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KR20210116325A - 티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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KR20210116325A
KR20210116325A KR1020210032873A KR20210032873A KR20210116325A KR 20210116325 A KR20210116325 A KR 20210116325A KR 1020210032873 A KR1020210032873 A KR 1020210032873A KR 20210032873 A KR20210032873 A KR 20210032873A KR 20210116325 A KR20210116325 A KR 20210116325A
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KR
South Korea
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amino
phenyl
cancer
oxopropan
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020210032873A
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English (en)
Inventor
이광옥
유자경
이준희
이미정
이강우
민지은
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영진약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 CDK7의 활성을 선택적으로 억제하여 부작용을 감소시키고, 특정 암세포에 한정되지 않고 모든 암세포의 증식을 억제함으로써 암의 치료 및 예방하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER COMPRISING THIAZOLE DERIVATIVES OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 제어에 있어서 중심적인 역할을 담당하는 단백질을 의미한다. 키나제 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화로부터 발병하는 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰된다. 종양 발생은 세포 주기의 진행을 촉진하여 세포 증식에 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 단백질 키나제 패밀리인 사이클린-의존성 키나제 (cyclin-dependent kinase: CDK) 및 그 조절인자의 유전자 변형 등과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 CDK 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 시사한다.
CDK는 사이클린 단백질과 복합체를 형성하여 기질의 세린 또는 트레오닌 잔기를 인산화하여 활성화시킨다. 그 중, CDK1, CDK2, CDK4, 및 CDK6는 세포 주기에 중요한 분자들을 인산화시킴으로써 세포 주기의 각 단계로 진입하는 것을 조절한다. 예를 들어, CDK4/사이클린D 및 CDK6/사이클린D는 G1 단계에 작용하고, CDK2/사이클린E는 S 단계로 진입하는데 필수적이며, CDK2/사이클린A는 S 단계에서 G2 단계로 넘어가기 직전에 필수적이다. 또한 CDK8 및 CDK9는 유전자 전사에 관여한다. 이러한 CDK의 활성화는 CDK 활성화 키나제 (CDK-activating kinase: CAK)에 의한 인산화로써 완성되는데, CDK7/사이클린H 복합체가 CAK로서 작용한다.
또한, CDK7은 RNA 중합효소 (RNA polymerase: RNAP) II의 C-말단 도메인 (C-terminal domain: CTD)을 인산화하여 Myc 같은 핵심 발암유전자의 발현을 촉진한다. 종양유전자인 Myc은 많은 암세포에서 비정상적으로 활성화되어 암세포의 성장 및 생존을 유도하는 발암성 전사 인자의 발현과 면역회피를 가능하게 하는 PD-L1 또는 CD47과 같은 단백질을 코딩하는 유전자의 발현을 상향조절하여 암세포의 성장을 촉진시킨다.
즉, CDK7은 CAK로서 작용하고 CTD를 인산화하는 역할을 동시에 수행하여 세포 주기를 조절하고 암세포 증식과 관련된 유전자 전사에 관여하는 CDK이다. CDK7의 억제를 통해 암세포의 세포 주기의 진행을 억제하고, RNAP II의 CTD 인산화를 억제하여 Myc와 같은 종양유전자의 발현을 감소시킴으로써 발암성 전사 인자의 발현 및 면역회피를 담당하는 면역 체크포인트 단백질의 발현을 억제할 수 있으므로, CDK7를 억제하는 화합물은 특정 암세포에 한정되지 않고 모든 암세포의 증식을 억제하는 암의 예방 및 치료용 약제로 개발될 수 있다.
또한, 암세포는 정상세포에 비해 유전자 이질성이 증가된 특징을 갖긴 하지만, 주요 발암 유전자의 운전자 (Driver) 돌연변이를 표적 치료함으로써 암세포 성장을 억제하거나 세포사멸 (apoptosis)을 유도할 수 있다. 그러나, 특정 운전자 돌연변이가 없는 "전사중독 암세포"의 경우 CDK7과 같은 전사 조절 키나제에 의해 암세포의 성장을 억제할 수 있다 (Yubao Wang et al., Cell 163, 174-186, September 24, 2015). 따라서, 선택적 전사 CDK, 특히 CDK7과 연관된 질병 및 장애를 치료하는 화합물의 필요성이 요구된다.
이에 본 발명자들은, 본 발명의 티아졸 화합물이 높은 CDK7 억제 활성을 갖고 우수한 암 치료 또는 예방 효과를 갖는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
국제공개공보 WO 2014/063068 국제공개공보 WO 2015/058140
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 갖는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, CDK7의 활성을 선택적으로 억제하여 부작용을 감소시키고, 특정 암세포에 한정되지 않고 모든 암세포의 증식을 억제함으로써 암의 치료 및 예방에 광범위하게 활용될 수 있는 우수한 약제를 제공하고자 한다.
따라서, 본 발명은 CDK7 활성을 선택적으로 억제하여 암의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00001
상기 식에서,
고리 A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -(C(Rg)2)q-ORc이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
q는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 또는 아미노이거나; 또는
R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L1은 부재, -N(Re)-, -*CH2N(Re)-, -*CH2CH2N(Re)-, 또는 알킬렌이고, *는 상기 L1이 고리 B에 부착되는 위치이며;
여기서 Re는 H 또는 알킬이거나; 또는 Re는 고리 B의 원자와 결합하여, 고리 B에 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리 구조를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
R3은
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
, 또는
Figure pat00005
이고,
여기서 Rf1은 H, 할로, 알킬, 또는 시아노이고;
Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')이고;
각각의 Rg'는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이거나; 또는
Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고,
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 -NRhRj이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 H, 알킬, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj'), 또는 헤테로시클로알킬이고,
Rh' 및 Rj'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
Rh' 및 Rj'는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK7의 활성을 억제함으로써 RNA 중합효소 (RNA polymerase: RNAP) II의 C-말단 도메인 (C-terminal domain: CTD)의 인산화를 억제하여 Myc 및 MCL1 등의 종양 유전자의 발현을 억제할 뿐만 아니라 특정 운전자 돌연변이가 없는 전사중독 암세포의 전사를 억제할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK7의 활성을 억제함으로써 암 세포 주기의 진행을 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK7을 선택적으로 억제하여 부작용을 감소시키고, 우수한 항암 효과를 나타내어, 여러가지 암의 예방 또는 치료제로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 TNBC (MDA-MB-468) 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 RNA 중합효소 (RNAP) II C-말단 도메인의 인산화 및 발암유전자의 발현 억제를 웨스턴 블럿팅 (western blotting)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 TNBC (MDA-MB-231) 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 RNA 중합효소 (RNAP) II C-말단 도메인의 인산화 및 발암유전자의 발현 억제를 웨스턴 블럿팅 (western blotting)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 HepG2 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 RNA 중합효소 (RNAP) II C-말단 도메인의 인산화 및 발암유전자의 발현 억제를 웨스턴 블럿팅 (western blotting)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 MV-4-11 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 RNA 중합효소 (RNAP) II C-말단 도메인의 인산화 및 발암유전자의 발현 억제를 웨스턴 블럿팅 (western blotting)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 MV-4-11 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 RNA 중합효소 (RNAP) II C-말단 도메인의 인산화 및 발암유전자의 발현 억제를 웨스턴 블럿팅 (western blotting)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 6은 TNBC (MDA-MB-231) 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 세포주기와 관련된 유전자의 발현 억제를 웨스턴 블럿팅 (western blotting)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 7은 TNBC (MDA-MB-231) 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 세포주기를 조절하는 효능을 세포주기 측정을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 MV-4-11 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 화합물 노출시간에 따른 CDK7의 점유율을 나타낸다.
도 9는 MV-4-11 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 화합물 노출시간에 따른 Caspase-3/7의 활성을 나타낸다.
