KR20210129083A - 유전적으로 변형된 나트륨 채널을 갖는 설치류 및 이의 사용 방법 - Google Patents
유전적으로 변형된 나트륨 채널을 갖는 설치류 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열과 같은 외인성 Scn 뉴클레오티드 서열을 포함하도록 내인성 Scn9a 유전자좌에서 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 마우스 및 랫트)가 본원에 개시된다. 또한, 이러한 설치류를 만드는 데 유용한 방법 및 조성물, 및 항-NaV1.7 항체를 생성하기 위해 이러한 설치류를 사용하는 방법이 개시된다.
Description
본 출원은 2019년 2월 22일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/808,957호의 우선권의 이익을 주장하고 그 내용 전체는 참조로서 본원에 통합된다.
2020년 2월 20일에 생성되고, EFS-Web을 통해 미국 특허 상표청에 제출된 36328PCT_10403WO01_SequenceListing.txt로 명명된 781 KB의 ASCII 텍스트 파일 내 서열 목록이 그 전체가 참조로써 본원에 포함된다.
전압-관문 채널 알파 서브유닛 9(Scn9a)는 NaV1.7 단백질을 암호화하는 유전자이다. NaV1.7은 전압-관문 나트륨 채널 계열의 구성원이며, 대부분의 흥분성 세포에 의한 전기적 신호 전달에 중요하다. NaV1.7은 통증-감지 신경, 통각수용기에 존재하며, 통증 감각을 전달하는 데 도움을 준다. 인간 SCN9A 유전자의 기능 획득 돌연변이는 통증 증후군과 관련이 있는 반면, 기능 상실 돌연변이는 통증에 대한 둔감성을 야기한다.
외인성 NaV1 단백질, 예를 들어, NaV1.2 단백질을 발현하도록 유전적으로 변형된 비인간 동물의 구현예가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 비인간 동물은 외인성 Scn 뉴클레오티드 서열(예를 들어, SCN2a 유전자 서열, 예를 들어, 인간 Scn2A 유전자 서열)을 포함한다. 또한, 이러한 유전적으로 변형된 비인간 동물을 만드는 데 유용한 방법 및 조성물의 구현예, 및 NaV1.7 단백질(예를 들어, 인간 NaV1.7 단백질) 또는 이의 기능적 부분에 결합하는 항체를 생성하는 이러한 유전적으로 변형된 비인간 동물을 사용하는 방법의 구현예가 본원에 개시된다. Scn9a는 NaV1.7 단백질을 암호화하는 유전자의 명칭이다. Scn2a는 NaV1.2 단백질을 암호화하는 유전자의 명칭이다. 일부 구현예에서, 비인간 동물은 설치류(예를 들어, 마우스 또는 랫트)이다.
구현예의 일 양태에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 마우스 또는 랫트)가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자좌에 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 통각수용체에서 발현된 유전자를 포함하는 유전자좌에 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 전사 활성 또는 허용 유전자좌, 예를 들어, ROSA26 유전자좌(Zambrowicz 등, 1997, PNAS USA 94:3789-3794, 본원에 참조로 통합됨), BT-5 유전자좌(Michael 등, 1999, Mech. Dev. 85:35-47, 본원에 참조로 통합됨) 또는 Oct41ocus(Wallace 등, 2000, Nucleic Acids Res. 28:1455-1464, 본원에 참조로 통합됨)에 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)의 게놈에서 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자로부터 발현된다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라의 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 인간 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 96%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 97%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 99% 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 동일한 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다.
일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자좌에서 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 프로모터에 작동 가능하게 연결된다.
일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 DNA(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA)이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 ATG 시작 코돈으로부터 Scn2a 유전자의 종결 코돈까지의 인접 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 5' UTR을 암호화하는 DNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 5' UTR을 암호화하는 DNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 3' UTR을 암호화하는 DNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 3' UTR을 암호화하는 DNA 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자좌에서 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 게놈 단편의 위치에 있다. 일부 구현예에서, 게놈 단편은 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) NaV1.7 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 코딩 영역(예를 들어, ATG 코돈으로부터 종결 코돈까지)이 치환되었다.
일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 게놈 단편이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 cDNA이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 재조합 DNA이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 야생형 서열로부터 변형된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 야생형 서열로부터 변형된 뉴클레오티드 서열, 예를 들어, 야생형 서열로부터 최적화된 코돈을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 야생형 서열로부터 변형된 뉴클레오티드 서열, 예를 들어, 야생형 서열로부터 T 세포 에피토프를 제거하도록 변형된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자에 대해 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 불활성화(예를 들어, 전체 또는 일부의 결실, 또는 전체 또는 일부의 역위(이에 한정되지 않음)) 또는 (전체 또는 일부의) 대체의 결과로서 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) NaV1.7 단백질을 발현할 수 없다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 NaV1.7 면역원(예를 들어, 인간 NaV1.7 면역원)으로 면역화될 경우, NaV1.7 단백질(예를 들어, 인간 NaV1.7 단백질)에 대한 항체를 생산한다. 일부 구현예에서, NaV1.7 면역원은 단백질 면역원, DNA 면역원, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 본원에 기술된 바와 같은 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌, 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌, 또는 이들의 조합을 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절, 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 HoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 HoH 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 중쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 중쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LoH 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 면역글로불린 사슬을 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 면연글로불린 사슬은, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 VK 유전자 분절 및 하나 이상의 인간JK 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간Jλ 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cκ이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cλ이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절을 포함하는, Cκ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 KoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 KoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 KoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, κ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 κ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 κ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoL 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자 및 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoL 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoL 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, Cκ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LiK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cλ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LiK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LiK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 기능적 내인성 설치류 Adam6 유전자가 결여된 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH) 유전자좌를 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 발현한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)와 동일한 염색체 상에 포함된, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)를 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간 Adam6 유사유전자를 대신하여, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간 Adam6 유사유전자를 대체하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류는, 제1 인간 VH 유전자 분절과 제2 인간 VH 유전자 분절 사이에, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 제1 및 제2 인간 VH 유전자 분절 및 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 인간 VH 유전자 분절은 VH1-2이고 제2 인간 VH 유전자 분절은 VH6-1이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 인간 VH 유전자 분절과 인간 DH 유전자 분절 사이에 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 수컷 설치류에서 생식력을 회복시키거나 향상시킨다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 외인성 TdT 유전자가 없는 설치류와 비교시 증가된 항원 수용체의 다양성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 설치류는 전사 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 게놈을 갖는다.
일부 구현예에서, 전사 제어 요소는 RAG1 전사 제어 요소, RAG2 전사 제어 요소, 면역글로불린 중쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 κ 경쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 λ 경쇄 전사 제어 요소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 외인성 TdT는 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 λ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 중쇄 유전자좌, RAG1 유전자좌, 또는 RAG2 유전자좌에 위치한다.
일부 구현예에서, TdT는 인간 TdT이다. 일부 구현예에서, TdT는 TdT의 짧은 이소형(TdTS)이다.
구현예의 일 양태에서, 변형된 설치류 게놈이 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하도록 설치류 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 변형시키는 단계를 포함하는, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 마우스 또는 랫트)를 제조하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자좌에 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 통각수용체에서 발현된 유전자를 포함하는 유전자좌에 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 전사 활성 또는 허용 유전자좌, 예를 들어, ROSA26 유전자좌(Zambrowicz 등, 1997, PNAS USA 94:3789-3794, 본원에 참조로 통합됨), BT-5 유전자좌(Michael 등, 1999, Mech. Dev. 85:35-47, 본원에 참조로 통합됨) 또는 Oct41ocus(Wallace 등, 2000, Nucleic Acids Res. 28:1455-1464, 본원에 참조로 통합됨)에 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)의 게놈에서 NaV1.2 단백질을 암호화하고, 변형된 게놈을 포함하는 설치류를 만드는 핵산 분자로부터 발현된다. 일부 구현예에서, 설치류는 내인성 NaV1.7을 발현하지 않는다.
방법의 일부 구현예에서, 설치류 게놈은, (i) NaV1.2를 암호화하는 핵산 분자를 설치류 배아 줄기(ES) 세포 내로 도입하여 핵산 분자가 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에 통합되도록 하는 단계; (ii) 핵산 분자가 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌 내로 통합된 변형된 게놈을 포함하는 설치류 ES 세포를 수득하는 단계; 및 (iii) 변형된 게놈을 포함하는 수득된 설치류 ES 세포로부터 설치류를 만드는 단계를 포함하는 절차에 의해 변형된다.
방법의 일부 구현예에서, 핵산 분자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라의 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 인간 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 96%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 97%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 99% 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 4와 동일한 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다.
방법의 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 방법의 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자좌에서 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 프로모터에 작동 가능하게 연결된다.
방법의 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 DNA(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA)이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 ATG 시작 코돈으로부터 Scn2a 유전자의 종결 코돈까지의 인접 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 5' UTR을 암호화하는 DNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 뉴클레오티드 서열은 Scn2a 유전자의 5' UTR에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 3' UTR을 암호화하는 DNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 3' UTR을 암호화하는 DNA 서열을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자좌에서 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 게놈 단편의 위치에 있다. 일부 구현예에서, 게놈 단편은 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) NaV1.7 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 코딩 영역(예를 들어, ATG 코돈으로부터 종결 코돈까지)이 치환되었다.
방법의 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 게놈 단편이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 cDNA이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 재조합 DNA이다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 야생형 서열로부터 변형된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 야생형 서열로부터 변형된 뉴클레오티드 서열, 예를 들어, 야생형 서열로부터 최적화된 코돈을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 야생형 서열로부터 변형된 뉴클레오티드 서열, 예를 들어, T 세포 에피토프를 제거하기 위해 야생형 서열로부터 변형된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자에 대해 동형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Scn9a 유전자의 불활성화(예를 들어, 전체 또는 일부의 결실, 또는 전체 또는 일부의 역위(이에 한정되지 않음)) 또는 (전체 또는 일부의) 대체의 결과로서 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) NaV1.7 단백질을 발현할 수 없다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 NaV1.7 면역원(예를 들어, 인간 NaV1.7 면역원)으로 면역화될 경우, NaV1.7 단백질(예를 들어, 인간 NaV1.7 단백질)에 대한 항체를 생산한다. 일부 구현예에서, NaV1.7 면역원은 단백질 면역원, DNA 면역원, 또는 이들의 조합일 수 있다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 본원에 기술된 바와 같은 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌, 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌, 또는 이들의 조합을 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절, 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 HoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 인간화 HoH 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 중쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 중쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 인간화 LoH 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 면역글로불린 사슬을 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 면연글로불린 사슬은, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 VK 유전자 분절 및 하나 이상의 인간JK 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간Jλ 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cκ이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cλ이거나 이를 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절을 포함하는, Cκ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 KoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 KoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 KoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, κ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 κ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 κ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoL 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자 및 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoL 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoL 유전자좌에서 이형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, Cκ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LiK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cλ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LiK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LiK 유전자좌에서 이형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 인간화 LiL 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
방법의 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 기능적 내인성 설치류 Adam6 유전자가 결여된 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH) 유전자좌를 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 발현한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)와 동일한 염색체 상에 포함된, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)를 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간 Adam6 유사유전자를 대신하여, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간 Adam6 유사유전자를 대체하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다.
방법의 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류는, 제1 인간 VH 유전자 분절과 제2 인간 VH 유전자 분절 사이에, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 제1 및 제2 인간 VH 유전자 분절 및 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 인간 VH 유전자 분절은 VH1-2이고 제2 인간 VH 유전자 분절은 VH6-1이다.
방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 인간 VH 유전자 분절과 인간 DH 유전자 분절 사이에 있다.
방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 수컷 설치류에서 생식력을 회복시키거나 향상시킨다.
방법의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 외인성 TdT 유전자가 없는 설치류와 비교시 증가된 항원 수용체의 다양성을 가질 수 있다.
방법의 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 설치류는 전사 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 게놈을 갖는다.
방법의 일부 구현예에서, 전사 제어 요소는 RAG1 전사 제어 요소, RAG2 전사 제어 요소, 면역글로불린 중쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 κ 경쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 λ 경쇄 전사 제어 요소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, 외인성 TdT는 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 λ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 중쇄 유전자좌, RAG1 유전자좌, 또는 RAG2 유전자좌에 위치한다.
방법의 일부 구현예에서, TdT는 인간 TdT이다. 일부 구현예에서, TdT는 TdT의 짧은 이소형(TdTS)이다.
구현예의 추가 양태에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 게놈을 가진 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 마우스 세포 또는 마우스 조직, 또는 랫트 세포 또는 랫트 조직이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 마우스 세포 또는 마우스 조직이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 랫트 세포 또는 랫트 조직이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 설치류 ES 세포이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 B 세포이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절, 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 HoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는, 인간화 HoH 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, 중쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 중쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 VK 유전자 분절 및 하나 이상의 인간JK 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간Jλ 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cκ이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cλ이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절을 포함하는, Cκ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 KoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 KoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 KoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 KoK 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, κ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 κ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 κ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoL 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자 및 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoL 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoL 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는, Cκ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LoK 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는, Cλ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LiK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cλ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LiK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LiK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LiK 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Cλ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 내인성 설치류 Adam6 유전자가 결여된 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH) 유전자좌를 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 발현한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)와 동일한 염색체 상에 포함된, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)를 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 인간 Adam6 유사유전자를 대신하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 인간 Adam6 유사유전자를 대체하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 제1 인간 VH 유전자 분절과 제2 인간 VH 유전자 분절 사이에, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 제1 및 제2 인간 VH 유전자 분절 및 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 인간 VH 유전자 분절은 VH1-2이고 제2 인간 VH 유전자 분절은 VH6-1이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 인간 VH 유전자 분절과 인간 DH 유전자 분절 사이에 있다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이며, 외인성 TdT 유전자가 없는 단리된 설치류 세포(예를 들어, B 세포 또는 비장세포)와 비교시 증가된 항원 수용체의 다양성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 전사 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 게놈을 갖는다.
일부 구현예에서, 전사 제어 요소는 RAG1 전사 제어 요소, RAG2 전사 제어 요소, 면역글로불린 중쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 κ 경쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 λ 경쇄 전사 제어 요소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 외인성 TdT는 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 λ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 중쇄 유전자좌, RAG1 유전자좌, 또는 RAG2 유전자좌에 위치한다.
일부 구현예에서, TdT는 인간 TdT이다. 일부 구현예에서, TdT는 TdT의 짧은 이소형(TdTS)이다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 설치류 ES 세포를 포함하는 설치류 배아가 본원에 개시된다.
구현예의 일 양태에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌 내로의 핵산 분자의 상동성 재조합 및 통합을 매개할 수 있는 5' 및 3' 설치류 뉴클레오티드 서열이 측면에 위치한, NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 표적화 핵산 작제물이 본원에 개시된다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)를 NaV1.7 면역원(예를 들어, 인간 NaV1.7 면역원)으로 면역화하는 단계를 포함하는 항-NaV1.7 항체를 생산하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체를 생산하는 방법은 면역화된 설치류로부터 항-NaV1.7 항체를 단리하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체를 생산하는 방법은 면역화된 설치류로부터 항-NaV1.7 항체를 발현하는 B 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 NaV1.7 항체를 생산하는 하이브리도마가 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 항-인간 NaV1.7 항체를 생산하는 하이브리도마는 면역화된 설치류에서 단리된 B 세포로부터 유래된다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)를 NaV1.7 면역원(예를 들어, 인간 NaV1.7 면역원)으로 면역화하는 단계를 포함하는 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 생산하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 생산하는 방법은 유전적으로 변형된 마우스가 NaV1.7 면역원에 대한 면역 반응을 일으키도록 하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 생산하는 방법은 NaV1.7 항체를 발현하는 유전적으로 변형된 마우스로부터 B 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 생산하는 방법은 유전적으로 변형된 마우스에 의해 생성된 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 생산하는 방법은 식별된 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열을 결정하는 단계는 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 각각 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 결정하는 단계를 포함한다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)를 NaV1.7 면역원(예를 들어, 인간 NaV1.7 면역원)으로 면역화하는 단계를 포함하는 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 각각 암호화하는 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 생산하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 각각 암호화하는 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 생산하는 방법은 유전적으로 변형된 설치류가 NaV1.7 면역원에 대한 면역 반응을 일으키도록 하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 각각 암호화하는 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 생산하는 방법은 NaV1.7 항체를 발현하는 유전적으로 변형된 설치류로부터 B 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 각각 암호화하는 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 생산하는 방법은 유전적으로 변형된 설치류에 의해 생성된 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역의 핵산 서열을 결정하는 단계를 포함한다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)와 동일하거나 이로부터 수득된 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 암호화하는 핵산이 본원에 개시된다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)와 동일하거나 이로부터 수득된 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 가변 도메인을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 핵산이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 핵산은 인간 중쇄 불변 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 핵산은 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인을 추가로 포함한다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)와 동일하거나 이로부터 수득된 항-NaV1.7 항체의 인간 경쇄 가변 도메인을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 핵산이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 핵산은 인간 경쇄 불변 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 핵산은 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 경쇄 불변 도메인을 추가로 포함한다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)와 동일하거나, 이로부터 수득되거나, 또는 이로부터 유래된 항-NaV1.7 항체의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인이 본원에 개시된다.
구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)와 동일하거나, 이로부터 수득되거나, 또는 이로부터 유래된 항-NaV1.7 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항-NaV1.7을 발현하는 포유동물 세포가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 포유동물 세포는, CHO 세포(예를 들어, CHO K1, DXB-11 CHO, Veggie-CHO), COS(예를 들어, COS-7), 망막 세포, Vero 세포, CV1 세포, 신장 세포(예를 들어, HEK293, 293 EBNA, MSR 293, MDCK, HaK, BHK), HeLa 세포, HepG2 세포, WI38 세포, MRC 5 세포, Colo205 세포, HB 8065 세포, HL-60 세포(예를 들어, BHK21), Jurkat 세포, Daudi 세포, A431 세포(상피), U937 세포, 3T3 세포, L 세포, C127 세포, SP2/0 세포, NS-0 세포, MMT 060562 세포, Sertoli 세포, BRL 3A 세포, HT1080 세포, 골수종 세포, 종양 세포, 및 전술한 세포로부터 유래된 세포주의 세포이다.
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도 1a 내지 1b. 인간 SCN2A에서 마우스 Scn9a 유전자좌 내로 녹킹하기 위한 예시적인 전략. 도 1a는 인간 SCN2A 및 마우스 Scn9a 유전자의 게놈 조직의 다이어그램을 도시하며, 축척에 비례하지는 않는다. 엑손은 게놈 서열 상에 배치된 얇은 막대로 표시된다. 결실될 약 84,847 bp의 마우스 게놈 단편과 삽입될 약 96,735 bp의 인간 게놈 단편이 표시되어 있다. 실시예 1의 표 1에 기술된 분석에 사용된 프로브의 위치가 별표로 표시되어 있다. 도 1b는 인간 SCN2A에서 마우스 Scn9a 내로의 녹킹을 위한 예시적인 변형된 BAC 벡터를 접합 서열(서열 번호: 17, 18 및 19)과 함께 도시하며, 축척에 비례하지는 않는다. 도 1c는 네오마이신 카세트가 결실된 후 녹킹된 인간 SCN2A를 갖는 인간화 마우스 Scn9a를 접합 서열(서열 번호: 17 및 21)과 함께 도시하며, 축척에 비례하지는 않는다. 도 1d는 마우스 Scn9a(NaV1.7) 단백질의 아미노산 2 내지 1984(서열번호: 2) 및 인간 SCN2A(NaV1.2) 단백질의 아미노산 4 내지 2005(서열번호: 4)의 서열 정렬을 제시한다.
도 2는 단백질 및 DNA 면역원을 사용하여 hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에서 면역 반응의 예시적인 분석을 나타내는 구현예이다. 마우스를 DNA 면역원으로 초기에 면역화시키고, 추가투여로서 단백질 면역원으로 전환시켰다. 본원에서 사용되는 용어 "VI-3"은 HoH 유전자좌 및 KoK 유전자좌를 포함하는 본원에서 개시된 바와 같은 마우스의 구현예를 지칭한다. 특히, 본원에서 사용되는 용어인 VI-3 마우스는 80개의 인간 VH 유전자 분절, 27개의 인간 DH 유전자 분절, 및 6개의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는 HoH 유전자좌에 대해 동형접합체이고; VI-3 마우스는 또한 40개의 인간 Vκ 유전자 분절 및 적어도 하나의 인간 Jκ 유전자 분절을 포함하는 KoK 유전자좌에 대해 동형접합체이다.
도 3a. 인간 NaV 단백질의 예시적인 서열의 상단에서 하단으로의 정렬: 각각, 인간 NaV1.1(서열번호: 22), 인간 NaV1.2(서열번호: 4), 인간 NaV1.3(서열번호: 23), 인간 NaV1.4(서열번호: 24), 인간 NaV1.5(서열번호: 25), 인간 NaV1.6(서열번호: 26), 인간 NaV1.7(서열번호: 27), 인간 NaV1.8(서열번호: 28) 및 인간 NaV1.9(서열번호: 29). 도메인은 인간 NaV1.7에 기초하여 표지된다. "세포": 세포질(녹색); "TM": 막관통(청색); "EC": 세포외(분홍색); "모공-형성": 이온이 통과하는 기공을 형성하는 데 관여하는 세포외 도메인의 일부(갈색).
도 3b. 9개의 인간 NaV 단백질의 계통유전성 트리.
도 4a. 15개의 동물 종으로부터의 NaV1.7의 예시적인 서열의 상단에서 하단으로의 정렬: 각각, 인간(서열번호: 27), 침팬지(이소형 X1)(서열번호: 30), 붉은털 원숭이(서열번호: 31), 선다 플라잉 레무르(이소형 X1)(서열번호: 32), 소(서열번호: 33), 양(이소형 X1)(서열번호: 34), 아라비아 낙타(서열번호: 35), 범고래(이소형 X1)(서열번호: 36), 말(서열번호: 37), 개(이소형 X1)(서열번호: 38), 마우스(서열번호: 2), 랫트(서열번호: 39), 토끼(서열번호: 40), 닭(서열번호: 41), 및 킹 코브라(일부)(서열번호: 42). "세포": 세포질(녹색); "TM": 막관통(청색); "EC": 세포외(분홍색); "모공-형성": 이온이 통과하는 기공을 형성하는 데 관여하는 세포외 도메인의 일부(갈색).
도 4b. 15개 동물 종으로부터 유래된 NaV1.7 단백질의 계통유전성 트리.
도 5a. 15개의 동물 종으로부터의 NaV1.2의 예시적인 서열의 상단에서 하단으로의 정렬: 각각, 인간(서열번호: 4), 침팬지(이소형 X1)(서열번호: 43), 붉은털 원숭이(이소형 X1)(서열번호: 44), 선다 플라잉 레무르(이소형 X1)(서열번호: 45), 소(서열번호: 46), 양(이소형 X1)(서열번호: 47), 아라비아 낙타(서열번호 48), 범고래(이소형 1)(서열번호 49), 말(서열번호 50), 마우스(이소형1)(서열번호: 51), 랫트(서열번호: 52), 토끼(이소형 X1)(서열번호: 53), 닭(서열번호: 54), 킹 코브라(일부)(서열번호: 55), 및 녹색 바다 거북(서열번호: 56). "세포": 세포질(녹색); "TM": 막관통(청색); "EC": 세포외(분홍색); "모공-형성": 이온이 통과하는 기공을 형성하는 데 관여하는 세포외 도메인의 일부(갈색).
도 5b. 15개 동물 종으로부터 유래된 NaV1.2 단백질의 계통유전성 트리.
도 6은 7506 대립유전자의 뉴클레오티드 서열(서열 번호: 20), 즉, 마우스 뉴클레오티드(소문자), SgrDI 부위(굵은, 밑줄), 인간 뉴클레오티드(굵은, 대문자), XhoI 부위(굵은, 밑줄), LoxP(이탤릭체), 프로타민 프로모터(굵은, 밑줄), Crei(이탤릭체), SV40 polyA(소문자), hUbi prm(굵은)-EM7 prm(굵은, 밑줄), NEO(이탤릭체), PGK polyA(밑줄), LoxP(이탤릭체), ICeUI(밑줄), NheI(굵은, 밑줄), 마우스 뉴클레오티드(소문자)를 포함하는, Neo 자기 결실 카세트를 갖는, 마우스 Scn9a 내로의 인간 SCN2A를 나타낸다.
도 7a 내지 7c. hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 열 자극에 대한 손상된 반응 및 히스타민에 대한 현저히 감소한 가려움증 반응을 나타냈다. 7a, hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 열 자극에 대한 반응에 있어서 현저히 연장된 지연시간을 나타낸다(Hargreaves, hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 22.9 ± 0.9 s, n = 15 대 WT 마우스에 대해 12.3 ± 0.5 s, n = 19, 비대응 스튜던트 t 분석, p < 0.0001). 7b, 핫 플레이트 시험에서의 뒷발 후퇴 지연시간. hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 52.5 또는 55°C 열 자극에 반응하지 않았고, 조직 손상을 피하기 위해 30초의 미리 결정된 컷오프 시간에 핫 플레이트로부터 제거하였다. 한편, WT 마우스는 열 자극에 반응하여 침해 행동을 신속하게 나타냈다(55°C: WT 마우스에 대해 6.5 ± 0.5초, n = 9 및 hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 30초, n = 7; 52.5°C: WT 마우스에 대해 10.4 ± 0.6초 및 hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 30초, n = 7; p < 0.0001). 7c, 목 뒤쪽에 150 g의 히스타민을 피내 주사한 후 총 긁기 멍의 수. hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 WT 마우스보다 3.7배 더 적은 긁기 멍을 나타냈다(hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 24 ± 11 합 대 WT 마우스에 대해 81 ± 20 합, 비대응 스튜던트 T 분석, p = 0.047).
도 1a 내지 1b. 인간 SCN2A에서 마우스 Scn9a 유전자좌 내로 녹킹하기 위한 예시적인 전략. 도 1a는 인간 SCN2A 및 마우스 Scn9a 유전자의 게놈 조직의 다이어그램을 도시하며, 축척에 비례하지는 않는다. 엑손은 게놈 서열 상에 배치된 얇은 막대로 표시된다. 결실될 약 84,847 bp의 마우스 게놈 단편과 삽입될 약 96,735 bp의 인간 게놈 단편이 표시되어 있다. 실시예 1의 표 1에 기술된 분석에 사용된 프로브의 위치가 별표로 표시되어 있다. 도 1b는 인간 SCN2A에서 마우스 Scn9a 내로의 녹킹을 위한 예시적인 변형된 BAC 벡터를 접합 서열(서열 번호: 17, 18 및 19)과 함께 도시하며, 축척에 비례하지는 않는다. 도 1c는 네오마이신 카세트가 결실된 후 녹킹된 인간 SCN2A를 갖는 인간화 마우스 Scn9a를 접합 서열(서열 번호: 17 및 21)과 함께 도시하며, 축척에 비례하지는 않는다. 도 1d는 마우스 Scn9a(NaV1.7) 단백질의 아미노산 2 내지 1984(서열번호: 2) 및 인간 SCN2A(NaV1.2) 단백질의 아미노산 4 내지 2005(서열번호: 4)의 서열 정렬을 제시한다.
도 2는 단백질 및 DNA 면역원을 사용하여 hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에서 면역 반응의 예시적인 분석을 나타내는 구현예이다. 마우스를 DNA 면역원으로 초기에 면역화시키고, 추가투여로서 단백질 면역원으로 전환시켰다. 본원에서 사용되는 용어 "VI-3"은 HoH 유전자좌 및 KoK 유전자좌를 포함하는 본원에서 개시된 바와 같은 마우스의 구현예를 지칭한다. 특히, 본원에서 사용되는 용어인 VI-3 마우스는 80개의 인간 VH 유전자 분절, 27개의 인간 DH 유전자 분절, 및 6개의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는 HoH 유전자좌에 대해 동형접합체이고; VI-3 마우스는 또한 40개의 인간 Vκ 유전자 분절 및 적어도 하나의 인간 Jκ 유전자 분절을 포함하는 KoK 유전자좌에 대해 동형접합체이다.
도 3a. 인간 NaV 단백질의 예시적인 서열의 상단에서 하단으로의 정렬: 각각, 인간 NaV1.1(서열번호: 22), 인간 NaV1.2(서열번호: 4), 인간 NaV1.3(서열번호: 23), 인간 NaV1.4(서열번호: 24), 인간 NaV1.5(서열번호: 25), 인간 NaV1.6(서열번호: 26), 인간 NaV1.7(서열번호: 27), 인간 NaV1.8(서열번호: 28) 및 인간 NaV1.9(서열번호: 29). 도메인은 인간 NaV1.7에 기초하여 표지된다. "세포": 세포질(녹색); "TM": 막관통(청색); "EC": 세포외(분홍색); "모공-형성": 이온이 통과하는 기공을 형성하는 데 관여하는 세포외 도메인의 일부(갈색).
도 3b. 9개의 인간 NaV 단백질의 계통유전성 트리.
도 4a. 15개의 동물 종으로부터의 NaV1.7의 예시적인 서열의 상단에서 하단으로의 정렬: 각각, 인간(서열번호: 27), 침팬지(이소형 X1)(서열번호: 30), 붉은털 원숭이(서열번호: 31), 선다 플라잉 레무르(이소형 X1)(서열번호: 32), 소(서열번호: 33), 양(이소형 X1)(서열번호: 34), 아라비아 낙타(서열번호: 35), 범고래(이소형 X1)(서열번호: 36), 말(서열번호: 37), 개(이소형 X1)(서열번호: 38), 마우스(서열번호: 2), 랫트(서열번호: 39), 토끼(서열번호: 40), 닭(서열번호: 41), 및 킹 코브라(일부)(서열번호: 42). "세포": 세포질(녹색); "TM": 막관통(청색); "EC": 세포외(분홍색); "모공-형성": 이온이 통과하는 기공을 형성하는 데 관여하는 세포외 도메인의 일부(갈색).
도 4b. 15개 동물 종으로부터 유래된 NaV1.7 단백질의 계통유전성 트리.
도 5a. 15개의 동물 종으로부터의 NaV1.2의 예시적인 서열의 상단에서 하단으로의 정렬: 각각, 인간(서열번호: 4), 침팬지(이소형 X1)(서열번호: 43), 붉은털 원숭이(이소형 X1)(서열번호: 44), 선다 플라잉 레무르(이소형 X1)(서열번호: 45), 소(서열번호: 46), 양(이소형 X1)(서열번호: 47), 아라비아 낙타(서열번호 48), 범고래(이소형 1)(서열번호 49), 말(서열번호 50), 마우스(이소형1)(서열번호: 51), 랫트(서열번호: 52), 토끼(이소형 X1)(서열번호: 53), 닭(서열번호: 54), 킹 코브라(일부)(서열번호: 55), 및 녹색 바다 거북(서열번호: 56). "세포": 세포질(녹색); "TM": 막관통(청색); "EC": 세포외(분홍색); "모공-형성": 이온이 통과하는 기공을 형성하는 데 관여하는 세포외 도메인의 일부(갈색).
도 5b. 15개 동물 종으로부터 유래된 NaV1.2 단백질의 계통유전성 트리.
도 6은 7506 대립유전자의 뉴클레오티드 서열(서열 번호: 20), 즉, 마우스 뉴클레오티드(소문자), SgrDI 부위(굵은, 밑줄), 인간 뉴클레오티드(굵은, 대문자), XhoI 부위(굵은, 밑줄), LoxP(이탤릭체), 프로타민 프로모터(굵은, 밑줄), Crei(이탤릭체), SV40 polyA(소문자), hUbi prm(굵은)-EM7 prm(굵은, 밑줄), NEO(이탤릭체), PGK polyA(밑줄), LoxP(이탤릭체), ICeUI(밑줄), NheI(굵은, 밑줄), 마우스 뉴클레오티드(소문자)를 포함하는, Neo 자기 결실 카세트를 갖는, 마우스 Scn9a 내로의 인간 SCN2A를 나타낸다.
도 7a 내지 7c. hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 열 자극에 대한 손상된 반응 및 히스타민에 대한 현저히 감소한 가려움증 반응을 나타냈다. 7a, hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 열 자극에 대한 반응에 있어서 현저히 연장된 지연시간을 나타낸다(Hargreaves, hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 22.9 ± 0.9 s, n = 15 대 WT 마우스에 대해 12.3 ± 0.5 s, n = 19, 비대응 스튜던트 t 분석, p < 0.0001). 7b, 핫 플레이트 시험에서의 뒷발 후퇴 지연시간. hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 52.5 또는 55°C 열 자극에 반응하지 않았고, 조직 손상을 피하기 위해 30초의 미리 결정된 컷오프 시간에 핫 플레이트로부터 제거하였다. 한편, WT 마우스는 열 자극에 반응하여 침해 행동을 신속하게 나타냈다(55°C: WT 마우스에 대해 6.5 ± 0.5초, n = 9 및 hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 30초, n = 7; 52.5°C: WT 마우스에 대해 10.4 ± 0.6초 및 hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 30초, n = 7; p < 0.0001). 7c, 목 뒤쪽에 150 g의 히스타민을 피내 주사한 후 총 긁기 멍의 수. hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스는 WT 마우스보다 3.7배 더 적은 긁기 멍을 나타냈다(hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스에 대해 24 ± 11 합 대 WT 마우스에 대해 81 ± 20 합, 비대응 스튜던트 T 분석, p = 0.047).
외인성 NaV1 단백질, 예를 들어, NaV1.2 단백질을 발현하도록 유전적으로 변형된 비인간 동물의 구현예가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 비인간 동물은 외인성 Scn 뉴클레오티드 서열(예를 들어, SCN2a 유전자 서열, 예를 들어, 인간 Scn2A 유전자 서열)을 포함한다. 또한, 이러한 유전적으로 변형된 비인간 동물을 만드는 데 유용한 방법 및 조성물의 구현예, 및 NaV1.7 단백질(예를 들어, 인간 NaV1.7 단백질) 또는 이의 기능적 부분에 결합하는 항체를 생성하는 이러한 유전적으로 변형된 비인간 동물을 사용하는 방법의 구현예가 본원에 개시된다. Scn9a는 NaV1.7 단백질을 암호화하는 유전자의 명칭이다. Scn2a는 NaV1.2 단백질을 암호화하는 유전자의 명칭이다. 일부 구현예에서, 비인간 동물은 설치류(예를 들어, 마우스 또는 랫트)이다.
NaV 계열
전압-관문 나트륨 채널의 계열은 막관통 분절 및 세포외 루프 영역에서 50%의 아미노산 동일성을 갖는 9개의 공지된 구성원을 가진다. 이들 채널의 단백질은 NaV1.1 내지 NaV1.9로 명명되고, 유전자 명칭은 Scn1a 내지 Scn11a로 지칭된다. 아래 표 1 참조.
