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KR20220100625A - 결핍된 cftr 활성에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 6원 헤테로아릴아미노설폰아미드 - Google Patents

결핍된 cftr 활성에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 6원 헤테로아릴아미노설폰아미드 Download PDF

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KR20220100625A
KR20220100625A KR1020227019501A KR20227019501A KR20220100625A KR 20220100625 A KR20220100625 A KR 20220100625A KR 1020227019501 A KR1020227019501 A KR 1020227019501A KR 20227019501 A KR20227019501 A KR 20227019501A KR 20220100625 A KR20220100625 A KR 20220100625A
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KR
South Korea
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compound
substituted
disease
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
KR1020227019501A
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English (en)
Inventor
종리 가오
그레고리 헐버트
쥔카이 리아오
마크 먼슨
Original Assignee
젠자임 코포레이션
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Filing date
Publication date
Application filed by 젠자임 코포레이션 filed Critical 젠자임 코포레이션
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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 그의 제약 조제물에 관한 것이다. 또한 본원에서는 이러한 화합물의 조성물, 및 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 및 병태, 특히 낭포성 섬유증을 치료하는 방법에서 이러한 화합물의 용도가 기재된다.

Description

결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 6원 헤테로아릴아미노설폰아미드
관련 출원 상호참조
본 출원은 2019년 11월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/934,287의 우선권 및 이익을 주장하고, 이 가출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
배경
상염색체 열성 질환 낭포성 섬유증(CF)은 cAMP 활성화 원형질막 염소 이온 채널인 낭포성 섬유증 막통과 전도 조절자(CFTR)의 기능적 결핍에 의해 야기되고, 이로 인해 폐, 췌장 및 다른 기관이 손상될 수 있다. CFTR을 코딩하는 유전자가 확인되고 서열화되었다(Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362; Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245:1066-1073 참조). ATP 결합 카세트(ABC) 슈퍼패밀리의 구성원인 CFTR은 2개의 6개의 막-횡단 도메인(MSD1 및 MSD2), 2개의 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD1 및 NBD2), 조절 영역(R) 및 4개의 세포기질 루프(CL1-4)로 구성된다. 일반적으로, CFTR 단백질은 상피 세포의 정단부 막에 주로 위치하고, 여기서 그것은 염소 이온, 중탄산 이온 및 티오시안산 이온을 포함하는 음이온을 세포 안팎으로 전도하는 기능을 한다. CFTR은 상피 나트륨 채널 ENaC를 포함한 다른 전해질 채널에 대해 조절 역할을 할 수 있다.
낭포성 섬유증 환자에서, CFTR의 부재 또는 기능장애는 췌장 기능부전 및 흡수장애를 특징으로 하는 외분비선 기능장애 및 다기관 질환, 뿐만 아니라 폐의 비정상 점액섬모 청소율, 객담정체(mucostasis), 만성 폐 감염 및 염증, 감소된 폐 기능 및 궁극적으로, 호흡부전을 초래한다.
1,900개 초과의 돌연변이가 CFTR 유전자에서 확인되었지만, 각 CFTR 돌연변이가 어떻게 채널 기능에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 자세한 이해는 하위집합에 대해서만 알려져 있다. (Derichs, European Respiratory Review, 22:127, 58-65(2013)). 가장 빈번한 CFTR 돌연변이는 제1 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD1)의 잔기 508에서 페닐알라닌의 프레임내 결실(ΔF508)이다. 낭포성 섬유증 환자의 80% 초과가 적어도 하나의 CFTR 대립유전자의 잔기 508에서 결실을 가진다. 이 핵심 페닐알라닌의 소실은 CFTR의 NBD1 도메인을 생리학적 온도에서 입체형태적으로 불안정하게 하고, NBD1 및 CFTR의 제2 막통과 도메인(ICL4) 사이의 도메인간 인터페이스의 무결성을 손상시킨다. ΔF508 돌연변이는 잘못 접힌 CFTR 단백질의 생성을 야기하며, 이것은 원형질막으로의 트래픽(traffic)보다는 대신에 소포체에 보유되고 유비퀴틴-단백질분해효소계에 의한 분해를 위한 표적이 된다.
원형질막에서 기능적 CFTR 채널의 소실은 이온 항상성 및 기도 표면 수화를 방해하여 폐 기능 감소에 이른다. 감소된 섬모주위액 부피 및 증가된 점액 점도는 점액섬모 청소를 방해하여 만성 감염 및 염증을 야기한다. 폐에서 CFTR-기능의 소실은 변경된 음이온 전도의 하류에서 많은 생리학적 효과를 초래하여 췌장, 장 및 담낭과 같은 추가 기관의 기능장애를 초래한다.
CFTR의 잘못 접힘 및 기능장애의 기계론적 측면에 대한 연구를 통해 부분적으로 설명되는 바와 같이, CFTR의 교정제 및/또는 강화제 역할을 할 수 있는 소분자 CFTR 조절제가 확인되었다. CFTR을 조절하는 화합물의 확인에도 불구하고, 이 치명적인 질환의 치유법은 없으며 새로운 화합물의 확인 및 새로운 치료법 뿐만 아니라 환자에게서 낭포성 섬유증 및 다른 CFTR 매개 병태 및 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 완화하기 위한 새로운 방법이 필요하다.
요약
본원에는 화학식 (I)의 화합물이 개시된다:
Figure pct00001
식 중:
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고; 여기서 X1, X2 또는 X3 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRaRb 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
Ar2는 0-3개의 R3로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R3는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 0-3개의 R5로 치환된 C3-8 시클로알킬 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
Ar3는 0-3개의 R4로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
Ra는 H 또는 C1-4 알킬이고;
Rb는 H, C1-4 알킬, -SO2-C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, CO2H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이다.
본원에서는 결핍된 CFTR 활성을 치료함으로써 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 개시된다. 이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관 결손증(CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 췌장 지방변증, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 부비동염, 비용종증, 안구건조증, 단백질 C 결핍, 아베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 제1형 킬로미크론혈증, 경증 폐질환, 지질 가공 결핍, 제1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해증, 유전성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 선천성 폐렴, 비결핵성 마이코박테리아 감염, 변비, 췌장 기능부전, 셀리악병, 장 폐쇄증, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 질환은 낭포성 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물 예컨대 화학식 (I)의 화합물), 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 결핍된 CFTR 활성과 관련된 질환 및 병태의 치료 또는 예방에서 대상체에 사용하기에 적합한 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조제물은 본원에 기재된 바와 같은 병태 또는 질환을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
본원에서는 1차 요법 단독의 능력 이상으로 치료적 이익을 향상시킬 수 있는 화학식 (I)의 화합물과 CFTR-활성 작용제의 조합 요법을 제공한다.
상세한 설명
본원에는 화학식 (I)의 화합물이 개시된다:
Figure pct00002
식 중:
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고; 여기서 X1, X2 또는 X3 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRaRb 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
Ar2는 0-3개의 R3로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R3는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 0-3개의 R5로 치환된 C3-8 시클로알킬 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
Ar3는 0-3개의 R4로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
Ra는 H 또는 C1-4 알킬이고;
Rb는 H, C1-4 알킬, -SO2-C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, CO2H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2 및 X3는 CH이다. 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 N이고, X3는 CH이다. 일부 실시양태에서, X1 및 X3는 N이고, X2는 CH이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 1개의 R2로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NRaRb이다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 -SO2-C1-6 알킬(예를 들어, -SO2-Me)이다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 0-3개의 R5로 치환된 C3-8 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 2개의 R5로 치환된 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, 1개의 R5는 히드록실이고, 다른 1 개의 R5는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 4-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 2개의 R2로 치환된 4-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R2 모두가 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 1,3-디메틸-4-피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 0개의 R2로 치환된 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 1개의 R2로 치환된 2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로(예를 들어, 클로로)이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 3-클로로-2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NRaRb이다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 수소이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 3-아미노-2-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 0-3개의 R5로 치환된 1-피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 R5로 치환된 1-피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, 1개의 R5는 히드록실이고, 다른 1개의 R5는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ar1은
Figure pct00003
이다.
일부 실시양태에서, Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 3-피리디닐이다. 일부 실시양태에서, Ar1은 0개의 R2로 치환된 3-피리디닐이다.
일부 실시양태에서, Ar2는 0-3개의 R3로 치환된 아릴(예: 페닐)이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 0-3개의 R3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 0개의 R3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 1개의 R3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3는 오르토 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, R3는 메타 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, R3는 파라 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, R3는 C1-6 알콕시(예를 들어, 2,2-디메틸프로폭시 또는 3,3-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, R3는 C1-6 할로알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시 또는 2,2-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R3는 0-3개의 R5로 치환된 C3-8 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 0-3개의 R5로 치환된 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 1개의 R5로 치환된 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-4 할로알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시)이다.
일부 실시양태에서, Ar2는 2개의 R3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 1개의 R3는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 1개의 R3는 C1-6 알콕시(예를 들어, 2,2-디메틸프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, Ar2는
Figure pct00004
이다. 일부 실시양태에서, 1개의 R3는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 1개의 R3는 C1-6 할로알콕시(예를 들어, 2,2-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, Ar2는
Figure pct00005
이다.
일부 실시양태에서, Ar2는 0-3개의 R3로 치환된 5-6원 헤테로아릴(예를 들어, 1-피라졸릴)이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 0-3개의 R3로 치환된 1-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 1개의 R3로 치환된 1-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R3는 C1-6 할로알콕시(예를 들어, 2,2-디플루오로-2,2-디메틸부톡시)이다. 일부 실시양태에서, Ar2는
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, Ar3는 0-3개의 R4로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 일부 실시양태에서, Ar3는 0-3개의 R4로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar3는 0개의 R4로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar3는 1개의 R4로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 오르토 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 메타 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 파라 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필 또는 에틸)이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)이다.
일부 실시양태에서, Ar3는 2개의 R4로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 1개의 R4는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 1개의 R4는 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이다. 일부 실시양태에서, Ar3는 2-이소프로필-4-클로로페닐이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R4 모두가 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시양태에서, Ar3는 2,6-디메틸페닐이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 다음 표로부터 선택되는 화합물이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용의 당업자에 의해 흔히 이해되는 의미를 가진다. 다음 참고문헌은 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology(1991). 본원에서 사용된 바와 같이, 다음 용어는 달리 명시되지 않는 한 하기에서 그들에게 부여된 의미를 가진다.
본 개시내용에서 "포함한다"(comprises), "포함하는"(comprising), "함유하는"(containing) 및 "가지는"(having) 등은 미국 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가질 수 있고, "포함한다"(includes), "포함하는"(including) 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 마찬가지로 미국 특허법에서 부여된 의미를 가지며, 이 용어는 개방형이고, 열거된 것의 기본 또는 신규 특성이 열거된 것 이상의 존재에 의해 변화되지 않는 한 열거된 것 이상의 존재를 허용하지만, 선행 기술 실시양태를 배제한다.
구체적으로 언급되지 않거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 포괄적임을 이해한다. 구체적으로 언급되지 않거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 용어는 단수 또는 복수임을 이해한다.
용어 "아실"은 관련 분야에서 인정되고, 일반식 히드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 나타내는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 관련 분야에서 인정되고, 아실기로 치환된 아미노기를 지칭하고, 예를 들어 화학식 히드로카르빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 관련 분야에서 인정되고, 일반식 히드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 나타내는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 부착된 산소를 가지는 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하고, 일반식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고, "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 그 중 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환체를 가지는 알케닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환체는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 또는 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 존재할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환체는 안정성이 금지하는 경우를 제외하고는 아래에서 논의되는 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴기에 의한 알케닐기의 치환이 고려된다.
"알킬"기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 비방향족 탄화수소이다. 대표적으로, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 다르게 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 직쇄 및 분지쇄 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1 -C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 또한 "저급 알킬"기라고도 불린다.
또한, 본 명세서, 실시예 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하는 것을 의도하고, 그 중 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환체를 가지는 알킬 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환체는 다르게 명시되지 않으면 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예를 들어, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐(예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 그 자체가 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴기의 치환된 및 비치환된 형태 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬이 하기에 기재된다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환된 알킬, -CF3 , -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "Cx-y"는 화학적 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 함께 사용될 때 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y 알킬"은 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 포화 탄화수소기를 지칭하고, 할로알킬기 예컨대 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함한다. C0 알킬은 그 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y 알케닐" 및 "C2-y 알키닐"은 상기에 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환된 또는 비치환된 불포화 지방족 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 지칭하며, 일반 화학식 알킬S-로 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도로 대체된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 할로알킬기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 그 중 후자는 알키닐기의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환체를 가지는 알키닐 모이어티를 지칭한다. 그러한 치환체는 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나 또는 포함되지 않은 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 더욱이, 이러한 치환체는 안정성이 금지하는 경우를 제외하고는 위에서 논의된 바와 같이 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴기에 의한 알키닐기의 치환이 고려된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아미드"는
Figure pct00015
기를 지칭하고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기를 나타내거나, 또는 2개의 R10은 그들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로시클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 관련 분야에서 인정되고, 비치환된 및 치환된 아민 및 그의 염 둘 모두, 예를 들어
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭하고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기를 나타내거나, 또는 2개의 R10은 그들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로시클을 완성한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아랄킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환된 또는 비치환된 단일 고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5 내지 7원 고리, 더 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개 이상의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는 관련 분야에서 인정되고,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
기를 지칭하고, 여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기, 예컨대 알킬기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 개재하는 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로시클을 완성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "카르보시클" 및 "카르보시클릭"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 용어 카르보시클은 방향족 카르보시클 및 비방향족 카르보시클 둘 모두를 포함한다. 비방향족 카르보시클은 모든 탄소 원자가 포화된 시클로알칸 고리, 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 시클로알켄 고리 둘 모두를 포함한다.
용어 "카르보시클"은 5-7원 모노시클릭 및 8-12원 바이시클릭 고리를 포함한다. 바이시클릭 카르보시클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보시클은 1개, 2개 또는 3개 이상의 원자가 두 고리 사이에서 공유되는 바이시클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카르보시클"은 각 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이시클릭 카르보시클을 지칭한다. 융합된 카르보시클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 바이시클릭 고리의 임의의 조합은 원자가가 허용하는 한 카르보시클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보시클"은 시클로펜탄, 시클로헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,5-시클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보시클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인덴 및 바이시클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보시클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"시클로알킬"기는 완전히 포화된 시클릭 탄화수소이다. "시클로알킬"은 모노시클릭 및 바이시클릭 고리를 포함한다. 대표적으로, 모노시클릭 시클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 대표적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 바이시클릭 시클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 시클로알킬은 1개, 2개 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이시클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 시클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이시클릭 시클로알킬을 지칭한다. 융합된 바이시클릭 시클로알킬의 제2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다.
