Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20220024027A - Acss2 저해제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Acss2 저해제 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220024027A
KR20220024027A KR1020217040841A KR20217040841A KR20220024027A KR 20220024027 A KR20220024027 A KR 20220024027A KR 1020217040841 A KR1020217040841 A KR 1020217040841A KR 20217040841 A KR20217040841 A KR 20217040841A KR 20220024027 A KR20220024027 A KR 20220024027A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
linear
branched
substituted
unsubstituted
methyl
Prior art date
Application number
KR1020217040841A
Other languages
English (en)
Inventor
필립 나카체
옴리 에레즈
시몬느 보티
안드레아스 구토풀로스
해리 핀치
Original Assignee
메타보메드 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US16/411,168 external-priority patent/US10851064B2/en
Application filed by 메타보메드 리미티드 filed Critical 메타보메드 리미티드
Publication of KR20220024027A publication Critical patent/KR20220024027A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항암 요법, 알코올 중독 및 바이러스 감염 (예를 들어, CMV)의 치료로서 활성을 갖는 신규한 ACSS2 억제제, 그의 조성물 및 제조 방법, 및 바이러스 감염, 알코올 중독, 알코올성 지방간염 (ASH), 비알코올성 지방간염 (NASH), 비만/체중 증가, 불안, 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 염증성/자가면역 병태, 및 전이성 암, 진행성 암 및 다양한 유형의 dmg 내성 암을 비롯한 암을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