도 10은 MV-4-11 세포에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때 화합물 노출시간에 따른 세포의 성장 억제율을 나타낸다.
도 11은 MOLM-13 동소이식 모델에 본 발명의 화합물을 투여하였을 때의 생존률을 나타낸다.
도 12는 MOLM-13 동소이식 모델에 본 발명의 화합물을 투여하였을 때의 체중변화를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 더욱이, 본원에 기재된 수치는 명백히 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
본원에서 사용되는 잔기 및 치환기의 정의를 하기에 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 잔기 및 치환기는 하기의 정의를 가지며, 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다.
본원의 화학식에서 사용된 "
Figure pat00006
"은 당업계에서 사용되는 관습에 따라, 잔기 또는 치환기 "R"이 골격 구조에 부착되어 있는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 치환 또는 비치환된 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형, 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있고, 바람직하게는, 알킬은 C1-C6 알킬일 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환 및 치환된 알킬기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. C0 알킬은 치환기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 의미한다. 또한, 예를 들어, C1-C6 알킬기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것으로 -O-알킬로 표시될 수 있으며, 이 때 알킬기는 본원에 정의된 바와 같으며 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 알콕시기의 알킬기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하며, -알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 분지형, 직쇄형, 환형, 또는 이들의 조합일 수 있고, 모 알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 원자가를 갖는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 적합한 알킬렌기의 예로는 메틸렌 (-CH2-) 및 1,2-에틸렌 (-CH2-CH2-) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 수소 원자가 알킬, 아릴 등의 치환기로 치환 또는 비치환된 -NH2을 지칭하는 것으로, 이 때 수소 원자를 치환한 알킬, 아릴 등의 치환기는 본원에 정의된 바와 같으며 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 적합한 아미노기의 예로는 -NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 아릴 고리는 바람직하게는, 6- 내지 14-원 고리 또는 6- 내지 10-원 고리일 수 있고, 보다 바람직하게는, 6-원 고리일 수 있다. 아릴은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 갖는 폴리시클릭 아릴일 수 있다. 적합한 아릴기의 예로는 페닐, 나프타레닐, 페난트릴, 안트릴, 및 아닐리닐 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 고리의 원자 각각이 탄소인 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 비방향족 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 시클로알킬은 1개 이상의 탄소가 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리로 이루어진 폴리시클릭 시클로알킬일 수 있다. 폴리시클릭 시클로알킬은 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있고, 고리 중 1개 이상은 시클로알킬이고, 다른 고리는 예를 들어, 본원에 정의된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 적합한 시클로알킬의 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 모두 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기다. 할로알킬기의 알킬 잔기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 할로알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예로서 -CF3, -CHF2, -CFH2, 및 -CH2CF3 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 방향족기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 N, O 및 S를 들 수 있다. 헤테로아릴은 1개 이상의 원자가 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리로 이루어진 폴리시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 적합한 헤테로아릴기의 예로서 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피롤로, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 피리미디닐 등이 있으나, 이에 제한된 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 비방향족 포화 또는 부분 포화 고리를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 원자가 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리로 이루어진 폴리시클릭 헤테로시클로알킬일 수 있다. 폴리시클릭 헤테로시클로알킬은 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있고, 고리 중 1개 이상은 헤테로시클로알킬이고, 다른 고리는 예를 들어, 본원에 정의된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬의 예로서 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 락토닐, 락타밀, 아제티디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피리디닐(피페리디닐), 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐, 인돌레닐, 4-피페리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 퀴누클리디닐, 및 옥사졸리디닐 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 카르보닐 (예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄화수소 사슬 상의 치환된 잔기는 경우에 따라 그 자체가 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비독성이고 무해하며 상기 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산은 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 또는 아인산 등이 있고, 적합한 염을 형성하는 유기산은 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 니코틴산, 토실산, 캄포술폰산, 나프토산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 카본산, 바닐릭산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산 등이 있으며, 바람직하게는 옥살산염, 염산염, 벤젠설폰산염, 헤미푸마르산염, 숙신산염, 헤미말레산염, 니코틴산염, 토실산염, 글리콜산염, 헤미설폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 아스파르트산염, 말산염, 시트르산염, 말론산염, 인산염, 글루탐산염, 캄포술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 메실산염, 또는 4-히드록시-벤조산염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 화합물 또는 조성물 등의 투여에 의해 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 화합물 또는 조성물 등의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
티아졸 유도체 화합물
본 발명은 티아졸 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 티아졸 유도체 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>
Figure pat00007
상기 식에서,
고리 A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -(C(Rg)2)q-ORc이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
q는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 또는 아미노이거나; 또는
R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L1은 부재, -N(Re)-, -*CH2N(Re)-, -*CH2CH2N(Re)-, 또는 알킬렌이고, *는 상기 L1 치환기가 고리 B에 부착되는 위치이며;
여기서 Re는 H 또는 알킬이거나; 또는 Re는 고리 B의 원자와 결합하여, 고리 B에 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리 구조를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
R3은
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
, 또는
Figure pat00012
이고,
여기서 Rf1은 H, 할로, 알킬, 또는 시아노이고;
Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')이고;
각각의 Rg'는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이거나; 또는
Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고,
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 -NRhRj이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 H, 알킬, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj'), 또는 헤테로시클로알킬이고,
Rh' 및 Rj'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
Rh' 및 Rj'는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
일 실시태양에서, 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬일 수 있고, 바람직하게는, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 또는 피페리디닐일 수 있다.
일 실시태양에서, 고리 B는 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬일 수 있고, 바람직하게는, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐일 수 있다.
일 실시태양에서, R1은 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -C(Rg)2-ORc이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, R2V 및 R2W가 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2V 및 R2W가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬을 형성하는 것일 수 있다.
일 실시태양에서, L1은 부재, -N(Re)-, 또는 -*CH2N(Re)-일 수 있고, *는 상기 L1이 고리 B에 부착되는 위치이며; 여기서 Re는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 Re가 고리 B의 원자와 결합하여, 고리 B에 융합된 고리로서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 이 때, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다.
일 실시태양에서, L1이 부재, -N(Re)-, 또는 -*CH2N(Re)-이고, *는 상기 L1이 고리 B에 부착되는 위치이며; Re가 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 Re가 고리 B의 원자에 결합하여, 고리 B에 융합된 고리로서 피롤리딘 또는 피롤을 형성하고, 여기서 피롤리딘 또는 피롤은 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다.
일 실시태양에서, R3은 은
Figure pat00013
,
Figure pat00014
Figure pat00015
, 또는
Figure pat00016
이고, Rf1은 H, C1-C6 알킬, 또는 시아노이고, Rf2 및 Rf3이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')이며, Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 Rc' 및 Rd'가 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 때, 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다.
일 실시태양에서, R3은
Figure pat00017
,
Figure pat00018
Figure pat00019
, 또는
Figure pat00020
이고, Rf1은 H, C1-C6 알킬, 또는 시아노이고, Rf2 및 Rf3이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(CH3)2, 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')이며, Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; 또는 Rc' 및 Rd'가 이들이 부착된 원자와 함께, 아제티디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페라지닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 또는 할로, 히드록시, 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디닐을 형성할 수 있다.
일 실시태양에서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; 각각의 Rb가 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -NRhRj, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬일 수 있으며, 이 때, 헤테로시클로알킬이 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것이고, Rh 및 Rj가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 -CH2CH2N(Rh')(Rj')이고, 여기서 Rh' 및 Rj'가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고, 각각의 Rb가 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2, 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페라지닐일 수 있다.
일 실시태양에서, m 및 n은 1일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 1번 내지 149번의 화합물일 수 있다.
