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KR20220013542A - 마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서의 편입을 위한 장치 및 방법 - Google Patents

마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서의 편입을 위한 장치 및 방법 Download PDF

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KR20220013542A
KR20220013542A KR1020217033487A KR20217033487A KR20220013542A KR 20220013542 A KR20220013542 A KR 20220013542A KR 1020217033487 A KR1020217033487 A KR 1020217033487A KR 20217033487 A KR20217033487 A KR 20217033487A KR 20220013542 A KR20220013542 A KR 20220013542A
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KR
South Korea
Prior art keywords
sensor
analyte
therapeutic agent
therapeutic
delivery
Prior art date
Application number
KR1020217033487A
Other languages
English (en)
Inventor
조슈아 윈드밀러
자레드 탱니
토마스 아놀드 페이저
Original Assignee
바이오링크 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

사용자의 생리학적 상태에 반응하여 치료적 개입을 수동 전달하기 위한 장치(1300) 및 방법(700)이 본원에 개시된다. 장치(1300)는 센서(20), 주입(infusion) 시스템 및 단일 착용형(body-worn) 구성요소(1305)를 포함한다. 센서(20)는 각질층을 관통하여, 살아있는(viable) 표피 또는 진피에 접근하고 분석물의 존재를 측정하도록 구성된다. 주입 시스템은 사용자의 조치 또는 제어 알고리즘을 기반으로 용액-상(phase) 치료제를 전달하도록 구성된다.

Description

마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서의 편입을 위한 장치 및 방법
본원에 기재된 기술은 치료적 전달 메커니즘, 분석물-선택적 센서, 및 상기의 구성 방법에 관한 것이다.
치료제의 지속적 전달은 현대 의료 장치에서 중요한 기술로 남아 있다. 상기 의료 장치의 가장 중요한 예는, 지속적 피하 인슐린 주입(CSII: continuous subcutaneous insulin infusion) 시스템으로 또한 공지된 인슐린 펌프이다. 인슐린 펌프는 1980년대에 개발되고 1990년대에 상용화되어, 주사기에 의한 인슐린의 드문 주사보다 더 생리학적인 인슐린 전달 방법을 제공하였다. 개선된 인슐린 전달 방법의 중요성은, 집중적 인슐린 요법이 당뇨병의 장기간 합병증의 발병률 및 중증도를 극적으로 감소시켰음을 나타낸, 1992년의 문헌[the Diabetes Control and Complication Trial (DCTT)]의 출판의 여파로 더욱 인식되었다. 더 최근에는, 인슐린 펌프는 저혈당의 발생, 중증도 또는 기간을 최소화시키기 위해 지속적 글루코오스 모니터링 시스템으로부터의 입력값(input)을 사용하도록 고안된 알고리즘에 의해 결정된 실제 또는 임박한 저혈당의 발생 시에 인슐린 주입을 자동으로 유보하도록 구성되었다. 인슐린 펌프는 또한 개선된 혈당 조절을 달성하기 위해 지속적 글루코오스 모니터링 시스템으로부터의 입력값을 사용하도록 고안된 알고리즘에 의해 결정된 정상혈당 설정점에서 또는 정상혈당 윈도우(또는 영역) 내에서 글루코오스 수준을 유지하도록 지속적으로 인슐린 전달을 조절하도록 구성되었다. 상기 시스템은 다른 상세한 설명 중에서, 인공 췌장 장치, 자동 인슐린 전달 시스템, 자동 글루코오스 조절 시스템 및 폐루프(closed loop) 시스템으로 다양하게 기재된다. 이러한 시나리오에서, 분석물 센싱 및 치료적 전달 방식 모두는 신체에 착용되는 2개의 별개의 및 탈착가능한 장치를 포함한다. 그러나, 이러한 기술을 사용하는데 있어서 많은 환자들의 주요 장애물은, 사용자(215) 상에 위치된 2개의 장치(205) 및 장치(210)을 갖는 도2에 나타낸 바와 같은 2개의 별도의 신체 장착형(on-body) 장치의 사용이다. 통합된 감지-치료 시스템에 대한 목표 및 소형화된 착용형(body-worn) 장치에 대한 요구에 따라, 단일 착용가능 장치에의 분석물 센싱 및 치료적 전달 구성요소 모두의 공동-배치는 활성화된 개발 영역이다. 위에서 이야기된 바와 같이, 센싱 및 치료 컨틴전트(contingent)의 공동-배치는 그 자체의 고유한 문제(분석물 센싱 방식에 매우 근접한 치료제의 전달은 흔히 핵심 기술적 문제 예컨대 검출되는 분석물의 혼선(cross-talk), 간섭, 오염 및 국소 희석을 야기함)를 나타낸다. 이러한 이유로, 센싱 및 전달 구성요소는 흔히 신체에서 물리적으로 분리된 위치에 귀속되었다.
지속적 피하 인슐린 주입(CSII) 시스템은 제1형 당뇨병을 갖는 환자에게 널리 사용되고 있다. 점점 더 많은 수의 제2형 당뇨병을 갖는 환자가 또한 CSII 시스템을 사용하고 있다. CSII 장치에는 2가지 일반적 부류(하나는 인슐린 전달용 튜브를 갖고, 다른 하나는 장치로부터 돌출되고 직접 조직에 삽입되는 작은 캐뉼라를 갖고 튜브가 없음(또는 무튜브))가 있다. 튜브형 장치는 프로그래밍가능한 전자기계 펌프 장치와 함께 LED 디스플레이 및 명령 입력을 위한 터치패드로 이루어진다. 튜브형 펌프는 전형적으로 길이 6-8 cm, 너비 4-6 cm 및 두께 2-4 cm이고, 피하 지방 조직에 삽입되는 캐뉼라 또는 바늘을 갖는 주입 세트로 끝나는 24-48" 플라스틱 튜브를 통해 신체에 전달되는 인슐린을 갖는 저장소를 함유한다. 무튜브 장치(때로는 패치 펌프로 나타냄)는 LED 디스플레이 또는 명령을 위한 터치패드가 없으나, 그 대신에 전용 의료 장치 또는 규제된 모바일 의료 어플리케이션을 실행하는 스마트폰으로 이루어지는 별도의 제어장치를 위한 무선 기능이 있는 전자기계 펌프 장치로 이루어진다. 패치 펌프는 전형적으로 길이 3-5 cm, 너비 2-4 cm 및 두께 2-3 cm이고, 또한 패치 펌프의 하부로부터 돌출되고 또한 피하 지방 조직에 삽입되는 짧은 2-3 cm 캐뉼라를 통해 신체에 전달되는 인슐린을 갖는 저장소를 함유한다. 용액-상(phase) 치료제(즉, 인슐린)의 전달을 위해 구성된 현재의 주입 시스템은, 흔히 분석물(즉, 글루코오스)의 지속적 정량화를 위해 구성된 바늘- 및 캐뉼라-기반 센서 시스템과 쌍을 이룬다. 비록 상기 시스템이 조화롭게 작동하고 유사한 생리학적 구획, 예컨대 조직의 피하 지방층에서 작동하도록 구성되기는 하지만, 두 시스템 모두는 단일 착용형 장치 내의 공동-배치에는 잘 받아들여지지는 않는다. 부분적으로는 이는 단일 통합된 장치에 물리적으로 부착된 2개의 캐뉼라의 삽입과 연관된 문제로 인한 것이다. 그러나, 주요 문제는 두 시스템 모두를 매우 근접하여 작동시키는 동안 격리의 결여로 인해 발생한다. 즉, 원치 않는 화학적 상호작용이 주어진 생리학적 구획에 공동-배치된 분석물 센서 장치 및 치료적 전달 장치의 동시 작동의 시나리오에서 발생할 가능성이 높고; 이 중 원치 않는 효과는 혼선, 간섭, 오염 및 국소 희석이고, 이는 특정 정도의 선택성, 감도, 안정성 및 반응 시간으로 원하는 분석물을 정량화하는 센서의 능력에 직접적으로 영향을 미친다.