"시클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소이다. 시클로알케닐 고리는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 이와 같이, 시클로알케닐기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있다. 이러한 멀티시클릭 시클로알케닐기의 개별 고리는 공유 결합 치환 외에 추가로 상이한 연결, 예를 들어 융합, 다리걸침, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 시클로알케닐기는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐 및 1,5-시클로옥타디에닐을 포함한다.
예시적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르나닐, 바이시클로[3.2.1]옥타닐, 옥타히드로-펜탈레닐, 스피로[4.5]데카닐, 시클로프로필 및 아다만틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "카르보시클릴알킬"은 카르보시클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "카르보네이트"는 관련 분야에서 인정되고, -OCO2-R10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 히드로카르빌기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "카르복시"는 -CO2H로 나타내는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "에스테르"는 -C(O)OR10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 히드로카르빌기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 히드로카르빌기에 연결된 히드로카르빌기를 지칭한다. 따라서, 히드로카르빌기의 에테르 치환체는 히드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로시클-O-헤테로시클 및 아릴-O-헤테로시클을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "헤타랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은 헤타릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 사슬을 지칭하고, 여기서 2개의 헤테로원자가 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 더 바람직하게는 5 내지 9원 고리를 포함하며, 그의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
이러한 멀티시클릭 헤테로아릴기의 개별 고리는 공유 결합 치환 외에 추가로 상이한 연결, 예를 들어 융합 등을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1 3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디히드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤즈옥사지닐 등을 포함한다. 일반적으로, 헤테로아릴기는 대표적으로 탄소 원자를 통해 주 구조에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클" 및 "헤테로시클릭"은 치환된 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 10원 고리, 더 바람직하게는 3 내지 7원 고리를 지칭하며, 그의 고리 구조는 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로시클릭이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
이러한 멀티시클릭 헤테로시클로알킬기의 개별 고리는 공유 결합 치환 외에 추가로 상이한 연결, 예를 들어 융합, 다리걸침, 스피로 등을 가질 수 있다. 예시적인 헤테로시클로알킬기는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아진디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비투릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-오닐, 피페리진-3-오닐, 크로마닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자바이시클로[2.2.2]헵타닐, 옥타히드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. 일반적으로, 헤테로시클로알킬기는 대표적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 주 구조에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "히드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환체를 가지지 않는 탄소 원자를 통해 결합되고 대표적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 가지지만 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있는 기를 지칭한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트리플루오로메틸 같은 기는 본 출원의 목적을 위해 히드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소에 =O 치환체를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라 산소를 통해 연결됨)는 히드로카르빌로 간주되지 않는다. 히드로카르빌기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클, 헤테로시클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "히드록시알킬"은 히드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "저급"은 화학적 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 함께 사용될 때 용어 "저급"은 치환체에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비수소 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환체는 그들이 단독으로 나타나든 또는 히드록시알킬 및 아랄킬(이 경우, 예를 들어, 아릴기 내의 원자는 알킬 치환체의 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않음)의 열거에서와 같이 다른 치환체와 조합하여 나타나든 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리시클릴", "폴리시클" 및 "폴리시클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 지칭하고, 예를 들어 고리는 "융합된 고리"이다. 폴리시클의 각각의 고리는 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리시클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "실릴"은 3개의 히드로카르빌 모이어티가 부착된 규소 모이어티를 의미한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체한 치환체를 가지는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따른다는 것 및 치환이 안정한 화합물을 초래하고, 예를 들어 그 화합물이 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 변환을 자발적으로 겪지 않는다는 암시적 조건을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭, 분지쇄 및 비분지쇄, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 허용되는 치환체는 적당한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고, 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에 기재된 임의의 치환체, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우 치환체는 그 자체가 치환될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. "비치환된"이라고 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함한다는 것을 이해한다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티의 언급은 치환된 변이체 및 비치환된 변이체 둘 모두를 암시적으로 포함한다.
용어 "설페이트"는 관련 분야에서 인정되고, -OSO3H 기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 관련 분야에서 인정되고, 일반식
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
으로 나타내는 기를 지칭하고, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌, 예컨대 알킬을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 개재하는 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로시클을 완성한다.
용어 "설폭시드"는 관련 분야에서 인정되고, -S(O)-R10 기를 지칭하고, 여기서 R10은 히드로카르빌을 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 관련 분야에서 인정되고, SO3H 기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 관련 분야에서 인정되고, -S(O)2-R10 기를 지칭하고, 여기서 R10은 히드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10 기를 지칭하며, 여기서 R10은 히드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아"는 관련 분야에서 인정되고, 일반식
Figure pct00022
으로 나타낼 수 있고, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌, 예컨대 알킬을 나타내거나, 또는 두 R9중 어느 것이든 R10 및 개재하는 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로시클을 완성한다.
용어 "보호기"는 분자 내의 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 또는 방지하는 원자단을 지칭한다. 대표적으로, 보호기는 합성 과정 동안에 원하는 대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 찾을 수 있다. 대표적인 질소 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐("CBZ"), tert-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 히드록실 보호기는 히드록실기가 아실화(에스테르화)되거나 또는 알킬화된 것, 예컨대 벤질 및 트리틸 에테르 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르(예를 들어, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 다양한 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 공간 배열만 상이한 화합물이다. 거울상이성질체는 거울 상이 중첩되지 않는 입체이성질체 쌍이며, 가장 흔하게는 그 이유는 그들이 키랄 중심으로 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문이다. "거울상이성질체"는 서로 거울 상이고 중첩될 수 없는 분자 쌍 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 거울 상과 관련이 없는 입체이성질체이며, 가장 흔하게는 그 이유는 그것이 2개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 위치배열을 나타낸다. 키랄 중심이 R 또는 S로 정의되지 않을 때, 순수한 거울상이성질체 또는 두 위치배열의 혼합물이 존재한다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 두 거울상이성질체의 화합물을 의미하며, 여기서 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않으며; 즉, 그것은 편광면을 회전시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세미일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 풍부화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% ee, 약 40% ee, 약 50% ee, 약 60% ee, 약 70% ee, 약 80% ee, 약 90% ee, 또는 심지어 95% 또는 그 초과 ee를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 초과의 입체중심을 가질 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체가 풍부화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 30% de, 약 40% de, 약 50% de, 약 60% de, 약 70% de, 약 80% de, 약 90% de, 또는 심지어 약 95% 또는 그 초과 de를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료적 조제물은 화합물(예를 들어, 화학식 (I))의 하나의 거울상이성질체를 우세하게 제공하도록 풍부화될 수 있다. 거울상이성질체가 풍부화된 혼합물은 예를 들어 하나의 거울상이성질체를 적어도 약 60 몰%, 또는 더 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 몰% 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부화된 화합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없고, 여기서 실질적으로 없다는 것은 논의되는 물질이 예를 들어 조성물 또는 화합물 혼합물에서 다른 거울상이성질체의 양과 비교해서 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 약 98g의 제1 거울상이성질체 및 약 2g의 제2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 그것이 약 98 몰%의 제1 거울상이성질체 및 겨우 약 2%의 제2 거울상이성질체를 함유한다고 말할 것이다.
일부 실시양태에서, 치료적 조제물은 화합물(예를 들어, 화학식 (I))의 하나의 부분입체이성질체를 우세하게 제공하도록 풍부화될 수 있다. 부분입체이성질체가 풍부화된 혼합물은 예를 들어 하나의 부분입체이성질체를 적어도 약 60 몰%, 또는 더 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 몰% 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조될 수 있거나 또는 이성질체 혼합물로부터 분할될 수 있다. 통상적인 분할 기술은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기의 염 형성(이어서, 분별 결정화 및 유리 염기 재생), 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 산 형태의 염 형성(이어서 분별 결정화 및 유리 산 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알콜을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드 형성(이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제 제거), 또는 다양한 잘 알려진 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물 분할을 포함한다.
개시된 화합물의 입체화학이 명명되거나 또는 구조에 의해 도시될 때, 명명된 또는 도시된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 중량 기준으로 적어도 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 99% 또는 약 99.9% 순수하다. 단일 거울상이성질체가 명명되거나 또는 구조에 의해 도시될 때, 도시된 또는 명명된 거울상이성질체는 중량 기준으로 적어도 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 99% 또는 약 99.9% 광학적으로 순수하다. 중량 기준 퍼센트 광학 순도는 존재하는 거울상이성질체의 중량을 존재하는 거울상이성질체의 중량 및 그의 광학 이성질체의 중량의 합으로 나눈 비이다.
본 출원을 통해 주어진 화합물의 도해적 표현에서, 굵은 테이퍼선(
Figure pct00023
)은 비대칭 탄소가 속한 고리의 평면 위에 있는 치환체를 지시하고, 점선(
Figure pct00024
)은 비대칭 탄소가 속한 고리의 평면 아래에 있는 치환체를 지시한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
개시된 화합물의 동위원소-표지된 형태는 그 화합물의 하나 이상의 원자가 보통 더 큰 자연 존재비로 존재하는 것과 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자 또는 원자들로 대체되도록 한다. 쉽게 상업적으로 입수가능하고 잘 알려진 방법에 의해 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본원에서 제공된 동위원소 표지된 화합물은 보통은 동위원소 표지되지 않은 반응물을 동위원소 표지된 반응물로 대체하여 본원에서 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
이러한 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "동위원소 농축 인자"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물의 수소 원자가 중수소로 대체되는 경우, 이러한 화합물은 지정된 각 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 인자를 가진다.
본원에서 제공되는 바와 같은 동위원소-표지된 화합물은 많은 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 14C가 혼입된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C)는 간단한 제조 및 우수한 검출성 때문에 바람직한 동위원소이다. 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소(2H)는 더 높은 대사 안정성 때문에 치료적 이점을 가진다. 대사는 더 무거운 동위원소가 더 낮은 바닥 상태 에너지를 가지며 속도 제한 결합 파손의 감소를 야기하는 일차 속도론적 동위원소 효과에 의해 영향을 받는다. 대사를 늦추면 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요구량 감소 또는 치료 지수 개선을 초래할 수 있다.
추가 논의를 위해서는, S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417,　 Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends in Pharmacological Sciences, 5: 524-527 (1984) AND Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design," Advances in Drug Research, 14: 1-40 (1985)을 참조한다.
대사 안정성은 신체의 상이한 기관에서의 화합물의 가공에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 저조한 약동학적 프로파일을 갖는 화합물은 산화 대사에 민감하다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 검정은 이러한 유형의 산화 대사 과정에 대한 귀중한 정보를 제공하며, 그것은 결국 본원에 개시된 바와 같은 중수소화 화합물의 합리적 설계를 지원한다. 개선은 관련 분야에 알려진 많은 검정, 예컨대 생체내 반감기(t1/2), 최대 치료 효과 농도(Cmax), 용량 반응 곡선 아래 면적(AUC) 및 생체이용률 증가로; 및 감소된 청소율, 용량 및 재료 비용 면에서 측정될 수 있다.
중수소화 화합물의 또 다른 효과는 원치 않은 독성 대사산물을 줄이거나 또는 제거할 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소(C--H) 결합 절단을 통해 발생하면, 특정 산화가 속도 결정 단계가 아닐지라도 중수소화 유사체는 더 느린 반응 시간을 가지고 원치 않은 대사산물의 생성을 늦출 것이다. 예를 들어, Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993을 참조한다.
투여가 고려되는 "대상체"라는 용어는 인간(즉, 모든 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 다른 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 새를 포함하는 새를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 장애 또는 병태를 "예방하는" 치료제는 통계적 샘플에서 비처리된 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 또는 비처리된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 또는 중증도를 감소시킨다.
용어 "치료하는"은 질환(예를 들어, 본원에 기술된 질환 또는 장애)의 발달 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 약화시키거나, 줄이거나, 저지시키거나 또는 안정화시키거나, 질환의 중증도를 완화하거나 또는 질환과 관련된 증상을 개선하는 것을 의미한다. 치료는 질환, 장애 또는 병태의 증상을 치료하는 것을 포함한다. 어떠한 이론에 구속됨이 없이, 일부 실시양태에서, 치료하는 것은 결핍된 CFTR 활성을 증강시키는 것을 포함한다. 그것이 원치 않는 병태(예를 들어, 대상체의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 투여되는 경우에는, 치료는 예방적이고(즉, 그것은 원치 않는 병태를 발달시키지 않도록 대상체를 보호함), 반면에 그것이 원치 않는 병태의 징후 이후에 투여되는 경우에는, 치료는 치료적이다(즉, 그것은 기존의 원치 않는 병태 또는 그의 부작용을 줄이거나, 호전시키거나 또는 안정화하는 것이 의도됨).
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "전구약물"은 활성 약물을 방출하기 위해 유기체 내에서 자발적 또는 효소적 생체변환을 요구하는 모 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 전구약물은 절단될 때 본 발명의 화합물이 되는, 특정 대사 조건 하에서 절단가능한 기를 가지는 본 발명의 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 그 후에 이러한 전구약물은 생리학적 조건 하에서 가용매분해를 겪거나 또는 효소적 분해를 겪을 때 생체내에서 제약학적으로 활성이다. 본원에서 전구약물 화합물은 유기체 내에서 활성 약물을 방출하는 데 요구되는 생체변환 단계의 수 및 전구체 유형 형태로 존재하는 작용기의 수에 의존하여 단일, 이중, 삼중 등으로 부를 수 있다. 전구약물 형태는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992를 참조한다). 관련 분야에 흔히 알려진 전구약물은 잘 알려진 산 유도체, 예컨대 예를 들어 모산과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 반응해서 아실화 염기 유도체를 형성하는 염기성 기 등을 포함한다. 물론, 다른 전구약물 유도체는 생체이용률을 향상시키기 위해 본원에 개시된 다른 특징과 조합될 수 있다.
이와 같이, 관련 분야의 기술을 가진 자는 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 가지는 현재 개시된 화합물 중 일부가 전구약물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 전구약물은 펩티드 결합을 통해 현재 개시된 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 공유적으로 연결된, 1개의 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 가지는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 흔히 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 전구약물은 또한 본원에 개시된 임의의 상기 치환체에 공유 결합된 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 모이어티를 가지는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 낭포성 섬유증의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 개선하기에 충분한 양을 지칭할 수 있다.
