KR20220081631A - 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 - Google Patents
염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피롤로-피리딘 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제 뿐만 아니라 염증 인자 및 염증성 사이토카인에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 염증성 질환, 특히, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 또는 루푸스의 예방, 치료 또는 개선에 효과적으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도에 관한 것이다.
피롤로-피리딘 유도체는 피리딘과 피롤이 결합된 이중고리 화합물로 다양한 의약 용도로 사용되고 있다. 이에 따라, 다양한 피롤로-피리딘 유도체에 대한 합성이 이루어지고 있다. 피롤로-피리딘 유도체에 대해서 개시하는 특허문헌으로는 대한민국 공개특허 제10-2018-0015142호, 제10-2017-0106452호, 및 제10-2017-0058465호 등이 있다.
상기 대부분의 특허문헌에서 피롤로피리딘 유도체는 단백질 키나아제에 대한 억제제로써 이용됨을 확인할 수 있다. 이에 발명자들은 상기 피롤로피리딘 유도체들의 다른 생리 활성 및 약리기전을 확인하고자 하였다.
염증반응은 생체 조직에 물리적 작용, 화학적 물질, 세균 감염과 같은 침습이 가해질 때, 그 손상 부위를 회복하려는 기전으로, 이러한 자극이 가해지면, 국소적으로, 히스타민, 세로토닌, 프로스타글란딘 등의 혈관 활성 물질이 유리되어 혈관 투과성이 증대되면서 염증이 유발된다.
대식세포가 LPS(Lipopolysaccharides; 리포폴리사카라이드)에 의해 활성화될 때, MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 인산화 및 전사인자 NF-κB(nuclear factor-kappa B)의 활성화를 포함하여 TLR(toll-like receptor)-4 신호 경로가 시작되고, 이는 NO, IL-6, IL-1β, TNF-α, iNOS, COX-2와 같은 염증 관련 인자들의 생성을 유도한다고 보고되어 있다 (Chae HS, et al. Biol Pharm Bull. 2009;32(4):553-557.).
최근, 염증의 생성을 줄일 수 있는 방법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 항염증제로서 브라드키닌 길항제, TNF-α 억제제 등을 포함하는, 항염증, 해열 및 진통 효과를 갖는 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)가 많이 사용되고 있다. 그러나, 비스테로이드성 항염증제를 장기간 복용하게 되면 위장 장애를 일으킬 수 있으며, 이로 인한 이차적 빈혈 초래, 천식, 분만 유도 억제, 신장에 대한 부작용, 간장 손상, 과민 반응 등의 심각한 부작용을 초래할 수 있다고 보고되어 있다.
따라서, 항염증제의 부작용을 최소화하고 인체에 무해하여 장기간 안전하게 복용할 수 있는 항염증제의 개발의 필요성이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 피롤로-피리딘 유도체가 NO, IL-6, IL-1β, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인을 포함하는 염증 관련 인자들의 발현을 억제함을 확인하였고, 생체 내에서의 안정성 및 안전성을 확인함으로써, 피롤로-피리딘 유도체의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제로의 이용가능성을 확인하였다.
본 발명의 목적은 피롤로피리딘 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효량의 피롤로피리딘 유도체 화합물을 대상에 투여하여 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 질환 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로피리딘 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C1-C3 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며; 및
R4는 할로알킬이다).
본 발명은 유효량의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 질환 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 DYRK1A, CLK 등을 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성 및/또는 염증 관련 인자에 대한 억제활성이 우수하고, 생체내 안정성이 우수하여, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 염증성 장질환, 건선, 류마티스 관절염, 및 루푸스의 예방, 치료 또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 LPS-stimulated THP-1 cell에서 화합물 1 처리시, 전 염증성 사이토카인 TNF-α와 IL-6 발현에 대한 억제 활성(도 1a)과 NF-κb신호전달 경로에 관련된 p50과 p65의 핵 내 이동 억제 활성(도 1b)을 확인한 결과이다.
도 2는 조절 T 세포와 Th17 세포의 분화 조절 활성 평가한 결과이다.
도 3은 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델(Collagen-induced arthritis)에 화합물 1을 처리하여 관절염 치료 효과를 평가한 결과로, 관절염 지수평가(도 3a), 관절 무게 측정(도 3b), H&E, T-blue 염색 후 광학 현미경으로 관찰한 조직학적 분석 결과(도 3 c 내지 e)를 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 염증성 장질환 환자의 혈액내의 말초 혈액 단핵세포에 화합물 1의 농도에 따른 염증성 사이토카인 (TNF-α, IL-6, IL-17A) 분비 억제능을 확인한 결과이다.
