KR20210109724A - A Composition for Diagnosing Cancer - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 암을 진단할 수 있는 조성물, 이를 포함하는 진단용 키트 및 상기 조성물을 이용하여 암의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a composition capable of diagnosing cancer, a diagnostic kit comprising the same, and a method of providing information for diagnosing cancer using the composition.
전 세계에서 유방암은 폐암에 이어 두 번째로 흔히 발생되는 암이며, 사망률은 5위에 해당하는 위험한 암이다. 특히 최근에는 저출산, 짧은 수유기간, 이른 초경, 늦은 폐경 등 생리적으로 왕성한 신체적 변화를 겪는 시기의 여성들에서는 여성호르몬의 자극을 받는 횟수의 급격한 증가로 인한 유선조직의 민감도 증가, 식생활의 서구화, 생활환경의 오염 등의 이유로 유방암 발생이 급격하게 증가하고 있다. 유방암의 경우 일단 암세포가 주변 조직에 침범하거나 림프절로 전이가 시작되면 완치가 어렵기 때문에 조기 발견이 다른 암보다 더 중요하다고 할 수 있다.In the world, breast cancer is the second most common cancer after lung cancer and the fifth most dangerous cancer in mortality. In particular, recently, in women who are undergoing physiologically vigorous physical changes such as low fertility, short lactation period, early menarche, and late menopause, the sensitivity of the mammary gland tissue increases due to the rapid increase in the number of stimulation by female hormones, westernization of diet, and living environment The incidence of breast cancer is rapidly increasing due to contamination of In the case of breast cancer, early detection is more important than other cancers because it is difficult to cure once cancer cells invade surrounding tissues or metastasize to lymph nodes.
유방암으로 인한 사망률을 줄이기 위해서는 첫째, 유방암을 조기 진단하고, 둘째, 일차 수술에 의한 치료 이후 예후를 진단하여 적절한 부가 치료 (Adjuvant therapy)를 하는 것이 중요하다. 현재 유방암 진단에는 1차 촉진에 의한 자가 진단 외에, 유방 X-선 조영술, 초음파검사법 등이 예방차원에서의 검진방법으로 사용되고 있으며 이 방법은 초기의 유방암을 진단하는 데에도 가장 널리 사용되는 방법이다. 그러나 유방 X-선 조영술은 우리나라 여성들에서 흔히 발견되는 조밀유방일 경우 섬유질이 많아서, 진단율이 떨어지는 단점이 있으며, 특히 젊은 여성같이 유선이 많이 발달되어 있어도 진단율이 떨어진다. 또한, X-선을 사용하기 때문에 진단 과정에서 오히려 유방암이 생길 가능성도 배제할 수 없다. 그래서 대안으로 초음파검사법이 사용되고 있지만 이 역시 악성종양(cancer)과 양성종양(non-cancer)을 구별하기는 쉽지 않다. 실제 임상에서는 이상 소견이 있으면 세침흡입세포검사법, 자기공명촬영법 등을 부가적으로 사용하여 진단율을 높이고 있다. 그러나 이 방법들을 사용하더라도 정상조직과 비 정상조직을 형태상으로 구분할 뿐 악성종양(cancer)과 양성종양(non-cancer)을 구분하기가 쉽지 않기 때문에 확진을 위해서는 더욱 정밀한 조직검사를 하게 된다. 이와 같은 이유들로 인해 유방암은 다른 암에 비해 비교적 분자 유전학적인 방법으로 유방암을 진단하는 방법이 발달되어 있다. In order to reduce the mortality rate due to breast cancer, it is important to first diagnose breast cancer early, and second, to diagnose the prognosis after treatment by primary surgery and provide appropriate adjuvant therapy. Currently, in the diagnosis of breast cancer, in addition to self-diagnosis by primary palpation, mammography, ultrasonography, etc. are used as preventive screening methods, and these methods are the most widely used for diagnosing early breast cancer. However, mammography has a disadvantage in that the diagnosis rate is low due to the fact that dense breasts, which are commonly found in Korean women, contain a lot of fibers. In addition, since X-rays are used, the possibility of developing breast cancer during the diagnosis process cannot be excluded. Therefore, although ultrasound is used as an alternative, it is also difficult to distinguish between malignant tumors and benign tumors (non-cancer). In actual clinical practice, if there are abnormal findings, fine needle aspiration cytology and magnetic resonance imaging are additionally used to increase the diagnosis rate. However, even with these methods, it is difficult to distinguish between malignant tumors and benign tumors, except for morphological distinctions between normal and abnormal tissues. For these reasons, methods for diagnosing breast cancer using molecular genetic methods have been developed relatively compared to other cancers.
본 발명과 관련해, 유전자 또는 단백질의 발현과 유방암과의 관계를 좀 더 빠르고 확실하게 탐지하여 진단하기 위한 시도가 다양하게 이루어지고 있다.In relation to the present invention, various attempts have been made to detect and diagnose the relationship between the expression of a gene or protein and breast cancer more quickly and reliably.
본 발명의 일 목적은 암 중에서도 특히 유방암을 정확하고 간편하게 진단할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다. One object of the present invention is to provide a composition capable of accurately and conveniently diagnosing breast cancer, particularly among cancers.
본 발명의 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암을 정확하고 간편하게 진단할 수 있는 키트를 제공하고자 한다.Another object of the present invention is to provide a kit capable of accurately and conveniently diagnosing breast cancer, particularly among cancers.
본 발명의 또 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암을 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하고자 한다.Another object of the present invention is to provide a method for providing information for diagnosing breast cancer, among other cancers.
본 발명의 또 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암의 치료 반응성을 예측하는 방법을 제공하고자 한다. Another object of the present invention is to provide a method for predicting the therapeutic responsiveness of cancer, particularly breast cancer.
본 발명의 또 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암의 예후를 예측하는 방법을 제공하고자 한다. Another object of the present invention is to provide a method for predicting the prognosis of breast cancer, among other cancers.
본 발명의 또 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암의 병기를 예측하는 방법을 제공하고자 한다. Another object of the present invention is to provide a method for predicting the stage of cancer, particularly breast cancer.
본 발명의 또 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암의 재발 가능성을 예측하는 방법을 제공하고자 한다. Another object of the present invention is to provide a method for predicting the recurrence probability of cancer, particularly breast cancer.
본 발명의 또 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암을 치료하기 위한 약물을 스크리닝하는 방법을 제공하고자 한다.Another object of the present invention is to provide a method for screening a drug for treating cancer, particularly breast cancer.
본 발명의 또 다른 목적은 암 중에서도 특히 유방암을 진단하기 위한 진단 장치를 제공하고자 한다.Another object of the present invention is to provide a diagnostic apparatus for diagnosing breast cancer among cancers.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical task to be achieved by the present invention is not limited to the tasks mentioned above, and other tasks not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art from the following description.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 암의 진단용 조성물에 관한 것이다.According to one embodiment of the present invention, it relates to a composition for diagnosis of cancer comprising an agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same.
본 발명에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 암의 진단용 조성물에 관한 것이다.In the present invention, the cancer is breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's Lymphoma, blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain tumor, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine adenocarcinoma, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervoussystem tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma or pituitary adenoma; It relates to a composition for diagnosis of cancer.
본 발명에서, 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암의 진단용 조성물에 관한 것이다.In the present invention, the agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and a group consisting of an aptamer that specifically binds to the polypeptide It relates to a composition for diagnosis of cancer, comprising at least one selected from
본 발명에서, 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암의 진단용 조성물에 관한 것이다.In the present invention, the agent for measuring the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is at least one selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene encoding the polypeptide. It relates to a composition for diagnosis of cancer, comprising a.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 암의 진단용 조성물을 포함하는 암의 진단용 키트에 관한 것이다.According to another embodiment of the present invention, it relates to a kit for diagnosing cancer comprising a composition for diagnosing cancer.