표 2에서 제시된 수탁 번호 및 서열 식별자를 갖는 예시적인 인간 NaV 단백질 서열의 정렬이 도 3a에서 제공된다. 인간 NaV 단백질의 관련성은 도 3b를 참조한다.
나트륨 채널 계열의 이들 구성원(표 1 참조)은 각각 6개의 막-편재 분절을 함유하는 4개의 반복 도메인을 갖는다. 도 3a 참조. 제4 세그먼트는 고도로 보존되고 채널의 전압 센서로서 작용한다. 이러한 채널의 전압 감도는 제4 분절 내의 모든 제3 위치에 위치한 양성 아미노산에 기인한다(Nicholls 등, (2012) "From Neuron to Brain", 제5판, p86, 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨). 막관통 전압의 변화에 의해 자극될 경우, 이러한 분절은 세포막의 세포외 측면을 향해 이동하여, 채널이 이온에 투과성이 될 수 있게 한다. 이온은 2개의 영역으로 파쇄될 수 있는 기공을 통해 전도된다. 기공의 더 많은 외부(즉, 더 많은 세포외) 부분은 4개의 도메인 각각의 제5 및 제6 막관통 분절("P-루프"로도 알려짐) 사이의 영역에 의해 형성된다. 이 영역은 기공의 더 좁은 부분이며, 그의 이온 선택도를 담당한다. 기공의 내부 부분(즉, 더 많은 세포질)은 4개의 도메인의 조합된 제5 및 제6 막관통 분절에 의해 형성된다.
NaV1.7
NaV1.7은 후근 신경절, 교감신경, 슈반 세포 및 신경내분비 세포에서의 통각(통증) 뉴런에서 발현된다. NaV1.7은 막 흥분성의 중요한 성분이며 통증의 감각에 중요하다. 인간 SCN9A 유전자의 기능 획득 돌연변이는 통증 증후군과 관련이 있는 반면, 기능 상실 돌연변이는 통증에 대한 심각한 둔감성과 관련이 있다. 진통제로서 선택적 NaV1.7 채널 차단제를 개발하는 것이 바람직하다.
NaV1.7은, 도 4a의 15개 동물 종으로부터의 NaV1.7 단백질의 예시적인 서열의 정렬 및 도 4b의 관계 트리로부터 명백한 바와 같이, 종에 걸쳐 고도로 보존된다. 정렬에 포함된 예시적인 서열에 대한 수탁번호 및 서열 식별자는 아래 표 3에 제시되어 있다.
NaV1.2
NaV1.2는 중앙 뉴런 및 말초 뉴런에서 발현된다. 인간 SCN2A 유전자(NaV1.2를 암호화함)에서의 돌연변이는 여러 발작 장애 및 자폐 스펙트럼 장애와 관련이 있다.
NaV1.2은, 도 5a에 제공된 15개 동물 종으로부터의 NaV1.2 단백질의 예시적인 서열의 정렬로부터 명백한 바와 같이, 종에 걸쳐 고도로 보존된다. 정렬에 포함된 예시적인 서열에 대한 수탁번호 및 서열 식별자는 아래 표 4에 제시되어 있다.
유전적으로 변형된 설치류
일부 구현예의 일 양태에서, 본 개시는 유전적으로 변형된 설치류 동물에 관한 것으로서, 유전적 변형은 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 내인성 Scn9a 유전자좌에 삽입하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 내인성 Scn9a 유전자좌에 핵산 분자를 포함하는 게놈을 가진 유전적으로 변형된 설치류 동물을 제공하며, 여기에서 핵산 분자는 NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "인간화"는 인간 서열을 포함하도록 변형된 것을 포함한다. 예를 들어, 인간화 유전자좌는 인간 서열(예를 들어, 유전자 분절 또는 유전자)을 포함하도록 변형된 유전자좌(예를 들어, 내인성 유전자좌)이다.
본원에서 사용된 용어 "생식선 게놈"은 동물의 형성에 사용되는 생식 세포(예를 들어, 배우자, 예를 들어, 정자 또는 난자)에서 발견되는 게놈을 지칭한다. 생식선 게놈은 동물의 세포에 대한 게놈 DNA의 공급원이다. 이와 같이, 그의 생식선 게놈 내에 변형을 갖는 동물(예를 들어, 마우스 또는 랫트)은 그의 모든 세포의 게놈 DNA 내에 변형을 갖는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 용어 "대체하여"는 제1 핵산 서열이 염색체 내의 제2 핵산 서열의 (예를 들어, 이전에 (예를 들어, 원래) 제2 핵산 서열이 염색체에, 예를 들어, 제2 핵산 서열의 내인성 유전자좌에 위치했던) 위치에 위치하는 위치 치환을 지칭한다. 문구 "대체하여"는 제2 핵산 서열이, 예를 들어 유전자좌 또는 염색체로부터 제거되는 것을 필요로 하지 않는다. 일부 구현예에서, 제2 핵산 서열 및 제1 핵산 서열은, 예를 들어 제1 및 제2 서열은 서로 상동성이고 상응하는 요소(예를 들어, 단백질-코딩 요소, 조절 요소 등)를 함유하고/함유하거나 유사하거나 동일한 서열은 갖는다는 점에서 서로 유사하다. 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 핵산 서열은 프로모터, 증강자, 접합 공여 부위, 접합 수용 부위, 인트론, 엑손, 미번역 영역(UTR) 중 하나 이상을 포함하고; 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 핵산 서열은 하나 이상의 코딩 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 서열은 제2 핵산 서열의 상동체 또는 변이체(예를 들어, 돌연변이)이다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 서열은 제2 서열의 이종상동체 또는 상동체이다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 서열은 인간 핵산 서열이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 서열이 인간 핵산 서열이거나 이를 포함하는 경우를 포함하여, 제2 핵산 서열은 설치류 서열(예를 들어, 마우스 또는 랫트 서열)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 서열이 인간 핵산 서열이거나 이를 포함하는 경우를 포함하여, 제2 핵산 서열은 인간 서열이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 서열은 제2 서열의 변이체 또는 돌연변이(즉, 제2 서열과 비교하여 하나 이상의 서열 차이, 예컨대 치환을 함유하는 서열)이다. 이렇게 배치된 핵산 서열은 이렇게 배치된 서열을 수득하기 위해 사용된 핵산 서열원(source nucleic acid sequence)의 일부(예를 들어, 프로모터, 증강자, 5'- 또는 3'-미번역 영역 등)인 하나 이상의 조절 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 제1 핵산 서열은 내인성 서열을 이종 서열과 치환시킴으로써 그렇게 삽입된 핵산 서열(이종 서열 포함)로부터 유전자 산물을 생성시키되 내인성 서열을 발현하지 않는 치환이며; 제2 핵산 서열은 내인성 서열에 의해 암호화된 폴리펩티드와 유사한 기능을 갖는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열로 내인성 게놈 서열을 치환하는 것이다(예를 들어, 내인성 게놈 서열은 비인간 가변 영역 폴리펩티드를 전체적으로 또는 부분적으로 암호화하고, DNA 단편은 하나 이상의 인간 가변 영역 폴리펩티드를 전체적으로 또는 부분적으로 암호화함). 다양한 구현예에서, 인간 면역글로불린 유전자 분절 또는 이의 단편은 인간 면역글로불린 유전자 분절 또는 단편을 대체한다.
본원에서 사용되는 용어 "NaV 단백질"은 (1) NaV 계열의 자연 발생(야생형) 전압-관문 나트륨 채널, 즉, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 및 NaV1.9, 및 (2) 조작된 전압-관문 나트륨 채널을 포함한다. 조작된 NaV 단백질은 자연 발생 NaV 단백질의 특징적인 4개의 반복 도메인 구조를 유지하며, 각각의 도메인은 6개의 막에 걸쳐진 분절을 함유하고, 또한 자연 발생 NaV 단백질과 같은 전압-관문 나트륨 채널로서 기능한다. 조작된 전압-관문 나트륨 채널의 비제한적인 구현예는 NaV1.2 단백질의 세포외 도메인 및 설치류 NaV1.7 단백질의 막관통 및 세포질 도메인을 포함하는 키메라 단백질이다.
본원에서 사용된 용어 "Scn 유전자"는 자연 발생 NaV 단백질을 암호화하는 핵산을 포함한다. "외인성 Scn 유전자"는 유전자좌가 자연에서 발견될 경우 설치류 Scn9a 유전자좌 내에 존재하지 않는 Scn 유전자를 의미한다. 일부 구현예에서, 외인성 Scn 유전자는 설치류 Scn9a가 아닌 Scn 유전자이다. 일부 구현예에서, Scn 유전자는 Scn1a, Scn2a, Scn3a, Scn4a, Scn5a, Scn8a, Scn10a, 또는 Scn11a 유전자이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, Scn 유전자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라를 포함하나 이에 한정되지 않는 동물 종으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 외인성 Scn 유전자는 변형되는 설치류와 상이한 동물 종 유래의 Scn9a 유전자이다; 예를 들어, 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 외인성 Scn 유전자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라 Scn9a 유전자, 또는 유전적으로 변형되는 설치류와 상이한 설치류 종으로부터의 Scn 유전자일 수 있다. 일부 구현예에서, 외인성 Scn 유전자는 인간 SCN2A 유전자(인간 NaV1.2 단백질을 암호화함)이다.
유전자의 "부분"에 대한 언급은 유전자의 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 인접 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 이는 엑손(들)의 뉴클레오티드 또는 엑손(들)과 인트론(들)의 조합일 수 있다. 유전자의 "부분"은 전장 유전자보다 짧은 것으로 이해된다.
"외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 핵산 분자"에 대한 언급은, 예를 들어, 외인성 Scn 유전자의 전체적 또는 부분적 게놈 DNA; 외인성 Scn 유전자의 (ATG 코돈으로부터 종결 코돈까지의) 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA); 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화되는 NaV 단백질의 하나 이상의 세포외 도메인의 아미노산을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 하나 이상의 엑손의 뉴클레오티드를 포함하는 핵산(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA)에 대한 언급을 포함한다.
본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류의 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류의 게놈은 내인성 Scn9a 유전자좌에 핵산 분자를 포함하되, 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자의 코딩 서열을 포함하고, 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질과 동일한 단백질을 암호화한다.
일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 Scn1a, Scn2a, Scn3a, Scn4a, Scn5a, Scn8a, Scn10a, 및 Scn11a로 이루어진 군으로부터 선택된 외인성 Scn 유전자의 코딩 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 코딩 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 및 킹 코브라로 이루어진 군으로부터 선택된 종 유래의 외인성 Scn 유전자의 코딩 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 코딩 서열을 포함하고, Scn2a 유전자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 및 킹 코브라로부터 선택된 종으로부터 유래한다.
일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 인간 SCN2A 유전자의 (예를 들어, ATG 코돈으로부터 종결 코돈까지의) 코딩 영역을 포함하는 게놈 단편이다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 cDNA이다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 적어도 96%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 적어도 97%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 적어도 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 99% 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열은 서열번호: 4와 동일한 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다.
본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류의 일부 구현예에서, 설치류의 게놈은 내인성 Scn9a 유전자좌에 핵산 분자를 포함하되, 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자의 일부 및 내인성 Scn9a 유전자의 일부를 포함하며, 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 부분을 포함하는 NaV 단백질을 암호화한다. NaV 단백질의 "부분"은, NaV 단백질의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 아미노산의 인접 서열에 대한 언급을 포함하지만, 전장 NaV 단백질보다 짧은 것을 의미한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 2개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 3개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 4개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 5개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 6개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 7개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 8개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 9개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 10개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 11개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 12개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 13개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 14개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 15개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 16개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 17개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 18개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 19개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 NaV 단백질의 적어도 20개의 아미노산의 인접 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질의 부분은 세포외 도메인, 막관통 도메인, 또는 세포질 도메인과 같은 NaV 단백질의 도메인이다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는, 내인성 Scn9 유전자좌의 핵산 분자가 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 포함하는 NaV 단백질을 암호화하도록, 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함한다.
일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn1a, Scn2a, Scn3a, Scn4a, Scn5a, Scn8a, Scn10a, 및 Scn11a 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn1a 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn2a 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn3a 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn5a 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn8a 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn10a 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하되, 외인성 Scn 유전자는 Scn11a 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 Scn2a 유전자에 의해 암호화된 NaV1.2 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn2a 유전자의 부분을 포함한다.
일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 및 킹 코브라를 포함하되 이에 한정되지 않는, 변형되는 설치류와 상이한 종으로부터의 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함한다.
일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn2a 유전자에 의해 암호화되는 NaV1.2 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn2a의 부분을 포함하되, 외인성 Scn2a 유전자는 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 및 킹 코브라로부터 선택된 종으로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 외인성 Scn2a 유전자는 인간 SCN2A 유전자이고, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 인간 NaV1.2 단백질의 세포외 도메인을 암호화하는 인간 SCN2A 유전자의 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 99% 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 96%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 97%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 99% 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 SCN2A 유전자는 서열번호: 4와 동일한 아미노산 서열을 포함하는 NaV1.2 단백질을 암호화한다. 서열번호: 4의 인간 NaV1.2 단백질의 세포외 도메인은 도 1d에 도시된다(세포외 도메인과 막관통 또는 세포질 도메인 사이의 접합부는 도 1d에 도시된 것들로부터 1 또는 2개의 아미노산에 의해 이동될 수 있다).
일부 구현예에서, 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분에 더하여, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 내인성 설치류 NaV1.7 단백질의 막관통 및 세포질 도메인을 암호화하는 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 부분 또한 포함한다. 일부 구현예에서, 설치류 동물은 마우스이고, 내인성 마우스 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 내인성 마우스 NaV1.7 단백질의 막관통 및 세포질 도메인을 암호화하는 내인성 마우스 Scn9a 유전자의 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 내인성 마우스 Scn9a 유전자는 서열번호: 2와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 99% 초과의 동일성을 갖는 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 마우스 Scn9a 유전자는 서열번호: 2와 적어도 95%의 동일성을 갖는 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 마우스 Scn9a 유전자는 서열번호: 2와 적어도 96%의 동일성을 갖는 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 마우스 Scn9a 유전자는 서열번호: 2와 적어도 97%의 동일성을 갖는 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 마우스 Scn9a 유전자는 서열번호: 2와 적어도 98%의 동일성을 갖는 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 마우스 Scn9a 유전자는 서열번호: 2와 적어도 99%의 동일성을 갖는 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 마우스 Scn9a 유전자는 서열번호: 2와 99% 초과의 동일성을 갖는 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 특정 구현예에서, 내인성 마우스 NaV1.7 단백질은 서열번호: 2와 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 서열번호: 2의 마우스 NaV1.7 단백질의 막관통 및 세포질 도메인은 도 1d에 도시된다(세포외 도메인과 막관통 또는 세포질 도메인 사이의 접합부는 도 1d에 도시된 것들로부터 1 또는 2개의 아미노산에 의해 이동될 수 있다).
일부 구현예에서, 설치류 동물은 랫트이고, 내인성 랫트 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 내인성 랫트 NaV1.7 단백질의 막관통 및 세포질 도메인을 암호화하는 내인성 랫트 Scn9a 유전자의 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 Scn9a 유전자는 서열번호: 39와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 99% 초과의 동일성을 갖는 랫트 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 Scn9a 유전자는 서열번호: 39와 적어도 95%의 동일성을 갖는 랫트 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 Scn9a 유전자는 서열번호: 39와 적어도 96%의 동일성을 갖는 랫트 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 Scn9a 유전자는 서열번호: 39와 적어도 97%의 동일성을 갖는 랫트 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 Scn9a 유전자는 서열번호: 39와 적어도 98%의 동일성을 갖는 랫트 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 Scn9a 유전자는 서열번호: 39와 적어도 99%의 동일성을 갖는 랫트 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 Scn9a 유전자는 서열번호: 39와 99% 초과의 동일성을 갖는 랫트 NaV1.7 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 내인성 랫트 NaV1.7 단백질은 서열번호: 39와 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본원에서 개시된 유전적으로 변형된 설치류 동물의 일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자좌의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에 존재하는 핵산 분자는 cDNA 분자이다. 일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자좌의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에 존재하는 핵산 분자는 게놈 DNA이다.
일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에 존재하는 핵산은, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 내인성 Scn9a 유전자가 전체적 또는 부분적으로 외인성 Scn 유전자로 전체적 또는 부분적으로 대체된 유전적 변형으로부터 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 (예를 들어, ATG 코돈으로부터 종결 코돈까지의) 코딩 서열을 포함하는 게놈 단편은 외인성 Scn 유전자의 (예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA 내의 ATG 코돈으로부터 종결 코돈까지의) 코딩 서열에 의해 대체되고, 일부 구현예에서, 외인성 Scn 유전자는 Scn2a 유전자, 예를 들어, 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라로부터의 Scn2a 유전자이다. 일부 구현예에서, 외인성 Scn 유전자는 인간 SCN2A 유전자이다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 NaV1.7 단백질의 세포외 도메인 중 하나 이상 또는 전부를 암호화하는 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 일부는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 상응하는 세포외 도메인을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분으로 대체된다. 일부 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 대체에 적합한 외인성 Scn 유전자는 전술한 것들 중 어느 하나, 예를 들어, Scn1a, Scn2a, Scn3a, Scn4a, Scn5a, Scn 8a, Scn10a, 또는 Scn11a 유전자, 또는 변형되는 설치류와 상이한 동물 종으로부터의 Scn9a 유전자를 포함하고; 일부 구현예에서, 외인성 Scn 유전자는 Scn2a 유전자, 예를 들어, 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라로부터의 Scn2a 유전자이다. 일부 구현예에서, 외인성 Scn 유전자는 인간 SCN2A 유전자이다.
일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 5' 전사 조절 서열(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서)에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 내인성 Scn9a 유전자의 5' 미번역 영역(5' UTR)에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자의 5' 미번역 영역(5' UTR)에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 설치류 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 내인성 Scn9a 유전자의 5' UTR 및 5' 전사 조절 서열(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서) 둘 모두에 작동 가능하게 연결된다.
일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 내인성 Scn9a 유전자의 3' 미번역 서열, 예를 들어, 3' UTR에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, NaV 단백질을 암호화하고 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자의 3' UTR을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 외인성 Scn 유전자의 3' UTR 및 외인성 Scn 유전자의 3' UTR의 바로 하류에 있는 외인성 Scn 유전자좌에서 발견되는, 3' UTR을 초과하는 외인성 Scn 유전자의 추가 게놈 서열, 예를 들어, 30 내지 500 bp 이상의 게놈 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류는 유전적 변형에 대해 이종성, 즉 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자에 대해 이종성이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류는 유전적 변형에 대해 동종성, 즉 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 핵산 분자에 대해 동종성이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류는, 예를 들어, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에 대한 유전적 변형 또는 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 불활성화(예를 들어, 전체적 또는 부분적으로의 결실)의 결과로서, 내인성 설치류 NaV1.7 단백질을 발현할 수 없다.
일부 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈 내에 (예를 들어, 교배 또는 다중 유전자 표적화 전략을 통해), (i) 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절, 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 HoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 HoH 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 중쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 중쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LoH 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 면역글로불린 사슬을 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 면연글로불린 사슬은, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌(예를 들어, κ 및/또는 λ)를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 VK 유전자 분절 및 하나 이상의 인간JK 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간Jλ 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cκ이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cλ이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절을 포함하는, Cκ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 KoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 KoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 KoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, κ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 κ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 κ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoL 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자 및 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoL 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoL 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, Cκ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LiK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cλ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LiK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LiK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 그의 생식선 게놈) 내에, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Cλ 유전자의 상류에 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 그의 게놈(예를 들어, 생식선 게놈) 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 예를 들어, 미국 특허 제8,502,018호, 제8,642,835호, 제8,697,940호, 제8,791,323호, 제9,226,484호, 및 WO2019/113065호에 기술된 바와 같으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 번식(또는 "교배" 또는 "상호교배")은 당업계에서 용이하게 이용 가능한 프로토콜에 따라 수행될 수 있다; 예를 들어, JoVE Science Education Database. Lab Animal Research, Fundamentals of Breeding and Weaning, JoVE, Cambridge, MA, (2018) (영상 자료); Breeding Strategies for Maintaining Colonies of Laboratory Mice, A Jackson Laboratory Resource Manual, ⓒ2007 The Jackson Laboratory 참조; 이들 모두 참조로서 본원에 통합됨. 대안적으로, 조작된 Igλ 경쇄 유전자좌는 인간화 IgH 유전자좌 및/또는 인간화 Igκ 유전자좌를 포함하는 ES 세포 내로 조작될 수 있고, 생성된 ES 세포는 설치류 동물을 생성하는 데 사용되거나, 인간화 Igλ 경쇄 유전자좌를 포함하는 설치류 동물은 인간화 IgH 유전자좌 및/또는 인간화 Igκ 유전자좌를 포함하는 또 다른 설치류 동물과 교배될 수 있다. 인간화 IgH 유전자좌 및/또는 인간화 Ig 유전자좌를 포함하는 다양한 설치류 동물, 예를 들어, VELOCIMMUNE® 계통(예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 제8,502,018호 및/또는 제8,642,835호 참조), XENOMOUSETM 계통(예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 Mendez, M.J. 외, 1997, Nat. Genetics 15(2):146-56 및 Jakobovits, A. 외, 1995, Ann. NY Acad. Sci. 764:525-35)이 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 설치류 동물은 미국 특허 번호 9,796,788; 9,969,814; 미국 특허 출원 공개 번호 2011/0195454 A1, 2012/0021409 A1, 2012/0192300 A1, 2013/0045492 A1, 2013/0185821 A1, 2013/0302836 A1; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2011/097603, WO 2012/148873, WO 2013/134263, WO 2013/184761, WO 2014/160179, WO 2014/160202에 설명된 바와 같은 한정된 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 설치류 동물은 WO2019/113065, WO2017214089, US20180125043 및 미국 특허 제9,035,128호; 제9,066,502호; 제9,163,092호; 제9,150,662호; 제9,334,333호; 제9,006,511호; 제9,029,628호; 제9,206,261호; 제9,012,717호; 제9,394,373호; 제9,206,262호; 제9,206,263호; 제9,226,484호; 제9,540,452호; 및 제9,399,683호에 기술된 바와 같은 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 기능적 내인성 설치류 Adam6 유전자가 결여된 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH) 유전자좌를 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 발현한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)와 동일한 염색체 상에 포함된, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)를 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간 Adam6 유사유전자를 대신하여, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는, 인간 Adam6 유사유전자를 대체하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 유전적으로 변형된 설치류는, 제1 인간 VH 유전자 분절과 제2 인간 VH 유전자 분절 사이에, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 제1 및 제2 인간 VH 유전자 분절 및 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절을 포함하는 게놈(예를 들어, 생식선 게놈)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 인간 VH 유전자 분절은 VH1-2이고 제2 인간 VH 유전자 분절은 VH6-1이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 기능적 이종상동체, 기능적 상동체, 또는 이의 기능적 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 인간 VH 유전자 분절과 인간 DH 유전자 분절 사이에 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 수컷 설치류에서 생식력을 회복시키거나 향상시킨다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 설치류 동물은 미국 특허 제8,642,835호; 제9,932,408호; 제8,687,940호; 및 제9,944,716호에 기술된 바와 같은 Adam6 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 유전자좌는 기능적, 예를 들어, ADAM6a 유전자, ADAM6b 유전자, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 비인간 동물의 게놈은 마우스 중쇄 가변 영역 유전자 분절들 사이에 위치하지 않은, 기능적, 예를 들어, ADAM6a 유전자, ADAM6b 유전자, 또는 둘 모두를 추가로 포함한다. ADAM6a 및/또는 ADAM6b를 발현하는 예시적인 설치류 동물은 미국 특허 제8,642,835호 및 제8,697,940호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스)는 외인성 TdT 유전자가 없는 설치류와 비교시 증가된 항원 수용체의 다양성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 설치류는 전사 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 게놈을 갖는다.
일부 구현예에서, 전사 제어 요소는 RAG1 전사 제어 요소, RAG2 전사 제어 요소, 면역글로불린 중쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 κ 경쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 λ 경쇄 전사 제어 요소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 외인성 TdT는 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 λ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 중쇄 유전자좌, RAG1 유전자좌, 또는 RAG2 유전자좌에 위치한다.
일부 구현예에서, TdT는 인간 TdT이다. 일부 구현예에서, TdT는 TdT의 짧은 이소형(TdTS)이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 설치류는, 예를 들어, 마우스, 랫트, 및 햄스터를 포함한다. 일부 구현예에서, 설치류는 쥐상과 아목으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 설치류는 칼로미스쿠스과(Calomyscidae)(예를 들어, 마우스 유사 햄스터), 비단털쥐과(Cricetidae)(예를 들어, 햄스터, 미국 랫트 및 마우스, 들쥐), 쥐과(Muridae)(예를 들어, 트루 마우스 및 랫트, 사막쥐, 아프리카 가시쥐, 갈기쥐), 네소미스과(Nesomyidae)(클라이밍 마우스, 락 마우스(rock mice), 흰꼬리 랫트, 말라가시 랫트 및 마우스), 가시겨울잠쥐과(Platacanthomyidae)(예를 들어, 가시겨울잠쥐), 및 소경쥐과(Spalacidae)(예를 들어, 두더쥐쥐, 대나무쥐, 및 조코(zokors))로부터 선택된 과로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 설치류는 트루 마우스 또는 랫트(쥐상과), 사막쥐(gerbil), 가시쥐(spiny mouse), 갈기쥐(crested rat)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 마우스는 쥐과의 구성원으로부터 유래한다.
유전적으로 변형된 설치류의 표현형
일부 구현예에서, 내인성 Scn9a 유전자좌에서 핵산 분자를 포함하는 게놈을 가진 유전적으로 변형된 설치류, 여기에서 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 NaV 단백질을 암호화할 수 있는 핵산 분자는, 유전적으로 변형된 설치류에서 NaV 단백질을 발현한다. 일부 구현예에서, NaV 단백질은 대조군 설치류(즉, 내인성 Scn9a 유전자좌에서 유전적 변형이 없는 설치류)에서의 설치류 NaV1.7 단백질과 동일하거나 실질적으로 동일한 패턴으로 발현된다. 설치류 NaV1.7 단백질은 후근 신경절, 교감신경, 및 신경내분비 세포에서의 통각(통증) 뉴런에서 발현된다. 일부 구현예에서, NaV 단백질은 대조군 설치류(즉, 내인성 Scn9a 유전자좌에서 유전적 변형이 없는 설치류)에서의 설치류 NaV1.7 단백질과 동일하거나 실질적으로 동일한 레벨로 발현된다. 용어 "비견할 만한"은 비교되는 패턴 또는 수준이 서로 동일하지 않을 수 있지만, 그 사이의 비교를 허용하여, 관찰된 차이 또는 유사성에 기초하여 결론이 합리적으로 도출될 수 있음을 의미하며; 레벨을 지칭할 때 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 비교되는 레벨이 20% 초과만큼 서로 상이하지 않음을 의미한다.
일부 구현예에서, 유전적으로 변형된 설치류는 NaV1.7 면역원(예를 들어, 인간 NaV1.7 면역원)으로 면역화한 후 체액 면역 반응을 증가시킬 수 있다. NaV1.7 면역원은 단백질 면역원, DNA 면역원, 또는 이들의 조합일 수 있다. 설치류에서의 체액 면역 반응은 NaV1.7 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 역가에 기초하여 결정될 수 있다. ELISA 및 유세포 분석 기반 분석을 비롯한 다양한 분석이 항체 역가를 결정하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, David H. Margulies, Induction of Immune Responses, Current Protocols in Immunology, 89, 1, (2.0.1-2.0.3) (2010); Henri V. van der Heyde 등, "Analysis of antigen-specific antibodies and their isotypes in experimental malaria," Cytometry, Vol. 71A (4): 242-250 (2007) 참조; 이들 모두는 참조로서 본원에 통합된다. 일부 구현예에서, 분석은 세포 표면에서 NaV1.7을 발현하거나 발현하도록 조작된 세포를 사용하며, 항체 역가는 세포에 대한 항체 결합을 측정함으로써 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 NaV1.7 단백질을 발현하도록 조작된 HEK 세포이다. 일부 구현예에서, 항체 역가는 보간된 혈청 희석 인자로서 정의되며, 이의 결합 신호는 배경 대비 2배이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류는 대조군 설치류(즉, 유전적 변형이 없는 설치류, 즉, 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에 삽입된 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 갖지 않는 설치류)와 비교하여, 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배 또는 그 이상의 역가로 NaV1.7(예를 들어, 인간 NaV1.7)에 대한 항체를 생산한다.
일부 구현예에서, 설치류는 NaV1.7 단백질(예를 들어, 인간 NaV1.7 단백질)에 대해 특이적인 항체를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 특이성은 NaV1.7 단백질의 조작된 발현 없이 모 세포주에 대한 결합에 대해 NaV1.7 단백질을 발현하도록 조작된 세포주에 대한 항체의 결합의 비율에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 20 초과의 비율로 NaV1.7(예를 들어, 이에 한정되지 않지만, 인간 NaV1.7)에 대한 특이성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류는 열 자극에 대한 손상된 반응을 나타낸다. 열 자극에 대한 반응은, 예를 들어, Hargreaves 시험(피하를 대상으로 한 복사 열 자극에 대한 설치류의 후퇴 지연시간을 측정하는 시험; 예를 들어, Shields 등, Journal of Neuroscience, 2018, 38(47):10180 -10201 참조), 또는 유해 온도(예를 들어, 52.5°C or 55°C)로 설정된 핫 플레이트 장치(전술한 Shields 등, 2018)에서 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO 마우스)는 야생형 설치류와 비교했을 때 열 자극(예를 들어, Hargreaves 시험에서의 복사열 자극)에 반응하는 데 장시간의 지연시간, 예를 들어, 야생형 설치류에 비해 열 자극에 대해 적어도 25%, 50%, 75%, 또는 100% 더 긴 시간 동안에 반응한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류는 히스타민에 대한 감소된 가려움증 반응을 나타낸다. 가려움증 반응은, 설치류의 목 뒤쪽에 히스타민을 피내로 주입하고, 지정된 기간 내에 긁는 수의 합를 측정함으로써 결정될 수 있다(예를 들어, 예를 들어, Shields 등, 2018, 상기 참조). 일부 구현예에서, 본원에 개시된 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 마우스)는 15분, 20분, 25분 또는 30분과 같은 시간 내에 야생형 설치류보다 긁음 발생 횟수가 적어도 25%, 50%, 75% 또는 100% 더 적음을 나타냄으로써 히스타민에 대한 감소된 가려움증 반응을 나타낸다.
유전적으로 변형된 설치류 조직 및 세포
일부 구현예의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서의 유전적 변형을 포함하는 단리된 설치류 세포 또는 조직이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 설치류 조직은 지방, 방광, 뇌, 유방, 골수, 눈, 심장, 장, 신장, 간, 폐, 림프절, 근육, 췌장, 혈장, 혈청, 피부, 비장, 위, 흉선, 고환, 난자, 및 이의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 설치류 세포는 림프구이다. 일부 구현예에서, 세포는 B 세포, 수지상 세포, 대식 세포, 단핵구 및 T 세포로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 유전적으로 변형된 설치류의 B 세포는 NaV1.7(예를 들어, 인간 NaV1.7)에 결합하는 항체의 생산에 사용된다. 예를 들어, B 세포는 본원에 기술된 설치류로부터 단리되어 직접 사용되거나 하이브리도마의 생성을 위해 불멸화된다. 이러한 설치류는 설치류로부터 B 세포를 단리하기 전에 NaV1.7 면역원(DNA 또는 단백질)으로 면역화될 수 있다. B 세포 및/또는 하이브리도마는 NaV1.7(예를 들어, 인간 NaV1.7)을 발현하는 세포에 대한 결합을 스크리닝할 수 있다. 항체는 이러한 세포로부터 클로닝되고 서열화될 수 있고 후보 치료제를 생성하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직으로부터 만들어진 불멸화 세포가 제공된다. 본원에서 제공된 설치류로부터의 세포는 필요에 따라 단리되어 사용될 수 있거나, 많은 세대 동안 배양물 내에 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 설치류로부터의 세포는 (예컨대, 바이러스의 사용, 세포 융합 등을 통해) 불멸화되고 배양물 내에서 (예를 들어, 계대 배양물 내에서) 무기한으로 유지된다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 유전자 변형을 포함하는 게놈을 가진 설치류 배아 줄기(ES) 세포가 제공된다. 설치류 ES 세포를 사용하여 설치류 배아 및 설치류 동물을 만들 수 있다.
일부 구현예에서, 설치류 ES 세포는 마우스 배아 줄기 세포이고, 일부 구현예에서, 129 계통, C57BL 계통 또는 이의 혼합체로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 설치류 ES 세포는 마우스 배아 줄기 세포이고, 129 계통 및 C57BL 계통의 혼합체이다. 일부 구현예에서, 설치류 ES 세포는 랫트 배아 줄기 세포이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절, 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 하나 이상의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자)의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 HoH 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는, 인간화 HoH 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, 중쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 중쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) 중쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 VK 유전자 분절 및 하나 이상의 인간JK 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cκ이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 면역글로불린 경쇄 불변 영역 유전자는 Cλ이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절을 포함하는, Cκ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 KoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 KoK 유전자좌의 면역글로불린 κ 경쇄 불변 영역 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 KoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 KoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 KoK 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, κ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 κ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 κ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoL 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 Cλ 유전자는 하나 이상의 인간 Cλ 유전자 및 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 LoL 유전자좌의 하나 이상의 마우스 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoL 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoL 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LoL 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는, Cκ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LoK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LoK 유전자좌의 Cκ 유전자는 내인성 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 내인성 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cκ 유전자이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LoK 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) κ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절을 포함하는, Cλ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 이러한 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌는 본원에서 "인간화 LiK 유전자좌"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) Cλ 유전자이다. 일부 구현예에서, 인간화 LiK 유전자좌의 Cλ 유전자는 마우스 Cλ1 유전자이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LiK 유전자좌에서 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LiK 유전자좌에서 이형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 인간화 LiK 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에, 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절을 포함하는, 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Cλ 유전자의 상류에 있는 (예를 들어, 작동 가능하게 연결된) 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌의 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절 및 하나 이상의 Cλ 유전자는 Jλ-Cλ 클러스터 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 동형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌에 대해 이형접합체이다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 이러한 인간화 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이고, 특히, λ 경쇄를 포함하는 항체를 생산하며, 각각의 λ 경쇄는, 예를 들어, 항원 자극에 반응하여 인간 λ 경쇄 불변 도메인에 작동 가능하게 연결된 인간 λ 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 내인성 설치류 Adam6 유전자가 결여된 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH) 유전자좌를 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 발현한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)와 동일한 염색체 상에 포함된, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄(예를 들어, HoH 또는 LoH)를 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 인간 Adam6 유사유전자를 대신하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 인간 Adam6 유사유전자를 대체하는, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 게놈을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은, 제1 인간 VH 유전자 분절과 제2 인간 VH 유전자 분절 사이에, 하나 이상의 설치류 ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 제1 및 제2 인간 VH 유전자 분절 및 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절을 포함하는 게놈을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 인간 VH 유전자 분절은 VH1-2이고 제2 인간 VH 유전자 분절은 VH6-1이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스) ADAM6 폴리펩티드, 이종상동체, 상동체, 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열은 인간 VH 유전자 분절과 인간 DH 유전자 분절 사이에 있다.