도 5는 화합물 1 및 비교 화합물로 Enbrel 및 Cyclosporin A를 처리한 TNBS-유도 염증성 장질환 마우스 모델의 대장 조직을 H/E 염색 후 광학 현미경으로 관찰한 영상을 도시한 것이다.
도 6은 TNBS-유도 염증성 장질환 마우스 모델(2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS)) induced colitis model)에 화합물 1을 처리하여 골수세포형과산화효소 발현정도를 (myeloperoxidase, MPO), 시험 종료시점에 대장 조직의 무게 및 조직학적 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 DSS (dextran sodium sulfate)-유도 염증성 장질환 마우스 모델에 화합물 1을 처리하여 유효성을 평가한 결과로, 체중 감소 억제효과 및 질병활성도 (Disease activity index; DAI)를 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 8a 내지 도 8c는 화합물 1 및 비교화합물 Cyclosporin A 및 Tofacitinib을 처리한 DSS-유도 염증성 장질환 모델의 대장조직 내의 염증성 사이토카인들의 발현(도 8a)과 대장조직을 H/E 염색 후 광학 현미경으로 관찰한 사진(도 8b), 대장조직의 무게와 길이의 비율, 술잔세포 소실 (Goblet cell depletion)을 점수화한 결과(도 8c)이다.
도 9는 집먼지 진드기 유도 아토피 피부염 모델(house dust mite-induced atopic dermatitis model)에서 화합물 1 처리에 따른 치료효과를 분석하기위해 집먼지 진드기 유도 아토피 피부염 모델의 피부상태를 점수화하여 나타낸 결과이다.
도 10은 집먼지 진드기 유도 아토피 피부염 모델에서 화합물 1을 농도별 투여에 따른 피부조직에서 IL-4, IL-6, MIP-1b, KC, IL-33 발현과 혈청내의 IgE의 발현 억제능을 확인한 결과이다.
도 2는 조절 T 세포와 Th17 세포의 분화 조절 활성 평가한 결과이다.
도 3은 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델(Collagen-induced arthritis)에 화합물 1을 처리하여 관절염 치료 효과를 평가한 결과로, 관절염 지수평가(도 3a), 관절 무게 측정(도 3b), H&E, T-blue 염색 후 광학 현미경으로 관찰한 조직학적 분석 결과(도 3 c 내지 e)를 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 염증성 장질환 환자의 혈액내의 말초 혈액 단핵세포에 화합물 1의 농도에 따른 염증성 사이토카인 (TNF-α, IL-6, IL-17A) 분비 억제능을 확인한 결과이다.
도 5는 화합물 1 및 비교 화합물로 Enbrel 및 Cyclosporin A를 처리한 TNBS-유도 염증성 장질환 마우스 모델의 대장 조직을 H/E 염색 후 광학 현미경으로 관찰한 영상을 도시한 것이다.
도 6은 TNBS-유도 염증성 장질환 마우스 모델(2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS)) induced colitis model)에 화합물 1을 처리하여 골수세포형과산화효소 발현정도를 (myeloperoxidase, MPO), 시험 종료시점에 대장 조직의 무게 및 조직학적 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 DSS (dextran sodium sulfate)-유도 염증성 장질환 마우스 모델에 화합물 1을 처리하여 유효성을 평가한 결과로, 체중 감소 억제효과 및 질병활성도 (Disease activity index; DAI)를 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 8a 내지 도 8c는 화합물 1 및 비교화합물 Cyclosporin A 및 Tofacitinib을 처리한 DSS-유도 염증성 장질환 모델의 대장조직 내의 염증성 사이토카인들의 발현(도 8a)과 대장조직을 H/E 염색 후 광학 현미경으로 관찰한 사진(도 8b), 대장조직의 무게와 길이의 비율, 술잔세포 소실 (Goblet cell depletion)을 점수화한 결과(도 8c)이다.
도 9는 집먼지 진드기 유도 아토피 피부염 모델(house dust mite-induced atopic dermatitis model)에서 화합물 1 처리에 따른 치료효과를 분석하기위해 집먼지 진드기 유도 아토피 피부염 모델의 피부상태를 점수화하여 나타낸 결과이다.
도 10은 집먼지 진드기 유도 아토피 피부염 모델에서 화합물 1을 농도별 투여에 따른 피부조직에서 IL-4, IL-6, MIP-1b, KC, IL-33 발현과 혈청내의 IgE의 발현 억제능을 확인한 결과이다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, “할로겐”은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)를 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 N-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알킬"은 탄소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형 포화 탄화 수소를 의미할 수 있다. 대표적인 -(C1~8알킬)은 -메틸, -에틸, -N-프로필, -N-부틸, -N-펜틸, -N-헥실, -N-헵틸과 -N-옥틸을 포함하고; 가지친 사슬포화알킬은 -아이소프로필, -2급(sec)-부틸, -아이소부틸, -3급(tert)-부틸, -아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 포함할 수 있다. -(C1~8알킬)은 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 예를들어, C1~8 알킬기는 페닐로 치환되어 벤질기를 이룰 수 있다.