본 발명에서 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트인, 암의 진단용 키트 일 수 있다.In the present invention, the kit may be an RT-PCR kit, a DNA chip kit, an ELISA kit, a protein chip kit, a rapid kit, or a multiple reaction monitoring (MRM) kit, a kit for diagnosing cancer.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암의 진단을 위한 정보 제공 방법일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, a method for providing information for diagnosing cancer comprising measuring the expression level of a polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in a biological sample isolated from a subject of interest can
본 발명에서 상기 "생물학적 시료" 내지 "시료"는 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the "biological sample" to "sample" refer to whole blood, leukocytes, peripheral blood mononuclear cells, buffy coat, plasma, and serum. ), sputum, tears, mucus, nasal washes, nasal aspirate, breath, urine, semen, saliva ), peritoneal washings, ascites, cystic fluid, meningeal fluid, amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid ), pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate, synovial fluid, joint aspirate, organ secretions, cells, It may be a cell extract or cerebrospinal fluid, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함 할 수 있다.In the present invention, the agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and aptamer ( aptamer) may include one or more selected from the group consisting of.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준의 측정은 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay)에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the measurement of the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is protein chip analysis, immunoassay, ligand binding assay, MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, SELDI-TOF (Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, radioimmunoassay, radioimmunodiffusion method, Oukteroni immunodiffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, complement fixation assay, 2D electrophoresis analysis, liquid phase Chromatography-mass spectrometry (LC-MS), LC-MS/MS (liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), Western blotting or ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) may be performed by, but However, the present invention is not limited thereto.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준의 측정은 다중 반응 모니터링 (multiple reaction monitoring; MRM) 방법에 의하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법일 수 있다.In the present invention, the measurement of the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 may be an information providing method for diagnosing cancer by a multiple reaction monitoring (MRM) method.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 타겟 펩티드의 서열번호 2의 어미이온의 질량 대 전하비는 443.753 m/z일 수 있고, 딸이온의 질량 대 전하비는 672.367515, 558.324588, 461.271824, 333.213246, 234.144832 m/z일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the mass to charge ratio of the mother ion of SEQ ID NO: 2 of the target peptide of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 may be 443.753 m/z, and the mass to charge ratio of the daughter ion is 672.367515, 558.324588, 461.271824, 333.213246 , may be 234.144832 m/z, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기 모니터링 방법 시 내부 표준 물질은 타겟 펩티드를 구성하는 특정 아미노산을 동위원소로 치환한 합성 펩티드 또는 대장균 베타 갈락토시다아제를 사용하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법일 수 있다.In the present invention, in the monitoring method, the internal standard material may be an information providing method for diagnosing cancer using a synthetic peptide in which a specific amino acid constituting a target peptide is substituted with an isotope or E. coli beta galactosidase.
본 발명에서 상기 대장균 베타 갈락토시다아제의 타겟 펩티드는 서열번호 3으로 표시되는 폴리펩티드로 이루어지며 어미이온과 딸이온은 각각 542.3 m/z 와 636.3 m/z일 수 있다.In the present invention, the target peptide of E. coli beta galactosidase is composed of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 3, and the mother ion and the daughter ion may be 542.3 m/z and 636.3 m/z, respectively.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.In the present invention, the agent for measuring the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 comprises at least one selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene encoding the polypeptide. may include
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준의 측정은 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩에 의하는 것일 수 있다.In the present invention, measurement of the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is reverse transcription polymerase reaction (RT-PCR), competitive reverse transcription polymerase reaction (Competitive RT-PCR), real-time reverse transcription polymerase reaction (Real) -time RT-PCR), RNase protection assay (RPA), Northern blotting, or DNA chip.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가한 경우, 상기 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함하는 암의 진단을 위한 정보 제공 방법일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, when the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding it measured with respect to a biological sample of a target individual is increased compared to a normal control, the likelihood of developing the cancer is high It may be an information providing method for diagnosing cancer comprising the step of predicting that the
본 발명에서 상기 정보 제공 방법은 목적하는 개체가 외과적 수술 후 예후를 예측하는 것일 수 있다. In the present invention, the information providing method may be to predict the prognosis of a target subject after a surgical operation.
본 발명에서 상기 정보 제공 방법은 상기 목적하는 개체의 암의 병기를 진단하는 것일 수 있다. In the present invention, the information providing method may be to diagnose the stage of cancer of the target individual.
본 발명에서 상기 정보 제공 방법은 상기 목적하는 개체의 암의 재발 가능성을 예측하는 것일 수 있다. In the present invention, the information providing method may be to predict the possibility of cancer recurrence of the target individual.
본 발명에서 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다. In the present invention, the cancer is breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma , blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain tumor, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine adenocarcinoma , adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervoussystem tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma or pituitary adenoma .
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, (a) 암 개체로부터 분리한 시료 또는 암 질환 동물 모델에 후보 약제를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 후보 약제가 처리된 시료 또는 암 질환 동물 모델에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약물을 스크리닝하는 방법에 관한 것일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, (a) treating a candidate drug to a sample isolated from a cancer subject or an animal model of a cancer disease; and (b) measuring the expression level of a polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in a sample treated with the candidate drug or in an animal model of cancer disease, screening for a drug for preventing or treating cancer It may be about the method.
본 발명에서 상기 시료는 암 개체로부터 분리된 세포 또는 조직일 수 있다. In the present invention, the sample may be a cell or tissue isolated from a cancer subject.
본 발명에서 (c) 상기 (b) 단계에서 측정된 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 후보 약제가 처리되기 전에 비하여 증가하거나 감소한 경우 상기 후보 약제를 암의 예방 또는 치료용 약제로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.In the present invention (c) when the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or the gene encoding it measured in step (b) increases or decreases compared to before the candidate agent is treated, the candidate agent is used for the prevention of cancer or It may further include the step of determining the drug for treatment.
본 발명에서 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있다. In the present invention, the cancer is breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma , blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain tumor, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine adenocarcinoma , adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervoussystem tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma or pituitary adenoma .
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 환자로부터 수득된 시료를 포함하는 시료부, 상기 시료에 포함된 시료에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자를 검출하는 검출부; 및 상기 검출부로부터 수득된 환자의 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준과 정상인의 수준을 비교하는 비교부를 포함하고, 상기 비교부를 통해서 얻는 결과에 따라 암을 진단하는, 진단 장치 일 수 있다.According to another embodiment of the present invention, a sample unit including a sample obtained from a patient, a detection unit for detecting the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in the sample contained in the sample; and a comparison unit for comparing the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in the patient obtained from the detection unit with the level of a normal person, and diagnosing cancer according to the result obtained through the comparison unit. It can be a device.
본 발명에서, 상기 비교부에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자가 검출된 경우 유방암으로 진단하는, 진단 장치일 수 있다.In the present invention, when the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same is detected in the comparison unit, it may be a diagnostic device for diagnosing breast cancer.
본 발명의 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 포함하는 바이오마커를 사용하는 경우, 암, 특히는 유방암을 조기에 간편하고 정확하게 진단할 수 있으며, 더 나아가서는 암의 병기를 진단할 수 있고, 치료 반응성 또는 치료 후 예후를 예측할 수 있다. When the biomarker comprising the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 of the present invention is used, cancer, in particular, breast cancer can be diagnosed easily and accurately at an early stage, and furthermore, the stage of cancer can be diagnosed, and treatment responsiveness Alternatively, the prognosis after treatment can be predicted.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 유방암 환자, 양성 종양 환자 및 비 환자 대조군 사이에 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A) 발현량의 차이를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the results of confirming the difference in the expression level of mammaglobin A (Mammaglobin-A) between a breast cancer patient, a benign tumor patient, and a non-patient control in Example 1 of the present invention.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암의 진단용 조성물에 관한 것이다. According to one embodiment of the present invention, the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2; Or it relates to a composition for diagnosis of cancer, comprising an agent for measuring the expression level of the gene encoding the same.
본 발명에서 상기 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 제제는 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)의 발현 수준을 측정하는 제제일 수 있다. In the present invention, the agent for measuring the expression level of the polypeptide may be an agent for measuring the expression level of mammaglobin-A.
