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KR20210116437A - 방사성핵종의 마크로사이클릭 복합체 및 암의 방사선 요법에서의 이의 용도 - Google Patents

방사성핵종의 마크로사이클릭 복합체 및 암의 방사선 요법에서의 이의 용도 Download PDF

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KR20210116437A
KR20210116437A KR1020217017495A KR20217017495A KR20210116437A KR 20210116437 A KR20210116437 A KR 20210116437A KR 1020217017495 A KR1020217017495 A KR 1020217017495A KR 20217017495 A KR20217017495 A KR 20217017495A KR 20210116437 A KR20210116437 A KR 20210116437A
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KR
South Korea
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compound
formula
modified
modified antibody
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020217017495A
Other languages
English (en)
Inventor
존 더블유. 바비치
저스틴 윌슨
니키 티엘레
제임스 켈리
샤시칸스 폰나라
Original Assignee
코넬 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코넬 유니버시티 filed Critical 코넬 유니버시티
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Abstract

본원 기술은 화합물 뿐만 아니라 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직의 표적화된 방사선 요법에 유용한 그러한 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 화합물은 하기의 화학식 I의 화합물, 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 I
Figure pct00194

화학식 IA
Figure pct00195

화학식 II
Figure pct00196

상기 식에서,
M1은 독립적으로 각각의 경우에서 알파-방출 방사성핵종이다. 그러한 화합물의 등가물이 또한 개시된다.

