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KR20210042932A - Pad4 억제제로서의 치환된 벤즈이미다졸 - Google Patents

Pad4 억제제로서의 치환된 벤즈이미다졸 Download PDF

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KR20210042932A
KR20210042932A KR1020217006450A KR20217006450A KR20210042932A KR 20210042932 A KR20210042932 A KR 20210042932A KR 1020217006450 A KR1020217006450 A KR 1020217006450A KR 20217006450 A KR20217006450 A KR 20217006450A KR 20210042932 A KR20210042932 A KR 20210042932A
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다니엘 에스. 가드너
존 브이. 던시아
조지프 비. 산텔라
케횽 누
케?O 누
크리스토퍼 안눈지아토
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 PAD4의 억제제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 조성물, 및 PAD4-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

PAD4 억제제로서의 치환된 벤즈이미다졸
상호 참조
본 출원은 2018년 8월 8일 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/715858의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 포함된다.
PAD4는 펩티드 서열 내에서 아르기닌의 시트룰린으로의 시트룰린화를 촉매할 수 있는 효소의 펩티딜아르기닌 데이미나제 (PAD) 패밀리의 구성원이다. PAD4는 시험관내 및 생체내에서 다양한 단백질의 탈이미노화 또는 시트룰린화를 담당하여, 다양한 질환에서 다양한 기능적 반응 결과를 갖는다 (Jones J.E. et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627). 예시적인 질환의 예는 류마티스 관절염, 발병기전에 대한 호중구성 기여를 갖는 질환 (예를 들어, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염)에 더하여 종양학 적응증을 포함한다. PAD4 억제제는 또한 후성적 메카니즘을 통해 인간 질환을 위한 도구 및 치료제로서 보다 넓은 적용성을 갖는다.
PAD4의 억제제는 류마티스 관절염 (RA)에 대해 유용성을 갖는다. RA는 인구의 대략 1%에 영향을 미치는 자가면역 질환이다 (Wegner N. et al., Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). 이는 골 및 연골의 쇠약화 파괴를 일으키는 관절의 염증을 특징으로 한다. 일관되지 않을 지라도, 수많은 집단 연구에서, PAD4 다형성 및 RA에 대한 감수성 사이에 약한 유전적 연관성이 제안되었다 (Kochi Y. et al., Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515). PAD4는 (패밀리 구성원 PAD2와 함께) 활막 조직에서 검출되었으며, 여기서 이것은 다양한 관절 단백질의 탈이미노화를 담당한다. 이 과정은 RA 관절에서 시트룰린화된 기질 예컨대 피브리노겐, 비멘틴 및 콜라겐에 대한 관용의 파괴, 및 그에 대한 면역 반응의 개시로 이어지는 것으로 추정된다. 이들 항-시트룰린화된 단백질 항체 (ACPA)는 질환 발병기전에 기여하고, 또한 RA에 대한 진단 시험 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한 CCP2 또는 시클릭 시트룰린화된 단백질 2 시험)으로서 사용될 수 있다. 또한, 증가된 시트룰린화는 또한 여러 관절 및 염증 매개체 (예를 들어, 피브리노겐, 항트롬빈, 다중 케모카인)의 기능에 직접적으로 영향을 미치는 그의 능력을 통해 질환 발병기전에 추가의 직접적인 기여를 제공할 수 있다. RA 환자의 보다 작은 하위세트에서, 항-PAD4 항체는 측정될 수 있고, 질환의 보다 더 미란성인 형태와 상관관계가 있을 수 있다.
PAD4 억제제는 또한 다양한 질환에서의 병리학적 호중구 활성의 감소에 유용하다. 연구는, 호중구가 병원체를 고정화 및 사멸시킬 수 있는 선천성 방어 메카니즘인 호중구 세포외 트랩 (Neutrophil Extracellular Trap: NET) 형성의 과정이 히스톤 시트룰린화와 연관되고, PAD4 녹아웃 마우스에서 결핍되어 있음을 시사한다 (Neeli I. et al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 및 Li P. et al., J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). 따라서, PAD4 억제제는, 조직에서의 NET 형성이 국부 손상 및 질환 병리상태에 기여하는 질환에 대한 적용성을 가질 수 있다. 이러한 질환은 소혈관 혈관염 (Kessenbrock K. et al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), 전신 홍반성 루푸스 (Hakkim A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 and Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), 궤양성 결장염 (Savchenko A. et al., Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), 낭성 섬유증, 천식 (Dworski R. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), 심부 정맥 혈전증 (Fuchs T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), 치주염 (Vitkov L. et al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), 패혈증 (Clark S.R. et al., Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), 충수염 (Brinkmann V. et al., Science, 303, (2004), 1532-5) 및 졸중을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, NET가 피부에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 피부 홍반성 루푸스 (Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 및 건선 (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500)에서의 병리상태에 기여할 수 있다는 증거가 존재하므로, PAD4 억제제는 전신 또는 피부 경로에 의해 투여되는 경우에 NET 피부 질환을 다루는 데 이익을 나타낼 수 있다. PAD4 억제제는 호중구 내의 추가의 기능에 영향을 미치고, 호중구성 질환에 보다 넓은 적용성을 가질 수 있다.
연구는 콜라겐-유발된 관절염 (Willis V.C. et al., J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), 덱스트란 술페이트 나트륨 (DSS)-유발된 실험적 결장염 (Chumanevich A.A. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), 척수 복구 (Lange S. et al., Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) 및 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)을 포함한 질환의 다수의 동물 모델에서 도구 PAD 억제제 (예를 들어, 클로로-아미딘)의 효능을 입증하였다. DSS 결장염 보고는 또한 클로로-아미딘이 시험관내 및 생체내 둘 다에서 염증 세포의 아폽토시스를 유도한다는 것을 입증하며, 이는 PAD4 억제제가 광범위 염증성 질환에서 보다 일반적으로 효과적일 수 있음을 시사한다.
PAD4 억제제는 또한 암의 치료에 유용하다 (Slack J.L. et al., Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). PAD4의 과다-발현은 수많은 암에서 입증되었다 (Chang X. et al., BMC Cancer, 9, (2009), 40). PAD4가 세포 주기 정지 및 아폽토시스의 유도에 수반되는 p53-표적 유전자 예컨대 p21의 프로모터에서 히스톤 내 아르기닌 잔기를 시트룰린화시킨다는 관찰로부터, PAD4 억제제에 대한 항증식 역할이 제안되었다 (Li P. et al., Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
히스톤 내 아르기닌 잔기를 탈이미노화시키는 데 있어서 상기 언급된 PAD4의 역할은 PAD4의 유전자 발현의 후성적 조절에서의 역할을 나타낼 수 있다. PAD4는 핵뿐만 아니라 세포질에 상주하는 것으로 관찰된 주요 PAD 패밀리 구성원이다. PAD4가 히스톤 데메틸이미나제뿐만 아니라 데이미나제로서 작용할 수 있다는 초기 증거는 일관되지 않고, 입증되지 않았다. 그러나, 이는 시트룰린으로의 전환에 의한 이용가능한 아르기닌 잔기의 고갈을 통해 간접적으로 히스톤 아르기닌 메틸화 (및 따라서 이 마크와 연관된 후성적 조절)를 감소시킬 수 있다. PAD4 억제제는 추가의 질환 환경에서 다양한 표적 유전자의 발현에 영향을 미치기 위한 후성적 도구 또는 치료제로서 유용하다. 이러한 메카니즘을 통해, PAD4 억제제는 또한 줄기 세포에서 시트룰린화 수준을 제어하는 데 효과적일 수 있고, 따라서 배아 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및 암 줄기 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 줄기 세포의 다능성 상태 및 분화 잠재력에 치료적으로 영향을 미칠 수 있다. 따라서, PAD4-매개 장애의 치료를 위한 PAD4 억제제를 확인하고 개발하는 것에 대한 미충족 필요가 남아있다.
발명의 개요
본 발명에 이르러 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 PAD4의 억제제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다:
Figure pct00001
여기서 각각의 고리 A, L, R1, R2, R3, R4, R7, 및 R8, 및 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 PAD2 대비 PAD4에 대한 선택성을 나타낸다. 본 발명은 또한 제공된 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 제공된 화합물은 PAD4와 연관된 다양한 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되고, 예를 들어 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 및 건선을 포함한다.
1. 본 발명의 특정 측면들의 일반적 설명
일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 각각의 가변기는 본원에 정의되고 실시양태에 기재된 바와 같다. 이러한 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00002
여기서,
고리 A는 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로시클릴이고;
R1은 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고;
R2는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, 및 -ORb로부터 선택되고;
L은 부재하거나 또는 -NRa-, -S(O)p-, -O-, 및 -C(=O)-로부터 선택되고;
R4는 -(CRdRd)1-7-R5a, 1-5개의 R5로 치환된 C2-6 알케닐, 및 1-5개의 R5로 치환된 C2-6 알키닐, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-아릴, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-C3-12 시클로알킬, 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알키닐, 니트로, -(CH2)rORb, -CN, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(OC1-4알킬)2, -P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5a는 각 경우에, 독립적으로 -ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
R6은 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되고; 대안적으로, 2개의 R7 기는 함께 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, Si(C1-4알킬)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf, C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
단 L-R4는
Figure pct00003
-O-C3-6 시클로알킬, 벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일, 6-아세트아미도-n-헥스-1-일, 및 (3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸이 아니다.
2. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C12 알킬" 또는 "C1-12 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 알킬 기를 포함하도록 의도되고; "C4 내지 C18 알킬" 또는 "C4-18 알킬" (또는 알킬렌)은 C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, 및 C18 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 추가적으로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우, 직접 결합을 나타내도록 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 배위 중 어느 하나의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4-6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릭", 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하도록 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐, 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다. "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 또한 스피로 화합물, 예를 들어, 스피로[3.3]헵탄을 지칭할 수 있다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐, 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)]에 기재되어 있다. "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우, 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는, 생성되는 화합물이 안정하다면, 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고, m=0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위한 유기 합성 기술분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 맞는 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것을 포함하며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 수소가 아닌 기로 대체된 것을 의미하며, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성해야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 임의로 3개 이하의 R 기로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙틴네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design 및 Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I 화합물 그 자체를 생성함으로써 전구약물로서의 역할을 하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 가수분해는 다수의 경우에서 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (기호 D 또는 2H) 및 삼중수소 (기호 T 또는 3H)를 포함한다. 예를 들어, 메틸 기는 CH3 또는 CD3으로서 나타내어질 수 있다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기에 관계 없이, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. 용매화물 중의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화성" 및 "측정가능하게 억제하다"는, 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물 및 PAD4를 포함하는 샘플과 상기 화합물 또는 그의 조성물의 부재 하에 PAD4를 포함하는 동등한 샘플 사이의 PAD4 활성에서의 측정가능한 변화를 의미한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 분위기, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", "Z" 및 "ee"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 지칭한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
3. 예시적인 화합물의 설명
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
여기서,
고리 A는 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로시클릴이고;
R1은 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고;
R2는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, 및 -ORb로부터 선택되고;
L은 부재하거나 또는 -NRa-, -S(O)p-, -O-, 및 -C(=O)-로부터 선택되고;
R4는 -(CRdRd)rR5a, 1-5개의 R5로 치환된 C2-6 알케닐, 및 1-5개의 R5로 치환된 C2-6 알키닐, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-아릴, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-C3-12 시클로알킬, 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알키닐, 니트로, -(CH2)rORb, -CN, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4알킬)2, P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5a는 각 경우에, 독립적으로 -ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
R6은 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되고; 대안적으로, 2개의 R7 기는 함께 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, Si(C1-4알킬)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf, C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
단 L-R4는
Figure pct00008
-O-C3-6 시클로알킬, 벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일, 6-아세트아미도-n-헥스-1-일, 및 (3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸이 아니다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
여기서,
고리 A는
Figure pct00010
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, 및 0-3개의 Re로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00011
Figure pct00012
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -ORb, -CN, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제3 측면에서, 본 발명은 제1 및 제2 측면의 범주 내의 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
여기서,
고리 A는
Figure pct00014
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고;
R2는 -CH3 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 H, F, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4알킬, -ORb, -CN, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제4 측면에서, 본 발명은 제1, 제2, 및 제3 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R1은 -CH3이고;
R2는 -CH3 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 -OC1-4 알킬이고;
R4는
Figure pct00017
로부터 선택되고;
R6은 H, C1-6 알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -C(=O)CH2NRaRa로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제5 측면에서, 본 발명은 제1, 제2, 및 제3 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 발명은 제5 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00019
이고;
R5는 -C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, 및 -C(=O)ORb로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00020
로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다.
제7 측면에서, 본 발명은 제1, 제2, 및 제3 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00021
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)0-1ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)0-1-NHC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제8 측면에서, 본 발명은 제1, 제2, 및 제3 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 또는 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R4는 각 경우에,
Figure pct00022
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬, -(CH2)rOC2-4알케닐, -(CH2)rOC2-4알키닐, 및 NH2로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제9 측면에서, 본 발명은 제8 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 및 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00023
이고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, -OH, 및 -(CH2)rOC2-4알키닐로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
제10 측면에서, 본 발명은 제1, 제2, 및 제3 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00024
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, ORb, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R6은 H 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제11 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00025
여기서,
R4는 OH, NH2, CN, C(=O)NH2, SO2C1-4 알킬, C(=O)OH, 및 C(=O)OC1-4알킬로 치환된 C1-6 알킬,
Figure pct00026
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4알킬)2, P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 0-4개의 Re로 치환된 페닐, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고,
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고,
Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, 및 -(CH2)rOH로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
제12 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
L은 부재하고;
R4는 -(CHRd)1-7-R5a이고;
R5a는 OH, NH2, CN, C(=O)NH2, SO2C1-4 알킬, C(=O)OH, 및 C(=O)OC1-4알킬로부터 선택된다.
제13 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00027
여기서,
고리 A는 1-7개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로시클릴이고;
R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, 및 -ORb로부터 선택되고;
L은 부재하거나 또는 -NRa-, -S(O)p-, 및 -C(=O)-로부터 선택되고;
R4는 -C(=O)NRaRa, -(CRdRd)1-7-R5a, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-아릴, 1-5개의 R5b로 치환된 -(CRdRd)r-C3-12 시클로알킬, 1-5개의 R5b로 치환된 -(CRdRd)r-C4-6 시클로알케닐, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, =O, 니트로, -(CH2)rORb, -CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알키닐, -NRaRa, --(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -P(=O)(OC1-4알킬)2, -P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5a는 각 경우에, 독립적으로 CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
R5b는 각 경우에, 독립적으로 ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
R6은 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 대안적으로, 2개의 R7 기는 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, Si(C1-4알킬)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf, C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
단
1) L이 부재하는 경우에, R4는
Figure pct00028
이 아니고;
2) L이 NRa인 경우에, -L-R4는
Figure pct00029
이 아니다.
제14 측면에서, 본 발명은 제13 측면의 범주 내의 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00030
여기서,
Figure pct00031
는
Figure pct00032
로부터 선택되고;
R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 CH3, CH3CH2, 및 0-3개의 Re로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, --(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, --(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(C1-4알킬)2, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, 0-4개의 Re로 치환된 -C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5b는 각 경우에, 독립적으로 ORb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc, 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, -(CH2)rOC2-4알케닐, -(CH2)rOC2-4알키닐, 및 NH2로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제15 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
Figure pct00037
는
Figure pct00038
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고;
R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 또는 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00039
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4알킬, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, 및 -NRaC(=O)ORb로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, -(CH2)rOC2-4알케닐, -(CH2)rOC2-4알키닐, 및 NH2로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제16 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R1은 -CH3이고;
R2는 -CH3 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 -OC1-4 알킬이고;
R4는
Figure pct00040
로부터 선택되고;
R6은 H, C1-3 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -C(=O)CH2NRaRa, 및 -S(O)pRc로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제17 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00041
로부터 선택되고;
R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, 및 -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제18 측면에서, 본 발명은 제17 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00042
이고;
R5b는 -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -NHC(=O)Rb로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00043
로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다.
제19 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00044
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -(CH2)0-1ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)0-1-NHC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제20 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 또는 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R4는 각 경우에,
Figure pct00045
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -ORb, -CN, -NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, -(CH2)rOC2-4알케닐, -(CH2)rOC2-4알키닐, 및 NH2로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제21 측면에서, 본 발명은 제20 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 및 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00046
이고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, -OH, 및 -(CH2)rOC2-4알키닐로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
제22 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
R4는
Figure pct00047
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, ORb, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R6은 H 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고; 및
Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택된다.
제23 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
Figure pct00048