본 명세서에서, "사이클로알킬"은 비방향족인 포화 또는 불포화 탄소 고리를 의미할 수 있다. 대표적인 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사다이엔일, 1,4-사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타다이엔일, 1,3,5-사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸과 사이클로옥타다이엔일이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 한 실시 태양에서는 이 사이클로알킬기는 C3~8 사이클로알킬기일 수 있다. C7이상의 사이클로알킬기는 2개 이상의 환 구조를 가질 수 있으며, 이의 구체적인 예로는 바이사이클로알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 본 발명에서 바이사이클로헵테인이 사용될 수 있다.
상기 언급된 동종 또는 이종의 치환기는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 하나 이상 치환될 수 있고, 순차적으로도 치환될 수 있다. 상기 "순차적"으로의 의미는 화학식에서 하나의 치환기가 치환된 후 상기 치환기에 또 다른 치환기가 연속하여 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면, 알킬기가 치환된 후 상기 알킬기에 사이클로알킬기가 치환되고 상기 사이클로알킬기에 카보닐기가 순차적으로 치환되는 경우에, 카보닐사이클로알킬알킬로 명명함으로써 순차적으로 치환된 것임을 나타낼 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C1-C3 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며; 및
R4는 할로알킬이다).
구체적인 일 실시예에서, 상기 R1은 메톡시이고; 상기 R2는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이며; 상기 R3은 수소이고; 및 R4는 트라이플루오로메틸일 수 있다.
구체적인 다른 일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (4-((4-(에틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온일 수 있다.
본 명세서에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 임의의 결정형 및 무정형, 그리고 이의 수화물, 용매화물, 및 공결정으로 구성된 군에서 선택된 임의의 형태로 존재할 수 있는 것으로 해석될 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다. 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다. 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합(-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
또는 쐐기형 점선 결합
을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "염증성 질환"은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 이에 제한되지는 않으나 구체적으로 천식, 급성 폐손상, GvHD(Graft versus Host Disease), 만성폐쇄성 폐질환, 알레르기, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 염증성 장질환(예를 들면 궤양성 대장염 및 크론병), 아토피성 피부염, 건선, 아나필락시스, 피부염, 당뇨병성 망막증, 망막염, 황반 변성, 포도막염, 결막염, 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 골다공증, 당뇨, 당뇨성 신장병, 신염, 신장염, 쇼그렌 증후군, 크론씨 병, 자가 면역 췌장염, 치주질환, 원형 탈모증, 이식편 대 숙주 질환, 만성 골반 염증 질환, 자궁내막염, 비염, 편도염, 중이염, 인후염, 방광염 및 만성 전립선염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나에 해당할 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 염증성 질환은 염증성 장질환, 건선, 류마티스 관절염 및 루푸스일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 기피 또는 치유를 포함한다. 용어 "예방"은 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진전에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다. 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 단백질 키나아제에 대한 억제제로서 작용할 수 있다. 또한, 상기 언급된 화합물들은 염증 관련 인자들에 대한 억제제로서 작용할 수 있다.
상기 단백질 키나아제는 ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, GAK, JNK1, LRRK2(G2019S), LTK, MYLK, PAK2, PHKG1, PHKG2, STK33, ABL1-nonphosphorylated, CAMK2D, CAMKK2, CHEK2, CSNK1A1, CSNK1E, ERK5, HUNK, INSR, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JNK2, JNK3, LRRK2, MAPKAPK2, PLK4, 및 STK39 중 하나 이상일 수 있다.