글루코오스 센싱 및 인슐린 주입의 성공적인 공동-배치에 대한 주요 장애물은, 표준 상용 글루코오스 센서의 효소적 특성에 대한 현재의 인슐린 제형 중의 보존제의 해로운 영향이다. 인슐린은 피하 지방 조직 층에서 저항이 가장 적은 경로를 따라 수직보다는 수평으로 훨씬 더 쉽게 확산된다. 이러한 최근의 발견은, 진피(피부의 표면 아래 < 1 mm)에서 글루코오스를 측정하고 동시에 피하 지방 조직(피부의 표면 아래 ~10-40 mm)에 인슐린을 주입할 수 있는 단일 신체 장착형 장치를 얻기 위한 본 출원에 기재된 본 발명을 뒷받침한다. 도 11은 표피(41), 진피(42) 및 피하 조직(43)을 포함하는 환자의 피부(40)와 함께 피하 조직(45) 내에서 작동하도록 구성된 주입 시스템(45)의 예시(축적 표시되지 않음)이다. Jockel 등으로부터의 도 12a 내지 도 12d의 그래프(1200), 그래프(1210), 그래프(1220) 및 그래프(1230)는 조직에 주사된 인슐린의 상이한 부피에 관한 비대칭 수평 확산의 우선적 패턴을 나타낸다. Jockel 등은, 수평 방향으로의 인슐린의 이러한 우선적 확산이, 심지어 큰 부피의 인슐린에 대해서도 인슐린 저장의 수직 범위를 약 4 mm로 제한한다는 것을 보여주었다. 따라서 글루코오스를 측정하는 진피에서의 마이크로니들 어레이와 지방 조직에 인슐린을 주입하는 캐뉼라의 말단 팁과의 사이에 10 mm 이상의 물리적 분리를 달성하는 것은, 글루코오스 센서의 오염을 방지하고 인슐린 전달 시스템에의 지속적 글루코오스 모니터의 물리적 통합을 허용하기에 충분하다.
인공 췌장 장치를 위한 알고리즘은 제어 이론 및 화학 공학에서 허용되는 이론에 크게 의존하고, 여러 카테고리로 나뉘어질 수 있다. 제1 카테고리에서, 인공 췌장 장치를 위한 알고리즘은 단일호르몬(unihormonal) 또는 이중호르몬(bihormonal)이다. 단일호르몬 시스템은 고혈당을 회피하고 정상혈당에서의 시간을 최대화하기 위해 인슐린 주입을 단독으로 사용한다. 단일호르몬 시스템에서, 저혈당은 지속적 글루코오스 모니터링 시스템의 실제 판독값 또는 지속적 글루코오스 모니터링 데이터로부터 유도된 예상된 글루코오스 값을 기반으로 인슐린을 유보함으로써 예방 또는 치료될 수 있다. 이중호르몬 시스템에서, 고혈당은 단일호르몬 시스템에서와 같이 인슐린 주입에 의해 회피 또는 치료되나, 저혈당은 내인성 글루코오스를 생성하기 위해 간을 자극하는 글루카곤을 주입함으로써 예방 또는 치료된다. 제2 카테고리에서, 인슐린 전달 및 혈당 조절의 최적화는, 모델 예측 제어(MPC: Model Predictive Control), 비례 적분 미분(PID: Proportional Integral Derivative), 또는 퍼지 논리(FL: Fuzzy Logic)와 같은 상이한 알고리즘 접근법에 의해 달성될 수 있다. 마지막으로, 인공 췌장은 또한 자동화 정도에 의해 카테고리화될 수 있다. 하이브리드 폐루프 시스템은 식사 크기의 정량적 또는 정성적 추정치를 기반으로 한 식사 볼루스(boluse)의 사용자 개시를 필요로 한다. 대조적으로, 완전 폐루프 시스템은 식사 시에 인슐린 전달을 자동화하고, 식사 볼루스에 대한 사용자 개입을 필요로 하지 않는다.
종래기술 해결책은, 비록 두 시스템 사이의 상호작용을 회피하도록 충분한 정도로 공간적으로 분리되어 있기는 하지만, 동일한 생리학적 구획에서 작동하는 탈착가능한 착용형 장치로서 센싱 및 전달 시스템 모두를 작동시키는데 크게 관심이 있었다. 상호작용은 다양한 형태(혼선, 간섭, 오염, 및 희석)를 취할 수 있다. 분석물 센싱 방식의 종래기술 구현예는, 전기화학적 변환 기술을 사용하여 분석물을 정량화하도록 구성된 캐뉼라-보조된, 피하-이식된 와이어-기반 센서를 포함한다. 치료적 전달 방식의 종래기술 구현예는 피하 지방 조직에 요법을 전달하도록 구성된 캐뉼라-기반 패치 펌프 및 주입 세트를 포함한다. 도 1a는 피하 지방 조직에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 사용자 인터페이스 장치(115) 및 모바일폰(105)을 갖는 종래기술 바늘-/캐뉼라-기반 분석물-선택적 센서(110)이다. 도 1b는 피하 지방 조직에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 사용자 인터페이스 장치(125)를 갖는 종래기술 바늘-/캐뉼라-기반 분석물-선택적 센서(130)이다. 도 1c는 피하 지방 조직에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 사용자 인터페이스 장치(145)를 갖는 종래기술 바늘-/캐뉼라-기반 분석물-선택적 센서(150)이다. 더 최근의 종래기술은, 비록 심지어 동일한 생리학적 구획에서 작동할 때에도 둘 사이의 상호작용을 최소화하기 위한 센싱 컨틴전트와 전달 컨틴전트 사이의 충분한 측면(lateral) 또는 공간적 격리를 특징으로 하기는 하지만, 단일 착용형 장치 내의 센싱 및 전달 방식 모두의 공동-배치를 교시하였다.
비록 두 장치 모두의 통합에 대한 동기가 명백해보일 수 있기는 하지만, 다수의 생리학적 및 기술적 문제가 이러한 문제에 대한 성공적인 해결을 막았다. 인슐린 주입 및 글루코오스 센싱의 공동 배치에 대한 가장 큰 장애물은, 전형적인 글루코오스 센서에서 사용된 효소를 손상시키는 인슐린 제형의 안정화를 위해 사용된 보존제인 것으로 보인다.
