KR20210095583A - 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents
프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 Download PDFInfo
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Abstract
일 양상은 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층; 및 유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
Description
프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로 안정성 및 용출률이 향상된 복합제제에 관한 것이다.
소화성 궤양과 위식도 역류질환과 같은 소화기관 질환은 식도, 위 그리고 십이지장의 점막을 방어하는 요인보다 공격하는 요인이 우세할 경우 발생하며, 위산 공격으로부터 소화기관 질환을 보호하기 위해 신속한 위산 억제가 필요하다.
프로톤 펌프 저해제는 위벽세포(parietal cell)의 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위·식도 역류질환, 인·후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다. 특히 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염은 프로톤 펌프 저해 작용을 가진 소화성 궤양 치료제로 사용되고 있는데, 이의 예로는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 에스오메프라졸 등을 들 수 있다.
그런데, 이와 같은 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉬운 문제점이 있다. 예를 들어, 에스오메프라졸은 산 분해되기 쉬우며, 수분, 열, 유기용매 및 빛에 의해서도 영향을 받고, 이에 따라 제제 안정성 및 용출률이 저하되기 쉽다. 이를 방지하기 위해 제제 중 여러 부형제를 첨가하거나, 장용성 고분자를 제피하여 안정화하는 방법을 고려할 수 있지만, 프로톤 펌프 저해제와 복합제제 중 포함되는 부형제의 배합 적합성이 좋지 못하고 제제 안정성이 떨어지거나, 약효 발현을 지연시키는 문제점이 있다. 예를 들어, 한국 공개특허 제10-2008-0005575는 벤즈이미다졸계 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 개선하기 위해 장용성 고분자를 제피하여 안정화하는 방법을 제시하지만, 이러한 방법으로 약제를 제조하는 경우, 상대적으로 많은 양의 장용성 고분자 또는 과량의 첨가제가 필요하며, 장용 코팅층이 손실될 경우 위산에 쉽게 노출되어 분해를 방지할 수 없으며, 약효 발현 시간이 지연되는 단점이 있다.
따라서, 복합제제 중 포함되는 부형제와의 배합 적합성을 개선하고, 위산 환경에서 프로톤 펌프 저해제의 안정성 및 용출률을 향상시키고, 빠른 약효 발현을 제공할 수 있는 제제 개발이 요구된다.
일 양상은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 제산제를 포함하는, 안정성 및 용출률이 향상된 약제학적 복합제제를 제공하는 것이다.
일 양상은 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층; 및 유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
이를 위한 구체적인 과제 해결 수단은 다음과 같다.
(1) 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층; 및
유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제.
(2) 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 복합제제.
(3) 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 복합제제.
(4) 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 복합제제.
(5) 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5.5 중량%로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
(6) 상기 결합제는 제1층의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량%로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
(7) 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 1.5 내지 4.5 중량부로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
(8) 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 0.9 내지 5 중량%로 포함되고, 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 1.9 내지 4.5 중량부로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
(9) 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 0.95 내지 5 중량%로 포함되고, 상기 결합제는 제1층의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량%로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
(10) 상기 복합제제는 이층 정제인 것인 약제학적 복합제제.
(11) 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75±2 rpm, 37±0.5℃ 조건에서 0.1N HCl 75mL와 정제수 225mL을 혼화한 액에서 시험할 때, 10분 동안 10% 이상 50% 이하의 프로톤펌프 저해제의 용출률을 가지며 동시에 70% 이상의 제산제 용출률을 갖는 것인, 약제학적 복합제제.
(12) 5분 동안 5% 이상 30% 이하의 프로톤펌프 저해제의 용출률을 가지며 동시에 60% 이상의 제산제 용출률을 갖는 것인, 약제학적 복합제제.
일 양상에 따른 약제학적 복합제제는 개선된 안정성 및 용출률을 보이며, 성상 안정성이 개선되어 장기간 보관 시에도 변색을 나타내지 않고, 보관 시 총 유연물질 발생량을 감소시킬 수 있으므로, 제품의 품질을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 복합제제는 프로톤 펌프 저해제와 제산제의 층별 시간차 방출이 가능하며, 이에 따라 체내 위액의 낮은 pH 환경에서도 프로톤 펌프 저해제의 산분해 방지효과가 우수하다. 또한, 상기 복합제제는 프로톤 펌프 저해제의 용출률을 향상시켜서 속효성의 프로톤 펌프 저해제를 제공할 수 있다.
도 1(a)은 에스오메프라졸과 정제 중 함께 포함되는 다른 부형제 성분들의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸다. 또한, 도 1(b)은 에스오메프라졸과 에탄올의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸다. 도 1(c)는 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제에 대한 성상 변화 양상을 나타낸다.