상기 염증 관련 인자는 염증반응에 직/간접적으로 관련되어 있는 것으로 알려진 모든 인자들을 의미하는 것일 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에서 염증 관련 인자는 염증성 사이토카인을 포함할 수 있고, 본 발명에 따른 조성물에 의해 그 활성이 억제됨으로써 염증을 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 염증 관련 인자들은, 예를 들면, NO, IFNγ, IL-6, IL-10, IL-1α, IL-1β, 및 TNF-α 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 더 효과적인 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물 이외에 1종 이상의 추가 활성 성분을 함유할 수 있다. 조합에 적합한 활성 성분은 감마 글로불린, 면역조정 및 면역억제 화합물(예를 들면 시클로스포린, 메토트렉사트(Methotrexat)®), TNF 길항제 (예를 들면 휴미라(Humira)®, 에타네르셉트, 인플릭시맙), IL-1 억제제 (예를 들면 아나킨라, 카나키누맙, 릴로나셉트), 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어 아프레밀라스트), JAK/STAT 억제제 (예를 들어 토파시티닙, 바리시티닙, GLPG0634), 레플루노미드, 시클로포스파미드, 리툭시맙, 벨리무맙, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드 (예를 들면 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 베타메타손), 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 파라세타몰, 비-스테로이드성 항염증 물질(NSAID) (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락, 셀레콕시브, 콜키신)일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함함으로써 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 전신 및/또는 국부로 작용할 수 있고, 경구 및 비경구, 즉, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피 또는 결막 등 다양한 경로를 통해 대상에 투여될 수 있으므로, 투여 경로에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 제형은, 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 것들로, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 사용함), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐(예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 츄어블제 (예를 들어 연질 츄어블제), 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액일 수 있다. 비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의함) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피부, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의함) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함할 수 있다.
본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들을 포함하는 조성물을 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들을 포함하는 조성물을 피부 및/또는 점막에 발생하는 염증을 개선 및/또는 완화가 필요한 대상에 도포하는 단계를 포함하는 피부 및/또는 점막에 발생하는 염증을 개선 및/또는 완화시키는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 염증성 질환의 의심 대상에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 염증성 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 한국등록공보 제10-1896568호에 기술된 화합물의 제조방법에 따라 제조하였다. 본 발명의 화합물(1 내지 5)에 대한 화학구조, 화합물명, H1 NMR 데이터를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
| 화합물 | 화합물 구조 | 화합물명 |
1
H NMR;
MS(ESI) m/z |
| 1 |
|
(4-((4-(에틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, HCl salt, DMSO)δ 11.99 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.59-3.91 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.38-3.19 (m, 5H), 3.15-2.79 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.25 (d, J= 7.1 Hz, 3H);547 [M+H]+ |
| 2 |
|
(3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d 4 ) δ 7.55 7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.17 4.00 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 3.75 (m, 2H), 3.63 3.44 (m, 4H), 3.30 3.15 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.02 2.85 (m, 1H), 2.36 2.13 (m, 2H), 1.85 1.70 (m, 2H); 533 [M+H]+ |
| 3 |
|
(4-(4-(아이소프로필아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 )δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.04 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3.33-3.13 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.28 Hz, 6H); 561[M+H] + |
| 4 |
|
(S)-(4-((4-(2-부틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)-메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD) δ 7.41 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.51 (m, 3H), 3,49-3.35 (m, 3H), 3.29-3.04 (m, 4H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 4H); 575[M+H]+ |
| 5 |
|
(4-((4-(사이클로프로필아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)3-메톡시페닐) (4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) δ 7.62 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.72-3.49 (m, 3H), 3.34-3.13 (m, 5H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 2H); 559[M+H] + |
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활성 평가
본 발명의 실시예 화합물 중 선별된 화합물 1에 대하여 DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성 및 저해 활성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이 때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1μM으로 하고, 하기와 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[(실시예 화합물 - 양성 대조군) / (음성 대조군 - 양성 대조군) × 100]
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 41%(즉, 41% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
|
구분
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단백질 키나아제 | 구분 | 단백질 키나아제 |
| 59% 이상의 억제율이 나타난 단백질 키나아제 | ALKALK(C1156Y) ALK(L1196M) CLK1 CLK2 CLK3 CLK4 CSNK1D DYRK1A DYRK1B DYRK2 GAK JNK1 LRRK2(G2019S) LTK MYLK PAK2 PHKG1 PHKG2 STK33 |
40% 이상 59% 미만의 억제율이 나타난 단백질 키나아제 | ABL1-nonphosphorylated CAMK2D CAMKK2 CHEK2 CSNK1A1 CSNK1E ERK5 HUNK INSR JAK1(JH2domain-pseudokinase) JNK2 JNK3 LRRK2 MAPKAPK2 PLK4 STK39 |
상기 표 2에 나타나듯이, 화합물 1은 다양한 단백질 키나아제에 대하여 저해 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 2> 본 발명에 따른 화합물의 전-염증성 사이토카인 저해 활성 평가
THP-1 세포에 화합물 1을 1시간 전처리 후, 염증 유발 물질인 리포폴리사카라이드 (Lipopolysaccharides, LPS, 0.5 ug/ml)을 24시간 처리하여 THP-1세포가 발현하는 전-염증성 사이토카인 TNF-a와 IL-6의 발현과 발현에 관련된 NF-κb 신호전달 경로를 확인하였다.