일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 설치류 세포는 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 B 세포 또는 비장세포이며, 외인성 TdT 유전자가 없는 단리된 설치류 세포(예를 들어, B 세포 또는 비장세포)와 비교시 증가된 항원 수용체의 다양성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 바와 같은 단리된 설치류 세포 또는 설치류 조직은 전사 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 외인성 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라아제(TdT) 유전자를 포함하는 게놈을 갖는다.
일부 구현예에서, 전사 제어 요소는 RAG1 전사 제어 요소, RAG2 전사 제어 요소, 면역글로불린 중쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 κ 경쇄 전사 제어 요소, 면역글로불린 λ 경쇄 전사 제어 요소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 외인성 TdT는 면역글로불린 κ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 λ 경쇄 유전자좌, 면역글로불린 중쇄 유전자좌, RAG1 유전자좌, 또는 RAG2 유전자좌에 위치한다.
일부 구현예에서, TdT는 인간 TdT이다. 일부 구현예에서, TdT는 TdT의 짧은 이소형(TdTS)이다.
유전적으로 변형된 설치류를 제조하기 위한 조성물 및 방법
일부 구현예의 일 양태에서, 전술한 유전적으로 변형된 설치류를 만드는 방법을 비롯하여 유전적으로 변형된 설치류를 만드는 데 사용하기에 적합한 핵산 벡터가 본원에서 개시된다.
일부 구현예에서, 설치류 Scn9a 유전자좌에 통합하고자 하는 외인성 Scn 유전자를 포함하는 표적화 벡터(또는 핵산 작제물)가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 설치류 Scn9a 유전자좌에 통합하고자 하는 외인성 Scn 유전자의 적어도 일부를 포함하는 표적화 벡터(또는 핵산 작제물)가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 표적 벡터는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인의 인접 아미노산을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적 벡터는 외인성 Scn 유전자에 의해 암호화된 NaV 단백질의 세포외 도메인의 아미노산을 암호화하는 외인성 Scn 유전자의 부분을 포함하고, 막관통 및 세포질 도메인의 아미노산을 암호화하는 내인성 Scn9a 유전자의 부분을 또한 포함하며, 막관통 및 세포질 도메인은 서로 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, 표적 벡터는 외인성 Scn 유전자의 코딩 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 벡터는 또한, 설치류 Scn9a 내로 통합될 뉴클레오티드 서열의 측면에 위치하는 5' 및 3' 설치류 서열(상동성 아암으로도 알려짐)을 포함하는데, 이는 표적 설치류 Scn9a 내로의 뉴클레오티드 서열의 상동성 재조합 및 통합을 매개한다. 일부 구현예에서, 상동성 아암은 대체될 표적 설치류 유전자좌에서 뉴클레오티드 서열의 측면에 위치하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 시작 코돈으로부터 종결 코돈까지의 코딩 서열은 인간 SCN2A 유전자의 코딩 서열로 대체되고, 5' 측면 서열은 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 ATG 코돈의 상류에 있는 서열을 포함할 수 있고, 3' 측면 서열은 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 종결 코돈의 하류에 있는 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 표적화 벡터는 선택 마커 유전자를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 벡터는 하나 이상의 부위 특이적 재조합 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 벡터는, 선택 마커 유전자가 부위 간의 재조합의 결과로서 결실될 수 있도록, 부위 특이적 재조합 부위가 측면에 위치하는 선택 마커 유전자를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 설치류 Scn9a 유전자의 설치류 게놈 단편을 가진 박테리아 인공 염색체(BAC) 클론은 박테리아 상동성 재조합 및 VELOCIGENE® 기술을 사용해 변형될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,586,251호 및 Valenzuela 등 (2003) Nature Biotech. 21(6):652-659 참조; 이들은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨). 결과적으로, 설치류 Scn9a 게놈 서열이 원래 BAC 클론으로부터 결실되고, 외인성 Scn 뉴클레오티드 서열이 삽입되어, 5' 및 3' 설치류 상동성 아암이 측면에 위치한 외인성 Scn 뉴클레오티드 서열을 갖는 변형된 BAC 클론이 생성된다. 변형된 BAC 클론은, 일단 선형화되면, 설치류 배아 줄기(ES) 내로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 변형된 비인간 배아 줄기(ES) 세포를 만들기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 표적화 벡터의 용도를 제공한다. 예를 들어, 표적화 벡터는, 예를 들어 전기천공에 의해 설치류 ES 세포 내로 도입될 수 있다. 마우스 ES 세포와 랫트 ES 세포 모두는 당업계에 기술되어 있다. 예를 들어, 마우스 ES 세포, 및 유전적으로 변형된 마우스를 만들기 위한 VELOCIMOUSE® 방법을 기술하는 US 제7,576,259, US 7,659,442, US 제7,294,754, 및 US 2008-0078000 A1; 변형된 설치류 배아를 만드는 데 사용되어, 궁극적으로 설치류 동물을 만드는 데 사용될 수 있는 랫트 ES 세포 및 유전적으로 변형된 랫트를 만들기 위한 방법을 기술하는 US 2014/0235933 A1(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), US 2014/0310828 A1(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), Tong 등, (2010) Nature 467:211-215, 및 Tong 등, (2011) 문헌 Nat Protoc. 6(6): doi:10.1038/nprot.2011.338을 참조한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 HoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 인간화 HoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 KoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoL 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 인간화 LoL 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 KoK 유전자좌, 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LoK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LoK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 그의 게놈 내에 인간화 LoH 유전자좌 및 인간화 LiK 유전자좌를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기술된 변형된 설치류 ES 세포는 인간화 LoH 유전자좌, 인간화 LiK 유전자좌, 또는 이의 조합에서 동형접합체이다.
일부 구현예에서, 게놈에 통합된 외인성 Scn 뉴클레오티드 서열을 갖는 ES 세포가 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, ES 세포는 설치류 대립유전자의 상실 및/또는 외인성 뉴클레오티드 서열의 획득 분석에 기초하여 선택된다. 일부 구현예에서, 선택된 ES 세포는 이어서 VELOCIMOUSE® 방법(예를 들어, 미국 제7,576,259호, 제7,659,442호, 제7,294,754호, 및 미국 제2008-0078000 A1호 참조), 또는 미국 제2014/0235933 A1호 및 제2014/0310828 A1호에 기술된 방법을 사용함으로써 상실배 전시기(pre-morula stage)의 배아(예를 들어, 8 세포기 배아)에 주입하기 위한 공여자 ES 세포로서 사용된다. 일부 구현예에서, 변형된 설치류 ES 세포는 인간화 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 유전자좌 및 외인성 Scn 서열을 포함하고, 변형된 설치류 ES 세포는 배아 내로 도입될 수 있다. 공여자 ES 세포를 포함하는 배아는 배반포기까지 배양된 다음, 대리모에 이식되어 공여자 ES 세포로부터 완전히 유래된 F0 설치류를 생산한다. 외인성 Scn 뉴클레오티드 서열을 갖는 설치류 새끼는 설치류 Scn9a 서열의 상실 및/또는 외인성 Scn 서열의 획득 분석을 사용해, 꼬리 단편으로부터 단리된 DNA의 유전자형 분석에 의해 식별될 수 있다.
일부 구현예에서, 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 유전자 변형에 대해 이형접합성인 설치류는, 예를 들어 당업계에서 용이하게 이용 가능한 교배 프로토콜을 따름으로써, 동형접합성 설치류를 생성하도록 교배(또는 상호 교배)될 수 있다; 예를 들어, JoVE Science Education Database. Lab Animal Research, Fundamentals of Breeding and Weaning, JoVE, Cambridge, MA, (2018) (영상 자료); Breeding Strategies for Maintaining Colonies of Laboratory Mice, A Jackson Laboratory Resource Manual, ⓒ2007 The Jackson Laboratory 참조; 이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨.
일부 구현예에서, 내인성 Scn9a 유전자좌에서의 유전적 변형을 포함하는 설치류는 인간 또는 인간화 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 유전자좌를 포함하는 설치류와 교배하여 전술한 바와 같은 내인성 Scn9a 유전자좌 및 인간 또는 인간화 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 유전자좌 둘 모두에서의 유전적 변형을 포함하는 설치류를 수득할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 유전자좌를 포함하는 설치류 ES 세포는 내인성 Scn9a 유전자좌 내로의 통합을 위한 외인성 Scn 서열을 수용하는 데 사용될 수 있고, 생성된 유전적으로 변형된 설치류 ES 세포는 내인성 Scn9a 유전자좌 및 인간화 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 유전자좌 둘 모두를 포함하는 유전적으로 변형된 설치류를 만드는 데 사용될 수 있다.
유전적으로 변형된 설치류를 이용하는 방법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 유전적으로 변형된 설치류는 NaV1.7 단백질(예를 들어, 인간 NaV1.7 단백질)에 대한 항체의 생산에 사용된다.
일부 구현예에서, 항체는 다양한 경로(예를 들어, 정맥 내 또는 복강 내 경로이지만 이에 한정되지 않음)를 통해 본원에 기술된 설치류 동물에게 NaV1.7 면역원(예를 들어, 인간 NaV1.7)을 투여함으로써 생성될 수 있다. NaV1.7 면역원은 단백질 면역원(즉, NaV1.7 단백질 또는 이의 단편), DNA 면역원(수용자 설치류에서 NaV1.7 단백질을 발현할 수 있는 DNA 또는 이의 단편, 예를 들어, 바이러스 벡터), 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 면역원은 대장균 또는 진핵 세포(예를 들어, 효모) 또는 포유류 세포(예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포)에서 발현된 재조합 NaV1.7 단백질이다. 일부 구현예에서, 표준 보조제를 사용하여, 1회 이상의 추가접종 주사제가 투여될 수 있다. 추가접종은 동일한 NaV1.7 면역원을 사용하거나, 원래의 단백질 면역원에서 DNA 면역원으로, 또는 그 반대로 전환할 수 있다. 림프 세포(예를 들어, B-세포)는 면역화된 설치류로부터 회수되고, 직접적으로 스크리닝될 수 있거나, NaV1.7에 특이적인 항체를 생산하는 세포를 식별하기 위해 이후 스크리닝되는 불멸 하이브리도마 세포주를 제조하기 위해 골수종 세포주와 융합될 수 있다. 스크리닝은 NaV1.7 단백질을 발현하도록 조작된 세포(예를 들어, 인간 NaV1.7을 발현하도록 조작된 HEK 세포)에 대한 후보 항체의 결합을 NaV1.7 단백질을 발현하지 않는 모 세포(HEK 세포)에 대한 결합과 비교하여 평가하는 것에 기초할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 항체 농도에서 NaV1.7 단백질을 발현하지 않는 모 세포에 대한 결합과 비교하여 NaV1.7 단백질을 발현하도록 조작된 세포에 대한 결합의 비가 항체의 특이성을 측정하기 위해 사용되고, 비율이 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 또는 10 초과인 경우, 항체는 NaV1.7 단백질에 대한 특이적 결합제로서 식별될 수 있다.
식별된 세포의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 단리될 수 있고 목적하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다.
본 명세서는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이들 실시예는 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 모든 인용된 참조 문헌(문헌 참조, 발행된 특허 및 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 공개된 특허 출원을 포함함)의 내용은 본원에 참조로서 명백하게 포함된다.
실시예
실시예 1. 인간 NaV1.2 녹인(Knock In, KI)을 마우스 NaV1.7 녹아웃(Knock Out, KO)으로 포함하는 마우스 균주의 생성
본 실시예는 유전적으로 변형된 설치류(예를 들어, 마우스)를 생성하는 예시적인 방법을 도시하며, 여기에서 설치류 Scn 유전자(예를 들어, 마우스 NaV1.7 단백질을 암호화하는 마우스 Scn9a 유전자)는 상이한 종으로부터의 Scn 유전자(예를 들어, 인간 NaV1.2 단백질을 암호화하는 인간 SCN2A 유전자)에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 대체된다.
내인성 마우스 Scn9a 유전자를 변형시키는 표적화 벡터를 박테리아 인공 염색체(BAC) 클론 및 VELOCIGENE® 기술을 사용하여 작제하였다(예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로서 포함되는, 미국 특허 제6,586,251호 및 Valenzuela 외, (2003) High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis, Nature Biotech. 21(6):652-659 참조).
간략하게, 마우스 Scn9a 유전자를 함유하는 박테리아 인공 염색체(BAC) 클론 RP23-454H3은, BAC 클론 RP11-422D18로부터의 96,735 bp의 인간 SCN2A 게놈 DNA 및 4809 bp의 자가 결실 네오마이신 카세트(loxP-mPrm1-Crei-pA-hUb1-em7-Neo-pA-loxP)를 포함하는 DNA 단편을 사용하여 박테리아 세포에서 상동성 재조합을 통해 변형되었다. 인간 SCN2A 게놈 DNA는 카세트 직전 인간 3' UTR 이후에 약 250 bp의 3' 인간 서열을 포함하는 종결 코돈을 넘어 2734 bp까지 인간 SCN2A ATG를 함유하였다. 상동성 재조합의 결과로서, BAC 클론 RP23-454H3에서 84,847 bp(마우스 Scn9a 유전자의 ATG 시작 코돈으로부터 종결 코돈까지)의 마우스 뉴클레오티드 서열이 96,735 bp의 인간 서열로 대체되었고, 카세트가 뒤를 이었다. 인간 SCN2A 게놈 DNA 및 자가 결실 카세트의 측면에 위치한 57 Kb의 5' 상동성 아암 및 43 Kb의 3' 상동성 아암을 갖는 생성된 변형된 BAC 클론을 내인성 마우스 Scn9a 유전자를 변형시키기 위한 표적화 벡터로서 사용되었다. 도 1a 및 1b 참조.
변형된 BAC 클론은 전기 천공에 의해 마우스 배아 줄기(ES) 내에 도입될 수 있다. 내인성 마우스 Scn9a 유전자좌에서 마우스 Scn9a 유전자를 ("인간 SCN2A KI를 마우스 Scn9a KO로", 또는 "hNaV1.2 KI를 mNaV1.7 KO로") 대체하는 인간 SCN2A 유전자를 함유하는 양성으로 표적화된 ES 세포를, 인간 서열의 존재를 검출하고 마우스 서열의 손실 및/또는 보유를 확인하는 분석(전술한 Valenzuela 등)으로 식별하였다. 표 5는 분석에 사용된 프라이머 및 프로브를 제시한다. 도 1a는 분석에 사용된 프라이머 및 프로브의 위치를 또한 도시한다. 성공적으로 변형된 Scn9a 유전자좌의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 20에서 제시된다. 목적하는 변형을 갖는 표적화된 ES 세포 클론이 선택된 후, 네오마이신 선택 카세트는 예를 들어 전기 천공에 의해 Cre 재조합 효소를 도입함으로써 절제될 수 있다. 대안적으로, 네오마이선 선택 카세트는 ES 클론으로부터 생성된 자손을 Cre 재조합 효소를 발현하는 결실자(deletor) 설치류 균주와 교배시킴으로써 제거할 수 있다. 카세트 결실 후의 변형된 Scn9a 유전자좌는 도 1c에 도시되어 있으며, 접합 서열은 도 1c의 하단에 도시되어 있다.
선택된 ES 세포 클론(카세트 유무를 불문함)은, VELOCIMOUSE® 방법을 사용하여 암컷 마우스를 이식하는 데 사용해(예를 들어, 미국 특허 제7,294,754호 및 Poueymirou 등, 2007, Nature Biotech. 25(1):91-99 참조), 인간화 Scn9a 유전자좌를 게놈에 함유하는 한 배의 새끼들을 생성하였다. 이러한 유전적인 변형을 가진 마우스는 인간 서열의 존재를 검출하는 대립유전자 분석(Valenzuela 등, 전술한 문헌)을 변형시켜 사용하여 꼬리 단편으로부터 단리한 DNA의 유전형 분석으로 재확인되고 식별되었다. 인간화 Scn9a 유전자좌에 대해 동형접합체인 동물은, 이형접합체 동물의 교배에 의해 만들었다.
실시예 2. hNaV1.2 녹인(KI)된 mNaV1.7 녹아웃(KO)/VI-3 마우스의 면역화 및 면역원에 대한 혈청 항체 반응의 분석.
면역화. 인간 NaV1.2 녹인(KI)된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스를 전장 인간 Nav1.7 단백질 또는 인간 NaV1.7 단백질을 암호화하는 전장 DNA로 면역화하였다. 표준 보조제를 사용하여 다양한 시간 간격으로 상이한 경로를 통해 마우스에게 추가 투여하였다. 면역화의 개시 전에 마우스를 채혈하고, 주기적으로 면역원 상승 및 항혈청 역가를 각각의 항원에 대해 분석하였다.
항-혈청 역가 결정 . 각각의 면역원에 대한 혈청 내 항체 역가는 Meso Scale Discovery(MSD) 세포 결합 ELISA를 사용하여 결정하였다. 96-웰 탄소 표면 플레이트를 37oC에서 1시간 동안 PBS 중 HEK293/hNav1.7-GFP(Sanofi, SA), HEK293/hNav1.7(Millipore) 및 HEK293 모 세포의 40,000 세포/웰로 코팅하였다. 세포 코팅 용액을 따라내고, 플레이트를 150 μL의 PBS 중 2% 소 혈청 알부민(BSA, Sigma-Aldrich)으로 실온(RT)에서 1시간 동안 차단하였다. 플레이트 세척기(Molecular Devices로부터의 AquaMax®2000)를 사용하여 PBS로 플레이트를 3회 세척하였다. 면역 전 및 면역 항혈청을 1% BSA-PBS에서 3배 연속 희석하고, 실온에서 1시간 동안 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 세척하고, 염소 항-마우스 IgG-Fc 루테늄 접합 이차 항체를 1 μg/mL로 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양했다. 플레이트를 세척하고, 웰 당 150 μl의 MSD의 4X 계면활성제가 없는 판독 완충액 T(1X 로 희석됨)를 첨가하여 현상하고, MSD SECTORTM imager 6000 기기에서 판독하였다. 항-혈청 역가는 Graphpad PRISM 소프트웨어를 사용하여 연산하였다. 역가는, 결합 신호가 배경 대비 2배인 보간된 혈청 희석 인자로서 정의되었다.
결과. hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO/VI-3 마우스의 체액성 면역 반응을 단백질 또는 DNA 면역원으로 면역화한 후 조사하였다. 단백질로 면역화된 마우스의 항혈청은 Nav1.7 과발현 세포에서 높은 특이적 역가를 나타내며, 모 세포에서는 더 낮은 결합을 나타낸다(도 2). DNA로 초기에 면역화된 낮은 반응을 갖는 마우스에게 단백질 추가분을 투여하였고, 이는 Nav1.7 조작 세포에서 높은 특이적 역가를 유도하였다(도 2).
실시예 3. 인간 NaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO VI 마우스 유래 항체의 전기화학발광 세포 결합 - 1차 스크리닝 및 정제된 항체의 상청액.
실험 절차
실시예 1에 기술된 인간 NaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO VI 마우스를 정제 세제 가용화된 인간 NaV1.7 단백질로 면역화하였다. 이러한 면역화된 마우스 유래의 비장세포를 마우스 골수종 P3X63Ag8.653 세포와 융합하여 단클론 항체를 생성하였다. 전기화학발광(ECL) 기반 검출을 사용하여, 인간 NaV1.7 발현 세포에 결합하는 능력에 대해 하이브리도마로부터의 상청액을 평가하였다. NaV1.7 조작된 세포 및 기준 세포주에 대한 결합을 비교하여 양성 NaV1.7 세포 결합제의 특이성을 평가하였다. 24개의 NaV1.7-특이적 하이브리도마의 하위 집합은 유세포 계측법으로 분류된 단일 세포였고, 증식시키고, 항체를 정제하였다. NaV1.7을 발현하도록 조작된 세포에 특이적으로 결합하는 이들 항체의 능력을 결정하였다.
요약하자면, 인간 NaV1.7을 발현하도록 조작된 인간 배아 신장 세포(HEK293)는 Sanofi(SA 293/GFP-hNaV1.7, 도 2에 도시된 바와 같이 "SA"로 약칭함) 및 Millipore(Millipore 293/hNaV1.7, 도 2에 도시된 바와 같이, "Millipore"로 약칭함)의 2개의 공급원으로부터 수득하였다. ATCC 유래의 HEK293 세포는 TAQMAN 분석으로 결정했을 경우 낮은 레벨의 NaV1.7 mRNA를 갖기 때문에, NaV1.7 베이스라인 기준으로서 사용되었다. 사전에 단리된 항-인간 NaV1.7 항체를 NaV1.7 양성 세포 결합 대조군으로서 사용하였다. 무관한 마우스 IgG 항체(항-hCD48 mIgG1 또는 항-hIgG4 mIgG2a 대조군)를 음성 결합 대조군으로서 분석에 사용하였다.
다음의 절차에 따라 실험을 수행하였다. 전술한 세포주로부터의 세포를 Ca2+/Mg2+가 없는 1xPBS 완충액에서 1회 헹구고, 무효소 세포 해리 용액으로 37°C에서 10분 동안 배양한 후 세포를 플라스크로부터 분리하였다. 모든 세포를 Ca2+/Mg2+가 포함된 1xPBS로 1회 세척하고, CellometerTM Auto T4 세포 계수기(Nexcelom Bioscience LLC, Lawrence, MA)로 계수하였다. 대략 2.0 x 104의 HEK293, SA 293/GFP-hNaV1.7, 및 Millipore 293/hNaV1.7 세포를 96-웰 탄소 전극 플레이트(MULTI- ARRAY high bind plate, Meso Scale Discovery (MSD, Rockville, MD)) 상에 별도로 시딩하고 37°C에서 1시간 동안 배양하였다. 비특이적 결합 부위는 Ca2+/Mg2+가 포함된 1xPBS 중 2% BSA(w/v)를 사용해 실온에서 1시간 동안 차단시켰다. 플레이트-결합 HEK293, SA 293/GFP-hNaV1.7, 및 Millipore 293/hNaV1.7 세포에, 항-NaV1.7 상청액 또는 대조군 항체의 용액을 PBS+0.5% BSA 중 1:20의 고정된 희석 하에 첨가하였다. 정제된 항체에 대해, 1.7 pM 내지 100 nM 범위의 연속 희석물, 및 항체가 없는 용액을 2회 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 세포 세척 헤드가 구비된 AquaMax2000 플레이트 세척기(MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)를 사용해 세척하여 미결합 항체를 제거하였다. 플레이트-결합 항체를 실온에서 1시간 동안 Fcγ 단편에 특이적인 SULFO-TAGTM-접합 염소 다클론 항-인간 IgG 항체(Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)로 검출하였다. 제조업체의 지침에 따라 플레이트를 세척하고 판독 완충액(MSD, Rockville, MD)으로 현상시키고, 발광 신호를 SECTOR Imager(MSD, Rockville, MD)로 기록하였다. 상대적 광 단위(RLU)로 측정한 발광 강도를 기록하여, 농도 범위에서의 각 항체의 결합 강도를 나타냈다.
3080개의 샘플의 1차 스크리닝을 위해, SA 293/GFP-hNaV1.7 또는 Millipore 293/hNaV1.7 세포주에서 300 RLU를 초과하는 직접 결합 신호를 갖는 상청액을 양성으로서 매겼다. 145개의 양성 샘플을 전술한 절차를 사용해 3개의 세포주 모두에서 추가로 시험하여 특이성 비율을 결정하였다. HEK293 세포와 비교하여 인간 NaV1.7-발현 세포에서 2 이상의 결합비를 갖는 항체를 NaV1.7-특이적 결합제로서 분류하였고, 집계된 수를 표 6에 나타냈다.
정제된 항체의 경우, HEK293 세포에 결합하는 동일한 농도의 항체와 비교하여 인간 NaV1.7 발현 세포에 대한 1.2 nM의 항체에서 검출된 결합 신호의 비율을 표 7에 나타냈으며, 이는 NaV1.7 결합의 특이성의 지표로서 사용된다. HEK293 세포와 비교하여 SA 293/GFP-hNaV1.7 또는 Millipore 293/hNaV1.7 세포에서 > 150 RLU의 결합 신호 및 2 이상의 비율을 갖는 항체를 NaV1.7-특이적 결합제로서 분류하였다. 2 미만의 결합 비율 또는 < 150 RLU의 결합 신호를 갖는 항체를 비특이적 결합제로서 분류하였다.
결과 요약 및 결론
NaV1.7 면역화된 인간 NaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO VI 마우스로부터의 3개의 비장을 융합하여 하이브리도마를 생성하였다. 전기화학발광(ECL)을 사용하여 이들 세포로부터의 상청액을 인간 NaV1.7 세포 결합 및 특이성에 대해 평가하였다. 항체는 인간 NaV1.7-발현 세포, 293/GFP-hNaV1.7 또는 Millipore 293/hNaV1.7에 결합하였고, 일부 실험에서는 기준 세포주인 HEK293에 결합하였고, SULFO-TAGTM-접합 항-마우스 IgG 다클론 항체로 검출되었다.
표 6의 결과가 나타내듯이, 3080개의 하이브리도마 상청액을 1:20의 희석에서 시험하였고, 145개는 SA 293/GFP-hNaV1.7 및/또는 Millipore 293/hNaV1.7 세포에 결합하였고, ECL에 의해 검출된 바와 같은 300 RLU 이상의 신호를 가졌다. 3개의 융합체 모두는 NaV1.7 양성 세포 결합제를 생성하였다. 이어서, 145개의 상청액을 기준 HEK293 세포와 함께 2개의 NaV1.7 세포주에 대한 결합에 대해 시험하였다. 60개의 양성 하이브리도마는 HEK293 세포에 비해 SA 293/GFP-hNaV1.7 또는 Millipore 293/hNaV1.7 세포에 대해 >2배 결합의 비율로 NaV1.7 세포에 특이적으로 결합하였다. 60개의 상청액 중 52개는 둘 모두의 세포주에 특이적으로 결합하였다. 3개의 융합체 중 2개는 ECL에 의해 결정된 바와 같이 NaV1.7-특이적 하이브리도마를 생성하였다.
60개의 하이브리도마 중 24개의 하위 집합은 유세포 계측법으로 분류된 단일 세포였고, 증식시키고, 항체를 정제하고, 2개의 결합 실험 중 하나에서 NaV1.7 세포 특이적 결합을 평가하였다. 표 7에서, HEK293 세포와 비교하여 SA 293/GFP-hNaV1.7 및 Millipore 293/hNaV1.7 세포에 결합하는 1.2nM의 항체의 비율을 나타냈다. 24개의 항체 중 20개는 NaV1.7 세포주 둘 모두에 특이적으로 결합하였으며, SA 293/GFP-hNaV1.7에 대한 결합은 HEK293 세포에 대한 결합보다 2.4 내지 57.9배 더 높았고, Millipore 293/hNaV1.7 세포에 대한 결합은 HEK293 세포에 대한 결합보다 2.5 내지 44.5배 더 높았다. 24개의 항체 중 4개는 결합 신호가 < 150 RLU인 비특이적이었고/비특이적이었거나, 결합 비율은 기준 세포 대비 NaV1.7 세포에서 2 미만이었다. 사전에 단리된 양성 NaV1.7 대조군 항체는 SA 293/GFP-hNaV1.7에 대해 HEK293 세포보다 평균 23.5배 더 높은 결합을 가졌고, Millipore 293/hNaV1.7 세포에 대해 HEK293 세포보다 평균 17.3배 더 높은 결합을 가졌다. 이소형 대조군 항체는 < 150 RLU로 결합하였고, 예상대로 모든 세포에서 거의 동일한 결합에 가까웠다.
실시예 4
선택된 항-Nav1.7 하이브리도마 클론을 수집하고, Promega Maxwell® 16 시스템을 사용하여 전체 RNA를 단리하였다. 다음으로, SMARTscribe?? Reverse Transcriptase (Clontech) 및 마우스의 중쇄 IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 및 마우스 카파 경쇄의 마우스 불변 영역에 특이적인 역방향 프라이머를 템플레이트 스위칭 올리고, SMARTer II A oligo(Trombetta 등, 2014, PMID: 24984854, 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)와 함께 사용하여 마우스 불변 영역 서열의 일부를 갖는 인간 가변 도메인을 함유하는 cDNA를 생성하는 역전사가 수행되었다. cDNA 및 후속 PCR 산물을 Agencourt® Ampure XP 비드(Beckman Coulter Genomics)를 사용하여 정제하였다. 그런 다음, 정제된 cDNA를 일루미나(Illumina) 어댑터 서열(5'- TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAG -3', 서열번호: 57)을 갖는 SMARTer II A oligo에 특이적인 프라이머 및 일루미나 어댑터 서열((5'- GTCTCGTGGGCTCGGAGATGTGTATAAGAGACAG -3', 서열번호: 58)을 갖는 마우스 불변 영역에 특이적인 역방향 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭시켰다. 다중 서열분석을 위한 인덱스 서열을 갖는 프라이머를 사용하여 PCR로 단편을 추가로 증폭시켰다. PCR 산물을 정제, 처리, 및 풀링하여 서열분석을 위한 Miseq 시퀀서(Illumina)로 분석하였다.
표 8은, 미국 특허 제8,502,018호 및 제8,642,835호에 기술되어 있고, 그 전체가 참조로서 본원에 통합되는 VelocImmune 마우스에서의 V 유전자 사용 대비 항-NaV1 단클론 항체에서의 V 유전자 사용을 나타낸다.
실시예 5. 인간 hNaV1.2 KI된 mNaV1.7 KO VI 마우스는 열 자극에 대한 손상된 반응 및 히스타민에 대한 감소한 가려움증 반응을 나타냄.
핫 플레이트 - 마우스를 핫 플레이트 장치(IITC, Woodland Hills, CA) 상에 놓았다. 뒷발을 점프하고, 들어 올리고/올리거나 핥은 데 대한 지연시간을 52.5°C 또는 55°C에서 기록하였다(10일 간격으로 2개의 상이한 온도에서 시험하였다).
Hargreaves - 열 통각과민은 Hargreaves 장치(IITC, Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정하였다. 시험 전 적어도 60분 전에 마우스를 플렉시글라스 챔버에 두었다. 좌측 뒷발에 적용된 복사 열 자극에 반응하기 위한 열 지연시간을 시험 세션 동안 3회 기록하였고, 전체 평균 지연 측정법을 사용하였다.
가려움증 - 시험 전 적어도 15분 동안 마우스를 플렉시글라스 챔버에 적응시켰다. 마우스에게 150 μg의 히스타민 이염산염(PBS 중 15 μl, Sigma, cat# 1309009)을 목 뒤쪽 어깨뼈 사이에 피내 주사하였다. 챔버의 바닥을 보기 위해 위쪽을 향하는 비디오 카메라(Noldus)는 주사 후 최대 25분 동안의 활동을 기록하였다. 히스타민 주사 후 총 스크래치 합에 대해 비디오 파일을 수동으로 채점하였다.
결과
실시예 1에 기술된 hNav1.7 KI된 mNav1.7 KO 마우스의 급성 열 자극에 대한 반응을 시험하였다. 먼저, Hargreaves 시험으로도 알려진 뒷발을 향하는 복사열 자극에 대한 마우스의 후퇴 지연시간에 대해 시험하였다. hNaV1.2를 갖는 NaV1.7 마우스는 열 자극에 대한 반응에 있어서 현저히 연장된 지연시간을 나타낸다(hNaV1.2를 갖는 NaV1.7 마우스에 대해 22.9 ± 0.9 s, n = 15 대 WT 마우스에 대해 12.3 ± 0.5 s, n = 19, 비대응 스튜던트 t 분석, p < 0.0001); 도 7a 참조. 다음으로, 2개의 유해 온도, 52.5°C 및 55°C에서 핫 플레이트 장치 상에서 마우스를 시험하였다(10일 간격으로 2개의 상이한 온도에서 시험하였다). hNav1.2를 갖는 마우스 Nav1.7를 발현하는 마우스는 어느 온도에서도 반응하지 않았다; 모든 마우스는 30초의 컷오프 시간에 도달하였는데, 이 시점에서는 조직 손상을 방지하기 위해 시험을 중단하였지만, WT 마우스는 두 온도 모두에서 신속하게 침해 반응을 나타냈다(55°C에서 6.5 ± 0.5초, n = 9 및 52.5°C에서 10.4 ± 0.6초); 도. 7b 참조.
hNav1.2 마우스를 마우스 Nav1.7 유전자좌 내에 발현하는 마우스가 소양증에 대한 손상된 가려움증 반응을 나타내는지를 시험하기 위해, 마우스의 목 뒤쪽에 히스타민(150 μg)을 피내 주사하고, 긁는 증상을 25분 까지 기록하였다. hNav1.2를 갖는 mNav1.7 마우스는 WT 마우스보다 3.7배 적은 긁힘을 나타냈다(hNav1.2를 갖는 mNav1.7 마우스에 대해 24 ± 11 합 대 WT에 대해 81 ± 20 합, 비대응 스튜던트 t 분석 p = 0.047); 도 7c 참조.
