각결막염, 봄철 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염 및 수정체-유발된 포도막염을 비롯한 포도막염, 각막염, 대상포진 각막염, 포진성 각막염, 각막 상피 이영양증, 각막 백색종, 안구 수포창, 무렌 궤양, 공막염, 건성 각결막염(안구건조증), 플릭텐, 홍채 모양체염, 유육종증, 내분비성 안병증, 교감성 안염, 알레르기성 결막염, 안구 신혈관생성 또는 증식성 당뇨병성 망막병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 천식, 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 급성 호흡기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 천식, 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 급성 호흡기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 소화기/위장관암, 결장암, 간암, 비만 세포 종양 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부암, 유방암 및 유선암, 난소암, 전립선암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, T 세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 성인 T 세포 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암, 뇌암, 구강 및 전이성 흑색종을 비롯한 흑색종, 카포시(Kaposi's) 육종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 교모세포종, 희소돌기 아교종, 췌장암, 뇌종양 또는 신경교종을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 소화기/위장관암, 결장암, 간암, 비만 세포 종양 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부암, 유방암 및 유선암, 난소암, 전립선암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, T 세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 성인 T 세포 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암, 뇌암, 구강 및 전이성 흑색종을 비롯한 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 교모세포종, 희소돌기 아교종, 췌장암, 뇌종양 또는 신경교종을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병 또는 소아 발병 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자에서 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병 또는 소아 발병 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물의 치료 효과량을 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 포함한다.
정의
본원에서 용어 "정제의 평균 용해"는, 온도, RH 및 기간과 같은 특정 조건 하에 20개 이상의 정제에 대한 용해된 정제의 평균% 또는 정제 용해 프로파일을 의미한다.
본원에서 용어 "조절-방출" 또는 "제어-방출"은, 도 1a와 유사한 정제 용해 프로파일을 의미하며, 여기서는 용해가 8시간 후 80%±10%, 바람직하게는 8시간 후 80%±5%이다. 정제 제조 공정이, 8시간 후 70%의 내지 90%, 바람직하게는 8시간 후 75%의 내지 85%의 개별 용해 프로파일을 갖는 개별 정제를 제공할 수 있음을 이해해야 한다.
용어 "NMT"는, ~ 이하를 의미한다.
본원에서 용어 "20 mg MR-형태1"은, 20 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 폴리에틸렌 옥사이드(200,000 분자량) 및 마그네슘 스테아레이트를 활성 층으로서 포함하는 SCT 이중층 조절-방출 정제를 의미한다. 폴리에틸렌 옥사이드(5,000,000 분자량), 염화나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 FD&C 블루 알루미늄 레이크 #2가 팽윤 층을 차지한다. 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜이 코팅으로 사용되며, 아세톤 및 정제수가 공정 동안 용매로 사용되었다.
본원에서 용어 "100 mg MR-형태1"은, 활성 층, 팽윤 층, 및 이러한 이중층(즉, 활성 층 및 팽윤 층)에 적용된 코팅을 포함하는 SCT 이중층 조절-방출 정제를 의미한다. 상기 활성 층은 100.00 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 395.00 mg의 폴리에틸렌 옥사이드(200,000 분자량), 및 5.00 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하여, 500.00 mg의 총 활성 층 중량을 제공한다. 상기 팽윤 층은 138.21 mg의 폴리에틸렌 옥사이드(5,000,000분자량), 76.50 mg의 염화나트륨, 38.25 mg의 미세결정질 셀룰로스, 1.275 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.765 mg의 FD&C 블루 알루미늄 레이크 #2를 포함하며, 255.00 mg의 총 팽윤 층 중량을 제공한다. 상기 이중층(즉, 활성 층 및 팽윤 층)을 둘러싸는 코팅은 39.00 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 11.00 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 50.00 mg의 총 코팅 중량 및 805.00 mg의 총 정제 중량을 제공한다. 상기 코팅이 상기 이중층의 상기 정제의 레이저-천공된 전달 포트(delivery port)(이는 적절한 생리학적 조건 하에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 상기 정제로부터 배출되게 함)를 제외한 거의 100%를 피복함을 이해해야 한다.
본원에서 용어 "100 mg MR-형태2"는, 활성 코어 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 ECS 단일층 조절-방출 정제를 의미하며, 이때 상기 활성 코어는 100.000 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 316.000 mg의 소르비톨, 240.000 mg의 염화나트륨, 64.000 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 72.000 mg의 코포비돈, 4.000 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.000 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 포함하며, 800.000 mg의 총 활성 코어 중량을 제공한다. 상기 활성 코어에 적용된 코팅은 44.100 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 18.900 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 63.000 mg의 총 코팅 중량 및 863.000 mg의 총 정제 중량을 제공한다. 100 mg MR-형태2 정제는, 임의의 약학적으로 허용가능한 결정질 또는 비정질 형태(예컨대, 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 이들의 조합물)의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 포함하며, 이때 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 100 mg이다. 상기 코팅이 상기 이중층의 상기 정제의 레이저-천공된 전달 포트(이는 적절한 생리학적 조건 하에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 상기 정제로부터 배출되게 함)를 제외한 거의 100%를 피복함을 이해해야 한다.
본원에서 용어 "200 mg MR-형태2"는, 활성 코어 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 ECS 단일층 조절-방출 정제를 의미하며, 이때 상기 활성 코어는 200.000 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 216.000 mg의 소르비톨, 240.000 mg의 염화나트륨, 64.000 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 72.000 mg의 코포비돈, 4.000 mg의 마그네슘 스테아레이트, 및 4.000 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 포함하며, 800.000 mg의 총 활성 코어 중량을 제공한다. 상기 활성 코어에 적용된 코팅은 44.100 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 18.900 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 63.000 mg의 총 코팅 중량 및 863.000 mg의 총 정제 중량을 제공한다. 200 mg MR-형태2 정제는, 임의의 약학적으로 허용가능한 결정질 또는 비정질 형태(예컨대, 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 이들의 조합물)의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 포함하며, 이때 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 200.000 mg이다. 상기 코팅이 상기 이중층의 상기 정제의 레이저-천공된 전달 포트(이는 적절한 생리학적 조건 하에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 상기 정제로부터 배출되게 함)를 제외한 거의 100%를 피복함을 이해해야 한다.
본원에서 용어 "100 mg MR-형태3"은, 활성 코어 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 ECS 단일층 조절-방출 정제를 의미하며, 이때 상기 활성 코어는 100.000 mg의 1-(((2S, 3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 포함하고, 추가로 392.480 mg의 덱스트레이트, 243.270 mg의 염화나트륨, 72.00 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.250 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81.00 mg의 코포비돈, 4.50 mg의 마그네슘 스테아레이트 및 4.50 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 포함하며, 900.00 mg의 총 활성 코어 중량을 제공한다. 상기 활성 코어에 적용된 코팅은 28.860 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.140 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 100 mg MR-형태3 정제는, 임의의 약학적으로 허용가능한 결정질 또는 비정질 형태(예컨대, 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 이들의 조합물)의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 포함하며, 이때 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 100 mg이다. 상기 코팅이 상기 이중층의 상기 정제의 레이저-천공된 전달 포트(이는 적절한 생리학적 조건 하에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 상기 정제로부터 배출되게 함)를 제외한 거의 100%를 피복함을 이해해야 한다.
본원에서 용어 "200 mg MR-형태3"은, 활성 코어 및 상기 활성 코어에 적용된 코팅을 포함하는 ECS 단일층 조절-방출 정제를 의미하며, 이때 상기 활성 코어는 200.000 mg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 330.750 mg의 덱스트레이트, 205.000 mg의 염화나트륨, 72.000 mg의 하이드록시에틸셀룰로스, 2.250 mg의 콜로이드성 이산화규소, 81.000 mg의 코포비돈, 4.500 mg의 마그네슘 스테아레이트 및 4.500 mg의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 포함하며, 900.000 mg의 총 활성 코어 중량을 제공한다. 상기 활성 코어에 적용된 코팅은 28.860 mg의 셀룰로스 아세테이트 및 8.140 mg의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 37.000 mg의 총 코팅 중량 및 937.000 mg의 총 정제 중량을 제공한다. 200 mg MR-형태3 정제는, 임의의 약학적으로 허용가능한 결정질 또는 비정질 형태(예컨대, 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 이들의 조합물)의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 포함하며, 이때 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 200.000 mg이다. 상기 코팅이 상기 이중층의 상기 정제의 레이저-천공된 전달 포트(이는 적절한 생리학적 조건 하에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 상기 정제로부터 배출되게 함)를 제외한 거의 100%를 피복함을 이해해야 한다.
본원에서 용어 "11 mg 토파시티닙 정제" 또는 "11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제"는, 미국 특허 제9,937,181호에 기술된 약제를 의미하며, 시트레이트 염으로서 등가량의 토파시티닙을 포함한다.
본원에서 용어 "염증 부위에서"는, 하나 이상의 염증 부위를 의미한다.
본원에서 용어 "환자" 또는 "개체"는, 본원에 기술된 바와 같은 치료 또는 요법을 필요로 하는 인간을 의미한다.
본원에서 용어 "PF-06650833-00, PF-06650833, '833, 및 833"은, 구조식
Figure pct00001
를 갖는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 의미하고, 임의의 약학적으로 허용가능한 결정질 또는 비정질 형태(예컨대, 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 이들의 조합물)를 포함한다. 특정 형태의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 국제 특허 출원 공개 제WO2015/150995호, 문헌[Org. Processs Res. Dev. 2018, 22, 1835-1845] 및 문헌[IP.COM disclosure no.: IPCOM000256080D (2018-NOV-02)]에 개시된 실험 절차에 따라 제조할 수 있으며, 이들 문서 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 용어 "PF-06651600-00, PF-06651600, '600 및 600"은, 구조식
Figure pct00002
를 갖는 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 의미하며, 임의의 약학적으로 허용가능한 결정질 또는 비정질 형태(예컨대, 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 이들의 조합물)를 포함한다. 특정 형태의 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은 국제 특허 출원 공개 제WO2015/083028호 및 문헌[Thorarensen et al., J. Med. Chem. 2017, 60, 1971-1993]에 개시된 실험 절차에 따라 제조할 수 있으며, 이들 문서 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 용어 "PF-04524477-00, PF-04524477, 477, '477, 토파시티닙 또는 토파"는, 구조식
Figure pct00003
를 갖는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴을 의미하며, 임의의 약학적으로 허용가능한 결정질 또는 비정질 형태(예컨대, 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 이들의 조합물)를 포함한다. 바람직한 염은 젤잔즈(XELJANZ)(상표명) 및 젤잔즈 XR(상표명)이라는 브랜드 하에 미국에서 승인된 시트레이트 염이다. 특정 형태의 토파시티닙은 국제 특허 출원 공개 제WO01/042246호, 제WO02/096909호, 및 제WO03/048162호에 개시된 실험 절차에 따라 제조할 수 있으며, 이들 문서 전제를 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 용어 "단일층"은, 균질 혼합물내로 함께 배합된, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 MR-형태3 정제의 활성 코어를 의미하며, 이때 바람직한 부형제는 하나 이상의 오스모겐, 현탁화제, 활택제, 정제화 보조제, 및 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 덱스트레이트 및 염화나트륨이 바람직한 오스모겐이고, 하이드록시에틸셀룰로스가 바람직한 현탁화제이고, 콜로이드성 이산화규소가 바람직한 활택제이고, 코포비돈이 바람직한 정제화제이고, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트가 바람직한 윤활제이다.
본원에서 용어 "활성 코어에 적용된 코팅"은, MR-형태3 정제의 활성 코어가 전달 포트를 제외하고는 코팅에 의해 에워싸이거나 둘러싸여 있음을 의미하며, 이때 상기 코팅은 삼투막 및 가소제를 포함한다. 셀룰로스 아세테이트가 바람직한 삼투막이고, 폴리에틸렌 글리콜이 바람직한 가소제이다. 상기 코팅은 당분야에 공지된 수단에 의해 상기 활성 코어에 적용될 수 있다.
본원에서 용어 "전달 포트"는, 정제 외부로 활성 코어의 전달을 허용하는, 코팅을 통과해 레이저-천공된 구멍을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 침식성 또는 비-침식성 또는 비-침식성 중합체성 매트릭스 정제 내로 혼입된다. "침식성 매트릭스"는, 순수한 물에 침식성이거나 또는 팽윤성이거나 또는 가용성이라는 의미에서 또는 중합체성 매트릭스를 충분히 이온화시켜 침식 또는 용해를 야기하기 위해 산 또는 염기의 존재를 필요로 한다는 의미에서, 수-침식성 또는 수-팽윤성 또는 수용성을 의미한다. 수성 사용 환경과 접촉할 때, 침식성 중합체성 매트릭스는 물을 흡수하여, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 포획하는 수-팽윤된 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수-팽윤된 매트릭스는 사용 환경에서 점차 침식, 팽창, 붕해, 분산 또는 용해되어, 사용 환경으로 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 제어한다. 이러한 투여 형태의 예는 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000]을 참조한다.
수-팽윤성 매트릭스의 핵심 성분은 수-팽윤성, 침식성 또는 가용성 중합체이며, 이는 일반적으로 삼투성 중합체(osmopolymer), 하이드로겔 또는 수-팽윤성 중합체로서 기술될 수 있다. 상기 중합체는 선형, 분지형 또는 가교결합형일 수 있다. 이는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 예시적인 중합체는 자연 발생적 다당류, 예컨대 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 검 한천, 검 아라비아, 검 카라야, 로커스트 빈 검, 검 트라가칸트, 카라기난, 검 가티, 구아 검, 잔탄 검 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 알기네이트, 예컨대 암모늄 알기네이트, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스계 화합물을 포함한다. "셀룰로스계 화합물(cellulosic)"은, 다당류 반복 단위 상의 하이드록실 기의 적어도 일부와 화합물의 반응에 의해 개질되어 에스터-결합된 또는 에터-결합된 치환기를 형성하는 셀룰로스계 중합체를 의미한다. 예를 들어, 셀룰로스계 화합물인 에틸 셀룰로스는, 사카라이드 반복 단위에 부착된 에터-결합된 에틸 치환기를 갖고, 셀룰로스계 화합물인 셀룰로스 아세테이트는 에스터-결합된 아세테이트 치환기를 가진다.
침식성 매트릭스용 셀룰로스계 화합물은 수용성 및 수-침식성 셀룰로스계 화합물, 예컨대 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), 카복시메틸 에틸셀룰로스(CMEC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT), 및 에틸하이드록시 에틸셀룰로스(EHEC)를 포함한다.
상기 셀룰로스계 화합물의 특히 바람직한 부류는 다양한 등급의 저점도(MW 50,000달톤 이하) 및 고점도(MW 50,000달톤 초과) HPMC를 포함한다. 시판되는 저점도 HPMC 중합체는 다우(Dow)의 메토셀(METHOCEL)(상표명) 시리즈 E3, E5, E15LV, E50LV 및 K100LV를 포함하고, 고점도 HPMC 중합체는 E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K100M을 포함하며, 이러한 그룹에서 특히 바람직한 것은 메토셀(상표명) K 시리즈이다. 시판되는 다른 유형의 HPMC는 신 에추 메톨로스(Shin Etsu METOLOSE)(상표명) 90SH 시리즈를 포함한다. 하나의 실시양태에서, HPMC는 저점도를 가지며, 이는, 물 중 2%(w/v) HPMC 용액의 점도가 약 120 cp 미만임을 의미한다. 바람직한 HPMC는, 물 중 2%(w/v) HPMC 용액의 점도가 80 내지 120 cp 범위인 것(예컨대, 메토셀(상표명) K100LV)이다.
침식성 매트릭스 물질로서 유용한 다른 물질은, 비제한적으로, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스터, 폴리아크릴아마이드, 폴리아크릴산, 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(유드라지트(등록상표), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 롬 아메리카 인코포레이티드(Rohm America, Inc., Piscataway)), 및 기타 아크릴산 유도체, 예를 들면, 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트라이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함한다.
침식성 매트릭스 중합체는 또한, 제약 분야에 공지된 첨가제 및 부형제, 예컨대 삼투성 중합체, 오스모겐, 용해도-증진제 또는 용해도-지연제, 및 투여 형태의 안정성 또는 가공을 촉진하는 부형제를 함유할 수 있다.
비-침식성 매트릭스 시스템에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 비활성 매트릭스에 분산된다. 약물은, 비활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비활성 매트릭스에 적합한 물질의 예는 불용성 플라스틱, 예컨대, 에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 폴리에틸렌; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈으로도 공지됨); 및 지방 화합물, 예컨대 카나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트라이글리세라이드를 포함한다. 이러한 투여 형태는 추가로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20thedition(2000)]에 기술되어 있다.
또다른 실시양태에서, 매트릭스 다중-미립자(multiparticulate)는 복수의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 입자를 포함하며, 이때 각각의 입자는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 하나 이상의 부형제의 혼합물을 포함하여, 수성 매질로의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 용해 속도를 제한할 수 있는 매트릭스를 형성한다. 이러한 실시양태에 유용한 매트릭스 물질은 일반적으로 수-불용성 물질, 예컨대 왁스, 셀룰로스 또는 기타 수-불용성 중합체이다. 필요한 경우, 상기 매트릭스 물질은 임의적으로, 결합제 또는 투과성-개질제로서 사용될 수 있는 수용성 물질과 함께 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태의 제조에 유용한 매트릭스 물질은 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel)(미국 펜실베니아 소재의 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)의 등록 상표)(상기 결합제(예컨대, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스)가 첨가된 미세결정질 셀룰로스 등급 포함), 왁스, 예컨대 파라핀, 변성 식물성 기름, 카나우바 왁스, 수소화된 피마자유, 밀랍 뿐만 아니라, 합성 중합체, 예컨대 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 비닐 아세테이트와 에틸렌의 공중합체, 폴리스타이렌을 포함한다. 매트릭스 내로 임의적으로 제형화될 수 있는 수용성 결합제 또는 이형 개질제는 수용성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스, 폴리(N-비닐-2-피롤리디논)(PVP), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 잔탄 검, 카라기난 및 기타 천연 및 합성 물질을 포함한다. 또한, 조절-방출제로서 기능하는 물질은 수용성 물질, 예컨대 당 또는 염을 포함한다. 바람직한 수용성 물질은 락토오스, 수크로스, 글루코스 및 만니톨 뿐만 아니라 HPC, HPMC 및 PVP를 포함한다.
매트릭스 다중-미립자의 제조 공정은 압출/구형화 공정이다. 상기 공정을 위해, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 결합제로 습식-밀집화되고(wet-massed), 천공된 플레이트 또는 다이를 통해 압출되어, 회전-디스크 상에 놓인다. 압출물은 이상적으로는, 회전판 상에서 구, 회전 타원체 또는 둥근 막대로 둥글어진 조각으로 파쇄된다. 상기 방법의 또다른 공정 및 구성은, 물을 사용하여 배합물을 습윤-밀집화하는 것을 포함한다.
매트릭스 다중-미립자의 또다른 제조 공정은 왁스 과립의 제조이다. 이 공정에서, 목적하는 양의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 액체 왁스와 함께 교반하여, 균질 혼합물을 형성하고, 냉각시키고, 이어서 스크린을 통과시켜 과립을 형성한다. 바람직한 매트릭스 물질은 왁스성 물질이다. 몇몇 바람직한 왁스성 물질은 수소화된 피마자유 및 카나우바 왁스 및 스테아릴 알코올이다.
매트릭스 다중-미립자의 또다른 제조 공정은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 매트릭스 물질의 혼합을 돕기 위해 유기 용매를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 기술은 부적합하게 높은 융점을 갖는 매트릭스 물질을 사용하는 것(상기 매트릭스 물질이 용융 상태에서 사용되는 경우 약물 또는 매트릭스 물질의 분해를 야기하거나 허용불가능한 용융 점도를 제공하여 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 매트릭스 물질의 혼합을 방지함)이 바람직한 경우 사용될 수 있다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 매트릭스 물질을 적당한 양의 용매와 합쳐 페이스트를 형성하고, 이어서 스크린을 통과시켜 과립을 형성하고, 이어서 이로부터 용매를 제거할 수 있다. 대안적으로, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 매트릭스 물질을, 매트릭스 물질을 완전히 용해시키기에 충분한 용매와 합치고, 생성된 용액(이는 고체 약물 입자를 함유할 수 있음)을 분무 건조시켜, 미립자 투여 형태를 형성한다. 이러한 기술은, 매트릭스 물질이 고분자량 합성 중합체(예컨대, 셀룰로스 에터 또는 셀룰로스 에스터)인 경우에 바람직하다. 상기 공정에 전형적으로 사용되는 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 이들 중 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 매트릭스 다중-미립자는 용융 분무 응결 공정(melt spray congeal process)에 의해 형성된다. 용융-응결 코어는 매트릭스 물질을 포함한다. 매트릭스 물질은 두 가지 기능을 한다. 첫째, 매트릭스 물질은, 코팅이 가능한 비교적 매끄럽고 둥근 코어의 형성을 허용한다. 둘째, 매트릭스 물질은, 코어 내로 혼입될 수 있는 임의적 부형제 및/또는 약물에 결합한다. 매트릭스 물질은 다음과 같은 물리적 특성을 가진다: 하기에 상세히 기술되는 바와 같이, 다중-미립자를 형성하기 위해 용융 상태에서 충분히 낮은 점도; 및 융점 이하로 냉각되는 경우 고체로의 신속한 응결. 코어에 약물이 혼입된 다중-미립자의 경우, 매트릭스는 바람직하게는 약물의 융점 또는 분해점 미만의 융점을 갖고, 약물을 실질적으로 용해시키지 않는다.
용융-응결 코어는, 이의 내부에 캡슐화된 임의적 약물 입자 및 임의적 팽윤제 입자와 함께, 매트릭스 물질의 연속상 및 임의적으로 기타 부형제로 본질적으로 이루어진다. 이 때문에, 코팅하기에 충분히 큰 매끄러운 코어를 형성하려면 충분한 양의 매트릭스 물질이 존재해야 한다. 고체 입자(예컨대, 약물 또는 팽윤제)를 포함하는 코어의 경우, 상기 코어는, 약물 및 팽윤제를 캡슐화하기에 충분한 양의 매트릭스 물질을 포함하여 비교적 매끄럽고 구형인 코어(이는, 불규칙-형태의 코어에 비해 통상적인 분무-코팅 공정에 의해 더 용이하게 코팅됨)를 형성해야 한다.
작고 매끄러운 원형 코어를 형성하기 위해, 매트릭스 물질은 용융되어 분무화될 수 있어야 한다. 기질 물질 또는 물질들의 혼합물은 25℃에서 고체이다. 그러나, 매트릭스 물질은 200℃ 미만의 온도에서 용융되거나 임의적 가공 보조제의 첨가 하에 용융되어, 후술되는 용융-응결 공정에 적합하게 될 수 있다. 바람직하게는, 매트릭스 물질이 50℃ 내지 150℃ 사이의 융점을 가진다. 용어 "용융"이 일반적으로는, 융점에서 발생하는, 결정질 물질이 이의 결정질 상태에서 이의 액체 상태로 전이되는 것을 지칭하지만, 본원에서 상기 용어는 더 광범위하게 사용된다. "용융"의 경우, 상기 용어는, 유체 상태의 결정질 물질과 유사한 방식으로 펌핑되거나 분무화될 수 있다는 의미에서, 유체가 될 만큼 충분히 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 가열함을 지칭하는데 사용된다. 마찬가지로 "용융된"은, 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물이 이러한 유체 상태에 있음을 지칭한다.