도 2는 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제에 대한 가혹시험에 따른 총 유연물질 함량(%)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 및 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 2, 및 5 내지 6과, 비교예 4 내지 6에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 2에서 제조한 복합제제에 포함된 수산화마그네슘의 용출률(%)에 따른 복합제제의 pH를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 수산화마그네슘의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제에 대한 가혹시험에 따른 총 유연물질 함량(%)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 및 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 2, 및 5 내지 6과, 비교예 4 내지 6에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 2에서 제조한 복합제제에 포함된 수산화마그네슘의 용출률(%)에 따른 복합제제의 pH를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 수산화마그네슘의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층; 및
유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor: PPI)”는 H＋-K＋ ATP-ase(프로톤펌프)의 저해제(억제제)로서 약리 활성을 보유하는 모든 약제를 의미하며, 알려진 PPI 저해 약물의 염, 에스테르, 아미드, 거울상 이성질체, 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물, 유도체 등의 형태를 포함한다. 체내 위산분비의 최종단계는 H＋-K＋ ATP-ase(프로톤펌프)의 위관강 내로의 방출과 위관강 내의 K이온이입이며, 프로톤 펌프 억제제는 이 펌프를 저해하여 위산분비를 강력히 억제한다.
일 구체예에서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
에스오메프라졸(Esomeprazole, (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 오메프라졸(Omeprazole)의 2개의 광학이성질체 중에서, 안전성 및 유효성이 우수한 것으로 알려진 (S)-광학이성질체를 말한다. 란소프라졸은(Lansoprazole, 2-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 -2-일]메탄설피닐}-1H-1,3-벤조디아졸)은 란스톤이라는 제품명으로 시판되고 있다.
상기 프로톤 펌프 저해제의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 염이며, 예를 들어 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘 염 등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무수물 또는 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물의 형태로 이용될 수 있다. 예를 들어, 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 에스오메프라졸 마그네슘염 또는 란소프라졸일 수 있다. 예를 들어, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “붕해제”는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하는 물질을 말하며, 약물의 용출을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 붕해제는 옥수수 전분, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 프리젤라틴화 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 복합제제의 제1층에 포함되는 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 붕해제는 프로톤 펌프 저해제와 배합적합성이 우수하다. 상기 붕해제는 프로톤 펌프 저해제 예컨대 에스오메프라졸 등과 혼합 시 변색을 나타내지 않고 성상 안정성이 우수하며 유연물질 생성량을 감소되어 제품의 품질을 향상시킬 수 있다.
의약품 중 잔류용매라 함은 원료의약품, 첨가제의 제조공정 또는 제제의 제조공정에서 사용되거나 생성되는 휘발성 유기 화학물질을 말한다. 모든 잔류용매는 치료적 유익성이 전혀 없기 때문에, 제품규격, 우수 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP) 또는 그 밖의 품질기준에 적합한 수준으로 제거되어야 한다(의약품 잔류용매 기준 가이드라인, 식품의약품안전평가원). 잔류용매 분석법으로는 기체크로마토그래프법 등 크로마토그래프법이 일반적으로 이용된다. 예컨대 크로스카멜로오스 나트륨은 합성 공정 중에서 에탄올과 같은 수성 알코올의 추출 공정을 포함한다(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition). 따라서, 제조공정에 크로스카멜로오스 나트륨을 사용 할 경우에는 제제 중 존재하는 에탄올 잔류용매에 대한 추가의 분석이 필요하여 경제적이지 못하다.
일 구체예에 따른 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 붕해제는 에탄올을 포함하지 않으므로 에탄올 잔류용매 시험 대상항목이 아니다. 따라서, 상기 붕해제를 포함하여도 최종 제제를 대상으로 에탄올 잔류용매 분석시험을 별도로 실시해야 하는 번거로움이 없다. 또한, 에탄올은 에스오메프라졸과의 배합 안정성이 좋지 못한 것으로 나타났다(도 1(b)).
일 구체예에 따른 복합제제 중 제1층에 포함되는 붕해제의 함량은, 복합제제 중 제1층에 포함되는 프로톤 펌프 저해제의 위내 산분해를 방지하고, 용출시험 측정 60분 동안 약 80% 이상의 프로톤 펌프 저해제가 용출되기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.
상기 복합제제 중 제1층에 포함되는 붕해제의 함량은 제1층 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 6.5 중량%, 약 0.1 내지 6 중량%, 약 0.5 내지 5.5 중량%, 약 0.5 내지 5 중량%, 약 0.9 내지 5 중량%, 또는 약 1 내지 5 중량%일 수 있다.