ACSS2 저해제 및 이의 사용 방법
본 발명은 신규한 ACSS2 억제제, 그의 조성물 및 제조 방법, 및 바이러스 감염 (예를 들어, CMV), 알코올 중독, 알코올성 지방간염 (ASH), 비알코올성 지방간염 (NASH), 비만, 체중 증가 및 간 지방증을 포함한 대사 장애, 불안, 우울증, 정신분열증, 자폐증 및 외상 후 스트레스 장애를 포함한 신경 정신 질환, 염증성/자가면역 병태, 및 전이성 암, 진행성 암 및 약물 내성 암의 다양한 유형을 포함한 암의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
암은 미국에서 심장병에 이어 두 번째로 흔한 사망 원인이다. 미국에서 암은 사망 4명 중 1명을 차지한다. 1996-2003년에 진단된 모든 암 환자의 5년 상대 생존율은 1975-1977년의 50%에서 증가한 66%이다 (Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)). 2000년에서 2009년 사이에 새로운 암 사례의 비율은 남성의 경우 매년 평균 0.6%씩 감소했으며 여성의 경우에는 동일하게 유지되었다. 2000년부터 2009년까지 모든 암으로 인한 사망률은 남성의 경우 매년 평균 1.8%, 여성의 경우 매년 1.4% 감소했다. 이러한 생존율의 개선은 조기 진단의 진전과 치료의 개선을 반영한다. 저독성을 갖고 매우 효과적인 항암제를 발견하는 것이 암 연구의 주요 목표이다.
세포 성장 및 증식은 대사와 밀접하게 조정된다. 정상 세포와 암세포 사이의 잠재적으로 뚜렷한 대사 차이로 인해 새로운 항암 치료제의 발견에 대한 접근 방식으로서 대사 효소를 표적으로 삼는 데 새로운 관심을 불러일으켰다.
이제 본원에서 낮은 산소 및 낮은 영양 이용 가능성 (즉, 저산소 상태(cndition))을 갖는 것으로 정의된, 대사적으로 스트레스를 받는 미세 환경 내의 암세포는 게놈 불안정성, 변경된 세포 생체 에너지 및 침습적 거동과 같은 많은 종양 촉진 특성을 채택한다는 것이 인정된다. 또한, 이러한 암세포는 종종 본질적으로 세포 사멸에 내성이 있으며 종양 부위의 혈관 구조에서 물리적으로 분리되어 성공적인 면역 반응, 약물 전달 및 치료 효율성을 손상시킬 수 있으며, 이에 따라 재발 및 전이를 촉진하여 궁극적으로 환자 생존을 크게 감소시킨다. 따라서 대사적으로 스트레스를 받는 암세포에서 치료 표적을 정의하고 치료 효능을 높이기 위한 새로운 전달 기술을 개발하는 것이 절대적으로 필요하다. 예를 들어, 에너지 및 바이오매스 생산을 지원하기 위해 대체 영양소 (예를 들어, 아세테이트)에 대한 암세포의 특정 대사의존성은 새로운 표적 치료제 개발의 기회를 제공할 수 있다.
암 치료 표적으로서의 아세틸-CoA 합성 효소, ACSS2
아세틸-CoA는 생물 에너지, 세포 증식, 및 유전자 발현 조절에서 핵심적인 역할을 하는 탄소 대사의 중심 노드를 나타낸다. 고도의 해당과정 또는 저산소성 종양은 영양소 제한 조건에서 세포 성장과 생존을 지원하기 위해 이 대사산물을 충분한 양으로 생성해야 한다. 아세테이트는 저산소증에서 아세틸-CoA의 중요한 공급원이다. 아세테이트 대사의 억제는 종양 성장을 손상시킬 수 있다. 핵세포질 아세틸-CoA 합성 효소인 ACSS2는 탄소원으로 아세테이트를 포획하여 종양에 아세틸-CoA의 주요 공급원을 공급한다. 성장 또는 발달에서 총 결핍(gross deficits)이 없음에도 불구하고 ACSS2가 결핍된 성체 마우스는 간세포 암종의 두 가지 다른 모델에서 종양 부담의 상당한 감소를 나타낸다. ACSS2는 인간 종양의 많은 부분에서 발현되며, 그 활성은 지질과 히스톤 모두로의 세포 아세테이트 흡수의 대부분을 담당한다. 또한, ACSS2는 저산소증 및 저혈청에서 배양된 유방암 및 전립선암 세포의 성장 및 생존에 중요한 효소로서 바이어스되지 않은 기능적 게놈 스크린에서 확인되었다. ACSS2의 높은 발현은 유방의 침윤성 관 암종, 삼중-음성 유방암, 교모세포종, 난소암, 췌장암 및 폐암에서 흔히 발견되며, 종종 ACSS2 발현이 낮은 종양과 비교할 때 더 높은 등급의 종양 및 낮은 생존율과 직접적으로 연관된다. 이러한 관찰은 ACSS2를 광범위한 종양의 표적화 가능한 대사 취약성으로 규정할 수 있다.
종양 형성의 특성으로 인해, 암세포는 영양 및 산소 이용 가능성이 심각하게 손상되는 환경에 끊임없이 직면한다. 이러한 가혹한 조건에서 생존하기 위해 암세포 변형은 종종 지속적인 세포 증식에 의해 부과되는 에너지 및 바이오매스에 대한 요구를 충족시키기 위해 대사의 큰 변화와 결합된다. 최근 여러 보고서에 따르면 아세테이트는 아세틸-CoA 합성효소 2 (ACSS2)의존적 방식으로 일부 유형의 유방, 전립선, 간 및 뇌 종양에서 중요한 영양 공급원으로 사용된다. 아세테이트와 ACSS2는 지방산과 인지질 풀 내에서 상당한 부분의 탄소를 공급하는 것으로 나타났다 (Comerford 등 Cell 2014; Mashimo 등 Cell 2014; Schug 등 Cancer Cell 2015*). 복제 수 증가 또는 높은 발현으로 인한 ACSS2의 높은 수준은 인간 유방 전립선 및 뇌 종양의 질환 진행과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 저산소 조건에서 종양 성장에 필수적인 ACSS2는 세포의 정상적인 성장에는 필수적이지 않으며 ACSS2가 없는 마우스는 정상적인 표현형을 나타냈다 (Comerford 등 2014). ACSS2에 대한 의존도 증가로의 전환은 유전적 변화 때문이 아니라 종양 미세 환경의 대사 스트레스 조건 때문이다. 정상적인 산화 조건에서 아세틸-CoA는 일반적으로 시트레이트 분해효소 활성을 통해 시트레이트로부터 생성된다. 그러나 저산소 상태에서, 세포가 혐기성 대사에 적응할 때 아세테이트는 아세틸-CoA의 주요 공급원이 되므로 ACSS2가 필수적이 되며 사실상 저산소 상태에서 합성적으로 치명적이다 (Schug 등, Cancer Cell, 2015, 27:1, pp. 57-71 참조). 여러 연구에서 누적된 증거는 ACSS2가 광범위한 종양의 표적화 가능한 대사 취약성일 수 있음을 시사한다.
ACSS2를 발현하는 특정 종양에서, 성장 또는 생존에 대한 아세테이트에 대한 엄격한 의존성이 있으며, 이 비필수적 효소의 선택적 억제제는 새로운 항암 치료제의 개발을 위한 흔치 않게 무르익은 기회를 나타낼 수 있다. 정상적인 인간 세포와 조직이 ACSS2 효소의 활성에 크게 의존하지 않는다면, 그러한 제제가 유리한 치료적 창으로 ACSS2-발현 종양의 성장을 억제할 수 있을 가능성이 있다.
비알코올성 지방간염 (NASH) 및 알코올성 지방간염 (ASH)은 발병(pathogenesis) 및 조직병리가 유사하지만 병인(etiology) 및 역학이 상이하다. NASH 및 ASH는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및 알코올성 지방간 질환 (AFLD)의 진행된 단계이다. NAFLD는 만성 간 질환 (바이러스, 자가면역, 유전 등)의 다른 명백한 원인이 없고 알코올 섭취량은 ≤20-30 g/일인, 간에 과도한 지방 축적 (지방증)이 특징이다. 반대로 AFLD는 지방증의 존재와 ＞20-30 g/일의 알코올 소비로 정의된다.
간세포 에탄올 대사는 대부분 다른 조직에서 크렙스 회로 산화, 지방산 합성에 사용하거나 단백질 아세틸화를 위한 기질로서 사용하기 위해 아세틸-조효소 A (아세틸coA)에 혼입될 수 있는 최종 생성물로서 유리 아세테이트를 생성한다. 이 전환은 아실-조효소 A 합성효소 단쇄 패밀리 구성원 1 및 2 (ACSS1 및 ACSS2)에 의해 촉매된다. 염증 조절에서 아세틸-coA 합성의 역할은 세포 에너지 공급과 염증성 질환 사이의 관계에 대한 새로운 연구 분야를 연다. 에탄올은 증가된 히스톤 아세틸화를 통해 정상적인 조절 메커니즘으로부터 유전자 전사를 분리함으로써 대식세포 사이토카인 생산을 향상시키고 에탄올 대사산물 아세테이트를 아세틸-coA로 전환하는 것이 이 과정에서 중요하다는 것이 밝혀졌다.
아세틸-coA 합성효소가 상향조절되어 에탄올 대사산물 아세테이트를 과량의 아세틸-coA로 전환시키고, 이는 기질 농도 및 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 억제의 증가에 의해 전염증성 사이토카인 유전자 히스톤 아세틸화를 증가시켜 강화된 유전자 발현 및 염증 반응의 영속으로 이어지는 급성 알코올성 간염에서 염증이 증진되는 것으로 시사되었다. 이러한 발견의 임상적 의미는 HDAC 또는 ACSS 활성의 조절이 인간의 알코올성 간 손상의 임상 경과에 영향을 미칠 수 있다는 것이다. ACSS1 및 2 억제제가 정상적인 대사 경로를 통한 아세틸-coA의 흐름에 영향을 미치지 않으면서 에탄올 관련 히스톤 변화를 조절할 수 있다면 급성 알코올성 간염에서 매우 필요한 효과적인 치료 옵션이 될 가능성이 있다. 따라서, 아세테이트로부터 대사적으로 이용 가능한 아세틸-coA의 합성은 전염증성 유전자 히스톤의 증가된 아세틸화 및 결과적으로 에탄올에 노출된 대식세포에서 염증 반응의 향상에 중요하다. 이 기전은 급성 알코올성 간염에서 잠재적인 치료 표적이다.
세포질 아세틸-CoA는 드노보 지방산 (FA) 합성을 포함하는(inclouding) 다중 동화 반응의 전구체이다. FA 합성의 억제는 지방간 대사 증후군과 관련된 이환율 및 사망률에 유리하게 영향을 미칠 수 있고 (Wakil SJ, Abu-Elheiga LA. 2009. 'Fatty acid metabolism: Target for metabolic syndrome'. J. Lipid Res.), 지방산 대사를 조절하는 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)의 중추적인 역할 때문에 ACC 억제제는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및 비알코올성 지방간염 (NASH)을 포함한 여러 대사 질환의 임상 약물 표적으로 조사 중이다. ACSS2의 억제는 간세포 에탄올 대사로 인해 간에 높은 수준으로 존재하는 아세테이트로부터의 아세틸-CoA 플럭스에 대한 효과를 통해 간의 지방산 축적을 직접적으로 감소시킬 것으로 예상된다. 더욱이 ACSS2 억제제는 정상 조건에서 Ac-CoA의 주요 공급원이 아닌 아세테이트로부터의 플럭스에만 영향을 미칠 것으로 예상되기 때문에 ACC 억제제보다 더 나은 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상된다 (Harriman G 등, 2016. "Acetyl-CoA Carboxylase inhibition by ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, and modulates dyslipidemia in rats" PNAS). 또한 ACSS2가 결핍된 마우스는 식이 유도 비만 모델에서 감소된 체중 및 간 지방증을 나타냈다 (Z. Huang 등., ACSS2 promotes systemic fat storage and utilization through selective regulation of genes involved in lipid metabolismPNAS 115, (40), E9499-E9506, 2018).
ACSS2는 또한 특정 조건 (저산소증, 고지방 등)에서 핵으로 들어가고 아세틸-CoA 및 크로토닐-CoA를 이용 가능하게 하여 히스톤 아세틸화 및 크로토닐화에 영향을 미치고 이에 의해 유전자 발현을 조절하는 것으로 나타났다. 예를 들어, ACSS2 감소는 많은 뉴런 유전자의 발현에 영향을 미치는 뉴런에서 핵 아세틸-CoA 및 히스톤 아세틸화 수준을 낮추는 것으로 나타났다. 해마에서 ACSS2의 이러한 감소는 기억 및 신경 가소성에 영향을 미친다 (Mews P, 등., Nature, Vol 546, 381, 2017). 이러한 후성유전학적 변형은 불안, PTSD, 우울증 등과 같은 신경정신병적 질환에 연루되어 있다 (Graff, J 등. Histone acetylation: molecular mnemonics on chromatin. Nat Rev. Neurosci. 14, 97-111 (2013)). 따라서 ACSS2의 억제제는 이러한 병태에서 유용한 적용을 찾을 수 있다.
핵 ACSS2는 또한 리소좀 생합성, 자가포식을 촉진하고 히스톤 H3 아세틸화에 영향을 미침으로써 뇌종양형성을 촉진하는 것으로 나타났다 (Li, X 등.: Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy, Molecular Cell 66, 1 -14, 2017). 또한, 핵 ACSS2는 아세틸화에 의해 HIF-2알파를 활성화하여 특정 신세포 암종 및 교모세포종과 같은 HIF2알파-유도 암의 성장 및 전이를 촉진하는 것으로 나타났다 (Chen, R. 등. Coordinate regulation of stress signaling and epigenetic events by ACSS2 and HIF-2 in cancer cells, Plos One,12 (12) 1-31, 2017).
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합을 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 화합물은 아실-CoA 합성효소 단쇄 패밀리 구성원 2 (ACSS2) 억제제이다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 암으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhigit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 암은 간세포 암종, 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이 흑색종), 교모세포종, 유방암 (예를 들어, 유방의 침윤성 관 암종, 삼중-음성 유방암), 전립선암, 간암, 뇌암, 난소암, 폐암, 루이스 폐 암종 (LLC), 결장 암종, 췌장암, 신세포 암종 및 유선 암종의 목록으로부터 선택된다. 다양한 실시 양태에서, 암은 조기 암, 진행성 암, 침윤성 암, 전이성 암, 약물 내성 암 또는 이들의 임의의 조합이다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 이전에 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 외과적 개입, 또는 이들의 임의의 조합으로 치료받은 적이 있다. 다양한 실시 양태에서, 화합물은 항암 요법과 조합하여 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항암 요법은 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 외과적 개입, 또는 이들의 임의의 조합이다.
본 발명은 추가로 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 암으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 상기 종양 성장을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 성장을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 종양 성장은 상기 암의 암세포에 의한 증가된 아세테이트 흡수에 의해 증진된다. 다양한 실시 양태에서, 증가된 아세테이트 흡수는 ACSS2에 의해 매개된다. 다양한 실시 양태에서, 암세포는 저산소 스트레스 하에 있다. 다양한 실시 양태에서, 종양 성장은 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된 지질 (예를 들어, 지방산) 합성 및/또는 히스톤 합성의 억제로 인해 억제된다. 다양한 실시 양태에서, 종양 성장은 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된 히스톤 아세틸화 및 기능의 억제된 조절로 인해 억제된다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 세포에, 상기 세포에서 지질 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하고/하거나 히스톤 아세틸화 및 기능을 조절하는 데 효과적인 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 지질 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하고/하거나 세포에서 히스톤 아세틸화 및 기능을 조절하는 방법을 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 세포는 암세포이다.
본 발명은 추가로 ACSS2 억제제 화합물을 ACSS2 효소에 결합시키기에 유효한 양으로, ACSS2 효소를 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 ACSS2 억제제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, ACSS2 억제제 화합물을 ACSS2 효소에 결합시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 세포와, 상기 세포에서 아세테이트로부터 아세틸-CoA 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 아세테이트로부터 아세틸-CoA 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 세포는 암세포이다. 다양한 실시 양태에서, 합성은 ACSS2에 의해 매개된다.
본 발명은 추가로 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 암세포와, 상기 세포에서 아세테이트 대사를 억제(suppress), 감소, 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 암세포에서 아세테이트 대사를 억제(suppress), 감소, 또는 억제(inhibit)하는 방법을 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 아세테이트 대사는 ACSS2에 의해 매개된다. 다양한 실시 양태에서, 암세포는 저산소 스트레스 하에 있다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 알코올 중독으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 알코올 중독을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 인간 알코올 중독을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 바이러스 감염으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit) 방법을 추가로 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 바이러스 감염은 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV) 감염이다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 비알코올성 지방간염 (NASH)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 비알코올성 지방간염 (NASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비알코올성 지방간염 (NASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 알코올성 지방간염 (ASH)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 알코올성 지방간염 (ASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알코올성 지방간염 (ASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 대사 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 대사 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 대사 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 대사 장애는 비만, 체중 증가, 간 지방증 및 지방간 질환으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 신경정신병 질환 또는 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 신경정신병 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신경정신병 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 양태에서, 신경정신병 질환 또는 장애는 불안, 우울증, 정신분열증, 자폐증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 염증성 병태로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 염증성 병태를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증성 병태를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 III(a)의 구조, 및 표 1에 열거된 구조로 표시되는 화합물을 자가면역 질환 또는 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 추가로 제공한다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물:
Figure pct00001
여기서
A 및 B 고리는 각각 독립적으로 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 나프탈렌, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 벤즈이미다졸,), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실) 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 및 1,3-디하이드로이소벤조푸란)이고;
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00002
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어, C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌 기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 5 는 H, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 이소-프로필), C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐, C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알키닐 (예를 들어, CCH), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), C(=CH2)-R10 (예를 들어, C(=CH2)-C(O)-OCH3, C(=CH2)-CN) 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
R 50 은 H, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), 치환 또는 비치환 벤질, (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
여기서 R50은 N1 또는 C3 중 하나에 부착되고, R50이 N1에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 단일 결합이고 C2-C3은 이중 결합이고, R50이 C3에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 이중 결합이고 C2-C3은 단일 결합이고;
R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m, n, l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)이고;
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 S, O, N-OH, CH2, C(R)2 또는 N-OMe임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
다양한 실시 양태에서, R50이 H일 경우, R1, R2 또는 R20 중 어느 것도 H가 아니고, n 및 m은 0이 아니다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I(a)의 구조로 표시되는 화합물
Figure pct00003
여기서
A 및 B 고리는 각각 독립적으로 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 나프탈렌, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 벤즈이미다졸,), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실) 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 및 1,3-디하이드로이소벤조푸란)이고;
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00004
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 5 는 H, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 이소-프로필), C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐, C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알키닐 (예를 들어, CCH), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), C(=CH2)-R10 (예를 들어, C(=CH2)-C(O)-OCH3, C(=CH2)-CN), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
R 50 은 H, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), 치환 또는 비치환 벤질, (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m, n, l 및 k은 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)이고;
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 S, O, N-OH, CH2, C(R)2 또는 N-OMe임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
다양한 실시 양태에서, R50이 H일 경우, R1, R2 또는 R20 중 어느 것도 H가 아니고, n 및 m은 0이 아니다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I(b)의 구조로 표시되는 화합물:
Figure pct00005
여기서
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00006
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 , 및 R 4 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 50 은 H, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), 치환 또는 비치환 벤질, (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m, n, l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
다양한 실시 양태에서, R50이 H일 경우, R1, R2 또는 R20 중 어느 것도 H가 아니고, n 및 m은 0이 아니다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 구조로 표시되는 화합물:
Figure pct00007
여기서
A 및 B 고리는 각각 독립적으로 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 나프탈렌, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 벤즈이미다졸,), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실) 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 및 1,3-디하이드로이소벤조푸란)이고;
C 고리는 다음으로부터 선택되고 (물결선은 연결 점을 나타냄):
Figure pct00008
여기서
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 및 X 8 은 각각 독립적으로 N, N-O, 또는 C이고,
여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 또는 X 8 중 적어도 하나는 N이고,
여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 또는 X 8 이 N일 경우, 보다 그의 각각의 치환기는 아무 것도 아니고;
Q 3 , Q 6 , Q 7 및 Q 8 은 각각 독립적으로 N, N-O, CH 또는 C(R)이고;
Q 4 및 Q 5 은 각각 독립적으로 O, NH 또는 N(R)이고;
R 200 , R 400 , R 500 , 및 R 600 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질)이고;
R 201 , R 202 , R 203 , R 204 , R 301 , R 302 , R 303 , 및 R 304 은 각각 독립적으로 아무 것도 아니거나, H 또는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질)이고;
R 100 및 R 700 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, 인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR (예를 들어, NHCH3), N(R)2 (예를 들어, N(CH3)2), R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00009
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)-N(R10)(R11) (예를 들어 OC(O)-피페리딘-C(Me)2CH2OH, OC(O)-피페라진-CH2CH2OH, OC(O)-피페리딘-피페리딘), -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이고;
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00010
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 3 및 R 4 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m, n, l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)이고;
Q 2 는 S, O, N-OH, CH2, CH(R), C(R)2 또는 N-OMe임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II(a)의 구조로 표시되는 화합물
Figure pct00011
여기서
C 고리는 다음으로부터 선택되고 (물결선은 연결 점을 나타냄):
Figure pct00012
여기서
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 및 X 8 은 각각 독립적으로 N, N-O, 또는 C이고,
여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 또는 X 8 중 적어도 하나는 N이고,
여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 또는 X 8 이 N일 경우, 보다 그의 각각의 치환기는 아무 것도 아니고;
Q 3 , Q 6 , Q 7 및 Q 8 은 각각 독립적으로 N, N-O, CH 또는 C(R)이고;
Q 4 및 Q 5 는 각각 독립적으로 O, NH 또는 N(R)이고;
R 200 , R 400 , R 500 , 및 R 600 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질)이고;
R 201 , R 202 , R 203 , R 204 , R 301 , R 302 , R 303 , 및 R 304 은 각각 독립적으로 아무 것도 아니거나, H 또는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질)이고;
R 100 및 R 700 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, 인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR (예를 들어, NHCH3), N(R)2 (예를 들어, N(CH3)2), R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00013
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)-N(R10)(R11) (예를 들어 OC(O)-피페리딘-C(Me)2CH2OH, OC(O)-피페라진-CH2CH2OH, OC(O)-피페리딘-피페리딘), -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이고;
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00014
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m, n, l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II(b)의 구조로 표시되는 화합물
Figure pct00015
여기서
C 고리는 다음으로부터 선택되고 (물결선은 연결 점을 나타냄):
Figure pct00016
여기서
R 200 은 H 또는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질)이고;
R 100 및 R 700 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, 인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR (예를 들어, NHCH3), N(R)2 (예를 들어, N(CH3)2), R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00017
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)-N(R10)(R11) (예를 들어 OC(O)-피페리딘-C(Me)2CH2OH, OC(O)-피페라진-CH2CH2OH, OC(O)-피페리딘-피페리딘), -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이고;
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00018
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m, n, l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
[고리 B 상의 세 개의 치환기]
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 구조로 표시되는 화합물:
Figure pct00019
여기서
A 및 B 고리는 각각 독립적으로 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 나프탈렌, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 벤즈이미다졸,), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실) 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 및 1,3-디하이드로이소벤조푸란)이고;
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00020
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나
또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 5 는 H, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 이소-프로필), C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐, C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알키닐 (예를 들어, CCH), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), C(=CH2)-R10 (예를 들어, C(=CH2)-C(O)-OCH3, C(=CH2)-CN) 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
R 50 은 H, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), 치환 또는 비치환 벤질, (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
여기서 R50은 N1 또는 C3 중 하나에 부착되고, R50이 N1에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 단일 결합이고 C2-C3은 이중 결합이고, R50이 C3에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 이중 결합이고 C2-C3는 단일 결합이고;
R 6 는 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m 및 n,은 각각 독립적으로 1과 4 사이의 정수 (예를 들어, 1 또는 2)이고;
l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)이고;
Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 S, O, N-OH, CH2, C(R)2 또는 N-OMe임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III(a)의 구조로 표시되는 화합물:
Figure pct00021
여기서
R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00022
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
R 50 은 H, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), 치환 또는 비치환 벤질, (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
R 8 은 [CH2]p이고
여기서 p는 1과 10 사이이고;
R 9 는 [CH]q, [C]q이고
여기서 q는 2와 10 사이이고;
R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
m 및 n,은 각각 독립적으로 1과 4 사이의 정수 (예를 들어, 1 또는 2)이고;
l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)임;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II, 및/또는 III의 A는 페닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 2-피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 3-피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 4-피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 나프틸이다. 다른 실시 양태에서, A는 벤조티아졸릴이다. 다른 실시 양태에서, A는 벤즈이미다졸릴이다. 다른 실시 양태에서, A는 퀴놀리닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 이소퀴놀리닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 인돌릴이다. 다른 실시 양태에서, A는 테트라하이드로나프틸이다. 다른 실시 양태에서, A는 인데닐이다. 다른 실시 양태에서, A는 벤조푸란-2(3H)-온이다. 다른 실시 양태에서, A는 벤조[d][1,3]디옥솔이다. 다른 실시 양태에서, A는 나프탈렌이다. 다른 실시 양태에서, A는 테트라하이드로티오펜1,1-디옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, A는 티아졸이다. 다른 실시 양태에서, A는 벤즈이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, A는 피페리딘이다. 다른 실시 양태에서, A는 1-메틸피페리딘이다. 다른 실시 양태에서, A은 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, A는 1-메틸이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, A는 티오펜이다. 다른 실시 양태에서, A는 이소퀴놀린이다. 다른 실시 양태에서, A는 인돌이다. 다른 실시 양태에서, A는 1,3-디하이드로이소벤조푸란이다. 다른 실시 양태에서, A는 벤조푸란이다. 다른 실시 양태에서, A는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 고리이다. 다른 실시 양태에서, A는 사이클로헥실이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II, 및/또는 III의 B는 페닐 고리이다. 다른 실시 양태에서, B는 피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 2-피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 3-피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 4-피리디닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 나프틸이다. 다른 실시 양태에서, B는 인돌릴이다. 다른 실시 양태에서, B는 벤즈이미다졸릴이다. 다른 실시 양태에서, B는 벤조티아졸릴이다. 다른 실시 양태에서, B는 퀴녹살리닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 테트라하이드로나프틸이다. 다른 실시 양태에서, B는 퀴놀리닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 이소퀴놀리닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 인데닐이다. 다른 실시 양태에서, B는 나프탈렌이다. 다른 실시 양태에서, B는 테트라하이드로티오펜1,1-디옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, B는 티아졸이다. 다른 실시 양태에서, B는 벤즈이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, B는 피페리딘이다. 다른 실시 양태에서, B는 1-메틸피페리딘이다. 다른 실시 양태에서, B은 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, B는 1-메틸이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, B는 티오펜이다. 다른 실시 양태에서, B는 이소퀴놀린이다. 다른 실시 양태에서, B는 인돌이다. 다른 실시 양태에서, B는 1,3-디하이드로이소벤조푸란이다. 다른 실시 양태에서, B는 벤조푸란이다. 다른 실시 양태에서, B는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 고리이다. 다른 실시 양태에서, B는 사이클로헥실이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II, 및/또는 II(a)의 C는
Figure pct00023
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00024
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00025
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00026
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00027
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00028
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00029
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00030
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00031
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00032
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00033
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00034
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00035
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00036
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00037
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00038
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00039
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00040
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00041
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00042
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00043
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00044
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00045
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00046
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00047
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00048
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00049
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00050
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00051
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II(b)의 C는
Figure pct00052
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00053
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00054
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00055
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00056
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00057
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00058
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00059
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00060
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00061
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00062
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00063
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00064
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00065
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00066
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00067
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00068
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00069
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00070
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00071
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00072
이다. 다른 실시 양태에서, C는
Figure pct00073
이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II및/또는 II(a)의 화합물의 X 1 은 C이다. 다른 실시 양태에서, X 1 은 N이다. 다른 실시 양태에서, X 1 은 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 X 2 는 C이다. 다른 실시 양태에서, X 2 는 N이다. 다른 실시 양태에서, X 2 는 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 X 3 은 C이다. 다른 실시 양태에서, X 3 은 N이다. 다른 실시 양태에서, X 3 은 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 X 4 는 C이다. 다른 실시 양태에서, X 4 는 N이다. 다른 실시 양태에서, X 4 는 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 X 5 는 C이다. 다른 실시 양태에서, X 5 는 N이다. 다른 실시 양태에서, X 5 는 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 X 6 은 C이다. 다른 실시 양태에서, X 6 은 N이다. 다른 실시 양태에서, X 6 은 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 X 7 은 C이다. 다른 실시 양태에서, X 7 은 N이다. 다른 실시 양태에서, X 7 은 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 X 8 은 C이다. 다른 실시 양태에서, X 8 은 N이다. 다른 실시 양태에서, X 8 은 N-O (즉, N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II, II(a) 및/또는 II(b)의 화합물의 R 200 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 200 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 R 400 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 400 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 R 500 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 500 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 화합물의 R 600 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 600 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 201 은 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 202 는 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 H이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 201 는 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 202 는 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 203 은 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 201 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 203 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 204 는 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 H이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 204 는 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 301 은 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 301 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 302 는 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 H이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 302 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 302 는 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 303 은 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 303 은 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및/또는 II(a)의 R 304 는 아무 것도 아니다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 H이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 304 는 벤질이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II, II(a) 및/또는 II(b)의 R 100 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 F이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 I이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 OH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 SH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 R8-OH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH2-OH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 R8-SH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -R8-O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -CH2-O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 R8-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH2-이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 인다졸이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CD3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 OCD3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CN이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NO2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -CH2CN이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -R8CN이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NHR이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NHCH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 N(R)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH2-N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 R9-R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C
Figure pct00074
C-CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 B(OH)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -OC(O)-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 OC(O)-피페리딘-C(Me)2CH2OH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 OC(O)-피페라진-CH2CH2OH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 OC(O)-피페리딘-피페리딘이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -OC(O)CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -OCH2Ph이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NHC(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NHC(O)CH3)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NHCO-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 NHC(O)N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -C(O)Ph이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)O-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)O-CH2CH3)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 R8-C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH2C(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)H이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)-CH2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)-CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 -C(O)NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)NHR이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C(O)N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 SO2R이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 SO2NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH=C(Ph)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CF2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2, 또는 CF(CH3)-CH(CH3)2이고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, 또는 O-tBu이고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 OCF3이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 OCHF2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드이고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 치환 또는 비치환 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은이다. 다른 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 CH(CF3)(NH-R10)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II, II(a) 및/또는 II(b)의 R 700 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 F이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 I이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 OH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 SH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 R8-OH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH2-OH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 R8-SH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -R8-O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -CH2-O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 R8-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH2-이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 인다졸이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CD3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 OCD3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CN이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NO2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -CH2CN이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -R8CN이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NHR이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NHCH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 N(R)2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH2-N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 R9-R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C
Figure pct00075
C-CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 B(OH)2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -OC(O)-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 OC(O)-피페리딘-C(Me)2CH2OH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 OC(O)-피페라진-CH2CH2OH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 OC(O)-피페리딘-피페리딘이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -OC(O)CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -OCH2Ph이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NHC(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NHC(O)CH3)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NHCO-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 NHC(O)N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -C(O)Ph이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)O-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)O-CH2CH3)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 R8-C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH2C(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)H이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)-CH2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)-CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 -C(O)NH2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)NHR이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C(O)N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 SO2R이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 SO2NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH=C(Ph)2이다. 다른 실시 양태에서, R 100 은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CF2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2, 또는 CF(CH3)-CH(CH3)2이고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, 또는 O-tBu이고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 OCF3이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 OCHF2이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드이고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 치환 또는 비치환 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R 700 은이다. 다른 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 실시 양태에서, R 700 은 CH(CF3)(NH-R10)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a) 및 II(b)의 R 1 은 H이다.
다른 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 1 은 F이다. 다른 실시 양태에서, R1은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R1은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R1은 I이다. 다른 실시 양태에서, R1은 R8-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH2-사이클로헥실이다. 다른 실시 양태에서, R1은 R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH2-이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH2-인다졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH2CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CF2CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CF(CH3)-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 OCD3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 NO2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 NH2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH2-N(CH3)2)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 R9-R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C
Figure pct00076
C-CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 B(OH)2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 NHC(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R1은 NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 NHCO-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 NHC(O)N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C(O)O-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C(O)O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 SO2NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R1은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R1은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R1은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R1은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH=C(Ph)2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 2-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R1은 3-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R1은 4-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R1은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R1은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R1은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 메톡시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 에톡시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 이소프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-CH2-사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-사이클로헥실이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-1-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-2-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 1-부톡시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 2-부톡시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-tBu이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이고 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자 (O)로 대체된다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-1-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 O-2-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R1은 OCF3이다. 다른 실시 양태에서, R1은 OCHF2이다. 다른 실시 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R1은 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 메틸 치환된 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 메틸 치환된 옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 메틸 치환된 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R1은 2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R1은 3-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R1은 3-메틸-2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R1은 4-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R1은 테트라졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 피리미딘이다. 다른 실시 양태에서, R1은 피라진이다. 다른 실시 양태에서, R1은 옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R1은 1-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R1은 2-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R1은 인돌이다. 다른 실시 양태에서, R1은 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R1은 양성자화된 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R1은 탈양성자화된 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R1은 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R1은 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R1은 브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R1은 2-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R1은 3-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R1은 4-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1은 4-Cl-벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1은 4-OH-벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R1은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, 및/또는 NO2를 포함하고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a) 및 II(b)의 R 2 는 H이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 2 는 F이다. 다른 실시 양태에서, R2는 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R2는 Br이다. 다른 실시 양태에서, R2는 I이다. 다른 실시 양태에서, R2는 R8-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CH2-사이클로헥실이다. 다른 실시 양태에서, R2는 R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CH2-이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CH2CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CF2CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CF(CH3)-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 OCD3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 NO2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 NH2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CH2-N(CH3)2)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 R9-R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C
Figure pct00077
C-CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 B(OH)2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 NHC(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R2는 NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 NHCO-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 NHC(O)N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C(O)O-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C(O)O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 SO2NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R2는 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R2는 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R2는 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R2는 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CH=C(Ph)2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 2-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R2는 3-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R2는 4-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R2는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R2는 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R2는 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 메톡시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 에톡시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 이소프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 O-CH2-사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R2는 O-사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 O-사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 O-사이클로헥실이다. 다른 실시 양태에서, R2는 O-1-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 O-2-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 1-부톡시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 2-부톡시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 O-tBu이다. 다른 실시 양태에서, R2는 C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R2는 OCF3이다. 다른 실시 양태에서, R2는 OCHF2이다. 다른 실시 양태에서, R2는 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R2는 옥사졸 또는 메틸 치환된 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 옥사디아졸 또는 메틸 치환된 옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 이미다졸 또는 메틸 치환된 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R2는 2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R2는 3-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R2는 4-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R2는 3-메틸-2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R2는 테트라졸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 피리미딘이다. 다른 실시 양태에서, R2는 피라진이다. 다른 실시 양태에서, R2는 옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R2는 1-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R2는 2-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R2는 인돌이다. 다른 실시 양태에서, R2는 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R2는 양성자화된 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R2는 탈양성자화된 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R2는 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R2는 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R2는 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R2는 브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R2는 2-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R2는 3-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R2는 4-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R2는 치환 또는 비치환 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R2는 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1는 4-Cl-벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1는 4-OH-벤질이다. 다른 실시 양태에서, R2는 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R2는 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, 및/또는 NO2을 포함하고, 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R1 및 R2는 함께 결합하여 피롤 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 [1,3]디옥솔 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 푸라논 고리 (예를 들어, 푸란-2(3H)-온)를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 벤젠 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 피리딘 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a) 및 II(b)의 R 20 은 H이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 20 은 F이다. 다른 실시 양태에서, R20은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R20은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R20은 I이다. 다른 실시 양태에서, R20은 R8-(C3-C8 사이클로알킬)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CH2-사이클로헥실이다. 다른 실시 양태에서, R20은 R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CH2-이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CH2CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CF2CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CF(CH3)-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 OCD3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 NO2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 NH2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CH2-N(CH3)2)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 R9-R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C
Figure pct00078