는
Figure pct00049
로부터 선택되고;
R1은 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 0-1개의 5-6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-2 알킬이고;
R2는 0-1개의 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-2 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00050
Figure pct00051
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -ORb, -CN, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -NRaC(=O)Rb로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, 및 -NHC(=O)OC1-3알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제24 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서,
Figure pct00052
는
Figure pct00053
로부터 선택되고;
R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 -CH3 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 H, F, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00054
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -ORb, -CN, -NRaRa로부터 선택되고;
R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -NRaC(=O)Rb로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 0-4개의 Rf로 치환된 C2-6 알키닐, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, 및 -NHC(=O)OC1-3알킬로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제25 측면에서, 본 발명은 제14 측면의 범주 내의 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00055
여기서,
Figure pct00056
는
Figure pct00057
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및
Figure pct00058
로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00059
로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)1-3ORb, 및 -C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 페닐, 및 피리딜로부터 선택되고;
Rb는 H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, -OH, -OC1-4알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
제26 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00060
여기서,
R4는
Figure pct00061
로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 -C(=O)CH3, C(=O)(CH2)1-2OH, -C(=O)CH2OCH2CF3, -C(=O)(CH2)1-3OCH3, -C(=O)(CH2)1-3-페닐, -C(=O)(CH2)1-3-피리딜, -C(=O)(CH2)1-3-테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-3알킬, -C(=O)NH-피리딜, -C(=O)NH-시클로프로필, 및 0-1개의 F, Cl, C1-2 알킬, 및 OC1-2 알킬로 치환된 -C(=O)NH-페닐로부터 선택된다.
제27 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00062
여기서,
Figure pct00063
는
Figure pct00064
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및
Figure pct00065
로부터 선택되고;
R6은 -C(=O)Rb 및 -C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 페닐, 및 피리딜로부터 선택되고;
Rb는 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬이고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, -OH, -OC1-4알킬, 페닐, 피리딜, 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
제28 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00066
여기서,
Figure pct00067
는
Figure pct00068
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및
Figure pct00069
로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 -C(=O)Rb 및 -C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 페닐, 및 피리딜로부터 선택되고;
Rb는 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬이고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, -OH, 0-3개의 F 및 Cl로 치환된 -OC1-4알킬, 페닐, 피리딜, 테트라졸릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
제29 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00070
여기서,
Figure pct00071
는
Figure pct00072
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및
Figure pct00073
로부터 선택되고;
R5b는 OH, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, NHC(=O)Rb, 및 NH2로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, CH3, 및 CD3으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-2개의 OH로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 H, CH3, 및 CD3으로부터 선택된다.
제30 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00074
여기서,
Figure pct00075
는
Figure pct00076
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및
Figure pct00077
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 및 -ORb로부터 선택되고;
Rb는 H 및 C1-2 알킬이고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, 및 -OH로부터 선택된다.
제31 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00078
여기서,
Figure pct00079
는
Figure pct00080
로부터 선택되고;
R1은 -CH3 및
Figure pct00081
로부터 선택되고;
R5b는 -OH, -NH2, 및 CONH2로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CD3이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00082
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2는 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, 또는 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로프로필메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로부틸메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로펜틸메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로헥실메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로프로필에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로부틸에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로펜틸에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로헥실에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2-시클로프로필 또는 -CH2-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 -OH로 임의로 치환된 -CH2-시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3은 H, F, Cl, Br, -ORb, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, Br이다. 일부 실시양태에서, R3은 F이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 ORb이다. 일부 실시양태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, R3은 -OCH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R3은 -OCH2CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R3은 -OCH(F)2이다. 특정 실시양태에서, R3은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 부재하거나, 또는 -NRa-, -O-, -C(=O)NRd-, 또는 -S(O)p-이다. 일부 실시양태에서, L은 부재한다. 일부 실시양태에서, L은 -NRa-이고, Ra는 H 또는 C1-3알킬이다. 일부 실시양태에서, L은 -O-이다. 일부 실시양태에서, L은 -C(=O)NH-이다. 일부 실시양태에서, L은 -S(O)2-이다. 일부 실시양태에서, L은 -S-이다. 특정 실시양태에서, L은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R4는
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00086
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00087
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00088
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00089
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00090
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00091
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00092
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00093
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00094
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00095
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00096
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00097
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00098
이다. 특정 실시양태에서, R4는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5는 H, F, Cl, Br, CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -OC(=O)Rb, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, CN, C1-4알킬, C1-4알킬 (OH, NH2, 및 COOH로 치환됨), SC1-4알킬, S(O)2C1-4알킬, S(O)2NH-시클로프로필, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4알킬, N(Rd)S(O)2C2-4알케닐, -(CH2)0-1OH, OC1-4알킬, -(CH2)0-1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4알킬, -NRdC(=O)C2-4알케닐, -NHC(=O)C2-4알키닐, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4알킬, -NHC(=O)OCH2-시클로프로필, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4알킬, C(=O)NH-피리딘, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, -C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4알킬, 및 -OC(=O)C1-4알킬이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00099
이다.
일부 실시양태에서, R5는 F이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-4알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 -OH 또는 -OC1-3알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NHS(O)2C2-4알케닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R6은 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -(CH2)r-C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 또는 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 -(CH2)2C(=O)NH2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -(CH2)2OH이다. 일부 실시양태에서, R6은 C(=O)C1-4알킬이다. 특정 실시양태에서, R6은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7은 H, F, Cl, C1-3알킬, -NRaRa, 또는 -NRaC(=O)ORb이다. 일부 실시양태에서, R7은 NH2이다. 일부 실시양태에서, R7은 F이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R8은 H, F, Cl, Br, 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-3알킬이다.
상기 정의된 바와 같이, 치환기 R7을 포함하는 고리 A는
Figure pct00100
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00101
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00102
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00103
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00104
Figure pct00105
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00106
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00107
Figure pct00108
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00109
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00110
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00111
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00112
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00113
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00114
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00115
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00116
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00117
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00118
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00119
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00120
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00121
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00122
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00123
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00124
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00125
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00126
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00127
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00128
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00129
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00130
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00131
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00132
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00133
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00134
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00135
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00136
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00137
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00138
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00139
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00140
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00141
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00142
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00143
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00144
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00145
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00146
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00147
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00148
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00149
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00150
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00151
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00152
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00153
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00154
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00155
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00156
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00157
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00158
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00159
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00160
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00161
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00162
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00163
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00164
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00165
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00166
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00167
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00168
이다. 특정 실시양태에서, R4는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, r은 0-4이다. 일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다. 일부 실시양태에서, r은 2이다. 일부 실시양태에서, r은 3이다. 일부 실시양태에서, r은 4이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00169
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F, 또는 -OCH3이고, R4는
Figure pct00170
이고, R5는 H, F, Cl, CN, C1-4알킬; OH, NH2, 및 COOH로 치환된 C1-4알킬, SC1-4알킬, S(O)2C1-4알킬, S(O)2NH-시클로프로필, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4알킬, N(Rd)S(O)2C2-4알케닐, -(CH2)0-1OH, OC1-4알킬, -(CH2)0-1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4알킬, -NRdC(=O)C2-4알케닐, -NHC(=O)C2-4알키닐, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4알킬, -NHC(=O)OCH2-시클로프로필, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4알킬, C(=O)NH-피리딘, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, -C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4알킬, 및 -OC(=O)C1-4알킬,
Figure pct00171
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00172
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F, 또는 -OCH3이고, R5는
Figure pct00173
이고, R5는 H, F, Cl, CN, C1-4알킬; OH, NH2, 및 COOH로 치환된 C1-4알킬, SC1-4알킬, S(O)2C1-4알킬, S(O)2NH-시클로프로필, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4알킬, N(Rd)S(O)2C2-4알케닐, -(CH2)0-1OH, OC1-4알킬, -(CH2)0-1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4알킬, -NRdC(=O)C2-4알케닐, -NHC(=O)C2-4알키닐, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4알킬, -NHC(=O)OCH2-시클로프로필, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4알킬, C(=O)NH-피리딘, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, -C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4알킬, 및 -OC(=O)C1-4알킬,
Figure pct00174
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00175
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F 또는 -OCH3이고, R4는
Figure pct00176
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00177
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F 또는 -OCH3이고, R4는
Figure pct00178
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00179
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F 또는 -OCH3이고, R4는
Figure pct00180
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00181
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F 또는 -OCH3이고, R4는
Figure pct00182
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00183
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F 또는 -OCH3이고, R4는
Figure pct00184
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00185
이고, R1은 -CH3이고, R2는 시클로프로필메틸이고, R3은 H, F 또는 -OCH3이고, R4는
Figure pct00186
이고, R5는 H, F, R5 C1-4알킬, -OH, -OC1-3알킬 및 -NHS(O)2C2-4알케닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 도시된 예로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 및 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 단리된 형태의 상기 및 본원에 기재된 임의의 화합물을 제공한다.
4. 용도, 제제 및 투여
제약상 허용되는 조성물
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 PAD4를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 PAD4를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에 대한 경구 투여를 위해 제제화된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 용어 "환자"와 상호교환가능하게 사용되고, 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체 (또는 환자)는 수의학적 대상체 (또는 환자)이다. 일부 실시양태에서, 수의학적 대상체 (또는 환자)는 개, 고양이 또는 말 대상체이다.
용어 "제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클"은 그와 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아주반트 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능물의 제조에 유용하고, 특히 그의 폴리옥시에틸화 형태의 천연 제약상-허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일이 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에서 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 제제화 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이들 영역 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조된다.
하부 장관에의 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안과 용도를 위해, 제공되는 제약상 허용되는 조성물은 보존제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 제약상 허용되는 조성물은 연고로 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고 또는 점적제에 의한 것으로서), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1일에 대상체 체중 기준 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상, 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 사용하여 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우에 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안액이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공한다는 부가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
조성물을 단일 투여 형태로 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 이들 조성물을 받는 환자에게 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정 조합물의 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여를 취한다. 이러한 다른 치료제의 예에는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제 항-염증성 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식성 작용제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨), 또는 그의 유도체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 게다가 또는 추가로, 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 외과적 개입, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 보조 요법과 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험이 있는 환자에서의 화학예방 요법이다.
이들 추가의 작용제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 작용제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2종의 활성제는 동시에, 순차적으로, 또는 서로 시간 기간을 두고, 통상적으로는 서로 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 개별 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물 중) 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 본 발명의 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 그 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가의 치료제의 양은 오직 그 치료제만을 사용하는 단독요법에서 필요로 하는 것보다 더 적을 것이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물 중에서 통상적으로 투여될 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 작용제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 제약상 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 PAD4의 억제에 유용하다.
본 발명에서 PAD4의 억제제로서 이용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 PAD4의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 본 발명에서 PAD4의 억제제로서 이용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시된다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 PAD2에 비해 선택적으로 PAD4를 억제한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 그의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 걸리기 쉬운 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후에, 예를 들어 그의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 계속될 수 있다.