매트릭스 물질은 왁스, 장쇄 알코올(C12 이상), 지방산 에스터, 글리콜화된 지방산 에스터, 포스포글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 장쇄 카복실산(C12 이상), 당 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 매트릭스 물질은 고도로 정제된 형태의 왁스, 예컨대 카나우바 왁스, 백색 및 황색 밀랍, 세레신 왁스, 미세결정질 왁스 및 파라핀 왁스; 장쇄 알코올, 예컨대 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜; 지방산 에스터(지방 또는 글리세라이드로도 공지됨), 예컨대 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 모노-, 다이- 및 트라이알킬 글리세라이드의 혼합물, 예를 들면 글리세릴 모노-, 다이- 및 트라이-베헤네이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트라이팔미테이트 및 수소화된 식물성 오일(예컨대, 수소화된 면실유)의 혼합물; 글리콜화된 지방산 에스터, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 다이스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 알킬 에터; 폴리에톡실화된 피마자유 유도체; 장쇄 카복실산, 예컨대 스테아르산; 및 당 알코올, 예컨대 만니톨, 에리트라이톨 등을 포함한다. 매트릭스 물질은 물질들의 혼합물, 예컨대 임의의 전술된 것들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 코어는 또한 다양한 기타 부형제를 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 부형제는 용해 증진제이며, 이는 상기 코어에 의한 수분 흡수율 및 팽윤제의 결과적인 팽창을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 용해 증진제는 매트릭스 물질과 상이한 물질이다. 용해 증진제는 매트릭스 물질과 별개의 상 또는 단일 상일 수 있다. 바람직하게는, 용해 증진제의 적어도 일부는 매트릭스 물질로부터 상 분리된다. 물이 상기 코어에 들어가면 용해 증진제가 용해되어, 물이 상기 코어에 더 빨리 도입되게 하는 채널을 남긴다. 일반적으로, 용해 증진제는 양친매성 화합물이며, 일반적으로 매트릭스 물질보다 더 친수성이다. 용해 증진제의 예는 계면활성제, 예컨대 폴록사머, 도쿠세이트 염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노에스터; 당, 예컨대 포도당, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨; 염, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 황산마그네슘 및 인산칼륨; 및 아미노산, 예컨대 알라닌 및 글리신; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 하나의 계면활성제-유형의 용해-증진제는 폴록삼베타르(poloxambetar)(바스프 코포레이션(BASF Corp.)으로부터 루트롤(LUTROL) 또는 플루로닉(PLURONIC) 시리즈로서 시판됨)이다.
상기 코어는 또한 기타 임의적 부형제, 예컨대, 다중-미립자로부터의 약물의 방출을 억제하거나 지연시키는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 용해 억제제는 일반적으로 소수성이며, 다이알킬프탈레이트, 예컨대 다이부틸 프탈레이트, 및 탄화수소 왁스, 예컨대 미세결정질 왁스 및 파라핀 왁스를 포함한다. 부형제의 또다른 유용한 부류는, 상기 코어를 형성하는데 사용되는 용융된 공급물의 점도를 조정하는데 사용될 수 있는 물질을 포함한다. 이러한 점도-조절 부형제는 일반적으로 상기 코어의 0 내지 25 중량%를 구성할 것이다. 용융된 공급물의 점도는, 좁은 입자 크기 분포를 갖는 코어를 수득하는데 중요한 변수이다. 예를 들어, 회전-디스크 분무화기가 사용되는 경우, 용융된 혼합물의 점도는 약 1 cp 이상 약 10,000 cp 미만, 바람직하게는 50 cp 이상 약 1000 cp 미만인 것이 바람직하다. 용융된 혼합물이 상기 범위 바깥쪽의 점도를 갖는 경우, 점도 조절제를 첨가하여 상기 점도 범위 내의 용융된 혼합물을 수득할 수 있다. 점도-감소 부형제의 예는 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(즉, 약 1000 달톤 미만), 이소프로필 알코올 및 물을 포함한다. 점도-증가 부형제의 예는 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 합성 왁스, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(즉, 약 5000달톤 초과), 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 실리케이트, 당 및 염을 포함한다.
코어에 약물을 함유하는 실시양태의 경우, 코어로부터의 약물 방출 특성을 조정하기 위해 다른 부형제가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 수성 사용 환경에서 약물이 방출되는 속도를 변경하기 위해 산 또는 염기가 상기 조성물에 포함될 수 있다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 산 또는 염기의 예는 시트르산, 아디프산, 말산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 이염기성 및 삼염기성 인산나트륨, 이염기성 및 삼염기성 인산칼슘, 모노-, 다이- 및 트라이에탄올아민, 중탄산나트륨 및 나트륨 시트레이트 이수화물을 포함한다.
처리를 개선하기 위해 또다른 부형제, 예를 들면, 코어 상의 정전하를 감소시키거나 매트릭스 물질의 용융 온도를 감소시키기 위한 부형제가 첨가될 수 있다. 이러한 대전방지제의 예는 활석 및 이산화규소를 포함한다. 향미제, 착색제 및 기타 부형제가 또한 통상적인 목적을 위해 통상적인 양으로 첨가될 수 있다.
상기 다중-미립자는 다음 단계를 포함하는 용융-응결 공정을 통해 제조된다: (a) 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스), 및 임의의 조절-방출제를 포함하는 용융된 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 용융된 혼합물을 분무화 수단으로 전달하여 상기 용융된 혼합물로부터 액적을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)로부터의 액적을 응결시켜 다중-미립자를 형성하는 단계.
처리 조건은 약물의 결정화도를 유지하도록 선택된다. 상기 용융된 혼합물의 온도는 약물의 융점 미만으로 유지된다. 바람직하게는, 약물의 70 중량%, 더욱 바람직하게는 80 중량%의 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상은 용융된 공급물 내에서 결정질로 남아있다.
본원에서 용어 "용융된 혼합물"은, 혼합물이 충분히 유체가 되어 혼합물이 액적으로 형성될 수 있거나 분무될 수 있도록 충분히 가열될 필요가 있는, 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 임의의 조절-방출제의 혼합물을 지칭한다. 용융된 혼합물의 분무화는 후술되는 임의의 분무화 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 상기 혼합물은, 하나 이상의 힘(예를 들면, 압력, 전단력 및 원심력, 예컨대 원심 또는 회전-디스크 분무화기에 의해 가해지는 힘)을 받을 때 유동할 것이라는 의미에서 용융된 것이다. 따라서, 약물/글리세라이드/방출-조절제 혼합물은, 약물/글리세라이드/방출-조절제 혼합물의 임의의 부분이 혼합물이 전체적으로 분무될 수 있을 정도로 충분히 유체가 될 때 "용융된" 것으로 간주될 수 있다. 일반적으로, 상기 혼합물은, 용융된 혼합물의 점도가 약 20,000 cp 미만일 때, 분무하기에 충분한 유체이다. 흔히, 상기 혼합물이 글리세라이드/방출-조절제 혼합물의 융점 초과로 가열되는 경우(글리세라이드/방출-조절제 혼합물이 충분히 결정질이어서 비교적 날카로운 융점을 갖는 경우), 또는 글리세라이드/방출-조절제 혼합물이 글리세라이드/방출-조절제 혼합물의 연화점 초과에서 비정질인 경우, 상기 혼합물이 용융된다. 따라서, 용융된 혼합물은 흔히 유체 매트릭스 중 고체 입자의 현탁액이다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 용융된 혼합물은, 실질적으로 유체인 글리세라이드/방출-조절제 혼합물에 현탁된 실질적으로 결정질 약물 입자의 혼합물을 포함한다. 이러한 경우에, 약물의 일부는 글리세라이드/방출-조절제 혼합물에 용해될 수 있고, 글리세라이드/방출-조절제 혼합물의 일부는 고체로 남을 수 있다.
용융된 혼합물을 형성하기 위해 사실상 임의의 공정이 사용될 수 있다. 하나의 방법은, 글리세라이드/방출-조절제 혼합물이 유체가 될 때까지 이를 탱크에서 가열하고, 이어서 용융된 글리세라이드/방출-조절제 혼합물에 약물을 첨가하는 것을 포함한다. 일반적으로, 글리세라이드/방출-조절제 혼합물을, 상기 혼합물이 유체가 되는 온도보다 약 10℃ 이상 높은 온도로 가열한다. 하나 이상의 글리세라이드/방출-조절제 성분이 결정질인 경우, 이는 일반적으로 상기 혼합물 중 최저 융점 물질의 융점보다 약 10℃ 이상 높다. 이 공정은, 공급물의 적어도 일부가 분무화될 때까지 유체로 남아 있도록 수행된다. 글리세라이드/조절-방출제 혼합물이 유체가 되면, 약물이 유체 담체에 추가되거나 "용융"될 있다. "용융"이라는 용어가 일반적으로, 결정질 물질이 이의 결정질 상태에서 이의 액체 상태로 전이되는 것(이는 이의 융점에서 일어남)을 구체적으로 지칭하지만, 상기 용어는 본원에서 더 폭넓게 사용되며, 유체 상태의 결정질 물질과 유사한 방식으로 펌핑될 수 있거나 분무화될 수 있다는 의미에서, 유체가 되도록 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 충분히 가열하는 "용융"의 경우를 지칭한다. 마찬가지로 "용융된"은, 이러한 유체 상태에 있는 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 대안적으로, 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제를 탱크에 첨가하고, 이 혼합물이 유체가 될 때까지 이 혼합물을 가열할 수 있다.
글리세라이드/조절-방출제 혼합물이 유체가 되고 약물이 첨가되면, 이 용융된 혼합물을 혼합하여 약물이 내부에 균일하게 분포되는 것을 보장한다. 혼합은 일반적으로 기계적 수단(예컨대, 오버헤드 혼합기, 자기 구동 혼합기 및 교반 막대, 유성 혼합기 및 균질기)을 사용하여 수행된다. 임의적으로, 탱크의 내용물을 탱크 밖으로 및 인-라인 정적 혼합기 또는 압출기를 통해 펌핑하고, 이어서 탱크로 되돌릴 수 있다. 용융된 공급물을 혼합하는데 사용되는 전단의 양은, 용융된 담체에서 약물의 균일한 분포를 보장하도록 충분히 높아야 한다. 상기 전단 양은, 약물의 형태가 변하지 않을 정도로(즉, 비정질 약물의 양을 증가시키거나 약물의 결정질 형태를 변화시킬 정도로) 충분히 낮게 유지된다. 또한, 전단은 약물 결정의 입자 크기를 감소시킬 정도로 높지 않은 것이 바람직하다. 용융된 혼합물은 수 분 내지 수 시간까지 혼합될 수 있으며, 혼합 시간은 공급물의 점도 및 약물 및 담체 내 임의의 임의적 부형제의 용해도에 의존한다.
용융된 혼합물을 제조하는 대안적 방법은, 2개의 탱크를 사용하여, 하나의 탱크에서는 글리세라이드(또는 기타 왁스) 또는 이형제를 용융시키고, 나머지 탱크에서는 다른 성분을 용융시키는 것이다. 이들 탱크 중 하나에 약물을 추가하고, 전술된 바와 같이 혼합한다. 이어서, 이들 두 용융물을 인-라인 정적 혼합기 또는 압출기를 통해 펌핑하여, 후술되는 분무화 공정으로 유도되는 단일 용융된 혼합물을 생성한다.
용융된 혼합물을 제조하는데 사용할 수 있는 또다른 방법은 연속 교반 탱크 시스템을 사용하는 것이다. 상기 시스템에서는, 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제가, 연속 교반 수단이 장착된 가열된 탱크에 연속 첨가되고, 용융된 공급물은 탱크에서 연속적으로 제거된다. 탱크의 내용물은, 내용물의 온도가 담체의 융점보다 약 10℃ 이상 높아지도록 가열된다. 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제는, 탱크에서 제거된 용융된 혼합물이 목적하는 조성을 갖도록 하는 비율로 첨가된다. 약물은 전형적으로 고체 형태로 첨가되며, 탱크에 첨가하기 전에 예열될 수 있다. 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 이형 조절제는 또한 연속 교반 탱크 시스템에 첨가되기 전에 예열되거나 심지어 사전-용융될 수도 있다.
용융된 혼합물을 형성하는 또다른 방법은 압출기에 의한 것이다. "압출기"는, 열 및/또는 전단력에 의해 용융 압출물을 생성하고/하거나 고체 및/또는 액체(예컨대, 용융된) 공급물로부터 균일하게 혼합된 압출물을 생성하는 장치 또는 장치 집합물을 의미한다. 이러한 장치는, 비제한적으로, 단축 압출기; 쌍축 압출기(동시-회전, 역회전, 맞물림(intermeshing) 및 비-맞물림 압출기 포함); 다중 스크류 압출기; 용융된 공급물을 압출하기 위한, 가열된 실린더와 피스톤으로 구성된 램 압출기; 용융된 공급물을 동시에 가열하고 펌핑하는, 일반적으로 역회전하는 가열된 기어 펌프로 이루어진 기어 펌프 압출기; 및 컨베이어 압출기를 포함한다. 컨베이어 압출기는 고체 및/또는 분말 공급물을 이송하기 위한 컨베이어 수단, 예컨대 스크류 컨베이어 또는 공압 컨베이어, 및 펌프를 포함한다.
컨베이어 수단의 적어도 일부는 용융된 혼합물을 생성하기에 충분히 높은 온도로 가열된다. 용융된 혼합물은 임의적으로 축적 탱크로 유도된 후 펌프(이는 용융된 혼합물을 분무화기로 유도함)로 유도될 수 있다. 임의적으로, 인-라인 혼합기가 상기 펌프 전후에 사용되어, 용융된 혼합물이 실질적으로 균질함을 보장할 수 있다. 이러한 압출기 각각에서, 용융된 혼합물이 혼합되어, 균일하게 혼합된 압출물을 형성한다. 이러한 혼합은 다양한 기계적 및 처리 수단, 예컨대 혼합 부재, 혼련 부재 및 역류에 의한 전단 혼합에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 상기 장치에서, 상기 조성물은, 분무화기로 유도될 수 있는 용융된 혼합물을 생성하는 압출기로 공급된다.
또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 고체 분말 형태로 압출기에 공급된다. 고 함량 균일성을 갖는 분말 혼합물을 수득하기 위해, 당분야에 널리 공지된 방법을 사용하여, 분말화된 공급물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 실질적으로 균일한 배합물을 수득하기 위해, 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제의 입자 크기가 유사한 것이 바람직하다. 그러나, 이는 본 발명의 성공적인 실시에 필수적인 것은 아니다.
실질적으로 균일한 배합물을 제조하기 위한 공정의 예는 다음과 같다. 먼저, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제를, 이들의 입자 크기가 약물의 입자 크기와 거의 동일하도록 밀링한다. 다음으로, 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제를 V-배합기에서 20분 동안 배합한다. 생성된 배합물을 탈-덩어리화하여(delumped) 큰 입자를 제거한다. 이어서, 생성된 배합물을 최종적으로 추가로 4분 동안 배합한다. 몇몇 경우, 글리세라이드(또는 기타 왁스)와 이형 조절제를 목적하는 입자 크기로 밀링하는 것이 어려우며, 그 이유는, 다수의 이들 물질이 왁스질 성분인 경향이 있고, 밀링 과정에서 발생하는 열이 밀링 장비를 검업(gum up)시킬 수 있기 때문이다. 이러한 경우에, 글리세라이드(또는 기타 왁스)의 작은 입자 및 이형 조절제는, 후술되는 바와 같은 용융- 또는 분무-응결 공정을 사용하여 형성될 수 있다. 이어서, 글리세라이드(또는 기타 왁스)의 결과적인 응결된 입자 및 조절-방출제를 약물과 배합하여 압출기용 공급물을 생성할 수 있다.
압출기에 대한 공급물을 제조하는 또다른 방법은, 탱크에서 글리세라이드(또는 기타 왁스)와 조절-방출제를 용융시키고, 탱크 시스템에 대해 전술된 바와 같이 약물을 혼합하고, 이어서 용융된 혼합물을 냉각시켜, 약물과 담체의 고화된 혼합물을 생성하는 것이다. 이러한 고화된 혼합물은 균일한 입자 크기로 밀링되고 압출기에 공급될 수 있다.
2-공급물 압출기 시스템을 사용하여 용융된 혼합물을 제조할 수도 있다. 이러한 시스템에서는, 모두 분말화된 형태의 약물, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제를 동일한 또는 상이한 공급 포트를 통해 압출기로 공급한다. 이러한 방식으로, 성분들의 배합 필요성을 제거한다.
대안적으로, 분말 형태의 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 이형-개질제를 하나의 지점에서 압출기에 공급하여, 압출기가 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 이형-개질제를 용융시키게 할 수 있다. 이어서, 약물을, 압출기의 길이를 따라 제2 공급물 공급 전달 포트 부분을 통해, 용융된 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제에 첨가하여, 약물과 용융된 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제의 접촉 시간을 최소화한다. 제2 공급물 전달 포트가 압출기 출구에 가까울수록, 압출기에서 약물의 체류 시간이 더 적다. 다중-공급물 압출기는, 임의적 부형제가 다중-미립자에 포함되는 경우에 사용할 수 있다.
또다른 방법에서, 상기 조성물은, 압출기에 공급되는 경우, 분말보다는 큰 고체 입자 또는 고체 덩어리의 형태이다. 예를 들어, 고화된 혼합물을 전술된 바와 같이 제조할 수 있고, 이어서 램 압출기의 실린더에 맞도록 성형하고, 밀링 없이 직접 사용할 수 있다.
또다른 방법에서는, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 이형 조절제를, 예를 들어 탱크에서 먼저 용융시키고, 용융된 형태로 압출기에 공급할 수 있다. 이어서, 전형적으로 분말화된 형태의 약물을, 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제를 압출기에 공급하는데 사용되는 것과 동일하거나 상이한 전달 포트를 통해 압출기에 도입할 수 있다. 이 시스템은, 혼합 단계로부터 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제의 용융 단계를 분리하여, 약물과 용융된 글리세라이드(또는 기타 왁스) 및 조절-방출제의 접촉을 최소화하는 이점을 가진다.
각각의 상기 방법에서, 압출기는 글리세라이드/조절-방출제 혼합물에 균일하게 분포된 약물 결정을 갖는 용융된 혼합물을 생성하도록 설계되어야 한다. 일반적으로, 압출물의 온도는, 약물 및 담체 혼합물이 유체가 되는 온도보다 약 10℃ 이상 높아야 한다. 압출기의 다양한 대역은, 당분야에 널리 공지된 절차를 사용하여, 목적하는 압출물 온도 뿐만 아니라 목적하는 혼합 또는 전단 정도를 수득하기에 적절한 온도로 가열되어야 한다. 기계적 혼합에 대해 상기에서 논의된 바와 같이, 약물의 결정 형태가 변하지 않고 비정질 약물의 용해 또는 형성이 최소화되도록, 균일한 용융된 혼합물을 생성하기 위해 최소의 전단을 사용해야 한다.
약물/글리세라이드/조절-방출제 용융물의 적절한 균질성을 보장하기 위해, 공급물은 응결 전에 바람직하게는 적어도 5초, 더욱 바람직하게는 적어도 10초, 가장 바람직하게는 적어도 15초 동안 용융된다. 또한, 용융된 혼합물에 대한 약물의 노출을 제한하기 위해, 용융된 혼합물이 약 20분 이하 동안 용융된 상태로 유지되는 것이 바람직하다. 전술된 바와 같이, 선택된 글리세라이드/방출-조절제 혼합물의 반응성에 따라, 약물 분해를 허용가능 수준으로 제한하기 위해, 혼합물이 용융되는 시간을 20분 훨씬 미만으로 추가로 줄이는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 상기 혼합물은 15분 미만, 몇몇 경우, 10분 미만 동안 용융 상태로 유지될 수 있다. 압출기를 사용하여 용융된 공급물을 생성하는 경우, 상기 시간은, 물질이 압출기에 도입된 때로부터 용융된 혼합물이 응결될 때까지의 평균 시간을 나타낸다. 이러한 평균 시간은 당분야에 널리 공지된 절차에 의해 결정될 수 있다. 하나의 예시적인 방법에서, 압출기가 공칭 조건 하에 작동되는 동안, 소량의 염료 또는 기타 유사한 화합물이 공급물에 첨가된다. 이어서, 응결된 다중-미립자를 시간에 따라 수집하고, 염료에 대해 분석하여, 평균 시간을 결정한다.
용융된 혼합물이 형성되면, 이는, 용융된 공급물을 작은 액적으로 파괴하는 분무화기로 전달된다. 펌프 및 다양한 유형의 공압 장치(예컨대, 가압 용기, 피스톤 포트)의 사용을 비롯하여 사실상 임의의 방법을 사용하여, 용융된 혼합물을 분무화기로 전달할 수 있다. 압출기를 사용하여 용융된 혼합물을 형성하는 경우, 압출기 자체를 사용하여 용융된 혼합물을 분무화기로 전달할 수 있다. 전형적으로, 상기 혼합물의 고화를 방지하고 용융된 혼합물의 유동을 유지하도록 상기 혼합물을 분무화기로 전달하면서, 용융된 혼합물을 승온에서 유지한다.
일반적으로, 분무화는, (1) "압력" 또는 단일-유체 노즐에 의한 것; (2) 2-유체 노즐에 의한 것; (3) 원심 또는 회전-디스크 분무화기에 의한 것, (4) 초음파 노즐에 의한 것; 및 (5) 기계적 진동 노즐에 의한 것을 비롯한 몇몇 방법 중 하나에서 발생한다. 분무화 공정에 대한 자세한 설명은 문헌[Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) or in Perry's Chemical Engineers' Handbook (7th Ed. 1997)]에서 확인할 수 있다. 바람직하게는, 원심 또는 회전-디스크 분무화기, 예컨대 니로(Niro) A/S(덴마크의 쇠보르(Soeborg))에 의해 제조된 FX1 100-mm 회전 분무화기가 사용된다.
용융된 혼합물이 분무화되면, 전형적으로 액적의 고화 온도 미만의 온도에서 기체 또는 액체와의 접촉에 의해 액적이 응결된다. 전형적으로, 액적이 약 60초 미만, 바람직하게는 약 10초 미만, 더욱 바람직하게는 약 1초 미만 내에 응결되는 것이 바람직하다. 흔히, 주위 온도에서의 응결은, 액적의 충분히 빠른 고화를 제공한다. 그러나, 다중-미립자의 수집을 단순화하기 위해, 응결 단계는 흔히 밀폐된 공간에서 발생한다. 이러한 경우, 액적이 밀폐된 공간에 도입됨에 따라, 응결 매체(기체 또는 액체)의 온도가 시간에 따라 증가하여, 잠재적으로 다중-미립자의 형성 또는 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 따라서, 일정한 응결 온도를 유지하기 위해, 냉각 기체 또는 액체를 흔히 밀폐된 공간을 통해 순환시킨다. 약물이 고온에 노출되는 시간을 최소화하는 것이 바람직한 경우, 예를 들어, 분해를 방지하기 위해, 냉각 기체 또는 액체를 주위 온도 미만으로 냉각시킴으로써 급속 응결을 촉진하여, 분해물의 형성을 최소화할 수 있다.
다중-미립자의 형성 후, 약물 결정화도 및/또는 다중-미립자의 안정성을 개선하기 위해 다중-미립자를 후처리하는 것이 바람직할 수 있다.
다중-미립자는 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 물질과 혼합 또는 배합되어, 적합한 투여 형태를 형성할 수 있다. 적합한 투여 형태는 정제, 캡슐, 샤쉐, 구성용 경구 분말 등을 포함한다.
용융 분무 응결 다중-미립자의 형성 후, 다중-미립자는 임의적으로 추가의 외부 코팅으로 코팅될 수 있다. 외부 코팅은 임의의 통상적인 코팅, 예컨대 보호 필름 코팅, 또는 약물의 지연- 또는 지속-방출을 제공하거나 맛 차폐를 제공하기 위한 코팅일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 코팅은 약물의 지연-방출을 제공하기 위한 장용 코팅이다. "장용 코팅(enteric coating)"은, 약 4 미만의 pH에서 온전하게 남아 있고 용해되지 않는 내산성 코팅을 의미한다. 장용 코팅은, 고체 비정질 분산 층이 위에서 용해되거나 침식되지 않도록 다중-미립자를 둘러싸고 있다. 장용 코팅은 장용 코팅 중합체를 포함할 수 있다. 장용 코팅 중합체는 일반적으로, 약 3 내지 5의 pK a 를 갖는 폴리산이다. 장용 코팅 중합체의 예는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 카복시 메틸 에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 에틸하이드록시 셀룰로스 프탈레이트; 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 프타레이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 공중합체; 폴리아크릴레이트; 및 폴리메타크릴레이트, 예컨대 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 공중합체; 및 스타이렌-말레산 모노-에스터 공중합체를 포함한다. 이들은 단독으로 또는 조합으로, 또는 상기 언급된 것 이외의 다른 중합체와 함께 사용될 수 있다.
장용 코팅 물질의 하나의 부류는 약학적으로 허용가능한 메타크릴산 공중합체(이는, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 특성상 음이온성인 공중합체임)이다. 이들 중합체 중 일부는 장용성 중합체로 공지되어 있으며, 예를 들어 pH 5.5 이상의 수성 매질에서 용해도를 갖는 장용성 중합체, 예를 들면 유드라지트 장용성 중합체, 예컨대 유드라지트 L 30(다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 합성된 중합체), 유드라지트 S 및 유드라지트 FS로서 시판된다.