맘마글로빈 A(Mammaglobin-A, MGB1)는 10 kDa 당단백질을 암호화하는 11번 염색체 상(11q13)에 있는 유테로글루빈 유전자 패밀리의 유방-특이적 유전자인 SCGB2A2에서 발현되는 단백질이다. 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)는 유방 상피 및 유방암 조직에서 과발현하는 것이 알려져 있어 유방암에 대한 분자적 마커로 주목받고 있다. 또한, 유방암 세포 표면에 존재함에 따라 유방암 조직으로의 표적 약물(targeted-drug)의 전달을 위한 유용한 분자적 마커로 제안되고 있다. Mammaglobin A (Mammaglobin-A, MGB1) is a protein expressed in SCGB2A2, a breast-specific gene of the euteroglobin gene family on chromosome 11 (11q13), which encodes a 10 kDa glycoprotein. Mammaglobin A (Mammaglobin-A) is known to be overexpressed in breast epithelium and breast cancer tissue, and thus attracts attention as a molecular marker for breast cancer. In addition, as it exists on the surface of breast cancer cells, it has been proposed as a useful molecular marker for delivery of targeted drugs to breast cancer tissues.
본 발명에서 상기 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the mammaglobin A (Mammaglobin-A) may consist of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, but is not limited thereto.
본 발명에서 진단의 대상이 되는 질환으로 상기 "암"은 포유류에서 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장으로 특징 지어진 생리적 상태를 나타내거나 가리킨다. 본 발명에서 진단의 대상이 되는 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 바람직하게는 유방암일 수 있다. In the present invention, the term "cancer" as a disease to be diagnosed refers to or refers to a physiological condition characterized by uncontrolled cell growth typically in mammals. Cancers to be diagnosed in the present invention include breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, and non-Hodgkin's lymphoma. , Hodgkin's lymphoma, blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain tumor, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine Cancer, endocrine adenocarcinoma, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervoussystem tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma or pituitary gland It may be an adenoma, but preferably breast cancer.
본 발명에서 상기 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 대상(subject)의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 대상이 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 대상의 예후(prognosis)(예컨대, 전-전이성 또는 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)을 포함한다. 본 발명의 목적상, 상기 진단은 상기한 암의 발병 여부 또는 발병 가능성(위험성)을 확인하는 것이다. In the present invention, the "diagnosis" refers to determining the susceptibility of a subject to a specific disease or disorder, determining whether the subject currently has a specific disease or disorder, or having a specific disease or disorder Determining a subject's prognosis (e.g., identifying a pre-metastatic or metastatic cancer state, staging the cancer, or determining the responsiveness of a cancer to treatment), or using therametrics (e.g., for therapeutic efficacy); monitoring the state of an object to provide information). For the purpose of the present invention, the diagnosis is to determine whether or not the above-mentioned cancer is onset or the possibility (risk) of the occurrence.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들면 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.In the present invention, the agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is not particularly limited, but for example, an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and app that specifically binds to the polypeptide. It may include one or more selected from the group consisting of tamer (aptamer).
본 발명에 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다.In the present invention, the "antibody" refers to a substance that specifically binds to an antigen and causes an antigen-antibody reaction. For the purposes of the present invention, an antibody refers to an antibody that specifically binds to the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2.
본 발명의 상기 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.The antibodies of the present invention include polyclonal antibodies, monoclonal antibodies and recombinant antibodies. The antibody can be readily prepared using techniques well known in the art. For example, the polyclonal antibody can be produced by a method well known in the art, including the process of injecting an antigen of the protein into an animal and collecting blood from the animal to obtain a serum containing the antibody. Such polyclonal antibodies can be prepared from any animal such as goat, rabbit, sheep, monkey, horse, pig, cow, dog, and the like. Monoclonal antibodies can also be prepared using the hybridoma method well known in the art (see Kohler and Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519), or the phage antibody library technology (Clackson et al, Nature, 352). :624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991). The antibody prepared by the above method may be separated and purified using methods such as gel electrophoresis, dialysis, salt precipitation, ion exchange chromatography, and affinity chromatography. In addition, the antibodies of the present invention include functional fragments of antibody molecules as well as complete forms having two full-length light chains and two full-length heavy chains. A functional fragment of an antibody molecule means a fragment having at least an antigen-binding function, and includes Fab, F(ab'), F(ab')2 and Fv.
본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩티드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254(5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.In the present invention, "PNA (Peptide Nucleic Acid)" refers to an artificially synthesized, DNA or RNA-like polymer, and was first introduced by Professors Nielsen, Egholm, Berg and Buchardt of the University of Copenhagen, Denmark in 1991. Whereas DNA has a phosphate-ribose sugar backbone, PNA has a repeated N-(2-aminoethyl)-glycine backbone linked by peptide bonds, which greatly increases binding strength and stability to DNA or RNA, resulting in molecular biology , diagnostic assays and antisense therapy. PNA is described in Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254(5037): 1497-1500.
본 발명에서 상기 "앱타머"는 올리고핵산 또는 펩티드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.In the present invention, the "aptamer" is an oligonucleic acid or a peptide molecule, and the general content of the aptamer is described in Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727 (1998).
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. In the present invention, the agent for measuring the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 may include one or more selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene. .
본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.In the present invention, the "primer" is a fragment that recognizes a target gene sequence, and includes a pair of forward and reverse primers, but preferably, a primer pair that provides analysis results with specificity and sensitivity. High specificity can be conferred when the primer's nucleic acid sequence is a sequence that is inconsistent with the non-target sequence present in the sample, so that only the target gene sequence containing the complementary primer binding site is amplified and the primer does not cause non-specific amplification. .
본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩티드 등을 포함할 수 있다.In the present invention, the "probe" refers to a substance capable of specifically binding to a target substance to be detected in a sample, and refers to a substance capable of specifically confirming the presence of a target substance in a sample through the binding. The type of probe is not limited as a material commonly used in the art, but preferably PNA (peptide nucleic acid), LNA (locked nucleic acid), peptide, polypeptide, protein, RNA or DNA, and most preferably is PNA. More specifically, the probe includes a biomaterial derived from or similar thereto or manufactured in vitro, for example, enzymes, proteins, antibodies, microorganisms, animal and plant cells and organs, neurons, DNA, and It may be RNA, and DNA includes cDNA, genomic DNA, and oligonucleotides, RNA includes genomic RNA, mRNA, and oligonucleotides, and examples of proteins include antibodies, antigens, enzymes, peptides, and the like.
본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다. 본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.In the present invention, the "LNA (Locked nucleic acids)" means a nucleic acid analog including a 2'-O, 4'-C methylene bridge [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502) ]. LNA nucleosides include common nucleic acid bases in DNA and RNA, and can form base pairs according to Watson-Crick base pairing rules. However, due to the 'locking' of the molecule due to the methylene bridge, the LNA does not form an ideal shape in the Watson-Crick bond. When LNAs are incorporated into DNA or RNA oligonucleotides, LNAs can pair with complementary nucleotide chains more rapidly, increasing the stability of the double helix. In the present invention, the "antisense" means that the antisense oligomer is hybridized with a target sequence in RNA by Watson-Crick base pairing, and typically mRNA and RNA in the target sequence: A sequence of nucleotide bases allowing the formation of an oligomeric heteroduplex. and oligomers having an inter-subunit backbone. An oligomer may have exact sequence complementarity or approximate complementarity to a target sequence.
본 발명에 따른 폴리펩티드의 아미노산 서열 정보는 서열번호 2로 표시되므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 폴리펩티드를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다. Since the amino acid sequence information of the polypeptide according to the present invention is represented by SEQ ID NO: 2, those skilled in the art will be able to easily design primers, probes or antisense nucleotides that specifically bind to the gene encoding the polypeptide based thereon.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 암의 진단용 조성물을 포함하는 암의 진단용 키트에 관한 것이다. According to another embodiment of the present invention, it relates to a kit for diagnosing cancer comprising the composition for diagnosing cancer according to the present invention.
