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KR20220050944A - 효소 저해제 - Google Patents

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KR20220050944A
KR20220050944A KR1020227009176A KR20227009176A KR20220050944A KR 20220050944 A KR20220050944 A KR 20220050944A KR 1020227009176 A KR1020227009176 A KR 1020227009176A KR 20227009176 A KR20227009176 A KR 20227009176A KR 20220050944 A KR20220050944 A KR 20220050944A
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레베카 루이스 데비
한나 조이 에드워즈
데이비드 마이클 에반스
사이먼 틴비 호지슨
앤드류 피터 크리들랜드
엠마누엘라 간치아
에리카 리 골드스미스
폴 스튜어트 힌클리프
가람짓 싱 잔두
앨런 존 스미스
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칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 A, B 및 n이 본원에서 정의되는 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물:
Figure pct00248

상기한 화합물을 포함하는 조성물; 요법에서의 상기한 화합물의 용도; 상기한 화합물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

효소 저해제
본 발명은 팩터 XIIa (FXIIa)의 저해제로서 효소 저해제 및 약학적 조성물, 및 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 팩터 XIIa (FXIIa)의 저해제로서, 따라서 특히 팩터 XIIa 저해와 관련한 질환 또는 장애의 치료에 있어 다양한 잠재적인 치료학적 용도를 가진다.
FXIIa는 F12 유전자에 의해 발현되는 이의 자이모겐 전구체인 팩터 XII (FXII)로부터 유래하는 세린 프로테아제 (EC 3.4.21.38)이다. 단일 사슬 FXII은 음으로 하전된 표면과의 상호작용시 증가되며 이의 활성화와 관련있는 낮은 수준의 아미도분해 활성을 가진다 (Invanov et al., Blood. 2017 Mar 16;129(11):1527-1537. doi: 10.1182/blood-2016-10-744110). FXII이 FXIIa의 중쇄 및 경쇄로 단백질 분해에 의해 절단되면 촉매 활성이 급격하게 증가한다. 중쇄 전체를 가진 FXIIa가 αFXIIa이다. 이 중쇄의 소형 단편을 가진 FXIIa는 βFXIIa이다. αFXIIa 및 βFXIIa의 각각의 촉매 활성은 FXIIa의 활성화와 생화학적 기능에 기여한다. F12 유전자에서의 돌연변이 및 다형성은 FXII 및 FXIIa의 절단을 변형할 수 있다.
FXIIa는 다수의 다른 세린 프로테아제와는 다른 독특하고 특이적인 구조를 가진다. 예를 들어, FXIIa의 Tyr99는 활성 부위 방향으로 향하고, 부분적으로 S2 포켓을 차단해, 이의 닫힌 특징을 제공한다. Tyr99 잔기를 가진 다른 세린 프로테아제 (예, FXa, tPA 및 FIXa)는 더 개방된 S2 포켓을 가진다. 아울러, 수종의 트립신-유사 세린 프로테아제에서, P4 포켓은 P4-구동되는 활성과 대응되는 저해제의 선택성을 담당하는 "방향족 박스"에 의해 둘러싸인다. 그러나, FXIIa는 불완전한 "방향족 박스"이므로, P4 포켓이 좀더 개방되어 있다. 예를 들어 "Crystal structures of the recombinant β-factor XIIa protease with bound Thr - Arg and Pro-Arg substrate mimetics " M. Pathak et al., Acta. Cryst.2019, D75, 1-14; "Structures of human plasma β-factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors" A Dementiev et al., Blood Advances 2018, 2(5), 549-558; "Design of Small-Molecule Active-Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs" P. M. Fischer, J. Med. Chem., 2018, 61(9), 3799-3822; "Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation" B. K. Hamad et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15: 1818-1828을 참조한다.
FXIIa는 혈장 프리칼리크레인 (PK)을 혈장 칼리크레인 (PKa)으로 변환하며, 혈장 칼리크레인은 FXII에서 FXIIa로의 양의 피드백 활성화를 제공한다. FXII, PK, 및 고 분자량 키니노겐 (HK)이 함께 접촉 시스템 (contact system)을 구성한다. 접촉 시스템은 음으로 하전된 표면, 음으로 하전된 분자, 접히지 않은 단백질, 인공 표면, 외래 조직 (예, 생체-보형 심장 판막을 비롯한 생물학적 이식편, 및 기관/조직 이식편), 박테리아, 및 접촉 시스템 성분들의 조립을 매개하는 생물학적 표면 (내피 및 세포외 매트릭스 등)과의 상호작용을 비롯하여, 다수의 기전들을 통해 활성화된다. 아울러, 접촉 시스템은 플라스민에 의해 활성화되며, 이의 활성화는 다른 효소에 의한 FXII의 절단으로 촉진될 수 있다.
접촉 시스템의 활성화는 칼라크레인 키닌 시스템 (KKS), 보체 시스템 및 고유한 응고 경로의 활성화로 이어진다 (https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map04610 참조). 또한, FXIIa는 직접적으로, 그리고 프로테이나제-활성화된 수용체 (PAR), 플라스미노겐 및 뉴로펩타이드 Y (NPY) 등의 PKa를 통해 간접적으로 부가적인 기질을 가지며, 이들 기질은 FXIIa의 생물학적 활성에 기여할 수 있다. FXIIa의 저해는 이러한 시스템, 경로, 수용체 및 호르몬과 관련있는 질환 및 병태를 치료함으로써 임상적인 이점을 제공할 수 있다.
PAR2의 PKa 활성화가 신경 염증을 매개하고, 다발성 경화증 등의 신경염증성 장애에 기여할 수 있다 (Gobel et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jan 2;116(1):271-276. doi: 10.1073/pnas.1810020116 참조). 혈관 평활근 세포 상에서 PAR1 및 PAR2의 PKa 활성화는 혈관 비대증 및 죽상동맥경화증과 관련 있다 (Abdallah et al., J Biol Chem. 2010 Nov 5;285(45):35206-15. doi: 10.1074/jbc.M110.171769). 플라스미노겐에서 플라스민으로의 FXIIa 활성화는 섬유소용해에 기여한다 (Konings et al., Thromb Res. 2015 Aug;136(2):474-80. doi: 10.1016/j.thromres.2015.06.028 참조). PKa는 단백질 분해를 통해 NPY를 절단하며, 그래서 이의 NPY 수용체에의 결합을 변형시킨다 (Abid et al., J Biol Chem. 2009 Sep 11;284(37):24715-24. doi: 10.1074/jbc.M109.035253). FXIIa의 저해는 PAR 신호전달, NPY 대사 및 플라스미노겐 활성화에 의해 유발되는 질환 및 병태를 치료함으로써 임상적인 이점을 제공할 수 있다.
FXIIa-매개 KKS의 활성화로 브래디키닌 (BK)이 만들어지며, 이는 예를 들어, 혈관부종, 통증, 염증, 혈관 과투과성 및 혈관확장을 매개할 수 있다 (Kaplan et al., Adv Immunol. 2014;121:41-89. doi: 10.1016/B978-0-12-800100-4.00002-7; 및 Hopp et al., J Neuroinflammation. 2017 Feb 20;14(1):39. doi: 10.1186/s12974-017-0815-8). CSL-312는 FXIIa에 대한 저해성 항체로서, 현재 C1 저해제 결핍증과, 얼굴, 손, 목, 위장관 및 생식기에 간헐적으로 종창을 야기하는 정상 C1 저해제 유전성 혈관부종 (HAE)을 모두 예방학적으로 예방 및 치료하는 것에 대해 현재 임상 실험 중에 있다 (https ://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03712228 참조). FXIIa로의 활성화를 촉진하는 FXII에서의 돌연변이가 HAE의 원인으로 파악되었다 (Bjorkqvist et al., J Clin Invest. 2015 Aug 3;125(8):3132-46. doi: 10.1172/JCI77139; 및 de Maat et al., J Allergy Clin Immunol. 2016 Nov;138(5):1414-1423.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2016.02.021 참조). FXIIa가 PK에서 PKa로의 생성을 매개하므로, FXIIa의 저해제는 HAE 및 비-유전성 브래디키닌-매개 혈관부종 (BK-AEnH) 등의 모든 BK-매개 혈관부종 형태들에 대해 예방 효과를 제공할 수 있다.
"유전성 혈관부종"은 선천적인 유전자 기능부전/결함/돌연변이에 의해 유발되는 브래디키닌-매개의 혈관부종 (예, 중증 종창)의 재발성 에피소드를 특징으로 하는 임의 장애로서 정의할 수 있다. 현재 3가지 범주의 HAE가 알려져 있다: (i) HAE 타입 1, (ii) HAE 타입 2, 및 (iii) 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1-Inh HAE). 그러나, HAE의 병인을 규명하는 연구가 진행 중에 있어, 향후 더 많은 유형의 HAE가 정의될 수 있을 것으로 예상된다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, HAE 타입 1은 혈중 C1 저해제의 수준 저하를 유도하는 SERPING1 유전자의 돌연변이에 의해 생기는 것으로 여겨진다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, HAE 타입 2는 혈중 C1 저해제의 기능부전을 유도하는 SERPING1 유전자의 돌연변이가 원인인 것으로 보인다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 정상 C1-Inh HAE의 요인은 거의 잘 규명되어 있지 않으며, 기저 유전자 기능부전/결함/돌연변이가 때때로 미확인된 상태로 남아있을 수 있다. 정상 C1-Inh HAE의 요인은 (HAE 타입 1 및 2와는 대조적으로) C1 저해제의 수준 저하 또는 기능부전과는 관련없는 것으로 알려져 있다. 정상 C1-Inh HAE는 가족력을 검토하여, 혈관부종이 이전 세대로부터 유전된 것임 (따라서 유전성 혈관부종임)을 확인함으로써 진단할 수 있다. 정상 C1-Inh HAE는 또한 C1 저해제와 관련있는 유전자 이외의 다른 유전자에 기능부전/결함/돌연변이가 존재함을 확인함으로써 진단할 수도 있다. 예를 들어, 플라스미노겐의 기능부전/결함/돌연변이가 정상 C1-Inh HAE를 유발할 수 있는 것으로 발표된 바 있다 (예, Veronez et al., Front Med (Lausanne). 2019 Feb 21;6:28. doi: 10.3389/fmed.2019.00028; 또는 Recke et al., Clin Transl Allergy. 2019 Feb 14;9:9. doi: 10.1186/s13601-019-0247-x 참조). 또한, 팩터 XII의 기능부전/결함/돌연변이도 정상 C1-Inh HAE를 유발할 수 있는 것으로 발표된 바 있다 (예, Mansi et al. 2014 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 585-593; 및 Maat et al. J Thromb Haemost. 2019 Jan;17(1):183-194. doi: 10.1111/jth.14325).
그러나, 혈관부종이 반드시 유전되는 것은 아니다. 실제, 혈관부종의 다른 유형은 브래디키닌-매개의 비-유전성 혈관부종 (BK-AEnH)으로, 이는 선천적인 유전자 기능부전/결함/돌연변이에 의해 유발되지 않는다. 흔히 BK-AEnH의 기저 요인은 파악 및/또는 정의되어 있지 않다. 그러나, BK-AEnH의 징후 및 증상은 HAE와 비슷한데, 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이는 HAE와 BK-AEnH 간에 공유된 브래드키닌-매개 경로 때문인 것으로 보인다. 구체적으로, BK-AEnH는, 체액이 혈관 외부에 축적되어 혈액과 림프액의 정상적인 흐름을 차단하고 손, 발, 사지, 얼굴, 장관, 기도 또는 생식기와 같은 조직에 빠르게 종창을 유발하는, 재발성 급성 발병을 특징으로 한다.
BK-AEnH의 구체적인 유형으로는 환경성, 호르몬성 또는 약물-유발성일 수 있는 정상 C1 저해제를 동반한 비-유전성 혈관부종 (non-hereditary angioedema with normal C1 Inhibitor, AE-nC1 Inh); 후천성 혈관부종; 아나필락시스 관련 혈관부종; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제-유발성 혈관부종; 다이펩티딜 펩티다제-4 저해제-유발성 혈관부종; 및 tPA-유발성 혈관부종 (조직 플라스미노겐 활성인자-유발성 혈관부종)을 포함한다. 그러나, 이러한 인자 및 조건이 비교적 적은 개체 비율에서만 혈관부종을 유발하는 이유는 알려져 있지 않다.
AE-nC1 Inh를 유발할 수 있는 환경 요인으로는 공기 오염 (Kedarisetty et al, Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Apr 30:194599819846446. doi: 10.1177/0194599819846446) 및 건강관리, 생의학 및 소비재에서 항세균제 성분으로 사용되는 것과 같은 은 나노입자 (Long et al., Nanotoxicology. 2016;10(4):501-11. doi: 10.3109/17435390.2015.1088589) 등이 있다.
다양한 간행물들이 브래디키닌 및 접촉 시스템 경로와 BK-AEnH 간의 연관성을 시사하고 있으며, 또한 잠재적인 치료 효능도 제시하고 있다 (예: Bas et al. (N Engl J Med 2015; Leibfried and Kovary. J Pharm Pract 2017); van den Elzen et al. (Clinic Rev Allerg Immunol 2018); Han et al (JCI 2002)).
예를 들어, BK-매개 AE는 혈전용해 요법으로 유발될 수 있다. 예를 들어, tPA-유발성 혈관부종이 급성 뇌졸중 환자에서 혈전용해 요법 이후의 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증인 것으로 다양한 간행물들에 언급되어 있다 (예를 들어, Simao et al., Blood. 2017 Apr 20;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670; Frohlich et al., Stroke. 2019 Jun 11:STROKEAHA119025260. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025260; Rathbun, Oxf Med Case Reports. 2019 Jan 24;2019(1):omy112. doi: 10.1093/omcr/omy112; Lekoubou et al., Neurol Res. 2014 Jul;36(7):687-94. doi: 10.1179/1743132813Y.0000000302; Hill et al., Neurology. 2003 May 13;60(9):1525-7 참조).
Stone 등 (Immunol Allergy Clin North Am. 2017 Aug;37(3):483-495)은 특정 약물이 혈관부종을 유발할 수 있는 것으로 발표하였다.
Scott 등 (Curr Diabetes Rev. 2018;14(4):327-333. doi: 10.2174/1573399813666170214113856)은 다이펩티딜 펩티다제-4 저해제 유발성 혈관부종의 사례를 발표하였다.
Hermanrud 등 (BMJ Case Rep. 2017 Jan 10;2017. pii: bcr2016217802)은 다이펩티딜 펩티다제 IV의 약리학적 저해와 관련있는 재발성 혈관부종을 발표하였으며, 또한 안지오텐신-변환 효소 저해제 (ACEI-AAE)와 관련한 후천성 혈관부종도 다루고 있다. Kim 등 (Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Jan;124(1):115-122. doi: 10.1111/bcpt.13097)은 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)-관련 혈관부종을 발표하였다. Reichman 등 (Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017 Oct;26(10):1190-1196. doi: 10.1002/pds.4260) 역시 ACE 저해제, ARB 저해제 및 베타 차단제를 복용하는 환자에서 혈관부종 위험을 발표하였다. Diestro 등 (J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019 May;28(5):e44-e45. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)은 특정 혈관부종과 ARB 간의 가능성 있는 연관성을 발표하였다.
Giard 등 (Dermatology. 2012;225(1):62-9. doi: 10.1159/000340029)은 브래디키닌-매개 혈관부종이 소위 "오에스트로겐 관련 혈관부종"으로 지칭되는 에스트로겐 피임에 의해 촉발될 수 있다고 발표하였다.
접촉 시스템 매개의 KKS 활성화는 또한 망막 부종 및 당뇨병성 망막증과도 연관되어 있다 (Liu et al., Biol Chem. 2013 Mar;394(3):319-28. doi: 10.1515/hsz-2012-0316 참조). 진행성 당뇨병성 망막증을 가진 환자의 유리질액 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 FXIIa 농도가 증가한다 (Gao et al., Nat Med. 2007 Feb;13(2):181-8. Epub 2007 Jan 28 and Gao et al., J Proteome Res. 2008 Jun;7(6):2516-25. doi: 10.1021/pr800112g 참조). FXIIa는 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 비-의존적인 DME (Kita et al., Diabetes. 2015 Oct;64(10):3588-99. doi: 10.2337/db15-0317 참조) 및 VEGF 매개 DME (Clermont et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 May 1;57(6):2390-9. doi: 10.1167/iovs.15-18272 참조)의 매개와 관련 있다. FXII 결핍 (deficiency)은 마우스에서 VEGF 유발성 망막 부종을 방지한다 (Clermont et al., ARVO talk 2019). 따라서, FXIIa 저해가 DME, 망막 정맥 폐쇄, 노인성 황반 변성 (AMD) 등의 망막 혈관 투과에 의해 유발되는 망막 부종 및 당뇨병성 망막증에 대해 치료학적 효과를 제공할 것으로, 제안되었다.
전술한 바와 같이, 접촉 시스템은 박테리아와의 상호작용에 의해 활성화될 수 있으며, 즉 FXIIa는 패혈증 및 세균성 패혈증의 치료와 관련 있다 (Morrison et al., J Exp Med . 1974 Sep 1;140(3):797-811 참조). 따라서, FXIIa 저해제는 패혈증, 세균성 패혈증 및 파종성 혈관내 응고 (DIC)를 치료하는데 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
FXIIa 매개의 KKS 활성화 및 BK 생성은 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 간질 및 편두통 등의 신경퇴행성 질환에도 연루되어 있다 (Zamolodchikov et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 31;112(13):4068-73. doi: 10.1073/pnas.1423764112; Simoes et al., J Neurochem. 2019 Aug;150(3):296-311. doi: 10.1111/jnc.14793; Gobel et al., Nat Commun. 2016 May 18;7:11626. doi: 10.1038/ncomms11626; 및 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03108469 참조). 그래서, FXIIa 저해제는 이러한 신경퇴행성 질환의 진행 및 임상 증상을 줄이는 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
FXIIa는 또한 아나필락시스에도 연루되어 있다 (Bender et al., Front Immunol. 2017 Sep 15;8:1115. doi: 10.3389/fimmu.2017.01115; 및 Sala-Cunill et al., J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr;135(4):1031-43.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.057 참조). 따라서, FXIIa 저해제는 과민성 반응의 임상적인 심각성 및 발병을 낮추는데 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
응고에서 FXIIa의 역할은 50년 이상 전에 파악되었으며, 생화학, 약학, 유전학 및 분자 연구를 이용하여 간행물들에서 광범위하게 기록되어 있다 (Davie et al., Science. 1964 Sep 18;145(3638):1310-2). FXIIa 매개 팩터 XI (FXI)의 활성화는 내인성 응고 경로를 촉발한다. 아울러, FXIIa는 FXI 독립적인 방식으로 응고를 강화할 수 있다 (Radcliffe et al., Blood. 1977 Oct;50(4):611-7; 및 Puy et al., J Thromb Haemost. 2013 Jul;11(7):1341-52. doi: 10.1111/jth.12295 참조). 인간 및 실험 동물 모델 연구에서, FXII 결핍은 항상성에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 활성화된 부분 프로트롬빈 시간 (activated partial prothrombin time, APTT)을 연장하는 것으로 입증되었다 (Renne et al., J Exp Med. 2005 Jul 18;202(2):271-81; 및 Simao et al., Front Med (Lausanne). 2017 Jul 31;4:121. doi: 10.3389/fmed.2017.00121 참조). FXIIa의 약제학적 저해는 또한 출혈을 증가시키지 않으면서 APTT를 연장한다 (Worm et al., Ann Transl Med. 2015 Oct;3(17):247. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07 참조). 이들 데이터는, FXIIa의 저해가 출혈을 억제하지 않으면서 혈전증에 대해 치료학적 효과를 제공할 수 있음을 시사해준다. 따라서, FXIIa 저해제는 정맥 혈전색전증 (VTE) 등의 광범위한 전혈전성 병태 (prothrombotic condition); 암 관련 혈전증; 기계 및 생체보형 심장 판막, 카테터, 체외막 산호 공급 (ECMO), 좌심실 보조 장치 (LVAD), 투석, 심폐 바이패스 (CPB)에 의해 유발되는 합병증; 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트-슈로터 증후군 및 버드-카리 (Budd-Chari) 증후군을 치료하기 위해 이용할 수 있다. FXIIa 저해제는 이러한 병태와 관련있는 혈전증, 부종 및 염증의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다.
혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 표면이 혈전증을 유발할 수 있다. FXIIa 저해제는 혈액과 접촉하게 되는 기구가 혈액을 응고시키는 경향을 낮춤으로써 혈전색전증을 치료 또는 예방하는데에도 유용할 수 있다. 혈액과 접촉하게 되는 기구에 대한 예로는 혈관 그래프트, 스텐트, 체내 카테터 (in-dwelling catheter), 체외 카테터, 정형외과 보형물, 심장 보형물 및 체외 순환 시스템 등이 있다.
전임상 연구에서, FXIIa는 뇌졸중과 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 사건 이후의 이의 합병증에 기여하는 것으로 입증되었다 (Barbieri et al., J Pharmacol Exp Ther. 2017 Mar;360(3):466-475. doi: 10.1124/jpet.116.238493; Krupka et al., PLoS One. 2016 Jan 27;11(1):e0146783. doi: 10.1371/journal.pone.0146783; Leung et al., Transl Stroke Res. 2012 Sep;3(3):381-9. doi: 10.1007/s12975-012-0186-5; Simao et al., Blood. 2017 Apr 20;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670; 및 Liu et al., Nat Med. 2011 Feb;17(2):206-10. doi: 10.1038/nm.2295 참조). 따라서, FXIIa 저해는 뇌졸중 환자의 치료에서 신경학적 임상 결과를 개선할 수 있다.
FXII 결핍이 Apoe -/- 마우스에서 죽상경화성 병변의 형성을 줄이는 것으로 입증되었다 (Didiasova et al., Cell Signal. 2018 Nov;51:257-265. doi: 10.1016/j.cellsig.2018.08.006). 이에, FXIIa 저해제는 죽상동맥경화증의 치료에 이용할 수 있다.
FXIIa는 직접적으로 또는 PKa를 통해 간접적으로 보체 시스템을 활성화하는 것으로 입증되었다 (Ghebrehiwet et al., Immunol Rev. 2016 Nov;274(1):281-289. doi: 10.1111/imr.12469). BK는 망막내 보체 C3를 증가시키며, 유리질내 보체 C3 증가는 DME와 관련있다 (Murugesan et al., Exp Eye Res. 2019 Jul 24;186:107744. doi: 10.1016/j.exer.2019.107744). FXIIa 및 PKa 둘다 보체 시스템을 활성화한다 (Irmscher et al., J Innate Immun. 2018;10(2):94-105. doi: 10.1159/000484257; 및 Ghebrehiwet et al., J Exp Med. 1981 Mar 1;153(3):665-76).
FXIIa 저해제로 지칭되는 화합물은 Rao et al. ("Factor XIIa Inhibitors" WO2018/093695), Hicks et al. ("Factor XIIa Inhibitors" WO2018/093716), Breslow et al. ("Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases" WO2017/123518) 및 Ponda et al. ("Aminacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases" WO2017/205296 및 "Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment of autoimmune diseases" WO2019/108565)에 의해 기술된 바 있다. FXII/FXIIa 저해제는 Nolte et al. ("Factor XII inhibitors or the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces" WO2012/120128)에 의해 기술된 것으로 일컬어진다.
그러나, 매우 다양한 장애, 특히 혈관부종; (i) HAE 타입 1, (ii) HAE 타입 2 및 (iii) 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1-Inh HAE) 등의 HAE; AE-nC1 Inh, ACE 및 tPA 유도성 혈관부종 등의 BK-AEnH; 혈관 과투과성; 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 사건 등의 뇌졸중; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; AMD; 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 아나필락시스; 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구가 혈액을 응고시키는 경향으로 인한 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA 유도성 혈전증, 파제트-슈로터 증후군 (Paget-Schroetter syndrome) 및 버드-카리 증후군 (Budd-Chari syndrome); 및 죽상동맥경화증을 치료하는데 유용성을 가질 새로운 FXIIa 저해제의 개발 필요성이 남아있다. 특히, 새로운 FXIIa 저해제를 개발할 필요성이 남아있다.
본 발명은 팩터 XIIa (FXIIa)의 헤테로사이클릭 유도체 시리즈에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 팩터 XIIa 저해와 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 저해제의 약학적 조성물, 치료학적 물질로서 조성물의 용도, 및 이러한 조성물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴이고:
Figure pct00002
상기 식 (II)에서,
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴), -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR13R14, -O(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1-4NR13R14 및 -NR12(CH2)0-3O(아릴)로부터 선택되고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1, R4, 및 R5는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 하나는
Figure pct00003
이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되고;
R6는 H, 알킬 또는 헤테로아릴b이거나;
또는
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 할로이고;
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR12(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1- 4NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴), -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴), -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 또는 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)이고; 및
R5는 H, 알킬 또는 할로이거나;
또는
X 및 Y는 C이고;
R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R3는 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 하나는 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 및 알킬로부터 선택되거나;
또는
X는 C 또는 N이고, Y는 C이고;
R1은 생략되거나, H 또는 알킬이고;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
여기서: (a) R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하되, 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있거나, 또는 (b) R2 및 R3는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 할로이거나, 또는 (c) R2 및 R3는 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 아릴b 또는 헤테로아릴b이고;
B는 하기 중 하나이고:
(i) N과, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리로서, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있음;
(ii) 페닐로서, 이는 독립적으로 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클릴, OH, 할로, CN, CF3, 및 독립적으로 N 및 N12로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 고리는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 옥소, 알킬, 알콕시, OH, 할로 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있음; 또는
(iii) 페닐 상의 인접한 탄소 원자 2개가 서로 -N=C-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 퀴나졸리논을 형성하거나 또는 서로 -CH2-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 이소인돌리논을 형성하는, 페닐; 또는
(iv) 헤테로아릴; 또는
(v) N과, 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리 및 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6.5- 또는 6.6-이환식 고리로서, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있음;
알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3, -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬b는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 헤테로사이클릴b 및 사이클로프로판으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬렌은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가의 선형의 포화된 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 아릴은 알킬, 알콕시, OH, -SO2CH3, 할로, CN, -(CH2)0-3-O-헤테로아릴b, 아릴b, -O-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로사이클릴b , -(CH2)1-3-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로아릴b, -COOR13, -CONR13R14, -(CH2)0-3-NR13R14, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나; 또는 선택적으로, 아릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족을 형성하고, 이는 헤테로아릴b에서와 같이 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴b는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, -SO2CH3, N(R12)2, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
할로는 F, Cl, Br 또는 I이고;
헤테로알킬렌은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 아릴b, OH, OCF3, 할로, 헤테로사이클릴b, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴b는 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, CH2아릴b, OH, OCF3, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개는 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성하고;
헤테로사이클릴b는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R13 및 R14은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, 헤테로아릴b 및 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있거나, 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아릴b 또는 헤테로아릴b에 융합된 5-6원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, -(CH2)0- 3아릴b , -(CH2)0- 3헤테로아릴b, -(CH2)0-3사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴b로부터 선택되거나; 또는 R8은 N, N12, S, SO, SO2 및 O로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리이며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;
R12은 독립적으로 H, -SO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 첨부된 번호를 매겨 기술한 구현예를 들어 설명된다.
본 발명의 화합물은 FXIIa의 저해제로서 개발되었다. 전술한 바와 같이, FXIIa는 독특하고 특이적인 결합부를 가지고 있어, 소형 분자 FXIIa 저해제가 필요하다.
본 발명은 본원에 정의된 화합물의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 화합물의 N-옥사이드, 또는 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화물 형태로, 예를 들어 수화물뿐 아니라 비-용매화물 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 이러한 용매화물 형태를 모두 망라하는 것으로 이해하여야 한다.
