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KR20210031680A - 3-(5-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 ikaros 패밀리 아연 핑거 2(ikzf2)-의존성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도 - Google Patents

3-(5-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 ikaros 패밀리 아연 핑거 2(ikzf2)-의존성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도 Download PDF

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KR20210031680A
KR20210031680A KR1020217000180A KR20217000180A KR20210031680A KR 20210031680 A KR20210031680 A KR 20210031680A KR 1020217000180 A KR1020217000180 A KR 1020217000180A KR 20217000180 A KR20217000180 A KR 20217000180A KR 20210031680 A KR20210031680 A KR 20210031680A
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KR
South Korea
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oxy
dione
oxoisoindolin
piperidin
cyclohexyl
Prior art date
Application number
KR1020217000180A
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English (en)
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클레어 애드콕
사이먼 보나치
아르티옴 체르니젠코
필립 램
캐스린 테일러 린켄스
하스네인 아메드 말릭
노엘 마리-프랑스 톰슨
마이클 스콧 비저
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 개시는 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
Figure pct00587
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체(화학식에서 Rx, X1, X2, 및 R1은 본원에 정의된 바와 같음), 및 IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2)-의존성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도를 제공한다.

Description

3-(5-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2)-의존성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2018년 7월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/695,920호 및 2019년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/835,543호에 대하여 그 이익 및 우선권을 주장하며, 각 전체 내용이 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시는 3-(5-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물과 조성물, 및 IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2)-의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 이들의 용도 또는 IKZF2나 IKZF4 단백질 수준의 감소가 질환 또는 장애를 개선할 수 있는 경우를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
(Helios라고도 알려져 있는) IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2)는 포유동물에서 발견되는 이카로스 패밀리 전사 인자의 다섯 구성원 중 하나이다. IKZF2는 DNA 결합에 관여하는 N 말단 근처의 4개의 아연 핑거 도메인과 단백질 이량체화에 관여하는 C 말단의 2개의 아연 핑거 도메인을 함유한다. IKZF2는 Ikaros 패밀리 구성원인 Ikaros(IKZF1), Aiolos(IKZF3), 및 Eos(IKZF4)와 약 50% 동일하며, 아연 핑거 영역에서 가장 큰 상동성을 갖는다(80%+ 동일성). 이러한 네 가지의 Ikaros 패밀리 전사 인자는 동일한 DNA 공통 부위에 결합하고 세포에서 공동 발현될 때 서로 이종이량체화할 수 있다. 다섯번째 Ikaros 패밀리 단백질인 Pegasus(IKZF5)는 IKZF2와 25%만 동일하고, 다른 Ikaros 패밀리 구성원과 상이한 DNA 부위에 결합하며, 나머지 Ikaros 패밀리 단백질과 용이하게 이종이량체화하지 않는다. IKZF2, IKZF1 및 IKZF3은 주로 조혈세포에서 발현되지만, IKZF4와 IKZF5는 광범위한 조직에서 발현된다.(문헌[John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1272-1278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354.])
