KR20220059479A - 트로피네타이드의 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 측 화합물, 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 제조 방법, 실릴화 시약을 사용하는 방법 및 이러한 방법을 사용하여 생산된 조성물 및 제조된 생성물을 기재한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 신경퇴행성 또는 신경발달 장애를 치료하기 위한 약제학적 용도를 위한 트로피네타이드 및 부산물, 조성물 및 이러한 화합물을 함유하는 생성물의 제조를 기재한다.
Description
본 개시내용은 트로피네타이드 (글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산, 또는 "G-2-MePE")를 함유하는 조성물 및 제조 방법을 제공한다. 조성물은 새로운 제조 방법을 사용하여 제조되며 트로피네타이드 및 기타 생성물의 합성 방법을 포함한다.
트로피네타이드는 글리실-프롤릴-글루탐산 (또는 "GPE")와 유사한 코어 구조를 갖는 합성 화합물이다. 트로피네타이드는 퇴행성 신경 질환 치료에 유용한 것으로 밝혀졌으며 최근에는 자폐 스펙트럼 장애 및 신경 발달 장애 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명자는 당해 분야의 새로운 문제, 즉 트로피네타이드를 함유하는 조성물을 생산하는 현재 방법은 상업적인 양으로 확장하기 어렵다는 것을 확인하였다.
본 문제를 해결하기 위해 발명자는 실릴화 기술(silylation technology)을 사용하여 화합물 또는 이의 염 또는 입체이성질체 또는 수화물을 제조하는 새로운 조성물 및 제조 방법을 확인했다. 본 새로운 전략의 사용은 새로운 조성물 및 상당히 많은 양의 트로피네타이드를 생산하도록 제공하며, 상업적으로 유익한 조성물, 키트 및 트로피네타이드를 함유하는 생성물을 생성하게 한다.
본 개시내용은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이다.
본 개시내용은 식 (Ia)에 따른 화합물 (트로피네타이드) 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 또한 포함한다.
본 개시내용은 트로피네타이드를 포함하는 조성물을 또한 포함하며, 상기 조성물은:
a) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 H-MePro-OH와 Z-Gly-OH를 커플링하는 단계, 또는
b) Z-Gly-OH 및 Suc-OH를 커플링한 다음, 활성화 시약, 용매의 부재 또는 존재 및 실릴화제의 부재 또는 존재에서 수득된 Z-Gly-OSu 및 H-MePro-OH를 커플링하는 단계;
c) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 수득된 Z-Gly-MePro-OH 및 H-Glu-OH를 커플링하는 단계;
d) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 수득하는 단계; 및
e) 트로피네타이드를 포함하는 조성물을 수득하기 위해 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 탈보호하는 단계로 인해 수득된다.
본 개시내용은 하기 단계를 포함하는 트로피네타이드를 함유하는 조성물의 제조 방법을 또한 포함한다:
a) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 H-MePro-OH 및 Z-Gly-OH를 커플링하는 단계, 또는
b) Z-Gly-OH 및 Suc-OH를 커플링한 다음, 활성화 시약, 용매의 부재 또는 존재 및 실릴화제의 부재 또는 존재에서 수득된 Z-Gly-OSu 및 H-MePro-OH를 커플링하는 단계;
c) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 수득된 Z-Gly-MePro-OH 및 H-Glu-OH를 커플링하는 단계;
d) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 수득하는 단계; 및
e) 트로피네타이드를 포함하는 조성물을 수득하기 위해 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 탈보호하는 단계.
본 개시내용은 트로피네타이드의 화합물 및 식 (IIa)의 화합물 또는 수화물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
및 사용 설명서를 포함하는 투여 형태를 함유하는 키트를 또한 포함한다.
본 개시내용은 식 (Ia)의 화합물 및 식 (IIa)의 화합물, 및 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 투여 형태를 함유하는 키트를 또한 포함한다.
퍼실릴화를 사용한 펩타이드 합성은 일반적으로 펩타이드 또는 아미노산의 선택과 여러 단계를 수반한다. 첫 번째 단계에서, 펩타이드 또는 아미노산은 선택적으로 유기 용매에서 퍼실릴화제와 반응한다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA), N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (TMA), N.-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-(트리메틸실릴)디에틸아민, N-(트리메틸실릴)디메틸아민, 1-(트리메틸실릴)이미다졸 및 3-(트리메틸실릴)2 -옥사졸리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 퍼실릴화제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
유용성
트로피네타이드는 퇴행성 신경 질환, 신경 발달 장애 및 자폐 스펙트럼 장애 치료에 유용한 것으로 나타났다.
정의
하기 정의는 본 개시내용의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한 언급된 바와 같이 이해되어야 한다.
용어 "Cbz" 및 "Z"는 벤질옥시카르보닐 보호기를 의미하고, 서로 상호교환가능하며 하기 구조를 갖는다:
용어 "트로피네타이드"는 식 (Ia)의 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 또는 "G-2-MePE", 또는 "H-Gly-MePro-Glu-OH", 또는 "Gly-MePro-Glu-OH"를 의미하며, 여기서 키랄 중심은 S,S 배열에 있다:
트로피네타이드의 IUPAC 명은 (2S)-2-[[(2S)-1-(2-아미노아세틸)-2-메틸피롤리딘-2-카보닐]아미노]펜탄디오익산이다.
용어 "약"은 변수의 평균값의 ± 20% 변수의 평균값을 의미한다.
용어 "당량"는 "당량"을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 당량 (당량)은 몰 기준으로 제한 시약에 대해 표시한다.
용어 "vol" 및 "vols"는 각각 "부피" 및 "부피들"을 의미한다.
용어 "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 휘니그 염기를 의미한다.
용어 "DMAC"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
용어 "NMT"는 "이하"를 의미한다.
용어 "TMA"는 N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드를 의미한다.
용어 "BSA"는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 의미한다.
용어 "옥시마 퓨어(Oxyma Pure)"는 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 또는 에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트를 의미한다.
용어 "IPE"는 이소프로필 에테르 또는 디이소프로필 에테르를 의미한다.
용어 "ACN"는 아세토니트릴을 의미한다.
용어 "NLT"는 "이상"을 의미한다.
용어 "MTBE"는 2-메톡시-2-메틸프로판 또는 메틸-tert-부틸 에테르를 의미한다.
용어 "iPrOH"는 프로판-2-올 또는 이소프로필 알코올 또는 이소프로판올을 의미한다.
용어 "iPrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 의미한다.
용어 "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
용어 "Piv-Cl"은 피발로일 클로라이드를 의미한다.
용어 "EtOAc" 또는 "AcOEt"는 에틸 아세테이트를 의미한다.
용어 "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
용어 "MeOH"는 메틸 알코올 또는 메탄올을 의미한다.
용어 "Pd/C"는 탄소 촉매 상의 팔라듐을 의미한다.
용어 "Pd/Si"는 실리카 촉매 상의 팔라듐을 의미한다.
용어 "RT"는 일반적으로 약 25℃인, 주변 온도를 의미한다.
용어 "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미한다.
용어 "RRT"는 상대적 체류 시간을 의미한다.
용어 "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
용어 "H-MePro-OH"는 염기 또는 염산염 형태의 (2S)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 의미한다.
용어 "MePro.HCl"은 (2S)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 염산염을 의미한다.
용어 "Z-Gly-OH"는 벤질옥시카르보닐-글리신 또는 Cbz-글리신을 의미한다.
용어 "H-Glu-OH"는 (2S)-2-아미노펜탄디오익산 또는 L-글루탐산을 의미한다.
용어 "EDC.HCl"은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염을 의미한다.
용어 "Z-Gly-MePro-OH"는 ((S)-1-(((벤질옥시)카르보닐)글리실)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산) 또는 N-벤질옥시카르보닐-글리실-L-2-메틸프롤린을 의미한다.
용어 "Z-Gly-MePro-Glu-OH"는 ((S)-1-(((벤질옥시)카르보닐)글리실)-2-메틸피롤리딘-2-카르보닐)-L-글루탐산, 또는 N-벤질옥시카르보닐-글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산을 의미한다.
용어 "Et-Gly-MePro-Glu-OH"는 ((S)-1-(에틸글리실)-2-메틸피롤리딘-2-카르보닐)-L-글루탐산, 또는 N-에틸-글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산을 의미한다.
용어 "Me-Gly-MePro-Glu-OH"는 ((S)-1-(메틸글리실)-2-메틸피롤리딘-2-카르보닐)-L-글루탐산, 또는 메틸-글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산을 의미한다.