LPS를 THP-1 세포에 처리시 염증을 유도하는 전-염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6이 발현이 증가하였다가 화합물 1의 처리로 인해 발현이 효과적으로 억제되었고(도 1a), 이러한 전-염증성 사이토카인은 NF-κb 신호전달 경로의 활성화를 통해 발현이 증가하게 되는데, 화합물 1로 인하여 NF-κb 신호전달 경로에 관련된 p50과 p65의 핵 내 이동이 효과적으로 억제됨을 확인할 수 있다 (도 1b). 이는 면역세포에 의한 전-염증성 사이토카인들의 발현이 화합물 1로 인하여 효과적으로 억제됨을 확인함으로써 염증성 질환의 치료에 이용가능성을 나타내는 결과로 해석할 수 있다.
<실험예 3> 본 발명에 따른 화합물의 조절 T 세포와 Th17 세포의 분화 조절 활성 평가
마우스 비장 내의 na
ve T 세포를 이용하여 조절 T 세포와 Th17 세포의 분화 조건에 화합물 1을 용매 DMSO에 충분히 녹여 처리하여 분화를 확인하였다. 대조군으로 Harmine을 이용하여 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 2에서 나타내는 바와 같이, 화합물 1을 처리하였을 때 조절 T 세포(Treg)의 분화는 증가하고 Th17 세포의 분화는 감소함을 확인함으로써 자가면역질환 같은 염증성 질환의 치료에 이용 가능성을 보여주었다.
<실험예 4> 콜라겐-유도 관절염(Collagen-induced arthritis) 마우스 모델을 이용한 본 발명의 화합물 유효성 평가
본 실험에서 동물모델은 8~10주령 수컷 DBA-1 마우스를 사용하였다. Bovine Type II Collagen(CII)를 complete Freud's 아주번트와 동량으로 섞은 후 DBA-1 마우스의 꼬리의 피하(intradermal injection)에 100㎕씩 주사하였다. 이로부터 21일 후 동일한 CII를 동량의 incomplete Freud's 아주번트(IFA, Chondrex)와 섞은 후 100㎕를 꼬리의 피하에 주사하였다. 이때부터 마우스 모델의 병증 관찰을 시작하여 격일로 관절염 평가를 진행하였다. 화합물 1을 용매(1% citric acid + 20% HP-beta-CD)상에 충분히 녹인 후 29일부터 하루에 두 번씩 30 mg/kg로 2주간 경구 투여하였다. 대조군인 Enbrel (anti-TNF-α)의 경우에는 10 mg/kg로 2일에 1회 피하투여하고, dexamethasone (0.15 mg/kg), Baricitinib (5 mg/kg), Filgotinib (50 mg/kg), Tofacitinib (10 mg/kg)를 하루에 두 번 경구 투여를 진행하였고, 관절염 평가는 Rosloniec 등에 의한 평균 관절염 지수(평균 관절염 인덱스)에 기준하여 마우스의 네 발에서 평가한 점수를 합하여 4으로 나눈 평균치를 사용하였다 (참고문헌 1: Brand DD, et al. Nat Protoc. 2007;2(5):1269-75).
관절염 평가에 따른 점수와 기준은 다음과 같다.
0점: 부종이나 홍반이 없다.
1점: 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 홍반
2점: 발목관절에서 족근(tarsals)에 걸친 경한 부종과 홍반
3점: 발목관절에서 족근골(metatarsals)에 걸친 중등도의 부종과 홍반
4점: 발목에서 다리 전체에 걸쳐 심각한 부종과 발적이 있거나 다리의 경직이 있는 경우
시험이 종료되는 시점에 각 마우스의 두 뒷다리의 무게를 측정하여 합한 측정치를 비교하였다.
또한, 대조군 및 화합물 1을 처리한 실험군 관절부위의 조직학적 검사를 위해 H&E와 T-blue 염색 후 광학 현미경 관찰하여 염증 세포 침윤 및 괴사로 인한 관절 섬유화 정도 (0~5)와 평가연골의 구조, 세포수와 분포, 활막 염증 및 증식 정도의 합 (Modified Mankin Scores, 0~12)을 표 3 기준으로 평가하여 비교하였다(참고문헌 2: Cynthia Shackelford, et al. Toxicologic Pathology. Vol. 30, No. I, p93-96.; 참고문헌 3: Pine PR, et al. Clin Immunol. 124 (3): 244-57).