본 발명에서는 상기 진단용 키트를 이용하여 암 질환의 발병 여부, 발병 가능성, 치료 반응성, 예후, 병기, 재발 가능성 등을 진단할 수 있다. In the present invention, by using the diagnostic kit, it is possible to diagnose the onset of a cancer disease, the possibility of onset, the responsiveness to treatment, the prognosis, the stage, the possibility of recurrence, and the like.
본 발명에서 상기 진단의 대상이 되는 상기 암에 관한 기재는 앞서 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위하여 이하 그 자세한 기재를 생략한다.In the present invention, the description of the cancer, which is the target of the diagnosis, overlaps with that described above, and thus detailed description thereof will be omitted below in order to avoid excessive complexity of the specification.
본 발명에서 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the kit may be an RT-PCR kit, a DNA chip kit, an ELISA kit, a protein chip kit, a rapid kit, or a multiple reaction monitoring (MRM) kit, but is not limited thereto.
본 발명의 상기 암의 진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.The cancer diagnostic kit of the present invention may further include one or more other component compositions, solutions or devices suitable for the analysis method.
예를 들면, 본 발명에서 상기 암의 진단용 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 더 포함할 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 단백질을 코딩하는 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머는 상기 유전자의 핵산서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오티드로서, 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 보다 바람직하게는 약 10 bp 내지 30 bp의 길이를 가질 수 있다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머를 포함할 수 있다. 그 외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 용기, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.For example, in the present invention, the diagnostic kit for cancer may further include essential elements necessary for performing a reverse transcription polymerase reaction. The reverse transcription polymerase reaction kit includes a pair of primers specific for a gene encoding a marker protein. The primer is a nucleotide having a sequence specific to the nucleic acid sequence of the gene, and may have a length of about 7 bp to 50 bp, more preferably about 10 bp to 30 bp. It may also include primers specific for the nucleic acid sequence of the control gene. Other reverse transcription polymerase reaction kits include test tubes or other suitable containers, reaction buffers (with varying pH and magnesium concentrations), deoxynucleotides (dNTPs), enzymes such as Taq-polymerase and reverse transcriptase, DNase, RNase inhibitor DEPC -Water (DEPC-water), sterile water, etc. may be included.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표지 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.In addition, the diagnostic kit of the present invention may include essential elements necessary for performing a DNA chip. The DNA chip kit may include a substrate to which cDNA or oligonucleotide corresponding to a gene or fragment thereof is attached, and reagents, agents, enzymes, etc. for preparing a fluorescently-labeled probe. The substrate may also contain cDNA or oligonucleotides corresponding to control genes or fragments thereof.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대해 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.In addition, the diagnostic kit of the present invention may include essential elements necessary for performing ELISA. The ELISA kit contains an antibody specific for this protein. Antibodies are antibodies with high specificity and affinity for a marker protein and little cross-reactivity with other proteins, and are monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, or recombinant antibodies. The ELISA kit may also include an antibody specific for a control protein. Other ELISA kits include reagents capable of detecting bound antibody, such as labeled secondary antibodies, chromophores, enzymes (eg, conjugated with an antibody) and substrates thereof or capable of binding the antibody. other materials and the like.
본 발명의 진단용 키트에서 항원-항체 결합반응을 위한 고정체로는 니트로셀룰로오즈 막, PVDF 막, 폴리비닐(polyvinyl) 수지 또는 폴리스티렌(polystyrene) 수지로 합성된 웰 플레이트(Well plate), 유리로 된 슬라이드 글래스 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the diagnostic kit of the present invention, as a fixture for antigen-antibody binding reaction, a well plate synthesized from a nitrocellulose membrane, a PVDF membrane, a polyvinyl resin or polystyrene resin, and a glass slide glass and the like may be used, but is not limited thereto.
또한, 본 발명의 진단용 키트에서 2차 항체의 표지체는 발색 반응을 하는 통상의 발색제가 바람직하며, HRP(horseradish peroxidase), 염기성 탈인산화효소(alkaline phosphatase), 콜로이드 골드(coloid gold), FITC(폴리 L-라이신-플루오르세인 아이소티오시아네이트), RITC(로다민-B-아이소티오시아네이트) 등의 형광물질(fluorescein) 및 색소(dye) 등의 표지체가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In addition, in the diagnostic kit of the present invention, the label of the secondary antibody is preferably a conventional color developing agent that reacts with color, and HRP (horseradish peroxidase), basic dephosphorylation enzyme (alkaline phosphatase), colloidal gold (colloid gold), FITC ( Poly L-lysine-fluorescein isothiocyanate), RITC (rhodamine-B-isothiocyanate), such as a fluorescent substance (fluorescein) and a label such as a dye (dye) may be used, but is not limited thereto. .
또한, 본 발명의 진단용 키트에서 발색을 유도하기 위한 발색 기질은 발색 반응을 하는 표지체에 따라 사용하는 것이 바람직하며, TMB(3,3',5,5'-테트라메틸 베지딘), ABTS[2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)], OPD(o-페닐렌다이아민) 등을 사용할 수 있다. 이때, 발색기질은 완충용액(0.1 M NaAc, pH 5.5)에 용해된 상태로 제공되는 것이 더욱 바람직하다. TMB와 같은 발색기질은 이차항체 접합체의 표지체로 사용된 HRP에 의해 분해되어 발색 침적체를 생성하고, 이 발색 침적체의 침적 정도를 육안으로 확인함으로써 상기 마커 단백질들의 존재 유무를 검출한다.In addition, the chromogenic substrate for inducing color development in the diagnostic kit of the present invention is preferably used according to a marker that undergoes a color reaction, TMB (3,3',5,5'-tetramethyl bezidine), ABTS [ 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)], OPD (o-phenylenediamine), etc. can be used. In this case, it is more preferable that the color development substrate is provided in a dissolved state in a buffer solution (0.1 M NaAc, pH 5.5). A chromogenic substrate such as TMB is decomposed by HRP used as a marker of the secondary antibody conjugate to generate chromogenic deposits, and the presence or absence of the marker proteins is detected by visually confirming the degree of deposition of the chromogenic deposits.
본 발명의 진단용 키트에서 세척액은 인산염 완충용액, NaCl 및 트윈 20(Tween 20)을 포함하는 것이 바람직하며, 0.02 M 인산염 완충용액, 0.13 M NaCl, 및 0.05% 트윈 20으로 구성된 완충용액(PBST)이 더욱 바람직하다. 세척액은 항원-항체 결합반응 후 항원-항체 결합체에 2차 항체를 반응시킨 다음 적당량을 고정체에 첨가하여 3 내지 6회 세척한다. 반응 정지용액은 황산 용액(H2SO4)이 바람직하게 사용될 수 있다.In the diagnostic kit of the present invention, the washing solution preferably contains a phosphate buffer, NaCl and Tween 20, and a buffer solution (PBST) composed of 0.02 M phosphate buffer, 0.13 M NaCl, and 0.05% Tween 20. more preferably. After the antigen-antibody binding reaction, the secondary antibody is reacted with the antigen-antibody conjugate, and an appropriate amount is added to the immobilizer and washed 3 to 6 times. As the reaction stop solution, a sulfuric acid solution (H 2 SO 4 ) may be preferably used.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암의 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다. According to another embodiment of the present invention, the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 in a biological sample isolated from a subject of interest; Or it relates to a method of providing information for the diagnosis of cancer comprising the step of measuring the expression level of the gene encoding the same.
본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란, 상기 암의 발병 여부가 불확실한 개체로, 발병 가능성이 높은 개체를 의미한다. In the present invention, the "target individual" refers to an individual who is uncertain whether or not the onset of the cancer has a high probability of developing it.