본원에 기재된 본 발명은, 이들 구성요소를 별개의 생리학적 구획에 배치하는 한편, 동시에 단일 신체 장착형 장치에의 이의 통합을 허용하는 목적을 달성한다.
본 발명의 한 양태는, 사용자의 생리학적 상태에 반응하여 치료적 개입을 수동 전달하기 위한 장치이다. 장치는 센서, 주입 시스템, 단일 착용형 구성요소 및 제어 알고리즘을 포함한다. 센서는 각질층을 관통하여 살아있는(viable) 표피 또는 진피에 접근하고, 분석물 또는 복수의 분석물들의 존재를 선택적 방식으로 측정하도록 구성된다. 주입 시스템은 제어된 방식으로 용액-상 치료제 또는 치료제의 집합물을 살아있는 표피 및 진피와 별개의 별도의 생리학적 구획에 전달하도록 구성된다. 단일 착용형 구성요소는 센서 및 주입 시스템을 통합한다. 장치는 상기 제어 알고리즘의 출력값(output)을 기반으로 주입 시스템을 통해 상기 치료제의 명시된 투여량을 전달하도록 구성된다.
본 발명의 또다른 양태는, 사용자의 생리학적 상태에 반응하여 치료적 개입을 수동 전달하기 위한 장치이다. 장치는 센서, 주입 시스템 및 단일 착용형 구성요소를 포함한다. 센서는 각질층을 관통하여 살아있는 표피 또는 진피에 접근하고, 분석물 또는 복수의 분석물들의 존재를 선택적 방식으로 측정하도록 구성된다. 주입 시스템은 제어된 방식으로 용액-상 치료제 또는 치료제의 집합물을 살아있는 표피 및 진피와 별개의 별도의 생리학적 구획에 전달하도록 구성된다. 단일 착용형 구성요소는 센서 및 주입 시스템을 통합한다. 장치는 사용자의 조치를 기반으로 주입 시스템을 통해 상기 치료제의 명시된 투여량을 전달하도록 구성된다.
본 발명의 보다 또다른 양태는, 단일 착용형 구성요소를 사용하여 사용자의 생리학적 상태에 반응하여 치료적 개입을 수동 전달하는 방법이다. 방법은 센서에 의해 살아있는 표피 또는 진피에서 선택적 방식으로 분석물 또는 복수의 분석물들의 존재를 측정하는 것을 포함한다. 방법은 또한 제어 알고리즘에 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 입력하는 것을 포함한다. 방법은 또한 주입 시스템이 상기 제어 알고리즘의 출력값을 기반으로 진피 아래의 생리학적 구획에 용액-상 치료제 또는 치료제의 집합물의 명시된 투여량을 전달하도록 하는 것을 포함한다.
도 1a는 피하 지방 조직에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 종래기술 바늘-/캐뉼라-기반 분석물-선택적 센서이다.
도 1b는 피하 지방 조직에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 종래기술 바늘-/캐뉼라-기반 분석물-선택적 센서이다.
도 1c는 피하 지방 조직에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 종래기술 바늘-/캐뉼라-기반 분석물-선택적 센서이다.
도 2는 분석물-선택적 센서 장치 (좌측) 및 주입 시스템 (우측)의 종래기술 구현예이고, 두 장치 모두는 원치 않는 상호작용을 회피하는 광범위한 공간 분리를 특징으로 한다.
도 3은 피하 지방 조직에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 종래기술 바늘-/캐뉼라-기반 분석물-선택적 센서(좌측) 및 진피에서의 글루코오스의 정량화를 위해 구성된 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서(우측)이다.
도 4는 피하 조직 내에서 작동하도록 구성된 주입 시스템(좌측) 및 진피 내에서 작동하도록 구성된 분석물-선택적 센서(우측)의 그림 표현(축적 표시되지 않음)이고, 둘 모두 매우 근접한 공간에 배치된다.
도 5a는 주입 세트에의 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서의 통합의 예시이다.
도 5b는 패치 펌프에의 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서의 제안된 통합이다.
도 6a는 패치 펌프에의 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서의 제안된 통합이다.
도 6b는 패치 펌프에의 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서의 제안된 통합이다.
도 6c는 도 6b의 동그라미(6C)의 분리도이다.
도 7은 본 발명의 개루프(OPEN LOOP) 구현예의 주요 방법 단계를 예시하는 블록/프로세스 흐름도이다.
도 8은 본 발명의 폐루프(CLOSED LOOP) 구현예의 주요 방법 단계를 예시하는 블록/프로세스 흐름도이다.
도 9는 개루프 구현예 하의 본 발명의 입력, 출력 및 주요 구성요소를 예시하는 블록/프로세스 흐름도이다.
도 10은 폐루프 구현예 하의 본 발명의 입력, 출력 및 주요 구성요소를 예시하는 블록/프로세스 흐름도이다.
도 11은 피하 조직 내에서 작동하도록 구성된 주입 시스템의 예시(축적 표시되지 않음)이다.
도 12a는 피하 지방 조직에서 인슐린 저장(insulin depot) 형성과 관련된 그래프의 예시이다.
도 12b는 피하 지방 조직에서 인슐린 저장 형성과 관련된 그래프의 예시이다.
도 12c는 피하 지방 조직에서 인슐린 저장 형성과 관련된 그래프의 예시이다.
도 12d는 피하 지방 조직에서 인슐린 저장 형성과 관련된 그래프의 예시이다.
도 13은 완전 통합된 마이크로어레이 센서를 갖는 인슐린 패치 펌프의 상부 사시도이다.
도 14는 완전 통합된 마이크로어레이 센서를 갖는 인슐린 패치 펌프의 하부 사시도이다.
도 15는 완전 통합된 마이크로어레이 센서를 갖는 인슐린 패치 펌프의 측면도이다.
도 16은 커넥터를 통해 연결된 마이크로어레이 센서를 갖는 인슐린 패치 펌프의 하부 사시도이다.
도 17은 커넥터에 연결된 마이크로어레이 센서의 분리도이다.
도 18은 환자의 피부에 적용된 마이크로어레이 센서를 위한 홈을 갖는 인슐린 패치 펌프의 하부 사시도이다.