상기 범위로 붕해제를 포함함에 따라, 복합제제 중 서로 다른 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제의 층별 시간차 방출을 보이고, 복합제제 중 제산제가 먼저 방출되고, 이어서 프로톤 펌프 저해제가 방출됨에 따라 프로톤 펌프 저해제의 위산 분해를 방지하고, 원하는 용출률을 얻을 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제 중 제1층에 포함되는 붕해제의 함량은 제제 총 중량을 기준으로도 나타내어질 수도 있으며, 제제 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 5 중량%, 예를 들어 약 0.01 내지 2.2 중량%, 약 0.05 내지 2 중량%, 약 0.3 내지 2 중량%, 또는 약 0.1 내지 1.7 중량%일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “결합제”는 제제 내 분말 입자의 접착을 유발하는데 사용되는 물질을 말한다. 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 또는 이들의 조합 일수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예로 상기 복합제제 중 제1층에 포함되는 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제 중 제1층에 포함되는 결합제의 함량은, 복합제제 중 제1층에 포함되는 프로톤 펌프 저해제의 위내 산분해를 방지하고, 용출시험 측정 60분 동안 약 80% 이상의 프로톤 펌프 저해제가 용출되기에 충분한 양일 수 있다. 상기 복합제제 중 제1층에 포함되는 결합제의 함량은 제1층의 총 중량을 기준으로 약 4 내지 18 중량%, 약 4 내지 16 중량%, 약 5 내지 15 중량%, 또는 약 7 내지 14 중량%일 수 있다.
복합제제에서 제1층 중의 결합제의 함량은 제제 제제 총 중량을 기준으로도 나타내어질 수도 있으며, 제제 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 5 중량%, 예를 들어 약 1 내지 5 중량% 또는 약 1.5 내지 5.5중량%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합제제의 제1층에 포함되는 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 1.5 내지 4.5 중량부로 포함될 수 있다. 예컨대 상기 결합제는 약 1.5 내지 4.0 중량부, 또는 약 2 내지 4 중량부로 포함되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제의 제1층에 포함되는 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 예컨대, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 또는 이들의 혼합물 1 중량부를 기준으로 약 1.5 내지 4.5 중량부로 포함되는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제의 제1층에서 붕해제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 5.5 중량%로 포함하고, 결합제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 15 중량%로 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제의 제1층에서 붕해제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 0.95 내지 5 중량%로 포함하고, 결합제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 15 중량%로 포함할 수 있다.
또는, 일 구체예에 따른 복합제제의 제1층에서 붕해제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 0.9 내지 5 중량%로 포함하고, 결합제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 15 중량%로 포함할 수 있다.
또는, 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 6 중량%로 포함되고, 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 1.5 내지 10 중량부로 포함되는 것일 수 있다.
또는, 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 0.9 내지 5 중량%로 포함되고, 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 1.9 내지 4 중량부로 포함되는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제의 제1층에서 붕해제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 6 중량%로 포함할 경우, 상기 붕해제 1 중량부를 기준으로 한 제1층에 포함되는 결합제의 함량은 약 1 초과 5 미만의 중량부일 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제의 제1층에서 결합제는 상기 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 1.5 내지 4.5 중량부로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제의 제1층에서 결합제는 상기 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 1.5 내지 4.0 중량부, 또는 약 2 내지 4 중량부로 포함될 수 있다.
또는, 상기 붕해제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 5.5 중량%로 포함할 경우, 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 1.5 내지 4.5 중량부로 포함될 있다.
또는, 상기 붕해제를 제1층의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 4 중량%로 포함할 경우, 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 2 내지 4 중량부로 포함될 있다.
상기 범위로 붕해제 및 결합제를 포함함에 따라, 복합제제 중 서로 다른 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제의 층별 시간차 방출을 확보하여, 복합제제 중 제산제가 먼저 방출되고, 이어서 프로톤 펌프 저해제가 방출되도록 조절할 수 있으며, 이에 따라 약물의 위산 분해를 방지하고, 원하는 프로톤 펌프 저해제의 용출률을 얻을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “제산제(antacid 또는 antacid agent)”는 산 과다분비의 전형적인 속쓰림 느낌(또는 가슴앓이(pyrosis))을 경감시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 또한, 제산제는 위산 과다 및 위식도역류, 즉 위 점막의 pH를 완충시킴으로써 모두 직접적으로 작용하거나, 또는 예를 들어 위(stomach)로부터 산 분비를 억제시킴으로써 간접적으로 작용하는 약물을 말한다. 예를 들어, 제산제는 위 수준에서 간접적으로 산 분비의 억제에 의하거나, 위 산도의 중화 효과 덕분에 상기 보고된 증상 모두를 직접적으로 감소시키는 물질을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제산제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
예를 들어, 상기 제산제는 복합제제 중 포함되는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부 당 약 2 내지 20 중량부, 4 내지 16 중량부, 또는 6 내지 10 중량부로 포함될 수 있다. 또는, 상기 제산제는 복합제제 총 중량을 기준으로 약 1 내지 70중량%, 10 내지 60중량%, 20 내지 55 중량%, 또는 20 내지 50중량%로 포함할 수 있다. 또는, 상기 제산제는 복합제제의 제2층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 90 중량%, 10 내지 80중량%, 또는 20 내지 70중량%로 포함할 수 있다.