본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 발병 가능성이 높은 환자의 피부를 절개하지 않고 중공침 등을 생체 내 기관에 자입하여 병리조직학적 검사용으로 채취한 액체 생검(예를 들면, 환자의 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 객담 또는 복수(ascites) 등)일 수 있다.In the present invention, the "biological sample" refers to any material, biological fluid, tissue or cell obtained from or derived from an individual, for example, whole blood, leukocytes, peripheral blood mononuclear peripheral blood mononuclear cells, buffy coat, plasma, serum, sputum, tears, mucus, nasal washes, nasal aspirate (nasal aspirate), breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, ascites, cystic fluid, meningeal fluid , amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate, synovial fluid), joint aspirate, organ secretions, cells, cell extract, or cerebrospinal fluid, but preferably in patients with a high risk of developing the disease. Liquid biopsy collected for pathological examination by inserting a hollow needle into an in vivo organ without incision of the skin (e.g., patient's tissue, cells, blood, serum, plasma, saliva, sputum or ascites) etc.) may be
본 발명에서는 상기와 같이 분리된 생물학적 시료에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.The present invention may include measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in the biological sample isolated as described above.
본 발명에서 상기 발현 수준을 측정하는 단계는 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A) 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계일 수 있다. In the present invention, the step of measuring the expression level may be a step of measuring the expression level of mammaglobin-A or a gene encoding the same.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들면 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.In the present invention, the agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is not particularly limited, but for example, an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and app that specifically binds to the polypeptide. It may include one or more selected from the group consisting of tamer (aptamer).
본 발명에 상기 폴리펩티드의 발현 수준을 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, as a method for measuring or comparing the expression level of the polypeptide, protein chip analysis, immunoassay, ligand binding assay, MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, SELDI-TOF ( Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry (Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, radioimmunoassay, radioimmunodiffusion method, Oakteroni immunodiffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, complement fixation assay, 2D electrophoresis analysis, liquid chromatography Graph-mass spectrometry (liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS (liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), Western blotting and ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), etc., but are limited thereto no.
본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 측정 또는 비교 분석 방법으로는 다중 반응 모니터링 (multiple reaction monitoring; MRM) 방법에 의할 수 있다.In the present invention, a multiple reaction monitoring (MRM) method may be used as a method for measuring or comparative analysis of the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2.
본 발명에서 상기 다중 반응 모니터링 방법은 질량분석기 (mass-spectrometry), 바람직하게는 삼중 사극자 질량분석기 (triple quadrupole mass-spectrometry)를 이용하여 수행될 수 있다. In the present invention, the multiple reaction monitoring method may be performed using mass-spectrometry, preferably, triple quadrupole mass-spectrometry.
본 발명에서 질량분석기 (mass-spectrometry)를 이용한 다중 반응 모니터링 (multiple reaction monitoring; MRM) 방법은 특정 분석물질을 선택적으로 분리하여 검출하고 정량하여 그 농도변화를 모니터링할 수 있는 분석기술이다. MRM은 생체 시료 중에 존재하는 미량의 바이오마커와 같은 물질을 정량적으로 정확하게 다중 측정할 수 있는 방법으로 제1 질량필터 (Q1)를 이용하여 이온화원에서 생성된 이온 단편들 중 어미이온을 선택적으로 충돌관으로 전달한다. 이어 충돌관에 도달한 어미이온은 내부 충돌기체와 충돌하여, 쪼개져 딸이온을 생성하여 제2 질량 필터 (Q2)로 보내지고, 여기서 특징적인 이온만이 검출부로 전달된다. 이런 방식으로 목적하는 성분의 정보만을 검출할 수 있는 선택성 및 민감도가 높은 분석방법이다. MRM은 작은 분자의 정량분석에 활용되어 특정 유전병을 진단하는데 쓰이고 있다. MRM 방법은 다수의 펩티드를 동시에 측정하기에 용이하며, 항체가 없이 정상인과 암환자 사이에서 단백질 진단 마커 후보들의 상대적 농도차를 확인할 수 있다는 장점이 있다. 또한 민감도와 선택성이 탁월하여 특히, 질량분석기를 이용한 프로테옴 분석에서 혈액 내에 있는 복잡한 단백질과 펩티드의 분석을 위해 MRM 분석방법이 도입되고 있다(Anderson L. et al., Mol CellProteomics, 5: 375-88, 2006; DeSouza, L. V. et al., Anal. Chem., 81: 3462-70, 2009).In the present invention, the multiple reaction monitoring (MRM) method using mass-spectrometry is an analysis technique capable of selectively separating, detecting, and quantifying a specific analyte to monitor the change in its concentration. MRM is a method that can quantitatively and accurately measure multiple substances, such as trace biomarkers, present in a biological sample. Using the first mass filter (Q1), the mother ions among the ion fragments generated in the ionization source are selectively collided with each other. delivered to the tube Then, the mother ions arriving at the colliding tube collide with the internal colliding gas, are split to generate daughter ions, and are sent to the second mass filter Q2, where only characteristic ions are delivered to the detection unit. In this way, it is an analytical method with high selectivity and sensitivity that can detect only the information of the desired component. MRM is used for quantitative analysis of small molecules and is used to diagnose specific genetic diseases. The MRM method is easy to simultaneously measure multiple peptides and has the advantage of confirming the relative concentration difference of protein diagnostic marker candidates between normal people and cancer patients without antibodies. In addition, due to its excellent sensitivity and selectivity, the MRM analysis method is being introduced for the analysis of complex proteins and peptides in blood, especially in proteome analysis using mass spectrometry (Anderson L. et al., Mol Cell Proteomics, 5: 375-88). , 2006; DeSouza, LV et al., Anal. Chem., 81: 3462-70, 2009).
본 발명에서 상기 다중 반응 모니터링 방법에 의해 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준의 측정을 할 수 있다.In the present invention, it is possible to measure the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 by the multiple reaction monitoring method.
본 발명에서 상기 다중 반응 모니터링 방법에 의해 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 분석하기 위하여, 상기 선정된 타겟 펩티드에서의 어미이온/딸이온 쌍을 선정할 수 있고, 이때 어미이온/딸이온 쌍의 정보는 하기 표 1에 나타낸 바와 같으나, 이에 제한되는 것은 아니다 In order to analyze the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 by the multiple reaction monitoring method in the present invention, a mother ion/daughter ion pair in the selected target peptide may be selected, and in this case, the mother ion/daughter ion Pair information is as shown in Table 1 below, but is not limited thereto
(서열번호 2)TINPQVSK
(SEQ ID NO: 2)
본 발명에서 폴리펩티드는 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)일 수 있다. 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 타겟 펩티드를 이용하여 목적하는 개체의 생물학적 시료 속의 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)의 발현 수준을 측정할 수 있다.In the present invention, the polypeptide may be mammaglobin-A. By using the target peptide of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2, it is possible to measure the expression level of mammaglobin-A in a biological sample of a target individual.
본 발명에서는 상기 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)을 검출하기 위하여, 상기한 각각의 단백질의 타겟 펩티드 중 일부 아미노산이 안정한 동위원소로 치환된 펩티드를 합성하고, 다중 반응 모니터링 분석 시 내부 표준 물질로 사용하면 상기 단백질의 혈액 내 절대량도 측정할 수 있어 분석의 정확도를 더욱 높일 수 있다. In the present invention, in order to detect the mammaglobin-A, a peptide in which some amino acids of the target peptides of each protein are substituted with stable isotopes are synthesized, and used as an internal standard material for multiple reaction monitoring analysis When the absolute amount of the protein in the blood can be measured, the accuracy of the analysis can be further increased.
본 발명에 있어서 내부 표준 물질은 상기 다중 반응 모니터링 분석 시 일반적으로 사용되는 임의의 내부 표준 물질이 사용될 수 있으나, 예를 들어, 대장균 베타 갈락토시다아제가 사용될 수 있다. 대장균 베타 갈락토시다아제를 대표하는 타겟 펩티드는 서열번호 3으로 표시되는 폴리펩티드로 이루어지며 어미이온과 딸이온은 각각 542.3 m/z 와 636.3 m/z 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. As the internal standard in the present invention, any internal standard generally used in the multi-reaction monitoring analysis may be used, for example, E. coli beta galactosidase may be used. The target peptide representative of E. coli beta galactosidase consists of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 3, and the mother ion and the daughter ion may be 542.3 m/z and 636.3 m/z, respectively, but is not limited thereto.