1) N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
2) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
3) (R)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
4) N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
5) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
6) (E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
7) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드;
8) N-(3-플루오로-3'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
9) 2-(3-(1-아크릴로일인돌린-5-일)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
10) (E)-N-(5-(3-(1,1-디플루오로-2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
11) N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
12) 2-(3-(6-아크릴아미도피리다진-3-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드;
13) N-(6-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
14) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
15) (S,E)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
16) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
17) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
18) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
19) (S)-2-(3-(6-아크릴아미도피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
20) (S)-2-(4'-아크릴아미도-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
21) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
22) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
23) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
24) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
25) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
26) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
27) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리미딘-2-일)아크릴아미드;
28) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
29) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
30) (S)-N-(3-시아노-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
31) (S)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
32) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
33) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
34) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2-일)아크릴아미드;
35) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
36) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
37) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
38) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
39) (S)-N-(6-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
40) (S)-N-(6-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
41) N-(5'-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
42) N-(4-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
43) N-(5-(5-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
44) N-(5-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
45) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
46) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
47) N-(5-(5-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
48) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
49) N-(6-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피리다진-3-일)아크릴아미드;
50) N-(4-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
51) (R)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
52) (S)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
53) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
54) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
55) N-(5-(5-(2-메틸-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
56) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
57) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
58) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
59) N-(5-(3-메틸-1-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
60) 2-(1'-아크릴로일-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
61) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
62) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
63) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
64) 2-(5-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
65) (E)-2-시아노-3-시클로프로필-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
66) N-(5-(5-(1-((5-메톡시티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
67) N-(5-(5-(1-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
68) N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드;
69) (E)-2-시아노-3-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
70) N-(1-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;
71) N-(5-(5-(1-((5-(메틸티오)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
72) 에틸 2-(2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로판아미도)티아졸-5-카르복실레이트;
73) (E)-N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
74) (E)-4-모르폴리노-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
75) (E)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
76) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
77) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
78) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
79) 2-(5-(5-프로피온아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
80) (E)-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
81) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
82) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
83) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
84) N-(4-플루오로-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
85) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
86) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
87) N-(6-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-3-일)아크릴아미드;
88) N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
89) N-((5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)메틸)아크릴아미드;
90) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-5-일)아크릴아미드;
91) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
92) (S,E)-4-모르폴리노-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
93) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
94) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
95) (S,E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
96) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
97) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
98) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
99) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
100) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
101) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
102) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
103) (S,E)-4-(아제티딘-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
104) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로부틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
105) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
106) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(디메틸아미노)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
107) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)부트-2-엔아미드;
108) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
109) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
110) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
111) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
112) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
113) (S,E)-N-(3-클로로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
114) (S,E)-4-(디에틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
115) (E)-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
116) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
117) (E)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
118) (E)-4-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
119) (E)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
120) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
121) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
122) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
123) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-시아노-5-(3-((S)-1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
124) (S)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
125) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
126) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
127) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
128) (E)-1-(3-(5-시아노-6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
129) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-N-메틸부트-2-엔아미드;
130) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
131) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-3-일)부트-2-엔아미드;
132) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드;
133) (E)-1-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
134) (E)-1-(3-(6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)-5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
135) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
136) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
137) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
138) (E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
139) (S)-2-(3-(5-시아노-6-(2-시아노아세트아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
140) N-(5-(6-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피라진-2-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
141) N-(2'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
142) N-(4-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드;
143) N-(5-(2-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
144) (S)-N-(3-시클로프로필-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
145) (S)-N-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
146) (S)-N-(5-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(6-(비닐술폰아미도)피리딘-3-일)페닐)프로판아미드;
147) (S)-N-(3-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아크릴아미드;
148) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아크릴아미드; 및
149) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 2>
Figure pat00021
상기 식에서,
R1은 할로겐으로 치환되거나 또는 비치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
Rb는 시아노 또는 할로이고, Re는 H이거나; 또는
Rb와 Re는 Rb에 연결된 피리딘 및 Re에 연결된 질소와 함께 융합된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 형성한다.
바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
(S,E)-N-(3-클로로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드; 및
(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)부트-2-엔아미드.
암의 예방 또는 치료 용도
본 발명은 티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료대상에게 투여하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK7의 활성을 억제하여, 이와 연관된 증식성 질병, 특히 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 RNA 중합효소 (RNA polymerase: RNAP) II의 C-말단 도메인 (C-terminal domain: CTD)을 인산화하여 Myc와 같은 종양유전자의 발현, 발암성 전사 인자의 발현 및 면역회피를 담당하는 면역 체크포인트 단백질의 발현을 조절하고, 세포 주기를 조절하는 CDK7의 활성을 억제함으로써 암세포의 성장, 생존, 또는 증식을 방지하여 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK7의 활성을 억제하여 세포자멸의 유도를 통해 세포독성을 초래함으로써 증식성 질병, 특히 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 암의 예방 또는 치료제로 유용하게 활용될 수 있다.
상기 "증식성 질병"은 암, 양성 신생물, 혈관형성, 염증성 질병 또는 자가염증성 질병을 의미할 수 있다.
상기 "암"은 악성 신생물을 지칭하는 것으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료 가능한 예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종(angiosarcoma) (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암; 양성 단클론성 감마병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두암종, 유방암(mammary cancer), 유방의 수질암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍돌기신경교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 청삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직암; 상피암종; 뇌실막세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 눈암 (예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장관 기질 종양(GIST); 생식세포암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평세포 암종); 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종); 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구강인두암); 조혈암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B세포 ALL, T세포 ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) (예를 들어, B세포 AML, T세포 AML), 급성 전골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML) (예를 들어, B세포 CML, T세포 CML), 및 만성 림프성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B세포 CLL, T세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B세포 HL, T세포 HL) 및 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대 B세포 림프종 (예를 들어, 점막 연관 림프 조직 (MALT) 림프종, 결절 변연대 B세포 림프종, 비장 변연대 B세포 림프종), 원발성 종격동 B세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종; 및 T세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모세포성 림프종/백혈병, 말초 T세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T세포 림프종, 결절외 자연 살해 T세포 림프종, 장병증형 T세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종)); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 다발성 골수종 (MM); 중쇄 질병 (예를 들어, 알파쇄 질병, 감마쇄 질병, 뮤쇄 질병); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 빌름스 종양이라고도 공지된 신장모세포종, 신장 세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신성 비만세포증); 근육암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증 (MF)이라고도 공지된 원인불명 골수화생증 (AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 제1형 또는 제2형 신경섬유종증 (NF), 신경초종증); 신경내분비암 (예를 들어, 위장관췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 섬 세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 혈장 세포 신생물; 부신생물 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 침샘암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각질극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장암 (예를 들어, 충수암); 연조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 대장암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 덩어리의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하고 정상 조직의 성장과 조화되지 않는 조직의 비정상 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 세포 분화 정도 (형태 및 기능성 포함), 성장 속도, 국소 침습, 및 전이에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되고, 악성 신생물보다 더 느린 성장을 특징으로 하고, 기원의 부위에 국소화된 상태로 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원거리 부위로 침윤, 침습 또는 전이하는 능력을 갖지 않는다. 예시적인 양성 신생물로는 지방종, 연골종, 선종, 연성섬유종, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 검버섯, 및 피지샘 증식증을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 유발할 수 있고, 이는 종양의 신생물 세포의 하위모집단에서의 부가적인 유전적 변화로부터 초래될 수 있으며, 이들 종양은 "전암성(pre-malignant) 신생물"이라고 지칭된다. 예시적인 전암성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불량하게 분화(역형성)되고, 주변 조직의 진행성 침윤, 침습, 및 붕괴를 동반하는 급속한 성장을 특징으로 한다. 더욱이, 악성 신생물은 일반적으로 원거리 부위로 전이하는 능력을 갖는다.