치료 방법에 대한 "반응"은 그 중에서도 음성 증상의 감소 또는 호전, 질환 또는 그의 증상의 진행 감소, 유익한 증상 또는 임상 성과의 증가, 부작용의 완화, 질환의 안정화, 질환의 부분적 또는 완전한 치유를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "CFTR"은 낭포성 섬유증 막통과 전도 조절자를 의미한다. CFTR의 기능 돌연변이의 소실은 낭포성 섬유증의 원인이며 외분비선 기능장애 및 비정상적 점액섬모 청소율을 초래한다. CFTR 유전자 또는 단백질의 돌연변이는 CFTR의 감소된 활성을 초래할 수 있다. 가장 흔한 돌연변이는 "ΔF508"이라고 불리는 위치 508에서 페닐알라닌에 대한 코돈의 3개 뉴클레오티드의 결실의 특정 돌연변이이다(낭포성 섬유증 환자의 약 70%). ΔF508 돌연변이는 CFTR NBD1 도메인의 안정성을 감소시키고 CFTR 도메인간 조립을 제한한다. 환자는 ΔF508 동형접합 또는 ΔF508 이형접합(ΔF508/ΔF508)일 수 있다. 특정 돌연변이가 CFTR 게이팅 결함을 초래하고 이렇게 해서 CFTR 이온 채널이 그의 개방된 입체형태에 도달할 확률이 감소한다. 이러한 돌연변이는 G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "CFTR 조절제"는 CFTR의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 일부 측면에서, CFTR 조절제는 CFTR 교정제 또는 CFTR 강화제 또는 교정제 및 강화제의 활성을 가지는 이중 작용 화합물이다. 이러한 이중작용 작용제는 돌연변이가 합성된 CFTR 단백질의 부재 또는 감소된 양을 초래할 때 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "CFTR 교정제"는 세포 표면에서 기능성 CFTR 단백질의 양을 증가시키고, 이렇게 해서 CFTR을 통한 이온 수송을 향상시키는 화합물을 지칭한다. CFTR 교정제는 CFTR 단백질의 잘못 접힘, 특히 CFTR 돌연변이로 인한 이러한 잘못 접힘을 부분적으로 "구출"하고, 이렇게 함으로써 세포 표면에서 CFTR 단백질 성숙 및 기능적 발현을 허용한다. CFTR 교정제는 CFTR 접힘을 촉진하는 방식으로 세포의 접힘 환경을 변경할 수 있으며, CFTR 단백질과 직접 상호작용하여 그의 접힘, 입체형태적 성숙 또는 안정성을 변경하는 화합물을 포함한다. 교정제의 예는 VX-809, VX-661, VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, VX-121, US20190248809A1에 기재된 화합물, VX-983, GLPG2222, GLPG2737, GLPG3221, GLPG2851, FDL169, FDL304, FDL2052160, FD2035659 및 PTI-801을 포함하지만 이에제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "CFTR 강화제"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 이온 채널 활성을 증가시켜 향상된 이온 수송을 초래하는 화합물을 지칭한다. CFTR 강화제는 CFTR 돌연변이에 기인하는 결함이 있는 채널 기능을 복원하거나, 또는 다른 방식으로 세포 표면에서 CFTR의 활성을 증가시킨다. 강화제의 예는 이바카프터(VX770), 중수소화 이바카프터(CPT 656, VX-561), PTI-808, QBW251, GLPG1837, GLPG2451, ABBV-3067, ABBV-974, ABBV-191, FDL176, 및 제니스테인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "CFTR 질환 또는 병태"는 결핍된 CFTR 활성과 관련된 질환 또는 병태, 예를 들어 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관 결손증(CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 췌장 지방변증, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 부비동염, 비용종증, 안구건조증, 단백질 C 결핍, 아베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 제1형 킬로미크론혈증, 경증 폐질환, 지질 가공 결핍, 제1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해증, 유전성 혈색소침착증, CFTR-관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 선천성 폐렴, 비결핵성 마이코박테리아 감염, 변비, 췌장 기능부전, 셀리악병, 장 폐쇄증, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군을 지칭한다.
사용 방법
본원에서는 세포와 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 접촉시키는 단계를 포함하는 세포에서 결핍된 CFTR 활성을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 세포와 접촉시키는 것은 그를 필요로 하는 대상체에서 발생하고, 이렇게 함으로써 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료한다.
또한 본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 일부 실시양태에서, 질환은 상피 막을 가로지르는 체액 부피의 조절과 관련있고, 특히 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 CF 또는 COPD이다.
이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 천식, 흡연에 의해 유발된 COPD, 만성 기관지염, 부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결손증(CBAVD)으로 인한 남성 불임, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 단백질 C 결핍, 셀리악병, 비용종증, 선천성 폐렴, 장 흡수장애, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 비결핵성 마이코박테리아 감염, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍, 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 아베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, I-세포 질환/가성-헐러 점액다당질축적증, 샌드호프/테이-삭스병, 크리글러-나자르 II형, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라논 소인증, 골수세포형과산화효소 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리칸증 CDG 1형, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증(DI), 신경성 DI, 신장성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경학적 장애, 헌팅턴병, 척수소뇌성 운동실조 I형, 척수 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구 시상하핵, 근긴장성 이영양증, 해면상뇌증, 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구건조증, 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 골 치유 및 골 성장, 골 복구, 골 재생, 골 흡수 감소, 골 침착 증가, 고르함 증후군, 염소 이온 통로병, 선천성 근긴장증, 바테르 증후군 III형, 덴트병, 병적놀람증, 간질, 병적놀람증, 리소좀 축적 질환, 엔젤만 증후군, 원발성 섬모 운동이상증(PCD), 내장 역위가 있는 PCD, 내장 역위가 없는 PCD 및 섬모 무형성증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이러한 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관 결손증(CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 부비동염, 안구건조증, 단백질 C 결핍증, 아베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 제1형 킬로미크론혈증, 경증 폐질환, 지질 가공 결핍, 제1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해증, 유전성 혈색소침착증, CFTR 관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 기능부전, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 질환은 낭포성 섬유증이다.
본원에서는 본원에서 개시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 낭포성 섬유증 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 치료 방법을 제공한다. 또한, 본원에서는 낭포성 섬유증의 중증도를 완화시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증의 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 낭포성 섬유증을 발달시킬 위험이 있고, 투여는 대상체에서 낭포성 섬유증의 증상의 발현 전에 수행된다.
본원에서는 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물을 제공한다. 또한, 본원에서는 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 기재된 화합물 및 방법은 결핍된 CFTR 활성을 가지고 ΔF508과 같은 CFTR 돌연변이를 보유하는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. ΔF508 돌연변이는 CFTR의 NBD1 도메인의 안정성, CFTR 도메인-도메인 조립의 능력 또는 둘 모두를 감소시킴으로써 정상적인 CFTR 접힘, 안정성, 트래피킹 및 기능을 방해한다. ICL4 인터페이스에 대한 영향으로 인해, ICL4-유도 메커니즘을 갖는 CFTR 교정제는 다음 돌연변이를 보유한 대상체에서 효과적일 수 있다: ΔF508-CFTR (모든 CF 환자의 >70%가 적어도 하나의 카피(copy)를 보유함) 및 ICL4 인터페이스 불안정성을 야기하는 돌연변이, 예를 들어: G85E, H139R, H1054D, L1065P, L1077P, R1066C, 및 ICL4 인터페이스 안정성을 손상시키는 다른 CFTR 돌연변이.
본원에서는 시험관내에서 또는 생체내에서 생물학적 샘플에서 CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 (i) 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 (ii) a) 화합물 또는 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) 상기 CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하라는 설명서를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 포유동물로부터 얻은 생검되는 물질 또는 그의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 다른 체액, 또는 그의 추출물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
조합 치료
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "조합 요법"은 대상체(예를 들어, 인간)에게 둘 이상의 CFTR 조절제, 또는 CFTR 조절제 및 작용제 예컨대 항생제, ENaC 억제제, GSNO(S-니트로소티올 s-니트로글루탄티온) 환원효소 억제제, 및 CRISPR C를 교정 요법 또는 시스템(미국 2007/0022507 등에 기재됨)으로서 투여하는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 결핍된 CFTR 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하는 방법은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 다른 치료적 작용제(들)와 공동으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 하나의 다른 치료적 작용제가 투여된다. 다른 실시양태에서는, 적어도 2종의 다른 치료적 작용제가 투여된다.
추가의 치료적 작용제는 예를 들어 ENaC 억제제, 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, 이온 채널 조절 작용제, 유전자 요법에 사용되는 치료적 작용제, 기도 표면 액체를 감소시키고/거나 기도 표면 pH를 감소시키는 작용제, CFTR 교정제 및 CFTR 강화제, 또는 CFTR 활성을 조절하는 다른 작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 치료적 작용제는 하나 이상의 CFTR 조절제, 하나 이상의 CFTR 교정제 및 하나 이상의 CFTR 강화제로부터 선택된다.
추가 CFTR 조절제, 교정제 및 강화제의 비제한적 예는 VX-770(이바카프터), VX-809(루마카프터, 3-(6-(I-(2,2-5 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, VX-661(테자카프터, I-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥소1-5-일)-N-[ I-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-6-플루오로-2-(2-히드록시-1, I-디메틸에틸)-1H-인돌-5-일]-시클로프로판카르복스아미드), VX-983, VX-152, VX-440, VX-445, VX-659, VX-371, VX-121, 오르캄비, US20190248809A1에 기재된 화합물, 아탈루렌(PTC124)(3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조산), PTI-130(Proteostasis), PTI-801, PTI-808, PTI-428, N91115.74(카보손스타트), QBW251(Novartis) WO2011113894에 기재된 화합물, 화합물 N30 Pharmaceuticals(예를 들어, WO 2014/186704), 중수소화 이바카프터(예를 들어, CTP-656 또는 VX-561), GLPG2222, GLPG3221, GLPG2451, GLPG3067, GLPG2851, GLPG2737, GLPG1837(N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드), GLPG2665(Galapagos), ABBV-191(Abbvie), ABBV-974, FDL 169(Flatley Discovery lab), FDL 176, FDL438, FDL304, FD2052160, FD1881042, FD2027304, FD2035659, FD2033129, FD1860293, CFFT-Pot01, CFFT-Pot-02, P-1037, 글리세롤, 페닐부티레이트 등을 포함한다.
항염증제의 비제한적 예는 N6022(3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)10페닐)-I-(4-카르바모일-2-메틸페닐)-'H-피롤-2-일)프로판산), 이부프로펜, 레나바숨(아나바숨), 아세빌루스타트(CTX-4430), LAU-7b, POL6014, 도코사헥사엔산, 알파-1 항트립신, 실데나필이다. 추가의 치료적 작용제는 또한 점액용해제, 점액 유동성 조절제(예컨대 고장성 식염수, 만니톨 및 올리고당 기반 요법), 기관지확장제, 항감염제(예컨대 타조박탐, 피페라실린, 리팜핀, 메로페눔, 세프타지딤, 아즈트레오남, 토브라마이신, 포스포마이신, 아지트로마이신, 반코마이신, 갈륨 및 콜리스틴), 항감염제, 항염증제, 본 발명의 화합물 이외의 CFTR 조절제, 및 영양제이다. 추가의 치료적 작용제는 낭포성 섬유증의 동반질환, 예컨대 Pancrelipase 또는 Liprotamase로 치료할 수 있는 외분비 췌장 기능부전의 치료를 포함할 수 있다.
CFTR 강화제의 예는 이바카프터(VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, PTI-808, ABBV-3067, ABBV-974, ABBV-191, FDL176, FD1860293, GLPG2451, GLPG1837, 및 N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 강화제의 예는 또한 공개 WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823, 및 미국 특허 출원 일련 번호 14/271,080, 14/451,619 및 15/164,317에 개시되어 있다.
[135][134] 교정제의 비제한적 예는 루마카프터(VX-809), 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}시클로프로판 카르복스아미드 (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG3221, GLPG2851, VX-152, VX-440, VX-121, VX-445, VX-659, US20190248809A1에 기재된 화합물, PTI-801, FDL169, FDL304, FD2052160, 및 FD2035659를 포함한다. 교정제의 예는 또한 미국 20160095858A1, 및 미국 출원 일련 번호 14/925,649 및 14/926,727에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료적 작용제는 CFTR 증폭제이다. CFTR 증폭제는 알려진 CFTR 조절제, 예컨대 강화제 및 교정제의 효과를 향상시킨다. CFTR 증폭제의 예는 PTI130 및 PTI-428을 포함한다. 증폭제의 예는 공개 WO2015138909 및 WO2015138934에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료적 작용제는 직접적으로 채널을 차단함으로써 또는 간접적으로 ENaC 활성의 증가를 초래하는 프로테아제(예를 들어, 세린 프로테아제, 채널 활성화 프로테아제)의 조절에 의해 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 작용제이다. 이러한 작용제의 예는 카모스타트(트립신-유사 프로테아제 억제제), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, ETD001, 에어로리틱, 아밀로라이드, AZD5634 및 VX-371을 포함한다. 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 추가 작용제는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2009074575 및 WO2013043720; 및 미국 특허 번호 8,999,976에서 발견할 수 있다.
한 실시양태에서, ENaC 억제제는 VX-371이다. 한 실시양태에서, ENaC 억제제는 SPX-101(S18)이다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료적 작용제는 비-CFTR C1-채널 TMEM16A의 활성을 조절하는 작용제이다. 이러한 작용제의 비제한적 예는 TMEM16A 활성화제, 데누포솔, 멜리틴, 신남알데히드, 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(4-페닐-2-티아졸릴)벤즈아미드, INO-4995, CLCA1, ETX001, ETD002 및 포스파티딜이노시톨 diC8-PIP2 및 TMEM16A 억제제, 10bm, 아르크티제닌, 데히드로안드로그라폴리드, Ani9, 니클로스아미드 및 벤즈브로마론을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물과 제2 치료적 작용제의 조합은 암 및 아데노신에 의해 매개되는 다른 질환 또는 장애의 치료에서 상승 효과를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 조합은 상가 효과를 가질 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 그를 필요로 하는 대상체를 치료하는 데 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물 예컨대 인간, 또는 비인간 포유동물이다. 대상체 예컨대 인간에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 제약학적으로 허용되는 담체는 관련 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 수용액 예컨대 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클 예컨대 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일 또는 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 제약 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 경로 예컨대 주사 또는 이식)를 위한 것인 경우, 수용액은 발열원이 없거나, 또는 발열원이 실질적으로 없다. 부형제는, 예를 들어 작용제의 지연 방출에 영향을 미치거나 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 제약 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사제 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 점안제와 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 화합물 예컨대 본 발명의 화합물의 안정화, 용해도 증가 또는 흡수 증가 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 작용제는 예를 들어 탄수화물 예컨대 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 작용제를 포함해서 제약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예를 들어 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 조제물 또는 제약 조성물은 자가-유화 약물 전달 시스템 또는 자가-미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 제약 조성물(조제물)은 또한 예를 들어 본 발명의 화합물이 내부에 혼입될 수 있는 리포솜 또는 다른 중합체 매트릭스일 수 있다. 예를 들어 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 무독성이고 생리학적으로 허용되며 대사가 가능한 담체이고, 이것은 제조 및 투여가 상대적으로 간단하다.