"이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물"은 "이의 약제학적으로 허용가능한 염", "이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물", 및 "이의 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물"을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
치환기는 이의 자유 비-결합된 구조 (예, 피페리딘)로서 또는 이의 결합된 구조 (예, 피페리디닐)로 지칭될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 차이가 있는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 수개의 치환기를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이들 치환기들 중 임의의 것이 본원에서 보다 구체적으로 정의되는 경우, 전술한 기에 대한 치환기/선택 치환기도 달리 언급되지 않은 한 적용된다. 예를 들어, R2는 -(CH2)0-3 헤테로사이클릴일 수 있으며, 보다 구체적으로는 피페리디닐일 수 있다. 이 경우, 피페리디닐은 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 자유 원자가가 2인, 즉 2가이며, 2번 결합가능하다는 의미로 이해될 것이다. 예를 들어, A˝에서 인접한 고리 원자 2개가 알킬렌에 의해 연결되어 사이클로펜탄을 형성할 경우, 알킬렌은 -CH2CH2CH2-일 것이다.
임의의 변수 (예, 알킬)가 2개 이상 존재할 경우, 각 경우에 대한 정의는 서로 독립적인 것으로 이해될 것이다.
치환기 및 변수들의 조합은 임의의 조합이 안정적인 화합물을 형성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해될 것이다.
상기한 정의에서 명확해지는 바와 같이, 의심의 여지를 방지하기 위해, "B" 및 "Y"는 상기에서와 같이 닫힌 기를 정의하며, 각각 붕소 및 이트륨을 포함하지 않는 것으로 이해될 것이다.
전술한 바와 같이 "헤테로알킬렌"은 탄소 원자 2-5개 중 하나 이상이 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소이다. 예를 들어, -CH2O는 탄소 원자 2개 중 하나가 O로 치환된 탄소수 2의 "헤테로알킬렌"이다.
본원에서, 용어 "브래디키닌-매개 혈관부종"은 유전성 혈관부종, 및 임의의 비-유전성 브래디키닌-매개 혈관부종을 의미한다. 예를 들어, "브래디키닌-매개 혈관부종"은 유전성 혈관부종 및 불특정 기원의 급성 브래디키닌-매개 혈관부종을 포괄한다.
본원에서, 용어 "유전성 혈관부종"은 선천적인 유전자 기능부전, 결함 또는 돌연변이에 의해 유발되는 임의의 브래디키닌-매개 혈관부종을 의미한다. 그래서, 용어 "HAE"는 적어도 HAE 타입 1, HAE 타입 2 및 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1-Inh HAE)을 포함한다.
전술한 바와 같이, A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00004
상기 식 (II)에서,
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴), -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR13R14, -O(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1-4NR13R14 및 -NR12(CH2)0-3O(아릴)로부터 선택되고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
X는 N일 수 있다. Y는 N일 수 있다. X 및 Y 둘다 N일 수 있다.
X가 N이면, R1은 생략된다. Y가 N이면, R4는 생략된다.
X가 C이면, R1은 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 보다 구체적으로, R1은 H, 할로, 알콕시, 알킬 또는 사이클로알킬일 수 있다.
Y가 C이면, R4는 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 보다 구체적으로, R4는 H, 할로, 알콕시, 알킬 또는 사이클로알킬일 수 있다.
R2는 H일 수 있다. R2는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R2는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R2는 알콕시 (예, 메톡시)일 수 있다. R2는 사이클로알킬 (예, 사이클로프로판)일 수 있다. R2는 아릴 (예, 페닐)일 수 있다. R2는 헤테로아릴 (예, 피리디닐)일 수 있다.
R3는 H일 수 있다. R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R3는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R3는 알콕시 (예, 메톡시)일 수 있다. R3는 사이클로알킬 (예, 사이클로프로판)일 수 있다. R3는 아릴 (예, 페닐)일 수 있다. R3는 헤테로아릴 (예, 피리디닐)일 수 있다.
R2 및 R3 중 적어도 하나는 할로, 특히, 클로로일 수 있다.
R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -NR12(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -NR12CH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)3(헤테로사이클릴)일 수 있다.
R5는 -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -O(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -OCH2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -O(CH2)2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R5는 -O(CH2)3(헤테로사이클릴)일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 전술한 바와 같이 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어, 이미다졸과 같이, N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성할 수 있다. NR8이 존재할 경우, R8은 알킬 (예, -CH2CH2OCH3) 또는 사이클로알킬 (예, 사이클로프로판)일 수 있다.
R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(헤테로아릴)일 수 있다. R5는 -NR12CH2(헤테로아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)2(헤테로아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)3(헤테로아릴)일 수 있다.
"헤테로아릴"은 이미다졸릴 또는 피리디닐일 수 있으며, 전술한 바와 같이, "헤테로아릴"에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
R5는 -NR12(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12CH2(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)2(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)3(아릴)일 수 있다.
R5는 -O(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. R5는 -O(아릴)일 수 있다. -OCH2(아릴)일 수 있다. R5는 -O(CH2)2(아릴)일 수 있다. R5는 -O(CH2)3(아릴)일 수 있다.
R5는 -NR12(CH2)0-3O(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12-O-(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)O(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)2O(아릴)일 수 있다. R5는 -NR12(CH2)3O(아릴)일 수 있다.
"아릴"은 페닐일 수 있으며, 전술한 바와 같이, "아릴"에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴 (예, 페닐)은 헤테로사이클릴b, 예를 들어 피페라진 또는 피페리딘으로 치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 (예, 페닐) 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있다 (예, 피페리딘과 같은 6원성 고리).
R5는 -NR13R14일 수 있다.
R5는 -O-(CH2)1- 4NR13R14일 수 있다. R5는 -O-(CH2)NR13R14일 수 있다. R5는 -O-(CH2)2NR13R14일 수 있다. R5는 -O-(CH2)3NR13R14일 수 있다. R5는 -O-(CH2)4NR13R14일 수 있다.
R13는 H이고, R14은 사이클로알킬 (예, 사이클로펜탄)일 수 있다. R13은 H이고, R14은 알킬b, 예를 들어 -NHCOCH3로 치환된 알킬b일 수 있다.
대안적으로, R13 및 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있다. 보다 구체적으로, R13 및 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제탄을 형성할 수 있으며, 전술한 바와 같이, R13 및 R14에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R13 및 R14에 의해 형성된 고리는 옥소로 치환될 수 있다.
X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있다. X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)0- 3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)(헤테로사이클릴), 예를 들어 -NH(CH2)(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴"은 피페리딘일 수 있다. 헤테로사이클릴 (예, 피페리딘)은 NR8 기를 함유할 수 있다. NR8 기는 N(알킬b)일 수 있다. 보다 구체적으로, NR8 기는 NCH3일 수 있다. 대안적으로, NR8 기는 N(CH2CH3)일 수 있다. 대안적으로, NR8 기는 N(CH2CH2OCH2)일 수 있다.
X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있다. X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)(헤테로사이클릴), 예를 들어 -NH(CH2)(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴"은 피페리딘일 수 있다. 헤테로사이클릴 (예, 피페리딘)은 NR8 기를 함유할 수 있다. NR8 기는 N(사이클로알킬)일 수 있다. 보다 구체적으로, NR8 기는 N(사이클로프로판)일 수 있다.
X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있다. X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R3는 할로일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)(헤테로사이클릴), 예를 들어 -NH(CH2)(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴"은 피페리딘일 수 있다. 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 (예, 피페리딘) 연결되어, N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성할 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로사이클릴 (예, 피페리딘) 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 이미다졸을 형성할 수 있다.
X 및 Y는 N일 수 있다. X 및 Y는 N일 수 있으며, R2 및 R3는 H일 수 있다. X 및 Y는 N일 수 있으며, R2 및 R3는 H일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, X 및 Y는 N일 수 있으며, R2 및 R3는 H일 수 있으며, R5는 -NR12(아릴), 예를 들어 -NH(아릴)일 수 있다. "아릴"은 페닐일 수 있다. 보다 구체적으로, 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 (예, 페닐) 헤테로알킬렌에 의해 연결되어, 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 아릴 (예, 페닐) 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어, 피페리딘을 형성할 수 있다. 형성된 피페리딘은 NCH3인 NR8 기를 함유할 수 있다.
X 및 Y는 N일 수 있다. X 및 Y는 N일 수 있으며, R2 및 R3는 H일 수 있다. X 및 Y는 N일 수 있으며, R2 및 R3는 H일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. 보다 구체적으로, X 및 Y는 N일 수 있으며, R2 및 R3는 H일 수 있으며, R5는 -NR12(CH2)(헤테로사이클릴), 예를 들어 -NH(CH2)(헤테로사이클릴)일 수 있다. "헤테로사이클릴"은 피페리딘일 수 있다. 피페리딘은 NCH3인 NR8 기를 함유할 수 있다.
B는 N 및 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 특히, R2 또는 R3 중 하나가 할로인 경우이다. 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리의 예는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 알콕시 (예, 메톡시)로 치환될 수 있다.
B는 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있다. 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6원성 고리를 통해 부착될 수 있다. 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5원성 고리를 통해 부착될 수 있다. 예시적인 융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-아자티아나프텐, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,5-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, B는 페닐일 수 있으며, 페닐은 선택적으로 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클릴, OH, 할로, CN, CF3, 및 독립적으로 N 및 N12로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기한 고리는 고리는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 옥소, 알킬, 알콕시, OH, 할로, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, B는 헤테로아릴 (예, 테트라졸 또는 트리아졸), 할로 (예, 플루오로) 및 알콕시 (예, 메톡시)로 치환된 페닐일 수 있다. 대안적으로, B는, 옥소로 치환된, N 및 N12로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 3개를 함유한 탄소-함유 5원성 헤테로사이클릭 고리로 치환된 페닐일 수 있다.
대안적으로, B는 -CH2NH2, 및 메틸 기 2개로 치환된 페닐일 수 있다.
또한, B는, 페닐 상의 인접한 탄소 원자 2개가 서로 -N=C-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 퀴나졸리논을 형성하거나 또는 서로 -CH2-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 이소인돌리논을 형성하는, 페닐일 수 있다.
대안적으로, B는 헤테로아릴 (예, 이미다졸릴)일 수 있다.
또한, B는, N과, 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리 및 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리일 수 있으며, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
보다 구체적으로, B는 융합된 6,5-이환식 고리일 수 있다. 보다 구체적으로, B는 5원성 고리를 통해 부착된 융합된 6,5-이환식 고리일 수 있다. 보다 구체적으로, 5원성 고리는 사이클로프로판일 수 있으며, 6원성 고리는 피리딘 (예, -NH2로 치환된 피리딘)일 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00005
상기 식 (II)에서,
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1, R4, 및 R5는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 하나는
Figure pct00006
이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되고;
R6는 H, 알킬 또는 헤테로아릴b이다.
X는 N일 수 있다. Y는 N일 수 있다. X 및 Y는 둘다 N일 수 있다. X가 N이면, R1은 생략된다. Y가 N이면, R4는 생략된다.
X가 C이면, R1은 H일 수 있다. R1은 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R1은 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
Y가 C이면, R4는 H일 수 있다. R4는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R5는 H일 수 있다. R5는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R2는
Figure pct00007
일 수 있다. R12는 H일 수 있다. R12은 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R6는 H일 수 있다. R6는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R6는 헤테로아릴b (예, 피리디닐)일 수 있다. R12은 H이고, R6는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R12은 알킬 (예, 메틸)이고, R6는 헤테로아릴b (예, 피리디닐)일 수 있다. R2가
Figure pct00008
이면, R3는 H일 수 있다. 대안적으로, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. 대안적으로, R3는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R3는
Figure pct00009
일 수 있다. R12은 H일 수 있다. R12은 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R6는 H일 수 있다. R6는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R6는 헤테로아릴b (예, 피리디닐)일 수 있다. R12은 H이고, R6는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다. R12은 알킬 (예, 메틸)이고, R6는 헤테로아릴b (예, 피리디닐)일 수 있다. R3가
Figure pct00010
이면, R2는 H일 수 있다. 대안적으로, R2는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. 대안적으로, R2는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 특히, R2 또는 R3 중 하나가 할로일 경우에, 그럴 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 알콕시 (예, 메톡시)로 치환될 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00011
상기 식 (II)에서,
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 할로이고;
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR12(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1- 4NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴), -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴), -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 또는 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)이고; 및
R5는 H, 알킬 또는 할로이다.
X는 N일 수 있다. Y는 N일 수 있다. X 및 Y 둘다 N일 수 있다.
X가 C이면, R1은 H일 수 있다. R1은 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R1은 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
Y가 C이면, R4는 H일 수 있다. R4는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R5는 H일 수 있다. R5는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R5는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R3는 할로이다. R3는 플루오로일 수 있다. R3는 브로모일 수 있다. 바람직하게는, R3는 클로로일 수 있다.
R2는 -NR13R14일 수 있다.
R2는 -NR12(CH2)0- 3NR13R14일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)1- 3NR13R14일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)NR13R14일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)2NR13R14일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)3NR13R14일 수 있다.
R2는 -O-(CH2)1- 4NR13R14일 수 있다. R2는 -O-(CH2)NR13R14일 수 있다. R2는 -O-(CH2)2NR13R14일 수 있다. R2는 -O-(CH2)3NR13R14일 수 있다. R2는 -O-(CH2)4NR13R14일 수 있다.
R13은 H이고, R14은 사이클로알킬 (예, 사이클로펜탄)일 수 있다. R13은 H이고, R14은 알킬b, 예를 들어 -NHCOCH3로 치환된 알킬b일 수 있다. R13 및 R14은 둘다알킬b (예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)일 수 있다.
대안적으로, R13 및 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있다. 보다 구체적으로, R13 및 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제탄을 형성할 수 있으며, 이는 전술한 바와 같이, R13 및 R14에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R13 및 R14에 의해 형성된 고리는 예를 들어 -OH 및 옥소로 치환될 수 있다.
R2는 -NR12(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. R2는 -NR12(아릴)일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)(아릴)일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)2(아릴)일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)3(아릴)일 수 있다. R12는 예를 들어 H 또는 알킬b (예, 메틸)일 수 있다.
R2는 -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴)일 수 있다. R2는 -O(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)O(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)2O(CH2)0 -3(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)3O(CH2)0-3(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0-3O(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0-3O(CH2)(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0- 3O(CH2)2(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0-3O(CH2)3(아릴)일 수 있다. R2는 -O(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)O(CH2)(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)2O(CH2)(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)O(CH2)2(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)O(CH2)3(아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)3O(CH2)3(아릴)일 수 있다.
"아릴"은 페닐일 수 있으며, 전술한 바와 같이, "아릴"과 동일한 방식으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴 (예, 페닐)은 알콕시로, 예를 들어 N(R12)2로 치환된 알콕시로 치환될 수 있다. 아릴 (예, 페닐)은 할로 (예, 클로로)로 치환될 수 있다. 아릴 (예, 페닐)은 CN으로 치환될 수 있다. 아릴 (예, 페닐)은 예를 들어 모르폴리닐 또는 피페라지닐일 수 있는 헤테로사이클릴b로 치환될 수 있다. 아릴 (예, 페닐)은 -(CH2)0-3-NR13R14으로 치환될 수 있다. 대안적으로, "아릴" (예, 페닐) 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어, N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성할 수 있으며, 이는 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 예를 들어 형성되는 방향족 고리는 이미다졸일 수 있다.
R2는 -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)NR12(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)NR12(CH2)(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)NR12(CH2)1(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)NR12(CH2)2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)NR12(CH2)3(헤테로사이클릴)일 수 있다.
R2는 -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -O-(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -O-(CH2)1(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -O-(CH2)2(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2는 -O-(CH2)3(헤테로사이클릴)일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택될 수 있으며, 이는 전술한 바와 같이 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 모두 선택적으로 치환될 수 있다. "헤테로사이클릴"은 옥소에 의해 치환될 수 있다. NR8이 존재할 경우, R8은 알킬 (예, -CH2CH2OCH3) 또는 사이클로알킬 (예, 사이클로프로판)일 수 있다. 또한, R8은 헤테로아릴b (예, 피페리디닐 또는 티아졸)일 수 있다. 또한, R8은 -(CH2)0- 3아릴b, 예를 들어 -(CH2)0-3(페닐)일 수 있다. R8은 또한 -SO2CH3일 수 있다. R8은 또한 -COCH3일 수 있다.
R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)2NR12(CH2)0-3(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0- 3NR12(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0- 3NR12(CH2)2(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -(CH2)0-3NR12(CH2)3(헤테로아릴)일 수 있다.
R2는 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -O-(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 O-(CH2)(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -O-(CH2)2(헤테로아릴)일 수 있다. R2는 -O-(CH2)3(헤테로아릴)일 수 있다.
"헤테로아릴"은 이미다졸릴, 피리디닐, 트리아졸 및 티아졸로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 전술한 바와 같이, "헤테로아릴"에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있다. X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있으며, R2는 -(CH2)0- 3NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있으며, R2는 -(CH2)0- 3NR13R14일 수 있다. 보다 구체적으로, R2는 -CH2NR13R14일 수 있으며, 여기서 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있다. 보다 구체적으로, X는 N일 수 있으며, Y는 C일 수 있으며, R4는 H일 수 있으며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있으며, R2는 R13과 R14이 이들이 부착된 N과 함께 피페라진을 형성하는 -NR13R14일 수 있다. 피페라진은 NR8 기를 가질 수 있다. R8 기는 헤테로아릴b일 수 있다. 헤테로아릴b는 피리딘일 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 특히, R2 또는 R3 중 하나가 할로일 경우에 그럴 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 알콕시 (예, 메톡시)로 치환될 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴일 수 있다:
Figure pct00012
상기 식에서,
X 및 Y는 C이고;
R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R3는 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 하나는 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 및 알킬로부터 선택된다.
R4는 H일 수 있다. R4는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R5는 H일 수 있다. R5는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R3는 H일 수 있다. R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있다.
R1은 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. R1이 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 경우, R2는 H일 수 있다. R1이 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이면, R2는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R2는 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)일 수 있다. R2가 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이면, R1은 H일 수 있다. R1이 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이면, R1은 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 피페라지닐 또는 피페리디닐일 수 있다. 피페라지닐은 NR8 기를 함유할 수 있다. R8은 헤테로아릴b (예, 피리딘)일 수 있다. R8은 알킬b (예, 메틸)일 수 있다. R8은 -(CH2)0- 3사이클로알킬, 예를 들어 -CH2(사이클로펜탄)으로 치환된 알킬b일 수 있다.
R4는 H일 수 있으며, R3는 할로일 수 있다. R4는 H일 수 있으며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있다. R4는 H일 수 있으며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있으며, R1는 H이다. R4는 H일 수 있으며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있으며, R1은 H이고, R2는 -(CH2)(헤테로사이클릴)이다. 보다 구체적으로, R4는 H일 수 있으며, R3는 할로 (예, 클로로)일 수 있으며, R1은 H이고, R2는 -(CH2)(피페라지닐)이다. 헤테로사이클릴 (예, 피페라지닐)은 NR8 기를 가질 수 있다. R8 기는 헤테로아릴b (예, 피리디닐)일 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 특히, R2 또는 R3 중 하나가 할로일 경우에 그럴 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 알콕시 (예, 메톡시)로 치환될 수 있다.
대안적으로, A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴이다:
Figure pct00013
상기 식에서, X는 C 또는 N이고, Y는 C이고;
R1은 생략되거나, H 또는 알킬이고;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
여기서: (a) R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하되, 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있거나, 또는 (b) R2 및 R3는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 할로이거나, 또는 (c) R2 및 R3는 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 아릴b 또는 헤테로아릴b이다.
X는 C일 수 있다. X는 N일 수 있다. X가 N이면, R1은 생략된다. X가 C이면, R1이 H이다. X가 C이면, R1은 알킬 (예, 메틸)이다.
R4는 H일 수 있다. R4는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R5는 H일 수 있다. R5는 알킬 (예, 메틸)일 수 있다.
R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 5-6원성 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소와 함께 5원성의 질소-함유 헤테로아릴, 예를 들어 피롤을 형성할 수 있다.
R2 및 R3 중 적어도 하나는 할로일 수 있다. 보다 구체적으로, R2 및 R3 중 하나 이상은 브로모일 수 있다. R2는 브로모일 수 있다. R3는 브로모일 수 있다. 보다 구체적으로, R2 및 R3 중 하나 이상은 클로로일 수 있다. R2는 클로로일 수 있다. R3는 클로로일 수 있다. 보다 구체적으로, R2 및 R3 중 하나 이상은 플루오로일 수 있다. R2는 플루오로일 수 있다. R3는 플루오로일 수 있다. R2 및 R3 중 하나 이상이 할로이면, R2 및 R3 중 다른 하나는 H일 수 있다.
R2 또는 R3 중 적어도 하나는 아릴b 또는 헤테로아릴b일 수 있다. R2 또는 R3중 하나 이상이 아릴b이면, 아릴b는 페닐일 수 있다. R2는 아릴b (페닐)일 수 있다. R3는 아릴b (페닐)일 수 있다. R2 또는 R3중 하나 이상이 헤테로아릴b이면, 헤테로아릴b는 피라졸일 수 있다. R2 및 R3중 하나 이상이 할로이면, R2 및 R3 중 다른 하나는 H일 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 특히, R2 또는 R3 중 하나가 할로일 경우에 그럴 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 알콕시 (예, 메톡시)로 치환될 수 있다.
B는, N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있다.
B는 바람직하게는 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리일 수 있으며, 특히, R2 또는 R3 중 하나가 할로일 경우에 그럴 수 있다. 예시적인 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 퀴놀론, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프탈라진으로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두 "융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리"와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 존재할 경우, 융합된 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 바람직하게는 이소퀴놀린일 수 있다. 이소퀴놀린은 -NR13R14, 바람직하게는 -NH2로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 할로 (예, 플루오로)로 치환될 수 있다. 아울러 또는 대안적으로, 이소퀴놀린은 또한 알콕시 (예, 메톡시)로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 표 1-11의 화합물, 및 이들의 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
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본 발명의 화합물은 바람직하게는 실시예 1.51, 4.09, 4.19, 1.13, 1.25, 1.28, 1.49, 1.5, 1.52, 1.53, 1.54, 1.55, 1.56, 1.59, 1.63, 1.64, 1.68, 1.71, 4.02, 4.03, 4.07, 4.1, 4.11, 4.13, 4.16, 4.18, 4.2, 4.21, 4.23, 4.24, 4.25, 33.18 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 실시예 1.51, 4.09, 4.19; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 1, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 2, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 3, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 4, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 5, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 6, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 7, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 8, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 9, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 10, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표 11, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택할 수 있다.
치료학적 용도
전술한 바와 같이, 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 및 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 약학적 조성물은 FXIIa의 저해제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 FXIIA가 원인 인자인 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다.
이에, 본 발명은 의약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어, 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 필요한 개체에 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물) 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, FXIIa는 혈장 프리칼리크레인에서 혈장 칼리크레인으로의 변환을 매개할 수 있다. 혈장 칼리크레인은 이후 고 분자량의 키나노겐을 절단하여, 강력한 염증성 호르몬인 브래디키닌을 생성할 수 있다. FXIIa 저해는 혈장 칼리크레인의 생성을 저해 (또는 심지어 방지)할 가능성이 있다. 따라서, FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태는 브래디키닌-매개 혈관부종일 있다.
브래디키닌-매개 혈관부종은 비-유전성일 수 있다. 예를 들어, 비-유전성 브래디키닌-매개 혈관부종은 환경, 호르몬 또는 약물-유발성일 수 있는 정상 C1 저해제를 동반한 비-유전성 혈관부종 (AE-nC1 Inh); 후천성 혈관부종; 아나필락시스 관련 혈관부종; 안지오텐신 변환 효소 (ACE 또는 ace) 저해제-유발성 혈관부종; 다이펩티딜 펩티다제-4 저해제-유발성 혈관부종; 및 tPA-유발성 혈관부종 (조직 플라스미노겐 활성인자-유발성 혈관부종)으로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 바람직하게는, 브래디키닌-매개 혈관부종은 유전성 혈관부종 (HAE), 즉 선천적인 기능부전/결함/돌연변이에 의해 유발되는 혈관부종일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료가능한 HAE 타입으로는 HAE 타입 1, HAE 타입 2, 및 정상 C1 저해제 HAE (정상 C1 Inh HAE)를 포함한다.
FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태는 혈관 과투과성, 허혈성 뇌졸중을 비롯한 뇌졸중 및 출혈성 사례; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; 및 AMD로부터 선택할 수 있다. 이러한 병태는 또한 브래디키닌-매개일 수 있다.
전술한 바와 같이, FXIIa는 FXIa를 활성화하여 응고 캐스케이드를 발생시킬 수 있다. 혈전성 장애는 이러한 캐스케이드와 연관되어 있다. 따라서, FXIIa 활성과 관련있는 질환 또는 병태는 혈전성 장애일 수 있다. 보다 구체적으로, 혈전성 장애는 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 혈액 응고 유발성 증가에 의해 유발되는 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트-슈로터 증후군 및 버드-카리 증후군; 및 죽상동맥경화증일 수 있다.
혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 표면이 혈전증을 유발할 수 있다. 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물) 및 약학적 조성물은 혈액과 접촉하게 되는 기구의 표면에 코팅하여, 기구의 혈전증 유발 위험을 낮출 수 있다. 예를 들어, 이는 이들 기구가 혈액을 응고하여 혈전증을 유발하는 경향을 낮츨 수 있다. 혈액과 접촉하게 되는 기구에 대한 예로는 혈관 그래프트, 스텐트, 체내 카테터, 체외 카테터, 정형외과 보형물, 심장 보형물 및 체외 순환 시스템 등이 있다.
FXIIA가 원인 인자인 기타 질환 병태로는 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 혈관 과투과성; 및 아나필락시스 등이 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)은 다른 치료학적 물질과 조합하여 투여할 수 있다. 적절한 조합 요법으로는 임의의 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과, 혈소판-유래 성장인자 (PDGF) 저해제, 내피 성장인자 (VEGF) 저해제, 인테그린 α5β1, 스테로이드, FXIIa를 저해하는 기타 물질 및 기타 염증 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합할 수 있는 치료학적 물질에 대한 구체적인 예는 EP2281885A 및 S. Patel in Retina, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8에 기술된 것을 포함한다.
기타 적절한 조합 요법은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과, (본원에서 일반적으로 정의되는) HAE를 치료하는 물질, 예를 들어 브래디키닌 B2 길항제, 예컨대 icatibant (Firazyr®); 혈장 칼리크레인 저해제, 예로 ecallantide (Kalbitor®) 및 lanadelumab (Takhzyro®); 또는 C1 에스테라제 저해제, 예로 Cinryze® 및 Haegarda® 및 Berinert® 및 Ruconest®로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 조합을 포함한다.
다른 적절한 조합 요법은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과, (상기와 같은)항-혈전성 물질, 예를 들어 다른 팩터 XIIa 저해제, 트롬빈 수용체 길항제, 트롬빈 저해제, 팩터 VIIa 저해제, 팩터 Xa 저해제, 팩터 XIa 저해제, 팩터 IXa 저해제, 아데노신 다이포스페이트 항-혈소판 물질 (예를 들어, P2Y12 길항제), 피브리노겐 수용체 길항제 (예, 불안정 협심증을 치료 또는 예방하거나, 또는 혈관성형술 및 재협착증 후 재폐색을 예방하기 위함) 및 혈소판 응집 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 조합을 포함한다.
조합 요법을 채택할 경우, 본 발명의 화합물과 상기한 조합 물질은 동일한 약학적 조성물에 또는 서로 다른 약학적 조성물에 존재할 수 있으며, 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 망막 레이저 치료와 조합하여 투여할 수 있다. 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한 VEGF 저해제의 유리체강내 주사와 레이저 치료의 조합이 공지되어 있다 (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema". Ophthalmology. 27 April 2010).
정의
전술한 바와 같이, n은 0, 1 또는 2일 수 있다. n은 바람직하게는 1이다.
전술한 바와 같이, "알콕시"는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 알콕시에 대한 예로는, 비-제한적으로, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 선형 알콕시의 경우 C1 - 메톡시, C2 - 에톡시, C3 - n-프로폭시 및 C4 - n-부톡시, 분지형 알콕시의 경우 이소프로폭시, 및 C4 - sec-부톡시 및 tert-부톡시 등이 있다. 보다 구체적으로, 알콕시는 탄소수 1-4 (C1-C4), 특히 탄소수 1-3 (C1-C3)의 선형 기일 수 있다. 보다 구체적으로, 알콕시는 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는 탄소수 3-4 (C3-C4)의 분지형 기일 수 있다.