용어 "Me2-Gly-MePro-Glu-OH"는 ((S)-1-(디메틸글리실)-2-메틸피롤리딘-2-카르보닐)-L-글루탐산, 또는 N,N-디메틸-글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산을 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu(OiPr)-OH"는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 5-이소프로필 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 γ 이소프로필 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu-OiPr"은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1-이소프로필 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 α 이소프로필 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu(OiPr)-OiPr"은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L글루탐산 1,5-디이소프로필 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu(OMe)-OH"는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 5-메틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 γ 메틸 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu-OMe"는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1-메틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 α 메틸 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu(OMe)-OMe"는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1,5-디메틸 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu(OEt)-OH"는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 5-에틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 γ 에틸 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu-OEt"는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1-에틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 α 에틸 에스테르를 의미한다.
용어 "Gly-MePro-Glu(OEt)-OEt"는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1,5-디에틸 에스테르를 의미한다.
용어 "Suc-OH"는 N-하이드록시숙신이미드를 의미한다.
용어 "Z-Gly-OSu"는 벤질옥시카르보닐-글리신 N-숙신이미딜 에스테르를 의미한다.
용어 "DCC"는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 의미한다.
용어 "DCU"는 1,3-디시클로헥실 요소를 의미한다.
용어 "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다.
용어 "CH2Cl2"는 DCM 또는 디클로로메탄을 의미한다.
용어 "NaHCO3"는 중탄산나트륨을 의미한다.
용어 "iButOH"는 부탄-2-올, 또는 이소부틸 알코올 또는 이소부탄올을 의미한다.
용어 "DMAPA"는 디메틸아미노프로필아민을 의미한다.
용어 “KHSO4"는 중황산칼륨을 의미한다.
용어 "H2O"는 물을 의미한다.
용어 "NaCl"는 염화나트륨 또는 염을 의미한다.
용어 "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
용어 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다
용어 "HCl"는 염산을 의미한다.
용어 "HOBt"는 1-하이드록시-벤조트리아졸을 의미한다.
용어 "HOAt"는 1-하이드록시-아자벤조트리아졸을 의미한다.
용어 "TBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트를 의미한다.
용어 "NMM"은 N-메틸모르폴린을 의미한다.
용어 "ICH"는 국제조화위원회를 의미한다.
용어 "NMR"은 핵자기 공명을 의미한다.
용어 "UV"는 자외선을 의미한다.
용어 "MS"는 질량 분석법을 의미한다.
용어 "gm"은 그램을 의미한다.
용어 "μl"은 마이크로리터를 의미한다.
용어 "활성화 시약" 및 "카르복실기 활성화 시약"은 아미드 결합의 형성에 의해 2개의 아미노산 및/또는 펩타이드의 커플링을 용이하게 하는 시약을 의미한다. 활성화제 및 카르복실기 활성화제의 예는 카르보디이미드, 아실 할라이드, 포스포늄 염 및 우로늄 또는 구아니디늄 염, 아실 할라이드, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트 또는 피발로일 클로라이드 또는 카르보디이미드, 예컨대 EDC.HCl 또는 DCC를 포함한다.
용어 "포함하는(comprising)"은 포함하는(includes)을 의미하지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "이루어진(consisting of)"은 명시된 물질만을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "본질적으로 이루어진"은 명시된 물질 및 이의 등가물을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "% w/w" 및 "중량%"는 본 개시내용 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "특정 양"은 생성물에 존재하도록 의도된 질량/부피 또는 질량/질량의 단위로 표시되는 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 실제 양은, 예를 들어, 화합물의 파괴 또는 분해와 같은 보관 시 화합물 손실을 보상하기 위해 초과분을 함유하는 경우 특정 양의 100 중량%를 초과할 수 있다.
용어 "퍼실릴화제" 또는 "실릴화제"는 펩타이드 또는 아미노산에 규소 원자를 부가하는 화합물을 의미한다.
용어 "퍼실릴화"는 실릴화제와 반응할 수 있는 활성 수소 원자를 갖는 기가 균일한 반응 매질이 수득될 수 있도록 충분히 실릴화되어 있는 화합물을 의미한다.
용어 "실릴화될 작용기"는 특히 아미노, 하이드록실, 머캅토 또는 카르복실기와 같은 실릴화제와 반응하는 활성 수소 원자를 갖는 기를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "부산물(들)"은 식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물을 의미한다.
일반적인 설명
본 개시내용은 식 (I)의 화합물, 식 (I)의 화합물 및 식 (II)의 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물, 및/또는 식 (III), 및/또는 식 (IV), 및/또는 식 (V), 및/또는 식 (VI), 및/또는 식 (VII), 및/또는 식 (VIII), 및/또는 식 (IX), 및 이들 식의 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물을 함유하는 생성물을 제조 방법에 대한 설명을 포함한다. 개시된 일반적인 접근법은 실릴화제를 사용한 화합물의 합성을 수반한다. 출발 물질의 키랄성에 따라, 화합물의 혼합물이 생산될 수 있으며, 대부분의 화합물은 출발 물질의 키랄성을 갖고 일부 추가 화합물은 상이한 키랄성을 갖는다.
이러한 화합물 및 조성물은 다양한 신경퇴행성 장애, 자폐 스펙트럼 장애 및 신경발달 장애를 치료하는데 유용하다.
본 개시내용의 화합물
다음 화합물은 서로 독립적인 것으로 간주되지만 임의의 다른 화합물과 조합될 수 있다. 이는 식 (I)의 화합물, 및 식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물을 포함한다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S, 또는 R,R 배열 중 하나이며, 여기서 키랄 중심은 식 (I)에서 *로 표시된다. 식 (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)에 대한 키랄 중심은 식 (I)과 동일하다.
식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S 배열에 있다.
식 (II)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S 또는 R,R 배열 중 하나이다.
식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S 배열에 있다.
식 (III)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S, 또는 R,R 배열 중 하나이며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이다.
Gly-MePro-Glu(OMe)-OH를 포함하는, 식 (III)의 화합물은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 5-메틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루타민 γ 메틸 에스테르를 의미한다.
Gly-MePro-Glu-OMe를 포함하는, 식 (III)의 화합물은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1-메틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 α 메틸 에스테르를 의미한다.
Gly-MePro-Glu(OMe)-OMe를 포함하는, 식 (III)의 화합물은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1,5-디메틸 에스테르를 의미한다.
Gly-MePro-Glu(OEt)-OH를 포함하는, 식 (III)의 화합물은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 5-에틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루타민 γ 에틸 에스테르를 의미한다.
Gly-MePro-Glu-OEt를 포함하는, 식 (III)의 화합물은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1-에틸 에스테르, 또는 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 α 에틸 에스테르를 의미한다.
Gly-MePro-Glu(OEt)-OEt를 포함하는, 식 (III)의 화합물은 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산 1,5-디에틸 에스테르를 의미한다.
식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S 배열에 있다.
식 (IV)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S 또는 R,R 배열 중 하나이다.
식 (V)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S 또는 R,R 배열 중 하나이다.
식 (VI)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S 또는 R,R 배열 중 하나이다.
식 (VII)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S, 또는 R,R 배열 중 하나이다.
식 (VIII)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S 또는 R,R 배열 중 하나이다.
식 (IX)의 화합물 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
여기서 키랄 중심은 S,S, S,R, R,S 또는 R,R 배열 중 하나이다.
존재할 때마다 식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 및 (IX)의 화합물은 본원에 개시된 조성물에서의 부산물이다.
본 개시내용의 조성물, 제조물, 및 생성물
본 개시내용의 생성물은 본 개시내용의 조성물을 함유하는 사용을 위한 비단리된 물질, 단리된 물질, 화학 중간체, 제형, 투여 형태, 키트, 설명서 등을 지칭한다. 본 개시내용의 조성물 및 생성물은 다음을 포함한다:
식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (III)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (IX)의 화합물, 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (Ia)의 화합물 (트로피네타이드), 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 식 (IIa)의 화합물, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (Ia)의 화합물 (트로피네타이드) 및 식 (IIa)의 화합물을 포함하는 조성물.
식 (Ia)의 화합물 (트로피네타이드), 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (IIa)의 화합물, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (IIIa)의 화합물, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (Ia)의 화합물 (트로피네타이드), 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 식 (IIa)의 화합물, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 식 (III)의 화합물, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (Ia)의 화합물 (트로피네타이드) 및 식 (II)의 화합물 및/또는 식 (III)의 화합물을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (IV)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (V)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (VI)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (VII)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 식 (VIII)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (III)의 화합물을 포함하는 조성물.
식 (Ia)의 화합물, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 식 (IIIa)의 화합물을 포함하는 조성물.
식 (Ia)의 화합물 (트로피네타이드) 및 식 (IIa)의 화합물 및 사용 설명서를 포함하는 투여 형태를 함유하는 키트.