제공된 화합물은 PAD4의 억제제이고, 따라서 PAD4의 활성과 연관된 1종 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 PAD4-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, PAD4-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, PAD4-매개 장애는 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 질환, 상태 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, PAD4-매개 장애는 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 류마티스 관절염이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 전신 루푸스이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 혈관염이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 피부 홍반성 루푸스이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 건선이다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 전신 루푸스의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 전신 루푸스의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈관염의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈관염의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 건선의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, PAD4-매개 장애는 산-유발된 폐 손상, 여드름 (PAPA), 급성 림프구성 백혈병, 급성, 호흡 곤란 증후군, 애디슨병, 부신 증식증, 부신피질 기능부전, 노화, AIDS, 알콜성 간염, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르겐 유발된 천식, 알레르기성 기관지폐, 아스페르길루스증, 알레르기성 결막염, 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭 경화증, 및 체중 감소, 협심증, 혈관부종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 강직성 척추염, 전안부, 염증, 항인지질 증후군, 아프타성 구내염, 충수염, 관절염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염, 자가면역 질환, 자가면역 간염, 벌 침-유발된 염증, 베체트병, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨중독증, 블라우 증후군, 골통, 세기관지염, 화상, 윤활낭염, 암, 심장 비대, 손목 터널 증후군, 이화 장애, 백내장, 뇌 동맥류, 화학적 자극-유발된 염증, 맥락망막염, 만성 심부전, 미숙아 만성 폐 질환, 만성 림프구성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 결장염, 복합 부위 통증 증후군, 결합 조직 질환, 각막 궤양, 크론병, 크리오피린-연관 주기성 증후군, 크립토코쿠스증, 낭성 섬유증, 인터류킨-1-수용체 길항제 (DIRA)의 결핍, 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 미만성 내재성 뇌교 신경교종, 자궁내막증, 내독소혈증, 상과염, 적모구감소증, 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장 지연, 녹내장, 사구체 질환, 사구체 신염, 통풍, 통풍성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 장 질환, 두부 손상, 두통, 청각 상실, 심장 질환, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 대상 포진 및 단순 포진, HIV-1, 호지킨병, 헌팅톤병, 유리질 막 질환, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 회귀열을 동반한 고이뮤노글로불린혈증 D (HIDS), 형성부전성 및 다른 빈혈, 형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 색소실조증, 감염성 단핵구증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 곤충 교상-유발된 염증, 홍채염, 자극-유발된 염증, 허혈/재관류, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 신장 질환, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 신장 이식 거부 예방, 렙토스피라증, 백혈병, 뢰플러 증후군, 폐 손상, 폐 손상, 루푸스, 루푸스, 루푸스 신염, 림프종, 수막염, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰즈 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 다발성 경화증, 근육 소모, 근육 이영양증, 중증 근무력증, 심근염, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 근염, 코 부비동염, 괴사성 소장결장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID), 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발된 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 기관 이식, 골관절염, 중이염, 파제트병, 통증, 췌장염, 파킨슨병, 천포창, 심막염, 주기열, 치주염, 복막 자궁내막증, 백일해, 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 폐렴, 폐장염, 폐포자충 감염, 덩굴 옻나무/ 우루시올 오일-유발된 염증, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다낭성 신장 질환, 다발근염, 건선, 건선, 건선, 건선, 정신사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐고혈압, 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 화농성 멸균 관절염, 신질환, 망막 질환, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 지루, 패혈증, 중증 통증, 겸상 적혈구, 겸상 적혈구성 빈혈, 실리카-유발된 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 수면 무호흡, 고형 종양, 척수 손상, 스티븐스-존슨 증후군, 졸중, 지주막하 출혈, 일광화상, 측두 동맥염, 건활막염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직 이식, TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 톡소플라스마증, 이식, 외상성 뇌 손상, 결핵, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 궤양성 결장염, 두드러기, 포도막염 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 루푸스의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관염의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 루푸스의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 전신 루푸스의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 혈관염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 각각의 측면의 모든 특색은 모든 다른 측면에 필요한 변경을 가하여 적용한다.
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적인 실시양태에서, 화합물은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적 방법 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 각각의 이들 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
합성 반응식
하기 반응식은 본 출원에 구현된 실시예 화합물의 합성을 설명한다.
광산화환원 화학을 수반하는 화합물의 합성에 대해, 반응식 6을 참조한다.
반응식 6
Figure pct00187
시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 보호된 아민의 광산화환원 화학에 이은 탈보호 및 후속 커플링을 수반하는 화합물의 합성에 대해, 반응식 7을 참조한다.　 광산화환원 단계에서 사용되는 시클릭 아민은 또한 후속 탈보호 및 커플링 단계를 필요로 하지 않는 완전 정교화된 형태일 수 있음을 주목한다.
반응식 7
Figure pct00188
시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 보호된 카르복실산 (예를 들어, 에스테르)의 광산화환원 화학에 이은 탈보호 및 후속 커플링을 수반하는 화합물의 합성에 대해, 반응식 8을 참조한다.　 광산화환원 단계에서 사용되는 시클릭 카르복실산은 또한 후속 탈보호 및 커플링 단계를 필요로 하지 않는 완전 유도체화된 형태일 수 있음을 주목한다.
반응식 8
Figure pct00189
스즈키(Suzuki), 스틸(Stille) 또는 다른 방향족 교차-커플링 반응을 수반하는 화합물의 합성에 대해, 반응식 9를 참조한다.
반응식 9
Figure pct00190
1,2,3-트리아졸의 합성에 대해서는 반응식 10을 참조한다.
반응식 10
Figure pct00191
부흐발트(Buchwald) 반응-유형 커플링된 생성물의 합성에 대해, 반응식 11을 참조한다.
반응식 11
Figure pct00192
니트릴 커플링 생성물의 합성에 대해, 반응식 12를 참조한다.　 후속적으로, 니트릴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 다수의 다른 상이한 관능기로 전환될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00193
VI. 실시예
하기 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적인 범주 및 특정한 실시양태로서 제공되며, 본 발명의 범주의 제한을 의미하지 않는다. 달리 나타내지 않는 한 약어 및 화학적 기호는 그의 통상적 및 관습적 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화되었거나 또는 그를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
분석용 LCMS 방법의 기술:
방법 1: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 2: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 A: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:물, 10 mM NH4OAc 함유; 이동상 B: 95:5 ACN:물, 10 mM NH4OAc 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 ACN:물, 0.1% TFA 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 C: 칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) 3 μm C18 (2.0 x 30 mm); 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 함유; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 D: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 또는 254 nm에서의UV.
실시예 1
((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
Figure pct00197
중간체 1A: 에틸 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00198
DMF (20 mL) 중 에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.8 g, 10.44 mmol) 및 탄산칼륨 (4.33 g, 31.3 mmol)의 교반하는 혼합물을 (브로모메틸)시클로프로판 (2.026 mL, 20.89 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 붓고, 혼탁한 용액을 10% 염화리튬으로 3회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 에틸 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.36g, 10.43 mmol, 100% 수율)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.42 (d, J=6.6 Hz, 4H). MS ESI m/z =322 (M+H).
중간체 1B: 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00199
메탄올/THF (2:1) (75mL) 중 에틸 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.2 g, 16.14 mmol)의 교반 용액을 1M 수산화나트륨 (48.4 mL, 48.4 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 유기 용매를 증발시키고, 나머지 수용액을 디에틸 에테르로 2회 세척한 다음, 1M HCl (50 mL)로 처리하였다. 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출한 다음, 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (4.64g, 15.77 mmol, 98% 수율)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (br s, 1H), 7.74 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.34 - 0.30 (m, 2H). MS ESI m/z =294 (M+H).
중간체 1C: 메틸 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00200
DMF (20 mL) 중 메틸 3-아미노-5-메톡시-4-(메틸아미노)벤조에이트 히드로클로라이드 (4.0 g, 16.21 mmol), 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (4.64 g, 15.77 mmol), 및 휘니그 염기 (6.89 mL, 39.4 mmol)의 교반 용액을 HATU (7.20 g, 18.93 mmol)로 처리하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 출발 물질의 소멸 및 m/z = 487 (중간체 카르복스이미드에 대한 M+H)을 갖는 단일 생성물 피크의 형성에 기초하여 완결되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 물 (100 mL)에 녹였다. 혼탁한 혼합물을 15분 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 및 물로 철저하게 세정하고, 진공 하에 건조시켜 무색 고체 2.7 g을 수득하였다. 이 물질의 LCMS로 m/z = 487을 갖는 단일 피크를 검출하였다. 합한 여과물 및 세정액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 10% 염화리튬으로 2회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 여과로부터의 잔류물 및 고체를 아세트산 (30 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 75℃로 가열하여 균질 용액을 생성하였고, 반응물을 90분 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL)에 녹였다. 교반용 자석 막대를 플라스크에 첨가하고, 교반하는 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 반포화 탄산나트륨으로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 무색 고체가 침전하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에틸 아세테이트, 및 메탄올로 철저하게 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 4.42 g을 무색 고체로서 수득하였다. 합한 여과물 및 세정액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 2회 추출한 다음, 유기 상을 합하고, 포화 탄산나트륨으로 1회, 물로 1회, 및 염수로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 비등 메탄올 (100 mL)에 녹이고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 3회 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.50 g을 옅은 호박색 고체로서 수득하였다. 2회 수확물을 합하여 메틸 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (5.9g, 12.60 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.30 - 0.22 (m, 2H), -0.14 - -0.21 (m, 2H). MS ESI m/z = 468 (M+H).
중간체 1D: 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00201
1:1 메탄올/THF (10 mL) 중 메틸 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (1.47g, 3.14 mmol)의 교반 용액을 1 M 수산화나트륨 (9.42 mL, 9.42 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 유기 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 수현탁액을 1M HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 불균질 혼합물을 20분 동안 격렬히 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (1.34g, 2.95 mmol, 94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.29 - 0.21 (m, 2H), -0.16 - -0.22 (m, 2H). MS ESI m/z = 454 (M+H).
중간체 1E: tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00202
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (0.689 g, 3.24 mmol), 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (1.34g, 2.95 mmol), 및 트리에틸아민 (1.233 mL, 8.85 mmol)의 교반 용액을 BOP (1.370 g, 3.10 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹였다. 혼탁한 용액을 물로 3회, 1 M 수산화나트륨으로 3회, 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 120 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 15 칼럼 부피 상에서 0%에서 10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 85 mL/분으로 용리시키고, 생성물이 용리됨에 따라 4% 메탄올을 유지하면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (1.86g, 2.87 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.11 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 9H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.37 - 0.23 (m, 2H), -0.02 - -0.25 (m, 2H). MS ESI m/z = 648 (M+H).
실시예 1: ((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (1.6 g, 2.467 mmol)의 교반 용액을 디옥산 중 4M HCl (10 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (15 mL)에 녹였다. 용액을 포화 탄산나트륨으로, 추가의 첨가가 기체 발생을 생성시키지 않을 때까지 조심스럽게 처리하였다. 혼탁한 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 ((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논 (1.23g, 2.243 mmol, 91% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 4H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.35 - 0.24 (m, 2H), -0.08 - -0.21 (m, 2H). MS ESI m/z 548 (M+H). 분석용 HPLC 체류 시간: 0.82분, 방법 D.
실시예 2
((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
Figure pct00203
2-드램 바이알에서, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 3-브로모-1-프로판올 (10.05 μl, 0.116 mmol), tert-부틸 (2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (50 mg, 0.077 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.036 mL, 0.116 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (4.32 mg, 3.85 μmol), 및 탄산나트륨 (32.7 mg, 0.308 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소를 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 제2 바이알에서, 1,4-디옥산 (1 mL) 중 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (4.23 mg, 0.019 mmol), 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (6.21 mg, 0.023 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기하였다. 니켈 착물을 시린지를 통해 제1 바이알로 옮기고, 혼합물을 질소를 버블링하여 추가로 5분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 실온에서 2개의 청색 케실 램프 하에 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 출발 물질의 소멸에 기초하여 완결되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 mL)으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 합한 여과물 및 세정액을 디옥산 중 4 M HCl (2 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 ((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논 (19.9 mg, 0.036 mmol, 47.0% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.26 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 3.34 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.44 (m, 6H), 1.39 - 1.14 (m, 1H), 0.71 - 0.52 (m, 1H), 0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.43 - -0.69 (m, 2H). MS ESI m/z 528 (M+H). 분석용 HPLC 체류 시간: 1.56분, 방법 1.
하기 표 1 중 화합물들을 실시예 2에 기재된 절차에 의해, 3-브로모-1-프로판올을 적절한 알킬 할라이드로 치환하여 제조할 수 있었다. 예를 들어, 인돌 7-위치에서의 치환기가 염기성 아민을 함유하는 경우, 적절한 Boc-보호된 아미노알킬 할라이드를 사용하고, Boc-기를 최종 탈보호 단계 동안 절단하였다.
표 1
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
실시예 37
1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00211
중간체 37A: 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00212
1-드램 바이알에서, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (10.31 mg, 0.047 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (15.11 mg, 0.056 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소를 버블링하여 20분 동안 탈기하였다. 별도의 20 mL 섬광 바이알에서, 1,4-디옥산 (10 mL) 중 메틸 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (293 mg, 0.626 mmol), tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (354 mg, 1.251 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (10.53 mg, 9.38 μmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.290 mL, 0.938 mmol), 및 탄산나트륨 (265 mg, 2.502 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 니켈 착물을 반응 혼합물을 함유하는 바이알로 옮기고, 바이알을 밀봉하고, 반응물을 실온에서 청색 케실 램프 하에 60시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 출발 물질의 소멸에 기초하여 완결되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 합한 여과물 및 세정액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 20 칼럼 부피 상에서 0%에서 5% 메탄올/디클로로메탄 구배로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 주요 피크를 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (278 mg, 0.510 mmol, 82% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 4H), 4.27 (br s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.30 - 0.24 (m, 2H), -0.26 (br s, 2H). MS ESI m/z = 545 (M+H).
중간체 37B: 메틸 2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00213
디클로로메탄 (4 mL) 중 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (0.39 g, 0.716 mmol)의 교반 용액을 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹였다. 혼합물을 트리에틸아민 (0.399 mL, 2.86 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반한 다음, 아세트산 무수물 (0.068 mL, 0.716 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 메탄올로 처리하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 5 칼럼 부피 상에서 0%에서 2% 메탄올/디클로로메탄 구배로, 이어서 불순물이 용리됨에 따라 7 칼럼 부피 동안 2% 메탄올/디클로로메탄으로, 이어서 3 칼럼 부피 상에서 2 - 3.5% 메탄올/디클로로메탄 구배로, 이어서 3.5% 메탄올/디클로로메탄으로, 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하여, 목적 생성물을 완전히 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (270 mg, 0.555 mmol, 77% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 2H), 4.61 - 4.31 (m, 5H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.36 - 0.21 (m, 2H), -0.16 (dq, J=9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.35 (dq, J=9.7, 4.9 Hz, 1H). MS ESI m/z = 487 (M+H).
중간체 37C: 2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00214
메탄올 (2 mL) 중 메틸 2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (105 mg, 0.216 mmol)의 교반 용액을 1M 수산화나트륨 (0.259 mL, 0.259 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 메탄올을 증발시키고, 나머지 수성 혼합물을 물 (4 mL)로 희석하고, 1 M HCl (0.26 mL)로 처리하였다. 불균질 혼합물을 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (70 mg, 0.148 mmol, 68.6% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 - 12.21 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 4H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.28 - 0.16 (m, 2H), -0.24 - -0.41 (m, 2H). MS ESI m/z = 473 (M+H).
중간체 37D: tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00215
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (47.2 mg, 0.222 mmol), 2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (70 mg, 0.148 mmol), 및 트리에틸아민 (0.062 mL, 0.444 mmol)의 교반 용액을 BOP (79 mg, 0.178 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 용액을 1M HCl로 2회, 1M NaOH로 2회, 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 13 칼럼 부피 상에서 0%에서 7% 메탄올/디클로로메탄 구배로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.59 - 4.29 (m, 7H), 4.16 (s, 3H), 4.04 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.92 - 3.72 (m, 2H), 3.28 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.54 (br s, 1H), 1.97 (d, J=2.6 Hz, 5H), 1.61 - 1.35 (m, 10H), 0.96 - 0.76 (m, 2H), 0.38 - 0.18 (m, 2H), -0.06 - -0.46 (m, 2H). MS ESI m/z = 667 (M+H).
실시예 37: 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (79 mg, 0.118 mmol)의 교반 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (3 mL)에 녹였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 처리하고, 균질 용액을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 4회 (생성물을 완전히 추출하는 데 실패함)에 이어서, 9:1 디클로로메탄/메탄올로 3회 (생성물을 완전히 추출함) 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 10 칼럼 부피 상에서 3%에서 10% 메탄올/디클로로메탄 구배로, 이어서 10% 메탄올/디클로로메탄으로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하여, 생성물을 완전히 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5:1 디클로로메탄/메탄올에 녹이고, Si-피리딘 수지로 처리하였다. 혼합물을, 수지가 임의의 미량 금속 오염물을 제거할 수 있도록 4시간 동안 진탕시킨 다음, 수지를 여과에 의해 분리하고, 5:1 디클로로메탄/메탄올로 세정하였다. 합한 여과물 및 세정액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2:1 아세토니트릴/물에 녹였다. 용액을 동결건조시켜 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (51 mg, 0.088 mmol, 74.4% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 4H), 4.19 - 4.15 (m, 3H), 4.04 (s, 4H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.31 - 0.76 (m, 2H), 0.37 - 0.20 (m, 2H), -0.11 - -0.24 (m, 1H), -0.28 - -0.44 (m, 1H). MS ESI m/z = 567.2 (M+H). HPLC 체류 시간 0.66분, 방법 D.
하기 표 2 중 화합물들을 실시예 37에 기재된 절차에 의해, 단계 1 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 단계 2 중 아세트산 무수물을 적절한 무수물 또는 이소시아네이트로 치환하여 제조할 수 있었다.
표 2
Figure pct00216
실시예 40