본 발명에 따른 신규한 티아졸 유도체는 당업계에 공지된 임의의 화합물과 비교하여 CDK7 활성에 대한 높은 선택적 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, 감소된 부작용 및 독성을 가지며, 이는 CDK7과 연관된 증식성 질병, 특히 암에 대한 현저한 예방 또는 치료 효과를 발휘하게 한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명의 화합물의 효능을 확인하기 위하여, 아래와 같이 실험을 진행하고 결과를 확인하였다.
[실시예 1]
CDK7 활성 억제 효과
본 발명의 화합물의 CDK7 활성 억제 효능을 확인하기 위하여 ADP-Glo 플랫폼을 사용하여 본 발명의 화합물의 처리시 CDK7 활성 정도를 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
재조합 정제된 인간 CDK7 (써모피셔(ThermoFisher), PV3868) 및 ADP Glo 키나제 검정 키트 (프로메가(Promega), V9102)를 사용하였다. CDK7을 1X 키나제 반응 완충액 (40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/ml BSA 및 50 μM DTT)으로 희석하고, 96 웰 플레이트에 첨가하였다 (반응 당 CDK7 최종 농도: 50 ng). 본 발명의 화합물을 최종적으로 1% DMSO 수용액이 되도록 처리하고, 총 25 ㎕의 반응 덩어리 중 ATP (최종 농도 90 μM) 및 0.2 ㎍/㎕의 MBP (미엘린 염기성 단백질)를 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가하여, 이에 의해 효소 반응을 개시하였다. 인큐베이션 (30℃) 2시간 후, 동등한 부피 (반응 당 25 ㎕)의 ADP Glo를 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션시켰다 (30℃). 그 후, 키나제 검출 시약 (반응 당 50 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다 (30℃). 화학발광 방법에 의해 ADP Glo 키나제 검정 키트 지침 매뉴얼에 따라 키나제 활성을 측정하고, 본 발명의 화합물의 CDK7 억제 활성을 계산하였다. 마이크로소프트 엑셀을 이용하여 각각의 화합물의 결과 분석을 수행하고, 프리즘 (Prism) 소프트웨어에 의해 IC50 값을 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 번호 CDK7 억제
(IC50 nM)		 화합물 번호 CDK7 억제
(IC50 nM)
2 40.0 106 71.0
6 35.0 107 31.0
14 28.0 108 10.5
15 11.0 109 8.2
17 11.0 110 5.9
37 17.8 111 9.5
45 22.7 112 17.0
52 19.2 113 8.5
63 17.8 114 12.0
73 43.4 115 17.0
74 77.0 116 13.5
76 92.0 117 15.4
81 6.4 118 20.0
82 36.0 119 9.0
83 23.0 120 16.0
84 68.0 121 4.2
88 16.0 122 6.0
91 8.4 123 5.3
92 42.0 124 4.5
93 93.0 125 13.2
94 14.5 128 50.0
95 80.4 129 17.0
96 7.6 130 4.0
98 87.0 131 59.0
99 7.6 132 6.6
100 9.8 133 47.0
101 4.3 135 13.0
102 13.0 136 33.0
103 13.0 137 13.0
104 9.0 138 8.0
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 100 nM 이하의 IC50를 나타내어 높은 CDK7 억제 활성을 갖고, 특히 101번, 121번, 124번, 및 130번 화합물은 5.0 nM 이하의 IC50 값을 나타내어 매우 높은 CDK7 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다.
[실시예 2]
CDK7 선택적 억제 효과
CDK2 및 CDK5를 포함하는 468종의 키나제의 한 세트를 함유하는 스캔맥스(scanMAX) 키나제 검정 패널을 이용하여 CDK2, CDK5, 및 CDK7 억제 정도를 측정하였다. 본 발명의 화합물을 1 μM에서 스크리닝하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 번호 1uM에서의 억제 정도 (%)
CDK2 CDK5 CDK7
101 26 22 99
121 20 30 99
상기 표 2에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 CDK7에 대하여 99%의 매우 높은 억제 활성을 나타내고, CDK2 및 CDK5에 대하여 낮은 억제 활성을 나타내었다. 상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 CDK7을 선택적으로 억제하는 것을 알 수 있다.
[실시예 3]
암세포에서 유전자 발현 억제 효과
실시예 3-1 : MDA-MB-468 세포
MDA-MB-468 세포는 초기 진단이 어렵고 높은 전이 능력을 갖는 악성 종양으로 공지된 삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성) 세포 중 하나이고, 이들 세포는 유방암 세포의 증식 및 생존의 억제를 시험하는데 사용된다. MDA-MB-468 세포의 암세포 증식과 관련된 유전자 발현을 억제하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 화합물을 농도별 (250 nM로부터 100 nM까지)로 다음과 같이 시험하였다.
세포를 RPMI 1640 (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-468 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 RIPA (방사성 면역침전 검정) 완충액을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE에 의해 분자량에 따라 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. RNAPII CTD p-Ser2, RNAPII CTD p-Ser5, RNAPII CTD p-Ser7, CDK7, c-Myc 및 베타-액틴 (beta-Actin) 항체를 4℃에서 18시간 동안 상기 막과 반응시킨 후, 항체를 ECL (고감도 화학발광)과 반응시켰다. 반응이 진행되는 동안 생성된 발광을 X선 필름 상에 투과 및 현상하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물을 처리함으로써 RNAPII CTD의 인산화 정도 및 c-Myc의 발현이 매우 감소한 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 대조군으로 사용된 CDK7 억제제인 THZ1과 비교할 때 더욱 높은 효과를 나타내었다 (도 1).
실시예 3-2 : MDA-MB-231 세포
MDA-MB-231 세포는 초기 진단이 어렵고 높은 전이 능력을 갖는 악성 종양으로 공지된 삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성) 세포로, MDA-MB-231 세포의 암세포 증식과 관련된 유전자 발현을 억제하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 화합물을 MDA-MB-231 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 RPMI 1640 (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-231 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 RIPA (방사성 면역침전 검정) 완충액을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE에 의해 분자량에 따라 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. RNAPII CTD p-Ser2, RNAPII CTD p-Ser5, RNAPII CTD p-Ser7, c-Myc, MCL-1, Bcl-XL, PARP 및 베타-액틴 (beta-Actin) 항체를 4℃에서 18시간 동안 상기 막과 반응시킨 후, 항체를 ECL (고감도 화학발광)과 반응시켰다. 반응이 진행되는 동안 생성된 발광을 X선 필름 상에 투과 및 현상하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물을 처리함으로써 RNAPII CTD의 인산화 정도와 c-Myc, MCL-1 및 Bcl-XL의 발현이 매우 감소한 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 대조군으로 사용된 CDK7 억제제인 SY-1365와 비교할 때 더욱 높은 효과를 나타내었다 (도 2).
실시예 3-3 : HepG2 세포
HepG2 세포는 인간 간세포 암종 세포로, HepG2 세포의 암세포 증식과 관련된 유전자 발현을 억제하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 화합물을 HepG2 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 MEM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 HepG2 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 RIPA (방사성 면역침전 검정) 완충액을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE에 의해 분자량에 따라 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. RNAPII CTD p-Ser2, RNAPII CTD p-Ser5, c-Myc, MCL-1 및 베타-액틴 (beta-Actin) 항체를 4℃에서 18시간 동안 상기 막과 반응시킨 후, 항체를 ECL (고감도 화학발광)과 반응시켰다. 반응이 진행되는 동안 생성된 발광을 X선 필름 상에 투과 및 현상하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물을 처리함으로써 RNAPII CTD의 인산화 정도와 c-Myc 및 MCL-1의 발현이 매우 감소한 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 대조군으로 사용된 CDK7 억제제인 SY-1365와 비교할 때 더욱 높은 효과를 나타내었다 (도 3).