키트는 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
구현예
임의의 하기 구현예의 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (I)에 따른 화합물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 존재하지 않거나 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하고; 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 존재하지 않거나, 식 (II) 또는 (III)의 화합물의 적어도 하나, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하는 경우, 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.1±0.02 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (II)에 따른 화합물은 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하지 않는다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 상기 조성물은 식 (III)의 화합물을 포함하고, 여기서 식 (III)의 화합물은 식 (IX)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 식 (III)의 화합물을 포함하는 조성물로서, 여기서 식 (III)에 따른 화합물은 식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 무수 기준으로 식 (Ia)의 화합물의 약 97 중량% 내지 약 100중량% 사이, 대안적으로 약 98 중량% 내지 100 중량%, 또는 약 99 중량% 내지 100 중량% 사이로 구성된다.
임의의 선행 또는 하기 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (III)에 따른 화합물은 식 (IV)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (III)의 화합물은 식 (V)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (V)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (III)의 화합물은 식 (VI)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (VI)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (III)의 화합물은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (III)의 화합물은 식 (VIII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (VIII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예의 화합물을 포함하는 조성물로서,
상기 조성물은:
a) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 H-MePro-OH와 Z-Gly-OH를 커플링하는 단계, 또는
b) Z-Gly-OH와 Suc-OH를 커플링한 다음, 활성화 시약, 용매의 부재 또는 존재 및 실릴화제의 부재 또는 존재에서 수득된 Z-Gly-OSu와 H-MePro-OH를 커플링하는 단계;
c) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 수득된 Z-Gly-MePro-OH와 H-Glu-OH를 커플링하는 단계;
d) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 수득하는 단계; 및
e) 식(Ia)의 화학식을 포함하는 조성물을 수득하기 위해 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 탈보호하는 단계로 인해 수득된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 수득된 조성물은 용매 중에 용해되거나 현탁된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 상기 조성물은 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 선택적으로 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하지 않거나 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하고; 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하지 않거나, 상기 식 (II) 또는 (III)의 화합물의 적어도 하나, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하는 경우, 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.1±0.02 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 식 (II)에 따른 화합물은 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
OH).
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하지 않는다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이의 양으로 존재한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 상기 실릴화제는 시아노 기를 함유하지 않는다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 상기 실릴화제는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N.-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-(트리메틸실릴)디에틸아민, N-(트리메틸실릴)디메틸아민, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 및 3-(트리메틸실릴) 2-옥사졸리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 단계 a)에서의 상기 용매는 극성 유기 용매, 또는 극성 비양성자성 유기 용매이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 단계 b)에서의 상기 용매는 극성 유기 용매, 또는 극성 비양성자성 유기 용매이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 단계 c)에서의 용매는 극성 유기 용매, 또는 극성 비양성자성 유기 용매이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 용매는 알킬 아세테이트, 염소화 탄화수소, 알킬 시안화물 및 아미드 유형 용매, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 상기 활성화 시약은 카르보디이미드, 아실 할라이드, 포스포늄 염, 우로늄 염 및 구아니디늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 탈보호는 수소화에 의해 달성된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 수소화는 Pd/C 촉매의 존재에서 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 수소화는 Pd/Si 촉매의 존재에서 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 수소화는 약 10 내지 40℃의 온도, 또는 약 20 내지 30℃의 온도, 또는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 수소화는 약 0 내지 약 6 bar의 압력으로 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물로서, 여기서 수소화는 물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매를 사용하여 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 및 97 중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 및 97 중량%의 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 및 97 중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 및 97 중량%의 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (I)의 화합물을 포함한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 있어서, 조성물은 식 (Ia) 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
조성물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (I)의 화합물을 포함한다.
조성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예 따른 트로피네타이드를 함유하는 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 활성화제, 실릴화제 및 용매의 존재에서 H-MePro-OH와 Z-Gly-OH를 커플링하는 단계, 또는
b) Z-Gly-OH와 Suc-OH를 커플링한 다음, 활성화 시약, 용매의 부재 또는 존재 및 실릴화제의 부재 또는 존재에서 수득된 Z-Gly-OSu와 H-MePro-OH를 커플링하는 단계;
c) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 수득된 Z-Gly-MePro-OH와 H-Glu-OH를 커플링하는 단계;
d) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 수득하는 단계; 및
e) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 탈보호하여 트로피네타이드를 생산하고, 여기서 트로피네타이드는 용매에 용해되거나 현탁되는 단계.
임의의 선행 또는 하기 구현예의 방법으로서, 상기 실릴화제는 시아노 기를 함유하지 않는다.
임의의 선행 또는 하기 구현예의 방법으로서, 상기 실릴화제는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (TMA), N.-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-(트리메틸실릴)디에틸아민, N-(트리메틸실릴)디메틸아민, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 및 3-(트리메틸실릴)2-옥사졸리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 단계 a)에서의 상기 용매는 극성 유기 용매 또는 극성 비양성자성 유기 용매이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 단계 b)에서의 상기 용매는 극성 유기 용매, 또는 극성 비양성자성 유기 용매이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 단계 c)에서의 상기 용매는 극성 유기 용매, 또는 극성 비양성자성 유기 용매이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 용매는 알킬 아세테이트, 염소화 탄화수소, 알킬 시안화물 및 아미드 유형 용매, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 상기 활성화 시약은 카르보디이미드, 아실 할라이드, 포스포늄 염, 우로늄 염 및 구아니디늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 탈보호는 수소화에 의해 달성된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 수소화는 Pd/C 촉매의 존재에서 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 수소화는 Pd/Si 촉매의 존재에서 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 수소화는 약 10 내지 40℃의 온도, 또는 약 20 내지 30℃의 온도, 또는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 수소화는 약 0 내지 약 6 bar의 압력으로 수행된다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 방법으로서, 여기서 수소화는 물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 중에서 수행된다.
생성물은 임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 조성물을 포함한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예에 따른 생성물은 여기서 키트인 생성물이다.
임의의 선행 또는 하기 구현예의 투여 형태를 함유하는 키트는 식 (Ia) 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함한다.
임의의 선행 또는 하기 구현예의 키트는 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함한다.
사용 설명서를 갖는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는, 임의의 선행 또는 하기 구현예의 생성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
OH),
을 포함하고, 여기서 생성물은 생성물 중에 식 (Ia)의 화합물의 특정 양의 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%를 포함한다.
사용 설명서를 갖는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는, 임의의 선행 또는 하기 구현예의 생성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
을 포함하고, 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하고, 여기서 조성물은 생성물 중에 식 (Ia)의 화합물의 특정 양의 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%를 포함한다.
사용 설명서를 갖는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는, 생성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 생성물은 생성물 중에 식 (Ia)의 화합물의 특정 양의 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%를 포함한다.
사용 설명서를 갖는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는, 생성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
을 포함하고, 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하고, 여기서 조성물은 생성물 중에 식 (Ia)의 화합물의 특정 양의 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%를 포함한다.
식 (I)의 화합물 및 조성물의 제조
본 개시내용의 화합물의 제조는 반응물의 입체화학에 의해 정의된 입체화학을 갖는 화합물을 생산할 것이고, 그 자체로 당업자에 의해 잘 이해될 것이다. 반응물이 혼합된 입체화학, 예를 들어 라세미체, 또는 이의 입체이성질체의 다른 순열을 갖는 상황에서, 수득된 화합물은 상응하게 혼합된 입체화학을 가질 것이다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물과 관련된 특정 구현예 및 양태에서 입체화학이 표시되었지만, 다른 구현예에서는 표시되지 않았다. 식 또는 화학 구조가 화합물 및/또는 조성물의 입체화학에 대해 침묵할 때마다 이는 가능한 모든 입체화학적 양태와 관련된 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 공정은 단지 특정 단계일 뿐이라는 것으로 이해되어야 한다. 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 다른 방식이 개발될 수 있다.
트로피네타이드 (식 Ia)의 제조
트로피네타이드를 함유하는 조성물의 제조 방법은 일반적으로 하기 단계를 포함한다:
a) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 H-MePro-OH와 Z-Gly-OH를 커플링하는 단계, 또는
b) Z-Gly-OH와 Suc-OH를 커플링시킨 다음, 활성화 시약, 용매의 부재 또는 존재 및 실릴화제의 부재 또는 존재에서 수득된 Z-Gly-OSu와 H-MePro-OH를 커플링하는 단계;
c) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 수득된 Z-Gly-MePro-OH와 H-Glu-OH를 커플링하는 단계;
d) 적어도 95%의 전환율로 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 수득하는 단계; 및
e) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 탈보호하고, 여기서 Z-Gly-MePro-Glu-OH는 용매에 용해되거나 현탁되어 트로피네타이드를 생산하는 단계.
이러한 일반적인 단계는 하기 실시예에 보다 자세히 설명되어 있다.
기타 화합물의 생산
식 (I)의 화합물과 함께, 특정 다른 생성물이 생산될 수 있으며 본원에 개시된 조성물에 존재할 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 입체이성질체의 예는 식 (Ia)의 화합물(트로피네타이드)이다. 다른 생성물은 상기 기재된 바와 같은 화합물 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)를 포함한다.