메틸 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00217
표제 화합물을 실시예 37을 제조하는 데 사용된 동일한 절차를 통해, 단계 2 중 아세트산 무수물을 메틸 클로로포르메이트로 치환하여 제조하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.68 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 3H), 4.06 - 3.98 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 1H), 0.33 - 0.22 (m, 2H), -0.17 - -0.37 (m, 2H). MS ESI m/z = 583.6 (M+H). HPLC 체류 시간 0.80분, 방법 D.
실시예 41
1-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00218
표제 화합물을 실시예 37을 제조하는 데 사용된 동일한 절차를 통해, 단계 4 중 ((1R,4R,7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트로 치환하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 3.84 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (br s, 6H), 2.80 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 1.95 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 1H), 0.62 - 0.50 (m, 1H), -0.01 (br d, J=8.1 Hz, 2H), -0.51 (br dd, J=8.8, 4.7 Hz, 2H). MS ESI m/z = 572.9 (M+H). HPLC 체류 시간 1.48분, 방법 1.
실시예 42
1-(3-(2-(5-((2S,5R)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00219
표제 화합물을 실시예 37을 제조하는 데 사용된 동일한 절차를 통해, 단계 4 중 ((1R,4R,7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트로 치환하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.32 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.00 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 0.57 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 0.01 (br d, J=7.9 Hz, 2H), -0.44 - -0.59 (m, 2H). MS ESI m/z = 569.1 (M+H). HPLC 체류 시간 1.49분, 방법 1.
실시예 43 및 44
3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 1, 및 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 2.
Figure pct00220
중간체 43/44A: 메틸 3-(토실옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00221
40 mL 섬광 바이알에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트 (834 mg, 6.41 mmol), Ts-Cl (1833 mg, 9.61 mmol), 및 트리에틸아민 (1.786 mL, 12.82 mmol)의 교반 용액을 DMAP (78 mg, 0.641 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/헥산, UV, KMnO4)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상으로 농축시키고, 80 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 15 칼럼 부피 상에서 0%에서 50% 아세톤/헥산 구배로 60 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 3-(토실옥시) 시클로부탄-1-카르복실레이트 (1.55g, 5.45 mmol, 85% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 7H).
중간체 43/44B: 메틸 3-아이오도시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00222
2-부타논 (4 mL) 중 메틸 3-(토실옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트 (1.1g, 3.87 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (2.320 g, 15.48 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 잔류물을 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 15 칼럼 부피 상에서 0%에서 70% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 시스- 및 트랜스-이성질체가 상기 칼럼에서 부분적으로 분리되었으나, 모든 분획을 합하여 메틸 3-아이오도시클로부탄-1-카르복실레이트 (805 mg, 3.35 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름 -d) δ 4.73 - 4.34 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.49 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 1H).
중간체 43/44C: 메틸 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00223
표제 화합물을 실시예 37, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 메틸 3-아이오도시클로부탄-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트로부터 제조하였다. MS ESI m/z = 682.3 (M+H). HPLC 체류 시간 0.94 및 0.95분, 방법 D.
중간체 43/44D: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00224
2-드램 바이알에서, 메틸 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부탄-1-카르복실레이트 (213 mg, 0.312 mmol)의 용액을 1 M 수산화나트륨 (0.937 mL, 0.937 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 메탄올을 증발시켰다. 나머지 탁한 용액을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다 (층은 매우 천천히 분리되어, 2일이 소요됨). 합한 세척물의 LCMS는 일부 목적 생성물을 검출하였다. 세척물을 1M NaOH (2 mL)로 3회 추출하고 (황색의 무정형 물질이 제1 추출 동안 바이알의 바닥에 침강됨- 이를 제거함), 초기 후처리로부터의 합한 수성 상 및 상기 합한 수산화나트륨 추출물과 합하였다. 모든 수성 상을 합하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 pH 7 완충제 (5 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부탄-1-카르복실산 (103 mg, 0.154 mmol, 49.4% 수율)을 호박색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI m/z = 668.3 (M+H). HPLC 체류 시간 0.86 및 0.87분, 방법 D.
실시예 43 및 44: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 1, 및 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 2.
DMF (2 mL) 중 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부탄-1-카르복실산 (30 mg, 0.045 mmol), 메탄아민 히드로클로라이드 (6.07 mg, 0.090 mmol), 및 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.180 mmol)의 교반하는 혼합물을 BOP (23.84 mg, 0.054 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹였다. 혼합물을 디옥산 중 4M HCl (2 mL)로 처리하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 35분에 걸쳐 19-45% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 2종의 이성질체를 분리하고, 각각을 나머지 과정 동안 개별적으로 취급하였다. 분획을 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 하기를 수득하였다:
제1 용리: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 1 (8.2 mg, 0.014 mmol, 31.4% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.29 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.55 (m, 7H), 3.31 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.41 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 1H), 0.65 - 0.50 (m, 1H), 0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.48 - -0.63 (m, 2H). MS ESI m/z = 581.1 (M+H). HPLC 체류 시간 1.31분, 방법 2.
제2 용리: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 2 (5.9 mg, 9.84 μmol, 21.91% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 4.23 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.62 - 3.31 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.14 (m, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 1H), 0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.45 - -0.59 (m, 2H). MS ESI m/z = 581.0 (M+H). HPLC 체류 시간 1.34분, 방법 2.
하기 표 3 중 화합물들을 실시예 43에 기재된 절차에 의해, 단계 2 중 메탄아민 히드로클로라이드를 적절한 아민으로 치환하여 제조할 수 있었다. 각각 실시예 45 및 46을 수득하는 반응에서 단계 5로부터의 미반응 출발 물질로부터 생성된 실시예 55 및 56으로 후속적 탈보호 단계를 수행하였다.
표 3
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 57, 58, 및 59
N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부틸]아세트아미드 (시스/트랜스 혼합물, 이성질체 1, 이성질체 2)
Figure pct00229
Figure pct00230
단계 1: 3-아세트아미도시클로부틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00231
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-아미노시클로부탄-1-올 (170 mg, 1.951 mmol) 및 트리에틸아민 (0.816 mL, 5.85 mmol)의 교반하는 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (0.184 mL, 1.951 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹였다. 혼탁한 용액을 토실-Cl (409 mg, 2.145 mmol), 및 트리에틸아민 (0.544 mL, 3.90 mmol)에 이어서 DMAP (11.91 mg, 0.098 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 24 g 실리카 겔 칼럼 상으로 주입하고, MPLC를 통해 14 칼럼 부피 상에서 0%에서 10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-아세트아미도시클로부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (226 mg, 0.798 mmol, 40.9% 수율)를 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 5.71 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 4.51 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 3H). MS ESI m/z = 284.0 (M+H). HPLC 체류 시간 0.74분, 방법 D.
단계 2: N-(3-아이오도시클로부틸)아세트아미드
Figure pct00232
표제 화합물을 실시예 43, 단계 2에 사용된 절차를 통해, 메틸 3-(토실옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트를 3-아세트아미도시클로부틸 4-메틸벤젠술포네이트로 치환하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) (NMR은 이성질체의 혼합물을 나타냄) δ 6.00 - 5.77 (m, 0.6H), 5.76 - 5.59 (m, 0.4H), 4.87 - 4.76 (m, 0.3H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 4.11 (tt, J=9.2, 7.3 Hz, 0.7H), 3.27 - 3.07 (m, 1.3H), 2.94 - 2.75 (m, 0.7H), 2.71 - 2.58 (m, 0.7H), 2.56 - 2.40 (m, 1.3H), 1.99 - 1.97 (m, 3H).
실시예 57: N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부틸]아세트아미드, 시스/트랜스 혼합물
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차를 통해 N-(3-아이오도시클로부틸)아세트아미드 및 ((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논으로부터 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (양성자 카운트는 데이터 처리 동안 사용된 물 억제 알고리즘으로 인해 낮음) δ 8.11 - 7.86 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.26 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (br dd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 2.77 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 2.54 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 2.36 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 4H), 1.30 - 1.10 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 1H), 0.06 - -0.09 (m, 2H), -0.46 - -0.62 (m, 2H). MS ESI m/z = 581.2 (M+H). HPLC 체류 시간 1.42분, 방법 2.
실시예 58 및 59: 실시예 57의 2종의 이성질체를 하기 조건을 사용하여 분해하였다:
Figure pct00233
이성질체 1 (제1-용리): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 4.31 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.90 (br s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.15 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.55 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.28 (br s, 1H), 1.05 (br s, 3H), 0.72 - 0.51 (m, 2H), 0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.42 - -0.70 (m, 2H). MS ESI m/z = 581.2 (M+H). HPLC 체류 시간 1.41분, 방법 2.
이성질체 2 (제2-용리): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.99 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 4.22 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (br s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.90 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 4H), 1.29 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 1.06 (br s, 4H), 0.73 - 0.52 (m, 2H), 0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.56 (br d, J=4.0 Hz, 2H). MS ESI m/z = 581.2 (M+H). HPLC 체류 시간 1.41분, 방법 2.
실시예 60
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)부탄산
Figure pct00234
중간체 60A: 메틸 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)부타노에이트
Figure pct00235
표제 화합물을 실시예 37, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 및 메틸 4-브로모부타노에이트로부터 제조하였다. MS ESI m/z = 670.4 (M+H). HPLC 체류 시간 0.95분, 방법 D.
실시예 60: 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)부탄산
메탄올 (2 mL) 중 메틸 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)부타노에이트 (100 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액을 1 M 수산화나트륨 (0.750 ml, 0.750 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 메탄올을 증발되도록 하고, 나머지 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 용액을 디옥산 중 4 M HCl (2 ml, 8.00 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 9-49% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (26.4 mg, 0.048 mmol, 31.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (br t, J=4.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 6.86 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.26 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 5H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.14 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 5H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.60 (br s, 1H), -0.01 (br d, J=7.8 Hz, 2H), -0.52 (br s, 2H). MS ESI m/z = 556.4 (M+H). HPLC 체류 시간 1.30분, 방법 1.
실시예 61
(1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
Figure pct00236
중간체 61A: tert-부틸 6-아이오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00237
표제 화합물을 실시예 43, 단계 1 및 2에 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 4.31 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J=15.1 Hz, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 61B: tert-부틸 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00238
표제 화합물을 실시예 37, 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 6-아이오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트로부터 제조하였다.
실시예 61: (1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
tert-부틸 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (27 mg, 0.035 mmol)를 10% TFA/디클로로메탄 (1mL) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 3회 농축시켜 잔류 TFA를 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 7-47% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (19.3 mg, 0.034 mmol, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.23 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.54 - 3.23 (m, 2H), 2.59 (br t, J=10.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.45 (br s, 1H), 1.15 - 0.68 (m, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 1H), -0.01 (br d, J=7.9 Hz, 2H), -0.52 (br s, 2H). (양성자 카운트는 데이터 처리 동안 사용된 물 억제 알고리즘으로 인해 낮음). MS ESI m/z = 565.4 (M+H). HPLC 체류 시간 1.02분, 방법 2.
실시예 62
1-[6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]에탄-1-온
Figure pct00239
tert-부틸 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (54 mg, 0.071 mmol)를 10% TFA/디클로로메탄 (1mL) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹였다. 혼합물을 1.5 M 인산칼륨 (이염기성) (3 mL)으로 처리하고, 10분 동안 격렬히 진탕시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹였다. 트리에틸아민 (0.013 mL, 0.096 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (3.38 μl, 0.036 mmol)로 처리하였다. 반응물을 천천히 실온에 도달되도록 하고, 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하여 임의의 잔류 아세트산 무수물을 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 18-58% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (22.9 mg, 0.038 mmol, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.27 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 9H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.30 (m, 1H), 3.02 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.51 (m, 6H), 1.30 - 1.12 (m, 1H), 0.56 (br s, 1H), 0.01 (br d, J=7.9 Hz, 2H), -0.54 (br d, J=3.7 Hz, 2H). (양성자 카운트는 데이터 처리 동안 사용된 물 억제 알고리즘으로 인해 낮음). MS ESI m/z = 607.0 (M+H). HPLC 체류 시간 1.69분, 방법 1.
실시예 63
1-{3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)메틸]아제티딘-1-일}에탄-1-온
Figure pct00240
디클로로메탄 (2 mL) 중 ((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(7-(아제티딘-3-일메틸)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논 (실시예 26) (68 mg, 0.126 mmol) 및 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.505 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (9.53 μl, 0.101 mmol)로 처리하였다. 반응물을 천천히 실온에 도달되도록 하고, 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하여 임의의 잔류 아세트산 무수물을 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 12% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 12-52% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (43 mg, 0.072 mmol, 57.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.85 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 4.23 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 4.00 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.61 (m, 5H), 3.40 (br dd, J=9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 1.70 (br s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.63 (br d, J=5.0 Hz, 1H), -0.01 (br d, J=7.9 Hz, 2H), -0.53 (br s, 2H). (양성자 카운트는 데이터 처리 동안 사용된 물 억제 알고리즘으로 인해 낮음). MS ESI m/z = 581.0 (M+H). HPLC 체류 시간 1.29분, 방법 2.
실시예 64
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-7-(1-메탄술포닐아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
Figure pct00241
중간체 64A: 벤질 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00242
40 mL 섬광 바이알에서, 1,4-디옥산 (15 mL) 중 벤질 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (0.782 g, 2.467 mmol), tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (0.8 g, 1.233 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.571 mL, 1.850 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0.042 g, 0.037 mmol), 및 탄산나트륨 (0.523 g, 4.93 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소를 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 별도의 2-드램 바이알에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (0.041 g, 0.185 mmol), 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (0.056 g, 0.210 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기하였다. 니켈 착물을 다른 혼합물을 함유하는 바이알로 옮기고, 바이알을 밀봉하고, 반응물을 실온에서 청색 케실 램프 하에 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 철저하게 세정하였다. 합한 여과물 및 세정액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 3회 농축시켜 다른 용매를 완전히 제거하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI m/z = 759.5 (M+H). HPLC 체류 시간 0.98분, 방법 D.
중간체 64B: tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00243
메탄올 (15 mL) 중 벤질 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.936 g, 1.233 mmol) 및 10% Pd-C, 데구사(Degussa) 유형 (1g, 0.940 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소/진공으로 3회 탈기하였다. 반응물을 대기압에서 48시간 동안 수소화시켰으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 촉매를 3개 층의 와트만(Whatman) GF/A 여과지를 통한 여과에 의해 제거하고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 철저하게 세정하고, 합한 여과물 및 세정액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 15 칼럼 부피 상에서 0%에서 10% (메탄올 중 7 M 암모니아)/디클로로메탄 구배로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (407 mg, 0.651 mmol, 52.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.77 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 3H), 4.35 (br s, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 5H), 4.05 - 3.97 (m, 5H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.31 (m, 10H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.32 - 0.18 (m, 2H), -0.17 - -0.41 (m, 2H). MS ESI m/z = 625.3 (M+H). HPLC 체류 시간 0.75분, 방법 D.
실시예 64: (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-7-(1-메탄술포닐아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
2-드램 바이알에서, 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (15 mg, 0.024 mmol) 및 트리에틸아민 (5.02 μl, 0.036 mmol)의 교반 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (1.777 μl, 0.023 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 TFA (100 μl, 1.298 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로부터 2회 농축시켜 잔류 TFA를 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 17% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 17-57% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (7.2 mg, 0.011 mmol, 47.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 4H), 3.94 (br s, 2H), 3.87 (br s, 3H), 3.78 (br s, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 5H), 2.72 - 2.48 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (br s, 1H), 0.57 (br s, 1H), 0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.56 (br d, J=4.0 Hz, 2H). MS ESI m/z = 603.1 (M+H). HPLC 체류 시간 1.44분, 방법 2.
실시예 65
2-아미노-1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일]에탄-1-온
Figure pct00244