어구 "제약학적으로 허용되는"은 본원에서는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 데 이용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "제약학적으로 허용되는 담체"는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이 있고 대상체에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 제약학적으로 허용되는 담체로 역할할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충 작용제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 제약 제형에 이용되는 다른 무독성 상용성 물질.
제약 조성물(조제물)은 대상체에게 예를 들어, 경구(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액에서와 같은 드렌치(drench), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 바르기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들어, 설하); 항문, 직장 또는 질(예를 들어, 페서리, 크림 또는 폼); 비경구(예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척추강내 포함); 비강; 복강내; 피하; 경피(예를 들어, 피부에 붙이는 패치로서); 및 국소(예를 들어, 피부에 바르는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안액으로서)를 포함하는 많은 투여 경로 중 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 간단히 멸균수에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 세부사항은 예를 들어 미국 특허 번호 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896, 뿐만 아니라 거기에서 인용된 특허에서 발견할 수 있다.
제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 대상체, 특정 투여 방식에 의존해서 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로, 하나 이상의 부성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 형성화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 환제, 정제, 로젠지(풍미 베이스, 보통은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전, 엘릭시르 또는 시럽, 또는 파스틸(불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척제 등일 수 있고, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로도 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 드라제(dragee), 분말, 과립 등)를 제조하기 위해서는, 활성 성분을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로오스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 그의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대 변형된 및 비변형된 시클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충 작용제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성 또는 분산 작용제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 드라제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 임의로 스코어링(scoring)될 수 있거나 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 그들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구를 사용하여 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 그들은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 일정 부위에서 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로, 임의로 지연된 방식으로, 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 위에서 기재된 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 제약학적으로 허용되는 에멀전, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액체 투여 형태는 관련 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 어주반트(adjuvant) 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 추가하여 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 제약 조성물의 제형은 좌약으로 제공될 수 있으며, 이 좌약은 하나 이상의 활성 화합물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이 좌약은 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
구강 투여용 제약 조성물의 제형은 구강 세정제, 또는 경구 스프레이, 또는 경구 연고로서 제공될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 관내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한 관련 분야에서 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 제약학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물 외에도 추가로 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물 외에도 추가로 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 추가된 이점을 가진다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해하거나 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제형, 눈 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예시적인 안과용 제형은 미국 공개 번호 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 및 2005/004074 및 미국 특허 번호 6,583,124에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 원하는 경우, 액체 안과용 제형은 누액, 방수 또는 유리체액의 특성과 유사한 특성을 가지거나 또는 이러한 유체와 상용성이 있다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여(예를 들어, 국소 투여, 예컨대 점안제, 또는 임플란트를 통한 투여)이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 보통은 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 제한 없이 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물은 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 어주반트 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장성 작용제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 야기될 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 저조한 수용해도를 가지는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그 다음에 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하고, 이는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해하거나 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 이용된 특정 중합체의 성질에 의존해서, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성이 있는 리포솜 또는 마이크로에멀전에 약물을 포착함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 제공될 수 있거나, 또는 예를 들어 0.1 내지 99.5%(더 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전가능 또는 생분해성 장치로도 제공될 수 있다. 다양한 서방성 중합체 장치가 개발되어 최근 몇 년 내에 단백질을 함유한 바이오의약품을 포함한 약물의 제어된 전달에 대해 생체내에서 시험되었다. 생분해성 및 비분해성 중합체를 포함하는 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔 포함)는 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성하는 데 사용될 수 있다.
제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 환자에게 독성 없이 원하는 치료적 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 다양할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 이용된 특정 화합물 또는 화합물들의 조합, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 지속기간, 이용된 특정 화합물(들)과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 대상체의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 인자에 좌우될 것이다.
관련 분야에서 통상의 기술을 가지는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 치료적 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 수준보다 낮은 수준에서 제약 조성물 또는 화합물의 용량(dose)을 시작할 수 있고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료적 효과를 이끌어내기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로 화합물의 유효량이 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 대상체의 병태의 중증도, 치료받는 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료적 작용제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 더 많은 총 용량은 작용제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참고로 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료적 효과를 생성하는 데 유효한 가장 낮은 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 위에서 기재된 인자에 좌우될 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 하루에 적당한 간격으로, 임의로 단위 투여량 형태로, 개별적으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
일부 실시양태에서, 투여는 3+3 설계를 따른다. 전통적인 3+3 설계는 독성이 용량에 따라 증가한다는 세포독성 약물에 대한 고전적인 가정을 넘어서는 용량-독성 곡선의 모델링을 요구하지 않는다. 이 규칙 기반 설계는 3명 환자의 코호트들로 진행되고: 제1 코호트는 동물 독성 데이터의 외삽에 기초하여 안전한 것으로 간주되는 시작 용량으로 치료하고, 그 다음 코호트들은 미리 정해진 증가하는 용량 수준으로 치료한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 3개 용량은 경구로 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 400 mg 내지 약 700 mg, 예컨대 약 100 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 및 추가로 예컨대 약 500 mg 내지 약 600 mg의 범위이다. 투여는 음식 없이 복용하는 경우 1일 3회, 또는 음식과 함께 복용하는 경우 1일 2회일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 3개 용량은 1일 2회 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 400 mg 내지 약 700 mg, 예컨대 약 500 mg 내지 약 800 mg, 및 추가로 예컨대 약 500 mg 내지 약 600 mg의 범위이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 약 600 mg 초과의 용량이 1일 2회 투여된다.
한 코호트의 3명의 환자 중 어느 누구도 용량 제한 독성을 경험하지 않으면, 또 다른 3명의 환자가 그 다음 더 높은 용량 수준으로 치료될 것이다. 그러나, 처음 3명의 환자 중 1명이 용량 제한 독성을 경험하면, 동일한 용량 수준으로 환자가 3명 더 치료받을 것이다. 3 내지 6명의 환자의 코호트에서 적어도 2명의 환자가 용량 제한 독성을 경험할(즉, 환자의 ≥ 약 33%가 그 용량 수준에서 용량 제한 독성이 있음) 때까지 용량 증량은 계속된다. II상 시험의 권장 용량은 통상적으로 이 독성 용량 수준 바로 아래 용량 수준으로 정의된다.
일부 실시양태에서, 투여 스케줄은 4주 주기 중 3주 동안 IV에 의해 약 40 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 예컨대 약 50 mg/m2 내지 약 80 mg/m2 및 추가로 예컨대 약 70 mg/m2 내지 약 90 mg/m2일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 또 다른 유형의 치료적 작용제와 함께 공동 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료적 화합물이 체내에서 여전히 효과적인 동안에 제2 화합물이 투여되도록 둘 이상의 상이한 치료적 화합물의 임의의 형태의 투여를 지칭한다(예를 들어, 두 화합물이 대상체에서 동시에 효과적이고, 이는 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료적 화합물들이 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상이한 치료적 화합물들은 서로 1 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간, 또는 1 주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 대상체는 상이한 치료적 화합물의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료적 작용제(들)(예를 들어, 하나 이상의 추가 화학요법제(들))의 공동 투여는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물) 또는 하나 이상의 추가의 치료적 작용제(들)의 각 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 공동 투여는 상가 효과를 제공하며, 여기서 상가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료적 작용제(들)의 개별 투여 효과 각각의 합을 지칭한다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 산과 그 화합물의 염기성 기, 예컨대 아미노 작용기 사이에, 또는 염기와 그 화합물의 산성 기, 예컨대 카르복실 작용기 사이에 형성된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 화합물은 제약학적으로 허용되는 산 부가 염이다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 무독성 염을 의미한다. "제약학적으로 허용되는 반대이온"은 수용자에게 투여시 염으로부터 방출될 때 독성이 없는 염의 이온성 부분이다.
제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 흔히 이용되는 산은 무기 산 예컨대 중황화수소, 염산, 브로민화수소산, 아이오드화수소산, 황산 및 인산 뿐만 아니라 유기 산 예컨대 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 뿐만 아니라 관련 무기 산 및 유기 산을 포함한다. 따라서 이러한 제약학적으로 허용되는 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 및 다른 염을 포함한다. 일 실시양태에서, 제약학적으로 허용되는 산 부가 염은 광물 산 예컨대 염산 및 브로민화수소산과 함께 형성된 것, 및 특히, 유기 산 예컨대 말레산과 함께 형성된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라알킬 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
제약학적으로 허용되는 산 부가 염은 또한 다양한 용매화물, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과의 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물도 또한 제조할 수 있다. 이러한 용매화물의 원천은 결정화 용매로부터일 수 있거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재할 수 있거나, 또는 이러한 용매에 우발적일 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
이제 본 개시내용의 특정 실시양태가 제조 및 반응식을 참고하여 기재될 것이지만, 그러한 실시양태는 예를 든 것일뿐이고, 본 개시내용의 원리의 적용을 대표할 수 있는 많은 가능한 특정 실시양태 중 적은 수만을 예시하는 것에 지나지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용의 이익을 고려해 볼 때 다양한 변화 및 변경이 관련 분야의 기술을 가진 자에게 자명할 것이며, 첨부된 청구범위에서 추가로 정의된 바와 같이 본 개시내용의 정신 및 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야에서 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 다른 화합물 또는 방법이 실습 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이제 일부 바람직한 방법이 하기 제조 및 반응식의 맥락에서 기재된다.
많은 합성 프로토콜을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 생성하였다. 이들 합성 프로토콜(아래의 반응식 참조)은 공통 교차점을 가지며, 본원에 기재된 화합물의 합성을 위해 대안적으로 사용될 수 있다.
실시예
일반 반응식
화학식 (I)의 화합물은 X1, X2 및 X3의 성질, 치환체, 및 출발 물질의 입수가능성에 기초하여 반응식 1-3 중 하나에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00025
Figure pct00026
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물의 합성을 예시한다. 단계 1에서는, 관련 분야에 알려진 표준 스즈키 커플링 조건 하에서 6-할로겐-피라진-2-아민 1A를 적절한 치환체가 부착된 아릴 보론산 1B와 축합하여 6-아릴 피라진-2-아민 1C를 제공한다. 단계 2에서의 브로민화는 주어진 조건 하에서 선택적으로 위치 5에 주어진다(실시예 참조). 1D와 적절하게 치환된 아릴 보론산 1E의 두 번째 스즈키 커플링(단계 3)은 1F를 제공한다. 이어서, 설폰아미드 형성(단계 4)을 염기, 예컨대 트리에틸아민으로 촉매하여 아릴 설포닐 클로라이드로 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00027
반응식 2는 X1이 질소이고, X2 및 X3가 탄소인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 예시한다. 출발 물질 2A를 브로민화하여 2B를 얻는다(단계 1). 단계 2에서, 6-브로모를 스즈키 커플링 반응 또는 유사한 프로토콜을 통해 아릴 Ar3로 선택적으로 대체하여 2C를 얻는다. 그 다음에 두 번째 아릴을 다시 스즈키 또는 유사한 커플링 반응을 통해 인스톨(install)하여(단계 3) 2D를 제공한다. 화학식 (I)의 최종 화합물을 설폰아미드 형성을 통해 합성할 수 있다(단계 4).
Figure pct00028
HF 중의 NaNO2로 처리함으로써 2D의 아미노기를 플루오라이드 3A로 전환할 수 있다(단계 1). 플루오라이드 원자가 이탈기로서 역할하여 친핵성 치환 반응을 달성해서 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00029
이 합성 순서에서, 아릴 브로마이드 4A를 촉매 조건 하에서 승온에서 아릴 메틸 케톤 4B와 커플링하여 4C를 얻는다. 케톤 4C를 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 축합하여 4D를 형성한다. 가열하면서 양성자성 용매, 예컨대 에탄올에서 염기 예컨대 탄산칼륨에 의해 촉매되어 중간체 4D를 구아니딘 염산염으로 고리화하여 4E를 제공한다. 표준 아릴 설폰아미드 형성 조건은 예상되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
분석 방법
1H NMR 스펙트럼은 ASW 5 mm 프로브가 있는 Gemini 400 또는 Varian Mercury 400 분광계에서 400 MHz로 실행되고, 보통은 달리 언급되지 않는 한 D2O, DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화 용매에서 주변 온도에서 기록된다. 화학적 이동 값(δ)은 내부 표준인 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 백만분율(ppm)로 표시된다.
체류 시간(RT) 및 관련 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS) 실험을 다음 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.
질량 스펙트럼(MS)은 Micromass 질량 분석기를 사용하여 기록되었다. 일반적으로, 사용된 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z를 스캔하는 양의 전자분무 이온화였다. 액체 크로마토그래피는 Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser로 수행하였다. 사용된 보조 검출기는 Hewlett Packard 1100 Series UV 검출기, 파장=220 nm 및 Sedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering(ELS) 검출기 온도 = 46 ℃, N2 압력 = 4 bar였다.
LCT: Grad(AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95(0분) 내지 95:5(2.5분) 내 95:5(3분). 칼럼: YMC Jsphere 33x2 4 μM, 1 ml/분
MUX: 칼럼: YMC Jsphere 33x2, 1 ml/분
Grad(AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95(0분) 내지 95:5(3.4분) 내지 95:5(4.4분).
LCT2: YMC Jsphere 33x2 4 μM, (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95(0분) 내지 95:5(3.4분) 내지 95:5(4.4분).
QU: YMC Jsphere 33x2 1ml/분, (AcN+0.08% 포름산):(H2O+0.1% 포름산) = 5:95(0분) 내지 95:5(2.5분) 내지 95:5(3.0분).
중간체 합성
이 섹션은 예시 화합물의 제조에 사용되는 예시적인 공통 중간체의 합성을 예시한다. 여기에 나타낸 절차는 예시일 뿐이며, 실시예의 합성에 사용할 수 있는 방법을 제한하거나 또는 한정하지 않는다.
중간체 A.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)- 1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00030
단계 1.