특허, 특허 출원, 공개된 특허 출원, 수탁 번호, 기술적 항목 및 학술적 항목을 포함하여 다양한 간행물이 명세서 전체에 걸쳐 인용된다. 인용된 이들 간행물 각각은 그 전체가 모든 목적을 위해 본 문헌에 참조로서 통합된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Rodents Having Genetically Modified Sodium Channels and Methods of Use Thereof
<130> 36328PCT (10403WO01)
<150> 62/808,957
<151> 2019-02-22
<160> 58
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9865
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 1
gcacacaccc cacccagaga ggtggccgcg ggtgagaggc tgtgcgaccc acctcctgtc 60
ccttcttcta gcacggagta tagaggctgc cgcatcccta gcatcaccac gcccaatcgc 120
caggtctccg ccctgcaccg tctaccgggc tgggaggagg gagctagggg tggggacccg 180
agagctcagg gagcatcgag gaggcctagc gacgcggttg gcagccgagg gcggggtcgc 240
ttcatcctga gcagactaga aacagacaga ctccgtgcag gcctagcctg cgctccaatt 300
gcgactctag ccttttcaat cctgcccact gtgcaggctg gtctggtcta gcctgggtat 360
cccggactcc tagtagcagg cactgtgagc aacaggattt caaagaaaga agcagaggga 420
agaaagaagc ctgggaagag aggaagactt cccttggatc agaatccgca ggtgcactca 480
ccgggtgggc atgatccgtg gggccaggcc tcttaggtaa ggatccgaag gggaaataaa 540
acctacagga tgagaagatg gcgatgttgc ctccgccagg acctcagagc ttcgttcact 600
tcacaaaaca gtcccttgcc ctcattgaac aacgcatttc tgaagaaaaa gccaagggac 660
acaaagatga aaagaaagat gatgaggaag aaggtcccaa gcccagtagt gacttggaag 720
caggtaaaca gctacccttc atctacggag acattccccc gggaatggtg tcagagcccc 780
tggaggacct ggacccatac tatgcagaca aaaaaacttt tatagtattg aacaaaggga 840
aagcaatctt ccgtttcaac gccacccctg ctttgtacat gctgtctccc ttcagtcctc 900
tcagaagaat atctattaag attttagtgc actccttatt cagcatgcta atcatgtgca 960
caattctgac aaactgcata ttcatgacca tgagcaaccc tccagattgg accaaaaacg 1020
tagagtacac ttttactggg atatatactt ttgaatcact cataaaaatc cttgcaagag 1080
gcttttgcgt gggcgaattc accttcctcc gtgacccttg gaactggctg gactttgttg 1140
tcattgtttt tgcgtattta acagaatttg taaacctagg caatgtttca gctcttcgaa 1200
ctttcagagt cttgagagct ttgaaaacta tttctgtaat tccaggacta aaaaccatcg 1260
tgggggccct gatccaatca gtgaagaagc tctctgacgt catgatcctc actgtgttct 1320
gtctcagtgt gttcgcacta attggactac aactgtttat gggcaacttg aagcataaat 1380
gtttccggaa ggaccttgag cagaatgaaa cattagaaag catcatgagt actgctgaga 1440
gtgaagaaga attgaaaaga tatttttatt acttggaggg atccaaagat gctcttcttt 1500
gcggtttcag cacagattca gggcagtgtc ctgaagggta cgagtgtgtg acagctggca 1560
gaaacccaga ttatggctac acaagctttg acacgttcgg ctgggccttc ttggccttgt 1620
ttcggctaat gactcaggac tactgggaga acctttatca acagacactg cgtgctgctg 1680
gcaaaaccta catgattttc tttgtcgtgg tgatatttct gggatccttt tacctgataa 1740
acttgatcct ggctgtggta gccatggcgt acgaggaaca gaaccaggcc aacatcgaag 1800
aagctaaaca gaaagagtta gaatttcagc agatgttaga ccgactcaaa aaagagcagg 1860
aagaagccga ggcgatcgct gcagccgctg ctgagtacac gagtttaggg cggagcagga 1920
ttatgggact ctctgagagc tcttcagaaa cctccaggct gagctcaaag agtgccaagg 1980
agagaagaaa ccgaagaaag aaaaaaaaac agaagctgtc cagtggcgag gaaaagggtg 2040
atgatgagaa gctgtccaag tcagggtcag aggaaagcat ccgaaagaaa agcttccatc 2100
tcggcgtgga agggcaccac cgggccaggg aaaagaggct gtccaccccc aaccagtcac 2160
cactcagcat tcgtgggtcc ttgttttctg ccaggcgcag cagcagaaca agtctcttca 2220
gttttaaggg gcgaggaaga gatctgggat ctgaaacgga atttgctgat gatgagcata 2280
gcatttttgg agacaacgag agcagaaggg gttcactatt tgtaccccat agaccccggg 2340
agcggcgcag cagtaacatc agccaggcca gtaggtcccc accagtgctg ccggtgaacg 2400
ggaagatgca cagtgcagtg gactgcaatg gcgtggtgtc gcttgttgat ggaccctcag 2460
ccctcatgct ccccaatgga cagcttcttc cagaggtgat aatagataag gcaacttccg 2520
acgacagcgg cacaactaat cagatgcgta aaaaaaggct ctctagttct tactttttgt 2580
ctgaggacat gctgaatgac ccacatctca ggcaaagggc catgagcaga gcaagcattc 2640
taaccaacac agtagaagaa cttgaagaat ctagacaaaa atgtccacca tggtggtaca 2700
gatttgctca cacattttta atctggaatt gttctccata ttggataaaa ttcaaaaagt 2760
tcatctattt tattgtaatg gatccttttg tagatcttgc aattaccatt tgcatagttt 2820
taaacacctt gtttatggct atggagcacc atccaatgac ggatgaattc aaaaatgtac 2880
ttgcagtcgg gaacctggtc ttcacaggga tcttcgcagc tgaaatggta ctgaagttaa 2940
tagccatgga tccctatgaa tatttccaag tagggtggaa tatttttgac agcctgattg 3000
tgacgttgag tttggtggag cttttcctag cagatgtgga aggattatca gtcctgcggt 3060
cctttagatt gctgcgagtc ttcaagttgg caaaatcctg gcccacactg aatatgctca 3120
ttaagatcat cggcaactcg gtgggcgcac tgggcaacct gaccctggtg ctggccatca 3180
tcgtcttcat ttttgccgtg gtcggcatgc agctgtttgg aaagagctac aaggagtgtg 3240
tttgcaagat caacgagaac tgcaagctcc cacgctggca catgaacgac ttcttccact 3300
ccttcctgat cgtgttccgt gtgctgtgtg gggagtggat agagaccatg tgggactgca 3360
tggaggttgc gggccagacc atgtgcctta ttgtttacat gatggtcatg gtgattggga 3420
accttgtggt cctgaacctg tttctggctt tattactgag ttcctttagt tctgacaatc 3480
ttacagcaat tgaagaagac accgacgcaa acaacctcca gattgcagtg gccagaatta 3540
aaagagggat caattatgtg aaacagaccc tgcgtgaatt cattctaaag tcattttcca 3600
aaaagccaaa gggctccaag gacacaaaac gaacagcgga tcccaacaac aaaagagaaa 3660
actatatctc aaaccgtacc cttgcggaga taagcaaaga tcacaatttc ctcaaagaaa 3720
aggataagat cagtggtttt agcagcagtc tagacaaaag ctttatggat gaaaacgatt 3780
accagtcctt tattcataat cccagcctca cagtgacagt gcccattgca cctggggagt 3840
ctgatttgga gaatatgaac acagaagagc ttagcagtga ctcagatagt gactacagca 3900
aagagagacg gaaccgatca agttcttcag agtgcagcac agttgataac cctctgccag 3960
gagaagagga ggcagaagct gagcctatca atgcagatga gcccgaagcc tgttttacag 4020
atggctgtgt gaggagattt ccatgctgcc aagttaacat agactccggg aaagggaaag 4080
tttggtggac catccggaag acctgctaca ggatagtgga gcacagctgg tttgaaagct 4140
tcattgttct catgatcctg ctcagcagtg gagctctggc ttttgaggat atatatattg 4200
aaaagaaaaa gaccattaag attatcctgg agtatgctga caagatattc acctacatct 4260
tcattctgga aatgcttcta aaatgggtgg catacgggta taaaacatat ttcactaatg 4320
cctggtgttg gctggacttc ttaattgttg atgtgtctct agttacttta gtagccaaca 4380
ctcttggcta ctcagacctt ggccccatta aatctctacg gacactgagg gccctaagac 4440
ccctaagagc tttgtctaga tttgaaggaa tgagggtagt ggtcaacgca ctcataggag 4500
caatcccttc catcatgaat gtgcttcttg tgtgccttat attctggcta atatttagca 4560
tcatgggagt caatctgttt gctggcaagt tctatgagtg tgttaacacc acagatggct 4620
cacgattttc tgtatctcaa gttgcaaacc gttctgagtg ttttgccctg atgaatgtta 4680
gtggaaatgt gcgatggaaa aacctgaaag taaacttcga taacgttgga cttggttacc 4740
tgtcgctgct tcaagttgca acgttcaagg gctggatgga tattatgtat gcagcagttg 4800
actctgttaa tgtaaatgca caaccaatat atgaatacaa cctctacatg tacatttatt 4860
ttgtcatctt catcatcttt ggctcattct tcactttgaa cttgttcatt ggtgtcatca 4920
tcgataattt caaccaacag aagaagaagc ttggaggtca agatatcttt atgacagaag 4980
aacagaagaa atactataat gcaatgaaga agctggggtc caagaaacca caaaaaccaa 5040
ttccgaggcc agggaacaaa ttccaaggat gcatatttga cttagtgaca aaccaagctt 5100
ttgatatcac catcatggtt cttatctgcc tcaatatggt aaccatgatg gtagaaaaag 5160
aggggcaaac tgactacatg agttttgtgc tatactggat caacgtggtc ttcatcatcc 5220
tgttcactgg ggagtgtgtg ctgaagctga tctctctcag gcattactac ttcactgtgg 5280
gatggaacat ttttgatttt gtggtagtga tcctctccat tgtaggaatg tttctcgctg 5340
agatgataga gaagtatttc gtgtctccta ccctgttccg agtcattcgc ctggccagga 5400
ttggacgaat cctacgcctg atcaaaggcg ccaaggggat ccgcacgctg ctctttgctc 5460
tgatgatgtc ccttcctgcg ctgttcaaca tcggcctcct gcttttcctc gtcatgttca 5520
tctacgccat ctttgggatg tccaactttg cctacgttaa aaaggaagct ggaattaatg 5580
acatgttcaa ctttgagacc ttcggcaaca gcatgatctg cctgttccaa atcaccacct 5640
ctgcgggctg ggatggactg ctggccccca tcctcaacag tgcacctcct gactgtgacc 5700
caaaaaaggt tcacccagga agttcagtgg aaggggactg tggaaatcca tctgtgggaa 5760
ttttctactt tgtcagctac atcatcatat ccttcctggt tgtggtgaac atgtacattg 5820
ctgtcatcct ggagaacttc agcgttgcca cagaagaaag tactgagccc ctgagtgagg 5880
acgactttga gatgttctac gaagtctggg agaagttcga ccctgacgcc acccagttca 5940
tagagttctg caagctctct gactttgcag cagccctgga tcctcccctc ctcatcgcaa 6000
agccaaacaa agtccagctc attgccatgg acctgcccat ggtgagtgga gaccgcatcc 6060
actgcctgga catcttattt gcttttacaa agcgggtcct gggcgagagc ggagagatgg 6120
attcccttcg ttcacagatg gaagaaaggt ttatgtcagc caatccttct aaagtgtcct 6180
atgagcccat cacaaccaca ctgaagcgaa aacaagagga tgtatctgcg actatcattc 6240
agcgtgctta cagacggtac cgccttaggc aaaacgtcaa gaatatatca agtatatata 6300
taaaagatgg agacagagat gacgatttgc ccaataaaga agatatagtt tttgataatg 6360
ttaacgagaa ctcaagtcca gaaaagacag atgcaacagc ctctaccatc tctccacctt 6420
cctatgacag tgtcacaaag ccagatcaag agaaatatga aacagacaaa acggagaagg 6480
aagacaaaga gaaagacgaa agcaggaaat agagcttcgg ttttgataca ctgtttacag 6540
cctgcgaagg tgactcactc gtgttaataa gactctttta cggaggtcta tgccaaactc 6600
tttttatcaa atattctcaa aggcagcaca gccactagct ctgatccagt gaaacaagag 6660
agaagcattt acacatggct actttttgcg ttggtcaatg attctttaag aattgtgcat 6720
gtaactctac agggaataat cattattgca atcaagggtg acttaatgat tttaaatatc 6780
agaaaaccac atagaacatt ttctcttttg cctccatttc tttccctaga ttctaagtag 6840
atgtgtaccc atgtgaatat agaaattcag gcgcacatgc tcacagtcac aaacacaaac 6900
aggattagct gtgatttgga attcgatgta aatatttcac ctgtgatttg caatgaaatt 6960
ccttgtaaaa gaaatgcgaa ttagtgatga aggttttgtg aaaacatctt atcattaggg 7020
agtcagaatt tctgtccata aagaattcag tttatatttt gaggtgctga aacttatcct 7080
acattgcatc aaaatcaatt tataggtatc tgtaaaatgt catgggactg aaaaacatat 7140
ataggctact tgtttaagaa atggctttca ttcatataga taggcattca ccttgattta 7200
tggacatctt tggcattttg tgatcacatg attcttccac aaaattgctt agctggaact 7260
tcaggcacac atcacagaga acagctaccc agtcttatgc ccctctctgt ttgtacaata 7320
atcacagagc ttgaaacatt atttgaacta taaatatcag gtttctccac atagacatat 7380
gaatattgtt aacagaaaaa aattttattt acagcgtttt atttactaat atttatccaa 7440
tctagtttgc ccaatgagac agctcatgac tcacatctga aagccagttg ccacatttat 7500
cttcttatgt aactttggtt tgtcatactt tatgtctaag caaattgaat gtctcctttc 7560
taatgagatg taccctgaaa tgcagttagg tacttgatac tttagcgctt gtttgagcag 7620
atgactggag cacagtgtgg actgcatctc ttaaatacaa tccttaatgt gtttggcagc 7680
ttctcaggtt acaaggaaca cccggctttt agtgtctatc tgttcaccag gtgtttagta 7740
tgaatgaaac ggcattcaaa gagtgagtct cactggcttg ctttattact gatgccttcc 7800
ctatggagaa ttaatcctct gaagccccat tatgtccccc tgtaaataat gtagatgtca 7860
cttccttctt aatattctaa tccatactgt gaaatcgatt ttgcatttat cggtcaaata 7920
gagcattttg agatagttgg agttaccctg ccaaggatta gaaatctact tcatgttttt 7980
aaagtacttg ttaaaaatga acgaccctgg cacattctct cataatttta ttccagccat 8040
gtgaaatctt tcttctaaac actttatcct tgcggaggaa aaaaaaaatg agctgatgag 8100
ccatttaagc acaaaggggc tttatttaga agattccaag ggggaacttt gaagtaaata 8160
tataaaacat acttcatcaa tttgcctata aaactaaaag aggaacacag gaatattgat 8220
aaaataagtc attaaaacac attctttatt tcttgcccag tttaaaagaa agaactaaac 8280
atccctagag agaggaagag acatagagag agagtgacta atagaaagag ggagagaaga 8340
aacaaggcac caaggacaaa aagagataat tagacagaac ttgtccaggt tttcacacta 8400
tgtgctctgt ccagtaccgt acacaagaac ctctttccaa atatttgtcc taaggctcta 8460
agaagttaag tacgaggctg aaggttgaat acaactgtct ttaatcatta acagtttggg 8520
gagctacttt taaacgtcta tggaagatgc caagcagtgg taagccagac aatacagagc 8580
actgcatatc tgtcaagcag ctgaaatatg tttgggcaac ttaatggtga gccacacaaa 8640
acatccattt gtaacaattt taatacattc aattaagaaa ccaggatttt tattattttg 8700
cacccataaa aatataacta tattgttcat ttttattgat agagtatgtg tgaatcttat 8760
tgattatctg taatttacta ttaatgtttt tacagtgact gttttttttg tgtgtgtaaa 8820
cttaatatat gtcagcaact ggttcctcaa cacaattttt tttagcatta caaaaaaatg 8880
aacaggtata aaggttctct tttttctaca tcatgttgaa catattttgt tctgaattac 8940
atagttttaa atgtaatatt aagttttata ttcatatatg tttaacatca aaatcactac 9000
ttatgacatt gttatcaatt taaaaaatag tatttgacac taggatagca tttaattaaa 9060
gctaaaaagc ttacacccca tttcatgttg attagtgttt ggactaactc taaaatgtca 9120
tcaatggaag ctagtcactg aaattatttt atctattgtc atagaatggt gactacccaa 9180
aaaatataag ttagcattaa atagaagaaa gcgtacgtga ccacaaatcc atgcacaggg 9240
ttgtgtgaag acaggagaac ctcatttttc tgttttgtct ctttccactg tgtaaaaagt 9300
ctacatctgt gggctatttc taaattcaaa ttgtcacaat ttgcaatcat aaatgtttag 9360
catactttgt agaattttga tagttttgta aaagagtgaa aaacaaatgc atatgtaaat 9420
aaagcagccc atactagcag attcctcaaa tgttaatatg taaataaagc agcccttact 9480
agcagattca tcaaatgtta atatgtaaat aaagcagtcc ttattagcag atttgtcata 9540
tgttaagggg agtaatgata aggaggcaac taaatcagga tggtcagtaa ctgatctggg 9600
tttagaactg tgtttggagc catcaatttt taaatatatg ttctcactat gttattagtt 9660
gtctgaagaa gcaatcaaga attgctccca gaaaatgagt aagtagccat gaatatatga 9720
atgctgttta cagaacccat agacctatga atgctcaaaa tgtttgggtt tgtcaaaaaa 9780
ttacattgta gttatacttg atacttaaaa actgttaata gagtctaaaa taaaagtcgc 9840
taaaattaaa aaaaaaaaaa aaaaa 9865
<210> 2
<211> 1984
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Met Ala Met Leu Pro Pro Pro Gly Pro Gln Ser Phe Val His Phe Thr
1 5 10 15
Lys Gln Ser Leu Ala Leu Ile Glu Gln Arg Ile Ser Glu Glu Lys Ala
20 25 30
Lys Gly His Lys Asp Glu Lys Lys Asp Asp Glu Glu Glu Gly Pro Lys
35 40 45
Pro Ser Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Gln Leu Pro Phe Ile Tyr Gly
50 55 60
Asp Ile Pro Pro Gly Met Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Leu Asp Pro
65 70 75 80
Tyr Tyr Ala Asp Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly Lys Ala
85 90 95
Ile Phe Arg Phe Asn Ala Thr Pro Ala Leu Tyr Met Leu Ser Pro Phe
100 105 110
Ser Pro Leu Arg Arg Ile Ser Ile Lys Ile Leu Val His Ser Leu Phe
115 120 125
Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Ile Phe Met Thr
130 135 140
Met Ser Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Ile Lys Ile Leu Ala Arg Gly Phe
165 170 175
Cys Val Gly Glu Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp Leu Asp
180 185 190
Phe Val Val Ile Val Phe Ala Tyr Leu Thr Glu Phe Val Asn Leu Gly
195 200 205
Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu Lys Thr
210 215 220
Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu Ile Gln
225 230 235 240
Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu
245 250 255
Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys
260 265 270
His Lys Cys Phe Arg Lys Asp Leu Glu Gln Asn Glu Thr Leu Glu Ser
275 280 285
Ile Met Ser Thr Ala Glu Ser Glu Glu Glu Leu Lys Arg Tyr Phe Tyr
290 295 300
Tyr Leu Glu Gly Ser Lys Asp Ala Leu Leu Cys Gly Phe Ser Thr Asp
305 310 315 320
Ser Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Glu Cys Val Thr Ala Gly Arg Asn
325 330 335
Pro Asp Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe Gly Trp Ala Phe Leu
340 345 350
Ala Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Tyr Trp Glu Asn Leu Tyr Gln
355 360 365
Gln Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met Ile Phe Phe Val Val
370 375 380
Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val
385 390 395 400
Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala Asn Ile Glu Glu Ala
405 410 415
Lys Gln Lys Glu Leu Glu Phe Gln Gln Met Leu Asp Arg Leu Lys Lys
420 425 430
Glu Gln Glu Glu Ala Glu Ala Ile Ala Ala Ala Ala Ala Glu Tyr Thr
435 440 445
Ser Leu Gly Arg Ser Arg Ile Met Gly Leu Ser Glu Ser Ser Ser Glu
450 455 460
Thr Ser Arg Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu Arg Arg Asn Arg Arg
465 470 475 480
Lys Lys Lys Lys Gln Lys Leu Ser Ser Gly Glu Glu Lys Gly Asp Asp
485 490 495
Glu Lys Leu Ser Lys Ser Gly Ser Glu Glu Ser Ile Arg Lys Lys Ser
500 505 510
Phe His Leu Gly Val Glu Gly His His Arg Ala Arg Glu Lys Arg Leu
515 520 525
Ser Thr Pro Asn Gln Ser Pro Leu Ser Ile Arg Gly Ser Leu Phe Ser
530 535 540
Ala Arg Arg Ser Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser Phe Lys Gly Arg Gly
545 550 555 560
Arg Asp Leu Gly Ser Glu Thr Glu Phe Ala Asp Asp Glu His Ser Ile
565 570 575
Phe Gly Asp Asn Glu Ser Arg Arg Gly Ser Leu Phe Val Pro His Arg
580 585 590
Pro Arg Glu Arg Arg Ser Ser Asn Ile Ser Gln Ala Ser Arg Ser Pro
595 600 605
Pro Val Leu Pro Val Asn Gly Lys Met His Ser Ala Val Asp Cys Asn
610 615 620
Gly Val Val Ser Leu Val Asp Gly Pro Ser Ala Leu Met Leu Pro Asn
625 630 635 640
Gly Gln Leu Leu Pro Glu Val Ile Ile Asp Lys Ala Thr Ser Asp Asp
645 650 655
Ser Gly Thr Thr Asn Gln Met Arg Lys Lys Arg Leu Ser Ser Ser Tyr
660 665 670
Phe Leu Ser Glu Asp Met Leu Asn Asp Pro His Leu Arg Gln Arg Ala
675 680 685
Met Ser Arg Ala Ser Ile Leu Thr Asn Thr Val Glu Glu Leu Glu Glu
690 695 700
Ser Arg Gln Lys Cys Pro Pro Trp Trp Tyr Arg Phe Ala His Thr Phe
705 710 715 720
Leu Ile Trp Asn Cys Ser Pro Tyr Trp Ile Lys Phe Lys Lys Phe Ile
725 730 735
Tyr Phe Ile Val Met Asp Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile Cys
740 745 750
Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe Met Ala Met Glu His His Pro Met Thr
755 760 765
Asp Glu Phe Lys Asn Val Leu Ala Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly
770 775 780
Ile Phe Ala Ala Glu Met Val Leu Lys Leu Ile Ala Met Asp Pro Tyr
785 790 795 800
Glu Tyr Phe Gln Val Gly Trp Asn Ile Phe Asp Ser Leu Ile Val Thr
805 810 815
Leu Ser Leu Val Glu Leu Phe Leu Ala Asp Val Glu Gly Leu Ser Val
820 825 830
Leu Arg Ser Phe Arg Leu Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp
835 840 845
Pro Thr Leu Asn Met Leu Ile Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala
850 855 860
Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala
865 870 875 880
Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val Cys
885 890 895
Lys Ile Asn Glu Asn Cys Lys Leu Pro Arg Trp His Met Asn Asp Phe
900 905 910
Phe His Ser Phe Leu Ile Val Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp Ile
915 920 925
Glu Thr Met Trp Asp Cys Met Glu Val Ala Gly Gln Thr Met Cys Leu
930 935 940
Ile Val Tyr Met Met Val Met Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu Asn
945 950 955 960
Leu Phe Leu Ala Leu Leu Leu Ser Ser Phe Ser Ser Asp Asn Leu Thr
965 970 975
Ala Ile Glu Glu Asp Thr Asp Ala Asn Asn Leu Gln Ile Ala Val Ala
980 985 990
Arg Ile Lys Arg Gly Ile Asn Tyr Val Lys Gln Thr Leu Arg Glu Phe
995 1000 1005
Ile Leu Lys Ser Phe Ser Lys Lys Pro Lys Gly Ser Lys Asp Thr
1010 1015 1020
Lys Arg Thr Ala Asp Pro Asn Asn Lys Arg Glu Asn Tyr Ile Ser
1025 1030 1035
Asn Arg Thr Leu Ala Glu Ile Ser Lys Asp His Asn Phe Leu Lys
1040 1045 1050
Glu Lys Asp Lys Ile Ser Gly Phe Ser Ser Ser Leu Asp Lys Ser
1055 1060 1065
Phe Met Asp Glu Asn Asp Tyr Gln Ser Phe Ile His Asn Pro Ser
1070 1075 1080
Leu Thr Val Thr Val Pro Ile Ala Pro Gly Glu Ser Asp Leu Glu
1085 1090 1095
Asn Met Asn Thr Glu Glu Leu Ser Ser Asp Ser Asp Ser Asp Tyr
1100 1105 1110
Ser Lys Glu Arg Arg Asn Arg Ser Ser Ser Ser Glu Cys Ser Thr
1115 1120 1125
Val Asp Asn Pro Leu Pro Gly Glu Glu Glu Ala Glu Ala Glu Pro
1130 1135 1140
Ile Asn Ala Asp Glu Pro Glu Ala Cys Phe Thr Asp Gly Cys Val
1145 1150 1155
Arg Arg Phe Pro Cys Cys Gln Val Asn Ile Asp Ser Gly Lys Gly
1160 1165 1170
Lys Val Trp Trp Thr Ile Arg Lys Thr Cys Tyr Arg Ile Val Glu
1175 1180 1185
His Ser Trp Phe Glu Ser Phe Ile Val Leu Met Ile Leu Leu Ser
1190 1195 1200
Ser Gly Ala Leu Ala Phe Glu Asp Ile Tyr Ile Glu Lys Lys Lys
1205 1210 1215
Thr Ile Lys Ile Ile Leu Glu Tyr Ala Asp Lys Ile Phe Thr Tyr
1220 1225 1230
Ile Phe Ile Leu Glu Met Leu Leu Lys Trp Val Ala Tyr Gly Tyr
1235 1240 1245
Lys Thr Tyr Phe Thr Asn Ala Trp Cys Trp Leu Asp Phe Leu Ile
1250 1255 1260
Val Asp Val Ser Leu Val Thr Leu Val Ala Asn Thr Leu Gly Tyr
1265 1270 1275
Ser Asp Leu Gly Pro Ile Lys Ser Leu Arg Thr Leu Arg Ala Leu
1280 1285 1290
Arg Pro Leu Arg Ala Leu Ser Arg Phe Glu Gly Met Arg Val Val
1295 1300 1305
Val Asn Ala Leu Ile Gly Ala Ile Pro Ser Ile Met Asn Val Leu
1310 1315 1320
Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp Leu Ile Phe Ser Ile Met Gly Val
1325 1330 1335
Asn Leu Phe Ala Gly Lys Phe Tyr Glu Cys Val Asn Thr Thr Asp
1340 1345 1350
Gly Ser Arg Phe Ser Val Ser Gln Val Ala Asn Arg Ser Glu Cys
1355 1360 1365
Phe Ala Leu Met Asn Val Ser Gly Asn Val Arg Trp Lys Asn Leu
1370 1375 1380
Lys Val Asn Phe Asp Asn Val Gly Leu Gly Tyr Leu Ser Leu Leu
1385 1390 1395
Gln Val Ala Thr Phe Lys Gly Trp Met Asp Ile Met Tyr Ala Ala
1400 1405 1410
Val Asp Ser Val Asn Val Asn Ala Gln Pro Ile Tyr Glu Tyr Asn
1415 1420 1425
Leu Tyr Met Tyr Ile Tyr Phe Val Ile Phe Ile Ile Phe Gly Ser
1430 1435 1440
Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile Ile Asp Asn Phe
1445 1450 1455
Asn Gln Gln Lys Lys Lys Leu Gly Gly Gln Asp Ile Phe Met Thr
1460 1465 1470
Glu Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys Lys Leu Gly Ser
1475 1480 1485
Lys Lys Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Gly Asn Lys Phe Gln
1490 1495 1500
Gly Cys Ile Phe Asp Leu Val Thr Asn Gln Ala Phe Asp Ile Thr
1505 1510 1515
Ile Met Val Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr Met Met Val Glu
1520 1525 1530
Lys Glu Gly Gln Thr Asp Tyr Met Ser Phe Val Leu Tyr Trp Ile
1535 1540 1545
Asn Val Val Phe Ile Ile Leu Phe Thr Gly Glu Cys Val Leu Lys
1550 1555 1560
Leu Ile Ser Leu Arg His Tyr Tyr Phe Thr Val Gly Trp Asn Ile
1565 1570 1575
Phe Asp Phe Val Val Val Ile Leu Ser Ile Val Gly Met Phe Leu
1580 1585 1590
Ala Glu Met Ile Glu Lys Tyr Phe Val Ser Pro Thr Leu Phe Arg
1595 1600 1605
Val Ile Arg Leu Ala Arg Ile Gly Arg Ile Leu Arg Leu Ile Lys
1610 1615 1620
Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala Leu Met Met Ser
1625 1630 1635
Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe Leu Val Met
1640 1645 1650
Phe Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Ser Asn Phe Ala Tyr Val Lys
1655 1660 1665
Lys Glu Ala Gly Ile Asn Asp Met Phe Asn Phe Glu Thr Phe Gly
1670 1675 1680
Asn Ser Met Ile Cys Leu Phe Gln Ile Thr Thr Ser Ala Gly Trp
1685 1690 1695
Asp Gly Leu Leu Ala Pro Ile Leu Asn Ser Ala Pro Pro Asp Cys
1700 1705 1710
Asp Pro Lys Lys Val His Pro Gly Ser Ser Val Glu Gly Asp Cys
1715 1720 1725
Gly Asn Pro Ser Val Gly Ile Phe Tyr Phe Val Ser Tyr Ile Ile
1730 1735 1740
Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile Leu
1745 1750 1755
Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Thr Glu Pro Leu Ser
1760 1765 1770
Glu Asp Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu Lys Phe Asp
1775 1780 1785
Pro Asp Ala Thr Gln Phe Ile Glu Phe Cys Lys Leu Ser Asp Phe
1790 1795 1800
Ala Ala Ala Leu Asp Pro Pro Leu Leu Ile Ala Lys Pro Asn Lys
1805 1810 1815
Val Gln Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val Ser Gly Asp Arg
1820 1825 1830
Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Lys Arg Val Leu
1835 1840 1845
Gly Glu Ser Gly Glu Met Asp Ser Leu Arg Ser Gln Met Glu Glu
1850 1855 1860
Arg Phe Met Ser Ala Asn Pro Ser Lys Val Ser Tyr Glu Pro Ile
1865 1870 1875
Thr Thr Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Asp Val Ser Ala Thr Ile
1880 1885 1890
Ile Gln Arg Ala Tyr Arg Arg Tyr Arg Leu Arg Gln Asn Val Lys
1895 1900 1905
Asn Ile Ser Ser Ile Tyr Ile Lys Asp Gly Asp Arg Asp Asp Asp
1910 1915 1920
Leu Pro Asn Lys Glu Asp Ile Val Phe Asp Asn Val Asn Glu Asn
1925 1930 1935
Ser Ser Pro Glu Lys Thr Asp Ala Thr Ala Ser Thr Ile Ser Pro
1940 1945 1950
Pro Ser Tyr Asp Ser Val Thr Lys Pro Asp Gln Glu Lys Tyr Glu
1955 1960 1965
Thr Asp Lys Thr Glu Lys Glu Asp Lys Glu Lys Asp Glu Ser Arg
1970 1975 1980
Lys
<210> 3
<211> 8876
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
ggctgcttca gacatatgtc tgtgtgtacg ctgtgaaggt gtttctcttc acagttcccc 60
gccctctagt ggtagttaca ataatgccat tttgtagtcc ctgtacagga aatgcctctt 120
cttacttcag ttaccagaat ccttttacag gaagttaggt gtggtctttg aaggagaatt 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaga tttttttttt tttaaagcat gatggaattt 240
tagctgcagt cttcttggtg ccagcttatc aatcccaaac tctgggtgta aaagattcta 300
cagggcactt tcttatgcaa ggagctaaac agtgattaaa ggagcaggat gaaaagatgg 360
cacagtcagt gctggtaccg ccaggacctg acagcttccg cttctttacc agggaatccc 420
ttgctgctat tgaacaacgc attgcagaag agaaagctaa gagacccaaa caggaacgca 480
aggatgagga tgatgaaaat ggcccaaagc caaacagtga cttggaagca ggaaaatctc 540
ttccatttat ttatggagac attcctccag agatggtgtc agtgcccctg gaggatctgg 600
acccctacta tatcaataag aaaacgttta tagtattgaa taaagggaaa gcaatctctc 660
gattcagtgc cacccctgcc ctttacattt taactccctt caaccctatt agaaaattag 720
ctattaagat tttggtacat tctttattca atatgctcat tatgtgcacg attcttacca 780
actgtgtatt tatgaccatg agtaaccctc cagactggac aaagaatgtg gagtatacct 840
ttacaggaat ttatactttt gaatcactta ttaaaatact tgcaaggggc ttttgtttag 900
aagatttcac atttttacgg gatccatgga attggttgga tttcacagtc attacttttg 960
catatgtgac agagtttgtg gacctgggca atgtctcagc gttgagaaca ttcagagttc 1020
tccgagcatt gaaaacaatt tcagtcattc caggcctgaa gaccattgtg ggggccctga 1080
tccagtcagt gaagaagctt tctgatgtca tgatcttgac tgtgttctgt ctaagcgtgt 1140
ttgcgctaat aggattgcag ttgttcatgg gcaacctacg aaataaatgt ttgcaatggc 1200
ctccagataa ttcttccttt gaaataaata tcacttcctt ctttaacaat tcattggatg 1260
ggaatggtac tactttcaat aggacagtga gcatatttaa ctgggatgaa tatattgagg 1320
ataaaagtca cttttatttt ttagaggggc aaaatgatgc tctgctttgt ggcaacagct 1380
cagatgcagg ccagtgtcct gaaggataca tctgtgtgaa ggctggtaga aaccccaact 1440
atggctacac gagctttgac acctttagtt gggccttttt gtccttattt cgtctcatga 1500
ctcaagactt ctgggaaaac ctttatcaac tgacactacg tgctgctggg aaaacgtaca 1560
tgatattttt tgtgctggtc attttcttgg gctcattcta tctaataaat ttgatcttgg 1620
ctgtggtggc catggcctat gaggaacaga atcaggccac attggaagag gctgaacaga 1680
aggaagctga atttcagcag atgctcgaac agttgaaaaa gcaacaagaa gaagctcagg 1740
cggcagctgc agccgcatct gctgaatcaa gagacttcag tggtgctggt gggataggag 1800
ttttttcaga gagttcttca gtagcatcta agttgagctc caaaagtgaa aaagagctga 1860
aaaacagaag aaagaaaaag aaacagaaag aacagtctgg agaagaagag aaaaatgaca 1920
gagtccgaaa atcggaatct gaagacagca taagaagaaa aggtttccgt ttttccttgg 1980
aaggaagtag gctgacatat gaaaagagat tttcttctcc acaccagtcc ttactgagca 2040
tccgtggctc ccttttctct ccaagacgca acagtagggc gagccttttc agcttcagag 2100
gtcgagcaaa ggacattggc tctgagaatg actttgctga tgatgagcac agcacctttg 2160
aggacaatga cagccgaaga gactctctgt tcgtgccgca cagacatgga gaacggcgcc 2220
acagcaatgt cagccaggcc agccgtgcct ccagggtgct ccccatcctg cccatgaatg 2280
ggaagatgca tagcgctgtg gactgcaatg gtgtggtctc cctggtcggg ggcccttcta 2340
ccctcacatc tgctgggcag ctcctaccag agggcacaac tactgaaaca gaaataagaa 2400
agagacggtc cagttcttat catgtttcca tggatttatt ggaagatcct acatcaaggc 2460
aaagagcaat gagtatagcc agtattttga ccaacaccat ggaagaactt gaagaatcca 2520
gacagaaatg cccaccatgc tggtataaat ttgctaatat gtgtttgatt tgggactgtt 2580
gtaaaccatg gttaaaggtg aaacaccttg tcaacctggt tgtaatggac ccatttgttg 2640
acctggccat caccatctgc attgtcttaa atacactctt catggctatg gagcactatc 2700
ccatgacgga gcagttcagc agtgtactgt ctgttggaaa cctggtcttc acagggatct 2760
tcacagcaga aatgtttctc aagataattg ccatggatcc atattattac tttcaagaag 2820
gctggaatat ttttgatggt tttattgtga gccttagttt aatggaactt ggtttggcaa 2880
atgtggaagg attgtcagtt ctccgatcat tccggctgct ccgagttttc aagttggcaa 2940
aatcttggcc aactctaaat atgctaatta agatcattgg caattctgtg ggggctctag 3000
gaaacctcac cttggtattg gccatcatcg tcttcatttt tgctgtggtc ggcatgcagc 3060
tctttggtaa gagctacaaa gaatgtgtct gcaagatttc caatgattgt gaactcccac 3120
gctggcacat gcatgacttt ttccactcct tcctgatcgt gttccgcgtg ctgtgtggag 3180
agtggataga gaccatgtgg gactgtatgg aggtcgctgg ccaaaccatg tgccttactg 3240
tcttcatgat ggtcatggtg attggaaatc tagtggttct gaacctcttc ttggccttgc 3300
ttttgagttc cttcagttct gacaatcttg ctgccactga tgatgataac gaaatgaata 3360
atctccagat tgctgtggga aggatgcaga aaggaatcga ttttgttaaa agaaaaatac 3420
gtgaatttat tcagaaagcc tttgttagga agcagaaagc tttagatgaa attaaaccgc 3480
ttgaagatct aaataataaa aaagacagct gtatttccaa ccataccacc atagaaatag 3540
gcaaagacct caattatctc aaagacggaa atggaactac tagtggcata ggcagcagtg 3600
tagaaaaata tgtcgtggat gaaagtgatt acatgtcatt tataaacaac cctagcctca 3660
ctgtgacagt accaattgct gttggagaat ctgactttga aaatttaaat actgaagaat 3720
tcagcagcga gtcagatatg gaggaaagca aagagaagct aaatgcaact agttcatctg 3780
aaggcagcac ggttgatatt ggagctcccg ccgagggaga acagcctgag gttgaacctg 3840
aggaatccct tgaacctgaa gcctgtttta cagaagactg tgtacggaag ttcaagtgtt 3900
gtcagataag catagaagaa ggcaaaggga aactctggtg gaatttgagg aaaacatgct 3960
ataagatagt ggagcacaat tggttcgaaa ccttcattgt cttcatgatt ctgctgagca 4020
gtggggctct ggcctttgaa gatatataca ttgagcagcg aaaaaccatt aagaccatgt 4080
tagaatatgc tgacaaggtt ttcacttaca tattcattct ggaaatgctg ctaaagtggg 4140
ttgcatatgg ttttcaagtg tattttacca atgcctggtg ctggctagac ttcctgattg 4200
ttgatgtctc actggttagc ttaactgcaa atgccttggg ttactcagaa cttggtgcca 4260
tcaaatccct cagaacacta agagctctga ggccactgag agctttgtcc cggtttgaag 4320
gaatgagggt tgttgtaaat gctcttttag gagccattcc atctatcatg aatgtacttc 4380
tggtttgtct gatcttttgg ctaatattca gtatcatggg agtgaatctc tttgctggca 4440
agttttacca ttgtattaat tacaccactg gagagatgtt tgatgtaagc gtggtcaaca 4500
actacagtga gtgcaaagct ctcattgaga gcaatcaaac tgccaggtgg aaaaatgtga 4560
aagtaaactt tgataacgta ggacttggat atctgtctct acttcaagta gccacgttta 4620
agggatggat ggatattatg tatgcagctg ttgattcacg aaatgtagaa ttacaaccca 4680
agtatgaaga caacctgtac atgtatcttt attttgtcat ctttattatt tttggttcat 4740
tctttacctt gaatcttttc attggtgtca tcatagataa cttcaaccaa cagaaaaaga 4800
agtttggagg tcaagacatt tttatgacag aagaacagaa gaaatactac aatgcaatga 4860
aaaaactggg ttcaaagaaa ccacaaaaac ccatacctcg acctgctaac aaattccaag 4920
gaatggtctt tgattttgta accaaacaag tctttgatat cagcatcatg atcctcatct 4980
gccttaacat ggtcaccatg atggtggaaa ccgatgacca gagtcaagaa atgacaaaca 5040
ttctgtactg gattaatctg gtgtttattg ttctgttcac tggagaatgt gtgctgaaac 5100
tgatctctct tcgttactac tatttcacta ttggatggaa tatttttgat tttgtggtgg 5160
tcattctctc cattgtagga atgtttctgg ctgaactgat agaaaagtat tttgtgtccc 5220