상기 복합제제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 유동화제, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 첨가제를 더 포함하는 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 복합제제는 제1층 중에 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 복합제제는 제2층 중에 희석제, 붕해제, 유동화제, 활택제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “희석제”는 제제의 부피를 증가시키는 역할을 하는 물질을 말한다. 상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 복합제제 중 포함되는 희석제의 총 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 1 내지 50중량%, 10 내지 40중량%, 30 내지 50중량%, 또는 20 내지 30중량%일 수 있다. 또는, 복합제제 중 제1층에 포함되는 희석제의 함량은 제1층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 90중량%, 20 내지 80중량%, 또는 40 내지 75중량%일 수 있다. 복합제제 중 제2층에 포함되는 희석제의 함량은 제제 중 제2층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 60중량%, 10 내지 50중량%, 또는 20 내지 40중량%일 수 있다.
본 명세서에서 상기 “결합제”는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 제제 중 포함되는 결합제의 총 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 20중량%, 0.1 내지 15 중량%, 0.1 내지 10 중량% 또는 1.0 내지 5 중량%일 수 있다.
본 명세서에서 상기 “붕해제”는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 약물의 용출을 향상시키기 위해 사용되는 것으로서 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 프리젤라틴화 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 제제 중 포함되는 붕해제의 총 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 20중량%, 0.1 내지 10 중량%, 또는 1 내지 5 중량%일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “활택제”는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)-다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 하는 물질을 말한다. 상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 활석 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 복합제제 중 포함되는 활택제의 총 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 10중량%, 0.05 내지 5 중량%, 0.5 내지 3 중량%, 또는 0.06 내지 1 중량%일 수 있다. 또는, 복합제제 중 제1층에 포함되는 활택제의 함량은 제제 중 제1층의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 20 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 또는 0.5 내지 5 중량%일 수 있다. 복합제제 중 제2층에 포함되는 활택제의 함량은 제제 중 제2층의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 10 중량%, 0.01 내지 5 중량%, 또는 0.05 내지 3 중량%일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “유동화제”는 복합제제 중 포함되는 유효성분, 부형제, 또는 이들 혼합물의 흐름 특성을 개선하는 성분을 말하며, 다른 성분에 영향을 미치지 않으면서 효과를 최대화할 수 있도록 포함될 수 있다. 상기 유동화제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 복합제제의 제2층에 포함되는 유동화제는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 예를 들어, 복합제제 중 포함되는 유동화제의 총 함량은 제제 총 중량을 기준으로 약 0 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%, 또는 0.5 내지 3 중량%일 수 있다. 복합제제 중 제2층에 포함되는 유동화제의 함량은 제제 중 제2층의 총 중량을 기준으로 약 0 내지 10 중량%, 0.5 내지 5 중량%, 또는 1 내지 3 중량%일 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제에서 제2층에 포함되는 붕해제의 함량은 제제 중 제2층의 총 중량을 기준으로 예를 들어, 약 0 내지 10 중량%, 약 0.1 내지 7 중량%, 약 0.1 내지 5 중량%, 또는 약 1 내지 3 중량%일 수 있다.
상기 복합제제 중 제2층에 포함되는 붕해제의 함량은 제제 총 중량을 기준으로도 나타내어질 수도 있으며, 제제 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 5 중량%, 예를 들어 약 0.05 내지 3 중량% 또는 약 0.5 내지 2.5 중량%일 수 있다.
추가적으로 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적 첨가제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 착향제, 착색제, 가용화제, pH 조절제, 코팅제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제가 추가로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코팅제는 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에 따른 복합제제는 정제, 캡슐, 또는 과립일 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제는 이층정, 삼층정 등의 다층정, 또는 이중정(유핵정) 형태의 정제일 수 있고, 여기서 이러한 정제는 예컨대 약 10 kP 내지 약 20 kP의 경도를 갖는 것일 수 있다. 예컨대 상기 복합제제가 이층정일 경우, 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층; 및 유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층으로 이루어질 수 있다.
또한, 예컨대 상기 복합제제가 삼층정일 경우, 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층; 유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층; 및 다른 일 이상의 층을 포함할 수 있다.
또한, 예컨대 상기 복합제제가 이중정일 경우, 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 내층; 및 유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 외층을 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제는 다층정, 예컨대 이층정일 수 있으며, 서로 다른 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제는 층별 시간차 방출을 보일 수 있다. 예컨대 상기 복합제제에서 제산제를 함유하는 층에 존재하는 제산제가 먼저 방출되어 위내 pH를 증가시키고, 그 후 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제가 방출됨에 따라 위내 산성 환경을 중화시키고, 위산에 의한 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지할 수 있다.
상기 복합제제는 유효성분으로 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제로서 시판중인 장용제제와 달리 장용코팅이 없이 제산제가 위산을 빠르게 중화시켜 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지하고, 프로톤 펌프 저해제가 체내 빠르게 용출 및 흡수되어 약효 발현을 지연시키지 않는다.