IKZF2는 조절 T 세포(Treg)의 기능 및 안정성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. IKZF2는 조절 T 세포 집단에 의해 mRNA와 단백질 수준에서 많이 발현된다. siRNA에 의한 IKZF2의 녹다운은 FoxP3의 하향 조절을 초래하고 단리된 인간 CD4+ CD25+ Treg가 시험관 내에서 T 세포 활성화를 차단하는 능력을 손상시키는 것으로 나타났다. 또한, 단리된 뮤린 Treg에서의 IKZF2의 과발현은 CD103과 GITR과 같은 Treg 관련 마커의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, IKZF2 과발현 세포는 반응자 T 세포의 증가된 억제를 나타냈다. IKZF2는 또한 조절 T 세포 계통의 본질적인 의미를 규정하는 전사 인자인 FoxP3의 프로모터에 결합하고 FoxP3 발현에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
마우스의 FoxP3 발현 Treg에서 IKZF2의 녹아웃은 활성화된 Treg로 하여금 그들의 억제 특성을 상실하게 하고, T 이펙터 사이토카인을 발현시키고, T 이펙터 기능을 수행하게 하는 것으로 밝혀졌다. IKZF2 녹아웃 돌연변이 마우스는 활성화된 CD4와 CD8 T 세포, 소포성 헬퍼 T 세포 및 종자 중심 B 세포의 증가된 수와 함께, 6 내지 8개월령에 자가면역 질환을 발달시킨다. 이러한 관찰된 효과는 IKZF2 녹아웃 마우스로부터 골수를 제공받은 Rag2-/- 마우스는 자가면역 질환을 발달시키지만 IKZF2+/+로부터 골수를 제공받은 마우스는 그렇지 않다는 점에서 세포 내재적이라고 생각된다. IKZF2가 조절 T 세포 기능에 영향을 미친다는 직접적인 증거는 IKZF2가 FoxP3 발현 세포(FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl)에서만 결실된 마우스의 분석에서 밝혀졌다. 결과는 이 마우스 또한 전체 동물 IKZF2 녹아웃에서 관찰된 바와 비슷한 특징을 가지고 자가면역 질환을 발달시킴을 보여주었다. 또한, CHIP-SEQ 실험의 경로 분석도 IKZF2가 조절 T-세포의 STAT5/IL-2Rα 경로의 유전자 발현에 영향을 미침을 시사하였다. IKZF2 상실의 이러한 효과는 면역 챌린지(바이러스 감염 또는 양(sheep) 혈액 주사) 후에 더욱 명백해지는 것으로 나타났고, IKZF2 음성 조절 T 세포는 면역 자극 후 이펙터 T 세포의 특징을 나타내기 시작한다는 것이 드러났다.(문헌 [Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1595-1600]; 문헌 [Bin Dhuban, K., et al., (2015), J. Immunol. 194 :3687-96]; 문헌 [Kim, H-J., et al., (2015), Science 350　:334-339]; 문헌 [Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253])
DNA 결합 영역이 없는 Ikaros 이소형의 과발현은 여러 인간 혈액 악성 종양과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 최근, 비정상적인 스플라이싱 변이체를 초래하는 IKZF2 유전자의 돌연변이가 성인 T 세포 백혈병 및 낮은 저두배수체 급성 림프모구 백혈병에서 확인되었다. 이량체화할 수 있는 이들 이소형은 Ikaros 패밀리 전사 인자에 대해 림프종 발달을 준비시키는 지배적인 부정적 효과를 미치는 것으로 제안되었다. 성인까지 생존하는 IKZF2 녹아웃 돌연변이체는 림프종을 발달시키지 않는다는 점에서 이 가설을 뒷받침한다(문헌[Asanuma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1097-1106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Genetics 47:1304-1315.])
현재, 종양에서 Treg를 표적으로 하는 항-CTLA4 항체가 임상에서 사용된다. 그러나 CTLA4 표적화는 종종 T 이펙터 세포의 전신 활성화를 야기하여, 과도한 독성 및 제한적인 치료 효용을 초래한다. 항-PD1 및 항-CTLA4의 조합으로 치료받은 환자의 최대 3/4이 등급 3 이상의 부작용을 보고했다.(National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment & diagnosis, Common Terminology for Adverse Events(CTCAE), https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm). 따라서, T 이펙터 세포의 전신 활성화를 야기하지 않으면서 종양의 Treg를 표적으로 하는 화합물을 제공할 필요성이 강하게 존재한다.
IKZF2-특이적 분해제는 종양 내 또는 종양 근처의 영역에 대한 강화된 면역 반응에 집중하여 암 치료를 위하여 잠재적으로 더 내약성 있고 독성이 낮은 치료제를 제공할 가능성이 있다.