ctaccctgtt ccgagtgatc cgtcttgcca ggattggccg aatcctacgt ctgatcaaag 5280
gagcaaaggg gatccgcacg ctgctctttg ctttgatgat gtcccttcct gcgttgttta 5340
acatcggcct ccttcttttc ctggtcatgt tcatctacgc catctttggg atgtccaatt 5400
ttgcctatgt taagagggaa gttgggatcg atgacatgtt caactttgag acctttggca 5460
acagcatgat ctgcctgttc caaattacaa cctctgctgg ctgggatgga ttgctagcac 5520
ctattcttaa tagtggacct ccagactgtg accctgacaa agatcaccct ggaagctcag 5580
ttaaaggaga ctgtgggaac ccatctgttg ggattttctt ttttgtcagt tacatcatca 5640
tatccttcct ggttgtggtg aacatgtaca tcgcggtcat cctggagaac ttcagtgttg 5700
ctactgaaga aagtgcagag cctctgagtg aggatgactt tgagatgttc tatgaggttt 5760
gggagaagtt tgatcccgat gcgacccagt ttatagagtt tgccaaactt tctgattttg 5820
cagatgccct ggatcctcct cttctcatag caaaacccaa caaagtccag ctcattgcca 5880
tggatctgcc catggtgagt ggtgaccgga tccactgtct tgacatctta tttgctttta 5940
caaagcgtgt tttgggtgag agtggagaga tggatgccct tcgaatacag atggaagagc 6000
gattcatggc atcaaacccc tccaaagtct cttatgagcc cattacgacc acgttgaaac 6060
gcaaacaaga ggaggtgtct gctattatta tccagagggc ttacagacgc tacctcttga 6120
agcaaaaagt taaaaaggta tcaagtatat acaagaaaga caaaggcaaa gaatgtgatg 6180
gaacacccat caaagaagat actctcattg ataaactgaa tgagaattca actccagaga 6240
aaaccgatat gacgccttcc accacgtctc caccctcgta tgatagtgtg accaaaccag 6300
aaaaagaaaa atttgaaaaa gacaaatcag aaaaggaaga caaagggaaa gatatcaggg 6360
aaagtaaaaa gtaaaaagaa accaagaatt ttccattttg tgatcaattg tttacagccc 6420
gtgatggtga tgtgtttgtg tcaacaggac tcccacagga ggtctatgcc aaactgactg 6480
tttttacaaa tgtatactta aggtcagtgc ctataacaag acagagacct ctggtcagca 6540
aactggaact cagtaaactg gagaaatagt atcgatggga ggtttctatt ttcacaacca 6600
gctgacactg ctgaagagca gaggcgtaat ggctactcag acgataggaa ccaatttaaa 6660
ggggggaggg aagttaaatt tttatgtaaa ttcaacatgt gacacttgat aatagtaatt 6720
gtcaccagtg tttatgtttt aactgccaca cctgccatat ttttacaaaa cgtgtgctgt 6780
gaatttatca cttttctttt taattcacag gttgtttact attatatgtg actatttttg 6840
taaatgggtt tgtgtttggg gagagggatt aaagggaggg aattctacat ttctctattg 6900
tattgtataa ctggatatat tttaaatgga ggcatgctgc aattctcatt cacacataaa 6960
aaaatcacat cacaaaaggg aagagtttac ttcttgtttc aggatgtttt tagatttttg 7020
aggtgcttaa atagctattc gtatttttaa ggtgtctcat ccagaaaaaa tttaatgtgc 7080
ctgtaaatgt tccatagaat cacaagcatt aaagagttgt tttattttta cataacccat 7140
taaatgtaca tgtatatatg tatatatgta tatgtgcgtg tatatacata tatatgtata 7200
cacacatgca cacacagaga tatacacata ccattacatt gtcattcaca gtcccagcag 7260
catgactatc acatttttga taagtgtcct ttggcataaa ataaaaatat cctatcagtc 7320
ctttctaaga agcctgaatt gaccaaaaaa catccccacc accactttat aaagttgatt 7380
ctgctttatc ctgcagtatt gtttagccat cttctgctct tggtaaggtt gacatagtat 7440
atgtcaattt aaaaaataaa agtctgcttt gtaaatagta attttaccca gtggtgcatg 7500
tttgagcaaa caaaaatgat gatttaagca cactacttat tgcatcaaat atgtaccaca 7560
gtaagtatag tttgcaagct ttcaacaggt aatatgatgt aattggttcc attatagttt 7620
gaagctgtca ctgctgcatg tttatcttgc ctatgctgct gtatcttatt ccttccactg 7680
ttcagaagtc taatatggga agccatatat cagtggtaaa gtgaagcaaa ttgttctacc 7740
aagacctcat tcttcatgtc attaagcaat aggttgcagc aaacaaggaa gagcttcttg 7800
ctttttattc ttccaacctt aattgaacac tcaatgatga aaagcccgac tgtacaaaca 7860
tgttgcaagc tgcttaaatc tgtttaaaat atatggttag agttttctaa gaaaatataa 7920
atactgtaaa aagttcattt tattttattt ttcagccttt tgtacgtaaa atgagaaatt 7980
aaaagtatct tcaggtggat gtcacagtca ctattgttag tttctgttcc tagcactttt 8040
aaattgaagc acttcacaaa ataagaagca aggactagga tgcagtgtag gtttctgctt 8100
ttttattagt actgtaaact tgcacacatt tcaatgtgaa acaaatctca aactgagttc 8160
aatgtttatt tgctttcaat agtaatgcct tatcattgaa agaggcttaa agaaaaaaaa 8220
aatcagctga tactcttggc attgcttgaa tccaatgttt ccacctagtc tttttattca 8280
gtaatcatca gtcttttcca atgtttgttt acacagatag atcttattga cccatatggc 8340
actagaactg tatcagatat aatatgggat cccagctttt tttcctctcc cacaaaacca 8400
ggtagtgaag ttatattacc agttacagca aaatactttg tgtttcacaa gcaacaataa 8460
atgtagattc tttatactga agctattgac ttgtagtgtg ttggtgaaat gcatgcagga 8520
aaatgctgtt accataaaga acggtaaacc acattacaat caagccaaaa gaataaaggt 8580
ttcgcttttg tttttgtatt taattgttgt ctttgtttct atctttgaaa tgccatttaa 8640
aggtagattt ctatcatgta aaaataatct atctgaaaaa caaatgtaaa gaacacacat 8700
taattactat aattcatctt tcaatttttt catggaatgg aagttaatta agaagagtgt 8760
attggataac tactttaata ttggccaaaa agctagatat ggcatcaggt agactagtgg 8820
aaagttacaa aaattaataa aaaattgact aacattttaa aaaaaaaaaa aaaaaa 8876
<210> 4
<211> 2005
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Gln Ser Val Leu Val Pro Pro Gly Pro Asp Ser Phe Arg Phe
1 5 10 15
Phe Thr Arg Glu Ser Leu Ala Ala Ile Glu Gln Arg Ile Ala Glu Glu
20 25 30
Lys Ala Lys Arg Pro Lys Gln Glu Arg Lys Asp Glu Asp Asp Glu Asn
35 40 45
Gly Pro Lys Pro Asn Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Ser Leu Pro Phe
50 55 60
Ile Tyr Gly Asp Ile Pro Pro Glu Met Val Ser Val Pro Leu Glu Asp
65 70 75 80
Leu Asp Pro Tyr Tyr Ile Asn Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys
85 90 95
Gly Lys Ala Ile Ser Arg Phe Ser Ala Thr Pro Ala Leu Tyr Ile Leu
100 105 110
Thr Pro Phe Asn Pro Ile Arg Lys Leu Ala Ile Lys Ile Leu Val His
115 120 125
Ser Leu Phe Asn Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Val
130 135 140
Phe Met Thr Met Ser Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr
145 150 155 160
Thr Phe Thr Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Ile Lys Ile Leu Ala
165 170 175
Arg Gly Phe Cys Leu Glu Asp Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn
180 185 190
Trp Leu Asp Phe Thr Val Ile Thr Phe Ala Tyr Val Thr Glu Phe Val
195 200 205
Asp Leu Gly Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala
210 215 220
Leu Lys Thr Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala
225 230 235 240
Leu Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val
245 250 255
Phe Cys Leu Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly
260 265 270
Asn Leu Arg Asn Lys Cys Leu Gln Trp Pro Pro Asp Asn Ser Ser Phe
275 280 285
Glu Ile Asn Ile Thr Ser Phe Phe Asn Asn Ser Leu Asp Gly Asn Gly
290 295 300
Thr Thr Phe Asn Arg Thr Val Ser Ile Phe Asn Trp Asp Glu Tyr Ile
305 310 315 320
Glu Asp Lys Ser His Phe Tyr Phe Leu Glu Gly Gln Asn Asp Ala Leu
325 330 335
Leu Cys Gly Asn Ser Ser Asp Ala Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Ile
340 345 350
Cys Val Lys Ala Gly Arg Asn Pro Asn Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp
355 360 365
Thr Phe Ser Trp Ala Phe Leu Ser Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp
370 375 380
Phe Trp Glu Asn Leu Tyr Gln Leu Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr
385 390 395 400
Tyr Met Ile Phe Phe Val Leu Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu
405 410 415
Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn
420 425 430
Gln Ala Thr Leu Glu Glu Ala Glu Gln Lys Glu Ala Glu Phe Gln Gln
435 440 445
Met Leu Glu Gln Leu Lys Lys Gln Gln Glu Glu Ala Gln Ala Ala Ala
450 455 460
Ala Ala Ala Ser Ala Glu Ser Arg Asp Phe Ser Gly Ala Gly Gly Ile
465 470 475 480
Gly Val Phe Ser Glu Ser Ser Ser Val Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys
485 490 495
Ser Glu Lys Glu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Lys Lys Lys Gln Lys Glu
500 505 510
Gln Ser Gly Glu Glu Glu Lys Asn Asp Arg Val Arg Lys Ser Glu Ser
515 520 525
Glu Asp Ser Ile Arg Arg Lys Gly Phe Arg Phe Ser Leu Glu Gly Ser
530 535 540
Arg Leu Thr Tyr Glu Lys Arg Phe Ser Ser Pro His Gln Ser Leu Leu
545 550 555 560
Ser Ile Arg Gly Ser Leu Phe Ser Pro Arg Arg Asn Ser Arg Ala Ser
565 570 575
Leu Phe Ser Phe Arg Gly Arg Ala Lys Asp Ile Gly Ser Glu Asn Asp
580 585 590
Phe Ala Asp Asp Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Asp Ser Arg Arg
595 600 605
Asp Ser Leu Phe Val Pro His Arg His Gly Glu Arg Arg His Ser Asn
610 615 620
Val Ser Gln Ala Ser Arg Ala Ser Arg Val Leu Pro Ile Leu Pro Met
625 630 635 640
Asn Gly Lys Met His Ser Ala Val Asp Cys Asn Gly Val Val Ser Leu
645 650 655
Val Gly Gly Pro Ser Thr Leu Thr Ser Ala Gly Gln Leu Leu Pro Glu
660 665 670
Gly Thr Thr Thr Glu Thr Glu Ile Arg Lys Arg Arg Ser Ser Ser Tyr
675 680 685
His Val Ser Met Asp Leu Leu Glu Asp Pro Thr Ser Arg Gln Arg Ala
690 695 700
Met Ser Ile Ala Ser Ile Leu Thr Asn Thr Met Glu Glu Leu Glu Glu
705 710 715 720
Ser Arg Gln Lys Cys Pro Pro Cys Trp Tyr Lys Phe Ala Asn Met Cys
725 730 735
Leu Ile Trp Asp Cys Cys Lys Pro Trp Leu Lys Val Lys His Leu Val
740 745 750
Asn Leu Val Val Met Asp Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile Cys
755 760 765
Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe Met Ala Met Glu His Tyr Pro Met Thr
770 775 780
Glu Gln Phe Ser Ser Val Leu Ser Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly
785 790 795 800
Ile Phe Thr Ala Glu Met Phe Leu Lys Ile Ile Ala Met Asp Pro Tyr
805 810 815
Tyr Tyr Phe Gln Glu Gly Trp Asn Ile Phe Asp Gly Phe Ile Val Ser
820 825 830
Leu Ser Leu Met Glu Leu Gly Leu Ala Asn Val Glu Gly Leu Ser Val
835 840 845
Leu Arg Ser Phe Arg Leu Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp
850 855 860
Pro Thr Leu Asn Met Leu Ile Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala
865 870 875 880
Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala
885 890 895
Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val Cys
900 905 910
Lys Ile Ser Asn Asp Cys Glu Leu Pro Arg Trp His Met His Asp Phe
915 920 925
Phe His Ser Phe Leu Ile Val Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp Ile
930 935 940
Glu Thr Met Trp Asp Cys Met Glu Val Ala Gly Gln Thr Met Cys Leu
945 950 955 960
Thr Val Phe Met Met Val Met Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu Asn
965 970 975
Leu Phe Leu Ala Leu Leu Leu Ser Ser Phe Ser Ser Asp Asn Leu Ala
980 985 990
Ala Thr Asp Asp Asp Asn Glu Met Asn Asn Leu Gln Ile Ala Val Gly
995 1000 1005
Arg Met Gln Lys Gly Ile Asp Phe Val Lys Arg Lys Ile Arg Glu
1010 1015 1020
Phe Ile Gln Lys Ala Phe Val Arg Lys Gln Lys Ala Leu Asp Glu
1025 1030 1035
Ile Lys Pro Leu Glu Asp Leu Asn Asn Lys Lys Asp Ser Cys Ile
1040 1045 1050
Ser Asn His Thr Thr Ile Glu Ile Gly Lys Asp Leu Asn Tyr Leu
1055 1060 1065
Lys Asp Gly Asn Gly Thr Thr Ser Gly Ile Gly Ser Ser Val Glu
1070 1075 1080
Lys Tyr Val Val Asp Glu Ser Asp Tyr Met Ser Phe Ile Asn Asn
1085 1090 1095
Pro Ser Leu Thr Val Thr Val Pro Ile Ala Val Gly Glu Ser Asp
1100 1105 1110
Phe Glu Asn Leu Asn Thr Glu Glu Phe Ser Ser Glu Ser Asp Met
1115 1120 1125
Glu Glu Ser Lys Glu Lys Leu Asn Ala Thr Ser Ser Ser Glu Gly
1130 1135 1140
Ser Thr Val Asp Ile Gly Ala Pro Ala Glu Gly Glu Gln Pro Glu
1145 1150 1155
Val Glu Pro Glu Glu Ser Leu Glu Pro Glu Ala Cys Phe Thr Glu
1160 1165 1170
Asp Cys Val Arg Lys Phe Lys Cys Cys Gln Ile Ser Ile Glu Glu
1175 1180 1185
Gly Lys Gly Lys Leu Trp Trp Asn Leu Arg Lys Thr Cys Tyr Lys
1190 1195 1200
Ile Val Glu His Asn Trp Phe Glu Thr Phe Ile Val Phe Met Ile
1205 1210 1215
Leu Leu Ser Ser Gly Ala Leu Ala Phe Glu Asp Ile Tyr Ile Glu
1220 1225 1230
Gln Arg Lys Thr Ile Lys Thr Met Leu Glu Tyr Ala Asp Lys Val
1235 1240 1245
Phe Thr Tyr Ile Phe Ile Leu Glu Met Leu Leu Lys Trp Val Ala
1250 1255 1260
Tyr Gly Phe Gln Val Tyr Phe Thr Asn Ala Trp Cys Trp Leu Asp
1265 1270 1275
Phe Leu Ile Val Asp Val Ser Leu Val Ser Leu Thr Ala Asn Ala
1280 1285 1290
Leu Gly Tyr Ser Glu Leu Gly Ala Ile Lys Ser Leu Arg Thr Leu
1295 1300 1305
Arg Ala Leu Arg Pro Leu Arg Ala Leu Ser Arg Phe Glu Gly Met
1310 1315 1320
Arg Val Val Val Asn Ala Leu Leu Gly Ala Ile Pro Ser Ile Met
1325 1330 1335
Asn Val Leu Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp Leu Ile Phe Ser Ile
1340 1345 1350
Met Gly Val Asn Leu Phe Ala Gly Lys Phe Tyr His Cys Ile Asn
1355 1360 1365
Tyr Thr Thr Gly Glu Met Phe Asp Val Ser Val Val Asn Asn Tyr
1370 1375 1380
Ser Glu Cys Lys Ala Leu Ile Glu Ser Asn Gln Thr Ala Arg Trp
1385 1390 1395
Lys Asn Val Lys Val Asn Phe Asp Asn Val Gly Leu Gly Tyr Leu
1400 1405 1410
Ser Leu Leu Gln Val Ala Thr Phe Lys Gly Trp Met Asp Ile Met
1415 1420 1425
Tyr Ala Ala Val Asp Ser Arg Asn Val Glu Leu Gln Pro Lys Tyr
1430 1435 1440
Glu Asp Asn Leu Tyr Met Tyr Leu Tyr Phe Val Ile Phe Ile Ile
1445 1450 1455
Phe Gly Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile Ile
1460 1465 1470
Asp Asn Phe Asn Gln Gln Lys Lys Lys Phe Gly Gly Gln Asp Ile
1475 1480 1485
Phe Met Thr Glu Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys Lys
1490 1495 1500
Leu Gly Ser Lys Lys Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Ala Asn
1505 1510 1515
Lys Phe Gln Gly Met Val Phe Asp Phe Val Thr Lys Gln Val Phe
1520 1525 1530
Asp Ile Ser Ile Met Ile Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr Met
1535 1540 1545
Met Val Glu Thr Asp Asp Gln Ser Gln Glu Met Thr Asn Ile Leu
1550 1555 1560
Tyr Trp Ile Asn Leu Val Phe Ile Val Leu Phe Thr Gly Glu Cys
1565 1570 1575
Val Leu Lys Leu Ile Ser Leu Arg Tyr Tyr Tyr Phe Thr Ile Gly
1580 1585 1590
Trp Asn Ile Phe Asp Phe Val Val Val Ile Leu Ser Ile Val Gly
1595 1600 1605
Met Phe Leu Ala Glu Leu Ile Glu Lys Tyr Phe Val Ser Pro Thr
1610 1615 1620
Leu Phe Arg Val Ile Arg Leu Ala Arg Ile Gly Arg Ile Leu Arg
1625 1630 1635
Leu Ile Lys Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala Leu
1640 1645 1650
Met Met Ser Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe
1655 1660 1665
Leu Val Met Phe Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Ser Asn Phe Ala
1670 1675 1680
Tyr Val Lys Arg Glu Val Gly Ile Asp Asp Met Phe Asn Phe Glu
1685 1690 1695
Thr Phe Gly Asn Ser Met Ile Cys Leu Phe Gln Ile Thr Thr Ser
1700 1705 1710
Ala Gly Trp Asp Gly Leu Leu Ala Pro Ile Leu Asn Ser Gly Pro
1715 1720 1725
Pro Asp Cys Asp Pro Asp Lys Asp His Pro Gly Ser Ser Val Lys
1730 1735 1740
Gly Asp Cys Gly Asn Pro Ser Val Gly Ile Phe Phe Phe Val Ser
1745 1750 1755
Tyr Ile Ile Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala
1760 1765 1770
Val Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Ala Glu
1775 1780 1785
Pro Leu Ser Glu Asp Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu
1790 1795 1800
Lys Phe Asp Pro Asp Ala Thr Gln Phe Ile Glu Phe Ala Lys Leu
1805 1810 1815
Ser Asp Phe Ala Asp Ala Leu Asp Pro Pro Leu Leu Ile Ala Lys
1820 1825 1830
Pro Asn Lys Val Gln Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val Ser
1835 1840 1845
Gly Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Lys
1850 1855 1860
Arg Val Leu Gly Glu Ser Gly Glu Met Asp Ala Leu Arg Ile Gln
1865 1870 1875
Met Glu Glu Arg Phe Met Ala Ser Asn Pro Ser Lys Val Ser Tyr
1880 1885 1890
Glu Pro Ile Thr Thr Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Glu Val Ser
1895 1900 1905
Ala Ile Ile Ile Gln Arg Ala Tyr Arg Arg Tyr Leu Leu Lys Gln
1910 1915 1920
Lys Val Lys Lys Val Ser Ser Ile Tyr Lys Lys Asp Lys Gly Lys
1925 1930 1935
Glu Cys Asp Gly Thr Pro Ile Lys Glu Asp Thr Leu Ile Asp Lys
1940 1945 1950
Leu Asn Glu Asn Ser Thr Pro Glu Lys Thr Asp Met Thr Pro Ser
1955 1960 1965
Thr Thr Ser Pro Pro Ser Tyr Asp Ser Val Thr Lys Pro Glu Lys
1970 1975 1980
Glu Lys Phe Glu Lys Asp Lys Ser Glu Lys Glu Asp Lys Gly Lys
1985 1990 1995
Asp Ile Arg Glu Ser Lys Lys
2000 2005
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 5
tctgggcagc tacttgtgg 19
<210> 6
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 6
aatacgttga gcacagaggt cagaagga 28
<210> 7
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 7
gttgctctgc tttcttgaac ctc 23
<210> 8
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 8
atgtcagcca atccttctaa agtg 24
<210> 9
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 9
tcctatgagc ccatcacaac cacac 25
<210> 10
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 10
tcctatgagc ccatcacaac cacac 25
<210> 11
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 11
gaccgtgtaa tggaccaatg atc 23
<210> 12
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 12
gaccgtgtaa tggaccaatg atc 23
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 13
caccagttct ctgcctgtct c 21
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 14
tcaggtggat gtcacagtca 20
<210> 15
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 15
tctgttccta gcacttttaa attgaagcac 30
<210> 16
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide primer
<400> 16
tgcatcctag tccttgcttc tta 23
<210> 17
<211> 100
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide sequence
<400> 17
tcttaggtaa ggatccgaag gggaaataaa acctacagga tgagaagcgt cgacgatggc 60
acagtcagtg ctggtaccgc caggacctga cagcttccgc 100
<210> 18
<211> 150
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide sequence
<400> 18
cagcctatag atcacttaga tttagatccc taaaatttgc tgtcactctg taaagtgcac 60
ctcgagataa cttcgtataa tgtatgctat acgaagttat atgcatgcca gtagcagcac 120
ccacgtccac cttctgtcta gtaatgtcca 150
<210> 19
<211> 200
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide sequence
<400> 19
catacacttc attctcagta ttgttttgcc aagttctaat tccatcagac ctcgacctgc 60
agcccctaga taacttcgta taatgtatgc tatacgaagt tatgctagta actataacgg 120
tcctaaggta gcgagctagc agcttcggtt ttgatacact gtttacagcc tgcgaaggtg 180
actcactcgt gttaataaga 200
<210> 20
<211> 101673
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
gcctcttagg taaggatccg aaggggaaat aaaacctaca ggatgagaag cgtcgacgat 60
ggcacagtca gtgctggtac cgccaggacc tgacagcttc cgcttcttta ccagggaatc 120
ccttgctgct attgaacaac gcattgcaga agagaaagct aagagaccca aacaggaacg 180
caaggatgag gatgatgaaa atggcccaaa gccaaacagt gacttggaag caggaaaatc 240
tcttccattt atttatggag acattcctcc agagatggtg tcagtgcccc tggaggatct 300
ggacccctac tatatcaata agaaagtgag ttcttagtca agttgccttc actgcctatt 360
tactaattgg ttctgggcta gtcccaggga tgatggtgaa gaaggctggc ctccttccct 420
ctgtctaaag tatcactaag atgctggatg ggcctgaccg tgtaatggac caatgatcct 480
agaagtcttt tggaagcact catttgaacc tgcatttgtg agacaggcag agaactggtg 540
aggcatcctc cagcgcggga attaaggaag gacaaaagcc tattcacctt cttgaataca 600
aattatatgc ttaaaccagt gtaaattgac cctgattccc taataatgtt gagaagcaaa 660
aactgtaaac taggagtcta tttaaatttt attttttata tttgcaggag tagtatctaa 720
attcctcttt atagtctcta gctctccata agtcactttg atcttcagtg ggtttaatta 780
ttcctttata ccatactttc tcctttctat tgctctccac agaaggaata atagcaggtg 840
acttgtaggt gccaaataag attctgagca aagaacacac ctggaaaacc ttgaagttct 900
catgagaaaa ttttctaacc aaaaaaaaaa atcaaagcct caattttgtg ctttatgtga 960
attataaatg cggttttaaa atacttacat taaaacttga taaagttgct aagaattcct 1020
atggcattga tcacaaattt tcttaataat cctcatgtca tttatcaaat ttaggaaagt 1080
ttatagtgct cagaaaaaaa aagcatctat cttcatgtca tatgatggta attattatgt 1140
tatacactat tttacagggc aatatttata aataatggtt ttacttttct cttaaaatat 1200
tcttaatata tattctaagt tttattttat gtgttgtgtt ttctttttca gacgtttata 1260
gtattgaata aagggaaagc aatctctcga ttcagtgcca cccctgccct ttacatttta 1320
actcccttca accctattag aaaattagct attaagattt tggtacattc atatcctttt 1380
tcaaatcgtc acttaatatg attttcttct ttgaccaagt tattgagcta cacattttcc 1440
aaaatatctg tggttggcaa tgttatgtgt tctttctttt tctttccttt tactcaatcg 1500
ttagcatgtt gcaaaatgag atcacaggta agtgaattac tttcccccgt cttctaagtg 1560
tttcttctct acccaactca ctattacttc tttcttctct tttcttctcc cttacgaatt 1620
gcttgccaca tcccaagcct ttctcattaa ttttgaccat gttaccaggc tttcctcctg 1680
taagtcttca atttacaatg ttaggtaagg gagtaaactc catgagctaa ttttctttac 1740
tgcttttaca tttggaaaat aaatatacat aatctgaatt acaattttgt atgtttttgg 1800
tctgaatttt atgactttct tctattttag catttaaaag ctttgagtta gtaagcgttt 1860
acaattgtgt ctgtaggtat aacacccttt caaatacttt tccaaatttg tttcgcaaca 1920
gccttcttat tgatcttttg ctttctattc ttttcctttc tttttctttt tatcacttgt 1980
tcctatgttt tattgaagtc acaagtcttg ctacaattat ccctctccaa aggattaatg 2040
tctatctatc catatacatt ctcattttat tttttatact ccttattgaa gcacctgctt 2100
tccaaaaatg agattgatga catcttggtg ggagatggca atttgattga ttccttgaaa 2160
ttaaatagag tagttggaaa tgagagattt tattctaggc cagaaacaag tcttgttgac 2220
agccagtctt gggaatgcca atgaagcaaa ggcttggaag actgaagctg tgtggggcag 2280
gggcatttac acgaagaaca cagaagtcat gggaggagga gtgatatgct tcaggaatca 2340
gaggtaaggc aggggaactg aaattaagca aatcctcaga ttaggacagc atgttatttc 2400
ttcttcagaa agaatcgttg cttggaattc catgatgtgg ttagcccagg gcctggtatt 2460
aaggctttca gtataaatat tctccacctt tagcaggcct agaaaatatt tgaattagat 2520
aaggtatgga actaaattaa gtagggaatt caggaaatgg gataagcctg gtacagggta 2580
cttatgtcat ttctgggtgg aggggatgta aagcatgtcc ctagacttgc ctcccagtat 2640
ggcaaatgtt gtctttagaa gtgtaacatt ctgtaaagtc tccttttaac ctctaggttg 2700
ttcctcttcc ccagtttagg tggatatcaa catcttttat ttgatgttta tgtttcatgt 2760
tttaagattt cctagtttct tggcattacc ttaagcaata atgttttctt acctctctct 2820
gttttccaaa taagagaacc cagtagcatg tggggaaaaa gatgtctttg agttagcatt 2880
agaaataaat aataaagttg gaatttatat ttgggtctca tgattataaa ttatgatcta 2940
ttattatgtt tcaagcattt gtaatctgtg cagtgaataa atctctgcat aaactattca 3000
ttatatttta aaataattgt atgttcctta tgcaaacgta atttatatat aaaattacgt 3060
ggaaaattct agcctagaac tagacttctg ttcctagtag acattgggaa aatattcatt 3120
aaataaataa gtgactagta agtcagagat tagagaatca gatacaaaaa aagtgaaaaa 3180
ataagtttga atggatcaga aaaaatcttt cttgtcgtgc atctgaatga tgagatggag 3240
ttaagaaaac ccaatatatt tgttttttac aaaagcagat ttttgtttta aaacttttgt 3300
aatagaccat ggaaaatctc atgaaaacta ttgtccccac ttgaaaaaaa aaatcctagg 3360
agattatgaa tccccattta aaactccctg gaaaagagac tcctggtggt agagggtaag 3420
ggcagtttaa gaaattctga tcagagaata tgagtactaa ggacacagtt tgtgccagga 3480
cctctctaga tatccagata caacttgaat ctgtgggctt gtatttgctt cctgggggaa 3540
agaactcacc ctccacaggc tgaagtcatt gggaggcctg aggagatgca ggttgaaatg 3600
tgaagccagc caggcaaatc tattaaggta tgccaagttg agctgttgat tctctgagaa 3660
gtttacagat ggcttagagt cacaaattta ttccaatgta gaaaattaga ttttaaaaag 3720
tctctaattt cctgacttaa agtgttatat ttcagatgtc tcaccttgga gcagagatat 3780
aacaaaaggc agtgaggcta atagtctaag atacatgaat ccttccatgt tttggtgatg 3840
ctggtgcaat tgatcaaata gcccagtaaa gttagaggta tatagatgct gtagttagta 3900
actgattttc acaataattt tgtcctttat tcctcttgtt gcaaacccta gacttaaatc 3960
ctgattttct gacttcaagt acagtgtctt ttactgtaag ttaaaaatgc ttggagagat 4020
ggtcatggtt gtttggccac agttgggagg tcattgtata tttattacca ctagtttata 4080
aaccaacaag gagccattca tgttaaataa gtttttattt taaacttgga ctaatacctc 4140
tatttcaaac aaaaaccttg acttgtttct caaagagctg ttatctatta ggagctattg 4200
tgtatcaaat tagctttttt aaaaatttat tttggctgaa tgagaaatta tgcttgtgat 4260
atttttacca gggtgcattc tgaaaactga aaattctttt gatgtgccta gtgtcttatt 4320
tgatatttaa ataaaacatg atttattttc tagataacaa acaagttaaa aataatctat 4380
gttcctaaag ttccctacca agcttttaaa tgtgtttcct gtcagctttt attattttaa 4440
gttaatatat gcacactcct ctaatttatt ttgcatttgt tactcatttg ttcatttgca 4500
agtacttact gagtatctac catgtggtag atattcttgt aagcattggg atgcaacatt 4560
gaacaaagtg aagttcctac tctcatgtag ttacattcat gtgagtgtgt gtgtgtgttt 4620
ggaagaagaa agacaataaa caaatacgtc gattgggagc tagtgataag tgttactaag 4680
aaatataaat tagtgtcaaa gggaggagtg acaaggtgtt gttttagatt gtatggccag 4740
taaaatcctt tctgaaaagg taccagttga gcagagatcc gaaggaagca aaagagtgag 4800
atatgggaat ctagggataa agtcagttca aggagaacag caagtatgaa ggtaaagtct 4860
gaaggtggtg gtgcaactag tatgtttaac aatcagcaag gagacctgag tggctggagc 4920
agagtgggaa aggcaggaag cgagaggatg acatcagtgg gagtgaaggt caggggctaa 4980
agttgtaggc gaggtgcagt gggtcattgt gaggacacca catttactct gaatgagact 5040
ccaggagggt tttcagtagc aggatatcat gacttgactc acatatttaa aagatcactc 5100
tggctgcttc atggagaata gactgcataa ggggaaagag tggaagcaag gagactggga 5160
ccgattgtca ttatgaaggc aagagagcat ggtggcttgg agtatggtgg aaacaatgag 5220
gatggtaaaa tgtcatcaaa ttttgaggta ttttgcagaa gagctgacag gatttgctga 5280
gcaattggtt gtggtgtata ggaggaaggc agggactaag gatgattcca agcatttagt 5340
ctggtcaaga aagaaaaatg gagttgtgtt gactgagctt ggggcaactt gagcaaacca 5400
atttggtggg taagatcaag atcttggttt tgaacatgtt atgtttgaga cacctattag 5460
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tgggctggag gtgttcaact ttgggagctg tcagtgtaca gctggtattt aaagtcatga 5580
cattggacta ggctgccaaa gagctgagac cctccctcca aatcacacta gtaatgctga 5640
actacctatc atttgaaaat ggtaggaaaa tggaaaacat aggttttggt atcagaaaac 5700
gtagattcaa accctatctc taaaatttac tttttagcta tatgatctta gtccaagtta 5760
ctccaattct ttcgaatctc agtttctcta tctgtaaaat tataatcaca gcttagacat 5820
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gtactcaata aaggatatct atgacagtaa tagctaaaat tctagcagca actgctgtaa 5940
gattagcaaa aaggaaactc tcatattcct taaggaattg cacaaagaac tttatagaaa 6000
tccctactct gactctgcaa acaaaatctt tatatagcac cagagtttag acctgcaact 6060
gacccaaaca atgtggtcag ttctgtctca ttttgtagat gagttcactg aaacccagag 6120
atatttagtt ttttctaagg ctacattttc tatcagtggc agagctaaaa cttcagacca 6180
ggttttttga ttcttggctc tttgcatttt gcatccaata gaaaacaaat gatttttaaa 6240
ccctcggatt taatatactt ggggcattgc cagtgttctt gttttatgca tttcaaaggt 6300
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ttctctttct tttgttttca atgctcatat gttatcattt agttatctac tggcaaatag 6480
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taattttata ctctataaat gagttattaa tggtaagaaa ccaataatta ttatcttagt 6840
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gccagtgtta tgatgatcca ggctccatgt caagggctac ttaaacaatt ttcactaaaa 7080
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ttgagttttt tttttttttt ttttttttga gacgggttct cgctctgtcg ccctggctgg 7560
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cctagttatc tactattttt ctattaaaag caaaattgtt ctttttatgt atcagaagtt 8040
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cttatatttt tcttatattt ttaccctcaa aaaatgtaga aacttgtgta aacaatatgt 8340
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tataactggt aataggtcaa tctgagtact aaagaaaaag agaggtgaca tttccaagac 8940
cctaaagtca gaaacagcat ataaaacatt cataacattt gacaacctaa aataattaca 9000
gtattatcca aatggggata atgcaatgaa gagaaaagaa aatgaaactg gagaagtaga 9060
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agtaatagaa agctaccaaa atgatgcata ttacatttac aatggtcgtg ttagcacagt 9180
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agtgatatgg ggatggaaaa aagtaactga atccagagat agcaggcaga attgacaata 9360
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cagagggaag ataacttaat gctaagggga ggaaccatcc ttgttgaatg ctgcttagaa 9900
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agggttggaa gctggaggaa agtggagaat atttgaaatt tttctttgca gagagtggga 10500
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actactttct ttgcatttaa tctttttaat tgctaaaggt acctaaatag cctcaaaata 11880
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ttttttaacc catactcaag cttgcagaat tcacaaatat ataacctcat aattcatcga 14160
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taacaaaatc attcttttgc tctaaagagt gtttggaaat acacatttgg ttcatttcca 14340
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ggaaaattta aaaacacagt taattttctt tatttagcaa gattttagag ccacacacaa 17040
aagtctaatg cactttcttt ggacgatgat actgtggaca ttagtagcta atacctgtag 17100
caaaattccc agtgataata ggctttccat ttggctccta cgatcagtgc tatgctgcct 17160
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ttacaaaaag tagtcgggca tggtggcatg tacctgtaat cccagctact caggaggctg 90600
aggcaggagt atcgcttgaa cccgggaggc agaggttgca gtgagccaag atcgtgccac 90660
tgcactccaa cctgtgcaac agagcgagac tccatctcaa aaaataaaaa aaattaaaaa 90720
aaagagagag agataagatt tgagatctga catggagctt ccctatttac actacttacc 90780
tgctttgtga cctaaggcaa gttacctcag ctctccaatc actggttttg caaggaattt 90840
ttttttttgt aaaatgttgt gaggattaaa gatgtgtttt tataaaagct acattttttg 90900
ttgctttctt aaaatcagaa gaattgaatt cgattttttt taaggtttct aatggaactt 90960
ttacatatta tttgttccag aacaaattcc aaggaatggt ctttgatttt gtaaccaaac 91020
aagtctttga tatcagcatc atgatcctca tctgccttaa catggtcacc atgatggtgg 91080
aaaccgatga ccagagtcaa gaaatgacaa acattctgta ctggattaat ctggtgttta 91140
ttgttctgtt cactggagaa tgtgtgctga aactgatctc tcttcgttac tactatttca 91200
ctattggatg gaatattttt gattttgtgg tggtcattct ctccattgta ggtaagaaga 91260
ggtgctttta ttcagttaag gaatatagtg gtaaaaatat gtgttttaaa actttagagg 91320
tgtttttcac taatctttct cattcatccc aaactcccaa ataaaaatct aatagtccat 91380
tgttttagtt ttagtttgcc atttctctaa ttgcatgctg tgcttgaaat gatgagtgga 91440
atacaaggaa tttatatttt cagctttcat ttattctcat ttaatatttt catctgttct 91500
catctcagaa gacaataact gcaactttgg tagaatagtc ttgtacctgg tcatactcct 91560
gtggtattga cagttactgc tttgaataaa caatcaatcc acacacatat atacataaat 91620
catttgaagt agtcacataa ttcataaata tgacctctta aataattgga atagtgtata 91680
tgtgcagtta tatatataat aacacatata taagtttcat gttatctttg ggtgcagaca 91740
gttttctgtg gtttgcaata tctctttttg gaagcagata gtttgtttga aaatccaaaa 91800
cagatttgtt atcatcaatg atacattaat gttaggatac atacatacat taagtcctag 91860
gaatgcaaaa gatttattgg aaaaaatata tatatacagt gtttatgtat aagatattaa 91920
atgaggtact ggaagtaaat ataagaagat ttaagagaag gttctaccta tttggggaaa 91980
cagaacattc acatggaggg gaaaattata tagcactctt taaactactt tctttagtcg 92040
aatagaacat tgtaacaatg ttccactgca tttgattctc acataagtgc tatgaggtag 92100
cattaagagg taagatttga gatctgacct ggagcttccc tatttacact acttaccttc 92160
tcagtgacct aagagaagtt acctcagctc tccaatctct ggttttgcaa ggaatttttc 92220
tgtaaaatgt tattgtgagg attaaatcag attatgtata tatatgcact tagcactgtg 92280
cctagcatga agaaaagact tagtaaatgt tcagtttgac cacaagaaaa agttgatatt 92340
atcaccattt actcatgcat aaaagcaagt gccaggattc agtcccaagt acatctgtct 92400