외부 코팅은 통상적인 가소제, 예컨대 다이부틸 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트, 다이에틸 프탈레이트; 다이메틸프탈레이트; 트라이에틸 시트레이트; 벤질 벤조에이트; 지방산의 부틸 및 글리콜 에스터; 미네랄 오일; 올레산; 스테아르산; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 피마자유; 옥수수유; 코코넛 오일; 및 캄포어 오일; 및 기타 부형제, 예컨대 점착 방지제, 활택제 등을 포함한다. 가소제의 경우, 트라이에틸 시트레이트, 코코넛 오일 및 다이부틸 세바케이트가 특히 바람직하다.
외부 코팅은 용매계 및 핫멜트 코팅 공정을 사용하여 형성할 수 있다. 용매계 공정에서는, 먼저 용매, 코팅 물질 및 임의적 코팅 첨가제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 코팅을 제조한다. 코팅 물질은 코팅 용매에 완전히 용해되거나, 유화액, 현탁액 또는 이들 둘의 조합으로서 용매에 분산될 수 있다. 라텍스 분산액은, 용매계 코팅 공정에서와 같이 유용할 수 있는 유화액 또는 현탁액의 예이다. 하나의 양태에서, 용매는 실온에서 액체이다.
코팅은 통상적인 기술에 의해, 예를 들면 팬 코터, 회전식 과립기 및 유동층 코터, 예컨대 상부-분무, 접선-분무 또는 하부-분무(우르스터(Wurster) 코팅)에 의해 수행될 수 있다. 코팅을 적용하기 위해 상부-분무 방법을 사용할 수도 있다. 이 방법에서는, 코팅 용액을 유동화된 코어 상에 분사한다. 용매는 코팅된 코어로부터 증발하고, 코팅된 코어는 장치 내에서 재-유동화된다. 목적하는 코팅 두께에 도달할 때까지 코팅이 계속된다. 이러한 실시양태의 다중-미립자를 제조하기 위한 조성물 및 방법은 하기 미국 특허 출원 공개 제2005/0181062호, 제2005/0181062호, 제2008/0199527호, 및 제2005-0186285A1호에 상세히 설명되어 있으며, 이들 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 다중-미립자는, 사용 환경에 도입될 때, 제어-방출, 지연-방출 또는 이들 두 방출 프로파일의 임의의 조합에 특히 적합하다. 본원에서 "사용 환경"은, 위장관(GI)의 생체내 환경 또는 본원에 기술된 시험관내 용해 시험일 수 있다. 생체내 방출 속도에 대한 정보는, 당업자에게 용이하게 공지된 데이터의 표준 디콘볼루션 또는 와그너-넬슨(Wagner-Nelson) 처리를 사용하여 약동학적 프로파일로부터 결정될 수 있다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 매트릭스 다중-미립자가 전술된 방법을 통해 형성되면, 이를 압축가능 부형제, 예컨대 락토오스, 미세결정질 셀룰로스, 이칼슘 포스페이트 등과 배합하고, 이 배합물을 압축하여 정제 또는 캡슐을 형성할 수 있다. 붕해제, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 폴리(비닐 피롤리돈)이 또한 유용하게 사용된다. 이러한 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐은, 수성 매질(예컨대, 위장관)에 놓이는 경우 분해되어, 다중-미립자 매트릭스를 노출시켜, 이로부터 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 방출시킨다.
예를 들어, 문헌[Remington: Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000)]에 기술된 바와 같이, 당분야에 널리 공지된 부형제를 비롯한 다른 통상적인 제형화 부형제가 본 발명의 제어-방출 부분에 사용될 수 있다. 일반적으로, 부형제, 예컨대 계면활성제, pH 조절제, 충전제, 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 안료, 윤활제, 활택제, 향미제 등은 조성물의 특성에 악영향을 미치지 않으면서 통상적인 목적을 위해 전형적인 양으로 사용될 수 있다.
예시적 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제는 락토오스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복스아마이드는, 당분야에 공지된 삼투성 전달 장치 또는 "삼투 펌프" 내로 혼입된다. 삼투 펌프는, 반-투과성 막으로 둘러싸인 삼투적으로 효과적인 조성물을 포함하는 코어를 포함한다. 이와 관련하여, "반-투과성"이라는 용어는, 물은 막을 통해 쉽게 확산될 수 있지만, 물에 용해된 용질은 전형적으로 막을 통한 물 확산 속도에 비해 막을 통해 쉽게 확산될 수 없음을 의미한다. 상기 장치는, 사용 시 수성 환경에 놓일 때, 코어 조성의 삼투 활성으로 인해 물을 흡수한다. 주변 막의 반-투과성 성질로 인해 상기 장치의 내용물(1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 임의의 부형제 포함)은 막의 비-다공성 영역을 통과할 수 없고, 삼투압에 의해 유도되어, 개구부 또는 통로(이는 투여 형태에 사전-제조된 것이거나, 또는 삼투압의 영향 하에 코팅에 의도적으로 혼입된 취약 부분의 파열에 의해 동일 반응계 내의 위장관 내에서 형성된 것임)를 통해 상기 장치를 떠난다. 삼투적으로 효과적인 조성물은, 콜로이드성 삼투압을 생성하는 수용성 화학종 및 수-팽윤성 중합체를 포함한다. 이러한 투여 형태의 예는 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stEdition,2006Chapter47;page950-1]을 참조하며, 이를 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복스아마이드는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은 수-팽윤성 중합체 형태의 동반제(entraining agent), 및 제2 푸시(push) 층 또는 수-팽윤 층(이는 수-팽윤성 중합체 및/또는 삼투 활성제를 함유하지만, 임의의 활성제는 함유하지 않음)을 포함해야 한다. 이중 층 정제 또는 캡슐은, 레이저 천공과 같은 기술을 통해 투여 형태 내에 제조된 하나 이상의 개구부를 함유하는 반-투과성 막에 의해 둘러싸인다. 이러한 수-팽윤성 중합체는 제약 분야에서 흔히 "오스모중합체" 또는 "하이드로겔"로서 지칭된다. 동반제는 약물에 매달리거나 동반되어 전달 포트(들)를 통한 약물의 전달을 보조한다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되고자 하지 않으면서, 물이 투여 형태 내로 흡수될 때, 동반제는 이를 약물에 매달거나 동반되도록 하기에 충분한 점도를 가지며, 동시에 동반제가 약물과 함께 전달 포트(들)를 통과하도록 하기에 충분한 유체로 남아있다. 동반제는 단일 물질 또는 물질들의 혼합물일 수 있다. 비-가교결합된 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)가 동반제로서 사용될 수 있다. 다른 적합한 동반제는 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 뿐만 아니라 이들 중합체와 PEO의 혼합물을 포함한다.
PEO의 분자량 선택은, PEO가 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물 중 비-1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 부분의 벌크를 구성하는지 여부, 또는 상당량의 다른 저분자량 수용성 부형제가 포함되는지 여부에 부분적으로 의존한다(즉, PEO 분자량 선택은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물의 분획(이는 PEO임)에 의존함). 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물이 빠르게 유체가 되지 않으면, 상기 투여 형태가 팽창하여, 코어를 둘러싸고 있는 코팅을 파열시킬 수 있으며, 이는 잠재적으로 투여 형태의 실패를 유발할 수 있다. 이때, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물의 부형제는 주로 PEO이다. 바람직한 유동화제는, 저분자량 수용성 용질, 예컨대, 30 mg/mL 이상의 수성 용해도를 갖는 비-환원당 및 유기산이다. 적합한 당은 자일리톨, 만니톨, 소르비톨 및 말티톨을 포함한다. 유동화제로서 유용한 염은 염화나트륨, 나트륨 락테이트 및 나트륨 아세테이트를 포함한다. 유동화제로 유용한 유기산은 아디프산, 시트르산, 말산, 퓨마르산, 석신산 및 타르타르산을 포함한다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은 또한 다른 수-팽윤성 중합체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은 비교적 소량의 수-팽윤성 중합체(이는 물의 존재 하에 크게 팽창함)를 함유할 수 있다. 이러한 수-팽윤성 중합체는 상표명 익스플로탭(EXPLOTAB) 하에 시판되는 나트륨 전분 글리콜레이트 및 상표명 AC-DI-SOL로 판매되는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은 임의적으로, 삼투적으로 효과적인 용질(흔히, "오스모겐(osmogen)" 또는 "삼투제(osmagent)"로서 지칭됨)을 포함할 수 있다. 적합한 오스모겐의 전형적인 부류는, 물을 흡수하여 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배를 설정할 수 있는, 수용성 염, 당, 유기산 및 기타 저분자량 유기 화합물이다. 전형적인 유용한 염은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨을 포함한다. 통상적으로, 클로라이드 염, 예컨대 염화나트륨이 오스모겐으로서 사용된다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은 용해도-증진제, 또는 약물의 수성 용해도를 촉진하는 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 함께 유용한 가용화제는 유기산 및 유기산 염, 글리세라이드, 예를 들어, 글리세린의 완전히 에스터화되지 않은 유도체, 예컨대 글리세라이드, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 글리세라이드 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 에스터, 폴리프로필렌 글리콜 에스터, 다가 알코올 에스터, 폴리옥시에틸렌 에터, 소르비탄 에스터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터, 및 카보네이트 염을 포함한다.
가용화제의 바람직한 부류는 유기산이다. 삼투 투여 형태에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 함께 가용화제로 사용하기에 적절한 유기산을 선택할 때 다양한 요인을 고려해야 한다. 유기산은 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 부정적으로 상호작용하지 않아야 하며, 적절한 수 용해도를 가져야 하고, 우수한 제조 특성을 제공해야 한다.
수-팽윤성 조성물은 또한 임의로 착색제를 함유할 수 있다. 착색제의 목적은, 예를 들어 레이저 천공에 의해 코팅을 통과하여 전달 포트를 제공할 목적으로 정제 표면의 약물 함유 측면을 식별할 수 있도록 하는 것이다. 허용가능한 착색제는, 비제한적으로, 레드 레이크(Red Lake) 넘버 40, FD C 블루 2 및 FD C 옐로우 6을 포함한다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 층 및/또는 수-팽윤성 조성물 층 및/또는 기능적 속도 조절막은 임의적으로 산화방지제, 예컨대, 비제한적으로, BHT, BHA, 나트륨 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 글리세린, 비타민 E, 시트르산 또는 아스코르빌 팔미테이트를 함유할 수 있다. 산화방지제의 추가의 예는 문헌[C.-M. Andersson, A. Hallberg, and T. Hoegberg. Advances in the development of pharmaceutical antioxidants. Advances in Drug Research. 28:65-180, 1996]을 참조한다.
수-팽윤성 조성물은 또한 기타 통상적인 약학적으로 유용한 부형제, 예를 들면 결합제, 예컨대 HPC, HPMC, HEC, MC 및 PVP; 정제화 보조제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다.
수-팽윤성 조성물은, 수-팽윤성 중합체 및 기타 부형제를 혼합하여 균일한 배합물을 형성함으로써 제조된다. 균일한 배합물을 수득하기 위해, 당업자에게 공지된 유형의 공정을 사용하여 유사한 입자 크기를 갖는 성분들을 습식 또는 건식 과립화하거나 건식 배합하는 것이 바람직하다.
상기 코어는, 먼저 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물을 정제 프레스에 넣고 이어서 이 혼합물을 부드럽게 압축하여 평평하게 함으로써 제조된다. 이어서, 수-팽윤성 조성물을, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물의 상부에 놓고 압축하여 코어 형성을 완료한다. 대안적으로, 수-팽윤성 조성물을 먼저 정제 프레스에 넣고, 이어서 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물을 넣을 수 있다.
각각의 양의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물 및 수-팽윤성 조성물을 선택하여, 만족스러운 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 방출을 제공한다.
코어 형성 후, 반-투과성 코팅이 적용된다. 상기 코팅은 높은 투수성과 높은 강도를 가져야 하며, 동시에 쉽게 제작 및 적용될 수 있어야 한다. 물이 충분한 부피로 코어에 도입되도록 하기 위해서는 높은 투수성이 필요하다. 코어가 물을 흡수하여 코어가 팽창할 때 코팅이 파열되어 코어 내용물의 비-제어된 전달을 야기하지 않도록하기 위해서는 높은 강도가 필요하다. 마지막으로, 상기 코팅은 높은 재현성과 수율을 가져야 한다.
상기 코팅이 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물의 전달을 위해 상기 코팅의 내부 및 외부와 연통하는 하나 이상의 전달 포트를 갖는 것이 필수적이다. 또한, 상기 코팅은, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물의 방출 동안, 상기 코팅을 통한 투과에 의한 전달과 달리, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 전달 포트(들)를 통해 실질적으로 전적으로 전달되도록 비-가용성 및 비-침식성이어야 한다.
이러한 특성을 갖는 코팅은 친수성 중합체(예컨대, 가소화된 및 비가소화된 셀룰로스 에스터, 에터 및 에스터-에터)를 사용하여 수득할 수 있다. 특히 적합한 중합체는 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), 및 에틸 셀룰로스(EC)를 포함한다. 하나의 중합체 세트는, 25 내지 42%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트이다. 하나의 전형적인 중합체는, 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 CA, 특히 CA 398-10(미국 테네시주 소재의 이스트만 파인 케미칼스(Eastman Fine Chemicals))이다. CA 398-10은 약 40,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것으로 보고된다. 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 또다른 대표적인 CA는, 약 45,000 초과의 평균 분자량을 갖는 고분자량 CA이며, 구체적으로 50,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것으로 보고된 CA 398-30(이스트만 파인 케미칼스)이다.
상기 코팅은, 먼저 코팅 용액을 형성하고 이어서 침지, 유동층 코팅 또는 팬 코팅에 의해 코팅하는 통상적인 방식으로 수행된다. 이를 달성하기 위해, 상기 중합체와 용매를 포함하는 코팅 용액을 형성한다. 상기 셀룰로스계 중합체에 유용한 전형적인 용매는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 다이클로라이드, 에틸렌 다이클로라이드, 프로필렌 다이클로라이드, 나이트로에탄, 나이트로프로판, 테트라클로로에탄, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이글라임 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 코팅 용액은 전형적으로 2 내지 15 중량%의 중합체를 함유한다.
상기 코팅 용액은 또한, 상기 코팅을 형성하는데 사용된 조건에서 상기 중합체가 가용성으로 유지되는 한 및 상기 코팅이 투수성을 유지하고 충분한 강도를 갖는 한, 기공 형성제 또는 비-용매를 임의의 양으로 포함할 수 있다. 기공 형성제 및 코팅 제조에서의 이의 용도는 미국 특허 제5,698,220호 및 제5,612,059호에 기술되어 있으며, 이들의 관련 개시내용을 본원에 참고로 인용한다. 본원에서 용어 "기공 형성제"는, 코팅 공정 후 코팅의 일부로 남아 있도록 용매에 비해 낮은 휘발성을 갖거나 휘발성을 갖지 않지만, 수성 사용 환경에서, 물-충전된 또는 수-팽윤된 채널 또는 "기공"이 물의 통과를 허용함으로써 코팅의 투수성을 향상시키도록 충분히 수-팽윤성 또는 수용성인, 코팅 용액에 첨가되는 물질을 지칭한다. 적합한 기공 형성제는, 비제한적으로, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), PVP 및 PEO를 포함한다. PEG 또는 HPC를 기공 형성제로 사용할 때 높은 투수성과 높은 강도의 조합을 수득하기 위해서는, CA : PEG 또는 CA : HPC의 중량비가 약 6:4 내지 약 9:1의 범위여야 한다.
상기 코팅 용액에 비-용매(예컨대, 물)를 첨가하면 예외적인 성능을 수득할 수 있다. "비-용매"는, 코팅 용액에 실질적으로 용해되고, 용매에서의 코팅 중합체 또는 중합체의 용해도를 감소시키는, 코팅 용액에 첨가된 임의의 물질을 의미한다. 일반적으로, 비-용매의 기능은, 생성된 코팅에 다공성을 부여하는 것이다. 후술되는 바와 같이, 다공성 코팅은, 다공성이 아닌 동일한 조성의 등가 중량의 코팅보다 더 높은 투수성을 가지며, 이러한 다공도는, 코팅의 밀도(질량/부피)의 감소로 표시된다. 기공 형성의 특정 메카니즘에 구속되고자 하지 않으면서, 비-용매의 첨가는, 코팅 용액이 고화 전에 액상-액상 분리를 겪도록 함으로써 용매 증발 동안 코팅에 다공성을 부여하는 것으로 일반적으로 믿어진다. 특정 후보 물질의 적합성 및 양은, 코팅 용액이 탁해질 때까지 비-용매 후보를 점진적으로 첨가함으로써 비-용매로서의 사용에 대해 평가할 수 있다. 이러한 탁해짐이 코팅 용액의 약 50 중량%까지의 임의의 추가적 수준에서 발생하지 않으면, 일반적으로 비-용매로서 사용하기에 적합하지 않은 것이다. "흐림점"으로 불리는 혼탁이 관찰되는 경우, 최대 다공도를 위한 비-용매의 적절한 수준은 흐림점 바로 아래의 양이다. 7 중량%의 CA 및 3 중량%의 PEG를 포함하는 아세톤 용액의 경우, 흐림점은 약 23 중량%의 물이다. 더 낮은 다공도가 요구되는 경우, 비-용매의 양은 목적하는 만큼 감소될 수 있다.
적합한 비-용매는, 용매에서의 상당한 용해도를 갖고 용매에서의 코팅 중합체 용해도를 낮추는 임의의 물질이다. 바람직한 비-용매는 선택된 용매 및 코팅 중합체에 의존한다. 휘발성 극성 코팅 용매(예컨대, 아세톤)를 사용하는 경우 적합한 비-용매는 물, 글리세롤, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올을 포함한다.
CA 398-10 사용 시, CA : PEG 3350 : 물의 코팅 용액 중량비는 2.4 : 1.6 : 5, 2.8 : 1.2 : 5, 3.2 : 0.8 : 5, 및 3.6 : 0.4 : 5이며, 용액의 나머지는 용매(예컨대, 아세톤)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, CA : PEG 3350 : 물의 중량비가 2.8 : 1.2 : 5인 용액에서, CA는 용액의 2.8 중량%를 차지하고, PEG 3350은 용액의 1.2 중량%를 차지하고, 물은 용액의 5 중량%를 차지하고, 아세톤이 나머지 91 중량%를 차지한다. 마찬가지로, CA : HPC : 물의 코팅 용액 중량비는 1.2 : 0.8 : 9.8, 2.4 : 1.6 : 19.6, 1.6 : 0.4 : 4.9, 및 3.2 : 0.8 : 9.8이며, 용액의 나머지는 용매(예컨대, 아세톤)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1.2 : 0.8 : 10의 CA : HPC : 물의 중량비를 갖는 용액에서, CA는 용액의 1.2 중량%를 차지하고, HPC는 용액의 0.8 중량%를 차지하고, 물은 용액의 10 중량%를 차지하고, 아세톤은 나머지 88 중량%를 차지한다. 또한, CA : HPC : 메탄올의 코팅 용액 중량비는 1.8 : 1.2 : 19.6, 2.4 : 1.6 : 19.6, 1.6 : 0.4 : 4.9, 및 3.2 : 0.8 : 9.8이며, 용액의 나머지는 용매(예컨대, 아세톤)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, CA : HPC : 메탄올의 중량비가 1.8 : 1.2 : 19.6인 용액에서, CA는 용액의 1.8 중량%를 차지하고, HPC는 용액의 1.2 중량%를 차지하고, 메탄올은 용액의 19.6 중량%를 차지하고, 아세톤은 나머지 77.4 중량%를 차지한다.
산화 방지제를 코팅 용액에 혼입하는 경우, 산화 방지제가 코팅에 잘 분산되도록 하기 위해 제3 용매가 필요할 수 있다. 예를 들어, 용액 중 0.05 중량%의 물을 포함하는 2.4 : 1.6 : 5의 CA : PEG : 물 조성은 5 중량%의 메탄올 및 86%의 아세톤을 필요로 한다.
이러한 코팅 용액으로부터 형성된 코팅은 일반적으로 다공성이다. "다공성"은, 건조 상태의 코팅이 비-다공성 형태의 동일한 물질의 밀도보다 낮은 밀도를 가짐을 의미한다. "비-다공성 형태"는, 비-용매를 함유하지 않는 코팅 용액, 또는 균질한 코팅 용액을 생성하는데 필요한 최소량의 비-용매를 함유하는 코팅 용액을 사용하여 형성된 코팅 물질을 의미한다. 코팅의 건조 상태 밀도는, 코팅 중량(코팅 전후 정제의 중량 증가로부터 결정됨)을 코팅 부피(광학 또는 주사 전자 현미경으로 측정된 코팅 두께를 정제 표면적과 곱하여 계산됨)로 나누어 계산할 수 있다. 코팅의 다공도는, 코팅의 높은 투수성과 높은 강도의 조합을 야기하는 요인 중 하나이다.
전술된 바와 같은 CA, PEG 또는 HPC 및 물을 기반으로 하는 다공성 코팅은 우수한 결과로 해석되지만, 코팅이 높은 투수성, 높은 강도 및 제조 및 적용의 용이성의 필수 조합을 갖는 한, 코팅에 다른 약학적으로 허용가능한 물질을 사용할 수 있다. 또한, 이러한 코팅은 하나 이상의 조밀 층 및 하나 이상의 다공성 층을 갖는, 조밀하거나 다공성이거나 "비대칭"인 것(예컨대, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 것)일 수 있으며, 이들 특허의 관련 개시내용을 본원에 참고로 인용한다.
상기 코팅은 또한, 약물-함유 조성물을 투여 형태 외부로 방출시키도록 코팅의 내부 및 외부와 연통하는 하나 이상의 전달 포트를 포함해야 한다. 전달 포트는 대략 약물 입자 크기로부터의 크기 범위일 수 있고, 따라서 직경이 1 내지 100 μm 정도로 작을 수 있고, 약 5000 μm 이하의 직경의 기공으로 지칭될 수 있다. 포트의 형태는 슬릿 형태의 실질적으로 원형이거나, 제조 및 처리를 용이하게 하는 다른 편리한 형태일 수 있다. 포트(들)는, 코팅 전 기계적 또는 열적 수단에 의해 또는 광 빔(예컨대, 레이저), 입자 빔 또는 기타 고-에너지 공급원을 사용하여 형성될 수 있거나, 코팅의 작은 부분의 파열에 의해 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 이러한 파열은, 상대적으로 약한 부분을 코팅에 의도적으로 통합함으로써 제어될 수 있다. 전달 포트는 또한, 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 또는 코어의 압흔(indentation)에 걸쳐 코팅의 더 얇은 부분의 파열에 의해 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 전달 포트는, 하나 이상의 작은 영역이 코팅되지 않은 채로 남아 있도록 코어를 코팅함으로써 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는, 본원에 더 자세히 기술되는 비대칭 막 코팅의 경우와 같이, 코팅 동안 형성될 수 있는 다수의 구멍 또는 기공일 수 있고, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형일 수 있으며, 이들 특허의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다. 전달 경로가 기공인 경우, 크기가 1 μm 내지 100 μm 초과 범위인 다수의 기공이 존재할 수 있다. 조작 동안, 이들 기공 중 하나 이상이, 조작 동안 생성된 정수압(hydrostatic pressure)의 영향으로 확대될 수 있다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물이 수-팽윤성 조성물의 팽윤 작용에 의해 전달 포트 밖으로 압출되도록, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물에 인접한 코팅 면에 하나 이상의 전달 포트가 형성되어야 한다. 전달 포트를 형성하기 위한 일부 공정이 또한, 수-팽윤성 조성물에 인접한 코팅에 구멍 또는 기공을 형성할 수 있음이 인지된다.