마이크로니들-기반 분석물-선택적 센서는 최근 몇 년 동안 개발 활동이 증가되었으며, 생리학적 유체, 예컨대 간질액, 진피 간질액 혈액, 혈청 및 혈장에서의 다수의 관련된 분석물의 최소-침습성 정량화에 대한 유망한 능력을 나타낸다. 이러한 장치는 기판 상의 적어도 2개의 돌출부의 어레이로 이루어지고, 각각의 돌출부는 근위 말단에서 상기 기판에 부착되고, 원위 말단까지 200 내지 2000 마이크로미터 연장된다. 적어도 하나의 상기 돌출부는 금속성, 반도체 또는 중합체성 물질을 포함하는 적어도 하나의 전극을 특징으로 하도록 구성되고, 이는 하나 이상의 중합체성 막으로 추가 코팅될 수 있다. 특정 구현예에서, 인식 요소는 상기 전극 상에 또는 상기 막 내에 배치되어, 상기 생리학적 유체를 차지하는 내인성 또는 외인성 화학적 종에 대한 선택적 센싱 능력을 부여한다. 상기 화학적 종은 바이오마커, 화학물질, 생화학물질, 대사물, 전해질, 이온, 호르몬, 신경전달물질, 비타민, 미네랄, 약물, 치료법, 독소, 효소, 단백질, 핵산, DNA, 및 RNA 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 센싱 방식은 전기적, 화학적, 전기화학적(전압전류, 전류 측정, 전위차), 광학적, 형광분석, 색도분석, 흡광도, 방사, 전도도 측정, 임피던스(impedance), 저항, 정전용량을 포함할 수 있다. 전형적 적용 방식은 사용자-공급된 힘, 저장된 위치 에너지가 사용자에 의해 실시된 구동 작동 시에 운동 에너지로 전달되는 패키징, 및 어레이의 마이크로니들 구성요소가 각질층을 관통하고 살아있는 표피 또는 진피 내에서의 센싱을 달성하여 살아있는 표피 및 진피의 층을 차지하는 살아있는 생리학적 매질(간질액, 혈액)로부터의 적절한 분석물의 피내 분석을 용이하게 하는, 상기 마이크로니들-기반 분석물-선택적 센서를 가속화시킬 수 있는 어플리케이터에 의한 것을 포함한다. 센싱은 지속적, 준지속적, 주기적 또는 단일-샷 방식으로 달성된다. 센서 장치는, 일부 구현예에서, 연결된 무선-이용가능한 장치 예컨대 스마트폰, 스마트워치 및 치료적 전달 시스템에 대해 데이터, 측정값 또는 판독값을 중계하도록 구성된 무선 라디오를 함유한다. 다른 구현예에서, 상기 장치는 기계적으로-연결된 치료적 전달 시스템에 대해 데이터, 측정값 또는 판독값을 중계하도록 구성된 적어도 하나의 전기적 접점을 함유한다.
치료적 전달 시스템은 사용자의 생리학적 구획에 요법, 약물, 약제, 약학물 또는 활성 성분을 주입하도록 구성된다. 이러한 장치는 가장 통상적으로는 상기 요법을 위한 저장소, 상기 요법의 양 또는 투여량을 제어하기 위한 분배 메커니즘 또는 구동기, 전력원(즉, 배터리), 및 펌웨어에 프로그래밍된 내장형 제어 알고리즘을 함유하는 전기적 제어장치를 함유한다. 일부 바람직한 구현예에서, 이러한 시스템은 연결된 무선-이용가능한 장치 예컨대 스마트폰, 스마트워치 및 지속적 분석물 모니터에 대해 데이터, 측정값 또는 판독값을 중계하도록 구성된 무선 라디오를 특징으로 한다. 치료적 전달 시스템의 구현예는, 요법의 피하 전달을 위해 펌프 및 캐뉼라 모두를 통합하는 피부-착용 통합 패치 펌프를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 치료적 전달 시스템은 비피부 착용(non-skin worn) 펌프 및 피부-장식(skin-adorned) 주입 세트를 함유한다. 인슐린 펌프, 제어 알고리즘, 및 지속적 글루코오스 모니터와의 데이터 인터페이스 방법으로 구성된 지속적 피하 인슐린 주입 (CSII) 및 자동 인슐린 전달 (AID) 시스템은, 혈당 변동에 대응하고, 목표 혈당 범위내 시간(time-in-range)으로도 알려진 정상혈당에서의 사용자의 시간을 최대화하기 위하여 인슐린의 전달을 자동화하는 것을 목표로 하는 폐루프 작동에 대한 가능성으로 인해, 이 영역에서 개발 활동의 최전선에 있어왔다.
지속적 분석물 센서에 의해 제공된 데이터 입력값을 기반으로 하는 치료적 전달 시스템을 통해 요법의 전달을 조정하도록 고안된 제어 알고리즘은, 그 투여량이 병태생리학적 상태에 대응하도록 제어되는 치료적 개입의 자동 전달을 가능하게 한다. 기저 속도(basal rate) 전달은 치료적 전달의 고정된 시간 속도를 수반하는 한편, 적어도 하나의 분석물을 측정하는 능력은 효과적인 피드백 방법을 제공하므로, 완전 자율적 폐루프 요법에 적합하다. 구체적으로, 분석물 센서는 지속적 글루코오스 모니터를 포함할 수 있고, 치료적 전달 시스템은 지속적 피하 인슐린 주입(CSII) 시스템을 구성할 수 있다. 지속적 글루코오스 모니터는 피부 아래의 글루코오스를 측정하도록 구성되며, CSII 시스템은 주입 세트와 쌍을 이루는 펌프를 포함하거나 다르게는 피부-접착된 패치(또한 무튜브 펌프로 공지됨)에 통합되고 처방된 투여량의 인슐린을 전달하도록 구성된다. CSII, 지속적 글루코오스 모니터, 또는 무선-페어링된 장치 내에 존재하는 제어 알고리즘은 상기 지속적 글루코오스 모니터로부터의 판독값을 기반으로 병태생리학적 상태에 대응하고 바람직하게는 정상혈당 범위(70 - 180 mg/dL) 내에서의 엄격한 혈당 조절을 달성하기 위해 필요한 요법의 투여량을 계산한다. 상기 제어 알고리즘은 제어된 프로세스 변수(즉, 지속적 글루코오스 모니터에 의한 글루코오스 수준)를 모니터링하고, 이를 기준 또는 설정점(즉, 정상혈당 범위 내의 글루코오스 수준)과 비교하도록 고안된다. 오류 신호 또는 SP-PV 오류로 칭해지는, 프로세스 변수의 실제 값과 원하는 값 사이의 차이는, 피드백으로서 적용되어, 제어된 프로세스 변수를 설정점과 동일한 값으로 가져오는 제어 작동을 발생시킨다. 다른 말로는, 제어 알고리즘의 주요 목적은 오류 신호의 최소화이다. 시스템은 폐루프 제어(즉, 제어장치로부터의 제어 작동은 프로세스 변수의 값의 형태로 프로세스로부터의 피드백에 의존함) 또는 개루프(open-loop) 제어(즉, 제어장치로부터의 제어 작동은 프로세스 출력값에 독립적임) 하에 작동할 수 있다. 다양한 구현예에서, 피드백 또는 네거티브 피드백은 사용되지 않을 수 있다. 네거티브 피드백은 불안정한 프로세스가 안정화될 수 있고, 매개변수 변화에 대한 민감성을 감소시키고, 설정점 성능을 개선시킨다는 이점을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 제어 알고리즘은 CSII 시스템 내에 내장된 메모리 또는 프로세서에 존재한다. 전형적으로, 제어 알고리즘(프로세서 또는 메모리에 존재함)은, 사용자에 의해 수동으로 입력되거나(예컨대 손가락-스틱(finger-stick) 혈액 샘플로부터), 지속적 글루코오스 모니터로부터 스트리밍된(일반적으로 무선으로, 그러나 프로세서는 단일 장치에 공동-배치된 직접적 전기적 연결을 가질 수 있음) 글루코오스 데이터를 입력값으로서 받는다.