Figure pct00031
Et2O (150 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산 (10.0 g, 64.1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (4.87 g, 128 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료될 때, 반응을 H2O (5 mL), NaOH (15 %, 5 mL) 및 H2O (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-올 (8.4 g, 92.3 %)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00032
Et2O (100 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-올 (8.4g, 59.1 mmol)의 용액에 NaOH (4.73 g, 118 mmol)을 첨가한 다음 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (12.4 g, 65.0 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 밤새 온도에서 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 물 (120 mL x 3), NaHCO3 (50 mL)로 세척하였다. 진공에서 농축하고, PE:EA(5:1)를 용리액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (12.6 g, Y: 71.9 %)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.130 분. MS (ESI) m/z 297 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00033
DMSO (60 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (6.0 g, 20.2 mmol)의 용액에 3-브로모페놀 (3.50 g, 20.2 mmol), Cs2CO3 (19.8g, 60.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 130 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 반응이 완료될 때, 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, H2O (100 mL x 3)로 세척하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, PE를 용리제로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)벤젠 (4.20 g, 69.8 %)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.337 분. MS (ESI) m/z: m/z가 관찰되지 않음.
단계 4.
Figure pct00034
1,4-디옥산 (50 mL) 중 1-브로모-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)벤젠 (4 g, 13.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.13 g, 20.2 mmol), CH3COOK (3.30 g, 33.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (985 mg, 1.35 mmol)의 반응 혼합물을 80 ℃에서 아르곤 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, SGC (PE:EA = 10:1)로 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.93 g, 수율: 63.2%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS(산성): LC 체류 시간 2.539 분. MS (ESI) m/z 345 [M+H]+.
중간체 B.
2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00035
단계 1.
Figure pct00036
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-브로모페놀 (1.9 g, 11.0 mmol)의 용액에 2-(tert-부틸)옥시란 (1.65 g, 16.5 mmol) 및 탄산세슘 (7.16 g, 22.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하고, 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(석유 에테르 중 9% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-올을 무색 오일 (2.46 g, 82 % 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.24 분. MS (ESI) m/z 275 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17-7.06 (m, 3 H), 6.87-6.84 (m, 1 H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.85 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 3.69-3.66 (m, 1 H), 2.36 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 1.01 (s, 9 H).
단계 2.
Figure pct00037
(1,1-디아세톡시-3-옥소-1λ5,2-벤즈아이오독솔-1-일)아세테이트 (5.73 g, 13.5 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-올 (2.46 g, 9.01 mmol)의 용액에 첨가하였고, 결과적인 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온을 무색 오일 (2.18 g, 89 % 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.18 분. MS (ESI) m/z 273 [M+H]+
1HNMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.16-7.10 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 1.25 (s, 9 H).
단계 3.
Figure pct00038
N-에틸-N-(트리플루오로-λ4-설파닐)에탄아민 (5.18 g, 32.2 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(3-브로모페녹시)-3,3-디메틸부탄-2-온 (2.18g, 8.04 mmol)의 용액에 적가하였고, 결과적인 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, CO2 발생이 중단된 후, 그것을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(석유 에테르)으로 정제하여 1-브로모-3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)벤젠을 무색 오일(1.56 g, 66 % 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.35 분. MS (ESI) m/z가 관찰되지 않음.
1HNMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18-7.10 (m, 3 H), 6.88 (m, 1 H), 4.23 (t, J=13.2 Hz, 2 H), 1.14 (s, 9 H).
단계 4.
Figure pct00039
무수 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 1-브로모-3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)벤젠 (1.56 g, 5.32 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.03 g, 7.99 mmol), 아세트산칼륨 (1.56 g, 15.96 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (389 mg, 0.532 mmol)의 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 90 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (120 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.343 g, 74% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.42 분. MS (ESI) m/z 340 [M+H]+
중간체 C.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐) -1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00040
단계 1.
Figure pct00041
질소 하에 40 mL의 디옥산 및 4 mL의 H2O 중 6.84 g (34.2 mmol)의 (3-브로모페닐)보론산, 188.6 mg(0.74 mmol)의 아세틸아세토네이토비스(에틸렌)로듐(I) 및 455 mg(0.74 mmol)의 s-BINAP의 혼합물에 2.0 g(24.4 mmol)의 시클로펜트-2-엔-1-온을 첨가하였다. 5.0 시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 100 mL의 EtOAc와 100 mL의 1N NaHCO3 사이에 분배하였다. 상을 분리한 후, 유기층을 100 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 4.7 g의 (S)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-온을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.14 분. MS (ESI) m/z 241[M+H]+.
단계 2.
Figure pct00042
무수 테트라히드로푸란 (40.0 mL) 중 (S)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-온 (4.58 g, 19.2 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 동일 온도에서 아르곤 분위기 하에서 DIBAL(톨루엔 중 1M) (76.7 mL)에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 타르타르산나트륨칼륨 사수화물 용액 (80 mL)을 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 그것을 플래시 역상 칼럼으로 정제하여 (3S)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-올 (3.25 g, 수율: 70.4 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.05 분. MS (ESI) m/z 225 [M-H2O]+.
단계 3.
Figure pct00043
플라스크에 AgOTf (3.20 g, 12.4 mmol), Select-F® (2.20 g, 6.22 mmol), KF(964 mg, 16.6 mmol) 및 (3S)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-올 (1.0 g, 4.15 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 퍼징한 다음, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 이어서 TMSCF3 (1.77 g, 12.4 mmol), 2-플루오로피리딘 (1.21 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% PE)로 정제하여 1-브로모-3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)벤젠 (402 mg, 수율: 31.4 %)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (dd, J=16.2, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=15.8, 6.8 Hz, 2H), 4.85 (d, J=28.0 Hz, 1H), 3.39 - 2.95 (m, 1H), 2.61 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 1.59 (m, 5H).
단계 4.
Figure pct00044
디옥산 (20 mL) 중 1-브로모-3-[(1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸]벤젠 (1.0 g, 3.23 mmol)의 반응 혼합물에 2,4,4,5,5-펜타메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.38 g, 4.85 mmol), KOAc(793 mg, 8.09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (70.9 mg, 9.70 x 10 -5 mol)을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EA (10 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 유기상을 농축하고, SGC(PE:EA=10:1)로 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-[(1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸]페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (720 mg, Y: 62.5%)을 엷은 오일로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.41, MS (ESI): m/z 357 [M+H]+.
중간체 D.
1-브로모-3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)벤젠
Figure pct00045
단계 1.
Figure pct00046
시클로펜트-2-엔-1-온 (1.0 g, 12.2 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 (3-브로모페닐)보론산 (2.94 g, 14.6 mmol), 아세틸아세토네이토비스(에틸렌)로듐(I) (189 mg, 0.731 mmol), 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(758 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 결과적으로 얻은 반응 혼합물을 105 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)으로 정제하여 (R)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-온을 엷은 황색 오일(2.551 g, 88% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.00 분. MS (ESI) m/z 239 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.37 (m, 2 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.51-2.41 (m, 2 H), 2.35-2.26 (m, 2 H), 2.02-1.92 (m, 1H).
단계 2.
Figure pct00047
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (6.3 mL, 톨루엔 중 1M 용액, 6.3 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 (R)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-온 (1.0 g, 4.18 mmol)의 용액에 첨가하였고, 결과적으로 얻은 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2.0 시간 동안 교반하였다. -78 ℃에서 메탄올 (5.0 mL)을 적가하여 반응을 켄칭한 다음, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 포화 타르타르산나트륨칼륨 사수화물 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3R)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-올을 무색 오일 (798 mg, 79 % 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.97 분. MS (ESI) m/z 223 [M-H2O]+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.23-7.14 (m, 2 H), 4.55-4.43 (m, 1 H), 3.41-2.97 (m, 1 H), 2.49-2.07 (m, 2 H), 1.95-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.58 (m, 2 H).
단계 3.
Figure pct00048
(트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.41 g, 9.93 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 에틸 아세테이트 (15.0 mL) 중 (3R)-3-(3-브로모페닐)시클로펜탄-1-올 (798 mg, 3.31 mmol), 은 트리플루오로메탄 설포네이트 (2.55 g, 9.93 mmol), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1.758 g, 4.97 mmol) 및 플루오르화칼륨(0.768 g, 13.24 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 2-플루오로피리딘(0.963 g, 9.93 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 반응 혼합물을 실온에서 94 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 실리카겔 칼럼(100% 석유 에테르)에 의해 정제하여 1-브로모-3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)벤젠을 무색 오일(468 mg, 46% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.74 분. MS (ESI)는 관찰되지 않음.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.33 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 4.90-4.79 (m, 1 H), 3.37-2.98 (m, 1 H), 2.59-2.32 (m, 1 H), 2.29-1.63 (m, 5 H).
중간체 E 및 F.
3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸 및 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸
Figure pct00049
및
Figure pct00050
단계 1.
Figure pct00051
MeOH (50 mL) 중 메틸 (E)-3-메톡시 아크릴레이트 (6.0 g, 51.72 mmol)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (30 mL)을 실온에서 첨가하고, 혼합물 용액을 환류 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하였다. 잔류물 (3.69 g, 43.93 mmol)을 피리딘 (30 mL)에 용해한 후, Ac2O (4.7 g, 46.12 mmol)를 95 ℃에서 서서히 첨가하였다. 그 다음, 혼합물 용액을 95 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O (60 mL)에 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하고 Et2O (30 mL)로 헹구어 1-(3-히드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (4.32 g , 78 %)을 엷은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS 순도: 93%; MS (ESI) m/z 127 [M+H]+.
단계 2a.
Figure pct00052
THF (100 mL) 중 1-(3-히드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (4.32 g, 34.29 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-올 (3.0 g, 34.29 mmol) 및 PPh 3 (9.88 g, 37.72 mmol)의 교반된 용액에 DIAD (7.62 g, 37.72 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE=1/10)로 정제하여 1-(3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.3 g, 49 %)을 엷은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS 순도: 91%; MS (ESI) m/z 197 [M+H]+.
단계 3a.
Figure pct00053
MeOH/H2O (30 mL/3 mL) 중 1-(3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.3 g, 16.84 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaOH (673 mg, 16.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하고, 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE=1/5)로 정제하여 3-(네오펜틸옥시)-1H-피라졸 (2 g, 80 %)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS 순도: 87%; MS (ESI) m/z 155 [M+H]+.
단계 2b.
Figure pct00054
THF (200 mL) 중 1-(3-히드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (3.8 g, 30.16 mmol), 2,2-디메틸프로판-1-올 (3.69 g, 36.19 mmol) 및 PPh3 (11.85 g, 45.24 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIAD (9.14 g, 45.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-(3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (8.8 g, 조 생성물)을 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
LCMS 순도: 73%; MS (ESI) m/z 211 [M+H]+.
단계 3b.
Figure pct00055
MeOH/H2O (100 mL/10 mL) 중 1-(3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (8.8 g, 41.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaOH (1.68 g, 41.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하고, 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE=1/4)로 정제하여 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸 (2.6g, 2 단계에 대해 51%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS 순도: 92%; MS (ESI) m/z 169 [M+H]+.
중간체 G.
메틸 3-메틸-1-(3-설파모일페닐)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00056
단계 1.
Figure pct00057
디옥산 (10.0 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.00 g, 0.00777 mol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4.00 M, 11.2 mL, 0.0447 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=8/1)는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었고, 혼합물을 증발 건조시켜 메틸 3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 염산염 (0.140 g, 0.00775 mol, 수율: 99.7%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2.
Figure pct00058
DMSO (8.00 mL) 중 메틸 3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 염산염 (0.500 g, 0.00258 mol)의 용액에 3-브로모벤젠설폰아미드 (0.508 g, 0.00215 mol), K2CO3 (0.714 g, 0.00516 mol), CuI (30.0 %, 0.328 g, 0.000516 mol), L-프롤린 (0.0892 g, 0.000775 mol)을 첨가한 다음, 혼합물을 탈기하고, N2로 3 회 퍼징하고, 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었고, H2O (16 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 그것을 prep-HPLC에 의해 정제하여 메틸 3-메틸-1-(3-설파모일페닐)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.000320 mol, 수율: 12.4%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.82 분. MS (ESI) mz 313 [M+H]+
실시예
실시예 1:
N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00059
합성 반응식:
Figure pct00060
Figure pct00061
단계 1.
Figure pct00062
DMF/H2O (v/v=6/1) (35 mL) 중 6-클로로피라진-2-아민 (1.3 g, 10 mmol)의 용액에 (2-이소프로필페닐)보론산 (1.97 g, 12 mmol), Cs2CO3 (9.81 g, 30.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120 ℃로 설정된 마이크로파 오븐에서 3 시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 여과하고, EA (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 제공하고, 그것을 SGC(PE:EA=2:1)로 정제하여 6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (1.81 g, Y: 84.6 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 1.888 분, MS (ESI): m/z 214 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00063
0 ℃로 냉각된 DMSO (60 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물 중 6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (1 g, 4.69 mmol)의 용액에 NBS(835 mg, 4.69 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼 (MeCN/H2O=0-70%)으로 정제하여 5-브로모-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (990 mg, 수율: 59.3%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.032, MS (ESI): m/z 294 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00064
톨루엔/EtOH/H2O(v/v/v= 4/2/1) (7 mL) 중 5-브로모-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (250 mg, 0.856 mmol)의 용액에 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (349 mg, 1.03 mmol), Na2CO3 (272 mg, 2.57 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (촉매)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90 ℃에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, SGC(PE:EA=3:1)에 의해 정제하여 5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (180 mg, 수율: 49.4 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.546 분, MS (ESI): m/z 426 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00065
피리딘 (2 mL) 중 5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (80 mg, 0.188 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드 (99.6 mg, 0.564 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하고, 그것을 Prep-HPLC로 정제하여 N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드 (71.8 mg, 수율: 67.5%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.588, MS (ESI): m/z 566 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.82 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.39 - 7.3 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.87- 6.77 (m, 2H), 3.88 (t, J=13.2Hz, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.93 - 0.67 (m, 6H).
실시예 2.
N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00066
실시예 2는 실시예 1과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 6-클로로피라진-2-아민으로부터 출발하여 (2,6-디메틸페닐)보론산과 커플링시키고, 브롬화하고, 이어서 2-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 축합시키고, 최종적으로, 설폰아미드를 형성하여 N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 2)를 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.301, MS (ESI): m/z 552 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 3H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 3.92 (t, J=13.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.09 (s, 9H).
실시예 3.
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00067
실시예 3은 실시예 1과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.441, MS (ESI): m/z 516.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H),7.05-7.01 (m, 3H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.64 (t, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.59 (t, 2H), 0.96 (s, 9H).
실시예 4.
N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(4-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00068
실시예 4는 실시예 1과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.441, MS (ESI): m/z 516 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz), 7.60 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.20 (s, 6H).