전술한 바와 같이, "알킬"은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3 , -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 전술한 바와 같이, "알킬b"는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 헤테로사이클릴b 및 사이클로프로판으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 알킬 또는 알킬b 기에 대한 예로는, 비-제한적으로, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, C1 - 메틸, C2 - 에틸, C3 - 프로필 및 C4-n-부틸, C3 -이소프로필, C4 - sec-부틸, C4 - 이소부틸, C4 - tert-부틸 및 C5 - neo-펜틸 등이 있다. 보다 구체적으로, "알킬" 또는 "알킬b"는 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 최대 6 (C1-C6)의 선형 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형 포화 탄화수소일 수 있다. 보다 더 구체적으로, "알킬" 또는 "알킬b"는, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 최대 4 (C1-C4)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-4 (C3-C4)의 분지형의 포화 탄화수소일 수 있으며, 이는 각각 "소형 알킬" 또는 "소형 알킬b"로 지칭된다. 바람직하게는, "알킬" 또는 "알킬b"는 "소형 알킬" 또는 "소형 알킬b"로 정의된다.
전술한 바와 같이, "알킬렌"은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가의 선형의 포화된 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 알킬렌은, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 2-4 (C2-C4), 특히 탄소수 2-3 (C2-C3)의 2가 선형 포화 탄화수소일 수 있다.
"아릴" 및 "아릴b"는 상기와 같이 정의된다. 전형적으로, 아릴 또는 아릴b는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 것이다. 선택적인 치환기는 상기 언급된 것으로부터 선택된다. 적합한 아릴 또는 아릴b 기에 대한 예로는 페닐 및 나프틸 (각각 전술한 바와 같이 선택적으로 치환됨) 등이 있다. 바람직하게는, 아릴은 페닐 및 치환된 페닐 (치환기는 전술한 것들로부터 선택됨)로부터 선택된다.
전술한 바와 같이, "사이클로알킬"은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 단환식 사이클로알킬 기에 대한 예로는, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있다. 보다 구체적으로, 사이클로알킬은, 선택적으로 전술한 바와 같이 치환되는, 탄소수 3-5, 특히 탄소수 3-4의 포화된 단환식 탄화수소 고리일 수 있다.
할로는 Cl, F, Br 및 I로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 할로는 Cl 및 F로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 할로는 Cl이다.
전술한 바와 같이, 용어 "헤테로알킬렌"은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로알킬렌은 탄소수 2-4 (C2-C4)이되 탄소 원자 2-4 중 하나 이상이 NR8, S 또는 O로 치환된, 또는 탄소수 2-3 (C2-C3)이되 탄소 원자 2-3 중 하나 이상이 NR8, S 또는 O로 치환된, 원자가의 선형 포화 탄화수소일 수 있으며, 이는 각각 선택적으로 전술한 바와 같이 치환된다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴b"는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다. 전형적으로, "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴b"는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 것이다. 선택적인 치환기는 전술한 바와 같이 선택될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴b 기에 대한 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 (선택적으로 전술한 바와 같이 치환됨) 등이 있다.
전술한 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개가 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나; 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성한다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴"은 N, NR8 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 원자를 함유한 4-7원성 탄소-함유 비-방향족 고리 (선택적으로 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 치환됨)일 수 있다.
전술한 바와 같이, "헤테로사이클릴b"는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1 또는 2개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, "헤테로사이클릴b"는 N, NR12 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 원자를 함유한 4-7원성 탄소-함유 비-방향족 고리 (선택적으로 "헤테로사이클릴"과 동일한 방식으로 치환됨)일 수 있다.
용어 "O-연결된"은, 예를 들어 "O-연결된 탄화수소 잔기"에서와 같이, 탄화수소 잔기가 산소 원자를 경유하여 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 의미한다.
용어 "N-연결된"은, 예를 들어 "N-연결된 피롤리디닐"에서와 같이, 헤테로사이클로알킬 기가 고리의 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 의미한다.
"트리아졸"은 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸을 의미한다.
-(CH2)1-3-아릴 등의 기에서, "-"은 치환기가 분자의 나머지 부분과 결합되는 것을 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 적절한 경우, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염 및 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다. 예를 들어, (i) 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 기, 예컨대 카르복시 기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 및 암모늄 염, 또는 다이에틸아민, N-메틸-글루카민, 다이에탄올아민 또는 아미노산 (예, 라이신) 등의 유기 아민과의 염 등이 있으며; (ii) 본 발명의 화합물이 아미노 기 등의 염기성 기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 사이트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 에실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 나프탈렌다이설포네이트, 말리에이트, 아디페이트, 푸마레이트, 히푸레이트 (hippurate), 캄포레이트, 크시나포에이트 (xinafoate), p-아세트아미도벤조에이트, 다이하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 올리에이트, 바이설페이트 등이 있다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다.
적절한 염에 대한 리뷰로서, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참조한다.
"프로드럭"은 대사적인 수단 (예, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 변환가능한 화합물을 지칭한다. 프로드럭 형성에 적합한 기는 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) 및 F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379'에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 비-용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물과, 화학량론적 함량의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 존재하는 경우, cis- 및 trans-형태, E- 및 Z-형태, R-, S- 및 meso-형태, 케토- 및 에놀-형태를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 달리 언급되지 않은 한, 구체적인 화합물에 대한 언급은, 이의 라세믹 혼합물 및 그외 혼합물을 비롯한 모든 이성질체 형태를 포괄한다. 적절한 경우, 상기한 이성질체는 공지된 방법 (예, 크로마토그래피 기법 및 재결정화 기법)을 적용하거나 또는 조정하여 혼합물로부터 분리할 수 있다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 공지된 방법 (예, 비대칭 합성)을 적용 또는 조정하여 제조할 수 있다.
달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 농화된 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물들을 포괄한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환된 화합물 또는 탄소가 13C 또는 14C로 치환된 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물들은, 예를 들어, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브로서 이용가능하다.
본 발명의 맥락에서, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치유적 치료, 고식적 치료 및 예방학적 치료에 대한 언급을 포괄한다.
일반적인 방법
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물 (또는 이의 임의의 조합으로서)과 조합하여 투여할 수 있다. 일반적으로, 이는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 용어 '부형제'는 제형에 기능성 (즉, 약물 방출 속도 제어) 및/또는 비-기능성 (즉, 가공 보조제 또는 희석제)을 부여할 수 있는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 부형제의 선정은 구체적인 투여 방식, 부형제가 용해성 및 안정성에 미치는 효과 및 투약 형태의 특성 등의 인자에 따라 크게 달라질 것이다.
약제학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 또는 용액제 등의 고체 또는 액체로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 기술 분야의 당업자라면 자명할 것이다. 이러한 조성물과 제조 방법은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 확인할 수 있다.
이에, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
당뇨병성 망막병증과 관련한 망막 혈관 투과성 및 당뇨병성 황반 부종 등의 병태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 환자의 눈 부위에 주사하기 적합한 형태로, 특히 유리체강내 (intravitreal) 주사에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 제형은 적합한 수성 비히클 중의 본 발명의 화합물의 무균성 용액 형태를 취할 것으로 예상된다. 조성물은 주치의의 관리 하에 환자에게 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈류로, 피하 조직으로, 근육으로 또는 내부 장기로 직접 투여할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개강내, 근육내, 활액내 (intrasynovial) 및 피하를 포함한다. 적합한 비경구 투여용 기구로는 바늘 (마이크로바늘 포함) 주사기, 바늘 없는 주사기 (needle-free injector) 및 주입 기법 등이 있다.
비경구 제형은 전형적으로 수성 또는 오일성 용액이다. 용액이 수성일 경우, 당 (비-제한적인 예로 글루코스, 만니톨, 소르비톨 등) 등의 부형제, 염, 탄수화물 및 완충화제 (바람직하게는, pH 3-9)가 사용되며, 일부 경우에는, 무균성 비-수성 용액으로서, 또는 무균성의, 발열원 제거된 물 등의 적정 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적절하게 제형화할 수 있다.
비경구 제형은 폴리에스테르 (즉, 폴리락트산, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로-락톤, 폴리하이드록시부티레이트), 폴리오르토에스테르 및 폴리무수물 등의 분해성 폴리머로부터 유래하는 임플란트일 수 있다. 이들 제형은 외과적 절개를 통해 피하 조직, 근육 조직으로 투여하거나, 또는 직접 특정 장기에 투여할 수 있다.
무균 조건 하에, 예컨대 동결 건조에 의한, 비경구 제형의 제조는, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있는 표준 약학 기법을 이용하여 쉽게 달성할 수 있다.
비경구 용액제의 제조시 사용되는 본 발명의 화합물의 용해성은, 공용매, 및/또는 계면활성제, 마이셀 구조체 및 또는 사이클로덱스트린 등의 용해성-강화제의 투입 등의, 적절한 제형화 기법을 이용함으로써, 높일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여할 수도 있다. 경구 투여는 연하 작용 (swallowing)을 수반할 수 있으며, 그래서 화합물이 위장관으로 들어가거나, 및/또는 화합물이 입에서 직접 혈류로 유입되는 볼, 혀 또는 설하 투여를 수반할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형으로는 고체 플러그 (solid plug), 고체 미세입자, 반고체 및 액체 (다중상 (multiple phases) 또는 분산된 시스템 등)를 포함한다. 경구 투여에 적합한 제형에 대한 예로는 정제; 멀티- 또는 나노-입자, 액체, 에멀젼 또는 산제를 함유한 연질 또는 경질 캡슐제; 로젠제 (액체-충전형 포함); 츄잉제; 겔제; 신속 분산형 투약 형태; 필름제; 질좌약제 (ovules); 스프레이제 및 볼/점막점착성 패치 등이 있다.
액체 (다중상 및 분산된 시스템 포함) 제형으로는 에멀젼, 용액제, 시럽제 및 엘릭서제 등이 있다. 이러한 제형은 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐제에 대한 충진제로서 제공될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적정 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 또한, 액체 제형은 예를 들어 사셰 (sachet)로부터 고체의 재구성을 통해 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986에 기술된 바와 같이 신속-용해, 신속-붕해형 투약 형태로도 사용할 수도 있다.
정제 제형은 H. Lieberman and L. Lachman의 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)에 기술되어 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량 (total daily dose)은 물론 투여 방식에 따라, 전형적으로 0.1 mg - 10,000 mg, 또는 1 mg - 5000 mg, 또는 10 mg - 1000 mg의 범위이다.
총 투여량은 1회 투여로 또는 분할된 투여로 투여할 수 있으며, 의사의 재량에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수도 있다. 이러한 투여량은 체중 약 60 kg - 70 kg인 평균 인간 개체를 기준으로 한다. 의사는 유아 또는 노인 등의 이러한 범위를 벗어난 개체에 대해서도 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 아래 반응식 및 실시예의 절차에 따라 적정 물질을 이용하여 제조할 수 있으며, 후술한 구체적인 실시예들에 의해 추가로 예시된다. 또한, 본원에 기재된 공정을 활용함으로써, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 청구된 본 발명의 범위에 포함되는 추가적인 화합물들을 쉽게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예들에 예시된 화합물들이 본 발명으로서 간주되는 유일한 종인 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상세 내용을 추가로 예시한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 아래 제조 공정에서 수행되는 합성 단계의 조건, 공정 및 순서에 대해 공지된 수정을 적용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 쉽게 알 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간산물은 본원에서 상기에 기술된 바와 같이 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로도 분리할 수 있다. 유리 형태와 염 형태 간의 상호 변환은 당해 기술 분야의 당업자들에게 쉽게 알려져 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응에서 반응성 관능기가 원치않게 반응에 참여하지 않도록 방지하기 위해, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간산물에서 반응성 관능기 (예, 하이드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기, 예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006에 기재된 기들을 이용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 이용하기 적합한 일반적인 아미노 보호기는 tert-부톡시 카르보닐 (Boc)이며, 이는 다이클로로메탄 등의 유기 용매 중에 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 등의 산으로 처리함으로써 쉽게 제거한다. 대안적으로, 아미노 보호기는 수소 분위기에서 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응에 의해 제거할 수 있는 벤질옥시카르보닐 (Z) 기, 또는 유기 용매 중의 다이에틸아민 또는 피페리딘 등의 2차 유기 아민 용액에 의해 제거할 수 있는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기일 수 있다. 카르복시 기는, 전형적으로, 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 염기의 존재 하에 가수분해에 의해 모두 제거할 수 있는, 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸 등의 에스테르로서 보호된다. 또한, 벤질 보호기는 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응에 의해 제거할 수 있으며, tert-부틸기는 또한 트리플루오로아세트산에 의해서도 제거할 수 있다. 대안적으로, 트리클로로에틸 에스테르 보호기는 아세트산 중에 아연을 이용하여 제거한다. 본원에서 사용하기 적합한 통상적인 하이드록시기 보호기는 메틸 에테르이며, 탈보호 조건은 48% Hbr 수용액에서의 환류 또는 DCM과 같은 유기 용매 중에서 보란 트리브로마이드와의 교반을 포함한다. 대안적으로, 하이드록시 기가 벤질 에테르로서 보호되는 경우, 탈보호 조건은 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응을 포함한다.
일반식 I에 따른 화합물은 통상적인 합성 방법, 예를 들어, 비-제한적으로, 반응식 1 - 8에 대략적으로 기술된 경로로 제조할 수 있다.
Figure pct00075
카르복시산 1을 아민 (또는 염) 2와 반응시켜 (단계 A), 화합물 3를 수득한다. 이러한 커플링은 전형적으로 유기 염기의 존재 하에 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 수용성 카르보디이미드와 같은 카르보디이미드와 같은 표준 커플링 조건을 이용해 수행한다. 그외 표준적인 커플링 방법으로는, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기의 존재 하에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 브로모-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) 또는 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (HATU), 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 (프로필포스포닉 안하이드라이드 (T3P) 중에서, 산과 아민의 반응을 포함한다. 대안적으로, 아미드 형성은 유기 염기의 존재 하에 산 클로라이드를 통해 이루어질 수 있다. 이러한 산 클로라이드는 문헌에 잘 알려진 방법으로, 예를 들어 산과 옥살릴 클로라이드 또는 타오닐 클로라이드의 반응에 의해 형성할 수 있다. 대안적으로, 카르복시산을 1,1′-카르보닐다이이미다졸 (CDI)을 이용해 활성화한 다음 아민을 첨가할 수 있다.
클로로피리딘 3를 1차 또는 2차 아민 4와 DMSO와 같은 용매에서, 전형적으로 100℃까지 가열하면서 반응시킨다 (단계 B (i)). 대안적으로, 클로로피리딘 3를 알코올 6와 DBU 또는 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재 하에 DMF 또는 NMP와 같은 용매 중에서, 전형적으로 120℃까지 가열하면서 반응시킨다 (단계 C).
대안적으로, 단계 순서는 아민 치환기가 반응식 2에 나타낸 아민 커플링 전에 합성 초기에 부가될 수 있도록 역순으로 바꿀 수도 있다.
Figure pct00076
헤테로아릴 클로라이드 8을 아민 9과 알킬화 조건 (단계 B(ii))에서 전형적으로 100℃까지 가열하면서 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재 하에, 다이옥산과 같은 용매에서 반응시킨다. 산 (또는 염) 10을 아민 (또는 염) 2와 커플링하여 (단계 A), 화합물 11을 수득한다. 이러한 커플링은 전형적으로 이미 언급한 표준적인 커플링 조건에서 이루어진다.
반응식 1 및 2에서, 아민 2는 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해 또는 본원의 구체적인 실시예에 상세히 기술된 바와 같이 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. B에 따라서는, 최종 화합물로부터 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해 보호기를 제거해야할 수도 있다.
치환기가 탄소를 경유하여 중심 방향족 고리에 연결된 예는 기존의 합성 방법, 예를 들어, 비-제한적으로, 반응식 3에 개략적으로 도시된 경로로 제조할 수 있다.
Figure pct00077
알코올 12을 브로마이드 13 (단계 D)으로 변환한다. 이러한 변환 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 트리페닐포스핀의 존재 하에 N-브로모숙신이미드와 반응시키는 것이다. 브로마이드 13은 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에 1차 또는 2차 아민 14 (단계 E)과 반응시킨다. 이러한 변환을 위한 알킬화 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 세슘 카보네이트, N,N-다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민과 같은 기타 염기의 존재 하에, 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 다이메틸포름아미드와 같은 기타 용매 중에서 이루어진다. 에스테르 15은 NaOH, KOH 또는 LiOH와 같은 문헌의 표준 조건을 이용해 가수분해한다 (단계 F). 이 중간산물은 리튬과 같은 염의 형태로 단리될 수 있다. 산 (또는 염) 16을 아민 (또는 염) 2와 커플링하여 (단계 A), 화합물 17을 수득한다. 이러한 커플링은 전형적으로 앞에서 언급한 표준적인 커플링 조건을 이용해 수행한다.
일부 경우에, 반응식 4에 나타낸 바와 같이 스즈키 반응을 통해 헤테로사이클에 치환기를 부가할 수 있다.
Figure pct00078
헤테로아릴 브로마이드 18을 포타슘 트리플루오로보레이트 또는 보론산과 같은 오르가노보론 화합물 19과 전형적인 스즈키-미야우라 커플링 조건 하에 반응시킨다 (단계 G). 이는 당해 기술 분야의 당업자가 원하는 화합물에 대해 적절한 리간드, 촉매 및 오르가노보론 시약을 쉽게 선택할 수 있는 다재다능한 변환이다. 전형적으로, X-Phos, 또는 S-Phos, 팔라듐 아세테이트 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 세슘 카보네이트가 필요하다. 이후, 에스테르에 대해 일반적인 조건에서 가수분해 (단계 F) 및 아미드 커플링 (단계 A)을 수행한다.
실시예
본 발명은 하기 약어들과 정의들이 사용된 아래 비-제한적인 실시예를 들어 예시된다:
Aq 수용액
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
tBu Tert-부틸
CDI 1,1′-카르보닐다이이미다졸
DCM 다이클로로메탄
DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
eq 당량
Et2O 다이에틸 에테르
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)
hrs 시간
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
IPA 이소프로필 알코올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광 측정
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 스펙트럼
Ms 메탄설포닐
NMR 핵 자기 공명 스펙트럼
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Pet. Ether 끓는 점 60-80℃의 페트롤륨 에테르 분획
Ph 페닐
iPr 이소프로필
nPr n-프로필
SWFI 멸균 주사용수
rt 실온
T3P 무수 프로필포스폰산
TBDMS tert-부틸다이메틸실릴
TBME tert-부틸 메틸 에테르
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
모든 반응은 달리 언급되지 않은 한 질소 분위기에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker (500MHz 또는 400MHz) 분광기에서 화학적 쉬프트 (ppm)로서 기록하였다.
분자 이온을 하기로부터 선택되는 적정 조건을 적용해 LCMS로 입수하였다
- Chromolith Speedrod RP-18e 컬럼, 50 x 4.6 mm, 선형 농도구배 10% -> 90% 0.1% HCO2H/MeCN -> 0.1% HCO2H/H2O, 13분간, 유속 1.5 mL/min;
- Agilent, X-Select, 산성, 5-95% MeCN/물, 4분간. 데이터는 Thermofinnigan Surveyor LC 시스템과 연계된 전자분무 이온화가 구비된 Thermofinnigan Surveyor MSQ 질량 분광기를 사용해 수집한다;
- LCMS (Waters Acquity UPLC, C18, Waters X-Bridge UPLC C18, 1.7 ㎛, 2.1x30mm, 염기성 (0.1% 암모늄 바이카보네이트) 3분 방법;
- LCMS (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2.5 ㎛, 4.6x30 mm, 산성 4분 방법, 95-5 MeCN/물);
- LCMS (Agilent, Basic, Waters X-Bridge C18, 2.5 ㎛, 4.6x30 mm, 염기성 4분 방법, 5-95 MeCN/물;
- Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 컬럼, 50 x 2.1 mm, 선형 농도구배 10% -> 90% 0.1% HCO2H/MeCN -> 0.1% HCO2H/H2O, 3분간, 유속 1 mL/min. 데이터는 사중극자 달톤 (quadropole dalton), 포토다이오드 어레이 및 전기분무 이온화 검출기를 함께 사용하여 Waters Acquity UPLC 질량 분광기에서 수집하였다.
플래시 크로마토그래피는 전형적으로 '실리카' (크로마토그래피용 실리카 겔, 0.035 x 0.070 mm (220 x 440 mesh)(예, Merck silica gel 60)) 상에서 수행하였으며, 최대 10 p.s.i로 질소를 가압 적용하여 컬럼 용출을 가속화하였다. 대안적으로, 사전-준비된 실리카 겔 카트리지를 사용하였다. 역상 분취용 HPLC 정제는 Waters 2525 바이너리 농도구배 펌핑 시스템에서 전형적으로 유속 20 mL/min으로 적용하여 Waters 2996 포토다이오드 어레이 검출기를 이용해 수행하였다.
모든 용매 및 시판 시약들은 제공받은 그대로 사용하였다.
화합물의 명칭은 ChemDraw (PerkinElmer)와 같은 자동 소프트웨어 또는 MDL Information Systems 사의 ISIS 드로우 패키지의 일부로 제공되는 Autonom 소프트웨어 또는 MarvinSketch의 일부로서 또는 IDBS E-WorkBook의 일부로서 제공되는 Chemaxon 소프트웨어를 사용해 생성하였다.
중간산물 합성
일반 방법 A: 아미드 형성
(i) 커플링 시약, 예, HATU
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-2,5- 다이클로로니코틴아미드
Figure pct00079
드라이 DMF (10 mL) 중의 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (1.05 g, 4.27 mmol) 및 2,5-다이클로로피리딘-3-카르복시산 (0.63g, 3.28 mmol) 용액에, N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.29 mL, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁물을 rt에서 15분간 교반한 다음 0℃로 냉각시켜 HATU (1.87 g, 4.92 mmol)를 5분간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 분할하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하여 물 (5 x 20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 순차적으로 헹구었다. 유기층을 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-8% (1% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (85 mg, 73%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 347.3
1H NMR (DMSO-d6): 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz); 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz); 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz); 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz); 9.30 (1H, t, J = 5.9 Hz).
일반 방법 A: 아미드 형성
(ii) 커플링 시약, 예, HOBt
실시예 19.03
1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복시산 (1-아미노-이소퀴놀린-6- 일메틸 )-아미드
Figure pct00080
1H-피롤[2,3-b]-5-카르복시산 (50 mg, 0.31 mmol) 및 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 (53 mg, 0.31 mmol)을 조합하여, 0℃에서 DCM 중에 취하고, HOBt (50 mg, 0.37 mmol), 트리에틸아민 (215 ㎕, 1.54 mmol) 및 EDC (83 mg, 0.43 mmol)를 처리하였다. 반응물을 rt로 승온시킨 후 rt에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 CHCl3 (50 mL)로 희석하고, 최소량의 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)으로 헹군 다음 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (39 mg, 40%의 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 317.9
1H NMR (DMSO): 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.80 (2H, br.s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.15 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.92 (1H, s)
일반 방법 A: 아미드 형성
(iii) 커플링 시약, 예, 무수 프로필포스폰산 (T3P)
tert -부틸 (3,5- 다이메틸 -4-((3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 피라진 -2-카르복사미도)메틸)벤질)카바메이트
Figure pct00081
DMF (0.5 mL) 중의 3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복시산 하이드로클로라이드 염 (100 mg, 0.25 mmol), DIPEA (250 ㎕, 1.44 mmol) 및 T3P (DMF 중의 50% wt)(400 ㎕, 0.55 mmol) 용액을 rt에서 10분간 교반하였다. tert-부틸 (4-(아미노메틸)-3,5-다이메틸벤질)카바메이트 (WO2014108679에 언급된 바와 같이 합성, CAS 1618647-97-4)(23 mg, 0.09 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 rt에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (20-50% MeCN 수용액), 표제 화합물 (11 mg, 9%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
일반 방법 B (i): 아릴 CN 형성
Figure pct00082
DMSO (0.75 mL) 중의 N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-2,5-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol) 용액에 필요한 아민 (0.3 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시켜 조산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 제거한 다음, 고형물을 MeCN:물과 함께 동결건조하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 방법 B (ii): 아릴 CN 형성
3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 피라진 -2-카르복시산
Figure pct00083
다이옥산 (20 mL) 중의 3-클로로피라진-2-카르복시산 (5.0 g, 31.4 mmol) 및 DIPEA (27.5 mL, 157.7 mmol) 용액에 (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민 (4.25 g, 33.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (5-40% MeCN / (0.1% 포름산 수용액)). 표제 화합물 (4.06 g, 51%의 수율)을 백색 고형물로서 단리하였다.
[M+H]+ = 251.2
일반 방법 C: 아릴 CO 형성
(i) 페놀의 경우
Figure pct00084
제너릭 페놀 (0.2 mmol)에, 드라이 DMF (750 ㎕) 중의 N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (54.7 mg, 0.1 mmol) 용액을 첨가한 다음 DBU (0.033 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 조산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반 방법 C: 아릴 CO 형성
(ii) 알코올의 경우
Figure pct00085
웰에 제너릭 알코올 (0.2 mmol)을 넣고, NMP (0.5 mL)에서 용해하였다. tert-부톡시포타슘 (1.0 M / THF)(0.22 mL, 0.22 mmol)을 웰에 첨가하였다. 이를 수동으로 혼합한 다음 rt에서 5분간 두었다. 드라이 NMP (400 ㎕) 중의 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로피리딘-3-카르복사미드 (34.7 mg, 0.1 mmol) 용액을 웰에 첨가하였으며, 이를 수동으로 혼합한 다음 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 웰에 아세트산 (0.0172 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 퀀칭하고, 반응물을 여과하였다. 조산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반 방법 D: 브롬화
메틸 3-( 브로모메틸 )-5- 클로로벤조에이트
Figure pct00086
THF (3 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-(하이드록시메틸)벤조에이트 (250 mg, 1.25 mmol) 및 트리페닐포스핀 (700 mg, 2.67 mmol) 용액을 빛 차단하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 NBS (450 mg, 2.53 mmol)를 한번에 첨가한 다음 rt로 승온시켜 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (30 mL) 및 브린 (30 mL)으로 헹군 다음 유기상을 MgSO4 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (83 mg, 25%의 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.85 -7.88 (m, 2H), 7.98 -8.04 (m, 1H).
일반 방법 E: N-알킬화 ( K 2 CO 3 )
메틸 3-(((1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )아미노) 피라진 -2- 카르복실레이트
Figure pct00087
메틸 3-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피라진-2-카르복실레이트 (146 mg, 0.58 mmol)를 드라이 MeCN (10 mL)에 용해한 다음 2-브로모에탄올 (0.26 mL, 1.75 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (161 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)로 나누었다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)한 후 여과 및 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SCX, 2M NH3/MeOH), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (128 mg, 74% 수율).
[M]+ = 294.8
일반 방법 F: 에스테르에서 카르복시산으로의 가수분해
(i) LiOH
5-((4-( 사이클로펜틸메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )니코틴산
Figure pct00088
THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중에 교반한 메틸 5-((4-(사이클로펜틸메틸)피페라진-1-일)메틸)니코티네이트 (171 mg, 0.54 mmol) 용액에 rt에서 리튬 하이드록사이드 (64.5 mg, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 수득한 용액을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SCX, 1% NH3 / MeOH). 용매를 감압 증발시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (145 mg, 80% 수율).
[M+H]+ = 304.1
일반 방법 F
(ii) NaOH
5-((4- 벤질피페라진 -1-일) 메틸 )니코틴산
Figure pct00089
THF (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 교반한 메틸 5-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)니코티네이트 (130 mg, 0.40 mmol) 용액에 2M NaOH (400 ㎕, 0.80 mmol)를 첨가하였다. rt에서 90분간 둔 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부피를 절반으로 농축하였다. 조산물 용액에 아세트산 (0.3 mL)을 첨가해 산성화한 다음 이를 MeOH 중에서 SCX (2 g) 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 MeOH로 헹군 다음 산물을 0.7M NH3 / MeOH로 용출시켰다. 수득한 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (122 mg, 95% 수율).