상기 코팅은 임의적으로, 수-팽윤성 조성물과 연통하는 포트를 포함할 수 있다. 이러한 전달 포트는 전형적으로 투여 형태의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 방출 특성을 변경하지 않지만, 제조 이점을 제공할 수 있다. 수-팽윤성 조성물(예컨대, 3,000,000 내지 8,000,000 달톤의 분자량을 갖는 PEO를 함유하는 것)은 상기 포트를 감지가능하게 빠져나가기에 너무 점성인 것으로 생각된다. 전달 포트가 기계적으로 또는 레이저로 천공된 투여 형태에서는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물에 인접한 코팅에 하나 이상의 전달 포트가 형성되도록 정제가 배향되어야 한다. 수-팽윤성 조성물 내의 착색제는 제조시 천공 단계 동안 코어 투여 형태를 배향하는데 사용된다. 투여 형태의 양면에 전달 포트를 제공함으로써, 투여 형태를 배향할 필요가 제거될 수 있고, 착색제가 수-팽윤성 조성물로부터 제거될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 상기 개시된 삼투성 전달 장치, 및 비대칭 막 기술(AMT)에 혼입된다. 이들 장치는 삼투성 약물 전달 시스템의 코팅으로서 문헌[Herbig, et al., J. Controlled Release, 35, 1995, 127-136], 및 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시되어 있다. 상기 AMT 시스템은 삼투성 조절-방출 장치의 일반적인 이점(위장관의 위치에 관계없이 신뢰할만한 약물 전달)을 제공하지만, 다수의 기타 삼투성 시스템에서 알 수 있듯이, 코팅에 구멍을 뚫는 추가 제조 단계가 필요하지 않다. 이러한 다공성 코팅의 형성에서, 수-불용성 중합체는 수용성의 기공-형성 물질과 합쳐진다. 이 혼합물은, 물과 용매의 조합으로부터 삼투성 정제 코어 상에 코팅된다. 코팅이 건조됨에 따라, 상 전이 공정이 일어나서, 다공성의 비대칭 막이 생성된다. 유사한 물리화학적 특성을 갖는 약물의 제어-방출용 AMT 시스템의 사용은 미국 특허 출원 공개 제2007/0248671호에 기술되어 있으며, 상기 특허를 본원에 참고로 인용한다.
비대칭 막의 제조시 기공 형성제로 사용하기 위한 다수의 물질이 공개되었지만, 이전에 공개된 물질은 모두 시스템에 화학적 또는 물리적 안정성 문제를 제기한다. 특히, 다수의 선행 기술 물질은 액체이며, 이는 저장 동안 코팅 밖으로 잠재적으로 이동할 수 있다. 고체인 것들 중에, 중합체성 물질 및 무기 물질 둘 다가 교시되었다. 무기 물질은 여러 이유로 사용하기 어려울 수 있다. 특히, 이는 흔히, 저장시 결정화되고/되거나 수분을 흡착하는 경향이 있다. 교시된 특정 중합체성 물질은 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체를 포함한다. 이들 물질 둘 다, 저장 시 퍼옥사이드 및/또는 폼알데하이드를 형성하는 경향이 강하다(예컨대, 문헌[Waterman, et al., "Impurities in Drug Products" in Handbook of Isolation and Characterization of Impurities in Pharmaceuticals, S. Ajira and K. M. Alsante, Eds. 2003, pp. 75-85] 참조). 다수의 약물 성분은 이들의 고유한 반응성과 이들의 저장 시 이동 경향 둘 다로 인해, 상기 중합체 분해 산물과 반응성이다. 그러나, 이러한 제형화 공간은 비교적 좁다. 미국 특허 제4,519,801호는, 삼투성 시스템에서 코팅에 유용한 수용성 중합체 성분의 광범위한 목록을 개시하고 있지만, AMT 시스템을 위한 수용성 성분의 적절한 선택을 교시하지 못하고 있다. 따라서, 기공 형성 물질이 반응성 부산물을 생성하지 않거나 저장 시 결정화되지 않거나 코팅으로부터 이동하지 않는, AMT 시스템을 위한 새로운 기공 형성 물질에 대한 요구가 남아 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, (a) 하나 이상의 약학적 활성 성분을 함유하는 코어, 및 (b) 하나 이상의 비대칭 막 기술 코팅을 포함하는 투여 형태를 제공하며, 이때 상기 코팅은,
a. 하나 이상의 실질적으로 수-불용성 중합체, 및
b. 40℃/75% RH에서 12주 동안 저장 후 약 0.01 중량% 초과의 과산화수소 또는 폼알데하이드 양을 함유하지 않는 하나 이상의 고형 수용성 중합체성 물질
을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태는 또한, 주로 삼투압에 의해 약물을 전달하는 투여 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은, 상기 약학적 활성 성분이 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 투여 형태를 제공한다. 본 발명에서 사용되는 수-불용성 중합체는 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 더욱 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 상기 고형 수용성 중합체성 물질은, 2000 내지 50,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 중합체를 포함한다. 상기 고형 수용성 중합체성 물질은 수용성 셀룰로스 유도체, 아카시아, 덱스트린, 구아검, 말토덱스트린, 나트륨 알기네이트, 전분, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐알코올 및 제인으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 수용성 셀룰로스 유도체는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스를 포함한다. 상기 고형 수용성 중합체성 물질은 5 중량% 수용액에 대한 점도가 400 mPa·s 미만이다. 상기 고형 수용성 중합체성 물질은 5 중량% 수용액에 대한 점도가 300 mPa·s 미만이다. 또다른 실시양태에서, 상기 고형 수용성 중합체성 물질은 55℃ 초과의 연화 온도를 가진다.
본 발명의 방법은, 팬 코팅을 사용하여 아세톤과 물의 혼합물로부터 코팅을 적용하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한, 약 9 : 1 내지 6 : 4(w:w), 더욱 바람직하게는 약 7 : 3 내지 약 6 : 4(w:w)의 아세톤 대 물의 혼합물로부터 팬 코터를 사용하여 코팅된 비대칭 막이 셀룰로스 아세테이트 및 하이드록시프로필셀룰로스를 포함하는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명의 방법은, 코어가 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 비대칭 막 코팅의 제조에서, 비대칭 막 코팅의 수-불용성 성분은 우선적으로 셀룰로스 유도체로부터 형성된다. 특히, 상기 유도체는 셀룰로스 에스터 및 에터, 즉, 아실 기가 2 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 모노-, 다이- 및 트라이아실 에스터, 및 알킬 기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 셀룰로스의 저급 알킬 에터를 포함한다. 셀룰로스 에스터는 또한 혼합된 에스터, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 또는 셀룰로스 에스터들의 배합물일 수 있다. 동일한 변형이 셀룰로스 에터에서 발견될 수 있으며, 이는 셀룰로스 에스터와 셀룰로스 에터의 배합물을 포함한다. 본 발명의 비대칭 막을 제조하는데 사용될 수 있는 다른 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 나이트레이트, 아세트알데하이드 다이메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 다이메타미노아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카보네이트, 셀룰로스 아세테이트 다이메타미노아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카보네이트, 셀룰로스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 부틸 설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔 설포네이트, 셀룰로스 시아노아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 메타크릴레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트를 포함한다. 특히 바람직한 수-불용성 성분은 셀룰로스 아세테이트이다. 특히 바람직한 셀룰로스 아세테이트는 약 40%의 아세틸 함량 및 약 3.5%의 하이드록실 함량을 갖는 것을 포함한다. 다른 물질도 비대칭 막 기술 코팅의 제조에 사용될 수 있되, 단, 상기 물질은 실질적으로 수-불용성이고, 필름-형성성이며, 약학 용도에서 사용하기에 안전한다.
본 발명의 비대칭 막 코팅의 제조에서, 본 발명의 수용성 중합체 성분은, 40℃/75% 상대 습도에서 12주 동안 저장 시 과산화수소 또는 폼알데하이드를 약 0.01 중량%(100 ppm) 초과의 양으로 형성하지 않는 고형 중합체성 물질을 포함한다. 수용성의 관점에서, 상기 고형 중합체성 수용성 물질은 우선적으로 0.5 mg/mL 초과, 더욱 바람직하게는 2 mg/mL 초과, 더욱 더 바람직하게는 5 mg/mL 초과의 수-용해도를 가진다.
상기 고형 중합체성 수용성 물질은 실온 초과의 용융 온도 또는 연화 온도를 가진다. 바람직하게는, 상기 고형 물질은 30℃ 초과, 더욱 바람직하게는 40℃ 초과, 가장 바람직하게는 50℃ 초과의 용융 온도 또는 연화 온도를 가진다. 융점 및 연화점은 융점 장치를 사용하여 시각적으로 측정할 수 있거나, 대안적으로, 당분야에 공지된 바와 같이 시차 주사 열량계법(DSC)을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 중합체는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 상기 중합체는 천연 중합체이거나 천연 생성물의 유도체이거나 완전히 합성 중합체일 수 있다. 상기 물질의 분자량은 우선적으로, 이동을 방지하고 필름 형성을 돕기에 충분히 높지만 코팅을 허용할 만큼 충분히 낮다(하기에서 논의됨). 따라서, 본 발명에 바람직한 분자량 범위는 2000 내지 50,000 달톤(중량 평균)이다. 본 발명을 위한 비대칭 막 기술 코팅의 수용성 성분으로 적합한 바람직한 중합체는 치환된 수용성 셀룰로스 유도체, 아카시아, 덱스트린, 구아 검, 말토덱스트린, 나트륨 알기네이트, 전분, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올 및 제인을 포함한다. 특히 바람직한 수용성 중합체는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 폴리비닐알코올을 포함한다.
코팅 용액의 점도가 너무 높으면 비대칭 막 코팅을 수득하기가 어려우며, 이러한 문제를 해결하기 위한 한 가지 방법은, 더 희석된 중합체 용액을 사용하는 것이다. 수용성 및 유기물-가용성 성분 둘 다를 갖는 코팅 용액의 상 거동으로 인해, 상기 수용성 중합체의 농도가 얼마나 낮을 수 있으며 여전히 상용화가능 공정을 제공할 수 있는지에 한계가 있다. 이러한 이유로, 상기 수용성 중합체가 너무 높지 않은 점도를 갖는 것이 바람직하다. 점도는, 5 중량% 수용액의 점도 수준에 따라 스핀들과 속도 조합을 갖는 브룩필드(Brookfield) LVF 점도계(미국 매사추세츠주 미들보로 소재의 브룩필드 엔지니어링 코포레이션(Brookfield Engineering Corp.))를 사용하여 25℃에서 측정할 수 있다. 바람직한 수용성 중합체는 5 중량% 용액에 대한 점도가 400 mPa·s 미만이고; 더욱 바람직하게는 300 mPa·s 미만이다.
상기 기준을 사용하여, 특히 바람직한 수용성 중합체는, 5 중량% 용액에 대해 300 mPa·s 미만의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스를 포함한다. 상기 중합체의 상업적으로 입수가능한 예는 클루셀(Klucel) EF(상표명) 및 나트라솔(Natrasol) LR(상표명)(둘 다 미국 버지니아주 호프웰 소재의 허큘레스 코포레이션(Hercules Corp.)의 아쿠알론(Aqualon) 사업부에서 제조됨)을 포함한다.
상기 수용성 고형 중합체성 물질의 과산화수소 형성에 대한 안정성은, 각각 40℃의 온도 및 75% RH의 상대 습도(RH)를 갖는 오븐에 중합체를 저장함으로써 측정할 수 있다. 상기 중합체는 "개방" 조건 하에 오븐 환경에 노출된 상태로 저장해야 한다. 상기 중합체는 12주 이상 동안 저장해야 한다. 과산화수소의 수준은 문헌[G. M. Eisenberg, "Colorimetric determination of hydrogen peroxide" in Ind. Eng. Chem. (Anal. Ed.), 1943, 15, 327-328]에 기술된 바와 같이 관리할 수 있다. 이러한 저장 조건 하에, 본 발명에 허용가능한 중합체성 물질은 100 ppm 미만, 더욱 바람직하게는 50 ppm 미만, 가장 바람직하게는 10 ppm 미만의 과산화수소 수준을 가진다.
유사하게, 폼알데하이드 형성에 대한 상기 수용성 중합체의 안정성은 40℃ 및 75%의 RH에서 오븐에 중합체를 저장함으로써 측정할 수 있다. 상기 중합체는 휘발성 폼알데하이드의 손실을 방지하기 위해 밀봉된 용기에 저장해야 한다. 상기 중합체는 12주 이상 동안 저장해야 한다. 폼알데하이드의 수준은 문헌[M. Ashraf-Khorassani, et al., "Purification of pharmaceutical excipients with supercritical fluid extraction" in Pharm. Dev. Tech. 2005, 10, 1-10]에 기술된 바와 같이 관리할 수 있다. 이러한 저장 조건 하에, 본 발명에 허용사능한 수용성 중합체성 물질은 100 ppm 미만, 더욱 바람직하게는 50 ppm 미만, 가장 바람직하게는 10 ppm 미만의 폼알데하이드 수준을 가진다.
상기 비대칭 막 기술 코팅 제형이, 이의 기능을 크게 변경하지 않거나 본 발명의 성질을 변경하지 않고, 소량의 다른 물질을 함유할 수 있음을 당업자가 이해할 것이다. 이러한 첨가제는 활택제(예컨대, 활석 및 실리카) 및 가소제(예컨대, 트라이에틸시트레이트 및 트라이아세틴)를 포함하며, 이는 전형적으로, 필요한 경우, 코팅의 약 5 중량% 미만 수준으로 첨가된다.
활성 약학적 성분이 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있음을 당업자가 이해할 것이다. 본 발명을 위한 코어는 또한 가용화 첨가제를 사용할 수 있다. 이러한 첨가제는, 활성 약학적 성분이 용액 내 투여 형태로부터 펌핑되어 나올 만큼 충분히 높은 용해도를 갖는 pH에서 코어를 유지하기 위한 pH 완충 첨가제를 포함한다.
상기 코어는 약물 전달의 원동력을 제공하는데 도움이 되는 삼투제를 포함할 수 있다. 이러한 삼투제는 수용성 당 및 염을 포함한다. 특히 바람직한 삼투제는 덱스트레이트 및 염화나트륨이다.
상기 AMT 시스템의 코어는, 안정성, 제조 가능성 및 시스템 성능과 같은 이점을 제공하기 위한 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 안정화 부형제는 pH 조절 성분, 산화방지제, 킬레이트화제, 및 당분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 제조가능성을 향상시키는 부형제는 흐름, 압축 또는 압출을 돕는 제제를 포함한다. 활석, 스테아레이트 및 실리카와 같은 첨가제가 흐름을 도울 수 있다. 또한, 당분야에 공지된 바와 같이 약물 및 부형제의 과립화는 유동을 개선한다. 상기 과립화는 흔히 결합제, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈)의 첨가로부터 도출된다. 제형에 희석제를 첨가하여 압축을 개선할 수 있다. 희석제의 예는, 당분야에 공지된 바와 같은 락토오스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 등을 포함한다. 압출에 의해 생성된 코어의 경우, 부형제의 용융 특성이 중요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 부형제의 용융 온도가 약 100℃ 미만인 것이 바람직하다. 용융 공정을 위한 적절한 부형제의 예는 에스터화된 글리세린 및 스테아릴 알코올을 포함한다. 압축된 투여 형태의 경우, 윤활제를 첨가하여 제조가능성을 개선할 수 있다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트이다.
상기 코어는, 당분야에 공지된 바와 같은 표준 정제 압축 공정을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 공정은 분말 충전 다이 및 이어서 적절한 펀치를 사용한 압축을 포함한다. 코어는 또한 압출 공정으로 생산할 수 있다. 압출 공정은 특히, 작은 코어(다중-미립자)를 만드는 데 적합하다. 바람직한 압출 공정은, 국제 특허 출원 공개 제WO2005/053653A1호에 기술된 바와 같은 용융-분무-응결 공정이며, 상기 출원을 참고로 인용한다. 상기 코어는 또한, 시드 코어에 약물을 적층하여 제조할 수 있다. 상기 시드 코어는 우선적으로 당 또는 미세결정질 셀룰로스로 제조된다. 약물은, 당분야에 공지된 바와 같이, 우선적으로 유동층 작업에서 분무에 의해 코어 상에 적용될 수 있다.
본 발명의 실시에서, 상기 코어는, 전체 코어 위에 코팅으로서 비대칭 막을 제공할 수 있는 임의의 기술에 의해 비대칭 막으로 코팅된다. 바람직한 코팅 방법은 팬 코팅 및 유동층 코팅을 포함한다. 이들 코팅 공정 둘 다에서, 수-불용성 중합체 및 수용성 중합체 뿐만 아니라 임의의 기타 첨가제가 먼저 적절한 용매 또는 용매 조합물에 용해 또는 분산된다. 적절한 다공성 막을 수득하기 위해서는, 코팅 용매가 성능에 최적화되어야 한다. 일반적으로, 용매는, 더 휘발성인 용매가 수-불용성 중합체성 성분에 대해 더 우수한 용매가 되도록 선택된다. 그 결과, 코팅 동안, 수-불용성 중합체 성분이 용액으로부터 침전된다. 바람직한 용매들 및 용매 비는 시스템의 다성분 용해도 거동을 조사함으로써 결정할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물이 점성화 중합체 및 삼투 활성제를 포함할 수 있고 임의적으로 용해도 향상제 및/또는 산화방지제를 포함할 수 있도록, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복스아마이드가, 압출가능 코어 시스템으로서 공지된 단일체형 삼투성 전달 장치 내로 혼입된다. 단일체형 정제 또는 캡슐은, 레이저 천공과 같은 기술을 통해 투여 형태 내로 제조되는 하나 이상의 개구부를 포함하는 반-투과성 막으로 둘러싸여 있다. 점성화 중합체는 전달 포트(들)를 통한 약물의 전달을 돕기 위해 약물에 현탁되거나 동반된다. 특정 이론에 구속되고자 하지 않으면서, 상기 투여 형태 내로 물을 흡수시키면, 점성화 중합체가 약물에 현탁되거나 동반되기에 충분한 점도를 가지면서 동시에 점성화 중합체를 약물과 함께 전달 포트에 통과시키기에 충분한 유동성을 갖는 것으로 생각된다. 점성화 중합체는 단일 물질 또는 물질들의 혼합물일 수 있다. 비-가교결합된 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 및 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC)가 점성화 중합체로서 사용될 수 있다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은 또한, 흔히 "오스모겐" 또는 "삼투제"로서 지칭되는 삼투적으로 효과적인 용질을 포함한다. 적합한 오스모겐의 전형적인 부류는 수용성 염, 당, 유기산, 및 물을 흡수하여 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배를 확립할 수 있는 기타 저분자량 유기 화합물이다. 전형적인 유용한 염은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨 및 덱스트레이트를 포함한다. 바람직한 염은 염화나트륨이다. 바람직한 유기산은 아스코르브산, 2-벤젠 카복실산, 벤조산, 퓨마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 에디프산, 에디트산, 글루탐산, 톨루엔 설폰산 및 타르타르산을 포함한다. 바람직한 당은 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로스 및 트레할로스를 포함한다. 오스모겐은 단독으로 또는 둘 이상의 오스모겐의 조합물로 사용할 수 있다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은, 약물의 수-용해도를 촉진하는 용해도-증진제 또는 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 함께 유용한 가용화제는 유기산 및 유기산 염, 부분 글리세라이드, 예를 들면, 글리세린의 완전히 에스터화되지 않은 유도체, 예컨대 글리세라이드, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 글리세라이드 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 에스터, 폴리프로필렌 글리콜 에스터, 다가 알코올 에스터, 폴리옥시에틸렌 에터, 소르비탄 에스터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터, 및 카보네이트 염을 포함한다.
가용화제의 바람직한 부류는 유기산이다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 양성자화에 의해 가용화되는 염기이기 때문에, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물에 유기산을 첨가하면, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 가용화 및 이에 따른 흡수를 돕는 것으로 생각된다. 유기산은 또한, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 양성자화된 상태로 유지하는 이의 경향으로 인해, 사용 환경에 도입되기 전에 저장 동안 안정성을 촉진할 수 있다.
삼투성 투여 형태에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 함께 가용화제로서 사용하기 위한 적절한 유기산을 선택할 때 고려할 다양한 요인이 존재한다. 상기 산은 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 부정적으로 상호작용하지 않아야 하며, 적절한 수-용해도를 가져야 하고, 우수한 제조 특성을 제공해야 한다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물 층 및/또는 기능성 속도 조절 막은 산화방지제, 예컨대, 비제한적으로, BHT, BHA, 나트륨 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 글리세린, 비타민 E, 시트르산 또는 아스코르빌 팔미테이트를 임의적으로 함유할 수 있다. 산화방지제는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물 층 및/또는 수-팽윤성 조성물 층 및/또는 기능성 속도 조절 막의 0 내지 10 중량%의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 산화방지제의 추가의 예는 문헌[C.-M. Andersson, A. Hallberg, and T. Hoegberg. Advances in the development of pharmaceutical antioxidants. Advances in Drug Research. 28:65-180, 1996]을 참조한다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물은, 점성화 중합체 및 기타 부형제를 혼합하여 균일한 배합물을 형성함으로써 제조된다. 균일한 배합물을 수득하기 위해, 당업자에게 공지된 유형의 공정을 사용하여 성분들을 습식 또는 건식 과립화하거나 건식 배합하는 것이 바람직하다.
정제화
먼저, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물을 정제 프레스에 넣고, 압축하여 코어의 형성을 완료함으로써 코어를 제조한다. 정제 형태는 당업자에게 공지된 임의의 정제 형태를 포함할 수 있다. 바람직한 정제 형태는 SRC(표준 원형 오목형), 타원, 변형된 타원, 캡슐, 당의정 및 아몬드를 포함한다. 더욱 바람직한 정제 형태는 타원, 변형된 타원, 당의정 및 캡슐을 포함한다.
코어 형성에 이어, 반-투과성 코팅이 적용된다. 상기 코팅은 높은 투수성과 높은 강도를 가져야 하며 동시에 쉽게 제작 및 적용될 수 있어야 한다. 물이 충분한 부피로 코어에 도입되도록 하기 위해서는 높은 투수성이 필요하다. 코어가 물을 흡수할 때 팽창함으로써 코어 내용물의 비-제어된 전달을 야기할 때, 상기 코팅이 파열되지 않도록 하려면 높은 강도가 필요하다. 마지막으로, 상기 코팅은 높은 재현성과 수율을 가져야 한다.
상기 코팅이, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물의 전달을 위해 상기 코팅의 내부 및 외부와 연통하는 하나 이상의 전달 포트를 갖는 것이 필수적이다. 또한, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복스아마이드)가, 코팅을 통한 투과에 의한 전달과 달리, 전달 포트(들)를 통해 실질적으로 완전히 전달되도록, 상기 코팅은 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 조성물의 방출 동안 비-용해성 및 비-침식성(일반적으로, 수-불용성임을 의미함)이어야 한다.
이러한 특성을 갖는 코팅은 친수성 중합체, 예컨대 가소화된 및 비-가소화된 셀룰로스 에스터, 에터 및 에스터-에터를 사용하여 수득할 수 있다. 특히 적합한 중합체는 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), 및 에틸 셀룰로스(EC)를 포함한다. 하나의 세트의 중합체는, 25 내지 42%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트이다. 하나의 전형적인 중합체는, 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 CA, 특히 CA 398-10(미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트만 파인 케미칼스)이다. CA 398-10은 약 40,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것으로 보고된다. 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 또다른 전형적인 CA는 약 45,000 초과의 평균 분자량을 갖는 고분자량 CA이며, 구체적으로, 50,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것으로 보고된 CA 398-30(이스트만 파인 케미칼스)이다.
먼저, 코팅 용액을 형성하고, 이어서 침지, 유동층 코팅 또는 팬 코팅에 의해 코팅하는 통상적인 방식으로 코팅을 수행한다. 이를 달성하기 위해, 중합체와 용매를 포함하는 코팅 용액을 형성한다. 상기 셀룰로스계 중합체에 유용한 전형적인 용매는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 다이클로라이드, 에틸렌 다이클로라이드, 프로필렌 다이클로라이드, 나이트로에탄, 나이트로프로판, 테트라클로로에탄, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이글라임 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 코팅 용액은 전형적으로 2 내지 15 중량%의 중합체를 함유한다.
상기 코팅 용액은 또한, 코팅을 형성하는데 사용된 조건 하에 중합체가 가용성으로 유지되고 코팅이 투수성을 유지하고 충분한 강도를 갖는 한, 기공 형성제 또는 비-용매를 임의의 양으로 포함할 수 있다. 기공 형성제 및 코팅 제조에서의 이의 용도는 미국 특허 제5,698,220호 및 제5,612,059호에 기재되어 있으며, 이들 특허의 관련 개시내용을 본원에 참고로 인용한다. 본원에서 용어 "기공 형성제"는, 코팅 공정 후 코팅의 일부로 남아 있도록 용매에 비해 낮은 휘발성을 갖거나 휘발성을 갖지 않지만, 수성 사용 환경에서, 물-충전된 또는 수-팽윤된 채널 또는 "기공"이 물의 통과를 허용함으로써 코팅의 투수성을 향상시키도록 충분히 수-팽윤성 또는 수용성인, 코팅 용액에 첨가되는 물질을 지칭한다. 적합한 기공 형성제는, 비제한적으로, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), PVP 및 PEO를 포함한다. PEG 또는 HPC를 기공 형성제로 사용하는 경우, 높은 투수성과 고강도의 조합을 수득하기 위해서는, CA : PEG 또는 CA : HPC의 중량비가 약 6 : 4 내지 약 9 : 1 범위여야 한다. CA : HPC가 바람직한 코팅 조성물이다. 바람직한 CA : HPC 중량비는 6 : 4 내지 7 : 3 범위여야 한다. 바람직한 CA : PEG 중량비는 6 : 4 내지 7 : 3 범위여야 한다.