2-드램 바이알에서, 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (15 mg, 0.024 mmol), (tert-부톡시카르보닐)글리신 (4.63 mg, 0.026 mmol), 및 트리에틸아민 (8.37 μl, 0.060 mmol)의 교반 용액을 BOP (13 mg, 0.030 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 TFA (100 μl, 1.298 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로부터 2회 농축시켜 잔류 TFA를 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 7-47% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 150 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 8% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 8-48% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (3.8 mg, 5.25 μmol, 21.85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.98 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.30 - 4.07 (m, 3H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.48 (m, 3H), 3.36 - 2.91 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 5H), 1.56 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 1.10 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.69 (m, 1H), 0.56 (br s, 1H), -0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.12 - -0.35 (m, 1H), -0.51 (br s, 2H). (양성자 카운트는 데이터 처리 동안 사용된 물 억제 알고리즘으로 인해 낮음). MS ESI m/z = 582.6 (M+H). HPLC 체류 시간 1.10분, 방법 1.
하기 표 4 중 화합물들을 실시예 64 및 65에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 64 단계 2 중 메탄술포닐 클로라이드를 적절한 산 클로라이드, 이소시아네이트, 무수물, 또는 술포닐 클로라이드로, 실시예 65 중 (tert-부톡시카르보닐)글리신을 적절한 카르복실산으로 치환하여 제조할 수 있었다.
표 4
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
실시예 84
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
Figure pct00250
2-드램 바이알에서, 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (50 mg, 0.077 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (28.6 mg, 0.093 mmol), 및 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.116 mL, 0.231 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소를 버블링하여 5분 동안 탈기하였다. 혼합물을 2세대 XPhos 전촉매 (2.96 mg, 3.85 μmol)로 처리하고, 추가로 5분 동안 탈기한 다음, 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 대부분의 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 녹였다. 혼탁한 용액을 물로 2회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 40 칼럼 부피 상에서 0%에서 6% 메탄올/디클로로메탄 구배로 30 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (46 mg, 0.061 mmol, 79% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. MS ESI m/z = 751.5 (M+H). HPLC 체류 시간 1.03분, 방법 D. 물질을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고, 디옥산 중 4M HCl (2 ml, 8.00 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (3.7 mg, 5.85 μmol, 24.39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 3H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 5.80 - 5.15 (m, 1H), 3.99 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 3.87 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 3.29 - 2.83 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.29 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 3H), 1.03 - 0.71 (m, 2H), 0.49 (br s, 1H), 0.11 - -0.22 (m, 4H), -0.32 - -0.60 (m, 1H). (양성자 카운트는 데이터 처리 동안 사용된 물 억제 알고리즘으로 인해 낮음). MS ESI m/z = 551.4 (M+H). HPLC 체류 시간 1.23분, 방법 1.
실시예 85 (이성질체 1) 및 86 (이성질체 2)
3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로헥산-1-카르복스아미드, 이성질체 1 및 2
Figure pct00251
1:1 DMSO/물 (1 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(3-시아노시클로헥실)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (33 mg, 0.049 mmol) (실시예 37, 단계 1에 기재된 조건을 사용하여 3-아이오도시클로헥산-1-카르보니트릴 및 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트로부터 제조함)의 교반 용액을 탄산칼륨 (13.48 mg, 0.098 mmol) 및 과산화수소 (4.98 μl, 0.049 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결에 이르지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 탄산칼륨 (13.48 mg, 0.098 mmol) 및 과산화수소 (4.98 μl, 0.049 mmol)로 처리하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해 본질적으로 완결되었는지를 판단할 때까지 50℃에서의 상기 첨가/가열을 5일 동안 매일 반복하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 혼탁한 용액을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고, 용액을 4 M HCl (2 mL)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 30분에 걸쳐 30-60% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 시스- 및 트랜스-이성질체를 분해하였다. 상기 2종의 이성질체를 나머지 과정 동안 개별적으로 취급하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
실시예 85, 이성질체 1 (제1 용리), (2.0 mg, 3.34 μmol, 6.85% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.01 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.39 - 3.06 (m, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.03 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 5H), 1.60 - 1.20 (m, 8H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.04 - -0.06 (m, 2H), -0.36 - -0.55 (m, 2H). MS ESI m/z = 595.0 (M+H). HPLC 체류 시간 1.75분, 방법 1.
실시예 86, 이성질체 2 (제2 용리), (4.3 mg, 6.15 μmol, 12.60% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.44 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.11 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.61 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.50 (br d, J=8.1 Hz, 2H), -0.01 (br s, 2H). MS ESI m/z = 595.4 (M+H). HPLC 체류 시간 1.37분, 방법 2.
실시예 87
2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)페놀
Figure pct00252
2-드램 바이알에서, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (15 mg, 0.068 mmol), ((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논 (32 mg, 0.058 mmol), PdCl2(dppf) (4.27 mg, 5.83 μmol), 및 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.117 mL, 0.233 mmol) (사전에 탈기됨)의 교반하는 혼합물을 질소를 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF (2 mL)에 녹였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 16-56% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10- mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 35-57% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (3.2 mg, 5.70 μmol, 9.76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br s, 1H), 7.75 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 3H), 4.16 (br s, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 4H), 3.85 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.05 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.51 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 0.93 (br s, 1H), 0.52 (br s, 1H), 0.27 - 0.06 (m, 2H), -0.38 - -0.75 (m, 2H). MS ESI m/z = 562.2 (M+H). HPLC 체류 시간 1.86분, 방법 1.
하기 표 5 중 화합물들을 실시예 87에 기재된 절차에 의해, 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르로 치환하여 제조할 수 있었다.
표 5
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
실시예 107
디에틸 (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)포스포네이트
Figure pct00258
40 mL 바이알에서, 톨루엔 (2 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (100 mg, 0.154 mmol), 디에틸 아인산염 (0.070 mL, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol), 및 PdCl2(dppf) (6 mg, 8.20 μmol)의 혼합물을 소니케이터에 두고, 질소를 버블링하여 1분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 대부분 출발 물질을 검출하였지만, 미량의 목적 생성물도 검출하였다. 혼합물을 디에틸 아인산염 (0.070 mL, 0.540 mmol), 트리에틸아민 (0.071 mL, 0.509 mmol), 및 PdCl2(dppf) (6 mg, 8.20 μmol)로 처리하고, 질소를 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹였다. 용액을 TFA (1 mL)로 처리하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 19-59% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 25-46% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (12 mg, 0.019 mmol, 12.14% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (br dd, J=16.2, 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 2H), 4.02 (br t, J=6.7 Hz, 4H), 3.98 (br s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.69 - 3.35 (m, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.06 (m, 8H), 0.61 (br s, 1H), 0.01 (br d, J=7.3 Hz, 2H), -0.44 - -0.63 (m, 2H). MS ESI m/z = 606.0 (M+H). HPLC 체류 시간 1.49분, 방법 2.
실시예 108
2-{4-[2-(5-{7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐}-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}에탄-1-올
Figure pct00259
중간체 108A: tert-부틸 (2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00260
2 mL 마이크로웨이브 바이알에서, DMF (1.5 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (265 mg, 0.409 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (9 mg, 0.047 mmol)의 용액을 질소를 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 혼합물을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (31.5 mg, 0.045 mmol) 및 트리에틸아민 (1.139 mL, 8.17 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 탈기하였다. 트리메틸실릴아세틸렌 (0.113 mL, 0.817 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응물을 120℃에서 마이크로웨이브를 통해 25분 동안 가열하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (35 mL)에 녹였다. 용액을 여과한 다음, 10% 염화리튬으로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 25 칼럼 부피 상에서 20%에서 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 호박색 고체 256 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI m/z = 666.7 (M+H). HPLC 체류 시간 1.27분, 방법 D.
중간체 108B: tert-부틸 (2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-에티닐-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00261
메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (256 mg, 0.384 mmol)의 교반 용액을 탄산칼륨 (26.6 mg, 0.192 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼탁한 용액을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 12 칼럼 부피 상에서 0%에서 5% 메탄올/디클로로메탄 구배로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 호박색 고체 (80 mg, 0.135 mmol, 35.0% 수율)로서 수득하였다. MS ESI m/z = 594.6 (M+H). HPLC 체류 시간 1.07분, 방법 D.
실시예 108: 2-{4-[2-(5-{7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐}-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}에탄-1-올
2-드램 바이알에서, 5:1 THF/물 (0.2 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-에티닐-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (13 mg, 0.022 mmol), 2-아지도에탄-1-올 (에탄올 중 10%) (38.1 mg, 0.044 mmol), 및 아스코르브산나트륨 (물 중 0.51 M) (0.013 mL, 6.57 μmol)의 혼합물을 황산구리 (II) (물 중 0.62 M) (3.53 μl, 2.190 μmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2-아지도에탄-1-올 (에탄올 중 10%) (38.1 mg, 0.044 mmol)로 처리하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 본질적으로 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고, 용액을 디옥산 중 4 M HCl (2 mL, 8.00 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (5.5 mg, 8.90 μmol, 40.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.79 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.53 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 5H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 1H), 1.09 - 0.78 (m, 1H), 0.42 (br s, 1H), -0.01 (br d, J=7.8 Hz, 2H), -0.50 (br s, 2H). MS ESI m/z = 581.4 (M+H). HPLC 체류 시간 1.28분, 방법 1.
실시예 109
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-7-{4-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-인돌-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
Figure pct00262
섬광 바이알에서, DMSO (0.4 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트 (31.0 mg, 0.139 mmol), tert-부틸 ((1r,4r)-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트 (31.0 mg, 0.139 mmol), 트랜스-n,n'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.036 mL, 0.231 mmol), 및 아지드화나트륨 (7.89 mg, 0.121 mmol)의 혼합물을 아이오딘화구리 (I) (24.22 mg, 0.127 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (25.2 mg, 0.127 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결에 이르지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, tert-부틸 ((1r,4r)-4-에티닐시클로헥실)카르바메이트 (31.0 mg, 0.139 mmol), 아지드화나트륨 (7.89 mg, 0.121 mmol), 아이오딘화구리 (I) (24.22 mg, 0.127 mmol), 및 아스코르브산나트륨 (25.2 mg, 0.127 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 70℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼탁한 용액을 물로 3회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 용액을 디옥산 중 4M HCl (7.05 μl, 0.232 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 7-47% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (17.7 mg, 0.028 mmol, 24.07% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 3.20 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.91 (br d, J=13.0 Hz, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 3H), 0.41 (br d, J=5.4 Hz, 1H), -0.01 (br d, J=7.8 Hz, 2H), -0.57 (br s, 2H). (양성자 카운트는 데이터 처리 동안 사용된 물 억제 알고리즘으로 인해 낮음). MS ESI m/z = 634.2 (M+H). HPLC 체류 시간 1.42분, 방법 1.
실시예 110
(1R,4R,7R)-2-(2-{7-[4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일}-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
Figure pct00263
표제 화합물을 실시예 109에 기재된 절차를 통해 제조하였다. MS ESI m/z = 592.5 (M+H). HPLC 체류 시간 1.10분, 방법 2.
실시예 111 (이성질체 1) 및 112 (이성질체 2)
3-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 1, 및 3-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 2
Figure pct00264
중간체 111/112 A: tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00265
표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 조건을 사용하여 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트로부터 제조하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.05 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.02 - 4.30 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.74 (m, 1H), 1.56 - 1.24 (m, 9H), 1.19 - 1.07 (m, 1H), 0.29 (br dd, J=8.0, 0.8 Hz, 2H), -0.14 (br d, J=4.6 Hz, 2H). MS ESI m/z = 654.4 (M+H). HPLC 체류 시간 1.00분, 방법 D.
중간체 111/112 B: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부탄-1-카르복실산 (시스/트랜스 혼합물)
Figure pct00266
표제 화합물을 실시예 43 및 44, 단계 3 및 4에 기재된 조건을 사용하여 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 및 메틸 3-아이오도시클로부탄-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. MS ESI m/z = 674.6 (M+H). HPLC 체류 시간 0.85, 0.86분, 방법 D.
실시예 111 및 112: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 1, 및 3-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 2
표제 화합물을 실시예 43 및 44, 단계 5에 기재된 절차를 사용하여 3-(2-(5-((3R,5R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)시클로부탄-1-카르복실산 (시스/트랜스 혼합물) 및 메탄아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 111, 제1 용리: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.01 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 3H), 3.31 (br d, J=1.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.38 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 0.64 - 0.50 (m, 1H), -0.01 (br d, J=7.9 Hz, 2H), -0.49 - -0.64 (m, 2H). MS ESI m/z = 587.3 (M+H). HPLC 체류 시간 1.22분, 방법 2.
실시예 112, 제2 용리: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-메틸시클로부탄-1-카르복스아미드, 이성질체 2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.99 - 4.51 (m, 1H), 4.20 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 5H), 2.38 - 2.33 (m, 5H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 0.64 - 0.48 (m, 1H), -0.01 (br d, J=8.2 Hz, 2H), -0.55 (br d, J=2.6 Hz, 2H). MS ESI m/z = 587.3 (M+H). HPLC 체류 시간 1.27분, 방법 2.
하기 표 6 중 화합물들을 실시예 111 및 112에 기재된 절차에 의해, 단계 3 중 메탄아민 히드로클로라이드를 적절한 아민으로 치환하여 제조할 수 있었다.
표 6
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 119
((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
Figure pct00269
중간체 119A: 메틸 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤조에이트
Figure pct00270
2-드램 바이알에서, DMF (2 mL) 중 메틸 2-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (129 mg, 0.463 mmol), tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (200 mg, 0.308 mmol), PdCl2(dppf) (22.56 mg, 0.031 mmol), 및 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.694 mL, 1.388 mmol) (사전에 탈기됨)의 교반하는 혼합물을 질소를 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 용액을 실온에 도달되도록 하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 여과하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 10% 염화리튬으로 2회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해, 14 칼럼 부피 상에서 0%에서 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로, 이어서 에틸 아세테이트로 40 mL/분으로 용리시키면서 크로마토그래피하여, 생성물을 완전히 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (77 mg, 0.107 mmol, 34.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.88 (s, 1H), 8.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.68 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 5H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.06 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.27 (m, 9H), 0.51 - 0.39 (m, 1H), -0.37 - -0.73 (m, 2H). MS ESI m/z = 720.5 (M+H). HPLC 체류 시간 1.03분, 방법 D.
실시예 119: ((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
무수 THF (1.5 mL) 중 메틸 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤조에이트 (38 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 (THF 중 2 M) (0.053 mL, 0.106 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 반응물을 메탄올 (2 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고, 용액을 디옥산 중 4M HCl (2 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 17% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 17-57% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (br s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.57 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 1H), 0.46 - 0.34 (m, 1H), -0.05 (br d, J=8.1 Hz, 2H), -0.45 - -0.73 (m, 2H). MS ESI m/z = 592.2 (M+H). HPLC 체류 시간 1.30분, 방법 2.
실시예 120 및 121
5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤즈아미드 및 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤조산
Figure pct00271
중간체 120/121 A: 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤조산
Figure pct00272
2 드램 바이알에서, 메탄올 (1 mL) 중 메틸 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤조에이트 (38 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액을 1M 수산화나트륨 (0.158 mL, 0.158 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 메탄올을 증발되도록 하였다. 수성 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI m/z = 706.3 (M+H). HPLC 체류 시간 0.91분, 방법 D.
실시예 120 및 121: 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤즈아미드 및 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤조산
DMF (2 mL) 중 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-2-히드록시벤조산 (30 mg, 0.043 mmol), 수산화암모늄 (0.017 mL, 0.425 mmol), 및 트리에틸아민 (0.024 mL, 0.170 mmol)의 교반하는 혼합물을 BOP (22.56 mg, 0.051 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 LCMS는 목적 생성물 및 미반응 출발 카르복실산을 검출하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹였다. 혼합물을 디옥산 중 4M HCl (2 mL)로 처리하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 17% B에서 0-분 유지, 24분에 걸쳐 17-57% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 UV 신호에 의해 촉발되었다. 실시예 120을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 실시예 120 (9.1 mg, 0.014 mmol, 33.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 4.61 - 4.20 (m, 1H), 4.15 (br s, 3H), 4.03 (br s, 3H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 (br d, J=5.2 Hz, 4H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 0.60 - 0.40 (m, 1H), 0.07 - -0.09 (m, 2H), -0.57 (br d, J=0.9 Hz, 2H). MS ESI m/z = 605.3 (M+H). HPLC 체류 시간 1.41분, 방법 2.
실시예 121을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 11% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 11-51% B에 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 실시예 121 (4.2 mg, 6.64 μmol, 15.63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.72 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 3H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.81 - 3.52 (m, 3H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 2.17 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.58 - 0.35 (m, 1H), -0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.45 - -0.69 (m, 2H). MS ESI m/z = 606.1(M+H). HPLC 체류 시간 1.48분, 방법 1.
실시예 122
((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