[M+H]+ = 312.3
NMR (d6-DMSO) δ: 2.40 (8H, br, m), 3.46 (2H, s), 3.57 (2H, s), 7.21 - 7.35 (5H, m) 8.12 - 8.17 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz).
일반 방법 G: 스즈키
Tert -부틸 4-((5-( 메톡시카르보닐 )피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00090
메틸 5-브로모니코티네이트 (0.588 g, 2.72 mmol), 다이아세톡시팔라듐 (0.031 g, 0.136 mmol), 포타슘 (4-Boc-피페라진-1-일)메틸트리플루오로보레이트 (1 g, 3.27 mmol), 세슘 카보네이트 (2.22 g, 6.80 mmol) 및 X-Phos (0.130 g, 0.27 mmol)를 THF (8 mL)에 용해하고, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 교반하고, 18시간 동안 70℃까지 N2 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (MgSO4)한 다음 여과 및 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100 % (1% Et3N /EtOAc) / 이소헥산), 표제 화합물 (834 mg, 82%의 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 336.1
일반 방법 H: Boc 탈보호
[1-[(2- 메틸피라졸 -3-일) 메틸 ]-4- 피페리딜 ] 메탄아민
Figure pct00091
tert-부틸 N-[[1-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-4-피페리딜]메틸]카바메이트 (95 mg, 0.31 mmol)를 DCM (1.64 mL)에 용해한 다음 트리플루오로아세트산 (0.024 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SCX, 1.5M NH3 / MeOH), 표제 화합물을 수득하였다 (62.5 mg, 97% 수율).
일반 방법 I: 환원성 아민화
tert -부틸 N-[[1-[(2- 메틸피라졸 -3-일) 메틸 ]-4- 피페리딜 ] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00092
2-메틸피라졸-3-카르브알데하이드 (100 mg, 0.91 mmol) 및 tert-부틸 N-(4-피페리딜메틸) 카바메이트 (214 mg, 1.0 mmol)를 DCE (6.05 mL)에 N2 하에 용해하였다. 아세트산 (327 mg, 5.45 mmol)을 첨가하여, 반응물을 rt에서 30분간 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보라하이드라이드 (577 mg, 2.72 mmol)를 첨가하여, 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (3 mL)으로 희석한 다음 1M NaOH (2 mL)를 첨가해 퀀칭하였다. 층 분리를 실시하고, 수 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하여, 표제 화합물 (95 mg, 28%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
중간산물
N-[(1-아미노-7- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-2,5- 다이클로로 -피리딘-3- 카르복사미드
Figure pct00093
일반 조건 A (ii)에 따라, 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (1.05 g, 4.27 mmol)를 2,5-다이클로로피리딘-3-카르복시산 (0.63 g, 3.28 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (0.85 g, 73%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 347.3
1H NMR (DMSO-d6) ppm: 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.30 (1H, t, J = 5.9 Hz)
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5,6- 다이클로로니코틴아미드
Figure pct00094
일반적인 방법 A에 따라, 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (0.833 g, 3.39 mmol)를 5,6-다이클로로피리딘-3-카르복시산 (0.5 g, 2.6 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 (0.78 g, 86%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 단리하였다.
[M+H]+ = 347.2
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 4.64(2H, d, J = 5.8 Hz), 6.83 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.46 (1H, t, J = 5.9 Hz)
tert -부틸 N-[[1-(3- 피리딜메틸 )-4- 피페리딜 ] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00095
일반적인 방법 I에 따라, tert-부틸 N-(4-피페리딜메틸)카바메이트 (400 mg, 1.87 mmol)를 피리딘-3-카르브알데하이드 (200 mg, 1.87 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (570 mg, 99%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 306
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ1.09 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.37 (10H, s), 1.57 (2H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz),1.89 (2H, td, J = 11.5, 2.4 Hz), 2.71 - 2.83 (4H, m), 3.46 (2H, s), 6.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8,4.7 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.40 - 8.53 (2H, m)
[1-(3- 피리딜메틸 )-4- 피페리딜 ] 메탄아민
Figure pct00096
일반적인 방법 H에 따라, tert-부틸 N-[[1-(3-피리딜메틸)-4-피페리딜]메틸]카바메이트 (570 mg, 1.87 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (158 mg, 41%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 206.1
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.02 - 1.25 (3H, m), 1.59 - 1.69 (2H, m), 1.90 (2H, td, J = 11.4, 2.4 Hz), 2.40(2H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (2H, dt, J = 11.7, 3.4 Hz), 3.46 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.69 (1H, dt, J =7.8, 2.0 Hz), 8.37 - 8.53 (2H, m)
tert -부틸 N-[[1-(티아졸-4- 일메틸 )-4- 피페리딜 ] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00097
일반적인 방법 I에 따라, tert-부틸 N-(4-피페리딜메틸)카바메이트 (104 mg, 0.49 mmol)를 티아졸-4-카르브알데하이드 (50 mg, 0.44 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (51 mg, 37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ1.30 (qd, J = 12.1, 4.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 2.03(td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.62 (s, 1H),7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
[1-(티아졸-4- 일메틸 )-4- 피페리딜 ] 메탄아민
Figure pct00098
tert-부틸 N-[[1-(티아졸-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸]카바메이트 (51 mg, 0.16 mmol)를 일반적인 방법 H에 따라 반응시켜, 표제 화합물 (34 mg, 93%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.36 -1.19 (m, 3H).
tert -부틸 N-[[1-(티아졸-2- 일메틸 )-4- 피페리딜 ] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00099
일반적인 방법 I에 따라, tert-부틸 N-(4-피페리딜메틸)카바메이트 (104 mg, 0.49 mmol)를 티아졸-2-카르브알데하이드 (50 mg, 0.44 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (54 mg, 39%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 4H), 2.06 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 2H)
[1-(티아졸-2- 일메틸 )-4- 피페리딜 ] 메탄아민
Figure pct00100
일반적인 방법 H에 따라, tert-부틸 N-[[1-(티아졸-2-일메틸)-4-피페리딜]메틸]카바메이트 (51 mg, 0.16 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (35 mg, 정량적 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07 (td, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 3H)
tert -부틸 N-[[1-(4- 피리딜메틸 )-4- 피페리딜 ] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00101
일반적인 방법 I에 따라, tert-부틸 N-(4-피페리딜메틸)카바메이트 (400 mg, 1.87 mmol)를 피리딘-4-카르브알데하이드 (200 mg, 1.87 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (488 mg, 85%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 306.2
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ1.06 - 1.21 (2H, m), 1.37 (10H, s), 1.58 (2H, dd, J = 13.0, 3.3 Hz), 1.91 (2H, tt,J = 11.6, 2.3 Hz), 2.72 - 2.84 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.21 - 7.37 (2H, m), 8.41 - 8.57(2H, m).
[1-[(2- 메틸피라졸 -3-일) 메틸 ]-4- 피페리딜 ] 메탄아민
Figure pct00102
일반적인 방법 H에 따라, tert-부틸 N-[[1-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-4-피페리딜]메틸]카바메이트 (95 mg, 0.31 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (62.5 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 1.20 (2 H, qd, J 12.0, 3.9), 1.30 - 1.49 (1 H, m), 1.71 (2 H, d, J 13.1), 1.95 (2 H,td, J 11.6, 2.5), 2.52 (2H, br s.), 2.63 (2 H, d, J 6.6), 2.78 - 2.91 (2 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 6.10 (1H, d, J 1.8), 7.37 (1 H, d, J 1.8)
tert -부틸 N-[[1-[(1- 메틸피라졸 -4-일) 메틸 ]-4- 피페리딜 ] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00103
1-메틸피라졸-4-카르브알데하이드 (100 mg, 0.91 mmol)를 tert-부틸 N-(4-피페리딜메틸)카바메이트 (195 mg, 0.91 mmol)와 일반적인 방법 I에 따라 반응시켜, 표제 화합물 (298 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
[1-[(1- 메틸피라졸 -4-일) 메틸 ]-4- 피페리딜 ] 메탄아민
Figure pct00104
tert-부틸 N-[[1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-4-피페리딜]메틸]카바메이트 (298 mg, 0.97 mmol)를 일반적인 방법 H에 따라 반응시켜, 표제 화합물 (178 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 3H).
포타슘 ( 메틸 ) 벤질피페라진트리플루오로보레이트 하이드로브로마이드
Figure pct00105
포타슘 (브로모메틸)트리플루오로보레이트 (692 mg, 3.45 mmol)를, 무수 THF (7 mL) 중의 1-벤질피페라진 (638 mg, 3.62 mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 현탁물을 5시간 동안 75℃까지 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 아세톤 (150 mL) 및 포타슘 카보네이트 (476 mg, 3.45 mmol) 혼합물에 현탁하였다. 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 최소량의 뜨거운 아세톤 (20 mL)에 용해한 다음 Et2O (35 mL)를 천천히 첨가하였으며, 산물이 석출되었다. 산물을 여과하고, 진공 건조하여, 표제 화합물 (553 mg, 42%의 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
[M-H]- = 257.0
1-이소프로필-3-카르보닐 클로라이드
Figure pct00106
DCM (2 mL) 중에 교반한 1-이소프로필피페리딘-3-카르복시산 (100 mg, 0.58 mmol) 현탁물에 옥살릴 클로라이드 (148 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 촉매 DMF (10 ㎕)를 첨가하고, 수득한 용액을 60분간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하여, 표제 화합물 (110 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
메틸 5- 클로로 -2-[(1- 이소프로필피페리딘 -3-카르보닐)아미노]피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00107
DCM (2 mL) 중의 1-이소프로필-3-카르보닐 클로라이드 (112 mg, 0.59 mmol) 용액에 메틸 2-아미노-5-클로로-피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.54 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (208 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반하면서 두었다. 반응물을 진공 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-5% MeOH / DCM), 표제 화합물 (200 mg, 82%의 수율)을 노란색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 340.1
2- 클로로 -6- 페닐니코틴산
Figure pct00108
방법 G에 대한 변형된 방법에 따라, 마이크로웨이브 바이얼에 2,6-다이클로로니코틴산 (500 mg, 2.60 mmol), 페닐보론산 (413 mg, 3.39 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.44 g, 10.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 다이클로라이드 (91 mg, 0.13 mmol)를 DME (5 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중에 투입하였다. 바이얼을 밀봉하여 40분간 140℃까지 가열하였다. 조 혼합물을 물 (20 mL)에 희석하여 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출한 다음 2M HCl을 수상에 첨가하여 산성화하였다. 산성화된 수상을 다시 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한 다음 유기 상들을 조합해 건조 (MgSO4) 한 후 진공 농축하여, 표제 화합물 (285 mg, 47%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 234.1/236.1
6- 클로로 -[2,3'- 바이피리딘 ]-5-카르복시산
Figure pct00109
방법 G에 대한 변형된 방법에 따라, 마이크로웨이브 바이얼에 2,6-다이클로로니코틴산 (500 mg, 2.60 mmol), 피리딘-3-일 보론산 (416 mg, 3.39 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.44 g, 10.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 다이클로라이드 (91 mg, 0.13 mmol)를 DME (5 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중에 투입하였다. 바이얼을 밀봉하여 40분간 140℃까지 가열하였다. 조 혼합물을 물 (20 mL)에 희석하여 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출한 다음 2M HCl을 첨가하여 수상을 산성화하였다. 산성화한 수상을 추가로 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출한 다음 유기 상들을 조합해 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하여, 표제 화합물 (482 mg, 79%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
2- 클로로 -6- 사이클로프로필니코틴산
Figure pct00110
방법 G에 대한 변형된 방법에 따라, 마이크로웨이브 바이얼에 2,6-다이클로로니코틴산 (500 mg, 2.60 mmol), 사이클로프로필보론산 (291 mg, 3.39 mmol), 포타슘 카보네이트 (1440 mg, 10.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 다이클로라이드 (91 mg, 0.13 mmol)를 DME (5 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중에 투입하였다. 용기를 밀봉하여 40분간 140℃까지 가열하였다. 조 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하여 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 상에 2M HCl을 첨가하여 산성화한 다음 추가로 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 조합하여, 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하였다. 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
메틸 6- 브로모 -2-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 니코티네이트
Figure pct00111
일반적인 방법 E에 따라, 메틸 3,6-다이브로모피라진-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.69 mmol)를 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (433 mg, 3.30 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (568 mg, 98%의 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다.
메틸 3-((4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)페닐)아미노) 피라진 -2-카르복실레이트
Figure pct00112
1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 메틸-3-브로모피라진-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.23 mmol) 및 1-피페라진카르복시산, 4-(4-아미노페닐)-,1,1-다이메틸에틸 에스테르 (67 mg, 0.24 mmol) 용액에, 팔라듐 (II) 아세테이트 (5.2 mg, 0.02 mmol), 포타슘 카보네이트 (96 mg, 0.69 mmol) 및 xantphos (27 mg, 0.046 mmol)를 밀봉된 용기에서 첨가하였다. 이를 N2로 퍼징한 다음 60분간 90℃까지 가열하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-3% MeOH / DCM), 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다 (88 mg, 93% 수율)
6-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 피콜리노니트릴
Figure pct00113
NMP (3 mL) 중의 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (315 mg, 2.46 mmol), 6-플루오로피콜리노니트릴 (300 mg, 2.46 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (679 mg, 4.91 mmol)를 첨가하고, 이를 마이크로웨이브 하에 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SCX, 7M NH3 / MeOH), 표제 화합물 (566 mg, 95%의 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 231.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.13 - 1.24 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 6.75 - 6.83 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H)
6-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)피콜린산
Figure pct00114
6-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피콜리노니트릴 (614 mg, 2.67 mmol)을 에탄올 (5 mL)과 포타슘 하이드록사이드 (4 M)(5 mL, 20.0 mmol) 혼합물에 용해하고, 이를 마이크로웨이브에서 60분간 100℃에서 가열하였다. 용액을 진공 농축하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
[M+H]+ = 250.1
(2- 클로로 -6-(1H- 테트라졸 -1-일)페닐) 메탄아민의 합성
Figure pct00115
(2- 클로로 -6- 테트라졸 -1-일-페닐)-메탄올
Figure pct00116
(2-아미노-6-클로로페닐)메탄올 (1.0 g, 6.3 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 용해하였다. 트리메틸 오르토포르메이트 (2.0 g, 19.0 mmol) 및 소듐 아지드 (1.23 g, 19.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반한 다음 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켜 EtOAc(100 mL)로 희석한 다음 물 (30 mL), 브린 (30 mL)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 후 PS 페이퍼를 통해 여과해 증발시켰다. 잔사를 톨루엔과 공비 혼합하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-40% EtOAc / 헥산), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (760 mg, 57% 수율)
[M+MeCN]+ = 252.1
1-(2- 브로모메틸 -3- 클로로 -페닐)-1H- 테트라졸
Figure pct00117
(2-클로로-6-테트라졸-1-일-페닐)-메탄올 (760 mg, 3.6 mmol)을 DCM (40 mL)에 용해하고, 포스포러스 트리브로마이드 (1.95 g, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 다음 CHCl3 (50 mL)로 희석하여 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL), 물 (10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹군 후 건조 (Na2SO4)하여 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-40% EtOAc / 헥산), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (900 mg, 91% 수율).
[M+MeCN]+ =314.1/316.1
1-(2- 아지도메틸 -3- 클로로 -페닐)-1H- 테트라졸
Figure pct00118
DMF (10 mL) 중의 1-(2-브로모메틸-3-클로로-페닐)-1H-테트라졸 (900 mg, 3.3 mmol) 용액에 소듐 아지드 (428 mg, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반한 다음 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고 물 (4 x 30 mL) 및 브린 (20 mL)으로 순차적으로 헹구었다. 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 여과 및 농축하여 부피를 줄였다. 산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 (0-40% EtOAc / 헥산), 적은 부피로 농축한 다음 THF (3 x 50 mL)와 공비 혼합하였으며, 다음 반응에 바로 사용하였다. 아지드가 농축 건조되지 않아, 수율은 산출하지 못하였다 (775 mg으로 추정, 정량적).
[M+H]+ = 241.9
[2- 클로로 -6-(1H-1,2,3,4- 테트라졸 -1-일)페닐] 메탄아민
Figure pct00119
THF (20 mL) 및 물 (7 mL) 중의 1-(2-아지도메틸-3-클로로-페닐)-1H-테트라졸 (775 mg, 3.33 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (3.24 g, 12.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 rt에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 용매를 진공 제거한 다음, EtOAc (7.5 mL) 및 4M HCl / 1,4-다이옥산 (2 mL) 및 다이에틸 에테르 (6 mL)을 순차적으로 첨가하였으며, 액체를 디캔팅 제거하고, 오일을 EtOH와 공비 혼합하여, 표제 화합물 (585 mg, 85%의 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
[M+H]+ = 206.2/208.0
이소퀴놀린-1,6- 다이아민의 합성
Figure pct00120
tert -부틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-N-(6-니트로 이소퀴놀린 -1-일) 카바메이트
Figure pct00121
DMPU (5mL) 중의 6-니트로이소퀴놀린-1-아민 (1.0 g, 5.286 mmol) 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (2.538 g, 11.63 mmol) 및 DMAP (32 mg, 0.26mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 물(70 mL)로 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 분리하였다. 유기층을 물 (100 mL)과 브린 (50 mL)으로 순차적으로 헹구고, 건조 (MgSO4) 및 여과한 다음 용매를 진공 제거하여, 오렌지색 고체를 수득하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / Pet. Ether), 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.01 g, 49% 수율).
[M+H]+ = 390.2
1H NMR (400 MHz, DMSO):1.33 (18H, s), 7.86 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 8.6 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
tert -부틸 N-(6- 아미노이소퀴놀린 -1-일)-N-( tert - 부톡시카르보닐 ) 카바메이트 )
Figure pct00122
tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(6-니트로이소퀴놀린-1-일)카바메이트 (1.23 g, 3.0 mmol)를 메탄올 (75 mL)에 용해하였다. 이 용액을 10% Pd/C (100 mg) 상에서 수소화 반응을 수행하였다. 3.5시간 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과 추출하고, 잔류물은 메탄올 (50 mL)로 헹구었다. 여과물을 조합해 진공 증발시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% MeOH / DCM), 표제 화합물을 노란-녹색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 88% 수율).
[M+H]+ = 360.3
1H NMR (DMSO): 1.31 (18H, s), 6.05 (2H, br.s), 6.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.7 Hz).
이소퀴놀린-1,6- 다이아민
Figure pct00123
일반적인 방법 H에 대한 변형된 방법에 따라, tert-부틸 N-(6-아미노이소퀴놀린-1-일)-N-(tert-부톡시카르보닐)카바메이트)(75 mg, 0.14 mmol)를 1,4-다이옥산 (1 mL)에서 4N HCl / 다이옥산 (2 mL)을 이용해 탈보호하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% (1% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (7 mg, 32% 수율).
[M+H]+ = 160.2
1H NMR (DMSO): 6.62 (2H, br.s), 6.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (2H, br.s), 12.05 (1H, br.s)
이소퀴놀린-1,5- 다이아민의 합성
Figure pct00124
1- N,5 -N- 비스(다이페닐메틸리덴)이소퀴놀린 -1,5- 다이아민
Figure pct00125
1-클로로-5-브로모이소퀴놀린 (83 mg, 0.34 mmol)에, BINAP (64 mg, 0.10 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (82 mg, 0.86 mmol), 벤조페논 이민 (124 mg, 0.685 mmol) 및 드라이 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (47 mg, 0.051 mmol)을 첨가하여, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (10 mL)로 분할하고, 유기층을 브린 (10 mL)으로 헹군 다음 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-68% EtOAc / Pet. Ether), 표제 화합물 (75 mg, 45%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 488.3
이소퀴놀린-1,5- 다이아민
Figure pct00126
THF (5 mL) 중의 1-N,5-N-비스(다이페닐메틸리덴)이소퀴놀린-1,5-다이아민 (75 mg, 0.154 mmol)에 12M 염산 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축한 다음 MeCN (20 mL)로 희석 및 여과하였으며, 고형물을 MeCN (10 mL)으로 헹구었다. 고형물을 냉동 건조하여, 표제 화합물 (25 mg, 70%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 160.2
1H NMR: (DMSO) 5.71 (3H, br s), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.36 (1H, d, J=7.2Hz), 7.46 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.87 (2H, br s), 13.23 (1H, br s).
3- 클로로 -1H-인돌-5- 아민의 합성
Figure pct00127
tert -부틸 ( tert - 부톡시카르보닐 )(1H-인돌-5-일) 카바메이트
Figure pct00128
THF (10 mL) 중의 1H-인돌-5-아민 (CAS 5192-03-0, 250 mg, 1.88 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.51 mmol), 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (0.86 mL, 3.76 mmol) 및 DMAP (23 mg, 0.19 mmol)를 첨가한 다음, rt에서 18시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 물 (25 mL)에 희석한 후 EtOAc (3 x 25mL)로 헹구었다. 유기 상들을 조합하여, 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 - 100% EtOAc / 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다 (427 mg, 68% 수율).
[M+H]+ = 334.0
tert -부틸 ( tert - 부톡시카르보닐 )(3- 클로로 -1H-인돌-5-일) 카바메이트
Figure pct00129
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(1H-인돌-5-일)카바메이트 (427 mg, 1.28 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해한 다음 N-클로로숙신이미드 (171 mg, 1.28 mmol)를 첨가하여 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (35 mL)로 희석한 다음 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 조합하여, 브린 (25 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-60% EtOAc / 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다 (99 mg, 21% 수율).
[M+H]+ = 368.0
3- 클로로 -1H-인돌-5- 아민
Figure pct00130
일반적인 방법 H에 대한 변형된 방법에 따라, tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(3-클로로-1H-인돌-5-일)카바메이트 (99 mg, 0.27 mmol)를 다이옥산 (1 mL) 및 4M HCl / 다이옥산 (2 mL, 8.07 mmol)에서 탈보호하여, 표제 화합물을 수득하였다 (33 mg, 51% 수율).
[M+H]+ = 168.0
3- 클로로 -1H-인돌-4- 아민
Figure pct00131
AcOH (2.9 mL, 50.9 mmol) 중의 철 (341 mg, 6.10 mmol) 용액을 65℃까지 가열하고, 15분간 교반하였다. 여기에, AcOH (7 mL) 중의 3-클로로-4-니트로-1H-인돌 (CAS 208511-07-3)(200 mg, 1.02 mmol)을 20분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응물을 rt로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한 후 EtOAc (75 mL)로 헹구고 진공 농축하였다. 잔사에 NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하여 염기성화한 다음 DCM (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-95% MeCN / 10 mM NH4OH), 표제 화합물을 수득하였다 (9.6 mg, 6% 수율).
[M+H]- = 167.1
7-( 아미노메틸 )이소퀴놀린-1- 아민의 합성
Figure pct00132
1- 아미노이소퀴놀린 -7- 카르보니트릴
Figure pct00133
1-클로로이소퀴놀린-2-카르보니트릴 (250 mg, 1.33 mmol), 암모늄 아세테이트 (1.53 g, 19.88 mmol) 및 페놀 (1.87 g, 19.88 mmol)을 밀봉된 시험관에 투입하여, 6시간 동안 150℃까지 가열한 다음 18시간 동안 rt까지 냉각되게 두었다. 반응 혼합물을 1M NaOH (25 mL)로 희석한 다음 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / 사이클로헥산), 표제 화합물 (194 mg, 88%의 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 170.0
tert -부틸 (7-((( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )이소퀴놀린-1-일) 카바메이트
Figure pct00134
1-아미노이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (190 mg, 1.15 mmol)을 MeOH (5 mL)에 용해하여 0℃로 냉각한 후 니켈 (II) 클로라이드 6수화물 (27 mg, 0.12 mmol) 및 다이-tert-부틸 데카보네이트 (750 mg, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드 (300 mg, 8.03 mmol)를 나누어 첨가한 다음 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여, NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 조합해 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다 (155 mg, 36% 수율).
7-( 아미노메틸 )이소퀴놀린-1- 아민
Figure pct00135
변형된 일반적인 방법 H에 따라, tert-부틸 (7-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)이소퀴놀린-1-일)카바메이트 (155 mg, 0.42 mmol)를 다이옥산 (1 mL) 및 4M HCl / 다이옥산 (3.1 mL, 12.45 mmol)에서 탈보호하였다. 반응 혼합물을 트리투레이션 (MeOH/EtOAc (1:5))한 다음 여과하여 MeOH에 용해한 후 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 69% 수율).
[M+H]+ = 174.1
2- (아미노메틸)티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민의 합성
Figure pct00136
4- 페녹시티에노[3,2-c]피리딘
Figure pct00137
4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (10 g, 59.0 mmol) 및 페놀 (36.6 g, 389 mmol) 혼합물을 45℃까지 가열하여, 균질한 용액을 제조하였다. KOH (5.6 g, 100 mmol)를 첨가하여, 반응물을 140℃까지 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시켜 2N NaOH (250 mL)로 희석한 다음 다시 rt로 냉각시켜 DCM (3 x 400 mL)으로 추출한 후 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 조합한 유기층을 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하여, 4-페녹시티에노[3,2-c]피리딘 (13.25 g, 92% 수율)을 어두운 갈색 결정질 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 228.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 2H).
티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민
Figure pct00138
4-페녹시티에노[3,2-c]피리딘 (13.2 g, 58.1 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (105 g, 1362 mmol)를 혼합해, 150℃까지 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시켜 2M NaOH (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 상을 rt로 냉각시켜 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린 (200 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 조산물을 2M NaOH (100 mL)와 함께 초음파 처리하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하여, 표제 화합물 (5.6 g, 63% 수율)을 어두운 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (s, 2H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
N-( 티에노[3,2-c]피리딘 -4-일)벤즈아미드
Figure pct00139
피리딘 (60 mL) 중의 티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (5.6 g, 37.3 mmol) 용액에 무수 벤조산 (9.28 g, 41.0 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 125℃까지 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 rt로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 조 혼합물을 물 (200 mL) 및 DCM (200 mL)으로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 브린 (100 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5%-100% EtOAc / 이소헥산), 노란색 고체를 수득하였다. 산물을 DCM (100 mL) 및 Na2CO3 용액 (수용액, 100 mL)에서 분리하였다. 혼합물에 5분간 초음파 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하여, 표제 화합물 (6.62 g, 69%의 수율)을 노란색 포밍 (foaming) 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 255.2
N-(2- 포르밀티에노[3,2-c]피리딘 -4-일)벤즈아미드
Figure pct00140
-78℃에서 THF (120 mL) 중의 N-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)벤즈아미드 (6.6 g, 26.0 mmol) 용액에, THF/헵탄/에틸벤젠 (28.5 mL, 57.1 mmol) 중의 2M LDA를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반한 다음 DMF (7 mL, 90 mmol)를 점적 첨가하였으며, 냉각조를 제거하였다. 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반한 다음 NH4Cl (포화 수용액, 100 mL)을 첨가해 퀀칭하였다. 수성 상을 EtOAc (5 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-100% THF / 이소헥산), 표제 화합물 (4.62 g, 61%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 283.2
N-(2- (((2,4-다이메톡시벤질)아미노)메틸)티에노[3,2-c]피리딘 -4-일)벤즈아미드 )
Figure pct00141
N-(2-포르밀티에노[3,2-c]피리딘-4-일)벤즈아미드 (4.6 g, 16.29 mmol) 및 (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민 (3.27 g, 19.55 mmol)을 AcOH (0.94 mL) 및 THF (110 mL)와 혼합하였다. 3시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.18 g, 24.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반한 다음 40℃까지 밤새 교반하였다. 반응물에 NaHCO3 (포화 수용액, 100 mL)를 첨가해 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (3.9 g, 49%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
2- (아미노메틸)티에노[3,2-c]피리딘 -4- 아민
Figure pct00142
밀봉된 마이크로웨이브 바이얼에서, AcOH (6 mL) 중의 N-(2-(((2,4-다이메톡시벤질)아미노)메틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-일)벤즈아미드 (650 mg, 1.5 mmol) 용액에 HCl (37wt%, aq., 9 mL)을 첨가하였다. 용액을 100℃까지 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시켜 용매와 과량의 산을 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 NaOH 용액 (aq., 2M, 150 mL)과 EtOAc (150 mL)로 분할하였다. 수성 상을 THF (5 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하여, 암적색 고체를 수득하였다. 조산물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% MeCN / 10 mM 암모늄 바이카보네이트), 표제 화합물 (770 mg, 47%의 수율)을 옅은 적색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 180.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (s, 2H), 3.96 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
[2- 플루오로 -3- 메톡시 -6-(1,2,4- 트리아졸 -1-일)페닐] 메탄아민의 합성
Figure pct00143
(2- 플루오로 -6- 요오도 -3- 메톡시페닐 )메탄올
Figure pct00144
THF 중의 2-플루오로-6-요오도-3-메톡시-벤조산 (10.0 g, 33.6 mmol) 용액에 4-메틸 모르폴린 (3.9 mL, 36 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (4.4 mL, 34 mmol)를 점적 첨가하였다. 60분 후, 반응물을 여과하고, 최소량의 THF로 헹구었다. 여과물을 냉각조에서 냉각시키고, 냉수 (3 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드 (2.0 g, 59 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 수득한 용액을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물에 1M HCl을 첨가하여 산성화하고, TBME (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 2M NaOH(aq)(100 mL), 1M HCl (aq)(100 mL) 및 브린 (100 mL)으로 순차적으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-40% EtOAc / 헥산), 표제 화합물을 수득하였다 (4.9 g, 49% 수율).