Description

방사성핵종의 마크로사이클릭 복합체 및 암의 방사선 요법에서의 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 11월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/769,989호, 2019년 1월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/788,700호, 및 2019년 1월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/792,835호의 우선권의 이득을 주장하고, 이들 각각은 임의의 및 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
미국 정부 권리
본 발명은 국가보건원에 의해 부여된 UL1TR00457하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
기술분야
본원의 기술은 일반적으로 알파-방출 방사성핵종의 마크로사이클릭 복합체 뿐만 아니라 그러한 화합물을 포함하는 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
요약
하나의 양상에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
관련 양상에서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
추가의 관련 양상에서, 본원의 기술은 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") ("표적화 화합물")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직의 표적화된 방사성핵종에 유용한 화합물을 제공하고, 여기서, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
Z1은 H 또는 -L3-R22이고;
Z2는 OH 또는 NH-L4-R24이고;
Z3은 H 또는 -L6-R28이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
L3, L4, L5, 및 L6은 독립적으로 각각의 경우에서 결합 또는 링커 그룹이고;
R22, R24, R26, 및 R28은 각각 독립적으로 항체, 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편), 결합 모이어티, 결합 펩타이드, 결합 폴리펩타이드 (예를 들어, 최대 50개의 아미노산을 함유하는 선택적 표적화 올리고펩타이드), 결합 단백질, 효소, 뉴클레오염기-함유 모이어티 (예를 들어, 올리고뉴클레오타이드, DNA 또는 RNA 벡터 또는 압타머), 또는 렉틴이다.
추가의 관련 양상에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드가 제공된다. 관련 양상에서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드가 제공된다.
본원에 개시된 임의의 구현예 및/또는 양상에서 (단순하게 하기 위해, 이후부터 "본원에 기재된 임의의 구현예에서" 등으로서 언급됨), 항체는 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 구현예에서, 항체 단편은 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 구현예에서, 상기 결합 펩타이드는 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 결합 단편을 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본원의 기술은 또한 본원에 개시된 화학식 I, IA 또는 II의 화합물의 구현예 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제 또는 충전제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물) 및 약물을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본원의 기술은 또한 본원에 개시된 본원의 기술의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드의 구현예 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제 또는 충전제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물) 및 약물을 제공한다.
하나의 양상에서, 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 본원의 기술의 표적화 화합물을 대상체에게 투여하는 단계 또는 본원의 기술의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 대상체는 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 앓을 수 있다.
하나의 양상에서, 혈액-단백질에 대해 낮은 특이적 친화성을 갖는 혈액-단백질 결합 모이어티를 갖는 제1 도메인, 종양 항원에 대해 높은 친화성을 갖는 종양 표적화 모이어티를 갖는 제2 도메인, 및 킬레이터를 갖는 제3 도메인을 포함하는 화합물이 제공된다.
도 1a 및 1b는 [La(H마크로파)(H2O)]·(ClO4)2 (도 1a, 측면도; 도 2b, 상면도)의 x-선 결정 구조를 보여준다. 도 1c 및 1d는 [Lu(마크로파)]·ClO4·DMF (도 1c, 측면도; 도 1d, 상면도)의 x-선 결정 구조를 보여준다. 타원체는 50% 확률 수준에서 그려진다. 탄소에 부착된 반대음이온 및 수소 원자는 명료하게 하기 위해 생략한다.
도 2a 내지 2c는 마우스에서 정맥내 주사 후 선택된 장기에 대해 225Ac(NO3)3 (도 2a), [225Ac(마크로파(마크로파))]+ (도 2b), 및 [225Ac(DOTA)]- (도 2c)의 생체분포를 보여준다. 성체 C57BL/6 마우스는 주사 후 15분, 1시간 또는 5시간에 희생시켰다. 각각의 시점에 대한 값은 평균 % ID/g ± 1 SD로서 나타낸다.
도 3은 마크로파-(OCH2CH2)-Ph-NCS (본원 기술의 구현예)의 합성의 도식적 개요를 제공한다.
하기의 용어는 하기 정의된 바와 같이 전반에 걸쳐 사용된다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 요소를 기재하는 문맥에서 (특히, 하기의 청구항의 문맥에서) 단수 관사, 예를 들어, "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사한 지시어는 본원에서 달리 지적되지 않는 경우 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 경우 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원의 값의 범위의 언급은 단지 달리 지적되지 않은 경우 상기 범위 내 속하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법을 제공하는 것으로 의도되고, 각각의 별개의 값은 이것이 개별적으로 본원에 언급되는 것 처럼 명세서에 인용된다. 본원에 기술된 모든 방법들은 본원에서 달리 지시하지 않거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 및 모든 실시예의 사용 또는 본원에 제공된 예시적 용어 (예를 들어, "예를 들어 (such as)")는 단지 구현예를 보다 양호하게 설명하고자 한 것이고 달리 진술되지 않는 경우 청구항의 범위에 제한을 부과하지 않는다. 명세서에서 어떠한 용어도 임의의 비-청구된 요소가 필수적임을 지적하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고 어느 정도 이것이 사용되는 문맥에 따라 다양할 것이다. 당업자에게 명백하지 않은 용어가 사용되는 경우, 이것이 사용되는 문맥을 고려하여, "약"은 특정 용어의 최대 + 또는 - 10%를 의미하고 - 예를 들어, "약 10 wt.%"는 "9 wt.% 내지 11 wt.%"를 의미하는 것으로 이해될 것이다. "약"이 용어에 선행하는 경우, 상기 용어는 "약"에 의해 수식되지 않는 용어 뿐만 아니라 용어의 "약"을 기재하는 것으로 해석되는 것으로 이해되어야만 하고 - 예를 들어, "약 10 wt.%"는 "10 wt.%"를 개시하는 것 뿐만 아니라 "9 wt.% 내지 11 wt.%"를 개시한다.
일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급은 상기 원소의 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, R 그룹이 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이것은 또한 중수소 또는 삼중수소를 포함한다. 따라서, 삼중수소, C14, P32 및 S35와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 본원 기술 범위 내에 있다. 그러한 표지를 본원 기술의 화합물에 삽입하기 위한 과정들은 본원 개시내용을 기준으로 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
일반적으로, "치환된"은 하기 정의된 바와 같은 유기 그룹 (예를 들어, 알킬 그룹)을 언급하고, 여기서, 이에 함유된 수소 원자로의 하나 이상의 결합은 비-수소 또는 비-탄소 원자로의 결합에 의해 대체된다. 치환된 그룹은 또한 탄소(들) 또는 수소(들)로의 하나 이상의 결합이 헤테로원자로의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합에 의해 대체된 그룹을 포함한다. 따라서, 치환된 그룹은 달리 특정되지 않는 경우, 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 치환체로 치환된다. 치환체 그룹의 예는 다음을 포함한다: 할로겐 (즉, F, Cl, Br, 및 I); 하이드록실; 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴알콕시 그룹; 카보닐 (옥소); 카복실레이트; 에스테르; 우레탄; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설피드; 설폭시드; 설폰; 설포닐; 펜타플루오로설파닐 (즉, SF5), 설폰아미드; 아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라존; 아지드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 니트로 그룹; 니트릴 (즉, CN) 등.
치환된 환 그룹, 예를 들어, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹은 또한 환 및 환 시스템을 포함하고, 여기서, 수소 원자로의 결합은 탄소 원자로의 결합으로 대체된다. 따라서, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹은 또한 하기 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐 및 알케닐로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 Cm-Cn, 예를 들어, C1-C12, C1-C8, 또는 C1-C6이 그룹 앞에 사용되는 경우 m 내지 n개의 탄소 원자를 포함하는 그룹을 언급한다.
알킬 그룹은 1 내지 12개 탄소 원자 및 전형적으로 1 내지 10개 탄소, 또는 일부 구현예에서 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹을 포함한다. 직쇄 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 그룹과 같은 그룹을 포함한다. 분지형 알킬 그룹의 예는 이소프로필, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알킬 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고, 제한 없이 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 등을 포함한다.
사이클로알킬 그룹은 환(들) 중에 3 내지 12개 탄소 원자, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 또는 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 알킬 그룹을 포함한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개 환 구성원을 갖는 반면, 다른 구현예에서, 환 탄소 원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개, 또는 3 내지 7개 범위이다. 바이- 및 트리사이클릭 환 시스템은 브릿지된 사이클로알킬 그룹 및 융합된 환 둘 다, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 바이사이클로[2.1.1]헥산, 아다만틸, 데칼리닐 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같은 비-수소 및 비-탄소 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬 그룹은 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹으로 치환된 환을 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬 그룹은 단일 치환되거나 1회 초과, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실 그룹일 수 있고, 이들은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 치환될 수 있다.
사이클로알킬알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이고, 여기서, 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹으로의 결합으로 대체된다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬알킬 그룹은 4 내지 16개 탄소 원자, 4 내지 12개 탄소 원자, 및 전형적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬알킬 그룹은 그룹의 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬 및 사이클로알킬 둘 다의 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬 그룹은 단일 치환되거나 1회 초과로 치환될 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 단일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
알케닐 그룹은 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹을 포함하고, 단, 적어도 하나의 이중 결합이 2개 탄소 원자 사이에 존재한다. 알케닐 그룹은 2 내지 12개 탄소 원자 및 전형적으로 2 내지 10개 탄소, 또는 일부 구현예에서 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알케닐 그룹은 1개, 2개. 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 이의 예는 무엇보다 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알케닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알케닐 그룹은 단일 치환되거나 1회 초과로 치환될 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 단일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
사이클로알케닐 그룹은 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 사이클로알케닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알케닐 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 가질 수 있지만 방향족 화합물을 포함하지 않는다. 사이클로알케닐 그룹은 4 내지 14개 탄소 원자를 갖거나, 일부 구현예에서, 5 내지 14개 탄소 원자, 5 내지 10개 탄소 원자, 또는 심지어 5, 6, 7, 또는 8개 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로부타디에닐, 및 사이클로펩타디에닐을 포함한다.
사이클로알케닐알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이고, 여기서, 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹으로의 결합으로 대체된다. 사이클로알케닐알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬알킬 그룹은 그룹의 알킬, 사이클로알케닐 또는 알킬 및 사이클로알케닐 둘 다의 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알케닐알킬 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
알키닐 그룹은 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹을 포함하고, 단, 적어도 하나의 삼중 결합이 2개 탄소 원자 사이에 존재한다. 알키닐 그룹은 2 내지 12개 탄소 원자 및 전형적으로 2 내지 10개 탄소, 또는 일부 구현예에서 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알키닐 그룹은 1개, 2개. 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 이의 예는 무엇보다 -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CCH3, -C≡CCH2CH(CH2CH3)2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알키닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알키닐 그룹은 단일 치환되거나 1회 초과로 치환될 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 단일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
아릴 그룹은 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 본원에서 아릴 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 포함한다. 따라서, 아릴 그룹은 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜타레닐, 및 나프틸 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 그룹의 환 부분에 6 내지 14개 탄소, 다르게는 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다. 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 용어 "아릴 그룹"은 융합된 환, 예를 들어, 융합된 방향족-지방족 환 시스템을 포함하는 그룹 (예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 포함한다. 대표적인 치환된 아릴 그룹은 단일-치환되거나 1회 초과로 치환될 수 있다. 예를 들어, 단일 치환된 아릴 그룹은 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 치환될 수 있다.
아르알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이고, 여기서, 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로의 결합으로 대체된다. 일부 구현예에서, 아르알킬 그룹은 7 내지 16개 탄소 원자, 7 내지 14개 탄소 원자, 및 7 내지 10개 탄소 원자를 함유한다. 아르알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 아르알킬 그룹은 그룹의 알킬, 아릴 또는 알킬 및 아릴 둘 다의 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 그룹은 벤질 및 펜에틸 그룹 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 그룹, 예를 들어, 4-인다닐에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 아르알킬 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴 그룹은 3개 이상의 환 구성원을 포함하고 이들 중 하나 이상이 N, O 및 S와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 헤테로원자인 방향족 (또한 헤테로아릴로서 언급됨) 및 비-방향족 환 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 16개 환 구성원을 갖는 모노-, 바이- 및 트리사이클릭 환을 포함하는 반면 다른 상기 그룹은 3 내지 6개, 3 내지 10개, 3 내지 12개, 또는 3 내지 14개 환 구성원을 갖는다. 헤테로사이클릴 그룹은 방향족, 부분적으로 불포화되고 포화된 환 시스템, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 그룹을 포괄한다. 용어 "헤테로사이클릴 그룹"은 융합된 방향족 및 비-방향족 그룹, 예를 들어, 벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함하는 것들을 포함하는 융합된 환 종을 포함한다. 상기 용어는 또한 이에 제한되지 않지만 퀴누클리딜과 같은 헤테로원자를 포함하는 브릿지된 폴리사이클릭 환 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티닐, 벤족사티닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프틸, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀리닐 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 그룹은 단일 치환되거나 1회 초과로 치환될 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 상기 열거된 것들과 같은 다양한 치환체로 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환되거나 이치환된 피리딜 또는 모르폴리닐 그룹일 수 있다.
헤테로아릴 그룹은 5개 이상의 환 구성원을 포함하고 이 중 하나 이상이 이에 제한되지 않지만 N, O 및 S와 같은 헤테로원자인 방향족 환 화합물이다. 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리디닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐 (아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프틸, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 그룹과 같은 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 그룹은 융합된 환 화합물을 포함하고, 여기서, 모든 환은 인돌릴 그룹과 같은 방향족이고, 융합된 환 화합물을 포함하고, 여기서 상기 환 중 하나만이 방향족, 예를 들어, 2,3-디하이드로 인돌릴 그룹이다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 따라서, 용어 "헤테로아릴 그룹"은 융합된 환 화합물을 포함하고, 알킬 그룹과 같은 환 구성원 중 하나에 결합된 다른 그룹을 갖는 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 다양한 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이고, 여기서, 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹으로의 결합으로 대체된다. 헤테로사이클릴알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 헤테로사이클릴알킬 그룹은 그룹의 알킬, 헤테로사이클릴 또는 알킬 및 헤테로사이클릴 둘 다의 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬 그룹은 모르폴린-4-일-에틸, 푸란-2-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-에틸, 및 인돌-2-일-프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴알킬 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로아르알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이고, 여기서, 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹으로의 결합으로 대체된다. 헤테로아르알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 헤테로아르알킬 그룹은 그룹의 알킬, 헤테로아릴 또는 알킬 및 헤테로아릴 둘 다의 부분에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아르알킬 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본원 기술의 화합물 내 2개 이상의 접착점 (즉, 2가, 3가 또는 다가)을 갖는 본원에 기재된 그룹은 "ene"의 접미사를 사용하여 지정한다. 예를 들어, 2가 알킬 그룹은 알킬렌 그룹이고, 2가 아릴 그룹은 아릴렌 그룹이고, 2가 헤테로아릴 그룹은 2가 헤테로아릴렌 그룹 등이다. 본원 기술의 화합물에 대해 단일 접착점을 갖는 치환된 그룹은 "ene" 지정을 사용하여 언급되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 클로로에틸은 본원에서 클로로에틸렌으로서 언급되지 않는다. 상기 그룹은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다.
알콕시 그룹은 하이드록실 그룹 (-OH)이고, 여기서, 상기 수소 원자로의 결합은 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 알킬 그룹의 탄소 원자로의 결합에 의해 대체된다. 선형 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥소시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 분지형 알콕시 그룹의 예는 이소프로폭시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 이소펜톡시, 이소헥소시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로알콕시 그룹의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알콕시 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알콕시 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알카노일" 및 "알카노일옥시"는 각각 -C(O)-알킬 및 -O-C(O)-알킬 그룹을 언급할 수 있고, 여기서, 일부 구현예에서, 알카노일 또는 알카노일옥시 그룹은 각각 2 내지 5개 탄소 원자를 함유한다. 유사하게, 용어 "아릴오일" 및 "아릴오일옥시"는 각각 -C(O)-아릴 및 -O-C(O)-아릴 그룹을 언급한다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 결합된 치환된 또는 비치환된 아릴 그룹 및 알킬에서 산소 원자에 결합된 치환되거나 비치환된 아르알킬 그룹을 언급한다. 예는 펜옥시, 나프틸옥시 및 벤질옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 아릴옥시 및 아릴알콕시 그룹은 상기 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카복실산"은 -C(O)OH 그룹을 갖는 화합물을 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "카복실레이트"는 -C(O)O- 그룹을 언급한다. "보호된 카복실레이트"는 -C(O)O-G를 언급하고, 여기서, G는 카복실레이트 보호 그룹이다. 카복실레이트 보호 그룹은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 카복실레이트 그룹 기능성을 위한 보호 그룹의 광범위한 목록은 문헌 (참조: Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999))에서 찾을 수 있고, 상기 보호 그룹은 본원에 제시된 과정을 사용하여 첨가되거나 제거될 수 있고 상기 문헌은 본원에 완전히 제시된 것 처럼 임의의 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에스테르"는 -COOR70 그룹을 언급한다. R70은 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹이다.
용어 "아미드" (또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드 그룹, 즉, 각각 -C(O)NR71R72, 및 -NR71C(O)R72 그룹을 포함한다. R71 및 R72는 독립적으로 수소, 또는 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹이다. 따라서, 아미도 그룹은 카바모일 그룹 (-C(O)NH2) 및 포름아미드 그룹(-NHC(O)H)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 아미드는 -NR71C(O)-(C1-5 알킬)이고, 상기 그룹은 "카보닐아미노"로 지칭되고, 다르게는 아미드는 -NHC(O)-알킬이고 상기 그룹은 "알카노일아미노"로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 -CN 그룹을 언급한다.
우레탄 그룹은 N- 및 O-우레탄 그룹, 즉, 각각 -NR73C(O)OR74 및 -OC(O)NR73R74 그룹을 포함한다. R73 및 R74는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹이다. R73은 또한 H일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아민" (또는 "아미노")는 -NR75R76 그룹을 언급하고, 여기서, R75 및 R76은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같이 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹이다. 일부 구현예에서, 아민은 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 또는 알킬아릴아미노이다. 다른 구현예에서, 아민은 NH2, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노, 또는 벤질아미노이다.
용어 "설폰아미도"는 S- 및 N-설폰아미드 그룹, 즉, 각각 -SO2NR78R79 및 -NR78SO2R79 그룹을 포함한다. R78 및 R79는 본원에 정의된 바와 같이 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴 그룹이다. 설폰아미도 그룹은 따라서 설파모일 그룹 (-SO2NH2)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원의 일부 구현예에서, 설폰아미도는 -NHSO2-알킬이고 "알킬설포닐아미노" 그룹으로 언급된다.
용어 "티올"은 -SH 그룹을 언급하고, 설피드는 -SR80 그룹을 포함하고, 설폭시드 -S(O)R81 그룹을 포함하고, 설폰은 -SO2R82 그룹을 포함하고, 설포닐은 -SO2OR83을 포함한다. R80, R81, R82, 및 R83은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이다. 일부 구현예에서, 설피드는 알킬티오 그룹, -S-알킬이다.
용어 "우레아"는 -NR84-C(O)-NR85R86 그룹을 언급한다. R84, R85 및 R86은 본원에 정의된 바와 같이 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
용어 "아미딘"은 -C(NR87)NR88R89 및 -NR87C(NR88)R89를 언급하고, 여기서, R87, R88, 및 R89는 본원에 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이다.
용어 "구아니딘"은 -NR90C(NR91)NR92R93을 언급하고, 여기서, R90, R91, R92 및 R93은 본원에 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이다.
용어 "엔아민"은 -C(R94)=C(R95)NR96R97 및 -NR94C(R95)=C(R96)R97을 언급하고, 여기서, R94, R95, R96 및 R97은 본원에 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이다.
본원에 정의된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 언급한다. 일부 구현예에서, 할로겐은 불소이다. 다른 구현예에서, 할로겐은 염소 또는 브롬이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록실"은 -OH 또는 이의 이온화된 형태, -O-를 언급할 수 있다.
용어 "이미디"는 -C(O)NR98C(O)R99를 언급하고, 여기서, R98 및 R99는 본원에 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이다.
용어 "이민"은 -CR100(NR101) 및 -N(CR100R101) 그룹을 언급하고, 여기서, R100 및 R101은 본원에 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이고, 단, R100 및 R101은 둘 다 동시에 수소가 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "트리플루오로메틸"은 -CF3을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "트리플루오로메톡시"는 -OCF3을 언급한다.
용어 "아지도"는 -N3을 언급한다.
용어 "트리알킬 암모늄"은 -N(알킬)3 그룹을 언급한다. 트리알킬암모늄 그룹은 양으로 하전되고, 따라서 전형적으로 연합된 음이온, 예를 들어, 할로겐 음이온을 갖는다.
용어 "트리플루오로메틸디아지리도"는
Figure pct00004
을 언급한다.
용어 "이소시아노"는 -NC를 언급한다.
용어 "이소티오시아노"는 -NCS를 언급한다.