추가 생성물은 식 (Ia)의 화합물 (트로피네타이드) 및 식 (IIa)의 화합물을 포함하는 투여 형태를 함유하는 키트 및 사용 설명서를 포함한다.
키트는 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
실시예
트로피네타이드를 포함하는 조성물의 제조는 다음과 같이 예시된다. 트로피네타이드를 생산하기 위해 다른 방식을 사용할 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예 1: 트로피네타이드 제조 공정
일반적으로, 트로피네타이드 및 관련 화합물은 하나 이상의 단계에서 실릴화제 또는 퍼실릴화제와 반응하는 전구체 펩타이드 또는 아미노산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명에서, 시아노기를 함유하지 않는 N-트리알킬실릴 아민 또는 N-트리알킬실릴 아미드와 같은 실릴화제를 사용할 수 있다.
이러한 실릴화제의 예는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BSA), N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (TMA), N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-(트리메틸실릴)디에틸아민, N-(트리메틸실릴)디메틸아민, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 3-(트리메틸실릴)-2-옥사졸리돈을 포함한다.
단계 1: Z-Gly-OSu의 제조
이 단계에서 여러 대안적인 절차를 사용할 수 있다.
절차 1A
1 당량의 Z-Gly-OH 및 1.1 당량의 Suc-OH를 21℃에서 27 당량의 iPrOH 및 4 당량의 CH2Cl2에 용해시켰다. 혼합물을 냉각시키고 온도가 -4℃에 도달했을 때, 1.1 당량의 EDC.HCl를 점진적으로 첨가하여 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 반응 동안 조밀한 고체가 나타났다. EDC.HCl을 첨가한 후, 혼합물을 20℃로 가온시켰다. 현탁액을 11℃로 냉각시키고 여과하였다. 케이크(cake)를 34℃에서 건조시키기 전에 4.9 당량의 차가운 iPrOH 및 11 당량의 IPE로 세척하였다 (Z-Gly-OSu 건조 생성물 - 순도: 99.5%; NMR 분석: 96%; 수율: 84%).
절차 1B
이 절차는 절차 1A의 변형을 대한 것이며, iPrOH를 ACN으로 대체한다는 점에서 상이하다. 1 당량의 Z-Gly-OH 및 1.1 당량의 Suc-OH를 35℃에서 22 당량의 ACN 에 용해시켰다. 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시켰다. 온도가 1℃에 도달하면, 5.5 당량의 ACN에 0.9 당량의 DCC를 점진적으로 첨가하여 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 커플링 반응은 약 20시간이 걸렸다. 반응 동안, DCU는 침전되었고 커플링이 끝날 때 여과에 의해 제거되었다. 여과 후, DCU를 ACN으로 세척하여 생성물을 회수하였다. 이어서, Z-Gly-OSu의 혼합물을 60 중량%에 도달하도록 농축하였다. iPrOH (17 당량)를 첨가하여 결정화를 개시하였다. iPrOH를 첨가한 직후 조밀한 고체가 나타났다. 현탁액을 액화하기 위해 추가 17당량의 iPrOH을 필요로 하였다. 현탁액을 얼음 욕에서 냉각시키고 여과하였다. 고체를 45℃에서 건조시키기 전에 9 당량의 iPrOH로 세척하였다 (Z-Gly-OSu 건조 생성물 - 순도: 99.2%; HPLC 분석: 99.6%; 수율: 71%).
단계 2: Z-Gly-MePro-OH의 제조
이 단계에서 여러 대안적인 절차를 사용할 수 있다.
절차 2A
1 당량의 MePro.HCl를 1.04 당량의 TEA 및 1.6 당량의 TMA와 함께 35℃에서 29 당량의 CH2Cl2에 부분적으로 용해시켰다. 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 가열하여 실릴화를 수행하였다. 그 다음 1.02 당량의 Z-Gly-OSu을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 유지한 다음, 0.075 당량의 부틸아민을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 적어도 15분 동안 혼합하였다. Z-Gly-MePro-OH를 186 당량의 물에서 5% w/w NaHCO3로 한 번 추출한 다음, 62 당량의 물에서 5% w/w NaHCO3로 연속적으로 3회 추출하였다. 수성 층을 풀링하고 실온에서 12N HCl로 HCl의 34 당량을 첨가하여 pH를 2.2로 만들었다. 이 pH에서, Z-Gly-MePro-OH는 끈적한 고체를 형성했으며, 이를 45℃에서 대략 33 당량의 EtOAc 및 2.3 당량의 iButOH로 용해시켰다. Z-Gly-MePro-OH를 유기층으로 추출하고 62 당량의 탈염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 펩타이드가 침전되기 시작할 때까지 11.5 당량의 EtOAc을 사용하여 공비 증류에 의해 건조시켰다. 사이클로헥산 (12 당량)을 혼합물에 첨가하여 침전을 완료하였다. 현탁액을 2시간 동안 5℃에서 냉각시키고 여과하였다. 고체를 45℃에서 건조시키기 전에 10 당량의 사이클로헥산으로 세척하였다 (Z-Gly-MePro-OH 건조 생성물 - 순도: 100%; HPLC 분석: 100%; 수율 79%).
절차 2B
이 절차는 절차 2A의 변형에 대한 것이다. 1 당량의 MePro.HCl를 1.01 당량의 TEA 및 0.1 당량의 TMA를 사용하여 34℃에서 36.6 당량의 CH2Cl2에 부분적으로 용해시켰다. 그런 다음 1.05 당량의 Z-Gly-OSu을 혼합물에 첨가한 다음 1.0 당량의 TEA을 첨가하였다. 혼합물을 대략 1시간 동안 35℃로 유지하고, 25 내지 30℃로 냉각시키고, 0.075 당량의 DMAPA를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 물의 백 (100) 당량, 8.6 당량의 12N HCl 및 0.3 당량의 KHSO4를 혼합물에 첨가하였다 (침전은 관찰되지 않음, pH=1.7). Z-Gly-MePro-OH를 유기층으로 추출하고 0.3 당량의 KHSO4이 포함된 97 당량의 탈염수로 두 번 세척한 다음, 100 당량의 탈염수로 각각 세척하였다. EtOAc (23 당량)를 혼합물에 첨가하고, 펩타이드가 침전되기 시작할 때까지 CH2Cl2를 증류에 의해 제거하였다. 사이클로헥산 (25 당량)을 혼합물에 첨가하여 침전을 완료하였다. 현탁액을 밤새 -2℃에서 냉각하고 여과하였다. 고체를 39℃에서 건조시키기 전에 21 당량의 사이클로헥산으로 세척하였다 (Z-Gly-MePro-OH 건조 생성물 - 순도: 98.7%; NMR 분석: 98%; 수율 86%).
절차 2C
반응기 1에서, MePro.HCl (1 당량)을 EtOAc (약 7 당량)에 현탁시켰다. DIPEA (1 당량) 및 TMA (2 당량)를 첨가하고 혼합물을 가열하여 고체를 용해시켰다. 용해 후, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응기 2에서, Z-Gly-OH (1 당량)를 EtOAc (약 15 당량)에 현탁시켰다. DIPEA (1 당량) 및 피리딘 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합 후, 용액을 수득하고, -5℃로 냉각하였다. Piv-Cl (1 당량)을 반응기 2에 첨가하고, 반응기 1의 내용물을 반응기 2에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응기 2의 내용물을 실온으로 만들었다. Z-Gly-OH에서 Z-Gly-MePro-OH로의 전환을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 DMAPA (0.1 당량)로 켄칭하고, KHSO4, (약 2.5 중량%), NaCl (약 4 중량%), 및 100 당량 H2O 중에 농축된 HCl (약 6 중량%)로 구성된 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고, 조합된 유기 층을 100 당량 H2O 중에 KHSO4 (약 2.5 중량%) 및 NaCl (약 2.5 중량%)로 구성된 수용액으로 세척한 다음, 물 (100 당량)로 세척하였다. EtOAc를 사용한 진공 증류에 의해 Z-Gly-MePro-OH의 유기 용액으로부터 잔류 물을 제거하였다. 생성된 현탁액을 헵탄 (약 15 당량)으로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 차가운 헵탄 (약 7 당량)으로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. Z-Gly-MePro-OH (85%수율)를 수득하였다.
단계 3: Z-Gly-MePro-Glu-OH의 제조
이 단계에서 여러 대안적인 절차를 사용할 수 있다.