본 개시의 화합물은 특히 암 및 관련 질환을 위한, 치료제로서의 용도를 갖는다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 분해제 활성을 가지며, 바람직하게는 50 μM 수준 이하의 이러한 활성, 더욱 바람직하게는 10 μM 수준 이하의 이러한 활성을 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 화합물은 IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및/또는 IKZF5 중 1종 이상에 대해 선택적인 IKZF2에 대한 분해제 활성을 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2와 IKZF4에 대해 분해제 활성을 갖는다. 본 개시의 화합물은 암 및 이러한 분해제 활성이 환자에게 유익한 기타 질환을 치료하는 데 있어서 유용성을 갖는다. 예를 들어, 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 종양의 Treg에서 IKZF2의 수준을 감소시키는 것이 환자 면역계가 더욱 효과적으로 질환을 공격할 수 있게 할 수 있다고 믿는다. 요약하자면, 본 개시는 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 신규한 IKZF2 분해제를 제공한다.
본 개시의 제1 양태는 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
Figure pct00001
,
(화학식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이고;
Rx는 H 또는 D이고;
R1는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환되거나;
R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, -O(C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알콕시는 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환되거나;
2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 2개의 R15로 선택적으로 치환되는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; 2개의 R8은 이들이 부착되는 동일한 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)사이클로알킬, -OH, -CN, -NH2, 또는 -NR13R14이거나;
2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10은 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 선택되고;
각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이며;
2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께, (C4-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께, (C4-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시는 화학식 I의 구조를 갖는 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00004
,
(화학식에서,
Rx는 H 또는 D이고;
R1는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고;
각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나;
R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C5-C7) 사이클로알킬 고리 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이거나;
2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 I' 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물(화학식에서,
Rx는 H 또는 D이고;
R1는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고;
각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나;
R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C5-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이거나;
2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시의 일 양태에서, 화학식 I' 또는 화학식 I'의 화합물의 수소는 그의 일반적인 동위원소 존재비로 존재한다. 본 개시의 바람직한 양태에서, 수소는 중수소(D)로 동위원소 강화되고, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서 위치 Rx의 수소는 아래에서 동위원소 및 동위원소 강화에 관하여 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, D로 강화된다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다. 약제학적 조성물은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다. 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2를 분해하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 세포 증식을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계 및 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암(rhabdoid cancer), 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 암은 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하와 관련이 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암, 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 암은 면역 반응이 결핍된 암이거나 면역원성 암이다.
본 개시의 또 다른 양태는 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 조절은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 저하시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준을 저하시키는 것은 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태에서, 본 개시에 따른 화합물은 유효량, 바람직하게는 약제학적 유효량의, 본 개시에 따른 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 것과 관련이 있는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 투여는 경구로, 비경구로, 피하로, 주사에 의해, 또는 주입에 의해 수행된다.
본 개시는 암과 전이와 같은 질환의 치료에 있어서, IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환의 치료에 있어서, 및 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 치료제인 IKZF2의 분해제를 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암, 결장암, 피부 흑색종, 간세포 암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형 교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암, 위암, 및 횡문근육종(RMS), 활막 육종, 골육종, 간상 암, 유잉 육종 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC)으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, IKZF2-의존성 질환 또는 장애는 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암이다.
본 개시는 암과 전이를 포함하는 다양한 종류의 질환의 치료에 있어서, IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환의 치료에 있어서, 및 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 있어서, IKZF2 단백질에 대하여 신규한 작용 기전을 갖는 작용제를 제공한다. 궁극적으로 본 개시는 의료계에 IKZF2 단백질과 관련이 있는 질환 및 장애의 치료를 위한 신규한 약리적 전략을 제공한다.