용어 "펜타플루오로설파닐"은 -SF5를 언급한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 임의의 및 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이의 하위 범위의 조합을 포함한다. 나열된 임의의 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 세분화하여 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각 범위는 하부 1/3, 중간 1/3 및 상부 1/3 등으로 쉽게 분류될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 숫자를 포함하고 상기 논의한 대로 하위 범위로 나눌 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 원자를 갖는 그룹을 언급한다. 유사하게, 1 내지 5개 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개 원자 등을 갖는 그룹을 언급한다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본원 기술 범위 내에 있고 산 또는 염기 부가염을 포함하고 이는 목적하는 생리학적 활성을 보유하고 생물학적으로 바람직하지 못한 성질이 없다 (예를 들어, 염은 과도하게 독성이 아니거나, 알레르겐성이 아니거나 생물가용성이다). 본원 기술의 화합물이 염기성 그룹, 예를 들어, 아미노 그룹을 갖는 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산), 유기산 (예를 들어, 알기네이트, 포름산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산, 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산)과 함께 형성될 수 있다. 본원 기술의 화합물이 산성 그룹, 예를 들어, 카복실산 그룹을 갖는 경우, 이것은 금속, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 (예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+), 암모니아 또는 유기 아민 (예를 들어. 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 라이신 및 오르니틴)과 염을 형성할 수 있다. 그러한 염은 화합물의 단리 및 정제 동안에 동일계에서 또는 임의의 유리 염기 또는 유리 산 형태의 상기 정제된 화합물을 각각 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리시킴에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 본 기술의 화합물이 호변 이성체, 형태 이성체, 입체 이성체, 기하 이성체 및/또는 입체 이성체 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 본원 명세서 및 청구 내 화학식은 가능한 호변 이성체, 형태 이성체, 입체화학 또는 기하 이성체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있으므로, 본원 기술은 본원에 기재된 하나 이상의 활용성을 갖는 임의의 호변 이성체, 형태 이성체, 입체 이성체 및/또는 기하 이성체 형태, 및 이들의 다양한 상이한 형태의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야만 한다.
"호변 이성체"는 서로 평형 상태로 있는 화합물의 이성체 형태를 언급한다. 이성체 형태의 존재 및 농도는 화합물이 발견되는 환경에 의존하고, 예를 들어, 상기 화합물이 고체 또는 유기 용액 또는 수용액인지에 의존하여 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 퀴나졸리논은 하기의 이성체 형태를 나타낼 수 있고, 이는 서로의 호변 이성체로서 언급된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
또 다른 예로서, 구아니딘은 양성자 유기 용액 중에 하기의 이성체 형태를 나타낼 수 있고 이는 또한 서로의 호변 이성체로서 언급된다:
Figure pct00007
구조 화학식으로 화합물을 나타내는 한계 때문에, 본원에 기재된 모든 화학식의 화합물은 화합물의 모든 호변 이성체 형태를 나타내고 본원 기술의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야만 한다.
화합물의 입체 이성체 (또한 광학 이성체로서 공지된)는 특정 입체화학이 명백하게 지적되지 않는 경우 모든 키랄, 부분입체이성체 및 라세믹 형태의 구조를 포함한다. 따라서, 본원 기술에 사용되는 화합물은 묘사로부터 자명한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 집적되거나 분리된 광학 이성체를 포함한다. 라세믹 및 부분입체이성체 혼합물 둘 다 및 개별 광학 이성체는 에난티오머 또는 부분입체이성체 파트너가 실질적으로 부재이도록 하기 위해 단리되거나 합성될 수 있고, 이들 입체이성체는 모두 본원 기술 범위 내에 있다.
본원 기술의 화합물은 용매화물, 특히 수화물로서 존재할 수 있다. 수화물은 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 동안에 형성될 수 있거나 수화물은 시간 경과에 따라 화합물의 흡습성으로 인해 형성될 수 있다. 본원 기술의 화합물은 또한 무엇보다 DMF, 에테르 및 알코올 용매화물을 포함하는 유기 용매화물로서 존재할 수 있다. 임의의 특정 용매화물의 동정 및 제조는 합성 유기 또는 의약 화학의 당업자 기술 내에 있다.
본원 기재 전반에 걸쳐, 다양한 공개 문헌, 특허 및 공개된 특허 명세서는 식별 인용으로 참조된다. 또한, 본원 개시내용 내에는 참조된 인용을 언급하는 아라비아 숫자가 있고, 이의 완전한 서지 세부사항은 청구범위 직전에 제공된다. 이들 공개 문헌, 특허 및 공개된 특허 명세서의 개시내용은 본원 개시내용에 참조로 인용되어 본원 기술을 보다 완전하게 기재한다.
본원 기술
표적화된 방사선 요법은 방사성핵종의 마크로사이클릭 복합체를 사용하여 일부 시기 동안 수행되었지만, 현재 사용되고 있는 마크로사이클 (예를 들어, DOTA)은 일반적으로 방사성핵종과, 특히 보다 큰 크기의 방사성핵종, 예를 들어, 악티늄, 라듐, 비스무트 및 납 동위원소와 불충분한 안정성의 복합체를 형성한다. 상기 불안정성은 마크로사이클로부터 방사성핵종을 해리시키고 이것은 표적화된 조직에 대한 선택성의 결여를 야기하고 이는 또한 비-표적화된 조직에 독성을 야기한다.
본원 기술은 통상적인 기술분야의 것들 보다 상당히 안정한 새로운 마크로사이클릭 복합체를 제공한다. 따라서, 이들 새로운 복합체는 당업계의 복합체 보다 비-표적화된 조직에 대해 상당히 적은 독성과 함께 유리하게 표적 암 세포를 보다 효과적으로 표적화할 수 있다. 더욱이, 새로운 복합체는 일반적으로 방사성핵종과의 복합체화를 위해 승온 (예를 들어, 적어도 80℃)을 요구하는 DOTA-유형 복합체와는 대조적으로 실온에서 유리하게 생성될 수 있다. 본원 기술은 또한 구체적으로 베타 방사성핵종 대신 알파-방출 방사성핵종을 사용한다. 알파-방출 방사성핵종은 베타-발광 방사성핵종 보다 높은 에너지를 갖고 따라서 실질적으로 보다 강력하다.
따라서, 하나의 양상에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00008
상기 식에서,
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
유의적으로, 화학식 I의 복합체화되지 않은 형태는 높은 방사화학 수율로, 예를 들어, 적어도 또는 90%, 95%, 97%, 또는 98% 초과로 실온 (일반적으로, 18 내지 30℃, 또는 약 또는 20℃, 25℃, 또는 30℃ 이하)에서 알파-방출 방사성핵종과 같은, 방사성핵종과 복합체화될 수 있다.
관련 양상에서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 IA
Figure pct00009
상기 식에서,
M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, M1은 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230일 수 있다
추가의 관련 양상에서, 본원의 기술은 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") ("표적화 화합물")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직의 표적화된 방사성핵종에 유용한 화합물을 제공하고, 여기서, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 II
Figure pct00010
상기 식에서,
M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
Z1은 H 또는 -L3-R22이고;
Z2는 OH 또는 NH-L4-R24이고;
Z3은 H 또는 -L6-R28이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
L3, L4, L5, 및 L6은 독립적으로 각각의 경우에서 결합 또는 링커 그룹이고;
R22, R24, R26, 및 R28은 각각 독립적으로 항체, 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편), 결합 모이어티, 결합 펩타이드, 결합 폴리펩타이드 (예를 들어, 50개 이하의 아미노산을 함유하는 선택적 표적화 올리고펩타이드), 결합 단백질, 효소, 뉴클레오염기-함유 모이어티 (예를 들어, 올리고뉴클레오타이드, DNA 또는 RNA 벡터 또는 압타머), 또는 렉틴이다.
화학식 II에 의해 포함되는 본원에 기재된 임의의 구현예에서, M1은 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230일 수 있다.
대표적인 R22, R24, R26, 및 R28 그룹은 표 A에 열거된 상기 항체 및 상기 항체의 항원-결합 단편 및 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 균등한 구현예를 포함한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
본원에 기재된 임의의 구현예에서, 상기 결합 펩타이드는 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 결합 단편을 포함할 수 있다. 예시적인 PSMA 결합 펩타이드는 하기의 구조에 따른 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않고,
Figure pct00014
여기서, nn은 0, 1, 또는 2이고, P1, P2, 및 P3은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 또는 3급-부틸이다. 본원의 임의의 구현예에서, P1, P2, 및 P3은 H이다.
반응도식 A에 도해된 소마토스타틴은 내분비계를 조절하고 G 단백질-커플링된 소마토스타틴 수용체와의 상호작용 및 다양한 2차 호르몬의 방출 억제를 통한 신경전달 및 세포 증식에 영향을 미치는 펩타이드 호르몬이다. 소마토스타틴은 단일 프레프로단백질의 대안적 절단에 의해 생성된 2개의 활성 형태를 갖는다. 5개의 공지된 소마토스타틴 수용체가 있고, 모두는 G 단백질-커플링된 7개 막관통 수용체이다: SST1 (SSTR1); SST2 (SSTR2); SST3 (SSTR3); SST4 (SSTR4); 및 SST5 (SSTR5). 예시적인 소마토스타틴 수용체 효능제는 소마토스타틴 자체, 란레오타이드, 옥트레오테이트, 옥트레오타이드, 파시레오타이드, 및 바프레오타이드를 포함한다.
반응도식 A
Figure pct00015
많은 신경내분비 종양은 SSTR2 및 다른 소마토스타틴 수용체를 발현한다. 긴 작용 소마토스타틴 효능제 (예를 들어, 옥트레오타이드, 란레오타이드)를 사용하여 SSTR2 수용체를 자극하고 따라서 추가의 종양 증식을 억제한다. 문헌 (Zatelli MC, et al., (Apr 2007). "Control of pituitary adenoma cell proliferation by somatostatin analogs, dopamine agonists and novel chimeric compounds". European Journal of Endocrinology/European Federation of Endocrine Societies. 156 Suppl 1: S29-35)을 참조한다. 옥트레오타이드는 천연 소마토스타틴을 모방하지만 유의적으로 보다 긴 생체내 반감기를 갖는 옥타펩타이드이다. 옥트레오타이드는 성장 호르몬 생성 종양 (말단 비대 및 거대증), 수술이 금기인 경우, 갑상선 자극 호르몬 (갑상선 자극종)을 분비하는 뇌하수체 종양, 카르시노이드 증후군과 관련된 설사 및 홍조 에피소드, 혈관 활성 장 펩타이드-분비 종양 (VIPomas)이 있는 인간의 설사 치료를 위해 사용된다. 란레오타이드는 말단 비대 및 신경내분비 종양, 가장 현저하게 카르시노이드 증후군에 의해 유발되는 증상의 관리에 사용된다. 파시레오타이드는 다른 소마토스타틴 효능제와 비교하여 SSTR5에 증가된 친화성을 갖는 소마토스타틴 유사체이고 쿠싱 (Cushing) 질환 및 말단 비대의 치료를 위해 승인된다. 바프레오타이드는 간경변성 간 질환 및 AIDS-관련 설사를 갖는 환자에서 식도 정맥류 출혈의 치료에 사용된다.
봄베신은 본래에 유럽 불배 두꺼비 (European fire-bellied toad) (봄비나 봄비나 (Bombina bombina))의 피부로부터 단리된 펩타이드이다. G 세포로부터 가스트린 방출을 자극하는 것에 추가로, 봄베신은 적어도 3개의 상이한 G-단백질-커플링된 수용체를 활성화시킨다: BBR1, BBR2, 및 BBR3, 여기서, 상기 활성은 뇌에서 상기 수용체의 효능작용을 포함한다. 봄베신은 또한 폐의 소세포 암종, 위암, 췌장암 및 신경모세포종의 종양 마커이다. 봄베신 수용체 효능제는 BBR-1 효능제, BBR-2 효능제, 및 BBR-3 효능제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
세프라제 (또는 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP))는 통합 막 세린 펩티다제이다. 겔라티나제 활성에 추가로, 세프라제는 종양 진행에서 이중 기능을 갖는다. 세프라제는 ECM을 향한 세포 침입을 촉진시키고 또한 종양 성장 및 증식을 지지한다. 세프라제 결합 화합물은 세프라제 억제제를 포함한다.
추가의 관련 양상에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드가 제공된다. 관련 양상에서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드가 제공된다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 항체는 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 항체 단편은 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 상기 결합 펩타이드는 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 결합 단편을 포함할 수 있다.
본원 기술의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드의 하나의 예로서, 연결은 티오시아네이트 연결일 수 있고; 여기서, 티오시아네이트 연결은 화합물과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되고; 상기 화합물은
Figure pct00016
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원 기술의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드의 또 다른 예로서, 상기 연결은 티오시아네이트 연결이고; 상기 티오시아네이트 연결은 화합물과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되고, 상기 화합물은
Figure pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원의 임의의 구현예에서, 구조는 화학식 III의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드, 화학식 IV의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드, 및 화학식 V의 표적화 화합물의 접합으로부터 비롯된 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드를 포함한다:
화학식 III
Figure pct00018
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 IV
Figure pct00019
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 V
Figure pct00020
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기 식에서, M2는 독립적으로 각각의 경우에서 알파-방출 방사성핵종이다.
화학식 V의 표적화 화합물은 화학식 III 또는 IV의 화합물을 R22-W1과 반응시킴을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있고, 여기서, 표 B는 대표적인 예를 제공한다 (여기서, n은 독립적으로 각각의 경우에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다). 이와 같이, R22는 상보성 화학적 작용성 그룹 W1 및 W2의 반응으로 링커 L3을 형성함에 의해 마크로사이클 R21로 접합될 수 있다. 예를 들어, R22-W1은 단백질 (예를 들어, 표 A에 개시된 대표적인 항체 중 하나 또는 이의 항원-결합 단편; PSMA 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물, 또는 이의 어느 하나의 결합 단편)을 포함할 수 있다. W1은 반응성 화학적 기능성 모이어티를 포함할 수 있고, 이의 비제한적인 예는 표 B에 개시되고, 여기서, W2는 W1과 선택적으로 반응하여 화학식 V의 L3을 제공하도록 선택될 수 있다.
[표 B]
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
본원의 임의의 구현예에서, 구조는 화학식 VI의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드, 화학식 VII의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드, 및 화학식 VIII의 표적화 화합물의 접합으로부터 비롯된 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드를 포함한다.
화학식 VI
Figure pct00034
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 VII
Figure pct00035
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 VIII
Figure pct00036
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기 식에서, M3은 독립적으로 각각의 경우에서 알파-방출 방사성핵종이다.
화학식 VIII의 표적화 화합물은 화학식 VI 또는 VII의 화합물을 R24-W4와 반응시킴을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있고, 여기서, 표 C는 대표적인 예를 제공한다 (여기서, n은 독립적으로 각각의 경우에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다). 이와 같이, R24는 상보성 화학적 작용성 그룹 W3 및 W4의 반응으로 링커 L4을 형성함에 의해 마크로사이클 R23로 접합될 수 있다. 예를 들어, R24-W4은 단백질 (예를 들어, 표 A에 개시된 대표적인 항체 중 하나 또는 이의 항원-결합 단편; PSMA 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물, 또는 이의 어느 하나의 결합 단편)을 포함할 수 있다. W4는 반응성 화학적 기능성 모이어티를 포함할 수 있고, 이의 비제한적인 예는 표 C에 개시되고, 여기서, W3는 W4와 선택적으로 반응하여 화학식 VIII의 L4를 제공하도록 선택될 수 있다.
[표 C]
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
본원의 임의의 구현예에서, 구조는 화학식 IX의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드, 화학식 X의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드, 및 화학식 XI의 표적화 화합물의 접합으로부터 비롯된 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드를 포함한다.
화학식 IX
Figure pct00041
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 X
Figure pct00042
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 XI
Figure pct00043
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기 식에서, M4는 독립적으로 각각의 경우에서 알파-방출 방사성핵종이다.
화학식 XI의 표적화 화합물은 화학식 IX 또는 X의 화합물을 R26-W6과 반응시킴을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있고, 여기서, 표 D는 대표적인 예를 제공한다 (여기서, n은 독립적으로 각각의 경우에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다). 이와 같이, R26은 상보성 화학적 작용성 그룹 W5 및 W6의 반응으로 링커 L5를 형성함에 의해 마크로사이클 R25로 접합될 수 있다. 예를 들어, R26-W6은 단백질 (예를 들어, 표 A에 개시된 대표적인 항체 중 하나 또는 이의 항원-결합 단편; PSMA 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물, 또는 이의 어느 하나의 결합 단편)을 포함할 수 있다. W6은 반응성 화학적 기능성 모이어티를 포함할 수 있고, 이의 비제한적인 예는 표 D에 기재되고, 여기서, W5는 W6과 선택적으로 반응하여 화학식 IX의 L5를 제공하도록 선택될 수 있다.
[표 D]
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
본원의 임의의 구현예에서, 구조는 화학식 XII의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드, 화학식 XIII의 화합물, 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드, 및 화학식 XIV의 표적화 화합물의 접합으로부터 비롯된 연결을 포함하는 변형된 결합 펩타이드를 포함한다.
화학식 XII
Figure pct00047
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 XIII
Figure pct00048
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
화학식 XIV
Figure pct00049
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기 식에서, M5은 독립적으로 각각의 경우에서 알파-방출 방사성핵종이다.
화학식 XIV의 표적화 화합물은 화학식 XII 또는 XIII의 화합물을 R28-W8과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있고, 여기서, 표 E는 대표적인 예를 제공한다 (여기서, n은 독립적으로 각각의 경우에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다). 이와 같이, R28은 상보성 화학적 작용성 그룹 W7 및 W8의 반응으로 링커 L4를 형성함에 의해 마크로사이클 R27로 접합될 수 있다. 예를 들어, R28-W8은 단백질 (예를 들어, 표 A에 개시된 대표적인 항체 중 하나 또는 이의 항원-결합 단편; PSMA 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물, 또는 이의 어느 하나의 결합 단편)을 포함할 수 있다. W8은 반응성 화학적 기능성 모이어티를 포함할 수 있고, 이의 비제한적인 예는 표 E에 개시되고, 여기서, W7는 W8과 선택적으로 반응하여 화학식 XIV의 L6을 제공하도록 선택될 수 있다.
[표 E]
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
당업자는 수많은 화학적 접합 전략이 본원 기술의 표적화 화합물에 용이한 접근을 제공함으로써 단백질 (예를 들어, 항체) 상에 노출된 아미노산 잔기들이 보결 분자 상의 반응성 잔기와 널리 공지된 반응을 진행함을 인지할 것이다. 예를 들어, 아미드 커플링은 널리 공지된 경로이고, 여기서 - 하나의 예로서 - 항체 표면 상에 라이신 잔기는 말단 활성화된 카복실산 에스테르와 반응하여 안정한 아미드 결합을 생성한다. 아미드 커플링은 전형적으로 임의의 여러 커플링 시약 (예를 들어, HATU, EDC, DCC, HOBT, PyBOP 등)에 의해 매개되고, 이는 다른 곳에 상세히 기재되어 있다. (일반적으로 문헌 (Eric Valeur & Mark Bradley, Amide Bond Formation: Beyond the Myth of Coupling Reagents, 38 Chem. Soc. Rev. 606 (2009)을 참조한다.) 이들 및 다른 아미드 커플링 전략은 쓰키카마 (Tsuchikama)에 의한 최근 검토에서 기재된다. (참조: Kyoji Tsuchikama & Zhiqiang An, Antibody-Drug Conjugates: Recent Advances in Conjugation and Linker Chemistries, 9 Protein Cell 33, 36 (2018); see also, e.g., A.C. Lazar et al., Analysis of the Composition of Immunoconjugates Using Size-Exclusion Chromatography Coupled to Mass Spectrometry, 19 Rapid Commun. Mass Spectrom. 1806 (2005).)
추가로, 당업자는 시스테인 커플링 반응이 단백질 (예를 들어, 항체) 표면 상의 시스테인 잔기에 노출된 티올 측쇄를 통해 티올-반응 말단을 갖는 보결 분자를 티올-반응성 말단과 접합시키기 위해 사용될 수 있음을 인지할 것이다. (일반적으로 문헌 (Tsuchikama & An, supra, at 36-37; see also, e.g., Pierre Adumeau et al., Thiol-Reactive Bifunctional Chelators for the Creation of Site-Selectively Modified Radioimmunoconjugates with Improved Stability, 29 Bioconjugate Chem. 1364 (2018)을 참조한다.) 시스테인 잔기는 유리 티올로서 존재하는 것 보다는 생리학적 조건하에서 인근 시스테인 잔기와 용이하게 디설파이드 연결을 형성하기 때문에, 일부 시스테인 커플링 전략은 보다 높은 수의 반응성 유리 티올을 생성하기 위해 디설파이드의 선택적 환원에 의존할 수 있다. (상기 참조) 당업계에 공지된 시스테인 커플링 기술은 유기금속 팔라듐 시약을 사용한 시스 (cys) 알킬화 반응, 시스테인 재브릿징 반응, 및 시스-아릴 커플링을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. (예를 들어, 문헌 (C.R. Behrens et al., Antibody-Drug Conjugates (ADCs) Derived from Interchain Cysteine Cross-Linking Demonstrates Improved Homogeneity and Other Pharmacological Properties Over Conventional Heterogeneous ADCs, 12 Mol. Pharm. 3986 (2015); Vinogradova et al., Organometallic Palladium Reagents for Cysteine Bioconjugation, 526 Nature 687 (2015))을 참조한다; 또한 문헌 (Tsuchikama, supra, at 37 (collecting examples)을 참조한다.)
비-천연 아미노산 측쇄를 사용한 단백질 접합 전략은 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, "클릭 화학"은 다양한 범위의 반응 조건 하에 신속하고 선택적인 화학적 전환에 의해 접합된 단백질로의 접근법을 제공한다. 클릭 화학은 수성 조건하에서 비보호된 작용성 그룹의 존재하에서도 제한된 부산물 형성과 함께 펩타이드 접합체를 생성시키는 것으로 공지되어 있다. 접합된 펩타이드의 형성에서 클릭 반응의 하나의 중요한 비-제한적인 예는 구리(I)-촉매된 아지드-알킨 1,3-양극성 환부가 반응 (CuAAC)이다. (참조: Liyuan Liang & Didier Astruc, The Copper(I)-Catalysed Alkyne-Azide Cycloaddition (CuAAC) "Click" Reaction and Its Applications: An Overview, 255 Coord. Chem. Rev. 2933 (2011); 또한 예를 들어. 문헌 (Herman S. Gill & Jan Marik, Preparation of 18 F-labeled Peptides using the Copper(I)-Catalyzed Azide-Alkyne 1,3-Dipolar Cycloaddition, 6 Nature Protocols 1718 (2011)을 참조한다.) CuAAC 클릭 반응은 리간드의 존재하에 반응률을 증진시키기 위해 수행될 수 있다. 상기 리간드는, 예를 들어, 아민 (예를 들어, 트리스(트리아졸릴)메틸 아민) 및 피리딘을 포함하는, 폴리덴테이트 질소 공여자를 포함할 수 있다. (참조: Liang & Astruc, supra, at 2934 (collecting examples); P.L. Golas et al., 39 Macromolecules 6451 (2006).) 다른 광범위하게 활용된 클릭 반응은 티올렌, 옥심, 딜스-알더, 마이클 첨가 및 피리딜 설피드 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
구리-부재 (Cu-부재) 클릭 방법은 또한 방사성핵종 (예를 들어, 18F), 화학치료학적 제제, 염료, 조영제, 형광성 표지, 화학발광 표지 또는 다른 표지와 같은 치료학적 제제 및/또는 진단학적 제제의 단백질 표면으로의 전달을 위해 당업계에 공지되어 있다. Cu-부재 클릭 방법은 표적 분자와 보결 그룹 간의 안정한 공유 연결을 가능하게 할 수 있다. Cu-부재 클릭 화학은 사이클로옥틴 (예를 들어, 디벤조사이클로옥틴 (DBCO)), 질소 또는 아지드 그룹과 같은 활성화 모이어티를 포함하는 비-천연 잔기로 변형된 항체 또는 항원-결합 단편을 아지드, 니트론 또는 사이클로옥틴 (예를 들어, DBCO)과 같은 상응하거나 상보성 반응성 모이어티를 제공하는 보결 그룹과 반응시킴을 포함할 수 있다. (참조: 예를 들어, David. J. Donnelly et al., Synthesis and Biologic Evaluation of a Novel 18 F-Labeled Adnectin as a PET Radioligand for Imaging PD-L1 Expression, 59 J. Nucl. Med. 529 (2018)) 예를 들어, 표적화 분자가 사이클로옥틴을 포함하는 경우, 보결 그룹은 아지드, 니트론 또는 유사한 반응성 모이어티를 포함할 수 있다. 표적화 분자가 아지드 또는 니트론을 포함하는 경우, 보결 그룹은 상보성 사이클로옥틴, 알킨 또는 유사 반응성 모이어티를 제공할 수 있다. Cu-부재 클릭 반응은 실온에서, 수용액 중에 포스페이트-완충 식염수(PBS)의 존재하에 수행될 수 있다. 보결 그룹은 방사능 표지 (예를 들어, 18F)될 수 있거나 임의의 대안적 진단학적 및/또는 치료학적 제제 (예를 들어, 킬레이팅 제제)에 접합될 수 있다. (상기 참조, 531에서)
본원 기술의 본원의 임의의 구현예 및 양상의 화합물은 3원성 (tripartite) 화합물일 수 있다. 그러나, 그러한 3원성 화합물은 화학식 I, IA, 또는 II를 포함하는 조성물에 제한되지 않는다. 따라서, 하나의 양상에서, 혈청 알부민에 대해 상대적으로 낮지만 여전히 특이적 친화성 (예를 들어, 0.5 내지 50 x 10-6M), 이에 제한되지 않지만 본원에 기재된 것들과 같은 킬레이팅 모이어티를 포함하는 제2 도메인 및 종양 항원에 대해 상대적으로 높은 친화성 (예를 들어, 0.5 내지 50 x 10-9M)을 갖는 종양 표적화 모이어티 (TTT)를 포함하는 제3 도메인을 포함하는 3원성 화합물이 제공된다. 하기의 예시적인 펩타이드 수용체, 효소, 세포 접착 분자, 종양 관련 항원, 성장 인자 수용체 및 분화 항원의 클러스터는 TTT 도메인을 작제하기 위해 유용한 표적: 소마토스타틴 펩타이드 수용체-2 (SSTR2), 가스트린-방출 펩타이드 수용체, 세프라제 (FAP-알파), 인크레틴 수용체, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩타이드 수용체, VIP-1, NPY, 폴레이트 수용체, LHRH, 및 αvβ3, 과발현된 펩타이드 수용체, 뉴런 수송체 (예를 들어, 노르아드레날린 수송체 (NET)), 또는 다른 종양 관련 단백질, 예를 들어, EGFR, HER-2, VGFR, MUC-1, CEA, MUC-4, ED2,TF-항원, 내피 특이적 마커, 신경펩타이드 Y, uPAR, TAG-72, CCK 유사체, VIP, 봄베신, VEGFR, 종양-특이적 세포 표면 단백질, GLP-1, CXCR4, 헵신, TMPRSS2, 카스파제, 알파 V 베타 식스, cMET이다. 다른 그러한 표적은 당업자에게 자명할 것이고, 이들에 결합하는 화합물은 TTT에 혼입되어 3원성 방사능치료 화합물을 생성할 수 있다.
하기의 화학식 L-LIV는 본원 기술의 3원성 화합물에 대한 예시적 일반 구조를 제공한다.
화학식 L
Figure pct00053
화학식 LI
Figure pct00054
화학식 LII
Figure pct00055
화학식 LIII
Figure pct00056
화학식 LIV
Figure pct00057
상기 식에서,
TTT는 독립적으로 각각의 경우에서 소마토스타틴 펩타이드 수용체-2 (SSTR2), 가스트린-방출 펩타이드 수용체, 세프라제 (FAP-일파), 인크레틴 수용체, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩타이드 수용체, VIP-1, NPY, 폴레이트 수용체, LHRH, αvβ3, 과발현된 펩타이드 수용체, 뉴런 수송체 (예를 들어, 노르아드레날린 수송체(NET)), 종양 관련 단백질 (예를 들어, EGFR, HER-2, VGFR, MUC-1, CEA, MUC-4, ED2,TF-항원, 내피 특이적 마커, 신경펩타이드 Y, uPAR, TAG-72, CCK 유사체, VIP, 봄베신, VEGFR, 종양-특이적 세포 표면 단백질, GLP-1, CXCR4, 헵신, TMPRSS2, 카스파제, 알파 V 베타 식스, cMET, 또는 이의 임의의 2개 이상의 조합물)에 대한 수용체, 또는 이의 임의의 2개 이상의 조합물에 대한 결합 도메인이고,
X501은 독립적으로 각각의 경우에서 부재, O, S, 또는 NH이고;
L501은 독립적으로 각각의 경우에서, 부재, -C(O)-, -C(O)-NR4-, -C(O)-NR5-C1-C12 알킬렌-,-C1-C12 알킬렌-C(O)-, -C(O)-NR6-C1-C12 알킬렌-C(O)-, -아릴렌-, -O(CH2CH2O) r -CH2CH2C(O)-, -O(CH2CH2O) rr -CH2CH2C(O)-NH-, -O(CH2CH2O) rrr -CH2CH2-, 아미노산, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산의 펩타이드 또는 이의 임의의 2개 이상의 조합물이고, 여기서, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고, rr은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고, rrr은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고, 여기서, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
Rad는 독립적으로 각각의 경우에서 임의로 방사성핵종을 추가로 포함하는, 방사성핵종을 포함할 수 있는 잔기이고;