| Score | Arthritis | Modified Mankin Scores | ||
| fibromatous with necrosis and inflammatory cell infiltration | Structure | Cells | Synovial inflammation and hyperplasia | |
| 0 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 |
| 1 | 1% 미만 | 불규칙한 표면 형성 | 광범위한 세포 분포 | 정상 또는 미세한 이상증식을 동반한 경증 염증 |
| 2 | 1-25% | 판누스 및 불규칙한 표면 형성 |
복제 | 경증 융모성 증식을 동반한 중등증 염증 |
| 3 | 26-50% | 변화하는 표면에 갈라짐 | 저세포상태 (괴사) | 중등증 융모성 증식을 동반한 중등증 염증 |
| 4 | 51-75% | 타이드마크의 갈라짐 | 중등증 융모성 증식을 동반한 심각한 염증 |
|
| 5 | 76-100% | 연골하부의 갈라짐 | ||
| 6 | 완전한 연골조직파괴 | |||
콜라겐으로 염증을 유발시킨 후 관절염 지수를 평가한 결과를 나타낸 도 3에 나타내었다. 그 결과, 본 발명의 화합물을 투여한 경우에 증가하는 관절염 지수가 감소하였고, 관절염 유도로 인해 증가되었던 관절의 무게가 감소하는 것을 확인하였다 (도 3 a 내지 b). 또한, 조직학적 분석을 위한 관절 부위 촬영 영상을 바탕으로, 화합물 1 처리를 통해서 콜라겐에 의해 발생된 염증이 발생한 세포부위가 축소되고, 관절 손상부위도 축소됨을 확인할 수 있다 (도 3 c 내지 e). 이는 상기 화합물이 염증 반응을 억제함으로써 관절염 진행의 억제 및 치료 가능성을 확인한 것이다.
<실험예 5> 염증성 장질환 환자의 말초 혈액 단핵세포(PBMC)에서 염증성 사이토카인 발현 저해 활성 평가
염증성 장질환 환자의 혈액을 채혈 후 12시간 이내에 말초 혈액 단핵세포를 분리하여, 화합물 1을 24시간 처리하여 말초 혈액 단핵세포의 염증성 사이토카인 분비억제능을 확인하였다.
염증성 장질환 환자의 말초 혈액 단핵세포들은 이미 활성화가 되어 있어 염증성 사이토카인들을 발현하고 있다. 이러한 염증성 장질환 환자의 말초 혈액 단핵세포에 화합물 1을 처리시 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6, IL-17A의 발현이 효과적으로 억제됨을 확인함으로써 염증성 장질환의 치료에 이용가능성을 나타내는 결과로 해석할 수 있다(도 4).
<실험예 6> TNBS-유도 염증성 장질환 (2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) induced colitis model) 마우스 모델을 이용한 화합물 유효성 평가
본 실험에서 수컷 BALB/c 마우스(8주령)를 사용하였다. 실험동물은 TNBS 약물 유도 처리전 식이 제한을 하루동안 시행하였다. 대장 염증은 TNBS (2, 4, 6trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) solution, 1mg in 0.1mL 50% ethanol)를 결장내부 점액주사를 통해 처리하여 유도하였다. 염증을 유도하지 않은 대조 동물군에는 TNBS가 빠진 0.9% NaCl 용액만 결장 내부 점액주사하였다.
화합물 1은 용매(5% DMSO, 5% PEG400, 90% DDW within 1% Tween80)상에 충분히 녹인 후 경구 투여를 1회/일 정해진 농도(60mpk)로 투여하였다. 비교 화합물인 cyclosporine A은 경구로 매일 1회 투여하며, TNF-α blocker (Enbrel®)는 복강으로 매일 1회 투여하였다.
시험이 진행되는 동안 매일 몸무게의 변화, 변속의 잠혈검사, 변의 굳기정도를 확인하였고, 시험 5일째 되는 시점에 Serum을 채취하였다. 시험 종료시점에 대장 조직을 채취하여 대장 조직의 무게 및 다형핵 백혈구(polymorphonuclear leukocyte: PMN)의 침착 정도를 골수세포형과산화효소 발현정도를 (myeloperoxidase, MPO) 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, MPO 수치는 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 감소된 MPO 수치를 나타내었다. 또한, 대장 조직의 무게를 측정한 결과, 화합물 1을 처리한 실험군에서 무게 감소가 나타남을 확인할 수 있는데, 이는 염증으로 발생하는 부종 등이 감소된 결과로 해석할 수 있다. 아울러, 채취한 대장 조직에 발생한 염증 부위를 H&E 염색을 통한 조직 광학 현미경으로 촬영한 결과로부터 염증 유발로 인하여 두꺼워진 점막 고유층(lamina propria)이 본 발명의 화합물 처리로 인하여 그 두께가 감소함을 확인하였다(도 5).
<실험예 7> DSS-유도 염증성 장질환 마우스 모델을 이용한 화합물 유효성 평가
본 실험에서 사용된 동물은 체중이 20~24g되는 수컷 C57BL/6 마우스 (6~8주령)를 Charles River Laboratories로부터 구입하여 사용하였다. 정상 대조군을 제외한 마우스는 3% DSS 음수를 5일간 복용시켜 장염을 유발시켰다.