Figure pct00273
바이알에 tert-부틸-((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (30 mg, 0.046 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (9.62 mg, 0.046 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.38 mg, 4.63 μmol) 및 디옥산 (2 mL)을 채웠다. 슬러리를 아르곤으로 5분 동안 폭기하였다. 2M K2HPO4 (0.060 mL, 0.120 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. LC/MS는 표제 화합물에 대해 (M+H)+ = 650.60을 검출하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4N HCl (0.116 mL, 0.463 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응물을 LC/MS가 출발 물질을 검출하지 않을 때까지 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로부터 3회 농축시켜 미량의 HCl을 제거하여 호박색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 25분에 걸쳐 16-56% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 표제 화합물 실시예 122의 수율은 7.0 mg (26%)이었고, 분석용 LC/MS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97.3% (방법 1) 및 98.3% (방법 2)였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 5H), 3.95 - 3.90 (m, 3H), 3.90 - 3.87 (m, 3H), 3.74 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 1H), 0.43 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 0.02 - -0.13 (m, 2H), -0.51 - -0.66 (m, 2H). MS ESI m/z 550.10 (M+H). 분석용 LC/MS 체류 시간: 1.51분 (방법 1).
하기 표 7 중 화합물들을 실시예 122에 기재된 절차에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있었다.
표 7
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
하기 표 8 중 화합물들을 실시예 1 및/또는 122에 논의된 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있었다.
표 8
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
실시예 158
((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
Figure pct00284
디옥산 (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (30 mg, 0.046 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (9.26 mg, 0.046 mmol), Cs2CO3 (45.2 mg, 0.139 mmol), 및 Xantphos (8.03 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (8.47 mg, 9.25 μmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 질소로 다시 퍼징하였다. 질소 하에 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS는 중간체 생성물에 대해 (M+H)+ = 768.40을 검출하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4N HCl (0.116 mL, 0.463 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LC/MS는 생성물에 대해 (M+H)+ = 568.40을 검출하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로부터 5회 농축시켜 미량의 HCl을 제거하여 호박색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 11% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 11-51% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.9 mg (7%)이었고, 분석용 LC/MS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96.4% (방법 1) 및 97.7% (방법 2)였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.34 - 4.81 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 6H), 1.43 - 1.04 (m, 6H), 0.97 - 0.82 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 2H), 0.12 - 0.04 (m, 2H), -0.28 (br d, J=4.6 Hz, 2H). MS ESI m/z 568.2 (M+H). 분석용 LC/MS 체류 시간: 1.27 (방법 1).
하기 표 9 중 화합물들을 실시예 158에 기재된 절차에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있었다.
표 9
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
하기 표 10 중 화합물들을 실시예 1, 122, 및/또는 158에 논의된 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있었다.
표 10
Figure pct00290
Figure pct00291
실시예 181
((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(2-(히드록시메틸)페닐)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
Figure pct00292
0℃에서 무수 THF (3 mL) 중 에틸 2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)벤조에이트 (20 mg, 0.032 mmol)의 용액에 THF 중 2N 수소화붕소리튬 (0.016 mL, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS는 불완전한 반응을 검출하였으며, 이에 따라 상기와 같이 추가의 THF 중 2N 수소화붕소리튬 (0.016 mL, 0.032 mmol)을 첨가하였다.　 1시간 후, LC/MS는 반응이 약 60% 진행되었음을 나타내었다. 이 시점에, 반응물을 질소 하에 몇 방울의 포화 수성 NH4Cl 용액의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 후처리는, 수성부를 메틸렌 클로라이드로부터 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 호박색 오일을 수득하는 것을 수반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 24-64% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 2.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 88%였다. 생성물의 수율은 2.3 mg (11%)이었고, 분석용 LC/MS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95.1% (방법 1) 및 87.6% (방법 2)였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.54 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.02 - 0.86 (m, 1H), 0.83 - 0.75 (m, 1H), 0.33 (br s, 1H), -0.10 (br d, J=6.1 Hz, 3H), -0.55 - -0.69 (m, 1H), -0.90 (br s, 1H). MS ESI m/z 576.4 (M+H). 분석용 LC/MS 체류 시간: 1.91 (방법 1).
하기 표 11 중 화합물을 실시예 158 및 181에 논의된 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있었다.
표 11
Figure pct00293
실시예 183
2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure pct00294
tert-부틸 ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (50 mg, 0.077 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물에 디시아노아연 (9.05 mg, 0.077 mmol), 아연 (5.04 mg, 0.077 mmol) 및 PdCl2(dppf) (56.4 mg, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. LC/MS는 반응이 본질적으로 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4N HCl (0.109 mL, 0.435 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 수시간 동안 교반한 후, LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로부터 5회 농축시켜 미량의 HCl을 제거하여 호박색 오일을 수득하였다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 24-64% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.6 mg (27%)이었고, 분석용 LC/MS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98.5% (방법 1) 및 98.9% (방법 2)였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 4.65 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.48 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.27 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.08 - -0.19 (m, 2H). MS ESI m/z 495.37 (M+H). 분석용 LC/MS 체류 시간: 1.59 (방법 1).
실시예 184
2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure pct00295
2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 (8 mg, 0.016 mmol)을 25℃에서 DMSO (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 5M KOH (0.016 ml, 0.081 mmol)를 첨가하고, 이어서 33% 수성 과산화수소 (15 uL, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 약간의 기체 발생이 관찰되었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LC/MS는 반응이 본질적으로 종결되었음을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
생성물의 수율은 4.9 mg (59%)이었고, 분석용 LC/MS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100.0% (방법 1) 및 100% (방법 2)였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 1H), 7.74 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.81 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.52 - 3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 1H), 1.03 - 0.78 (m, 2H), 0.16 - 0.08 (m, 2H), 0.07 - -0.13 (m, 1H), -0.28 (br s, 2H). MS ESI m/z 513.43 (M+H). 분석용 LC/MS 체류 시간: 1.17 (방법 1).
실시예 185
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
Figure pct00296
중간체 185A: 1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00297
DMF (5 mL) 중 7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (120 mg, 0.628 mmol), 탄산칼륨 (260 mg, 1.883 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (254 mg, 1.883 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 LC/MS에 의해 완결되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% LiCl (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 호박색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 1.0N 수산화나트륨 (1.255 mL, 1.255 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이때 LC/MS는 반응이 완결되었음을　나타내었다. 염기성 수성 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 침전물이 형성되었으며, 이를 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2회). 유기 층을 합하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켜 호박색 오일의 1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (120 mg, 0.440 mmol, 70% 수율)을 생성물로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 185B: 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00298
1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (120 mg, 0.489 mmol), 메틸 3-아미노-5-메톡시-4-(메틸아미노)벤조에이트 (123 mg, 0.587 mmol) (WO2017/100594) 및 휘니그 염기 (0.214 mL, 1.223 mmol) 및 마지막으로 HATU (223 mg, 0.587 mmol)를 실온에서 DMF (10 mL)에 첨가하였다. 반응물을 60시간 동안 교반한 후, LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% LiCl (2회)에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 호박색 오일을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 아세트산 (10.00 mL) 중에 용해시키고, 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 황갈색 고체 (250 mg, 0.447 mmol)를 수득하였다. 단리된 중간체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 185C: 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00299
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.447 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 1N NaOH (0.894 mL, 0.894 mmol)를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이때 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류 염기성 수층을 1N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 침전물이 형성되었으며, 이를 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2회). 유기 층을 합하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켜 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (130 mg, 0.192 mmol)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 단리된 중간체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 185: ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메타논
1,4-디옥산 (2 mL) 중 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (25 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (8.59 μl, 0.062 mmol), 및 BOP (27.3 mg, 0.062 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (13.46 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 이때 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10% LiCl로 세척하였다 (3회). 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 호박색 고체를 생성물로서 수득하였다. 상기 BOC-보호된 중간체를 25℃에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.018 mL, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로부터 5회 증발시켜 호박색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 23% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 23-63% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.4 mg (91%)이었고, 분석용 LC/MS에 의한 그의 추정 순도는 97.0% (방법 1) 및 91.4% (방법 2)였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 4.52 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.24 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 6H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 1H), 0.95 (br s, 2H), 0.21 (br d, J=7.9 Hz, 2H), -0.12 (br d, J=4.0 Hz, 2H). MS ESI m/z 506.09 (M+H). 분석용 LC/MS 체류 시간: 1.79분 (방법 1).
하기 표 12 중 화합물을 이전에 논의된 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있었다.
표 12
Figure pct00300
실시예 187
4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N-페닐피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00301
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 ((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (15 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액을 페닐 이소시아네이트 (2.51 μl, 0.023 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 디옥산 중 4M HCl (1 mL)로 처리하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이를 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 20-60% B에 이어서, 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
생성물의 수율은 13.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 최종 순도를 결정하는 데 사용하였다.
양성자 NMR을 중수소화 DMSO에서 획득하였으며, 다중 이형태체를 나타내었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 4H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.55 - 3.87 (m, 10H), 3.62 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.03 - 1.52 (m, 9H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.27 - 0.15 (m, 2H), -0.29 - -0.45 (m, 2H). MS ESI m/z = 670.2 (M+H). HPLC 체류 시간 1.91분, 방법 1.
실시예 188
4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00302
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 ((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (20 mg, 0.031 mmol)의 교반 용액을 트리에틸아민 (4.3 μL, 0.031 mmol) 및 디메틸카르밤산 클로라이드 (2.8 μL, 0.031 mmol)로 실온에서 처리하였다. 10분 후, LCMS는 생성물을 검출하였다.　 여기에 디옥산 중 4N HCl (153 μL, 0.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응물을 LCMS에 의해 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서, 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 촉발되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
이어서, 정제된 물질을 DMF로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
생성물의 수율은 12.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 최종 순도를 결정하는 데 사용하였다.
양성자 NMR을 중수소화 DMSO에서 획득하였으며, 다중 이형태체를 나타내었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.55 - 3.86 (m, 8H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 7H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.02 - 1.51 (m, 9H), 1.28 - 1.11 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.26 - 0.15 (m, 2H), -0.27 - -0.44 (m, 2H). MS ESI m/z = 624.0 (M+H). HPLC 체류 시간 1.88분, 방법 1.
실시예 189
1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00303
중간체 189A: 메틸 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00304
EtOH (8.0 mL) 중 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (350 mg, 1.258 mmol) 및 메틸 3-메톡시-4-(((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-5-니트로벤조에이트 (403 mg, 1.258 mmol)의 용액에 물 (4.00 mL) 중 아디티온산나트륨 (657 mg, 3.77 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100 구배)로 처리하였다. 메틸 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (409 mg, 0.708 mmol, 56.3% 수율)를 회백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.63 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.24 - 0.17 (m, 2H), -0.07 - -0.11 (m, 2H). LC/MS (M+H): 549; LC 체류 시간: 1.07분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 189B: 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00305
1,4-디옥산 (2 mL) 중 메틸 2-(7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (49.0 mg, 0.089 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.055 mL, 0.179 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (3.01 mg, 2.68 μmol), tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트 (47.2 mg, 0.179 mmol) 및 탄산나트륨 (37.9 mg, 0.357 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소를 버블링하여 10분 동안 탈기하였다. 별도의 바이알에서, 1,4-디옥산 (1 mL) 중 니켈 (II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (2.94 mg, 0.013 mmol), 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (4.08 mg, 0.015 mmol)의 교반하는 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 니켈 착물을 다른 혼합물을 함유하는 바이알로 옮기고, 반응물을 실온에서 청색 케실 램프 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
DCM (1.0 mL) 및 TFA (1.0 mL) 중 조 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스, 루나 5 마이크로미터 30 x 250 mm, 유량 = 30 ml/분, 구배 = 30분간 20% A에서 100%B, A =H2O/ ACN/TFA(90:10:0.1), B = H2O/ ACN/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하였다. 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (12 mg, 0.021 mmol, 23.09% 수율)를 투명한 검으로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 553; LC 체류 시간: 0.74분 (분석용 HPLC 방법 B).
중간체 189C: 2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00306
THF (1.0 mL) 중 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (12 mg, 0.022 mmol) 및 TEA (15.13 μl, 0.109 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (2.049 μl, 0.022 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 메틸 2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 수득하였다.
MeOH (2.0 mL) 중 메틸 2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 및 1.0 M 수성 수산화나트륨 (109 μl, 0.109 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.　 1.0 M 수성 HCl의 용액 (0.10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 조 2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (14 mg, 0.019 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (M+H): 581; LC 체류 시간: 0.78분 (분석용 HPLC 방법 B).
실시예 189: 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00307
DMF (1.0 mL) 중 2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (14 mg, 0.024 mmol), tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (5.26 mg, 0.024 mmol), BOP (10.66 mg, 0.024 mmol) 및 TEA (16.80 μl, 0.121 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. LC/MS (M+H): 781; LC 체류 시간: 0.84분 (분석용 HPLC 방법 B).
DCM (1.0 mL) 및 TFA (1.0 mL) 중 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 14% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 14-54% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25C에 의해 정제하였다. 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-7-메톡시-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (6.10 mg, 8.84 μmol, 36.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 2H), 5.25 - 4.99 (m, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 2.92 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 5H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.26 - 1.03 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.06 - -0.05 (m, 2H). LC/MS (M+H): 681; LC 체류 시간: 1.19분 (분석용 HPLC 방법 2).
하기 표 13 중 화합물들을 이전에 논의된 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있었다.
표 13
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
생물학적 검정
본 발명의 화합물을 하기 기재된 검정 프로토콜을 사용하여 PAD4의 억제제로서 검정하였다.
RFMS 인간 PAD4 기능적 검정:
화합물을 100% DMSO 중에 가용화시켜 10 mM 화합물 농도를 달성하였다. 화합물 원액을 실온에서 저장하였다. 일련의 희석물을 DMSO 중에서 제조하고, 20 μL 혼합 부피로 8회 혼합하였다. 검정에서 화합물의 최종 최고 농도는 50 μM이다. 최종 검정 조건은 하기와 같았다:
반응 부피: 26 μl
검정 완충제: 25 mM hepes, pH 7.5, 5 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 0.01% CHAPS, 50 μM 칼슘, 및 5 μM TPEN
최종 농도: 5 nM hPAD4 효소, 250 μM BAEE, 및 0.5% DMSO
총 인큐베이션 시간: 37℃에서 화합물 및 효소 사전인큐베이션 30분, 효소/기질 반응 90분, 37℃에서 페닐 글리옥살과 반응 30분
정지 용액: 40 μl ACN 중 5% TCA
0.13 μL의 화합물 용액을 13 μL의 검정 완충제 중 10 nM PAD4에 첨가하였다. 30분 후, 13 μl의 500 μM BAEE를 25 mM hepes, pH 7.5, 5 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 0.01% CHAPS, 50 μM 칼슘, 5 μM TPEN에 첨가하고, 반응물을 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 15 μl의 6.1N TCA를 첨가하여 효소적 반응을 켄칭시키고, (100% 최종 농도가 20%임), 이어서 35 μl의 8.5 mM 페닐 글리옥살 (최종 농도 4 mM)을 첨가하고, 반응물을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
30분 후, 플레이트를 스핀 다운시켜 모든 침전물을 제거한다. 효소 반응물을 내부 표준 (변형된 시트룰린)을 함유하는 동일 부피의 메탄올로 켄칭시켰다. 샘플을 래피드 파이어(Rapid Fire) RF300 시스템 (애질런트(Agilent)) 상에 로딩하였으며, 여기서 이들을 먼저 1000 ms 동안 시핑(sipping)한 다음, 3000 ms 탈염 동안 0.01% 포름산을 함유하는 아세토니트릴의 혼합물을 사용하여 C18 분리 카트리지에 직접 로딩하였다. 이동상의 유량은 1.5 ml/분이었다. 샘플이 카트리지로부터 용리되면, 0.01% 포름산을 함유하는 아세토니트릴의 이동상을 사용하여 1.25 ml/분의 유량으로 4000 ms 동안 질량 분광계 내로 샘플을 이동시켰다. ESI가 구비된 사이엑스(Sciex) API5500 삼중 사중극자 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 펩티딜 시트룰린 및 내부 표준 이온을 분석하였다.
생성물 및 내부 표준의 MRM 전이를 각각 m/z 424.5 내지 350.4 및 m/z 293 내지 247에서 모니터링하였다. 각각의 전이에 대한 체류 시간은 200 ms로 설정하였고, ESI 전압은 400℃의 소스 온도 하에 5500에서 사용하였다. 각각의 전이에 대해 추출된 이온 피크를 래피드 파이어 인테그레이터(Rapid Fire Integrator) 소프트웨어를 사용하여 적분하였다. 분석물의 피크 면적을 내부 표준을 사용하여 정규화하였다.
주어진 화합물 실시예에 대해, 하기 표는 래피드-파이어 질량 스펙트럼 (RFMS) 검정에서의 인간 PAD4 (hPAD4) IC50을 보여준다.
표 14
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00335