L502는 독립적으로 각각의 경우에서 부재, -C(O)-, -(CH2CH2O) s -CH2CH2C(O)-, -(CH2CH2O) ss -CH2CH2C(O)-NH-, -(CH2CH2O) sss -CH2CH2-, 아미노산, -CH(CO2H)-(CH2)4-, -CH(CO2H)-(CH2)4-NH-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산의 펩타이드, 또는 이의 임의의 2개 이상의 조합물이고, 여기서, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19이고, ss는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19이고, sss는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19이고;
Alb는 독립적으로 각각의 경우에서 알부민-결합 모이어티이고;
p는 독립적으로 각각의 경우에서 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 독립적으로 각각의 경우에서 1 또는 2이다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, 방사성핵종은 177Lu3+, 175Lu3+, 45Sc3+, 66Ga3+, 67Ga3+, 68Ga3+, 69Ga3+, 71Ga3+, 89Y3+, 86Y3+, 89Zr4+, 90Y3+, 99mTc+1, 111In3+, 113In3+, 115In3+, 139La3+, 136Ce3+, 138Ce3+, 140Ce3+, 142Ce3+, 151Eu3+, 153Eu3+, 152Dy3+, 149Tb3+, 159Tb3+, 154Gd3+, 155Gd3+, 156Gd3+, 157Gd3+, 158Gd3+, 160Gd3+, 188Re+1, 186Re+1, 213Bi3+, 211At+, 217At+, 227Th4+, 226Th4+, 225Ac3+, 233Ra2+, 152Dy3+, 213Bi3+, 212Bi3+, 211Bi3+, 212Pb2+, 212Pb4+, 255Fm3+, 또는 우라늄-230일 수 있다. 예를 들어, 방사성핵종은 알파-방출 방사성핵종, 예를 들어, 213Bi3+, 211At+, 225Ac3+, 152Dy3+, 212Bi3+, 211Bi3+, 217At+, 227Th4+, 226Th4+, 233Ra2+, 212Pb2+, 또는 212Pb4+일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, 이것은 화학식 L-LIV 및 화학식 LV-LIX의 3원성 화합물일 수 있다.
화학식 LV
Figure pct00058
화학식 LVI
Figure pct00059
화학식 LVII
Figure pct00060
화학식 LVIII
Figure pct00061
화학식 LIX
Figure pct00062
상기 식에서,
L503은 독립적으로 각각의 경우에서 부재, -C(O)-, -C1-C12 알킬렌-, -C1-C12 알킬렌-C(O)-, -C1-C12 알킬렌-NR10-, -아릴렌-, -(CH2CH2O)s-CH2CH2C(O)-, -(CH2CH2O) ss -CH2CH2C(O)-NH-, -(CH2CH2O) sss -CH2CH2-, 아미노산, -CH(CO2H)-(CH2)4-, -CH(CO2H)-(CH2)4-NH-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산의 펩타이드, 또는 이의 임의의 2개 이상의 조합물이고, 여기서, z는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19이고, zz는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19이고, zzz는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19이고;
CHEL은 독립적으로 각각의 경우에서 임의로 킬레이트화된 방사성핵종을 포함하는 공유적으로 접합된 킬레이터이다.
알부민-결합 모이어티는 대상체에서 화합물의 혈장 제거율을 조절함으로써 순환 시간을 증가시키고, 항원을 발현할 수 있는 정상 장기 및 조직 대신 혈장 공간에서 세포독소-함유 도메인의 세포독성 작용 및/또는 이미지화제-함유 도메인의 이미지화 능력을 구획화하는 역할을 수행한다. 이론에 국한되는 것 없이, 상기 구조의 성분은 가역적으로 혈청 단백질, 예를 들어, 알부민 및/또는 세포 요소들과 가역적으로 상호작용하는 것으로 사료된다. 혈액의 혈장 또는 세포 성분에 대한 상기 알부민-결합 모이어티의 친화성은 대상체의 혈액 풀에서 화합물의 체류 시간에 영향을 미치도록 구성될 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 알부민 결합-모이어티는 이것이 혈장에 있는 경우 알부민과 가역적으로 또는 비가역적으로 결합하도록 구성될 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 알부민-결합 모이어티는 인간 혈청 알부민과 화합물의 결합 친화성이 약 5 μM 내지 약 15 μM이도록 선택될 수 있다.
예를 들어, 본원의 임의의 구현예의 알부민-결합 모이어티는 단쇄 지방산, 중간쇄 지방산, 장쇄 지방산, 미리스트산, 치환되거나 비치환된 인돌-2-카복실산, 치환되거나 비치환된 4-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)부탄산, 치환되거나 비치환된 나프탈렌 아실설폰아미드, 치환되거나 비치환된 디페닐사이클로헥산올 포스페이트 에스테르, 치환되거나 비치환된 2-(4-요오도페닐)아세트산, 치환되거나 비치환된 3-(4-요오도페닐)프로피온산, 또는 치환되거나 비치환된 4-(4-요오도페닐)부탄산을 포함할 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서 포함될 수 있는 알부민-결합 모이어티의 대표적인 예는 하기 중 하나 이상을 포함한다:
Figure pct00063
Figure pct00064
및
Figure pct00065
본원의 임의의 구현예에서, 3원성 화합물은
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
인 알부민-결합 모이어티를 포함할 수 있고, 여기서, Y501, Y502, Y503, Y504, 및 Y505는 독립적으로 H, 할로, 또는 알킬이고, X503, X504, X505, 및 X506은 각각 독립적으로 O 또는 S이고, aa는 독립적으로 각각의 경우에서 0, 1, 또는 2이고, bb는 독립적으로 각각의 경우에서 0 또는 1이고, cc는 독립적으로 각각의 경우에서 0 또는 1이고, dd는 독립적으로 각각의 경우에서 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 본원의 임의의 구현예에서, bb 및 cc는 동일한 값이 아닐 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, Y503은 I이고 Y501, Y502, Y503, Y504, 및 Y505 각각은 각각 독립적으로 H인 것일 수 있다.
본원 기술의 임의의 구현예에 유용한 대표적인 킬레이터는 하기의 그룹의 공유적으로 접합된 치환되거나 비치환된 킬레이터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산 (NOTA),
1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA),
p-SCN-Bn-DOTA (또한 2B-DOTA-NCS로서 공지됨),
PIP-DOTA,
디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA),
PIP-DTPA,
AZEP-DTPA,
에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA),
트리에틸렌테트라아민-N,N,N',N'',N''',N'''-헥사-아세트산 (TTHA),
7-[2-(비스-카복시메틸아미노)-에틸]-4,10-비스-카복시메틸-1,4,7,10-테트라-사이크로도덱-1-일-아세트산 (DEPA),
2,2',2"-(10-(2-(비스(카복시메틸)아미노)-5-(4-이소티오시아네이토페닐) 펜틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3p-C-DEPA-NCS),
NETA,
{4-카복시메틸-7-[2-(카복시메틸아미노)-에틸]-퍼하이드로-1,4,7-트리아조닌-1-일}-아세트산 (NPTA),
디아세틸피리딘비스(벤조일하이드라존),
1,4,7,10,13,16-헥사아자사이클로옥타데칸-N,N',N",N''',N'''',N'''''-헥사아세트산 (HEHA),
옥타덴테이트 테레프탈아미드 리간드,
사이드로포어,
2,2'-(4-(2-(비스(카복시메틸)아미노)-5-(4-이소티오시아네이토페닐)펜틸)-10-(2-(비스(카복시메틸)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,7-디일)디아세트산,
N,N'-비스[(6-카복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운-6(H2마크로파),
6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)-4-이소티오시아네이토피콜린산 (마크로파-NCS),
1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라(2-카바모닐메틸)사이클로도데칸 (TCMC),
S-2-(4-이소티오시아네이토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라(2-카바모일메틸)사이클로도데칸 (S-p-SCN-Bn-TCMC),
R-2-(4-이소티오시아네이토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라(2-카바모일메틸)사이클로도데칸 (R-p-SCN-Bn-TCMC), 및
3,9-카복시메틸-6-(2-메톡시-5-이소티오시아네이토페닐)카복시메틸-3,6,9,15-테트라아자바이사이클로-[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔.
본 예시적인 그룹의 특정 구성원은 하기에서 설명한다.
Figure pct00068
Figure pct00069
"공유적으로 접합된" 킬레이터는 여기에 함유된 수소 원자로의 하나 이상의 결합이 Rad 및/또는 CHEL 모이어티의 나머지 원자, L501, 및/또는 L502로의 결합에 의해 대체되고, 2개의 원자 간의 pi 결합이 2개의 원자 중 하나로부터 Rad 및/또는 CHEL 모이어티의 나머지 원자, L501, 및/또는 L502로의 결합에 의해 대체되고 2개 원자 중 다른 것이 예를 들어, 수소로의 새로운 결합 (예를 들어, 공유적으로 접합된 킬레이터를 제공하기 위해 킬레이터에서 -NCS 그룹의 반응)을 포함하는, 킬레이터 (상기 열거된 것들과 같이)를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, 3원성 화합물의 CHEL은 화학식 I, IA, 또는 II의 화합물에 제공된 바와 같은 킬레이터인 것일 수 있다. 예를 들어, 3원성 화합물은 화학식 II의 표적화 화합물일 수 있고, 여기서, R22, R24, R26, 및 R28은 각각 독립적으로
Figure pct00070
Figure pct00071
이다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, TTT는
Figure pct00072
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
이고, 여기서
W501은 -C(O)-, -(CH2) ww -, 또는 -(CH2) oo -NH2-C(O)-이고;
mm은 0 또는 1이고;
ww는 1 또는 2이고;
oo는 1 또는 2이고;
P501, P502, 및 P503은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3급-부틸이다.
본원의 임의의 구현예에서, P501, P502, 및 P503 각각은 H인 것일 수 있다.
본원 기술의 3원성 화합물은 3개의 도메인: 예를 들어, 킬레이터를 포함하는 도메인, 알부민-결합 그룹을 포함하는 도메인 또는 종양 표적화 모이어티를 포함하는 도메인 중 어느 하나 상에 변형을 포함한다. 하기는 예시적이다.
Figure pct00075
본원에 기재된 임의의 구현예에서, RPS-92는 임의로 213Bi3+, 211At+, 225Ac3+, 152Dy3+, 212Bi3+, 211Bi3+, 217At+, 227Th4+, 226Th4+, 233Ra2+, 212Pb2+, 또는 212Pb4+를 킬레이팅할 수 있다.
NTI-093은 NTI-063의 유사체이고, 여기서, TCMC는 킬레이터로서 사용된다.
Figure pct00076
본원에 기재된 임의의 구현예에서, NTI-93은 임의로 212Pb2+ 또는 212Pb4+를 킬레이팅할 수 있다.
NTI-094는 NTI-072의 유사체이고, 여기서, TCMC는 킬레이터로서 사용된다.
Figure pct00077
본원에 기재된 임의의 구현예에서, NTI-94는 임의로 212Pb2+ 또는 212Pb4+를 킬레이팅할 수 있다.
하기는 NTI-063의 브로모 유사체이고, 알부민 결합 도메인에 대한 변형을 갖는다.
Figure pct00078
하기는 NTI-063의 클로로 유사체이고, 알부민 결합 도메인에 대한 변형을 갖는다.
Figure pct00079
NTI-309는 표적 세프라제 (섬유아세포 활성화 단백질/FAP)에 대한 종양 표적화 도메인을 변형시킨다.
Figure pct00080
NTI-309 화합물은 킬레이터로서 TCMC를 포함할 수 있다.
Figure pct00081
본원에 기재된 임의의 구현예에서, NTI-309는 임의로 212Pb2+ 또는 212Pb4+를 킬레이팅할 수 있다.
하기는 NTI-309의 보론산 유사체이다.
Figure pct00082
하기는 킬레이터로서 TCMC를 사용하는, NTI-309의 보론산 유사체이다.
Figure pct00083
본원에 기재된 임의의 구현예에서, 상기 유사체는 임의로 212Pb2+ 또는 212Pb4+를 킬레이팅할 수 있다.
추가로 구체적인 예로서, RPS-072 (이 자체가 PSMA를 표적화하는)의 유도체가 작제될 수 있고, 여기서, TTT는 SSTR2 수용체에 대해 친화성을 갖고, 란레오티드의 유도체를 사용하고 여기서, 상기 화합물 (A)는 3537.93의 분자량 및 C165H235IN28O44S3의 화학식을 갖는다. 유사하게, GRP/봄베신 수용체를 표적화하는 RPS-072의 유도체가 제조될 수 있고, 여기서, 상기 화합물 (B)는 3537.93의 분자량 및 C167H248IN31O44S의 화학식을 갖는다.
Figure pct00084
Figure pct00085
본원 기술은 또한 화학식 I, IA, II의 화합물의 구현예 중 어느 하나, 본원에 기재된 본원 기술의 변형된 항체 중 어느 하나, 변형된 항체 단편, 또는 본원에 기재된 3원성 화합물의 구현예 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제 또는 충전제 (총체적으로 달리 특정되지 않는 경우 "약제학적으로 허용되는 담체"로서 언급됨)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물) 및 약물을 제공한다. 상기 조성물은 본원에 기재된 방법 및 치료에 사용될 수 있다. 약제학적 조성물은 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 본원 기술의 유효량의 화합물의 임의의 구현예 또는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드 또는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 본원 기술의 유효량의 3원성 화합물의 임의의 구현예를 포함할 수 있다. 관련된 양상에서, 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 본원의 기술의 표적화 화합물을 대상체에게 투여하는 단계 또는 본원의 기술의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 대상체는 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 앓을 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 투여하는 단계는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 본원 기술의 유효량의 화합물의 임의의 구현예 또는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드의 어느 하나의 구현예 또는 암 및/또는 PSMA를 과발현하는 포유동물 조직을 치료하기 위한 본원 기술의 유효량의 3원성 화합물의 임의의 구현예를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 대상체는 소마토스타틴 수용체, 봄베신 수용체, 세프라제 또는 이들의 임의의 2개 이상의 조합물을 발현하는 포유동물 조직 및/또는 PSMA를 과발현하는 포유동물 조직을 앓을 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예의 포유동물 조직은 성장 호르몬 생성 종양, 신경내분비 종양, 뇌하수체 종양, 혈관활성 장 펩타이드-분비 종양, 폐의 소세포 암종, 위암 조직, 췌장암 조직, 신경모세포종, 및 전이성 암 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 대상체는 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 앓을 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물) 및/또는 약물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물) 및/또는 약물은 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 방법의 투여 단계는 비경구 투여를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 방법의 투여 단계는 정맥내 투여를 포함할 수 있다.
상기 구현예 중 어느 하나에서, 유효량은 대상체와 관련하여 결정될 수 있다. "유효량"은 목적하는 효과를 생성하기 위해 요구되는 화합물 또는 조성물의 양을 언급한다. 유효량의 하나의 비제한적인 예는 예를 들어, 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상의 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료학적 (약제학적) 용도에 대해 허용되는 독성 및 생물유용성 수준을 산출하는 양 또는 용량을 포함한다. 유효량의 또 다른 예는 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 대상체는 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상과 연관된 증상을 감소시킬 수 있는, 예를 들어, 전립선 암, 유방암 또는 방광암의 증식 및/또는 전이를 감소시킬 수 있는 양 또는 용량을 포함한다. 유효량은 조성물의 그램 당 화합물의 약 0.01 μg 내지 약 1 mg 및 바람직하게 조성물의 그램 당 화합물의 약 0.1 μg 내지 약 500 μg일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "대상체" 또는 "환자"는 고양이, 개, 설치류 또는 영장류와 같은 포유동물이다. 전형적으로, 대상체는 인간이고 바람직하게 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암 (예를 들어, 결장 선암종), 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 앓거나 앓을 것으로 의심되는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 본원 기술의 임의의 구현예에서, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 패키징될 수 있다. 단위 투여 형태는 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암 (예를 들어, 결장 선암종), 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 치료하는데 효과적이다. 일반적으로, 본원 기술의 화합물을 포함하는 단위 용량은 환자의 고려 사항에 따라 다양할 것이다. 그러한 고려사항은 예를 들어, 연령, 프로토콜, 조건, 성별, 질환 정도, 금기사항, 수반되는 요법을 포함한다. 이들 고려사항을 기준으로 예시적인 단위 용량은 또한 당업계의 의사에 의해 조정되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 본원 기술의 화합물을 포함하는 환자에 대한 단위 용량은 1 × 10-4 g/kg 내지 1 g/kg, 바람직하게, 1 × 10-3 g/kg 내지 1.0 g/kg으로 다양할 수 있다. 본원 기술의 화합물의 용량은 또한 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 바람직하게 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg로 다양할 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 산제, 정제, 환제, 캡슐, 로젠지. 좌제. 패치제. 비강 분무제, 주사가능하고 이식 가능한 서방성 제형, 점막 접착 필름, 국소 바니쉬 (topical varnishes), 지질 복합체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I, IA, II의 하나 이상의 화합물, 본원 기술의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드의 어느 하나 또는 본원 기술의 3원성 화합물의 어느 구현예, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성체, 이의 호변 이성체 또는 이의 용매화물 중 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함에 의해 제조될 수 있고 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직과 연관된 장애를 예방하고 치료할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하여 예를 들어, 전립선 암, 유방암 또는 방광암을 치료하는 제형 및 약물을 제조할 수 있다. 그러한 조성물은, 예를 들어, 과립, 산제, 정제, 캡슐, 시럽, 좌제, 주사제, 에멀젼, 엘릭시르, 좌제 또는 용제 형태일 수 있다. 본원의 조성물은 다양한 투여 경로를 위해, 예를 들어, 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 질 투여용 또는 이식된 저장소를 통한 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여는 피하, 정맥내, 복막내 및 근육내, 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하기의 투여 형태가 예시되고 본원의 기술을 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
경구, 협측, 및 설하 투여를 위해, 산제, 현탁제, 과립, 정제, 환제, 캡슐, 겔캡 및 카플렛은 고체 투여 형태로서 허용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 본원 기술의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변 이성체 중 하나 이상을 전분 또는 다른 첨가제와 같은 적어도 하나의 첨가제와 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 첨가제는 슈크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 고무, 겔라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 반-합성 중합체 또는 글리세리드이다. 임의로, 경구 투여 형태는 불활성 희석제, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 또는 파라벤 또는 소르브산과 같은 보존제, 또는 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인과 같은 항-산화제, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 향제 또는 방향제와 같은 투여 보조를 위한 다른 성분을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 당업계에 공지된 적합한 코팅재로 처리될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 현탁제 및 불활성 희석제, 예를 들어, 물을 함유할 수 있는 용제 형태일 수 있다. 약제학적 제형 및 약물은 이에 제한되지 않지만 오일, 물, 알코올 및 이의 조합물과 같은 멸균 액체를 사용하여 액체 현탁제 또는 용제로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제, 유화제는 경구 또는 비경구 투여용을 위해 첨가될 수 있다.
상기 주지된 바와 같이, 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 상기 오일은 땅콩유, 참깨유, 면화씨유, 옥수수유 및 올리브유를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 현탁 제제는 또한 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화된 지방산 글리세리드와 같은 지방산의 에스테르를 함유할 수 있다. 현탁 제형은 이에 제한되지 않지만 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 알코올을 포함할 수 있다. 에테르, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어, 폴리(에틸렌글리콜), 석유 탄화수소, 예를 들어, 미네랄 오일 및 페트롤라툼; 및 물은 또한 현탁 제형에 사용될 수 있다.
주사 가능한 투여 형태는 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사 가능한 형태는 수성 상, 현탁 형태로 있을 수 있고 용매 또는 희석제로 제조된다. 허용되는 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거 용액, 또는 등장성 수성 식염수 용액을 포함한다. 대안적으로, 멸균 오일은 용매로서 또는 현탁 제제로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 상기 오일 또는 지방산은 비-휘발성이고 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디-, 또는 트리-글리세리드를 포함한다.
주사를 위해, 약제학적 제형 및/또는 약물은 상기 기재된 바와 같은 적당한 용액을 사용한 재구성을 위해 적합한 산제일 수 있다. 이들의 예는 동결 건조된, 회전 건조된 또는 분무 건조된 산제, 무정형 산제, 과립, 침전물 또는 미립자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 주사를 위해, 상기 제형은 임의로 안정화제, pH 변형제, 계면활성제, 생물유용성 변형제 및 이들의 조합물을 함유할 수 있다.
본원 기술의 화합물은 코 또는 입을 통한 흡입에 의해 폐로 투여될 수 있다. 흡입을 위해 적합한 약제학적 제형은 용제, 분무제, 무수 산제, 또는 임의의 적당한 용매를 함유하는 에어로졸 및 임의로 다른 화합물, 이에 제한되지 않지만 예를 들어, 안정화제, 항미생물제, 항산화제, pH 변형제, 계면활성제, 생물유용성 변형제 및 이들의 조합을 포함한다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요건에 따라 다양하지만 전형적으로 비이온성 계면활성제 (트윈스 (Tweens), 플루로닉스 (Pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 렉시틴, 글라이신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 수성 및 비수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제 중) 에어로졸은 전형적으로 흡입에 의한 본원 기술의 화합물의 전달을 위해 사용된다.
상기 기재된 대표적인 투여 형태 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있고 따라서 본원 기술 내에 포함된다. 그러한 부형제 및 담체는 예를 들어, 문헌 (참조: "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991))에 기재되어 있고, 이는 참조로 본원에 포함된다. 본원의 조성물은 또한 예를 들어, 마이셀 또는 리포좀, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함할 수 있다.
특정 투여 형태는 질환의 상태, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 대상체의 식이, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 약물의 조합에 따라 조정될 수 있다. 유효량을 함유하는 임의의 상기 투여 형태는 통상의 실험에 경계선 내에 있고 따라서 본원의 기술 범위 내에 있다.
다양한 검정 및 모델 시스템은 본원 기술에 따라 치료학적 치료 효과를 결정하기 위해 용이하게 사용될 수 있다.
지정된 조건에 대해, 시험 대상체는 위약 치료된 또는 다른 적합한 대조군 대상체와 비교하여 대상체내 장애에 의해 유발되거나 이와 연관된 하나 이상의 증상(들)에서 10%, 20%, 30%, 50% 이상의 감소, 최대 75-90%, 또는 95% 초과의 감소를 나타낼 것이다.
또 다른 양상에서, 본원 기술은 화학식 II에 따른 유효량의 표적화 조성물을 암을 갖는 대상체에게 투여함에 의해 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암 세포 표적화제는 임의의 광범위한 암을 표적화하기 위해 선택될 수 있기 때문에, 치료를 위해 본원에 고려된 암은 제한되지 않는다. 암은 필수적으로 임의의 유형의 암일 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 펩타이드 벡터는 임의의 광범위한 암을 표적화하기 위해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 표적화 조성물은 전형적으로 혈류로의 주사에 의해 투여되지만, 예를 들어, 경구 또는 국소 투여가 또한 고려된다. 일부 구현예에서, 표적화 조성물은 표적 세포가 즉, 특정 조직, 장기 또는 유체 (예를 들어, 혈액, 뇌척수액 등)에 존재하는 부위에서 국소적으로 투여될 수 있다. 혈류를 통해 표적화될 수 있는 임의의 암이 특히 본원에서 고려된다. 암 세포를 함유하는 적용될 수 있는 신체 부위의 일부 예는 유방, 폐, 위, 장, 전립선, 난소, 자궁경부, 췌장, 신장, 간, 피부, 림프, 골, 방광, 자궁, 결장, 직장, 및 뇌를 포함한다. 암은 또한 하나 이상의 암종, 육종, 림프종, 모세포종, 또는 기형종 (생식 세포 종양)의 존재를 포함할 수 있다. 암은 또한 백혈병 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
당업계에 널리 공지된 바와 같이, 활성 성분(들)의 용량은 치료 중인 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 정도, 투여 방법, 환자의 크기 및 잠재적 부작용에 의존한다. 상이한 구현예에서, 이들 및 다른 인자에 의존하여, 표적화 조성물의 적합한 용량은 정확하게 적어도, 초과, 이하 또는 미만으로 예를 들어, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1200 mg, 또는 1500 mg, 또는 이전 예시적 임의의 용량에 제한되는 범위 내의 용량일 수 있다. 추가로, 조성물은 임의의 적합한 스케줄에 의해 지정된 용량으로 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5일 또는 1, 2, 3, 또는 4주, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 또는 이들 사이의 시간표 내의 총 치료 기간 동안 하루 또는 격일로 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 조성물은 장애 또는 병태에서 목적하는 변화가 실현될 때까지 또는 예방적 효과가 제공될 것으로 사료되는 경우 투여될 수 있다.
본원의 실시예는 본원 기술의 이점을 설명하고 추가로 본원 기술의 화합물, 또는 이의 염, 약제학적 조성물, 유도체, 전구약물 형태를 제조하거나 사용하는데 있어서 당업자를 원조하기 위해 제공된다. 본원의 실시예는 또한 본원 기술의 바람직한 양상을 보다 완전하게 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 어떠한 방식으로든지 본원 기술의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 하고 첨부된 청구항에 의해 정의된다. 실시예는 상기 기재된 본원 기술의 임의의 변화, 양상 또는 구현예를 포함할 수 있거나 도입될 수 있다. 상기 기재된 변화, 양상 또는 구현예는 또한 추가로 각각 본원 기술의 임의의 구현예의 임의의 또는 모든 다른 변화, 양상 또는 구현예를 포함할 수 있거나 도입될 수 있다.
실시예
예시적인 합성 절차 및 특성 분석
재료 및 기기. 달리 명시되지 않는 한, 모든 용매 및 시약은 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 받은 그대로 사용하였다. "건조"로 표시된 용매는 3Å 분자 체에 저장한 후 수득되었다. 금속 염은 Strem Chemicals (ewburyport, MA)에서 구입했고, 사용 가능한 순도가 가장 높았다. Lu(ClO4)3은 15.1 wt% Lu를 함유하는 수용액으로서 제공되었다. 이작용성 리간드 p-SCN-Bn-DOTA는 마크로사이클릭 (Plano, TX)에서 구입하였다. NMe4OH는 H2O 중 25 wt% 용액으로 구입하였다 (미량 금속 기준, Beantown Chemical, Hudson, NH). 염산 (BDH Aristar Plus, VWR, Radnor, PA) 및 질산 (Optima, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)은 미량 금속 등급이었다. Chelex 100 (나트륨 형태, 50-100 메시) 및 225Ac-복합체 챌린지 검정에 사용된 인간 혈청은 둘 다 Sigma Aldrich (St. Louis, MO)에서 구입하였다. Millipore Direct-Q® 3UV 또는 Elga Purelab Flex 2 정수 시스템을 사용하여 현장에서 탈이온수 (≥18 MΩ cm)를 준비하였다.