실시예 3-4 : MV-4-11 세포
MV-4-11 세포는 Fms-유사 티로신 키나제 (FLT3) 유전자 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 세포 중 하나로, MV-4-11 세포의 암세포 증식과 관련된 유전자 발현을 억제하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 화합물을 MV-4-11 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 IMDM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MV-4-11 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 RIPA (방사성 면역침전 검정) 완충액을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE에 의해 분자량에 따라 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. RNAPII CTD p-Ser2, RNAPII CTD p-Ser5, c-Myc, MCL-1 및 베타-액틴 (beta-Actin) 항체를 4℃에서 18시간 동안 상기 막과 반응시킨 후, 항체를 ECL (고감도 화학발광)과 반응시켰다. 반응이 진행되는 동안 생성된 발광을 X선 필름 상에 투과 및 현상하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물을 처리함으로써 RNAPII CTD의 인산화 정도와 c-Myc 및 MCL-1의 발현이 매우 감소한 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 대조군으로 사용된 CDK7 억제제인 SY-1365와 비교할 때 더욱 높은 효과를 나타내었다 (도 4).
실시예 3-5 : MV-4-11 세포
MV-4-11 세포는 Fms-유사 티로신 키나제 (FLT3) 유전자 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 세포 중 하나로, MV-4-11 세포의 암세포 증식과 관련된 유전자 발현을 억제하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 화합물을 MV-4-11 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 IMDM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MV-4-11 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 그 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 RIPA (방사성 면역침전 검정) 완충액을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE에 의해 분자량에 따라 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. RNAPII CTD p-Ser2, RNAPII CTD p-Ser5, c-Myc, MCL-1 및 베타-액틴 (beta-Actin) 항체를 4℃에서 18시간 동안 상기 막과 반응시킨 후, 항체를 ECL (고감도 화학발광)과 반응시켰다. 반응이 진행되는 동안 생성된 발광을 X선 필름 상에 투과 및 현상하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물을 처리함으로써 RNAPII CTD의 인산화 정도 및 c-Myc 발현이 매우 감소한 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 대조군으로 사용된 CDK9 억제제인 Alvocidib과 비교할 때 더욱 높은 효과를 나타내었다 (도 5).
이상에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CDK7 활성을 억제하여 유전자 전사 과정에 중요한 역할을 하는 RNAPII CTD의 인산화를 감소시키고 증식성 질병과 연관된 Myc, MCL-1 및 Bcl-XL을 효과적으로 억제함으로써, 암과 같은 증식성 질병 치료에 대한 우수한 활성을 갖는 것을 알 수 있다.
[실시예 4]
암세포 증식 억제 효과
실시예 4-1 : MDA-MB-468 세포
MDA-MB-468 세포는 초기 진단이 어렵고 높은 전이 능력을 갖는 악성 종양으로 공지된 삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성) 세포 중 하나이고, 이들 세포는 유방암 세포의 증식 및 생존의 억제를 시험하는데 사용된다. MDA-MB-468 세포의 증식을 억제하는 효능을 평가하기 위해 본 발명의 화합물을 농도별 (1000 nM로부터 25 nM까지)로 다음과 같이 시험하였다.
세포를 RPMI 1640 (웰진(Welgene)) + 10% FBS (깁코(Gibco)) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 성장시키고, 5% CO2의 존재하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-468 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 그 후, 테트라졸륨 염을 사용하는 MTT 방법에 의해 화합물의 항증식성 효과를 검정하였다.
하기 표 3은 100 nM의 화합물 농도에서의 세포 증식 억제율 (%)을 나타낸 것이다.
화합물 번호 억제율 (%) 화합물 번호 억제율 (%)
1 54% 33 59%
2 50% 36 64%
4 56% 37 60%
6 66% 38 64%
11 53% 39 67%
14 74% 40 64%
15 73% 45 59%
16 53% 47 72%
17 70% 49 67%
22 72% 50 66%
25 71% 52 72%
27 74% 53 51%
28 74% 61 73%
29 75% - -
하기 표 4는 본 발명의 화합물들이 MDA-MB-468 세포의 증식을 억제하는 정도를 IC50 (nM)으로 나타낸 것이다.
화합물 번호 IC50 (nM) 화합물 번호 IC50 (nM)
2 104.0 104 44.0
6 86.0 108 31.0
14 63.0 109 31.0
15 46.0 110 74.0
17 26.0 111 32.0
37 40.0 112 59.0
45 9.5 113 35.0
63 20.0 114 56.0
73 35.0 115 75.0
74 65.0 116 65.0
81 39.0 117 56.0
82 32.0 118 47.0
83 21.0 119 44.0
88 54.0 120 51.0
91 38.0 121 14.0
92 52.0 122 34.0
93 38.0 123 24.0
94 59.0 124 40.0
95 57.0 125 33.0
96 68.0 130 7.0
99 23.0 132 32.0
100 56.0 135 48.0
101 30.0 137 47.0
102 57.0 138 100.0
103 68.0 - -
그 결과, 본 발명의 화합물들은 암세포의 증식을 최소 50% 이상 억제하고, 증식을 70% 이상 억제한 실험결과를 나타내어, 본 발명의 화합물의 우수한 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 104.0 nM 이하의 IC50 값을 나타내고, 특히 45번, 121번, 및 130번 화합물은 14.0 nM 이하의 IC50 값을 나타내어 매우 우수한 암세포 증식 억제 효과를 갖는 것을 확인하였다.
실시예 4-2 : MV-4-11 세포
MV-4-11 세포는 Fms-유사 티로신 키나제 (FLT3) 유전자 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 세포 중 하나이고, 백혈병 세포의 증식 및 생존의 억제를 시험하는데 사용된다. MV-4-11 세포의 증식을 억제하는 능력을 평가하기 위해 본 발명의 화합물을 농도별 (100 nM로부터 10 nM까지)로 다음과 같이 시험하였다.
세포를 IMDM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 성장시키고, 5% CO2의 존재하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MV-4-11 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 그 후, 테트라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 방법에 의해 화합물의 항증식성 효과를 검정하였다.
하기 표 5는 100 nM의 화합물 농도에서의 세포 증식 억제율 (%)을 나타낸 것이다.
화합물 번호 억제율 (%) 화합물 번호 억제율 (%)
1 80% 34 80%
4 100% 35 98%
14 100% 36 100%
15 100% 37 100%
16 90% 38 98%
17 100% 39 100%
18 67% 40 100%
19 75% 41 100%
21 84% 42 100%
22 100% 43 100%
25 100% 44 100%
27 100% 45 100%
28 100% 46 100%
29 100% 47 100%
30 96% 48 100%
31 98% 49 100%
32 100% 50 100%
33 100% - -
하기 표 6은 본 발명의 화합물들이 MV-4-11 세포의 증식을 억제하는 정도를 IC50 (nM)으로 나타낸 것이다.
화합물 No. IC50 (nM) 화합물 No. IC50 (nM)
4 50.8 66 22.8
14 45.8 71 3.2
39 30.0 73 11.0
40 27.8 74 30.3
43 24.6 77 16.7
44 54.4 82 9.1
45 8.0 83 6.9
46 9.1 91 35.8
47 12.2 96 43.9
49 18.7 99 12.7
50 17.2 101 12.3
52 4.5 104 30.7
61 9.1 108 7.1
63 5.2 121 4.3
그 결과, 본 발명의 화합물은 54.4 nM 이하의 IC50 값을 나타냈으며, 대부분의 화합물이 세포의 증식을 100 %에 가깝게 억제하고, 20.0 nM 이하의 IC50 값을 나타내어 매우 높은 백혈병 세포 증식 억제 효능을 갖는 것을 확인하였다.
실시예 4-3 : HepG2 세포
HepG2 세포는 인간 간세포 암종 세포로, HepG2 세포의 증식을 억제하는 효능을 평가하기 위해 본 발명의 화합물을 HepG2 세포에 처리하여 증식 정도를 다음과 같이 측정하였다.