절차 3A
H-Glu-OH (1.05 당량)는 65℃에서 3.5 당량의 TMA와 함께 2 당량의 CH2Cl2에서 실릴화되었다. 실릴화는 2시간 후에 완료되었다. 실릴화가 진행되는 동안, 1.0 당량의 Z-Gly-MePro-OH 및 1.0 당량의 옥시마 퓨어가 다른 반응기 중 실온에서 24 당량의 CH2Cl2 및 1.0 당량의 DMA에 용해되었다. EDC.HCl (1.0 당량)을 첨가하였다. 활성화율은 15분 후 97%에 도달했다. 활성화된 옥시마 퓨어 용액을 40℃에서 실릴화된 H-Glu-OH에 첨가하고 실온에서 냉각시켰다. 커플링 시간은 약 15분이었고, 커플링 비율은 97%이었다. 실온 (CO2의 방출과 함께)에서 혼합물에 156 당량의 물 중 8.2% w/w NaHCO3를 첨가하여 pH 8에 도달하도록 수행하였다. Z-Gly-MePro-Glu-OH를 물에서 추출하였다. 수성 층을 29 당량의 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 잔류 CH2Cl2는 농축에 의해 제거되었다. 2.5N HCl을 사용하여 pH를 2.5로 만든 다음, 1.4 당량의 고체 KHSO4을 사용하여 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 3 x 52 당량의 물로 세척하였다. 여과된 고체를 311 당량의 탈염수에 첨가하고 55 내지 60℃로 가열하였다. 생성물이 완전히 가용화될 때까지 iPrOH (29 당량)를 점진적으로 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 적당한 혼합 하에 10℃로 천천히 냉각시켜 결정화를 개시하였다. 펩타이드를 여과하고 45℃에서 건조시키기 전에 2 x 52 당량의 물로 세척하였다 (Z-Gly-MePro-Glu-OH 건조 생성물 - 순도: 99.5%; NMR 분석: 96%; 수율 74%).
절차 3B
1 당량의 Z-Gly-MePro-OH 및 1.05 당량의 Suc-OH을 실온에서 40 당량의 ACN 및 30 당량의 CH2Cl2에 용해시켰다. 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고 온도가 0℃에 가까워지면 8 당량의 ACN에 용해된 1.05당량의 DCC를 점진적으로 첨가하여, 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. DCC를 첨가한 후, 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃에서 5℃로, 이어서 1내지 2시간 동안 20℃로, 이어서 2 내지 5시간 동안 45℃로 점진적으로 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고 밤새 유지하였다. 활성화율은 약 24시간 후에 98%에 도달하였다. DCU를 여과에 의해 제거하고 13.5 당량의 ACN로 세척하였다. 활성화 단계 동안, 1.1 당량의 H-Glu-OH가 65℃에서 2.64 당량의 TMA와 함께 30 당량의 ACN에서 실릴화되었다. 2시간 후에 실릴화가 완료되었다. 그런 다음 Z-Gly-MePro-OSu를 실온에서 실릴화된 H-Glu-OH에 점진적으로 첨가하고, H-Glu-OH의 용해도를 유지하기 위해 0.4 당량의 TMA를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고 침전이 발생하면 0.7 당량의 TMA를 첨가하였다. 커플링 기간은 대략 91%의 커플링 비율을 달성하기 위해 약 24시간이었다. 0.15 당량의 부틸아민 및 2.0 당량의 TEA를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 물 (233 당량)을 첨가하고 겔화가 일어날 때까지 혼합물을 농축시켰다. Z-Gly-MePro-Glu-OH를 233 당량의 물 및 132 당량의 CH2Cl2에 5% w/w NaHCO3를 첨가하여 물에서 추출했다. 수성 층을 44 당량의 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 잔류 CH2Cl2를 증류에 의해 제거하였다. 12N HCl로 24 당량의 HCl에 이어서 4N HCl로 75 당량의 HCl을 사용하여 pH를 2.0으로 만들었다. 이 pH에서 Z-Gly-MePro-Glu-OH는 침전되었다. 혼합물을 얼음 욕에서 1시간에 걸쳐 냉각하고 여과하였다. 고체를 45℃에서 건조시키기 전에 186 당량의 냉수로 세척하였다 (Z-Gly-MePro-Glu-OH 건조 생성물 - HPLC 순도: 98.4%; NMR 분석: 100%; 수율 55%).
절차 3C
이 절차는 절차 3A의 변형에 대한 것이다. H-Glu-OH (1.05 당량)를 62℃에서 3.5 당량의 TMA와 함께 3.7 당량의 CH2Cl2에서 실릴화하였다. 가용화에 의해 입증된 바와 같이, 실릴화는 대략 1.5 내지 2시간 후에 완료되었다. 실릴화 단계 동안, 1.0 당량의 Z-Gly-MePro-OH 및 1.0 당량의 옥시마 퓨어를 22℃에서 31.5 당량의 CH2Cl2에 용해시켰다. EDC.HCl의 일 (1.06) 당량을 첨가하여 활성화를 완료하였다. 이어서, 실릴화된 H-Glu-OH를 활성화된 옥시마 퓨어 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 45℃ 미만으로 유지하도록 제어하였다. 153 당량의 물 및 9 당량의 iPrOH 중 2.5% w/w KHSO4의 혼합물을 첨가하여 pH 1.65에 도달하도록 데실릴화를 수행하였다. 잔류 CH2Cl2는 농축에 의해 제거되었다. 혼합물을 12℃로 냉각시켜 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 36℃에서 건조시키기 전에 90 당량의 물로 세척하였다.
절차 3D
이 절차는 절차 3A의 변형에 대한 것이다. H-Glu-OH (1.05 당량)는 62℃에서 3.5 당량의 TMA와 함께 3.9 당량의 CH2Cl2에서 실릴화하였다. 가용화에 의해 입증된 바와 같이, 실릴화는 2시간 후에 완료되하였다. 실릴화 단계 동안, 1 당량의 Z-Gly-MePro-OH 및 1 당량의 옥시마 퓨어는 23℃에서 25 당량의 CH2Cl2에 용해되었다. 1 당량의 EDC.HCl을 첨가하였다. 활성화를 완료하기 위해, 추가 0.07 당량의 EDC. HCl을 첨가하였다. 그런 다음 실릴화된 H-Glu-OH를 활성화된 옥시마 퓨어 용액에 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 45℃ 미만으로 유지하도록 제어하였다. 160 당량의 물 및 9.6 당량의 iPrOH 중 2.5% w/w KHSO4의 혼합물을 첨가하여 pH 1.63에 도달하도록 데실릴화를 수행하였다.
잔류 CH2Cl2는 농축에 의해 제거하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하여 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 약 25℃에서 2.5일 동안 건조시키기 전에 192 당량의 물로 세척하였다. 이어서, 55 당량의 물 및 31 당량의 iPrOH을 첨가하여 고체를 64℃에서 가용화시켰다. 가용화 후, 혼합물을 275 당량의 물로 희석하고 결정화를 위해 10℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 27℃에서 건조시키기 전에 60 당량의 물로 세척하였다 (Z-Gly-MePro-Glu-OH 건조 생성물 - 순도: 99.6%; NMR 분석: 98%; 수율 74%).
절차 3E
반응기 1에서, H-Glu-OH (1.05 당량)를 ACN (약 2.2 당량)에 현탁시켰다. TMA (약 3.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 고체를 용해시켰다. 용해 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응기 2에서, Z-Gly-MePro-OH (1 당량)를 ACN (14 당량)에 현탁시켰다. 옥시마 퓨어 (1 당량) 및 EDC.HCl (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응기 2의 내용물을 반응기 1에 첨가하였다. Z-Gly-MePro-OH에서 Z-Gly-MePro-Glu-OH로의 전환을 HPLC로 모니터링하였다. 완료 시 반응 혼합물을 약 100 당량 H2O에 용해된 KHSO4 (약 2.5 중량%)로 구성된 수용액에 첨가하였다. ACN을 H2O를 사용한 진공 증류에 의해 Z-Gly-MePro-Glu-OH의 수성 현탁액으로부터 제거하였다. 실온에서 교반한 후, 생성된 현탁액의 생성물을 여과에 의해 단리하고 물로 세척하였다. 수득된 고체를 110 당량 H2O 중 NaHCO3 (약 5 중량%)로 구성된 수용액에 용해시키고 90 당량 H2O 중 KHSO4 (약 10 중량%)로 구성된 수용액을 첨가하여 재결정화시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. Z-Gly-MePro-Glu-OH (75% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 트로피네타이드의 탈보호 및 단리
이 단계에서 여러 대안적인 절차를 사용할 수 있다.