C-CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 B(OH)2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 NHC(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R20은 NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 NHCO-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 NHC(O)N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C(O)O-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C(O)O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 SO2NHC(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R20은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R20은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R20은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R20은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CH=C(Ph)2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 2-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R20은 3-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R20은 4-CH2-C6H4-Cl이다. 다른 실시 양태에서, R20은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R20은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R20은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 메톡시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 에톡시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 이소프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-CH2-사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-사이클로헥실이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-1-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-2-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 1-부톡시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 2-부톡시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-tBu이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이고, 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자 (O)로 대체된다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-1-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 O-2-옥사사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R20은 OCF3이다. 다른 실시 양태에서, R20은 OCHF2이다. 다른 실시 양태에서, R20은 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R20은 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 메틸 치환된 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 메틸 치환된 옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 메틸 치환된 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R20은 2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R20은 3-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R20은 4-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R20은 3-메틸-2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R20은 테트라졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 피리미딘이다. 다른 실시 양태에서, R20은 피라진이다. 다른 실시 양태에서, R20은 옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R20은 1-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R20은 2-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R20은 인돌이다. 다른 실시 양태에서, R20은 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R20은 양성자화된 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R20은 탈양성자화된 피리딘 옥사이드이다. 다른 실시 양태에서, R20은 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R20은 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R20은 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R20은 브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R20은 2-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R20은 3-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R20은 4-브로모페닐이다. 다른 실시 양태에서, R20은 치환 또는 비치환 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R20은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1은 4-Cl-벤질이다. 다른 실시 양태에서, R1은 4-OH-벤질이다. 다른 실시 양태에서, R20은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R20은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, 및/또는 NO2을 포함하고, 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 3 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R3은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R3은 I이다. 다른 실시 양태에서, R3은 F이다. 다른 실시 양태에서, R3은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R3은 OH이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CD3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 OCD3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 R8-OH이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH2-OH이다. 다른 실시 양태에서, R3은 -R8-O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH2-O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH2-N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R3은 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)O-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 R8-C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH2C(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)-CH2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)-CF3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(O)N(CH3)2)이다. 다른 실시 양태에서, R3은 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R3은 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R3은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C(OH)(CH3)(Ph)이다. 다른 실시 양태에서, R3은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R3은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R3은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R3은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CF2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CF2-사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH2CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CF2CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CF(CH3)-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R3은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R3은 메톡시이다. 다른 실시 양태에서, R3은 이소프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R3은 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R3은 사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R3은 사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R3은 티오펜이다. 다른 실시 양태에서, R3은 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 이속사졸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 푸란이다. 다른 실시 양태에서, R3은 트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R3은 2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R3은 3-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R3은 4-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R3은 피리미딘이다. 다른 실시 양태에서, R3은 피라진이다. 다른 실시 양태에서, R3은 옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R3은 1-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R3은 2-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R3은 인돌이다. 다른 실시 양태에서, R3은 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R3은 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R3은 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R3은 CH(CF3)(NH-R10)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 4 는 H이다. 다른 실시 양태에서, R4는 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R4는 I이다. 다른 실시 양태에서, R4는 F이다. 다른 실시 양태에서, R4는 Br이다. 다른 실시 양태에서, R4는 OH이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CD3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 OCD3. 다른 실시 양태에서, R4는 R8-OH이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH2-OH이다. 다른 실시 양태에서, R4는 -R8-O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH2-O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH2-N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R4는 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)O-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 R8-C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH2C(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)-CH2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)-CF3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(O)N(CH3)2)이다. 다른 실시 양태에서, R4는 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R4는 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R4는 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C(OH)(CH3)(Ph)이다. 다른 실시 양태에서, R4는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R4는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R4는 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R4는 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R3는 CF2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R3는 CF2-사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH2CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CF2CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CF(CH3)-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R4는 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R4는 메톡시이다. 다른 실시 양태에서, R4는 이소프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R4는 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R4는 사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R4는 사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R4는 티오펜이다. 다른 실시 양태에서, R4는 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 이속옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 푸란이다. 다른 실시 양태에서, R4는 트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R4는 2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R4는 3-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R4는 4-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R4는 피리미딘이다. 다른 실시 양태에서, R4는 피라진이다. 다른 실시 양태에서, R4는 옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R4는 1-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R4는 2-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R4는 인돌이다. 다른 실시 양태에서, R4는 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R4는 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R4는 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R4는 CH(CF3)(NH-R10)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R3 및 R4는 함께 결합하여 [1,3]디옥솔 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 푸라논 고리 (예를 들어, 푸란-2(3H)-온)를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 벤젠 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클로펜텐 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 이미다졸 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및 III의 R 40 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R40은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R40은 I이다. 다른 실시 양태에서, R40은 F이다. 다른 실시 양태에서, R40은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R40은 OH이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CD3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 OCD3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 R8-OH이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH2-OH이다. 다른 실시 양태에서, R40은 -R8-O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH2-O-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 R8-N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH2-NH2이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH2-N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R40은 COOH이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)O-R10이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)O-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 R8-C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH2C(O)CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)-R10이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)-CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)-CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)-CH2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)-CF3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(O)N(CH3)2)이다. 다른 실시 양태에서, R40은 SO2N(R10)(R11)이다. 다른 실시 양태에서, R40은 SO2N(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R40은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C(OH)(CH3)(Ph)이다. 다른 실시 양태에서, R40은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R40은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R40은 t-Bu이다. 다른 실시 양태에서, R40은 이소-부틸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CF2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CF2-사이클로부틸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH2CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CF2CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CF(CH3)-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R40은 C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R40은 메톡시이다. 다른 실시 양태에서, R40은 이소프로폭시이다. 다른 실시 양태에서, R40은 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R40은 사이클로프로필이다. 다른 실시 양태에서, R40은 사이클로펜틸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시 양태에서, R40은 티오펜이다. 다른 실시 양태에서, R40은 옥사졸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 이속사졸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 이미다졸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 푸란이다. 다른 실시 양태에서, R40은 트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R40은 2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R40은 3-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R40은 4-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R40은 피리미딘이다. 다른 실시 양태에서, R40은 피라진이다. 다른 실시 양태에서, R40은 옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R40은 1-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R40은 2-옥사사이클로부탄이다. 다른 실시 양태에서, R40은 인돌이다. 다른 실시 양태에서, R40은 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸이다. 다른 실시 양태에서, R40은 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R40은 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R40은 CH(CF3)(NH-R10)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a) 및 III의 R 5 는 H이다. 다른 실시 양태에서, R5는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R5는 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CH2SH이다. 다른 실시 양태에서, R5는 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R5는 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CH2SH이다. 다른 실시 양태에서, R5는 C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐이다. 다른 실시 양태에서, R5는 C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알키닐이다. 다른 실시 양태에서, R5는 C(CH)이다. 다른 실시 양태에서, R5는 C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CF2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CF3이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CF2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CH2CH2CF3이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CF2CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CF(CH3)-CH(CH3)2이다. 다른 실시 양태에서, R5는 R8-아릴이다. 다른 실시 양태에서, R5는 CH2-Ph (즉, 벤질)이다. 다른 실시 양태에서, R5는 치환 또는 비치환 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R5는 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R5는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 다른 실시 양태에서, R5는 피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R5는 2-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R5는 3-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, R5는 4-피리딘이다. 다른 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), III 및 III(a)의 R 50 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R50은 F이다. 다른 실시 양태에서, R50은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R50은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R50은 I이다. 다른 실시 양태에서, R50은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R50은 페닐로 치환된 C1-C5 선형 또는 분지형, 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R50은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R50은 CH2SH이다. 다른 실시 양태에서, R50은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R50은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R50은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R50은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R50의 치환은 페닐을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I및 III의 R 50 은 구조식에서 1로 표시된 위치에서 N 원자에 연결된다 (즉, N1). 다른 실시 양태에서, R 50 은 구조식에서 3으로 표시된 위치에서 C 원자에 연결된다 (즉, C3).
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b)의 R50이 H일 경우, R1, R2 또는 R20 중 어느 것도 H가 아니고, n 및 m은 0이 아니다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 6 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R6은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 8 은 CH2이다. 다른 실시 양태에서, R8은 CH2CH2이다. 다른 실시 양태에서, R8은 CH2CH2CH2이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 p는 1이다. 다른 실시 양태에서, p는 2이다. 다른 실시 양태에서, p는 3이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 9 는 C
Figure pct00079
C이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 q는 2이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 10 은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R10은 H이다. 다른 실시 양태에서, R10은 CH3이다. 다른 실시 양태에서, R10은 CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R10은 CH2CH2CH3이다. 다른 실시 양태에서, R10은 CN이다. 다른 실시 양태에서, R10은 C(O)R이다. 다른 실시 양태에서, R10은 C(O)(OCH3)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 11 은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R10은 H이다. 다른 실시 양태에서, R11은 CH3이다. 다른 실시 양태에서, R11은 CN이다. 다른 실시 양태에서, R11은 C(O)R이다. 다른 실시 양태에서, R11은 C(O)(OCH3)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 다른 실시 양태에서, R 10 및 R 11 은 결합하여 피페라진 고리를 형성한다. 다른 실시 양태에서, R 10 및 R 11 은 결합하여 피페리딘 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R은 H이다. 다른 실시 양태에서, R은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R은 C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R은 메톡시이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 m은 1이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), 및 II(b),의 m은 0이다
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 n은 1이다. 다른 실시 양태에서, n은 0이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a) 및 II(b)의 k는 1이다. 다른 실시 양태에서, k는 0이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a) 및 II(b)의 l은 1이다. 다른 실시 양태에서, l은 0이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및 III의 Q 1 은 O이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및 III의 Q 2 는 O이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 3 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 3 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 3 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 3 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 6 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 6 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 6 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 6 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 7 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 7 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 7 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 7 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 8 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 8 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 8 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 8 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 4 는 O이다. 일부 실시 양태에서, Q 4 는 NH이다. 일부 실시 양태에서, Q 4 는 N(R)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 5 는 O이다. 일부 실시 양태에서, Q 5 는 NH이다. 일부 실시 양태에서, Q 5 는 N(R)이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 표 1에 제시된 화합물, 제약 조성물 및/또는 그의 사용 방법에 관한 것이다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
탄소 원자가 4개 미만의 결합을 갖는 본 발명에 제공된 구조에서는, H 원자가 존재하여 탄소의 원자가를 완성한다는 것이 잘 이해된다. 질소 원자가 3개 미만의 결합을 갖는 본 발명에 제시된 구조에서는, H 원자가 존재하여 질소의 원자가를 완성한다는 것이 잘 이해된다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 상기 열거된 화합물, 그의 제약 조성물 및/또는 사용 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물은 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 아실-CoA 합성효소 단쇄 패밀리 구성원 2 (ACSS2) 억제제이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및 III의 A 고리는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸, 이소퀴놀린, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오펜-일, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 1H-인돌, 이소인돌릴, 나프틸, 안트라세닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 2H-인다졸, 트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸, 3H-인돌-3-온, 푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,3-벤조티아졸, 4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로인데닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀, 벤조[d][1,3]디옥솔, 아크리디닐, 벤조푸라닐, 1-벤조푸란, 이소벤조푸라닐, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤조[d][1,3]디옥솔, 티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사디아지올릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸, 4H,5H,6H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸, 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘, 7-옥소-6H,7H-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2H,3H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸, 티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 4-옥소-4H-티에노[3,2-d][1,3]티아진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 피리도[2,3-b]피라진, 피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 4H-티에노[3,2-b]피롤, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘이고, 각 정의는 본 발명에 따른 별도 실시 양태이거나; 또는 A는 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실)이거나 또는 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 1-(피페리딘-1-일)에타논 또는 모르폴린을 포함하나 이에 제한되지 않는 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및/또는 III의 B 고리는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸, 이소퀴놀린, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오펜-일, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 1H-인돌, 이소인돌릴, 나프틸, 안트라세닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 테트라하이드로나프틸 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 인다졸릴, 2H-인다졸, 트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸, 3H-인돌-3-온, 푸리닐, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,3-벤조티아졸, 4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 벤조푸라닐, 1-벤조푸란, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]티오페닐, 벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사디아지올릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸, 4H,5H,6H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸, 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘, 7-옥소-6H,7H-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2H,3H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸, 티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 4-옥소-4H-티에노[3,2-d][1,3]티아진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 피리도[2,3-b]피라진 또는 피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 4H-티에노[3,2-b]피롤, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1-(피리딘-1(2H)-일)에타논, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, C3-C8 사이클로알킬이거나, 또는 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 1-(피페리딘-1-일)에타논 또는 모르폴린을 포함하나 이에 제한되지 않는 C3-C8 헤테로사이클릭 고리이고; 각 정의는 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및/또는 III의 화합물은 R1, R2 및 R20에 의해 치환된다. 단일 치환기는 오르토, 메타, 또는 파라 위치에 존재할 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬), CH2-사이클로헥실, R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
Figure pct00119
C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), 또는 CH(CF3)(NH-R10)이고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다. 다른 실시 양태에서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸), C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태이다.
일부 실시 양태에서, R 1 및 R 2 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 피롤 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 [1,3]디옥솔 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 푸란-2(3H)-온 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 벤젠 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 피리딘 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 모르폴린 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 피페라진 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 이미다졸 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 피롤 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 사이클로헥센 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여 피라진 고리를 형성한다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물은 R3 및 R4로 치환된다. 단일 치환기는 오르토, 메타, 또는 파라 위치에 존재할 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II, 및 III의 화합물은 R40으로 치환된다. 단일 치환기는 오르토, 메타, 또는 파라 위치에 존재할 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), CH(CF3)(NH-R10)이고; 각각은 본 발명의 별도 실시 양태를 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고; 각각은 본 발명의 별도 실시 양태를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 카르보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 디옥솔 고리. [1,3]디옥솔 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 디하이드로푸란-2(3H)-온 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 푸란-2(3H)-온 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 벤젠 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 이미다졸 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 피리딘 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 피롤 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클로헥센 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클로펜텐 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R4 및 R3는 함께 결합하여 디옥세핀 고리를 형성한다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및 III의 R 40 은 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), CH(CF3)(NH-R10)이고; 각각은 본 발명의 별도 실시 양태를 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고; 각각은 본 발명의 별도 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a) 및 III의 화합물의 R 5 는 H, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 이소-프로필), C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐, C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알키닐 (예를 들어, C(CH)), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘)이고; 각각은 본 발명의 별도 실시 양태를 나타낸다. 다른 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고; 각각은 본 발명의 별도 실시 양태를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, I, I(a), I(b), III 및 III(a)의 R 50 은 H이다. 다른 실시 양태에서, R50은 F이다. 다른 실시 양태에서, R50은 Cl이다. 다른 실시 양태에서, R50은 Br이다. 다른 실시 양태에서, R50은 I이다. 다른 실시 양태에서, R50은 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R50은 페닐로 치환된 C1-C5 선형 또는 분지형, 알킬페닐이다. 다른 실시 양태에서, R50은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R50은 CH2SH이다. 다른 실시 양태에서, R50은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R50은 프로필이다. 다른 실시 양태에서, R50은 이소-프로필이다. 다른 실시 양태에서, R50은 벤질이다. 다른 실시 양태에서, R50의 치환은 페닐을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I 및 III의 R 50 은 구조식에서 1로 표시된 위치에서 N 원자에 연결된다 (즉, N1). 다른 실시 양태에서, R 50 은 구조식에서 3으로 표시된 위치에서 C 원자에 연결된다 (즉, C3).
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b)의 R50이 H일 경우, R1, R2 또는 R20 중 어느 것도 H가 이니고, n 및 m은 0이 아니다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 n은 0이다. 일부 실시 양태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 n은 1과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 n은 1과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 n은 0과 2 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 n은 0과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 n은 0과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 n은 1이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 n은 2이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 n은 3이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 n은 4이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 m은 0이다. 일부 실시 양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 m은 1과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 m은 1과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 m은 0과 2 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 m은 0과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 II(b)의 화합물의 m은 0과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 m은 1이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 m은 2이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 m은 3이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 m은 4이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 l은 0이다. 일부 실시 양태에서, l은 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, l은 1과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, l은 1과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, l은 0과 2 사이이다. 일부 실시 양태에서, l은 0과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, l은 0과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, l은 1이다. 일부 실시 양태에서, l은 2이다. 일부 실시 양태에서, l은 3이다. 일부 실시 양태에서, l은 4이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 k는 0이다. 일부 실시 양태에서, k는 0 또는 1이다. 일부 실시 양태에서, k는 1과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, k는 1과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, k는 0과 2 사이이다. 일부 실시 양태에서, k는 0과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, k는 0과 4 사이이다. 일부 실시 양태에서, k는 1이다. 일부 실시 양태에서, k는 2이다. 일부 실시 양태에서, k는 3이다. 일부 실시 양태에서, k는 4이다.
헤테로사이클릭 고리의 경우, n, m, l 및/또는 k는 치환을 위해 이용가능한 위치의 수, 즉 CH 또는 NH 기의 수에서 1을 뺀 것으로 제한되는 것으로 이해된다. 따라서, A 및/또는 B 고리가, 예를 들어, 푸라닐, 티오페닐 또는 피롤릴인 경우, n, m, l 및 k는 0과 2 사이이고; A 및/또는 B 고리가, 예를 들어, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴일 경우, n, m, l 및 k는 0 또는 1이고; A 및/또는 B 고리가, 예를 들어, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴일 경우, n, m, l 및 k는 0이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 R 6 은 H이다. 일부 실시 양태에서, R6은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R6은 에틸이다. 일부 실시 양태에서, R6은 C(O)R이고 여기서 R은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, R6은 S(O)2R이고 여기서 R은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 R 8 은 CH2이다. 일부 실시 양태에서, R8은 CH2CH2이다. 일부 실시 양태에서, R8은 CH2CH2CH2이다. 일부 실시 양태에서, R8은 CH2CH2CH2CH2이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 p는 1이다. 일부 실시 양태에서, p는 2이다. 일부 실시 양태에서, p는 3이다. 일부 실시 양태에서, p는 4이다. 일부 실시 양태에서, p는 5이다. 일부 실시 양태에서, p는 1과 3 사이이다. 일부 실시 양태에서, p는 1과 5 사이이다. 일부 실시 양태에서, p는 1과 10 사이이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 R 9 는 C
Figure pct00120
C이다. 일부 실시 양태에서, R9는 C
Figure pct00121
C-C
Figure pct00122
C이다. 일부 실시 양태에서, R9는 CH=CH이다. 일부 실시 양태에서, R9는 CH=CH-CH=CH이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 q는 2이다. 일부 실시 양태에서, q는 4이다. 일부 실시 양태에서, q는 6이다. 일부 실시 양태에서, q는 8이다. 일부 실시 양태에서, q는 2와 6 사이이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 R 10 은 H이다. 일부 실시 양태에서, R10은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R10은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 에틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 프로필이다. 일부 실시 양태에서, R10은 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, R10은 부틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 이소부틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 t-부틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 사이클로프로필이다. 일부 실시 양태에서, R10은 펜틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 이소펜틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 네오펜틸이다. 일부 실시 양태에서, R10은 벤질이다. 일부 실시 양태에서, R10은 C(O)R이다. 다른 실시 양태에서, R10은 C(O)(OCH3)이다. 다른 실시 양태에서, R10은 CN이다. 일부 실시 양태에서, R10은 S(O)2R이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 R 11 은 H이다. 일부 실시 양태에서, R11은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R11은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 에틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 프로필이다. 일부 실시 양태에서, R11은 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, R11은 부틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 이소부틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 t-부틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 사이클로프로필이다. 일부 실시 양태에서, R11은 펜틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 이소펜틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 네오펜틸이다. 일부 실시 양태에서, R11은 벤질이다. 일부 실시 양태에서, R11은 C(O)R이다. 다른 실시 양태에서, R11은 C(O)(OCH3)이다. 다른 실시 양태에서, R11은 CN이다. 일부 실시 양태에서, R11은 S(O)2R이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a), II(b), III 및 III(a)의 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 다른 실시 양태에서, R 10 및 R 11 은 결합하여 피페라진 고리를 형성한다. 다른 실시 양태에서, R 10 및 R 11 은 결합하여 피페리딘 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I 내지 III(a)의 화합물의 R은 H이다. 다른 실시 양태에서, R은 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이다. 다른 실시 양태에서, R은 메틸이다. 다른 실시 양태에서, R은 에틸이다. 다른 실시 양태에서, R은 C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시이다. 다른 실시 양태에서, R은 메톡시이다. 다른 실시 양태에서, R은 페닐이다. 다른 실시 양태에서, R은 아릴이다. 다른 실시 양태에서, R은 헤테로아릴이다. 다른 실시 양태에서, 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및/또는 III의 화합물의 Q 1 은 O이다. 다른 실시 양태에서, Q1은 S이다. 다른 실시 양태에서, Q1은 N-OH이다. 다른 실시 양태에서, Q1은 CH2이다. 다른 실시 양태에서, Q1은 C(R)2이다. 다른 실시 양태에서, Q1은 N-OMe이다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 I, I(a), II 및/또는 III의 화합물의 Q 2 는 O이다. 다른 실시 양태에서, Q2는 S이다. 다른 실시 양태에서, Q2는 N-OH이다. 다른 실시 양태에서, Q2는 CH2이다. 다른 실시 양태에서, Q2는 C(R)2이다. 다른 실시 양태에서, Q2는 N-OMe이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 3 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 3 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 3 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 3 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 6 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 6 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 6 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 6 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 7 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 7 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 7 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 7 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 8 은 N이다. 일부 실시 양태에서, Q 8 은 CH이다. 일부 실시 양태에서, Q 8 은 C(R)이다. 일부 실시 양태에서, Q 8 은 NO (N-옥사이드)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 4 는 O이다. 일부 실시 양태에서, Q 4 는 NH이다. 일부 실시 양태에서, Q 4 는 N(R)이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 II 및 II(a)의 Q 5 는 O이다. 일부 실시 양태에서, Q 5 는 NH이다. 일부 실시 양태에서, Q 5 는 N(R)이다.
본원에서 사용되는 "단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템"은 페닐, 나프틸, 피리디닐, (2-, 3-, 및 4-피리디닐), 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오펜-일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로인데닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀, 벤조디옥솔릴, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로나프틸, 인돌릴, 1H-인돌, 이소인돌릴, 안트라세닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 인다졸릴, 2H-인다졸, 트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸, 3H-인돌-3-온, 푸리닐-, 벤즈옥사졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,3-벤조티아졸, 4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1-(피리딘-1(2H)-일)에타논, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 벤조푸라닐, 1-벤조푸란, 이소벤조푸라닐, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c]티오페닐, 벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사디아지올릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸, 4H,5H,6H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸, 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘, 7-옥소-6H,7H-[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2H,3H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸, 티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온, 4-옥소-4H-티에노[3,2-d][1,3]티아진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 피리도[2,3-b]피라진, 피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 4H-티에노[3,2-b]피롤, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 임의의 이러한 고리일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한 최대 약 30개의 탄소를 함유하는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기일 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 알킬은 C1-C5 탄소를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알킬은 C1-C6 탄소를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알킬은 C1-C8 탄소를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알킬은 C1-C10 탄소를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알킬은 C1-C12 탄소이다. 일부 실시 양태에서, 알킬은 C1-C20 탄소이다. 일부 실시 양태에서, 분지형 알킬은 1 내지 5개 탄소의 알킬 측쇄에 의해 치환된 알킬이다. 다양한 실시 양태에서, 알킬기는 비치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오, 티오알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, -CH2CN, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다.
알킬기는 단독 치환기일 수 있거나, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 알킬우레아 등에서와 같이 더 큰 치환기의 성분일 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸 및 프로필이고, 따라서 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로에틸, 디할로에틸, 트리할로에틸, 할로프로필, 디할로프로필, 트리할로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴프로필, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미도, 아세트아미도, 프로필아미도, 할로메틸아미도, 할로에틸아미도, 할로프로필아미도, 메틸-우레아, 에틸-우레아, 프로필-우레아, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, C(OH)(CH3)(Ph) 등이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 용어 "알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같이 최대 약 30개의 탄소 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기일 수 있다. 따라서, 본원에 정의된 용어 알케닐은 또한 알카디엔, 알카트리엔, 알카테트라엔 등을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태를 나타낸다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 (즉,　1-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 시스-2-부테닐, 및 이소부틸레닐), 펜텐　(즉, 1-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 및 트랜스-2-펜테닐), 헥센 (예를 들어, 1-헥세닐, (E)-2-헥세닐, (Z)-2-헥세닐, (E)-3-헥세닐, (Z)-3-헥세닐, 2-메틸-1-펜텐 등)을 포함하고, 이는 모두 용어 "알킬"에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 용어 "알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같은 최대 약 30개의 탄소 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기일 수 있다. 따라서, 본원에 정의된 용어 알키닐은 또한 알카디인, 알카트리인, 알카테트라인 등을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알키닐 기는 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 일부 실시 양태에서, 알키닐 기는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고; 각각은 본 발명에 따른 별도 실시 양태를 나타낸다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 부티닐 (즉,　1-부티닐, 2-부티닐, 및 이소부틸리닐), 펜틴　(즉, 1-펜티닐, 2-펜테닐), 헥신 (예를 들어, 1-헥시닐, 2-헥세이닐(Hexeynyl), 3-헥시닐 등)을 포함하고, 이는 모두 "알킬"이라는 용어에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 다른 기에 직접 결합되고 치환되거나 비치환될 수 있는 임의의 방향족 고리를 지칭한다. 아릴기는 단독 치환기일 수 있거나, 아릴기는 아릴알킬, 아릴아미노, 아릴아미도 등에서와 같이 더 큰 치환기의 성분일 수 있다. 예시적인 아릴기는 제한 없이 페닐, 톨릴, 자일릴, 푸라닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오펜-일, 피롤릴, 인돌릴, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐아미노, 페닐아미도, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴 등을 포함한다. 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2, -CH2CN, NH2, NH-알킬, N(alkyl)2, 하이드록실, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 에테르 기를 지칭한다. 알콕시는 선형 및 분지형 알콕시 기를 모두 지칭한다. 알콕시 기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, tert-부톡시이다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 아민 기를 지칭한다. 아미노알킬은 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리알킬아민을 지칭한다. 아미노알킬 기의 비제한적인 예는 -N(Me)2, -NHMe, -NH3이다.
"할로알킬" 기는, 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "할로알킬"은 플루오로알킬, 즉 적어도 하나의 불소 원자를 갖는 알킬 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 할로알킬 기의 비제한적인 예는 CF3, CF2CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2 및 CF(CH3)-CH(CH3)2이다.
"할로알케닐" 기는, 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 용어 "할로알케닐"은 플루오로알케닐, 즉, 적어도 하나의 불소 원자를 보유한 알케닐기 뿐만 아니라 적용 가능한 경우 각각의 이성질체 (즉, E, Z 및/또는 시스 및 트랜스)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 할로알케닐 기의 비제한적인 예는 CFCF2, CF=CH-CH3, CFCH2, CHCF2, CFCHCH3, CHCHCF3, 및 CF=C-(CH3)2 (해당되는 경우 E 및 Z 이성질체 둘 다)이다.
"할로페닐" 기는 일부 실시 양태에서 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 페닐 치환기를 지칭한다. 한 실시 양태에서, 할로페닐은 4-클로로페닐이다.
"알콕시알킬" 기는, 일부 실시 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시 등에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-CH2-O-C(CH3)3이다.
"사이클로알킬" 또는 "카르보사이클릭" 기는, 다양한 실시 양태에서, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 단일 또는 융합일 수 있는, 고리 원자로서 탄소 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 일부 실시 양태에서 사이클로알킬은 3 내지 10원 고리이다. 일부 실시 양태에서 사이클로알킬은 3 내지 12원 고리이다. 일부 실시 양태에서 사이클로알킬은 6원 고리이다. 일부 실시 양태에서 사이클로알킬은 5 내지 7원 고리이다. 일부 실시 양태에서 사이클로알킬은 3 내지 8원 고리이다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오, 티오알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, -CH2CN, NH2, NH-알킬, N(alkyl)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 고리는 다른 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 3 내지 8원 고리에 융합될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 고리는 포화 고리이다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 고리는 불포화 고리이다. 사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클옥틸, 사이클옥타니에닐 (COD), 사이클옥타엔 (COE) 등을 포함한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 기는, 다양한 실시 양태에서, 고리의 일부로서 탄소 원자 외에 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 고리 구조를 지칭한다. "헤테로방향족 고리"는 다양한 실시 양태에서 고리의 일부로서 탄소 원자 외에 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 3 내지 10원 고리이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 3 내지 12원 고리이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 6원 고리이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 5 내지 7원 고리이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리는 3 내지 8원 고리이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클기 또는 헤테로방향족 고리는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오, 티오알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, -CH2CN, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클 고리 또는 헤테로방향족 고리는 다른 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 3 내지 8원 고리에 융합될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클릭 고리는 포화 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클릭 고리는 불포화 고리이다. 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리 시스템의 비제한적인 예는 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오펜, 피롤, 벤조디옥솔, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 인돌, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸 및 1-메틸이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 나프탈렌, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 티아졸, 벤즈이미다졸, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 벤조푸란, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 또는 인돌을 포함한다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 이성질체, 대사산물, 제약상 허용되는 염, 제약 생성물, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 동위원소 변이체 (중수소화 유사체), PROTAC, 다형체, 결정 또는 이들의 조합을 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 이성질체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약 생성물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 호변이성질체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 N-옥사이드를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 역 아미드 유사체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체 (중수소화 유사체를 포함하나 이에 제한되지 않음)를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 PROTAC (단백질 분해 표적화 키메라)를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 결정을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하거나, 또는 일부 실시 양태에서 본 발명의 화합물의 이성질체, 대사산물, 제약상 허용되는 염, 제약 생성물, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 동위원소 변이체 (중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정을 제공한다.
다양한 실시 양태에서, 용어 "이성질체"는 광학 이성질체 및 유사체, 구조적 이성질체 및 유사체, 형태 이성질체 및 유사체 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시 양태에서, 이성질체는 광학 이성질체이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다양한 광학 이성질체의 용도를 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 함유할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있고 단리될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 광학 활성 이성질체 ((R), (S), (R)(R), (R)(S), (S)(S), (S)(R), (R)(R)(R), (R)(R)(S), (R)(S)(R), (S)(R)(R), (R)(S)(S), (S)(R)(S), (S)(S)(R) 또는 (S)(S)(S) 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체); 라세미 혼합물, 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물로 존재할 수 있다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수도 있다. 본 발명은 그 형태가 본원에 기재된 다양한 병태의 치료에 유용한 특성을 갖는 임의의 라세미, 광학 활성, 다형성 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리)은 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 실질적으로 등가량의 입체이성질체를 함유하는 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 상응하는 입체이성질체가 실질적으로 없는 (즉, 실질적으로 순수한) 입체이성질체를 수득하기 위해 공지된 절차를 사용하여 제조되거나 그렇지 않으면 단리될 수 있다. 실질적으로 순수하다는 것은, 입체이성질체가 적어도 약 95% 순수하고, 보다 바람직하게는 적어도 약 98% 순수하고, 가장 바람직하게는 적어도 약 99% 순수하다는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 수화물의 형태일 수 있으며, 이는 화합물이 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 일부 화학적 작용기 (예를 들어, 알킬 또는 아릴)가 "치환된" 것으로 언급되는 경우, 하나 이상의 치환이 가능한 것으로 본원에서 정의된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 가능한 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있고 조건에 따라 호변이성질체의 일부 또는 전부를 개별적이고 별개의 실체로 분리하는 것이 가능할 수 있다. 모든 추가의 에놀 및 케토 호변이성질체 및/또는 이성질체를 비롯한 모든 가능한 호변이성질체가 이에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 다음과 같은 호변이성질체가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다:
Figure pct00123
피라졸론 고리의 호변이성질체화:
Figure pct00124
본 발명은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 생성될 수 있는, 본 발명의 화합물의 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 특정 화합물, 특히 산 또는 염기 기를 보유하는 화합물은 또한 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산과 함께 형성될 수 있다. 다른 염은 당업자에게 공지되어 있고 본 발명에 따라 사용하기 위해 용이하게 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 제약상 허용되는 아민 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 아민의 무기 염의 예는 중황산염, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트 (하이드록시에탄설포네이트), 요오데이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산 (알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트이다.
다양한 실시 양태에서, 아민의 유기 염의 예는 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 그의 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알제네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 부티레이트, 중탄산염, 바이타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말레에이트, 하이드록시카르복실산, 헥실레조르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 일칼륨 말레에이트, 무케이트, 모노카르복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 나프실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 카르복실산 또는 하이드록실의 무기 염의 예는 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘을 포함하는 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘, 알루미늄을 포함하는 알칼리 토금속; 아연, 바륨, 콜린, 4차 암모늄으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 카르복실산 또는 하이드록실의 유기 염의 예는 아르기닌, 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 히드라바민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피콜리, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 염은 진공 또는 동결 건조에 의해 제거되는, 염이 불용성인 용매 또는 매질에서, 또는 물과 같은 용매에서 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 기존 염의 이온을 다른 이온 또는 적합한 이온 교환 수지로 교환하는 것과 같은 통상적인 수단에 의해 형성될 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 측면에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 본 발명의 상기 확인된 화합물 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염뿐만 아니라 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이다. 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 적합한 보조제, 담체, 부형제 또는 안정화제를 지칭하고, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 고체 또는 액체 형태일 수 있다.
전형적으로, 조성물은 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 20 내지 75%의 활성 화합물(들)을 보조제, 담체 및/또는 부형제와 함께 함유할 것이다. 개별적인 요구는 다양할 수 있지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 전형적인 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중을 포함한다. 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중을 포함한다. 가장 바람직한 투여량은 약 1 내지 약 100 mg/kg 체중을 포함한다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 치료 요법은 또한 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 즉, 바람직하게는 부작용을 최소화하면서 일상적인 최적화를 통해 투여 빈도 및 투여량의 크기를 설정할 수 있다.
고체 단위 투여 형태는 통상적인 유형일 수 있다. 고체 형태는 본 발명의 화합물 및 담체, 예를 들어 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분을 함유하는 통상의 젤라틴 유형과 같은 캡슐 등일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 이들 화합물은 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기제와 함께 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 조합하여 표로 만들어진다(tabulate).
정제, 캡슐 등은 또한 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 기타 물질이 코팅으로 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 성분 외에 감미료로 수크로스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 포함할 수 있다.
경구 치료 투여를 위해, 이들 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 한다. 물론, 이들 조성물 중 화합물의 백분율은 변할 수 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적절한 투여량이 얻어질 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 경구 투여 단위가 약 1 mg 내지 800 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 불활성 희석제, 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 캡슐에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있으며, 또는 식단의 음식과 함께 직접 혼입될 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 형태는 무균 상태여야 하며 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 제조 및 보관 조건에서 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 또한 약제학적 보조제, 담체 또는 부형제와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 이러한 물질의 용액 또는 현탁액에 의해 주사 가능한 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 보조제, 담체 및/또는 부형제는 계면활성제 및 기타 약제학적 및 생리학적으로 허용되는 성분의 첨가 여부에 관계없이 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 오일은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 미네랄 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 주사용 용액에 바람직한 액체 담체이다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 예시적인 오일은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 미네랄 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 특히 주사용 용액에 바람직한 액체 담체이다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서, 이러한 제제에는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제가 포함되어 있다.