MEM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)의 배양 배지를 사용하여 5% CO2의 존재하에 가습 조건에서 37℃에서 세포를 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 HepG2 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 테트라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 방법에 의해 세포 생존성을 측정하여 화합물의 항증식성 효과를 검정하고, IC50 (nM)를 하기 표 7에 나타내었다.
화합물 No. IC50 (nM) 화합물 No. IC50 (nM)
2 15.0 103 14.0
6 22.0 104 8.0
14 5.0 107 3.1
37 8.0 108 4.6
45 8.3 109 2.6
63 2.0 110 17.4
81 11.0 111 4.0
82 4.0 112 8.7
83 3.0 113 4.2
88 9.0 114 12.0
91 9.5 115 12.6
92 74.0 121 3.0
93 21.0 122 38.0
94 25.0 123 11.0
96 19.0 130 3.8
99 5.0 132 9.5
100 8.0 135 10.0
101 5.0 137 18.0
102 13.0 138 52.0
그 결과, 본 발명의 화합물은 74.0 nM 이하의 IC50 값을 나타냈으며, 대부분의 화합물이 15.0 nM 이하의 IC50 값을 나타내어 매우 높은 간암 세포 증식 억제 효능을 갖는 것을 확인하였다.
[실시예 5]
암세포 증식 억제의 비교 실험
다양한 암종 세포에 대하여 증식 억제 효과를 갖는 것으로 알려진 SY-1365과 본 발명의 화합물의 다양한 암 세포의 증식 효과를 GI50 (Half maximal growth inhibition concentration, 세포의 증식이 절반으로 감소되는 농도)로 측정하여 비교하였다.
다양한 암종 세포를 5% CO2의 존재 하에 가습 조건에서 37℃에서 세포를 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 각 세포에 본 발명의 화합물을 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 테트라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 방법에 의해 세포 생존성을 측정하여 화합물의 항증식성 효과를 검정하고, GI50 (nM)를 하기 표 8에 나타내었다.
GI50 (nM)
121번 화합물 SY-1365
MDA-MB-231 6 70
MDA-MB-468 4 18
HepG2 14 19
Hep3B 9 36
Huh-7 7 20
그 결과, 본 발명의 화합물은 대조군으로 사용된 CDK7 억제제인 SY-1365와 비교하여, 다양한 암종 세포에 대해 더욱 우수한 항증식성 효과를 갖는 것을 확인하였다.
[실시예 6]
다양한 암세포에 대한 증식 억제 효과
본 발명의 화합물은 세포의 RNA 중합효소 (RNA polymerase: RNAP) II를 활성화하는 CDK7을 억제함으로써 암세포의 유전자 전사를 억제하므로 다양한 암 질환의 증식을 억제하는 효능을 갖는다. 본 실시예에서는 다양한 암세포에 증식 억제 효과를 확인하기 위하여, 121번 화합물을 대상으로 하기와 같이 실험하였다.
하기 표 9에 나타낸 배양 배지를 사용하여 5% CO2의 존재 하에 가습 조건에서 37℃에서 세포를 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 각 세포에 본 발명의 화합물을 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 테트라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 방법에 의해 세포 생존성을 측정하여 화합물의 항증식성 효과를 검정하고, GI50 (nM)를 하기 표 9에 나타내었다.
Cell line 관련 질환 GI50 (nM) 배양 배지
MDA-MB-468 유방암 4 RPMI
MDA-MB-231 유방암 6 RPMI
HCC70 유방암 11.2 RPMI
MCF-7 유방암 15.1 RPMI
HepG2 간암 14 MEM
Hep3B 간암 9 MEM
Huh7 간암 7 MEM
OVCAR-3 난소암 4.8 RPMI
SKOV-3 난소암 9.6 McCoy's 5A
BxPC-3 췌장암 6.7 RPMI
LNCaP 전립선암 8 RPMI
DU145 전립선암 11.5 RPMI
A549 폐암 8.6 RPMI
HCT116 대장암 4.0 RPMI
HeLa 자궁경부암 10.8 MEM
HCC1937 유방암 14.6 RPMI
T47D 유방암 19.3 RPMI
SK-BR-3 유방암 10.6 RPMI
MOLM-13 급성 골수성 백혈병 (AML) 18.99 RPMI
MOLM-14 급성 골수성 백혈병 2.77 RPMI
MV-4-11 급성 골수성 백혈병 11.82 IMDM
OCI-AML2 급성 골수성 백혈병 7.74 RPMI
THP-1 급성 골수성 백혈병 1.95 RPMI
U937 급성 골수성 백혈병 2.43 RPMI
KG-1 급성 골수성 백혈병 29.04 RPMI
SKM-1 급성 골수성 백혈병 25.04 RPMI
BDCM 급성 골수성 백혈병 2.68 RPMI
NB4 급성 전골수성 백혈병 12.93 RPMI
RCH-ACV B세포 급성 림프성 백혈병 4.1 RPMI
TOM-1 B세포 급성 림프성 백혈병 4.36 RPMI
NALM-20 B세포 급성 림프성 백혈병 18.56 RPMI
KASUMI-2 B세포 급성 림프성 백혈병 6.26 RPMI
CCRF-CEM 급성 림프성 백혈병 15.63 RPMI
JURKAT T세포 급성 림프성 백혈병 17.47 RPMI
MOLT4 급성 림프성 백혈병 4.51 RPMI
DAUDI 버킷 림프종 9.15 RPMI
SR 면역모세포성 대세포 림프종 5.83 RPMI
K562 만성 골수성 백혈병 (CML) 18.9 RPMI
MEG-01 만성 골수성 백혈병 4 RPMI
KU-812 만성 골수성 백혈병 3.64 RPMI
RPMI-8226 다발성 골수종 16.43 RPMI
MOLM/AZA-1 급성 골수성 백혈병 13.19 RPMI
MOLM/DEC-5 급성 골수성 백혈병 14.91 RPMI
THP/DEC-2 급성 골수성 백혈병 3.6 RPMI
MOLM/CYT 급성 골수성 백혈병 0.94 RPMI
그 결과, 본 발명의 화합물은 대부분의 암세포에서 20.0 nM 미만의 GI50 값을 나타내고, 급성 골수성 백혈병과 관련된 암세포에 대하여 1.0 nM 미만의 값을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 세포 주기를 조절하고 RNAPII CTD의 인산화를 담당하는 CDK7의 활성을 선택적으로 억제하고 다양한 암세포의 증식을 억제할 수 있는 것을 알 수 있다.
[실시예 7]
암세포의 세포주기 억제 효과
실시예 7-1 : MDA-MB-231 세포
MDA-MB-231 세포는 초기 진단이 어렵고 높은 전이 능력을 갖는 악성 종양으로 공지된 삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성) 세포로, MDA-MB-231 세포의 세포주기와 관련된 유전자 발현을 억제하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 121번 화합물을 MDA-MB-231 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 RPMI 1640 (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-231 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 37℃에서 20시간 동안 배양하였다. 그 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 RIPA (방사성 면역침전 검정) 완충액을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE에 의해 분자량에 따라 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. p-CDK1, CDK1, p-CDK2, CDK2, p-CDK4, CDK4, p-RB, RB, E2F1 및 베타-액틴 (beta-Actin) 항체를 4℃에서 18시간 동안 상기 막과 반응시킨 후, 항체를 ECL (고감도 화학발광)과 반응시켰다. 반응이 진행되는 동안 생성된 발광을 X선 필름 상에 투과 및 현상하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 화합물을 처리함으로써 암세포의 세포주기를 활성화시키는 CDK1, CDK2, CDK4의 인산화 정도 및 RB의 인산화 정도가 현저히 감소한 것을 확인하였다 (도 6).