또한, 상기 복합제제는 프로톤 펌프 저해제와 제산제의 시간차 방출에 따라 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해를 방지하고, 안정성이 개선되어, 최적의 약물 방출 양상을 나타내는 약제학적 복합제제를 제공할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 복합제제 내 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 유연물질 함량은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 중량에 대하여 2.0중량%이하인 것을 기준으로 한다. 상기 총 유연물질 함량은 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하여 시험예 2의 시험 조건 하에서 측정한 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75 rpm, 37±0.5℃ 조건에서 0.1N HCl 75mL와 정제수 225mL을 혼화한 액에서 시험할 때, 10분 동안 10% 이상 50% 이하의 프로톤펌프 저해제의 용출률을 가지며 동시에 70% 이상의 제산제 용출률을 갖는 것일 수 있다. 상기 용출시험은 일 구체예에 따른 복합제제 2정을 이용하여 측정한 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 5분 동안 5% 이상 30% 이하의 프로톤펌프 저해제의 용출률을 가지며 동시에 60% 이상의 제산제 용출률을 갖는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 표시되는 범위를 포함한다. 용어, "약 (about)", 또는 대략 (approximately)" 등의 표현은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 (about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 6: 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘을 포함하는 이층 정제의 제조
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 에스오메프라졸(Esomeprazole) 및 제산제로서 수산화마그네슘(Magnesium hydroxide)을 포함하는 이층 정제를 제조하였다.
에스오메프라졸마그네슘삼수화물(에스오메프라졸로서 40mg), 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose)(Avicel TM PH101) 및 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose)와, 크로스포비돈(Crospovidone) 또는 전분글리콜산나트륨(Sodium Starch Glycolate)를 취하여 10분간 혼합하였다. 여기에 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨(Sodium stearyl fumarate)을 첨가하고 5분간 혼합하여 상층부 최종혼합분을 제조하였다.
수산화마그네슘, 미결정셀룰로오스(PH101), 및 크로스포비돈을 취하여 10분간 혼합하였다. 혼합물을 롤러 압축기(TF-1-A60, Freund vector)를 이용하여 5 MPa의 유압, 5 rpm의 피더 스피드(feeder speed), 및 1 rpm의 롤러 스피드(roller speed) 조건으로 압착하여 플레이크를 형성한 후, 0.8mm 체눈 크기의 체로 정립하였다. 정립물에 유동화제로서 콜로이드성이산화규소(Aerosil)을 첨가하여 5분간 혼합한 후, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 5분간 혼합하여 하층부 최종혼합부를 제조하였다. 실시예 4에서는 크로스포비돈 대신 전분글리콜산나트륨을 첨가하여 혼합하였다.
상층부 최종혼합분과 하층부 최종혼합분으로 타정기(Autotab-200TR, ichihashi seiki)로 타정하여 이층 정제(경도 18kp)를 제조하였다.
실시예 1 내지 6에 따른 약제학적 복합제제의 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
비교예
비교예 1 내지 6: 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘을 포함하는 이층 정제의 제조
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 이층 정제를 제조하였다. 비교예 1 내지 6에 따른 약제학적 복합제제의 조성을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
시험예
시험예 1: 성상 안정성 시험
하기 조건에서 약제학적 복합제제의 성상 변화를 측정하여 복합제제 중에 포함되는 다른 성분들(예를 들어, 부형제 또는 제산제)과 에스오메프라졸의 배합적합성을 확인하고, 그 변화 양상을 도 1에 나타내었다.
<배합적합성>
에스오메프라졸과 기타 다른 성분들을 각각 1:1 중량비로 혼합한 후, 일정량의 혼합물을 타정기(Autotab-200TR, ichihashi seiki)를 이용하여 200kgf로 타정하였다. 제조된 정제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하였다. 에스오메프라졸과 함께 혼합되는 기타 다른 성분들을 달리하여 제조한 정제를 7일 동안 보관하였을 때의 성상 변화를 도 1(a)에 나타내었다.
도 1(a)에서, 다른 성분을 포함하지 않고 유효성분으로서 에스오메프라졸만을 포함하는 경우를 대조군(Control group)으로 하였다. 또한, 에스오메프라졸과 함께 포함되는 다른 성분으로서 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose: MCC), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose: HPC-L), 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose Sodium)(PrimelloseTM), 크로스카멜로오스 나트륨(AcdisolTM), 크로스포비돈(PolyplasdoneTM XL-10), 또는 크로스포비돈(Kollidon ClTM) 중에서 선택되는 어느 하나의 부형제, 또는 제산제로서 수산화마그네슘(Mg(OH)2)을 포함하는 경우를 시험군(Test group)으로 하고, 각 부형제 또는 제산제의 명칭으로 표시하였다. 도 1(a)는 챔버에서 7일 보관 후의 대조군과 시험군의 정제를 나타낸다.