코팅 용액에 비-용매(예컨대, 물 또는 메탄올)를 첨가하면 탁월한 성능을 수득할 수 있다. "비-용매"는, 코팅 용액에 실질적으로 용해되고 용매에서의 코팅 중합체 또는 중합체의 용해도를 감소시키는, 코팅 용액에 첨가된 임의의 물질을 의미한다. 일반적으로, 비-용매의 기능은 생성된 코팅에 다공성을 부여하는 것이다. 후술되는 바와 같이, 다공성 코팅은 등가 중량의 동일한 조성의 비-다공성 코팅보다 더 높은 투수성을 가지며, 이때 다공도는, 코팅의 밀도(질량/부피)의 감소로 표시된다. 기공 형성의 특정 메카니즘에 구속되고자 하지 않으면서, 비-용매의 첨가는, 코팅 용액이 고화 전에 액상-액상 분리를 겪도록 함으로써 용매 증발 동안 코팅에 다공성을 부여하는 것으로 일반적으로 믿어진다. 특정 후보 물질의 적합성 및 양은, 코팅 용액이 탁해질 때까지 비-용매 후보를 점진적으로 첨가함으로써 비-용매로서의 사용에 대해 평가할 수 있다. 이러한 탁해짐이 코팅 용액의 약 50 중량%까지의 임의의 추가적 수준에서 발생하지 않으면, 일반적으로 비-용매로서 사용하기에 적합하지 않은 것이다. "흐림점"으로 불리는 혼탁이 관찰되는 경우, 최대 다공도를 위한 비-용매의 적절한 수준은 흐림점 바로 아래의 양이다. 7 중량%의 CA 및 3 중량%의 PEG를 포함하는 아세톤 용액의 경우, 흐림점은 약 23 중량%의 물이다. 더 낮은 다공도가 요구되는 경우, 비-용매의 양은 목적하는 만큼 감소될 수 있다.
적합한 비-용매는 용매에서의 상당한 용해도를 갖고 용매에서의 코팅 중합체 용해도를 낮추는 임의의 물질이다. 바람직한 비-용매는 선택된 용매 및 코팅 중합체에 의존한다. 휘발성 극성 코팅 용매(예컨대, 아세톤)를 사용하는 경우, 적합한 비-용매는 물, 글리세롤, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올을 포함한다.
CA 398-10 사용시, CA : PEG 3350 : 물의 코팅 용액 중량비는 2.4 : 1.6 : 5, 2.8 : 1.2 : 5, 3.2 : 0.8 : 5, 및 3.6 : 0.4 : 5이며, 용액의 나머지는 용매, 예컨대 아세톤을 포함한다. 따라서, 예를 들어, CA : PEG 3350 : 물의 중량비가 2.8 : 1.2 : 5인 용액에서, CA는 용액의 2.8중량%를 차지하고, PEG 3350은 용액의 1.2 중량%를 차지하고, 물은 용액의 5 중량%를 차지하고, 아세톤이 나머지 91 중량%를 차지한다. 마찬가지로, CA : HPC : 물의 코팅 용액 중량비는 1.2 : 0.8 : 9.8, 2.4 : 1.6 : 19.6, 1.6 : 0.4 : 4.9, 및 3.2 : 0.8 : 9.8이며, 용액의 나머지는 용매, 예컨대 아세톤을 포함한다. 따라서, 예를 들어 CA : HPC : 물의 중량비가 1.2 : 0.8 : 10인 용액에서, CA는 용액의 1.2 중량%를 차지하고, HPC는 용액의 0.8 중량%를 차지하고, 물은 용액의 10 중량%를 차지하고, 아세톤은 나머지 88 중량%를 차지한다. 또한, CA : HPC : 메탄올의 코팅 용액 중량비는 1.8 : 1.2 : 19.6, 2.4 : 1.6 : 19.6, 1.6 : 0.4 : 4.9, 및 3.2 : 0.8 : 9.8이며, 용액의 나머지는 용매, 예컨대 아세톤을 포함한다. 따라서, 예를 들어 CA : HPC : 메탄올의 중량비가 1.8 : 1.2 : 19.6인 용액에서, CA는 용액의 1.8중량%를 차지하고, HPC는 용액의 1.2 중량%를 차지하고, 메탄올은 용액의 19.6중량%를 차지하고, 아세톤은 나머지 77.4 중량%를 차지한다.
산화 방지제를 코팅 용액에 혼입할 때, 산화 방지제가 코팅에 잘 분산되도록 하기 위해 제3 용매가 필요할 수 있다. 예를 들어, 용액의 0.05 중량%의 물을 포함하는 2.4 : 1.6 : 5의 CA : PEG : 물 조성은 5 중량%의 메탄올과 86%의 아세톤을 필요로 한다.
상기 코팅 용액으로부터 형성된 코팅은 일반적으로 다공성이다. "다공성"은 건조 상태의 코팅이 비-다공성 형태의 동일한 재료의 밀도보다 낮은 밀도를 가짐을 의미한다. "비-다공성 형태"는, 비-용매를 함유하지 않는 코팅 용액, 또는 균질한 코팅 용액을 생성하는데 필요한 최소량의 비-용매를 포함하는 코팅 용액을 사용하여 형성된 코팅 물질을 의미한다. 코팅의 건조 상태 밀도는, 코팅 중량(코팅 전후 정제의 중량 증가로 결정됨)을 코팅 부피(광학 또는 주사 전자 현미경으로 측정된 코팅 두께를 정제 표면적과 곱하여 계산됨)로 나누어 계산할 수 있다. 코팅의 다공도는, 코팅의 높은 투수성과 높은 강도의 조합을 야기하는 요인 중 하나이다.
CA, PEG 또는 HPC, 및 전술된 물 또는 메탄올을 기반으로 하는 다공성 코팅은 우수한 결과로 해석되지만, 코팅이 높은 투수성, 높은 강도 및 제조 및 적용의 용이성의 필수 조합을 갖는 한, 코팅에 다른 약학적으로 허용가능한 물질을 사용할 수 있다. 또한, 이러한 코팅은 하나 이상의 조밀 층 및 하나 이상의 다공성 층을 갖는, 조밀하거나 다공성이거나 "비대칭"인 것(예컨대, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 것)일 수 있으며, 이들 특허의 관련 개시내용을 본원에 참고로 인용한다.
상기 코팅은 또한, 약물-함유 조성물을 투여 형태 외부로 방출시키도록 코팅의 내부 및 외부와 연통하는 하나 이상의 전달 포트를 포함해야 한다. 전달 포트는 대략 약물 입자 크기로부터의 크기 범위일 수 있고, 따라서 직경이 1 내지 100 μm 정도로 작을 수 있고, 약 5000 μm 이하의 직경의 기공으로 지칭될 수 있다. 포트의 형태는 슬릿 형태의 실질적으로 원형이거나, 제조 및 처리를 용이하게 하는 다른 편리한 형태일 수 있다. 포트(들)는, 코팅 전 기계적 또는 열적 수단에 의해 또는 광 빔(예컨대, 레이저), 입자 빔 또는 기타 고-에너지 공급원을 사용하여 형성될 수 있거나, 코팅의 작은 부분의 파열에 의해 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 이러한 파열은, 상대적으로 약한 부분을 코팅에 의도적으로 통합함으로써 제어될 수 있다. 전달 포트는 또한, 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 또는 코어의 압흔에 걸쳐 코팅의 더 얇은 부분의 파열에 의해 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 전달 포트는, 하나 이상의 작은 영역이 코팅되지 않은 채로 남아 있도록 코어를 코팅함으로써 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는, 본원에 더 자세히 기술되는 비대칭 막 코팅의 경우와 같이, 코팅 동안 형성될 수 있는 다수의 구멍 또는 기공일 수 있고, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형일 수 있으며, 이들 특허의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다. 전달 경로가 기공인 경우, 크기가 1 μm 내지 100 μm 초과 범위인 다수의 기공이 존재할 수 있다. 조작 동안, 이들 기공 중 하나 이상이, 조작 동안 생성된 정수압의 영향으로 확대될 수 있다. 전달 포트(들)의 위치는 정제 표면의 어느 곳에나 위치할 수 있다. 전달 포트(들)의 바람직한 위치는 정제과 정제 밴드의 면을 포함한다. 더욱 바람직한 위치는, 원형의 SRC-형태 정제의 경우 정제 밴드의 대략적 중심, 및 캡슐, 당의정, 타원형 또는 변형된 타원형 정제의 경우 정제 밴드의 장축을 따라 정제 밴드의 대략적 중심 및/또는 정제 밴드의 단축을 따라 정제 밴드의 대략적 중심을 포함한다. 전달 포트(들)의 가장 바람직한 위치는, 캡슐, 당의정, 타원형 또는 변형된 타원형 정제의 경우 정제 밴드의 장축을 따라 정제 밴드의 대략적 중심이다.
본 발명의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 지속-방출 제형의 또다른 부류는 막-조절된 또는 저장소 시스템을 포함한다. 이러한 부류에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 저장소는 속도-제한 막에 의해 둘러싸인다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 당분야에 널리 공지된 물질 전달 매커니즘, 예컨대, 비제한적으로, 막에서의 용해 및 이어서 막에 걸친 확산 또는 막 내의 액체-충전된 기공을 통한 확산에 의해 막을 가로지른다. 이러한 개별 저장소 시스템 투여 형태는, 단일 대형 저장소를 함유하는 정제의 경우에서와 같이 클 수 있거나, 각각이 막으로 개별적으로 코팅된 복수의 저장소 입자를 함유하는 캡슐의 경우와 같이 다중-미립자일 수 있다. 상기 코팅은 비-다공성일 수 있지만, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대해 투과성일 수 있거나(예컨대, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 막을 통해 직접 확산될 수 있음), 또는 다공성일 수 있다.
당분야에 공지된 지속-방출 코팅은 막, 특히 중합체 코팅(예컨대, 셀룰로스 에스터 또는 에터, 아크릴 중합체, 또는 중합체 혼합물)을 제조하는데 사용될 수 있다. 바람직한 물질은 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함한다. 상기 중합체는 유기 용매 중 용액으로서 또는 수성 분산액 또는 라텍스로서 적용될 수 있다. 코팅 작업은 표준 장비, 예컨대 유동층 코팅기, 우스터(Wurster) 코팅기 또는 회전층 코팅기에서 수행될 수 있다.
목적하는 경우, 둘 이상의 물질을 배합하여 코팅의 투과도를 조정할 수 있다. 코팅의 다공도를 조정하기에 유용한 방법은, 사전-결정된 양의 미분된 수용성 물질(예컨대, 당 또는 염 또는 수용성 중합체)을 사용되는 막-형성 중합체에 첨가하는 것을 포함한다. 상기 투여 형태가 위장관의 수성 기질 내로 섭취될 때, 이러한 수용성 막 첨가제는 막 밖으로 침출되어, 약물의 방출을 촉진하는 기공을 남긴다. 막 코팅은 또한, 당분야에 공지된 바와 같이, 가소제의 첨가에 의해 개질될 수 있다.
막 코팅을 적용하는 공정의 유용한 변형은, 코팅이 건조됨에 따라, 적용된 코팅 용액에서 상 전이가 일어나 다공성 구조를 갖는 막을 생성하도록 선택된 용매 혼합물에 코팅 중합체를 용해시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 코팅 시스템의 다수의 예가 1990년 3월 7일자로 공개된 유럽 특허 제0 357 369 B1호에 제시되어 있으며, 상기 특허를 본원에 참고로 인용한다.
본원에 열거된 투과도 특성이 충족되는 한, 막의 형태는 결정적으로 중요하지 않다. 막은 비정질 또는 결정질일 수 있다. 이는, 임의의 특정 공정에 의해 생성된 임의의 범주의 형태를 가질 수 있으며, 예를 들어, 계면-중합된 막(이는 다공성 지지체 상의 얇은 속도-제한 스킨을 포함함), 다공성 친수성 막, 다공성 소수성 막, 하이드로겔 막, 이온성 막, 및 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대한 제어된 투과도를 특징으로 하는 기타 물질일 수 있다.
유용한 저장소 시스템의 실시양태는, 속도-제한 막의 물질(예컨대, 이전에 논의된 임의의 막 물질)을 포함하는 쉘 물질을 갖고 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 약물 조성물로 충전된 캡슐이다. 이러한 구성의 특정 이점은, 캡슐이 약물 조성물과 독립적으로 제조될 수 있어서, 약물에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 공정 조건을 사용하지 않고 캡슐을 제조할 수 있다는 점이다. 하나의 실시양태는, 열 성형 공정에 의해 제조된 다공성 또는 투과성 중합체로 제조된 쉘을 갖는 캡슐이다. 또다른 실시양태는 비대칭 막 형태의 캡슐 쉘, 예를 들어, 하나의 표면 상에 얇은 스킨을 갖고 이의 대부분의 두께가 고도의 투과성 다공성 물질로 구성된 막이다. 비대칭 막 캡슐의 제조 방법은 용매-교환 상 전이를 포함하며, 이때 캡슐-형태의 몰드에 코팅된 중합체 용액은, 용매를 비-혼화성 비-용매로 교환함으로써 상 분리되도록 유도된다. 본 발명에 유용한 비대칭 막의 예는 전술된 유럽 특허 제0 357 369 B1호에 개시되어 있다.
저장소 시스템 부류의 또다른 실시양태는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 지속-방출을 생성하도록 설계된 중합체로 각각의 입자가 코팅된 다중-미립자를 포함한다. 상기 다중-미립자 입자는 각각 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 및 필요한 경우, 제작 및 성능을 위해하나 이상의 부형제를 포함한다. 전술된 바와 같이, 개별 입자의 크기는 일반적으로 약 50 μm 내지 약 3 mm이지만, 이 범위 밖의 크기의 비드도 유용할 수 있다. 일반적으로, 상기 비드는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 하나 이상의 결합제를 포함한다. 일반적으로, 작고 삼키기 쉬운 투여 형태를 제조하는 것이 바람직하기 때문에, 부형제에 비해 높은 분획의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 바람직하다. 상기 비드의 제조에 유용한 결합제는 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(Avicel)(등록상표명), 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 관련 물질 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일반적으로, 과립화 및 정제화에 유용한 결합제, 예를 들면, 전분, 전호화 전분 및 폴리(N-비닐-2-피롤리디논)(PVP)을 사용하여 다중-미립자를 형성할 수도 있다.
저장소 시스템인 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 다중-미립자는 당업자에게 공지된 기술, 예컨대, 비제한적으로, 압출 및 구형화, 습식 과립화, 유동층 과립화, 및 회전층 과립화 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 비드는, 약물 적층 기술(예컨대, 분말 코팅)에 의해 시드 코어(예컨대, 논-파레일(non-pareil) 시드) 상에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조성물(약물 및 부형제)을 구축함으로써, 또는 우스터 코팅기 또는 회전식 프로세서에 의해 시드 코어 상에 적절한 결합제 용액 중의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 용액 또는 분산액을 분무하여 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조성물을 적용함으로써, 제조될 수 있다. 적합한 조성물 및 방법의 예는 물 중 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드/하이드록시프로필셀룰로스 조성물의 분산액을 분무하는 것이다. 유리하게는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 물에서의 이의 용해도 한계를 넘어 상기 수성 조성물에 적재될 수 있다.
상기 실시양태의 다중-미립자 코어의 제조 방법은, 매트릭스 다중-미립자에 대해 이전에 논의된 바와 같은 압출/구형화 공정이다. 상기 방법을 위한 또다른 공정 및 조성물은 약 5 내지 75%의 미세결정질 셀룰로스와 대응하는 약 95 내지 25%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 습식-덩어리(wet-mass) 배합물에 물을 사용하는 것을 포함한다.
당분야에 공지된 지속-방출 코팅, 특히 중합체 코팅은, 저장소 시스템에 대해 이전에 논의된 바와 같이 막을 제조하는데 사용될 수 있다. 적합하고 바람직한 중합체 코팅 물질, 장비 및 코팅 방법은 또한 이전에 논의된 것들을 포함한다.
코팅된 다중-미립자로부터의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출 속도는 또한, 약물-함유 코어의 조성 및 결합제 함량, 코팅의 두께 및 투과도, 및 다중-미립자의 표면 대 부피 비와 같은 요인에 의해 제어될 수 있다. 코팅의 두께를 증가시키면 방출 속도가 감소될 것이고, 코팅의 투과도 또는 다중-미립자의 표면 대 부피 비를 증가시키면 방출 속도가 증가될 것임을 당업자가 이해할 것이다. 목적하는 경우, 둘 이상의 물질을 배합하여 코팅의 투과도를 조절할 수 있다. 유용한 일련의 코팅은 수-불용성 및 수용성 중합체(예를 들어, 각각 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)의 혼합물을 포함한다. 코팅에 대한 유용한 변경은 미분된 수용성 물질(예컨대, 당 또는 염)을 첨가하는 것이다. 이러한 수용성 막 첨가제는 수성 매질에 놓이면 막 밖으로 침출되어, 약물 전달을 용이하게 하는 기공을 남긴다. 막 코팅은 또한, 당업자에게 공지된 바와 같이 가소제의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 막 코팅의 또다른 유용한 변형은, 코팅이 건조됨에 따라 적용된 코팅 용액에서 상 전이가 일어나 다공성 구조를 갖는 막을 생성하도록 선택된 용매 혼합물을 사용하는 것이다.
투여 형태의 또다른 부류는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 제어-방출 개시 이전의 지연을 포함하는 투여 형태를 포함한다. 하나의 실시양태는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 제어-방출에 유용한 유형의 중합체성 물질의 제1 코팅 및 투여 형태가 섭취될 때 약물의 방출을 지연시키는 데 유용한 유형의 제2 코팅으로 코팅된, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 함유하는 코어를 포함하는 정제에 의해 예시될 수 있다. 상기 제1 코팅은 정제 위에 적용되어 정제를 둘러싼다. 상기 제2 코팅은 상기 제1 코팅 위에 적용되어 이를 둘러싼다.
상기 정제는 당분야에 널리 공지된 기술에 의해 제조될 수 있고, 치료학적으로 유용한 양의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 상기 기술에 의해 정제를 형성하는데 필요한 부형제를 함유한다.
상기 제1 코팅은, 저장소 시스템에 대해 이전에 논의된 바와 같이, 막을 제조하기 위한 당분야에 공지된 제어-방출 코팅, 특히 중합체 코팅일 수 있다. 적합한 중합체 코팅 물질, 장비 및 코팅 방법은 또한 이전에 논의된 것들을 포함한다.
정제 상의 상기 제2 코팅을 제조하는데 유용한 물질은 약제의 지연-방출을 위한 장용 코팅으로서 당분야에 공지된 중합체를 포함한다. 이는 가장 통상적으로 pH-민감성 물질, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트) 및 아크릴계 공중합체, 예컨대 유드라지트 L-100(롬 파마(Rohm Pharma)), 유드라지트 L 30 D-55, 유드라지트 S 100, 유드라지트 FS 30D, 및 하기 "지연 방출"에 더 자세히 기술되는 바와 같은 관련 물질이다. 지연-방출 코팅의 두께와 유형은 목적하는 지연 특성을 제공하도록 조절된다. 일반적으로, 더 두꺼운 코팅은 침식에 더 내성이며, 결과적으로 pH 7 초과에서 용해되도록 설계된 코팅과 같이 더 긴 지연을 제공한다. 바람직한 코팅은 전형적으로 두께가 약 10 μm 내지 약 3 mm의 두께, 더욱 바람직하게는 10 μm 내지 500 μm의 두께 범위이다.
이러한 이중 코팅된 정제는 섭취 시 위를 통과하며, 여기서는 상기 제2 코팅이 보편적인 산성 조건 하에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 방지한다. 상기 정제가 위에서 나와 pH가 더 높은 소장으로 들어갈 때, 상기 제2 코팅은 선택된 물질의 물리화학적 특성에 따라 침식되거나 용해된다. 상기 제2 코팅의 침식 또는 용해 시, 상기 제1 코팅은 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 즉시 또는 빠른 방출을 방지하고 방출을 조절하여 고농도의 생성을 방지함으로써 부작용을 최소화한다.
또다른 실시양태는, 정제에 대해 전술된 바와 같이 각각의 입자가 이중 코팅된 다중-미립자를 포함하며, 이는 먼저 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 제어-방출을 제공하도록 설계된 중합체로 코팅되고, 이어서 상기 투여 형태의 섭취시 위장관 환경에서 방출 개시를 지연시키도록 설계된 중합체로 코팅된다. 상기 비드는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 함유하고, 필요한 경우, 제조 및 성능을 위해 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 결합제에 비해 높은 분율의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 함유하는 다중-미립자가 바람직하다. 상기 다중-미립자는, 저장소 시스템을 제조하는데 사용되는 다중-미립자에 대해 전술된, 임의의 조성일 수 있고 임의의 기술(예컨대, 압출 및 구형화, 습식 과립화, 유동층 과립화 및 회전층 과립화, 시드 형성 등)로 제조될 수 있다.
제어-방출 코팅은 당분야에 공지된 바와 같을 수 있으며, 특히, 저장소 시스템에 대해 이전에 논의된 바와 같이, 막을 제조하기 위한 중합체 코팅일 수 있다. 적합한 중합체 코팅 물질, 장비 및 코팅 방법은 또한 이전에 논의된 것들을 포함한다.
제어-방출-코팅된 다중-미립자(예를 들어, 지연-방출 코팅을 수용하기 전의 다중-미립자)로부터의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출 속도 및 코팅의 변경 방법은 또한, 저장소 시스템인 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 다중-미립자에 대해 이전에 논의된 인자에 의해 제어된다.
이중 코팅된 다중-미립자용 제2 막 또는 코팅은, 정제에 대해 전술된 바와 같이, 제1 제어-방출 코팅 위에 적용되는 지연-방출 코팅이며, 동일한 물질로부터 형성될 수 있다. 이러한 실시양태를 실시하기 위한 소위 "장용" 물질의 사용은, 통상적인 장용 투여 형태를 생성하기 위한 이의 사용과 상당히 다름에 주목해야 한다. 통상적인 장용 형태의 경우, 이의 목적은, 투여 형태가 위를 통과할 때까지 약물의 방출을 지연시키고, 이어서 위에서 배출된 직후에 투여량을 전달하는 것이다. 그러나, 본 발명에 의해 국부적 대사가 최소화되거나 회피되기 때문에, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 십이지장에 직접 및 완전히 투여하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 통상적인 장용성 중합체가 상기 실시양태의 실시에 사용되는 경우, 상기 투여 형태가 하부 위장관에 도달할 때까지 약물 방출을 지연시키기 위해, 상기 중합체를 통상적인 실시에서보다 훨씬 더 두껍게 적용하는 것이 필요할 수 있다. 그러나, 지연-방출 코팅이 용해되거나 침식된 후 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 제어된 전달을 수행하는 것이 바람직하며, 따라서 상기 실시양태의 이점은 지연-방출 특성과 제어-방출 특성의 적절한 조합으로 실현될 수 있으며, 지연-방출 부분 단독은 USP 장용성 기준에 부합될 수도 있고 아닐 수도 있다. 지연-방출 코팅의 두께는 목적하는 지연 특성을 제공하도록 조정된다. 일반적으로, 더 두꺼운 코팅은 침식에 대해 더 내성이고, 결과적으로 더 긴 지연 시간을 제공한다.
상기 정의된 바와 같은 지속-방출 삼투성 시스템이 현재의 지연 및 이어서 제어-방출 범주에서 정의될 수 있다는 점에 주목해야 한다. 전형적인 삼투성 지속-방출 시스템은 제어된 방식의 약물 방출 전에 0.5 내지 6시간의 초기 지연을 가진다. 이러한 방식으로, 표준 삼투성 단일체형 또는 이중층 지속-방출 시스템은 지연에 이은 제어-방출의 정의를 구현한다.