실시예 5.
N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00069
합성 반응식:
Figure pct00070
Figure pct00071
단계 1.
Figure pct00072
3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸 (100 mg, 0.490 mmol), 실시예 1로부터 얻은 중간체인 5-브로모-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (186 mg, 0.637 mmol), K2CO3 (169 mg, 1.22 mmol), L-(-)-프롤린 (28 mg, 촉매) 및 아이오드화구리(I) (10 mg, 촉매)의 혼합물을 글로브박스에서 100 ℃에서 밤새 반응시켰다. 반응물을 NH4Cl (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼으로 정제하여 5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민(40 mg, 19.7 %)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (산성): LC 체류 시간 2.228 분, MS (ESI): m/z 416 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00073
피리딘(2 mL) 중 5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-아민 (40 mg, 0.096 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드 (51 mg, 0.289 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 Prep-HPLC로 정제하여 N-(5-(3-(2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일)-6-(2-이소프로필페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드 (14.3 mg, 수율: 26.7%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.359, MS (ESI): m/z 556 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, 3H), 7.60 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.48 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.97 (t, J=1.6Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.86 (t, J=14.6Hz, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.94 (t, J=6.8Hz, 1H).
실시예 6a.
N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00074
실시예 6b.
N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00075
합성 반응식:
Figure pct00076
Figure pct00077
단계 1.
Figure pct00078
톨루엔/EtOH/H2O (= 4mL/2mL/1mL) 중 실시예 2로부터 얻은 5-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)피라진-2-아민(400 mg, 1.44 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (614 mg, 1.73 mmol) 및 Na2CO3 (152 mg, 4.31 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (166 mg, 0.144 mmol)를 실온에서 아르곤 하에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하도록 두었다. 물 (20 mL)을 첨가한 다음, EA (20 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA=2/1)로 정제하여 원하는 생성물 6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-아민 (400 mg, 0.936 mmol, 65.1% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.300 분; MS (ESI) m/z 427 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00079
실온에서 피리딘 (2 mL) 중 6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-아민 (150 mg, 0.351 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드 (247 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하고, 물 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, Prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 P1 (24.3 mg) 및 P2 (30.3 mg)를 회색 고체로서 제공하였다.
P1: LCMS: LC 체류 시간 2.431 분, MS (ESI) m/z 568 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.881 (s, 1H), 7.939-7.919 (m, 2H), 7.608-7.588 (m, 1H), 7.522-7.485 (m, 2H), 7.343-7.325 (m, 1H), 7.211-7.089 (m, 4H), 7.032-7.013 (m, 2H), 4.743-4.72 (m, 1H), 2.896-2.844 (m, 1H), 2.360-2.343 (m, 1H), 1.980-1.917 (m, 3H), 1.765-1.484 (m, 8H).
P2: LCMS: LC 체류 시간 2.452 분, MS (ESI) m/z 568 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.886 (s, 1H), 7.940-7.921 (m, 2H), 7.627-7.591 (m, 1H), 7.504-7.485 (m, 2H), 7.36-7.342 (m, 1H), 7.283-7.208 (m, 2H), 7.189-7.120 (m, 1H), 7.102-7.02 (m, 3H), 4.751 (s, 1H), 3.212-3.167 (m, 1H), 2.168-2.038 (m, 3H), 1.947-1.882 (m, 1H), 1.727-1.490 (m, 6H), 1332-1.257 (m, 2H).
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
실시예 7a.
N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸 -4-설폰아미드
Figure pct00080
실시예 7b
N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct00081
실시예 7a 및 7b(P1 및 P2)는 실시예 6으로부터 얻은 중간체 6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-아민 (190 mg, 0.444 mmol)을 사용하여 실온에서 피리딘 (2 mL) 중에서 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 (345 mg, 1.78 mmol)와 커플링시켜서 유사하게 합성하였다. 이어서, 반응 혼합물을 35 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하도록 두었다. 반응 혼합물을 EA (20 mL x 3)로 추출하고, 물 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2 SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 P1 (43.3 mg ) 및 P2 (25.9 mg)를 회색 고체로서 제공하였다.
P1: LCMS: LC 체류 시간 2.228 분, MS (ESI) m/z 586 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.741 (s, 1H), 7.846 (s, 1H), 7.541-7.507 (m, 1H), 7.486-7.444 (m, 1H), 7.282-7.239 (m, 2H), 7.221-7.187 (m, 2H), 7.187-7.07 (m, 2H), 4.767-4.713 (m, 1H), 3.811 (s, 3H), 2.924-2.833 (m, 1H), 2.407-2.335 (m, 4H), 1.947-1.929 (m, 9H), 1.608-1.576 (m, 2H).
P2: LCMS: LC 체류 시간 2.251 분, MS (ESI) m/z 586 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.736 (s, 1H), 7.849 (S, 1H), 7.437 (S, 1H), 7.435-7.372 (m, 2H), 7.353-7.331 (m, 1H), 7.238-7.199 (m, 2H), 7.148-7.109 (m, 2H), 7.076-7.05 (m, 3H), 4.781-4.74 (m, 1H), 2.367 (s, 3H), 2.177-2.046 (m, 3H), 1.957-1.940 (m, 7H), 1.540-1.504 (m, 1H), 1.344-1.324 (m, 1H).
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
실시예 8a
N-(6-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct00082
실시예 8b
N-(6-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct00083
실시예 8a 및 8b(P1 및 P2)는 실시예 7과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
P1: LCMS (산성): LCMS 체류 시간 2.37, MS (ESI): m/z 600 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45-7.39 (t, 1H), 7.33-7.31 (d, 2H),7.27-7.22 (m.2H),7.20-7.16 (t, 1H),7.13-7.11 (d, 2H), 4.74-4.72 (m, 1H),3.82 (s, 3H),2.88-2.85 (m, 1H), 2.53-2.50(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.97- 1.87 (m, 3H), 1.59-1.53 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
P2: LCMS (산성): LCMS 체류 시간 2.42, MS (ESI): m/z 600.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45-7.39 (t, 1H), 7.33-7.31 (d, 2H),7.27-7.22 (m.2H),7.20-7.16 (t, 1H),7.13-7.11 (d, 2H), 4.74-4.72 (m, 1H),3.82 (s, 3H),3.21-3.14 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.07(m, 3H), 1.94- 1.87 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
실시예 9a.
N-(6-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00084
실시예 9b.
N-(6-(2-이소프로필페닐)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00085
실시예 9a 및 9b (P1 및 P2)는 실시예 8과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
P1: LCMS (산성): LCMS 체류 시간 2.56, MS (ESI): m/z 582.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.99-7.97 (t, 2H), 7.63-7.61 (t, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H),7.25-7.19 (m, 3H) , 7.12-7.10 (m, 2H), 7.02(s, 1H), 4.88-4.73 (m, 1H),3.21-3.14 (m, 1H),2.46-2.39 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.94 -1.87 (m, 1H),1.53 (s, 2H),0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
P2: LCMS (산성): LCMS 체류 시간 2.52, MS (ESI): m/z 582.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.99-7.97 (t, 2H), 7.63-7.61 (t, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H),7.25-7.19 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.02(s, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.45- 2.32 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.96 -1.85 (m, 3H),1.58 -1.50 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
실시예 10a.
N-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00086
실시예 10b.
N-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00087
합성 반응식:
Figure pct00088
Figure pct00089
단계 1.
Figure pct00090
톨루엔 (8.0 mL), 에탄올 (4.0 mL), 물 (2.0 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (299 mg, 0.84 mmol)의 용액에 5-브로모-6-클로로-피라진-2-아민 (146 mg, 0.7 mmol), 탄산나트륨 (223 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (81 mg, 촉매)를 첨가하고, 결과적인 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 물 (60 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 상에서의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)로 정제하여 6-클로로-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-아민 (245 mg, 97.8 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.22 분 MS (ESI) m/z 358 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00091
N,N-디메틸포름아미드 (1.50 mL), 물 (0.250 mL) 중 6-클로로-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-아민 (190 mg, 0.53 mmol)의 용액에 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (163 mg, 0.69 mmol), 탄산세슘 (519 mg, 1.59 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (43.3 mg, 촉매)을 첨가하고, 결과적인 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 마이크로파에 의해 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (40 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 상에서의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=2/1)로 정제하여 6-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-아민 (62 mg, 27.1 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.16 분 MS (ESI) m/z 432 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00092
피리딘 (2.0 mL) 중 6-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-아민 (80 mg, 0.185 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드 (131 mg, 0.742 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 질소로 건조시키고, 중탄산나트륨 (30 mL), 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 벤젠설포닐 클로라이드가 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 N-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드 (P1) (17.9 mg), N-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)벤젠설폰아미드 (P2) (20.9 mg)를 백색 고체로서 제공하였다.
P1: LCMS: LC 체류 시간 2.29 분. MS (ESI) m/z 572 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1 H), 8.00 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.63 (t, J=15.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 3 H), 7.25 (s, 3 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 2.96-2.92 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 3 H), 1.78-1.73 (m, 1 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
P2: LCMS: LC 체류 시간 2.30 분. MS (ESI) m/z 572 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.63 (t, J=14.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.56-7.51 (m,3 H), 7.25 (s, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.16 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 3.27-3.23 (m, 1 H), 2.17-2.14 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 1.71-1.65 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정되었다.
실시예 11.
N-(6-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)피라진-2-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct00093
실시예 11은 P2만 얻었다는 것을 제외하고는 실시예 10과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.29 분. MS (ESI) m/z 590 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 (d, J=30.4 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.18 (t, J=9.2, 4.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.15-4.12 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.26-3.24 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.27-2.21 (m, 1 H), 2.19-2.12 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m,1 H), 1.73-1.65 (m,1 H), 1.48-1.43 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
실시예 12.
6-클로로-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피리딘-2-설폰아미드
Figure pct00094
합성 반응식
Figure pct00095
Figure pct00096
단계 1.
Figure pct00097
DMF (10.0 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (3.0 g, 0.017 mmol) 및 NBS (3.09 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (80 mL)에 붓고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 그 후, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 SGC(PE/EA=100/1)에 의해 정제하여 생성물 5,6-디브로모피리딘-2-아민 (3.9 g, 89.3 %)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LC 체류 시간 1.80 분. MS (ESI) m/z 252 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00098
톨루엔 (40 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중 5,6-디브로모피리딘-2-아민 (2 g, 7.94 mmol)의 용액에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (1.11 g , 7.94 mmol) , Na2CO3 ( 5.03 g, 36.4 mmol) 및 Pd3(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 조 생성물 5-브로모-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민 (2.1 g, 84 %)을 엷은 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS 순도: 92.93 %; MS (ESI) m/z 316 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00099
피리딘 (3 mL) 중 5-브로모-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민 (250 mg, 0.79 mmol)의 용액에 6-클로로피리딘-2-설포닐 클로라이드 (167 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 염수 (5 ml)로 켄칭하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 여액을 농축하고 SGC(PE/EA=3/1)에 의해 정제하여 N-(5-브로모-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-6-클로로피리딘-2-설폰아미드 (300 mg, 77%)를 엷은 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS 순도: 73%; MS (ESI) m/z 491 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00100
디옥산 (2 mL, v/v=2/1) 중 N-(5-브로모-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-6-클로로피리딘-2-설폰아미드 (300 mg, 0.61 mmol)의 용액에 (4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)보론산 (148 mg, 0.61 mmol), PdCl2(dppf) (22 mg, 0.31 mmol), Cs2CO3 (398 mg, 1.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 염수 (5 ml)로 켄칭하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 6-클로로-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피리딘-2-설폰아미드 (250 mg, 67%)를 엷은 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS (214 nm & 254 nm) 순도 > 99%; 체류 시간 2.16 분; MS (ESI) m/z 610 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.0 Hz & 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 6.80 (dd, J=2.0 Hz & 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 0.97 (m, 9H) ppm.
실시예 13.
6-아미노-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피리딘-2-설폰아미드
Figure pct00101
합성 반응식:
Figure pct00102
단계 1.
Figure pct00103
디옥산 (4 mL) 중 6-클로로-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피리딘-2-설폰아미드 (230 mg, 0.38 mmol)의 용액에 BocNH2 (44 mg, 0.38 mmol), PdCl2(dppf) (17 mg, 0.02 mmol), X -phos (17 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 염수 (5 ml)로 켄칭하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 여액을 농축하고 SGC(PE/EA=2/1)로 정제하여 tert-부틸 (6-(N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)설파모일)피리딘-2-일)카르바메이트 (150 mg, 53 %)를 엷은 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS 순도: 84%; MS (ESI) m/z 691 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00104
디옥산 (2 mL) 중의 4M HCl 중 tert-부틸 (6-(N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)설파모일)피리딘-2-일)카르바메이트 (140 mg, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, Prep-HPLC로 정제하여 6-아미노-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피리딘-2-설폰아미드 (11.4 mg, 9%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS 순도: > 99% (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.96 분; MS (ESI) m/z 591 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.0 Hz & 8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.00 (m, 9H) ppm.
실시예 14:
N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00105
실시예 14는 실시예 12와 유사하게 합성하였다.
LCMS 순도: 99 %; MS (ESI) m/z 574 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97 -7.95 (m, 2H) 7.85-7.82 (m, 1H)，7.69-7.64 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H)，7.12-7.10 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 0.97 (s, 9H) ppm.
실시예 15.
N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00106
합성 반응식
Figure pct00107
Figure pct00108
단계 1.
Figure pct00109
DMF/H2O (4/1 mL) 중 (2,6-디메틸페닐)보론산 (119 mg, 0.79 mmol), Na2CO3 (168 mg, 0.168 mmol), Pd(PPh3)4 (91 mg, 0.079 μmol) 및 5,6-디브로모피리딘-2-아민 (200 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 마이크로파에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 8 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 SGC(PE/EA=4/1)에 의해 정제하여 생성물 5-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2-아민 (110 mg, 20%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LC 체류 시간 1.76 분. MS (ESI) m/z 276 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00110
톨루엔/EtOH/H2O (4/2/1 10 mL) 중 3-(3,3-디메틸부톡시)페닐]보론산 (96.2 mg, 0.43 mmol), Na2CO3 (138 mg, 1.2 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.1 mmol) 및 5-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2-아민 (120 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 8 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 SGC(PE/EA=4/1)로 정제하여 생성물 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2-아민 (30 mg, 18.5%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LC 체류 시간 2.01 분. MS (ESI) m/z 375 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00111
피리딘 (3 mL) 중 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2-아민 (30 mg, 8.01e mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드 (42.4 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 8 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물 N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 (13.5 mg, 32.7 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.44 분. MS (ESI) m/z 515 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89-7.90 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.33- 7.35 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 6.64-6.73 (m, 2H), 6.41-6.42 (m, 1H), 3.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.60 (t, J=4.0 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H).