도 1(a)은 에스오메프라졸과 다른 성분들의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸다. 상기 도 1(a)에서와 같이, 부형제로서 크로스카멜로오스 나트륨(PrimelloseTM 또는 AcdisolTM)을 사용한 경우에는 육안으로 관찰했을 때 변색을 나타내어 성상 안정성이 좋지 못함을 알 수 있었다. 또한, 크로스카멜로오스 나트륨은 에탄올을 함유하고 있어 부형제로 포함할 경우, 잔류용매 시험을 별도로 진행해야 하는 번거로움이 있다.
그 이외의 부형제 성분인 미결정셀룰로오스(MCC), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 크로스포비돈(PolyplasdoneTM XL-10), 또는 크로스포비돈(Kollidon ClTM), 또는 제산제로서 수산화마그네슘(Mg(OH)2)을 포함하는 경우에는 변화가 미미하였다. 또한, 상기 부형제 성분은 잔류용매로서 에탄올을 함유하지 않아, 잔류용매 시험을 진행할 필요가 없다.
또한, 에스오메프라졸과 에탄올을 5:1 중량비로 혼합한 후, 혼합물을 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하였다. 도 1(b)은 에스오메프라졸과 에탄올의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸다.
에스오메프라졸과 에탄올의 혼합물을 7일 동안 보관하기 전(도 1(b) 좌), 후(도 1(b) 우)의 성상 변화를 관찰하였다. 도 1(b)에서와 같이, 에스오메프라졸과 에탄올의 혼합에 의해 초기 대비 유의미한 색 변화를 나타내어 변색이 일어났음을 알 수 있다.
또한, 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하고, 성상 변화를 관찰하였다. 도 1(c)은 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제에 대한 성상 변화 양상을 나타낸다. 상기 도 1(c)에서와 같이, 챔버에서 7일 보관 후 관찰했을 때 실시예 2 또는 4와 비교하여, 붕해제로서 크로스카르멜로스나트륨을 포함하는 비교예 3의 경우 관찰 초기 대비 유의미한 색 변화를 나타내어, 변색이 일어났음을 알 수 있다.
시험예 2: 에스오메프라졸의 유연물질 시험
실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 제제에 의한 안정성을 확인하기 위하여 시험예 1과 동일한 조건에서 가혹시험을 실시하고, 하기 분석조건에 따라 제제로부터 발생한 총 유연물질의 함량을 측정하였다.
<분석조건>
컬럼: Hypersil BDS C18 100 mm x 4.6 mm, 3 μm (컬럼온도: 25℃)
이동상 A: 아세토니트릴:인산염완충액 (pH 7.6):물 = 100:100:800
이동상 B: 아세토니트릴:인산염완충액 (pH 7.6):물 = 800:10:190
(상기 이동상 A 및 이동상 B 중 인산염완충액 (pH 7.6)은 1.0 mol/L 인산이수소나트륨 5.2 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 63.0 mL을 혼합한 후 물을 넣어 1 L로 한다.)
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 302 ㎚)
유속 : 1.0 mL/분
주입량: 20 μL
샘플온도: 4℃
도 2는 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제에 대한 가혹시험에 따른 총 유연물질 함량(%)을 나타내는 그래프이다.
실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조된 정제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하여 4주 동안 가혹시험 시, 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 제제는, 비교예 3과 비교하여 제제로부터 발생한 총 유연물질 함량이 감소하였으며, 총 유연물질 함량 기준 2.0% 이하일 것을 만족하고, 안정성이 우수함을 알 수 있다. 이와 비교하여, 비교예 3에서 제조한 제제는 4주 동안 가혹시험 시, 총 유연물질 함량이 2.0%를 초과함을 알 수 있다.
시험예 1 및 2에 따른 성상 안정성 및 유연물질 평가 결과로부터, 붕해제로서 잔류용매 중 에탄올을 함유하는 크로스카르멜로오스나트륨보다 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨이 에스오메프라졸과 우수한 배합적합성을 나타내며, 붕해제로서 크로스카르멜로오스나트륨 대신 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨을 포함하는 제제가 상대적으로 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 3: 에스오메프라졸의 용출 시험
하기 용출 조건 및 분석 조건 하에서, 실시예 1 내지 3, 5 및 6과, 비교예 1 내지 2, 및 4 내지 6에서 제조한 제제로부터 에스오메프라졸의 용출률을 평가하고, 그 결과를 도 3 내지 4에 나타내었다.
<용출 조건>
용출액 : 2정 (1정 당 에스오메프라졸 40 mg, 총 80mg)을 가지고 0.1N HCl 75 mL와 정제수 225 mL을 혼화한 액에서 시험한다.
장치 : 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법, 75 ±2 rpm
온도 : 37 ±0.5℃
용출시간 : 5, 10, 15, 30, 45, 60분
(채취한 용출액을 0.45um 멤브레인 필터를 통과 시킨 후 즉시 0.25M NaOH와 5:1 비율로 잘 혼합하여 검액으로 한다.)