반응은 박층 크로마토그래피 (TLC, Whatman UV254 알루미늄 백업 실리카 겔)로 모니터링되었다. 화합물의 분석 및 정제를 위해 사용된 HPLC 시스템은 CBM-20A 통신 버스 모듈, LC-20AP (분취용) 또는 LC-20AT (분석) 펌프, 및 270 nm에서 모니터링하는 SPD-20AV UV/Vis 검출기 (Shimadzu, Japan)로 구성된다. 분석 크로마토그래피는 달리 언급하지 않는 한 1.0 mL/min의 유량에서 Ultra Aqueous C18 컬럼, 100Å, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm (Restek, Bellefonte, PA)를 사용하여 수행되었다. 달리 언급하지 않는 한, Epic Polar 분취용 컬럼, 120Å, 10 μm, 25 cm x 20 mm (ES Industries, West Berlin, NJ)를 사용하여 14 mL/min의 유량으로 정제를 수행하였다. H2O (A) 및 MeOH (B) 또는 ACN (C)을 포함하는 이원 이동상을 사용하여 기울기 HPLC 방법을 사용하였다. HPLC 방법 A: 10% B (0-5 분), 10-100% B (5-25 분). 방법 B: 10% C (0-5분), 10-100% C (5-25분). 방법 C: 10% C (0-5 분), 10-100% C (5-40분). 방법 D: 10% C (0-5분), 10-100% C (5-20분). 용매 시스템은 0.2% TFA가 사용된 방법 C를 제외하고 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 포함하였다. NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 Varian Inova 300 MHz, 400 MHz, 500 MHz 또는 600 MHz 분광기 또는 광대역 Prodigy 저온탐침이 장착된 Bruker AV III HD 500MHz 분광기에서 기록되었다. 화학적 이동은 ppm 단위로 보고된다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 TMS 내부 표준 (0 ppm), 잔류 용매 피크 또는 아세토니트릴 내부 표준 (D2O 스펙트럼에서 2.06 ppm)을 참조하였다. 19F NMR 스펙트럼은 모노플루오로벤젠 내부 표준 (-113.15 ppm)을 참조하였다. 보고된 1H 스펙트럼에서 양성자 공명의 분할은 다음과 같이 정의된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dt = 삼중선의 이중선, td = 이중선의 삼중선, 및 br = 브로드. Nicolet Avatar 370 DTGS (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 샘플의 KBr 펠렛에서 IR 분광법을 수행하였다. 고분해능 질량 스펙트럼 (HRMS)을 양성 ESI 모드 (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)에서 Exactive Orbitrap 질량 분광기에서 기록하였다. UV/가시광선 스펙트럼은 달리 언급하지 않는 한, 1-cm 석영 큐벳을 사용하여 Cary 8454 UV-Vis (Agilent Technologies, Santa Clara, CA)에서 기록하였다. 원소 분석 (EA)은 Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, GA)에서 수행하였다.
마크로파 복합체, 마크로파-NCS, 및 마크로파-NHC(S)NHCH 3 의 합성 및 특성 분석 . N,N'-비스[(6-카복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운-6 (H2마크로파·2HCl·4H2O)[102,103]는 EMD Millipore (Darmstadt, Germany)에서 구입하거나 문헌 프로토콜을 통해 합성한 1,7,10,16-테트라옥사-4,13-디아자사이클로옥타데칸 (7)을 사용하여 제조하였다.[104] 켈리담산 일수화물 (1)은 TCI America (Portland, OR)에서 구입하였다. 디메틸 4-클로로피리딘-2,6-디카복실레이트 (2),[105] 디메틸 4-아지도피리딘- 2,6-디카복실레이트 (3),[106] 및 6-클로로메틸피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (8) [102]는 표시된 문헌 프로토콜을 통해 준비하였다.
[La(마크로파)] 2+ 의 제조.
Figure pct00086
2-프로판올 (0.6 mL) 중 H2마크로파·2HCl·4H2O (0.0233 g, 0.034 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (20 μL, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 2-프로판올 (0.5 mL) 중 La(ClO4)3·6H2O (0.0209 g, 0.038 mmol)의 용액을 적가하기 전에 옅은-금색 용액을 25분 동안 환류 가열하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 크림색 현탁액을 냉각시키고 원심분리하기 전에 추가 1.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 2-프로판올 (2 Х 1 mL)로 세척한 다음, 여과지에서 공기 건조하여 0.64 당량의 2-프로판올을 함유하는 옅은-황갈색 고체 (0.0177 g)로서 표제 복합체를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, D2O, pD
Figure pct00087
9) δ= 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 14.0 Hz, 2H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, D2O, pD
Figure pct00088
9) δ= 172.62, 158.70, 150.19, 140.94, 126.89, 122.32, 71.88, 70.12, 69.20, 68.05, 60.14, 56.08, 54.01. EA 실측치: C, 35.16; H, 4.73; N, 5.91. C26H35LaN4O8·2ClO4·2H2O·0.64iPrOH에 대한 실측치: C, 35.53; H, 4.71; N, 5.94. IR (cm-1): 3443, 2913, 1630, 1596, 1461, 1370, 1265, 1083, 948, 839, 770, 678, 617, 513. HPLC tR = 18.104분 (방법 A). HRMS (m/z): 669.14289, 335.07519; [C26H34LaN4O8]+ 및 [C26H35LaN4O8]2+각각에 대한 계산치: 669.14346, 335.07537.
[Lu( 마크로파 )] + 의 제조.
Figure pct00089
2-프로판올 (2 mL) 중 H2마크로파·2HCl·4H2O (0.0730 g, 0.108 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (61.5 μL, 0.441 mmol)을 첨가하였다. 2-프로판올 (1.8 mL) 중 수성 Lu(ClO4)3 (0.1372 g, 0.118 mmol Lu)의 용액을 적가하기 전에 옅은-금색 용액을 25분 동안 환류 가열하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 환류에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 크림색 현탁액을 실온에서 20시간 동안 분쇄한 다음, 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 2-프로판올 (2 Х 2 mL)로 세척한 다음, 여과지에서 공기 건조하여 잔류 2-프로판올 및 트리에틸아민 염을 함유하는 옅은-황갈색 고체 (0.0605 g)로서 표제 복합체를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, D2O, pD
Figure pct00090
7-8) δ= 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.56 (td, J = 11.2, 1.7 Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 6H), 4.07 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.38 (td, J = 10.0, 4.7 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.52 (dt, J = 14.8, 4.5 Hz, 2H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, D2O, pD
Figure pct00091
7-8) δ= 172.13, 158.67, 148.98, 141.81, 127.38, 122.83, 75.33, 73.12, 71.97, 71.70, 64.65, 57.37, 55.08. IR (cm-1): 3400, 1639, 1396, 1274, 1091, 913, 770, 678, 622. HPLC tR = 안정적이지 않음 (방법 A). HRMS (m/z): 705.17772; [C26H34LuN4O8]+에 대한 계산치: 705.17788.
디메틸 4-아미노피리딘-2,6-디카복실레이트 (4)의 제조.
Figure pct00092
디메틸 4-아지도피리딘-2,6-디카복실레이트 (3, 0.9445 g, 4.0 mmol), 10% Pd/C (0.1419 g), 및 DCM:MeOH (1:1, 18 mL)를 환저 플라스크에서 합하였다. H2 벌룬으로 플라스크를 퍼징한 후, 반응을 H2 분위기하에 실온에서 46시간 동안 격렬하게 교반하였다. 회색 혼합물을 DMF (450 mL)로 희석하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 0.22 μm 나일론 막을 통해 후속 여과한 후, 여액을 감압하에 60℃에서 농축하고 진공에서 추가로 건조하여 옅은-황갈색 고체 (0.824g, 98% 수율)로서 4를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ= 7.36 (s, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 3.84 (s, 6 H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ= 165.51, 156.24, 148.05, 111.99, 52.29. IR (cm-1): 3409, 3339, 3230, 1726, 1639, 1591, 1443, 1265, 996, 939, 787, 630, 543. HPLC tR = 9.369분 (방법 B). HRMS (m/z): 211.07213 [M + H]+; 계산치: 211.07133.
에틸 4-아미노-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트 (5)의 제조.
Figure pct00093
무수 EtOH (27 mL) 중 4 (0.677 g, 3.22 mmol)의 환류 현탁액에 NaBH4 (0.1745 g, 4.61 mmol)를 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하여 옅은-황색 현탁액을 얻었다. 이어서, 반응을 아세톤 (32 mL)으로 켄칭하고, 60℃에서 감압하에 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 H2O (60 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 150 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 40℃에서 농축하였다. 진공에서 추가로 건조하여 옅은-황색 고체 (0.310 g, 49% 수율)로서 5를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ= 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C APT NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 165.57, 162.38, 155.68, 147.25, 108.50, 107.01, 63.95, 60.61, 14.24. IR (cm-1): 3439, 3217, 2974, 2917, 1717, 1643, 1600, 1465, 1396, 1378, 1239, 1135, 1022, 974, 865, 783. HPLC tR = 8.461분 (방법 B). HRMS (m/z): 197.09288 [M + H]+; 계산치: 197.09207.
에틸 4-아미노-6-(클로로메틸)피콜리네이트 (6)의 제조.
Figure pct00094
염화티오닐 (2.5 mL)과 5 (0.301 g, 1.53 mmol)의 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 황색-오렌지색 에멀젼을 감압하에 40℃에서 농축하여 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (12 mL)로 중화한 다음, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O (2 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 40℃에서 농축하였다. 진공에서 추가로 건조하여 호박색 왁스 (0.287 g, 80% 수율, 잔류 에틸 아세테이트 보정)로서 6을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ= 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 164.75, 156.42, 156.19, 147.17, 109.79, 109.50, 60.97, 46.47, 14.15. IR (cm - 1): 3452, 3322, 3209, 2978, 2922, 1726, 1639, 1604, 1513, 1465, 1378, 1248, 1126, 1026, 983, 861, 783, 752, 700. HPLC tR = 12.364분 (방법 B). HRMS (m/z): 215.05903 [M + H]+; 계산치: 215.05818.
메틸 6-((1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)피콜리네이트 (9·2TFA·1H 2 O) 의 제조.
Figure pct00095
75℃에서 건조 ACN (1.075 L) 중 1,7,10,16-테트라옥사-4,13-디아자사이클로옥타데칸 (7, 1.9688 g, 7.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.8354 g, 6.5 mmol)의 투명 무색 용액에 2시간 40분에 걸쳐 건조 ACN (125 mL) 중 6 (0.9255 g, 5.0 mmol)을 적가하였다. 이어서, 플라스크에 응축기와 건조 튜브를 장착하고, 연한-황색 용액을 환류에서 42시간 동안 가열하였다. 이후, 미세한 백색 침전물을 함유하는 짙은-금색 용액을 감압하에 60℃에서 농축하여 호박색 오일을 얻었다. 조 오일에 0.1% TFA (10 mL)를 함유하는 10% MeOH/H2O를 첨가하였다. 약간의 현탁액을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC (방법 A)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압하에 60℃에서 농축한 다음, 동결건조하여 옅은-오렌지색 고체로서 9 (1.6350 g, 50% 수율)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.75 (br s, 2H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 (br s, 8H), 3.50 (br s, 4H), 3.23 (br t, J = 5.1 Hz, 4H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.68, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.44, 147.13, 139.01, 128.63, 124.87, 120.08-113.01 (q, TFA), 69.33, 69.00, 65.31, 64.60, 56.43, 53.29, 52.67, 46.32. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -73.84. EA 실측치: C, 43.88; H, 5.29; N, 6.28. C20H33N3O6·2CF3COOH·1H2O에 대한 계산치: C, 43.84; H, 5.67; N, 6.39. HPLC tR = 12.372분 (방법 B). HRMS (m/z): 412.24568 [M + H]+; 계산치: 412.24421.
에틸 4-아미노-6-((16-((6-(메톡시카복실)피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)피콜리네이트 (10)의 제조.
Figure pct00096
응축기와 건조 튜브가 장착된 환저 플라스크에 9 (0.4210 g, 0.64 mmol), Na2CO3 (0.3400 g, 3.2 mmol), 및 건조 ACN (10 mL)을 첨가하였다. 옅은-황색 현탁액을 15분에 걸쳐 가열 환류시킨 후, 6 (0.1508 g, 0.70 mmol, 잔류 에틸 아세테이트 보정)을 건조 ACN (3.5 mL)에 약간의 현탁액으로서 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 44시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 오렌지색 여액을 감압하에 60℃에서 농축하여 오렌지색-갈색 오일 (0.612g)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. HRMS (m/z): 590.32021 [M + H]+; 계산치: 590.31844.
4-아미노-6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)피콜린산 (11·4TFA)의 제조.
Figure pct00097
화합물 10 (0.612 g)을 6 M HCl (7 mL)에 용해시키고, 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 약간의 침전물을 함유하는 오렌지색-갈색 용액을 감압하에 60℃에서 농축하여 옅은-황갈색 고체를 얻었다. 이 고체에 0.1% TFA (3 mL)를 함유하는 10% MeOH/H2O를 첨가하였다. 약간의 현탁액을 여과하고, 여액을 방법 A를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압하에 60℃에서 농축한 다음, 동결건조하여 회백색 고체 (0.2974 g, 46% 수율, 2단계에 걸쳐)로서 11을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.13-8.08 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (br s), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.57-3.50 (m, 12H), 3.09 (br t, J = 5.2 Hz, 4H). 13C{1H} NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.96, 163.37, 159.47, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.93, 151.64, 148.25, 144.68, 139.59, 128.43, 124.96, 120.79-113.68 (q, TFA), 109.40, 108.96, 70.03, 69.89, 67.09, 65.16, 57.28, 55.85, 54.47, 53.81. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -74.03. EA 실측치: C, 40.60; H, 4.29; N, 7.04. C26H37N5O8·4CF3COOH에 대한 계산치: C, 40.69; H, 4.12; N, 6.98. IR (cm-1): 3387, 3161, 1735, 1670, 1204, 1130, 791, 722. HPLC tR = 11.974분 (방법 B); 11.546분 (방법 D). HRMS (m/z): 548.26883 [M + H]+; 계산치: 548.27149.
6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)-4-이소티오시아네이토피콜린산 (12, 마크로파-NCS)의 제조.
Figure pct00098
11 (0.1598 g, 0.16 mmol) 및 Na2CO3 (0.2540 g, 2.4 mmol)의 백색 현탁액을 30분 동안 아세톤 (10 mL)에서 환류 가열한 후 CSCl2 (305 μL의 CSCl2, 85%, Acros Organics)를 천천히 첨가하였다. 생성된 유기 현탁액을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 30℃에서 농축하여 옅은-오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 0.2% TFA (총 8 mL)를 함유하는 10% ACN/H2O에 나누어 용해시키고, 여과하고, 방법 C를 사용하여 분취용 HPLC로 즉시 정제하였다.[108] 순수한 분획을 합하고, 실온에서 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 동결건조시켰다. 즉시 농축할 수 없는 분획은 -80℃에서 동결시켰다. 이소티오시아네이트 12는 백색과 옅은-황색 고체 (0.0547 g)의 혼합물로 얻어졌고 Drierite 병 (jar)에 -80℃에서 저장되었다. 알려진 농도의 플루오로벤젠으로 스파이크된 샘플 12에 대한 1H NMR 및 19F NMR 스펙트럼으로부터 계산하면 12가 테트라-TFA 염으로서 단리되는 것으로 추정되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.17-8.06 (m, 2H), 8.00 (s w/미세 분할, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.75 (d w/미세 분할, J = 7.16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 8H), 3.62-3.46 (m, 16H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -74.17. IR (cm-1): ~3500-2800, 2083, 2026, 1735, 1670, 1591, 1448, 1183, 1130, 796, 717. HPLC tR = 15.053분 (방법 B); 13.885분 (방법 D). HRMS (m/z): 590.22600 [M + H]+; 계산치: 590.22791.
6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)-4-(3-메틸티오우레이도)피콜린산 (13, 마크로파-NHC(S)NHCH 3 )의 제조.
Figure pct00099
정제 단계를 생략한 것을 제외하고는, 0.0873 g (0.087 mmol)의 11을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 화합물 12를 제조하였다. 대신, 조 고체에 THF (4 mL) 중 2 M 메틸아민을 직접 첨가하였다. 황갈색-유기 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 실온에서 농축하여 옅은-복숭아색 고체를 얻었다. 고체를 0.2% TFA (2 mL)를 함유하는 10% ACN/H2O에 용해시키고, 여과하고, 방법 C를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 감압하에 50℃에서 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 동결건조시켰다. 이어서, 짙은-금색의 약간 끈적한 고체를 ACN으로부터 Et2O로 재결정화하였다. 현탁액을 원심분리하고, 펠릿을 Et2O (2 x 1.5 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 황갈색 분말로서 13을 얻었다 (0.0166g, 11에서 22%의 최적화되지 않은 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ= 10.56 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.81-7.73 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 4.74-4.48 (m, 4H), 3.82 (br s, 8H), 3.57 (br s, 8H), 3.54-3.25 (m, 8 H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 4H). 13C{1H} NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 180.71, 165.44, 165.39, 158.77-157.95 (q, TFA), 151.04, 150.96, 149.79, 147.95, 147.71, 139.22, 127.76, 124.55, 119.68-112.66 (q, TFA), 116.45, 114.85, 69.36, 64.52, 64.50, 57.00, 56.75, 53.42, 53.37, 31.02. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -74.49. EA 실측치: C, 44.66; H, 5.36; N, 9.83. C28H40N6O8S·2CF3COOH·1H2O에 대한 계산치: C, 44.34; H, 5.12; N, 9.70. HPLC tR = 14.067분 (방법 B). HRMS (m/z): 621.26799 [M + H]+; 계산치: 621.27011.
마크로파-(OCH 2 CH 2 )-Ph-NCS의 제조
개선된 안정성을 갖는 마크로파-NCS의 대안적인 구현예의 합성에 대한 개략적 개요가 도 3에 제공된다. 이 화합물은 아래 기재된 바와 같이 평가되고, 항체, 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편) 및 펩타이드로의 이들의 접합을 위한 방사성핵종의 킬레이트화에 유용하고, 그 결과 치료 화합물의 제조 및 치료적 방사선의 표적화된 전달에 사용된다. 자세한 합성 정보는 아래에 제공된다.
Figure pct00100
CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 1 (0.725 g, 3 mmol), Ph3P (0.802 g, 3.1 mmol)의 용액을 N2하에 0℃로 냉각시켰다. NBS (2.180.545 g, 3.3 mmol)를 5분 동안 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 농축하고, 콤비-플래시 (헥산 중 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여 화합물 2 (수율= 76%)을 얻었다.
Figure pct00101
DMF (6 mL) 중 디메틸 4-하이드록시피리딘-2,6-디카복실레이트 (0.253 g, 1.2 mmol) 및 Cs2CO3 (0.650 g, 2 mmol)의 용액에 N2 조건하에 DMF (2 mL) 중 화합물 2 (0.299g, 1 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 생성된 조 생성물을 농축하고, 콤비-플래시 (헥산 중 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여 화합물 3 (수율 = 21%)을 얻었다.
Figure pct00102
화합물 3 (0.215 g, 0.5 mmol)을 DCM: MeOH (2:1, 15 mL) 및 NaBH4 (0.020 g, 0.6 mmol)에 용해시키고, 실온에서 (N2 조건하에) 한 부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 콤비-플래시 (헥산 중 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 4 (수율 = 37%)를 수득하였다. CH2Cl2 (25 mL) 중 화합물 4 (0.201 g, 0.5 mmol), CBr4 (0.198g, 0.6 mmol) 및 K2CO3 (0.103 g, 0.75 mmol)의 용액을 0℃ (N2하에)로 냉각시켜 (DCM, 5 mL) 중 PPh3 (0.157 g, 0.6 mmol)의 용액에 10분 동안 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 반응 혼합물을 얻었고, 이를 콤비-플래시 (헥산 중 EtOAc)로 정제하여 화합물 5를 얻었다 (수율 = 70%).
Figure pct00103
75℃에서 건조 ACN (1.075 L) 중 1,7,10,16-테트라옥사-4,13-디아자사이클로옥타데칸 (1.9688 g, 7.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.8354 g, 6.5 mmol)의 투명 무색 용액에 2시간 40분에 걸쳐 건조 ACN (125 mL) 중 메틸 6-(클로로메틸)피콜리네이트 (0.9255 g, 5.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 플라스크에 응축기와 건조 튜브를 장착하고, 연한-황색 용액을 환류에서 42시간 동안 가열하였다. 이후, 미세한 백색 침전물을 함유하는 짙은-금색 용액을 감압하에 60℃에서 농축하여 호박색의 끈끈한 (gummy) 고체 화합물 6을 얻었고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
Figure pct00104
건조 ACN (10 mL) 중 화합물 6 (0.205 g, 0.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.129 g, 1 mmol)의 교반된 용액에 건조 ACN (2 mL) 중 화합물 5 (0.233 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 이온 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 조 화합물을 DCM 중 MeOH를 사용하여 콤비-플래시로 정제하여 화합물 7을 수득하였다.
Figure pct00105
화합물 7 (0.08 g, 0.1 mmol)을 수성 6 M HCl (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 내지 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 (LCMS에 의해 입증됨)의 완료 후, 수성 HCl을 감압하에 제거하고 화합물 8을 함유하는 조 반응 혼합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
Figure pct00106
조 deboc 생성물을 THF:1 M LiOH (1:1, 5 mL)에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성된 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 9를 얻었다.
Figure pct00107
NEt3 (7.6 mg, 0.076 mmol)을 (8:2) 아세토니트릴 및 물 (1 mL) 중 화합물 9 (26 mg, 0.038 mmol)의 용액에 첨가하였다. 다음으로, 디-2-피리딜 티오노카보네이트 (18 mg, 0.076 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 조 반응 용액을 HPLC로 직접 정제하여 화합물 10 (마크로파-(OCH2CH2)-Ph-NCS)을 얻었다.
Figure pct00108
X-선 회절 연구. x-선 회절에 적합한 H2마크로파·2HCl·4H2O의 단결정은 실온에서 방치시 H2O:아세톤 (1:5) 용액으로부터 성장되었다. [La(H마크로파)(H2O)]·(ClO4)2의 단결정은 THF의 증기 확산을 통해 복합체 첨가시 산성 (pH ~ 2)으로 만든 수용액으로 성장되었다. [Lu(마크로파)]·ClO4·DMF의 단결정은 Et2O의 증기 확산을 통해 복합체의 DMF 용액으로 성장되었다.
H2마크로파·2HCl·4H2O, [La(H마크로파)(H2O)]·(ClO4)2, 및 [Lu(마크로파)]·ClO4·DMF에 대한 X-선 회절 데이터는 Bruker APEX 2 CCD Kappa 회절계 (Mo Kα, λ = 0.71073Å)에서 223 K에서 수집되었다. 구조는 SHELXT[109]를 사용한 고유 위상 분석을 통해 해결되었고, 확립된 개선 전략에 따라 SHELXL[110]을 사용하여 전체-행렬 최소 제곱에 의해 모든 데이터에서 F2에 대해 개선되었다. [111] 모든 비-수소 원자는 이방성으로 정제되었다. 수소 원자는 기하학적으로 계산된 위치에 모델에 포함되었고 라이딩 모델 (riding model)을 사용하여 정제되었다. 질소와 산소에 결합된 수소 원자는 푸리에 합성의 차이에 위치했으며 이후 거리 제한의 도움으로 반-자유롭게 정제되었다. 모든 수소 원자의 등방성 변위 파라미터는 이들의 연결된 원자의 U 값의 1.2배 (메틸 그룹의 경우 1.5배)로 고정되었다. [La(H마크로파)(H2O)]·(ClO4)2의 경우, 부분적으로 점유된 물의 용매 분자가 단위 셀에 포함되었지만 만족스럽게 모델링될 수 없었다. 따라서, 그 용매는 Olex2의 용매 마스킹 기능에 의해 특정 원자 위치를 사용하지 않고 전체 산란에 대한 확산 기여로서 처리되었다. [112]
마크로파를 사용한 La 3+ 및 Lu 3+ 적정. 10 mM 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산 (MOPS) 완충액의 pH는 수성 NMe4OH를 사용하여 7.4로 조정하였다. 이온 강도는 NMe4Cl을 사용하여 100 mM로 설정되었다. LaCl3·6.8H2O (40 mM) 및 LuCl3·6H2O (21 mM)의 스톡 용액을 1 mM HCl에서 준비하였다. H2마크로파·2HCl·4H2O (8.8 mM)의 스톡 용액을 MOPS 완충액에서 준비하였다. 이들 스톡 용액으로부터, 마크로파 (100 μM)와 LaCl3 또는 LuCl3을 함유하는 적정 용액을 MOPS에서 준비하였다. 각 금속 이온 적정은 MOPS 중 3000 μL의 마크로파 (100 μM)를 함유하는 큐벳에 5 내지 10 μL 분취량의 적정제를 첨가하여 실온에서 수행하였다. 각 샘플은 스펙트럼을 획득하기 전에 모든 첨가 후 5분 동안 평형을 유지하도록 허용되었다. 금속 이온의 복합체화는 268 nm에서 흡광도 감소, 즉 마크로파의 λ최대로 모니터링되었다. 더 이상의 스펙트럼 변화가 감지되지 않을 때까지 적정제를 첨가하였다.
마크로파의 La 3+ 및 Lu 3+ 복합체의 역학적 비활성 (kinetic inertness): 킬레이트 교환 (transchelation) 챌린지. 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA, 100 mM)의 스톡 용액은 수성 NMe4OH를 사용하여 초기 현탁액의 pH를 6.6으로 조정함으로써 MOPS 완충액 (상기 기재된 바와 같이 제조됨)에서 만들었다. 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA, 125 mM)의 스톡 용액은 EDTA에 대해 설명된 바와 같이 pH를 7.4로 조정함으로써 H2O에서 제조되었다. 이 용액은 H2O로 연속적으로 희석하여 12.5 mM 및 1.25 mM의 DTPA 용액을 수득하였다.
마크로파의 미리 형성된 La3+ 및 Lu3+ 복합체는 EDTA로 챌린지되었다. MOPS 완충액 중 EDTA (98.7 mM) 및 마크로파 (100 μM)를 함유하는 용액의 분취량을 각 복합체 용액에 첨가하여 챌린지를 시작하였다. M:마크로파:EDTA의 최종 비율은 대략 1:1:20 (La) 및 1:1:10 (Lu)이었다. 임의의 스펙트럼 변화에 대해 21일에 걸친 UV 분광법으로 용액을 반복적으로 분석하였다. 각 용액의 최종 pH는 7.18과 7.25 사이였다.
La3+와 마크로파 사이에 동일 반응계에 형성된 복합체는 과도한 DTPA로 더 엄격하게 챌린지되었다. 상기 기재된 LaCl3 및 마크로파 스톡 용액을 사용하여 준비된 500 μM의 복합체를 함유하는 용액을 5분 동안 평형을 유지하도록 두었다. 이후, 큐벳으로 나누어지고, 125 mM DTPA, 12.5 mM DTPA, 1.25 mM DTPA, 또는 MOPS로 희석하여 1000-, 100-, 10-, 또는 0-배 과량의 DTPA 및 100 μM 농도의 마크로파를 함유하는 용액을 수득하였다. 이들 용액은 임의의 스펙트럼 변화에 대해 21일에 걸쳐 UV 분광법으로 반복적으로 분석되었다. 각 용액의 최종 pH는 7.11과 7.42 사이였다.
마크로파 및 DOTA의 225 Ac 방사성 표지 225Ac 및 225Ra는 TRIUMF (Vancouver, BC, Canada)의 동위원소 분리기 및 가속기 (ISAC) 온라인 동위원소 분리 온-라인 (ISOL) 시설을 사용하여 질량 분리기에 의해 다른 방사성핵종과 하류에서 분리된 우라늄 카바이드의 핵파쇄 (spallation)에 의해 생성되었고 문헌 프로토콜을 통해 수집되었다. [103,104] 이어서, 225Ac는 DGA 컬럼[105,106] (분기형, 50 내지 100 μm, Eichrom Technologies LLC)을 통해 225Ra로부터 분리되었고, 방사성 표지 실험에서 사용하기 위해 0.05 M HNO3에서 얻었다. 알루미늄-백킹된 TLC 플레이트 (실리카 겔 60, F254, EMD Millipore, Darmstadt, Germany)를 사용하여 225Ac 방사성 표지 반응 진행을 분석하였다. 실리카겔 (iTLC-SG, Agilent Technologies, Mississauga, ON, Canada)이 함침된 즉시 박층 크로마토그래피 종이는 La3+ 및 혈청 안정성 챌린지에 사용되었다. TLC 플레이트를 개발한 다음, BioScan Autochanger 1000 및 WinScan 소프트웨어가 장착된 BioScan System 200 이미징 스캐너에서 적어도 8시간 후에 계수하여 딸 동위원소가 완전히 붕괴할 시간을 허용하여 측정된 방사성 신호가 부모 225Ac에 의해 생성되었는지 확인하였다. 225Ac, 221Fr, 및 213Bi의 정량적 방사능 측정은 NIST-추적 가능한 혼합된 133Ba 및 152Eu 공급원을 사용하여 보정된 고순도 게르마늄 (HPGe) 검출기 (Canberra GR1520, Meriden, CT)를 사용하여 감마-분광법을 통해 측정되었다. 검출기 불감 시간 (dead time)은 모든 측정에 대해 10% 미만으로 유지되었다. 데이터는 Genie 2000 소프트웨어 (v3.4, Canberra, Meriden, CT)를 사용하여 분석하였다.