ccaaagccta tgttttcttc tgtacatcac gctgcctact cccaaataac atagaatctc 92460
agaaagtaaa gaactctcat attcctgacc caaaatcata cacctttagt tcttatgcaa 92520
atactagaac tagtattttg gacatataaa ttaatttctg tacttggcca ctgtatgctt 92580
catgatgtct ttggaccttc cagggttgag tcattttttt gatagatgct ttccttgaac 92640
taggaaaaat ggcccttatt atcttcattt aatataaaga tgtaaatgtt ataacaccaa 92700
acataccagt ttcattttgc tcaacaaaca ttgcagatta tttgcatata tacatgtacc 92760
taactgtcct gttcacattt tgtaaaacta atgtacttat gtaaactttc atttgctact 92820
attaagtata acaatatttt tgttatttgt tgattttcta caggaatgtt tctggctgaa 92880
ctgatagaaa agtattttgt gtcccctacc ctgttccgag tgatccgtct tgccaggatt 92940
ggccgaatcc tacgtctgat caaaggagca aaggggatcc gcacgctgct ctttgctttg 93000
atgatgtccc ttcctgcgtt gtttaacatc ggcctccttc ttttcctggt catgttcatc 93060
tacgccatct ttgggatgtc caattttgcc tatgttaaga gggaagttgg gatcgatgac 93120
atgttcaact ttgagacctt tggcaacagc atgatctgcc tgttccaaat tacaacctct 93180
gctggctggg atggattgct agcacctatt cttaatagtg gacctccaga ctgtgaccct 93240
gacaaagatc accctggaag ctcagttaaa ggagactgtg ggaacccatc tgttgggatt 93300
ttcttttttg tcagttacat catcatatcc ttcctggttg tggtgaacat gtacatcgcg 93360
gtcatcctgg agaacttcag tgttgctact gaagaaagtg cagagcctct gagtgaggat 93420
gactttgaga tgttctatga ggtttgggag aagtttgatc ccgatgcgac ccagtttata 93480
gagtttgcca aactttctga ttttgcagat gccctggatc ctcctcttct catagcaaaa 93540
cccaacaaag tccagctcat tgccatggat ctgcccatgg tgagtggtga ccggatccac 93600
tgtcttgaca tcttatttgc ttttacaaag cgtgttttgg gtgagagtgg agagatggat 93660
gcccttcgaa tacagatgga agagcgattc atggcatcaa acccctccaa agtctcttat 93720
gagcccatta cgaccacgtt gaaacgcaaa caagaggagg tgtctgctat tattatccag 93780
agggcttaca gacgctacct cttgaagcaa aaagttaaaa aggtatcaag tatatacaag 93840
aaagacaaag gcaaagaatg tgatggaaca cccatcaaag aagatactct cattgataaa 93900
ctgaatgaga attcaactcc agagaaaacc gatatgacgc cttccaccac gtctccaccc 93960
tcgtatgata gtgtgaccaa accagaaaaa gaaaaatttg aaaaagacaa atcagaaaag 94020
gaagacaaag ggaaagatat cagggaaagt aaaaagtaaa aagaaaccaa gaattttcca 94080
ttttgtgatc aattgtttac agcccgtgat ggtgatgtgt ttgtgtcaac aggactccca 94140
caggaggtct atgccaaact gactgttttt acaaatgtat acttaaggtc agtgcctata 94200
acaagacaga gacctctggt cagcaaactg gaactcagta aactggagaa atagtatcga 94260
tgggaggttt ctattttcac aaccagctga cactgctgaa gagcagaggc gtaatggcta 94320
ctcagacgat aggaaccaat ttaaaggggg gagggaagtt aaatttttat gtaaattcaa 94380
catgtgacac ttgataatag taattgtcac cagtgtttat gttttaactg ccacacctgc 94440
catattttta caaaacgtgt gctgtgaatt tatcactttt ctttttaatt cacaggttgt 94500
ttactattat atgtgactat ttttgtaaat gggtttgtgt ttggggagag ggattaaagg 94560
gagggaattc tacatttctc tattgtattg tataactgga tatattttaa atggaggcat 94620
gctgcaattc tcattcacac ataaaaaaat cacatcacaa aagggaagag tttacttctt 94680
gtttcaggat gtttttagat ttttgaggtg cttaaatagc tattcgtatt tttaaggtgt 94740
ctcatccaga aaaaatttaa tgtgcctgta aatgttccat agaatcacaa gcattaaaga 94800
gttgttttat ttttacataa cccattaaat gtacatgtat atatgtatat atgtatatgt 94860
gcgtgtatat acatatatat gtatacacac atgcacacac agagatatac acataccatt 94920
acattgtcat tcacagtccc agcagcatga ctatcacatt tttgataagt gtcctttggc 94980
ataaaataaa aatatcctat cagtcctttc taagaagcct gaattgacca aaaaacatcc 95040
ccaccaccac tttataaagt tgattctgct ttatcctgca gtattgttta gccatcttct 95100
gctcttggta aggttgacat agtatatgtc aatttaaaaa ataaaagtct gctttgtaaa 95160
tagtaatttt acccagtggt gcatgtttga gcaaacaaaa atgatgattt aagcacacta 95220
cttattgcat caaatatgta ccacagtaag tatagtttgc aagctttcaa caggtaatat 95280
gatgtaattg gttccattat agtttgaagc tgtcactgct gcatgtttat cttgcctatg 95340
ctgctgtatc ttattccttc cactgttcag aagtctaata tgggaagcca tatatcagtg 95400
gtaaagtgaa gcaaattgtt ctaccaagac ctcattcttc atgtcattaa gcaataggtt 95460
gcagcaaaca aggaagagct tcttgctttt tattcttcca accttaattg aacactcaat 95520
gatgaaaagc ccgactgtac aaacatgttg caagctgctt aaatctgttt aaaatatatg 95580
gttagagttt tctaagaaaa tataaatact gtaaaaagtt cattttattt tatttttcag 95640
ccttttgtac gtaaaatgag aaattaaaag tatcttcagg tggatgtcac agtcactatt 95700
gttagtttct gttcctagca cttttaaatt gaagcacttc acaaaataag aagcaaggac 95760
taggatgcag tgtaggtttc tgctttttta ttagtactgt aaacttgcac acatttcaat 95820
gtgaaacaaa tctcaaactg agttcaatgt ttatttgctt tcaatagtaa tgccttatca 95880
ttgaaagagg cttaaagaaa aaaaaaatca gctgatactc ttggcattgc ttgaatccaa 95940
tgtttccacc tagtcttttt attcagtaat catcagtctt ttccaatgtt tgtttacaca 96000
gatagatctt attgacccat atggcactag aactgtatca gatataatat gggatcccag 96060
ctttttttcc tctcccacaa aaccaggtag tgaagttata ttaccagtta cagcaaaata 96120
ctttgtgttt cacaagcaac aataaatgta gattctttat actgaagcta ttgacttgta 96180
gtgtgttggt gaaatgcatg caggaaaatg ctgttaccat aaagaacggt aaaccacatt 96240
acaatcaagc caaaagaata aaggtttcgc ttttgttttt gtatttaatt gttgtctttg 96300
tttctatctt tgaaatgcca tttaaaggta gatttctatc atgtaaaaat aatctatctg 96360
aaaaacaaat gtaaagaaca cacattaatt actataattc atctttcaat tttttcatgg 96420
aatggaagtt aattaagaag agtgtattgg ataactactt taatattggc caaaaagcta 96480
gatatggcat caggtagact agtggaaagt tacaaaaatt aataaaaaat tgactaacat 96540
tttaagttgt gcatcttttc tccttcctgt ccacctattg ttcttttttt cacttttcca 96600
tttcaatttc ttccttatgt attcttgatc tacttttctt tatatccttc tatcctttcc 96660
ttgcgctctc agtatttttc atttaggata ttctccttgt ttcttttctg ttcaccaaat 96720
gtcttgttta ttacagccta tagatcactt agatttagat ccctaaaatt tgctgtcact 96780
ctgtaaagtg cacctcgaga taacttcgta taatgtatgc tatacgaagt tatatgcatg 96840
ccagtagcag cacccacgtc caccttctgt ctagtaatgt ccaacacctc cctcagtcca 96900
aacactgctc tgcatccatg tggctcccat ttatacctga agcacttgat ggggcctcaa 96960
tgttttacta gagcccaccc ccctgcaact ctgagaccct ctggatttgt ctgtcagtgc 97020
ctcactgggg cgttggataa tttcttaaaa ggtcaagttc cctcagcagc attctctgag 97080
cagtctgaag atgtgtgctt ttcacagttc aaatccatgt ggctgtttca cccacctgcc 97140
tggccttggg ttatctatca ggacctagcc tagaagcagg tgtgtggcac ttaacaccta 97200
agctgagtga ctaactgaac actcaagtgg atgccatctt tgtcacttct tgactgtgac 97260
acaagcaact cctgatgcca aagccctgcc cacccctctc atgcccatat ttggacatgg 97320
tacaggtcct cactggccat ggtctgtgag gtcctggtcc tctttgactt cataattcct 97380
aggggccact agtatctata agaggaagag ggtgctggct cccaggccac agcccacaaa 97440
attccacctg ctcacaggtt ggctggctcg acccaggtgg tgtcccctgc tctgagccag 97500
ctcccggcca agccagcacc atgggaaccc ccaagaagaa gaggaaggtg cgtaccgatt 97560
taaattccaa tttactgacc gtacaccaaa atttgcctgc attaccggtc gatgcaacga 97620
gtgatgaggt tcgcaagaac ctgatggaca tgttcaggga tcgccaggcg ttttctgagc 97680
atacctggaa aatgcttctg tccgtttgcc ggtcgtgggc ggcatggtgc aagttgaata 97740
accggaaatg gtttcccgca gaacctgaag atgttcgcga ttatcttcta tatcttcagg 97800
cgcgcggtct ggcagtaaaa actatccagc aacatttggg ccagctaaac atgcttcatc 97860
gtcggtccgg gctgccacga ccaagtgaca gcaatgctgt ttcactggtt atgcggcgga 97920
tccgaaaaga aaacgttgat gccggtgaac gtgcaaaaca ggtaaatata aaatttttaa 97980
gtgtataatg atgttaaact actgattcta attgtttgtg tattttaggc tctagcgttc 98040
gaacgcactg atttcgacca ggttcgttca ctcatggaaa atagcgatcg ctgccaggat 98100
atacgtaatc tggcatttct ggggattgct tataacaccc tgttacgtat agccgaaatt 98160
gccaggatca gggttaaaga tatctcacgt actgacggtg ggagaatgtt aatccatatt 98220
ggcagaacga aaacgctggt tagcaccgca ggtgtagaga aggcacttag cctgggggta 98280
actaaactgg tcgagcgatg gatttccgtc tctggtgtag ctgatgatcc gaataactac 98340
ctgttttgcc gggtcagaaa aaatggtgtt gccgcgccat ctgccaccag ccagctatca 98400
actcgcgccc tggaagggat ttttgaagca actcatcgat tgatttacgg cgctaaggat 98460
gactctggtc agagatacct ggcctggtct ggacacagtg cccgtgtcgg agccgcgcga 98520
gatatggccc gcgctggagt ttcaataccg gagatcatgc aagctggtgg ctggaccaat 98580
gtaaatattg tcatgaacta tatccgtaac ctggatagtg aaacaggggc aatggtgcgc 98640
ctgctggaag atggcgatta ggcggccggc cgctaatcag ccataccaca tttgtagagg 98700
ttttacttgc tttaaaaaac ctcccacacc tccccctgaa cctgaaacat aaaatgaatg 98760
caattgttgt tgttaacttg tttattgcag cttataatgg ttacaaataa agcaatagca 98820
tcacaaattt cacaaataaa gcattttttt cactgcattc tagttgtggt ttgtccaaac 98880
tcatcaatgt atcttatcat gtctggatcc cccggctaga gtttaaacac tagaactagt 98940
ggatcccccg ggatcatggc ctccgcgccg ggttttggcg cctcccgcgg gcgcccccct 99000
cctcacggcg agcgctgcca cgtcagacga agggcgcagc gagcgtcctg atccttccgc 99060
ccggacgctc aggacagcgg cccgctgctc ataagactcg gccttagaac cccagtatca 99120
gcagaaggac attttaggac gggacttggg tgactctagg gcactggttt tctttccaga 99180
gagcggaaca ggcgaggaaa agtagtccct tctcggcgat tctgcggagg gatctccgtg 99240
gggcggtgaa cgccgatgat tatataagga cgcgccgggt gtggcacagc tagttccgtc 99300
gcagccggga tttgggtcgc ggttcttgtt tgtggatcgc tgtgatcgtc acttggtgag 99360
tagcgggctg ctgggctggc cggggctttc gtggccgccg ggccgctcgg tgggacggaa 99420
gcgtgtggag agaccgccaa gggctgtagt ctgggtccgc gagcaaggtt gccctgaact 99480
gggggttggg gggagcgcag caaaatggcg gctgttcccg agtcttgaat ggaagacgct 99540
tgtgaggcgg gctgtgaggt cgttgaaaca aggtgggggg catggtgggc ggcaagaacc 99600
caaggtcttg aggccttcgc taatgcggga aagctcttat tcgggtgaga tgggctgggg 99660
caccatctgg ggaccctgac gtgaagtttg tcactgactg gagaactcgg tttgtcgtct 99720
gttgcggggg cggcagttat ggcggtgccg ttgggcagtg cacccgtacc tttgggagcg 99780
cgcgccctcg tcgtgtcgtg acgtcacccg ttctgttggc ttataatgca gggtggggcc 99840
acctgccggt aggtgtgcgg taggcttttc tccgtcgcag gacgcagggt tcgggcctag 99900
ggtaggctct cctgaatcga caggcgccgg acctctggtg aggggaggga taagtgaggc 99960
gtcagtttct ttggtcggtt ttatgtacct atcttcttaa gtagctgaag ctccggtttt 100020
gaactatgcg ctcggggttg gcgagtgtgt tttgtgaagt tttttaggca ccttttgaaa 100080
tgtaatcatt tgggtcaata tgtaattttc agtgttagac tagtaaattg tccgctaaat 100140
tctggccgtt tttggctttt ttgttagacg tgttgacaat taatcatcgg catagtatat 100200
cggcatagta taatacgaca aggtgaggaa ctaaaccatg ggatcggcca ttgaacaaga 100260
tggattgcac gcaggttctc cggccgcttg ggtggagagg ctattcggct atgactgggc 100320
acaacagaca atcggctgct ctgatgccgc cgtgttccgg ctgtcagcgc aggggcgccc 100380
ggttcttttt gtcaagaccg acctgtccgg tgccctgaat gaactgcagg acgaggcagc 100440
gcggctatcg tggctggcca cgacgggcgt tccttgcgca gctgtgctcg acgttgtcac 100500
tgaagcggga agggactggc tgctattggg cgaagtgccg gggcaggatc tcctgtcatc 100560
tcaccttgct cctgccgaga aagtatccat catggctgat gcaatgcggc ggctgcatac 100620
gcttgatccg gctacctgcc cattcgacca ccaagcgaaa catcgcatcg agcgagcacg 100680
tactcggatg gaagccggtc ttgtcgatca ggatgatctg gacgaagagc atcaggggct 100740
cgcgccagcc gaactgttcg ccaggctcaa ggcgcgcatg cccgacggcg atgatctcgt 100800
cgtgacccat ggcgatgcct gcttgccgaa tatcatggtg gaaaatggcc gcttttctgg 100860
attcatcgac tgtggccggc tgggtgtggc ggaccgctat caggacatag cgttggctac 100920
ccgtgatatt gctgaagagc ttggcggcga atgggctgac cgcttcctcg tgctttacgg 100980
tatcgccgct cccgattcgc agcgcatcgc cttctatcgc cttcttgacg agttcttctg 101040
aggggatccg ctgtaagtct gcagaaattg atgatctatt aaacaataaa gatgtccact 101100
aaaatggaag tttttcctgt catactttgt taagaagggt gagaacagag tacctacatt 101160
ttgaatggaa ggattggagc tacgggggtg ggggtggggt gggattagat aaatgcctgc 101220
tctttactga aggctcttta ctattgcttt atgataatgt ttcatagttg gatatcataa 101280
tttaaacaag caaaaccaaa ttaagggcca gctcattcct cccactcatg atctatagat 101340
ctatagatct ctcgtgggat cattgttttt ctcttgattc ccactttgtg gttctaagta 101400
ctgtggtttc caaatgtgtc agtttcatag cctgaagaac gagatcagca gcctctgttc 101460
cacatacact tcattctcag tattgttttg ccaagttcta attccatcag acctcgacct 101520
gcagccccta gataacttcg tataatgtat gctatacgaa gttatgctag taactataac 101580
ggtcctaagg tagcgagcta gcagcttcgg ttttgataca ctgtttacag cctgcgaagg 101640
tgactcactc gtgttaataa gactctttta cgg 101673
<210> 21
<211> 197
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide sequence
<400> 21
cagcctatag atcacttaga tttagatccc taaaatttgc tgtcactctg taaagtgcac 60
ctcgagataa cttcgtataa tgtatgctat acgaagttat gctagtaact ataacggtcc 120
taaggtagcg agctagcagc ttcggttttg atacactgtt tacagcctgc gaaggtgact 180
cactcgtgtt aataaga 197
<210> 22
<211> 2009
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Glu Gln Thr Val Leu Val Pro Pro Gly Pro Asp Ser Phe Asn Phe
1 5 10 15
Phe Thr Arg Glu Ser Leu Ala Ala Ile Glu Arg Arg Ile Ala Glu Glu
20 25 30
Lys Ala Lys Asn Pro Lys Pro Asp Lys Lys Asp Asp Asp Glu Asn Gly
35 40 45
Pro Lys Pro Asn Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Pro Phe Ile
50 55 60
Tyr Gly Asp Ile Pro Pro Glu Met Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Leu
65 70 75 80
Asp Pro Tyr Tyr Ile Asn Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly
85 90 95
Lys Ala Ile Phe Arg Phe Ser Ala Thr Ser Ala Leu Tyr Ile Leu Thr
100 105 110
Pro Phe Asn Pro Leu Arg Lys Ile Ala Ile Lys Ile Leu Val His Ser
115 120 125
Leu Phe Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Val Phe
130 135 140
Met Thr Met Ser Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Ile Lys Ile Ile Ala Arg
165 170 175
Gly Phe Cys Leu Glu Asp Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp
180 185 190
Leu Asp Phe Thr Val Ile Thr Phe Ala Tyr Val Thr Glu Phe Val Asp
195 200 205
Leu Gly Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu
225 230 235 240
Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe
245 250 255
Cys Leu Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn
260 265 270
Leu Arg Asn Lys Cys Ile Gln Trp Pro Pro Thr Asn Ala Ser Leu Glu
275 280 285
Glu His Ser Ile Glu Lys Asn Ile Thr Val Asn Tyr Asn Gly Thr Leu
290 295 300
Ile Asn Glu Thr Val Phe Glu Phe Asp Trp Lys Ser Tyr Ile Gln Asp
305 310 315 320
Ser Arg Tyr His Tyr Phe Leu Glu Gly Phe Leu Asp Ala Leu Leu Cys
325 330 335
Gly Asn Ser Ser Asp Ala Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Met Cys Val
340 345 350
Lys Ala Gly Arg Asn Pro Asn Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe
355 360 365
Ser Trp Ala Phe Leu Ser Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Phe Trp
370 375 380
Glu Asn Leu Tyr Gln Leu Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met
385 390 395 400
Ile Phe Phe Val Leu Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn
405 410 415
Leu Ile Leu Ala Val Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala
420 425 430
Thr Leu Glu Glu Ala Glu Gln Lys Glu Ala Glu Phe Gln Gln Met Ile
435 440 445
Glu Gln Leu Lys Lys Gln Gln Glu Ala Ala Gln Gln Ala Ala Thr Ala
450 455 460
Thr Ala Ser Glu His Ser Arg Glu Pro Ser Ala Ala Gly Arg Leu Ser
465 470 475 480
Asp Ser Ser Ser Glu Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu
485 490 495
Arg Arg Asn Arg Arg Lys Lys Arg Lys Gln Lys Glu Gln Ser Gly Gly
500 505 510
Glu Glu Lys Asp Glu Asp Glu Phe Gln Lys Ser Glu Ser Glu Asp Ser
515 520 525
Ile Arg Arg Lys Gly Phe Arg Phe Ser Ile Glu Gly Asn Arg Leu Thr
530 535 540
Tyr Glu Lys Arg Tyr Ser Ser Pro His Gln Ser Leu Leu Ser Ile Arg
545 550 555 560
Gly Ser Leu Phe Ser Pro Arg Arg Asn Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser
565 570 575
Phe Arg Gly Arg Ala Lys Asp Val Gly Ser Glu Asn Asp Phe Ala Asp
580 585 590
Asp Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Glu Ser Arg Arg Asp Ser Leu
595 600 605
Phe Val Pro Arg Arg His Gly Glu Arg Arg Asn Ser Asn Leu Ser Gln
610 615 620
Thr Ser Arg Ser Ser Arg Met Leu Ala Val Phe Pro Ala Asn Gly Lys
625 630 635 640
Met His Ser Thr Val Asp Cys Asn Gly Val Val Ser Leu Val Gly Gly
645 650 655
Pro Ser Val Pro Thr Ser Pro Val Gly Gln Leu Leu Pro Glu Val Ile
660 665 670
Ile Asp Lys Pro Ala Thr Asp Asp Asn Gly Thr Thr Thr Glu Thr Glu
675 680 685
Met Arg Lys Arg Arg Ser Ser Ser Phe His Val Ser Met Asp Phe Leu
690 695 700
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Tyr Trp Leu Lys Val Lys His Val Val Asn Leu Val Val Met Asp Pro
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Met Ala Met Glu His Tyr Pro Met Thr Asp His Phe Asn Asn Val Leu
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420 425 430
Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val Val Ala Met
435 440 445
Ala Tyr Ala Glu Gln Asn Glu Ala Thr Leu Ala Glu Asp Lys Glu Lys
450 455 460
Glu Glu Glu Phe Gln Gln Met Leu Glu Lys Phe Lys Lys His Gln Glu
465 470 475 480
Glu Leu Glu Lys Ala Lys Ala Ala Gln Ala Leu Glu Gly Gly Glu Ala
485 490 495
Asp Gly Asp Pro Ala His Gly Lys Asp Cys Asn Gly Ser Leu Asp Thr
500 505 510
Ser Gln Gly Glu Lys Gly Ala Pro Arg Gln Ser Ser Ser Gly Asp Ser
515 520 525
Gly Ile Ser Asp Ala Met Glu Glu Leu Glu Glu Ala His Gln Lys Cys
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Pro Pro Trp Trp Tyr Lys Cys Ala His Lys Val Leu Ile Trp Asn Cys
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Cys Ala Pro Trp Leu Lys Phe Lys Asn Ile Ile His Leu Ile Val Met
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Leu Phe Met Ala Met Glu His Tyr Pro Met Thr Glu His Phe Asp Asn
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Met Val Leu Lys Leu Ile Ala Met Asp Pro Tyr Glu Tyr Phe Gln Gln
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Gly Trp Asn Ile Phe Asp Ser Ile Ile Val Thr Leu Ser Leu Val Glu
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Leu Gly Leu Ala Asn Val Gln Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe Arg
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Leu Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn Met
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Leu Ile Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala Leu Gly Asn Leu Thr
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Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala Val Val Gly Met Gln
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Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val Cys Lys Ile Ala Leu Asp
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Leu Leu Ser Ser Phe Ser Ala Asp Ser Leu Ala Ala Ser Asp Glu Asp
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820 825 830
Ile Gly Phe Ala Lys Ala Phe Leu Leu Gly Leu Leu His Gly Lys Ile
835 840 845
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Pro Leu Leu Cys Gly Asn Ser Ser Asp Ala Gly Gln Cys Pro Glu Gly
325 330 335
Tyr Gln Cys Met Lys Ala Gly Arg Asn Pro Asn Tyr Gly Tyr Thr Ser
340 345 350
Phe Asp Thr Phe Ser Trp Ala Phe Leu Ala Leu Phe Arg Leu Met Thr
355 360 365
Gln Asp Tyr Trp Glu Asn Leu Tyr Gln Leu Thr Leu Arg Ala Ala Gly
370 375 380
Lys Thr Tyr Met Ile Phe Phe Val Leu Val Ile Phe Val Gly Ser Phe
385 390 395 400
Tyr Leu Val Asn Leu Ile Leu Ala Val Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu
405 410 415
Gln Asn Gln Ala Thr Leu Glu Glu Ala Glu Gln Lys Glu Ala Glu Phe
420 425 430
Lys Ala Met Leu Glu Gln Leu Lys Lys Gln Gln Glu Glu Ala Gln Ala
435 440 445
Ala Ala Met Ala Thr Ser Ala Gly Thr Val Ser Glu Asp Ala Ile Glu
450 455 460
Glu Glu Gly Glu Glu Gly Gly Gly Ser Pro Arg Ser Ser Ser Glu Ile
465 470 475 480
Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu Arg Arg Asn Arg Arg Lys
485 490 495
Lys Arg Lys Gln Lys Glu Leu Ser Glu Gly Glu Glu Lys Gly Asp Pro
500 505 510
Glu Lys Val Phe Lys Ser Glu Ser Glu Asp Gly Met Arg Arg Lys Ala
515 520 525
Phe Arg Leu Pro Asp Asn Arg Ile Gly Arg Lys Phe Ser Ile Met Asn
530 535 540
Gln Ser Leu Leu Ser Ile Pro Gly Ser Pro Phe Leu Ser Arg His Asn
545 550 555 560
Ser Lys Ser Ser Ile Phe Ser Phe Arg Gly Pro Gly Arg Phe Arg Asp
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Pro Gly Ser Glu Asn Glu Phe Ala Asp Asp Glu His Ser Thr Val Glu
580 585 590
Glu Ser Glu Gly Arg Arg Asp Ser Leu Phe Ile Pro Ile Arg Ala Arg
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Glu Arg Arg Ser Ser Tyr Ser Gly Tyr Ser Gly Tyr Ser Gln Gly Ser
610 615 620
Arg Ser Ser Arg Ile Phe Pro Ser Leu Arg Arg Ser Val Lys Arg Asn
625 630 635 640
Ser Thr Val Asp Cys Asn Gly Val Val Ser Leu Ile Gly Gly Pro Gly
645 650 655
Ser His Ile Gly Gly Arg Leu Leu Pro Glu Ala Thr Thr Glu Val Glu
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Ile Lys Lys Lys Gly Pro Gly Ser Leu Leu Val Ser Met Asp Gln Leu
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Ala Ser Tyr Gly Arg Lys Asp Arg Ile Asn Ser Ile Met Ser Val Val
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Thr Asn Thr Leu Val Glu Glu Leu Glu Glu Ser Gln Arg Lys Cys Pro
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Pro Cys Trp Tyr Lys Phe Ala Asn Thr Phe Leu Ile Trp Glu Cys His
725 730 735
Pro Tyr Trp Ile Lys Leu Lys Glu Ile Val Asn Leu Ile Val Met Asp
740 745 750
Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile Cys Ile Val Leu Asn Thr Leu
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Phe Met Ala Met Glu His His Pro Met Thr Pro Gln Phe Glu His Val
770 775 780
Leu Ala Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly Ile Phe Thr Ala Glu Met
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Phe Leu Lys Leu Ile Ala Met Asp Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gln Glu Gly
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Ser Leu Ala Asp Val Glu Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe Arg Leu
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Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn Met Leu
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Ile Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu
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Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala Val Val Gly Met Gln Leu
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Ser Ser Glu Ser Asp Pro Glu Gly Ser Lys Asp Lys Leu Asp Asp
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Tyr Ala Asp Lys Val Phe Thr Tyr Ile Phe Ile Leu Glu Met Leu
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Phe Val Ile Phe Ile Ile Phe Gly Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu
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<211> 1988
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
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Phe Val Val Ile Val Phe Ala Tyr Leu Thr Glu Phe Val Asn Leu Gly
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Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu Ile Gln
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Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu
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Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys
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340 345 350
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Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val
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Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala Asn Ile Glu Glu Ala
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Ser Ala Arg Arg Ser Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser Phe Lys Gly Arg
545 550 555 560
Gly Arg Asp Ile Gly Ser Glu Thr Glu Phe Ala Asp Asp Glu His Ser
565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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Asn Gly Val Val Ser Leu Val Asp Gly Arg Ser Ala Leu Met Leu Pro
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Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe
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Ala Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val
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Leu Ile Val Tyr Met Met Val Met Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu
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1145 1150 1155
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<210> 28
<211> 1988
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
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Tyr Tyr Ala Asp Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly Lys Thr
85 90 95
Ile Phe Arg Phe Asn Ala Thr Pro Ala Leu Tyr Met Leu Ser Pro Phe
100 105 110
Ser Pro Leu Arg Arg Ile Ser Ile Lys Ile Leu Val His Ser Leu Phe
115 120 125
Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Ile Phe Met Thr
130 135 140
Met Asn Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Val Lys Ile Leu Ala Arg Gly Phe
165 170 175
Cys Val Gly Glu Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp Leu Asp
180 185 190
Phe Val Val Ile Val Phe Ala Tyr Leu Thr Glu Phe Val Asn Leu Gly
195 200 205
Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu Lys Thr
210 215 220
Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu Ile Gln
225 230 235 240
Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu
245 250 255
Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys
260 265 270
His Lys Cys Phe Arg Asn Ser Leu Glu Asn Asn Glu Thr Leu Glu Ser
275 280 285
Ile Met Asn Thr Leu Glu Ser Glu Glu Asp Phe Arg Lys Tyr Phe Tyr
290 295 300
Tyr Leu Glu Gly Ser Lys Asp Ala Leu Leu Cys Gly Phe Ser Thr Asp
305 310 315 320
Ser Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Thr Cys Val Lys Ile Gly Arg Asn
325 330 335
Pro Asp Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe Ser Trp Ala Phe Leu
340 345 350
Ala Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Tyr Trp Glu Asn Leu Tyr Gln
355 360 365
Gln Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met Ile Phe Phe Val Val
370 375 380
Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val
385 390 395 400
Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala Asn Ile Glu Glu Ala
405 410 415
Lys Gln Lys Glu Leu Glu Phe Gln Gln Met Leu Asp Arg Leu Lys Lys
420 425 430
Glu Gln Glu Glu Ala Glu Ala Ile Ala Ala Ala Ala Ala Glu Tyr Thr
435 440 445
Ser Ile Arg Arg Ser Arg Ile Met Gly Leu Ser Glu Ser Ser Ser Glu
450 455 460
Thr Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu Arg Arg Asn Arg Arg
465 470 475 480
Lys Lys Lys Asn Gln Lys Lys Leu Ser Ser Gly Glu Glu Lys Gly Asp
485 490 495
Ala Glu Lys Leu Ser Lys Ser Glu Ser Glu Asp Ser Ile Arg Arg Lys
500 505 510
Ser Phe His Leu Gly Val Glu Gly His Arg Arg Ala His Glu Lys Arg
515 520 525
Leu Ser Thr Pro Asn Gln Ser Pro Leu Ser Ile Arg Gly Ser Leu Phe
530 535 540
Ser Ala Arg Arg Ser Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser Phe Lys Gly Arg
545 550 555 560
Gly Arg Asp Ile Gly Ser Glu Thr Glu Phe Ala Asp Asp Glu His Ser
565 570 575
Ile Phe Gly Asp Asn Glu Ser Arg Arg Gly Ser Leu Phe Val Pro His
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Asn Gly Val Val Ser Leu Val Asp Gly Arg Ser Ala Leu Met Leu Pro
625 630 635 640
Asn Gly Gln Leu Leu Pro Glu Val Ile Ile Asp Lys Ala Thr Ser Asp
645 650 655
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660 665 670
Tyr Leu Leu Ser Glu Asp Met Leu Asn Asp Pro Asn Leu Arg Gln Arg
675 680 685
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705 710 715 720
Phe Leu Ile Trp Asn Cys Ser Pro Tyr Trp Ile Lys Phe Lys Lys Cys
725 730 735
Ile Tyr Phe Ile Val Met Asp Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile
740 745 750
Cys Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe Met Ala Met Glu His His Pro Met
755 760 765
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770 775 780
Gly Ile Phe Ala Ala Glu Met Val Leu Lys Leu Ile Ala Met Asp Pro
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Ala Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val
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Thr Asp Gly Ser Arg Phe Pro Ala Ser Gln Val Pro Asn Arg Ser
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1685 1690 1695
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Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Thr Glu Pro
1760 1765 1770
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1820 1825 1830
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1850 1855 1860
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1940 1945 1950
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1955 1960 1965
Tyr Glu Gln Asp Arg Thr Glu Lys Glu Asp Lys Gly Lys Asp Ser
1970 1975 1980
Lys Glu Ser Lys Lys
1985
<210> 29
<211> 1791
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Asp Asp Arg Cys Tyr Pro Val Ile Phe Pro Asp Glu Arg Asn Phe
1 5 10 15
Arg Pro Phe Thr Ser Asp Ser Leu Ala Ala Ile Glu Lys Arg Ile Ala
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35 40 45
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50 55 60
Leu Tyr Gly Asp Ile Pro Arg Glu Leu Ile Gly Lys Pro Leu Glu Asp
65 70 75 80
Leu Asp Pro Phe Tyr Arg Asn His Lys Thr Phe Met Val Leu Asn Arg
85 90 95
Lys Arg Thr Ile Tyr Arg Phe Ser Ala Lys His Ala Leu Phe Ile Phe
100 105 110
Gly Pro Phe Asn Ser Ile Arg Ser Leu Ala Ile Arg Val Ser Val His
115 120 125
Ser Leu Phe Ser Met Phe Ile Ile Gly Thr Val Ile Ile Asn Cys Val
130 135 140
Phe Met Ala Thr Gly Pro Ala Lys Asn Ser Asn Ser Asn Asn Thr Asp
145 150 155 160
Ile Ala Glu Cys Val Phe Thr Gly Ile Tyr Ile Phe Glu Ala Leu Ile
165 170 175
Lys Ile Leu Ala Arg Gly Phe Ile Leu Asp Glu Phe Ser Phe Leu Arg
180 185 190
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195 200 205
Ser Tyr Ile Pro Gly Ile Thr Ile Lys Leu Leu Pro Leu Arg Thr Phe
210 215 220
Arg Val Phe Arg Ala Leu Lys Ala Ile Ser Val Val Ser Arg Leu Lys
225 230 235 240
Val Ile Val Gly Ala Leu Leu Arg Ser Val Lys Lys Leu Val Asn Val
245 250 255
Ile Ile Leu Thr Phe Phe Cys Leu Ser Ile Phe Ala Leu Val Gly Gln
260 265 270
Gln Leu Phe Met Gly Ser Leu Asn Leu Lys Cys Ile Ser Arg Asp Cys
275 280 285
Lys Asn Ile Ser Asn Pro Glu Ala Tyr Asp His Cys Phe Glu Lys Lys
290 295 300
Glu Asn Ser Pro Glu Phe Lys Met Cys Gly Ile Trp Met Gly Asn Ser
305 310 315 320
Ala Cys Ser Ile Gln Tyr Glu Cys Lys His Thr Lys Ile Asn Pro Asp