다른 실시양태("파열성 삼투성 코어 장치")에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 및 임의적으로, 하나 이상의 오스모겐을 함유하는 정제 코어 또는 비드 코어를 포함하는 삼투성 파열 장치에 통합된다. 이러한 유형의 장치는 일반적으로 베이커(Baker)의 미국 특허 제3,952,741호에 기술되어 있으며, 상기 특허를 본원에 참고로 인용한다. 오스모겐의 예는 당, 예컨대 글루코스, 수크로스, 만니톨, 락토오스, 덱스트레이트; 염, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산나트륨; 및 수용성 산, 예컨대 타르타르산, 퓨마르산을 포함한다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 정제 코어 또는 비드 코어는, 반-투과성 막(즉, 물에 대해서는 투과성이지만 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대해서는 실질적으로 불투과성인 막)을 형성하는 중합체로 코팅된다. 반-투과성 막을 제공하는 중합체의 예는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 및 에틸셀룰로스, 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트이다. 반-투과성 코팅 막은 다르게는 하나 이상의 왁스, 예를 들면 곤충 및 동물성 왁스, 예컨대 밀랍, 및 식물성 왁스, 예컨대 카나우바 왁스 및 수소화된 식물성 오일로 구성될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜-6000)과 수소화된 오일(예컨대, 수소화된 피마자유)의 용융된 혼합물이, 요시노(Yoshino)의 이소니아지드(isoniazid) 정제에 대해 기술된 바와 같이(문헌[Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp.185-190] 참조), 코팅으로서 사용될 수 있다. 몇몇 바람직한 반-투과성 코팅 물질은 셀룰로스 에스터 및 셀룰로스 에터, 폴리아크릴산 유도체, 예컨대 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 에스터, 및 폴리비닐 알코올 및 폴리알켄, 예컨대 에틸렌 비닐 알코올 공중합체이다. 다른 반-투과성 코팅 물질은 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트이다.
본 발명의 "파열성 삼투성 코어" 실시양태의 코팅된 정제 또는 비드가 수성 사용 환경에 놓일 때, 물이 반-투과성 막을 통해 코어 내로 통과하여, 1-(((2S,3S, 4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 모스모겐(들)을 용해시키고, 콜로이드성 삼투압 생성하여, 반-투과성 막의 파열 및 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 수성 환경으로의 방출을 제공한다. 비드 또는 정제 코어 크기 및 기하구조, 오스모겐(들)의 정체 및 양, 및 반-투과성 막의 두께를 선택함으로써, 상기 투여 형태의 수성 사용 환경으로의 배치 및 동봉된 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출 간의 시간 지연(time lag)을 선택할 수 있다. 상기 투여 형태의 표면-대-부피 비를 증가시키고 오스모겐(들)의 삼투 활성을 증가시키는 것은 시간 지연을 감소시키는 역할을 하고, 코팅의 두께를 증가시키는 것은 시간 지연을 증가시킬 것이다. 본 발명의 삼투-파열 장치는, 상기 투여 형태가 위에서 나와 소장에서 약 15분 이상 머무를 때까지 상기 투여 형태로부터 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 실질적으로 나타내지 않는 장치이다. 몇몇 삼투성 파열 장치는, 상기 투여 형태가 위에서 나와 소장에서 약 30분 이상 머무를 때까지 상기 투여 형태로부터 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 실질적으로 나타내지 않는 장치이다. 다른 삼투성 파열 장치는, 상기 투여 형태가 위에서 나와 소장에서 약 90분 이상 머무를 때까지 상기 투여 형태로부터 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 실질적으로 나타내지 않는 장치이다. 또다른 삼투압 파열 장치는, 상기 투여 형태가 위에서 나와 소장에서 가장 바람직하게는 3시간 이상 체류할 때까지 상기 투여 형태로부터 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 실질적으로 나타내지 않아서 최소한의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 십이지장 및 상부 소장에서 방출되는 것을 보장하는 장치이다.
파열성 삼투성 코어 장치는, 상기 장치가 위에서 나와 십이지장으로 들어갔다는 "감지" 메커니즘이 없다. 따라서, 이러한 유형의 장치는 수성 환경 진입 후(예컨대, 삼킨 후) 사전-결정된 시간에 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 방출한다. 공복 상태에서, 소화-불가능한 비-붕해성 고형물(예컨대, 본 발명의 "파열성 삼투성 코어 장치")는 IMMC(Interdigestive Migrating Myoelectric Complex)의 3상(이는 인간에서 약 2시간 마다 일어남) 동안 위에서 비워진다. 공복 상태에서의 투여시 IMMC의 상(phase)에 따라, 파열성 삼투성 코어 장치는 투여 직후 또는 투여 후 2시간 정도에 위장에서 나올 수 있다. 급식 상태에서는, 직경이 11 mm 미만인 소화-불가능한 비-붕해성 고형물은 식사의 내용물과 함께 위에서 천천히 비워진다(문헌[Khosla and Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11] 참조). 소화-불가능한 비-붕해성 고형물의 직경이 약 11 mm(예컨대, 일반적인 정제의 크기) 초과이면, 이는 식사의 소화 동안 위에서 유지되고, 전체 식사가 소화되고 위에서 나온 후, IMMC의 3상 동안 십이지장으로 배출된다.
다른 실시양태에서, "파열성 코팅된 팽윤 코어"인 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 정제 또는 비드(이는 또한, 밀로소비히(Milosovich)의 미국 특허 제3,247,066호에 기술된 바와 같이 25 내지 70%의 팽윤성 물질, 예를 들면 팽윤성 콜로이드, 예컨대 젤라이트를 포함하며, 상기 특허를 본원에 참고로 인용함)가 제조된다. 팽윤 코어 물질은 하이드로겔, 예를 들어, 물을 흡수하여 팽윤되는 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산 유도체, 예컨대 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐 알코올, 폴리-N-비닐-2-피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스, 전분 등이다. 이러한 실시양태를 위한 팽윤성 하이드로겔은 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시메틸셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 콜로이드/하이드로겔-함유 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 코어 정제 또는 비드는 적어도 부분적으로, 반-투과성 막으로 코팅된다. 반-투과성 막을 제공하는 중합체의 예는 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 및 에틸셀룰로스이다. 반-투과성 코팅 막은 다르게는 하나 이상의 왁스, 예를 들어 곤충 및 동물성 왁스, 예컨대 밀랍, 및 식물성 왁스, 예컨대 카나우바 왁스 및 수소화된 식물성 오일로 구성될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜-6000)과 수소화 오일(예컨대, 수소화 피마자유)의 용융된 혼합물이, 요시노의 이소니아지드 정제에 대해 기술된 바와 같이(문헌[Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp.185-190] 참조), 코팅으로서 사용될 수 있다. 몇몇 반-투과성 코팅 물질은 셀룰로스 에스터 및 셀룰로스 에터, 폴리아크릴산 유도체, 예컨대 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 에스터, 폴리비닐 알코올 및 폴리알켄, 예컨대 에틸렌 비닐 알코올 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트이다.
파열성 코팅된 팽윤 코어를 갖는 코팅된 정제 또는 비드를 수성 사용 환경에 두면, 물이 반-투과성 막을 통해 코어 내로 통과하여, 코어를 팽윤시키고, 반-투과성 막의 파열 및 수성 환경으로의 1-(((() 2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 제공한다. 비드 또는 정제 코어 크기 및 기하구조, 오스모겐(들)의 정체 및 양, 및 반-투과성 막의 두께를 선택함으로써, 상기 투여 형태의 수성 사용 환경으로의 배치와 동봉된 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출 간의 시간 지연을 선택할 수 있다. 본 발명의 바람직한 파열성 코팅된 팽윤 코어 장치는, 상기 투여 형태가 위에서 나와 소장에서 약 15분 이상, 바람직하게는 약 30분 이상 머무를 때까지 상기 투여 형태로부터 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출을 실질적으로 나타내지 않아서 최소한의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 십이지장에서 방출되는 것을 보장하는 장치이다.
파열성 코팅된 팽윤 코어 장치는, 상기 장치가 위에서 나와 십이지장으로 들어갔다는 것을 감지하는 메커니즘이 없다. 따라서, 이러한 유형의 장치는, 파열성 삼투성 코어 장치에 대해 상기 논의된 바와 같이, 수성 환경 진입 후(예컨대, 삼킨 후) 사전-결정된 시간에 이의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 내용물을 방출하며, 동일한 고려 사항 및 바람직한 사항이 파열성 코팅된 팽윤 코어 장치의 제조에 적용된다. 파열성 코팅된 팽윤 코어 장치는 즉시 방출 장치와 조합되어, 투여 직후 및 투여 후 1회 이상의 추가의 사전-결정된 시간 둘 다에서 약물을 방출하는 투여 형태를 생성할 수 있다.
다른 실시양태에서, "pH-촉발된 삼투성 파열 장치"에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 1994년 10월 25일자로 허여된 미국 특허 제5,358,502호(이는 허여되고 공동-양도되고 동시-계류 중임)에 기술된 유형의 장치에 통합되며, 상기 특허를 본원에 참고로 인용한다. 상기 장치는, 반-투과성 막에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드, 및 임의적으로, 하나 이상의 오스모겐을 포함한다. 상기 반-투과성 막은 물에 대해서는 투과성이고 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 오스모겐에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 유용한 오스모겐은 파열성 삼투성 코어 장치에 대해 전술된 것과 동일하다. 유용한 반-투과성 막 물질은 파열성 삼투성 코어 장치에 대해 전술된 것과 동일하다. pH-촉발 수단은 반-투과성 막에 부착된다. pH-촉발 수단은 5.0 초과의 pH에 의해 활성화되고, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 갑작스러운 전달을 촉발한다. 이러한 실시양태에서, pH-촉발 수단은, 반-투과성 코팅을 둘러싸는 막 또는 중합체 코팅을 포함한다. pH-촉발 코팅은, 위의 pH 범위에서 실질적으로 불투과성 및 불용성이지만 십이지장의 대략적 pH(약 pH 6.0)에서 투과성 및 가용성이 되는 중합체를 포함한다.
예시적인 pH-민감성 중합체는 폴리아크릴아마이드, 프탈레이트 유도체, 예컨대 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 기타 셀룰로스 에스터 프탈레이트, 셀룰로스 에터 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필에틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 수소 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스타이렌-말레산 다이부틸 프탈레이트 공중합체, 스타이렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스타이렌과 말레산 공중합체, 폴리아크릴산 유도체, 예컨대 아크릴산 및 아크릴산 에스터 공중합체, 폴리메타크릴산 및 이의 에스터, 폴리아크릴산 메타크릴산 공중합체, 셸락, 및 비닐 아세테이트와 크로톤산 공중합체를 포함한다.
바람직한 pH-민감성 중합체는 셸락; 프탈레이트 유도체, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 폴리아크릴산 유도체, 특히 아크릴산 및 아크릴산 에스터 공중합체와 배합된 폴리메틸 메타크릴레이트; 및 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다. 전술된 바와 같이, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트는 상표명 아쿠아테릭(Aquateric)(등록상표)(미국 펜실베니아주 필라델피아 소재의 에프엠씨 코포레이션의 등록 상표) 하에 라텍스로서 입수가능하고, 아크릴계 공중합체는 상표명 유드라지트-R(등록상표) 및 유드라지트-L(등록상표) 하에 입수가능하다. 이러한 실시양태의 적절한 적용을 위해, 상기 중합체는 전술된 가소제를 사용하여 가소화되어야 한다. pH-촉발 코팅은 또한 중합체들의 혼합물, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트와 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함할 수 있다. 또다른 적합한 혼합물은 유드라지트-L(등록상표) 및 유드라지트-S(등록상표)를 포함하고, 이들 둘의 비 및 코팅 두께가 "촉발"의 감도(예컨대, 외부 pH-촉발 코팅이 약해지거나 용해되는 pH)를 정의한다.
pH-촉발된 삼투성 파열 장치는 일반적으로 다음과 같이 작동한다. 경구 섭취 후, 반-투과성 코팅을 둘러싸고 있는 pH-촉발 코팅(이들은 차례로 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 코어 정제 또는 비드를 둘러쌈)는 위에서 용해되지 않고 손상되지 않은 상태로 남아 있다. 위에서, 물은 pH-촉발 코팅과 반-투과성 코팅을 통한 침투(및 이에 따른 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 임의적 오스모겐(들)의 수화)를 개시할 수 있거나 개시할 수 없다. 상기 장치가 위에서 나와 소장으로 들어간 후, pH-촉발 코팅이 빠르게 분해 및 용해되고, 물이 반-투과성 코팅을 통과하여 코어 내의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 임의적 오스모겐을 용해시킨다. 반-투과성 코팅에 걸친 콜로이드성 삼투압이 일부 임계값을 초과하면, 반-투과성 코팅이 파괴되고 장치가 파열되어 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 방출된다. 이러한 파열 및 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출이, pH-촉발된 삼투성 파열 장치가 위에서 나와 십이지장으로 들어간후 약 15분 이상, 바람직하게는 30분 이상 일어나서, 민감한 십이지장의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대한 노출을 최소화시키는 것이 바람직하다.
pH-촉발된 삼투성 파열 장치의 경우, 지연 시간(lag-time or delay-time)은 코어의 오스모겐(들)의 선택 및 양, 반-투과성 코팅의 선택, 및 반-투과성 코팅의 두께에 의해 제어된다. 예를 들어, 더 두꺼운 반-투과성 코팅은, 상기 장치가 위에서 나온 후 더 긴 지연을 제공할 것임을 당업자가 이해할 것이다.
유리하게는, pH-촉발된 삼투성 파열 장치는, 상기 장치가 위를 나갔음을 감지하는 메커니즘을 갖고 있기 때문에, 위 비움의 개체간 변동성이 중요하지 않다.
다른 실시양태에서, "pH-촉발된 파열성 코팅된 팽윤 코어"에서, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 함유하는 정제 코어 또는 비드는 반-투과성 코팅(이는 pH-민감성 코팅으로 추가로 코팅됨)으로 코팅된다. 상기 코어 조성(팽윤 물질의 선택 포함)은 파열성 코팅된 팽윤 코어 실시양태에 대해 전술된 바와 같다. 반-투과성 코팅 물질 및 pH-민감성 코팅 물질의 선택은 "pH-촉발된 삼투성 코어" 실시양태에 대해 전술된 바와 같다. 상기 장치는, 1993년 2월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/023,227호(공동-양도되고 동시-계류 중임)에 자세히 기술되어 있으며, 상기 출원을 본원에 참고로 인용한다.
pH-촉발된 파열성 팽윤 코어 실시양태는 일반적으로 다음과 같이 작동한다. 경구 섭취 후, 반-투과성 코팅을 둘러싸고 있는 pH-촉발 코팅(이들은 차례로 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드-함유 코어 정제 또는 비드를 둘러쌈)은 위에서 용해되지 않고 손상되지 않은 상태로 남아 있다. 위에서, 물은 pH-촉발 코팅과 반-투과성 코팅을 통한 침투(및 이에 따른 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 수-팽윤성 물질, 바람직하게는 하이드로겔을 함유하는 코어의 수화)를 개시할 수 있거나 개시할 수 없다. pH-촉발된 파열성 패윤 코어 장치가 위에서 나와 소장으로 들어간 후, pH-촉발 코팅이 빠르게 분해 및 용해되고, 물이 반-투과성 코팅을 통과하여 코어 내의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 용해시키고 수-팽윤성 물질을 팽윤시킨다. 반-투과성 코팅에 걸친 팽윤 압력이 일부 임계값을 초과하면, 반-투과성 코팅이 파괴되고 장치가 파열되어 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 방출된다. 이러한 파열 및 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 방출이, pH-촉발된 파열성 팽윤 코어 장치가 위에서 나와 십이지장으로 들어간후 약 15분 이상, 바람직하게는 30분에 일어나서, 민감한 십이지장의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대한 노출을 최소화시킨다.
"pH-촉발된 파열성 팽윤 코어" 장치의 경우, 지연 시간은 코어의 팽윤 물질의 선택 및 양, 반-투과성 코팅의 선택 및 반-투과성 코팅의 두께에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 더 두꺼운 반-투과성 코팅은 상기 장치가 위에서 나온 후 더 긴 지연을 제공할 것임을 당업자가 이해할 것이다. pH-촉발된 파열성 팽윤 코어 장치는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 합성 하이드로겔, 바람직하게는 카복시메틸셀룰로스의 비드 또는 정제 코어를 포함한다.
유리하게는, pH-촉발된 파열성 팽윤 코어 장치는, 상기 장치가 위를 빠져나가는 것을 감지하는 메커니즘을 갖고 있기 때문에, 위 비움의 개체간 변동성이 중요하지 않다. pH-촉발된 파열성 팽윤 코어 장치는 즉시 방출 장치와 조합되어, 투여 직후 및 투여 후 위장관의 하나 이상의 추가적 사전-결정된 위치 둘 다에서 약물을 방출하는 투여 형태를 생성할 수 있다.
RA 및 메토트렉세이트에 대한 부적절한 반응을 갖는 개체에서 PF-06650833의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2상 연구에 사용되는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 제형은, 20 mg 및 100 mg(각각, 20 mg MR-형태1 및 100 mg MR-형태1)의 단위 투여 강도를 갖는 SCT 조절-방출 정제였다. SCT 이중층 시스템은 100 mg 초과의 투여량을 취급할 수 없었기 때문에, 더 높은 투여량을 달성하기 위해서 복수의 정제를 개체에 투여하였다. PF-06650833의 더 높은 투여량을 달성하기 위해 피험자에게 복수의 정제를 투여하는 것을 없애기 위해, 100 mg 및 200 mg 단위 투여 강도에서 향후 임상 연구에 잠재적으로 사용하기 위한 4개의 새로운 ECS 단일층 MR 정제가 개발되었다(100 mg MR-형태2, 200 mg MR-형태2, 100 mg MR-형태3 및 200 mg MR-형태3). 100 mg MR-형태2 및 200 mg MR-형태2 제형은 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 포함하고, 100 mg MR-형태3 및 200 mg MR-형태3 제형은 오스모겐으로서 덱스트레이트 및 NaCl을 포함한다.
하기 표 A는, RA 치료에 대한 PF-06650833을 평가하기 위한 이전 2상 임상 연구 및 건강한 개체에서 MR-형태1 제형의 상대적 생체이용률 및 음식 효과를 평가하기 위한 1상 임상 연구(표 3)에 사용되는 만 개의 (배취식) 100 mg 정제(100 mg MR-형태1)의 제조에 사용되는 SCT 이중층 MR 제형을 제공한다.
Figure pct00004
하기 표 B는, 건강한 개체에서 MR-형태2 제형의 상대적 생체이용률 및 음식 효과를 평가하기 위한 1상 임상 연구(표 3)에서 사용된 100 mg 정제(100 mg MR-형태2)를 제조하는데 사용되고 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 MR 제형을 제공한다.
Figure pct00005
하기 표 B1은, 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 100 mg MR 정제(100 mg MR-형태2)에 대한 안정성 데이터를 제공한다.
Figure pct00006
하기 표 B2는, 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 100 mg MR 정제(100 mg MR-형태2)에 대한 용해 데이터를 제공한다.
Figure pct00007
하기 표 C는, 건강한 개체에서 MR-형태2 제형의 상대적 생체이용률 및 음식 효과를 평가하기 위해 1상 임상 연구(표 3)에 사용된 200 mg 정제(200 mg MR-형태2)를 제조하는데 사용되고 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 MR 제형을 제공한다.
Figure pct00008
하기 표 C1은, 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 200 mg MR 정제(200 mg MR-형태2)에 대한 안정성 데이터를 제공한다.
Figure pct00009
하기 표 C2는, 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 200 mg MR 정제(200 mg MR-형태2)에 대한 용해 데이터를 제공한다.
Figure pct00010
Figure pct00011
하기 표 1은, 화농성 한선염 치료에 대해 PF-06650833을 평가하기 위한 2상 임상 연구; RA 치료에 대해 PF-06650833 및 PF-06651600 병용 요법을 평가하기 위한 2상 임상 연구; 및 RA 치료에 대해 PF-06650833 및 토파시티닙 병용 요법을 평가하기 위한 2상 임상 연구에 사용하기 위한 200 mg 정제 (200 mg MR-형태3)를 제조하는데 사용되고 오스모겐으로서 덱스트레이트 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 MR 제형을 제공한다.
Figure pct00012
하기 표 2는, 오스모겐으로서 덱스트레이트 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 200 mg MR 정제(200 mg MR-형태3)에 대한 안정성 데이터를 제공한다.
Figure pct00013
하기 표 2A는, 오스모겐으로서 덱스트레이트 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 200 mg MR 정제(200 mg MR-형태3)에 대한 용해 데이터를 제공한다.
Figure pct00014
하기 표 2B는, 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 100 mg MR 정제(100 mg MR-형태2); 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 200 mg MR 정제(200 mg MR-형태2); 및 오스모겐으로서 덱스트레이트 및 NaCl을 함유하는 ECS 단일층 200 mg MR 정제(200 mg MR-형태3)에 대한 비교 용해 데이터를 제공한다. 이 용해 데이터는 37℃±5℃에서 정제수(18.2Ω 등급) 중 0.25%의 나트륨 도데실 설페이트를 갖는 50 mM 인산나트륨 완충액(pH 6.8)으로 구성된 배지 1000±10 mL에서 100 rpm으로 USP 장치 II(패들)를 사용하여 생성되었다. 용해된 PF-06650833을 UV 분광광도계(353 nm)로 검출하여 표준 용액과 비교하였다.
Figure pct00015
100 mg MR-형태2, 200 mg MR-형태2, 100 mg MR-형태3 및 200 mg 형태3 정제를 제조하는데 사용된 잔류 용매 또는 가공 보조제는 아세톤을 포함한다. 표 B, 표 C, 표 D 및 표 1의 MR 정제에서의 아세톤의 부재를 결정하는데 사용된 방법은, 제이앤더블유 사이언티픽(J&W Scientific) DB-624 30m×0.32mm×1.8μm 또는 등가물; 1.6 mL/min의 유속의 운반 기체로서의 헬륨; 30:1의 180℃ 분할 비의 주입 온도; 칼럼/오븐 온도: 40℃에서 6분, 30℃/분으로 225℃까지 증가, 225℃에서 4분 동안 유지(전형적인 실시 시간: 16.17분)를 이용하였다.
표 B1, 표 C1 및 표 2에서 PF-06650833 MR 정제의 분해 산물을 측정하기 위해 사용된 방법은 역상 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)였다. 사용된 UPLC 조건은 다음을 포함한다: 에이스 엑셀(ACE Excel) 2 C4 2.1×150mm×2μm 칼럼; 아세토나이트릴 중 0.1% 과염소산의 이동 상; 46분 실시 시간; 및 210 nm에서의 UV 흡광도 검출기. 분해 산물의 정량화는 면적 퍼센트로 달성하였다. 새로운 MR 정제인 100 mg MR-형태2, 200 mg MR-형태2 및 200 mg 형태3은, 표 B1, 표 C1 및 표 2에 기술된 다양한 기간, 온도 및 %RH 하에 0.05% 이하(NMT)의 총 분해 산물을 갖는 것으로 밝혀졌다.
약물 생체 성능과 가장 관련이 있는 속성은 용해률이다. PF-06650833에 대한 표적 용해 방출 프로파일은 제어되거나 변경된 방식으로 8시간째에 80%±10%, 바람직하게는 80%±5%의 PF-06650833 방출이었다. 또한, 상기 투여 형태는 용해 시험 종료 시(예컨대, 16시간) 투여 덤핑 또는 현저하게 불완전한 방출이 없어야 한다. 표 2B에 제공된 비교 용해 데이터는 100 mg MR-형태2, 200 mg MR-형태2 및 200 mg MR-형태3 정제가 모두 8시간 후 대략 80%의 용해의 유사하고 허용가능한 용해 프로파일을 가짐을 입증한다.
100 mg MR-형태2 및 200 mg MR-형태2 정제는 목적하는 용해 방출 프로파일을 제공하지만, 적절한 물리적 안정성을 갖기 위해서는 습도(NMT 약 45%의 RH)로부터 보호되는 저장이 필요하다. 상기 소르비톨-함유 제형(100 mg MR-형태2 및 200 mg MR-형태2)는 약 45% RH 초과의 습도 조건에 노출되면 조해된다. 대기로부터 물을 흡수하면, PF-06650833이 정제 내에서 용해되고, 이어서 도 41에 도시된 바와 같이 전달 포트에서 누출된다. 오스모겐 시스템을 소르비톨 및 NaCl에서 덱스트레이트 및 NaCl로 변경함으로써, 200 mg MR-형태3 정제의 물리적 안정성이 약 63%의 RH에서 주위 온도 하에 향상되었다.