실시예 7-2 : MDA-MB-231 세포
MDA-MB-231 세포는 초기 진단이 어렵고 높은 전이 능력을 갖는 악성 종양으로 공지된 삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성) 세포로, MDA-MB-231 세포의 세포주기를 조절하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 121번 화합물을 MDA-MB-231 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 RPMI 1640 (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-231 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 37℃에서 20시간 동안 배양하였다. 그 후, 화합물이 첨가되어 있는 배양액을 제거하고 70% 에탄올을 첨가하여 -20℃에서 18시간 동안 세포를 고정시켰다. 70% 에탄올을 제거하고 인산완충생리식염수로 세포를 부유시킨 후 RNase (시그마)와 Propidium isodide (시그마)을 첨가하였다. Flow cytometer (ACEA bioscience) 장비를 사용하여 세포주기를 측정하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 화합물을 처리함으로써 암세포의 세포주기에서 유사분열로 넘어가는 단계인 G2/M 점검지점의 정체 증가로 인하여 암세포의 세포주기가 현저히 감소한 것을 확인하였다 (도 7).
[실시예 8]
암세포에서 노출 시간에 따른 CDK7 점유율과 항종양 효과
실시예 8-1 : MV4-11세포
MV-4-11 세포는 Fms-유사 티로신 키나제 (FLT3) 유전자 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 세포 중 하나로, 노출 시간에 따른 CDK7 점유율 변화와 MV-4-11 세포의 암세포 증식 억제 효과와의 상관성을 평가하기 위해, 본 발명의 121번 화합물을 MV-4-11 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 IMDM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MV-4-11 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 37℃에서 5분에서 120분 동안 각각 배양하였다. 그 후, 세포 용해 용액 (셀 시그널링)을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. 바이오틴이 표지된 프로브 (써모피셔)를 추출액에 첨가하여 실온에서 1시간 반응시킨 후, 스트렙타비딘이 도포된 96-웰 세포 배양 플레이트에 옮겨 담았다. CDK7 항체 (산타크루즈 바이오테크놀러지)를 넣고 실온에서 1시간 반응시킨 후, 2차 항체 (산타크루즈 바이오테크놀러지)를 넣고 실온에서 1시간 반응시켰다. 형광시약 (셀 시그널링)에 반응시킨 후에 분광분석기기 (어반스바이오)를 사용하여 450nm 파장대에서 흡광도를 측정하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 화합물을 노출하는 시간이 증가할수록 암세포에서 CDK7 점유율도 증가하는 것으로 확인되었으며, 화합물의 처리 농도가 낮을수록 노출 시간에 의존적인 CDK7 점유율이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물을 15분 이상 노출시 80% 이상의 CDK7 점유율을 나타내었다 (도 8).
실시예 8-2 : MV4-11세포
MV-4-11 세포는 Fms-유사 티로신 키나제 (FLT3) 유전자 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 세포 중 하나로, 노출 시간에 따른 MV-4-11 세포의 세포사멸활성 증가 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 121번 화합물을 MV-4-11 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 IMDM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 6-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MV-4-11 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 37℃에서 5분에서 60분 동안 각각 배양하였다. 그 후, 화합물이 포함되어 있는 배양액을 제거하고 억제제가 없는 배양액으로 교체하여 37℃에서 6시간 동안 배양하였다. 그 후, Caspase-Glo® 3/7 (프로메가) 분석 시약을 첨가하여 실온에서 1시간 반응시킨 후, 발광분석기기 (Anthos Labtec)로 발광값을 측정하고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 화합물을 노출하는 시간이 증가할수록 암세포의 세포사멸을 유도하는 Caspase-3/7의 활성이 현저히 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물 노출시간에 의존적으로 증가하였던 CDK7 점유율과 Caspase-3/7의 활성 증가와의 명확한 상관성을 나타내었다 (도 9).
실시예 8-3 : MV4-11세포
MV-4-11 세포는 Fms-유사 티로신 키나제 (FLT3) 유전자 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 세포 중 하나로, 노출 시간에 따른 MV-4-11 세포의 증식을 억제하는 효능을 평가하기 위해, 본 발명의 121번 화합물을 MV-4-11 세포에 처리하여 다음과 같이 시험하였다.
세포를 IMDM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MV-4-11 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 37℃에서 5분에서 60분 동안 각각 배양하였다. 그 후, 화합물이 포함되어 있는 배양액을 제거하고 억제제가 없는 배양액으로 교체하여 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. 그 후, 테르라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 (바이오맥스) 분석 시약을 첨가한 후, 분광분석기기 (어반스바이오)를 사용하여 450nm 파장대에서 흡광도를 측정하고, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 화합물을 노출하는 시간이 증가할수록 암세포의 성장 억제력이 현저히 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 비가역적으로 작용하여 암세포의 성장 억제 효능이 오랜 시간동안 유지되는 것을 확인하였다. 따라서, CDK7 점유율은 Caspase-3/7의 활성 증가 및 성장 억제력과의 명확한 상관성을 나타내었으며, 항종양 효과와 관련이 있는 것을 확인하였다 (도 10).
[실시예 9]
MOLM-13 동소이식 동물모델에서 암세포 성장 억제 효과
암세포 억제효과가 나타난 MOLM-13 세포를 선정하여, 동소이식 모델을 이용해 121번 화합물을 다음과 같이 실험하였다.
효능평가에 이용된 동물모델은 IL-2 receptor gamma 유전자가 결핍되어 T cell, B cell, NK cell의 면역활성이 억제된 NSG (Jackson lab, #005557, USA) 마우스이며, MOLM-13-GFP 사람 세포를 동소이식 (orthotopic)한 모델로 효능을 평가하였다. 유도방법은 5 x 105 cells/200ul/mouse의 세포 갯수를 꼬리정맥 경로로 주입하여 동소이식 모델을 유도하였다. 시험군은 G1 부형제 대조군 Vehicle (saline), G2 121번 1 mg/kg (2D on/ 5D off), G3 121번 2 mg/kg (2D on/ 5D off), G4 121번 2 mg/kg (BIW)의 4군으로 군당 5마리씩 설정하였다. 세포 주입 익일부터 3~4주간 각 용량, 용법으로 121번 화합물을 꼬리정맥 투여 개시하였다. 시험종료일까지 생존률 및 체중변화를 평가하고, 그 결과를 도 11 및 12에 나타내었다.