절차 4A
Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 당량)를 물 (약 25 당량) 및 EtOAc (약 15 당량)에 현탁시켰다. Pd/C (중량 기준으로 0.025 당량 및 중량 기준으로 10% Pd 함유)를 첨가하고, 실온에서 반응 혼합물을 통해 수소를 버블링함으로써 반응 혼합물을 수소화시켰다. Z-Gly-MePro-Glu-OH에서 트로피네타이드로의 전환을 HPLC로 모니터링하고, 반응 완료 시 촉매를 여과에 의해 제거하고, 층을 분리하였다. 잔류 EtOAc를 질소로 살포하거나 헵탄으로 세척함으로써 트로피네타이드를 함유하는 수용액으로부터 제거하였다. 수용액을 분무 건조하여 생성물을 단리하였다. 트로피네타이드 (90% 수율)를 수득하였다. 대안적으로, 탈보호는 MeOH만을 사용하거나, iPrOH와 MeOH의 조합을 사용하거나, 또는 물에 에틸 아세테이트를 사용하여 달성할 수 있다.
절차 4B
이 절차는 EtOAc를 제외한 절차 4A의 변형에 대한 것이다. Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 당량)를 물 (약 50 당량)에 현탁시켰다. Pd/C (0.05 당량, 중량 기준으로 5% Pd)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 bar의 압력으로 실온에서 수소화시켰다. Z-Gly-MePro-Glu-OH에서 트로피네타이드로의 전환을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 시 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수성 층을 EtOAc (약 5 당량)로 세척하였다. 잔류 EtOAc를 질소로 살포하거나 헵탄으로 세척함으로써 트로피네타이드를 함유하는 수용액으로부터 제거하였다. 수용액을 분무 건조하여 생성물을 단리하였다. 트로피네타이드 (90% 수율)를 수득하였다.
절차 4C
이 절차는 EtOAc를 MeOH로 대체하는 절차 4A의 변형에 대한 것이다. Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 당량)를 MeOH (100 당량) 및 물(12 당량)에 현탁시켰다. Pd/Si (중량 기준으로 0.02 당량)를 첨가하고 혼합물은 가수소분해를 위해 23℃에서 가열하였다. 펩타이드의 가용화는 탈보호 동안 발생했다. Z-Gly-MePro-Glu-OH에서 트로피네타이드로의 전환을 HPLC로 모니터링하고, 반응 완료 시 촉매를 여과로 제거하고 층을 MeOH 및 iPrOH로 세척하였다. 용매를 45℃에서 진공 하에 농축시키고, 트로피네타이드를 침전시켰다. 침전물을 여과하고 45℃에서 건조시켜 트로피네타이드를 제공하였다.
절차 4D
이 절차는 Pd/C를 Pd/Si로 대체하는 절차 4A의 변형에 대한 것이다. 일 (1.0) 당량의 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 105 당량의 MeOH 및 12 당량의 물에 부분적으로 용해시켰다. Pd/Si (중량 기준으로 0.02 당량)를 첨가하고 혼합물은 가수소분해를 위해 23℃에서 가열하였다. 펩타이드의 가용화는 탈보호 동안 발생하였다. 탈보호가 끝나면 (1시간 후 대략 99%의 전환율), 촉매를 여과하고 20 내지 30 당량의 MeOH로 세척하였다. iPrOH (93 당량)를 첨가하고 MeOH를 45℃에서 진공 하에 농축함으로써 iPrOH로 대체하였다. 침전되기 시작할 때까지 펩타이드를 농축하였다. 펩타이드를 여과하고 45℃에서 건조시켰다 (H-Gly-MePro-Glu-OH 건조 생성물: 순도: 98.1%; NMR 분석: 90%; 수율 81%).
절차 4E
이 절차는 H2O를 제거하고 Pd/C를 Pd/Si로 대체하는 절차 4A의 변형에 대한 것이다. 일 (1.0) 당량의 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 44 당량의 MeOH에 부분적으로 용해시켰다. Pd/Si 유형 340 (중량 기준으로 0.02 당량)을 첨가하고 혼합물은 가수소분해를 위해 20℃로 유지하였다. 펩타이드의 가용화는 탈보호 동안 발생하였다. 탈보호가 끝나면 (3 내지 3.5시간 후, 약 99.9%의 전환율), 촉매를 여과하고 8 당량의 MeOH로 세척하였다. 이어서, 탈보호된 펩타이드를 56 당량의 iPrOH에 침전시켰다. 5℃에서 30분 후, 펩타이드를 여과하고 25℃에서 건조시키기기 전에 11 당량의 iPrOH로 3회 세척하였다(H-Gly-MePro-Glu-OH 건조 생성물: 순도: 99.4%; HPLC 분석: ~ 98%, 수율: 81%).
절차 4F
이 절차는 절차 4A의 변형에 대한 것이다. 1 당량의 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 14 당량의 EtOAc 및 25 당량의 물에 부분적으로 용해시켰다. Pd/C (중량 기준으로 0.01 당량)를 첨가하고 혼합물은 가수소분해를 위해 20℃로 유지하였다. 펩타이드의 가용화는 탈보호 동안 발생하였다. 탈보호 종료 시 (약 3.5시간 후, 약 100%의 전환율), 촉매를 여과하고 3.5 당량의 EtOAc 및 6 당량의 물의 혼합물로 세척하였다. 그런 다음 수성 층을 분무 건조할 준비가 되었다 (수성 H-Gly-MePro-Glu-OH 펩타이드 용액: 순도: 98.6%; 수율: ~95%).
절차 4G
이 절차는 Pd/C를 Pd/Si로 EtOAc를 MeOH로 대체하고 H2O를 제거하는 절차 4A의 변형에 대한 것이다. Pd/Si 유형 340 (중량 기준으로 0.02 당량)을 30분 동안 사전 환원을 위해 MeOH의 2.9 vols에 첨가하였다. 일 (1.0) 당량의 Z-Gly-MePro-Glu-OH을 34 당량의 MeOH에 부분적으로 용해시켰다. 그 다음 환원된 팔라듐을 펩타이드 혼합물로 옮겼다. 혼합물은 가수소분해를 위해 20℃로 유지하였다. 펩타이드의 가용화는 탈보호 동안 발생하였다. 반응 속도를 증가시키기 위해 Pd/C 유형 39 (중량 기준으로 0.007 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 탈보호 종료 시, 촉매를 여과하고 13.6 당량의 MeOH로 세척하였다. 이어서, 탈보호된 펩타이드를 71 당량의 iPrOH에 침전시켰다. 약 40분 후, 펩타이드를 여과하고 35 당량의 iPrOH로 세척하였다. 펩타이드를 20℃ 이하에서 건조시킨 다음 물에 용해시키고 분무 건조할 준비가 되었다.
절차 4H
이 절차는 절차 4A의 변형에 대한 것이다. 일 (1.0) 당량의 Z-Gly-MePro-Glu-OH를 24.8 당량의 물 및 13.6 당량의 EtOAc에 부분적으로 용해시켰다. Pd/C 유형 39 (중량 기준으로 0.025 당량)를 펩타이드 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 가수소분해를 위해 20℃로 유지하였다. 펩타이드의 가용화는 탈보호 동안 발생하였다. 탈보호 종료 시 (19시간), 촉매를 여과에 의해 제거하고 5.3 당량의 물 및 2.9 당량의 EtOAc로 세척하였다. 그런 다음 2상 혼합물을 경사분리하여 상부 유기층을 제거하였다. 수성 층을 물로 희석하여 용액을 분무 건조하기에 적합한 H-Gly-MePro-Glu-OH 농도에 도달시켰다.
실시예 2: 대안적인 트로피네타이드 제조 공정
트로피네타이드 합성을 위한 대안적인 방법은 다음과 같이 트리펩타이드에 대해 개조된 미국 특허 번호 8,546,530에 기초한다.
식 (Ia)의 합성에 사용되는 퍼실릴화 화합물 (트로피네타이드)은 선택적으로 유기 용매 중에서 실릴화제와의 반응에 의해 상응하는 펩타이드 또는 아미노산을 실릴화함으로써 수득된다. 바람직한 경우 퍼실릴화 펩타이드 또는 아미노산을 단리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 퍼실릴화 펩타이드 또는 아미노산을 함유하는 용액을 선택적으로 활성화된 펩타이드 또는 아미노산을 함유하는 용액과 조합함으로써 제자리에서 퍼실릴화 펩타이드 또는 아미노산을 사용할 수 있다.
단계 2에서, 아미노산의 퍼실릴화 화합물은 선택적으로 유기 용매 중에서 실릴화제와의 반응에 의해 상응하는 아미노산 (예를 들어, H-MePro-OH)을 실릴화함으로써 수득된다. 바람직한 경우 퍼실릴화 아미노산을 단리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 퍼실릴화 아미노산을 함유하는 용액을 선택적으로 활성화된 아미노산 (예를 들어, Z-Gly-OH)을 함유하는 용액과 조합함으로써 제자리에서 퍼실릴화 아미노산을 사용할 수 있다.