    여기서,
    고리 A는 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로시클릴이고;
    R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 H, F, Cl, Br, 및 -ORb로부터 선택되고;
    L은 부재하거나 또는 -NRa-, -S(O)p-, 및 -C(=O)-로부터 선택되고;
    R4는 -C(=O)NRaRa, -(CRdRd)1-7-R5a, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-아릴, 1-5개의 R5b로 치환된 -(CRdRd)r-C3-12 시클로알킬, 1-5개의 R5b로 치환된 -(CRdRd)r-C4-6 시클로알케닐, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, =O, 니트로, -(CH2)rORb, -CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알키닐, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -P(=O)(OC1-4알킬)2, -P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5a는 각 경우에, 독립적으로 CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
    R5b는 각 경우에, 독립적으로 ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
    R6은 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 대안적으로, 2개의 R7 기는 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, Si(C1-4알킬)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf, C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    단
    1) L이 부재하는 경우에, R4는
    Figure pct00336
    이 아니고;
    2) L이 NRa인 경우에, -L-R4는
    Figure pct00337
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00338

    여기서,
    Figure pct00339
    는
    Figure pct00340
    로부터 선택되고;
    R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 CH3, CH3CH2, 및 0-3개의 Re로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
    R3은 H, F, Cl, Br, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00341