에어로졸로서 사용하기 위해, 용액 또는 현탁액의 본 발명의 화합물은 통상적인 보조제와 함께, 적합한 추진제, 예를 들어, 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제와 함께 가압 에어로졸 용기에 포장될 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 네뷸라이저(nebulizer) 또는 아토마이저(atomizer)와 같은 비-가압 형태로 투여될 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 항암제와 조합하여 투여된다. 다양한 실시 양태에서, 항암제는 단일 클론 항체이다. 일부 실시 양태에서, 단일 클론 항체는 암의 진단, 모니터링 또는 치료에 사용된다. 다양한 실시 양태에서, 단일 클론 항체는 암세포 상의 특정 항원에 대해 반응한다. 다양한 실시 양태에서, 단일 클론 항체는 암세포 수용체 길항제로서 작용한다. 다양한 실시 양태에서, 단일 클론 항체는 환자의 면역 반응을 향상시킨다. 다양한 실시 양태에서, 단일 클론 항체는 세포 성장 인자에 대해 작용하여 암세포 성장을 차단한다. 다양한 실시 양태에서, 항암 단일 클론 항체는 항암 약물, 방사성 동위원소, 다른 생물학적 반응 조절제, 다른 독소, 또는 이들의 조합에 접합되거나 연결된다. 다양한 실시 양태에서, 항암 단일 클론 항체는 상기 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물에 접합되거나 연결된다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환 치료제와 조합하여 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 항바이러스제와 조합하여 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법, 분자 표적 요법, DNA 손상제, 저산소증 유도제, 또는 면역요법 중 적어도 하나와 조합하여 투여되며, 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시 양태를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 암 치료가 필요한 대상체를 선택하는 단계 및 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 그 대상체에게 암 치료에 효과적인 조건하에서 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 이들은 전신적으로 투여될 수 있거나, 대안적으로, 암세포 또는 전암성 세포가 존재하는 특정 부위에 직접 투여될 수 있다. 따라서, 투여는 화합물 또는 제약 조성물을 암세포 또는 전암성 세포에 전달하는데 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 방식은 화합물 또는 조성물을 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 점적, 강내 또는 방광내 점적, 안내, 동맥내, 병변내 또는 코, 목, 기관지와 같은 점막 적용에 의해 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
생물학적 활성
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시 양태를 비롯한 화합물 및 조성물을 제공한다. 다양한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 사용은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 대상체에서 원하는 반응을 억제(inhibit), 억제(suppress), 향상 또는 자극하는데 유용할 것이다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 그의 활성은 본 발명의 화합물이 투여되는 특정 적용에 유용하다.
아세테이트는 저산소증에서 아세틸-CoA의 중요한 공급원이다. 아세테이트 대사의 억제는 종양 성장을 손상시킬 수 있다. 핵세포질 아세틸-CoA 합성 효소인 ACSS2는 탄소원으로 아세테이트를 포획하여 종양에 아세틸-CoA의 주요 공급원을 공급한다. 성장 또는 발달에서 총체적 결손을 나타내지 않음에도 불구하고 ACSS2가 결핍된 성체 마우스는 간세포 암종의 두 가지 모델에서 종양 부담의 상당한 감소를 나타낸다. ACSS2는 인간 종양의 많은 부분에서 발현되며, 그 활성은 지질과 히스톤 모두로의 세포 아세테이트 흡수의 대부분을 담당한다. 또한, ACSS2는 저산소증 및 저혈청에서 배양된 유방암 및 전립선암 세포의 성장 및 생존에 중요한 효소로서 바이어스되지 않은 기능적 게놈 스크린에서 확인되었다. 실제로 ACSS2의 높은 발현은 유방의 침윤성 관 암종, 삼중-음성 유방암, 교모세포종, 난소암, 췌장암 및 폐암에서 흔히 발견되며, 종종 ACSS2 발현이 낮은 종양과 비교할 때 더 높은 등급의 종양 및 낮은 생존율과 직접적으로 연관된다. 이러한 관찰은 ACSS2를 광범위한 종양의 표적화 가능한 대사 취약성으로 규정할 수 있다.
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 암으로 고통받고 있는 대상체에게, 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 암은 초기 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 진행성 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 침윤성 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 약물 내성 암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 하기에 제시된 목록으로부터 선택된다:
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
일부 실시 양태에서, 암은 간세포 암종, 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이 흑색종), 교모세포종, 유방암, 전립선암, 간암, 뇌암, 루이스 폐암종 (LLC), 결장 암종, 췌장암, 신세포 암종 및 유선 암종의 목록으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 암은 흑색종, 비-소세포 폐암, 신장암, 방광암, 두경부암, 호지킨 림프종, 메르켈 세포 피부암 (메르켈 세포 암종), 식도암; 위식도 접합부 암; 간암 (간세포 암종); 폐암, (소세포) (SCLC); 위암; 상부 요로암 (요로상피암); 다형성 교모세포종; 다발성 골수종; 항문암 (편평세포); 자궁경부암; 자궁내막암; 비인두암; 난소암; 전이성 췌장암; 고형암; 부신피질암; HTLV-1 관련 성인 T-세포 백혈병 림프종; 자궁 평활근육종; 급성 골수성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; 미만성 거대 B-세포 림프종; 여포성 림프종; 포도막 흑색종; 수막종; 흉막 중피종; 골수이형성증; 연조직 육종; 유방암; 결장 암종; 피부 T 세포 림프종; 및 말초 T-세포 림프종의 목록에서 선택된다. 일부 실시 양태에서, 암은 교모세포종, 흑색종, 림프종, 유방암, 난소암, 신경교종, 소화기 계통암, 중추신경계암, 간세포암, 혈액암, 결장암 또는 이들의 임의의 조합의 목록으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
글루코스-비의존적 아세테이트 대사가 흑색종 세포 생존 및 종양 성장을 촉진하는 것으로 나타났다. 글루코스-결핍 흑색종 세포는 ATP 수준, 세포 생존력 및 증식을 유지하기 위해 아세테이트에 크게 의존한다. 반대로 ACSS1 또는 ACSS2의 고갈은 마우스에서 흑색종 종양 성장을 감소시켰다. 종합적으로, 이 데이터는 흑색종의 책임으로서 아세테이트 대사를 입증한다.
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 흑색종으로 고통받고 있는 대상체에게, 흑색종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 흑색종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 흑색종은 초기 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 흑색종은 진행성 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 흑색종은 침윤성 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 흑색종은 전이성 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 흑색종은 약물 내성 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 흑색종은 BRAF 돌연변이체 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
아세테이트의 아세틸-CoA로의 전환을 촉매하는 아세틸-CoA 합성효소는 이제 간세포 암종, 교모세포종, 유방암 및 전립선암의 성장에 연루되어 있다.
간세포 암종 (HCC)은 치명적인 형태의 간암이며, 현재 전 세계적으로 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인이다 (European Association For the Study Of The Liver; European Organization For Research And Treatment Of Cancer, 2012 ). 많은 이용 가능한 치료 전략에도 불구하고 HCC 환자의 생존율은 낮다. 증가하는 유병률을 고려할 때 HCC에 대해 보다 표적화되고 효과적인 치료 전략이 매우 바람직한다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 간세포 암종 (HCC)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에서, 본 발명의 화합물을 간세포 암종 (HCC)으로 고통받고 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 간세포 암종 (HCC)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 간세포 암종 (HCC)은 초기 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 실시 양태에서, 간세포 암종 (HCC)은 진행성 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 실시 양태에서, 간세포 암종 (HCC)은 침윤성 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 실시 양태에서, 간세포 암종 (HCC)은 전이성 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 실시 양태에서, 간세포 암종 (HCC)은 약물 내성 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
ACSS2 매개 아세테이트 대사는 교모세포종 및 유방암에서 지질 합성 및 공격적인 성장에 기여한다.
핵 ACSS2는 아세틸화에 의해 HIF-2알파를 활성화하여 특정 신장 세포 암종 및 교모세포종과 같은 HIF2알파 유도 암의 성장 및 전이를 촉진하는 것으로 나타났다 (Chen, R. 등. Coordinate regulation of stress signaling and epigenetic events by Acss2 and HIF-2 in cancer cells, Plos One,12 (12) 1-31, 2017).
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 교모세포종으로 고통받고 있는 대상체에게, 교모세포종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 교모세포종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 교모세포종은 초기 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 교모세포종은 진행성 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 교모세포종은 침윤성 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 교모세포종은 전이성 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 교모세포종은 약물 내성 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
따라서, 그리고 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 신세포 암종으로 고통받고 있는 대상체에게, 신세포 암종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는 신세포 암종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 신세포 암종은 초기 신세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 신세포 암종은 진행성 신세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 신세포 암종은 침윤성 신세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 신세포 암종은 전이성 신세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 신세포 암종은 약물 내성 신세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유방암으로 고통받고 있는 대상체에게, 유방암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 유방암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 유방암은 조기 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 유방암은 진행성 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 유방암은 침윤성 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 유방암은 약물 내성 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 전립선암으로 고통받고 있는 대상체에게, 전립선암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 전립선암은 초기 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 전립선암은 진행성 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 전립선암은 침윤성 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 전립선암은 약물 내성 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 간암으로 고통받고 있는 대상체에게, 간암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 간암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 간암은 초기 간암이다. 일부 실시 양태에서, 간암은 진행성 간암이다. 일부 실시 양태에서, 간암은 침윤성 간암이다. 일부 실시 양태에서, 간암은 전이성 간암이다. 일부 실시 양태에서, 간암은 약물 내성 간암이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
핵 ACSS2는 또한 리소좀 생합성, 자가포식을 촉진하고 히스톤 H3 아세틸화에 영향을 미침으로써 뇌종양형성을 촉진하는 것으로 나타났다 (Li, X 등.: Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy, Molecular Cell 66, 1-14, 2017).
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 뇌암으로 고통받고 있는 대상체에게, 뇌암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 뇌암은 초기 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 뇌암은 진행성 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 뇌암은 침윤성 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 뇌암은 전이성 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 뇌암은 약물 내성 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 췌장암으로 고통받고 있는 대상체에게, 췌장암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 췌장암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 췌장암은 초기 췌장암이다. 일부 실시 양태에서, 췌장암은 진행성 췌장암이다. 일부 실시 양태에서, 췌장암은 침윤성 췌장암이다. 일부 실시 양태에서, 췌장암은 전이성 췌장암이다. 일부 실시 양태에서, 췌장암은 약물 내성 췌장암이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 루이스 폐 암종 (LLC)으로 고통받고 있는 대상체에게, 루이스 폐 암종 (LLC)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 루이스 폐 암종 (LLC)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 루이스 폐 암종 (LLC)은 초기 루이스 폐 암종 (LLC)이다. 일부 실시 양태에서, 루이스 폐 암종 (LLC)은 진행성 루이스 폐 암종 (LLC)이다. 일부 실시 양태에서, 루이스 폐 암종 (LLC)은 침윤성 루이스 폐 암종 (LLC)이다. 일부 실시 양태에서, 루이스 폐 암종 (LLC)은 전이성 루이스 폐 암종 (LLC)이다. 일부 실시 양태에서, 루이스 폐 암종 (LLC)은 약물 내성 루이스 폐 암종 (LLC)이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 결장 암종으로 고통받고 있는 대상체에게, 결장 암종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 결장 암종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 결장 암종은 초기 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 결장 암종은 진행성 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 결장 암종은 침윤성 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 결장 암종은 전이성 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 결장 암종은 약물 내성 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 '프로그램 세포 사멸 수용체 1' (PD-1) 조절제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유선 암종으로 고통받고 있는 대상체에게, 유선 암종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 유선 암종을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 유선 암종은 초기 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 유선 암종은 진행성 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 유선 암종은 침윤성 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 유선 암종은 전이성 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 유선 암종은 약물 내성 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 증식성 장애 (예를 들어, 암)를 앓고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 종양 성장을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 상기 종양 성장을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 종양 성장은 암세포에 의한 증가된 아세테이트 흡수에 의해 향상된다. 일부 실시 양태에서, 아세테이트 흡수의 증가는 ACSS2에 의해 매개된다. 일부 실시 양태에서, 암세포는 저산소 스트레스 하에 있다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 종양 성장은 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된 지질 합성 (예를 들어, 지방산)의 억제로 인해 억제된다. 일부 실시 양태에서, 종양 성장은 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된 기능 및 히스톤 아세틸화의 조절의 억제로 인해 억제된다. 일부 실시 양태에서, 합성은 저산소증 (저산소 스트레스) 하에 억제된다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 지질 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하고/하거나 세포에서 히스톤 아세틸화 및 기능을 조절하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 발명의 화합물을 상기 세포에서 지질 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하고/하거나 히스톤 아세틸화 및 기능을 조절하기에 효과적인 조건 하에 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다. 다양한 실시 양태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 다양한 실시 양태에서, 방법은 생체내에서 수행된다. 다양한 실시 양태에서, 지질 합성은 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된다. 다양한 실시 양태에서, 히스톤 아세틸화 및 기능을 조절하는 것은 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된다. 다양한 실시 양태에서, 세포는 암세포이다. 다양한 실시 양태에서, 지질은 지방산이다. 다양한 실시 양태에서, 아세틸-CoA로의 아세테이트 대사는 저산소증 (즉, 저산소 스트레스) 하에 수행된다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게, 상기 대상체의 간에서 지방산 축적을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 데 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 간에서의 지방산 축적을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 다양한 실시 양태에서, 지방산 축적은 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된다. 다양한 실시 양태에서, 대상체는 지방간 병태를 앓고 있다. 다양한 실시 양태에서, 간에서 아세틸-CoA로의 아세테이트 대사는 저산소증 (즉, 저산소 스트레스) 하에 수행된다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 ACSS2 효소를 ACSS2에 결합하기에 효과적인 양으로, ACSS2 효소를 본 발명의 ACSS2 억제제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 ACSS2 억제제 화합물을 ACSS2 효소에 결합시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 또 다른 실시 양태에서, 방법은 생체내에서 수행된다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 세포와, 상기 세포에서 아세테이트로부터 아세틸-CoA 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 아세테이트로부터 아세틸-CoA 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 상기 세포에서 아세테이트로부터 아세틸-CoA 합성을 억제한다. 일부 실시 양태에서, 세포는 암세포이다. 일부 실시 양태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 또 다른 실시 양태에서, 방법은 생체내에서 수행된다. 일부 실시 양태에서, 합성은 ACSS2에 의해 매개된다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 세포는 저산소 스트레스 하에 있다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 암세포와, 상기 세포에서 아세테이트 대사를 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는, 암세포에서 아세테이트 대사를 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 아세테이트 대사는 ACSS2에 의해 매개된다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 암세포는 저산소 스트레스 하에 있다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사산물, 제약상 허용가능한 염, 제약 생성물, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 루이스 폐 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사산물, 제약상 허용되는 염, 제약 생성물, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 암으로 고통받고 있는 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 루이스 폐 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사산물, 제약상 허용되는 염, 제약 생성물, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 진행성 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 루이스 폐 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암이다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사물, 제약상 허용되는 염, 제약 생성물, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 다형체 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 진행성 암으로 고통받고 있는 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시 양태에서, 암은 루이스 폐 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 결장 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 유선 암종이다. 일부 실시 양태에서, 암은 췌장암이다.
본 발명의 화합물은 암, 전이성 암, 진행성 암, 약물 내성 암 및 다양한 형태의 암의 치료, 중증도 감소, 위험 감소 또는 억제에 유용하다. 바람직한 실시 양태에서 암은 간세포 암종, 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이 흑색종), 교모세포종, 유방암, 전립선암, 간암, 뇌암, 췌장암, 루이스 폐 암종 (LLC), 결장 암종, 신세포 암종, 및/또는 유선 암종이고; 각각은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다. 그들의 작용 방식이라고 여겨지는 것에 기초하여, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여할 때 다른 형태의 암도 마찬가지로 치료가능하거나 예방가능할 것으로 여겨진다. 본 발명의 바람직한 화합물은 암세포를 선택적으로 파괴하여 암세포는 제거하지만 바람직하게는 정상 세포는 제거하지 않는다. 현저하게는, 암세포가 본 발명의 화합물의 훨씬 더 낮은 농도에서 파괴되기 쉽기 때문에 정상 세포에 대한 해가 최소화된다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명에 따른 ACSS2 억제제로 치료할 수 있는 다른 유형의 암은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 뇌간 종양, 유방암, 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽, 송과체 종양, 시상하부 신경아교종, 카르시노이드 종양, 암종, 자궁경부암, 결장암, 중추신경계 (CNS) 암, 자궁내막암, 식도암, 간외 담관암, 유잉의 종양군 (Pnet), 두개외 생식세포종양, 안암, 안내흑색종, 담낭암, 위암, 생식세포종양, 생식선외, 임신성 융모성 종양, 두경부암, 인두암, 섬세포암, 후두암, 백혈병, 급성림프모구성, 백혈병, 구강암, 간암, 폐암, 비-소세포폐암, 소세포, 림프종, AIDS 관련 림프종, 중추신경계 (원발성), 림프종, 피부 T-세포, 림프종, 호지킨병, 비호지킨병, 악성 중피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 전이성 편평상피암, 다발성 골수종, 형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구인두암, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 외분비, 췌장암, 섬세포암, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종암, 뇌하수체암, 형질 세포 신생물, 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신장암, 신세포암, 침샘암, 세자리 증후군, 피부암, 피부 T-세포 림프종, 피부암, 카포시육종, 피부암, 흑색종, 소장암, 연조직육종, 연조직육종, 고환암, 흉선종, 악성, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 육종, 소아기의 특이한 암, 질암, 외음부암, 윌름스 종양, 간세포암, 혈액암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시 양태에서 암은 침윤성이다. 일부 실시 양태에서 암은 전이성 암이다. 일부 실시 양태에서 암은 진행성 암이다. 일부 실시 양태에서 암은 약물 내성 암이다.
다양한 실시 양태에서 "전이성 암"은 원래 부위에서 신체의 다른 부위로 퍼진 (전이된) 암을 지칭한다. 거의 모든 암은 퍼질 가능성이 있다. 전이가 발생하는지 여부는 암의 유형, 종양 세포의 성숙도 (분화), 암이 존재하는 위치 및 기간, 기타 완전히 이해되지 않은 요인을 포함한 많은 종양 세포 요인의 복잡한 상호 작용에 따라 다르다. 전이는 종양에서 주변 조직으로의 국소 확장, 혈류를 통해 먼 부위로 또는 림프계를 통해 이웃 또는 먼 림프절로의 세 가지 방식으로 퍼진다. 각 종류의 암에는 일반적인 전파 경로가 있을 수 있다. 종양은 원발 부위에 따라 불린다 (예를 들어, 뇌로 퍼진 유방암은 뇌로 전이된 유방암이라고 함).
다양한 실시 양태에서 "약물 내성 암"은 화학요법에 대한 내성을 획득하는 암세포를 지칭한다. 암세포는 약물 표적의 돌연변이 또는 과발현, 약물의 불활성화 또는 세포에서 약물 제거를 비롯한 다양한 메커니즘에 의해 화학요법에 대한 내성을 획득할 수 있다. 화학 요법에 대한 초기 반응 후 재발하는 종양은 여러 약물에 내성이 있을 수 있다 (다제 내성임). 약물 내성에 대한 기존의 관점에서 종양 집단의 하나 또는 여러 세포는 약물 내성을 부여하는 유전적 변화를 획득한다. 따라서, 약물 내성의 이유는 특히 다음과 같다: a) 화학 요법에 의해 사멸되지 않은 세포의 일부가 돌연변이 (변화)되어 약물에 내성이 된다. 일단 증식하면 화학요법에 민감한 세포보다 내성을 가진 세포가 더 많을 수 있다; b) 유전자 증폭. 암세포는 특정 유전자의 수백 개의 사본을 생성할 수 있다. 이 유전자는 항암제를 효과가 없게 만드는 단백질의 과잉 생산을 유발한다; c) 암세포는 p-당단백질이라고 하는 분자를 사용하여 들어가는 것만큼이나 빠르게 세포 밖으로 빠져나가도록 약물을 펌핑할 수 있다; d) 세포벽을 가로질러 약물을 운반하는 단백질이 작동을 멈추기 때문에 암세포가 약물 흡수를 중단할 수 있다; e) 암세포가 일부 항암제로 인한 DNA 파손을 복구하는 방법을 배울 수 있다; f) 암세포가 약물을 비활성화하는 메커니즘을 개발할 수 있다. 다제 내성의 주요 원인 중 하나는 P-당단백질 (P-gp)의 과발현이다. 이 단백질은 세포막 수송체의 ATP-결합 카세트 패밀리에 속하는 임상적으로 중요한 수송체 단백질이다. ATP의존성 메커니즘을 통해 항암제를 포함한 기질을 종양 세포 밖으로 펌핑할 수 있다; g) RAS 돌연변이가 활성화된 세포와 종양은 대부분의 항암제에 비교적 내성이 있다. 따라서, 화학요법에 사용되는 항암제에 대한 내성은 악성 질환의 치료 실패의 주요 원인이며, 이는 종양을 내성을 유발한다. 약물 내성은 암 화학 요법 실패의 주요 원인이다.
다양한 실시 양태에서 "내성 암"은 상기 본원에 기재된 바와 같은 약물-내성 암을 지칭한다. 일부 실시 양태에서 "내성 암"은 화학요법, 방사선 요법 또는 생물학적 요법과 같은 임의의 치료에 대해 내성을 획득한 암세포를 지칭한다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 위험 감소 또는 억제(inhibit)시키는 것에 관한 것으로, 대상체는 이전에 화학 요법, 방사선 요법 또는 생물학적 요법으로 치료받은 적이 있다.
다양한 실시 양태에서 "화학요법"은 암세포를 직접 죽이는 약물과 같은 암에 대한 화학적 치료를 지칭한다. 이러한 약물을 "항암" 약물 또는 "항신생물제"라고 한다. 오늘날의 치료법은 암을 치료하기 위해 100가지 이상의 약물을 사용한다. 특정 암을 치료한다. 화학 요법은 치료가 불가능할 때 종양 성장을 조절하는 데 사용되고; 수술이나 방사선 요법 전에 종양을 축소하기 위해 사용되고; (통증과 같은) 증상을 완화하기 위해 사용되고; 알려진 종양이 수술로 제거된 후 존재할 수 있는 미세한 암세포를 파괴 (보조 요법이라고 함)하기 위해 사용된다. 암 재발의 가능성을 막기 위해 보조 요법이 제공된다.
다양한 실시 양태에서, "방사선 요법(radiotherapy)" (본원에서 "방사선 요법(radiation therapy)"으로도 지칭됨)은 질병을 치료하기 위한 고에너지 x-선 및 유사한 광선 (예를 들어, 전자)을 지칭한다. 암에 걸린 많은 사람들은 치료의 일부로 방사선 요법을 받는다. 이것은 엑스레이를 사용하는 체외에서 외부 방사선 요법으로 또는 체내에서 내부 방사선 요법으로 제공될 수 있다. 방사선 요법은 치료 부위의 암세포를 파괴함으로써 작동한다. 정상 세포도 방사선 요법에 의해 손상될 수 있지만 이들은 일반적으로 스스로 복구할 수 있다. 방사선 요법 치료는 일부 암을 치료할 수 있으며 수술 후 암이 재발할 가능성도 줄일 수 있다. 암 증상을 줄이는 데 사용할 수 있다.
다양한 실시 양태에서 "생물학적 요법"은 암세포를 파괴하기 위해 신체에서 자연적으로 발생하는 물질을 지칭한다. 단일 클론 항체, 암 성장 억제제, 백신 및 유전자 요법을 포함한 여러 유형의 치료가 있다. 생물학적 요법은 면역 요법으로도 알려져 있다.
본 발명의 화합물 또는 제약 조성물이 암 병태를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기 위해 투여될 때, 제약 조성물은 또한 다른 다양한 유형의 암 치료를 위해 현재 알려져 있거나 향후 개발되는 치료제 또는 치료 요법을 함유할 수 있거나 이들과 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제 또는 치료 요법의 예는 방사선 요법, 면역요법, 화학요법, 외과적 개입, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이러한 종류의 대사 가소성-다양한 영양 공급원을 이용하고 생존하는 능력-은 단일 요법으로서 현재의 많은 암 대사 약물에 대한 내성을 부여한다. 흥미롭게도 ACSS2는 많은 암 조직에서 고도로 발현되며 저산소증에 의한 상향 조절과 낮은 영양소 가용성은 이것이 종양 미세 환경 내의 전형적인 스트레스에 대처하는 데 중요한 효소, 따라서 잠재적인 아킬레스건임을 나타낸다. 더욱이, 종양의 고도로 스트레스를 받는 영역은 세포자멸사 저항성을 선택하고 공격적인 행동, 치료 저항성 및 재발을 촉진하는 것으로 나타났다. 이러한 방식으로 ACSS2 억제제와 종양의 잘 산소화된 영역을 구체적으로 표적으로 하는 요법 (예를 들어, 방사선 요법)의 조합은 효과적인 요법으로 입증될 수 있다.
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 항암 요법과 조합하여 투여된다. 이러한 요법의 예는 화학 요법, 면역요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 외과적 개입 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않다. 일부 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 종양의 잘 산소화된 영역을 특이적으로 표적화하는 요법과 조합하여 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 방사선 요법과 조합하여 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 투여함으로써 항암제와 조합하여 투여된다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명의 암 치료용 조성물은 기존의 화학요법 약물과 함께 사용되거나 이들과의 혼합물로 만들어질 수 있다. 이러한 화학요법 약물에는 예를 들어, 알킬화제, 니트로소우레아제, 항대사물질, 항종양 항생제, 식물 유래 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 호르몬 요법 약물, 호르몬 길항제, 아로마타제 억제제, P-당단백질 억제제, 백금 복합체 유도체, 기타 면역치료제, 및 기타 항암제가 있다. 또한, 암 치료 보조제인 저백혈구증가증 (호중구) 치료제, 혈소판 감소제, 항구토제, 환자의 QOL 회복을 위한 암 통증 치료제와 함께 사용하거나 이들과의 혼합물로 만들어질 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제공하는 단계, 및 접촉된 암세포를 파괴하기에 효과적인 조건 하에 암세포를 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 암세포 파괴 방법에 관한 것이다. 암세포를 파괴하는 다양한 실시 양태에 따르면, 파괴될 세포는 생체내 또는 생체외 (즉, 배양물)에 위치할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 암은 흑색종, 비-소세포 폐암, 신장암, 방광암, 두경부암, 호지킨 림프종, 교모세포종, 신세포 암종, 메르켈 세포 피부암 (메르켈 세포 암종), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 암은 흑색종, 비-소세포 폐암, 신장암, 방광암, 두경부암, 호지킨 림프종, 교모세포종, 메르켈 세포 피부암 (메르켈 세포 암종), 식도암; 위식도 접합부 암; 간암 (간세포 암종); 폐암, (소세포) (SCLC); 위암; 상부 요로암 (요로상피암); 다형성 교모세포종; 다발성 골수종; 항문암 (편평세포); 자궁경부암; 자궁내막암; 비인두암; 난소암; 전이성 췌장암; 고형암; 부신피질암종; HTLV-1 관련 성인 T-세포 백혈병 림프종; 자궁 평활근육종; 급성 골수성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; 미만성 거대 B-세포 림프종; 여포성 림프종; 포도막 흑색종; 수막종; 흉막 중피종; 골수이형성증; 연조직 육종; 유방암; 결장암; 췌장암, 피부 T-세포 림프종; 말초 T-세포 림프종 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물을 제공하는 단계, 및 이후 암성 병태를 치료하거나 예방하는 데 효과적인 방식으로 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암성 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 양태에 따르면, 치료될 환자는 전암성 병태의 존재를 특징으로 하고, 화합물의 투여는 전암성 병태가 암성 병태로 발전하는 것을 예방하는데 효과적이다. 이것은 전암성 세포가 암성 상태로의 추가 발달 이전 또는 동시에 파괴됨으로써 발생할 수 있다.
다른 실시 양태에 따르면, 치료될 환자는 암성 병태의 존재를 특징으로 하고, 화합물의 투여는 암성 병태의 퇴행을 유발하거나 암성 병태의 성장을 억제하는 데, 즉, 성장을 완전히 멈추거나 성장 속도를 줄이는 데 효과적이다. 이것은 바람직하게는 환자 신체에서의 위치에 관계없이 암세포를 파괴함으로써 발생한다. 즉, 암세포가 원발성 종양 부위에 위치하는지, 암세포가 전이되어 환자 체내에 이차성 종양을 생성했는지 여부이다.
ACSS2 유전자는 최근 인간 알코올 중독 및 에탄올 섭취와 관련이 있는 것으로 제안되었다. 따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 알코올 중독으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 알코올 중독을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 인간 알코올 중독을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit) 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
비알코올성 지방간염 (NASH) 및 알코올성 지방간염 (ASH)은 발병(pathogenesis) 및 조직병리가 유사하지만 병인(etiology) 및 역학이 상이하다. NASH 및 ASH는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 및 알코올성 지방간 질환 (AFLD)의 진행된 단계이다. NAFLD는 만성 간 질환 (바이러스, 자가면역, 유전 등)의 다른 명백한 원인이 없고 알코올 섭취량은 ≤20-30 g/일인, 간에 과도한 지방 축적 (지방증)이 특징이다. 반대로 AFLD는 지방증의 존재와 ＞20-30 g/일의 알코올 소비로 정의된다.
아세테이트로부터 대사적으로 이용가능한 아세틸-coA의 합성은 전염증성 유전자 히스톤의 증가된 아세틸화 및 결과적으로 에탄올-노출된 대식세포에서 염증 반응의 향상에 중요한 것으로 나타났다. 이 메커니즘은 급성 알코올성 간염에서 잠재적인 치료 표적이다.
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 알코올성 지방간염 (ASH)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 알코올성 지방간염 (ASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알코올성 지방간염 (ASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 비알코올성 지방간염 (NASH)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 비알코올성 지방간염 (NASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비알코올성 지방간염 (NASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
아세테이트로부터 ACSS2-매개 아세틸-CoA 합성은 또한 인간 사이토메갈로바이러스 감염에 필요한 것으로 나타났다. 글루코스 탄소는 아세테이트로 전환될 수 있고 지질 합성을 위한 아세틸-CoA 합성 효소 단쇄 패밀리 구성원 2 (ACSS2)에 의해 세포질 아세틸-CoA를 만드는 데 사용될 수 있으며, 이는 HCMV 유도 지방 생성 및 바이러스 성장에 중요한 것으로 나타났다. 따라서 ACSS2 억제제는 항바이러스제로서 및 HCMV 감염 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 바이러스 감염으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 바이러스 감염은 HCMV이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
ACSS2가 결핍된 마우스는 식이-유도 비만 모델에서 감소된 체중 및 간 지방증을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (Z. Huang 등., "ACSS2 promotes systemic fat storage and utilization through selective regulation of genes involved in lipid metabolism" PNAS 115, (40), E9499-E9506, 2018).
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대사 장애를 앓고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 대사 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 대사 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 대사 장애는 비만이다. 다른 실시 양태에서, 대사 장애는 체중 증가이다. 다른 실시 양태에서, 대사 장애는 간 지방증이다. 다른 실시 양태에서, 대사 장애는 지방간 질환이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 비만으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 비만을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비만을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 체중 증가로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 체중 증가를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 체중 증가를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 간 지방증으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 간 지방증을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 간 지방증을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 지방간 질환으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 지방간 질환을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 지방간 질환을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
ACSS2는 또한 특정 조건 (저산소증, 고지방 등) 하에 핵에 들어가고 아세틸-CoA 및 크로토닐-CoA를 이용가능하게 함으로써 히스톤 아세틸화 및 크로토닐화에 영향을 미치고 이에 의해 유전자 발현을 조절하는 것으로 나타났다. 예를 들어, ACSS2 감소는 많은 뉴런 유전자의 발현에 영향을 미치는 뉴런에서 핵 아세틸-CoA 및 히스톤 아세틸화 수준을 낮추는 것으로 나타났다. 해마에서 그러한 redIt은 ACSS2의 uction이 기억 및 신경 가소성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (Mews P, 등., Nature, Vol 546, 381, 2017). 이러한 후성유전학적 변형은 불안, PTSD, 우울증 등과 같은 신경정신병적 질환에 연루되어 있다 (Graff, J 등. Histone acetylation: molecular mnemonics on chromatin. Nat Rev. Neurosci. 14, 97-111 (2013)). 따라서 ACSS2의 억제제는 이러한 조건에서 유용한 응용을 찾을 수 있다.
따라서, 다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 신경정신병 질환 또는 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 신경정신병 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신경정신병 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 신경정신병 질환 또는 장애는 불안, 우울증, 정신분열증, 자폐증 및/또는 외상후 스트레스 장애로부터 선택되고; 각각은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 불안으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 불안을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 불안을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 우울증으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 우울증을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 우울증 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
다양한 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 외상후 스트레스 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 외상후 스트레스 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 외상후 스트레스 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 염증성 병태로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 염증성 병태를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증성 병태를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 자가면역 질환 또는 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 ACSS2 억제제이다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나이고; 각 화합물은 본 발명에 따른 별도의 실시 양태를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체 또는 환자는 인간 및 기타 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 래트, 마우스 및 기타 설치류를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물 환자를 지칭한다. 다양한 실시 양태에서, 대상은 남성이다. 일부 실시 양태에서, 대상은 여성이다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 남성 또는 여성을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 이들은 전신 투여될 수 있거나, 대안적으로, 암세포 또는 전암성 세포가 존재하는 특정 부위에 직접 투여될 수 있다. 따라서, 투여는 화합물 또는 제약 조성물을 암세포 또는 전암성 세포에 전달하는데 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 방식은 화합물 또는 조성물을 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 점적, 강내 또는 방광내 점적, 안내, 동맥내, 병변내 또는 코, 목, 기관지와 같은 점막 적용에 의해 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 양태를 보다 완전하게 예시하기 위해 제시된다. 그러나 그것들은 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
본 발명의 화합물에 대한 합성 상세
일반 절차 I: 히드라진 2의 합성
Figure pct00130
자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 아민 1 (1.0 eq), 물 및 염산 (12 M, 10 eq)을 첨가하였다. 그런 다음 물 중의 아질산나트륨 포화 용액 (1.2 eq)을 0℃에서 이전 용액에 첨가했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 염산 (12 M, 15.0 eq) 중 염화주석(II) 이수화물 (2.2 eq)의 용액을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 2를 하이드로클로라이드로서 수득하였다. 때때로 히드라진은 물에 용해되어 반응 용액을 중화한 후 수층에서 추출해야 하는 경우가 있었다.
일반 절차 II: 피라졸 4의 일반 합성
Figure pct00131
자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 화합물 3 (1.0 eq)을 첨가한 후 아세트산을 첨가하였다. 그 다음, 화합물 2 (1.0 eq)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3 내지 10시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 또는 에탄올로 분쇄하여 화합물 4를 얻었다.
일반 절차 III: 활성 에스테르 6의 일반 합성
Figure pct00132
자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 화합물 4 (1.0 eq) 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (2.0 eq)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 화합물 5 (1.0 eq)를 첨가하고 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하여 화합물 6을 얻고, 이를 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
일반 절차 IV: 표적의 일반 합성
Figure pct00133
자기 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 중 화합물 6 (1.80 eq)을 첨가하였다. 이어서, 벤조트리아졸-1-올 (2.0 eq), 아민 7 (1.0 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 표적 화합물을 얻었다.
일반 절차 V: 표적의 일반 합성
Figure pct00134
디클로로메탄 (1 내지 10 mL) 중 화합물 4 (1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 화합물 8 (1.00 eq)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물을 얻었다.
달리 개시되지 않는 한, 화합물을 상기 개괄된 일반 반응식에 따라 합성하였다.
본 발명의 화합물에 대한 합성 상세 및 분석 데이터
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 265i
Figure pct00135
화합물 265i는 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 388.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.92 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 209)
Figure pct00136
톨루엔 (4 mL) 중 N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (화합물 265i) (200 mg, 508 umol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-디아자비사이클로[2,2,2,]옥탄 (86.9 mg, 774 umol, 1.5 eq)를 첨가한 다음 N-플루오로벤젠설폰아미드 (244 mg, 774 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 48%-78%, 10분)로 정제하여 90.0 mg (44% 수율)의 화합물 209를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　406.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.23 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.95 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
4-클로로- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 202
Figure pct00137
톨루엔 (2 mL) 중 265i (100 mg, 254 umol, 1.0 eq), 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (50.0 mg, 381 umol, 1.5 eq) 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 (42.0 mg, 381 umol, 1.5 eq)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 고체를 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [0.225% 포름산];B%: 70%-88%, 6분)로 정제하여 20.0 mg (18% 수율)의 화합물 202를 황색 검으로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z 444.0 [M+Na]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-(4-이소프로폭시페닐)-3-메틸-5-옥소-4 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 447i
Figure pct00138
화합물 447i는 (4-니트로페닐) 1-(4-이소프로폭시페닐)-3-메틸-5-옥소-4H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 416.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4-플루오로-1-(4-이소프로폭시페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 208
Figure pct00139
톨루엔 (3 mL) 중 N-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-(4-이소프로폭시페닐)-3-메틸-5-옥소-4H-피라졸-4-카르복스아미드 (447i) (50.0 mg, 120 umol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-디아자비사이클로[2,2,2,]옥탄 (27.0 mg, 241 umol, 2.0 eq)를 첨가한 후, N-플루오로벤젠설폰아미드 (56.9 mg, 181 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 70%-100%,9분)로 정제하여 25 mg (48% 수율)의 화합물 208을 황색 검으로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 434.0 [M+H]+;
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ: 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-옥소-1-(4-sec-부톡시페닐)-4 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 444i
Figure pct00140
화합물 444i는 (4-니트로페닐) 3-메틸-5-옥소-1-(4-sec-부톡시페닐)-4H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 430.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 73.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-4-플루오로-3-메틸-5- 옥소-1-(4-sec-부톡시페닐)피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 207
Figure pct00141
톨루엔 (2 mL) 중 N-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-옥소-1-(4-sec-부톡시페닐)-4H-피라졸-4-카르복스아미드 (444i) (35.0 mg, 80.3 umol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-디아자비사이클로[2,2,2,]옥탄 (18.0 mg, 161 umol, 2.0 eq)를 첨가한 후, N-플루오로벤젠설폰아미드 (38.0 mg, 120 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 70%-100%,9분)로 정제하여 28 mg (78% 수율)의 화합물 207을 황색 검으로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 448.1 [M+H]+;
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 455i
Figure pct00142
화합물 455i는 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1, 1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 501.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.80 (s, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.92 (t, J = 13.2 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3- (피리딘-3-일)페닐)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 206
Figure pct00143
톨루엔 (2.0 mL) 중 N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (455i) (30.0 mg, 58.5 umol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 (13.1 mg, 117 umol, 2.0 eq)를 첨가한 후 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드 (27.7 mg, 87.7 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18150*25* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 55%-85%,9분)로 정제하여 9.50 mg (31% 수율)의 화합물 206을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z 519.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 8.85 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.06 - 8.01 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 -7.76 (m, 2 H), 7.49 - 7.40 (m, 3 H), 6.87 (t, J = 73.2 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.93 (t, 18.4 Hz, 3 H).
19 F NMR: (400MHz, MeOD) δ: - 83.405, -88.945 , -173.954.
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 298i
Figure pct00144
화합물 298i는 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 424.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 7.90 (s, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 205
Figure pct00145
화합물 205는 N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (298i)로부터 화합물 209와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 464.1 [M+Na]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.86-7.89 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 6.84 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
19 F NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: -83.49, -88.98, -173.95.
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 226i
Figure pct00146
화합물 226i는 3-메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 442.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소-1-(4-(트리프루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 203
Figure pct00147
톨루엔 (1 mL) 중 N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-1-(4-(트리프루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (226i) (20.0 mg, 45.3 umol, 1.0 eq)의 용액에 N-플루오로비스(벤젠설폰)이미드 (21.4 mg, 67.9 umol, 1.5 eq) 및 1,4-디아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 (7.6 mg, 67.9 umol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 55% - 85%,10분)로 정제하여 10 mg (48% 수율)의 화합물 203을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 459.9 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d4) δ: 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-4-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드
화합물 ID: 315i
Figure pct00148
화합물(Compoun) 315i는 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-4-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 501.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.90(m, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.92 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 204
Figure pct00149
화합물 204는 N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-4-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (315i)로부터 화합물(Compoun) 209와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 519.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.63 (s, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 6.82 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
19 F NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: -83.37, -88.99, -173.93.
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 201
Figure pct00150
디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (50.0 mg, 142 umol, 1.0 eq), 트리에틸아민 (43.1 mg, 425 umol, 3.0 eq), [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-디메틸아자늄; 헥사플루오로포스페이트 (108 mg, 284 umol, 2.0 eq)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (33.4 mg, 213 umol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenexluna C18 150*25 10 u; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 54%-84%, 10분)로 정제하여 24.0 mg (37% 수율)의 화합물 201을 갈색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 452.1 [M+H]+.
1 H NMR(400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 3H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 3H), 6.91 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.92 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-플루오로-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 200
Figure pct00151
에틸 알코올 (5 mL) 중 N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-옥소-2-(트리프루오로메틸)부탄아미드 (300 mg, 970 umol, 1.0 eq) 및 [4-(디플루오로메톡시)페닐]히드라진 (163 mg, 776 umol, 0.8 eq, HCl)의 용액에 트리에틸아민 (294 mg, 2.91 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25 10u; 이동상: [물(0.225% 포름산 수용액)-아세토니트릴]; B%:52%-82%,10분)로 정제하여 25 mg (6% 수율)의 화합물 200을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z 426.1[M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 7.87 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 6.92 (t, J = 65.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 199
Figure pct00152
화합물 199는 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린로부터 화합물 201과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 438.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.91 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 3H), 6.91 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
3-(1,1-디플루오로에틸)- N -(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-일)벤즈아미드의 합성
화합물 ID: 198
Figure pct00153
피리딘 (4 mL) 중 3-(1,1-디플루오로에틸)벤조산 (98.2 mg, 484 umol, 1.0 eq)의 용액에 1-에틸-(3-(3-디메틸아미노)프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (102 mg, 531 umol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 4-아미노-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온 (130 mg, 483 umol, 1 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 분취-HPLC (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 46%-76%,10분)로 정제하여 54.7 mg (26% 수율)의 화합물 198을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 437.9[M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: = 9.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 6H), 1.53 (s, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 196
Figure pct00154
화합물 196은 화합물 201 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 408.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.78 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 6.88 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3 H), 1.93 (t, J = 18.0 Hz, 3 H).
1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-4-(1-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)-1 H -피라졸-5(4 H )-온 (195)의 합성
화합물 ID：195
Figure pct00155
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,2-디클로로아세틸)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5(4H)-온 (100 mg, 285 umol, 1.0 eq)을 첨가한 후 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 이어서, 시약 토실히드라진 (106 mg, 570 umol, 2.0 eq) 및 아세트산 (1.71 mg, 28.5 umol, 0.10 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 21시간 동안 교반하여 용액 A를 얻었다.
자기 교반 막대가 장착된 또 다른 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (66.2 mg, 342 umol, 1.2 eq, 하이드로클로라이드)를 첨가한 후 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 이어서 디이소프로필에틸아민 (221mg, 1.71 mmol, 6.0 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가한 후, 용액 A를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 분취-HPLC (Waters Xbridge: 유속: 25 mL/분; 구배: 10분에 걸쳐 1% - 24% B; 이동상 A: 0.05% 수성 수산화암모늄 (v/v))로 정제하여 24.6 mg (18% 수율)의 195를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 477.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.67 (t, J=74.0 Hz, 1H),　2.35 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시) 페닐]-5-(하이드록시메틸)-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (194)의 합성
화합물 ID: 194
Figure pct00156
디클로로메탄 (5 mL)　중 1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(하이드록시메틸)-3-메틸 -피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 501 umol, 1.0 eq) 및 3-(1,1-디플루오로에틸) 아닐린 (119 mg, 754 umol, 1.5 eq)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (102 mg, 754 umol, 1.5 eq) 및 N1-((에틸이미노) 메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드 (145 mg, 754 umol, 1.5 eq)를 첨가하고,　혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 0/1로)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취 HPLC: (Phenomenex Gemini C18 컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 100 mg (46% 수율)의 194를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 438.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.23 (br s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.27 (s, 3H), 6.75 - 6.30 (m, 1H), 4.66 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.31 (br s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 4H).
5-아세틸- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (193)의 합성
화합물 ID: 193
Figure pct00157
N, N-디메틸-포름아미드 (15 mL)　중 5-아세틸-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1H- 피라졸-4-카르복실산 (298 mg, 869 umol, 1.0 eq)의 용액에　 트리에틸아민 (194 mg, 1.92 mmol, 2.2 eq)　　 및 2-(3H-[1,2,3] 트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 (438 mg, 1.15 mmol, 1.3 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 3-(1,1-디플루오로에틸) 아닐린 (226 mg, 1.44 mmol, 1.7 eq)을 혼합물에 첨가하고 용액을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 1/1로)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취 HPLC: (Phenomenex Gemini C18 컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 150 mg (38% 수율)의 193을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 450.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.66 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (br d, J =8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (s, 3H), 6.79 - 6.31 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (t, J = 18.2 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-(트리프루오로메틸)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (192)
화합물 ID：192
Figure pct00158
192는 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-(트리프루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 186과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 476.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.90 (s, 1H)), 7.75 - 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 -7.35 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.991 (t, J = 73.2, 1H), 2.428 (s, 3H), 1.953 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (191)의 합성
화합물 ID：191
Figure pct00159
191은 4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일 (2,2,2-트리클로로에틸) 카르보네이트 및 2-(피페라진-1-일)에탄올로부터 189와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 580.5 [M+H]+.
1 H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ : 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.45 (m, 4H), 3.18 - 2.87 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (310i)의 합성
화합물 ID: 310i
Figure pct00160
화합물 310i는 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1, 1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 501.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.80 (s, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.92 (t, J = 13.2 Hz, 3H).
4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일 [1,4'-바이피페리딘]-1'-카르복실레이트 (190)의 합성
화합물 ID: 190
Figure pct00161
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 310i (50.0 mg, 97.9 umol, 1.0 eq)를 첨가한 후 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 트리에틸아민 (39.6 mg, 391 umol, 4.0 eq)에 이어 2,2,2-트리클로로에틸 카르보노클로리데이트 (35.3 mg, 166 umol, 1.7 eq)를 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(4-피페리딜)피페리딘 (41.2 mg, 245 umol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 흑색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 20%-50%, 10분)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 백색 고체를 아세토니트릴 (0.5 mL)로 분쇄하여 4.00 mg (6% 수율)의 190을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 695.4 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.29 (m, 5H).
4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일 [1,4'-바이피페리딘]-1'-카르복실레이트 (189)의 합성
화합물 ID：189
Figure pct00162
자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일 (2,2,2-트리클로로에틸) 카르보네이트 (220 mg, 367 umol, 1.0 eq), 트리에틸아민 (112 mg, 1.10 mmol, 3.0 eq)를 첨가한 후 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하였다.　그 다음, 시약 1-(4-피페리딜)피페리딘 (74.2 mg, 441 umol, 1.2 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로 얻었다. 조 생성물을 분취 HPLC: (컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물-아세토니트릴]; B%: 22%-52%, 10분)로 정제하여 79.0 mg (33% 수율)의 189를 회백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 618.5 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.77-7.80 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41-7.423(m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.2 Hz , 2H), 6.79 ( t, J=74.0 Hz, 1H), 4.20 ( d, J=14.4 Hz, 2H), 3.04-3.20 ( m, 5H), 3.14 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.33 ( s, 3H), 1.93 ( t, J=18.4 Hz, 3H), 1.78-1.89( m, 6H), 1.63 ( s, 2H), 1.48 (d, J=9.2 Hz, 2H).
4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일 [1,4'-바이피페리딘]-1'-카르복실레이트 (188)의 합성
화합물 ID：188
Figure pct00163
188은 4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일 (2,2,2-트리클로로에틸) 카르보네이트 및 1-(4-피페리딜)피페리딘으로부터 189와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 582.4 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.54-7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 4.20 ( d, J=12.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02-3.14 ( m, 5H ), 2.81 ( t, J=12.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (t, J=11.2 Hz, 3H) 1.76-1.83 ( m, 6H), 1.60 ( s, 2H), 1.43 ( d, J=8.8 Hz, 2H).
4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (187)의 합성
화합물 ID: 187
Figure pct00164
187은 310i 및 2-(피페라진-1-일)에탄올로부터 190의 유사한 합성 방법을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 657.6 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30　(m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 6H), 3.30 - 2.40 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.91 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
에틸 1-(3-브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (186)의 합성
화합물 ID：186
Figure pct00165
자기 교반 막대가 장착된 8 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (30.0 mg, 74.9 umol, 1.0 eq) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (16.6 mg, 87.0 umol, 1.1 eq)를 첨가한 후 피리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 시약　3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (16.3 mg, 104 umol, 1.4 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 　혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 얻었다. 조 생성물을 분취 HPLC: (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 60%-90%, 10분)로 정제하여 16.0 mg (43% 수율)의 186을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 484.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.87 (s, 1H)), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.973 (t, J = 68.0, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.97 (t, J = 18.4 Hz, 3H)