단계 3에서, 아미노산의 퍼실릴화 화합물은 선택적으로 유기 용매 중에서 실릴화제와의 반응에 의해 상응하는 아미노산 (예를 들어, H-Glu-OH)을 실릴화함으로써 수득된다. 바람직한 경우 퍼실릴화 아미노산 또는 펩타이드를 단리 및 정제할 수 있다. 그러나, 예를 들어, 퍼실릴화 아미노산을 함유하는 용액을 임의로 활성화된 (예를 들어, EDC.HCl 및 옥시마 퓨어를 사용하여), 펩타이드 (예를 들어, Z-Gly-MePro-OH)를 함유하는 용액과 조합함으로써 제자리에서 퍼실릴화 아미노산 또는 펩타이드를 사용할 수 있다.
본 발명에서 시아노기를 함유하지 않는 N-트리알킬실릴아민 또는 N-트리알킬실릴아미드와 같은 실릴화제를 사용하는 것이 유용하다. 이러한 실릴화제의 예는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BSA), N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (TMA), N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-(트리메틸실릴)디에틸아민, N-(트리메틸실릴)디메틸아민, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 3-(트리메틸실릴)-2-옥사졸리돈을 포함한다.
단계 2의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 선택적으로 10℃ 내지 40℃, 및 선택적으로 15℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
단계 3의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 선택적으로 10℃ 내지 60℃, 선택적으로 15℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
단계 2의 반응에서, 실릴화되는 작용기의 몰량에 비례하여 일반적으로 0.5 내지 5 당량, 선택적으로 1 내지 3 당량, 선택적으로 약 1.5 내지 2.5 당량의 실릴화제가 사용된다. 실릴화되는 작용기의 몰량에 비례하여 2 내지 4당량의 실릴화제의 사용이 또한 가능하다. "실릴화되는 작용기"는 아미노, 하이드록실, 머캅토 또는 카르복실기와 같은 실릴화제와 반응할 수 있는 활성 수소 원자를 갖는 특정 기를 의미한다.
단계 3의 반응에서, 실릴화되는 작용기의 몰량에 비례하여 일반적으로 0.5 내지 5 당량, 선택적으로 2 내지 4.5 당량, 선택적으로 약 3 내지 4 당량의 실릴화제가 사용된다. 실릴화되는 작용기의 몰량에 비례하여 2.5 내지 4.5 당량의 실릴화제의 사용이 또한 가능하다.
"퍼실릴화"는 실릴화제와 반응할 수 있는 활성 수소 원자를 갖는 기가 커플링 단계를 위한 균질한 반응 매질이 수득될 수 있도록 충분히 실릴화된 아미노산 또는 펩타이드 또는 아미노산 유사체 또는 펩타이드 유사체를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 공정에서, 아미노산 또는 펩타이드 및 퍼실릴화 아미노산 또는 펩타이드 사이의 반응은 종종 카르복실기 활성화제의 존재에서 수행된다. 그러한 경우, 카르복실산 활성화 시약은 카르보디이미드, 아실 할라이드, 포스포늄 염 및 우로늄 또는 구아니디늄 염으로부터 적합하게 선택된다. 보다 선택적으로, 카르복실산 활성화제는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 피발로일 클로라이드와 같은 아실 할라이드 또는 EDC.HCl 또는 DCC와 같은 카르보디이미드이다.
부반응의 감소 및/또는 반응 효율을 증가시키는 추가 카르복실산 활성화 시약을 사용할 때 종종 좋은 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 포스포늄 및 우로늄 염은 3차 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 트리에틸아민 (TEA)의 존재에서 보호된 아미노산을 활성화된 종으로 전환할 수 있다. 다른 시약은 보호 시약을 제공하여 라세미화를 방지하는 데 도움이 된다. 이러한 시약은 보조 친핵체 (예를 들어, 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-아자벤조트리아졸 (HOAt), 또는 Suc-OH)가 첨가된 카르보디이미드 (예를 들어, DCC) 또는 이의 유도체가 포함된다. TBTU는 활용할 수 있는 또 다른 시약이다. 보조 친핵체의 첨가 여부에 관계없이 클로로포름산이소부틸을 사용하는 혼합 무수물 방법은, 관련된 낮은 라세미화로 인해 아지드 방법과 마찬가지로 사용된다. 이러한 화합물의 유형은 카르보디이미드 매개 커플링의 속도를 또한 증가시킬 수 있다. 일반적인 추가 시약은 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 트리에틸아민 (TEA) 또는 N-메틸모르폴린 (NMM)과 같은 염기또한 포함한다.
실릴화가 용매의 존재에서 수행되는 경우, 상기 용매는 선택적으로 극성 유기 용매, 보다 선택적으로 극성 비양성자성 유기 용매이다. 아미드계 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC)가 사용될 수 있다. 단계 2에 대한 본 발명에서, 알킬 아세테이트 용매를 사용할 수 있으며, 특히 에틸 아세테이트는 보다 특히 선택적이다.
단계 3에 대한 본 발명에서, 염소화 탄화수소 용매 또는 알킬 시안화물 용매를 사용할 수 있으며, 특히 디클로로메탄 또는 아세토니트릴은 보다 특히 선택적이다.
또 다른 구현예에서, 실릴화는 실릴화제 및 아미노산 또는 펩타이드로 본질적으로 이루어진 액체 실릴화 매질에서 수행된다.
본 발명에서, 아미노산 또는 펩타이드는 특히 아미노산 또는 펩타이드 또는 아미노산 유사체 또는 펩타이드 유사체가 N-말단 또는 선택적으로 또 다른 위치에서 아미노 보호 아미노산 또는 펩타이드의 카복실기와 결합하는 것으로 이해된다.
실시예 3: 식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물에 대한 사양
1불순물에 대한 ICH 가이드라인 Q3C: 잔류 용매에 대한 지침
실시예 4: 트로피네타이드의 대안적인 제조 실시예 1, 단계 4, 절차 4B
이 절차는 단계 4, 절차 4B의 변형에 대한 것이다. Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 당량)를 약 50 당량의 물 중 Pd/C (중량 기준으로 0.027 당량 및 중량 기준으로 5% Pd 함유)에 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 각각 4시간의 적어도 4 사이클 동안 5 bar의 압력으로 20℃에서 수소화시켰다. 반응 속도를 높이기 위해 필요에 따라 Pd/C (중량 기준으로 0.0027 당량)를 사이클 사이에 충전하였다. Z-Gly-MePro-Glu-OH에서 트로피네타이드로의 전환을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 시 촉매를 여과에 의해 제거하고, 물 (12.5 당량)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (약 14 당량)로 세척하였다. 상 분리 후, 약 3시간 동안 20℃에서 진공 하에 질소를 살포함으로써 트로피네타이드를 함유하는 수용액으로부터 잔류 EtOAc를 제거하였다. 수용액을 여과하였다. 트로피네타이드의 최종 농도는 약 25 중량%이었고, 용액은 그 다음 생성물을 분리하기 위해 분무 건조할 준비가 되었다.
실시예 5: 트로피네타이드의 대안적인 조성물
조성물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (I)의 화합물을 포함한다.
실시예 6: 트로피네타이드의 대안적인 조성물
조성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
실시예 7: 트로피네타이드의 생성물
사용 설명서가 있는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는, 생성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 여기서 생성물은 생성물 중에 식 (Ia)의 화합물의 특정 양의 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%를 포함한다.
실시예 8: 트로피네타이드의 생성물
사용 설명서를 갖는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는, 생성물은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
을 포함하고, 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하고, 여기서 조성물은 생성물 중에 식 (Ia)의 화합물의 특정 양의 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%를 포함한다.
실시예 9:
생성물 및 조성물 분석
본원에 개시된 생성물 및 조성물은, 예를 들어 워터스 액쿼티(Waters Acquity) CSH C18, 1.7 μm, 150 x 2.1 mm 컬럼, 0.1% TFA를 갖는 물 (이동상 A) 및 물/ACN 70/30 + 0.1% TFA (이동상 B) 범위 (4% A상/6% B상 내지 100% B상 및 4% A상/6% B상으로 플러싱됨)와 같은 물질 및 조건을 사용하는, UPLC를 사용한 적합한 크로마토그래피 방법인, 액체 크로마토그래피로 분석할 수 있다. 유속: 0.35 ml/분, 컬럼 온도: 40℃, 자동 샘플 주입기 온도: 4℃, 주입 부피: 4 μl (예를 들어, 10 ml 부피 플라스크에서 분말 약 10 mg을 칭량하여 제조하고 물로 부피에 대해 희석됨). 검출기의 예로는 UV (자외선, UV 220nm) 및 MS (질량 분석)가 있다.
본 발명은 제약, 의료 및 기타 건강 관리 분야에서 사용된다.