[2- 플루오로 -3- 메톡시 -6-(1,2,4- 트리아졸 -1-일)페닐]메탄올
Figure pct00145
(2-플루오로-6-요오도-3-메톡시-페닐)메탄올 (2.0 g, 7.1 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸 (1.0 g, 14 mmol), (1S,2S)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (1.5 g, 11 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (96 mg, 0.50 mmol) 혼합물을 DMF (12 mL)에 용해한 다음 세슘 카보네이트 (3.47 g, 10.7 mmol)를 처리하고, N2로 탈기 처리한 후 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 50% MeCN / DCM), 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 58% 수율).
[M+H]+ = 223.9
1-[2-( 클로로메틸 )-3- 플루오로 -4- 메톡시 -페닐]-1,2,4- 트리아졸
Figure pct00146
DCM (25 mL) 중에 교반한 [2-플루오로-3-메톡시-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메탄올 (909 mg, 4.07 mmol) 용액에 TEA (0.91 mL, 6.5 mmol)를 처리한 다음 얼음조에서 N2 하에 냉각시켰다. 여기에, 메탄설포닐 클로라이드 (0.45 mL, 5.8 mmol)를 서서히 첨가한 다음 얼음조를 제거하고, 혼합물을 rt로 승온시킨 후 2일간 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석해, 포화 NaHCO3 (aq)(20 mL)로 헹구었다. 수성 상을 추가의 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 브린 (30 mL)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 후 진공 농축하여, 표제 화합물을 점성의 노란색 오일로서 수득하였다 (1.0 g, 96% 수율).
[M+H]+ = 241.9/243.9
2-[[2- 플루오로 -3- 메톡시 -6-(1,2,4- 트리아졸 -1-일)페닐] 메틸 ] 이소인돌린 -1,3-다이온
Figure pct00147
포타슘 프탈이미드 (0.868 g, 4.69 mmol)를 DMF (10 mL) 중의 1-[2-(클로로메틸)-3-플루오로-4-메톡시-페닐]-1,2,4-트리아졸 (1.03 g, 4.26 mmol) 용액에 첨가하여, 혼합물을 60분간 55℃로 승온시켰다. 물 (30 mL)을 첨가해 끈적한 석출물이 형성되었으며, 이를 여과해 물로 헹군 후 CaCl2의 존재 하에 진공 건조하여, 표제 화합물 (1.12 g, 74%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 352.9
[2- 플루오로 -3- 메톡시 -6-(1,2,4- 트리아졸 -1-일)페닐] 메탄아민
Figure pct00148
하이드라진 수화물 (50-60% 용액, 0.24 mL)을 MeOH (15 mL) 중의 2-[[2-플루오로-3-메톡시-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]이소인돌린-1,3-다이온 (1.12 g, 3.18 mmol) 현탁물에 첨가하여, 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃까지 가열하였다. 추가의 하이드라진 수화물 (50-60% 용액, 0.2 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 60분간 70℃에서 가열한 후 밤새 rt에서 두었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔사를 TBME (40 mL)에서 취하고, 초음파 처리하였다. DCM (10 mL)을 첨가하였으며, 혼합물에 교반 및 초음파 처리하여 현탁물이 되었다. 이를 여과하고, 여과물을 진공 농축한 다음 밤새 진공 건조하여, 표제 화합물 (563 mg, 72% 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 223.0
에틸 1-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
Figure pct00149
에틸 6- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메톡시 - 벤조에이트
Figure pct00150
6-브로모-2-플루오로-3-메톡시-벤조산 (30.5g, 123 mmol)을 MeCN (500 mL)에 용해하였다. 세슘 카보네이트 (47.9 g, 147 mmol)를 첨가한 다음 요오도에탄 (15.2 mL, 189 mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeCN으로 헹군 후 진공 농축하였다. 잔사를 Et2O (500 mL) 및 브린-물 혼합물 (1:2 브린:물, 750 mL)로 분할하였다. 수성 상을 Et2O (250 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후 진공 농축하여, 표제 화합물을 정치시 고체화되는 오렌지색 오일로서 수득하였다 (26.8 g, 79% 수율).
에틸 6-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-2- 플루오로 -3- 메톡시벤조에이트
Figure pct00151
에틸 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시-벤조에이트 (10 g, 36 mmol)를 다이옥산 (250 mL)에 용해하였다. tert-부틸 카바메이트 (4.65g, 39.7 mmol), 비스(다이페닐포스페노)-9,9-다이메틸크산텐 (2.09 g, 3.6 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (810 mg, 3.61 mmol) 및 세슘 카보네이트 (23.5 g, 72.1 mmol)를 첨가해, 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시켜, EtOAc (250 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 후 EtOAc (150 mL)로 헹구었다. 여과물을 조합해 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% EtOAc / Pet. Ether), 표제 화합물을 정치시 고체화되는 무색 오일로서 수득하였다 (8.45 g, 75% 수율).
에틸 6-아미노-2- 플루오로 -3- 메톡시벤조에이트
Figure pct00152
에틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트 (3.99 g, 12.7 mmol)에 4M HCl / 1,4-다이옥산 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물의 HCl 염을 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.83 g, 89% 수율).
(6-아지도-2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )메탄올
Figure pct00153
메탄올 (40 mL) 중의 (6-아미노-2-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올 하이드로클로라이드 (2.40 g, 11.60 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 이소-펜틸니트라이트 (1.60 mL, 11.60 mmol)를 한번에 첨가한 다음 트리메틸실릴 아지드 (1.60 mL, 11.60 mmol)를 5분간 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 rt로 승온시켜 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부어, 30℃에서 메탄올을 진공 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL, 1 x 50 mL)로 추출하여 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 여과 후 30℃에서 감압하 농축하였다. 단리한 조산물을 최소량의 헵탄 (20 mL)에서 트리투레이션하였다. 고형물을 여과를 통해 단리한 후 헵탄으로 헹궈 건조하여 표제 산물을 수득하였다 (1.85 g, 81% 수율).
에틸 1-(3- 플루오로 -2-( 하이드록시메틸 )-4- 메톡시페닐 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트
Figure pct00154
구리 (I) 아이오다이드 (87 mg, 0.457 mmol) 및 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (243 mg, 0.457 mmol)을, 무수 아세토니트릴 (25 mL) 중의 에틸 프로피올레이트 (0.55 mL, 5.48 mmol) 및 (6-아지도-2-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올 (900 mg, 4.57 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 암 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 헹구었다. 여과물을 진한 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 브린 (30 mL)으로 헹구었다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과 및 감압하 농축하여 옅은 갈색 고형물을 수득하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc / 헥산), 표제 화합물을 수득하였다 (1.10 g, 82% 수율).
에틸 1-(2-( 클로로메틸 )-3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트
Figure pct00155
트리에틸아민 (0.96 mL, 6.90 mmol)을, 무수 다이클로로메탄 (100 mL) 중에 교반한 에틸 1-(3-플루오로-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.10 g, 3.73 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분간 교반한 다음 메탄 설포닐 클로라이드 (0.495 mL, 6.40 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)과 다이클로로메탄 (25 mL)으로 분할하였다. 유기층을 물 (2 x 20 mL), 바이카보네이트 수용액 (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 후, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.16 g, 83% 수율).
에틸 1-(2-((( 비스 - tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 메틸 )-3- 플루오로 -4-메톡시페닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00156
세슘 카보네이트 (3.04 g, 9.33 mmol) 및 다이-tert-부틸아미노다이카르복실레이트 (0.679 g, 3.11 mmol)를, 다이메틸포름아미드 (25 mL) 중의 에틸 1-(2-(클로로메틸)-3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.16 g, 3.11 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하여, 물 (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 후 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과 및 감압 농축하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.47 g, 96% 수율).
에틸 1-(2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-1 H -1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00157
1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 4M 염산 용액을, 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 에틸 1-(2-(((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.47 g, 2.98 mmol) 용액에 점적하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반한 다음 12시간 동안 40℃까지 가열하였다. 여과시 베이지색 석출물이 단리되었으며, 이를 다이에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 헹군 후 진공 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (875 mg, 89% 수율).
[M+H]+ = 295.2
(6-(4-( 다이플루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )메탄아민의 합성
Figure pct00158
에틸 2- 플루오로 -6-(4-( 하이드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3- 메톡시벤조에이트
Figure pct00159
MeCN (50 mL) 중의 에틸 6-아미노-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트 (500 mg, 2.35 mmol)에, 3-메틸부틸 나이트라이트 (472 ㎕, 3.52 mmol)를 빙수조에서 냉각시키면서 첨가하였다. 트리메틸실릴 아지드 (467 ㎕, 3.52 mmol)를 점적 첨가하였다. 10분 후, 빙수조를 제거한 다음, 혼합물을 rt까지 승온시켜 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 추가로 3-메틸부틸 나이트라이트 (100 ㎕, 0.74 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드 (100 ㎕, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 60분간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에서 취하여 물 (30 mL) 및 브린 (30 mL)으로 헹군 후 MgSO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 중간산물 아지드를 수득하였다.
1,4-다이옥산 (50 mL)을 중간산물 아지드가 든 반응 플라스크에 투입하고, 호일로 감싸 반응물을 빛 노출로부터 차단하였다. 프로파르길 알코올 (410 ㎕, 7.04 mmol), CuI (22 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 아스코르베이트 (92 mg, 0.47 mmol)를 첨가한 다음 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 추가의 CuI (22 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 아스코르베이트 (92 mg, 0.47 mmol)를 첨가하여, 24시간 동안 80℃에서 계속 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 포화 NH4Cl (aq)(25 mL)로 분할하고, 층 분리하였다. 유기층을 브린 (25 mL)으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / Pet. Ether), 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 40% 수율).
[M+H]+ = 318.2
에틸 2- 플루오로 -6-(4- 포르밀 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-3- 메톡시벤조에이트
Figure pct00160
EtOAc (75 mL) 중의 에틸 2-플루오로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메톡시벤조에이트 (225 mg, 0.76 mmol) 용액에 2-요오드옥시벤조산 (1.42 g, 2.29 mmol)을 처리하고, 4시간 동안 왕성하게 환류 교반하였다. 2-요오드옥시벤조산 (50 mg)을 추가로 첨가하여, 다시 60분간 계속 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 진공 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / Pet. Ether), 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (223 mg, 100% 수율).
[2M+H]+ = 587.1
에틸 6-(4-( 다이플루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-2- 플루오로 -3- 메톡시벤조에이트
Figure pct00161
DCM (5 mL) 중의 에틸 2-플루오로-6-(4-포르밀-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메톡시벤조에이트 (238 mg, 0.81 mmol)에 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (161 ㎕, 1.22 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙랭한 NaHCO3(aq) 용액 20 mL에 부어, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하여 물 (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 순차적으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / Pet. Ether), 표제 화합물을 정치시 고형화되는 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (178 mg, 70% 수율).
(6-(4-(다이플 루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )메탄올
Figure pct00162
0℃에서 THF (15 mL) 중에 교반한 에틸 6-(4-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트 (228 mg, 0.72 mmol) 용액에 LiBH4 (32 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt로 승온시켜 18시간 동안 교반한 다음 물 (75 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 MgSO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc / Pet. Ether), 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (182 mg, 92% 수율).
[M+H]+ = 274.1
1-(2-( 브로모메틸 )-3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-4-( 다이플루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸
Figure pct00163
드라이 THF (10 mL) 중의 (6-(4-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올 (182 mg, 0.67 mmol) 용액에 포스포러스 트리브로마이드 (75 ㎕, 0.80 mmol)를 첨가하여, 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화, 10%로 희석)(10 mL)를 첨가하여 퀀칭한 다음 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 물 (10 mL) 및 브린 (10 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하여, 표제 화합물 (223 mg, 100%의 수율)을 정치시 고형화되는 무색 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 337.9
2-(6-(4-( 다이플루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-2- 플루오로 -3-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00164
드라이 DMF (2 mL) 중의 1-(2-(브로모메틸)-3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (223 mg, 0.66 mmol)에 포타슘 프탈이미드 (117 mg, 0.63 mmol)를 첨가하여, rt에서 교반하였다. 5분 후, 포타슘 카보네이트 (175 mg, 1.26 mmol)를 첨가하여, 반응물을 60분 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔 (4 x 40 mL)과 공비 혼합하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-11% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (238 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 403.0
(6-(4-( 다이플루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )메탄아민
Figure pct00165
MeOH (5 mL) 중의 2-(6-(4-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로-3-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-다이온 (238 mg, 0.592 mmol) 용액에 하이드라진 수화물 (345 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 톨루엔 (4 x 40 mL)과 공비 혼합하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% 메탄올 / DCM), 표제 화합물 (81 mg, 50%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 273.1 @ 0.92분
1H NMR (MeOD): 3.45 (2H, d, J = 2.1 Hz), 3.83 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.07 - 7.19 (2H, m), 8.52 (1H, t, J = 1.4 Hz)
6-( 아미노메틸 )이소퀴놀린-1- 아민 (CAS 215454-95-8)
Figure pct00166
표제 화합물을 WO2016083816에 따라 합성하였다.
Figure pct00167
6-( 아미노메틸 )-8- 플루오로이소퀴놀린 -1- 아민
Figure pct00168
표제 화합물을 Xiaojun Zhang et al. J. Med. Chem. 2016, 59 (15), 7125- 7137에 따라 합성하였다.
6-( 아미노메틸 )-7- 메톡시이소퀴놀린 -1- 아민 (CAS 1938129-46-4)
표제 화합물을 특허 WO 2016083816에 따라 합성하였다.
아래 중간산물들은 널리 상업적으로 구입가능하다 :
6-아미노-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-온: CAS 675109-45-2
6-아미노-3H-퀴나졸린-4-온: CAS 17329-31-6
이소퀴놀린-1,7-다이아민: CAS 244219-96-3
2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아민 다이하이드로클로라이드: CAS 56-92-8
6-아미노퀴녹살린: CAS 6298-37-9
2-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민: CAS 5676-60-8
3-(4-아미노페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-5-온: CAS 62036-31-1
(5R)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-1,5-다이아민 다이하이드로클로라이드: CAS 2096419-45-1
본 발명의 구체적인 실시예들
실시예 1.13
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-5- 클로로 -2-[(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 메틸아미노 ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00169
일반적인 방법 B (i)에 따라, (1-메틸-4-피페리딜)메탄아민 (231 mg, 1.8 mmol)을 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (250 mg, 0.72 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (256 mg, 79%의 수율)을 노란색 분말로서 수득하였다.
[M+H]+ = 439.5
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.18 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.43 - 1.52 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.77 (2H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, dt, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.23 - 3.30 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz)
실시예 1.50
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-(((1- 사이클로프로필피페리딘 -4-일)메틸)아미노)니코틴아미드
Figure pct00170
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 (1-사이클로프로필피페리딘-4-일)메탄아민 (31 mg, 0.2 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (19 mg, 27% 수율).
[M+H]+ = 465.6
실시예 1.51
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-(((1- 에틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)니코틴아미드
Figure pct00171
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 (1-에틸피페리딘-4-일)메탄아민 (28 mg, 0.2 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (21 mg, 30% 수율).
[M+H]+ = 453.5
실시예 1.54
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-(((1-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-4-일)메틸)아미노)니코틴아미드
Figure pct00172
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 (1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메탄아민 (34 mg, 0.2 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (23 mg, 28% 수율).
[M+H]+ = 483.6
실시예 1.59
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-(((5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)메틸)아미노)니코틴아미드
Figure pct00173
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 (5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메탄아민 (30 mg, 0.2 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 21% 수율).
[M+H]+ = 462.5
실시예 1.63
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-5- 클로로 -2-[[1-(3- 피리딜메틸 )-4- 피페리딜 ] 메틸아미노 ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00174
[1-(3-피리딜메틸)4-피페리딜]메탄아민 (148 mg, 0.72 mmol) 및 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (100 mg, 0.29 mmol)를 일반 조건 B (i)에 따라 반응시켜, 표제 화합물 (75 mg, 50%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 516.2
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.20 (2H, qd, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.59 (3H, t, J = 19.8 Hz), 1.85 - 1.98 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, dt, J = 6.5, 1.8 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.8 Hz).
실시예 1.64
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]5- 클로로 -2-[(1-이소프로필-3- 피페리딜 ) 메틸아미노 ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00175
일반적인 방법 B (i)에 따라, (1-이소프로필-3-피페리딜)메탄아민 (113 mg, 0.72 mmol)을 N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-2,5-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (100 mg, 0.29 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (49 mg, 36%의 수율)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 467.3
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.91 (7H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 - 1.44 (1H, m), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.07 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.56 - 2.74 (3H, m), 3.25 - 3.31 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.08 - 8.17 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
실시예 1.72
R-N-[(1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-(((5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )아미노)니코틴아미드
Figure pct00176
일반적인 조건 B (ii)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-2,5-다이클로로니코틴아미드 (100 mg, 0.29 mmol) 및 (R)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (132 mg, 1.15 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (10.1 mg, 2% 수율).
[M+H]+ = 425.3
(DMSO): 1.77 - 1.69 (1H, m), 2.20 - 2.03 (4H, m), 3.67 - 3.59 (1H, m), 3.80 - 3.74 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 - 6.72 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.79 - 7.74 (2H, m), 8.21 - 8.14 (4H, m), 8.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz).
실시예 4.01
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-2-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)니코틴아미드
Figure pct00177
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-2- 클로로니코틴아미드
Figure pct00178
일반적인 방법 A에 따라, 2-클로로-니코틴산 (80 mg, 0.51 mmol) 및 1-아미노-6-아미노메틸-이소퀴놀린 (88 mg, 0.51 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물 (50 mg, 31%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 313.2
1H NMR (DMSO-d6): 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 4.9, 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2.0, 7.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.8, 4.7 Hz), 9.32 (1H, t, J = 5.8 Hz)
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-2-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)니코틴아미드
Figure pct00179
일반적인 방법 B (ii)에 대한 변형된 방법에 따라, n-부탄올 (0.35 mL) 중의 N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-2-클로로니코틴아미드 (25 mg, 0.08 mmol), N-(1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아민 (66 ㎕, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (22 ㎕, 0.16 mmol)을 밀봉된 마이크로웨이브 시험관에 넣고, 120℃까지 3시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 DCM (50 mL)에 용해한 다음 물 (3 x 100 mL)로 헹구고, 유기상을 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% (1% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (17 mg, 53%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ =405.3
1H NMR (메탄올-d4):1.39 (2H, qd, J = 3.4, 12.2 Hz), 1.69 (1H, m), 1.86 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.09 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.74 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 5.0, 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz)
실시예 4.03
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00180
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-3-클로로피라진-2-카르복사미드 (75 mg, 0.24 mmol) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (123 mg, 0.96 mmol)을 30분간 140℃까지 가열하였다. 조 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 수상을 디캔팅하였다. 산물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (34 mg, 35%의 수율)을 노란색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ =406.3
1H NMR (DMSO) 1.35 - 1.24 (2H, m), 1.71 - 1.60 (3H, m), 2.15 (2H, dd, J = 9.9, 11.8 Hz), 2.32 - 2.31 (3H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.61 - 4.57 (2H, m), 6.80 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.45 - 7.42 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.83 - 7.75 (2H, m), 8.16 - 8.13 (1H, m), 8.22 (2H, s), 8.29 - 8.28 (1H, m), 8.84 - 8.79 (1H, m), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz).
실시예 4.11
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-6-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-[3,3'-바이피리딘]-5-카르복사미드
Figure pct00181
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-2,5- 다이브로모니코틴아미드
Figure pct00182
일반적인 방법 A (i)에 따라, 2,5-다이브로모니코틴산 (200 mg, 0.71 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 하이드로클로라이드 (149 mg, 0.71 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (310 mg, 99% 수율).
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 브로모 -2-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)니코틴아미드
Figure pct00183
일반적인 방법 B에 따라(ii), N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-2,5-다이브로모니코틴아미드 (310 mg, 0.71 mmol)를 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (456 mg, 3.55 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (310 mg, 90% 수율).
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-6-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-[3,3'-바이피리딘]-5-카르복사미드
Figure pct00184
N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5-브로모-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노) 니코틴아미드 (150 mg, 0.31 mmol), 피리딘-3-일 보론산 (50 mg, 0.40 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (3.5 mg, 0.016 mmol), SPhos (13 mg, 0.03 mmol) 및 포타슘 포스페이트 트리베이직 (231 mg, 1.09 mmol)을 1,4-다이옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하여, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. EtOAc (25 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 조 혼합물을 10분간 왕성하게 교반하였다. 유기층을 추출하여 진공 농축하였다. 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (0-100% MeCN / (0.1% 포름산 수용액)), 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 13% 수율).
[M+H]+ =482.0
1H NMR (DMSO) 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.70 - 1.56 (3H, m), 1.96 (2H, dd, J = 10.6, 11.5 Hz), 2.23 - 2.21 (3H, m), 2.85 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.21 - 8.20 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.33 (1H, t, J = 5.8 Hz).
실시예 8.06
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -6-( 메틸(1-메틸피페리딘-4-일) 아미노)니코틴아미드
Figure pct00185
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 N,1-다이메틸피페리딘-4-아민 (38 mg, 0.3 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 (13 mg, 23%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 단리하였다.
[M+H]+ = 436.4
실시예 8.09
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-5- 클로로 -6-[ 메틸 -[[1-(4- 피리딜 )-4- 피페리딜 ] 메틸 ]아미노]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00186
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-5,6-다이클로로-피리딘-3-카르복사미드 (130 mg, 0.37 mmol)를 N-메틸-1-[1-(4-피리딜)-4-피페리딜]메탄아민 (200 mg, 0.97 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (82 mg, 37%의 수율)을 옅은 노란색 분말로서 수득하였다.
[M+H]+ = 515.8
1H NMR (DMSO, 400MHz): 1.08 - 1.23 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 11.8Hz), 2.11 - 2.24 (1H, m), 3.07 - 3.19 (5H, m), 3.52 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.23 (2H, d, J = 13.4Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.64 - 7.71 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 1.7Hz), 7.84 (1H, s), 8.14 - 8.26 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1Hz), 9.20 (2H, br.s), 9.36 (1H, t, J = 5.9, 5.9Hz), 13.41 (1H, s), 13.55 (1H, s).
실시예 11.01
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -6-( 사이클로펜틸아미노 )니코틴아미드
Figure pct00187
일반적인 방법 E의 변형된 방법에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (55 mg, 0.16 mmol) 및 사이클로펜틸아민 (135 mg, 1.6 mmol)을 DMF 중에서 120℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응물을 rt로 냉각시켜 20% IPA-클로로포름 (25 mL)과 물 (20 mL)로 분할하였다. 수성 상을 추가의 20% IPA-클로로포름 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 조합해 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축한 다음 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0-10% (1% NH3 / MeOH) / DCM). 산물을 동결 건조하여, 표제 화합물 (11 mg, 18%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 396.1
1H NMR (DMSO):- 1.60 (4H, m), 1.67 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.98 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.41(1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.9 Hz)
실시예 11.23
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -6-((4-(2-( 다이메틸아미노 ) 에톡시 ) 벤질 )아미노)니코틴아미드
Figure pct00188
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (36 mg, 0.1 mmol)를 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-다이메틸에탄-1-아민 (24 mg, 0.122 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 (7 mg, 15%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 단리하였다.
[M+H]+ = 505.4
실시예 11.20
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -6-((2-( 다이이소프로필아미노 )에틸)아미노)니코틴아미드
Figure pct00189
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 N,N-다이이소프로필에탄-1,2-다이아민 (18 mg, 0.122 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 (19 mg, 26%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 455.5
실시예 13.09
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -6-(2- 시아노페녹시 )니코틴아미드
Figure pct00190
일반적인 방법 C의 페놀의 경우에서와 같이, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (36 mg, 0.1 mmol)를 2-하이드록시벤조니트릴 (24 mg, 0.122 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 (10 mg, 13%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 단리하였다.
[M+H]+ = 430.4
실시예 13.24
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -6-(4-(피페라진-1-일) 페녹시 )니코틴아미드
Figure pct00191
일반적인 방법 C의 페놀 경우에서와 같이, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (22 mg, 0.1 mmol)를 tert-부틸 4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.122 mmol)와 반응시켰다. 단리한 산물을 DCM (0.6 mL)에 용해하고, TFA (0.6 mL)를 첨가하였다. 이를 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCN:물 (7:3; 650 ㎕)과 함께 동결건조하여, 표제 화합물 (25 mg, 21%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 489.5
실시예 13.26
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )니코틴아미드
Figure pct00192
일반적인 방법 C의 알코올 경우에서와 같이, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 (26 mg, 0.2 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 (29 mg, 54%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 단리하였다.
[M+H]+ = 440.5
실시예 19.01
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5-(2- 메톡시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00193
일반적인 방법 A (i)에 따라, 5-(2-메톡시페닐)니코틴산 (109 mg, 0.43 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (105 mg, 0.43 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (20.1 mg, 12%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 385.2
1H NMR (d6-DMSO) δ: 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.40 - 7.48 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.35 (1H, t, J = 2.1 Hz ), 8.84 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.03 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.36 (1H, t, J = 5.9 Hz )
실시예 19.02
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 브로모니코틴아미드
Figure pct00194
일반적인 방법 A (i)에 따라, 5-브로모니코틴산 (86 mg, 0.43 mmol))을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (105 mg, 0.43 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (15 mg, 10%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 357.1
1H NMR (d6-DMSO) δ: 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.74 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz ), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.48 - 8.52 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz ), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.40 (1H, t, J = 5.8Hz)
실시예 19.04
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로니코틴아미드
Figure pct00195
일반적인 방법 A (ii)에 따라, 5-클로로-3-피리딘 카르복시산 (68 mg, 0.43 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 (75 mg, 0.43 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (48 mg, 36%)을 노란색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 312.8
1H NMR (DMSO):4.65 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.92 (1H, d, J= 5.9 Hz), 6.96 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J= 1.5, 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.39 (1H, t, J= 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J= 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J= 1.8 Hz), 9.47 (1H, t, J= 5.8 Hz)
실시예 19.05
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3- 클로로벤즈아미드
Figure pct00196
일반적인 방법 A (ii)에 따라, 3-클로로벤조산 (68 mg, 0.43 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 (75 mg, 0.43 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (50 mg, 37%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+]+ = 311.8
1H NMR (DMSO):4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 - 7.98 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, t, J = 5.8 Hz)
실시예 19.06
N-(1-아미노-이소퀴놀린-6- 일메틸 )-5,6- 다이클로로 -니코틴아미드
Figure pct00197
일반적인 방법 A (ii)에 따라, 5,6-다이클로로니코틴산 (222 mg, 1.16 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 (200 mg, 1.16 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (185 mg, 46%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 347.2
1H NMR (DMSO):4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.44 (1H, t, J = 5.8 Hz)
실시예 22.01
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-(4-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 페녹시 )니코틴아미드
Figure pct00198
일반적인 방법 C의 페놀 경우에서와 같이, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (36 mg, 0.1 mmol)를 1-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-2-온 (35 mg, 0.19 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 (7 mg, 14%의 수율)을 오프 화이트 고체로서 단리하였다.