4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일 4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (185)의 합성
화합물 ID：185
Figure pct00166
185는 189와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 608.4 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42~7.52 (m,　2H), 7.32 (s, 1H), 7.26 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J= 74.4, 1H), 4.13 ( s, 2H), 3.58 (s,　2H), 3.20 ( s,　6H ), 2.33 ( s,　3H),　 1.93 (t, J=18.4 Hz, 3H) ,1.29 ( s, 6H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (184)의 합성
화합물 ID: 184
Figure pct00167
피리딘 (5 mL) 중 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 531 umol, 1.0 eq)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드　(132 mg, 691 umol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 5분 동안 교반한 다음, 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (108 mg, 691 umol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다.　잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 150*50mm*10 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 55%-85%, 11분)로 정제하여 84.9 mg (38% 수율)의 184를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 422.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 6.96 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),　1.95 (t, J = 18.0 Hz, 3H)
4-((3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)카르바모일)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일 4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (183)의 합성
화합물 ID: 183
Figure pct00168
183은 310i 및 2-메틸-2-(피페라진-1-일)프로판-1-올로부터 190과 유사한 합성 방법을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 685.6 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.73 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.05 -　8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J =　2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.73 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.74 (br s,　2H), 3.58 - 3.42 (m, 4H), 3.21 - 2.83 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H). 182의 합성
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (182)
화합물 ID：182
Figure pct00169
182는 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 186과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 485.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.08 (d,　J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50　(m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 73.6 Hz,　1H), 2.57 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-4-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (181)
화합물 ID：181
Figure pct00170
181은 1-(4-(디플로로메톡시)-3-(피리딘-4-일)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 186과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 485.2[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.89 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.90 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H),　6.87 (t, J =　　73.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-(4-메톡시-3-메틸-5-페닐-페닐)-3-메틸-5-옥소-4 H -피라졸-4-카르복스아미드 (180)의 합성
화합물 ID: 180
Figure pct00171
180은 (4-니트로페닐) 1-(4-메톡시-3-메틸-5-페닐-페닐)-3-메틸-5-옥소-4H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 478.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.77(s, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47(d, J = 7.2 Hz, 7.36 - 7.30(m , 5 H), 7.23-7.21(m, 2 H), 3.32(s, 3 H), 2.49( s ,3 H), 2.27(s , 3 H), 1.90(t, J = 18.0 Hz, 3 H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (179)의 합성
화합물 ID：179
Figure pct00172
자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (105 mg, 271 umol, 1.0 eq), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (78.0 mg, 406 umol, 1.5 eq)를 첨가한 후, 피리딘 (5 mL)을 첨가하였다. 그 다음,　3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (85.2 mg, 542 umol, 2.0 eq)를 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 35%-65%, 분)로 정제하여 14.6 mg (11% 수율)의 179를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 499.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.74 ( s, 1H), 8.58 ( d, J=4.4 Hz, 1H), 7.96 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63-7.59 ( m, 4H), 7.54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 6.92 (t, J=73.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J=16.4 Hz, 6H), 1.93 (t, J=18.4 Hz, 3H).
178의 합성
단계 1: 에틸 1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (178-A)의 합성
Figure pct00173
178-A는 179-C 및 페닐보론산으로부터 2-(디플루오로메톡시)-5-니트로-1,1'-바이페닐과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 387.1 [M+H
단계 2: 1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (178-B)의 합성
Figure pct00174
178-B는 178-A로부터 179-E와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (178)의 합성
화합물 ID：178
Figure pct00175
178은 178-B 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 179와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 498.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ :7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38-7.58 (m, 9H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J=73.6 Hz, 1H), 2.47 (d, J=13.6 Hz, 6H), 1.93 (t, J=18.4 Hz, 3H).
177의 합성
단계 1: 에틸 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (177-A)
Figure pct00176
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 179-C (200 mg, 497 umol, 1.0 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (252 mg, 993 umol, 2.0 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (36.3 mg, 49.6 umol, 0.10 eq)을 첨가한 후　디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 이어서, 칼륨 아세테이트 (97.5 mg, 994 umol, 2.0 eq)를 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 질소 보호 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1에서 60/1까지)로 정제하여 210 mg (조질)의 177-A를 갈색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (177-B)
Figure pct00177
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 177-A (210 mg, 593 umol, 1.0 eq), 2-브로모피리딘 (114. mg, 722umol, 1.2 eq), 중탄산나트륨 (121 mg, 1.40 mmol, 2.4 eq)을 첨가한 후, 디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (70.4 mg, 96.2 umol, 1.62e-1 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 　혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1로)로 정제하여 160 mg (60% 수율)의 177-B를 담황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 388.0 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (177-C)
Figure pct00178
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 177-B (160 mg, 353 umol, 1.0 eq)를 첨가한 다음 용매 에탄올 (5 mL)　및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서,　수산화나트륨 (42.4 mg, 1.06 mmol, 3.0 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수산화나트륨 (141 mg, 3.53 mmol, 10 eq)을 다시 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물의 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여140mg (89% 수율)의 177-C 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 360.1 [M+H]+.
단계 4: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (177)
화합물 ID：177
Figure pct00179
177은 177-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 186과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 499.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.67 ( d, J=4.4 Hz, 1H), 7.82-7.96 (m, 4H), 7.72 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J=73.2 Hz 1H), 2.48 (d, J=19.8 Hz, 6H), 1.93 (t, J=18.0 Hz, 3H).
176의 합성
단계 1: 2,6-디브로모-4-니트로페놀 (176-A)
Figure pct00180
자기 교반 막대가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디브로모-4-니트로-페놀 (8.00 g, 27.0 mmol, 1.0 eq)을 첨가한 후, 아세토니트릴 (100 mL), 탄산칼륨 (7.45 g, 53.9 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다음으로,　에틸 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트 (8.20 g, 40.4 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 갈색 오일로 수득하였다. 조 생성물을　실리카겔 컬럼 크로마토그래피　(석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1)로 정제하여 15.0 g (80% 수율)의 176-A를 갈색 오일로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.40 (s, 2H), 6.64 (t, J = 73.2 Hz, 1H).
단계2 : 1,3-디브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-니트로벤젠 (176-B)
Figure pct00181
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 176-A (500 mg, 1.44 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고　물 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서,　암모늄 클로라이드 (771 mg, 14.4 mmol, 10 eq)　및 철 분말 (804 mg, 14.4 mmol, 10 eq)을　25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)을 천천히 첨가하여 희석하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물 400 mg (64% 수율)의 176-B을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 317.8[M+H]+
단계 3: 3,5-디브로모-4-(디플루오로메톡시)아닐린 (176-C)
Figure pct00182
176-C는 176-B로부터 일반 절차 I를 통해서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 296.1 [M+H]+.
단계 4: (3,5-디브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진 (176-D)
Figure pct00183
176-D는 176-C 및 에틸 카르보노클로리데이트로부터 186-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 404.9[M+H]+.
단계 5: 에틸 2-(3,5-디브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진카르복실레이트 (176-E)
Figure pct00184
176-E는 176-D 및 에틸 (2E)-2-(메톡시메틸렌)-3-옥소-부타노에이트로부터 186-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 454.9 [M+H]+.
단계 6: 에틸 1-(3,5-디브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (176-F)
Figure pct00185
176-F는 176-E 및 페닐보론산으로부터 186-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 449.0[M+H]+.
단계 7: 1-(2'-(디플루오로메톡시)-[1,1':3',1''-터페닐]-5'-일)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (176-G)
Figure pct00186
176-G는 176-F 및 수산화나트륨으로부터 186-D와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 421.1 [M+H]+.
스펙트럼:
단계 8: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(2'-(디플루오로메톡시)-[1,1':3',1''-터페닐]-5'-일)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (176)
화합물 ID：176
Figure pct00187
176는 176-G 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린로부터 186과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 559.19[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H),5.90 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
175의 합성
단계 1: 에틸 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (175-A)의 합성
Figure pct00188
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 186-B (0.400 g, 1.02 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 칼륨 아세테이트 (200 mg, 2.04 mmol, 2.0 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (517 mg, 2.04 mmol, 2.0 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (74.5 mg, 102 umol, 0.10 eq)을 20℃에서 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 30/1에서 5/1로)로 정제하여 410 mg (78% 수율)의 175-A를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 423.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (175-B)의 합성
Figure pct00189
디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 175-A (410 mg, 796 umol, 1.0 eq), 2-브로모피리딘 (230 mg, 1.46 mmol, 1.8 eq), 중탄산나트륨 (163 mg, 1.94 mmol, 2.4 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (71.0 mg, 97.0 umol, 1.2e-1.0 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징하였다. 그런 다음 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 30/1에서 3/1로)로 정제하여 300 mg (75% 수율)의 175-B를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
단계 3: 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (175-C)의 합성
Figure pct00190
에틸 알코올 (5 mL) 및 물(1 mL) 중 175-B (270 mg, 615 umol, 1.0 eq)의 용액에 수산화나트륨 (73.8 mg, 1.84 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 메틸 3차 부틸 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 수성상의 pH를 5 내지 6으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수물 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 140 mg (54% 수율)의 175-C를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 344.2 [M+H]+.
단계 4: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (175)의 합성
화합물 ID: 175
Figure pct00191
피리딘 (10 mL) 중 175-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (41.4 mg, 263 umol, 1.0 eq)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드　 (75.8 mg, 395 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (10 mM 암모늄 탄산수소 암모늄)-아세토니트릴]; B%: 48%-78%, 10분)로 정제한 후 동결건조하여 53.9 mg (35% 수율)의 175를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 485.2[M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 8.87 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
174의 합성
단계 1: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (174)의 합성
화합물 ID: 174
Figure pct00192
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 298i (100 mg, 236 umol, 1.0 eq)의 용액에 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로푸란 중 1 M, 283 uL, 1.2 eq) 및 요오도메탄 (50.0 mg, 354 umol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 6.70 mg (6% 수율)의 174를 황색 검으로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 438.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H).
173의 합성
단계 1: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (173-A)의 합성
Figure pct00193
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (500 mg, 2.24 mmol, 1.0 eq),　4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.14 g, 4.48 mmol, 2.0 eq), 칼륨 아세테이트 (440 mg, 4.48 mmol, 2.0 eq)를 첨가한 후 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (164 mg, 224 umol, 0.10 eq)을　25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1에서 25/1로)로 정제하여 500 mg (71% 수율)의 173-A를 무색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 271.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (173-B)의 합성
Figure pct00194
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (1.00 g, 6.31 mmol, 1.0 eq)을 첨가한 후 톨루엔 (30 mL) 및 메탄올 (12 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 디아조메틸(트리메틸)실란 (2 M, 6.31 mL, 2.0 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 30/1에서 25/1로)로 정제하여 0.700 g (61% 수율)의 173-B 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 173.0 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리미딘-5-카르복실산 (173-C)의 합성
Figure pct00195
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 173-B (224 mg, 1.24 mmol, 1.3 eq), 173-A (250 mg, 792 umol, 8.3e-1 eq), 중탄산나트륨 (240 mg, 2.86 mmol, 3.0 eq)을 첨가한 다음 디옥산 (12 mL)　및 물 (4 mL)을 첨가하였다.　 그 다음, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (69.8 mg, 95.4 umol, 0.10 eq)을　25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물 (10 ml)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 수성상의 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 250 mg (88% 수율)의 173-C를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 267.1 [M+H]+.
단계 4: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리미딘-5-카르복스아미드 (173)의 합성
화합물 ID：173
Figure pct00196
173은 173-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 179와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z　406.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.32 (s, 2H), 8.56-8.58 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J=73.6 Hz, 1H), 1.94 (t, J=18.4 Hz, 3H).
172의 합성
단계 1: 4-클로로- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (172)의 합성
화합물 ID: 172
Figure pct00197
테트라하이드로푸란 (2 mL)　중 298i (0.100 g, 236 umol, 1.0 eq)의 용액에 테트라하이드로푸란 (2 mL)　중 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (47.3 mg, 354 umol, 1.5 eq)의 용액을 0℃에서 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 68%-98%, 9분)로 정제하여 39.7 mg (34% 수율)의 172를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 480.0 [M+Na]+.
1 H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ: 8.82 (br s, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.52 (t, J=73.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.93 (t, J=18.4 Hz, 3H).
171의 합성
단계 1: 에틸 2-시아노-3-옥소부타노에이트 (171-A)의 합성
Figure pct00198
에탄올 (100 mL) 중 에틸 5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트 (9.00 g, 58.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 나트륨 에톡사이드 (7.89 g, 116 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 천천히 첨가한 다음, 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, 염산 (1 M)으로 pH=1로 조정하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 8.50 g (94% 수율)의 171-A를 황색 오일로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 13.62(s, 1H), 4.33(dd, J= 14.4 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.36(t, J= 7.2 Hz, 3H).
단계2: 에틸 5-아미노-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (171-B)의 합성
Figure pct00199
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 171-A (2.00 g, 12.9 mmol, 1.0 eq) 및 (4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진 (2.24 g, 12.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 프로필포스폰산 무수물 (16.4 g, 25.8 mmol, 50% purity, 2.0 eq)을 첨가하고, 현탁액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1로)로 정제하여 600 mg (15% 수율)의 171-B를 적색 고체로 얻었다.
LCMS:(ESI) m/z: 311.9 [M+H]+.
단계3: 5-아미노-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (171-C)의 합성
Figure pct00200
메탄올 (3 mL)/물 (1 mL) 중 171-B (200 mg, 643 umol, 1.0 eq)의 용액에 수산화리튬 수화물 (135 mg, 3.21 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 물 (3 mL)로 희석하였다. 염산 (1 M)을 사용하여 여과액을 pH=3으로 조정하였다. 현탁액을 여과하고 물 (5 mL x 3)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 100 mg (53% 수율)의 171-C를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 284.0 [M+H]+.
단계4: 5-아미노- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (171)의 합성
화합물 ID: 171
Figure pct00201
피리딘 (5 mL) 중 171-C (100 mg, 337 umol, 1.0 eq) 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (79.55 mg, 506.14 umol, 1.5 eq)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (97.0 mg, 506 umol, 1.5 eq)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1에서 1/1로)로 정제하여 회색 고체를 수득하였다. 고체를 분취 HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (10mM 암모늄 비카르보네이트)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 11.2 mg (8% 수율)의 171을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 423.2 [M+H]+.
1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.92(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.73(d, J= 8.4Hz, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.44(t, J= 7.6Hz, 1H), 7.31(d, J= 4.4Hz, 2H), 7.23(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.34(t, J= 60.4Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 2.44(s, 3H), 1.97(t, J= 18.8Hz, 3H).
170의 합성
단계 1: (4S)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (170)의 합성
Figure pct00202
15.0 mg의 174를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5um);이동상: [Neu-메탄올];B%: 20%-20%,3.7분；50분)로 정제하여 3.90 mg (27% 수율)의 170을 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 438.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H).
169의 합성
단계 1: (4R)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (169)의 합성
화합물 ID: 169
Figure pct00203
15.0 mg의 174를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5um);이동상: [Neu-메탄올];B%: 20%-20%,3.7분；50분(minmin))로 정제하여 5.50 mg (38% 수율)의 169를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 438.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H).
168의 합성
단계1: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(디메틸아미노)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (168-A)의 합성
Figure pct00204
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 171-B (160 mg, 514 umol, 1.0 eq)의 용액에 수소화나트륨 (41.1 mg, 1.03 mmol, 60% 순도, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (80.2 mg, 565 umol, 1.1 eq)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 교반하여 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 2/1로)까지로 정제하여 60.0 mg (30% 수율)의 168-A를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(디메틸아미노)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (168-B)의 합성
Figure pct00205
168-B는 168-A 및 수산화나트륨로부터 171-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 312.2 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-(디메틸아미노)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (168)의 합성
화합물 ID: 168
Figure pct00206
168은 168-B로부터 171과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 451.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.22(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.73(d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.63(m, 2H), 7.44(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33- 7.30(m, 2H), 7.31(t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.26(d, J= 7.6 Hz ,1H), 2.70-2.65(m, 6H), 2.28(s, 3H), 1.96(t, J= 18.8 Hz, 3H).
167의 합성
단계 1: N -(3-클로로페닐)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-옥소-4 H -피라졸-4-카르복스아미드 (167-A)의 합성
Figure pct00207
167-A는 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-클로로아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 394.1 [M+H]+.
단계 2: N -(3-클로로페닐)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,4-디메틸-5-옥소-피라졸-4-카르복스아미드 (167)의 합성
화합물 ID: 167
Figure pct00208
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 167-A (55.0 mg, 135 umol, 1.0 eq)의 용액에 요오도메탄 (28.8 mg, 203 umol, 1.5 eq) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 203 uL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이를 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이를 분취-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 =5/1)로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 50%-80%, 10분)로 추가로 정제하여 1.10 mg (2% 수율)의 167을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 408.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46~7.44 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16~7.14 (m, 1H), 6.82 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
166의 합성
단계 1: N -(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-옥소-4 H -피라졸-4-카르복스아미드 (166-A)의 합성
Figure pct00209
166-A는 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-클로로-5-플루오로-아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 434.1 [M+H]+.
단계 2: N -(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,4-디메틸-5-옥소-피라졸-4-카르복스아미드 (166)의 합성
화합물 ID: 166
Figure pct00210
166은 166-A 및 요오도메탄으로부터 167과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 425.9 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.95 (d, J = 8.8 Hz,　2H), 7.51 (s, 1H), 7.46~7.43 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98~6.96 (m, 1H), 6.82 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
165의 합성
단계 1: N -(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-5-옥소-4 H -피라졸-4-카르복스아미드 (165-A)의 합성
Figure pct00211
165-A는 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3,5-디클로로-4-플루오로-아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 446.1 [M+H]+.
단계 2: N -(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,4-디메틸-5-옥소-피라졸-4-카르복스아미드 (165)의 합성
화합물 ID: 165
Figure pct00212
165는 165-A 및 요오도메탄로부터 167과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 460.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.95 (d, J =　9.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21　(d, J =　9.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J =　74.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
164의 합성
단계 1: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-옥소부탄아미드 (164-A)의 합성
Figure pct00213
디클로로메탄 (50 mL)　중 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (6.23 g, 39.7 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 4-메틸렌옥세탄-2-온 (5.00 g, 59.5 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르　/ 에틸 아세테이트, 5/1에서 4/1로)로 정제하여 9.60 g (96% 수율)의 164-A를 갈색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 242.5 [M+H]+.
단계 2: (Z)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부탄아미드 (164-B)의 합성
Figure pct00214
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 164-A (1.00 g, 3.98 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 아세트산 (10 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (412 mg, 5.97 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 0.960 g (75% 수율)의 164-B를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 271.1 [M+H]+.
단계 3: (2Z,3E)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-(2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라조노)-2-(하이드록시이미노)부탄아미드 (164-C)의 합성
Figure pct00215
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 164-B (130 mg, 405 umol, 1.0 eq) 및 (4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진 (106 mg, 562 umol, 1.4 eq)을 첨가한 후　에탄올 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 180 mg (조질)의 164-C를 갈색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 427.1 [M+H]+.
단계 4: (2Z,3E)-2-(아세톡시이미노)-N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-(2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라조노)부탄아미드 (164-D)의 합성
Figure pct00216
아세트산 무수물 (3 mL) 중 164-C (180 mg, 422 umol, 1.0 eq)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (10 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 44%-74%, 10분)로 정제하여 40.0 mg (20% 수율)의 164-D를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 469.3 [M+H]+.
단계 4: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (164)의 합성
화합물 ID：164
Figure pct00217
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 164-D (35.0 mg, 73.8 umol, 1.0 eq)를 첨가한 후　N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 탄산칼륨 (102 mg, 738 umol, 10 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여액을 얻었다. 여액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 65%-95%, 9분)로 정제하여 20.0 mg (67% 수율)의 164를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 409.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.54 (s, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J=73.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.98 (t, J=18.8 Hz, 3H).
163의 합성
단계 1: 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (163-A)
Figure pct00218
163-A는 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 438.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.88 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.66 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-7.13 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 4-클로로-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (163)
화합물 ID：163
Figure pct00219
자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 163-A (30.0 mg, 60.9 umol, 1.0 eq)를 첨가한 후 테트라하이드로푸란 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서 시약 　1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (9.16 mg, 68.6 umol, 1.1 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다.　혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다.　잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 150*50mm*10 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 50%-80%, 10분)로 정제하여 20.0 mg (66% 수율)의 163을 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 438.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.82 (br s, 1H), 7.86-7.98 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.29-6.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08-2.23 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6Hz, 3H).
162의 합성
단계 1: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-(메틸아미노)-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (162-A)의 합성
Figure pct00220
162-A는 171-B 및 요오도메탄으로부터 168-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 326.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-(메틸아미노)-1 H -피라졸-4-카르복실산 (162-B)의 합성
Figure pct00221
162-B는 162-A 및 수산화나트륨으로부터 168-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 298.0 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-(메틸아미노)-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (162)의 합성
화합물 ID: 162
Figure pct00222
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 162-B (300 mg, 970 umol, 1.0 eq) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (576 mg, 1.51 mmol, 1.6 eq)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (261 mg, 2.02 mmol, 2.1 eq)이었고, 용액을 30℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (159 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq)을 용액에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (10mM 암모늄 비카르보네이트)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 129 mg (31% 수율)의 162를 회색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 437.2 [M+H]+.
1 H NMR(400Hz, DMSO-d 6) δ: 9.46(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.72(d, J= 8.4Hz, 1H), 7.58-7.55(m, 2H), 7.43(t, J= 8.0Hz, 1H), 7.32(d, J= 8.8Hz, 2H), 7.31(t, J= 74.0Hz, 1H), 7.23(d, J= 7.6Hz, 1H), 6.19(dd, J= 10.8Hz, 5.6Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.96(t, J= 18.8Hz, 3H).
161의 합성
단계 1: 2-브로모-1-메톡시-4-니트로벤젠 (161-A)의 합성
Figure pct00223
N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중 2-브로모-4-니트로-페놀 (50.0 g, 229 mmol, 1.0 eq) 및 탄산칼륨 (63.4 g, 459 mmol, 2.0 eq)의 용액에 요오도메탄 (130 g, 917 mmol, 4 .0 eq)을 25℃에서　적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (500 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 물 (300 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 농축하여 80.0 g (조질)의 161-A 백색 고체로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.24 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
단계 2: 2-메톡시-5-니트로-1,1'-바이페닐 (161-B)의 합성
Figure pct00224
디옥산 (150 mL) 중 161-A (10.0 g, 43.1 mmol, 1.0 eq) 및 페닐보론산 (21.0 g, 172 mmol, 4.0 eq)의 용액에 물 (15 mL) 중 탄산칼륨 (11.9 g, 86.2 mmol, 2.0 eq) 용액 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.58 g, 2.15 mmol, 0.050 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서　10/1로)로 정제하여 6.28 g (63% 수율)의 161-B　를 담갈색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 230.2 [M+H]+.
단계 3: 5-니트로-[1,1'-바이페닐]-2-올 (161-C)의 합성
Figure pct00225
N,N-디메틸아세트아미드 (60 mL)　중 161-B (6.28 g, 27.1 mmol, 1.0 eq)　의 용액에 염화리튬 (9.17 g, 216 mmol, 8.0 eq)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 145℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (200 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1)로 정제하여 5.50 g (69% 수율)의 161-C를　황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 216.1 [M+H]+.
단계 4: 3-요오도-5-니트로-[1,1'-바이페닐]-2-올 (161-D)의 합성
Figure pct00226
디메틸 설폭사이드 (50 mL) 중 161-C　(5.50 g, 18.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 요오드 (13.0 g, 51.1 mmol, 2.7 eq)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)로 정제하여 6.50 g (조질)의 161-D를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 342.0 [M+H]+.
단계 5: 3-요오도-2-메톡시-5-니트로-1,1'-바이페닐 (161-E)의 합성
Figure pct00227
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 161-D (5.00 g, 14.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에　 요오도메탄 (6.24 g, 44.0 mmol, 3.0 eq)　및 탄산칼륨 (6.08 g, 44.0 mmol, 3 .0 eq)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)로 정제하여 5.00 g (95% 수율)의 161-E를 백색 고체로 얻었다.　
LCMS: (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
1 H NMR (400Hz, CDCl3-d) δ: 8.63(d, J =　2.4 Hz, 1H), 8.23(d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.51-7.46(m, 3H), 3.47(s, 3H).
단계 6: 3-알릴-2-메톡시-5-니트로-1,1'-바이페닐 (161-F)의 합성
Figure pct00228
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 161-E (2.00 g, 5.57 mmol, 1.0 eq), 세슘 플루오라이드 (3.39 g, 22.3 mmol, 4.0 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (644 mg, 557 umol, 0.10 eq)의 용액을 질소 하에 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.34 g, 13.9 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 75℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르, 0/1에서 1/2로)로 정제하여 1.05 g (70% 수율)의 161-F를 회백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.13 (d, J=2.8, 1H), 8.08 (d, J=2.8, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.44 -　7.41 (m, 1H), 6.05-5.99 (m, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 2H), 3.54 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H).
단계 7: 6-메톡시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (161-G)의 합성
Figure pct00229
메탄올 (20 mL) 중 161-F (1.00 g, 3.71 mmol, 1.0 eq)　의 용액에 Pd/C (0.100 g, 371 umol, 10% 순도, 0.10 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 수소로 3회 퍼징하였다. 반응물을 1시간 동안 수소 (15 psi) 하에 20℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피　(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/5)로 정제하여 0.750 g (75% 수율)의 161-G를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 242.1 [M+H]+.
단계 8: 5-요오도-2-메톡시-3-프로필-1,1'-바이페닐 (161-H)의 합성
Figure pct00230
염산 (3 M, 2.93 mL, 3.14 eq)　및 아세토니트릴 (5 mL) 중 161-G (0.750 g, 2.80 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 물 (10 mL) 중 아질산나트륨 (289 mg, 4.20 mmol, 1.5 eq)을　0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5 mL) 중 요오드화칼륨 (2.32 g, 14.0 mmol, 5.0 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 20분 동안 교반하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 중아황산나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트, 1/10)로 정제하여 0.850 g (86% 수율)의 161-H을 황색 오일로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (q, J=2.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 3.32 (s, 3H),　 2.65 - 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H)
단계 9: tert -부틸 1-(6-메톡시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)히드라진카르복실레이트 (161-I)의 합성
Figure pct00231
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)　중 161-H (0.500 g, 1.42 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 N-아미노카르바메이트 (225 mg, 1.70 mmol, 1.2 eq) 및 탄산세슘 (694 mg, 2.13 mmol, 1.5 eq)의 용액에　요오드화제1구리 (27.0 mg, 142 umol, 0.10 eq) 및 1,10-페난트롤린 (51.2 mg, 284 umol, 0.20 eq)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔　컬럼 크로마토그래피　(에틸 아세테이트/석유 에테르, 1/5)로 정제하여 0.210 g (42% 수율)의 161-I를 황색 오일로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.31 (br s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.70 (qd, J=7.2, 15.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 10: (6-메톡시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)히드라진 (161-J)의 합성
Figure pct00232
염화수소/에틸 아세테이트 (4 M, 1 mL, 7.1 eq) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 중161-I (0.200 g, 561 umol, 1.0 eq)의 용액을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 0.180 g (조질, 하이드로클로라이드)의 161-J를 담황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 257.1 [M+H]+.
단계 11: 1-(6-메톡시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5(4 H )-온 (161-K)의 합성
Figure pct00233
161-K는 161-J로부터 일반 절차 II를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 5H), 3.43 - 3.27 (m, 3H),　2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.05 - 0.91 (m, 3H).
단계 12: 4-니트로페닐 1-(6-메톡시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (161-L)의 합성
Figure pct00234
161-L은 161-K로부터 일반 절차 III을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 488.0 [M+H]+.
단계 13: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(6-메톡시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (161)의 합성
화합물 ID: 161
Figure pct00235
161은 161-L 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 506.5 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.92 (s, 1H), 7.66-7.62 (m,　 3H), 7.58 (br s, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.18 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.6 Hz,, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
160의 합성
단계 1: 1-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (160-A)의 합성
Figure pct00236
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)　중 2-메틸-4-니트로-페놀 (4.00 g, 26.1 mmol, 1.0 eq) 및 탄산칼륨 (7.22 g, 52.2 mmol, 2.0 eq)의 용액에 요오도메탄 (14.8 g, 104 mmol, 4.0 eq)을 25℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (500 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 물 (300 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 농축하여 3.20 g (조질)의 160-A를 회백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 168.1 [M+H]+.
단계 2: 1-요오도-2-메톡시-3-메틸-5-니트로벤젠 (160-B)의 합성
Figure pct00237
디클로로메탄 (30 mL) 중 160-A (3.20 g, 19.1 mmol, 1.0 eq)　및 요오드 (7.29 g, 28.7 mmol, 1.5 eq)의 용액에 옥소((트리프루오로메틸)설포닐)은 (7.38 g, 28.7 mmol, 1.5 eq)을 25℃에서 첨가한 후, 반응물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 티오황산나트륨 (100 mL x 2)으로 세척하고, 수상을 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1)로 정제하여 5.60 g (97% 수율)의 160-B를 담갈색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 294.0 [M+H]+.
단계 3: 2-메톡시-3-메틸-5-니트로-1,1'-바이페닐 (160-C)의 합성
Figure pct00238
디옥산 (50 mL) 중 160-B (5.60 g, 18.7 mmol, 1.0 eq) 및 페닐보론산 (4.55 g, 37.3 mmol, 2.0 eq)의 용액에　물 (5 mL) 중 중탄산나트륨 (3.13 g, 37.3 mmol, 2.0 eq)의 용액 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.37 g, 1.87 mmol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)로 정제하여 3.20 g (67% 수율)의 160-C를 담황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 244.1 [M+H]+.
단계 4: 3-(브로모메틸)-2-메톡시-5-니트로-1,1'-바이페닐 (160-D)의 합성
Figure pct00239
160-C (3.20 g, 12.5 mmol, 1.0 eq) 및 사염화탄소 (30 mL)의 용액에 사염화탄소 (30 mL)　중 벤조일 퍼옥사이드 (605 mg, 2.50 mmol, 0.2 0eq) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (3.34 g, 18.7 mmol, 1.5 eq)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL x 2)로 세척하고, 합한 수성 층을 디클로로메탄 (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)로 정제하여 3.50 g (87% 수율)의 160-D를 담황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 324.1 [M+H]+.
단계 5: 1-((2-메톡시-5-니트로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1 H -이미다졸 (160-E)의 합성
Figure pct00240
디클로로메탄 (10 mL) 중 160-D (3.50 g, 10.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에　이미드졸(imidzole) (7.40 g, 109 mmol, 10 eq)을 25℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올, 1/0에서 3/1로)로 정제하여 1.50 g (45% 수율)의 160-E를 담황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 310.0 [M+H]+.
단계 6: 5-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (160-F)의 합성
Figure pct00241
에탄올 (20 mL) / 물 (5 mL) 중 160-E (1.50 g, 4.85 mmol, 1.0 eq)의 용액에 철 분말 (1.35 g, 24.3 mmol, 5.0 eq)　및 암모늄 클로라이드 (1.30 g, 24.3 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 900 mg (64% 수율)의 160-F를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 280.1 [M+H]+.
단계 7: 1-((5-히드라지닐-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-1 H -이미다졸 (160-G)의 합성
Figure pct00242
160-G는 160-F로부터 일반 절차 I를 통해서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 295.1 [M+H]+.
단계 8: 1-(5-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5(4 H )-온 (160-H)의 합성
Figure pct00243
160-H는 160-G로부터 일반 절차 II를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 361.4 [M+H]+.
단계 9: 4-니트로페닐 1-(5-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (160-I)의 합성
Figure pct00244
160-I는 160-H로부터 일반 절차 III을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 526.1 [M+H]+.
단계 10: 1-(5-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (160)의 합성
화합물 ID: 160
Figure pct00245
160은 160-I로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 544.4 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.26(s, 1H), 8.21(s, 3H), 7.90-7.87(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.48(t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.39(t, J= 3.2 Hz, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.04(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 5.24(s, 2H), 3.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.94(t, J= 21.6 Hz, 3H).
159의 합성
단계 1: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-에틸-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (159)의 합성
화합물 ID: 159
Figure pct00246
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 172 (0.100 g, 183 umol, 1.0 eq)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (1 M, 275 uL, 1.5 eq)를　-78℃에서 사용하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (석유 에테르/　에틸 아세테이트, 5/1)로 정제하여 3.00 mg (4% 수율)의 159를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 452.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J=74.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.90 (t, J=18.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
158의 합성
단계 1: 4-알릴- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (158-A)의 합성
Figure pct00247
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 298i (100 mg, 236 umol, 1.0 eq), 3-요오도프로프-1-엔 (59.5 mg, 354 umol, 1.5 eq)　및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 354 uL, 1.5 eq)의 혼합물을　10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1)로 정제하여 60.0 mg의 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 55%-85%, 10분)로 정제하여 10.0 mg (9% 수율)의 158-A를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 464.2 [M+H]+.
단계 2: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4-프로필-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (158)의 합성
화합물 ID: 158
Figure pct00248
메탄올 (3 mL)　중 158-A (20.0 mg, 43.2 umol, 1.0 eq)의 용액에　Pd/C (10.0 mg, 10% 순도)를　질소 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (15 psi) 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 68%-98%, 9분)로 정제하여 2.00 mg (10% 수율)의 158을 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 466.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.96 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J=74.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 5H), 1.90 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
157의 합성
단계 1: N -(3-클로로-5-메틸-페닐)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,4-디메틸-5-옥소-피라졸-4-카르복스아미드 (157)의 합성
화합물 ID: 157
Figure pct00249
157은 393-A 및 요오도메탄으로부터 167과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 422.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J =　9.2 Hz, 2H),　6.99 (s, 1H), 6.82 (t, J = 74 Hz, 1H),　2.32 (s, 3H),　2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (156)의 합성
화합물 ID：156
Figure pct00250
156은 156-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 179과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　436.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.88 (s, 1H), 7.71 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 6.94 (t, J=73.6 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.93 (t, J=18.22 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H).
155의 합성
단계 1: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸-5-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (155-A)의 합성
Figure pct00251
155-A는 156-A 및 (4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진으로부터 156-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 325.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸-5-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (155-B)의 합성
Figure pct00252
155-B는 156-B 및 수산화나트륨으로부터 156-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 297.5 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸-5-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (155)의 합성
화합물 ID：155
Figure pct00253
155는 155-B 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 179와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　436.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 6.96 (t, J=73.6 Hz, 1H), 2.87 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.94 (t, J=18.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.6 Hz, 3H).
154의 합성
단계 1: 에틸 2-(사이클로펜탄카르보닐)-3-옥소-부타노에이트 (154-A)의 합성
Figure pct00254
디클로로메탄 (50 mL) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (5.00 g, 38.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에　염화마그네슘 (7.32 g, 76.8 mmol, 2.0 eq) 및 피리딘 (6.08 g, 76.8 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 디클로로메탄 (25 mL) 중 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 (5.09 g, 38.4 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 질소 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (100 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출했다. 합한 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1)으로 정제하여 3.00 g (34% 수율)의 154-A를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 272.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(사이클로펜탄카르보닐)-3-옥소-부타노에이트 (154-B)의 합성
Figure pct00255
154-B는 154-A로부터 일반 절차 II를 통하여 수득하였다. LCMS: (ESI) m/z: 365.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ:7.39-7.35(m, 2H), 7.26-7.23(m, 2H), 6.57(t, J= 73.2 Hz, 1H), 4.33(dd, J= 14.4 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.05(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.90-1.79(m, 4H), 1.60-1.54(m, 2H), 1.39(t, J= 6.8 Hz, 3H).
단계 3: 5-사이클로펜틸-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (154-C)의 합성
Figure pct00256
메탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 154-B (250 mg, 663 umol, 1.0 eq)의 용액에 수산화나트륨 (265 mg, 6.63 mmol, 10 eq)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를 염산(1 M)으로 2로 조정하였다. 현탁액을 여과하고 물 (10 mL x 3)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트, 3/1에서 1/1로)으로 정제하여 160 mg (71% 수율)의 154-C를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 337.1 [M+H]+.
단계 4: 5-사이클로펜틸- N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (154)의 합성
화합물 ID: 154
Figure pct00257
피리딘 (5 mL) 중 154-C (160 mg, 476 umol, 1.0 eq)의 용액에 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (150 mg, 951 umol, 2.0 eq) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드　(182 mg, 951 umol, 2.0 eq)를 첨가하고, 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다.　용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 54%-84%, 10분)로 정제하여 25.6 mg (11% 수율)의 154를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 476.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.87(s, 1H), 7.71(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 3H), 7.35-7.30(m, 3H), 6.95(t, J= 73.2 Hz, 1H), 3.06-2.97(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.98-1.89(m, 7H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.56-1.48(m, 2H).
153의 합성
단계 1: 에틸 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트 (153-A)의 합성
Figure pct00258
N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민 (2.00 g, 14.6 mmol, 1.5 eq)의 용액에　에틸 3-옥소부타노에이트 (1.26 g, 9.72 mmol, 1.0 eq), 구리 아세테이트 일수화물 (194 mg, 972 umol, 0.10 eq), tert-부틸 하이드로퍼옥시드 (1.75 g, 19.4 mmol, 2.0 eq) 및 요오드 (2.96 g, 11.7 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 현탁액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1로)으로 정제하여 600 mg (19% 수율)의 153-A를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 262.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ:　8.01-7.99(m, 2H), 6.96-6.94(m, 2H), 4.41(dd, J= 14.4 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 3.86(s, 3H), 2.68(s, 3H), 1.41(t, J= 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (153-B)의 합성
Figure pct00259
153-B는 153-A 및 수산화나트륨으로부터 154-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 234.2 [M+H]+.
단계 3: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르복스아미드 (153)의 합성
화합물 ID: 153
Figure pct00260
153은 153-B로부터 154와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 373.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.11(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.01(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.96(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47(t, J=12.0 Hz, 1H), 7.29(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13(d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.85(s, J= 3H), 2.70(s, 3H), 1.98(t, J= 18.8 Hz, 3H).
152의 합성
단계 1: 에틸 1-[3-브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (152-A)의 합성
Figure pct00261
156-A (2.00 g, 10.7 mmol, 1.0 eq) 및 179-B (3.73 g, 12.9 mmol, 1.2 eq, 하이드로클로라이드)의 혼합물을 아세트산 (20 mL)에 용해시켰다. 이를 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 에서 10/1로)로 정제하여 3.00 g (61% 수율)의 152-A를 적색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.00 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(3-피리딜)페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (152-B)의 합성
Figure pct00262
물 (2 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 152-A (400 mg, 878 umol, 1.0 eq), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (269 mg, 1.31 mmol, 1.5 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (32.0 mg, 43.8 umol, 0.050 eq), 탄산수소나트륨 (147 mg, 1.75 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 희석하였다. 그런 다음 이를 에틸아세트산 (50 mL x 2)으로 추출하고 유기층을 물 (100 mL x 3) 및 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)로 정제하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-아세토니트릴]; B%: 53%-55%, 10분)로 추가로 정제하였다. 그런 다음 디클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 190 mg (54% 수율)의 152-B를 황색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 8.05 ~8.03 (m, 1H), 7.61~7.53 (m, 4H), 6.94 (t, J = 73.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 3: 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(3-피리딜)페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (152-C)의 합성