장염 유발을 시작한 다음날부터 화합물 1은 용매 (0.5% citric acid in DH2O)에 충분히 녹인 후 경구 투여를 2회/일 정해진 농도 (20 mg/kg)로 투여하였다. 비교 화합물인 cyclosporine A는 용매 0.5% methylcellulose에 녹여 1회/일 정해진 농도 (20 mg/kg)로 경구 투여하며, Tofacitinib은 용매 0.5% methylcellulose에 충분히 녹여 2회/일 정해진 농도 (10 mg/kg)로 경구 투여하였다.
시험이 진행되는 동안 매일 몸무게의 변화, 변속의 잠혈검사, 변의 굳기정도를 확인하여 질병활성도를 평가하였고, 시험 종료 시점 (12일째)에 대장 조직을 채취하여 대장 조직의 무게 및 길이 측정, H&E 염색 및 PAS 염색을 이용한 조직학적 분석 및 대장 조직 내의 염증성 사이토카인의 발현 분석을 수행하였다.
질병활성도 평가는 하기 표 4에 개시된 체중변화 및 기준에 따라 평가하여 점수를 합산하였다.
| Score | 체중감소 | 변의 굳기 | 잠혈 검사 | 활동성 |
| 0 | 0.0-4.99% | 정상 | 없음 | 활동적 상태 |
| 1 | 5.0-9.99% | |||
| 2 | 10.0-14.99% | 약간 묽은 대변 |
요잠혈 및 약간의 혈변 | 둔감한 상태 |
| 3 | 15.0-19.99% | |||
| 4 | >20.0% | 설사 | 대변 속 심각한 출혈 | 자극없으면 움직이지 않는 상태 |
| 5 | >30.0% | 죽어가는 상태 |
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 처리를 통해 체중감소는 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 적은 체중감소를 확인하였고, 질병활성도도 cyclosporine A를 투여한 대조군만큼 낮아짐을 확인하였다. 또한 도 8에 나타낸 바와 같이, 대장염이 심화되면 대장조직의 길이 대비 무게의 비율이 증가되는 것에 비해 화합물 1 투여결과 대장 조직 무게와 길이 비율이 감소하였고, 조직학적 분석을 통해 술잔세포 소실도 감소하는 것을 확인하였다. 이와 더불어 대장조직 내의 염증 심화되면 증가하는 염증성 사이토카인 (TNR-α, IL-6, IL-17A)의 발현이 화합물 1을 투여한 결과 감소하는 것을 확인하였다. 이러한 지표들을 종합하여 볼 때 화합물 1이 대장염으로 인해 발생하는 대장염 증상 (설사, 혈변 및 염증지표) 들이 감소하는 것을 확인함에 따라 대장염 치료 가능성을 확인한 것으로 해석할 수 있다.
<실험예 8> 집먼지 진드기 유도 아토피 모델 (house dust mite-induced atopic dermatitis model)을 이용한 화합물 유효성 평가
8주령 NC/Nga 마우스의 귀와 등을 제모한 후 집먼지 진드기 크림을 0.1g씩 3일에 한 번씩 총 일곱번 도포하여 아토피 피부염을 유도하였다. 피부염을 유발하지 않는 음성 대조군은 집먼지 진드기가 포함되지 않은 크림만 도포하였다. 아토피 피부염을 유도 후 화합물 1을 용매 (0.5% citric acid)상에 충분히 녹인 후 매일 2회씩 정해진 농도, 각각 10, 20, 30mpk로 14일간 경구 투여하였다. 비교 대조군으로 Jak1 저해제인 유파다시티닙 (upadacitinib)을 매일 2회씩 6 mg/kg으로 14일간 경구 투여하였다.
집먼지 진드기 크림으로 아토피 피부염을 유발시킨 후 최초 투여일부터 주 2회씩 증상을 귀와 등의 피부 상태를 점수화하여 측정한 값을 합한 뒤 평균치를 도 9에 나타내었다. 또한 실험 종료일에 등 피부조직과 혈청을 채취하여 조직내 염증성 사이토카인의 발현수준과 혈청내 IgE의 발현수준을 ELISA 분석법으로 확인하여 도 10에 나타냈다.