<분석조건>
컬럼: Inertsil ODS-3V 150 mm x 4.6 mm, 5 μm (컬럼온도: 25℃)
이동상: 아세토니트릴:인산염완충액(pH 7.3):물 = 350:500:150
(상기 이동상 중 인산염완충액(pH 7.3)은 1 mol/L 인산이수소나트륨 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 60.0 mL을 혼합한 후 물을 넣어 1 L로 한다.)
검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 302 ㎚)
유속 : 1.0 mL/분
주입량: 20 μL
샘플온도: 25℃
상기 조건에서 용출액인 0.1N HCl과 정제수를 혼화한 액은 0.1N HCl로서 위 내에 존재하는 위액과 정제수로서 약제를 복용할 때 함께 복용하는 물을 재연하여 사람이 복용하였을 때 낮은 pH에서 분해 될 수 있는 프로톤 펌프 저해제(PPI)인 에스오메프라졸의 분해정도와 제산제의 제산력을 확인하기 위함이다.
도 3은 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 및 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다. 도 3으로부터 복합제제 중 포함된 붕해제의 함량에 따른 에스오메프라졸의 용출률 차이를 알 수 있다.
실시예 1, 실시예 2, 및 실시예 3은 각각 제1층의 총 중량을 기준으로 제1층 중에 붕해제로서 크로스포비돈을 약 1 중량%, 약 3.5 중량%, 및 약 5 중량%로 포함하고, 비교예 1 및 비교예 2는 각각 제1층의 총 중량을 기준으로 제1층 중에 붕해제로서 크로스포비돈을 약 0 중량%, 약 7 중량%를 포함한다. 상기 도 3에서와 같이, 이층 정제의 제1층에 포함된 붕해제 양에 따른 에스오메프라졸의 용출률의 차이를 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 비교예 1은 가장 낮은 에스오메프라졸의 용출률을 나타내었으며, 이층 정제의 붕해력 부족으로 인해 용출이 느리게 나타났음을 알 수 있다. 비교예 2의 경우, 도 6의 결과를 함께 참고하면, 에스오메프라졸의 용출이 제2층의 제산제에 의한 용출시험액의 pH 상승보다 빠르게 나타나 에스오메프라졸의 산분해가 증가하는 것으로 나타났다. 실시예 1 내지 3에서, 용출시험 측정 60분 동안 약 80% 이상의 용출률을 보였으므로, 60분 이내에 제제 중 에스오메프라졸이 산분해 없이 대부분 용출되었다고 판단되며, 붕해제 함량에 따른 용출 속도의 차이를 보였다. 실시예 1 내지 3에서, 복합제제 중 포함되는 부형제의 종류, 함량 및 제제의 제2층 중에 포함되는 제산제에 의해, 복합제제 중 포함되는 유효성분이 층별 시간차 방출 특성을 나타내며, 이에 따라 에스오메프라졸의 산분해 방지효과가 큰 것으로 판단된다. 이에 따라, 낮은 pH에서 불안정한 PPI 제제를 약효발현 지연 없이 속효성 제제로 개발하여 개선된 복용편의성을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
도 4는 실시예 2, 5, 및 6과, 비교예 4 내지 6에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
실시예 2의 처방을 선정하여 동일한 양의 붕해제 (제1층의 총 중량을 기준으로 붕해제를 3.5 중량%로 포함)를 포함하되, 실시예 5 및 6에서는 결합제의 함량 비율을 달리하여 복합제제를 제조하였다. 이에 따라, 실시예 2, 5, 및 6은 각각 복합제제의 제1층에서 붕해제 대비 결합제를 각각 약 3:1, 약 2:1, 및 약 4:1의 중량비로 포함한다. 또한, 비교예 4는 결합제를 포함하지 않으며, 비교예 5 및 6은 제1층에서 붕해제 대비 결합제를 각각 약 1:1, 약 5:1 의 중량비로 포함한다. 도 4에 복합제제 중 제1층에 포함되는 결합제와 붕해제 비율에 따른 에스오메프라졸의 용출결과를 나타낸다.
도 4에서와 같이, 실시예 2, 5, 및 6의 경우, 결합제 양에 따른 용출 속도의 차이가 존재하나 60분에서의 최종 용출률이 유사한 양상을 나타내었다. 제2층의 제산제와 층별 시간차 방출에 따라 에스오메프라졸의 산분해 방지효과가 큰 것으로 판단된다. 이와 비교하여, 비교예 4에서는 낮은 용출률을 보였으며, 결합제 없이 붕해제만을 포함함에 따라, 제2층과의 시간차 방출효과가 적어지고, 이에 따라 에스오메프라졸의 산분해가 일어난 것으로 판단된다. 또한, 비교예 5는 제1층 중 붕해제 대비 결합제를 1:1 중량비로 포함하며, 비교예 4와 유사한 정도의 낮은 용출률을 보였다. 비교예 6의 경우, 상대적으로 많은 결합제를 함유하고 있어 60분 동안 측정 시 낮은 용출률과 느린 용출 속도를 보였다. 비교예 6의 제제는 용출률 측정 시 큰 편차를 나타내었고, 용출시험 조건에서 제1층에 함유하는 과량의 결합제가 제2층의 제산제의 제산력을 약화시키는 것으로 보인다. 이에 따라서, 복약 시 균일한 약물 투여 효과를 기대할 수 없으며, 약효발현시간이 상대적으로 느리게 나타나는 문제점이 있을 것으로 생각된다. 도 4의 결과로부터 제산제와 PPI 약물의 층별 시간차 방출효과를 높이고, 동시에 PPI제제 속효성을 얻기 위해서 복합제제의 제1층 중 포함되는 붕해제 대비 결합제를 약 2:1 내지 4:1 중량비로 포함하는 것이 효과적임을 알 수 있다.