[M+H]+ = 488.4
실시예 28.01
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-2-( 벤질(메틸)아미노 )-5- 클로로니코틴아미드
Figure pct00199
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 N-메틸벤질아민 (36 mg, 0.3 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (19 mg, 44% 수율).
[M+H]+ = 432.4
실시예 28.02
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-( 메틸((1-(피리딘-4-일) 피페리딘-4-일)메틸)아미노)니코틴아미드
Figure pct00200
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 N-메틸-1-(4-피리디닐)-4-피페리딘메탄아민 (62 mg, 0.3 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (21 mg, 41% 수율).
[M+H]+ = 516.3
실시예 28.03
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-((3-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로폭시 )벤질)(메틸)아미노)니코틴아미드
Figure pct00201
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 3-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]-N-메틸벤질아민 (67 mg, 0.3 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 53% 수율).
[M+H]+ = 533.3
실시예 28.04
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-( 메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )니코틴아미드
Figure pct00202
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일아민 (35 mg, 0.3 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg, 28% 수율).
[M+H]+ = 426.4
실시예 28.05
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5- 클로로 -2-( 메틸(페닐)아미노 )니코틴아미드
Figure pct00203
일반적인 방법 B (i)에 따라, N-((1-아미노이소퀴놀린-6-일)메틸)-5,6-다이클로로니코틴아미드 (35 mg, 0.1 mmol)를 N-메틸아닐린 (32 mg, 0.3 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (3 mg, 7% 수율).
[M+H]+ = 418.5
실시예 29.03
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -5-일)니코틴아미드
Figure pct00204
메틸 5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -5-일) 니코티네이트
Figure pct00205
THF (5 mL) 및 물 (100 ㎕) 중에 교반한 메틸 5-브로모니코티네이트 (250 mg, 1.16 mmol), 1-벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (460 mg, 1.62 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (320 mg, 2.31 mmol) 용액을 N2로 탈기 처리한 다음 Pd(PPh3)4 (134 mg, 0.12 mmol)을 투입하여 다시 N2로 탈기 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 30분간 가열하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100 % EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (265 mg, 55%의 수율)을 옅은 노란-녹색의 점성 오일로서 수득하였다.
[M+H]+ = 294.0
5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -5-일)니코틴산
Figure pct00206
일반 공정 F에 따라, 메틸 5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일)니코티네이트 (265 mg, 0.63 mmol)를 가수분해하고, 조산물에 2N HCl을 첨가하여 pH4로 산성화한 다음 수득되는 크림색 고형 석출물을 여과하여 감압 건조한 다음 데시케이터에서 40℃에서 18시간 동안 두어, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (186 mg, 91% 수율).
[M+H]+ = 280.0
1H NMR (d6-DMSO) δ 5.44 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.96 - 7.01 (2H, m), 7.21 - 7.31 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.18 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.57 (1H, s).
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -5-일)니코틴아미드
Figure pct00207
일반 공정 A에 따라, 5-(1-벤질-1H-피라졸-5-일)니코틴산 하이드로클로라이드 (148 mg, 0.47 mmol)를 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (115 mg, 0.47 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (160 mg, 77% 수율).
[M+H]+ = 435.1
1H NMR (d6-DMSO) δ:4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.47 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.94 - 7.00 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 - 7.30 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (2H, s), 8.29 (1H, t, J = 2.1Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.41 (1H, t, J = 5.9 Hz)
실시예 29.07
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3- 클로로 -4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00208
메틸 3- 클로로 -4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00209
일반적인 방법 I에 따라, 메틸 3-클로로-4-포르밀벤조에이트 (362 mg, 1.82 mmol)를 DCM (6 mL) 중의 1-(피리딘-4-일)피페라진 (298 mg, 1.83 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물 (200 mg, 31%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 346.1/348.5
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ2.56 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.34 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.78 - 6.84 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 - 7.96 (2H, m), 8.13 - 8.19 (2H, m).
리튬 3- 클로로 -4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00210
일반적인 방법 F(i)에 따라, 메틸 3-클로로-4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (200 mg, 0.578 mmol)를 리튬 하이드록사이드 (17 mg, 0.71 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (220 mg, 96%의 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 332.2/334.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.61 (2H, s), 6.78 -6.83 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.11 - 8.18 (2H, m).
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3- 클로로 -4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00211
일반적인 방법 A(i)에 따라, 리튬 3-클로로-4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (115 mg, 0.289 mmol)를 NMP (2 mL) 중의 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (79 mg, 0.329 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물 (75 mg, 51%의 수율)을 크림 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 487.3/489.3
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.56 (4H, t, J5.1 Hz), 3.32 (4H, s), 3.68 (2H, s), 4.62 (2H, d,= 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.79 - 6.84 (2H, m), 6.87 (1H, d,5.8 Hz), 7.42 (1H, dd,8.6, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d,1.7 Hz), 7.66 (1H, d,8.0 Hz), 7.77 (1H, d,5.8 Hz), 7.90 (1H, dd,= 8.0, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d,1.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 9.24 (1H, t,6.0 Hz).
실시예 29.08
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-5- 클로로 -6-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일] 메틸 ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00212
메틸 5- 클로로 -6-( 하이드록시메틸 )피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00213
메탄올 (50 mL) 및 THF (25 mL) 중의 다이메틸 3-클로로피리딘-2,5-다이카르복실레이트 (CAS 106014-21-5) (2.5 g, 10.9 mmol) 용액에 칼슘 클로라이드 (10 g, 90.1 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 소듐 보로하이드라이드 (1 g, 26.4 mmol)를 나누어 첨가한 다음 반응물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (30 mL)를 첨가해 퀀칭하고, 이를 진공 농축하여 부피를 감소시켰다. 이를 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 추출물을 조합해 브린 (20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO4)한 다음, 여과 및 진공 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30-100% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (570 mg, 26%의 수율)을 크림 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 202.1
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.42 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.29 (1H, d, J= 1.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz).
메틸 5- 클로로 -6- 포르밀 -피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00214
데스-마틴 페리오디난 (1.77 g, 4.17 mmol)을 DCM (5 mL) 중의 메틸 5-클로로-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (560 mg, 2.78 mmol) 용액에 첨가하여, 60분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-40% EtOAc / 이소헥산), 표제 화합물 (510 mg, 90%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 200.0
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3.95 (3H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.17 (1H, s).
메틸 5- 클로로 -6-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일] 메틸 ]피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00215
1-(4-피리딜)피페라진 (197 mg, 1.21 mmol) 및 메틸 5-클로로-6-포르밀-피리딘-3-카르복실레이트 (240 mg, 1.2mmol)를 THF (5 mL)에 용해하여, 15분간 rt에서 교반하였다. 아세트산 (0.21 mL, 3.67 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (637 mg, 3.01 mmol)를 첨가하여, 반응물을 rt에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여 퀀칭한 다음 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, 추출물을 조합해 브린 (10 mL)으로 헹구었으며, 이를 상 분리 카트리지를 통해 여과한 후 진공 농축하였다. 산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 -> 10% (1% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물 (185 mg, 44%의 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+H]+ = 347.2/349.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ2.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.82 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.77 - 6.82 (2H, m), 8.12 - 8.17 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz).
[5- 클로로 -6-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일] 메틸 ]피리딘-3-카르보닐] 옥시리튬
Figure pct00216
물 (2 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 (15 mg, 0.63 mmol) 용액을 THF (2 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중의 메틸 5-클로로-6-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]피리딘-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.52 mmol) 용액에 첨가하여, rt에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 잔류물에 1,4-다이옥산 (15 mL)을 처리하였다. 수득한 고체를 여과 추출하여, 1,4-다이옥산 (10 mL) 및 Et2O (10 mL)로 헹궈, 표제 화합물 (175 mg, 91% 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 333.2/335.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ2.54 - 2.62 (4H, m), 3.24 - 3.32 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.76 - 6.81 (2H, m), 8.11 - 8.16 (3H, m), 8.85 (1H, d, J = 1.7 Hz).
N-[(1-아미노-6- 이소퀴놀릴 ) 메틸 ]-5- 클로로 -6-[[4-(4- 피리딜 )피페라진-1-일] 메틸 ]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00217
DIPEA (0.42 mL, 2.4 mmol)를, NMP (2 mL) 중의 [5-클로로-6-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸]피리딘-3-카르보닐]옥시리튬 (160 mg, 0.47 mmol), 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (129 mg, 0.52 mmol) 및 HATU (216 mg, 0.57 mmol) 용액에 첨가하여, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (20 mL)로 희석하여 SCX에 흡착시킨 후, MeOH (20 mL)로 헹구고, 산물을 0.7M NH3/MeOH로 용출시켜 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0 -> 30% (1%NH3 / MeOH) / EtOAc). MeOH (3 mL)를 첨가하여 2시간 동안 트리투레이션하고, 고형물을 여과 추출해 Et2O (10 mL)로 헹궈, 표제 화합물 (28 mg, 12% 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 488.3/490.3
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.62 (4H, t,5.1 Hz), 3.29 (4H, t, J5.1 Hz), 3.81 (2H, s), 4.64 (2H, d,= 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.77 - 6.82 (2H, m), 6.88 (1H, d,5.8 Hz), 7.43 (1H, dd,8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d,1.7 Hz), 7.77 (1H, d,5.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 8.37 (1H, d,= 1.9 Hz), 8.99 (1H, d,1.9 Hz), 9.39 (1H, t,5.9 Hz).
실시예 29.11
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3- 클로로 -5-((4-(사이클로펜틸메틸)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00218
메틸 3- 클로로 -5-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00219
일반적인 방법 E의 변형된 방법에 따라, 메틸 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조에이트 (30 mg, 0.08 mmol)를 1-(사이클로펜틸메틸)피페라진)(13 mg, 0.08 mmol)과 트리에틸아민 (7.9 mg, 0.08 mmol)의 존재 하에 THF (2 mL) 중에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 DCM (30 mL)에 용해하여 물 (3 x 30 mL)로 헹구고, 유기상을 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% (0.7M NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (32 mg, 54% 수율).
[M+H]+ =283.1
3- 클로로 -5-((4-( 사이클로펜틸메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )벤조산
Figure pct00220
일반적인 방법 F(i)에 대한 변형된 방법에 따라, 메틸 3-클로로-5-((4-(사이클로펜틸메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (32 mg, 0.09 mmol)를 2M LiOH (80 ㎕, 0.160 mmol) / THF (0.5 mL), MeOH (0.1 mL)와 40℃에서 반응시켜, 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (31 mg, 100% 수율).
N-((1- 아미노이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3- 클로로 -5-((4-( 사이클로펜틸메틸 )피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00221
일반 방법 A(i)에 대한 변형된 방법에 따라, 3-클로로-5-((4-(사이클로펜틸메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조산 (31 mg, 0.09 mmol)을 6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민 다이하이드로클로라이드 (24 mg, 0.10 mmol), DIPEA (80 ㎕, 0.46 mmol) 및 HATU (36 mg, 0.10 mmol)와 반응시키고, 조 반응 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-60% MeCN / 10 mM 암모늄 바이카보네이트), 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (15 mg, 33% 수율).
[M+H]+ = 492.0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 - 1.21 (2H, m), 1.41 - 1.57 (4H, m), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.96 - 2.08 (1H, m), 2.11 - 2.20 (2H, m), 2.30 - 2.45 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s, 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 - 7.53 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.79 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
실시예 33.01
5- 클로로 -N-{[2- 클로로 -6-(1,2,3,4- 테트라졸 -1-일)페닐] 메틸 }-2-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00222
2,5- 다이클로로 -N-{[2- 클로로 -6-(1,2,3,4- 테트라졸 -1-일)페닐] 메틸 }피리딘-3- 카르복사미드
Figure pct00223
일반적인 방법 A(ii)에 따라, [2-클로로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일l)페닐]메탄아민 (100 mg, 0.48 mmol)을 2,5-다이클로로-니코틴산 (91.6 mg, 0.48 mmol)과 반응시켰다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에서 용출시켜 (0-6% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 산물을 백색 고형물로서 수득하였다(109 mg, 60% 수율).
[M+H]+ = 424.1
1H NMR (DMSO-d6): 4.37 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.02 (1H, s, J = 4.7 Hz), 9.83 (1H, s)
5- 클로로 -N-{[2- 클로로 -6-(1,2,3,4- 테트라졸 -1-일)페닐] 메틸 }-2-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00224
일반적인 방법 B(ii)에 대한 변형된 방법에 따라, n-부탄올 (0.35 mL) 중의 2,5-다이클로로-N-{[2-클로로-6-(1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]메틸}피리딘-3-카르복사미드 (30 mg, 0.08 mmol), C-(1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아민 (10 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (7.9 mg, 0.08 mmol)을 밀봉된 마이크로웨이브 시험관에 투입하여, 3시간 동안 120℃까지 가열하였다. 조 반응 혼합물을 DCM (50 mL)에 용해해 물 (3 x 100 mL)로 헹군 다음 유기상을 건조 (MgSO4)한 후 진공 농축하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% (10% NH3 / MeOH) / DCM), 표제 화합물을 오프 화이트 고체로서 수득하였다 (3 mg, 8% 수율).
[M+H]+ = 475.3
1H NMR (메탄올-d4): 1.44 (2H, qd, J = 3.8, 13.3 Hz), 1.80 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.44 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.55 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 0.9, 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.1, 8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.64 (1H, s)
실시예 33.09
1-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -2-{[(3-{[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ]아미노} 피라진 -2-일)포름아미도] 메틸 }페닐)-1,2,3- 트리아졸 -4-카르복시산
Figure pct00225
MeOH (0.2 mL) 및 물 (1 mL) 혼합물 중의 에틸 1-(3-플루오로-4-메톡시-2-{[(3-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}피라진-2-일)포름아미도]메틸}페닐)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (25 mg, 0.05 mmol) 현탁물에 리튬 하이드록사이드 (10 mg, 0.24 mmol)를 처리하였다. 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반한 다음 진공 농축하였다. 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-95% MeCN / 물 (0.1% 포름산)), 표제 화합물 (13 mg, 54%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ = 499.5
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.66 - 1.62 (4H, m), 1.79 - 1.77 (1H, m), 2.60 - 2.58 (3H, m), 2.69 - 2.64 (2H, m), 3.30 - 3.25 (2H, m), 3.64 - 3.60 (2H, m), 3.97 - 3.96 (3H, m), 4.40 - 4.36 (2H, m), 7.37 - 7.33 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 - 8.16 (2H, m), 8.78 - 8.67 (2H, m).
실시예 33.12
N-(1- 아미노이소퀴놀린 -5-일)-3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노) 피라진 -2-카르복사미드
Figure pct00226
방법 A에 따라, 3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복시산 (50 mg, 0.20 mmol) 및 이소퀴놀린-1,5-다이아민 (76 mg, 0.20 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (6.6 mg, 9% 수율).
[M+H]+ = 392.4
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.31 - 1.19 (2H, m), 1.62 - 1.51 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.84 - 1.77 (2H, m), 2.15 - 2.13 (3H, m), 2.76 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 - 6.87 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 - 7.93 (2H, m), 8.14 - 8.09 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 - 8.68 (1H, m), 10.65 (1H, s).
실시예 33.18
N-((1-아미노-5- 메틸이소퀴놀린 -6-일) 메틸 )-3-(((1- 메틸피페리딘 -4-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure pct00227
방법 A에 따라, 3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복시산 (30 mg, 0.12 mmol) 및 6-(아미노메틸)-5-메틸이소퀴놀린-1-아민 (24 mg, 0.13 mmol)(선행 특허 WO2016083816에 기술된 바와 같이 합성)을 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (9.0 mg, 15% 수율).
[M+H]+ = 420.3
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.31 - 1.16 (3H, m), 1.39 (1H, s), 1.67 - 1.52 (4H, m), 1.93 - 1.86 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.38 - 2.34 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.87 (1H, s), 4.65 - 4.61 (2H, m), 6.72 - 6.68 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.40 - 7.36 (1H, m), 7.84 - 7.79 (2H, m), 8.02 - 7.98 (1H, m), 8.29 - 8.24 (3H, m), 8.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.35 (1H, t, J = 6.1 Hz).
표 12: 실시예들의 1 H NMR 데이터 (달리 언급되지 않은 한 용매는 d6 DMSO임 )
실시예 번호 화학적 시프트
1.01 1.33 - 1.41 (2H, m), 1.52 - 1.68 (4H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 4.22 - 4.30 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6,1.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.97 (2H, s), 9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.95 (1H, s).
1.13 1.18 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.43 - 1.52 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.77 (2H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, dt, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.23 - 3.30 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz)
1.63 1.20 (2H, qd, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.59 (3H, t, J = 19.8 Hz), 1.85 - 1.98 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, dt, J = 6.5, 1.8 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.8 Hz).
1.64 0.91 (7H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 - 1.44 (1H, m), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.07 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.56 - 2.74 (3H, m), 3.25 - 3.31 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.08 - 8.17 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
1.65 (MeOD) 1.28 - 1.42 (3H, m), 1.56 - 1.69 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.10 (2H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 2.96 (2H, dt, J = 12.0, 3.3 Hz), 3.36 (1H, s), 3.74 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 6.1, 0.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.07 - 8.12 (2H, m), 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz)
1.66 (MeOD) 1.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.25 (2H, td, J = 12.4, 4.0 Hz), 1.52 (1H, dtq, J = 14.5, 6.9, 3.4 Hz), 1.60 - 1.69 (2H, m), 2.03 (2H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 2.84 (2H, dt, J = 11.8, 3.4 Hz), 3.24 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.74 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 6.1, 0.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56 - 7.63 (2H, m), 7.84 (1H, d, J =2.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz)
1.67 1.17 (3H, d, J = 12.4 Hz), 1.54 (1H, s), 1.63 (2H, d, J = 12.3 Hz), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.25 - 3.30 (3H, m), 3.46 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.74 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.52 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.8 Hz)
1.68 1.10 - 1.27 (3H, m), 1.47 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, d, J=12.6 Hz), 1.79 - 1.84 (1H, m), 2.80 (2H, d, J=10.9 Hz), 3.23 - 3.31 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.16 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz)
1.69 0.91 (6H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 1.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 1.71 - 1.76 (1H, m), 2.15 (1H, s), 2.29 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.53 (2H, s), 2.61 - 2.76 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.70 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.07 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.85 (1H, s)
1.70 1.67 - 1.77 (1H, m), 2.01 - 2.21 (3H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.73 - 3.80 (1H, m), 4.57 - 4.61 (2H, m), 6.83 - 6.93 (3H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.74 - 7.79 (2H, m), 8.15 - 8.22 (3H, m), 8.56 - 8.61 (1H, m), 9.26 (1H, t, J = 5.8 Hz).
1.71 1.11 - 1.08 (3H, m), 1.38 - 1.17 (3H, m), 1.55 (1H, d, J = 11.8 Hz), 1.64 (1H, d, J = 12.3 Hz), 1.81 - 1.71 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.11 - 4.04 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 - 6.72 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 - 8.15 (3H, m), 8.52 - 8.48 (1H, m), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz).
1.72 1.77 - 1.69 (1H, m), 2.20 - 2.03 (4H, m), 3.67 - 3.59 (1H, m), 3.80 - 3.74 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 - 6.72 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.79 - 7.74 (2H, m), 8.21 - 8.14 (4H, m), 8.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.01 (메탄올-d4): 1.39 (2H, qd, J = 3.4, 12.2 Hz), 1.69 (1H, m), 1.86 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.09 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.74 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 5.0, 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz)
4.02 (메탄올-d4): 1.39 (2H, qd, J = 3.7, 12.8 Hz), 1.70 (1H, m), 1.87 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.13 (2H, t, J = 11.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 11.8 Hz), 4.73 (2H, s), 4.02 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz)
4.03 1.35 - 1.24 (2H, m), 1.71 - 1.60 (3H, m), 2.15 (2H, dd, J = 9.9, 11.8 Hz), 2.32 - 2.31 (3H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.61 - 4.57 (2H, m), 6.80 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.45 - 7.42 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.83 - 7.75 (2H, m), 8.16 - 8.13 (1H, m), 8.22 (2H, s), 8.29 - 8.28 (1H, m), 8.84 - 8.79 (1H, m), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz).
4.04 9.08 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.25 - 8.11 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.44 - 7.38 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.78 - 6.74 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.83 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.21 - 2.20 (3H, m), 1.95 (2H, dd, J = 9.5, 12.0 Hz), 1.74 - 1.68 (2H, m), 1.57 - 1.47 (1H, m), 1.35 - 1.23 (2H, m)
4.05 1.44 - 1.32 (2H, m), 1.94 - 1.78 (3H, m), 2.95 - 2.74 (6H, m), 3.32 - 3.25 (2H, m), 4.68 - 4.64 (2H, m), 7.28 - 7.21 (1H, m), 7.74 - 7.65 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.97 -7.92 (2H, m), 8.56 - 8.49 (2H, m), 9.14 - 9.05 (3H, m), 9.38 - 9.33 (1H, m), 13.29 - 13.26 (1H, m).
4.06 1.36 - 1.24 (2H, m), 1.72 - 1.59 (3H, m), 2.18 - 2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.36 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (2H, s), 8.85 (1H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 5.8, 5.8 Hz).
4.07 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.54 - 1.43 (1H, m), 1.61 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.84 - 1.76 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.66 - 6.63 (1H, m), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.11 (2H, dd, J = 8.4, 30.0 Hz), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.22 - 9.17 (1H, m).
4.08 1.33 (2H, q, J=12.9 Hz), 1.90 - 1.80 (3H, m), 2.89 - 2.73 (5H, m), 3.14 - 3.09 (2H, m), 3.43 (2H, d, J=12.3 Hz), 3.85 (1H, s), 4.69 - 4.64 (2H, m), 6.55 - 6.52 (1H, m), 6.77 - 6.73 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.82 - 7.78 (1H, m), 7.96 - 7.91 (2H, m), 8.57 - 8.52 (1H, m), 9.07 (2H, s), 9.28 (2H, t, J = 5.6 Hz)
4.09 1.31 - 1.19 (2H, m), 1.67 - 1.54 (3H, m), 2.06 - 1.99 (2H, m), 2.26 - 2.25 (3H, m), 2.90 - 2.84 (2H, m), 3.32 (2H, s), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.79 - 6.75 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.26 - 8.21 (6H, m), 8.57 (1H, t, J = 6.5 Hz), 9.27 (1H, d, J = 11.1 Hz).
4.10 0.69 - 0.64 (2H, m), 0.90 - 0.84 (2H, m), 1.25 - 1.13 (2H, m), 1.63 - 1.44 (3H, m), 1.86 - 1.74 (3H, m), 2.13 - 2.12 (3H, m), 2.77 - 2.68 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.61 - 4.57 (2H, m), 6.73 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.07 - 8.05 (1H, m), 8.17 - 8.14 (1H, m), 8.30 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.15 - 9.10 (1H, m).
4.11 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.70 - 1.56 (3H, m), 1.96 (2H, dd, J = 10.6, 11.5 Hz), 2.23 - 2.21 (3H, m), 2.85 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.21 - 8.20 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.33 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.12 1.29 - 1.16 (2H, m), 1.58 - 1.48 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.99 (2H, dd, J = 9.6, 12.0 Hz), 2.24 - 2.23 (3H, m), 2.85 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.62 - 4.58 (2H, m), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.79 - 7.77 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.18 - 8.07 (2H, m), 8.24 (2H, s), 9.18 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.13 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.52 - 1.38 (1H, m), 1.65 - 1.60 (2H, m), 1.84 - 1.76 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.33 - 2.32 (3H, m), 2.77 - 2.69 (2H, m), 3.32 - 3.27 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.46 - 6.43 (1H, m), 6.73 - 6.70 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.6, 8.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.96 - 7.93 (1H, m), 8.16 - 8.13 (1H, m), 8.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.05 - 9.00 (1H, m).
4.14 1.16 - 1.04 (2H, m), 1.57 - 1.39 (3H, m), 1.74 - 1.65 (2H, m), 2.11 - 2.10 (3H, m), 2.17 (3H, s), 2.69 - 2.64 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.60 - 4.57 (2H, m), 5.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.76 - 6.73 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.47 - 7.44 (1H, m), 7.61 - 7.60 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.91 - 7.89 (1H, m), 8.18 - 8.15 (1H, m), 9.02 (1H, t, J=6.0 Hz).
4.15 1.38 - 1.26 (2H, m), 1.76 - 1.61 (3H, m), 2.02 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.25 - 2.23 (3H, m), 2.92 - 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.63 - 4.59 (2H, m), 6.77 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.24 - 7.21 (1H, m), 7.53 - 7.42 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.18 - 8.10 (4H, m), 8.23 (1H, s), 8.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.18 (1H, t, J = 6.0 Hz).
4.16 1.39 - 1.26 (2H, m), 1.76 - 1.63 (3H, m), 2.08 - 2.01 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.49 - 3.44 (2H, m), 4.64 - 4.60 (2H, m), 6.79 (2H, s), 6.90 - 6.88 (1H, m), 7.33 - 7.30 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.59 - 7.52 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.25 - 8.15 (4H, m), 8.48 - 8.44 (1H, m), 8.70 - 8.64 (2H, m), 9.23 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.31 (1H, d, J = 1.5 Hz).
4.17 0.97 - 0.87 (4H, m), 1.30 - 1.18 (2H, m), 1.68 - 1.48 (3H, m), 2.06 - 1.92 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.90 - 2.84 (2H, m), 3.29 - 3.23 (2H, m), 4.58 - 4.54 (2H, m), 6.54 - 6.52 (1H, m), 6.80 - 6.76 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 - 7.38 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.93 - 7.90 (1H, m), 8.17 - 8.13 (1H, m), 8.25 (2H, s), 8.55 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.02 - 8.97 (1H, m).
4.18 1.35 - 1.23 (2H, m), 1.73 - 1.60 (3H, m), 2.07 - 1.98 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79 - 6.75 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.40 - 7.36 (1H, m), 7.50 - 7.45 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.24 - 8.19 (5H, m), 8.95 - 8.90 (2H, m), 9.63 - 9.58 (1H, m).
4.19 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.68 - 1.54 (3H, m), 2.06 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 - 2.26 (3H, m), 2.92 - 2.85 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.44 - 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.19 - 8.19 (2H, m), 8.33 - 8.33 (1H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.31 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.20 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.68 - 1.54 (3H, m), 2.06 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 - 2.26 (3H, m), 2.92 - 2.85 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.44 - 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.19 - 8.19 (2H, m), 8.33 - 8.33 (1H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.31 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.21 1.27 - 1.15 (2H, m), 1.51 - 1.41 (1H, m), 1.64 - 1.61 (2H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 2.14 - 2.12 (6H, m), 2.31 - 2.29 (3H, m), 2.76 - 2.68 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.83 - 7.76 (2H, m), 8.17 - 8.13 (1H, m), 8.32 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.0 Hz).
4.22 3.07 - 2.85 (9H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.76 (2H, s), 6.98 - 6.90 (3H, m), 7.57 - 7.47 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 - 8.17 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.75 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.98 (1H, s).
4.23 1.29 - 1.22 (1H, m), 2.35 - 2.33 (3H, m), 2.75 - 2.63 (4H, m), 3.51 - 3.48 (2H, m), 4.70 - 4.66 (2H, m), 6.72 (2H, s), 6.90 - 6.79 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.61 - 7.59 (1H, m), 7.79 - 7.76 (1H, m), 8.18 - 8.05 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.77 - 9.73 (1H, m), 10.99 (1H, s).
4.24 2.33 - 2.31 (3H, m), 2.59 - 2.55 (2H, m), 2.83 - 2.77 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.66 - 4.62 (2H, m), 6.73 - 6.69 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.02 - 6.98 (1H, m), 7.47 - 7.41 (3H, m), 7.59 - 7.57 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 - 8.12 (1H, m), 8.43 - 8.41 (1H, m), 9.74 (1H, t, J = 6.4 Hz), 11.15 - 11.13 (1H, m).