Figure pct00263
에탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 152-B (190 mg, 473 umol, 1.0 eq) 및 수산화나트륨 (94.7 mg, 2.37 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 염산 (1 M)으로 pH를 7로 조정하였다. 그런 다음 이를 에틸 아세트산 (30 mL x 2)으로 추출하고 유기층을 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 140 mg (조질)의 152-C를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
단계 4: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(3-피리딜)페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (152)의 합성
화합물 ID: 152
Figure pct00264
피리딘 (3 mL) 중 152-C (140 mg, 375 umol, 1.0 eq) 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (58.93 mg, 375 umol, 1.0 eq)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (108 mg, 562 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이를 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 피리딘을 제거하였다. 그런 다음 이를 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세트산 (30 mL x 2)으로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25 5um; 이동상: [물 (10mM 암모늄 비카르보네이트)-아세토니트릴]; B%: 36%-66%, 10분)로 정제하였다. 그런 다음 동결 건조하여 42.5 mg (22% 수율)의 152를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 513.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62~7.52 (m, 4H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
151의 합성
단계 1: 에틸 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (151-A)의 합성
Figure pct00265
151-A는 152-A 및 페닐보론산으로부터 152-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.55 ~7.39 (m, 8H),　6.82 (t, J = 73.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (151-B)의 합성
Figure pct00266
151-B는 151-A 및 수산화나트륨으로부터 152-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 373.1 [M+H]+.
단계 3: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (151)의 합성
화합물 ID: 151
Figure pct00267
151은 151-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린로부터 152와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 512.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 ~7.41 (m, 9H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
150의 합성
단계 1: 에틸 2-아세틸-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (150-A)의 합성
Figure pct00268
150-A는 에틸 3-옥소부타노에이트 및 3-메틸부타노일 클로라이드로부터 156-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 4) δ: 4.18-4.25 (m, 1H), 2.23-2.50 (m, 3H), 1.93-2.07 (m, 4H), 1.19-1.28 (m, 2H), 0.75-0.91 (m, 6H).
단계 2: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-이소부틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (150-B)의 합성
Figure pct00269
150-B는 150-A 및 (4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진으로부터 156-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　353.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-이소부틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (150-C)의 합성
Figure pct00270
150-C는 150-B 및 수산화나트륨으로부터 156-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　325.1 [M+H]+.
단계 4: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-이소부틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (150)의 합성
화합물 ID：150
Figure pct00271
150은 150-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 179와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　464.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 3H), 6.96 (t, J=73.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.94 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.67-1.73 (m, 1H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 6H).
149의 합성
단계 1: 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-니트로페닐)에타논 (149-A)
Figure pct00272
디옥산 (150 mL) 중 2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-4-니트로벤젠 (16.0 g, 48.4 mmol, 1.0 eq), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (22.6 g, 67.7 mmol, 1.4 eq),　염화리튬 (4.10 g, 96.7 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에　테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (5.59 g, 4.84 mmol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 그런 다음 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다.　혼합물에 염산 (6M, 100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 포화 수성 불화칼륨 (50 mL)을 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1로)로 정제하여 11.0 g (98% 수율)의 149-A를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 291.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d 4) δ: 8.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.41-6.93 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.52-2.72 (m, 3H)
단계 2: 2-브로모-1-(2-(디플루오로메톡시)-5-니트로페닐)에타논 (149-B)
Figure pct00273
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 149-A (11.0 g, 47.6 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하였다. 그 다음,　1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (10.2 g, 57.1 mmol, 1.2 eq)　및 4-메틸벤젠설폰산 (1.64 g, 9.52 mmol, 0.20 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)을 천천히 첨가하여 희석하였다. 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1로)로 정제하여 14.0 g (95% 수율)의 149-B를 황색 오일로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.67-8.77 (m, 1H), 8.41-8.51 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 1H), 6.58-6.99 (m, 2H), 4.26-4.77 (m, 2H).
단계 3: 4-(2-(디플루오로메톡시)-5-니트로페닐)옥사졸 (149-C)
Figure pct00274
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 149-B (4.00 g, 12.9 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 포름아미드 (5.65 g, 125 mmol, 9.7 eq)를　25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1로)로 정제하여 1.90g (46% 수율)의 149-C를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 257.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d 4) δ: 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.46-6.89 (m, 2H).
단계4: 4-(디플루오로메톡시)-3-(옥사졸-4-일)아닐린 (149-D)
Figure pct00275
메탄올 (10 mL)　중 149-C (1.90 g, 7.42 mmol, 1.0 eq)의 용액에　Pd/C (1.00 g, 10% 순도)를 수소 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1로)로 정제하여 1.40 g (46% 수율)의 149-D를 황색 고체로 얻었다.　
LCMS: (ESI) m/z: 227.1[M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.59 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.63 (m, 3H).
단계5: 4-(2-(디플루오로메톡시)-5-히드라지닐페닐)옥사졸 (149-E)
Figure pct00276
149-E는 149-D로부터 일반 절차 I를 통해서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 242.3 [M+H]+.
단계6: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(옥사졸-4-일)페닐)히드라진카르복실레이트 (149-F)
Figure pct00277
149-F는 149-E 및 에틸 카르보노클로리데이트로부터 186-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 314.0 [M+H]+.
단계7: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(옥사졸-4-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (149-G)
Figure pct00278
149-G는 149-F 및 에틸 (2E)-2-(메톡시메틸렌)-3-옥소-부타노에이트로부터 186-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다
LCMS: (ESI) m/z: 364.1[M+H]+.
단계 8: 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(옥사졸-4-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (149-H)
Figure pct00279
149-H는 176-G 및 수산화나트륨로부터 186-D와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 336.0[M+H]+.
단계9: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(옥사졸-4-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (149)
화합물 ID：149
Figure pct00280
149는 149-H 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 186과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 475.1[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, J=2.76 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J=0.64 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.64 Hz, 1H), 6.89-7.28 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.96 (t, J=18.24 Hz, 3H).
148의 합성
단계 1: 에틸 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (148-A)의 합성
Figure pct00281
148-A는 [4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]히드라진 및 156-A로부터 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]-5-메틸-4H-피라졸-3-온과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 402.2 [M+H]+.
단계 2: 1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (148-B)의 합성
Figure pct00282
148-B는 148-A 및 수산화나트륨로부터 154-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
단계 3: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(2-피리딜)페닐]-5-에틸-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (148)의 합성
화합물 ID: 148
Figure pct00283
148은 148-B 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 154와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 513.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.09 (s, 1H), 8.80 - 8.63 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (td, J = 1.2, 3.0, 4.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.88 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
147의 합성
단계 1: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산 (147-A)의 합성
Figure pct00284
147-A는 173-A 및 메틸 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실레이트로부터 173-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 281.1 [M+H]+.
단계 2: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (147)의 합성
화합물 ID：147
Figure pct00285
147은 147-A 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 173과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　420.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ : 8.66-8.71 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J=74.0Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.96 (t, J=18.4 Hz, 3H).
146의 합성
단계 1: 에틸 2-아세틸-4-메틸-3-옥소-펜타노에이트 (146-A)의 합성
Figure pct00286
146-A는 154-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 201.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-이소프로필-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (146-B)의 합성
Figure pct00287
146-B는 146-A 및 (4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진으로부터 154-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 - 6.36 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 3: 1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (146-C)의 합성
Figure pct00288
146-C는 146-B 및 수산화나트륨으로부터 154-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 311.1 [M+H]+.
단계 4: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (146)의 합성
화합물 ID: 146
Figure pct00289
146은 146-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 154와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 450.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 2.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
145의 합성
단계 1: 에틸 2-(사이클로프로판카르보닐)-3-옥소-부타노에이트 (145-A)의 합성
Figure pct00290
디클로로메탄 (30 mL) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (5.0 g, 38.4 mmol, 1.0 eq), 염화마그네슘 (7.32 g, 76.8 mmol, 2.0 eq) 및 피리딘 (6.08 g, 76.8 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL) 중 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (4.00 g, 38.4 mmol, 1.0 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 6 M 염산 (40 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1에서 20/1로)로 정제하여 6.50 g (58% 수율)의 145-A를 담황색 액체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 199.09 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 4.32 -4.28 (m, 2H), 2.49 -2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.35 -1.32 (m, 3H), 1.23-1.20 (m, 2H), 1.01 -0.97 (m, 2H).
단계 2: 에틸 5-사이클로프로필-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (145-B)의 합성
Figure pct00291
아세트산 (30 mL) 중 (4-(디플루오로메톡시)페닐)히드라진 (2.70 g, 12.5 mmol, 1.2 eq, 하이드로클로라이드)의 용액에 145-A (3.00 g, 10.3 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그대로 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1에서 5/1로)로 정제하여 조 생성물을 얻은 다음, 조 생성물을 분취-HPLC, 컬럼 (Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상:[물 (0.2%포름산)-아세토니트릴];B%: 50%-80%, 11분)로 정제하여 0.100 g (3% 수율)의 145-B를 담황색 오일로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ : 7.53 -7.50 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (dd, J=6.8 Hz, 2H), 0.50 -0.44 (m, 2H).
단계 3: 5-사이클로프로필-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (145-C)의 합성
Figure pct00292
에탄올 (1 mL) 중 145-B (0.100 g, 297 umol, 1.0 eq)의 용액에 수산화나트륨 (0.120 g, 2.97 mmol, 10 eq) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10mL x 3)로 추출한 다음, 염산 (1 M)을 사용하여 수성상의 pH를 2로 조정하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1.60 g (조질)의 145-C를 담황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 309.10 [M+H]+.
단계 4: 5-사이클로프로필- N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (145)의 합성
화합물 ID: 145
Figure pct00293
피리딘 (1 mL) 중 145-C (65.0 mg, 211 umol, 1.0 eq)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드　(61.0 mg, 316 umol, 1.5 eq) 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (40.0 mg, 253 umol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5um;이동상: [물 (0.225%포름산)- 아세토니트릴]; B%: 50%-80%,10분)로 정제하여 16.6 mg (17% 수율)의 145를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 447.9 [M+H]+
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J=8.0 Hz 1H), 7.35 -7.29 (m, 3H), 6.94 (t, J=74.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.14 -2.05 (m, 1H), 1.94 (t, J=18.4 Hz, 3H), 0.89 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 2H), 0.51 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 2H).
144의 합성
단계 1: 에틸 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복실레이트 (144-A)의 합성
Figure pct00294
144-A는 173-A 및 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트로부터 152-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.18 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복실산 (144-B)의 합성
Figure pct00295
144-B는 144-A 및 수산화리튬 수화물로부터 152-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 281.1 [M+H]+.
단계 3: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복스아미드 (144)의 합성
화합물 ID: 144
Figure pct00296
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 144-B (75.0 mg, 268 umol, 1.0 eq)의 용액에1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (102 mg, 268 umol, 1.0 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69.2 mg, 535 umol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 이를 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (42.1 mg, 268 umol, 1.0 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 이를 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 50%-80%, 10분)로 정제하였다. 그런 다음 동결 건조하여 25.6 mg (23% 수율)의 144를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 420.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
143의 합성
단계 1: 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복스아미드 (143)의 합성
화합물 ID: 143
Figure pct00297
143은 144-B 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 144와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 433.9 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 ~7.25 (m, 3H), 6.96 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.20 (td, J = 16.0, 7.6 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
142의 합성
단계 1: 에틸 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (142-A)의 합성
Figure pct00298
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-메톡시벤즈아미드 (500 mg, 3.31 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 에틸 2-클로로-3-옥소-부타노에이트 (1.63 g, 9.92 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 염수 (5 mL)를 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (4 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 10/1로)로 정제하여 460 mg (49% 수율)의 142-A를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 262.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실산 (142-B)의 합성
Figure pct00299
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 142-A (200 mg, 707 umol, 1.0 eq)를 첨가한 후 에탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서,　수산화나트륨 (283 mg, 7.07 mmol, 10 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시켰다. 염화수소 용액 (6 M)을 사용하여 혼합물의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (4 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 170 mg (95% 수율)의 142-B를 담황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 233.8 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (142)의 합성
화합물 ID：142
Figure pct00300
142는 142-B 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 173과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　373.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.16-8.18 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.94 (t, J=18.4 Hz, 3H).
141의 합성
단계 1: 에틸 2-(4-하이드록시페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (141-A)의 합성
Figure pct00301
141-A는 4-하이드록시벤즈아미드 및 에틸 2-클로로-3-옥소-부타노에이트로부터 142-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　248.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (141-B)의 합성
Figure pct00302
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 141-A (2.00 g, 7.02 mmol, 1.0 eq), 나트륨;2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트 (1.60 g, 10.5 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)를 첨가하였다. 이어서　나트륨 카르보네이트 (1.49 g, 14.0 mmol, 2.0 eq)를 혼합물에 춤가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (50 mL)에 용해시켰다.　생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 15/1에서 10/1로)로 정제하여 1.09 g (50% 수율)의 141-B를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　298.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실산 (141-C)의 합성
Figure pct00303
141-C는 141-B 및 수산화나트륨으로부터 142-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　270.0 [M+H]+.
단계 4: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (141)의 합성
화합물 ID：141
Figure pct00304
141은 141-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 142와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　409.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.25-8.28 (m, 2H),7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 6.98 (t, J=73.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.94 (t, J=18.4 Hz, 3H).
140의 합성
단계 1: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (140)의 합성
화합물 ID：140
Figure pct00305
140은 141-C 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 142와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　423.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.25-8.29 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 6.98 (t, J=73.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H).
139의 합성
단계 1: 에틸 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복실레이트 (139-A)의 합성
Figure pct00306
139-A는 127-C 및 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트로부터 152-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 385.0 [M+H]+.
단계 2: 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복실산 (139-B)의 합성
Figure pct00307
139-B는 139-A 및 수산화리튬 수화물로부터 144-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 357.0 [M+H]+.
단계 3: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복스아미드 (139)의 합성
화합물 ID: 139
Figure pct00308
139는 139-B 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 144와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 496.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.91 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 ~8.51 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 ~7.54 (m, 2H), 7.50 ~7.45 (m, 3H), 7.43 ~7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.4 Hz, 3H)
138의 합성
단계 1: 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-4-메틸-피리미딘-5-카르복스아미드 (138)의 합성
화합물 ID: 138
Figure pct00309
138은 139-B 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 139와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 509.9 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.91 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 ~8.51 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 ~7.54 (m, 2H), 7.50 ~7.45 (m, 3H), 7.43 ~7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.27 ~2.12 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
137의 합성
단계 1: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (137)의 합성
화합물 ID：137
Figure pct00310
137은 147-A 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 147과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　434.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.68-8.72 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 6.96 (t, J= 73.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3H).
136의 합성
단계 1: N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-2-(4-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (136)의 합성
화합물 ID：136
Figure pct00311
136은 142-C 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 142와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　387.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H).
135의 합성
단계 1: 메틸 3-메틸-4-옥시도-피라진-4-이움-2-카르복실레이트 (135-A)의 합성
Figure pct00312
디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸 3-메틸피라진-2-카르복실레이트 (4.00 g, 26.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 과산화수소 (4.17 g, 36.8 mmol, 1.4 eq) (30% 수성)를 0℃에서 첨가한 후, 트리프루오로아세트산 무수물 (7.18 g, 34.2 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 아황산나트륨 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 5.50 g (조질, 혼합물)의 135-A 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 169.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-클로로-3-메틸-피라진-2-카르복실레이트 (135-B)의 합성
Figure pct00313
톨루엔 (50 mL) 중 135-A (5.50 g, 32.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥시염화인 (10.0 g, 65.4 mmol, 2.0 eq)을 첨가한 후, 디메틸 포름아미드 (239 mg, 3.27 mmol, 0.10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 10/1로)로 정제하여 400 mg (7% 수율)의 135-B1를 백색 고체로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.52 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
단계 3: 메틸 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복실레이트 (135-C)의 합성
Figure pct00314
135-C는 135-B 및 127-C로부터 152-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.95 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 ~7.54 (m, 2H), 7.52 ~7.47 (m, 2H), 7.45 ~7.39 (m, 2H), 6.43 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)
단계 4: 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복실산 (135-D)의 합성
Figure pct00315
135-D는 135-C 및 수산화리튬 수화물로부터 144-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
단계 5: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복스아미드 (135)의 합성
화합물 ID: 135
Figure pct00316
135는 135-D 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 144와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 496.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.10 (s, 1H), 8.27 ~8.22 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 ~7.55 (m, 2H), 7.51 ~7.41 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 73.6, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.3 Hz, 3H).
134의 합성
단계 1: 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복스아미드 (134)의 합성
화합물 ID: 134
Figure pct00317
134는 135-D 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 135와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 510.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.08 (s, 1H), 8.26 ~8.21 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.58 ~7.55 (m, 2H), 7.50 ~7.41 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.28 ~2.13 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
133의 합성
단계 1: 메틸 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실레이트 (133-A)의 합성
Figure pct00318
디옥산 (4 mL)　및 물 (1 mL) 중 135-B (150 mg, 803 umol, 1.0 eq), 173-A (327 mg, 965 umol, 1.2 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (29.4 mg, 40.2 umol, 0.05 eq), 중탄산나트륨 (135 mg, 1.6 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을　탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 분위기에서 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1)로 정제하여 0.160 g (66% 수율)의 133-A를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 295.0 [M+H]+.
단계 2: 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (133-B)의 합성
Figure pct00319
테트라하이드로푸란 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 133-A (0.240 g, 816 umol, 1.0 eq)의 용액에 수산화리튬 수화물 (103 mg, 2.45 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 염산 수용액 (1 M)으로 pH=5로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 0.210 g (조질)의 133-B를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 281.1 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (133)의 합성
화합물 ID: 133
Figure pct00320
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 133-B (70.0 mg, 249.8 umol, 1.0 eq)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (104 mg, 274 umol, 1.1 eq)　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64.6 mg, 500 umol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (39.3 mg, 250 umol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 62%-92%, 10분)로 정제하여 41.8 mg (40% 수율)의 133을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 420.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.05 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.96 (t, J=74.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.95 (t, J=18.4 Hz, 3H).
132의 합성
단계 1: 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (132)의 합성
화합물 ID: 132
Figure pct00321
132는 133-B 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 133과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 434.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.04 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J=74.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.21 (dt, J=7.6, 16.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3H).
131의 합성
단계1: 4-(2-(디플루오로메톡시)-5-니트로페닐)-2-메틸옥사졸 (131-A)
Figure pct00322
131-A는 149-B 및 아세트아미드로부터 149-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 271.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl-d) δ: 9.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.52-6.93 (m, 1H), 2.55 (s, 3H).
단계2: 4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메틸옥사졸-4-일)아닐린 (131-B)
Figure pct00323
131-B는 149-A 및 수소로부터 149-D와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 241.1[M+H]+.
단계 3: 4-(2-(디플루오로메톡시)-5-히드라지닐페닐)-2-메틸옥사졸 (131-C)
Figure pct00324
131-C는 131-B로부터 일반 절차 I를 통해서 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 256.1[M+H]+
단계 4: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메틸옥사졸-4-일)페닐)히드라진카르복실레이트 (131-D)
Figure pct00325
131-D는 131-C 및 에틸 카르보노클로리데이트로부터 186-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 328.1[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.95 (s, 1H), 7.50 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.09-6.55 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 3H), 1.15-1.21 (m, 3H).
단계 5: 에틸 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메틸옥사졸-4-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (131-E)
Figure pct00326
131-E는 131-D 및 (2E)-2-(에톡시메틸렌)-3-옥소-부타노에이트로부터 186-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 378.1[M+H]+.
단계6: 1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메틸옥사졸-4-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복실산 (131-F)
Figure pct00327
131-F는 131-E 및 수산화나트륨으로부터 186-D와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 350.1[M+H]+.
단계7: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)-3-(2-메틸옥사졸-4-일)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (131)
화합물 ID：131
Figure pct00328
131은 131-F 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 186과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 489.1[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.88 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.85-7.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.96 (t, J=18.4 Hz, 3H).
130의 합성
단계 1: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (130)
화합물 ID：130
Figure pct00329
130은 127-D 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 173과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 496.1[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.72 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 6H), 6.85 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
129의 합성
단계 1: N '-(사이클로헥실리덴메틸)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (129-A)의 합성
Figure pct00330
메탄올 (50 mL) 중 4-메틸벤젠설포노히드라지드 (8.30 g, 44.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 사이클로헥산카르브알데하이드 (5.00 g, 44.6 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 5.10 g (41% 수율)의 129-A를 회백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.7.82(d, J = 8.4 Hz,2H), 7.60 (br s, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 5H), 1.29 - 1.07 (m, 5H).
단계 2: 3-(사이클로헥실리덴메틸)-2-메톡시-5-니트로-1,1'-바이페닐 (129-B)의 합성
Figure pct00331
질소로 3회 정화한, 디옥산 (15 mL) 중 161-E (1.00 g, 2.82 mmol, 1.0 eq), 129-A (1.18 g, 4.22 mmol, 1.5 eq)의 현탁액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (258 mg, 282 umol, 0.10 eq), 디사이클로헥실-[2-[2,4,6-트리(프로판-2-일)페닐]페닐]포스판 (268 mg, 563 umol, 0.20 eq) 및 리튬;2-메틸프로판-2-올레이트 (789 mg, 9.86 mmol, 3.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 세척했다. 합한 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피　(에틸 아세테이트/ 석유 에테르, 1/60)로 정제하여 2.50 g (79% 수율)의 129-B　를 황색 오일로 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 324.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (129-C)의 합성
Figure pct00332
129-C는 129-B 및 수소로부터 161-G와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 296.2 [M+H]+.
단계 4: 3-(사이클로헥실메틸)-5-요오도-2-메톡시-1,1'-바이페닐 (129-D)의 합성
Figure pct00333
129-D는 129-C 및 아질산나트륨, 요오드화칼륨으로부터 161-H와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ: 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.50 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 7H), 1.24 - 1.20　(m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 2H).
단계 5: tert -부틸 1-(5-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)히드라진카르복실레이트 (129-E)의 합성
Figure pct00334
129-E는 129-D 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트로부터 161-I와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 338.2 [M-tBuO]+.
단계 6: (5-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)히드라진 (129-F)의 합성
Figure pct00335
129-F는 129-E 및 염화수소/에틸 아세테이트로부터 161-J와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 311.2 [M+H]+.
단계 7: 1-(5-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5(4 H )-온 (129-G)의 합성
Figure pct00336
129-G는 129-F로부터 일반 절차 II를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 377.2 [M+H]+.
1 H NMR (400MHz, MeOD-d 4) δ: 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.32 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 5H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 1.14 - 1.02 (m, 2H).
단계 8: 4-니트로페닐 1-(5-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (129-H)의 합성
Figure pct00337
129-H는 129-G로부터 일반 절차 III을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 542.2 [M+H]+.
단계 9: 1-(5-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (129)의 합성
화합물 ID: 129
Figure pct00338
129는 129-H 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 560.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.81 (br s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.42 - 7.23 (m, 6H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.51 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (d, J=28.0 Hz, 3H),　 1.67 - 1.58 (m, 6H), 1.20 - 1.11 (m, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H).
128의 합성
단계 1: 1-(5-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (128)의 합성
화합물 ID: 128
Figure pct00339
128은 129-H 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 574.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.77 (br s, 1H), 7.54 - 7.51　(bm, 3H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.59 - 2.42 (m, 5H), 2.08 (qt, J=7.8, 15.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 6H), 1.26 - 1.09 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H).
127의 합성
단계 1: 5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-올 (127-A)의 합성
Figure pct00340
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-페닐페놀 (4.00 g, 23.5 mmol, 1.0 eq)을 첨가한 후 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 다음으로, 디클로로메탄 (5 mL)　중 브롬 (3.76 g, 23.5 mmol, 1.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 80 mL로 희석하였다. 혼합물을포화 수성 암모늄 아황산나트륨 (50 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 포화 수성 디클로로메탄 (80 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 10/1)로 정제하여 5.50 g (86% 수율)의 127-A를 무색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 249.0 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1,1'-바이페닐 (127-B)의 합성
Figure pct00341
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 127-A (3.30 g, 12.2 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 이어서, 시약 수산화칼륨 (6.84 g, 122 mmol, 10 eq) 및　1-[[브로모(디플루오로)메틸]-에톡시-포스포릴]옥시에탄 (3.25 g, 12.2 mmol, 1.0 eq)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 무색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 1/0로)로 정제하여 2.00 g (55% 수율)의 127-B를 무색 오일로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m, 6H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H ), 6.04-6.53 ( m, 1H ).
단계 3: 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (127-C)의 합성
Figure pct00342
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 127-B (2.00 g, 6.69 mmol, 1.0 eq),　4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.40 g, 13.4 mmol, 2.0 eq), 칼륨 아세테이트 (1.31 g, 13.4 mmol, 2.0 eq)를 첨가한 후 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (489 mg, 668 umol, 0.10 eq)을 25℃에서 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1에서 25/1로)로 정제하여 3.00 g (98% 수율)의 127-C를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 347.2 [M+H]+.
단계 4: 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산 (127-D)의 합성
Figure pct00343
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 127-C (244 mg, 536 umol, 1.0 eq), 메틸 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카르복실레이트 (100 mg, 536 umol, 1.0 eq),　1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (39.2 mg, 53.6 umol, 0.10 eq)을 첨가한 후　디옥산 (10 mL)　및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 이어서 시약 중탄산나트륨 (90.0 mg, 1.07 mmol, 2.0 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물 (50 ml)로 희석하고, 수산화나트륨 용액 (1 M)을 사용하여 혼합물의 pH를 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 염화수소 용액 (6 M)을 사용하여 수성상의 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 150 mg (71% 수율)의 127-D를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 357.0 [M+H]+.
단계 4: 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (127)의 합성
화합물 ID：127
Figure pct00344
127은 127-D 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 173과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　510.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.66-8.69 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J=74.0 Hz, 　1H), 2.70 (s, 3H), 2.13-2.28 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3H).
126의 합성
단계 1: 6-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (126-A)의 합성
Figure pct00345
126-A는 173-A 및 118-B로부터 173-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　280.8 [M+H]+.
단계 2: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-6-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (126)의 합성
화합물 ID：126
Figure pct00346
126은 126-A 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 173과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　420.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.18 (s, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 6.76-7.18 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.97 ppm (t, J=18.4 Hz, 3H).
125의 합성
단계 1: 6-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (125)의 합성
화합물 ID：125
Figure pct00347
125는 126-A 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 173과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　434.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ : 9.18 (s, 1H), 8.23-8.37 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 6.71-7.22 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.14-2.31 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3H).
124의 합성
단계 1: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-카르복스아미드 (124)의 합성
화합물 ID: 124
Figure pct00348
124는 123-E 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 154와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 485.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 0.8, 7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.63 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
123의 합성
단계 1: 3-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴 (123-A)의 합성
Figure pct00349
N,N-디메틸-포름아미드 (100 mL) 중 3-브로모-4-하이드록시-벤조니트릴 (10.0 g, 50.5 mmol, 1.0 eq) 　및 (2-클로로-2,2-디플루오로-아세틸)옥시나트륨 (11.6 g, 75.8 mmol, 1.5 eq)의 용액에　 나트륨 카르보네이트 (8.03 g, 75.8 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다.　포화 수성 물 (200 mL)을 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다.　조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 10/1로)로 정제하여 6.00 g (48% 수율)의 123-A를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 247.9, 249.9 [M+H]+.
단계 2: 4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-벤조니트릴 (123-B)의 합성
Figure pct00350
디옥산 (20 mL) 중 123-A (1.50 g, 6.05 mmol, 1.0 eq) 　및 페닐보론산 (1.47 g, 12.1 mmol, 2.0 eq)의 용액에　물 (4 mL)　 중 탄산칼륨 (1.67 g, 12.1 mmol, 2.0 eq)의 용액 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (443 mg, 605 umol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.　조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)로 정제하여 1.50 g (99% 수율)의 123-B를 담황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: [4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]메탄아민 (123-C)의 합성
Figure pct00351
포화 암모니아/메탄올 (10 mL)　중 123-B (1.50 g, 5.99 mmol, 1.0 eq)의 용액에　 라니 니켈 (524 mg, 6.12 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 수소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (15 psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1로)로 정제하여 1.40 g (78% 수율)의 123-C를 연한 녹색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 250.1 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트 (123-D)의 합성
Figure pct00352
123-D는 123-C로부터 153-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
단계 5: 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (123-E)의 합성
Figure pct00353
123-E는 123-D 및 수산화나트륨으로부터 154-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 346.0 [M+H]+.
단계 6: 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-5-메틸-옥사졸-4-카르복스아미드 (123)의 합성
화합물 ID: 123
Figure pct00354
123은 123-E 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 154와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 499.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.63 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
122의 합성
단계 1: 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (122-A)의 합성
Figure pct00355
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (44.5 g, 175 mmol, 1.5 eq), 트리페닐포스핀 (3.99 g, 15.2 mmol, 0.13 eq), 리튬 메탄올레이트 (4 M, 58.5 mL, 2.0 eq) 및 요오드화구리(2.23 g, 11.7 mmol, 0.10 eq)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 브로모메틸벤젠 (20.0 g, 117 mmol, 1.0 eq)의 용액을 첨가하였다. T현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)으로 정제하여 5.00 g (20% 수율)의 122-A를 백색 고체로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.17-7.04(m, 5 H), 2.22(s, 2H), 1.15(s, 12 H).
단계 2: 3-벤질-2-메톡시-5-니트로-1,1'-바이페닐 (122-B)의 합성
Figure pct00356
디옥산 (30 mL)/물 (6 mL) 중 161-E (3.00 g, 8.45 mmol, 1.0 eq) 및 나트륨 카르보네이트 (1.79 g, 16.9 mmol, 2.0 eq)의 용액에 122-A (4.85 g, 22.2 mmol, 2.6 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (618 mg, 845 umol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트, 1/0에서 10/1로)으로 정제하여 5.00 g (62% 수율)의 122-B를 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 5-벤질-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-아민 (122-C)의 합성
Figure pct00357
메탄올 (50 mL) 중 122-B (5.00 g, 15.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C (500 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 수소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (15 psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축하여 4.00 g (76% 수율)의 122-C를 무색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 290.1 [M+H]+.
단계 4: 3-벤질-5-요오도-2-메톡시-1,1'-바이페닐 (122-D)의 합성
Figure pct00358
염산 (3 M, 40 mL, 13 eq) 중 122-C (3.00 g, 8.98 mmol, 1.0 eq)의 용액에 물 (10 mL) 중 아질산나트륨 (858 mg, 12.4 mmol, 1.4 eq)의 용액을 0℃에서 적가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오드화칼륨 (8.61 g, 51.9 mmol, 5.8 eq)을 용액에 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르)로 정제하여 1.70 g (47% 수율)의 122-D를 갈색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 273.1 [M-I]+.
단계 5: tert -부틸 1-(5-벤질-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)히드라진카르복실레이트 (122-E)의 합성
Figure pct00359
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 122-D (850 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 N-아미노카르바메이트 (337 mg, 2.55 mmol, 1.2 eq), 1,10-페난트롤린 (38.3 mg, 212 umol, 0.10 eq), 요오드화구리 (40.5 mg, 212 umol, 0.10 eq) 및 탄산세슘 (1.38 g, 4.25 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1로)로 정제하여 1.30 g (72% 수율)의 122-E를 담황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 427.3 [M+Na]+.
단계 6: (5-벤질-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)히드라진 (122-F)의 합성
Figure pct00360
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 122-E (1.25 g, 2.96 mmol, 1.0 eq)의 용액에 염화수소/에틸 아세테이트 (4 M, 10 mL, 14 eq)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 1.00 g (90% 수율, 하이드로클로라이드)의 122-F를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 305.2 [M+H]+.
단계 7: 1-(5-벤질-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-1 H -피라졸-5(4 H )-온 (122-G)의 합성
Figure pct00361
122-G는 122-F로부터 일반 절차 II를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 371.2 [M+H]+.
단계 8: 4-니트로페닐 1-(5-벤질-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복실레이트 (122-H)의 합성
Figure pct00362
122-H는 122-G로부터 일반 절차 III을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 536.2 [M+H]+.
단계 9: 1-(5-벤질-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (122)의 합성
화합물 ID: 122
Figure pct00363
122는 122-H 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 554.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.91(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.70-7.58(m, 5H), 7.49(t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.34-7.28(m,4H), 7.22-7.16(m, 2H), 4.06(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.48(s, 3H), 1.95(t, J= 18.8 Hz, 3H).
121의 합성
단계 1: 1-(5-벤질-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (121)의 합성
화합물 ID: 121
Figure pct00364
121은 122-H 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 568.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.88(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.69-7.59(m, 5H), 7.49(t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.34-7.28(m, 4H), 7.22-7.12(m, 2H), 4.06(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 0.91(t, J= 7.6 Hz, 3H).
120의 합성
단계 1: 2-(3-브로모페닐)피리딘 (120-A)의 합성
Figure pct00365
1,2-디메톡시에탄 (63 mL), 에탄올 (20 mL) 및 물 (28 mL) 중 (3-브로모페닐)보론산 (5.00 g, 24.9 mmol, 1.0 eq), 2-브로모피리딘 (3.93 g, 24.9 mmol, 1.0 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (288 mg, 249 umol, 0.010 eq), 나트륨 카르보네이트 (5.81 g, 54.8 mmol, 2.2 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1)로 정제하여 5.60 g (83% 수율)의 120-A를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 234.0, 236.0 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-2-(피리딘-2-일)페놀 (120-B)의 합성
Figure pct00366
디클로로에탄 (30 mL) 중 120-A (2.30 g, 8.45 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (6.53 g, 50.70mmol, 6.0 eq) 및 팔라듐 아세테이트 (94.9 mg, 422 umol, 0.050 eq)의 혼합물을 100 mL의 밀봉된 튜브에서 115℃에서 36시간 동안 교반했다.　혼합물을 포화 아황산나트륨 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출했다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1)로 정제하여 0.530 g (25% 수율)의 120-B를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 250.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, CDCl3-d) δ: 14.40 (br s, 1H), 8.54 (dt, J=5.2, 1.2　Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
단계 3: 2-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘 (120-C)의 합성
Figure pct00367
아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (5 mL)　중 120-B (1.05 g, 4.18 mmol, 1.0 eq)의 용액에 수산화칼륨 (2.35 g, 41.8 mmol, 10 eq) 및 1-[[브로모(디플루오로)메틸]-에톡시-포스포릴]옥시에탄 (2.23 g, 8.36 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1로)로 정제하여 0.890 g (57% 수율)의 120-C를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 301.7 [M+H]+.
단계 4: 2-(2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘 (120-D)의 합성
Figure pct00368
디옥산 (15 mL)　중 120-C (0.790 g, 2.13 mmol, 1.0 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.08 g, 4.26 mmol, 2.0 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (78.0 mg, 107 umol, 0.050 eq), 칼륨 아세테이트 (419 mg, 4.26 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 5/1로)로 정제하여 0.760 g (75% 수율)의 120-D를 무색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
단계 5: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (120-E)의 합성
Figure pct00369
120-E는 120-D 및 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트로부터 133-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 386.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.21 (s, 1H), 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J=74.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6: 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-메틸피리미딘-5-카르복실산 (120-F)의 합성
Figure pct00370
120-F는 120-E로부터 133-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 358.0 [M+H]+.
단계 7: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (120)의 합성
화합물 ID: 120
Figure pct00371
120은 120-F 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 133과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 497.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J=73.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.94 (t, J=18.4 Hz, 3H).
119의 합성
단계 1: 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-4-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (119)의 합성
화합물 ID: 119
Figure pct00372
119는 120-F 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 133과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 511.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J=73.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.94 (t, J=7.6 Hz, 3H).
118의 합성
단계 1: 2-(메톡시카르보닐)-3-메틸피라진 1-옥사이드 (118-A)의 합성
Figure pct00373
118-A는 메틸 3-메틸피라진-2-카르복실레이트 및 과산화수소로부터 135-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 169.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카르복실레이트 (118-B)의 합성
Figure pct00374
118-B는 118-A 및 포스포릴 트리클로라이드로부터 135-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.64 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
단계 3: 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복실레이트 (118-C)의 합성
Figure pct00375
118-C는 118-B 및 127-C로부터 135-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.03 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 ~7.53 (m, 2H), 7.51 ~7.37 (m, 4H), 6.41 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
단계 4: 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복실산 (118-D)의 합성
Figure pct00376
118-D는 118-C 및 수산화리튬 수화물로부터 135-D와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 357.2 [M+H]+.
단계 5: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복스아미드 (118)의 합성
화합물 ID: 118
Figure pct00377
118은 118-D 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 135와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 496.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.22 (s, 1H), 8.31 -8.27 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.86 -7.83 (m, 1H), 7.61 -7.58 (m, 2H), 7.50 -7.45 (m, 4H), 7.43 -7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J= 73.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
117의 합성
단계 1: 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-3-메틸-피라진-2-카르복스아미드 (117)의 합성
화합물 ID: 117