예시적 폐루프 제어장치 아키텍처는 비례-적분-미분(PID) 제어장치이다. 다른 예시적 시스템과 마찬가지로, PID 제어장치는 시스템 함수 또는 네트워크 함수로 또한 공지되어 있는 전달 함수를 광범위하게 사용하는데, 이는 시스템의 입력값과 출력값 사이의 관계의 수학적 모델(즉, 시간- 또는 프로세스-종속적 방정식의 세트)로 구성된다. 제어 알고리즘의 또다른 구현예는 비례-적분-미분, 모델 예측 제어, 퍼지 논리 및 안전 감독 설계 중 적어도 하나로 구성될 수 있다(문헌[Ann. NY Acad. Sci. 2014 Apr:1311:102-23]).
본 발명은, 두 작동 모두가 인근 공간에서 수행될 때 발생하는 혼선, 간섭, 오염 및/또는 희석과 연관된 문제를 회피하기 위해, 단일 착용형 장치를 사용하여, 별개의 생리학적 구획에서, 분석물 또는 복수의 분석물들을 센싱하고, 수반되는 치료적 개입 또는 복수의 치료적 개입들을 전달하기 위한 장치 및 방법을 교시한다. 단일 착용형 장치는 착용자의 피부에 쉽게 적용되도록 구성되고, 상기 착용자의 살아있는 표피 또는 진피에서의 센싱 루틴(routine)에 관여한다. 치료적 개입의 전달 또는 주입은, 더 깊고 해부학적으로 별도의 및 별개의 피하 지방 조직 층으로 향한다. 구현예는 착용자가 상기 분석물 또는 복수의 분석물들의 수준을 기반으로 상기 치료적 개입의 투여량을 조정하는 개루프 시스템, 및 제어 알고리즘이 치료적 개입 또는 복수의 치료적 개입들의 투여량을 자동으로 조정하는 폐루프 시스템을 포함할 수 있다.
용액-상 치료제(즉, 인슐린)의 전달을 위해 구성된 현재의 바늘- 및 캐뉼라-기반 주입 시스템은, 흔히 분석물(즉, 글루코오스)의 지속적 정량화를 위해 구성된 바늘- 및 캐뉼라-기반 센서 시스템과 쌍을 이룬다. 비록 상기 시스템이 조화롭게 작동하고 동일한 생리학적 구획, 예컨대 조직의 피하 지방층에서 작동하도록 구성되기는 하지만, 두 시스템 모두는 단일 착용형 장치 내의 공동-배치에는 잘 받아들여지지는 않는다. 비록 부분적으로는 이것이 단일 통합 장치에 물리적으로 부착된 2개의 캐뉼라의 삽입과 연관된 문제로 인한 것이긴 하지만, 주요 문제는 두 시스템 모두가 매우 근접하여 작동하는 동안 격리의 결여로 인해 발생한다. 즉, 원치 않는 화학적 상호작용이 주어진 생리학적 구획에 공존되는 분석물 센서 장치 및 치료적 전달 장치의 동시 작동의 시나리오에서 발생할 가능성이 높고; 이 중 원치 않는 효과는 혼선, 간섭, 오염 및 국소 희석이고, 이는 특정 정도의 선택성, 감도, 안정성 및 반응 시간으로 원하는 분석물을 정량화하는 센서의 능력에 직접적으로 영향을 미친다. 예로서, 흔히 인슐린 펌프에서 사용되는 인슐린 액체 제형은 보존제로서 m-크레졸 및 메틸 p-히드록시벤조에이트를 포함한다.1 비록 두 화합물 모두가 연장된 저장 기간에 걸쳐 그리고 유의한 온도 변동의 결과로 인슐린의 활성을 보존하는데 효과적이기는 하지만, 이러한 물질은 전기 활성이고, 글루코오스의 동시 전기화학적 검출을 방해한다. 따라서, 글루코오스를 정확하게 측정하기 위해서, 인슐린의 전달은 센서와 공간적으로 격리되어야 하고; 이러한 공간적 격리는 단일 착용형 장치에 대한 센싱 및 치료적 방식 모두의 통합을 비현실적으로 만든다. 또한, 단일 착용형 장치에의 분석물 센싱 및 치료적 전달 컨틴전트 모두의 공동-배치는, 동시에 또는 연속한 2개의 캐뉼라의 이식과 연관된 어려움으로 인해 적용에 관하여 주목할만한 과제를 제시하였다. 종합하면, 착용자 편의 및 단순성을 위해 단일 착용형 장치에 분석물 센서 및 치료적 전달 방식 모두를 통합하려는 강력한 동기가 존재한다. 이는 특히 인슐린-의존적 진성 당뇨병의 더 효과적인 관리에 대해 상당한 유망성을 갖는 자동 인슐린 전달의 현재의 과제에 의해 주도된다. 오늘날, 현재의 설계 구현으로 인해, 분석물 센싱 및 치료적 전달 방식 모두는 다르게는 피하조직(subcutis), 하부-진피 또는 하피(hypodermis)로 공지된 피하 지방 조직에서 작동하도록 구성된다. 단일 착용형 장치에의 두 시스템 모두의 공동-배치가 바람직한 경우, 핵심 과제(모두 격리된 방식으로 작동할 수 있도록 분석물-센싱 및 치료적 전달 방식의 충분한 공간적 분리(즉, 시스템이 다른 컨틴전트에서 실행되는 루틴에 의해 영향을 받지 않고 남아 있음))가 발생한다. 또한 비록 정도는 적지만, 강력한 폼-팩터(form-factor)를 갖는 단일 착용형 장치에의 분석물 센싱 및 치료적 전달 시스템 모두의 공동-배치는, 특히 두 시스템 모두의 마크로-스케일 특징 및 패키징, 제어 전자장치 및 하드웨어에 대한 그 자체의 고유한 요건으로 인해, 특정 통합 과제에 직면해 있다.