실시예 16.
3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2-이소프로필페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00112
합성 반응식:
Figure pct00113
단계 1.
Figure pct00114
실온에서 MeOH (10 mL) 중 실시예 15에서와 유사하게 합성된 5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2-이소프로필페닐)피리딘-2-아민 (120 mg, 0.158 mmol) 및 NaOH (63.3 mg, 1.58 mmol)의 반응 혼합물. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하였다. 30 mL의 물을 첨가한 다음, EA (30 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4으로 건조시키고 , 진공에서 농축하여 원하는 생성물 3-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-2-(2-이소프로필페닐)-6-(((3-니트로페닐)설포닐)-12-아잔일)피리딘 (77 mg, 0.134 mmol, 84.9% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.562 분; MS (ESI) m/z 574 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00115
MeOH (10 mL) 중 3-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-2-(2-이소프로필페닐)-6-(((3-니트로페닐)설포닐)-12-아잔일)피리딘 (50 mg, 0.087 mmol) 및 NH4Cl (46.6 mg, 0.87 mmol)의 혼합물에 실온에서 Fe (24.4 mg, 0.436 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 두었다. 반응 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하고, 물 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 3-아미노-N-(5-(3-(3,3-디메틸부톡시)페닐)-6-(2-이소프로필페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 (19.4 mg, 수율: 40.9 %)를 회색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.359 분; MS (ESI) m/z 544 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81-7.75 (m, 1H), 7.3-7.28 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 2H), 6.7-6.4 (s, 1H), 3.88-3.65(s, 1H), 3.65-3.63(s, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.6-1.58 (m, 9H), 1.01-0.94 (s, 9H).
실시예 17.
3-아미노-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00116
실시예 17은 실시예 15에서와 유사하게 합성하였다.
순도: > 99% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 1.96 분; 591 (M+H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.0 Hz & 8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.00 (m, 9H) ppm.
실시예 18.
N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)벤젠설폰아미드
Figure pct00117
합성 반응식:
Figure pct00118
피리딘 (5.0 mL) 중 실시예 16에서와 유사한 프로토콜에 의해 얻은 3-아미노-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 (210 mg, 0.34 mmol) 및 DMAP (78 mg, 0.62 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.1 mL, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 추출하여 (3 x 10.0 mL) 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 그것을 Pre-TLC(PE/EA=5/1)로 정제하여 표제 생성물 N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)벤젠설폰아미드 (15 mg, 30%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS 순도: 93 %; MS (ESI) m/z 667 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 3H)，7.56-7.54 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 5H), 7.29 (m, 2H), 7.27 (m, 1H),6.66-6.64 (m, 1H)，6.51-6.50 (m, 1H) ppm.
실시예 19.
N-(6-(4-클로로-2-이소프로필페닐)-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00119
실시예 19는 실시예 15와 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.98 분. MS (ESI) m/z 547 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.47 (dt, J=12.0, 8.0 Hz, 1H), 0.80 (d, J=92.0 Hz, 6H)
실시예 20.
N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)피리딘-2-일)-3-((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00120
합성 반응식:
Figure pct00121
Figure pct00122
단계 1.
Figure pct00123
톨루엔/EtOH/H2O(v/v/v= 4/2/1) (17.5 mL) 중 5-브로모-6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-2-아민 (870 mg, 3.14 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.4 g, 4.08 mmol), Na2CO3 (998 mg, 9.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (363 mg, 0.314 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 90 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, SGC(PE:EA=4:1)에 의해 정제하여 6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)피리딘-2-아민 (326 mg, 수율: 25.1 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.093, MS (ESI): m/z 415 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00124
피리딘 (3 mL) 중 6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)피리딘-2-아민 (150 mg, 0.362 mmol) 및 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (277 mg, 1.09 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 그것을 콤-플래시(com-flash)(PE:EA= 4:1)로 정제하여 3-브로모-N-(6-(2,6- 디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 (180 mg, 수율: 78.5%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.406, MS (ESI): m/z 635 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00125
3-브로모-N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 (160 mg, 0.253 mmol), 3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올 염산염 (52 mg, 0.379 mmol), K2CO3 (140 mg, 1.01 mmol), L(-)-프롤린 (15 mg, 촉매) 및 아이오드화구리(I) (15 mg, 촉매)의 혼합물을 글로브박스에서 100 ℃에서 밤새 반응시켰다. 반응물을 염수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 원하는 화합물 N-(6-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로폭시)페닐)피리딘-2-일)-3-((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)벤젠설폰아미드 (61.1 mg, 37.0 %)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (산성): LC 체류 시간 2.240 분. MS (ESI) m/z 654 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.02 - 6.99 (m, 3H), 6.83 - 6.73 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 6H), 1.36 - 1.31 (m, 3H), 1.18 (s, 6H).
실시예 21.
1-[6-[[6-(2-에틸페닐)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-피리딜]설파모일]-2-피리딜]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00126
합성 반응식
Figure pct00127
Figure pct00128
단계 1.
Figure pct00129
1.4-dio/H2O (12 mL) 중 실시예 20과 유사하게 합성된 5-브로모-6-(2-에틸페닐)피리딘-2-아민 (1.01 g, 3.6 mmol), Cs2CO3 (3.5 g, 10.8 mmol), PdCl2(dppf) (264 mg, 0.3 mmol) 및 (3-벤질옥시페닐)보론산 (1.0 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 SGC(PE/EA=4/1)로 정제하여 생성물 5-(3-(벤질옥시)페닐)-6-(2-에틸페닐)피리딘-2-아민 (700 mg, 51%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.04 분. MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00130
HF (3.0 mL) 중 5-(3-(벤질옥시)페닐)-6-(2-에틸페닐)피리딘-2-아민 (700 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 NaNO2 (190 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (8 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 세척액을 Na2SO4으로 건조시키고, 농축하였다. 혼합물을 SGC(PE/EA=10/1)로 정제하여 생성물 3-(2-(2-에틸페닐)-6-플루오로피리딘-3-일)페놀 (340 mg, 63%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.09 분. m/z 294 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00131
DMF (3.0 mL) 중 3-(2-(2-에틸페닐)-6-플루오로피리딘-3-일)페놀 (340 mg, 1.16 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도-에탄 (268 mg, 1.27 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (480 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 혼합물을 SGC(PE/EA=20/1)로 정제하여 생성물 2-(2-에틸페닐)-6-플루오로-3-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘 (180 mg, 41.4 %)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.36 분. m/z 376 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00132
DMSO (3.0 mL) 중 2-(2-에틸페닐)-6-플루오로-3-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘 (180 mg, 0.48 mmol)의 용액에 메틸 3-메틸-1-(6-설파모일-2-피리딜)피페리딘-3-카르복실레이트 (0.225 g, 0.7 mmol) 및 K2CO3 (0.662 g, 4.8 mmol) 을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 상에서의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=2/1)로 정제하여 생성물 메틸 1-(6-(N-(6-(2-에틸페닐)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리딘-2-일)설파모일)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 24.9 %)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.33 분. MS (ESI) m/z 669 [M+H]+.
단계 5.
Figure pct00133
MeOH/THF/H2O (4/2/1 mL)의 혼합된 용매 중 메틸 1-[6-[[6-(2-에틸페닐)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-피리딜]설파모일]-2-피리딜]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실레이트 (0.0800 g, 0.000120 mol)의 용액에 LiOH·H2O (0.0301 g, 0.000718 mol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EA=4/1)는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었고, 혼합물을 증발시켜 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 1N HCl로 pH=7로 조정하고, EA(10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여 조 생성물을 제공하였고, 그것을 prep-HPLC로 정제하여 1-[6-[[6-(2-에틸페닐)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-피리딜]설파모일]-2-피리딜]-3-메틸-피페리딘-3-카르복실산 (8.0 mg, 0.01 mmol, 수율: 10.2 %)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.21 분. MS (ESI) m/z 655 [M+H] +
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.04 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.78 (m, 4H), 1.33 (m, 5H), 1.17 (s, 3H).
실시예 22.
5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-2-((페닐설포닐)-12-아잔일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘
Figure pct00134
합성 반응식:
Figure pct00135
단계 1.
Figure pct00136
메탄올 (7 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민 (496 mg, 3.83 mmol)의 혼합물에 N-아이오도숙신이미드 (876 mg, 3.89 mmol)를 첨가하고, 결과적으로 얻은 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, EA (100 mL)로 처리하고, 물 (50 mL) 및 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1)로 정제하여 4-클로로-5-아이오도피리미딘-2-아민 (800 mg, 81.9 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: 순도 81.2%; MS (ESI) m/z 255 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00137
4-클로로-5-아이오도피리미딘-2-아민 (110 mg, 0.431 mmol), Na2CO3 (93 mg, 0.877 mmol) 및 2-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (160 mg, 0.493 mmol)의 용액에 톨루엔 (4 mL), EtOH (2 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (82 mg, 0.071 mmol)로 채웠다. 혼합물을 73 ℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 4-클로로-5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)피리미딘-2-아민 (84 mg, 60 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: 순도 100%; MS (ESI) m/z 325 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00138
4-클로로-5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)피리미딘-2-아민 (60 mg, 0.185 mmol), Na2CO3 (43 mg, 0.406 mmol) 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (65 mg, 0.342 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (40 mg, 0.035 mmol)로 채웠다. 혼합물을 73 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (70 mg, 87.5%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 순도 85.2%; MS (ESI) m/z 435 [M+H]+.
단계 4.
Figure pct00139
5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (36 mg, 0.083 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드 (30 mg, 0.169 mmol)를 피리딘 (3 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 버블링하고, 75 ℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 (10 mg, 47.6 %)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: 순도 100%; 체류 시간 1.78분; MS (ESI) m/z 576 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.77-7.60 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 3H ), 6.86-6.74 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 0.89 (s, 9H) ppm.
실시예 23.
N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)벤젠설폰아미드
Figure pct00140
합성 반응식
Figure pct00141
Figure pct00142
단계 1.
Figure pct00143
수소화나트륨 (23 mg, 0.58 mmol, 60% 광물유 분산액)을 실온에서 질소 하에서 건조 THF (7 mL) 중 5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (95 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (70 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 염수 (5 mL)로 켄칭하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE)로 정제하여 tert-부틸 (5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (80 mg, 68.3 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.33 (s, 2H) ,1.52 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).
단계 2.
Figure pct00144
수소화나트륨 (15 mg, 0.375 mmol, 60% 광물유 분산액)을 실온에서 질소 하에서 건조 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 (5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 3-니트로벤젠설폰아미드 (50 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 염수 (8 mL)로 켄칭하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여 N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (27 mg, 39.1 %)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: 순도 83.2%; MS (ESI) m/z 621 [M+H]+.
단계 3.
Figure pct00145
1% 물을 함유하는 EA 4 mL 중 N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (27 mg 0.044 mmol) 및 32 mg의 10% Pd-C의 혼합물을 1 atm의 H2 하에서 실온에서 3 시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 농축한 다음, Pre-HPLC로 정제하여 3-아미노-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 (10 mg, 18.7%)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.74 분. MS (ESI) m/z 591 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.34 (s,2H), 1.01 (s, 9H).
실시예 24.
N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)벤젠설폰아미드
Figure pct00146
합성 반응식:
Figure pct00147
DCM (5 mL) 중 3-아미노-N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 (10 mg, 0.017 mmol)의 용액에 TEA (48 mg, 0.475 mmol) 및 MsCl (32 mg, 0.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 20 ℃에서 20 시간 동안 교반하고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 제공한 다음, Prep-HPLC로 정제하여 N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)벤젠설폰아미드 (6.0 mg; 53 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.67 분. MS (ESI) m/z 669 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).
실시예 25.
N-(5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)피리딘-3-설폰아미드
Figure pct00148
실시예 25는 실시예 23과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
LCMS: LC 체류 시간 1.67 분. MS (ESI) m/z 577 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.37 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 0.90 (s, 9H).
실시예 26.
5-(4-클로로-3-(네오펜틸옥시)페닐)-2-(((6-클로로피리딘-2-일)설포닐)-12-아잔일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘
Figure pct00149
실시예 26은 실시예 23과 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다.
LCMS: 순도 100%; 체류 시간 2.23 분; MS (ESI) m/z 612 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) ? 8.67 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.35 (s,2H), 1.01 (s, 9H) ppm.
실시예 27a
N-(5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 (P1)
Figure pct00150
실시예 27b
N-(5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00151
합성 반응식
Figure pct00152
XPhos 전촉매 (16 mg, 0.01 mmol) 및 C4H9OK (441 mg, 3.94 mmol)를 교반 막대가 구비된 시험관에 첨가하였다. 시험관을 테플론 격막이 있는 나사 캡으로 밀봉하고, 배기하고/아르곤으로 재충전하였다. 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄 -1-온 (366 mg, 1.95 mmol) 및 1-브로모-3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)벤젠 (610 mg, 1.97 mmol) 및 톨루엔 (16 mL)을 반응 용기에 연속으로 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 NH4Cl (40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과적으로 얻은 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 이어서, 이 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하여 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 결과적으로 얻은 잔류물을 Biotage 기기를 이용한 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (700 mg, 86.4%)을 엷은 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.29 분. MS (ESI) m/z 439 [M+Na]+
단계 2.
Figure pct00153
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.5 mL) 중 2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온 (110 mg, 0.264 mmol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하고, (E)-3-(디메틸아미노)-2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (124 mg; 100%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.23 분. MS (ESI) m/z 472 [M+H]+
단계 3.
Figure pct00154
EtOH (2.0 mL) 중 (E)-3-(디메틸아미노)-2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (124 mg, 0.263 mmol)의 용액에 구아니딘 염산염 (28 mg, 0.293 mmol) 및 K2CO3 (113 mg, 0.818 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 80 ℃에서 밤새 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 상에서의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (105 mg; 85.4%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.16 분. MS (ESI) m/z 468 [M+H]+
단계 4.
Figure pct00155
피리딘 (2 mL) 중 5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (105 mg, 0.225 mmol)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드 (636 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 N-(5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 P1 (23.8 mg, 17.5%) 및 N-(5-(3-(3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 P2 (34.8 mg, 25.6%)를 백색 고체로서 제공하였다.
P1: LCMS: LC 체류 시간 2.27 분. MS (ESI) m/z 608 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H ), 4.78-4.74 (m, 1H ), 3.23-3.14 (m, 1H ), 2.18-1.88 (m, 4H ), 1.56-1.50 (m, 1H ),1.35-1.27 (m, 1H) ppm.