그 결과, 화합물 1을 투여한 경우 농도 의존적으로 등과 귀의 피부염이 완화되었고, 특히, 30 mpk로 투여한 결과 가장 피부염 완화에 효과적이었으며, 대조군인 유파다시티닙 투여군보다 아토피 피부염 완화에 효과적임을 확인하였다. 아토피 피부염이 심화되면 병변 부위에 염증을 유발시키는 염증성 사이토카인들이 증가하는데 화합물 1을 30 mpk로 투여한 군은 대조군에 비해 등조직 내의 염증성 사이토카인 발현 수준을 비교분석한 결과 통계적으로 유의하게 감소함을 확인하였다. 또한, 집먼지 진드기 크림으로 유도된 아토피 피부염 모델에서 아토피 피부염이 유도되면 혈청 내의 IgE가 증가하는 것으로 알려져 있는데, 화합물 1을 투여한 그룹에서 농도 의존적으로 IgE의 발현이 감소하는 것을 확인하였고, 특히, 30mpk 투여군에서 통계적으로 유의한 감소를 확인할 수 있다. 상기 결과를 통해 화합물 1이 아토피 피부염에 치료효과가 있음을 확인할 수 있다.
<실험예 9> 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 안정성 및 이용률 평가
본 발명에 따른 화합물 1을 생체에 약물로 적용하기 위한 화합물 자체의 생체 내 안정성 및 이용률을 평가을 위하여 대사 안정성(Metabilic stability) 평가, 대사 효소인 CYP 억제 시험법, hERG 분석, 약물의 생체막투과성을 확인을 위한 CaCo-2 분석 및 혈장 안정성(Plasma stability) 평가를 수행하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다. MS는 생체 내 대사안정성을 나타내는 지표이며, 마우스에서부터 대동물인 개에서도 안정하다는 것을 수치로 확인하였다.
CYP 억제 시험법은 DDI (Drug Drug interaction)을 볼 수 있는 것으로 1상 약물대사 효소인 CYP450 효소 중 약물대사에 중요하게 관여하는 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4에 대한 저해능 평가를 Luminescence assay를 이용하여 측정하였다. CYP 3A4 지수가 억제되는 것이 일반적이나, 본 발명의 화합물은 효소 억제능이 거의 나타나지 았았다.
hERG 분석은 심독성을 확인하는 지표로 이용되며, 대체적으로 5uM의 수치를 나타내면 안전하다고 판단하는 바, 본 발명의 화합물은 심독성에 대한 안전성이 우수함을 확인하였다.
Caco2 permeability는 약물의 세포막 투과도를 확인하는 것으로, 약물의 흡수 및 배출과 관련있는 지표로 볼 수 있다. ER ratio가 "1"에 가까울 수치이면 약물의 흡수와 배출이 거의 동등하게 일어남을 의미하는데, 본 발명의 화합물은 1.08 수치를 나타내어 세포막투과도도 우수함을 확인하였다.
혈장 안정성(Plasma stability)는 혈장에서의 가수분해는 대사반응과 더불어 약물의 생체 내 빠른 분해 및 짧은 반감기에 영향을 미치는 요인으로, 이를 평가하는 테스트이다. 혈장에 일정 농도의 화합물의 첨가하여 일정시간 반응시킨 후 수집하여 LC-MS/MS를 이용하여 반응 전 화합물 양 대비 % remaining을 측정하여 평가하였다.
본 발명의 화합물은 2시간 이후에도 97.2%가 혈장에서 분해되지 않고 잔존하여 혈장 안정성이 우수하였다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C1-C3 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C10 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며; 및
R4는 할로알킬이다). - 제1항에 있어서, R1은 메톡시이고; R2는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬이며; R3은 수소이고; 및 R4는 트라이플루오로메틸인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (4-((4-(에틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 질환은 천식, 급성 폐손상, 이식편 대 숙주 질환 (Graft versus Host Disease, GvHD), 만성폐쇄성 폐질환, 알레르기, 루푸스, 경피증, 염증성 장질환 (Inflammatory Bowel Disease), 아토피성 피부염, 건선, 아나필락시스, 피부염, 당뇨병성 망막증, 망막염, 황반 변성, 포도막염, 결막염, 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염(Osteoarthritis), 골다공증, 당뇨, 당뇨성 신장병, 신염, 신장염, 쇼그렌 증후군, 크론씨 병, 자가 면역 췌장염, 치주질환, 원형 탈모증(Alopecia Areata), 만성 골반 염증 질환, 자궁내막염, 비염, 편도염, 중이염, 인후염, 방광염 및 만성 전립선염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인 것인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease), 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), 루푸스(Lupus), 건선(Psoriasis), 아토피 피부염, 이식편 대 숙주 질환 (Graft versus Host Disease, GvHD), 급성 폐손상, 원형 탈모증(Alopecia Areata), 및 골관절염(Osteoarthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 것인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증 관련 인자를 억제하는 것을 특징으로 하는 것인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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