Claims (71)
- 조성물로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(I),
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(II),
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(III),
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬인, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 식 (I)에 따른 화합물은 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(Ia) (트로피네타이드). - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 존재하지 않거나 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하고; 상기 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 존재하지 않거나, 상기 식 (II) 또는 (III)의 화합물의 적어도 하나, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하는 경우, 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.1±0.02 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)에 따른 화합물은 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(IIa) (Z-Gly-MePro-Glu-OH). - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하지 않는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 식 (III)의 화합물을 포함하고, 여기서 상기 식 (III)의 화합물은 식 (IX)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(IX). - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 화합물을 포함하고, 상기 식 (III)에 따른 화합물은 식 (IIIa)의 화합물인 조성물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(IIIa) (Et-Gly-MePro-Glu-OH). - 제11항에 있어서, 상기 식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제11항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 기준으로 상기 식 (Ia)의 화합물의 약 97 중량% 내지 약 100 중량% 사이, 대안적으로 약 98 중량% 내지 100 중량%, 또는 약 99 중량% 내지 100 중량% 사이로 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)에 따른 화합물은 식 (IV)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(IV) (Me-Gly-MePro-Glu). - 제15항에 있어서, 상기 식 (IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 및 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 화합물은 식 (V)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(V) (Me2-Gly-MePro-Glu). - 제17항에 있어서, 상기 식 (V)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 화합물은 식 (VI)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(VI) (Gly-MePro-Glu(OiPr)-OH). - 제19항에 있어서, 상기 식 (VI)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 또는 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 화합물은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(VII) (Gly-MePro-Glu-OiPr). - 제21항에 있어서, 상기 식 (VII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량%와 약 1±0.2중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량%와 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 화합물은 식 (VIII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(VIII) (Gly-MePro-Glu-(OiPr)2). - 제23항에 있어서, 상기 식 (VIII)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 식 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물로서,
(Ia) (트로피네타이드),
상기 조성물은:
a) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 H-MePro-OH와 Z-Gly-OH를 커플링하는 단계, 또는
b) Z-Gly-OH와 Suc-OH를 커플링한 다음, 활성화 시약, 용매의 부재 또는 존재 및 실릴화제의 부재 또는 존재에서 수득된 Z-Gly-OSu와 H-MePro-OH를 커플링하는 단계;
c) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 수득된 Z-Gly-MePro-OH와 H-Glu-OH를 커플링하는 단계;
d) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 수득하는 단계; 및
e) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 탈보호하여 식 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물을 수득하는 단계로 인해 수득되는, 조성물. - 제25항에 있어서, 상기 수득된 조성물은 용매 중에 용해되거나 현탁되는, 조성물.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 조성물은 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(II),
및 선택적으로 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(III),
을 추가로 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬인, 조성물. - 제26항 또는 제27항에 있어서, 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 존재하지 않거나 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하고; 상기 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 존재하지 않거나, 상기 식 (II) 또는 (III)의 화합물의 적어도 하나, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하는 경우, 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.1±0.02 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2±0.4 중량% 사이, 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1.5±0.3 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 1±0.2중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.7±0.14 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.5±0.1 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.3±0.06 중량% 사이, 또는 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 0.2±0.04 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)에 따른 화합물은 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
(IIa) (Z-Gly-MePro-Glu-OH). - 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 존재하지 않는, 조성물.
- 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.001±0.0002 중량% 내지 약 2.0±0.4 중량% 사이의 양으로 존재하는, 조성물.
- 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실릴화제는 시아노기를 함유하지 않는, 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 실릴화제는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N.-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-(트리메틸실릴)디에틸아민, N-(트리메틸실릴)디메틸아민, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 및 3-(트리메틸실릴)2-옥사졸리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서의 용매는 극성 유기 용매 또는 극성 비양성자성 유기 용매인, 조성물.
- 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서의 용매는 극성 유기 용매 또는 극성 비양성자성 유기 용매인, 조성물.
- 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서의 용매는 극성 유기 용매 또는 극성 비양성자성 유기 용매인, 조성물.
- 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 알킬 아세테이트, 염소화 탄화수소, 알킬 시안화물 및 아미드 유형 용매, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화 시약은 카르보디이미드, 아실 할라이드, 포스포늄 염, 우로늄 염 및 구아니디늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호는 수소화에 의해 달성되는, 조성물.
- 제42항에 있어서, 수소화는 Pd/C 촉매의 존재에서 수행되는, 조성물.
- 제42항에 있어서, 수소화는 Pd/Si 촉매의 존재에서 수행되는, 조성물.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화는 약 10 내지 40℃의 온도, 또는 약 20 내지 30℃의 온도, 또는 약 25℃의 온도에서 수행되는, 조성물.
- 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화는 약 0 내지 약 6 bar의 압력으로 수행되는, 조성물.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화는 물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매를 사용하여 수행되는, 조성물.
- 트로피네타이드를 함유하는 조성물의 제조 방법으로서,
a) 활성화제, 실릴화제 및 용매의 존재에서 H-MePro-OH와 Z-Gly-OH를 커플링하는 단계, 또는
b) Z-Gly-OH와 Suc-OH를 커플링한 다음, 활성화 시약, 용매의 부재 또는 존재 및 실릴화제의 부재 또는 존재에서 수득된 Z-Gly-OSu와 H-MePro-OH를 커플링하는 단계;
c) 활성화 시약, 실릴화제 및 용매의 존재에서 수득된 Z-Gly-MePro-OH와 H-Glu-OH를 커플링하는 단계;
d) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 수득하는 단계; 및
e) Z-Gly-MePro-Glu-OH를 탈보호하여 트로피네타이드를 생산하고, 여기서 트로피네타이드는 용매에 용해되거나 현탁되는 단계를 포함하는, 방법. - 제48항에 있어서, 상기 실릴화제는 시아노 기를 함유하지 않는, 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 실릴화제는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (TMA), N.-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N-(트리메틸실릴)디에틸아민, N-(트리메틸실릴)디메틸아민, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 및 3-(트리메틸실릴)2-옥사졸리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서의 용매는 극성 유기 용매 또는 극성 비양성자성 유기 용매인, 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서의 용매는 극성 유기 용매, 또는 극성 비양성자성 유기 용매인, 방법.
- 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서의 용매는 극성 유기 용매 또는 극성 비양성자성 유기 용매인, 방법.
- 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 알킬 아세테이트, 염소화 탄화수소, 알킬 시안화물 및 아미드 유형 용매, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화 시약은 카르보디이미드, 아실 할라이드, 포스포늄 염, 우로늄 염 및 구아니디늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호는 수소화에 의해 달성되는, 방법.
- 제56항에 있어서, 수소화는 Pd/C 촉매의 존재에서 수행되는, 방법.
- 제56항에 있어서, 수소화는 Pd/Si 촉매의 존재에서 수행되는, 방법.
- 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화는 약 10 내지 40℃의 온도, 또는 약 20 내지 30℃의 온도, 또는 약 25℃의 온도에서 수행되는, 방법.
- 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화는 약 0 내지 약 6 bar의 압력으로 수행되는, 방법.
- 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화는 물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 중에서 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 생성물.
- 제62항에 있어서, 상기 생성물은 키트인, 생성물.
- 투여 형태를 함유하는 키트로서, 식 (Ia)의 화합물, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(Ia) (트로피네타이드),
및 식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(IIa) (Z-Gly-MePro-Glu-OH),
및 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트. - 제64항에 있어서, 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는, 키트.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 및 97 중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 조성물.
- 제2항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 및 97 중량%의 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 조성물.
- 조성물로서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(I),
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(II),
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(III),
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (I)의 화합물을 포함하는, 조성물. - 조성물로서, 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(Ia) (트로피네타이드),
및 식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(II),
및/또는 식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(III),
을 포함하고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 여기서 조성물은 무수 기준으로 적어도 90 중량%, 예컨대 91 중량%, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 또는 97 중량%의 식 (Ia)의 화합물을 포함하는, 조성물. - 사용 설명서가 있는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는 생성물로서, 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(Ia) (트로피네타이드),
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(IIa) (Z-Gly-MePro-Glu-OH),
을 포함하고, 여기서 상기 생성물은 생성물 중에 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%의 특정 양의 식 (Ia)의 화합물을 포함하는, 생성물. - 사용 설명서가 있는 투여 형태를 함유하는 키트를 포함하는 생성물로서, 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(Ia) (트로피네타이드),
및 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
(IIa) (Z-Gly-MePro-Glu-OH),
을 포함하고, 상기 식 (III), 식 (IIIa), 식 (IV), 식 (V), 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 및 식 (IX)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하고, 여기서 상기 조성물은 상기 생성물 중에 95 중량% 내지 105 중량% 사이, 예컨대 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 100 중량%, 101 중량%, 102 중량%, 103 중량%, 또는 104 중량%의 특정 양의 식 (Ia)의 화합물을 포함하는, 생성물.
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