P2: 순도: > 95% LCMS (214 nm & 254 nm); 체류 시간 2.28 분; MS (ESI) m/z 608 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 3H),1.57-1.47 (m, 2H) ppm.
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
실시예 28a.
N-(5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 (P1)
Figure pct00156
실시예 28b.
2-((페닐설포닐)-12-아잔일)-5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘
Figure pct00157
실시예 28a 및 28b (P1 및 P2)는 1-브로모-3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)벤젠으로부터 출발하여 실시예 27, P1 및 P2와 본질적으로 동일한 프로토콜에 의해 합성하였다
P1: LCMS (산성): LC 체류 시간 2.311, MS (ESI): m/z 608 [M+H] +.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.72 - 7.45 (m, 6H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.55 - 1.47(m, 2H).
P2: LCMS (산성): LC 체류 시간 2.330, MS (ESI): m/z 608 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.72 - 7.45 (m, 6H), 7.22 - 7.12 (m, 3H),7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 1H), 2.21 - 1.85 (m, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H).
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
실시예 29a.
3-아미노-N-(5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00158
실시예 29b.
3-아미노-N-(5-(3-((1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00159
합성 반응식
Figure pct00160
피리딘 (1.5 mL) 중 실시예 27의 합성으로부터 얻은 5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.321 mmol)의 용액에 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (245 mg, 1.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 상의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=2/1)로 정제하여 3-니트로-N-(5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 (165 mg; 78.9%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: LC 체류 시간 2.27 분. MS (ESI) m/z 653 [M+H]+
Figure pct00161
Figure pct00162
MeOH (8 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중 3-니트로-N-(5-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 (165 mg, 0.253 mmol)의 용액에 NH4Cl (300 mg, 5.61 mmol) 및 Fe (290 mg, 5.20 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 3-아미노-N-(5-(3-((1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드 P1 (27.2 mg, 17.3 %) 및 P2 (33.2 mg, 21.1 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
P1: LCMS: LC 체류 시간 1.71 분. MS (ESI) m/z 623 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H ), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.57-7.23 (m, 2H), 7.36 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H ) ppm.
P2: LCMS: LC 체류 시간 1.71 분; MS (ESI) m/z 623 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H ), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.35 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.89-4.81 (m, 1H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.21-1.85 (m, 4H), 1.55-1.32 (m, 2H ) ppm.
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
실시예 30a
3-아미노-N-(5-(3-((1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00163
실시예 30b
3-아미노-N-(5-(3-((1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00164
실시예 30a 및 30b (P1 및 P2)는 1-브로모-3-((1R)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)벤젠 및 2-(3-((1S)-3-(트리플루오로메톡시)시클로펜틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온으로부터 출발하여 실시예 28, P1 및 P2와 본질적으로 동일한 방식으로 합성하였다.
P1: LCMS: LC 체류 시간 2.163 분. MS (ESI) m/z 623 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.01(m, 5H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 2H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 2.95 - 2.91 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 2H).
P2: LCMS: LC 체류 시간 2.184 분. MS (ESI) m/z 623 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.10(m, 5H), 7.03 - 7.89 (m, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 3.33 - 3.13 (m, 1H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), 1.69 - 1.95 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 2H).
P1 및 P2의 입체화학은 자의적으로 지정하였다.
생물학적 검정
실시예 31: 3 μM에서 DMSO와 비교한 TECC24 AUC 배수
CFTR-매개 경상피 염소 이온 수송에 대한 시험 작용제의 효과를 TECC24 기록 분석을 사용하여 측정하였다. 시험 작용제들을 DMSO에 용해하였다. 용해된 시험 작용제를 DMEM/F12, Ultroser G (2%; Crescent Chemical, 카탈로그 # 67042), Hyclone Fetal Clone II (2%; GE Healthcare, 카탈로그 # SH30066.02), 소 뇌 추출물 (0.25 %; Lonza, 카탈로그 #CC-4098), 인슐린 (2.5 μg/mL), IL-13 (10 ng/mL), 히드로코르티손 (20 nM), 트랜스페린 (2.5 μg/mL), 트리아이오도티로닌 (500 nM), 에탄올아민 (250 nM), 에피네프린(1.5 μM), 포스포에탄올아민(250 nM) 및 레티노산 (10 nM)을 함유하는 인큐베이션 배지와 혼합하였다. Transwell HTS 24-웰 세포 배양 인서트(insert)(Costar, 카탈로그 #3378)에서 성장시킨 ΔF508 동형접합 CF 공여자(CF-HBE 세포; University of North Carolina Cystic Fibrosis Tissue Procurement Center로부터 얻음)로부터의 1차 인간 기관지 상피 세포를 인큐베이션 배지에 용해된 시험 작용제 또는 대조군에 노출시켰다. CF-HBE 세포를 36.5 ℃에서 48 시간 동안 배양한 후, 시험 작용제, 양성 대조군 또는 비히클(DMSO)의 존재 또는 부재 하에 TECC24 기록을 수행하였다.
인큐베이션 후, 시험 작용제 또는 대조군 처리된 CF-HBE 세포를 함유하는 트랜스웰 세포 배양 인서트를 TECC24 장치(TECC v7 또는 MTECC v2; EP Design)에 로딩하여 전류-클램프 모드로 구성된 웰당 AgCl 전극 4개를 사용하여 경상피 전압(VT) 및 저항(TEER)을 기록하였다. 정단부 및 기저측부 욕(bath) 용액 둘 모두가 (mM 단위로) 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2 , 1 MgCl2 , 10 Hepes 및 10 글루코스를 함유하였다(NaOH로 pH 7.4로 조정됨). 기저 Na+ 흡수를 억제하기 위해, ENaC 억제제 벤자밀 (10 μM)을 욕에 첨가하였다. 그 다음, 아데닐레이트 시클라제 활성화제인 포르스콜린 (10 μM)을 욕에 첨가하여 CFTR을 활성화시켰다. 포르스콜린으로 자극된 Cl- 수송을 기저측부 염소 이온 공동수송체 NKCC1의 억제제인 부메타니드 (20μM)를 욕에 첨가함으로써 중단시켜서 검출된 신호가 염소 이온 의존적임을 확인하였다. VT 및 TEER 기록은 TECC 또는 MTECC 소프트웨어(EP Design)를 사용하여 일상적인 간격으로 디지털 방식으로 획득하였다. VT 및 TEER을 등가의 경상피 Cl- 전류(IEQ)로 변환하였고, Excel(Microsoft)을 사용하여 포르스콜린과 부메타니드 첨가 사이의 IEQ 시간 경로의 곡선 아래 면적(AUC)을 생성한다. 효능은 시험 작용제 AUC를 비히클 AUC로 나눈 비로 표현된다. 힐 슬로프(Hill Slope)를 1로 고정해서 Prism 소프트웨어(GraphPad)로 비선형 회귀 로그(효능제) 대 반응 함수를 사용하여 AUC에 기반하는 EC50을 생성한다.
시험 작용제가 CF-HBE 세포에서 비히클에 비해 포르스콜린-자극된 IEQ의 AUC를 증가시켰고 이 증가가 부메타니드에 의해 억제되었다면, 시험 작용제를 CFTR 교정제로 간주하였다.
실시예 1-30의 데이터를 하기 표 1에 제공한다.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
참고로 포함
본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 그 전체가 참고로 포함된다. 상충하는 경우, 본원에서의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 지배할 것이다.
등가물
본 발명의 특정 실시양태들이 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변화가 관련 분야 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위를 등가물의 전체 범위와 함께 및 명세서를 이러한 변화와 함께 참고하여 결정되어야 한다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00168

    식 중:
    X1은 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고; 여기서 X1 , X2 또는 X3 중 적어도 하나는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    Ar1은 0-3개의 R2로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRaRb 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
    Ar2는 0-3개의 R3로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    각각의 R3는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 0-3개의 R5로 치환된 C3-8 시클로알킬 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
    Ar3는 0-3개의 R4로 치환된 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    Ra는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    Rb는 H, C1-4 알킬, -SO2-C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 또는 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴이고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, CO2H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시임.
  2. 제1항에 있어서, X1이 N이고, X2 및 X3가 CH인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1 및 X2가 N이고, X3가 CH인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X1 및 X3가 N이고, X2가 CH인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 0-3개의 R2로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 비치환된 페닐인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 1개의 R2로 치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 -NRaRb인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 수소인, 화합물.
  11. 제9항에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 -SO2-C1-6 알킬 (예를 들어, -SO2-Me)인, 화합물.
  12. 제9항에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 0-3개의 R5로 치환된 C3-8 시클로알킬인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Ra가 수소이고, Rb가 2개의 R5로 치환된 시클로부틸인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 1개의 R5가 히드록실이고, 다른 1 개의 R5가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 0-3개의 R2로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Ar1이 피라졸릴 (예를 들어, 4-피라졸릴)인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Ar1이 2개의 R2로 치환된 4-피라졸릴인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 두 R2 모두가 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 0-3개의 R2로 치환된 6원 헤테로아릴인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Ar1이 피리디닐 (예를 들어, 2-피리디닐 또는 3-피리디닐)인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Ar1이 0 또는 1개의 R2로 치환된 2-피리디닐인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2가 할로 (예를 들어, 클로로) 또는 -NRaRb (예를 들어, -NH2)인, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R2가 0-3개의 R5로 치환된 3-8원 헤테로시클릴인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2가 피페리디닐 (예를 들어, 1-피페리디닐)인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R2가 2개의 R5로 치환된 1-피페리디닐인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 1개의 R5가 히드록실이고, 다른 1개의 R5가 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 0-3개의 R3로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, Ar2가 0 또는 1개의 R3로 치환된 페닐인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R3가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인, 화합물.
  30. 제28항에 있어서, R3가 2,2-디메틸프로폭시 또는 3,3-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2-디플루오로-3,3-디메틸부톡시 및 2,2-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로폭시로부터 선택되는 것인, 화합물.
  31. 제28항에 있어서, R3가 0-3개의 R5로 치환된 C3-8 시클로알킬인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R3가 1개의 R5로 치환된 시클로펜틸이고, R5가 C1-4 할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)인, 화합물.
  33. 제27항에 있어서, Ar2가 2개의 R3로 치환된 페닐인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 1개의 R3가 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 1개의 R3가 C1-6 알콕시 (예를 들어, 2,2-디메틸프로폭시)인, 화합물.
  35. 제33항에 있어서, 1개의 R3가 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 1개의 R3가 C1-6 할로알콕시 (예를 들어, 2,2-디메틸-3,3,3-트리플루오로프로폭시)인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 0-3개의 R3로 치환된 5-6원 헤테로아릴 (예를 들어, 1-피라졸릴)인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, Ar2가 1개의 R3로 치환된 1-피라졸릴인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R3가 C1-6 할로알콕시 (예를 들어, 2,2-디플루오로-2,2-디메틸부톡시)인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Ar3가 0-3개의 R4로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, Ar3가 0 또는 1개의 R4로 치환된 페닐인, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R4가 C1-6 알킬 (예를 들어, 이소프로필 또는 에틸) 또는 C1-6 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)인, 화합물.
  42. 제39항에 있어서, Ar3가 2개의 R4로 치환된 페닐인, 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 1개의 R4가 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이고, 다른 1개의 R4가 C1-6 알킬 (예를 들어, 이소프로필)인, 화합물.
  44. 제42항에 있어서, 2개의 R4 모두가 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)인, 화합물.
  45. 다음 표로부터 선택되는, 화합물.

    Figure pct00169

    Figure pct00170


    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 CFTR 교정제인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 제약 조성물.
  48. 제46항에 있어서, 하나 이상의 CFTR 치료적 작용제를 추가로 포함하는, 제약 조성물.
  49. 세포에서 결핍된 CFTR 활성을 치료하는 방법으로서, 세포와 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제48항에 있어서, 세포와 접촉시키는 단계가 CFTR-매개 병태 및/또는 질환을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 일어나고, 이렇게 함으로써 CFTR-매개 병태 및/또는 질환을 치료하는 것인, 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭포성 섬유증, 천식, 흡연에 의해 유발된 COPD, 만성 기관지염, 부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결손증(CBAVD)으로 인한 남성 불임, 경증 폐 질환, 선천성 폐렴, 장 흡수장애, 셀리악병, 비용종증, 비결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 단백질 C 결핍, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍, 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 아베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, I-세포 질환/가성-헐러, 점액다당질축적증, 샌드호프/테이-삭스병, 크리글러-나자르 II형, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라논 소인증, 골수세포형과산화효소 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리칸증 CDG 1형, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증(DI), 신경성 DI, 신장성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경학적 장애, 헌팅턴병, 척수소뇌성 운동실조 I형, 척수 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구 시상하핵, 근긴장성 이영양증, 해면상뇌증, 유전성 크로이츠펠트-야콥병, 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구건조증, 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 골 치유 및 골 성장, 골 복구, 골 재생, 골 흡수 감소, 골 침착 증가, 고르함 증후군, 염소 이온 통로병, 선천성 근긴장증, 바테르 증후군 III형, 덴트병, 병적놀람증, 간질, 병적놀람증, 리소좀 축적 질환, 엔젤만 증후군, 원발성 섬모 운동이상증(PCD), 내장 역위가 있는 PCD, 내장 역위가 없는 PCD 및 섬모 무형성증으로부터 선택되는 것인, 방법.
  52. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭포성 섬유증, 선천성 양측 정관 결손증(CBAVD), 급성, 재발성 또는 만성 췌장염, 파종성 기관지확장증, 천식, 알레르기성 폐 아스페르길루스증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 부비동염, 안구건조증, 단백질 C 결핍, 아베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 제1형 킬로미크론혈증, 경증 폐질환, 선천성 폐렴, 장 흡수장애, 셀리악병, 비용종증, 비결핵성 마이코박테리아 감염, 췌장 지방변증, 장 폐쇄증, 지질 가공 결핍, 제1형 유전성 혈관부종, 응고-섬유소용해증, 유전성 혈색소침착증, CFTR 관련 대사 증후군, 만성 기관지염, 변비, 췌장 기능부전, 유전성 폐기종 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  53. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 낭포성 섬유증인, 방법.
  54. 대상체에서 낭포성 섬유증 또는 그의 증상을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  56. 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 대상체가 낭포성 섬유증을 발생시킬 위험에 있고, 상기 투여 단계가 상기 대상체에서 낭포성 섬유증의 증상의 발현 전에 수행되는 것인, 방법.
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