또한, 본 발명에서 상기 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)의 혈액 내 절대량을 측정하기 위하여 타겟 펩티드의 일부 아미노산이 안정한 동위원소로 치환된 특정 펩티드를 내부 표준물질로서 합성하는 경우, 동위 원소로 치환된 아미노산은 리신(Lysine)이나 아르기닌(Arginine)이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 합성된 펩티드는 95% 이상 순수 분리된 펩티드를 사용하는 것이 바람직하다.In addition, in the present invention, when synthesizing a specific peptide in which some amino acids of the target peptide are substituted with stable isotopes as an internal standard in order to measure the absolute amount of the mammaglobin-A in blood, the isotope-substituted The amino acid is preferably lysine or arginine, but is not limited thereto. Here, it is preferable to use a peptide isolated from 95% pure or more as the synthesized peptide.
한편, 본 발명에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.On the other hand, in the present invention, the agent for measuring the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 may include at least one selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene. can
본 발명에 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로 mRNA의 양을 측정하는 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, as an analysis method for measuring the amount of mRNA in the process of confirming the presence and expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2, reverse transcription polymerase reaction (RT-PCR), competitive reverse transcription polymerase Reaction (Competitive RT-PCR), real-time reverse transcription polymerase reaction (Real-time RT-PCR), RNase protection assay (RPA), Northern blotting (Northern blotting), DNA chip, etc., but are limited thereto no.
본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가하거나 감소한 경우, 상기 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측할 수 있다. In the present invention, when the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding it measured with respect to the biological sample of the subject of the present invention increases or decreases compared to the normal control, the likelihood of developing the cancer can be predicted to be high.
본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 치료 반응성, 바람직하게는 화학적 항암 치료 또는 면역 치료에 대한 반응성을 예측할 수 있다. In the present invention, by measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or the gene encoding it measured with respect to the biological sample of the subject of interest in the present invention, it is possible to predict the reactivity to treatment, preferably chemical anti-cancer treatment or immunotherapy. .
본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 상기 개체의 예후, 바람직하게는 외과적 수술 후 예후를 예측할 수 있다. 여기서 상기 목적하는 개체는 암이 발병하여 외과적 절제 수술을 받은 개체일 수 있다. In the present invention, the prognosis of the subject, preferably the prognosis after surgical operation, can be predicted by measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding it measured with respect to the biological sample of the subject of interest. Here, the target subject may be an individual who has had cancer and has undergone surgical resection.
본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 상기 개체에서 암의 병기를 예측할 수 있다. In the present invention, the stage of cancer in the subject can be predicted by measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same measured in the biological sample of the subject of interest.
본 발명에서 상기 "병기(stage)"란 암세포가 퍼진 정도, 암의 진행 단계를 의미하는 것으로, 암의 진행상황에 따른 국제적분류는 일반적으로 TNM 병기 분류에 따른다. 여기서 'T(Tumor Size)'는 원발 종양의 크기에 따른 분류이고, 'N(Lymph Node)'은 림프절 전이 정도에 따른 분류이며, 'M(Metastasis)'은 다른 장기로의 전이 여부에 따른 분류에 해당한다. T, N, M에 있어서 상세 분류는 하기 표 2와 같으며 이에 따른 암의 병기 분류는 하기 표 3과 같다. In the present invention, the "stage" refers to the extent to which cancer cells have spread and the stage of cancer progression, and the international classification according to the progress of cancer generally follows the TNM stage classification. Here, 'T(Tumor Size)' is a classification according to the size of the primary tumor, 'N(Lymph Node)' is a classification according to the degree of lymph node metastasis, and 'M(Metastasis)' is a classification according to whether it has metastasized to other organs. corresponds to The detailed classification of T, N, and M is shown in Table 2 below, and the stage classification of cancer according to this is shown in Table 3 below.
(T 병기)
Size of the primary tumor
(T stage)size of primary tumor
(T stage)
Size of the primary tumor
(T stage)
(N 병기)
Lymph node status
(N stage)Lymph node metastasis
(N stage)
Lymph node status
(N stage)
(M 병기)
Distant metastasis
(M stage)Whether distant metastasis
(Army M)
Distant metastasis
(M stage)
본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 암의 재발 가능성을 예측할 수 있다. In the present invention, the possibility of cancer recurrence can be predicted by measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding it measured with respect to the biological sample of the subject of interest.
본 발명에서 상기 암에 관한 기재는 앞서 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위하여 이하 그 자세한 기재를 생략한다. In the present invention, the description of cancer overlaps with that described above, and detailed description thereof will be omitted below to avoid excessive complexity of the specification.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, (a) 암 개체로부터 분리한 시료 또는 암 질환 동물 모델에 후보 약제를 처리하는 단계; 및 According to another embodiment of the present invention, (a) treating a candidate drug to a sample isolated from a cancer subject or an animal model of a cancer disease; and
(b) 상기 후보 약제가 처리된 시료 또는 암 질환 동물 모델에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약물을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. (b) a method of screening a drug for preventing or treating cancer, comprising measuring the expression level of a polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in a sample treated with the candidate drug or in an animal model of cancer disease is about
본 발명에서 상기 시료 및 상기 암에 관한 기재는 앞서 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위하여 이하 그 자세한 기재를 생략한다. In the present invention, the description of the sample and the cancer overlaps with those described above, and thus detailed description thereof will be omitted below in order to avoid excessive complexity of the specification.
본 발명에서 이들 생물학적 시료를 조작하거나 조작하지 않은 상태로 암의 예방 또는 치료용 후보 약제와 반응시킬 수 있다. In the present invention, these biological samples can be manipulated or reacted with a candidate agent for the prevention or treatment of cancer in a non-manipulated state.
본 발명에 상기 "암 질환 동물 모델"이란 인간을 제외한 동물로서, 암의 병리학적 상태에 있다고 통상의 기술자가 판단할 수 있는 상태에 있는 동물을 의미한다. In the present invention, the term "cancer disease animal model" refers to an animal other than a human, which is in a state that can be determined by a person skilled in the art to be in a pathological state of cancer.
본 발명에서는 상기 암 개체로부터 분리한 시료 또는 암 질환 동물 모델에 후보 약제를 처리하기에 앞서, 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 수행할 수 있다. In the present invention, the step of measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same may be performed prior to treating the sample isolated from the cancer individual or the cancer disease animal model with a candidate agent.
본 발명에서의 용어 "후보 물질"은 암 환자에 적용하여 암에 의한 환자의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경할 수 있는 물질을 의미하며 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 또는 활성을 감소시킬 수 있는 물질로, 저분자 화합물, 항체, 안티센스 뉴클레오티드, 작은 간섭 RNA(short interfering RNA), 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA), 핵산, 단백질, 펩티드, 기타 추출물 또는 천연물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않고 제한없이 포함될 수 있다. The term "candidate substance" in the present invention refers to a substance that can be applied to cancer patients to improve or beneficially change the symptoms of cancer patients, and the expression or activity of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or the gene encoding it. Substances that can be reduced include small molecule compounds, antibodies, antisense nucleotides, short interfering RNA, short hairpin RNA, nucleic acids, proteins, peptides, other extracts or natural products, but these include It may be included without limitation and without limitation.
본 발명에서 상기 후보 약제의 처리 전 또는 후에 있어서, 시료 또는 암 질환 동물 모델에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법 및 그에 사용되는 제제는 상기 암의 진단을 위한 정보 제공 방법에 기재된 바와 중복되어 이하 자세한 기재를 생략한다. In the present invention, before or after the treatment of the candidate drug, a method for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in a sample or an animal model of a cancer disease, and the agent used therefor, the diagnosis of cancer It overlaps with that described in the information providing method for , and detailed description will be omitted below.