코팅과 관련하여, 상기 ECS 정제는 목적하는 시험관내 및 생체내 용해 프로파일을 달성하기 위해 용해 동안 안정한 반-투과성 막을 필요로 한다. 부적합한 조성을 갖는 막은 용해 동안 파열되어, 목적하는 용해 프로파일을 달성할 수 없다. 예를 들어, 200 mg MR-형태2 정제는 60%의 셀룰로스 아세테이트(CA) 및 40%의 하이드록실프로필셀룰로스(HPC)로 코팅되며, 이는 용해 시험 동안 대부분의 정제 상에서 파열되어 불규칙한 용해 프로파일을 제공하였다. 도 42는, 용해 동안 파열되는 60%의 CA/40%의 HPC 코팅을 갖는 정제의 용해 속도에 대한 영향을 입증한다. 로트 166-4 20은 코팅 파열로 인해 처음 3시간 내에 너무 많은 PF-06650833을 방출하였고, 로트 166-8-2 5는 코트 파열 시 너무 느리게 PF-06650833을 방출하였다. 불안정한 코팅의 전반적인 효과는 예측불가능한/불규칙한 용해 프로파일이다. 78%의 셀룰로스 아세테이트(CA) 및 22%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 구성된 코팅이 안정한/비-파열 코팅을 제공하여, 200 mg MR-형태2 정제에 대해 8시간 후 약 80% 용해를 달성하는 PF-06650833의 허용가능한 조절-방출을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
각각, 81.5 kg의 평균 체중 및 25.6 kg/m2의 체질량 지수(BMI)를 갖는 24세 내지 51세의 건강한 남성 24명에게 1일 1회 경구 투여된 100 mg MR-형태1 정제, 100 mg MR-형태2 정제 및 200 mg MR-형태2 정제에 대해 비교 약동학(pK) 평가(표 3)를 수행하였다. 표 3의 결과는, 100 mg MR-형태2 및 200 mg MR-형태2 정제가, 건강한 남성 개체에서 금식 투여 또는 급식 투여된 100 mg MR-형태1 정제와 유사한 pK 프로파일을 가짐을 입증한다.
Figure pct00016
제트밀링된 PF-06650833 입자는 SCT 이중층 정제(20 mg 및 100 mg MR-형태1 정제)를 제조하는데 사용되었다. 오스모겐으로서 소르비톨 및 NaCl을 함유하는 ECS 정제의 경우, 피츠밀링된 PF-06650833 입자를 사용하여 100 mg 및 200 mg 단일층 ECS 정제(100 mg MR-형태2 및 200 mg MR-형태2 정제)를 제조하였다. 제트밀링된 및 피츠밀링된 PF-06650833 입자는, 제형화된 배합물에 의해 나타나는 불량한 흐름 특성을 보상하기 위해 사용되는 건식 과립화 공정이 필요하였다.
입자 크기가 결정화를 통해 직접 제어되는 비-밀링된 PF-06650833은 제조 특성, 특히 유속을 개선하는 것으로 밝혀졌다. 더 큰 입자 크기는, 오스모겐으로서 덱스트레이트 및 NaCl을 함유하는 100 mg 및 200 mg ECS 정제(100 mg 및 200 mg MR-형태3 정제)의 제조를 위한 직접 압축의 사용을 가능하게 하여, 공정 트레인을 상당히 단순화시켰다.
Figure pct00017
Figure pct00018
금식 상태의 100 mg MR-형태1 대비 100 mg MR-형태2의 상대적 생체이용률은, 투여량-표준화된 AUCinf, AUClast 및 Cmax에 대해 각각 81.41%, 85.32%의 및 90.75%였다. 금식 상태의 400 mg MR-형태1(4×100 mg MR-형태1) 대비 400 mg MR-형태2(2×200 mg MR-형태2 정제)의 상대 생체이용률은, 투여량-표준화된 AUCinf, AUClast 및 Cmax 대비 가각 96.32%, 95.41%의 및 88.96%였다.
금식 상태의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 노출과 비교하여, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 고지방 식이와 함께 투여될 때 증가하였다. 고지방 식이과 함께 투여된 100 mg MR-형태2의 투여량-표준화된 AUCinf, AUClast 및 Cmax는, 금식 상태의 값 대비 각각 127.26%, 125.55%의 및 240.84%였다. 유사하게, 고지방 식이과 함께 투여된 400 mg MR-형태2에서, 투여량-표준화된 AUCinf, AUClast 및 Cmax는 금식 상태의 값 대비 각각 159.81%, 147.72%의 및 340.55%였다.
약물-약물 상호작용
래트에서 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 사용한 CYP3A4 시간-의존적 억제의 위험 가능성에 기초한 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온과, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드를 사용한 CYP3A4 제거율의 우세성 간의 병용 경구 약동학 연구를 수행하였다. 수컷 위스타 한(Wistar Han)에서, 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 투여량은 10 및 50 mg/kg이었고, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 투여량은 30 및 100 mg/kg이었다. 1-((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 약동학에 유의미한 영향을 미치지 않았다.
10 및 50 mg/kg의 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 투여량은 30 mg/kg(각각 1.6 및 3.3의 AUC 비율) 및 100 mg/kg(각각 2.3 및 5.9의 AUC 비율)의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 농도에서 의존적으로 증가하였다.
토파시티닙과 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 간에 유의미한 상호작용이 확인되지 않았다. 마우스에서의 13주령 독성 연구에서, 암컷 래트에서의 50 mg/kg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 수컷 래트에서의 100 mg/kg의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 간에는 유의미한 영향이 없었다. 또한, 토파시티닙에 대한, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 의해 침전된 임의의 유의한 노출 변화도 없었다.
바이오맵 데이터
바이오맵(BioMAP) 시스템은, 시험관내 형식으로 인체의 상이한 측면을 모델링하도록 설계된 인간 1차 세포-기반 시스템으로 이루어진다. 시험된 12개의 시스템은, 다양한 인간 질환 상태를 모델링하는 광범위한 시스템 세트에 걸쳐 시험 화합물을 특성분석하였다. 바이오맵 시스템은, 인간 조직 또는 병리학적 상태에서 자연적으로 발생하는 관련 신호전달 네트워크를 포착하기 위해 추가된 자극(예컨대, 사이토카인 또는 성장 인자)과 함께, 건강한 인간 기증자로부터의 하나 이상의 1차 세포 유형으로 구성되었다. Th1(3C 시스템) 및 Th2(4H 시스템) 염증 환경뿐만 아니라 동맥 평활근 세포(CASM3C 시스템)에 특이적인 Th1 염증 상태에서 혈관 생물학을 모델링하였다. 추가적인 시스템은, 단핵구-유도된 Th1 염증(LPS 시스템) 또는 T 세포 자극(SAg 시스템), 대식세포 활성화에 의해 유도된 만성 Th1 염증(lMphg 시스템), 및 배 중심(germinal center)에서 일어나는 B 세포의 T 세포-의존적 활성화(BT 시스템)를 포함하는 전신 면역 반응의 측면을 개괄하였다. BE3C 시스템(Th1) 및 BF4T 시스템(Th2)은 폐의 기도 염증을 나타내고, MyoF 시스템은 근섬유아세포-폐 조직 리모델링을 모델링하였다. 마지막으로, Th1 피부 염증을 모델링한 KF3CT 시스템과 상처 치유를 모델링한 HDF3CGF 시스템에서 피부 생물학을 다루었다.
모든 세포는, 상업적으로 구매하고 제조업체의 권장 사항에 따라 취급된 여러 기증자(n = 2 내지 6)의 풀로부터 취하였다. 인간 혈액-유래 CD14+ 단핵구는 시험관내에서 대식세포로 분화된 후 lMphg 시스템에 추가되었다. 다음과 같은 약어를 사였하였다: 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC), 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 인간 신생아 진피 섬유아세포(HDFn), B 세포 수용체(BCR), T 세포 수용체(TCR) 및 Toll-유사 수용체(TLR). 각각의 시스템에 사용된 세포 유형 및 자극은 다음과 같다:
3C 시스템 [HUVEC + (IL-1β, TNFα 및 IFNγ)];
4H 시스템 [HUVEC + (IL-4 및 히스타민)];
LPS 시스템[PBMC 및 HUVEC + LPS(TLR4 리간드)];
SAg 시스템[PBMC 및 HUVEC + T 세포 수용체(TCR) 리간드];
BT 시스템[CD19+ B 세포 및 PBMC+(α-IgM 및 TCR 리간드)];
BF4T 시스템 [기관지 상피 세포 및 HDFn + (TNFα 및 IL-4)];
BE3C 시스템 [기관지 상피 세포 + (IL-1β, TNFα 및 IFNγ)];
CASM3C 시스템 [관상 동맥 평활근 세포 + (IL-1β, TNFα 및 IFNγ)];
HDF3CGF 시스템 [HDFn + (IL-1β, TNFα, IFNγ, EGF, bFGF 및 PDGF-BB)];
KF3CT 시스템[각질세포 및 HDFn+(IL-1β, TNFα 및 IFNγ)];
MyoF 시스템[분화된 폐 근섬유아세포 + (TNFα 및 TGFβ)]; 및
lMphg 시스템 [HUVEC 및 M1 대식세포 + 자이모산(TLR2 리간드)].
상기 시스템은 단일 세포 유형 또는 동시-배양 시스템으로부터 유도되었다. 부착 세포 유형을 96웰 또는 384웰 플레이트에서 합치 상태가 될 때까지 배양하고, 이어서 PBMC(SAg 및 LPS 시스템)를 가하였다. BT 시스템은, PBMC와 동시-배양되고 BCR 활성화제 및 낮은 수준의 TCR 자극으로 자극된 CD19+ B 세포들로 이루어졌다. 시험 제제를 DMSO(최종 농도 0.1% 이하) 중에서 제조하고, 자극 1시간 전에 첨가하고, 24시간 동안 또는 달리 지시된 대로(48시간, MyoF 시스템, 72시간, BT 시스템(가용성 판독치)); 168시간, BT 시스템(분비된 IgG)) 유지하였다. 각각의 플레이트는 각각의 시스템에 적합한 약물 대조군(예컨대, 1.1 μM의 레거시(legacy) 대조군 시험 제제 콜히친), 음성 대조군(예컨대, 비-자극 조건) 및 비히클 대조군(예컨대, 0.1%의 DMSO)를 포함하였다. 직접 ELISA를 사용하여, 세포-관련 표적 및 세포막 표적의 바이오마커 수준을 측정하였다. HTRF(등록상표) 검출, 비드-기반 다중 면역분석 또는 포획 ELISA를 사용하여 상청액의 가용성 인자를 정량화하였다. 부착 세포의 경우 설포로다민 B(SRB) 염색에 의해 및 현탁 세포의 경우 알라마르블루(alamarBlue)(등록상표) 감소에 의해, 세포 증식 및 생존능(세포독성)에 대한 시험 제제의 명백한 부정적 효과를 검출하였다. 증식 분석을 위해, 개별 세포 유형을 합치 상태 이전까지 배양하고, 각각의 시스템에 대해 최적화된 시점(48시간: 3C 및 CASM3C 시스템, 72시간: BT 및 HDF3CGF 시스템, 96시간: SAg 시스템)에 측정하였다. 세포독성은, 부착 세포의 경우 SRB(24시간: 3C, 4H, LPS, SAg, BF4T, BE3C, CASM3C, HDF3CGF, KF3CT 및 lMphg 시스템; 48시간: MyoF 시스템)에 의해 및 현탁액 중 세포의 경우 알라마르블루 염색(24시간: SAg 시스템; 42시간: BT 시스템)에 의해, 제시된 시점에서 측정하였다.
시험된 각각의 화합물은, 개별 시스템 환경 내에서 단백질 바이오마커 판독값의 변화로부터 생성된 시그니처 바이오맵 프로파일을 생성하였다. 치료적 및 생물학적 관련성, 예측된 질환 결과 또는 특정 약물 효과에 대해 바이오마커 판독값(시스템당 7 내지 17개)을 선택하였으며, 공지된 작용 메커니즘(MoA)을 갖는 약제를 사용하여 검증하였다. 각각의 판독값은, 단백질을 검출하는 면역-기반 방법(예컨대, ELISA) 또는 증식 및 생존능을 측정하는 기능적 분석에 의해 정량적으로 측정하였다. 바이오맵 판독값은 다양했으며, 세포 표면 수용체, 사이토카인, 케모카인, 기질 분자 및 효소를 포함하였다. 전체적으로, 바이오맵 시스템은, 특정 바이오맵 시스템의 생리학적 맥락 내에서 발생하는 생물학적 변화를 포착한 148개의 바이오마커 판독값을 포함하였다.
시험 제제-처리된 샘플에서의 바이오마커 측정값을 대조군 샘플(동일한 플레이트에서 나온 6개 이상의 비히클 대조군)의 평균으로 나누어 log10 전환된 비를 생성하였다. 유의성 예측 엔벨로프(envelope)는, 95%의 신뢰 구간에서 이력적 비히클 제어 데이터를 사용하여 계산하였다.
바이오마커 활성은, 비히클 대조군에 대해 동일한 방향으로 2개 이상의 연속 농도가 변하고 유의성 범위를 벗어나며 20% 초과의 효과 크기(0.1 초과의 |log10 비|)를 갖는 하나 이상의 농도를 갖는 경우에 주석을 달았다. 바이오마커 주요 활성은, 이러한 활성이 일부 시스템에서는 증가하지만 다른 시스템에서는 감소하는 경우, 조절된 것으로 기술되었다. 세포독성 상태는, 총 단백질 수준이 50% 초과로 감소할 때(-0.3 미만의 SRB 또는 알라마르블루 수준의 log10 비) 기록하였고, X축 위의 얇은 검은색 화살표로 표시하였다. 상기 화합물은, 3개 이상의 시스템에서 세포독성이 검출될 때 광범위한 세포독성을 갖는 것으로 간주되었다. 검출가능한 광범위한 세포독성을 갖는 시험 제제의 농도는 바이오마커 활성 주석 및 하류 벤치마킹, 유사성 검색 및 클러스터 분석에서 제외시켰다. 항증식 효과는, 더 낮은 밀도로 평판 배양된 세포로부터의 -0.1 미만의 SRB 또는 알라마르블루 log10 비 값으로 정의되었으며, X축 위의 회색 화살표로 표시되었다. 세포독성 및 항증식 화살표는, 프로파일 주석에 대해 제시된 임계값을 충족하기 위해 하나의 농도만 필요하였다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 바이오맵 데이터
바이오맵 결과(도 12)는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가, TLR 자극(LPS 시스템)(염증 매개체 PGE2, TNFα, IL-1α 및 MCP1의 생산 포함)에 의해 유도된 PBMC로부터의 선천적 면역 반응 및 Th1을 특이적으로 제함을 나타냈다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 B-의 T-세포-의존적 B 세포 활성화(BT 시스템)에 거의 영향을 미치지 않았다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 14개의 주석이 달린 판독값에서 활성이었으며, 12개의 조직 및 질환 모델에서 자극된 여러 1차 인간 세포 유형에서 명백한 세포독성의 증거는 없었다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 1차 세포 유형에 대해 항증식 효과가 없었다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 염증 관련 활성(E-셀렉틴, MCP-1, VCAM-1, IL-6, IL-8, IL-1α, 분비된 TNFα 및 분비된 PGE2의 감소, 면역조절 활성(CD40, CD69, M-CSF 및 분비된 IL-17F의 감소), 지혈-관련 활성 (TF의 감소) 에 영향을 미쳤다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는, 단핵구 활성화 반응을 모델링하는 LPS 시스템에서 모든 시험 농도에 걸쳐 주로 활성이었다. 활성이 발견되지 않은 CD14+-유도된 대식세포를 포함하는 /Mphg 시스템으로부터의 데이터와 결합된 LPS 시스템 데이터는, 단핵구에 대해서는 높은 정도의 선택도를 나타내지만 대식세포 반응에는 영향을 미치지 않음을 나타냈다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 단핵구에 의해 매개된 면역 활성화를 선택적으로 차단했지만, 대식세포 유형에 의해 매개된 면역 활성화는 차단하지 않았다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 추가적 활성은 BT 및 CASM3C 시스템에서의 적당한 효과, 분비된 IL-17F에서의 농도 관련 감소, 및 분비된 TNFα 및 IL-6의 더 높은 두 농도에서만의 억제를 포함하였다.
또한, 상기 데이터는, 혈관 염증 생물학의 인간 1차 세포 기반 모델에서 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드가 단핵구 활성화 반응을 강력하게 및 선택적으로 억제함을 보여주었다. 상기 활성은, 대부분 충족되지 않은 요구를 갖는 선천성 염증 질환(예컨대, 자가 면역 적응증 COPD 및 IBD)을 위한 요법으로서 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드의 개발과 고도로 관련이 있을 수 있다.
Figure pct00019
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는 LPS 시스템에서 MCP-1, VCAM-1, E-셀렉틴, IL-8, IL-1α, sTNFα, sPGE2, CD40, CD69, M-CSF 및 TF를 억제하였고, BT 시스템에서 IL-6 및 sIL-17F의 적당한 억제를 나타냈다.
단핵구 화학-유인 단백질-1(MCP-1)은, 염증 부위로의 단핵구 및 T 세포의 동원을 조절하는 화학-유인 사이토카인(즉, 케모카인)이다. LPS 시스템의 MCP-1은 HDAC, 히스타민 H1R, IKK2 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
혈관 세포 부착 분자 1(VCAM-1)은, 내피 세포에 대한 단핵구 및 T 세포의 부착을 매개하는 세포 부착 분자이다. LPS 시스템의 VCAM-1은 HDAC 및 IKK2 경로에 의해 조절된다.
E-셀렉틴은, 백혈구-내피 세포 상호작용을 매개하는 내피 세포에서만 발현되는 세포 부착 분자이다. LPS 시스템의 E-셀렉틴은 HDAC, IKK2 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
인터루킨-8(IL-8)은, 급성 염증 부위로의 호중구의 동원을 매개하는 케모카인이다. LPS 시스템의 IL-8은 IKK 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
인터루킨-1 알파(IL-1α)는, 내피 세포 활성화 및 호중구 동원에 관여하는 분비성 전-염증성 사이토카인이다. LPS 시스템의 IL-1α는 HDAC, HMG-CoA 환원효소, IKK2 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
종양 괴사 인자 알파(TNFα)는, Th1 혈관 염증에 관여하는 분비된 전-염증성 사이토카인이다. 분비된 TNFα(sTNFα)는 EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, PDE4, PI3K, PKC, RAR/RXR, Src, 비타민 D 수용체 및 p38 MAPK에 의해 LPS 시스템에서 조절된다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는, 근육 수축성, 염증 통증 및 신장 기능과 관련된 면역 조절 지질 매개체이다. 분비된 PGE2(sPGE2)는 IKK2, MEK, PKC, RAR/RXR, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 LPS 시스템에서 조절된다.
MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, IL-8, IL-1α, sTNFα 및 sPGE2는, 단핵구 Th1 혈관 염증을 모델링하는 LPS 시스템의 염증 활성과 관련이 있다.
CD40은, 항원 제시 세포, 내피 세포, 평활근 세포, 섬유아세포 및 상피 세포에서 발현되는 T 세포 활성화를 위한 세포 표면 부착 수용체 및 동시-자극 수용체이다. CD40은 히스타민 H1R, IKK2, PI3K, RAR/RXR, Src 및 mTOR 경로에 의해 LPS 시스템에서 조절된다.
CD69는, 히스타민 H1R 및 IKK2 경로에 의해 LPS 시스템에서 조절되는 세포 표면 활성화 항원이다.
CD40 및 CD69는, 단핵구-유도된 Th1 혈관 염증을 모델링하는 LPS 시스템에서 면역 조절 관련 활성으로 분류된다.
대식세포 집락-자극 인자(M-CSF)는, 대식세포 분화를 매개하는 분비된 세포 표면 사이토카인이다. M-CSF는, HDAC, IKK2, RAR/RXR 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절되는 단핵구-유도된 Th1 혈관 염증을 모델링하는 LPS 시스템에서 조직 리모델링-관련 활성으로 분류된다.
조직 인자(TF)는, 혈전증 및 응고 과정 동안 트롬빈 형성을 촉진하는 인자 VII의 응고를 위한 세포 표면 수용체이다. 조직 인자는, 단핵구-유도된 Th1 혈관 염증을 모델링하는 LPS 시스템에서 지혈 관련 활성으로 분류되며, IKK2 및 p38 MAPK 경로에 의해 LPS 시스템에서 조절된다.
인터루킨-17F(IL-17F)는, 사이토카인, 케모카인 및 부착 분자 생성을 유도하고 염증 부위로의 호중구의 동원을 매개하는 T 세포에 의해 생성되는 전-염증성 사이토카인이다. sIL-17은 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, JAK, MEK, 미세소관, PKC, RAR/RXR, Src, TNFα, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 BT 시스템에서 조절된다.
인터루킨-6(IL-6)은 분비된 전-염증성 사이토카인 및 급성기 반응물이다. 분비된 IL-6(sIL-6)은 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, PI3K, PKC, Src, TNFα, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 BT 시스템에서 조절된다.
분비된 IL-17F 및 IL-6은, T 세포-의존적 B 세포 활성화를 모델링하는 BT 시스템에서 면역조절-관련 활성으로 분류된다.
토파시티닙 바이오맵 데이터
토파시티닙의 바이오맵 분석(도 14)은, 21개의 주석이 달린 판독값에서 활성을 나타냈으며, 12개의 조직 및 질환 모델에서 자극된 여러 1차 인간 세포 유형에 대한 명백한 세포독성의 증거는 없었다. 토파시티닙은, IL-2-유도된 T 세포 증식을 매개하는 T 세포에 대해 선택적으로 항증식성이었다. 토파시티닙은 B 세포, 혈관 세포 유형 또는 섬유아세포에 대해 세포 증식 억제 효과가 없었다. 토파시티닙은 염증-관련 활성(에오탁신 3, MCP-1, VCAM-1, I-TAC, MIG, 및 P-셀렉틴의 감소; IL-1α 및 분비된 PGE2의 증가; 분비된 TNFα의 조절), 면역 조절 활성(IgG 분비, CD38, 분비된 IL-6, CD69 및 분비된 IL-17F의 감소; 분비된 IL-2의 증가) 및 조직 리모델링 활성(MMP-9의 증가).
토파시티닙은, T 세포-의존적 B 세포 활성화를 모델링하는 BT 시스템, 및 IL-4-유도된 염증을 모델링하는 두 가지 시스템(4H 및 BF4T)에서 모든 시험된 농도에서 활성이었다. BT 시스템에서 IL-2 분비의 증가가 모든 농도의 토파시티닙에서 관찰되었다. 이는, 상기 시스템에서 사이토카인 자극을 차단하는 보상적 피드백 효과와 관련될 수 있는 것으로 보이는 바이오마커 활성이다.
LPS 시스템에서, 토파시티닙은 IL-1α, 분비된 PGE2 및 분비된 TNFα의 증가된 수준을 나타냈다. LPS 시스템에서, 분비된 PGE2는 단핵구 및 내피 세포를 비롯한 여러 세포 유형에 의해 생성되었다.
Figure pct00020
토파시티닙은, 4H 시스템에서 MCP-1, Eot3, VCAM-1, P-셀렉틴; SAg 시스템에서 CD38 및 CD69; BT 시스템에서 sIgG, sIL-17F, sIL-6 및 sTNFα; BF4T 시스템에서 Eot3 및 VCAM-1; CASM3C 시스템에서 MIG; HDF3CGF 시스템에서 VCAM-1 및 ITAC; 및 KF3CT 시스템에서 MCP-1을 억제하였다. 토파시티닙은, LPS 시스템에서 IL-1α, sPEG2 및 sTNFα; BT 시스템에서 sIL-2; 및 BF4T 시스템에서 MMP9의 생성을 자극하였다.
토파시티닙은 또한, SAg 시스템에서 항증식 활성을 보였다. SAg 시스템에서의 증식은 T 세포 증식의 척도이며, 이는 후천성 면역뿐만 아니라 다수의 자가 면역 질환(예컨대, RA, PsA, MS 및 IBD) 둘 다를 유도하는 중요한 사건이다. SAg 시스템에서의 증식은 칼시뉴린, EFFR, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, 미세소관, PI3K, PKC, RAR/RXR, Src 및 mTOR 경로에 의해 조절된다.
단핵구 화학-유인 단백질-1(MCP-1)은, 염증 부위로의 단핵구 및 T 세포의 동원을 조절하는 화학-유인 사이토카인이다. MCP-1은 HMG-CoA 환원효소 및 히스타민 H1R 경로에 의해 4H 시스템에서 조절된다.
에오탁신-3(Eto3)은, 조직 염증 부위로의 호산구와 호염기구의 동원을 매개하는 케모카인이다. Eto3는 HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, JAK 및 RAR/RXR 경로에 의해 4H 시스템에서 조절된다.