Figure pct00378
117은 118-D 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 118과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 510.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.23 (s, 1H), 8.30 ~8.27 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.87 ~7.83 (m, 1H), 7.61 ~7.58 (m, 2H), 7.50 ~7.45 (m, 4H), 7.43 ~7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 74 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.28 ~2.13 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
116의 합성
단계 1: 에틸 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트 (116-A)의 합성
Figure pct00379
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민 (1.50 g, 10.9 mmol, 1.0 eq) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.42 g, 10.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 요오드 (3.33 g, 13.12 mmol, 1.2 eq), 구리 아세테이트 (199 mg, 1.09 mmol, 0.10 eq) 　및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (1.97 g, 21.8 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중아황산나트륨 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수층 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 밝은 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 30/1에서 20/1)로 정제하여 107 mg (1% 수율)의 116-A를 담황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 262.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산 (116-B)의 합성
Figure pct00380
에탄올 (1 mL)　및 물 (0.2 mL)　중 116-A (107 mg, 207 umol, 1.0 eq)의 용액에　수산화나트륨 (41.5 mg, 1.04 mmol, 5.0 eq)을 첨가하였다.　그 다음 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 에탄올을 제거하였다. 염산 (1 M)을 사용하여 혼합물의 pH를 2로 조정하고, 조 생성물을 분리하여 50.0 mg (50% 수율)의 116-B를 담황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 234.0 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (116)의 합성
화합물 ID：116
Figure pct00381
피리딘 (0.5 mL) 중 116-B (50.0 mg, 103 umol, 1.0 eq) 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린 (17.7 mg, 103 umol, 1.0 eq)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (39.6 mg, 207 umol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 피리딘을 제거하였다. 조 생성물을 분취 TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트= 3/1)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취 HPLC (Phenomenex luna C18 컬럼 (250　x　50 mm,　10 um); 유속: 25 mL/분; 구배: 9분에 걸쳐서 68% - 98% B; 이동상 A: 0.075% 수성 트리프루오로아세트산, 이동상 B: 아세토니트릴)로 정제하여 3.90 mg (10% 수율)의 116을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 387.4 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.07 - 7.99 (dt, 2H), 7.96 - 7.93 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (dd, 1H), 7.49 - 7.41 (t, 1H), 7.30 - 7.23 (d, 1H), 7.12 - 7.03 (dt, 2H), 3.92 - 3.83 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (td, 2H), 1.05 - 0.94 (t, 3H).
115의 합성
단계 1: 3-브로모-4-하이드록시벤즈아미드 (115-A)의 합성
Figure pct00382
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-4-하이드록시-벤조니트릴 (2.00 g, 10.1 mmol, 1.0 eq)을 첨가한 황산 (98%, 20 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (100 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.40 g (55% 수율)의 115-A를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 216.0 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (115-B)의 합성
Figure pct00383
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 115-A (1.20 g, 5.01 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후 에틸 2-클로로-3-옥소-부타노에이트 (1.24 g, 7.51 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)을 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 10/1로)로 정제하여 1.50 g (75% 수율)의 115-B를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 326.0 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (115-C)의 합성
Figure pct00384
자기 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 115-B (1.30 g, 3.27 mmol, 1.0 eq), 나트륨;2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트 (747 mg, 4.90 mmol, 1.5 eq)를 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)를 첨가하였다. 이어서　나트륨 카르보네이트 (693 mg, 6.54 mmol, 2.0 eq)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (80 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 15/1에서 10/1로)로 정제하여 600 mg (44% 수율)의 115-C를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 376.0 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (115-D)의 합성
Figure pct00385
디옥산 (15 mL)　및 물 (3 mL) 중 115-C (300 mg, 726 umol, 1.0 eq) 및 페닐보론산 (124 mg, 1.02 mmol, 1.4 eq)의 용액에　1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (53.1 mg, 72.6 umol, 0.10 eq) 및 중탄산나트륨 (152 mg, 1.81 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 280 mg (99% 수율)의 115-D를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 374.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 73.6 H, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5: 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-메틸옥사졸-5-카르복실산 (115-E)의 합성
Figure pct00386
에탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 115-D (280 mg, 724 umol, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨 (72.4 mg, 1.81 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 용액을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 수성 염산 (6 M)으로 pH = 2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 240 mg (96% 수율)의 115-E를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 346.0 [M+H]+.
단계 6: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (115)의 합성
화합물 ID: 115
Figure pct00387
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 115-E (50.0 mg, 144.8 umol, 1.0 eq)의 용액에　[디메틸아미노(트리아졸[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-디메틸아자늄;헥사플루오로포스페이트 (60.6 mg, 159 umol, 1.1 eq) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (74.9 mg, 579 umol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 15℃에서 10분 동안 교반한 다음, 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (29.6 mg, 188 umol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 61%-91%, 10분)로 정제하여 43.9 mg (39% 수율)의 115를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 485.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 0.8,　8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 73.6 Hz, 1H),　2.58 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.4 Hz, 3H)
114의 합성
단계 1: 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (114)의 합성
화합물 ID: 114
Figure pct00388
114는 115-E 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 115의 유사한 합성 방법을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 499.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H),　6.87 (t, J = 73.2 Hz, 1H),　2.58 (s, 3H), 2.32 - 2.08 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
113의 합성
단계 1: 4-(디플루오로메톡시)벤조니트릴 (113-A)의 합성
Figure pct00389
113-A는 4-하이드록시벤조니트릴 및 (2-클로로-2,2-디플루오로-아세틸)옥시나트륨으로부터 123-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 170.1 [M+H]+.
단계 2: (4-(디플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (113-B)의 합성
Figure pct00390
113-B는 113-A 및 수소로부터 123-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 174.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트 (113-C)의 합성
Figure pct00391
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 113-B (1.23 g, 7.11 mmol, 1.9 eq)의 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트 (500 mg, 3.84 mmol, 1.0 eq),　tert부틸암모늄요오다이드 (284 mg, 768 umol, 0.20 eq)　및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (1.38 g, 15.4 mmol, 4.0 eq)를 첨가하고, 용액을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1에서 1/1로)으로 정제하여 220 mg (16% 수율)의 113-C를 회색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 297.8 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산 (113-D)의 합성
Figure pct00392
113-D는 113-C 및 수산화나트륨으로부터 116-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 270.0 [M+H]+.
단계 5: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (113)의 합성
화합물 ID：113
Figure pct00393
113은 113-D 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 116과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 409.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.17 - 8.12 (m, 2H), 8.02 - 7.98　(s, 1H), 7.83 - 7.79　(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 - 6.77 (t, J =　73.4 Hz　1H), 2.76 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.2 Hz, 3H).
112의 합성
단계 1: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (112)의 합성
화합물 ID：112
Figure pct00394
112는 113-D 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 116과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 423.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.08 - 8.17 (td, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.12, 1.16 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.24 - 7.33 (td, 3 H) 6.75 - 7.15 (t, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 2.12 - 2.27 (td, 2 H)　 1.00 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (312i)
화합물 ID: 312i
Figure pct00395
화합물 312i은 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 500.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 7.92 (s , 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.92 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
111의 합성
단계 1: 4-알릴- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (111-A)의 합성
Figure pct00396
111-A는 312i 및 3-요오도프로프-1-엔으로부터 158-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 540.2 [M+H]+.
단계 2: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4-프로필-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (111)의 합성
화합물 ID: 111
Figure pct00397
111은 111-A로부터 158과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 542.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.66 (t, J= 74.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 5H), 1.90 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
410의 합성
단계 1: 6-브로모-1-(p-톨릴설포닐)인돌 (410i-A)의 합성
Figure pct00398
N,N-디메틸 포름아미드 (50 mL) 중 수소화나트륨 (4.10 g, 102 mmol, 60% 순도, 2.0 eq)의 현탁액에 N,N-디메틸 포름아미드 (50 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (10.0 g, 51.0 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 재냉각하고, N,N-디메틸 포름아미드 (50 mL) 중 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (15.0 g, 76.5 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20℃로 가온하고 추가로 12시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합한 다음, 냉각 포화 염화암모늄 (1.5 L)에 부은 다음 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 35.0 g (조질)의 410i-A를 갈색 고체로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 6.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
단계 2: tert -부틸 N -(tert-부톡시카르보닐아미노)- N -[1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-일]카르바메이트 (410i-B)의 합성
Figure pct00399
N,N-디메틸 포름아미드 (30 mL) 중 410i-A (8.00 g, 22.8 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 (7.40 g, 32.0 mmol, 1.4 eq), 탄산세슘 (15.0 g, 45.7 mmol, 2.0 eq) 및 1,10-페난트롤린 (1.20 g, 6.85 mmol, 0.30 eq) 및 요오드화구리 (4.40 g, 22.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그대로 진공에서 농축하여 잔류물을 얻은 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 30/1에서 5/1로)로 정제하여 29.0 g (79% 수율)의 410i-B를 황색 오일로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.86 (br s, 1H), 6.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.55 -1.51 (m, 18H).
단계 3: [1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-일]히드라진 (410i-C)의 합성
Figure pct00400
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 410i-B (29.0 g, 57.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 에틸 아세테이트/ 하이드로클로라이드 (4 M, 100 mL, 6.9 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 그대로 농축하여 16.0 g (조질, 하이드로클로라이드)의 410i-C를 갈색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 302.09 [M+H]+.
단계 4: 5-메틸-2-[1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-일]-4 H -피라졸-3-온 (410i-D)의 합성
Figure pct00401
410i-D는 410i-C로부터 일반 절차 II를 통하여 수득하였다.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 5: (4-니트로페닐) 3-메틸-5-옥소-1-[1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-일]-4 H -피라졸-4-카르복실레이트 (410i-E)의 합성
Figure pct00402
410i-E는 410i-D로부터 일반 절차 III을 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 533.1 [M+H]+.
단계 6: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-옥소-1-[1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-일]-4 H -피라졸-4-카르복스아미드 (410i-F)의 합성
Figure pct00403
410i-F는 410i-E로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 550.9 [M+H]+.
단계 7: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-1-(1 H -인돌-6-일)-3-메틸-5-옥소-4 H -피라졸-4-카르복스아미드 (410i)의 합성
Figure pct00404
에탄올 (30 mL) 중 410i-F (4.40 g, 6.23 mmol, 1.0 eq)의 용액에 수산화칼륨 (1.40 g, 24.0 mmol, 3.9 eq) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석한 다음, 하이드로클로라이드 (200 mL x 1, 1M)로 세척하고, 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 역상 HPLC [물(0.1%포름산)-아세토니트릴];B%: 10%-60%,60 분)로 정제한 후, 커터 스톡(cutter sotck)을 감압 하에 농축하여 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 생성물을 20℃에서 15분 동안 메틸 3차 부틸 에테르 (30 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축하여 3.20 g (63% 수율)의 410i를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 397.4 [M+H]+.
1 H NMR: (400MHz, MeOD-d 4) δ: 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.44 -7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.92 (t, J=18.0 Hz, 3H).
367i의 합성
단계 1: 1-(1-벤질인돌-6-일)- N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3-메틸-5-옥소-4 H -피라졸-4-카르복스아미드 (367i)의 합성
화합물 ID: 367i
Figure pct00405
N,N-디메틸 포르마다이드(formadide) (5 mL) 중 410i (100 mg, 227 umol, 1.0 eq)　의 용액에 수소화나트륨 (12.9 mg, 322 umol, 60% 순도, 1.4 eq)을 0℃에서 질소 하에 천천히 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, (브로모메틸)벤젠 (36.7 mg, 214 umol, 9.5e-1.0 eq)을 주입하고 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (30 mL x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 조 생성물을 얻은 후, 조 생성물을 컬럼:(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴];B%: 55%-85%, 10분)로 정제하여 23.1 mg (21% 수율)의 367i를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 487.2[M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 -7.29 (m, 3H), 7.28 -7.23 (m, 1H), 7.22 -7.16 (m, 3H), 6.58 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.96 (t, J=18.8 Hz, 3H).
108의 합성
단계 1: 1-벤질- N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-2-(1 H -인돌-6-일)-5-메틸-3-옥소-피라졸-4-카르복스아미드 (108)의 합성
화합물 ID: 108
Figure pct00406
108은 410i 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 367i와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 487.3[M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.37 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 -7.26 (m, 4H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.95 (t, J=18.8 Hz, 3H).
107의 합성
단계 1: 1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-카르보니트릴 (107-A)의 합성
Figure pct00407
건조 N,N-디메틸-포름아미드 (80 mL) 중 6-브로모-1-(p-톨릴설포닐)인돌 (4.50 g, 12.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 디시아노아연 (1.13 g, 9.64 mmol, 0.75 eq)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (1.48 g, 1.28 mmol, 0.10 eq)를 첨가하고, 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액 (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (20 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0에서 9/1로)로 정제하여 3.50 g (83% 수율)의 107-A를　담황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 297.1 [M+H]+.
단계 2: [1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-일]메탄아민 (107-B)의 합성
Figure pct00408
107은 107-A 및 수소로부터 123-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 284.2 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-메틸-2-[1-( p -톨릴설포닐)인돌-6-일]옥사졸-4-카르복실레이트 (107-C)의 합성
Figure pct00409
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 107-B (2.20 g, 7.32 mmol, 1.0 eq)의 용액에　에틸 3-옥소부타노에이트 (477 mg, 3.66 mmol, 0.50 eq), tert-부틸 하이드로퍼옥시드 (2.64 g, 29.3 mmol, 4.0 eq), 테트라부틸암모늄; 요오드 (541 mg, 1.46 mmol, 0.20 eq)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 세척하고, 수성층 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 3/1로)로 정제하여 600 mg (17% 수율)의 107-C를 담황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 425.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.56 - 8.48 (m, 1H), 7.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 0.8, 3.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 5-메틸-2-[1-(p-톨릴설포닐)인돌-6-일]옥사졸-4-카르복실산 (107-D)의 합성
Figure pct00410
107-D는 107-C 및 수산화나트륨으로부터 154-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 397.1 [M+H]+.
단계 5: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-2-(1 H -인돌-6-일)-5-메틸-옥사졸-4-카르복스아미드 (107)의 합성
화합물 ID: 107
Figure pct00411
107은 107-D 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 154와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 382.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.48 (br s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
106의 합성
단계 1: N -[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-2-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-카르복스아미드 (106)의 합성
화합물 ID: 106
Figure pct00412
106은 107-D 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 154와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 396.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
105의 합성
단계 1: 3-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2,5-디메틸피라진 (105-A)의 합성
Figure pct00413
디옥산 (10 mL) /물 (2 mL) 중 3-클로로-2,5-디메틸-피라진 (1.00 g, 7.01 mmol, 1.0 eq)의 용액에 173-A (2.84 g, 10.5 mmol, 1.5 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (513 mg, 701 umol, 0.10 eq) 및 중탄산나트륨 (1.18 g, 14.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1에서 10/1로)으로 정제하여 1.00 g (55% 수율)의 105-A를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 251.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2,5-디메틸피라진 1-옥사이드 (105-B)의 합성
Figure pct00414
디클로로메탄 (15 mL) 중 105-B (1.00 g, 3.82 mmol, 1.0 eq)의 용액에 과산화수소 (883 mg, 7.79 mmol, 30% 순도, 2.0 eq) 및 트리프루오로아세트산 무수물 (1.23 g, 5.86 mmol, 1.5 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 포화 아황산나트륨 용액 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 5/1로)으로 정제하여 105-B를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 267.1 [M+H]+.
단계 3: 2-클로로-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3,6-디메틸피라진 (105-C)의 합성
Figure pct00415
톨루엔 (10 mL) 중 105-B (800 mg, 2.90 mmol, 1.0 eq)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (1.33 g, 8.69 mmol, 3.0 eq) 및 N,N-디메틸포름아미드 (21.2 mg, 290 umol, 0.10 eq)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 300 mg (36% 수율)의 105-C를 백색 고체로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.60-7.57(m, 2H), 7.24(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.58(t, J=73.6 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.58(s, 3H).
단계 4: 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3,6-디메틸피라진-2-카르복스아미드 (105)의 합성
화합물 ID: 105
Figure pct00416
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 105-C (100 mg, 351 umol, 1.0 eq) 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린 (60.1 mg, 351 umol, 1.0 eq)의 용액에 몰리브덴헥사카르보닐 (46.4 mg, 176 umol, 0.50 eq), 팔라듐 아세테이트 (2.37 mg, 10.5 umol, 0.030 eq), 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판 (7.56 mg, 21.1 umol, 0.060 eq) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (80.2 mg, 527 umol, 1.5 eq)을 질소 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 질소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 (2 bar) 하에 2시간 동안 130℃에서 질소 하에 교반하였다. 용액을 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출했다. 합한 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취-HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 65%-95%, 10분)로 정제하여 11.0 mg (7% 수율)의 105를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 448.1 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38(t, J= 74.0 Hz, 1H), 7.34(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.27(d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.78(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.29-2.15(m, 2H), 0.94(t, J= 7.2 Hz, 3H).
104의 합성
단계 1: 3-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,5-디메틸피라진 (104-A)의 합성
Figure pct00417
104-A는 127-C 및 3-클로로-2,5-디메틸-피라진으로부터 105-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,5-디메틸피라진 1-옥사이드 (104-B)의 합성
Figure pct00418
104-B는 104-A 및 과산화수소로부터 105-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 343.1 [M+H]+.
단계 3: 2-클로로-5-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3,6-디메틸피라진 (104-C)의 합성
Figure pct00419
104-C는 104-B 및 포스포릴 트리클로라이드로부터 105-C와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 361.0 [M+H]+.
1 HNMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.63(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.52(m, 3H), 7.48-7.44(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 6.40(t, J= 74.0 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.63(s, 3H).
단계 4: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-5-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3,6-디메틸피라진-2-카르복스아미드 (104)의 합성
화합물 ID: 104
Figure pct00420
104는 104-C 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 105와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 510.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.79(s, 1H), 8.11(s ,1H), 7.96(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82(dd, J= 8.4 Hz, J= 2.4 Hz, 1H), 7.78(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.48(m, 6H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.32(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31(t, J= 73.6 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.73(s, 3H), 1.99(t, J= 18.8 Hz, 3H).
103의 합성
단계 1: 5-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3,6-디메틸피라진-2-카르복스아미드 (103)의 합성
화합물 ID: 103
Figure pct00421
103는 104-C 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 105와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 524.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.96(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82(dd, J= 8.4 Hz, J= 2.4 Hz, 1H), 7.78(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.48(m, 6H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.31(t, J= 38.0 Hz, 1H), 2.79(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.27-2.15(m, 2H), 0.94(t, J= 7.2 Hz, 3H).
102의 합성
단계 1: 메틸 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메틸-피리딘-4-카르복실레이트 (102-A)의 합성
Figure pct00422
102-A는 173-A 및 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트로부터 144-A와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.10 ~8.05 (m, 3H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
단계 2: 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메틸-피리딘-4-카르복실산 (102-B)의 합성
Figure pct00423
102-B는 152-B 및 수산화리튬 수화물로부터 144-B와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 280.1 [M+H]+.
단계 3: 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-6-메틸-피리딘-4-카르복스아미드 (102)의 합성
화합물 ID: 102
Figure pct00424
102는 102-B 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 144와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 433.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.14 - 8.11 (m, 2H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
101의 합성
단계 1: 사이클로부틸(3-니트로페닐)메타논 (101-A)의 합성
Figure pct00425
101-A는 사이클로부틸(페닐)메타논 및 질산으로부터 2-메틸-1-(3-니트로페닐)프로판-1-온과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.70 (t, J =　2.0 Hz, 1H), 8.41 (ddd, J = 1.2, 2.4, 8.2 Hz, 1H), 8.24 (td, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J =　8.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H)
단계 2: 1-(사이클로부틸디플루오로메틸)-3-니트로벤젠 (101-B)의 합성
Figure pct00426
101-B는 101-A 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드로부터 1-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)-3-니트로벤젠과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.34 - 8.28 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J =　8.0 Hz, 1H),　3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 4H).
단계 3: 3-(사이클로부틸디플루오로메틸)아닐린 (101-C)의 합성
Figure pct00427
101-C는 101-B 및 철 분말로부터 3-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)아닐린과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 198.1 [M+H]+.
단계 4: N -(3-(사이클로부틸디플루오로메틸)페닐)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (101)의 합성
화합물 ID: 101
Figure pct00428
101은 4-니트로페닐 1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 101-C로부터 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 464.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.82 (br s, 3H), 7.63 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.80 (t, J =　74.4 Hz, 1H), 3.28 - 2.99 (m, 1H), 2.45 (br s, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
100의 합성
단계 1: 4-클로로- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (100-A)의 합성
Figure pct00429
100-A는 312i로부터 172와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 551.1 [M+NH4]+.
단계 2: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4-에틸-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (100)의 합성
화합물 ID: 100
Figure pct00430
100은 100-A로부터 158과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 528.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.65 (t, J=74.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.89 (t, J=18.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).
213의 합성
단계 1: 4-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (213-A)의 합성
Figure pct00431
디옥산 (25 mL) 중 123-A (1.5 g, 6.05 mmol, 1.0 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.00 g, 7.86 mmol, 1.3 eq)의 용액에　1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (443 mg, 605 umol, 0.10 eq)을 첨가한 후 칼륨 아세테이트 (1.48 g, 15.1 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1에서 20/1로)로 정제하여 2.25 g (조질)의 213-B를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 214.1 [M-82]+.
단계 2: 4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)벤조니트릴 (213-B)의 합성
Figure pct00432
디옥산 (30 mL) 및 물 (6 mL)　중 213-A (2.24 g, 7.60 mmol, 1.5 eq)　및 2-브로모피리딘 (800 mg, 5.06 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (371 mg, 506 umol, 0.10 eq)　및 탄산칼륨 (2.10 g, 15.2 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 1.33 g (83% 수율)의 213-B를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 247.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (213-C)의 합성
Figure pct00433
디메틸설폭사이드 (15 mL) 중 213-B (1.33 g, 4.20 mmol, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨 (1.12 g, 8.10 mmol, 1.9 eq)을 첨가한 후 과산화수소 (919 mg, 8.10 mmol, 30% 순도, 1.9 eq)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액에 포화 아황산나트륨 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.10 g (97% 수율)의 213-C를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 265.0 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (213-D)의 합성
Figure pct00434
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 213-C (370 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq)의 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소-부타노에이트 (691 mg, 4.20 mmol, 3.1 eq)를 첨가하였다. 용액을 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 190 mg (30% 수율)의 213-D를 갈색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 375.0 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복실산 (213-E)의 합성
Figure pct00435
에탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 213-D (180 mg, 391 umol, 1.0 eq)의 용액에 수산화나트륨 (47.0 mg, 1.17 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 수성 수산화나트륨 (1 M, 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성 염산 (6 M)을 첨가하여 수성층을 pH = 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하고, 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 140 mg (90% 수율)의 213-E를 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
단계 6: N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (213)의 합성
화합물 ID: 213
Figure pct00436
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 213-E (30.0 mg, 75.9 umol, 1.0 eq)의 용액에 [디메틸아미노(트리아졸[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-디메틸아자늄;헥사플루오로포스페이트 (40.4 mg, 106 umol, 1.4 eq)　및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (29.4 mg, 228 umol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린 (16.7 mg, 106 umol, 1.4 eq)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 60%-90%, 9분)로 정제하여 41.7 mg (67% 수율)의 213을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 486.3 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (t, J =　8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 78.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.93 (t, J = 18.4 Hz, 3H)
214의 합성
단계 1: 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (214)의 합성
화합물 ID: 214
Figure pct00437
214는 213과 유사한 합성 방법을 통해 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 500.4 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J =　8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 73.2,　1H), 2.57 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
215의 합성
단계 1: 에틸 2-브로모-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트 (215-A)의 합성
Figure pct00438
아세토니트릴 (40 mL)　중 에틸 5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (3.00 g, 19.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에　1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (3.64 g, 20.4 mmol, 1.1 eq)을 분할 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 1.90 g (41% 수율)의 215-A를 황색 고체로 얻었다.
1 H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ: 10.78 (br s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트 (215-B)의 합성
Figure pct00439
디옥산 (15 mL) 및 물 (4 mL) 중 215-A (300 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq) 및 173-A (487 mg, 1.80 mmol, 1.4 eq)의 용액에 탄산세슘 (1.05 g, 3.22 mmol, 2.5 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (94.2 mg, 129 umol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피　(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 300 mg (78% 수율)의 215-B를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 297.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실산 (215-C)의 합성
Figure pct00440
에탄올 (10 mL)　및 물 (3 mL) 중 215-B (300 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에　수산화나트륨 (203 mg, 5.06 mmol, 5.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압으로 제거하고 물 (2 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 수성 염산 (1 M)을 첨가하여 혼합물을 pH = 5로 조정하여 이에 따라 침전물이 형성되었다. 여과 및 농축하여 250 mg (77% 수율)의 215-C를 회백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 269.0 [M+H]+.
단계 4: 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복스아미드 (215)의 합성
화합물 ID: 215
Figure pct00441
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 215-C (100 mg, 312 umol, 1.0 eq)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (202 mg, 1.56 mmol, 5.0 eq), [디메틸아미노(트리아졸[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-디메틸아자늄;헥사플루오로포스페이트 (142 mg, 374 umol, 1.2 eq) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (38.1 mg, 312 umol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린 (80.1 mg, 468 umol, 1.5 eq)을 첨가하고　20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 50%-80%, 10분)로 정제하여 26.9 mg (20% 수율)의 215를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 422.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.89 (t, J = 73.6 Hz,　1H), 2.61 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H)
5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-2-메틸-1 H -피롤-3-카르복스아미드 (216)의 합성
화합물 ID: 216
Figure pct00442
216은 5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 152와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 421.0 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.88 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.65 ~7.61 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
5-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]- N -[3-(1,1-디플루오로프로필)페닐]-2-메틸-1 H -피롤-3-카르복스아미드 (217)의 합성
화합물 ID: 217
Figure pct00443
217은 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-페닐-페닐]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 216과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 497.2 [M+H]+.
1 H NMR: (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 ~7.53 (m, 2H), 7.47 ~7.42 (m, 2H), 7.41 ~7.36 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.64 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복스아미드 (218)의 합성
화합물 ID：218
Figure pct00444
218은 2-(6-(디플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 173과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z:　498.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 5H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J=74.0 Hz,1H), 2.63 (s, 3H), 2.11-2.25 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H).
1-(5-(4-클로로벤질)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (236)의 합성
화합물 ID：236
Figure pct00445
236은 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 602.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.87 (s, 1H), 7.63 ( d, J=7.2 Hz, 3H), 7.39-7.48 (m, 6H), 7.30 (s, 4H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.11-2.23 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-6-메틸-2-(5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (219)의 합성
화합물 ID: 219
Figure pct00446
219는 6-메틸-2-(5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복실산 및 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 133과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 444.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 10.09 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.98 (t, J=18.4 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (220)의 합성
화합물 ID: 220
Figure pct00447
220은 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로에틸)아닐린으로부터 123과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 486.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.92 (s, 1H), 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.33 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (t, J = 18.2 Hz, 3H).
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (221)의 합성
화합물 ID: 221
Figure pct00448
221은 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-3-일)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 123과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 500.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 8.91 (s, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 1H), 8.74 - 8.64 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.92 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.71 - 6.34 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 7.6, 16.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-카르복스아미드 (222)의 합성
화합물 ID: 222
Figure pct00449
222는 5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 216과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 421.9 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.50 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 ~7.53 (m, 2H), 7.51 ~7.47 (m, 1H), 7.41 (t, J =　8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.56 (t, J =　72.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.25~2.10 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
5-(5-(디플루오로메톡시)-6-페닐피리딘-2-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-카르복스아미드 (223)의 합성
화합물 ID: 223
Figure pct00450
223은 5-(5-(디플루오로메톡시)-6-페닐피리딘-2-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 222와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 498.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.96 ~7.92 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =　0.8 Hz, 2H), 7.51 ~7.40 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J =　73.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.27~ 2.12 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-(5-(4-클로로벤질)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)- N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (224)의 합성
화합물 ID：224
Figure pct00451
224는 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 588.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 3H), 7.54 (d, J=16.4 Hz, 2H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.29 (s, 4H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.92　 (t, J=18.4 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1-(6-메톡시-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (225)의 합성
화합물 ID: 225
Figure pct00452
225는 일반 절차 IV를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 520.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.87 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.48 - 7.44 (m, 4H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.75 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-6-메틸-2-(5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (226)의 합성
화합물 ID: 226
Figure pct00453
226은 6-메틸-2-(5-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 133과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 458.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 10.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H).
2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복스아미드 (227)의 합성
화합물 ID：227
Figure pct00454
자기 교반 막대가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (50.0 mg, 158 umol, 1.0 eq), 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린 (53.9 mg, 315 umol, 2.0 eq)을 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)를 첨가하였다. 이어서　1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (180 mg, 473 umol, 3.0 eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (102 mg, 788 umol, 5.0 eq), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (38.5 mg, 315 umol, 2.0 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 그대로 정제에 사용하였다. 용액을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 48%-78%, 분)로 정제하여 29.8 mg (45% 수율)의 227을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　423.1 [M+H]+.
1 H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz) δ: 8.49 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 ( d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J=72.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.12-2.30 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (258)의 합성
화합물 ID: 258
Figure pct00455
258은 220과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 486.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H),　 7.31　(dd, J　=　0.8, 7.6　Hz 1H),　6.97 (t, J =　73.2 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.94 (t, J = 18.0 Hz, 3H).
2-(4-(디플루오로메톡시)-3-(피리딘-2-일)페닐)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (259)의 합성
화합물 ID: 259
Figure pct00456
259는 258와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 500.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H),　7.96 - 7.95 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.27　(d, J =　6.8 Hz, 1H),　6.97 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H),　0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(5-(디플루오로메톡시)-6-페닐피리딘-2-일)- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복스아미드 (260)의 합성
화합물 ID: 260
Figure pct00457
260은 227과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 499.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 ~7.95 (m, 3H), 7.85 ~7.78 (m, 2H), 7.52 ~7.42 (m, 4H), 7.24 (d, J =　8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 72.8 Hz, 1H ), 2.65 (s, 3H), 2.28 ~2.14 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-1-(5-(4-하이드록시벤질)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (228)의 합성
화합물 ID: 228
Figure pct00458
메탄올 (2 mL) 중 1-(5-(4-(벤질옥시)벤질)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30.0 mg, 43.7 umol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C (10.0 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 수소로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (15 psi) 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.1% 트리프루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 54%-84%, 10분)로 정제하여 12.9 mg (51% 수율)의 228을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 570.3 [M+H]+.
1 H NMR (400Hz, MeOD-d 4) δ: 7.90(s ,1H), 7.61(d, J= 6.8 Hz, 3H), 7.46-7.36(m, 6H), 7.36-7.10 (m, 1H), 7.09(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.71(d, J=8.4 Hz, 2H),　 3.99(s, 2H), 3.20(s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.91(t, J= 16.4 Hz, 3H).
5-아세틸- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성
화합물 ID: 230
Figure pct00459
230은 5-아세틸-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 193과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 428.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J =　8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J =　8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.26 -2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
5-클로로- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-4-카르복스아미드 (231)의 합성
화합물 ID: 231
Figure pct00460
231은 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 222와 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 419.9 [M+H]+.
1 H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz) δ: 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 7.08-7.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H).
4-아세틸- N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-3-카르복스아미드 (232)의 합성
화합물 ID: 232
Figure pct00461
피리딘 (3 mL) 중 4-아세틸-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 (45.0 mg, 173 umol, 1.0 eq), 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린 (59.2 mg, 346 umol, 2.0 eq)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (99.4 mg, 519 umol, 3.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취 HPLC　컬럼: Shim-pack C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 50%-80%,10분 로 정제하여 41.0 mg (41% 수율)의 232를　황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　414.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.95(s, 1H),　7.79 - 7.81　(d, J= 8.0 Hz,　1H), 7.44 - 7.49　(m, 3H), 7.26 - 7.28　(d, J= 8.0 Hz,　1H), 7.06 - 7.08　(d, J= 8.0 Hz,　2H), 3.86(s, 3H), 2.31(s, 3H),　2.09 -　2.22　(m, 2H),　0.97 -　1.00　(t, J= 7.6 Hz,　3H).
4-브로모- N -(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-3-카르복스아미드 (233)의 합성
화합물 ID: 233
Figure pct00462
233은 4-브로모-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 및 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린으로부터 258과 유사한 절차를 통하여 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z: 450.1[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
메틸 4-((3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1 H -피라졸-5-카르복실레이트 (234)의 합성
화합물 ID: 234
Figure pct00463
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 4-((3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (65.0 mg, 151 umol, 1.0 eq) 및 탄산칼륨 (41.8 mg, 303 umol, 2.0 eq)의 용액에 요오도메탄 (215 mg, 1.51 mmol, 10 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC: (Phenomenex Gemini C18 컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 45%-75%, 7분)로 정제하여 38.1 mg (57% 수율)의 234를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　444.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J =　9.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.25 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-4-하이드록시-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-카르복스아미드 (235)의 합성
화합물 ID: 235
Figure pct00464
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)　 중4-하이드록시-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 (70.0 mg, 283 umol, 1.0 eq)의 용액에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (161 mg, 425 umol, 1.5 eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (110 mg, 849 umol, 3.0 eq), 3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린 (58.2 mg, 340 umol, 1.2 eq)을 25℃에서 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 =1/1)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 메탄올 (1 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 감압하에 건조하여 2.00 mg (2% 수율)의 235를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　401.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.96 - 10.82 (br s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J =　8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
248의 합성
Figure pct00465
N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-3-옥소부탄아미드 (248-A)의 합성
Figure pct00466
디클로로메탄 (10 mL)　중3-(1,1-디플루오로프로필)아닐린 (1.00 g, 5.84 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-메틸렌옥세탄-2-온 (589 mg, 7.01 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1에서 1/1로)로 정제하여 350 mg, (22% 수율)의 248-A를 황색 검으로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　256.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.30 (s, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N -(3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부탄아미드 (248-B)의 합성
Figure pct00467
아세트산 (3 mL) 중 248-A (100 mg, 392 umol, 1.0 eq)의 용액에　물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (54.1 mg, 784 umol, 2.0 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이를 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 110 mg (조질)의 248-B를 황색 오일로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z:　285.2 [M+H]+.
4-((3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)카르바모일)-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸 3-옥사이드 (248)의 합성
화합물 ID: 248
Figure pct00468
아세트산 (2 mL) 중 248-B (60.0 mg, 211 umol, 1.0 eq)의 용액에 4-메톡시벤즈알데하이드 (28.7 mg, 211 umol, 1.0 eq) 및 암모늄 아세테이트 (65.1 mg, 844 umol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 이를 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물 (0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 106 mg (82% 수율)의 248을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 402.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　13.77 (s, 1H),　13.21 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J =　8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.27 - 2.17　(m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
249의 합성
Figure pct00469
4-메톡시-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤즈알데하이드 (249-A)의 합성
Figure pct00470
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-브로모-3-메틸-피리딘 (500 mg, 2.91 mmol, 1.0 eq) 및 (5-포르밀-2-메톡시-페닐)보론산 (628 mg, 3.49 mmol, 1.2 eq)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 3회 퍼징한 다음, 탄산칼륨 (803 mg, 5.81 mmol, 2.0 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (168 mg, 145 umol, 0.050 eq)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트, 1/0에서 2/3로)로 정제하여 560 mg (85 % 수율)의 249-A를 무색 오일로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 9.94 (s, 1H), 8.53 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
4-((3-(1,1-디플루오로프로필)페닐)카르바모일)-2-(4-메톡시-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-5-메틸-1 H -이미다졸 3-옥사이드 (249)의 합성
화합물 ID: 249
Figure pct00471
아세트산 (5 mL) 중 249-A (40.0 mg, 176 umol, 1.0 eq) 및 248-B (50.0 mg, 176 umol, 1.0 eq)의 혼합물에 암모늄 아세테이트 (54.2 mg, 704 umol, 4.0 eq)를 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5um; 이동상: [물 (0.225%포름산)-아세토니트릴]; B%: 30%-60%, 7분)로 정제하여 19.8 mg (23% 수율)의 249를 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI) m/z: 493.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.88 (s, 1H), 12.45(　　s,　 1H),7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 0.08, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
실시예 2
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
ACSS2 무세포 활성 검정 (무세포 IC 50 )
검정은 피로포스파타제와의 커플링 반응을 기반으로 한다: ACSS2는 ATP+CoA+아세테이트 => AMP+ 피로포스페이트 + 아세틸-CoA(Ac-CoA)로 전환한다. 피로포스파타제는 ACSS2 반응의 생성물인 피로포스페이트를 Biomol 그린 시약 (Enzo life Science, BML-AK111)과 인큐베이션한 후 620 nm에서 흡광도를 측정하여 검출할 수 있는 포스페이트로 전환한다.
무세포 IC 50 결정:
10 nM의 인간 ACSS2 단백질 (OriGene Technologies, Inc)을 50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM DTT, 90 mM KCl, 0.006% Tween-20, 0.1 mg/ml BSA, 2 mM MgCl2, 10 μM CoA, 5 mM NaAc, 300 μM ATP 및 0.5U/ml 피로포스파타제 (Sigma)를 함유하는 반응물에 다양한 화합물의 농도로 37C에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 반응이 끝나면 Biomol 그린을 실온에서 30분 동안 첨가하고 620nm에서 흡광도를 판독하여 활성을 측정했다. IC50 값은 0% 및 100% 제약 조건 (CDD Vault, Collaborative Drug Discovery, Inc.)이 있는 비선형 회귀 곡선 맞춤을 사용하여 계산되었다.
결과:
결과는 하기 표 2에 제시되어 있다:
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500