본 발명에서는, (c) 상기 (b) 단계에서 측정된 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 후보 약제가 처리되기 전에 비하여 증가하거나 감소한 경우 상기 후보 약제를 암의 예방 또는 치료용 약제로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, (c) when the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same measured in step (b) increases or decreases compared to before the candidate agent is treated, the candidate agent is used to prevent cancer or It may further include the step of determining the drug for treatment.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 환자로부터 수득된 시료를 포함하는 시료부, 상기 시료에 포함된 시료에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자를 검출하는 검출부; 및 상기 검출부로부터 수득된 환자의 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준과 정상인의 수준을 비교하는 비교부를 포함하고, 상기 비교부를 통해서 얻는 결과에 따라 암을 진단하는, 진단 장치를 제공할 수 있다.According to another embodiment of the present invention, a sample unit including a sample obtained from a patient, a detection unit for detecting the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in the sample contained in the sample; and a comparison unit that compares the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in the patient obtained from the detection unit with the level of a normal person, and diagnoses cancer according to the result obtained through the comparison unit. device can be provided.
본 발명의 상기 비교부에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자가 검출된 경우 유방암으로 진단할 수 있다.When the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same is detected in the comparison unit of the present invention, breast cancer can be diagnosed.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by the following examples. However, the following examples are only illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the following examples.
실시예 Example
[실시예 1] 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A) 측정을 위한 타겟 펩티드의 검출[Example 1] Detection of target peptides for measurement of mammaglobin-A
1. 시료의 준비1. Preparation of Samples
본 발명의 바이오마커 조합의 유방암 진단의 정확도를 확인하기 위하여, 유방암 환자 10명, 양성 종양 환자 10명 및 정상 대조군 10명으로부터 얻은 혈액 시료에서 혈장을 분리하고, Bradford assay를 통하여 총 단백질을 정량하였다. 이 중 총 단백질 200 ㎍을 우레아(urea)로 변형시킨 뒤 디티오트레이톨(dithiothreitol, DTT)로 환원시키고, 이오도아세트아미드(iodoacetamide)를 통해 알킬화 시켰다. 이후, 트립신을 넣어주어 펩티드화 시키고, C18 컬럼을 이용하여 염을 제거하였다. 내부표준물질로는 펩티드의 말단에 붙어있는 아미노산기가 동위원소로 치환된 합성품을 이용하였다.In order to confirm the accuracy of breast cancer diagnosis of the biomarker combination of the present invention, plasma was isolated from blood samples obtained from 10 breast cancer patients, 10 benign tumor patients, and 10 normal controls, and total protein was quantified through Bradford assay. . Of these, 200 μg of total protein was modified with urea, reduced with dithiothreitol (DTT), and alkylated with iodoacetamide. Thereafter, trypsin was added to peptide, and salts were removed using a C18 column. As an internal standard, a synthetic product in which the amino acid group attached to the end of the peptide is substituted with an isotope was used.
2. 삼중 사극자 질량분석기(텐덤메스 질량분석기)를 이용한 다중 반응 모니터링 수행2. Perform multiple reaction monitoring using triple quadrupole mass spectrometer (tandem mass mass spectrometer)
삼중 사극자 질량분석을 위하여 본 발명의 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)의 타겟 펩티드와 어미이온과 딸이온 쌍을 선정하여 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다. For triple quadrupole mass spectrometry, a target peptide of mammaglobin-A of the present invention and a pair of a mother ion and a daughter ion were selected, and the results are shown in Table 4 below.
상기 1.에서 준비된 최종 시료를 역상 수지 크로마토그래피에 걸어 혈장 펩티드 절편을 분리하였고, 삼중 사극자 질량분석기(기기: 5500 Qtrap, AB Sciex, USA)를 사용해 각 펩티드의 MRM 스펙트럼을 얻었다. 이때, 역상 수지 크로마토그래피는 HALOTM C18 컬럼 (Eksigent, USA) 컬럼으로 45분간 5%~40%의 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 실시하였다. MultiQuantTM 컴퓨터 정량 분석 프로그램 (AB Sciex, USA)으로 타깃 펩티드의 MRM 크로마토그램의 피크 면적을 계산하여 정량 정보를 확인하였다. 이때 각 타깃 펩티드의 정량값은 내부 표준물질로 넣어준 대장균 베타 갈락토시다아제의 MRM 크로마토그램의 피크 면적에 대한 비율로 표시하였다. The final sample prepared in 1. was subjected to reverse phase resin chromatography to separate plasma peptide fragments, and MRM spectra of each peptide were obtained using a triple quadrupole mass spectrometer (instrument: 5500 Qtrap, AB Sciex, USA). At this time, reversed-phase resin chromatography was performed using a acetonitrile concentration gradient of 5% to 40% for 45 minutes with a HALOTM C18 column (Eksigent, USA) column. Quantitative information was confirmed by calculating the peak area of the MRM chromatogram of the target peptide with MultiQuantTM computer quantitative analysis program (AB Sciex, USA). At this time, the quantitative value of each target peptide was expressed as a ratio to the peak area of the MRM chromatogram of E. coli beta-galactosidase added as an internal standard.
3. 각 타겟 펩티드의 유방암 진단의 정확도 확인3. Confirmation of accuracy of breast cancer diagnosis of each target peptide
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 유방암 환자, 양성 종양 환자 및 비 환자 대조군 사이에 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A) 발현량의 차이를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the results of confirming the difference in the expression level of mammaglobin A (Mammaglobin-A) between a breast cancer patient, a benign tumor patient, and a non-patient control in Example 1 of the present invention.
도 1에서 보는 바와 같이, 유방암 환자는 양성종양 환자군 및 비 환자 대조군 사이에 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A)의 단백질 발현량이 차이가 있었다.As shown in FIG. 1 , in breast cancer patients, there was a difference in the protein expression level of mammaglobin A (Mammaglobin-A) between the benign tumor patient group and the non-patient control group.
이처럼 본 발명의 서열번호 2로 표시되는 타겟 펩티드를 이용한 맘마글로빈 A(Mammaglobin-A) 마커는 높은 정확도로 유방암을 진단할 수 있음을 알 수 있었다. As such, it was found that the mammaglobin-A marker using the target peptide represented by SEQ ID NO: 2 of the present invention can diagnose breast cancer with high accuracy.
<110> BERTIS CO., LTD.
<120> A Composition for Diagnosing Cancer
<130> PDPB201903
<160> 3
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 93
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Leu Leu Met Val Leu Met Leu Ala Ala Leu Ser Gln His Cys
1 5 10 15
Tyr Ala Gly Ser Gly Cys Pro Leu Leu Glu Asn Val Ile Ser Lys Thr
20 25 30
Ile Asn Pro Gln Val Ser Lys Thr Glu Tyr Lys Glu Leu Leu Gln Glu
35 40 45
Phe Ile Asp Asp Asn Ala Thr Thr Asn Ala Ile Asp Glu Leu Lys Glu
50 55 60
Cys Phe Leu Asn Gln Thr Asp Glu Thr Leu Ser Asn Val Glu Val Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ile Tyr Asp Ser Ser Leu Cys Asp Leu Phe
85 90
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MGB1 fragment
<400> 2
Thr Ile Asn Pro Gln Val Ser Lys
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 3
Gly Asp Phe Gln Phe Asn Ile Ser Arg
1 5
<110> BERTIS CO., LTD.
<120> A Composition for Diagnosing Cancer
<130> PDPB201903
<160> 3
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 93
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Leu Leu Met Val Leu Met Leu Ala Ala Leu Ser
Claims (28)
A composition for diagnosis of cancer, comprising an agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same.
상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 암의 진단용 조성물.
According to claim 1,
The cancer is breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, blood cancer , bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain tumor, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine adenocarcinoma, adrenal cancer , soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervoussystem tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma or pituitary adenoma, a composition for diagnosis of cancer .
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암의 진단용 조성물.
3. The method of claim 2,
The agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is one selected from the group consisting of an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and an aptamer that specifically binds to the polypeptide A composition for diagnosis of cancer, comprising the above.