혈관 부착 분자 1(VCAM-1)은, 내피 세포에 대한 단핵구 및 T 세포의 부착을 매개하는 세포 부착 분자이다. VCAM-1은 칼시뉴린, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, JAK 및 RAR/RXR 경로에 의해 4H 시스템에서 조절된다.
P-셀렉틴은, 혈소판-내피 세포 및 백혈구-내피 상호작용을 매개하는 세포 부착 분자이다. P-셀렉틴은 JAK 및 PI3K 경로에 의해 4H 시스템에서 조절된다.
MCP-1, Eot3, VCAM-1, P-셀렉틴은, Th2 혈관 염증을 모델링하는 4H 시스템에서 염증 관련 활성으로 분류된다.
CD38은, T 세포 활성화/동시-자극 및 화학주성에 관여하는 세포 활성화의 마커 및 세포 표면 효소이다. SAg 시스템에서 CD38은 칼시뉴린, HDAC, IKK2, JAK, MEK, PI3K, PKC 및 RAR/RXR 경로에 의해 조절된다.
CD69는, 면역 활성화 동안 초기에 유도되는 세포 표면 항원이며 림프구 증식 및 활성화에 관여한다. SAg 시스템에서 CD69는 칼시뉴린, EGFR, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, PKC 및 Src 경로에 의해 조절된다.
CD38 및 CD69는, T 세포-유도된 Th1 혈관 염증을 모델링하는 SAg 시스템에서 면역 조절 관련 활성으로 분류된다.
분비된 IgG(sIgG)는 B 세포에 의해 생성되며, 병원체에 대한 반응을 매개하는 세포외액 및 혈액에서 발견되는 주요 유형의 항체이다. IgG는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, 미세소관, PDE4, PI3K, PKC, Src, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
인터루킨-17F(IL-17F)는, 사이토카인, 케모카인 및 부착 분자 생성을 유도하고 염증 부위로의 호중구의 동원을 매개하는 T 세포에 의해 생성되는 염증성 사이토카인이다. IL-17F는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, JAK, MEK, 미세소관, PKC, RAR/RXR, Src, TNFα, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
인터루킨-6(IL-6)은 분비된 전-염증성 사이토카인이며, 급성기 반응물이다. 분비된 IL-6(sIL-6)은 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, PKC, Src, TNFα, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
종양 괴사 인자 알파(TNFα)는, Th1 혈관 염증과 관련된 분비된 전-염증성 사이토카인이다. 분비된 TNFα(sTNFα)는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, PI3K, PKC, RAR/RXR, Src, TNFα, 비타민 D 수용체 및 mTOR 경로에 의해 조절된다.
sIgG, sIL-17F, sIL-6 및 sTNFα는, T 세포-의존적 B 세포 활성화를 모델링하는 BT 시스템에서 염증 관련 활성으로 분류된다.
에오탁신3(Eot3)은, 조직 부위로의 호산구와 호염기구의 동원을 매개하는 케모카인이다. Eot3은 BF4T 시스템에서 EGFR 및 RAR/RXR 경로에 의해 조절된다.
혈관 세포 부착 분자 1(VCAM-1)은, 백혈구-내피 세포 부착 및 백혈구 동원을 매개하는 세포 부착 분자이다.
Eot3 및 VCAM-1은, Th2 기도 염증을 모델링하는 BF4T 시스템에서 염증 관련 활동으로 분류된다.
감마 인터페론(MIG)에 의해 유도되는 모노카인은 T 세포 동원을 매개하는 케모카인이다. MIG는, Th1 혈관 평활근 염증을 모델링하는 CASM3C 시스템에서 염증 관련 활동으로 분류된다. MIG는 CASM3C 시스템에서 HDAC, IKK2 및 JAK 경로에 의해 조절된다.
혈관 세포 부착 분자 1(VCAM-1)은, 단핵구 및 T 세포를 내피 세포에 매개하는 세포 부착 분자이다. VCAM-1은 HDF3CGF 시스템에서 IKK2, JAK, MEK, RAR/RXR, Src 및 비타민 D 수용체에 의해 조절된다.
인터페론-유도가능 T 세포 알파 화학-유인 물질(ITAC)은, T 세포와 단핵구 주화성을 매개하는 케모카인이다. ITAC는 HDF3CGF 시스템에서 HDAC, JAK 및 RAR/RXR 경로에 의해 조절된다.
VCAM-1 및 ITAC는, HDF3CGF 시스템에서 피부의 상처 치유 및 기질 리모델링과 관련된 Th1 염증을 모델링하는 염증 관련 활성으로 분류된다.
단핵구 화학-유인 단백질-1(MCP-1)은 염증 부위로의 단핵구 및 T 세포의 동원을 조절하는 화학-유인 사이토카인(케모카인)이다. MCP-1은 KF3CT 시스템에서 Th1 피부 염증을 모델링하는 염증 관련 활성으로 분류된다. MCP-1은 KF3CT 시스템에서 IKK2 경로에 의해 조절된다.
인터루킨-1 알파(IL-1)는, 내피 세포 활성화 및 호중구 동원과 관련된 분비성 전-염증성 사이토카인이다. IL-1α는 LPS 시스템에서 HDAC, HMG-CoA 환원효소, IKK2 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는, 근육 수축, 염증 통증 및 신장 기능과 관련된 면역 조절 지질 매개체이다. 분비된 PGE2(sPGE2)는 LPS 시스템에서 IKK2, MEK, PKC, RAR/RXR, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
종양 괴사 인자 알파(TNFα)는, Th1 혈관 염증에 관여하는 분비된 전-염증성 사이토카인이다. 분비된 TNFα(sTNFα)는 LPS 시스템에서 EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, PDE4, PI3K, PKC, RAR/RXR, Src, 비타민 D 수용체 및 p38 MAPK에 의해 조절된다.
IL-1α, sTNFα 및 sPGE2는, 단핵구 Th1 혈관 염증을 모델링하는 LPS 시스템에서 염증 활성과 관련이 있다.
인터루킨-2(IL-2)는 림프구 증식을 조절하고 T 세포 분화를 촉진하는 T 세포에 의해 생성되는 분비된 전-염증성 사이토카인이다. 분비된 IL-2(sIL-2)는, T 세포-의존적 B 세포 활성화를 모델링하는 BT 시스템에서 면역조절 관련 활성으로 분류된다. sIL-2는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, PI3K, PKC, RAR/RXR, Src, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
기질 메탈로프로테이나제-9(MMP-9)는, 콜라겐 IV와 젤라틴을 분해하고 기도 기질 리모델링에 관여하는 젤라티나제 B이다. MMP-9는, Th2 기도 염증을 모델링하는 BF4T 시스템에서 조직 리모델링 관련 활성으로 분류된다.
1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 바이오맵 데이터
1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 바이오맵 분석(도 13)은, LPS 시스템에서 TNFα의 억제; SAg 시스템에서 IL-8의 억제; BT 시스템에서 sIgG, sIL-17A, sIL-17F, sIL-6 및 TNFα의 억제; 및 HDF3CGF 시스템에서 PAI-I의 억제를 나타냈다. T 세포의 증식은 SAg 시스템에서 억제되었고, B 세포 증식은 BT 시스템에서 억제되었다.
Figure pct00021
TNFα는, Th1 혈관 염증에 관여하는 분비된 전-염증성 사이토카인이다. 분비된 TNFα는 LPS 시스템에서 EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, PDE4, PI3K, PKC, RAR/RXR, Src, 비타민 D 수용체 및 p38 MAPK에 의해 조절된다.
IL-8은 급성 염증 부위로의 호중구 동원을 매개하는 케모카인이며, T 세포-유도된 Th1 혈관 염증을 모델링하는 SAg 시스템에서 염증 관련 활성으로 분류된다. IL-8은 SAg 시스템에서 칼시뉴린, HMG-CoA 환원효소, IKK2, JAK, MEK, PKC, Src, TNFα 및 p38 MAP 경로에 의해 조절된다.
분비된 IgG(sIgG)는 B 세포에 의해 생성되며, 병원체에 대한 면역 반응을 매개하는 세포외액 및 혈액에서 발견되는 주요 항체 유형이다. sIgG는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, 미세소관, PDE4, PI3K, PKC, Src, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAP 경로에 의해 조절된다.
분비된 인터루킨-17A(sIL-17A)는, 사이토카인 생성을 유도하고 염증 부위로의 단핵구 및 호중구 동원을 매개하는 T 세포에 의해 생성되는 전-염증성 사이토카인이다. IL-17A는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, 미세소관, PI3K, PKC, Src, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAP 경로에 의해 조절된다.
분비된 인터루킨-17F(sIL-17F)는, 사이토카인, 케모카인 및 부착 분자 생성을 유도하고 염증 부위로의 호중구 동원을 매개하는 T 세포에 의해 생성되는 전-염증성 사이토카인이다. IL-17F는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, JAK, MEK, 미세소관, PKC, RAR/RXR, Src, TNFα, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAP 경로에 의해 조절된다.
인터루킨-6(IL-6)은 분비된 전-염증성 사이토카인 및 급성기 반응물이다. 분비된 IL-6(sIL-6)은 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, PKC, Src, TNFα, 비타민 D 수용체, mTOR 및 p38 MAPK 경로에 의해 조절된다.
종양 괴사 인자 알파(TNFα)는, Th1 혈관 염증과 관련되는 분비된 전-염증성 사이토카인이다. 분비된 TNFα(sTNFα)는 BT 시스템에서 칼시뉴린, EGFR, 글루코코르티코이드 수용체, HDAC, HMG-CoA 환원효소, 히스타민 H1R, IKK2, JAK, MEK, PI3K, PKC, RAR/RXR, Src, TNFα, 비타민 D 수용체 및 mTOR 경로에 의해 조절된다.
sIgG, sIL-17A, sIL-17F, sIL-6 및 TNFα는, T 세포-의존적 B 세포 활성화를 모델링하는 BT 시스템에서 면역 조절 관련 활성으로 분류된다.
플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-I)은 세린 프로테이나제 억제제이고, 조직 플라스미노겐 활성화제 및 유로키나아제의 억제제이며, 조직 리모델링 및 섬유소 용해에 관여한다. PAI-I는, 상처 치유 및 피부의 기질 리모델링과 관련된 Th1 염증을 모델링하는 HDF3CGF 시스템에서 조직 리모델링-관련 활성으로 분류된다. PAI-I는 HDF3CGF 시스템에서 EGFR, 히스타민 H1R, MEK, PDE4, PI3K, RAR/RXR, Src 및 mTOR 경로에 의해 조절된다.
본원에서 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대한 바이오맵 데이터는, TLR 자극에 대한 반응(예컨대, TNFα의 강력한 억제, 단핵구에 대한 홀마크(hallmark) 활성화 반응)에서의 단핵구 활성화를 모델링하는 LPS 시스템(MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-8, IL-1α, M-CSF, sPGE 2 및 sTNFα)에서 전-염증성 분자 및 면역 조절 분자의 감소된 수준을 나타냈다. 이러한 제제는 또한 BT 시스템(sIL-17F 및 sTNFα) 및 CASM3C 시스템(IL-6)에서 적당한 억제 효과를 가졌다.
대조적으로, 토파시티닙은, T 세포-의존적 B 세포 활성화를 모델링하는 BT 시스템(sIgG, sIL-17F, sIL-2, IL-6 및 sTNFα)에서 강력한 항-염증 및 면역-조절 활성을 나타냈고, B 세포 항-증식성도 활성도 나타냈다. 더 높은 투여량의 4H 시스템에서, 토파시티닙은, 염증 부위로의 단핵구 및 T 세포 동원과 관련된 MCP-1; 염증 부위로의 호산구 및 호염기구 동원과 관련된 Eto3; 내피 세포에 대한 단핵구 및 T 세포의 부착과 관련된 VCAM-1; 및 혈소판-내피 및 백혈구-내피 상호작용의 매개와 관련된 P-셀렉틴을 억제하였다. 더 높은 투여량의 SAg 시스템에서, 토파시티닙은, CD38(T 세포 활성화/자극/주화성에 관여하는 세포 표면 효소) 및 CD69(림프구 증식 및 활성화에 관여하는 세포 표면 항원)를 억제하였다. 또한, 더 높은 투여량에서, 토파시티닙은, T 세포 동원에 관여하는 케모카인 MIG(CASM3C 시스템), ITAC(HDF3CGF 시스템) 및 MCP-1(KF3CT 시스템)을 억제하였다. LPS 시스템에서, 토파시티닙은, 단핵구-유도된 Th1 혈관 염증과 관련된 IL-1α, sPGE2 및 sTNFα의 생성을 자극하였다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 토파시티닙에 대해 생성된 바이오맵 데이터는 이들의 생물학적 활성 차이를 입증하였다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드는, 단핵구 활성화 생물학을 모델링하는 LPS 시스템에서 활성화 반응을 강력하게 억제하였다. 대조적으로, 토파시티닙은 BT 시스템에서의 반응을 강력하게 억제했을 뿐만 아니라, T 세포 활성화(SAg) 또는 사이토카인(4H, CASM3C 및 HDF3CGF)에 의해 자극된 시스템에서 추가적 활성을 가졌다. 이러한 데이터는, 상기 두 제제가 T 세포-유도된 염증 생물학에 비해 단핵구와 관련된 비-중첩 면역 활성화 상태를 억제함을 보여주었다. 상기 데이터는, 면역, 자가면역 및 염증성 장애, 예컨대 IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 특히, 인간의 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 병용 요법으로서의 상기 두 제제의 개발을 뒷받침한다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 토파시티닙의 활성을 별도로 및 3C, SAg 및 HDF3CGF 바이오맵 시스템과의 조합으로 평가하였다. 3C 시스템은, Th1 유형의 혈관 염증(즉, 단핵구 및 T 세포 부착 및 동원을 촉진하고 항-혈관신생인 환경)을 모델링한다. 상기 시스템은 만성 염증성 질환, 혈관 염증 및 재협착과 관련이 있다. SAg 시스템은 Th1 유형의 만성 염증, 및 동시-자극 하에 TCR 신호 전달에 대한 T 세포 이펙터(effector) 반응을 모델링한다. 상기 시스템은, T 세포가 역할을 하는 염증 상태(예컨대, 이식, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병 및 다발성 경화증)와 관련이 있다. HDF3CGF 시스템은 Th1-유형 염증의 맥락에서 상처 치유 및 기질/조직 리모델링을 모델링한다. 상기 시스템은 섬유증, 류마티스성 관절염, 건선 및 종양의 기질 생물학을 비롯한 다양한 질환과 관련이 있다.
19, 56, 170, 500의 나노몰 농도에서의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 단독은, 3C 및 SAg 시스템에서 활성을 나타내지 않았다. HDF3CGF 시스템에서, VCAM-1, Col-III 및 TIMP2의 적당한 억제는 가장 높은 투여량에서 달성되었다.
1000, 330, 110 및 37의 나노몰 농도에서의 토파시티닙 단독은 3C 시스템에서 활성을 나타내지 않았다. 최고 농도에서의 토파시티닙은 SAg 시스템에서 CD69, 및 HDF3CGF 시스템에서 VCAM-1 및 ITAC를 적당히 억제하였다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 토파시티닙의 조합은, T 세포-유도된 혈관 염증을 모델링하는 SAg 시스템에서 IL-8 수준의 예기치 못한 감소를 나타냈으며, 이는, 질환 생물학에 대한 새로운 영향을 야기하는 이들 제제 간의 협력적 상호작용을 나타낸다. 더 높은 농도의 HDF3CGF 시스템에서, 상기 조합은 VCAM-1의 향상된 억제 및 MIG 수준의 협력적 감소를 보여주었다.
이러한 결과는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 토파시티닙이 개별적으로, 3C, SAg 및 HDF3CGF 시스템에서 상이한 활성을 가짐을 입증하였다. 조합시, 이들 제제는 함께 상호작용하여 SAg 시스템에서 IL-8 수준을 예기치 않게 감소시키고, HDF3CGF 시스템에서 MIG 수준을 협력적으로 감소시키고, HDF3CGF 시스템에서 VCAM-1의 감소를 향상시켰다.
SAg 시스템에서의 IL-8 수준과 관련하여, Log10 몰 비가 모두 유의성 엔벨로프 내에 존재하였기 때문에, 이들 제제 둘 다는 단독으로 모든 농도에서 억제 효과를 나타내지 않았다. 예기치 않게, 여러 상이한 조합 농도에서의 이들 제제의 조합은, IL-8 수준의 감소를 나타내는 Log10 몰 비를 생성하였다(도 35). SAg 시스템에서, IL-8은 급성 염증 부위로의 호중구 동원을 매개하고, T 세포-유도된 Th1 혈관 염증과 함께 역할을 한다.
HDF3CGF 시스템에서, 170 nM에서의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 1000 nM에서의 토파시티닙의 조합은, MIG 수준을 감소시키는 협력적 효과를 나타냈다. 170 nM에서의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대한 Log10 몰 비는 -0.041214였다. 1000 nM에서의 토파시티닙에 대한 Log10 몰 비는 -0.066522였으며, 이는 -0.107736의 부가 효과를 제공한 것이다. 167 nM에서의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드와 1000 nM에서의 토파시티닙의 조합은 예상치 못하게 0.11897895의 Log10 몰 비를 제공하였으며, 이는 예상치 못한 상승 효과이다(도 38). HDF3CGF 시스템에서, 감마 인터페론(MIG)에 의해 유도된 모노카인은 T 세포 동원을 매개하고, 피부의 상처 치유 및 기질 리모델링과 관련된 염증 활성을 가진다.
본원에 언급된 바와 같이, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드에 대한 바이오맵 데이터는, TLR 자극(예컨대, TNFα의 강력한 억제, 단핵구에 대한 홀마크 활성화 반응)에 대한 반응에서의 단핵구 활성화를 모델링하는 LPS 시스템(MCP-1, VCAM-1, CD40, E-셀렉틴, CD69, IL-8, IL-1α, M-CSF, sPGE2 및 sTNFα)의 전-염증성 분자 및 면역 조절 분자의 감소된 수준을 나타냈다. 상기 제제는 또한 BT 시스템(sIL-17F 및 sTNFα) 및 CASM3C 시스템(IL-6)에서 적당한 억제 효과를 가졌다.
대조적으로, 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은, T 세포-의존적 B 세포 활성화를 모델링하는 BT 시스템(sIgG, sIL-17A, sIL-17F, sIL-6 및 sTNFα)에서 강력한 항-염증 및 면역 조절 활성을 나타냈으며, 또한 B 세포 항-증식 활성도 나타냈다. 더 높은투여량의 LPS 시스템에서, sTNFα 수준이 감소하였다. 또한, SAg 시스템의 더 높은 투여량에서, sIL-s8 수준은 감소하였다.
이러한 결과는, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 및 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 개별적으로 LPS 및 BT 시스템에서 상이한 억제 활성을 가짐을 입증하였다. 이들 두 제제에 대해 나타난 상이한 바이오맵 프로파일은 염증성 질환, 면역 질환 및 자가면역 질환(예컨대, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 류마티스성 관절염(RA), 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 울체성 피부염, 루푸스, 강직성 척추염, 탈모증, 백반증 및 화농성 한선염(HS), 특히, 류머티스성 관절염)의 치료를 위한 병용 요법으로서의 이들의 용도를 뒷받침한다.

Claims (16)

  1. 활성 코어로서의, 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드(PF-06650833) 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 하나 이상의 오스모겐(osmogen), 현탁화제(suspending agent), 활택제(glidant), 정제화 보조제(tableting aid), 및 하나 이상의 윤활제; 및
    상기 활성 코어에 적용되고 삼투막(osmotic membrane) 및 가소제를 포함하는 코팅
    을 포함하는, 경구 투여용 압출가능 코어 시스템(ECS) 단일층 조절-방출(modified release, MR) 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 오스모겐이 덱스트레이트 및 염화나트륨이고,
    상기 현탁화제가 하이드록시에틸셀룰로스이고,
    상기 활택제가 콜로이드성 이산화규소이고,
    상기 정제화 보조제가 코포비돈이고,
    상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트이고,
    상기 삼투막이 셀룰로스 아세테이트이고,
    상기 가소제가 폴리에틸렌 글리콜인,
    경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제.
  3. 제2항에 있어서,
    덱스트레이트 양이 275 내지 385 mg이고,
    염화나트륨 양이 150 내지 250 mg이고,
    하이드록시에틸셀룰로스 양이 45 내지 100 mg이고,
    콜로이드성 이산화규소 양이 1 내지 5 mg이고,
    코포비돈 양이 60 내지 120 mg이고,
    마그네슘 스테아레이트 양이 1 내지 10 mg이고,
    나트륨 스테아릴 퓨마레이트 양이 1 내지 10 mg이고,
    셀룰로스 아세테이트 양이 10 내지 45 mg이고,
    폴리에틸렌 글리콜 양이 1 내지 20 mg인,
    경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제.
  4. 제2항에 있어서,
    덱스트레이트 양이 320 내지 340 mg이고,
    염화나트륨 양이 195 내지 215 mg이고,
    하이드록시에틸셀룰로스 양이 70 내지 74 mg이고,
    콜로이드성 이산화규소 양이 2 내지 2.5 mg이고,
    코포비돈 양이 79 내지 83 mg이고,
    마그네슘 스테아레이트 양이 4 내지 5 mg이고,
    나트륨 스테아릴 퓨마레이트 양이 4 내지 5 mg이고,
    셀룰로스 아세테이트 양이 26 내지 30 mg이고,
    폴리에틸렌 글리콜 양이 7 내지 9 mg이고,
    PF-06650833이 밀링되지 않은(unmilled) 것인,
    경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제.
  5. 제2항에 있어서,
    덱스트레이트 양이 330 mg이고,
    염화나트륨 양이 205 mg이고,
    하이드록시에틸셀룰로스 양이 72 mg이고,
    콜로이드성 이산화규소 양이 2.25 mg이고,
    코포비돈 양이 81 mg이고,
    마그네슘 스테아레이트 양이 4.5 mg이고,
    나트륨 스테아릴 퓨마레이트 양이 4.5 mg이고,
    셀룰로스 아세테이트 양이 28 mg이고,
    폴리에틸렌 글리콜 양이 8 mg이고,
    PF-06650833이 밀링되지 않은 것인,
    경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제.
  6. 활성 코어로서의, 20 내지 24%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 34 내지 39%의 덱스트레이트, 20 내지 24%의 염화나트륨, 7 내지 9%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.20 내지 0.30%의 콜로이드성 이산화규소, 7 내지 11%의 코포비돈, 0.40 내지 0.60%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.40 내지 0.60%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및
    상기 활성 코어에 적용되고 75 내지 81%의 셀룰로스 아세테이트 및 20 내지 24%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 코팅
    을 포함하고, 이때 PF-06650833은 밀링되지 않은 것인,
    경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 정제가,
    활성 코어로서의, 22.22%의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 등가량의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 PF-06650833, 36.75%의 덱스트레이트, 22.78%의 염화나트륨, 8.00%의 하이드록시에틸셀룰로스, 0.25%의 콜로이드성 이산화규소, 9.00%의 코포비돈, 0.50%의 마그네슘 스테아레이트, 및 0.50%의 나트륨 스테아릴 퓨마레이트; 및
    상기 활성 코어에 적용되고 78.00%의 셀룰로스 아세테이트 및 22.00%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 코팅
    을 포함하고, 이때 PF-06650833은 밀링되지 않은 것인,
    경구 투여용 ECS 단일층 조절-방출 정제
  8. 환자에서 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 치료 효과량이, 1일 1회 경구 투여되는 1개의 200 mg MR-형태3 정제인, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 치료 효과량이, 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여되는 2개의 200 mg MR-형태3 정제인, 방법.
  11. 2개의 200 mg MR-형태3 정제와 1개의 11 mg 토파시티닙(tofacitinib) 연장-방출(extended release) 정제를 포함하는 약학적 조합물.
  12. 환자에서 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 2개의 200 mg MR-형태3 정제 및 1개의 11 mg 토파시티닙 연장-방출 정제를 포함하는 약학적 조합물을 1일 1회 동시적 또는 순차적 경구 투여하는 것을 포함하고, 이때 선천적 및 후천적 면역계로부터의 염증 활성이 감소되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    단핵구 및 B 세포 수준이 염증 부위에서 감소되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    IL-8 수준이 염증 부위에서 감소되는, 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    호중구 수준이 염증 부위에서 감소되는, 방법.
  16. 제12항에 있어서,
    단핵구, B 세포, 호중구 및 IL-8 수준이 염증 부위에서 감소되는, 방법.
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