325 330 335
Tyr Asn Tyr Thr Asn Phe Asp Asn Phe Gly Trp Ser Phe Leu Ala Met
340 345 350
Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Ser Trp Glu Lys Leu Tyr Gln Gln Thr
355 360 365
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370 375 380
Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Thr Leu Ala Val Val Thr
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Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Lys Asn Val Ala Ala Glu Ile Glu Ala
405 410 415
Lys Glu Lys Met Phe Gln Glu Ala Gln Gln Leu Leu Lys Glu Glu Lys
420 425 430
Glu Ala Leu Val Ala Met Gly Ile Asp Arg Ser Ser Leu Thr Ser Leu
435 440 445
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450 455 460
Lys Arg Lys Ser Phe Phe Leu Arg Glu Ser Gly Lys Asp Gln Pro Pro
465 470 475 480
Gly Ser Asp Ser Asp Glu Asp Cys Gln Lys Lys Pro Gln Leu Leu Glu
485 490 495
Gln Thr Lys Arg Leu Ser Gln Asn Leu Ser Leu Asp His Phe Asp Glu
500 505 510
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515 520 525
Leu Thr Ile Thr Met Lys Glu Gln Glu Lys Ser Gln Glu Pro Cys Leu
530 535 540
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580 585 590
Phe Leu Ala Met Glu His His Lys Met Glu Ala Ser Phe Glu Lys Met
595 600 605
Leu Asn Ile Gly Asn Leu Val Phe Thr Ser Ile Phe Ile Ala Glu Met
610 615 620
Cys Leu Lys Ile Ile Ala Leu Asp Pro Tyr His Tyr Phe Arg Arg Gly
625 630 635 640
Trp Asn Ile Phe Asp Ser Ile Val Ala Leu Leu Ser Phe Ala Asp Val
645 650 655
Met Asn Cys Val Leu Gln Lys Arg Ser Trp Pro Phe Leu Arg Ser Phe
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Thr Val Val Leu Val Ile Val Ile Phe Ile Phe Ser Val Val Gly Met
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Gln Leu Phe Gly Arg Ser Phe Asn Ser Gln Lys Ser Pro Lys Leu Cys
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740 745 750
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Ser Leu Cys Val Ile Val Phe Ile Leu Ile Thr Val Ile Gly Lys Leu
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805 810 815
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835 840 845
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850 855 860
Gln Gln Lys Glu Val Ala Gly Gly Cys Ala Ala Gln Ser Lys Asp Ile
865 870 875 880
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885 890 895
Leu Gly Ile Leu Thr Ser Val Pro Lys Thr Leu Gly Val Arg His Asp
900 905 910
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1535 1540 1545
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1550 1555 1560
Lys Glu Ser Cys Asn Ser Ser Ser Glu Asn Cys His Leu Pro Gly
1565 1570 1575
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1580 1585 1590
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1595 1600 1605
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1610 1615 1620
Asp Ile Phe Tyr Glu Val Trp Glu Lys Phe Asp Pro Glu Ala Thr
1625 1630 1635
Gln Phe Ile Lys Tyr Ser Ala Leu Ser Asp Phe Ala Asp Ala Leu
1640 1645 1650
Pro Glu Pro Leu Arg Val Ala Lys Pro Asn Lys Tyr Gln Phe Leu
1655 1660 1665
Val Met Asp Leu Pro Met Val Ser Glu Asp Arg Leu His Cys Met
1670 1675 1680
Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Ala Arg Val Leu Gly Gly Ser Asp
1685 1690 1695
Gly Leu Asp Ser Met Lys Ala Met Met Glu Glu Lys Phe Met Glu
1700 1705 1710
Ala Asn Pro Leu Lys Lys Leu Tyr Glu Pro Ile Val Thr Thr Thr
1715 1720 1725
Lys Arg Lys Glu Glu Glu Arg Gly Ala Ala Ile Ile Gln Lys Ala
1730 1735 1740
Phe Arg Lys Tyr Met Met Lys Val Thr Lys Gly Asp Gln Gly Asp
1745 1750 1755
Gln Asn Asp Leu Glu Asn Gly Pro His Ser Pro Leu Gln Thr Leu
1760 1765 1770
Cys Asn Gly Asp Leu Ser Ser Phe Gly Val Ala Lys Gly Lys Val
1775 1780 1785
His Cys Asp
1790
<210> 30
<211> 1791
<212> PRT
<213> Pan troglodytes
<400> 30
Met Asp Asp Arg Cys Tyr Pro Val Ile Phe Pro Asp Glu Arg Asn Phe
1 5 10 15
Arg Pro Phe Thr Ser Asp Ser Leu Ala Ala Ile Glu Lys Arg Ile Ala
20 25 30
Ile Gln Lys Glu Lys Lys Lys Ser Lys Asp Gln Thr Gly Glu Val Pro
35 40 45
Gln Pro Arg Pro Gln Leu Asp Leu Lys Ala Ser Arg Lys Leu Pro Lys
50 55 60
Leu Tyr Gly Asp Ile Pro Arg Glu Leu Ile Gly Lys Pro Leu Glu Asp
65 70 75 80
Leu Asp Pro Phe Tyr Arg Asn His Lys Thr Phe Met Val Leu Asn Arg
85 90 95
Lys Arg Thr Ile Tyr Arg Phe Ser Ala Lys His Ala Leu Phe Ile Phe
100 105 110
Gly Pro Phe Asn Ser Ile Arg Ser Leu Ala Ile Arg Val Ser Val His
115 120 125
Ser Leu Phe Ser Met Phe Ile Ile Gly Thr Val Ile Ile Asn Cys Val
130 135 140
Phe Met Ala Thr Gly Pro Ala Lys Asn Ser Asn Ser Asn Asn Thr Asp
145 150 155 160
Ile Ala Glu Cys Val Phe Thr Gly Ile Tyr Ile Phe Glu Ala Leu Ile
165 170 175
Lys Ile Leu Ala Arg Gly Phe Ile Leu Asp Glu Phe Ser Phe Leu Arg
180 185 190
Asp Pro Trp Asn Trp Leu Asp Ser Ile Val Ile Gly Ile Ala Ile Val
195 200 205
Ser Tyr Ile Pro Gly Ile Thr Ile Lys Leu Leu Pro Leu Arg Thr Phe
210 215 220
Arg Val Phe Arg Ala Leu Lys Ala Ile Ser Val Val Ser Arg Leu Lys
225 230 235 240
Val Ile Val Gly Ala Leu Leu Arg Ser Val Lys Lys Leu Val Asn Val
245 250 255
Ile Ile Leu Thr Phe Phe Cys Leu Ser Ile Phe Ala Leu Val Gly Gln
260 265 270
Gln Leu Phe Met Gly Ser Leu Asn Leu Lys Cys Ile Ser Arg Asp Cys
275 280 285
Lys Asn Ile Ser Asn Pro Glu Ala Tyr Asp His Cys Phe Glu Lys Lys
290 295 300
Glu Asn Ser Pro Glu Phe Lys Met Cys Gly Ile Trp Met Gly Asn Ser
305 310 315 320
Ala Cys Ser Ile Gln Tyr Glu Cys Lys His Thr Lys Ile Asn Pro Asp
325 330 335
Tyr Asn Tyr Thr Asn Phe Asp Asn Phe Gly Trp Ser Phe Leu Ala Met
340 345 350
Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Ser Trp Glu Lys Leu Tyr Gln Gln Thr
355 360 365
Leu Arg Thr Thr Gly Leu Tyr Ser Val Phe Phe Phe Ile Val Val Ile
370 375 380
Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Thr Leu Ala Val Val Thr
385 390 395 400
Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Lys Asn Val Ala Ala Glu Ile Glu Ala
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Glu Ala Leu Val Ala Met Gly Ile Asp Arg Ser Ser Leu Thr Ser Leu
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Glu Thr Ser Tyr Phe Thr Pro Lys Lys Arg Lys Leu Phe Gly Asn Lys
450 455 460
Lys Arg Lys Ser Phe Phe Leu Arg Glu Ser Gly Lys Asp Gln Pro Pro
465 470 475 480
Gly Ser Asp Ser Asp Glu Asp Cys Gln Lys Lys Pro Gln Leu Leu Glu
485 490 495
Gln Thr Lys Arg Leu Ser Gln Asn Leu Ser Leu Asp His Phe Asp Glu
500 505 510
His Gly Asp Pro Leu Gln Arg Gln Arg Ala Leu Ser Ala Val Ser Ile
515 520 525
Leu Thr Ile Thr Met Lys Glu Gln Glu Lys Ser Gln Glu Pro Cys Leu
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Phe Leu Ala Met Glu His His Lys Met Glu Ala Ser Phe Glu Lys Met
595 600 605
Leu Asn Ile Gly Asn Leu Val Phe Thr Ser Ile Phe Ile Ala Glu Met
610 615 620
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625 630 635 640
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645 650 655
Met Asn Cys Val Leu Gln Lys Arg Ser Trp Pro Phe Leu Arg Ser Phe
660 665 670
Arg Val Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn
675 680 685
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Thr Val Val Leu Val Ile Val Ile Phe Ile Phe Ser Val Val Gly Met
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725 730 735
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740 745 750
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835 840 845
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1760 1765 1770
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1790
<210> 31
<211> 1988
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 31
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1 5 10 15
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Pro Ser Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Gln Leu Pro Phe Ile Tyr Gly
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Ile Phe Arg Phe Asn Ala Thr Pro Ala Leu Tyr Met Leu Ser Pro Phe
100 105 110
Ser Pro Leu Arg Arg Ile Ser Ile Lys Ile Leu Val His Ser Leu Phe
115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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Phe Ile Val Ile Val Phe Ala Tyr Leu Thr Glu Phe Val Asn Leu Gly
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Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu Ile Gln
225 230 235 240
Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu
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Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys
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Tyr Leu Glu Gly Ser Lys Asp Ala Leu Leu Cys Gly Phe Ser Thr Asp
305 310 315 320
Ser Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Thr Cys Met Lys Ile Gly Arg Asn
325 330 335
Pro Asp Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe Ser Trp Ala Phe Leu
340 345 350
Ala Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Tyr Trp Glu Asn Leu Tyr Gln
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740 745 750
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850 855 860
Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe
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Ala Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val
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Phe Phe His Ser Phe Leu Ile Val Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp
915 920 925
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930 935 940
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945 950 955 960
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1685 1690 1695
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1700 1705 1710
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1730 1735 1740
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1790 1795 1800
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Tyr Glu Gln Asp Arg Thr Glu Lys Glu Asp Lys Gly Lys Asp Ser
1970 1975 1980
Lys Glu Ser Lys Lys
1985
<210> 32
<211> 1988
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Galeopterus variegatus
<400> 32
Met Ala Met Leu Pro Pro Pro Arg Pro Gln Ser Phe Val Arg Phe Thr
1 5 10 15
Lys Gln Ser Leu Ala Leu Ile Glu Gln Arg Ile Ala Glu Gly Lys Thr
20 25 30
Lys Glu Pro Lys Glu Glu Lys Lys Asp Ser Asp Glu Glu Gly Pro Lys
35 40 45
Pro Ser Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Gln Leu Pro Phe Ile Tyr Gly
50 55 60
Asp Ile Pro Pro Asp Met Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Leu Asp Pro
65 70 75 80
Phe Tyr Ala Asp Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly Lys Ala
85 90 95
Ile Phe Arg Phe Asn Ala Thr Pro Ala Leu Tyr Met Leu Ser Pro Phe
100 105 110
Ser Pro Leu Arg Arg Ile Ser Ile Lys Ile Leu Val His Ser Phe Phe
115 120 125
Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Ile Phe Met Thr
130 135 140
Leu Ser Thr Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Ile Lys Ile Leu Ala Arg Gly Phe
165 170 175
Cys Val Gly Glu Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp Leu Asp
180 185 190
Phe Val Val Ile Val Phe Ala Tyr Leu Thr Glu Phe Val Asn Leu Gly
195 200 205
Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu Lys Thr
210 215 220
Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu Ile Gln
225 230 235 240
Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu
245 250 255
Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys
260 265 270
His Lys Cys Phe Arg Asn Ser Leu Glu Asn Asn Glu Thr Leu Gln Ser
275 280 285
Ile Ile Glu Thr Leu Glu Thr Glu Glu Asp Tyr Arg Arg Tyr Phe Tyr
290 295 300
Tyr Leu Glu Gly Ser Lys Asp Ala Leu Leu Cys Gly Phe Ser Thr Asp
305 310 315 320
Ser Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Thr Cys Val Lys Ala Gly Arg Asn
325 330 335
Pro Asp Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe Ser Trp Ala Phe Leu
340 345 350
Ala Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Tyr Trp Glu Asn Leu Tyr Gln
355 360 365
Gln Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met Ile Phe Phe Val Val
370 375 380
Val Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val
385 390 395 400
Val Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala Asn Ile Glu Glu Ala
405 410 415
Arg Gln Lys Glu Leu Glu Phe Gln Gln Met Leu Glu Gln Leu Lys Lys
420 425 430
Glu Gln Glu Glu Ala Glu Ala Ile Ala Val Ala Val Ala Glu His Thr
435 440 445
Ser Ile Gly Arg Ser Arg Ile Met Gly Val Ser Glu Ser Ser Ser Glu
450 455 460
Thr Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu Arg Arg Asn Arg Arg
465 470 475 480
Lys Lys Lys Asn Gln Lys Lys Leu Ser Ser Gly Glu Glu Lys Gly Asp
485 490 495
Asp Glu Lys Leu Ser Lys Ser Glu Ser Glu Glu Ser Ile Arg Arg Lys
500 505 510
Ser Phe Tyr Leu Gly Val Glu Gly His Gly Arg Ala Arg Glu Lys Arg
515 520 525
Leu Ser Thr Pro Asn Gln Ser Pro Leu Ser Ile Arg Gly Ser Leu Phe
530 535 540
Ser Ala Arg Arg Ser Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser Phe Lys Gly Arg
545 550 555 560
Gly Lys Asp Ile Gly Ser Glu Thr Glu Phe Ala Asp Asp Glu His Ser
565 570 575
Ile Phe Gly Asp Asn Glu Ser Arg Arg Gly Ser Leu Phe Val Pro His
580 585 590
Arg Pro Arg Glu Arg Arg Ser Ser Asn Ile Ser Gln Ala Ser Arg Ser
595 600 605
Pro Pro Met Leu Pro Val Asn Gly Lys Met His Ser Ala Val Asp Cys
610 615 620
Asn Gly Val Val Ser Leu Val Asp Gly Pro Ser Ala Leu Met Leu Pro
625 630 635 640
Asn Gly Gln Leu Leu Pro Glu Val Ile Ile Asp Lys Ala Thr Ser Asp
645 650 655
Asp Ser Gly Thr Thr Asn Gln Ile Arg Lys Lys Arg Arg Ser Ser Ser
660 665 670
Tyr Leu Leu Ser Glu Asp Met Leu Asn Asp Pro Asn Leu Arg Gln Arg
675 680 685
Ala Met Ser Arg Ala Ser Ile Leu Thr Asn Thr Met Glu Glu Leu Glu
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Glu Ser Arg Gln Lys Cys Pro Pro Trp Trp Tyr Lys Phe Ala His Thr
705 710 715 720
Phe Leu Ile Trp Asn Cys Ser Pro Phe Trp Ile Lys Phe Lys Lys Leu
725 730 735
Ile Tyr Phe Ile Val Met Asp Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile
740 745 750
Cys Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe Met Ala Met Glu His His Pro Met
755 760 765
Thr Asn Glu Phe Lys Asn Ala Leu Ala Val Gly Asn Leu Val Phe Thr
770 775 780
Gly Ile Phe Ala Ala Glu Met Val Leu Lys Leu Ile Ala Met Asp Pro
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Thr Leu Ser Leu Val Glu Leu Cys Leu Ser Glu Val Glu Gly Leu Ser
820 825 830
Val Leu Arg Ser Phe Arg Leu Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser
835 840 845
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850 855 860
Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe
865 870 875 880
Ala Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val
885 890 895
Cys Lys Ile Ser Asp Asp Cys Thr Leu Pro Arg Trp His Met Thr Asp
900 905 910
Phe Phe His Ser Phe Leu Ile Val Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp
915 920 925
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930 935 940
Leu Ile Val Tyr Met Met Val Met Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu
945 950 955 960
Asn Leu Phe Leu Ala Leu Leu Leu Ser Ser Phe Ser Ser Asp Asn Leu
965 970 975
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980 985 990
Ala Arg Ile Asn Lys Gly Val Asn Tyr Met Lys Gln Ser Leu Arg Glu
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1010 1015 1020
Ile Lys Arg Ala Glu Asn Ile Asn Ser Lys Lys Glu Asn Tyr Val
1025 1030 1035
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1040 1045 1050
Lys Glu Lys Asp Lys Ile Gly Gly Leu Gly Ser Ser Met Asp Lys
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Tyr Leu Met Asp Glu Ser Asp Tyr Gln Ser Phe Ile His Asn Pro
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Thr Tyr Ile Phe Ile Leu Glu Met Leu Leu Lys Trp Val Ala Tyr
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1250 1255 1260
Leu Ile Val Asp Val Ser Leu Val Thr Leu Val Ala Asn Thr Leu
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1310 1315 1320
Val Leu Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp Leu Ile Phe Ser Ile Met
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Thr Asp Gly Ser Arg Phe Pro Thr Thr Gln Val Ser Asn Arg Ser
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1460 1465 1470
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1520 1525 1530
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1535 1540 1545
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1550 1555 1560
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1565 1570 1575
Asn Ile Phe Asp Phe Val Val Val Ile Leu Ser Ile Val Gly Met
1580 1585 1590
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1595 1600 1605
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1610 1615 1620
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1625 1630 1635
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1640 1645 1650
Val Met Phe Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Ser Asn Phe Ala Tyr
1655 1660 1665
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1670 1675 1680
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1685 1690 1695
Gly Trp Asp Gly Leu Leu Ala Pro Ile Leu Asn Ser Ala Pro Pro
1700 1705 1710
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1715 1720 1725
Asp Cys Gly Asn Pro Ser Val Gly Ile Phe Tyr Phe Val Ser Tyr
1730 1735 1740
Ile Ile Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val
1745 1750 1755
Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Thr Glu Pro
1760 1765 1770
Leu Gly Glu Asp Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu Lys
1775 1780 1785
Phe Asp Pro Asp Ala Thr Gln Phe Ile Glu Tyr Ser Lys Leu Ser
1790 1795 1800
Asp Phe Ala Ala Ala Leu Asp Pro Pro Leu Leu Ile Ala Lys Pro
1805 1810 1815
Asn Lys Val Gln Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val Ser Gly
1820 1825 1830
Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Lys Arg
1835 1840 1845
Val Leu Gly Glu Ser Gly Glu Met Asp Ser Leu Arg Ser Gln Met
1850 1855 1860
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1865 1870 1875
Pro Ile Thr Thr Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Asp Val Ser Ala
1880 1885 1890
Thr Val Ile Gln Arg Ala Phe Arg Arg Tyr Arg Leu Arg Gln Asn
1895 1900 1905
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1910 1915 1920
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1925 1930 1935
Gly Asn Ser Ser Pro Glu Lys Thr Asp Ala Thr Pro Ser Thr Val
1940 1945 1950
Ser Pro Pro Ser Tyr Asp Ser Val Thr Met Pro Asp Lys Glu Lys
1955 1960 1965
Tyr Glu Lys Asp Lys Thr Glu Lys Glu Asp Lys Gly Lys Asp Gly
1970 1975 1980
Lys Glu Ser Lys Lys
1985
<210> 33
<211> 1987
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 33
Met Ala Met Leu Pro Pro Pro Gly Pro Gln Ser Phe Val Phe Phe Thr
1 5 10 15
Lys Gln Ser Leu Ala Leu Ile Glu Gln Arg Ile Ala Glu Gly Lys Ala
20 25 30
Lys Glu Pro Lys Glu Glu Lys Lys Asp Asp Asp Asp Glu Gly Pro Lys
35 40 45
Pro Ser Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Gln Leu Pro Phe Ile Tyr Gly
50 55 60
Asp Ile Pro Pro Gly Met Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Leu Asp Pro
65 70 75 80
Tyr Tyr Ala Asp Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys Gly Lys Ala
85 90 95
Ile Phe Arg Phe Asn Ala Thr Pro Ala Leu Tyr Met Leu Ser Pro Phe
100 105 110
Ser Pro Leu Arg Arg Ile Ser Ile Lys Ile Leu Val His Ala Ala Phe
115 120 125
Ser Met Leu Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr Asn Cys Ile Phe Met Thr
130 135 140
Met Ser Asn Pro Pro Asp Trp Thr Lys Asn Val Glu Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Gly Ile Tyr Thr Phe Glu Ser Leu Val Lys Ile Leu Ala Arg Gly Phe
165 170 175
Cys Val Gly Glu Phe Thr Phe Leu Arg Asp Pro Trp Asn Trp Leu Asp
180 185 190
Phe Ile Val Ile Val Phe Ala Tyr Leu Thr Glu Phe Val Asn Leu Gly
195 200 205
Asn Val Ser Ala Leu Arg Thr Phe Arg Val Leu Arg Ala Leu Lys Thr
210 215 220
Ile Ser Val Ile Pro Gly Leu Lys Thr Ile Val Gly Ala Leu Ile Gln
225 230 235 240
Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu
245 250 255
Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys
260 265 270
His Lys Cys Val Gln Ser Ser Leu Ala Asn Asn Glu Thr Met Glu Asn
275 280 285
Ile Leu Asn Thr Leu Asp Glu Glu Glu Tyr Ala Lys Tyr Phe Tyr Tyr
290 295 300
Leu Glu Gly Ser Lys Asp Ala Leu Leu Cys Gly Phe Ser Ser Asp Ser
305 310 315 320
Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Thr Cys Lys Lys Ile Gly Arg Asn Pro
325 330 335
Asp Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp Thr Phe Ser Trp Ala Phe Leu Ala
340 345 350
Leu Phe Arg Leu Met Thr Gln Asp Tyr Trp Glu Asn Leu Tyr Gln Gln
355 360 365
Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met Ile Phe Phe Val Val Val
370 375 380
Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val Val
385 390 395 400
Ala Met Ala Tyr Glu Glu Gln Asn Gln Ala Asn Ile Glu Glu Ala Arg
405 410 415
Gln Lys Glu Leu Glu Phe Gln Gln Met Leu Asp Arg Leu Lys Lys Glu
420 425 430
Gln Glu Glu Ala Glu Ala Ile Ala Leu Ala Ala Ala Glu Tyr Thr Ser
435 440 445
Ile Gly Arg Ser Arg Ile Met Gly Leu Ser Glu Ser Ser Ser Glu Thr
450 455 460
Ser Lys Leu Ser Ser Lys Ser Ala Lys Glu Arg Arg Asn Arg Arg Arg
465 470 475 480
Lys Lys Asn Gln Lys Lys Leu Ser Ser Gly Glu Glu Lys Gly Asp Asp
485 490 495
Glu Lys Leu Ser Lys Ser Glu Ser Glu Glu Ser Ile Arg Arg Lys Ser
500 505 510
Phe His Leu Gly Val Glu Gly His Arg Arg Ala Arg Glu Lys Arg Leu
515 520 525
Ser Thr Pro Asn Gln Ser Pro Leu Ser Ile Arg Gly Ser Leu Phe Ser
530 535 540
Ala Arg Arg Ser Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser Phe Lys Gly Arg Gly
545 550 555 560
Arg Asp Ile Gly Ser Glu Thr Glu Phe Ala Asp Asp Glu His Ser Ile
565 570 575
Phe Gly Asp Asn Glu Ser Arg Arg Gly Ser Leu Phe Val Pro His Arg
580 585 590
Pro Arg Glu Arg Arg Ser Ser Asn Ile Ser Gln Ala Ser Arg Ser Pro
595 600 605
Pro Val Leu Pro Val Asn Gly Lys Met His Ser Ala Val Asp Cys Asn
610 615 620
Gly Val Val Ser Leu Val Asp Gly Pro Ser Ala Leu Met Leu Pro Asn
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Gly Gln Leu Leu Pro Glu Val Ile Ile Asp Lys Ala Thr Ser Asp Asp
645 650 655
Ser Gly Thr Thr Asn Gln Ile His Lys Lys Arg Arg His Ser Ser Tyr
660 665 670
Leu Leu Ser Glu Asp Met Leu Asn Asp Pro Asn Leu Arg Gln Arg Ala
675 680 685
Met Ser Arg Ala Ser Ile Leu Thr Asn Thr Val Glu Glu Leu Glu Glu
690 695 700
Ser Arg Gln Lys Cys Pro Pro Trp Trp Tyr Arg Phe Ala His Thr Phe
705 710 715 720
Leu Ile Trp Asn Cys Ser Pro Tyr Trp Ile Lys Phe Lys Lys Phe Ile
725 730 735
Tyr Phe Ile Val Met Asp Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile Cys
740 745 750
Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe Met Ala Met Glu His His Pro Met Thr
755 760 765
Glu Glu Phe Lys Asn Val Leu Val Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly
770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
Leu Ser Leu Val Glu Leu Phe Leu Ser Asp Val Glu Gly Leu Ser Val
820 825 830
Leu Arg Ser Phe Arg Leu Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp
835 840 845
Pro Thr Leu Asn Met Leu Ile Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala
850 855 860
Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala
865 870 875 880
Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val Cys
885 890 895
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900 905 910
Phe His Ser Phe Leu Ile Val Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp Ile
915 920 925
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930 935 940
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945 950 955 960
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965 970 975
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980 985 990
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Lys Val Gln Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val Ser Gly Asp
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Glu Arg Phe Met Ser Ala Asn Pro Ser Lys Val Ser Tyr Glu Pro
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Ile Thr Thr Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Asp Val Ser Ala Thr
1880 1885 1890
Val Ile Gln Arg Ala Tyr Arg Arg Tyr Arg Leu Arg Gln Asn Val
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Lys Asn Ile Ser Ser Ile Tyr Ile Lys Asp Gly Asp Arg Asp Asp
1910 1915 1920
Asp Leu Pro Asn Lys Glu Asp Met Val Phe Asp Asn Val Asn Glu
1925 1930 1935
Asn Ser Ser Pro Glu Lys Thr Gly Ala Thr Pro Ser Thr Val Ser
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1970 1975 1980
Glu Gly Lys Lys
1985
<210> 34
<211> 1987
<212> PRT
<213> Ovis aries
<400> 34
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Camelus dromedarius
<400> 35
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Arg Ile Gly Arg Ile Leu Arg Leu Ile Lys Gly Ala Lys Gly Ile
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Arg Thr Leu Leu Phe Ala Leu Met Met Ser Leu Pro Ala Leu Phe
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Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe Leu Val Met Phe Ile Tyr Ala Ile
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Phe Gly Met Ser Asn Phe Ala Tyr Val Lys Lys Glu Ala Gly Ile
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Asn Asp Met Phe Asn Phe Glu Thr Phe Gly Asn Ser Met Ile Cys
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Leu Phe Gln Ile Thr Thr Ser Ala Gly Trp Asp Gly Leu Leu Ala
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Pro Ile Leu Asn Ser Gly Pro Pro Asp Cys Asp Pro Lys Lys Val
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Gly Ile Phe Tyr Phe Val Ser Tyr Ile Ile Ile Ser Phe Leu Val
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Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val
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<210> 36
<211> 1987
<212> PRT
<213> Orcinus orca
<400> 36
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1385 1390 1395
Met Tyr Ala Ala Val Asp Ser Val Asn Val Asp Lys Gln Pro Ile
1400 1405 1410
Tyr Glu Tyr Ser Leu Tyr Met Tyr Ile Tyr Phe Val Ile Phe Ile
1415 1420 1425
Ile Phe Gly Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile
1430 1435 1440
Ile Asp Asn Phe Asn Gln Gln Lys Lys Lys Leu Gly Gly Gln Asp
1445 1450 1455
Ile Phe Met Thr Glu Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys
1460 1465 1470
Lys Leu Gly Ser Lys Lys Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Gly
1475 1480 1485
Asn Lys Phe Gln Gly Cys Ile Phe Asp Leu Val Thr Asn Gln Ala
1490 1495 1500
Phe Asp Ile Ser Ile Met Val Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr
1505 1510 1515
Met Met Val Glu Lys Glu Gly Gln Ser Asp Tyr Met Thr Asp Val
1520 1525 1530
Leu Tyr Trp Ile Asn Val Val Phe Ile Ile Leu Phe Thr Gly Glu
1535 1540 1545
Cys Val Leu Lys Leu Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Phe Thr Val
1550 1555 1560
Gly Trp Asn Ile Phe Asp Phe Val Val Val Ile Leu Ser Ile Val
1565 1570 1575
Gly Met Phe Leu Ala Asp Leu Ile Glu Lys Tyr Phe Val Ser Pro
1580 1585 1590
Thr Leu Phe Arg Val Ile Arg Leu Ala Arg Ile Gly Arg Ile Leu
1595 1600 1605
Arg Leu Ile Lys Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala
1610 1615 1620
Leu Met Met Ser Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu
1625 1630 1635
Phe Leu Val Met Phe Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Ser Asn Phe
1640 1645 1650
Ala Tyr Val Lys Lys Glu Ala Gly Ile Asn Asp Met Phe Asn Phe
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Ser Ala Gly Trp Asp Gly Leu Leu Ala Pro Ile Leu Asn Ser Ala
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1700 1705 1710
Glu Gly Asp Cys Gly Asn Pro Ser Val Gly Ile Phe Tyr Phe Val
1715 1720 1725
Ser Tyr Ile Ile Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile
1730 1735 1740
Ala Val Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Thr
1745 1750 1755
Glu Pro Leu Ser Glu Asp Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp
1760 1765 1770
Glu Lys Phe Asp Pro Asp Ala Thr Gln Phe Ile Glu Phe Ser Lys
1775 1780 1785
Leu Ser Asp Phe Ala Ala Ala Leu Asp Pro Pro Leu Leu Ile Ala
1790 1795 1800
Lys Pro Asn Lys Val Gln Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val
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Ser Gly Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr
1820 1825 1830
Lys Arg Val Leu Gly Glu Ser Gly Glu Met Asp Ser Leu Arg Ser
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1850 1855 1860
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Ser Ala Thr Val Ile Gln Arg Ala Tyr Arg Arg Tyr Arg Leu Arg
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1970 1975
<210> 38
<211> 1986
<212> PRT
<213> Canis lupus
<400> 38
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1 5 10 15
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Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys
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Thr Leu Arg Ala Ala Gly Lys Thr Tyr Met Ile Phe Phe Val Val Val
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Ile Phe Leu Gly Ser Phe Tyr Leu Ile Asn Leu Ile Leu Ala Val Val
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Leu Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp Leu Ile Phe Ser Ile Met Gly
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Leu Lys Val Asn Phe Asp Asn Val Gly Leu Gly Tyr Leu Ser Leu