Claims (45)

  1. 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합:
    Figure pct00501

    A 및 B 고리는 각각 독립적으로 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 나프탈렌, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 벤즈이미다졸,), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실) 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 및 1,3-디하이드로이소벤조푸란)이고;
    R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
    Figure pct00502
    C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
    또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
    R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
    또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
    R 5 는 H, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 이소-프로필), C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐, C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알키닐 (예를 들어, CCH), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), C(=CH2)-R10 (예를 들어, C(=CH2)-C(O)-OCH3, C(=CH2)-CN) 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
    R 50 은 H, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), 치환 또는 비치환 벤질, (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
    여기서 R50은 N1 또는 C3 중 하나에 부착되고, R50이 N1에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 단일 결합이고 C2-C3은 이중 결합이고, R50이 C3에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 이중 결합이고 C2-C3은 단일 결합이고; 여기서 R50가 H일 경우, R1, R2 또는 R20 중 어느 것도 H가 아니고, n 및 m은 0이 아니고;
    R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
    R 8 은 [CH2]p이고
    여기서 p는 1과 10 사이이고;
    R 9 는 [CH]q, [C]q이고
    여기서 q는 2와 10 사이이고;
    R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
    여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하고
    R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여를 형성하고 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
    m, n, l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)이고;
    Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 S, O, N-OH, CH2, C(R)2 또는 N-OMe이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I(a)의 구조로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00503
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I(b)의 구조로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00504
    .
  4. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되거나:
    Figure pct00505

    Figure pct00506

    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512

    Figure pct00513

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 화학식 (II)의 구조로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합:
    Figure pct00514

    여기서
    A 및 B 고리는 각각 독립적으로 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 나프탈렌, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 벤즈이미다졸,), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실) 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 및 1,3-디하이드로이소벤조푸란)이고;
    C 고리는 다음으로부터 선택되고 (물결선은 연결 점을 나타냄):
    Figure pct00515

    여기서
    X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 및 X 8 은 각각 독립적으로 N, N-O, 또는 C이고,
    여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 또는 X 8 의 적어도 하나는 N이고,
    여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 또는 X 8 이 N일 경우, 보다 그의 각각의 치환기는 아무 것도 아니고;
    Q 3 , Q 6 , Q 7 및 Q 8 은 각각 독립적으로 N, N-O, CH 또는 C(R)이고;
    Q 4 및 Q 5 는 각각 독립적으로 O, NH 또는 N(R)이고;
    R 200 , R 400 , R 500 , 및 R 600 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질)이고;
    R 201 , R 202 , R 203 , R 204 , R 301 , R 302 , R 303 , 및 R 304 는 각각 독립적으로 아무 것도 아니거나, H 또는 C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질)이고;
    R 100 및 R 700 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, 인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR (예를 들어, NHCH3), N(R)2 (예를 들어, N(CH3)2), R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
    Figure pct00516
    C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)-N(R10)(R11) (예를 들어 OC(O)-피페리딘-C(Me)2CH2OH, OC(O)-피페라진-CH2CH2OH, OC(O)-피페리딘-피페리딘), -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이고;
    R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, CH2-사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
    Figure pct00517
    C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸), C3-C8 사이클로알킬, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
    또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
    R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알크속시(alksoxy), N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
    또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
    R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
    R 8 은 [CH2]p이고
    여기서 p는 1과 10 사이이고;
    R 9 는 [CH]q, [C]q이고
    여기서 q는 2와 10 사이이고;
    R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
    여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
    R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    m, n, l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)이고;
    Q 2 는 S, O, N-OH, CH2, CH(R), C(R)2 또는 N-Ome이다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 II(a)의 구조로 표시되는 화합물:
    Figure pct00518
    .
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 II(b)의 구조로 표시되는 화합물:
    Figure pct00519

    여기서
    C 고리는 다음으로부터 선택됨 (물결선은 연결 점을 나타냄):
    Figure pct00520
  8. 제5항에 있어서, 다음으로부터 선택되거나:
    Figure pct00521

    Figure pct00522

    Figure pct00523

    Figure pct00524

    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

    Figure pct00529

    Figure pct00530

    Figure pct00531

    Figure pct00532

    Figure pct00533

    Figure pct00534

    Figure pct00535

    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541

    Figure pct00542

    Figure pct00543

    Figure pct00544

    Figure pct00545

    Figure pct00546

    Figure pct00547

    Figure pct00548

    Figure pct00549

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합:
    Figure pct00550

    A 및 B 고리는 각각 독립적으로 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐, 인돌, 벤조푸란, 2-, 3- 또는 4-피리딘, 나프탈렌, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 벤즈이미다졸,), 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로헥실) 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 벤조푸란-2(3H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 이소퀴놀린, 및 1,3-디하이드로이소벤조푸란)이고;
    R 1 , R 2 및 R 20 은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, -CH2-O-CH3), R8-(C3-C8 사이클로알킬) (예를 들어, 사이클로헥실), R8-(C3-C8 헤테로사이클릭 고리) (예를 들어, CH2-이미다졸, CH2-인다졸), CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2), R9-R8-N(R10)(R11) (예를 들어, C
    Figure pct00551
    C-CH2-NH2), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH(CH3)2, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2, SO2NHC(O)CH3), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 2, 3, 또는 4-CH2-C6H4-Cl, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐 (예를 들어, CH=C(Ph)2)), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필, O-사이클로부틸, O-사이클로펜틸, O-사이클로헥실, 1-부톡시, 2-부톡시, O-tBu), 임의로 여기서 알콕시 중 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨 (예를 들어, O-1-옥사사이클로부틸, O-2-옥사사이클로부틸), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시 (예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 3-메틸-2-피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌, 양성자와 또는 탈양성자화 피리딘 옥사이드), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 벤질 (예를 들어, 벤질, 4-Cl-벤질, 4-OH-벤질), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸), OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸) C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로헥실), 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
    또는 R 2 및 R 1 은 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 피리딘)를 형성하고;
    R 3 , R 4 및 R 40 은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH (예를 들어, CH2-OH), R8-SH, -R8-O-R10, (예를 들어, CH2-O-CH3) CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11) (예를 들어, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2) R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10 (예를 들어, NHC(O)CH3), NHCO-N(R10)(R11) (예를 들어, NHC(O)N(CH3)2), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10 (예를 들어 C(O)O-CH3, C(O)O-CH2CH3), R8-C(O)-R10 (예를 들어, CH2C(O)CH3), C(O)H, C(O)-R10 (예를 들어, C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3, C(O)-CH2CH2CH3), C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬 (예를 들어, C(O)-CF3), -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11) (예를 들어, C(O)N(CH3)2), SO2R, SO2N(R10)(R11) (예를 들어, SO2N(CH3)2), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, C(OH)(CH3)(Ph), 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-Bu, 이소-부틸, 펜틸), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CF2-사이클로부틸, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), C1-C5 선형, 분지형 또는 사이클릭 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, O-CH2-사이클로프로필), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸), 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 푸란, 트리아졸, 피리딘 (2, 3, 또는 4-피리딘), 피리미딘, 피라진, 옥사사이클로부탄 (1 또는 2-옥사사이클로부탄), 인돌), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함), CH(CF3)(NH-R10)이거나;
    또는 R 3 및 R 4 는 함께 결합하여 5 또는 6원 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, [1,3]디옥솔, 푸란-2(3H)-온, 벤젠, 사이클로펜탄, 이미다졸)를 형성하고;
    R 5 는 H, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 이소-프로필), C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알케닐, C2-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알키닐 (예를 들어, CCH), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), C(=CH2)-R10 (예를 들어, C(=CH2)-C(O)-OCH3, C(=CH2)-CN) 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
    R 50 은 H, F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, CH2SH, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 벤질), C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬 (예를 들어, CF3, CF2CH3, CH2CF3, CF2CH2CH3, CH2CH2CF3, CF2CH(CH3)2,CF(CH3)-CH(CH3)2), R8-아릴 (예를 들어, CH2-Ph), 치환 또는 비치환 아릴 (예를 들어, 페닐), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘 (2, 3, 및 4-피리딘), 치환 또는 비치환 벤질, (여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, SH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합을 포함함)이고;
    여기서 R50은 N1 또는 C3 중 하나에 부착되고, R50이 N1에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 단일 결합이고 C2-C3은 이중 결합이고, R50이 C3에 부착될 경우, 보다 N1-C2는 이중 결합이고 C2-C3은 단일 결합이고;
    R 6 은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸), C(O)R, 또는 S(O)2R이고;
    R 8 은 [CH2]p이고
    여기서 p는 1과 10 사이이고;
    R 9 은 [CH]q, [C]q이고
    R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 H, CN, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C(O)R (예를 들어, C(O)(OCH3)), 또는 S(O)2R이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 결합하여 치환 또는 비치환 C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라진, 피페리딘)를 형성하고,
    여기서 치환은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬-OH (예를 들어, C(CH3)2CH2-OH, CH2CH2-OH), C3-C8 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페리딘), 알콕시, N(R)2, CF3, 아릴, 페닐, 할로페닐, (벤질옥시)페닐, CN, NO2 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하고
    R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 두 개의 같은 자리(gem) R 치환기는 함께 결합하여 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    m 및, n,은 각각 독립적으로 1과 4 사이의 정수 (예를 들어, 1 또는 2)이고;
    l 및 k는 각각 독립적으로 0과 4 사이의 정수 (예를 들어, 0, 1 또는 2)이고;
    Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 S, O, N-OH, CH2, C(R)2 또는 N-OMe이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 III(a)의 구조로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00552
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 다음으로부터 선택되거나:
    Figure pct00553

    Figure pct00554

    Figure pct00555

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 다음 중 어느 하나로 표시되는 화합물:
    Figure pct00556

    Figure pct00557

    Figure pct00558

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-옥사이드, 역 아미드 유사체, 전구약물, 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소화 유사체), PROTAC, 제약 생성물 또는 이들의 임의의 조합.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암이 간세포 암종, 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이 흑색종), 교모세포종, 유방암 (예를 들어, 유방의 침윤성 관 암종, 삼중-음성 유방암), 전립선암, 간암, 뇌암, 난소암, 폐암, 루이스 폐암 (LLC), 결장 암종, 췌장암, 신세포 암종 및 유선 암종의 목록으로부터 선택되는 것인, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 암이 조기 암, 진행성 암, 침윤성 암, 전이성 암, 약물 내성 암 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 외과적 개입, 또는 이들의 임의의 조합으로 치료받은 적이 있는, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 항암 요법과 조합하여 투여되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 항암 요법이 화학요법, 면역요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 외과적 개입, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 종양 성장을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 성장을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 종양 성장이 상기 암의 암세포에 의한 증가된 아세테이트 흡수에 의해 향상되는 것인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 증가된 아세테이트 흡수가 ACSS2에 의해 매개되는 것인, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 암세포가 저산소 스트레스 하에 있는 것인, 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 종양 성장이 지질 (예를 들어, 지방산) 합성의 억제 및/또는 아세틸-CoA로의 ACSS2 매개 아세테이트 대사에 의해 유도된 히스톤 아세틸화 및 기능의 조절로 인해 억제되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포와, 상기 세포에서 지질 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하고/거나 히스톤 아세틸화 및 기능을 조절하기에 효과적인 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 지질 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하고/거나 히스톤 아세틸화 및 기능을 조절하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 세포가 암세포인, 방법.
  26. ACSS2 억제제 화합물을 ACSS2 효소에 결합시키기에 유효한 양으로, ACSS2 효소를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 ACSS2 억제제 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, ACSS2 억제제 화합물을 ACSS2 효소에 결합시키는 방법.
  27. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포와, 상기 세포에서 아세테이트로부터 아세틸-CoA 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아세테이트로부터 아세틸-CoA 합성을 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 세포가 암세포인, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 합성이 ACSS2에 의해 매개되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암세포와, 상기 세포에서 아세테이트 대사를 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 접촉시키는 단계를 포함하는, 암세포에서 아세테이트 대사를 억제(suppress), 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 아세테이트 대사가 ACSS2에 의해 매개되는, 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 암세포가 저산소 스트레스 하에 있는 것인, 방법.
  33. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 알코올 중독으로 고통받고 있는 대상에게, 상기 대상체에서 알코올 중독을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 억제 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 인간 알코올 중독을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 억제 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  34. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 바이러스 감염으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV) 감염인, 방법.
  36. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 알코올성 지방간염 (ASH)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 알코올성 지방간염 (ASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알코올성 지방간염 (ASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  37. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  38. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비알코올성 지방간염 (NASH)으로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 비알코올성 지방간염 (NASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비알코올성 지방간염 (NASH)을 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  39. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대사 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 대사 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 대사 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 대사 장애가 비만, 체중 증가, 간 지방증 및 지방간 질환으로부터 선택되는 것인, 방법.
  41. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 신경정신병 질환 또는 장애로 고통받고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 신경정신병 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신경정신병 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 신경정신병적 질환 또는 장애가 불안, 우울증, 정신분열증, 자폐증 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택되는 것인, 방법.
  43. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 염증성 병태를 앓고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 염증성 병태를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증성 병태를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  44. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 자가면역 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게, 상기 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하기에 효과적인 조건 하에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료, 억제(suppress), 중증도 감소, 발병 위험 감소 또는 억제(inhibit)하는 방법.
  45. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
KR1020217040841A 2019-05-14 2020-05-14 Acss2 저해제 및 이의 사용 방법 KR20220024027A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962847348P 2019-05-14 2019-05-14
US16/411,168 2019-05-14
US16/411,168 US10851064B2 (en) 2017-11-15 2019-05-14 ACSS2 inhibitors and methods of use thereof
US62/847,348 2019-05-14
PCT/IL2020/050524 WO2020230134A1 (en) 2019-05-14 2020-05-14 Acss2 inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220024027A true KR20220024027A (ko) 2022-03-03

Family

ID=73288933

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217040740A KR20220024014A (ko) 2019-05-14 2020-05-14 Acss2 저해제 및 이의 사용 방법
KR1020217040841A KR20220024027A (ko) 2019-05-14 2020-05-14 Acss2 저해제 및 이의 사용 방법
KR1020227043156A KR20230012522A (ko) 2019-05-14 2021-05-12 이미다졸 3-옥시드 유도체 기반의 acss2 억제제 및 이의 사용 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217040740A KR20220024014A (ko) 2019-05-14 2020-05-14 Acss2 저해제 및 이의 사용 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227043156A KR20230012522A (ko) 2019-05-14 2021-05-12 이미다졸 3-옥시드 유도체 기반의 acss2 억제제 및 이의 사용 방법

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20230084752A1 (ko)
EP (3) EP3983386A4 (ko)
JP (3) JP2022532718A (ko)
KR (3) KR20220024014A (ko)
CN (3) CN114008025A (ko)
AU (3) AU2020274645A1 (ko)
BR (2) BR112021023030A2 (ko)
CA (3) CA3136083A1 (ko)
IL (3) IL297883A (ko)
MX (3) MX2021013839A (ko)
SG (2) SG11202112226WA (ko)
WO (3) WO2020230134A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12133852B2 (en) 2017-11-15 2024-11-05 Epivario, Inc. ACSS2 inhibitors and methods of use thereof
US11795160B2 (en) 2019-02-22 2023-10-24 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors
BR112021023030A2 (pt) * 2019-05-14 2022-01-04 Metabomed Ltd Compostos inibidores de acss2 e métodos de uso dos mesmos
CA3164134A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN112480085B (zh) * 2020-12-17 2022-10-25 上海英诺富成生物科技有限公司 一种化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物
CA3221259A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
CN114044754A (zh) * 2021-11-23 2022-02-15 贵州大学 一类5-三氟甲基-4-吡唑衍生物的制备方法及其在抑制肿瘤细胞上的应用
CN114716380B (zh) * 2022-04-01 2024-06-21 新乡医学院 一种相转移催化的4-取代吡唑酮类化合物不对称氟化方法
CN118344267A (zh) * 2024-04-17 2024-07-16 广东广康生化科技股份有限公司 一种联苯肼酯高效合成新方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2324893A1 (de) * 1973-05-17 1974-12-12 Hoechst Ag 1-hydroxy-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung
US4207317A (en) * 1978-03-13 1980-06-10 Ciba-Geigy Corporation 1-Aryl-4-carbamoyl-pyrazolin-5-ones
DD140966A1 (de) * 1978-12-28 1980-04-09 Doerthe Creuzburg Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPH11291635A (ja) * 1998-04-06 1999-10-26 Mitsubishi Paper Mills Ltd 感熱記録材料
JP2002529455A (ja) * 1998-11-09 2002-09-10 ジェームズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ガストリンおよびコレシストキニン受容体リガンド類
AR034897A1 (es) * 2001-08-07 2004-03-24 Hoffmann La Roche Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos
EP1429765A2 (en) * 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2005316313B2 (en) * 2004-12-17 2011-09-29 Eli Lilly And Company Novel MCH receptor antagonists
WO2007026215A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing? them, and processes for their preparation
WO2011143425A2 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
JP2015503519A (ja) * 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
WO2013159224A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 University Of Manitoba 2-carbamo(thio)yl-1,3- dioxopropyl derivatives in cancer therapy
US10040767B2 (en) * 2014-05-15 2018-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives and uses thereof
US20170190689A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2019036562A1 (en) * 2017-08-18 2019-02-21 Saint Louis University ERR INVERSE AGONISTS
AU2018341446A1 (en) * 2017-09-26 2020-05-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting ACSS2
CA2984073A1 (en) * 2017-10-27 2019-04-27 Nuchem Therapeutics Inc. Inhibitors of polynucleotide repeat-associated rna foci and uses thereof
CA3080675A1 (en) * 2017-11-15 2019-05-23 Metabomed Ltd Acss2 inhibitors and methods of use thereof
BR112021023030A2 (pt) * 2019-05-14 2022-01-04 Metabomed Ltd Compostos inibidores de acss2 e métodos de uso dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021022977A2 (pt) 2022-01-04
EP3983386A1 (en) 2022-04-20
WO2020230134A1 (en) 2020-11-19
CA3176666A1 (en) 2021-11-18
EP3969439A4 (en) 2023-01-11
CA3136083A1 (en) 2020-11-19
KR20230012522A (ko) 2023-01-26
IL287973A (en) 2022-01-01
JP2022532718A (ja) 2022-07-19
US20230174507A1 (en) 2023-06-08
IL287937A (en) 2022-01-01
CN114008025A (zh) 2022-02-01
SG11202112277PA (en) 2021-12-30
CN115697974A (zh) 2023-02-03
KR20220024014A (ko) 2022-03-03
AU2020273727A1 (en) 2021-12-16
MX2021013786A (es) 2021-12-10
US20230084752A1 (en) 2023-03-16
WO2020230136A1 (en) 2020-11-19
EP3969439A1 (en) 2022-03-23
JP2022532719A (ja) 2022-07-19
CA3136324A1 (en) 2020-11-19
IL297883A (en) 2023-01-01
CN114127049A (zh) 2022-03-01
SG11202112226WA (en) 2021-12-30
JP2023525126A (ja) 2023-06-14
MX2022014214A (es) 2023-01-05
BR112021023030A2 (pt) 2022-01-04
MX2021013839A (es) 2022-01-18
EP3983386A4 (en) 2023-01-11
WO2021229571A1 (en) 2021-11-18
AU2021273125A1 (en) 2022-11-24
EP4149928A4 (en) 2024-06-12
AU2020274645A1 (en) 2021-12-16
EP4149928A1 (en) 2023-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220024027A (ko) Acss2 저해제 및 이의 사용 방법
US11053207B2 (en) Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor and preparation method therefor
JP7217752B2 (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
US9862707B2 (en) TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
TW201833108A (zh) 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
AU2017376629A1 (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors
AU2014312245A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
WO2017064216A1 (en) N1- and n7-substituted sibiriline derivatives and their use as inhibitor of cellular necroptosis
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
US12133852B2 (en) ACSS2 inhibitors and methods of use thereof
WO2021216812A1 (en) Galactokinase inhibitors
TW202214605A (zh) 免疫調節劑、組合物及其方法