시험예 4: 수산화마그네슘의 용출시험
실시예 1 내지 3 또는 비교예 1 내지 2에서 제조한 제제에 대해 하기 용출 조건 및 분석 조건 하에서 수산화마그네슘의 용출률을 측정하고 그 결과를 도 5 내지 6에 나타내었다.
<용출 조건>
용출액 : 2정 (1정 당 에스오메프라졸 40 mg, 총 80mg)을 가지고 0.1N HCl 75 mL와 정제수 225 mL을 혼화한 액에서 시험한다
장치 : 미국약전(USP) 제 2법 패들법, 75 ±2 rpm
온도 : 37 ±0.5℃
<분석조건>
검출기 : 원자흡광광도계
램프 : 마그네슘중공음극램프
파장 285.2 nm
사용기체 : Air-Acetylene
도 5는 실시예 2에서 제조한 복합제제에 포함된 수산화마그네슘의 용출률(%)에 따른 복합제제의 pH를 나타내는 그래프이다. 도 5에서와 같이, 시험예 4의 용출액을 사용하여 복합제제의 제2층 중 수산화마그네슘이 20, 40, 60, 70, 80, 100% 용출되었을 때의 pH를 측정하였다.
도 5에서 pH가 급격히 변하는 변곡점에서 수산화마그네슘의 약 60 내지 80%가 용출되므로, 이 시점을 기준으로 실시예 2에서 제조한 복합제제 중 포함되는 프로톤 펌프 저해제, 예를 들어 에스오메프라졸의 산분해가 효과적으로 방지될 것임을 알 수 있다. 보다 구체적으로는 도 5에서 수산화마그네슘의 약 60%가 용출되었을 때 pH가 급격하게 증가되기 시작하므로, 복합제제 중 프로톤 펌프 저해제는 수산화마그네슘이 약 60% 이상 방출되었을 때 용출되는 것이 안정성 확보를 위해 바람직함을 알 수 있다.
도 6은 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 수산화마그네슘의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 6에서와 같이, 실시예 2에서 제조된 복합제제 중 제2층에 포함된 수산화마그네슘은 5분, 10분 시점에서 각각 64%, 70%의 용출률을 보였다. 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제 중 제2층에 포함된 수산화마그네슘은 모두 유사한 용출률 양상을 보였으며, 수산화마그네슘의 용출이 복합제제 중 포함된 제1층의 조성에 영향을 받지 않음을 알 수 있다.
상기 도 6의 결과와, 도 3의 결과를 함께 고려할 때, 실시예 2에서 제조된 복합제제는 에스오메프라졸의 산분해가 효과적으로 방지되어 안정한 에스오메프라졸의 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다.
상기 도 6의 결과와, 도 3 및 도 4의 결과를 함께 고려할 때, 비교예 2, 비교예 5, 비교예 6의 경우 복합 제제 중 제1층에 포함된 에스오메프라졸이 5분, 10분 시점에서 각각 30%, 50% 이상으로 용출되어 수산화마그네슘 보다 빠른 용출률을 보였으며, 산성 환경 내 에스오메프라졸의 산분해로 인해 불안정한 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층; 및
유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제. - 청구항 1에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5.5 중량%로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 결합제는 제1층의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량%로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 1.5 내지 4.5 중량부로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 0.9 내지 5 중량%로 포함되고, 상기 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 1.9 내지 4.5 중량부로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 0.95 내지 5 중량%로 포함되고, 상기 결합제는 제1층의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량%로 포함되는 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 이층 정제인 것인 약제학적 복합제제.
- 청구항 1에 있어서, 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75±2 rpm, 37±0.5℃ 조건에서 0.1N HCl 75mL와 정제수 225mL을 혼화한 액에서 시험할 때, 10분 동안 10% 이상 50% 이하의 프로톤펌프 저해제의 용출률을 가지며 동시에 70% 이상의 제산제 용출률을 갖는 것인, 약제학적 복합제제.
- 청구항 11에 있어서, 5분 동안 5% 이상 30% 이하의 프로톤펌프 저해제의 용출률을 가지며 동시에 60% 이상의 제산제 용출률을 갖는 것인, 약제학적 복합제제.
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