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Asn Leu Tyr Met Tyr Ile Tyr Phe Val Ile Phe Ile Ile Phe Gly
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Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile Ile Asp Asn
1445 1450 1455
Phe Asn Gln Gln Lys Lys Lys Leu Gly Gly Gln Asp Ile Phe Met
1460 1465 1470
Thr Glu Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys Lys Leu Gly
1475 1480 1485
Ser Lys Lys Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Gly Asn Lys Phe
1490 1495 1500
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Thr Ile Met Val Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr Met Met Val
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Ile Asn Val Val Phe Ile Ile Leu Phe Thr Gly Glu Cys Val Leu
1550 1555 1560
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1565 1570 1575
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Arg Val Ile Arg Leu Ala Arg Ile Gly Arg Ile Leu Arg Leu Ile
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Lys Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala Leu Met Met
1625 1630 1635
Ser Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe Leu Val
1640 1645 1650
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Lys Lys Glu Ala Gly Ile Asn Asp Met Phe Asn Phe Glu Thr Phe
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Gly Asn Ser Met Ile Cys Leu Phe Gln Ile Thr Thr Ser Ala Gly
1685 1690 1695
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Cys Gly Asn Pro Ser Val Gly Ile Phe Tyr Phe Val Ser Tyr Ile
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Ile Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile
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Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Thr Glu Pro Leu
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Ser Lys Lys
1985
<210> 39
<211> 1984
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 39
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Ser Pro Leu Arg Arg Ile Ser Ile Lys Ile Leu Val His Ser Leu Phe
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Phe Val Val Ile Val Phe Ala Tyr Leu Thr Glu Phe Val Asn Leu Gly
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530 535 540
Ala Arg Arg Ser Ser Arg Thr Ser Leu Phe Ser Phe Lys Gly Arg Gly
545 550 555 560
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Val Asp Asn Pro Leu Pro Gly Glu Glu Glu Ala Glu Ala Glu Pro
1130 1135 1140
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1145 1150 1155
Arg Arg Phe Pro Cys Cys Gln Val Asn Val Asp Ser Gly Lys Gly
1160 1165 1170
Lys Val Trp Trp Thr Ile Arg Lys Thr Cys Tyr Arg Ile Val Glu
1175 1180 1185
His Ser Trp Phe Glu Ser Phe Ile Val Leu Met Ile Leu Leu Ser
1190 1195 1200
Ser Gly Ala Leu Ala Phe Glu Asp Ile Tyr Ile Glu Lys Lys Lys
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Thr Ile Lys Ile Ile Leu Glu Tyr Ala Asp Lys Ile Phe Thr Tyr
1220 1225 1230
Ile Phe Ile Leu Glu Met Leu Leu Lys Trp Val Ala Tyr Gly Tyr
1235 1240 1245
Lys Thr Tyr Phe Thr Asn Ala Trp Cys Trp Leu Asp Phe Leu Ile
1250 1255 1260
Val Asp Val Ser Leu Val Thr Leu Val Ala Asn Thr Leu Gly Tyr
1265 1270 1275
Ser Asp Leu Gly Pro Ile Lys Ser Leu Arg Thr Leu Arg Ala Leu
1280 1285 1290
Arg Pro Leu Arg Ala Leu Ser Arg Phe Glu Gly Met Arg Val Val
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Val Asn Ala Leu Ile Gly Ala Ile Pro Ser Ile Met Asn Val Leu
1310 1315 1320
Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp Leu Ile Phe Ser Ile Met Gly Val
1325 1330 1335
Asn Leu Phe Ala Gly Lys Phe Tyr Glu Cys Val Asn Thr Thr Asp
1340 1345 1350
Gly Ser Arg Phe Pro Thr Ser Gln Val Ala Asn Arg Ser Glu Cys
1355 1360 1365
Phe Ala Leu Met Asn Val Ser Gly Asn Val Arg Trp Lys Asn Leu
1370 1375 1380
Lys Val Asn Phe Asp Asn Val Gly Leu Gly Tyr Leu Ser Leu Leu
1385 1390 1395
Gln Val Ala Thr Phe Lys Gly Trp Met Asp Ile Met Tyr Ala Ala
1400 1405 1410
Val Asp Ser Val Asn Val Asn Glu Gln Pro Lys Tyr Glu Tyr Ser
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Leu Tyr Met Tyr Ile Tyr Phe Val Ile Phe Ile Ile Phe Gly Ser
1430 1435 1440
Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile Ile Asp Asn Phe
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Asn Gln Gln Lys Lys Lys Leu Gly Gly Gln Asp Ile Phe Met Thr
1460 1465 1470
Glu Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys Lys Leu Gly Ser
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Gly Cys Ile Phe Asp Leu Val Thr Asn Gln Ala Phe Asp Ile Thr
1505 1510 1515
Ile Met Val Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr Met Met Val Glu
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Asn Met Val Phe Ile Ile Leu Phe Thr Gly Glu Cys Val Leu Lys
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Leu Ile Ser Leu Arg His Tyr Tyr Phe Thr Val Gly Trp Asn Ile
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Phe Asp Phe Val Val Val Ile Leu Ser Ile Val Gly Met Phe Leu
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Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala Leu Met Met Ser
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Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe Leu Val Met
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Gly Asn Pro Ser Val Gly Ile Phe Tyr Phe Val Ser Tyr Ile Ile
1730 1735 1740
Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile Leu
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Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Thr Glu Pro Leu Ser
1760 1765 1770
Glu Asp Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu Lys Phe Asp
1775 1780 1785
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1820 1825 1830
Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Lys Arg Val Leu
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1850 1855 1860
Arg Phe Met Ser Ala Asn Pro Ser Lys Val Ser Tyr Glu Pro Ile
1865 1870 1875
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1880 1885 1890
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Asn Ile Ser Ser Ile Tyr Ile Lys Asp Gly Asp Arg Asp Asp Asp
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<213> Oryctolagus cuniculus
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885 890 895
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Leu Ala Leu Leu Leu Ser Ser Phe Ser Ser Asp Asn Leu Ser Ala Ile
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Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile Leu Glu
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Asp Ala Thr Gln Phe Ile Glu Tyr Ser Lys Leu Ser Asp Phe Ala
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Lys
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<211> 1984
<212> PRT
<213> Gallus gallus
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Glu Glu Asp Thr Asp Ala Asn Asn Leu Gln Ile Ala Val Thr Arg Ile
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Lys Lys Gly Ile Asn Tyr Val Lys Gln Thr Leu Arg Glu Leu Ile Leu
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Lys Ala Phe Ser Lys Lys Pro Lys Ile Ser Lys Glu Ile Arg Gln
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Ala Glu Asp Leu Asn Ser Lys Lys Glu Asn Tyr Ile Ser Asn Arg
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Thr Leu Ala Glu Met Ser Lys Asp Tyr Asn Phe His Lys Glu Lys
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Asp Lys Ile Ser Gly Phe Gly Ser Ser Met Asp Lys Tyr Leu Met
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Glu Glu Ser Asp His Gln Ser Phe Ile His Asn Pro Ser Leu Thr
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Val Thr Val Pro Ile Ala Pro Gly Glu Ser Asp Leu Glu Asn Met
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Asn Ala Leu Pro Gly Glu Gly Glu Glu Ala Glu Ala Glu Pro Val
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Asn Ser Asp Glu Pro Glu Ala Cys Phe Thr Asp Gly Cys Val Arg
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Gly Ala Leu Ala Phe Glu Asp Ile Tyr Ile Glu Lys Lys Lys Thr
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1730 1735 1740
Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val Ile Leu Glu
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Lys
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<212> PRT
<213> Ophiophagus hannah
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<213> Pan paniscus
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<211> 2005
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<220>
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<400> 45
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Ile Ile Ala Met Asp Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gln Glu Gly Trp Asn Ile
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Phe Asp Gly Phe Ile Val Ser Leu Ser Leu Met Glu Leu Gly Leu Ala
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Asn Val Glu Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe Arg Leu Leu Arg Val
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Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn Met Leu Ile Lys Ile
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Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu Val Leu Ala
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Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala Val Val Gly Met Gln Leu Phe Gly Lys
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Ser Tyr Lys Glu Cys Val Cys Lys Ile Ser Asn Asp Cys Glu Leu Pro
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Gly Asn Leu Val Val Leu Asn Leu Phe Leu Ala Leu Leu Leu Ser Ser
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Phe Ser Ser Asp Asn Leu Ala Ala Thr Asp Asp Asp Asn Glu Met Asn
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Lys Arg Lys Ile Arg Glu Phe Ile Gln Lys Ala Phe Val Arg Lys Gln
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<211> 2006
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<213> Bos taurus
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<211> 2006
<212> PRT
<213> Ovis aries
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Glu Asp Ser Ile Arg Arg Lys Gly Phe Arg Phe Ser Leu Glu Gly Ser
530 535 540
Arg Leu Thr Tyr Glu Lys Arg Phe Ser Ser Pro His Gln Ser Leu Leu
545 550 555 560
Ser Ile Arg Gly Ser Leu Phe Ser Pro Arg Arg Asn Ser Arg Ala Ser
565 570 575
Leu Phe Ser Phe Arg Gly Arg Ala Lys Asp Ile Gly Ser Glu Asn Asp
580 585 590
Phe Ala Asp Asp Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Asp Ser Arg Arg
595 600 605
Asp Ser Leu Phe Val Pro His Arg His Gly Glu Arg Arg His Ser Asn
610 615 620
Val Ser Gln Ala Ser Arg Ala Ser Arg Val Leu Pro Ile Leu Pro Met
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Asn Gly Lys Met His Ser Ala Val Asp Cys Asn Gly Val Val Ser Leu
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Val Gly Gly Pro Ser Ala Leu Thr Ser Pro Ala Gly Gln Leu Leu Pro
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Glu Gly Thr Thr Thr Glu Thr Glu Ile Arg Lys Arg Arg Ser Ser Ser
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Tyr His Val Ser Met Asp Leu Leu Glu Asp Pro Thr Ala Arg Gln Arg
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Ala Met Ser Met Ala Ser Ile Leu Thr Asn Thr Met Glu Glu Leu Glu
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Cys Leu Ile Trp Asp Cys Cys Lys Pro Trp Leu Lys Val Lys His Val
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Val Asn Leu Val Val Met Asp Pro Phe Val Asp Leu Ala Ile Thr Ile
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Cys Ile Val Leu Asn Thr Leu Phe Met Ala Met Glu His Tyr Pro Met
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Ser Leu Ser Leu Met Glu Leu Gly Leu Ala Asn Val Glu Gly Leu Ser
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<210> 48
<211> 2006
<212> PRT
<213> Camelus dromedarius
<400> 48
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565 570 575
Leu Phe Ser Phe Arg Gly Arg Ala Lys Asp Ile Gly Ser Glu Asn Asp
580 585 590
Phe Ala Asp Asp Glu His Ser Thr Phe Glu Asp Asn Asp Ser Arg Arg
595 600 605
Asp Ser Leu Phe Val Pro His Arg His Gly Glu Arg Arg His Ser Asn
610 615 620
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<210> 49
<211> 2006
<212> PRT
<213> Orcinus orca
<400> 49
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Leu Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val
245 250 255
Phe Cys Leu Ser Val Phe Ala Leu Ile Gly Leu Gln Leu Phe Met Gly
260 265 270
Asn Leu Arg Asn Lys Cys Leu Gln Trp Pro Pro Asp Asn Ser Ser Phe
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Glu Ile Asn Ile Thr Ser Phe Phe Asn Asn Ser Leu Asp Gly Asn Gly
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Thr Thr Phe Asn Arg Thr Val Ser Met Phe Asn Trp Asp Glu Tyr Ile
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Glu Asp Lys Ser His Phe Tyr Phe Leu Glu Gly Gln Asn Asp Ala Leu
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Leu Cys Gly Asn Ser Ser Asp Ala Gly Gln Cys Pro Glu Gly Tyr Ile
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Cys Val Lys Ala Gly Arg Asn Pro Asn Tyr Gly Tyr Thr Ser Phe Asp
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Ala Ala Ala Ser Ala Glu Ser Arg Asp Phe Ser Gly Ala Gly Gly Ile
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Gly Val Phe Ser Glu Ser Ser Ser Val Ala Ser Lys Leu Ser Ser Lys
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1985 1990 1995
Lys Asp Ile Arg Glu Ser Lys Lys
2000 2005
<210> 51
<211> 2006
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 51
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1 5 10 15
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20 25 30
Lys Ala Lys Arg Pro Lys Gln Glu Arg Lys Asp Glu Asp Asp Glu Asn
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Leu Asp Pro Tyr Tyr Ile Asn Lys Lys Thr Phe Ile Val Leu Asn Lys
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Gly Lys Ala Ile Ser Arg Phe Ser Ala Thr Ser Ala Leu Tyr Ile Leu
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Leu Ile Gln Ser Val Lys Lys Leu Ser Asp Val Met Ile Leu Thr Val
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<213> Rattus norvegicus
<400> 52
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Phe Leu Ile Val Asp Val Ser Leu Val Ser Leu Thr Ala Asn Ala
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Leu Gly Tyr Ser Glu Leu Gly Ala Ile Lys Ser Leu Arg Thr Leu
1295 1300 1305
Arg Ala Leu Arg Pro Leu Arg Ala Leu Ser Arg Phe Glu Gly Met
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Arg Val Val Val Asn Ala Leu Leu Gly Ala Ile Pro Ser Ile Met
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Tyr Ile Ile Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala
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Val Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Ala Glu
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Pro Leu Ser Glu Asp Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu
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Lys Phe Asp Pro Asp Ala Thr Gln Phe Ile Glu Phe Cys Lys Leu
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1820 1825 1830
Pro Asn Lys Val Gln Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val Ser
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Gly Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Lys
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 53
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Ile Phe Gly Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile
1460 1465 1470
Ile Asp Asn Phe Asn Gln Gln Lys Lys Lys Phe Gly Gly Gln Asp
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Ile Phe Met Thr Glu Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys
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Lys Leu Gly Ser Lys Lys Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Ala
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Asn Lys Phe Gln Gly Met Val Phe Asp Phe Val Thr Lys Gln Ala
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Phe Asp Ile Ser Ile Met Ile Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr
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Met Met Val Glu Thr Asp Asp Gln Ser Glu Asp Met Glu Asn Ile
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Leu Tyr Trp Ile Asn Leu Val Phe Ile Val Leu Phe Thr Gly Glu
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Arg Leu Ile Lys Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala
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Leu Met Met Ser Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu
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Ser Tyr Ile Ile Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile
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Ala Val Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Ala
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Lys Asp Lys Tyr Glu Lys Asp Lys Ser Glu Lys Glu Asp Lys Gly
1985 1990 1995
Lys Asp Ser Arg Glu Ser Lys Lys
2000 2005
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<212> PRT
<213> Ophiophagus hannah
<400> 55
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Leu Val Phe Ile Ile Leu Phe Thr Gly Glu Cys Ile Leu Lys Leu
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Ala Leu Arg Pro Leu Arg Ala Leu Ser Arg Phe Glu Gly Met Arg
1325 1330 1335
Val Val Val Asn Ala Leu Leu Gly Ala Ile Pro Ser Ile Met Asn
1340 1345 1350
Val Leu Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp Leu Ile Phe Ser Ile Met
1355 1360 1365
Gly Val Asn Leu Phe Ala Gly Lys Phe Tyr Tyr Cys Val Asn Thr
1370 1375 1380
Thr Asn Asp Glu Arg Phe Asp Ile Ser Gln Ile Asn Asn Tyr Ser
1385 1390 1395
Gln Cys Glu Asp Leu Ile Asn Asn Asn Glu Thr Ala Arg Trp Lys
1400 1405 1410
Asn Val Lys Val Asn Phe Asp Asn Val Gly Leu Gly Tyr Leu Ser
1415 1420 1425
Leu Leu Gln Val Ala Thr Phe Lys Gly Trp Met Asp Ile Met Tyr
1430 1435 1440
Ala Ala Val Asp Ser Arg Lys Val Leu Asp Gln Pro Lys Tyr Glu
1445 1450 1455
Asp Asn Leu Tyr Met Tyr Leu Tyr Phe Val Ile Phe Ile Ile Phe
1460 1465 1470
Gly Ser Phe Phe Thr Leu Asn Leu Phe Ile Gly Val Ile Ile Asp
1475 1480 1485
Asn Phe Asn Gln Gln Lys Lys Lys Phe Gly Gly Gln Asp Ile Phe
1490 1495 1500
Met Thr Glu Glu Gln Lys Lys Tyr Tyr Asn Ala Met Lys Lys Leu
1505 1510 1515
Gly Ser Lys Lys Pro Gln Lys Pro Ile Pro Arg Pro Ala Asn Lys
1520 1525 1530
Phe Gln Gly Met Val Phe Asp Phe Val Thr Lys Gln Val Phe Asp
1535 1540 1545
Ile Ser Ile Met Ile Leu Ile Cys Leu Asn Met Val Thr Met Met
1550 1555 1560
Val Glu Thr Asp Asn Gln Ser Asp Glu Met Gln Asp Asn Leu Trp
1565 1570 1575
Trp Ile Asn Leu Val Phe Ile Val Leu Phe Thr Gly Glu Cys Ile
1580 1585 1590
Leu Lys Leu Ile Ser Leu Arg Tyr Tyr Tyr Phe Thr Ile Gly Trp
1595 1600 1605
Asn Ile Phe Asp Phe Val Val Val Ile Leu Ser Ile Val Gly Met
1610 1615 1620
Phe Leu Ala Asp Leu Ile Glu Lys Tyr Phe Val Ser Pro Thr Leu
1625 1630 1635
Phe Arg Val Ile Arg Leu Ala Arg Ile Gly Arg Ile Leu Arg Leu
1640 1645 1650
Ile Lys Gly Ala Lys Gly Ile Arg Thr Leu Leu Phe Ala Leu Met
1655 1660 1665
Met Ser Leu Pro Ala Leu Phe Asn Ile Gly Leu Leu Leu Phe Leu
1670 1675 1680
Val Met Phe Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Ser Asn Phe Ala Tyr
1685 1690 1695
Val Lys Arg Glu Val Gly Ile Asp Asp Met Phe Asn Phe Glu Thr
1700 1705 1710
Phe Gly Asn Ser Met Ile Cys Leu Phe Gln Ile Thr Thr Ser Ala
1715 1720 1725
Gly Trp Asp Gly Leu Leu Ala Pro Ile Leu Asn Ser Gly Glu Pro
1730 1735 1740
Asp Cys Asp Pro Tyr Lys Asp His Pro Gly Ser Ser Val Lys Gly
1745 1750 1755
Asp Cys Gly Asn Pro Ser Val Gly Ile Phe Phe Phe Val Ser Tyr
1760 1765 1770
Ile Ile Ile Ser Phe Leu Val Val Val Asn Met Tyr Ile Ala Val
1775 1780 1785
Ile Leu Glu Asn Phe Ser Val Ala Thr Glu Glu Ser Ala Glu Pro
1790 1795 1800
Leu Ser Glu Asp Asp Phe Glu Met Phe Tyr Glu Val Trp Glu Lys
1805 1810 1815
Phe Asp Pro Asp Ala Thr Gln Phe Ile Glu Phe Ser Lys Leu Ser
1820 1825 1830
Asp Phe Ala Ala Ser Leu Asp Pro Pro Leu Leu Ile Ala Lys Pro
1835 1840 1845
Asn Lys Val Gln Leu Ile Ala Met Asp Leu Pro Met Val Ser Gly
1850 1855 1860
Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Phe Ala Phe Thr Lys Arg
1865 1870 1875
Val Leu Gly Glu Ser Gly Glu Met Asp Thr Leu Arg Ile Gln Met
1880 1885 1890
Glu Asp Arg Phe Met Ala Ala Asn Pro Ser Lys Val Ser Tyr Glu
1895 1900 1905
Pro Ile Thr Thr Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Glu Val Ser Ala
1910 1915 1920
Val Ile Ile Gln Arg Ala Phe Arg Arg Tyr Leu Leu Lys Gln Lys
1925 1930 1935
Ile Lys Lys Val Ser Cys Met Phe Asn Gln Asp Lys Asp Lys Asp
1940 1945 1950
Glu Asp Asp Leu Pro Ile Lys Glu Asp Met Ile Ile Asp Lys Leu
1955 1960 1965
Asn Glu Asn Ser Thr Pro Glu Lys Thr Asp Met Thr Pro Ser Thr
1970 1975 1980
Thr Ser Pro Pro Ser Tyr Asp Ser Val Thr Lys Pro Asp Lys Glu
1985 1990 1995
Lys Tyr Glu Lys Asp Lys Ser Glu Lys Glu Asp Lys Gly Lys Asp
2000 2005 2010
Val Arg Glu Ser Lys Lys
2015
<210> 57
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide
<400> 57
tcgtcggcag cgtcagatgt gtataagaga cag 33
<210> 58
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligonucleotide
<400> 58
gtctcgtggg ctcggagatg tgtataagag acag 34
Claims (60)
- 유전적으로 변형된 설치류로서, 이의 게놈은:
내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하되,
상기 NaV1.2 단백질은 상기 유전적으로 변형된 설치류에서 발현되고,
상기 설치류는 래트 또는 마우스인, 유전적으로 변형된 설치류. - 제1항에 있어서, 상기 설치류는 설치류 NaV1.7 단백질을 발현할 수 없는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질은 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라로부터 선택된 동물 종의 NaV1.2 단백질인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질은 인간 NaV1.2 단백질인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 내인성 설치류 Scn9a 프로모터에 작동 가능하게 연결되는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 상기 Scn2a 유전자의 ATG 시작 코돈으로부터 시작하여 종결 코돈까지 인접한 Scn2a 유전자의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제7항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 서열은 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 5' UTR에 작동 가능하게 연결되는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 서열은 상기 Scn2a 유전자의 3' UTR에 작동 가능하게 연결되는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 게놈 단편을 대체하고,
상기 게놈 단편은 상기 내인성 설치류 NaV1.7 단백질을 암호화하는, 유전적으로 변형된 설치류. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 게놈 단편인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 cDNA인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설치류는 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자에 대해 이형접합체인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설치류는 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자에 대해 동형접합체인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제14항에 있어서, 상기 설치류는 인간 NaV1.7 면역원으로 면역화될 경우 인간 NaV1.7 단백질에 대한 항체를 생산하는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 추가로 포함하되,
상기 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절은 하나 이상의 설치류 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결되고,
상기 유전적으로 변형된 설치류는 항원 자극에 반응하여 인간 중쇄 가변 도메인 및 설치류 중쇄 불변 도메인을 포함하는 항체를 생산할 수 있는, 유전적으로 변형된 설치류. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 추가로 포함하되,
상기 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 설치류 경쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결되고,
상기 유전적으로 변형된 설치류는 항원 자극에 반응하여 인간 경쇄 가변 도메인 및 설치류 경쇄 불변 도메인을 포함하는 항체를 생산할 수 있는, 유전적으로 변형된 설치류. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 추가로 포함하되,
상기 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 경쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결되고,
상기 유전적으로 변형된 설치류는 항원 자극에 반응하여 인간 경쇄 가변 도메인 및 인간 경쇄 불변 도메인을 포함하는 항체를 생산할 수 있는, 유전적으로 변형된 설치류. - 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 VL 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 VL 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 설치류 경쇄 불변 영역 유전자는 하나 이상의 설치류 Cλ 유전자인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 설치류 경쇄 불변 영역 유전자는 하나 이상의 설치류 Cκ 유전자인, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설치류는 설치류 ADAM6 단백질 또는 기능적 단편 또는 이의 이종상동체를 암호화하는 뉴클레오티드를 포함하는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설치류는 외인성 TdT 유전자를 포함하는, 유전적으로 변형된 설치류.
- 유전적으로 변형된 설치류를 제조하는 방법으로서,
상기 변형된 게놈이 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하도록 설치류 게놈을 변형시키는 단계, 및
상기 변형된 게놈을 포함하는 설치류를 생성하는 단계를 포함하되, 상기 NaV1.2 단백질은 상기 유전적으로 변형된 설치류에서 발현되고, 상기 설치류는 마우스 또는 랫트인, 방법. - 유전적으로 변형된 설치류를 제조하는 방법으로서,
(i) 상기 핵산 분자가 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌 내로 통합되도록 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 설치류 배아 줄기(ES) 세포 내로 도입하는 단계;
(ii) 변형된 게놈을 포함하는 설치류 ES 세포를 수득하는 단계로서, 상기 핵산 분자는 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에 내에 통합된 것인, 단계; 및
(iii) 상기 변형된 게놈을 포함하는 상기 설치류 ES 세포를 사용하여 설치류를 생성하는 단계를 포함하는, 방법. - 제26항에 있어서, 상기 단계 (iii)은 상기 설치류 ES 세포를 배아에 도입하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질은 인간, 침팬지, 붉은털 원숭이, 선다 플라잉 레무르, 토끼, 말, 아라비아 낙타, 범고래, 소, 양, 랫트, 마우스, 개, 닭, 녹색 바다 거북, 또는 킹 코브라로부터 선택된 동물 종의 NaV1.2 단백질인, 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질은 인간 NaV1.2 단백질인, 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질은 서열번호: 4와 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 상기 내인성 설치류 Scn9a 프로모터에 작동 가능하게 연결되는, 방법.
- 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 상기 Scn2a 유전자의 ATG 시작 코돈으로부터 종결 코돈까지 Scn2a 유전자의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 서열은 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 5' UTR에 작동 가능하게 연결되는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 서열은 상기 Scn2a 유전자의 3' UTR에 작동 가능하게 연결되는, 방법.
- 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 상기 내인성 설치류 Scn9a 유전자의 게놈 단편을 대체하고, 상기 게놈 단편은 상기 내인성 설치류 NaV1.7 단백질을 암호화하는, 방법.
- 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 Scn2a 유전자의 게놈 단편인, 방법.
- 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자는 cDNA인, 방법.
- 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전적으로 변형된 설치류는,
하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 추가로 포함하되,
상기 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절은 하나 이상의 설치류 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결되고,
상기 유전적으로 변형된 설치류는 항원 자극에 반응하여 인간 중쇄 가변 도메인 및 설치류 중쇄 불변 도메인을 포함하는 항체를 생산할 수 있는, 방법. - 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전적으로 변형된 설치류는,
하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 추가로 포함하되,
상기 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 내인성 설치류 경쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결되고,
상기 유전적으로 변형된 설치류는 항원 자극에 반응하여 인간 경쇄 가변 도메인 및 설치류 경쇄 불변 도메인을 포함하는 항체를 생산할 수 있는, 방법. - 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전적으로 변형된 설치류는,
하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 유전자좌를 추가로 포함하되,
상기 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 내인성 인간 경쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결되고,
상기 유전적으로 변형된 설치류는 항원 자극에 반응하여 인간 경쇄 가변 도메인 및 인간 경쇄 불변 도메인을 포함하는 항체를 생산할 수 있는, 방법. - 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 VL 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vλ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jλ 유전자 분절인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 VL 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절은 하나 이상의 인간 Vκ 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 Jκ 유전자 분절인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 설치류 경쇄 불변 영역 유전자는 하나 이상의 설치류 Cλ 유전자인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 설치류 경쇄 불변 영역 유전자는 하나 이상의 설치류 Cκ 유전자인, 방법.
- 제25항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설치류는 외인성 Adam6 유전자를 포함하는, 방법.
- 제25항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설치류는 외인성 TdT 유전자를 포함하는, 방법.
- 단리된 설치류 세포 또는 조직으로서, 이의 게놈은,
내인성 설치류 Scn9a 유전자좌에서 NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하되,
상기 설치류는 래트 또는 마우스인, 단리된 설치류 세포 또는 조직. - 제47항에 있어서, 상기 설치류 세포는 설치류 ES 세포인, 단리된 설치류 세포 또는 조직.
- 제47항에 있어서, 상기 설치류 세포는 B 세포인, 단리된 설치류 세포 또는 조직.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 설치류 세포는,
하나 이상의 설치류 면역글로불린 중쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 인간 VH 유전자 분절, 하나 이상의 인간 DH 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JH 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 중쇄 유전자좌, 및/또는
하나 이상의 설치류 경쇄 불변 영역 유전자에 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 인간 VL 유전자 분절 및 하나 이상의 인간 JL 유전자 분절을 포함하는 인간화 면역글로불린 경쇄 불변 유전자좌를 추가로 포함하는, 단리된 설치류 세포 또는 조직. - 제47항의 단리된 세포로부터 만들어진 불멸 세포주.
- 제48항의 설치류 ES 세포를 포함하는 설치류 배아.
- 표적화 핵산 작제물로서,
NaV1.2 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하되,
상기 핵산은 상동성 재조합 및 상기 핵산 분자의 내인성 설치류 Scn9a 유전자좌 내로의 통합을 매개할 수 있는 5' 및 3' 설치류 뉴클레오티드 서열의 측면에 위치하는, 표적화 핵산 작제물. - 항-NaV1.7 항체를 생산하는 방법으로서,
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 유전적으로 변형된 설치류를 NaV1.7 면역원으로 면역화하여 면역화된 설치류를 생성하는 단계, 및
상기 면역화된 설치류를 사용하여 상기 항-NaV1.7 항체를 제조하는 단계를 포함하는, 방법. - 제53항에 있어서, 상기 NaV1.7 면역원은 인간 NaV1.7 면역원이고, 상기 항-NaV1.7 항체는 항-인간 NaV1.7 항체인, 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 NaV1.7 면역원은 인간 NaV1.7 단백질인, 방법.
- 제54항 내지 제56항에 있어서, 상기 항체는 단클론 항체인, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 NaV1.7 면역원은 인간 NaV1.7 DNA인, 방법.
- 항-인간 NaV1.7 항체를 생산하는 하이브리도마.
- 제54항의 방법으로 제조된, 항-인간 NaV1.7 항체를 생산하는 하이브리도마.
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