농도 의존성 . 다양한 농도의 마크로파 및 DOTA를 225Ac3+로 방사성 표지하여 >95% 방사성 표지가 여전히 발생하는 최저 농도를 결정하였다. H2마크로파·2HCl·4H2O (10-3-10-8 M) 및 H4DOTA (10-3, 10-5, 및 10-7 M)의 스톡 용액을 H2O에서 준비하였다. 각 방사성 표지 반응의 경우, 리간드 (10 μL) 및 225Ac (10-26 kBq, 10 내지 30 μL)를 NH4OAc 완충액 (pH 6, 0.15 M, 150 μL)에 순차적으로 첨가하여 마크로파에 대해 5.3 Х 10-5-5.9 Х 10-10 M의 최종 리간드 농도를 제공하고, DOTA에 대해 5.9 Х 10-5-5.9 Х 10-9 M의 최종 리간드 농도를 제공하였다. 모든 표지 반응의 최종 pH는 5.5와 6 사이였다. 반응 용액은 주위 온도 또는 80℃에서 유지되었다. 반응 진행은 TLC 플레이트 상에서 3 내지 5 μL의 반응 용액을 스팟팅하여 5분과 30분에 모니터링하였다. 플레이트는 10% MeOH를 함유하는 0.4 M 시트르산 나트륨 (pH 4) 이동상으로 전개한 다음, 계수하였다. 이러한 조건하에, [225Ac(마크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]-는 기준선 (RF=0)에 유지되고 임의의 킬레이트화되지 않은 225Ac (225Ac-시트레이트)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동하였다. 방사화학적 수율 (RCY)은 방사성 크로마토그램의 피크 아래 면적을 적분하고 225Ac-복합체 (RF=0)와 관련된 계수를 TLC 플레이트의 길이를 따라 적분된 총 계수로 나누어 계산하였다.
마크로파 및 DOTA의 225 Ac 복합체의 역학적 비활성.
일반사항. La(NO3)3 (0.001 M 또는 0.1 M)의 스톡 용액은 H2O에서 준비하였다. NH4OAc 완충액 (pH 6, 0.15 M, 150 μL) 중 마크로파 (10 μL의 10-5 M 스톡; 1.0 Х 10-10 몰) 또는 DOTA (10 μL의 10-3 M 스톡; 1.0 Х 10-8 몰) 및 225Ac (10 μL, 26 kBq)를 함유하는 방사성 표지 샘플에 50-배 몰 과량의 La3+을 첨가하였다 (5 μL의 0.001 M 또는 0.1 M 스톡을 마크로파 및 DOTA를 각각 함유하는 용액에 첨가하였다). 용액을 실온에서 유지하고, 8일 동안에 걸쳐 여러 시점에서 iTLC로 분석하였다. iTLC 플레이트는 용리액으로서 시트르산 (0.05 M, pH 5)을 사용하여 전개하였다. 이러한 조건하에, [225Ac(마크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]-는 기준선 (RF=0)에 유지되고 임의의 킬레이트화되지 않은 225Ac (225Ac-시트레이트)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동하였다. 방사성 크로마토그램의 피크 아래 면적을 적분하고 225Ac-복합체 (RF=0)와 관련된 계수를 iTLC 플레이트의 길이를 따라 적분된 총 계수로 나누어서 온전한 상태로 유지되는 복합체의 퍼센트를 계산하였다.
La 3+ 에 의한 금속교환. [225Ac(마크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]-는 각각 10-5 M 및 10-3 M 스톡 용액 (10 μL)의 마크로파 및 DOTA를 사용하여 제조하여 5.9 Х 10-7 M (마크로파) 및 5.9 Х 10-5 M (DOTA)의 최종 리간드 농도를 제공하였다. 10% MeOH를 함유하는 0.4 M 시트르산 나트륨 (pH 4)을 이동상으로 사용하여 TLC에 의해 > 90%의 방사화학적 수율을 확인한 후, 160 μL의 인간 혈청 (표지 반응 체적을 기준으로 한 동일한 체적)을 각 방사성 표지 용액에 첨가하였다. 리간드를 물로 대체한 대조군 용액도 준비하였다. 용액은 iTLC에 의해 8일 동안에 걸쳐 모니터링하였다. 플레이트는 용리액으로 EDTA (50 mM, pH 5)를 사용하여 전개하였다. 이러한 조건하에, [225Ac(마크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]- 복합체는 기준선 (RF=0)에 유지되고 혈청에 의해 킬레이트교환된 임의의 225Ac (225Ac-EDTA)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동하였다. 온전한 상태로 유지되는 복합체의 퍼센트가 계산되었다.
마크로파 및 DOTA의 225 Ac 복합체의 생체내 생체분포. 모든 실험은 브리티시 컬럼비아 대학의 기관 동물 관리위원회 (IACC)의 승인을 받았고, 캐나다 동물 관리 지침위원회에 따라 수행되었다. 총 9마리의 암컷 C57BL/6마리 마우스 (6-8주령, 20-25 g)가 각 시점에 대해 n = 3으로 각 방사성금속 복합체의 생체분포 연구에 사용되었다.
마크로파 (NH4OAc 중 100 μL의 1 mg/mL 용액)는 387 μL의 NH4OAc (1 M, pH 7)로 희석하고 분취량 (203 μL)의 2225Ac(NO3)3 (~157 kBq)을 첨가하였다; 이 용액의 pH는 1 M NaOH (210 μL, 미량 금속 등급)를 첨가하여 6.5 내지 7로 조정되었다. 주위 온도에서 5분 후, 반응 용액을 TLC (용리액으로서 0.4 M pH 4 시트르삼 나트륨)로 분석하여 > 95% 방사화학적 수율을 확인하였다. 반응을 하룻밤 동안 진행시켰고, 다음날 아침에 방사화학적 수율이 > 95%로 된 것을 다시 확인하였다. 이때, 마우스를 2% 이소푸란으로 마취하고 대략 100 mL (10-15 kBq)의 [225Ac(마크로파)]+ 복합체를 각 마우스의 꼬리 정맥에 주입하였다. 주사 후, 마우스는 회복되어 그들의 우리에서 자유롭게 돌아다닐 수 있게 하고, 주사 후 15분, 1시간 또는 5시간 (각 시점에서 n = 3)에 CO2 흡입으로 안락사시켰다. 심장 천자에 의해 혈액을 수집하고 섬광 계수를 위해 적절한 시험관에 넣었다. 수집된 조직에는 심장, 간, 콩팥, 폐, 소장, 대장, 뇌, 방광, 비장, 위, 췌장, 골, 갑상선, 꼬리, 소변 및 대변이 포함되었다. 조직을 칭량하고 이어서 다음의 세 가지 윈도우를 사용하여 보정된 감마 계수기 (Packard, Cobra II 모델 5002)로 계수하였다: 60-120 keV (윈도우 A), 180-260 keV (윈도우 B), 및 400-480 keV (윈도우 C). 계수는 희생 직후와 7일 후 둘 다에서 수행되었다; 계수는 주사 시점부터 감쇄를 교정한 다음, 조직 그램 당 주사된 용량 (% ID)의 백분율 (% ID/g)로 변환되었다. 데이터 간에 어떠한 차이도 언급되지 않았다; 따라서 생체분포는 윈도우 A를 사용하여 즉시 수집된 데이터를 사용하여 보고된다.
[225Ac(DOTA)]- 및 225Ac(NO3)3의 생체분포 연구는 [225Ac(마크로파)]+에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행되었고, 다음과 같이 변형되었다. [225Ac(DOTA)]-는 225Ac(NO3)3 (338 μL, 1.1 MBq)를 NH4OAc (467 μL, 0.15 M, pH 7) 중 DOTA (100 μg, H2O 중 20 mg/mL)의 용액에 첨가하여 제조하였다. NH4OAc (150 μL, 1 M, pH 7)를 사용하여 용액의 pH를 7로 조정하고 용액을 85℃에서 45분 동안 가열하였다. RCY > 99%는 상기 기재된 바와 같이 TLC로 확인되었다. [225Ac(DOTA)]-는 식염수로 최종 농도 0.05 MBq/100 μL로 희석하고 각 마우스에 100 μL를 주사하였다. 225Ac(NO3)3 (~58 μL, 0.4 MBq)를 희석하고 [225Ac(DOTA)]-와 동일한 방식으로 주사하였다. [225Ac(DOTA)]- 연구에서 5시간 시점에 안락사될 한 마리 마우스가 주사 직후 사망했다. 동일한 방식으로, 225Ac(NO3)3 연구에서 1시간 시점에 안락사될 한 마리 마우스가 사망했다.
마크로파-NCS 및 p -SCN-Bn-DOTA의 가수분해. 대략 1 mg의 마크로파-NCS (화합물 12, n = 4) 또는 p-SCN-Bn-DOTA (n = 5)를 포함하는 스크류-캡 바이알 (screw-capped vial)에 0.154 M NaCl을 함유하는 1 mL의 1 M pH 9.1 NaHCO3 완충액을 첨가하였는데, 이것은 미리 평형화된 Chelex 컬럼을 통과했다. 1분 동안 교반한 후, 각 용액을 0.2 μm PES 또는 PTFE 멤브레인을 통해 여과하였다. 46 내지 72시간 동안에 걸쳐 다양한 시점에서 바이알로부터 5 μL 분취량을 제거하고 HPLC로 분석하였다. 방법 D는 마크로파-NCS에 사용되었다. 방법 B는 Epic 극성 C18 컬럼, 120Å, 10 μm, 25 cm x 4.6 mm (ES Industries, West Berlin, NJ)를 사용하여 1 mL/min의 유량으로 p-SCN-Bn-DOTA에 사용되었다. 샘플링 사이에, 바이알은 광으로부터 떨어진 실온 (23±1℃)에서 보관되었다. 가수 분해는 13.8분 (12에 상응) 또는 18.417분 (p-SCN-Bn-DOTA에 상응)에서 피크가 사라지거나 적분을 무시할 수 있는 경우 완료된 것으로 간주되었다. 피크 면적 대 시간의 플롯에서 수행된 선형 회귀는 의사-1차 속도 상수 (k obs )를 음의 기울기로 제공하였다. 반감기 (t 1/2)는 식 t 1/2 = 0.693/k obs을 사용하여 계산되었다. 각 화합물의 반감기는 평균 ± 1 표준 편차로 보고된다.
마크로파-NHC(S)NHCH 3 접합체와 La 3+ 의 적정. 마크로파-NHC(S)NHCH3 접합체 (13)와 La3+의 적정은 13 (0.760 mM)의 스톡 용액이 MOPS 대신 ACN에서 제조된 것을 제외하고는 마크로 파에 대해 pH 7.4에서 수행되었다. 샘플에서 ACN 양은 체적 기준으로 3.3%를 초과하지 않았다. 각 분취량을 첨가한 후 3분의 대기 시간은 스펙트럼 획득 전에 샘플이 평형에 도달하기에 충분한 것으로 확인되었다. 금속 이온의 복합체화는 300 nm에서 흡광도 증가를 사용하여 모니터링되었다. 적정 종료시 용액의 pH는 7.43이었다.
La-마크로파-NHC(S)NHCH 3 의 역학적 비활성: 킬레이트교환 챌린지. 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA; 125 mM 및 12.5 mM)의 용액은 MOPS 완충액 (pH 7.4)에서 준비하였다. 마크로파-NHC(S)NHCH3 (126.7 μM, 체적 기준으로 16.7% ACN) 및 LaCl3 (126.2 μM)을 함유하는 MOPS 용액은 상기 기재된 스톡 용액을 사용하여 준비하고 10분 동안 평형을 유지하도록 두었다. 이후, 큐벳으로 나누어지고, 125 mM DTPA, 12.5 mM DTPA, 또는 MOPS로 희석하여 1000-, 100-, 또는 0-배 과량의 DTPA를 함유하는 용액을 수득하였다. 각 큐벳에서 마크로파-NHC(S)NHCH3의 최종 농도는 25.3 μM이었다. 이들 용액은 스펙트럼 변화에 대해 21일 동안에 걸쳐 UV 분광광도법으로 반복적으로 분석하였다. 각 용액의 최종 pH는 7.42와 7.49 사이였다. 실험은 3중으로 수행되었다.
225 Ac-마크로파-RPS-070의 예시적인 합성 및 생물학적 활성
디-3급-부틸 (((S)-1-(3급-부톡시)-6-(3-(3-에티닐페닐)우레이도)-1-옥소헥산-2-일)카바모일)-L-글루타메이트 (214)의 제조.
Figure pct00109
알킨 214를 공개된 방법[247]에 따라 제조하였고, 회백색 분말로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H).
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N 2 -(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카복실)-N 6 -(3급-부톡시카복실)-L-리시네이트 (215)의 제조.
Figure pct00110
CH2Cl2 (50 mL) 중 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH (5.0 g, 10.7 mmol) 및 N,N'-아르보네이트 (2.74 g, 10.7 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 교반하였다. 이어서, DIPEA (1.86 mL, 10.7 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 리신 215를 백색 분말 (2.5 g, 41%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.46 (br s, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.23 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.14 (br s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
3급-부틸 N 2 -(N 2 -(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카복실)-N 6 -(3급-부톡시카복실)-L-리실)-N 6 -((벤질옥시)카복실)-L-리시네이트 (216)의 제조.
Figure pct00111
CH2Cl2 (15 mL) 중 L-Lys(Z)-OtBu·HCl (1.49 g, 4.0 mmol)의 현탁액을 DIPEA (0.87 mL, 5.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 CH2Cl2 (10 mL) 중 리신 215 (2.2 g, 3.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 NaCl 용액으로 세척하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하고, 디-리신 216을 백색 분말 (2.2 g, 72%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.76 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.32 (m, 8H), 6.69 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.06 (m, 4H), 4.72 (br s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (m, 4H).
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-(4-요오도페닐)아세테이트 (217)의 제조.
Figure pct00112
CH2Cl2 (20 mL) 중 2-(4-요오도페닐)아세트산 (786 mg, 3.0 mmol) 및 EDC·HCl (671 mg, 3.5 mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, N-하이드록시석신이미드 (368 mg, 3.2 mmol) 및 NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응을 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaCl 용액으로 세척하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하고, NHS 에스테르 217을 백색 고체 (760 mg, 70%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.69 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.83 (s, 4H).
3급-부틸 N 2 -(N 2 -(1-아지도-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-오일)-N 6 -(3급-부톡시카복실)-L-리실)-N 6 -((벤질옥시)카복실)-L-리시네이트 (218)의 제조.
Figure pct00113
CH2Cl2 (4 mL) 중 Fmoc-보호된 디-리신 216 (768 mg, 0.97 mmol)의 용액에 NHEt2 (2.07 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물인 황색 오일을 추가 정제 없이 사용하였다. CH2Cl2 (3 mL) 중 이 오일 (183 mg, 0.32 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1 mL) 중 NEt3 (57 μL, 0.41 mmol)의 용액 및 CH2Cl2 (1 mL) 중 아지도-PEG6-NHS 에스테르 (100 mg, 0.21 mmol; Broadpharm, USA)의 용액을 연속적으로 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 추가 정제가 필요하지 않은 무색 오일 (184 mg; 95%)로서 아지드 218을 얻었다. 질량 (ESI+): 926.4 [M+H]+. 질량 계산치 = 925.54.
디-3급-부틸 (((S)-1-(3급-부톡시)-6-(3-(3-(1-((9S,12S)-9-(3급-부톡시카복실)-12-(4-((3급-부톡시카복실)아미노)부틸)-3,11,14-트리옥소-1-페닐-2,17,20,23,26,29,32-헵타옥사-4,10,13-트리아자테트라트리아콘탄-34-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)우레이도)-1--2-일)카바모일)-L-글루타메이트 (219)의 제조.
Figure pct00114
DMF (0.5 mL) 중 100 μL의 0.5 M CuSO4 및 100 μL의 1.5 M 아스코르브산 나트륨의 용액을 5분 동안 혼합한 다음, DMF (2.5 mL) 중 218 (184 mg, 0.20 mmol) 및 214 (132 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 감압하에 농축하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0 내지 30% MeOH)로 정제하여 오렌지색 오일 (285 mg; 87%)로서 트리아졸 219를 얻었다. 질량 (ESI+): 1557.2 [M+H]+. 질량 계산치 = 1555.90.
디-3급-부틸 (((S)-1-(3급-부톡시)-6-(3-(3-(1-((23S,26S)-26-(3급-부톡시카복실)-23-(4-((3급-부톡시카복실)아미노)부틸)-33-(4-요오도페닐)-21,24,32-트리옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25,31-트리아자트리트리아콘틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)우레이도)-1-옥소헥산-2-일)카바모일)-L-글루타메이트 (220)의 제조.
Figure pct00115
Cbz-보호된 트리아졸 219 (285 mg, 0.18 mmol)를 2구 플라스크에서 MeOH (15 mL)에 용해시켰다. 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 현탁액을 진탕하고, 플라스크를 비웠다. 이어서, 현탁액을 H2 분위기하에 놓고, 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 3회 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 무색 오일 (117 mg; 45%)로서 유리 아민을 얻었고 이는 추가 정제 없이 사용되었다. 질량 (ESI+): 1423.8 [M+H]+. 질량 계산치 = 1422.77. CH2Cl2 (4 mL) 중 아민 (117 mg, 82 μmol)의 용액에 CH2Cl2 (1 mL) 중 DIPEA (23 μL, 131 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 실온에서 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (2 mL) 중 217 (37 mg, 103 μmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (10 mL)에 부어넣고, 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 무색 반고체로서 얻었다. 조 생성물을 분취용 TLC (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 요오드화 페닐 220을 무색 오일 (34 mg; 25%)로서 얻었다. 질량 (ESI+): 1666.6 [M+H]+. 질량 계산치 = 1665.80.
(((S)-1-카복시-5-(3-(3-(1-((23S,26S)-26-카복시-23-(4-(3-(2-카복시-6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)피리딘-4-일)티오우레이도)부틸)-33-(4-요오도페닐)-21,24,32-트리옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사-22,25,31-트리아자트리트리아콘틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)우레이도)펜틸)카바모일)-L-글루탐산 (221, 마크로파-RPS-070)의 제조.
Figure pct00116
CH2Cl2 (2 mL) 중 220 (34 mg, 20 μmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 감압하에 농축하고, 조 생성물을 H2O로 희석하고, 동결건조시켜 유리 아민을 TFA 염으로서 얻었다. 질량 (ESI+): 1342.5 [M+H]+. 질량 (ESI-): 1340.6 [M-H]-. 질량 계산치 = 1341.50. DMF (0.5 mL) 중 아민 (9 mg, 6.7 μmol)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 마크로파-NCS (15 mg, 25.4 μmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, DIPEA (300 μL, 1.72 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 분말 (5.4 mg; 42%)로서 마크로파-RPS-070 (221)을 얻었다. 질량 (ESI+): 1932.76 [M+H]+. 1931.09 [M+H]-. 질량 계산치 = 1931.91.
225 Ac-마크로파-RPS-070의 방사성 합성의 제조.
일반사항. 모든 시약은 달리 언급하지 않는 한, Sigma Aldrich에서 구입하였고, 시약 등급이었다. 염산 (HCl)은 미량 분석 품질을 위한 traceSELECT® (>99.999%)이었다. 알루미늄-백킹된 실리카 박층 크로마토그래피 (TLC) 플레이트는 Sigma Aldrich에서 구입하였다. 0.05 M HCl 및 1 M NH4OAc의 스톡 용액은 Milli-Q® 물에서 희석하여 제조하였다.
방사성 표지 절차. 0.05 M HCl (970 μL 중 17.9 MBq) 중 225Ac(NO3)3 (Oak Ridge National Laboratory, USA)의 용액에 DMSO 중 마크로파-RPS-070의 20 μL의 1 mg/ml 용액을 첨가하였다. 90 μL의 1 M NH4OAc를 첨가하여 pH를 5 내지 5.5로 상승시켰다. 반응을 주기적으로 진탕하면서 실온에서 20분 동안 방치하였다. 이어서, 200 μL의 반응 용액을 제거하고, 3.8 mL의 생리 식염수 (탈이온수 중 0.9% NaCl, VWR)로 희석하여 농도 910 kBq/mL의 용액을 얻었다. 최종 용액으로부터 분취량을 제거하고, 알루미늄-백킹된 실리카 TLC 플레이트에 스팟팅하여 방사화학적 수율을 수득하였다. 0.05 M HCl 중 225Ac(NO3)3 용액의 분취량을 대조군으로서 평행 레인에 스팟팅하였다. 플레이트를 즉시 0% v/v MeOH/10 mM EDTA 이동상에서 실행한 다음, 8시간 동안 방치하여 방사화학적 평형에 도달할 수 있도록 하였다. 플레이트는 형광체 스크린에 3분 노출 후 Cyclone Plus Storage Phosphor System (Perkin Elmer)에서 시각화되었다. 방사화학적 수율은 총 활성에 대한 225Ac-마크로파-RPS-070의 비율로서 표현되었고, 98.1%로 결정되었다.
225 Ac-마크로파-RPS-070을 사용한 생체분포 연구
세포 배양. PSMA-발현 인간 전립선 암 세포주, LNCaP는 American Type Culture Collection에서 얻었다. 세포 배양 공급물은 달리 언급하지 않는 한 Invitrogen에서 제공하였다. LNCaP 세포는 37℃/5% CO2에서 가습 항온처리기에서 10% 소 태아 혈청 (Hyclone), 4 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산 나트륨, 10 mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄설폰산 (HEPES), 2.5 mg/mL D-글루코스, 및 50 μg/mL 젠타마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 유지되었다. 세포를 0.25 % 트립신/에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)과 함께 항온처리하여 계대 또는 12-웰 검정 플레이트로 옮기기 위해 플라스크에서 제거하였다.
이종이식을 이용한 마우스 접종. 모든 동물 연구는 Weill Cornell Medicine의 기관 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았고, 실험 동물의 인도적 관리 및 사용에 관한 USPHS 정책에 명시된 가이드라인에 따라 수행되었다. 동물을 12시간 명암 주기로 승인된 시설에서 표준 조건하에 수용하였다. 연구 과정 내내 음식과 물이 무제한으로 제공되었다. 털이 없는 수컷 nu/nu 마우스는 Jackson Laboratory에서 구입하였다. 마우스 접종을 위해, LNCaP 세포를 PBS:Matrigel (BD Biosciences)의 1:1 혼합물에 4 x 107개 세포/mL로 현탁하였다. 각 마우스는 0.25 mL의 세포 현탁액으로 왼쪽 옆구리에 주사되었다. 종양이 100 내지 400 mm3 범위에 있을 때 생체분포가 수행되었다.
LNCaP 이종이식 마우스에서 225 Ac-마크로파-RPS-070의 생체분포. 15마리의 LNCaP 이종이식 종양-보유 마우스 (시점당 5개)에 85 내지 95 kBq의 볼루스 주사와 100 ng (50 pmol)의 각 리간드를 정맥 주사하였다. 마우스는 주사 후 4, 24 및 96시간에 자궁 탈구로 희생시켰다. 혈액 샘플을 제거하고, 하기 기관 (내용물 포함)에 대해 완전한 생체분포 연구를 수행하였다: 심장, 폐, 간, 소장, 대장, 위, 비장, 췌장, 콩팥, 근육, 골 및 종양. 조직을 칭량하고 2470 Wizard 자동 감마 계수기 (Perkin Elmer)에서 계수하였다. 1% ID/mL 샘플을 각 조직 샘플 세트 이전과 이후에 계수하여 감쇄 보정을 수행할 수 있도록 하였다. 감쇄 및 주입된 활성에 대해 계수를 수정하고, 조직 흡수를 그램 당 주사된 용량 백분율 (% ID/g)로 표현하였다. 표준 오차 측정은 각 데이터 포인트에 대해 계산되었다.
[표 F] LNCaP 이종이식 마우스에 정맥 주사 후 t = 4시간, 24시간 및 96시간에서 225Ac-마크로파-RPS-070의 장기 분포 (시점 당 n = 5). % ID/g로 표현되는 값.
Figure pct00117
마크로파-NCS 및 p -SCN-Bn DOTA의 트라스주맙에 대한 접합.
일반사항. 모든 유리제품은 1 M HCl에서 밤새 세척하였다. 식염수 (0.154 M NaCl) 및 모든 완충액 용액을 적절한 완충액으로 사전 평형화된 Chelex-100 컬럼을 통과하였다. 트라스주맙 (Tmab, Genentech)은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zeba 스핀 탈염 컬럼 (2 mL 또는 5 mL, 40 MWCO, Thermo Scientific, Waltham, MA)을 사용하여 정제되었고, 식염수를 이동상으로 사용하였다. 정제된 Tmab의 농도는 A280과 1.446 mL mg-1 cm-1의 ε280을 사용하여 비어 람버트 법칙 (Beer-Lambert law)을 통해 계산되었다. [107] 정제된 Tmab 및 Tmab 접합체는 4℃에서 보관되었다.
마크로파-NCS의 Tmab에 대한 접합. 4.4 mg/mL의 마크로파-NCS (12)를 함유하는 스톡 용액을 0.154 M NaCl을 함유하는 0.1 M pH 9.1 NaHCO3 완충액에서 제조하고, -80℃에서 보관하였다. 보관 동안 12의 안정성은 분속용 HPLC로 확인되었다. 식염수 (74 μL) 중 일부 Tmab에 12 (52 μL) 및 NaHCO3 완충액 (266 μL)을 첨가하여 최종 농도의 Tmab 및 12가 각각 5.1 mg/mL 및 0.59 mg/mL가 되도록 하였다. 마크로파-NCS는 12 (테트라-TFA 염)에 대한 분자량 1045.76 g/mol을 기준으로 Tmab에 16-배 몰 과량인 것으로 추정되었다. 이 용액의 pH는 리트머스 종이에 의해 8 내지 9 사이였다. 용액을 실온에서 17.5시간 동안 온화하게 흔들어 준 다음, 스핀 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p -NCS-Bn-DOTA의 Tmab에 대한 접합. 3.05 mg/mL의 p-NCS-Bn-DOTA 함유하는 스톡 용액을 H2O에서 준비하고 -80℃에서 보관하였다. 식염수 (66 μL) 중 일부 Tmab에 p-NCS-Bn-DOTA (49 μL) 및 NaHCO3 완충액 (274.5 μL)을 첨가하여 Tmab 및 p-NCS-Bn-DOTA의 최종 농도가 각각 5.1 mg/mL 및 0.38 mg/mL (16-배 몰 과량의 L)가 되도록 하였다. 이 용액의 pH는 리트머스 종이에 의해 8과 9 사이였다. 용액을 실온에서 17.5시간 동안 부드럽게 흔들어 준 다음, 스핀 컬럼을 사용하여 정제하였다.
BCA 검정에 의한 접합체 단백질 농도의 결정. 마크로파-Tmab 및 DOTA-Tmab 접합체에서 단백질의 농도는 PierceTM BCA 단백질 검정 키트 (Thermo Scientific, Waltham, MA, 마이크로플레이트 프로토콜)를 사용하여 결정되었다. Tmab는 단백질 표준으로서 사용되었다. 정제된 Tmab의 스톡 용액을 식염수로 희석하고, 이 용액의 농도 (1.83 mg/mL)를 NanoDrop 1000 분광광도계 (Thermo Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 결정되었다. 표준 곡선은 측정된 농도 범위 (0 내지 1828 μg/mL)에 걸쳐 선형 (r2 = 0.9966)이었다. 각 접합체의 단백질 농도는 각각 3중으로 측정된 2개의 독립적인 희석액으로부터 계산되었고, 결과는 평균을 내어 마크로파-Tmab에 대해 4.557 mg/mL, DOTA-Tmab에 대해 2.839 mg/mL의 단백질 농도를 제공하였다.
MALDI-ToF에 의한 리간드 대 단백질 비율 분석. Tmab에 접합된 마크로파 또는 DOTA 리간드의 평균 수는 다른 곳에서 설명된 절차를 사용하여 시설 (Alberta Proteomics and Mass Spectrometry Facility) (캐나다 앨버타 대학교)에서 브루커 (Bruker)사의 autoflex speed로 MALDI-ToF MS/MS에 의해 결정되었다. [108] 정제된 Tmab 및 접합체를 이중으로 분석하고, 크로마토그램으로부터의 [M+H]+ 질량 신호를 각 화합물에 대해 평균화하였다. 각 접합체에 대한 리간드 대 단백질 (L:P) 비율은 접합체의 분자량으로부터 Tmab의 분자량을 빼고 이후 이작용성 리간드의 질량으로 나누어 얻었다.
Tmab 접합체의 225 Ac 방사성 표지 및 복합체의 혈청 안정성.
일반사항. 실리카 겔 (iTLC-SG, Agilent Technologies, Mississauga, ON, Canada)가 함침된 즉각적인 박층 크로마토그래피 용지를 사용하여 225Ac 방사성 표지 반응의 진행을 모니터링하고 혈청 안정성을 결정하였다. TLC 플레이트는 아래 기재된 바와 같이 전개하였고, 이어서, 적어도 8시간 후에 BioScan Autochanger 1000 및 WinScan 소프트웨어가 장착된 BioScan System 200 이미징 스캐너에서 계수되어 딸 동위원소가 완전히 감쇄될 시간을 허용하여 측정된 방사성 신호가 부모 225Ac에 의해 생성되었는지 확인하였다.
225 Ac 방사성 표지 연구. NH4OAc 완충액 (pH 6, 0.15 M)으로 구성된 200 μL의 총 반응 체적에서, 225Ac (10 또는 20 kBq, 7-10 μL)를 25 내지 100 μg의 마크로파-Tmab (5.5-22 μL) 또는 DOTA-Tmab (8.81-35.2 μL)와 혼합하고, pH는 NaOH로 ~5로 조정되었다. 접합체 대신에 변형되지 않은 Tmab (25 μg)가 치환된 대조군 용액도 제조되었다. 반응 용액을 주위 온도에서 유지하고, iTLC 스트립에서 3중으로 8 μL를 스팟팅하여 5분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간 및 4시간에 분석하였다. 스트립은 0.05 M 시트르산 (pH 5) 이동상으로 전개하였다. 이러한 조건하에 225Ac-마크로파-Tmab 및 225Ac-DOTA-Tmab은 플레이트의 기준선 (RF=0)에 유지되고 임의의 킬레이트화되지 않은 225Ac (225Ac-시트레이트)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동하였다. 방사화학적 수율 (RCY)은 방사성 크로마토그램의 피크 아래 면적을 적분하고 225Ac-복합체 (RF=0)와 관련된 계수를 TLC 플레이트의 길이를 따라 적분된 총 계수로 나누어 계산하였다.
인간 혈청에서 225 Ac-마크로파-Tmab의 안정성. 225Ac-마크로파-Tmab의 용액은 100 μg의 단백질을 사용하여 준비하였다. > 95%의 RCY가 달성되었음을 TLC로 확인한 후, 인간 혈청을 실온으로 해동하고 방사성 표지된 면역접합체에 첨가하여 체적을 기준으로 90% 혈청을 함유하는 용액을 얻었다. 샘플은 37℃에서 항온처리되었다. 7일 동안에 걸쳐 다양한 시점에서 샘플로부터 분취량 (15 내지 30 μL)을 제거하고 iTLC 스트립에서 3중으로 스팟팅하였다. 스트립은 EDTA (50 mM, pH 5.2) 이동상을 사용하여 전개하고 계수되었다. 이러한 조건하에, 225Ac-마크로파-Tmab은 기준선 (RF=0)에 유지되고 혈청에 의해 킬레이트교환된 임의의 225Ac (225Ac-EDTA)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동하였다. 온전한 상태로 유지되는 복합체의 퍼센트가 계산되었다.
추가 챌린지로서, 별도의 분취량 (39 μL)을 1일과 7일에 혈청 샘플로부터 제거하고 50 mM DTPA (pH 7, 13 μL)와 혼합하여 방사성 면역접합체에 의해서만 느슨하게 결합된 225Ac를 챌린지하였다. 이 용액을 37℃에서 15분 동안 항온처리한 후, 분취량 (30 μL)을 iTLC 플레이트에 3중으로 스팟팅하고 EDTA (50 mM, pH 5.2) 이동상을 사용하여 전개하였다. 온전한 상태로 유지되는 복합체의 퍼센트가 계산되었다.
[ 225 Ac(마크로파)] + , [ 225 Ac(DOTA)] - , 및 225 Ac(NO 3 ) 3 의 생체내 생체분포 연구.
[표 1] 마우스에 정맥 주사 후 225 Ac 복합체의 장기 분포. 성체 C57BL/6 마우스에 [225Ac(마크로파)]+, [225Ac(DOTA)]-, 또는 225Ac(NO3)3을 주사하고, 15분, 1시간, 또는 5시간 후에 희생시켰다. 각 시점에 대한 값은 에너지 윈도우 A (60-120 keV)를 사용하여 % ID/g (n=3)으로 제공된다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
[표 2] 마우스에 정맥 주사 후 225 Ac 복합체의 장기 분포. 성체 C57BL/6 마우스에 [225Ac(마크로파)]+, [225Ac(DOTA)]-, 또는 225Ac(NO3)3을 주사하고, 15분, 1시간, 또는 5시간 후에 희생시켰다. 각 시점에 대한 값은 에너지 윈도우 B (180 내지 260 keV)를 사용하여 % ID/g (n=3)으로 제공된다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