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암의 진단용 조성물.
4. The method of claim 3,
The agent for measuring the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 comprises at least one selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene encoding the polypeptide, A composition for diagnosis of cancer.
The kit for diagnosing cancer according to any one of claims 1 to 4, comprising a composition for diagnosing cancer.
상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트인, 암의 진단용 키트.
6. The method of claim 5,
The kit is an RT-PCR kit, a DNA chip kit, an ELISA kit, a protein chip kit, a rapid kit, or a multiple reaction monitoring (MRM) kit.
A method for providing information for diagnosing cancer, comprising measuring the expression level of a polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in a biological sample isolated from a subject of interest.
상기 생물학적 시료는 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The biological sample includes whole blood, leukocytes, peripheral blood mononuclear cells, buffy coat, plasma, serum, sputum, tears ( tears), mucus, nasal washes, nasal aspirate, breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, Ascites, cystic fluid, meningeal fluid, amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate, synovial fluid, joint aspirate, organ secretions, cells, cell extract or cerebrospinal fluid ( cerebrospinal fluid), a method of providing information for the diagnosis of cancer.
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The agent for measuring the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and aptamer that specifically binds to the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 A method of providing information for diagnosing cancer, comprising at least one selected from the group consisting of.
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준의 측정은 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay)에 의해 수행되는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
Measurement of the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is protein chip analysis, immunoassay, ligand binding assay, MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption / Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, SELDI-TOF (Sulface Enhanced) Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, radioimmunoassay, radioimmunodiffusion method, Octeroni immunodiffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, complement fixation assay, 2D electrophoresis analysis, liquid chromatography- For the diagnosis of cancer, performed by liquid chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS), liquid chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry (LC-MS/MS), Western blotting or enzyme linked immunosorbentassay (ELISA) HOW TO PROVIDE INFORMATION.
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 발현 수준의 측정은 다중 반응 모니터링 (multiple reaction monitoring; MRM) 방법에 의하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The measurement of the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is by a multiple reaction monitoring (MRM) method, an information providing method for diagnosing cancer.
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드의 타겟 펩티드에서 어미이온의 질량 대 전하비는 443.753 m/z 이고, 딸이온의 질량 대 전하비는 672.367515, 558.324588, 461.271824, 333.213246 또는 234.144832 m/z 인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
12. The method of claim 11,
The mass to charge ratio of the mother ion in the target peptide of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is 443.753 m/z, and the mass to charge ratio of the daughter ion is 672.367515, 558.324588, 461.271824, 333.213246 or 234.144832 m/z, How to provide information for diagnosis.
상기 다중 반응 모니터링 방법 시 내부 표준 물질은 타겟 펩티드를 구성하는 특정 아미노산을 동위원소로 치환한 합성 펩티드 또는 대장균 베타 갈락토시다아제를 사용하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
13. The method of claim 12,
In the multiple reaction monitoring method, the internal standard material is a synthetic peptide in which a specific amino acid constituting the target peptide is substituted with an isotope or E. coli beta galactosidase is used as an information providing method for diagnosing cancer.
상기 대장균 베타 갈락토시다아제의 타겟 펩티드는 서열번호 3으로 표시되는 폴리펩티드로 이루어지며 어미이온과 딸이온은 각각 542.3 m/z 와 636.3 m/z 인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
14. The method of claim 13,
The target peptide of the E. coli beta galactosidase is composed of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 3, and the mother ion and the daughter ion are 542.3 m/z and 636.3 m/z, respectively, a method for providing information for diagnosis of cancer.
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The agent for measuring the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 comprises at least one selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene encoding the polypeptide, A method of providing information for the diagnosis of cancer.
상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 발현 수준의 측정은 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩에 의하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
Measurement of the expression level of the gene encoding the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 is reverse transcription polymerase reaction (RT-PCR), competitive reverse transcription polymerase reaction (Competitive RT-PCR), real-time reverse transcription polymerase reaction (Real-time RT) -PCR), RNase protection assay (RPA; RNase protection assay), Northern blotting (Northern blotting) or by a DNA chip, an information providing method for the diagnosis of cancer.
상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가한 경우, 상기 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
When the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or the gene encoding it measured with respect to the biological sample of the target individual is increased compared to the normal control, the diagnosis of cancer, which is predicted to have a high probability of developing the cancer How to provide information for
상기 정보 제공 방법은 목적하는 개체의 화학적 항암 치료 또는 면역 치료에 대한 반응성을 예측하는 것인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The information providing method is to predict the responsiveness of a target individual to chemotherapy or immunotherapy, an information providing method for diagnosing cancer.
상기 정보 제공 방법은 목적하는 개체가 외과적 수술 후 예후를 예측하는 것인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The method for providing information is to predict the prognosis of a target subject after surgery, an information providing method for diagnosing cancer.
상기 정보 제공 방법은 상기 목적하는 개체의 암의 병기를 진단하는 것인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The information providing method is to diagnose the stage of cancer of the target individual, the information providing method for the diagnosis of cancer.
상기 정보 제공 방법은 상기 목적하는 개체의 암의 재발 가능성을 예측하는 것인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The information providing method is to predict the possibility of cancer recurrence of the target individual, the information providing method for the diagnosis of cancer.
상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 암의 진단을 위한 정보 제공 방법.
8. The method of claim 7,
The cancer is breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, blood cancer , bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain tumor, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine adenocarcinoma, adrenal cancer , soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervoussystem tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma or pituitary adenoma. How to provide information for
(b) 상기 후보 약제가 처리된 시료 또는 암 질환 동물 모델에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약물을 스크리닝하는 방법.
(a) treating a sample isolated from a cancer individual or an animal model of cancer disease with a candidate agent; and
(b) a method for screening a drug for preventing or treating cancer, comprising measuring the expression level of a polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in a sample treated with the candidate drug or in an animal model of cancer disease .
상기 시료는 암 개체로부터 분리된 세포 또는 조직인, 암의 예방 또는 치료용 약물을 스크리닝하는 방법.
24. The method of claim 23,
The sample is a cell or tissue isolated from a cancer subject, a method of screening a drug for preventing or treating cancer.
(c) 상기 (b) 단계에서 측정된 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 후보 약제가 처리되기 전에 비하여 증가하거나 감소한 경우 상기 후보 약제를 암의 예방 또는 치료용 약제로 판단하는 단계를 추가로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약물을 스크리닝하는 방법.
24. The method of claim 23,
(c) when the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding it measured in step (b) increases or decreases compared to before the candidate drug is treated, the candidate drug is used for the prevention or treatment of cancer A method of screening a drug for the prevention or treatment of cancer, further comprising the step of determining as.
상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 암의 예방 또는 치료용 약물을 스크리닝하는 방법.
24. The method of claim 23,
The cancer is breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, blood cancer , bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain tumor, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine adenocarcinoma, adrenal cancer , soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, CNS central nervoussystem tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma or pituitary adenoma, prevention of cancer or How to screen for therapeutic drugs.
상기 시료에 포함된 시료에서 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자를 검출하는 검출부; 및
상기 검출부로부터 수득된 환자의 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준과 정상인의 수준을 비교하는 비교부를 포함하고,
상기 비교부를 통해서 얻는 결과에 따라 암을 진단하는, 진단 장치.
a sample portion containing a sample obtained from a patient;
a detection unit for detecting the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in the sample included in the sample; and
Comprising a comparison unit for comparing the expression level of the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same in the patient obtained from the detection unit with the level of a normal person,
A diagnostic apparatus for diagnosing cancer according to a result obtained through the comparison unit.
상기 비교부에서 상기 서열번호 2로 표시되는 폴리펩티드 또는 이를 코딩하는 유전자가 검출된 경우 유방암으로 진단하는, 진단 장치.28. The method of claim 27,
A diagnostic apparatus for diagnosing breast cancer when the comparison unit detects the polypeptide represented by SEQ ID NO: 2 or a gene encoding the same.
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