착용형 분석물 센서(예컨대 지속적 글루코오스 모니터)는 높은 정확도로 선택적 방식으로 분석물 또는 복수의 분석물들을 센싱하도록 구성되는 감응성 전기화학적 시스템이다. 많은 경우에, 센서는 검출 프로세스를 방해하는 다른 내인성 분석물을 배제하도록 구성될 수 있으나, 상기 센서 근처에서 평형 조건의 동요(예컨대 주입으로부터 상승되는 것)는, 다수의 외인성 치료제가 상기 분석물의 정량화를 직접 방해할 수 있다는 것은 말할 것도 없이, 제자리에서(in situ) 분석물의 수준을 반영하지 않는 잘못된 판독을 일으킬 수 있다. 본 발명은, 측면으로 보다는 횡방향으로 분리되는 별개의 생리학적 구획(피부층)에서 분석물 센싱 및 치료적 전달 루틴의 분리를 용이하게 함으로써 동일한 생리학적 구획에서 동일한 신체 장착형 장치에의 분석물 센싱 및 치료적 전달 방식 모두의 공동-배치의 문제를 다룬다. 혁신은 치료 용액에 매우 근접하여 작동되는 분석물-선택적 센서에서 후속적 및 원치 않는 반응을 야기하지 않고서 치료적 처리의 전달을 용이하게 하는 대안적 접근을 나타내고; 이는 심지어 두 방식 모두가 동일한 인근 측면 공간에, 예컨대 단일 착용형 장치 내에 배치되는 시나리오에서도 비유사 생리학적 구획에 센싱 및 전달 컨틴전트 모두를 배치함으로써 달성된다. 본 발명에서 분석물 센서의 예시적 구현예는, 피부의 살아있는 표피 또는 진피 층에서 적어도 하나의 분석물을 센싱하도록 구성된 마이크로니들 또는 마이크로니들 어레이, 및 치료적 개입 예컨대 용액-상 약물, 약리학적, 생물학적, 또는 약제 중 적어도 하나를 피하 지방 조직 층에 전달하도록 구성된 캐뉼라-기반 주입 세트 또는 패치 펌프를 구성한다. 다양한 구현예에서 2개의 컨틴전트들(패치 펌프 또는 캐뉼라-기반 주입 세트에 통합된 분석물 센서) 사이의 횡방향 분리는 2 mm 내지 50 mm의 범위, 가장 바람직하게는 5 mm 내지 25 mm의 범위일 수 있다. 두 생리학적 구획 모두는 검출되는 분석물의 혼선, 간섭, 오염, 및 국소 희석의 발생 가능성을 완화시키도록 충분히 격리되는 것으로 기대된다.
도 5a는 주입 세트(500)에의 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서(20)의 통합의 예시이다.
도 5b, 도 6a 및 도 6b는 패치 펌프(525)에의 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서(20)의 통합을 예시한다. 도 6c는 마이크로니들 어레이-기반 분석물-선택적 센서(20) 및 마이크로니들(25)을 예시한다.
본원에 개시된 기술은 분석물 센서 시스템 및 치료적 전달 시스템을 병치하여, 둘 사이의 최소 공간 분리를 유지하면서도 상이한 생리학적 구획에서 작동한다. 이는 착용자의 살아있는 표피 또는 진피에 분석물 센서를 제공함으로써 달성되고, 이로써 시스템은 그 안에 존재하는 분석물 또는 복수의 분석물들을 정량화하도록 구성된다. 반대로, 치료적 전달 시스템은 피하 영역에 제공된다. 센싱 루틴을 살아있는 표피 또는 진피에 그리고 전달 루틴을 피하 지방 조직에 국한시키는 센싱 및 전달 방식 모두의 횡방향 분리는, 둘 다 주어진 생리학적 구획에서 공동-배치되어야 하는, 두 루틴 모두의 격리를 가능하게 하므로, 검출되는 분석물의 혼선, 간섭, 오염, 및 국소 희석의 발생 가능성을 완화시킨다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 시스템은 요법이 사용자에 의해 실시되고 상기 센서로부터의 측정값에 의해 안내되는 개루프 패러다임 하에 기능할 수 있다. 대안적으로, 시스템은 센서 판독값 또는 복수의 판독값들에 반응하여 치료적 개입을 자동으로 전달하기 위한 제어 알고리즘을 특징으로 할 수 있다. 이러한 패러다임은 당뇨병 관리 및 특히 집중적 인슐린 요법을 받고 있는 사람들에게 깊은 영향을 가질 것으로 기대된다.
본 발명의 개루프 구현예는 센서 및 주입 서브-시스템(sub-system)을 통합하는 시스템을 포함하고, 치료적 개입의 전달을 실시하기 위한 사용자의 조치를 필요로 한다. 시스템은 바람직하게는 분석물이 검출되는 영역과 물리적으로-별개의 구획에 센서 및 치료제를 전달하기 위한 주입 서브-시스템 모두를 편입(incorporating)시킬 수 있는 착용형 장치이다. 센서는 바람직하게는 살아있는 표피 또는 진피 내에 배치된 적어도 하나의 분석물의 수준을 선택적으로 정량화하도록 구성된, 200 내지 2000 μm의 수직 크기를 갖는, 복수의 마이크로니들이다. 도 3은 10센트 동전(dime)(301) 및 바늘(305)과 비교하여 마이크로니들 어레이 센서(325)를 예시한다. 센서는 피부의 하나의 별개의 층, 예를 들어 살아있는 표피 또는 진피에서 분석물을 측정하도록 고안된다. 주입 서브-시스템은 피부의 상이한 및 물리적으로 별개의 층, 예를 들어 피하 지방 조직에 치료제를 전달하도록 고안된다. 주입 서브-시스템은 바람직하게는 정맥 주사선, 피하주사 바늘, 주입 캐뉼라 또는 경구 전달 경로를 통해 피하 지방층, 순환계(정맥, 동맥 또는 모세혈관), 또는 근조직에 용액-상 치료제의 주입을 제공하도록 구성된 유체 전달 장치이다. 치료제는 바람직하게는 용액-상 약물, 약리학적, 생물학적, 또는 약제이다. 센서는 의료용 접착제로 피부에 접착되고 중공 플라스틱 튜브에 의해 인슐린 펌프에 부착된 인슐린 주입 캐뉼라 세트의 하부에 편입될 수 있다. 대안적으로, 센서는 의료용 접착제로 피부에 접착된 인슐린 패치 펌프의 하부에 편입될 수 있다.
본 발명의 폐루프 구현예는 센서 및 주입 서브-시스템을 통합하는 시스템을 포함하고, 치료적 개입의 전달을 실시하기 위한 제어 알고리즘을 사용한다. 시스템은 바람직하게는 센서, 및 분석물이 검출되는 영역과 물리적으로-별개의 구획에 치료제를 전달하기 위한 주입 서브-시스템 모두를 편입시킬 수 있는, 제어 알고리즘을 갖는 착용형 장치이다. 센서는 바람직하게는 살아있는 표피 또는 진피 내에 배치된 적어도 하나의 분석물의 수준을 선택적으로 정량화하도록 구성된, 200 내지 2000 μm의 수직 크기를 갖는, 복수의 마이크로니들이다. 센서는 피부의 하나의 별개의 층, 예를 들어 살아있는 표피 또는 진피에서 분석물을 측정하도록 고안된다. 주입 서브-시스템은 피부의 상이한 및 물리적으로 별개의 층, 예를 들어 피하 지방 조직에 치료제를 전달하도록 고안된다. 주입 서브-시스템은 바람직하게는 정맥 주사선, 피하주사 바늘, 주입 캐뉼라 또는 경구 전달 경로를 통해 피하 지방층, 순환계(정맥, 동맥 또는 모세혈관), 또는 근조직에 용액-상 치료제의 주입을 제공하도록 구성된 유체 전달 장치이다. 치료제는 바람직하게는 용액-상 약물, 약리학적, 생물학적, 또는 약제이다. 센서는 의료용 접착제로 피부에 접착되고 중공 플라스틱 튜브에 의해 인슐린 펌프에 부착된 인슐린 주입 캐뉼라 세트의 하부에 편입될 수 있다. 대안적으로, 센서는 의료용 접착제로 피부에 접착된 인슐린 패치 펌프의 하부에 편입될 수 있다. 요법은 알고리즘에 의해 제어될 수 있는 분석물의 측정값에 반응하는 치료제의 투여량 프로파일로서 정의된다. 제어 알고리즘은 바람직하게는 사용자로부터의 또는 마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서에 의해 기록된 측정값으로부터의 입력값을 기반으로, 전달되는 양, 전달 기간, 및/또는 전달 빈도를 제어하는 것에 의해, 치료제의 투여량을 제어하기 위해 하나 이상의 수학적 변환을 사용하는 소프트웨어 또는 펌웨어 루틴이다. 수학적 변환은 사용자에 의해 제공되거나 다른 곳으로부터 자동으로 통합되는 추가 입력값을 사용할 수 있다.