[표 3] 마우스에 정맥 주사 후 225 Ac 복합체의 장기 분포. 성체 C57BL/6 마우스에 [225Ac(마크로파)]+, [225Ac(DOTA)]-, 또는 225Ac(NO3)3을 주사하고, 15분, 1시간, 또는 5시간 후에 희생시켰다. 각 시점에 대한 값은 에너지 윈도우 C (400 내지 480 keV)를 사용하여 % ID/g (n=3)으로 제공된다.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
225 Ac-마크로파-Tmab의 생체내 연구.
아래 표 4에 나타낸 시점에서, 혈청 내 복합체의 분취량을 제거하고, radio-TLC로 직접 분석하거나 먼저 과량의 DTPA와 혼합하여 느슨하게 결합된 225Ac를 제거하였다. 나타낸 감쇄-보정된 값은 EDTA 이동상에 노출된 후 TLC 플레이트에서 RF=0에서 복합체와 관련된 % 활성을 나타낸다. 보고된 불활실성 (± 1 SD)은 각 시점에서 TLC 플레이트를 3중으로 스팟팅하여 도출되었다. 유지되는 온전한 복합체 %는 DTPA 챌린지 대상 샘플과 그렇지 않은 샘플에 대해 유의하게 상이하지 않았다 (p> 0.05, 2- 테일 t-시험). 결과는 225Ac가 7일 기간에 걸쳐 인간 혈청에서 마크로파-Tmab에 의해 강하게 결합되어 있음을 보여준다.
[표 4] 37℃에서 인간 혈청 내 225 Ac-마크로파-Tmab의 복합체 안정성 (유지되는 온전한 복합체 %).
Figure pct00128
이온 킬레이트화를 위한 18개-구성원 마크로사이클릭 리간드의 특성 분석
라듐-223 (223Ra)은 암 환자에서 임상적 사용이 승인된 최초의 치료용 알파 (α)-방출 방사성핵종이고, 골 전이를 근절하는 데 효과적이다. 연조직 전이에 대한 α-입자의 치료 잠재력을 활용하기 위해, 표적화된 알파-입자 요법 (TAT) 전략이 등장하여 치명적인 α-방출 방사성핵 종이 이중기능성 킬레이터를 사용하여 종양-표적화 벡터에 접합되어 세포독성 알파 방사선을 암세포에 선택적으로 전달한다. 악티늄-225 (225Ac)는 항체-기반 표적화 벡터와 호환되는 10일의 긴 반감기와 세포에 극도로 치명적인 4개의 고에너지 α-방출로 인해 TAT에서 사용하기 위해 검사되었다. 12-원 테트라아자 마크로사이클 H4DOTA는 현재 225Ac3+ 이온의 킬레이트화를 위한 최신 기술이지만, H4DOTA 복합체의 열역학적 안정성은 금속 이온의 이온 반경이 증가함에 따라 감소하며, 이는 이 리간드가 Ac3+ 이온 (주기율표에서 가장 큰 +3 이온)의 킬레이트 화에 최적이 아님을 나타낸다. 본 기술의 마크로사이클릭 복합체는 알려진 복합체에 비해 현저하고 예상치 못한 개선을 제공하고, 여기에서 본 실시예 (H2마크로파 및 H2마크로파-NCS; 반응식 1)는 본 기술에 따른 개선된 225Ac 이작용성 킬레이터를 설명한다.
반응식 1. H2마크로파, H2마크로파-NCS ("마크로파-NCS"), 및 마크로파-(OCH2CH2)-Ph-NCS의 구조.
Figure pct00129
이전 연구는 전체 란타나이드 계열에 대한 열역학적 친화성이 평가된 마크로파는 더 작은 Lu3+, Ca2+, 및 Cm3+ 이온보다 더 큰 금속 이온 La3+, Pb2+, 및 Am3+에 대해 선택적인 것으로 나타났다.[24-26] 이론에 얽매이지 않고, 마크로파 가 큰 Ac3+ 이온을 효과적으로 킬레이트할 것이라고 여겨진다. Ac-킬레이트화 성질을 평가하기 전에, 복합체 형성은 마크로파와 차가운 La3+ 및 Lu3+ 이온 사이에 동일 반응계에서 평가되었다. 이러한 연구에서, La3+는 비록 약간 더 작지만 (1.03Å, CN 6) 화학적으로 유사하기 때문에 225Ac3+의 비-방사성 대리물로 사용되었다. 마크로파에 의한 더 작은 Lu3+ 이온 (0.861Å, CN 6)의 복합체화를 조사하여 크기-선택성을 입증하였다. La3+ 및 Lu3+ 적정은 이전에 측정된 안정성 상수 (log KLaL = 14.99, log KLuL = 8.25)와 일치하는 pH 7.4에서 마크로파에 대한 이러한 금속 이온의 높은 친화성을 확인하였다).[24] 동일 반응계에서 형성된 이러한 복합체의 역학적 비활성은 Lu3+ 및 La3+ 이온에 대해 마크로파보다 더 높은 열역학적 친화력을 갖는 과량의 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA) 킬 레이터를 사용하여 챌린지하여 조사하였다.[27] Lu3+ 이온은 10 당량의 EDTA만을 첨가했을 때 1분 내에 킬레이트교환되는 반면, La3+ 복합체는 1000 당량의 DTPA의 존재시 최대 21일 동안 온전한 상태로 유지되었다. 이러한 결과는 DTPA가 La3+를 킬레이트교환하기 위한 강한 열역학적 선호에도 불구하고 마크로파 복합체의 높은 수준의 역학적 비활성이 검출 가능한 시간 척도에서 이 과정을 억제한다는 것을 입증한다.
마크로파의 La3+ 및 Lu3+ 복합체를 단리하고 이들의 고체-상태 구조는 X-선 결정학에 의해 설명되었다 (도 1a 내지 1d). La3+ 및 Lu3+ 이온은 18-원 마크로사이클 위에 있고 2개의 피콜리네이트 아암은 마크로사이클의 동일한 측에 위치한다. Lu3+ 이온의 배위권 (coordination sphere)은 두 피콜리네이트 아암이 양성자가 제거된 10개의 마크로파 도너에 의해 만족된다; 대조적으로, 더 큰 La3+ 이온은 마크로사이클을 관통하는 내부권 (inner-sphere) 물 분자의 통합에 의해 11-배위 복합체를 형성한다. 최근의 EXAFS 연구에서 Ac3+가 수용액에서 11의 배위수를 선호한다는 사실이 입증되었기 때문에 안정적인 11-배위 복합체를 형성하는 마크로파의 능력은 특히 중요하다.[29,30]
마크로파는 더 큰 방사성 225Ac3+ 이온의 킬레이트화를 조사하고 DOTA와 비교하였다. 두 리간드 (59 μM)는 pH 5.5 내지 6에서 0.15 M NH4OAc 완충액에서 225Ac (26 kBq)와 함께 항온처리되었고, 5분 후 radio-TLC로 복합체화 반응을 모니터링하였다. 놀랍게도, 마크로파는 실온에서 5분 만에 모든 225Ac가 복합체화되는 반면, DOTA는 이러한 조건하에 10% 만 복합체화되었다. 100-배 더 낮은 농도 (0.59 μM)의 마크로파에서, L:M 비율은 단지 1800이었고, 방사성 표지는 실온에서 5분 만에 여전히 완료되었다. 이 농도에서, DOTA는 225Ac와 복합체를 형성하지 못하였다. 종합하면, 이러한 연구는 DOTA가 실패하는 조건인 주위 온도 및 마이크로몰 미만 리간드 농도에서 우수한 방사성 표지 역학을 나타내는 마크로파를 보여준다.
225Ac의 긴 반감기는 유리 225Ac3+의 방출로 인해 발생하는 정상 조직에 대한 표적외 손상을 방지하기 위해 생체내에서 안정한 복합체 머무름을 필요로 한다. 더욱이, 금속교환 및 킬레이트교환에 대한 225Ac 복합체의 안정성이 높아야 한다. 역학적 비활성을 결정하기 위해, [225Ac(마크로파)]+는 이 금속 이온에 대한 마크로파의 확립된 높은 친화성 때문에 La3+로 챌린지되었다. 리간드 농도에 대해 50-배 과량의 La3+를 실온에서 마크로파 (0.59 μM)의 225Ac-방사성 표지 용액에 첨가하였다. 7일에 걸쳐, 225Ac 복합체의 98%는 radio-TLC에 의해 온전한 상태로 유지되었고, 이는 La3+의 큰 몰 당량은 225Ac3+를 대체할 수 없음을 나타낸다. 인간 혈청에서 [225Ac(마크로파)]+의 안정성은 또한 radio-TLC에 의해 평가되었고 225Ac3+는 적어도 8일 동안 마크로파에 의해 복합체를 유지하는 것으로 나타났다.
[ 225 Ac(마크로파)] + 복합체의 생체분포의 평가
생체내 안정성 [225Ac(마크로파)]+는 225Ac(NO3)3 및 [225Ac(DOTA)]-의 생체분포와 비교하여 조사되었다. C57BL/6 마우스는 꼬리 정맥을 통해 10 내지 50 kBq의 각 방사성 금속 복합체를 주입하고 15분, 1시간, 또는 5시간 후에 희생시켰다. 각 장기에 보유된 225Ac의 양은 감마 계수에 의해 정량화되었고 조직의 그램 당 주사된 용량의 퍼센트 (% ID/g)로 보고되었다. 이러한 연구 결과는 표 1 내지 3에 정리되어 있다. 225Ac 복합체의 부족한 안정성은 생체내에서 방사성 동위원소의 손실로 이어지는 것은 마우스의 간, 비장 및 골에 225Ac가 축적되어 나타난다. [11,12,32] 도 2a는 복합체화되지 않은 225Ac(NO3)3의 간 및 비장에 많은 축적과 결합된 느린 혈액 제거율 (blood clearance) 및 배설을 입증한다. [225Ac(마크로파)]+ (도 3b)의 생체분포 프로파일은 225Ac(NO3)3의 생체분포 프로파일과 현저히 상이하다. [225Ac(마크로파)]+는 마우스에서 빠르게 제거되었고, 주사 후 1시간까지 혈액 내 활성이 거의 측정되지 않았다. 주사된 용량의 대부분은 신장으로 배설되었고 이후 소변에서 검출되었고, 주사 후 15분 및 1시간에 마우스에서 관찰된 [225Ac(마크로파)]+의 중간 정도의 콩팥 및 방광 흡수를 입증한다. 중요하게도, [225Ac(마크로파)]+는 연구 기간 동안 어떤 장기에도 축적되지 않았고, 이는 복합체가 생체내에서 유리 225Ac3+를 방출하지 않음을 나타낸다. 이의 생체분포 프로파일은 [225Ac(DOTA)]- (도 3c)와 생체분포 프로파일과 유사했고, 이전에 생체내에서 225Ac3+를 유지하는 것으로 나타났다.[7]
[ 225 Ac(마크로파)] + TAT 복합체의 합성 및 특성 분석
[225Ac(마크로파)]+ 복합체의 고유한 안정성으로 인해, 마크로파는 종양-표적화 구조에 통합되었다. 이의 접합을 용이하게 하기 위해, 반응성 이소티오시아네이트 작용기는 마크로파의 피콜리네이트 아암 중 하나에 설치되어 새로운 이작용성 리간드 마크로파-NCS를 제공하였다 (반응식 1). 위에 설명된 바와 같이, 마크로파-NCS는 8단계에 걸쳐 합성되었고 기존 기술로 특성 분석되었다. 하나의 종양-표적화 구조의 경우, 마크로파-NCS는 유방암 및 기타 암에서 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)를 표적으로 하는 FDA-승인 단일클론 항체인 트라스주맙 (Tmab)에 접합되었다.[33] 생물학적 반감기가 몇 주인 경우[34,35] Tmab는 수명이 긴 225Ac 방사성핵종을 종양 세포로 이동시키는 이상적인 벡터이다. 225Ac-마크로파-Tmab는 37℃에서 인간 혈청에서 우수한 안정성을 나타냈고; 7일 후, 복합체의 > 99%는 온전한 상태로 유지되었다 (표 4). 함께, 이러한 결과는 항체 작제물 및 기타 암-표적 작제물에서 225Ac에 대한 킬레이터로서의 마크로파의 효능을 강조한다
참조문헌:
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
특정 구현예가 예시되고 기재되었지만, 당업자는 상기 명세서를 읽은 후, 본원에 기술된 바와 같이 본 기술의 화합물 또는 이들의 염, 약제학적 조성물, 유도체, 프로드럭, 대사산물, 호변 이성체 또는 라세미 혼합물에 대한 변화, 등가물의 치환 및 기타 유형의 변경을 수행할 수 있다. 상기 기재된 각각의 양상 및 구현예는 또한 다른 양상 및 구현예 중 임의의 것 또는 모두와 관련하여 개시된 그러한 변형 또는 양상을 포함하거나 그와 함께 통합될 수 있다.
본 기술은 또한 본 기술의 개별적인 양상의 단일 예시로서 의도된 본원에 기재된 특정 양상의 관점에서 제한되지 않아야 한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 이 본 기술의 많은 변형 및 변경은 그 정신 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것들 이외에 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위 내에 속하도록 의도된다. 이 본 기술은 물론 다양할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 양상만을 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 따라서, 명세서는 첨부된 청구범위, 그 안의 정의 및 그와 동등한 임의의 것들에 의해서만 표시된 본 기술의 폭, 범위 및 정신을 가진 예시로서만 고려되는 것으로 의도된다.
본원에 예시적으로 기재된 구현예는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)", "함유하는 (containing)" 등은 제한 없이 광범위하게 읽어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되었고, 그러한 용어 및 표현을 사용하여 나타내고 설명된 기능 또는 그 일부의 임의의 균등물을 제외하려는 의도가 없지만 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다. 추가로, "본질적으로 이루어진"이라는 문구는 구체적으로 언급된 요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. "이루어진"이라는 문구는 지정되지 않은 임의의 요소를 제외한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양상이 마쿠쉬 그룹의 관점에서 설명되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 또한 마쿠쉬 그룹의 구성원의 임의의 개별 구성원 또는 하위 그룹의 관점에서 설명된다는 것을 인식할 것이다. 일반 개시내용에 속하는 각각의 더 좁은 종 및 하위 그룹도 본 발명의 일부를 형성한다. 이것은 삭제된 물질이 본원에 구체적으로 언급되는지 여부에 관계없이 속 (genus)으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서적 또는 부정적 제한과 함께 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 임의의 및 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이의 하위 범위의 조합을 포함한다. 나열된 임의의 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 세분화하여 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각 범위는 하부 1/3, 중간 1/3 및 상부 1/3 등으로 쉽게 분류될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 숫자를 포함하고 상기 논의한 대로 하위 범위로 나눌 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문서 (예를 들어, 저널, 기사 및/또는 교과서)는 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 기타 문서가 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트에 포함된 정의는 본 개시내용의 정의와 모순되는 범위에서 제외된다.
본원의 기술은 하기 표기된 문단에 인용된 구성 및 구성의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않고, 하기의 문단은 여기에 첨부된 청구항의 범위를 제한하거나 모든 상기 구성들이 필수적으로 상기 청구항에 포함되어야 함을 지시하는 것으로서 해석되지 말아야함은 이해된다:
A. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
Figure pct00134
상기 식에서,
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
B. 문단 A에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 III
Figure pct00135
C. 문단 A 또는 문단 B에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
Figure pct00136
D. 문단 A에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 VI
Figure pct00137
E. 문단 A에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IX
Figure pct00138
F. 문단 A에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 XII
Figure pct00139
G. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 IA
Figure pct00140
상기 식에서,
M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
H. 문단 G에 있어서, M1이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
I. 문단 G 또는 문단 H에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IV
Figure pct00141
상기 식에서,
M2는 알파-방출 방사성핵종이다.
J. 문단 I에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
K. 문단 I에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
Figure pct00142
L. 문단 K에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
M. 문단 G 또는 문단 H에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 VIII
Figure pct00143
상기 식에서,
M3은 알파-방출 방사성핵종이다.
N. 문단 M에 있어서, M3이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
O. 문단 G 또는 문단 H에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 X
Figure pct00144
상기 식에서,
M4는 알파-방출 방사성핵종이다.
P. 문단 O에 있어서, M4가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
Q. 문단 G 또는 문단 H에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 XIII
Figure pct00145
상기 식에서,
M5는 알파-방출 방사성핵종이다.
R. 문단 Q에 있어서, M5가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
S. 화학식 II의 표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 II
Figure pct00146
상기 식에서,
M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
Z1은 H 또는 -L3-R22이고;
Z2는 OH 또는 NH-L4-R24이고;
Z3은 H 또는 -L6-R28이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
L3, L4, L5, 및 L6은 독립적으로 각각의 경우에서 결합 또는 링커 그룹이고;
R22, R24, R26, 및 R28은 각각 독립적으로 항체, 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편), 결합 모이어티, 결합 펩타이드, 결합 폴리펩타이드 (예를 들어, 50개 이하의 아미노산을 함유하는 선택적 표적화 올리고펩타이드), 결합 단백질, 효소, 뉴클레오염기-함유 모이어티 (예를 들어, 올리고뉴클레오타이드, DNA 또는 RNA 벡터 또는 압타머), 또는 렉틴이다.
T. 문단 S에 있어서, M1이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
U. 문단 S 또는 문단 T에 있어서, R22, R24, R26, 및 R28 각각이 독립적으로 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실툭시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, Ziv-아플리버셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 에타라시주맙, 이의 임의의 항원-결합 단편, 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 임의의 결합 단편을 포함하는, 표적화 화합물.
V. 문단 S 내지 U 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 V
Figure pct00147
상기 식에서,
M2는 알파-방출 방사성핵종이다.
W. 문단 V에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
X. 문단 S 내지 U 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 표적화 화합물.
화학식 VIII
Figure pct00148
상기 식에서,
M3은 알파-방출 방사성핵종이다.
Y. 문단 X에 있어서, M3이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
Z. 문단 S 내지 U 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 표적화 화합물.
화학식 XI
Figure pct00149
상기 식에서,
M4는 알파-방출 방사성핵종이다.
AA. 문단 Z에 있어서, M4가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
AB. 문단 S 내지 U 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 표적화 화합물.
화학식 XIV
Figure pct00150
상기 식에서,
M5는 알파-방출 방사성핵종이다.
AC. 문단 AB에 있어서, M5가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
AD. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드와의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드:
화학식 I
Figure pct00151
상기 식에서
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
AE. 문단 AD에 있어서, 상기 항체가 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AF. 문단 AD 또는 문단 AE에 있어서, 상기 항체 단편이 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙의 항원-결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AG. 문단 AD 내지 AF 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 결합 펩타이드가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AH. 문단 AD 내지 AG 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 III
Figure pct00152
AI. 문단 AD 내지 AH 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 연결이 티오시아네이트 연결이고; 상기 티오시아네이트 연결이 화합물과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되고; 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
Figure pct00153
AJ. 문단 AD 내지 AG 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 VI
Figure pct00154
AK. 문단 AD 내지 AG 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 IX
Figure pct00155
AL. 문단 AD 내지 AG 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 XII
Figure pct00156
AM. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드와의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드:
화학식 IA
Figure pct00157
상기 식에서,
M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
Z3은 H 또는 W7이고;
α는 0 또는 1이고;
X1은 O, NH, 또는 S이고;
W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
AN. 문단 AM에 있어서, M1이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AO. 문단 AM 또는 문단 AN에 있어서, 상기 항체가 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AP. 문단 AM 내지 AO 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 항체 단편이 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙의 항원-결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AQ. 문단 AM 내지 AP 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 결합 펩타이드가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AR. 문단 AM 내지 AQ 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 IV
Figure pct00158
상기 식에서,
M2는 알파-방출 방사성핵종이다.
AS. 문단 AR에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AT. AR에 있어서, 상기 연결이 티오시아네이트 연결이고; 상기 티오시아네이트 연결이 화합물과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되고; 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
Figure pct00159
AU. 문단 AT에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AV. 문단 AM 내지 AQ 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 VII
Figure pct00160
상기 식에서,
M3은 알파-방출 방사성핵종이다.
AW. 문단 AV에 있어서, M3이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AX. 문단 AM 내지 AQ 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 X
Figure pct00161
상기 식에서,
M4는 알파-방출 방사성핵종이다.
AY. 문단 AX에 있어서, M4가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
AZ. 문단 AM 내지 AQ 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
화학식 XIII
Figure pct00162
상기 식에서,
M5는 알파-방출 방사성핵종이다.
BA. 문단 AZ에 있어서, M5가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
BB. 약제학적으로 허용되는 담체 및 문단 A 내지 R 중 어느 한 문단의 화합물을 포함하는 조성물.
BC. 약제학적으로 허용되는 담체 및 문단 S 내지 AC 중 어느 한 문단의 표적화 화합물을 포함하거나 약제학적으로 허용되는 담체 및 문단 AD 내지 BA 중 어느 한 문단의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는 조성물.
BD. 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직에 유용한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 및 문단 S 내지 AC 중 어느 한 문단의 화합물 또는 문단 AD 내지 BA 중 어느 한 문단의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
BE. 문단 BD에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 화합물 또는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물.
BF. 문단 BD 또는 문단 BE에 있어서, 상기 대상체가 소마토스타틴 수용체, 봄베신 수용체, 세프라제 또는 이들의 임의의 2개 이상의 조합물을 발현하는 포유동물 조직 및/또는 PSMA를 과발현하는 포유동물 조직을 앓는, 약제학적 조성물.
BG. 문단 BD 내지 BE 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 대상체가 성장 호르몬 생성 종양, 신경내분비 종양, 뇌하수체 종양, 혈관활성 장 펩타이드-분비 종양, 폐의 소세포 암종, 위암 조직, 췌장암 조직, 신경모세포종, 및 전이성 암 중 하나 이상을 앓는, 약제학적 조성물.
BH. 문단 BD 내지 BG 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 대상체가 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 앓는, 약제학적 조성물.
BI. 문단 BD 내지 BH 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 투여용으로 제형화되고, 임의로 멸균수, 링거 용액 또는 등장성 수성 식염수 용액을 포함하는, 약제학적 조성물.
BJ. 문단 BD 내지 BI 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 화합물의 유효량이 약제학적 조성물의 그램 당 화합물 약 0.01 μg 내지 약 10 mg인, 약제학적 조성물.
BK. 문단 BD 내지 BJ 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주사 가능한 투여 형태로 제공되는, 약제학적 조성물.
BL. 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 문단 S 내지 AC 중 어느 한 문단의 표적화 화합물을 대상체에게 투여하거나 문한 AD 내지 BA 중 어느 하나의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
BM. 문단 BL에 있어서, 상기 대상체가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 앓는, 방법.
BN. 문단 BM에 있어서, 상기 방법이 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 화합물 또는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는, 방법.
BO. 문단 BL 내지 BN 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 대상체가 소마토스타틴 수용체, 봄베신 수용체, 세프라제 또는 이들의 임의의 2개 이상의 조합물을 발현하는 포유동물 조직 및/또는 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 포유동물 조직을 앓는, 방법.
BP. 문단 BL 내지 BO 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 포유동물 조직이 성장 호르몬 생성 종양, 신경내분비 종양, 뇌하수체 종양, 혈관활성 장 펩타이드-분비 종양, 폐의 소세포 암종, 위암 조직, 췌장암 조직, 신경모세포종, 및 전이성 암 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
BQ. 문단 BL 내지 BP 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 대상체가 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 앓는, 방법.
BR. 문단 BL 내지 BQ 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
BS. 문단 BL 내지 BR 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여가 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
BT. 문단 BL 내지 BS 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 유효량이 대상체 질량의 킬로그램 당 약 0.1 μg 내지 약 50 μg인, 방법.
BU. 혈액-단백질에 대해 낮은 특이적 친화성을 갖는 혈액-단백질 결합 모이어티를 갖는 제1 도메인, 종양 항원에 대해 높은 친화성을 갖는 종양 표적화 모이어티를 갖는 제2 도메인, 및 킬레이터를 갖는 제3 도메인을 포함하는 화합물.
BV. 문단 BU에 있어서, 상기 종양 항원이 PSMA, 봄베신, 소마토스타틴 수용체, 또는 세프라제인, 화합물.
BW. 문단 BU 또는 문단 BV에 있어서, 상기 혈액 단백질 결합 모이어티가 알부민에 대해 약 0.5 내지 50 x 10-6M의 특이적 친화성을 갖고 상기 종양 표적화 모이어티가 종양 항원에 대해 약 0.5 내지 50 x 10-9M의 특이적 친화성을 갖는, 화합물.
BX. 하기의 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
Figure pct00163
BY. 213Bi3+, 211At+, 225Ac3+, 152Dy3+, 212Bi3+, 211Bi3+, 217At+, 227Th4+, 226Th4+, 233Ra2+, 212Pb2+, 또는 212Pb4+를 킬레이팅하는 문단 BX의 화합물을 포함하는 조성물.
BZ. 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 문단 BY의 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
CA. 문단 BZ에 있어서, 상기 대상체가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 앓는, 방법.
CB. 문단 CA에 있어서, 상기 방법이 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 조성물을 투여함을 포함하는, 방법.
CC. 문단 BZ 내지 CB 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 대상체가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 포유동물 조직을 앓는, 방법.
CD. 문단 BZ 내지 CC 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 포유동물 조직이 성장 호르몬 생성 종양, 신경내분비 종양, 뇌하수체 종양, 혈관활성 장 펩타이드-분비 종양, 폐의 소세포 암종, 위암 조직, 췌장암 조직, 신경모세포종, 및 전이성 암 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
CE. 문단 BZ 내지 CD 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 대상체가 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 앓는, 방법.
CF. 문단 BZ 내지 CE 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
CG. 문단 BZ 내지 CF 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 투여가 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
CH. 문단 BZ 내지 CG 중 어느 한 문단에 있어서, 상기 유효량이 대상체 질량의 킬로그램 당 약 0.1 μg 내지 약 50 μg인, 방법.
다른 구현예는 이러한 청구 범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 다음의 청구 범위에서 설명된다.