그 결과, 대조군 대비 본 발명의 121번 화합물을 투여한 군에서 생존률 증가가 확인되었다(도 11). 또한, 체중변화 관찰에서 대조군 대비 본 발명의 121번 화합물을 투여한 군에서 일정한 체중 증체량이 확인되었다 (도 12). 따라서, 본 발명의 화합물은 급성골수성백혈병 동소이식 모델에서 종양 생장을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있다

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    <화학식 1>
    Figure pat00022

    상기 식에서,
    고리 A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
    고리 B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R1은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -(C(Rg)2)q-ORc이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    q는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 또는 아미노이거나; 또는
    R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    L1은 부재, -N(Re)-, -*CH2N(Re)-, -*CH2CH2N(Re)-, 또는 알킬렌이고, *는 상기 L1이 고리 B에 부착되는 위치이며;
    여기서 Re는 H 또는 알킬이거나; 또는 Re는 고리 B의 원자와 결합하여, 고리 B에 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리 구조를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
    R3은
    Figure pat00023
    ,
    Figure pat00024
    Figure pat00025
    ,
    Figure pat00026
    ,
    Figure pat00027
    , 또는
    Figure pat00028
    이고,
    여기서 Rf1은 H, 할로, 알킬, 또는 시아노이고;
    Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')이고;
    각각의 Rg'는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이거나; 또는
    Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고,
    각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 -NRhRj이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
    Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 H, 알킬, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj'), 또는 헤테로시클로알킬이고,
    Rh' 및 Rj'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
    Rh' 및 Rj'는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 고리 A가 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 또는 피페리디닐인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 고리 B가 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -C(Rg)2-ORc이고; 여기서 Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 각각의 Rg가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R2V 및 R2W가 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2V 및 R2W가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, L1이 부재, -N(Re)-, 또는 -*CH2N(Re)-이고, *는 상기 L1이 고리 B에 부착되는 위치이며;
    여기서 Re가 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    Re가 고리 B의 원자와 결합하여, 고리 B에 융합된 고리로서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, L1이 부재, -N(Re)-, 또는 -*CH2N(Re)-이고, *는 상기 L1이 고리 B에 부착되는 위치이며;
    여기서 Re가 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    Re가 고리 B의 원자와 결합하여, 고리 B에 융합된 고리로서 피롤리딘 또는 피롤을 형성하고, 여기서 피롤리딘 또는 피롤은 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, R3이
    Figure pat00029
    ,
    Figure pat00030
    Figure pat00031
    , 또는
    Figure pat00032
    이고,
    여기서 Rf1이 H, C1-C6 알킬, 또는 시아노이고;
    Rf2 및 Rf3이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')이고;
    Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    Rc' 및 Rd'가 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬이 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, R3이
    Figure pat00033
    ,
    Figure pat00034
    Figure pat00035
    , 또는
    Figure pat00036
    이고,
    여기서 Rf1이 H, C1-C6 알킬, 또는 시아노이고;
    Rf2 및 Rf3이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(CH3)2, 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')이고;
    Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; 또는
    Rc' 및 Rd'가 이들이 부착된 원자와 함께, 아제티디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페라지닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 또는 할로, 히드록시, 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디닐을 형성하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Rb가 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -NRhRj, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 헤테로시클로알킬이 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환되고,
    Rh 및 Rj가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 -CH2CH2N(Rh')(Rj')이고;
    Rh' 및 Rj'가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Rb가 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2, 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페라지닐인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, m 및 n이 각각 1인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    1) N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    2) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    3) (R)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    4) N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    5) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    6) (E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    7) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드;
    8) N-(3-플루오로-3'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
    9) 2-(3-(1-아크릴로일인돌린-5-일)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
    10) (E)-N-(5-(3-(1,1-디플루오로-2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    11) N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
    12) 2-(3-(6-아크릴아미도피리다진-3-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드;
    13) N-(6-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
    14) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    15) (S,E)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    16) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
    17) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    18) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    19) (S)-2-(3-(6-아크릴아미도피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
    20) (S)-2-(4'-아크릴아미도-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
    21) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    22) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
    23) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
    24) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
    25) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
    26) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
    27) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리미딘-2-일)아크릴아미드;
    28) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
    29) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
    30) (S)-N-(3-시아노-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
    31) (S)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
    32) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
    33) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
    34) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2-일)아크릴아미드;
    35) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    36) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
    37) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
    38) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    39) (S)-N-(6-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
    40) (S)-N-(6-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
    41) N-(5'-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
    42) N-(4-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
    43) N-(5-(5-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    44) N-(5-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    45) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    46) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    47) N-(5-(5-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    48) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    49) N-(6-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피리다진-3-일)아크릴아미드;
    50) N-(4-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
    51) (R)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    52) (S)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    53) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    54) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    55) N-(5-(5-(2-메틸-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    56) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
    57) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    58) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
    59) N-(5-(3-메틸-1-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    60) 2-(1'-아크릴로일-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
    61) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    62) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
    63) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    64) 2-(5-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
    65) (E)-2-시아노-3-시클로프로필-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    66) N-(5-(5-(1-((5-메톡시티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    67) N-(5-(5-(1-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    68) N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드;
    69) (E)-2-시아노-3-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    70) N-(1-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;
    71) N-(5-(5-(1-((5-(메틸티오)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
    72) 에틸 2-(2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로판아미도)티아졸-5-카르복실레이트;
    73) (E)-N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    74) (E)-4-모르폴리노-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    75) (E)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    76) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    77) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    78) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    79) 2-(5-(5-프로피온아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
    80) (E)-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    81) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    82) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
    83) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    84) N-(4-플루오로-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
    85) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
    86) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
    87) N-(6-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-3-일)아크릴아미드;
    88) N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
    89) N-((5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)메틸)아크릴아미드;
    90) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-5-일)아크릴아미드;
    91) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    92) (S,E)-4-모르폴리노-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    93) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    94) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    95) (S,E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    96) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    97) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
    98) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
    99) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    100) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    101) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    102) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
    103) (S,E)-4-(아제티딘-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    104) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로부틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    105) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    106) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(디메틸아미노)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    107) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)부트-2-엔아미드;
    108) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    109) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    110) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
    111) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    112) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    113) (S,E)-N-(3-클로로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    114) (S,E)-4-(디에틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    115) (E)-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    116) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    117) (E)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    118) (E)-4-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    119) (E)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
    120) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
    121) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    122) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
    123) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-시아노-5-(3-((S)-1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    124) (S)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    125) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    126) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
    127) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
    128) (E)-1-(3-(5-시아노-6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
    129) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-N-메틸부트-2-엔아미드;
    130) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    131) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-3-일)부트-2-엔아미드;
    132) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드;
    133) (E)-1-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
    134) (E)-1-(3-(6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)-5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
    135) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
    136) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
    137) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    138) (E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    139) (S)-2-(3-(5-시아노-6-(2-시아노아세트아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
    140) N-(5-(6-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피라진-2-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    141) N-(2'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
    142) N-(4-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드;
    143) N-(5-(2-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    144) (S)-N-(3-시클로프로필-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
    145) (S)-N-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
    146) (S)-N-(5-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(6-(비닐술폰아미도)피리딘-3-일)페닐)프로판아미드;
    147) (S)-N-(3-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아크릴아미드;
    148) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아크릴아미드; 및
    149) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드.
  16. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    <화학식 2>
    Figure pat00037

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 치환되거나 또는 비치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
    Rb는 시아노 또는 할로이고, Re는 H이거나; 또는
    Rb와 Re는 Rb에 연결된 피리딘 및 Re에 연결된 질소와 함께 융합된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 형성한다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
    (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
    (S,E)-N-(3-클로로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드; 및
    (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)부트-2-엔아미드.
  18. 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 암은 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종(angiosarcoma), 충수암, 양성 단클론성 감마병증, 담도암, 방광암, 유방암, 뇌암, 기관지암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 융모막암종, 청삭종, 두개인두종, 결장직장암, 결합 조직암, 상피암종, 뇌실막세포종, 내피육종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 눈암, 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암, 위장관 기질 종양(GIST), 생식세포암, 두경부암, 구강암, 인후암, 조혈암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 B세포 림프성 백혈병, 급성 T세포 림프성 백혈병, 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 중쇄 질병, 혈관모세포종, 하인두암, 염증성 근섬유모세포성 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암, 간암, 폐암, 평활근육종 (LMS), 비만세포증, 근육암, 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수증식성 장애 (MPD), 신경모세포종, 신경섬유종, 신경내분비암, 골육종, 난소암, 유두상 선암종, 췌장암, 음경암, 송과체종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 혈장 세포 신생물, 부신생물 증후군, 상피내 신생물, 전립선암, 직장암, 횡문근육종, 침샘암, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 피지선 암종, 대장암, 한선 암종, 활막종, 고환암, 갑상선암, 요도암, 질암, 및 외음부암으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  19. 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 암은 유방암, 간암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 대장암, 자궁경부암, 조혈암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 B세포 림프성 백혈병, 급성 T세포 림프성 백혈병, 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 다발성 골수종으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  20. 제1항 또는 제16항에 있어서, 상기 암은 유방암, 조혈암, 간암, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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