    Figure pct00342

    Figure pct00343

    Figure pct00344

    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(C1-4알킬)2, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, 0-4개의 Re로 치환된 -C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5b는 각 경우에, 독립적으로 ORb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc, 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, -(CH2)rOC2-4알케닐, -(CH2)rOC2-4알키닐, 및 NH2로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure pct00345
    는
    Figure pct00346

    로부터 선택되고;
    R1은 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고;
    R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 또는 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
    R3은 H, F 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00347

    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4알킬, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, 및 -NRaC(=O)ORb로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, -(CH2)rOC2-4알케닐, -(CH2)rOC2-4알키닐, 및 NH2로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 -CH3이고;
    R2는 -CH3 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
    R3은 -OC1-4 알킬이고;
    R4는
    Figure pct00348
    로부터 선택되고;
    R6은 H, C1-3 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -C(=O)CH2NRaRa, 및 -S(O)pRc로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00349
    로부터 선택되고;
    R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, 및 -NRaC(=O)Rb로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00350
    이고;
    R5b는 -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -NHC(=O)Rb로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00351
    로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00352
    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -(CH2)0-1ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)0-1-NHC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서,
    R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 또는 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
    R4는 각 경우에,
    Figure pct00353

    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -ORb, -CN, -NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬, -(CH2)rOC2-4알케닐, -(CH2)rOC2-4알키닐, 및 NH2로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R2는 -CH3, 및 0-2개의 F 및 Cl로 치환된 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00354
    이고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-4알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, -OH, 및 -(CH2)rOC2-4알키닐로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제3항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00355

    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, ORb, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
    R6은 H 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rOC1-4알킬로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00356

    여기서,
    R4는 -(CRdRd)1-4R5a,
    Figure pct00357

    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4알킬)2, P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5a는 각 경우에, 독립적으로 CN, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -C(=O)NH2, -NH2, 및 SO2C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-3알킬, 0-4개의 Re로 치환된 페닐, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, F, Cl, Br, CN, 및 -(CH2)rOH로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  12. 제1항에 있어서,
    L은 부재하고;
    R4는 -(CHRd)1-4-R5a이고;
    R5a는 CN, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -C(=O)NH2, NH2, 및 -SO2C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Rd는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제2항에 있어서,
    Figure pct00358
    는
    Figure pct00359
    로부터 선택되고;
    R1은 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 0-1개의 5-6원 헤테로시클릴로 치환된 C1-2 알킬이고;
    R2는 0-1개의 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-2 알킬이고;
    R3은 H, F, Cl, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00360

    Figure pct00361

    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -ORb, -CN, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -NRaC(=O)Rb로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, 및 -NHC(=O)OC1-3알킬로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    Figure pct00362
    는
    Figure pct00363
    로부터 선택되고;
    R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 -CH3 및 -CH2-시클로프로필로부터 선택되고;
    R3은 H, F, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00364

    Figure pct00365

    로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -ORb, -CN, -NRaRa로부터 선택되고;
    R5b는 각 경우에, 독립적으로 OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 및 -NRaC(=O)Rb로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 0-4개의 Rf로 치환된 C2-6 알키닐, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4알킬, 및 -NHC(=O)OC1-3알킬로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00366

    여기서,
    Figure pct00367
    는
    Figure pct00368
    로부터 선택되고;
    R1은 -CH3 및
    Figure pct00369
    로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00370
    로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)1-3ORb, 및 -C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 페닐, 및 피리딜로부터 선택되고;
    Rb는 H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, -OH, -OC1-4알킬, C(=O)OH, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (VI)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00371

    여기서,
    R4는
    Figure pct00372
    로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 -C(=O)CH3, C(=O)(CH2)1-2OH, -C(=O)CH2OCH2CF3, -C(=O)(CH2)1-3OCH3, -C(=O)(CH2)1-3-페닐, -C(=O)(CH2)1-3-피리딜, -C(=O)(CH2)1-3-테트라졸릴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-3알킬, -C(=O)NH-피리딜, -C(=O)NH-시클로프로필, 및 0-1개의 F, Cl, C1-2 알킬, 및 OC1-2 알킬로 치환된 -C(=O)NH-페닐로부터 선택된다.
  17. 제5항에 있어서, 하기 화학식 (IX)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00373

    여기서,
    Figure pct00374
    는
    Figure pct00375
    로부터 선택되고;
    R1은 -CH3 및
    Figure pct00376
    로부터 선택되고;
    R5b는 OH, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, NHC(=O)Rb, 및 NH2로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, CH3, 및 CD3으로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-2개의 OH로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 H, CH3, 및 CD3으로부터 선택된다.
  18. 제5항에 있어서, 하기 화학식 (XI)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00377

    여기서,
    Figure pct00378
    는
    Figure pct00379
    로부터 선택되고;
    R1은 -CH3 및
    Figure pct00380
    로부터 선택되고;
    R5b는 -OH, -NH2, 및 CONH2로부터 선택된다.
  19. 제1항에 따른 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 치료제와 조합된 조성물.
  21. PAD4를 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상체 또는 생물학적 샘플에서 PAD4를 억제하는 방법.
  22. 급성 림프구성 백혈병, 강직성 척추염, 암, 만성 림프구성 백혈병, 결장염, 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PAD4-매개 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 제19항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 PAD4-매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, PAD4-매개 질환, 장애 또는 상태가 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염 및 암으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
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