Claims (77)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00164

    상기 식에서,
    Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
    Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
    Z3은 H 또는 W7이고;
    α는 0 또는 1이고;
    X1은 O, NH, 또는 S이고;
    W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 III
    Figure pct00165
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    Figure pct00166
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 VI
    Figure pct00167
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 IX
    Figure pct00168
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 XII
    Figure pct00169
  7. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IA
    Figure pct00170

    상기 식에서,
    M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
    Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
    Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
    Z3은 H 또는 W7이고;
    α는 0 또는 1이고;
    X1은 O, NH, 또는 S이고;
    W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
  8. 제7항에 있어서, M1이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 IV
    Figure pct00171

    상기 식에서,
    M2는 알파-방출 방사성핵종이다.
  10. 제9항에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    Figure pct00172
  12. 제11항에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
  13. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 VII
    Figure pct00173

    상기 식에서,
    M3은 알파-방출 방사성핵종이다.
  14. 제13항에 있어서, M3이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
  15. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 X
    Figure pct00174

    상기 식에서,
    M4는 알파-방출 방사성핵종이다.
  16. 제15항에 있어서, M4가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
  17. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 XIII
    Figure pct00175

    상기 식에서,
    M5는 알파-방출 방사성핵종이다.
  18. 제17항에 있어서, M5가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 화합물.
  19. 화학식 II의 표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure pct00176

    상기 식에서,
    M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
    Z1은 H 또는 -L3-R22이고;
    Z2는 OH 또는 NH-L4-R24이고;
    Z3은 H 또는 -L6-R28이고;
    α는 0 또는 1이고;
    X1은 O, NH, 또는 S이고;
    L3, L4, L5, 및 L6은 독립적으로 각각의 경우에서 결합 또는 링커 그룹이고;
    R22, R24, R26, 및 R28은 각각 독립적으로 항체, 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편), 결합 모이어티, 결합 펩타이드, 결합 폴리펩타이드 (예를 들어, 50개 이하의 아미노산을 함유하는 선택적 표적화 올리고펩타이드), 결합 단백질, 효소, 뉴클레오염기-함유 모이어티 (예를 들어, 올리고뉴클레오타이드, DNA 또는 RNA 벡터 또는 압타머), 또는 렉틴이다.
  20. 제19항에 있어서, M1이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R22, R24, R26, 및 R28 각각이 독립적으로 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실툭시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, Ziv-아플리버셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 에타라시주맙, 이의 임의의 항원-결합 단편, 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 임의의 결합 단편을 포함하는, 표적화 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 표적화 화합물.
    화학식 V
    Figure pct00177

    상기 식에서,
    M2는 알파-방출 방사성핵종이다.
  23. 제22항에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
  24. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 표적화 화합물.
    화학식 VIII
    Figure pct00178

    상기 식에서,
    M3은 알파-방출 방사성핵종이다.
  25. 제24항에 있어서, M3이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
  26. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 표적화 화합물.
    화학식 XI
    Figure pct00179

    상기 식에서,
    M4는 알파-방출 방사성핵종이다.
  27. 제26항에 있어서, M4가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
  28. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 표적화 화합물이 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 표적화 화합물.
    화학식 XIV
    Figure pct00180

    상기 식에서,
    M5는 알파-방출 방사성핵종이다.
  29. 제28항에 있어서, M5가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 표적화 화합물.
  30. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드와의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드:
    화학식 I
    Figure pct00181

    상기 식에서
    Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
    Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
    Z3은 H 또는 W7이고;
    α는 0 또는 1이고;
    X1은 O, NH, 또는 S이고;
    W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
  31. 제30항에 있어서, 상기 항체가 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 항체 단편이 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙의 항원-결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 펩타이드가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 III
    Figure pct00182
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연결이 티오시아네이트 연결이고; 상기 티오시아네이트 연결이 상기 화합물과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되고; 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    Figure pct00183
  36. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 VI
    Figure pct00184
  37. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 IX
    Figure pct00185
  38. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 XII
    Figure pct00186
  39. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드와의 접합으로부터 비롯되는 연결을 포함하는 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 IA
    Figure pct00187

    상기 식에서,
    M1은 알파-방출 방사성핵종이고;
    Z1은 H 또는 -X1-W2이고;
    Z2는 OH 또는 NH-W3이고;
    Z3은 H 또는 W7이고;
    α는 0 또는 1이고;
    X1은 O, NH, 또는 S이고;
    W2 및 W3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) y -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    W5 및 W7은 각각 독립적으로 OH, NH2, SH, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -CH2CH2-(OCH2CH2) w -R' (여기서, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), 또는 -CH2CH2-(OCH2CH2) x -OR' (여기서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다)이고, 이의 각각은 임의로 할로, -N3, -OR', -CH2CH2-(OCH2CH2) yx -R' (여기서, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -CH2CH2-(OCH2CH2) z -OR' (여기서, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NH2, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 또는 에폭사이드 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 할로, -N3, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C8 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C8-C10 사이클로알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
  40. 제39항에 있어서, M1이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 항체가 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 단편이 벨리무맙, 모가물리주맙, 블리나투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스, 브렌툭시맙 베도틴, 다라투무맙, 이필리무맙, 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 디누툭시맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 실룩시맙, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 올라라투맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 카프로맙 펜데티드, 엘로투주맙, 데노수맙, 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙, 라무시루맙, 토시투모맙, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 식수투무맙, 기렌툭시맙, 니모투주맙, 카투막소맙, 또는 에타라시주맙의 항원-결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 펩타이드가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA") 결합 펩타이드, 소마토스타틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 세프라제 결합 화합물 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 IV
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    M2는 알파-방출 방사성핵종이다.
  45. 제44항에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  46. 제44항에 있어서, 상기 연결이 티오시아네이트 연결이고; 상기 티오시아네이트 연결이 상기 화합물과 항체, 항체 단편 또는 결합 펩타이드의 접합으로부터 비롯되고; 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    Figure pct00189
  47. 제46항에 있어서, M2가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  48. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 VII
    Figure pct00190

    상기 식에서,
    M3은 알파-방출 방사성핵종이다.
  49. 제48항에 있어서, M3이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  50. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 X
    Figure pct00191

    상기 식에서,
    M4는 알파-방출 방사성핵종이다.
  51. 제50항에 있어서, M4가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  52. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IA의 화합물이 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
    화학식 XIII
    Figure pct00192

    상기 식에서,
    M5는 알파-방출 방사성핵종이다.
  53. 제52항에 있어서, M5가 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 또는 우라늄-230인, 변형된 항체, 변형된 항체 단편, 또는 변형된 결합 펩타이드.
  54. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  55. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항의 표적화 화합물을 포함하거나 약제학적으로 허용되는 담체 및 제30항 내지 제53항 중 어느 한 항의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는 조성물.
  56. 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직에 유용한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 및 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제30항 내지 제53항 중 어느 한 항의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 화합물 또는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 대상체가 소마토스타틴 수용체, 봄베신 수용체, 세프라제 또는 이들의 임의의 2개 이상의 조합물을 발현하는 포유동물 조직 및/또는 PSMA를 과발현하는 포유동물 조직을 앓는, 약제학적 조성물.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 성장 호르몬 생성 종양, 신경내분비 종양, 뇌하수체 종양, 혈관활성 장 펩타이드-분비 종양, 폐의 소세포 암종, 위암 조직, 췌장암 조직, 신경모세포종 중 하나 이상을 앓는, 약제학적 조성물.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 앓는, 약제학적 조성물.
  61. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내 투여용으로 제형화되고, 임의로 멸균수, 링거 용액 또는 등장성 수성 식염수 용액을 포함하는, 약제학적 조성물.
  62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 유효량이 상기 약제학적 조성물의 그램 당 화합물 약 0.01 μg 내지 약 10 mg인, 약제학적 조성물.
  63. 제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주사 가능한 투여 형태로 제공되는, 약제학적 조성물.
  64. 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항의 표적화 화합물을 상기 대상체에게 투여하거나 제30항 내지 제53항 중 어느 한 항의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 대상체가 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 앓는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 방법이 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 화합물 또는 PSMA를 과발현하는 암 및/또는 포유동물 조직을 치료하기 위한 유효량의 변형된 항체, 변형된 항체 단편 또는 변형된 결합 펩타이드를 포함하는, 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 소마토스타틴 수용체, 봄베신 수용체, 세프라제 또는 이들의 임의의 2개 이상의 조합물을 발현하는 포유동물 조직 및/또는 전립선 특이적 막 항원 ("PSMA")을 과발현하는 포유동물 조직을 앓는, 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물 조직이 성장 호르몬 생성 종양, 신경내분비 종양, 뇌하수체 종양, 혈관활성 장 펩타이드-분비 종양, 폐의 소세포 암종, 위암 조직, 췌장암 조직, 신경모세포종, 및 전이성 암 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  69. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 신경교종, 유방암, 부신피질암, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 1차 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 1차 위 선암종, 1차 결장직장 선암종, 신장 세포 암종, 및 전립선 암 중 하나 이상을 앓는, 방법.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
  71. 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
  72. 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 대상체 질량의 킬로그램 당 약 0.1 μg 내지 약 50 μg인, 방법.
  73. 혈액-단백질에 대해 낮은 특이적 친화성을 갖는 혈액-단백질 결합 모이어티를 갖는 제1 도메인, 종양 항원에 대해 높은 친화성을 갖는 종양 표적화 모이어티를 갖는 제2 도메인, 및 킬레이터를 갖는 제3 도메인을 포함하는 화합물.
  74. 제73항에 있어서, 상기 종양 항원이 PSMA, 봄베신, 소마토스타틴 수용체, 또는 세프라제인, 화합물.
  75. 제73항에 있어서, 상기 혈액 단백질 결합 모이어티가 알부민에 대해 약 0.5 내지 50 x 10-6M의 특이적 친화성을 갖고 상기 종양 표적화 모이어티가 종양 항원에 대해 약 0.5 내지 50 x 10-9M의 특이적 친화성을 갖는, 화합물.
  76. 하기의 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    Figure pct00193
  77. 213Bi3+, 211At+, 225Ac3+, 152Dy3+, 212Bi3+, 211Bi3+, 217At+, 227Th4+, 226Th4+, 233Ra2+, 212Pb2+, 또는 212Pb4+를 킬레이팅하는 제76항의 화합물을 포함하는 조성물.

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