도 7은 본 발명의 개루프 구현예의 주요 방법 단계를 예시하는 블록/프로세스 흐름도이다. 개루프 구현예를 수행하기 위한 방법 700은 살아있는 표피 또는 진피에서 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 기록하는 마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서가 있는 블록 701에서 시작한다. 살아있는 표피 또는 진피 내에서 분석물의 순환 수준은 센서에 의해 정량화된다. 다음으로, 블록 702에서, 마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서로부터의 측정값 또는 측정값들은 사용자에게 디스플레이된다. 사용자는 디스플레이 또는 인터페이스에서 분석물 또는 복수의 분석물들의 순환 수준의 판독값을 받는다. 대안적으로, 사용자는 분석물 또는 복수의 분석물들의 순환 수준이 사전-정의된 기준 또는 값의 범위를 넘어 확장된다는 알림을 받는다. 다음으로, 블록 703에서, 사용자는 필요에 따라 치료제 또는 복수의 치료제들의 투여량을 조정한다. 사용자는 센서에 의해 제공된 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 기반으로 요법의 양, 기간 또는 주입 빈도를 조작한다. 다음으로, 블록 704에서, 치료제 또는 복수의 치료제들은 치료적 전달 메커니즘에 의해 피하 지방층, 순환계(정맥, 동맥 또는 모세혈관), 근조직 또는 경구 전달 경로에 투여된다. 요법은 주입 서브-시스템을 통해 사용자에게 전달되고, 센서로부터의 측정값 또는 측정값들을 고려한 사용자의 투여량 결정을 기반으로 한다.
도 8은 본 발명의 폐루프 구현예의 주요 방법 단계를 예시하는 블록/프로세스 흐름도이다. 폐루프 구현예를 수행하기 위한 방법 800은 살아있는 표피 또는 진피에서 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 기록하는 마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서가 있는 블록 801에서 시작한다. 살아있는 표피 또는 진피 내에서 분석물의 순환 수준은 센서에 의해 정량화된다. 다음으로, 블록 802에서, 마이크로니들 어레이 분석물-선택적 센서로부터의 측정값 또는 측정값들은 제어 알고리즘에 입력되고; 임의로는 측정값 또는 측정값들은 사용자에게 디스플레이된다. 현재 및 임의로는 과거에 저장된 측정값은 알고리즘에의 입력값 또는 입력값들로서 사용된다. 대안적으로, 사용자는 또한 디스플레이 또는 인터페이스에서 분석물 또는 복수의 분석물들의 순환 수준의 판독값을 받는다. 대안적으로, 사용자는 분석물 또는 복수의 분석물들의 순환 수준이 사전-정의된 기준 또는 값의 범위를 넘어 확장된다는 알림을 받는다. 다음으로, 블록 803에서, 제어 알고리즘은 필요에 따라, 프로그래밍된 수학적 변환을 기반으로 치료제 또는 복수의 치료제들의 투여량을 조정한다. 알고리즘은 자동으로 센서에 의해 제공된 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 기반으로 요법의 양, 기간 또는 주입 빈도를 조작한다. 다음으로, 블록 804에서, 치료제 또는 복수의 치료제들은 치료적 전달 메커니즘에 의해 피하 지방층, 순환계(정맥, 동맥 또는 모세혈관), 근조직 또는 경구 전달 경로에 투여된다. 요법은 주입 서브-시스템을 통해 사용자에게 전달되고, 알고리즘의 출력값을 고려한 투여량 결정을 기반으로 한다.
살아있는 표피 또는 진피 내에서 분석물 또는 복수의 분석물들의 순환 수준의 입력값은, 특정 생리학적 또는 대사성 상태를 나타내는, 살아있는 표피 또는 진피에서의 내인성 또는 외인성 생화학적 작용제, 대사물, 약물, 약리학적, 생물학적, 또는 약제이다.
출력값은 순환계(정맥, 동맥 또는 모세혈관), 근조직 또는 경구 전달 경로에의 치료제 또는 복수의 치료제의 투여이다. 센서에 의해 제공된 측정값은 주입 서브-시스템에 의한 요법의 방출을 실시하는데 사용된다. 개루프 구현예에서, 요법의 전달은 사용자에 의해 제어된다. 폐루프 구현예에서, 알고리즘은 요법의 투여량, 기간 및 빈도를 제어하는데 사용된다.
도 9는 개루프 구현예 하의 본 발명의 입력, 출력 및 주요 구성요소를 예시하는 블록/프로세스 흐름도 900이다. 블록 901에서, 분석물 또는 분석물들의 순환 수준은 진피 내에 있다. 블록 902에서, 센서는 분석물들을 측정한다. 블록 903에서, 사용자는 필요에 따라, 치료제 또는 복수의 치료제들의 투여량을 조정한다. 사용자(903)는 센서에 의해 제공된 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 기반으로 요법의 양, 기간 또는 주입 빈도를 조작한다(904). 블록 905에서, 치료제 또는 복수의 치료제들은 치료적 전달 메커니즘에 의해 피하 지방층, 순환계(정맥, 동맥 또는 모세혈관), 근조직 또는 경구 전달 경로에 투여된다. 요법은 주입 서브-시스템을 통해 사용자에게 전달되고, 센서로부터의 측정값 또는 측정값들을 고려한 사용자의 투여량 결정을 기반으로 한다.
도 10은 폐루프 구현예 하의 본 발명의 입력, 출력 및 주요 구성요소를 예시하는 블록/프로세스 흐름도 1000이다. 블록 1001에서, 분석물 또는 분석물들의 순환 수준은 진피 내에 있다. 블록 1002에서, 센서는 분석물들을 측정한다. 제어 알고리즘(1003)은 필요에 따라, 프로그래밍된 수학적 변환을 기반으로 치료제 또는 복수의 치료제들의 투여량을 조정한다. 알고리즘은 센서에 의해 제공된 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 기반으로 요법의 양, 기간 또는 주입 빈도를 자동으로 조작한다(1004). 다음으로, 블록 1005에서, 치료제 또는 복수의 치료제들은 치료적 전달 메커니즘에 의해 피하 지방층, 순환계(정맥, 동맥 또는 모세혈관), 근조직 또는 경구 전달 경로에 투여된다. 요법은 주입 서브-시스템을 통해 사용자에게 전달되고, 알고리즘의 출력값을 고려한 투여량 결정을 기반으로 한다.