4.25 1.26 - 1.15 (2H, m), 1.63 - 1.51 (3H, m), 1.91 - 1.84 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.84 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.32 - 3.35 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.36 - 4.31 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.70 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.43 - 7.39 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.80 - 7.74 (2H, m), 8.14 - 8.10 (1H, m), 8.28 - 8.26 (1H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.48 (1H, t, J = 6.4 Hz).
4.26 1.14 - 1.28 (2H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.52 - 2.54 (1H, m), 2.67 - 2.77 (2H, m), 3.22 - 3.28 (2H, m), 4.54 - 4.71 (2H, m), 6.61 - 6.69 (1H, m), 6.69 - 6.75 (2H, m), 6.80 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.83 - 6.88 (1H, m), 7.13 - 7.20 (1H, m), 7.35 - 7.44 (1H, m), 7.46 - 7.56 (2H, m), 7.69 - 7.81 (1H, m), 8.09 - 8.19 (1H, m), 8.89 (1H, t, J = 6.4 Hz).
32.05 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.24 - 1.36 (3H, m), 1.50 - 1.52 (2H, m), 1.62 - 1.74 (1H, m), 2.62 - 2.67 (2H, m), 3.25 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.76 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 H), 9.22 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.19 (1H, s).
8.09 1.08 - 1.23 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 11.8Hz), 2.11 - 2.24 (1H, m), 3.07 - 3.19 (5H, m), 3.52 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.23 (2H, d, J = 13.4Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.64 - 7.71 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 1.7Hz), 7.84 (1H, s), 8.14 - 8.26 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1Hz), 9.20 (2H, br.s), 9.36 (1H, t, J = 5.9, 5.9Hz), 13.41 (1H, s), 13.55 (1H, s).
11.01 1.50 - 1.60 (4H, m), 1.67 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.98 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.9 Hz)
11.42 0.25 - 0.35 (2H, m), 0.35 - 0.44 (2H, m), 1.46 - 1.65 (3H, m), 1.72 - 1.84 (2H, m), 2.18 - 2.30 (2H, m), 2.86 - 3.00 (2H, m), 3.93 - 4.06 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.70 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 7.54 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.92 (1H, t, J = 5.9Hz)
19.01 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.40 - 7.48 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.35 (1H, t, J = 2.1 Hz ), 8.84 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.03 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.36 (1H, t, J = 5.9 Hz )
19.02 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.74 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz ), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.48 - 8.52 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz ), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.40 (1H, t, J = 5.8Hz)
19.03 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.80 (2H, br.s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.15 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.92 (1H, s)
19.04 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.96 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.47 (1H, t, J = 5.8 Hz)
19.05 4.62 (2H,d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 - 7.98 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, t, J = 5.8 Hz)
19.06 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.44 (1H, t, J = 5.8 Hz).
29.01 4.68 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.73 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.43 - 7.52 (2H, m), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, t, J = 2.2 Hz ), 9.04 - 9.11 (2H, m), 9.42 (1H, t, J = 5.8Hz).
29.03 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.47 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.94 - 7.00 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 - 7.30 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (2H, s), 8.29 (1H, t, J = 2.1Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.41 (1H, t, J = 5.9 Hz)
29.04 2.26 - 2.42 (4H, m), 2.73 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.33 (1H, br.s), 3.54 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.73 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 0.8, 5.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.11 - 8.20 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.34 (1H, t, J = 5.9 Hz).
29.07 2.56 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H, s), 3.68 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.79 - 6.84 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 9.24 (1H, t, J = 6.0 Hz).
29.08 2.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.81 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.77 - 6.82 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.39 (1H, t, J = 5.9 Hz).
29.09 1.09 - 1.21 (2H, m), 1.42 - 1.59 (4H, m), 1.60 - 1.70 (2H, m), 1.97 - 2.09 (1H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.25 - 2.45 (8H, m), 3.50 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 - 7.48 (3H, m), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.79 - 7.82 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.12 (1H, t, J = 6.0 Hz).
29.10 2.31 (3H, s), 2.38 - 2.54 (8H, m), 3.55 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.80 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 - 7.56 (1H, m), 7.57 - 7.59 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.80 - 7.82 (1H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.25 (1H, t, J = 6.0 Hz).
29.11 1.10 - 1.21 (2H, m), 1.41 - 1.57 (4H, m), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.96 - 2.08 (1H, m), 2.11 - 2.20 (2H, m), 2.30 - 2.45 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s, 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 - 7.53 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.79 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
33.01 (메탄올-d4) 1.44 (2H, qd, J = 3.8, 13.3 Hz), 1.80 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.44 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.55 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 0.9, 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.1, 8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.64 (1H, s)
33.02 1.33 - 1.24 (2H, m), 1.74 - 1.59 (3H, m), 1.89 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.20 - 2.16 (3H, m), 2.86 - 2.80 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, s), 7.58 - 7.53 (1H, m), 7.99 - 7.88 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.60 - 8.55 (1H, m), 8.72 (1H, t, J = 4.6 Hz), 10.81 (1H, s).
33.03 1.37 - 1.26 (2H, m), 1.75 - 1.61 (3H, m), 2.01 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.91 - 2.84 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.69 - 7.66 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.95 - 10.93 (1H, m), 12.23 (1H, s).
33.04 1.42 - 1.31 (2H, m), 1.76 - 1.69 (3H, m), 2.24 - 2.16 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.99 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.69 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.78 - 7.71 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 - 8.05 (1H, m), 8.25 (2H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, s), 8.78 (1H, t, J = 5.6 Hz), 10.67 (1H, s).
33.05 1.17 - 1.22 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 14.0 Hz), 2.02 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.25 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.28 - 3.32 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.78 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.08 (1H, s)
33.06 1.35 - 1.23 (2H, m), 1.73 - 1.54 (3H, m), 1.92 - 1.83 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.81 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.57 (2H, dd, J = 6.3, 14.6 Hz), 6.90 - 6.87 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.99 - 8.90 (2H, m).
33.07 1.61 - 1.49 (2H, m), 1.93 - 1.84 (3H, m), 2.71 - 2.68 (3H, m), 2.96 - 2.84 (2H, m), 3.51 - 3.36 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.9, 6.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 - 8.13 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 - 8.55 (3H, m), 9.12 (2H, s), 10.37 (1H, s), 11.15 (1H, s), 13.26 (1H, s).
33.08 1.34 - 1.22 (2H, m), 1.73 - 1.57 (3H, m), 1.88 - 1.79 (2H, m), 2.16 - 2.14 (3H, m), 2.81 - 2.75 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 - 8.07 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J = 2.3, 9.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 - 8.69 (2H, m), 8.87 - 8.86 (1H, m), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.10 (1H, s).
33.09 1.66 - 1.62 (4H, m), 1.79 - 1.77 (1H, m), 2.60 - 2.58 (3H, m), 2.69 - 2.64 (2H, m), 3.30 - 3.25 (2H, m), 3.64 - 3.60 (2H, m), 3.97 - 3.96 (3H, m), 4.40 - 4.36 (2H, m), 7.37 - 7.33 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 - 8.16 (2H, m), 8.78 - 8.67 (2H, m).
33.10 1.43 - 1.32 (2H, m), 1.75 - 1.64 (3H, m), 2.02 - 1.95 (2H, m), 2.22 - 2.19 (3H, m), 2.62 - 2.59 (3H, m), 2.80 - 2.73 (2H, m), 3.50 - 3.47 (2H, m), 7.60 - 7.56 (1H, m), 7.69 - 7.63 (1H, m), 7.87 - 7.84 (1H, m), 8.17 - 8.11 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 - 8.47 (1H, m), 10.29 (1H, s).
33.11 1.68 - 1.60 (2H, m), 2.03 - 1.93 (3H, m), 2.31 - 2.23 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.09 - 3.06 (2H, m), 3.76 (2H, s), 8.14 - 8.09 (6H, m), 8.59 - 8.59 (1H, m), 8.80 - 8.72 (1H, m), 10.58 - 10.49 (1H, m), 11.24 (1H, s).
33.12 1.31 - 1.19 (2H, m), 1.62 - 1.51 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.84 - 1.77 (2H, m), 2.15 - 2.13 (3H, m), 2.76 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 - 6.87 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 - 7.93 (2H, m), 8.14 - 8.09 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 - 8.68 (1H, m), 10.65 (1H, s).
33.13 1.31 - 1.20 (2H, m), 1.57 - 1.53 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.81 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.11 - 2.01 (1H, m), 2.15 (3H, d, J = 3.1 Hz), 2.45 - 2.34 (1H, m), 2.62 - 2.54 (1H, m), 2.84 - 2.76 (3H, m), 3.34 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.46 - 5.39 (1H, m), 5.82 - 5.80 (2H, m), 6.44 - 6.40 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 2.9 Hz), 8.28 - 8.24 (1H, m), 8.83 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 6.4 Hz).
33.14 1.36 - 1.24 (2H, m), 1.72 - 1.61 (3H, m), 2.01 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.91 - 2.84 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.82 (1H, s), 11.98 - 11.96 (1H, m).
33.15 1.28 - 1.24 (2H, m), 1.63 - 1.53 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13.0 Hz), 1.87 - 1.79 (2H, m), 2.16 - 2.15 (3H, m), 2.77 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.29 - 7.16 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 0.5, 7.5 Hz), 8.39 - 8.37 (1H, m), 8.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.15 - 11.13 (1H, m), 11.62 - 11.58 (1H, m).
33.16 1.29 - 1.17 (2H, m), 1.68 - 1.46 (3H, m), 1.84 - 1.75 (2H, m), 2.14 - 2.13 (3H, m), 2.75 (2H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 3.34 (2H, s), 4.63 - 4.59 (2H, m), 6.72 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 - 7.58 (2H, m), 7.81 - 7.76 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.28 - 8.27 (1H, m), 8.87 - 8.81 (1H, m), 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz).
33.17 1.28 - 1.12 (3H, m), 1.65 - 1.49 (3H, m), 1.85 - 1.77 (2H, m), 2.15 - 2.14 (3H, m), 2.76 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.93 - 3.92 (4H, m), 4.44 - 4.42 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.74 - 7.72 (1H, m), 8.27 - 8.24 (2H, m), 8.69 - 8.64 (1H, m), 8.82 - 8.77 (1H, m), 8.88 (1H, s).
33.18 1.31 - 1.16 (3H, m), 1.39 (1H, s), 1.67 - 1.52 (4H, m), 1.93 - 1.86 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.38 - 2.34 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.87 (1H, s), 4.65 - 4.61 (2H, m), 6.72 - 6.68 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.40 - 7.36 (1H, m), 7.84 - 7.79 (2H, m), 8.02 - 7.98 (1H, m), 8.29 - 8.24 (3H, m), 8.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.35 (1H, t, J = 6.1 Hz).
33.19 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.65 - 1.49 (3H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 2.13 - 2.12 (3H, m), 2.74 (2H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 - 4.54 (2H, m), 6.62 - 6.57 (2H, m), 6.94 - 6.90 (1H, m), 7.23 - 7.18 (1H, m), 7.41 - 7.40 (1H, m), 7.83 - 7.81 (2H, m), 8.30 - 8.28 (1H, m), 8.78 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.52 (1H, t, J = 6.3 Hz).
33.20 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.56 - 1.47 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12.3 Hz), 1.84 - 1.76 (2H, m), 2.13 - 2.12 (3H, m), 2.77 - 2.71 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.62 - 6.59 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.85 - 7.83 (1H, m), 8.31 - 8.30 (1H, m), 8.80 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.27 (1H, t, J = 6.3 Hz).
33.21 1.30 - 1.24 (1H, m), 1.40 (2H, q, J = 12.9 Hz), 1.91 - 1.84 (3H, m), 2.75 (3H, s), 2.95 - 2.87 (2H, m), 3.44 - 3.40 (2H, m), 4.74 - 4.69 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.80 - 7.71 (2H, m), 7.87 - 7.84 (1H, m), 8.11 - 8.09 (2H, m), 8.16 - 8.14 (2H, m), 8.32 - 8.30 (1H, m), 8.81 - 8.76 (1H, m), 9.11 - 9.02 (1H, m), 9.71 - 9.65 (1H, m).
33.22 1.15 - 1.26 (2H, m), 1.44 - 1.53 (1H, m), 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.26 - 3.32 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.32 -7.41 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 - 8.63 (1H, m), 8.72 - 8.78 (1H, m), 8.88 - 8.93 (1H, m)
33.23 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.81 - 1.87 (3H, m), 2.40 (6H, s), 2.70 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.83 - 2.93 (2H, m), 3.35 - 3.41 (4H, m), 3.88 - 3.94 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (2H, s), 7.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.24 (3H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 - 8.65 (1H, m), 8.73 - 8.79 (1H, m), 9.89 (1H, s).
생물학적 방법
FXIIa에 대한 저해 % 결정
시험관내 팩터 XIIa 저해 활성을 공개된 표준 방법을 이용해 확인하였다 (예, Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992,43, 1209; Baeriswyl et al., ACS Chem. Biol., 2015, 10 (8) 1861; Bouckaert et al., European Journal of Medicinal Chemistry 110 (2016) 181). 인간 팩터 XIIa (Enzyme Research Laboratories)를 25℃에서 형광 기질 H-DPro-Phe-Arg-AFC 및 다양한 농도의 시험 화합물과 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50을 결정하였다.
이러한 분석으로부터 수득한 데이터를 아래 척도에 따라 표 13에 나타낸다:
카테고리 IC 50 (nM)
A <300
B 300 - 1,000
C 1,000 - 3,000
D 3,000 - 10,000
E 10,000 - 40,000
표 13: 인간 FXIIa 데이터, 분자량 및 LCMS 데이터
실시예 번호 인간 FXIIa IC50 (nM) 분자량 LCMS 질량 이온
1.01 E 395.2 396.2
1.02 E 417.1 418.1
1.03 E 425.2 426.1
1.04 E 403.1 404.4
1.05 E 447.1 448.4
1.06 D 495.1 496.4
1.07 E 460.2 461.5
1.08 D 385.1 386.4
1.09 C 398.2 399.5
1.10 C 438.2 439.5
1.11 D 440.2 441.4
1.12 C 453.2 454.5
1.13 B 438.2 439.5
1.14 D 447.1 448.4
1.15 E 461.2 462.5
1.16 D 421.1 422.5
1.17 D 488.1 489.6
1.18 E 397.2 398.5
1.19 D 412.1 413.4
1.20 D 426.2 427.4
1.21 E 461.1 462.5
1.22 D 486.2 487.0
1.23 D 418.1 419.4
1.24 D 418.1 419.7
1.25 B 454.2 455.6
1.26 C 495.3 496.7
1.27 E 500.2 501.3
1.28 B 501.2 502.4
1.29 D 438.2 439.4
1.30 D 515.2 516.7
1.31 C 514.2 515.6
1.32 E 514.2 515.1
1.33 E 500.2 501.5
1.34 E 514.2 515.1
1.35 E 438.2 439.5
1.36 C 467.2 468.1
1.37 E 433.1 434.4
1.38 E 433.1 434.5
1.39 E 446.2 447.5
1.40 E 446.2 447.5
1.41 E 446.2 447.5
1.42 E 496.1 497.5
1.43 D 418.1 419.5
1.44 E 488.2 489.6
1.45 E 454.2 455.5
1.46 E 452.2 453.5
1.47 C 480.2 481.6
1.48 C 516.2 517.7
1.49 B 466.2 467.6
1.50 B 464.2 465.6
1.51 A 452.2 453.5
1.52 B 450.2 451.5
1.53 B 492.2 493.6
1.54 B 482.2 483.6
1.55 B 480.2 481.6
1.56 B 478.2 479.5
1.57 D 506.2 507.5
1.58 C 508.2 509.6
1.59 B 461.2 462.5
1.60 C 424.2 425.5
1.61 D 466.2 467.5
1.62 D 502.2 503.5
1.63 B 515.2 516.2
1.64 B 466.2 467.3
1.65 D 521.2 522.2
1.66 D 521.2 522.2
1.67 C 518.2 519.2
1.68 B 518.2 519.2
1.69 D 480.2 481.1
1.70 E 424.1 425.3
1.71 B 452.2 453.4
1.72 E 424.1 425.3
4.01 C 404.2 405.3
4.02 B 418.2 419.3
4.03 B 405.2 406.3
4.04 C 405.2 406.4
4.05 D 405.2 406.3
4.06 C 434.2 435.3
4.07 B 438.2 439.3
4.08 E 438.2 439.4
4.09 A 482.1 483.3
4.10 B 444.3 445.4
4.11 B 481.3 482.0
4.12 C 434.2 435.3
4.13 B 418.2 419.3
4.14 E 418.2 419.4
4.15 C 480.3 481.4
4.16 B 481.3 482.4
4.17 C 444.3 445.4
4.18 B 481.3 482.4
4.19 A 472.2 473.3
4.20 B 485.3 486.5
4.21 B 432.3 433.5
4.22 E 454.2 455.4
4.23 B 439.2 440.3
4.24 B 439.2 440.3
4.25 B 435.2 436.1
4.26 C 404.2 405.2
32.05 D 479.2 480.4
8.01 E 424.2 425.5
8.02 E 461.2 462.5
8.03 E 438.2 439.4
8.04 E 383.1 384.3
8.05 E 532.2 533.3
8.06 C 438.2 439.4
8.07 D 425.2 426.5
8.08 E 473.2 474.6
8.09 C 515.2 515.8
11.01 E 395.2 396.23
11.02 D 460.2 461.5
11.03 D 425.2 426.5
11.04 E 403.1 404.1
11.05 C 412.2 413.1
11.06 D 504.2 505.3
11.07 C 518.2 519.6
11.08 E 515.2 516.3
11.09 E 518.2 519.3
11.10 D 514.2 515.5
11.11 E 447.1 448.5
11.12 D 495.1 496.3
11.13 E 411.1 412.4
11.14 D 438.2 439.5
11.15 E 453.2 454.4
11.16 D 438.2 439.5
11.17 E 421.1 422.4
11.18 E 418.1 419.4
11.19 E 418.1 419.4
11.20 C 454.2 455.5
11.21 D 412.2 413.4
11.22 D 495.3 496.4
11.23 D 504.2 505.4
11.24 D 467.2 468.5
11.25 E 433.1 434.5
11.26 E 446.2 447.5
11.27 E 488.2 489.5
11.28 E 442.1 443.5
11.29 E 385.1 386.4
11.30 E 398.2 399.5
11.31 E 422.1 423.5
11.32 E 480.2 481.6
11.33 E 424.2 425.5
11.34 E 410.2 411.5
11.35 E 438.2 439.5
11.36 D 452.2 453.5
11.37 E 466.2 467.6
11.38 E 488.1 489.5
11.39 E 452.2 453.5
11.40 E 493.1 494.5
11.41 E 468.2 469.5
11.42 E 450.2 451.5
13.01 E 438.1 439.3
13.02 E 434.1 435.4
13.03 E 489.2 490.4
13.04 E 419.1 420.4
13.05 E 404.1 405.4
13.06 E 438.1 439.4
13.07 E 429.1 430.4
13.08 E 429.1 430.4
13.09 D 429.1 430.4
13.10 E 447.1 448.4
13.11 E 434.1 435.4
13.12 E 434.1 435.4
13.13 D 458.1 459.4
13.14 E 487.1 488.5
13.15 E 482.1 483.4
13.16 D 518.2 519.3
13.17 E 439.2 440.4
13.18 E 425.2 426.4
13.19 E 399.1 400.4
13.20 E 419.1 420.3
13.21 E 419.1 420.3
13.22 E 441.2 442.4
13.23 E 413.2 414.4
13.24 C 488.2 489.5
13.25 D 488.2 489.5
13.26 D 439.2 440.5
13.27 D 453.2 454.5
16.01 E 424.2 425.1
16.02 E 383.1 384.3
16.03 E 473.2 474.4
16.04 E 474.2 475.6
16.05 D 481.2 482.4
19.01 E 384.2 385.2
19.02 E 356.0 357.1
19.03 E 317.1 317.89
19.04 E 312.1 312.78
19.05 E 311.1 311.77
19.06 D 346.0 347.2
22.01 D 487.1 488.4
22.02 E 458.1 459.4
22.03 E 447.1 448.4
22.04 E 517.2 518.5
22.05 E 487.1 488.1
22.06 E 439.2 440.4
22.07 E 439.2 440.5
22.08 E 425.2 426.4
22.09 E 399.1 400.3
22.10 E 441.2 442.4
22.11 E 453.2 454.4
22.12 D 488.2 489.4
22.13 E 488.2 489.2
28.01 E 431.2 432.4
28.02 E 515.2 516.3
28.03 D 532.2 533.3
28.04 E 425.2 426.4
28.05 E 417.1 418.5
28.06 E 451.1 452.5
29.01 E 354.1 355.2
29.03 D 434.2 435.1
29.04 E 376.2 377.1
29.07 E 486.2 487.3
29.08 E 487.2 488.3
29.09 D 457.3 458.0
29.10 D 423.2 424.0
29.11 D 491.2 492.0
33.01 D 474.1 475.26
33.02 E 380.2 381.4
33.03 E 393.2 394.4
33.04 E 391.2 392.3
33.05 D 526.2 527.2
33.06 E 343.2 344.4
33.07 E 391.2 392.4
33.08 E 377.2 378.3
33.09 E 498.2 499.5
33.10 E 380.2 381.3
33.11 E 408.2 409.3
33.12 C 391.2 392.4
33.13 D 381.2 382.4
33.14 E 399.2 400.4
33.15 E 398.2 399.2
33.16 D 405.2 406.3
33.17 E 454.2 455.4
33.18 B 419.2 420.3
33.19 E 423.2 424.3
33.20 C 435.2 436.3
33.21 D 411.2 412.4
33.22 E 504.2 505.3
33.23 E 396.3 397.5
FXIa에 대한 저해 % 결정
시험관내 FXIa 저해 활성을 공개된 표준 방법을 이용해 확인하였다 (예, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). 인간 FXIa (Enzyme Research Laboratories)를 25℃에서 형광 기질 Z-Gly-Pro-Arg-AFC 및 다양한 농도의 시험 화합물과 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50을 결정하였다.
표 13: 선택성; FXIa 데이터
실시예 번호 인간 FXIa IC50 (nM)
1.43 >40,000
1.44 >40,000
1.45 >40,000
1.46 >40,000
1.47 >40,000
1.48 >40,000
1.49 >40,000
1.50 >40,000
1.51 >40,000
1.52 >40,000
1.53 >40,000
1.54 >40,000
1.55 >40,000
1.56 >40,000
1.57 >40,000
1.58 >40,000
1.59 >40,000
1.60 >40,000
1.61 >40,000
1.62 >40,000
1.63 >40,000
1.64 >40,000
1.65 >40,000
1.66 >40,000
1.67 >40,000
1.68 >40,000
1.69 >40,000
1.70 >40,000
1.71 >40,000
1.72 3,160
4.01 >40,000
4.02 >40,000
4.03 >40,000
4.04 >40,000
4.05 >40,000
4.06 >40,000
4.07 23,600
4.08 >40,000
4.09 >40,000
4.10 >40,000
4.11 >40,000
4.12 >40,000
4.13 >40,000
4.14 >40,000
4.15 >40,000
4.16 >40,000
4.17 >40,000
4.18 23,300
4.19 >40,000
4.20 12,700
4.21 >40,000
4.22 >40,000
4.23 >40,000
4.24 >40,000
4.25 >40,000
8.08 >40,000
8.09 >40,000
11.28 >40,000
11.29 >40,000
11.30 >40,000
11.31 >40,000
11.32 >40,000
11.33 >40,000
11.34 >40,000
11.35 >40,000
11.36 >40,000
11.37 >40,000
11.38 >40,000
11.39 >40,000
11.40 >40,000
11.41 >40,000
11.42 >40,000
13.26 >40,000
13.27 >40,000
16.04 >40,000
16.05 >40,000
29.07 21,000
29.08 >40,000
33.01 >40,000
33.02 20,000
33.03 20,000
33.04 >40,000
33.05 33,500
33.06 20,000
33.07 >40,000
33.08 >40,000
33.09 33,500
33.10 20,000
33.11 >40,000
33.12 >40,000
33.13 39,800
33.14 >40,000
33.15 >40,000
33.16 >40,000
33.17 >40,000
33.18 >40,000
33.19 >40,000
33.20 13,500
33.21 >40,000
번호를 매겨 기술한 구현예들
1. 식 (I)의 화합물, 및 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
Figure pct00228
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴이고:
Figure pct00229
상기 식 (II)에서,
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴), -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR13R14, -O(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1-4NR13R14 및 -NR12(CH2)0-3O(아릴)로부터 선택되고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1, R4, 및 R5는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 하나는
Figure pct00230
이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되고;
R6는 H, 알킬 또는 헤테로아릴b이거나;
또는
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 할로이고;
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR12(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1- 4NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴), -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴), -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 또는 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)이고; 및
R5는 H, 알킬 또는 할로이거나;
또는
X 및 Y는 C이고;
R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R3는 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 하나는 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 및 알킬로부터 선택되거나;
또는
X는 C 또는 N이고, Y는 C이고;
R1은 생략되거나, H 또는 알킬이고;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
여기서: (a) R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하되, 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있거나, 또는 (b) R2 및 R3는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 할로이거나, 또는 (c) R2 및 R3는 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 아릴b 또는 헤테로아릴b이고;
B는 하기 중 하나이고:
(i) N과, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리로서,
융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있음;
(ii) 페닐로서, 이는 독립적으로 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클릴, OH, 할로, CN, CF3, 및 독립적으로 N 및 N12로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 고리는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 옥소, 알킬, 알콕시, OH, 할로 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있음; 또는
(iii) 페닐 상의 인접한 탄소 원자 2개가 서로 -N=C-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 퀴나졸리논을 형성하거나 또는 서로 -CH2-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 이소인돌리논을 형성하는, 페닐; 또는
(iv) 헤테로아릴; 또는
(v) N과, 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리 및 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6.5- 또는 6.6-이환식 고리로서, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있음;
알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3, -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬b는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 헤테로사이클릴b, 및 사이클로프로판으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
알킬렌은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가 선형 포화 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 아릴은 알킬, 알콕시, OH, -SO2CH3, 할로, CN, -(CH2)0-3-O-헤테로아릴b, 아릴b, -O-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로사이클릴b , -(CH2)1-3-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로아릴b, COOR13, -CONR13R14, -(CH2)0-3-NR13R14, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나, 또는 선택적으로, 아릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족을 형성하고, 이는 헤테로아릴b에서와 같이 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴b는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, -SO2CH3, N(R12)2, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
할로는 F, Cl, Br 또는 I이고;
헤테로알킬렌은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 아릴b, OH, OCF3, 할로, 헤테로사이클릴b, CN, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴b는 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴b은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, CH2아릴b, OH, OCF3, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개는 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성하고;
헤테로사이클릴b는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R13 및 R14은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, 헤테로아릴b 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있거나, 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아릴b 또는 헤테로아릴b에 융합된 5-6원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, -(CH2)0- 3아릴b , -(CH2)0- 3헤테로아릴b, -(CH2)0-3사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴b로부터 선택되거나, 또는 R8은 N, N12, S, SO, SO2 및 O로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리이며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;
R12은 독립적으로 H, -SO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 사이클로알킬로부터 선택됨.
2. n이 0인,
구현예 1에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물,
3. n이 1인,
구현예 1에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
4. n이 2인,
구현예 1에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
5. A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인,
전술한 구현예들 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
Figure pct00231
상기 식 (II)에서, X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고; R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴), -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR13R14, -O(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1- 4NR13R14, 및 -NR12(CH2)0-3O(아릴)로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨.