도 13 내지 도 15는 하부 표면(1310)에 완전 통합된 마이크로어레이 센서(20)를 갖는 바디(1305)를 갖는 인슐린 패치 펌프(1300)를 예시한다.
도 16 내지 도 17은 패치 펌프(1300)의 하부 표면(1310) 상에 커넥터(1350)를 통해 연결된 마이크로어레이 센서(20)를 갖는 인슐린 패치 펌프(1300)가 있는 대안적 구현예를 예시한다.
도 18은 환자의 피부에 이미 적용된 마이크로어레이 센서(도시되지 않음) 위에 위치시키기 위해 패치 펌프(1300)의 하부 표면(1310)에 홈(1335)을 갖는 인슐린 패치 펌프(1300)를 예시한다.

Claims (20)

  1. 하기를 포함하는, 사용자의 생리학적 상태에 반응하여 치료적 개입을 수동 전달하기 위한 장치: 각질층을 관통하여 살아있는(viable) 표피 또는 진피에 접근하고, 선택적 방식으로 분석물 또는 복수의 분석물들의 존재를 측정하도록 구성된 센서; 살아있는 표피 및 진피와 별개의 별도의 생리학적 구획에 용액-상(phase) 치료제 또는 복수의 치료제들을 소정량으로 전달하도록 구성된 주입(infusion) 구성요소; 및 상기 센서 및 상기 주입 구성요소를 통합하기 위한 단일 착용형(body-worn) 구성요소, 여기서 상기 단일 착용형 구성요소는 상기 센서로부터의 측정값에 의해 정보를 받은 사용자의 조치를 기반으로 주입 구성요소를 통해 상기 치료제의 명시된 투여량을 전달하도록 구성됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료적 개입이 용액-상 약물, 약리학적, 생물학적, 또는 약제 중 적어도 하나를 포함하는, 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 급성 대사성 병상, 만성 대사성 병상, 질환, 상해, 질병, 장애, 또는 감염 중 적어도 하나를 포함하는, 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 센서가 전기화학적 센서, 화학적 센서, 전기적 센서, 전위차 센서, 전류 측정 센서, 전압전류 센서, 검류계 전류 측정 센서(galvanometric sensor), 임피던스 센서(impedimetric sensor), 전도도 측정 센서, 또는 바이오센서인, 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 분석물 또는 복수의 분석물들이 글루코오스, 락테이트, 케톤체, 요산, 아스코르브산, 알코올, 글루타티온, 과산화수소, 대사물, 전해질, 이온, 약물, 약리학적, 생물학적, 또는 약제 중 적어도 하나를 포함하는, 장치.
  6. 제1항에 있어서, 상기 주입 구성요소가 마크로니들, 피하주사 바늘, 캐뉼라, 카테터, 또는 경구 전달 경로를 통해 주입을 제공하도록 구성된 유체 전달 장치를 포함하는, 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단일 착용형 구성요소가 피부 패치, 진피 패치, 접착 패치, 주입 세트, 패치 펌프, 또는 자동 치료적 전달 시스템을 포함하는, 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 명시된 투여량이 치료제의 양, 치료제의 농도, 치료제의 부피, 치료제의 전달 기간, 또는 치료제의 전달 빈도를 포함하는, 장치.
  9. 하기를 포함하는, 사용자의 생리학적 상태에 반응하여 치료적 개입을 자동 전달하기 위한 장치: 각질층을 관통하여 살아있는 표피 또는 진피에 접근하고, 선택적 방식으로 분석물 또는 복수의 분석물들의 존재를 측정하도록 구성된 센서; 살아있는 표피 및 진피와 별개의 별도의 생리학적 구획에 용액-상 치료제 또는 복수의 치료제들을 소정량으로 전달하도록 구성된 주입 구성요소; 상기 센서 및 상기 주입 구성요소를 통합하기 위한 단일 착용형 구성요소; 및 제어 알고리즘; 여기서 상기 단일 착용형 구성요소는 상기 제어 알고리즘의 출력값(output)을 기반으로 주입 시스템을 통해 상기 치료제의 명시된 투여량을 전달하도록 구성됨.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제어 알고리즘이 적어도 하나의 수학적 변환을 사용하는 소프트웨어 또는 펌웨어 루틴(routine)을 포함하는, 장치.
  11. 제10항에 있어서, 상기 수학적 변환의 입력값(input)이 상기 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값인, 장치.
  12. 제9항에 있어서, 상기 제어 알고리즘의 상기 출력값이 상기 치료제의 상기 명시된 투여량인, 장치.
  13. 하기 단계를 포함하는, 단일 착용형 구성요소를 사용해, 사용자의 생리학적 상태에 반응하여 치료적 개입을 수동 전달하는 방법: 센서에 의해 살아있는 표피 또는 진피에서 선택적 방식으로 분석물 또는 복수의 분석물들의 존재를 측정하는 단계; 사용자에게 분석물 또는 복수의 분석물들의 측정값을 제시하는 단계; 및 주입 구성요소가, 상기 사용자의 조치를 기반으로 또는 상기 제어 알고리즘의 출력값을 기반으로 진피 아래의 생리학적 구획에 용액-상 치료제 또는 치료제의 집합물의 명시된 투여량을 전달하게 하는 단계.
  14. 제13항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 급성 대사성 병상, 만성 대사성 병상, 질환, 상해, 질병, 장애, 및 감염 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 분석물 또는 복수의 분석물들이 글루코오스, 락테이트, 케톤체, 요산, 아스코르브산, 알코올, 글루타티온, 과산화수소, 대사물, 전해질, 이온, 약물, 약리학적, 생물학적, 또는 약제 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 센서가 전기화학적 센서, 화학적 센서, 전기적 센서, 전위차 센서, 전류 측정 센서, 전압전류 센서, 검류계 전류 측정 센서, 임피던스 센서, 전도도 측정 센서, 또는 바이오센서인, 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 제어 알고리즘이 적어도 하나의 수학적 변환을 사용하는 소프트웨어 또는 펌웨어 루틴을 포함하는, 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 진피 아래의 생리학적 구획이 피하 지방 조직 (진피하, 피하조직(subcutis), 하피(hypodermis)), 또는 근조직을 포함하는, 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 명시된 투여량이 치료제의 양, 치료제의 농도, 치료제의 부피, 치료제의 전달 기간, 또는 치료제의 전달 빈도를 포함하는, 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 제어 알고리즘의 상기 출력값이 상기 치료제의 투여량을 나타내는, 신호, 자극 또는 구동인, 방법.
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