6. X가 N이고, R1은 생략되는,
구현예 5에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
7. X가 C인,
구현예 5에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
8. Y가 N이고, R4는 생략되는,
구현예 5-7 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
9. R5가 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
10. R5가 -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
11. 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하는,
구현예 9-10 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
12. R5 상의 헤테로사이클릴이 피페리디닐인,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
13. R5 상의 헤테로사이클릴이 메틸 또는 에틸로 치환된,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
14. R5 상의 헤테로사이클릴이 사이클로프로필로 치환된,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
15. R5 상의 헤테로사이클릴이 -CH2CH2OCH3로 치환된,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
16. 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 이미다졸을 형성하는,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
17. R5 상의 헤테로사이클릴이 피페라지닐인,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
18. R5 상의 헤테로사이클릴이 선택적으로 옥소로 치환된 피페리디닐인,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
19. R5 상의 헤테로사이클릴이 테트라하이드로피라닐인,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
20. R5 상의 헤테로사이클릴이 선택적으로 옥소로 치환된 피롤리딘인,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
21. R5 상의 헤테로사이클릴이 모르폴리닐인,
구현예 9-11 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
22. R5가 -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴)인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
23. R5 상의 헤테로아릴이 피리디닐인,
구현예 22에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
24. R5 상의 헤테로아릴이 이미다졸인,
구현예 22에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
25. R5가 -NR12(CH2)0-3(아릴)인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
26. R5가 -NH(아릴)인,
구현예 25에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
27. R5가 -O(CH2)0-3(아릴)인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
28. R5가 -NR12(CH2)0-3O(아릴)인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
29. R5 상의 아릴이 페닐인,
구현예 25-28 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
30. 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개가 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있는,
구현예 25-29 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
31. 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개가 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 피페리딘을 형성하는,
구현예 30에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
32. R5 상의 아릴이 페닐이되, 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개가 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있는,
구현예 25-27 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
33. R5 상의 아릴이 페닐이되, 아릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어, 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있는, N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하는,
구현예 25-27 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
34. R5가 -NR13R14인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
35. R5가 -O-(CH2)1- 4NR13R14인,
구현예 5-8 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
36. R5 상에서, R13 및 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있는,
구현예 34-35 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
37. R2가 H인,
구현예 5-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
38. R2가 할로인,
구현예 5-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
39. R2가 클로로인,
구현예 38에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
40. R2가 알콕시인,
구현예 5-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
41. R2가 알킬인,
구현예 5-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
42. R2가 사이클로알킬인,
구현예 5-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
43. R2가 아릴인,
구현예 5-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
44. R2가 헤테로아릴인,
구현예 5-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
45. R3가 H인,
구현예 5-44 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
46. R3가 할로인,
구현예 5-44 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
47. R3가 클로로인,
구현예 46에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
48. R3가 알콕시인,
구현예 5-44 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
49. R3가 알킬인,
구현예 5-44 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
50. R3가 사이클로알킬인,
구현예 5-44 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
51. R3가 아릴인,
구현예 5-44 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
52. R4가 헤테로아릴인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
53. R4가 H인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
54. R4가 할로인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
55. R4가 클로로인,
구현예 54에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
56. R4가 알콕시인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
57. R4가 알킬인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
58. R4가 사이클로알킬인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
59. R4가 아릴인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
60. R4가 헤테로아릴인,
구현예 5-51 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
61. R1이 H인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
62. R1이 할로인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
63. R1이 클로로인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
64. R1이 알콕시인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
65. R1이 알킬인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
66. R1이 사이클로알킬인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
67. R1이 아릴인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
68. R1이 헤테로아릴인,
구현예 5 및 7-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
69. R4가 H인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
70. R4가 할로인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
71. R4가 클로로인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
72. R4가 알콕시인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
73. R4가 알킬인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
74. R4가 사이클로알킬인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
75. R4가 아릴인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
76. R4가 헤테로아릴인,
구현예 5-7 및 9-36 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
77. A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인, 구현예 1에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
Figure pct00232
상기 식 (II)에서,
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1, R4, 및 R5는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 하나는
Figure pct00233
이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되고; 및
R6는 H, 알킬 또는 헤테로아릴b임.
78. X가 N인,
구현예 77에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
79. X가 C인,
구현예 77에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
80. Y가 N인,
구현예 77-79 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
81. R2가
Figure pct00234
인,
구현예 77-80 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
82. R3가 H인,
구현예 77-81 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
83. R3가 할로인,
구현예 77-81 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
84. R3가 클로로인,
구현예 93에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
85. R3가 알킬인,
구현예 77-81 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
86. R3가
Figure pct00235
인,
구현예 77-80 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
87. R2가 H인,
구현예 96에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
88. R3가 할로인,
구현예 96에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
89. R3가 클로로인,
구현예 88에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
90. R3가 알킬인,
구현예 96에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
91. R12이 H인,
구현예 77-90 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
92. R12이 알킬인,
구현예 77-90 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
93. R12이 메틸인,
구현예 92에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
94. R6가 H인,
구현예 77-93 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
95. R6가 알킬인,
구현예 77-93 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
96. R6가 메틸인,
구현예 95에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
97. R6가 헤테로아릴b인,
구현예 77-93 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
98. R6가 피리딜인,
구현예 97에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
99. R1이 H인,
구현예 77-98 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
100. R1이 알킬인,
구현예 77-98 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
101. R1이 할로인,
구현예 77-98 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
102. R1이 클로로인,
구현예 101에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
103. R4가 H인,
구현예 77-102 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
104. R4가 알킬인,
구현예 77-102 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
105. R4가 할로인,
구현예 77-102 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
106. R4가 클로로인,
구현예 105에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
107. R5가 H인,
구현예 77-107 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
108. R5가 알킬인,
구현예 77-107 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
109. R5가 할로인,
구현예 77-107 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
110. R5가 클로로인,
구현예 109에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
111. A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인, 구현예 1에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
Figure pct00236
상기 식 (II)에서,
X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 할로이고;
R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR12(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1- 4NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴), -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴), -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 또는 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)이고; 및
R5는 H, 알킬 또는 할로임.
112. X가 N인,
구현예 111에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
113. X가 C인,
구현예 111-112 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
114. Y가 N인,
구현예 111-113 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
115. R2가 -(CH2)0- 3NR13R14인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
116. R2가 -(CH2)NR13R14이되, R13 및 R14이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 제1항에서 정의되는 바와 같이 R13 및 R14에서와 동일한 방식으로 치환될 수 있는, 피페라진을 형성하는,
구현예 115에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
117. R2 상의 피페라진이 NR8 기를 가지고 R8이 피리디닐인,
구현예 116에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
118. R2가 -NR12(CH2)0- 3NR13R14인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
119. R2가 -O-(CH2)1- 4NR13R14인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
120. R2 상에서, R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있는,
구현예 115-119 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
121. R2가 -NR12(CH2)0-3(아릴)인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
122. R2가 -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴)인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
123. R2 상의 아릴이 페닐인,
구현예 121-122 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
124. R2가 -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴)인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
125. R2가 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
126. R2 상의 헤테로아릴이 피리디닐인,
구현예 124-125 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
127. R2가 -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
128. R2가 -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴)인,
구현예 111-114 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
129. R2 상의 헤테로사이클릴이 피페리디닐인,
구현예 127-128 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
130. R3가 클로로인,
구현예 111-129 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
131. R1이 H인,
구현예 111-130 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
132. R1이 할로인,
구현예 111-130 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
133. R1이 클로로인,
구현예 132에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
134. R1이 알킬인,
구현예 111-130 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
135. R4가 H인,
구현예 111-134 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
136. R4가 할로인,
구현예 111-134 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
137. R4가 클로로인,
구현예 136에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
138. R4가 알킬인,
구현예 111-134 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
139. R5가 H인,
구현예 111-138 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
140. R5가 알킬인,
구현예 111-138 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
141. R5가 할로인,
구현예 111-138 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
142. R5가 클로로인,
구현예 141에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
143. A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인, 구현예 1에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
Figure pct00237
상기 식에서, X 및 Y는 C이고;
R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R3는 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 하나는 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 및 알킬로부터 선택됨.
144. R1이 -(CH2)(헤테로사이클릴)인,
구현예 143에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
145. R2가 H인,
구현예 144에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
146. R2가 알킬인,
구현예 144에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
147. R2가 -(CH2)(헤테로사이클릴)인,
구현예 143에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
148. R1이 H인,
구현예 147에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
149. R1이 알킬인,
구현예 147에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
150. 헤테로사이클릴이 피페라지닐인,
구현예 143-149 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
151. 피페라지닐이 피리디닐으로 치환된,
구현예 150에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
152. R2 상의 헤테로사이클릴이 피페리디닐인,
구현예 143-149 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
153. R3가 H인,
구현예 143-152 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
154. R3가 할로인,
구현예 143-152 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
155. R3가 클로로인,
구현예 157에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
156. R4가 H인,
구현예 143-156 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
157. R4가 할로인,
구현예 143-156 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
158. R4가 클로로인,
구현예 157에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
159. R4가 알킬인,
구현예 143-158 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
160. R5가 H인,
구현예 143-159 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
161. R5가 알킬인,
구현예 143-159 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
162. R3가 H인,
구현예 143-159 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
163. A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인, 구현예 1에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
Figure pct00238
상기 식에서, X는 C 또는 N이고, Y는 C이고;
R1은 생략되거나, H 또는 알킬이고;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5는 H 또는 알킬이고;
여기서: (a) R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하되, 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있거나, 또는 (b) R2 및 R3는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 할로이거나, 또는 (c) R2 및 R3는 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 아릴b 또는 헤테로아릴b이임.
164. X가 C인,
구현예 163에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
165. X가 N인,
구현예 163에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
166. R2 및 R3가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하되, 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있는,
구현예 163-165 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
167. R2 및 R3가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있는 페닐을 형성하는,
구현예 166에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
168. R2 및 R3가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하며, 5-6원성 질소-함유 헤테로아릴이 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있는,
구현예 163-165 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
169. R2 및 R3가 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고, R2 또는 R3 중 하나 이상이 할로인,
구현예 163-165 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
170. R2 및 R3가 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되고, R2 또는 R3 중 하나 이상이 아릴b 또는 헤테로아릴b인,
구현예 163-165 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
171. R4가 H인,
구현예 163-170 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
172. R4가 알킬인,
구현예 163-170 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
173. R5가 H인,
구현예 163-172 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
174. R5가 알킬인,
구현예 163-172 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
175. B는, N과, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리이며, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 5-6원성 고리를 통해 부착될 수 있는,
전술한 구현예들 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
176. B는, 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리 및 N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리이고, 여기서 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있는,
구현예 1-174 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
177. B가 퀴놀리닐 (qunilolinyl)인,
구현예 1-175 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
178. B가 퀴녹살린인,
구현예 1-175 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
179. B가 벤즈옥사졸인,
구현예 1-175 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
180. B가 아자인돌인,
구현예 1-175 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
181. B가 5원성 고리를 통해 부착된 융합된 6,5-이환식 고리이고, 5원성 고리는 사이클로프로판이고, 6원성 고리는 피리딘인,
구현예 176에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
182. B가 할로로 치환된,
구현예 1-180 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
183. B가 클로로로 치환된,
구현예 182에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
184. B가 플루오로로 치환된,
구현예 182에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
185. B가 알콕시로 치환된,
구현예 1-180 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
186. B가 메톡시로 치환된,
구현예 185에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
187. B가 -NR13R14으로 치환된,
구현예 1-180 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
188. -NR13R14이 -NH2인,
구현예 187에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
189. B가 알킬로 치환된,
구현예 1-180 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
190. B가 메틸로 치환된,
구현예 189에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
191. B가, 독립적으로 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클릴, OH, 할로, CN, CF3, 및 독립적으로 N 및 N12로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐이고, 상기 고리는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 옥소, 알킬, 알콕시, OH, 할로, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있는,
구현예 1-174 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
192. B가 알콕시로 치환된 페닐인,
구현예 191에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
193. B가 메톡시로 치환된 페닐인,
구현예 192에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
194. B가 할로로 치환된 페닐인,
구현예 191에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
195. B가 클로로로 치환된 페닐인,
구현예 194에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
196. B가 플루오로로 치환된 페닐인,
구현예 194에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
197. B가 헤테로아릴로 치환된 페닐인,
구현예 191-196 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
198. B가 테트라졸릴로 치환된 페닐인,
구현예 197에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
199. B가 트리아졸로 치환된 페닐인,
구현예 197에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
200. B가 알킬로 치환된 페닐인,
구현예 191에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
201. B가 -CH2NH2로 치환된 페닐인,
구현예 191 또는 200에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
202. B가 N 및 N12로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 탄소-함유의 4-7원성의 헤테로사이클릭 고리로 치환된 페닐이고, 상기 고니는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 옥소, 알킬, 알콕시, OH, 할로 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있는,
구현예 197에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
203. B가 페닐 상의 인접한 탄소 원자 2개가 서로 -N=C-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 퀴나졸리논을 형성하는 페닐인,
구현예 1-174 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
204. B가 페닐 상의 인접한 탄소 원자 2개가 서로 -CH2-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 이소인돌리논을 형성하는 페닐인,
구현예 1-174 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
205. B가 헤테로아릴인,
구현예 1-174 중 임의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
206. 헤테로아릴 고리가 탄소 및 질소만 함유한,
구현예 205에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
207. B가 이미다졸릴인,
구현예 205에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
208. 표 1 내지 표 11로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
209. 실시예 1.51, 4.09, 4.19, 1.13, 1.25, 1.28, 1.49, 1.5, 1.52, 1.53, 1.54, 1.55, 1.56, 1.59, 1.63, 1.64, 1.68, 1.71, 4.02, 4.03, 4.07, 4.1, 4.11, 4.13, 4.16, 4.18, 4.2, 4.21, 4.23, 4.24, 4.25, 33.18; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로부터 선택되는, 임의의 전술한 구현예에 따른 화합물.
210. 실시예 1.51, 4.09, 4.19; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택되는, 임의의 전술한 구현예에 따른 화합물.
211. 전술한 구현예에 따른 화합물.
212. 구현예 1-210 중 임의 구현예에 따른 약제학적으로 허용가능한 염.
213. 구현예 1-210 중 임의 구현예에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물.
214. 구현예 1-210 중 임의 구현예에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물.
215. 하기를 포함하는, 약학적 조성물:
(i) 구현예 211에 따른 화합물, 구현예 212에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 213에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 214에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 및
(ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
216. 의약제로서 사용하기 위한, 구현예 211에 따른 화합물, 구현예 212에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 213에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 214에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 215에 따른 약학적 조성물.
217. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어, 구현예 211에 따른 화합물, 구현예 212에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 213에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 214에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 215에 따른 약학적 조성물의 용도.
218. 필요한 개체에 구현예 211에 따른 화합물, 구현예 212에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 213에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 214에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 구현예 215에 따른 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
219. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 구현예 211에 따른 화합물, 구현예 212에 따른 약제학적으로 허용가능한 염, 구현예 213에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 구현예 214에 따른 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 구현예 215에 따른 약학적 조성물.
220. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 브래디키닌-매개 혈관부종인, 구현예 217-219에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
221. 브래디키닌-매개 혈관부종이 유전성 혈관부종인, 구현예 220에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
222. 브래디키닌-매개 혈관부종이 비-유전성인, 구현예 220에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
223. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관 과투과성, 허혈성 뇌졸중을 비롯한 뇌졸중 및 출혈성 사례; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; 및 AMD로부터 선택되는, 구현예 217-219에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
224. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈전성 장애인, 구현예 217-219에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
225. 혈전성 장애가 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 혈액 응고 유발성 증가에 의해 유발되는 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트 슈로터 증후군 및 버드-카리 증후군; 및 죽상동맥경화증인, 구현예 224에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
226. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 혈관 과투과성; 및 아나필락시스로부터 선택되는, 구현예 217-219 중 임의 구현예에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.
227. 화합물이 FXIIa를 표적화하는, 구현예 217-226 중 임의 구현예에 따른, 용도, 방법, 또는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적 조성물.

Claims (39)

  1. 식 (I)의 화합물, 및 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00239

    상기 식 (I)에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    A는 식 (II)의 6원성 헤테로아릴이고;
    Figure pct00240

    상기 식 (II)에서,
    X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
    R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴), -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR13R14, -O(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1-4NR13R14, 및 -NR12(CH2)0-3O(아릴)로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나, 또는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나,
    또는
    X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
    R1, R4, 및 R5는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
    R2 또는 R3 중 하나는
    Figure pct00241
    이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되고;
    R6는 H, 알킬 또는 헤테로아릴b이거나,
    또는
    X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
    R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
    R3는 할로이고;
    R2는 -NR13R14, -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR12(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1- 4NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴), -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴), -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 또는 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)이고; 및
    R5는 H, 알킬 또는 할로이거나;
    또는
    X 및 Y는 C이고;
    R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
    R5는 H 또는 알킬이고;
    R3는 H 또는 할로이고;
    R1 및 R2 중 하나는 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 및 알킬로부터 선택되거나,
    또는
    X는 C 또는 N이고, Y는 C이고;
    R1은 생략되거나, H 또는 알킬이고;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    R5는 H 또는 알킬이고;
    여기서, (a) R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하고, 상기 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 상기 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있거나, 또는 (b) R2 및 R3는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 할로이거나, 또는 (c) R2 및 R3는 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 아릴b 또는 헤테로아릴b임,
    B는 하기 중 하나이고:
    (i) N과, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 이종원자 1 또는 2개를 함유한, 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리로서, 상기 융합된 6,5- 또는 6,6-헤테로방향족 이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 6,5-헤테로방향족 이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있음;
    (ii) 페닐로서, 페닐은 독립적으로 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클릴, OH, 할로, CN, CF3, 및 독립적으로 N 및 N12로부터 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 고리는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로, 옥소, 알킬, 알콕시, OH, 할로 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있음;
    (iii) 페닐 상의 인접한 탄소 원자 2개가 서로 -N=C-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 퀴나졸리논을 형성하거나 또는 서로 -CH2-N(R8)-C(=O)-에 의해 연결되어 이소인돌리논을 형성하는, 페닐;
    (iv) 헤테로아릴; 또는
    (v) 비-방향족 고리에 융합된 방향족 고리 및 N과, 선택적으로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가적인 이종원자 1 또는 2개를 함유하는, 융합된 6,5- 또는 6,6-이환식 고리로서, 상기 6,5- 또는 6,6-이환식 고리는 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, -COOR13, -CONR13R14, CF3 및 -NR13R14으로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 6,5-이환식 고리는 6-5원성 고리를 통해 부착될 수 있음,
    알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소로서, 알콕시는 OH, CN, CF3, -N(R12)2 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    알킬은 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -NR13R14, -NHCOCH3, -CO(헤테로사이클릴b), -COOR13, -CONR13R14, CN, CF3, 할로, 옥소 및 헤테로사이클릴b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    알킬b는 탄소수 최대 10 (C1-C10)의 선형의 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형의 포화 탄화수소로서, 알킬은 (C1-C6)알콕시, OH, -N(R12)2, -NHCOCH3, CF3, 할로, 옥소, 헤테로사이클릴b, 및 사이클로프로판으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    알킬렌은 탄소수 1-5 (C1-C5)의 2가 선형 포화 탄화수소로서, 알킬렌은 알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 아릴은 알킬, 알콕시, OH, -SO2CH3, 할로, CN, -(CH2)0-3-O-헤테로아릴b, 아릴b, -O-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로사이클릴b , -(CH2)1-3-아릴b, -(CH2)0-3-헤테로아릴b, COOR13, -CONR13R14, -(CH2)0-3-NR13R14, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나, 또는 선택적으로, 아릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어, 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있는, N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족을 형성하고;
    아릴b는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸로서, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, -SO2CH3, N(R12)2, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 상의 인접한 탄소 고리 원자 2개는 선택적으로 헤테로알킬렌에 의해 연결되어 고리 원자 5, 6 또는 7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
    사이클로알킬은 탄소수 3-6 (C3-C6)의 포화된 단환식 탄화수소 고리로서, 사이클로알킬은 알킬b, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    할로는 F, Cl, Br 또는 I이고;
    헤테로알킬렌은 탄소 원자 2-5 중 1 또는 2개가 NR8, S 또는 O로 치환된 탄소수 2-5 (C2-C5)의 선형의 2가 포화 탄화수소로서, 헤테로알킬렌은 알킬 (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로아릴은 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴은 알킬, 알콕시, 아릴b, OH, OCF3, 할로, 헤테로사이클릴b, CN, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로아릴b는 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 5-6원성 탄소-함유 방향족 고리로서, 헤테로아릴b은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, CH2아릴b, OH, OCF3, 할로, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴은 알킬b, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN, -NR13R14, -O(아릴b), -O(헤테로아릴b) 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 고리 원자 2개는 알킬렌과 연결되어 고리 원자 5-7개를 함유한 비-방향족 고리를 형성하거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 인접한 고리 원자 2개가 연결되어 N, NR8, S 및 O로부터 선택되는 이종원자 1 또는 2개를 함유한 5-6원성 방향족 고리를 형성하거나, 또는 선택적으로, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌으로 치환되어, 헤테로사이클릴 상의 탄소 고리 원자가 헤테로알킬렌과 함께 고리 헤테로사이클릴에 대해 스피로인 헤테로사이클릴b를 형성하고;
    헤테로사이클릴b는 N, NR12, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 고리 원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 비-방향족 고리로서, 헤테로사이클릴b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알콕시, OH, OCF3, 할로, 옥소, CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R13 및 R14은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, 헤테로아릴b 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N, NR8, S, SO, SO2 및 O로부터 선택되는 부가적인 이종원자를 선택적으로 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있거나, 또는 R13과 R14은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아릴b 또는 헤테로아릴b에 융합된 5-6원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R8은 독립적으로 H, -SO2CH3, 알킬b, -(CH2)0- 3아릴b , -(CH2)0- 3헤테로아릴b, -(CH2)0-3사이클로알킬 및 -(CH2)0- 3헤테로사이클릴b로부터 선택되거나, 또는 R8은 N, N12, S, SO, SO2 및 O로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1, 2 또는 3개를 함유한 4-7원성의 탄소-함유 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화되거나 또는 이중 결합 1 또는 2개로 불포화될 수 있으며, 선택적으로 옥소, 알킬b, 알콕시, OH, 할로, -SO2CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;
    R12은 독립적으로 H, -SO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로알킬로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00242

    상기 식 (II)에서,
    X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
    R5는 -NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -NR12(CH2)0-3(헤테로아릴), -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR13R14, -O(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1-4NR13R14 및 -NR12(CH2)0-3O(아릴)로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨.
  3. 제2항에 있어서,
    X가 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R3가 할로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -NR12(CH2)(헤테로사이클릴)이고, 상기 "헤테로사이클릴"은 제1항에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -NR12(CH2)(피페리디닐)이고, 상기 "피페리디닐"은 제1항에서 "헤테로사이클릴"에 대해 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00243

    상기 식 (II)에서,
    X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
    R1, R4, 및 R5는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
    R2 또는 R3 중 하나는
    Figure pct00244
    이고, R2 또는 R3 중 다른 하나는 H, 할로 또는 알킬로부터 선택되고;
    R6는 H, 알킬 또는 헤테로아릴b임.
  8. 제7항에 있어서,
    X가 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    Y가 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 알킬인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00245

    상기 식 (II)에서,
    X 및 Y는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되되, X 또는 Y 중 하나 이상은 N이고;
    R1 및 R4는 독립적으로 생략되거나 또는 독립적으로 H, 할로 및 알킬로부터 선택되고;
    R3는 할로이고;
    R2는 -(CH2)0- 3NR13R14, -NR12(CH2)0-3(아릴), -NR12(CH2)0- 3NR13R14, -(CH2)NR12(CH2)0-3(헤테로사이클릴), -O-(CH2)1- 4NR13R14, -(CH2)0- 3NR12(CH2)0 -3(헤테로아릴), -(CH2)0- 3O(CH2)0 -3(아릴), -O-(CH2)0-3(헤테로사이클릴) 또는 -O-(CH2)0-3(헤테로아릴)이고; 및
    R5는 H, 알킬 또는 할로임.
  12. 제11항에 있어서,
    X가 N인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    R3가 할로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)0- 3NR13R14인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  15. 제14항에 있어서,
    R2가 -(CH2)NR13R14이며, R13 및 R14이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 제1항에서 정의되는 바와 같이 R13 및 R14에서와 동일한 방식으로 선택적으로 치환될 수 있는, 피페라진을 형성하는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  16. 제15항에 있어서,
    R2 상의 피페라진이 NR8 기를 가지고, R8이 피리디닐인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴일 수 있는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00246

    상기 식에서,
    X 및 Y는 C이고;
    R4는 H, 할로 또는 알킬이고;
    R5는 H 또는 알킬이고;
    R3는 H 또는 할로이고;
    R1 및 R2 중 하나는 -(CH2)(헤테로사이클릴) 또는 -N(R12)CO(CH2)0 -3(헤테로사이클릴)이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 및 알킬로부터 선택됨.
  18. 제17항에 있어서
    R3가 할로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    R2가 -(CH2)(헤테로사이클릴)인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  20. 제19항에 있어서,
    R2가 -(CH2)(피페라지닐)인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    R2 상의 헤테로사이클릴이 NR8 기를 가지며, R8이 피리디닐인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  22. 제1항에 있어서,
    A가 식 (II)의 6원성 헤테로아릴일 수 있는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure pct00247

    상기 식에서,
    X는 C 또는 N이고, Y는 C이고;
    R1은 생략되거나, H 또는 알킬이고;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    R5는 H 또는 알킬이고;
    여기서: (a) R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하고, 상기 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 상기 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있거나, 또는 (b) R2 및 R3는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 할로이거나, 또는 (c) R2 및 R3는 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되되 R2 또는 R3 중 하나 이상은 아릴b 또는 헤테로아릴b임.
  23. 제22항에 있어서,
    R2 및 R3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 또는 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴을 형성하고, 상기 페닐은 선택적으로 아릴b에서와 같이 치환될 수 있으며, 상기 5-6원성의 질소-함유 헤테로아릴은 선택적으로 헤테로아릴b에서와 같이 치환될 수 있는, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  24. 제22항에 있어서,
    R2 및 R3는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고, R2 또는 R3 중 하나 이상이 할로인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  25. 제22항에 있어서,
    R2 및 R3는 독립적으로 H, 아릴b 및 헤테로아릴b로부터 선택되고, R2 또는 R3 중 하나 이상이 아릴b 또는 헤테로아릴b인, 식 (I)의 화합물, 또는 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 중수소화 동위원소, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  26. 표 1 내지 표 11로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 의약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 제27항에 따른 약학적 조성물.
  29. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 또는 제27항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  30. 필요한 개체에, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 제27항에 따른 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  31. 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 제27항에 따른 약학적 조성물.
  32. 제29항, 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 브래디키닌-매개 혈관부종인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 브래디키닌-매개 혈관부종이 유전성 혈관부종인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 브래디키닌-매개 혈관부종이 비-유전성인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  35. 제29항 또는 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈관 과투과성; 허혈성 뇌졸중을 비롯한 뇌졸중 및 출혈성 사례; 망막 부종; 당뇨병성 망막증; DME; 망막 정맥 폐쇄; 및 AMD로부터 선택되는, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  36. 제29항 또는 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 혈전성 장애인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 혈전성 장애가 혈전증; 혈액과 접촉하게 되는 의료 기구의 혈액 응고 유발성 증가에 의해 유발되는 혈전색전증; 전혈전성 병태, 예를 들어 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥 혈전색전증 (VTE), 암 관련 혈전증, 기계 및 생체 보형 심장 판막으로 인한 합병증, 카테터로 인한 합병증, ECMO로 인한 합병증, LVAD로 인한 합병증, 투석으로 인한 합병증, CPB로 인한 합병증, 겸상 세포 질환, 관절 치환술, tPA에 의해 유발되는 혈전증, 파제트 슈로터 증후군 및 버드-카리 증후군; 및 죽상동맥경화증인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  38. 제29항 또는 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 팩터 XIIa의 활성과 관련있는 질환 또는 병태가 신경염증; MS (다발성 경화증)와 같은 신경염증성/신경퇴행성 장애; 알츠하이머 질환, 간질 및 편두통과 같은 기타 신경퇴행성 질환; 패혈증; 세균성 패혈증; 염증; 혈관 과투과성; 및 아나필락시스로부터 선택되는, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
  39. 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 FXIIa를 표적화하는,
    용도, 방법, 또는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 약학적 조성물.
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