본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 개시는 치료, 예방, 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하여, IKZF2가 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다. 본 개시의 방법은 IKZF2 단백질 수준을 조절함으로써 다양한 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 분해를 통한 IKZF2 단백질 수준의 조절은 암 및 전이, 그리고 기타 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 질환의 치료, 예방, 또는 개선에 대한 신규한 접근법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시의 화합물은 특히 암 및 관련 질환을 위한, 치료제로서의 용도를 갖는다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 분해 활성을 가지며, 바람직하게는 50 μM 수준 이하의 이러한 활성, 더욱 바람직하게는 10 μM 수준 이하의 이러한 활성을 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 화합물은 IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및/또는 IKZF5 중 1종 이상에 대해 선택적인 IKZF2에 대한 분해제 활성을 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2와 IKZF4에 대해 분해제 활성을 갖는다. 본 개시의 화합물은 암 및 이러한 분해 활성이 환자를 위하여 유익한 기타 질환을 치료하는 데 있어서 유용성을 갖는다. 예를 들어, 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 종양의 Treg에서 IKZF2의 수준을 감소시키는 것은 환자 면역계가 더욱 효과적으로 질환을 공격할 수 있게 할 수 있다고 믿는다. 요약하자면, 본 개시는 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 신규한 IKZF2 분해제를 제공한다.
본 개시의 제1 양태에서, 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
Figure pct00009
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체가 기술되며, 이때, Rx, X1, X2, 및 R1은 본 명세서에서 상기 기술된 바와 같다.
본 개시의 세부 사항은 아래 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본 명세서에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
사용된 용어 및 규정의 정의
본 명세서에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 본 개시 및 문맥에 비추어 당업자가 해당 용어에 부여하는 의미가 부여된다. 그러나 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 반대로 명시되지 않은 한, 다음의 용어는 지시된 의미를 가지며, 다음의 규정이 준수된다.
A. 화학 명명법, 용어, 및 규정
아래에 정의된 기, 라디칼, 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 기에 선행하여 명시된다. 예를 들어, (C1-C10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라티칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위 기를 포함하는 기의 경우, 마지막으로 명명된 기는 라티칼 부착 지점이다. 예를 들어, "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하지만, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 나아가, 2가 라디칼이 적합한 경우, 1가 라디칼을 가리키는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 가리키는 것으로 해석되고, 그 반대도 동일하다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 관리의 통상적인 정의 및 통상적인 안정적 원자가가 모든 화학식 및 기에서 추정되고 달성된다. 관사 "a" 및 "an"은 1개 또는 1개 초과(예컨대, 적어도 1개)의 관사의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬 기)가 다른 치환체(예컨대, 헤테로원자)와 결합될 수 있음(그러나 결합될 필요는 없음)을 의미한다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는 완전 포화된 알킬 쇄(예컨대, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 선택적으로 치환된 알킬 기는 수소와 상이한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는, 쇄를 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본 명세서에 기술된 임의의 기타 치환체에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티가 다른 기능 기를 함유할 가능성이 있으나, 반드시 임의의 추가 기능 기를 가지는 것은 아님을 의미한다. 기술된 기의 선택적인 치환에 사용되는 적합한 치환체는 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NH(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2를 제한 없이 포함한다. 치환체는 그 자신이 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 "선택적으로 치환된"은 "치환된" 또는 "치환되지 않은"을 지칭하며, 그 의미는 아래에 기술된다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환체를 보유하며, 이때, 치환체는 1개 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 사이클로알킬로 치환된 아릴은 사이클로알킬이 결합에 의해 또는 아릴과 융합하고 2개 이상의 공통 원자를 공유하여 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
용어 "치환되지 않은"은 명시된 기가 치환체를 보유하지 않음을 의미한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "아릴"은 단일고리 또는 두고리 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 포함한, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 고리형, 방향족 탄화수소기를 의미한다. 2개의 방향족 고리를 함유할 때(두고리 등), 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 선택적으로 이어지거나(예컨대, 비페닐) 융합된다(예컨대, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착 지점에서 1개 이상의 치환체, 예컨대, 1 내지 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다. 예시적인 치환체는 -H, -할로겐, -CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6) 알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 치환체는 그 자신이 선택적으로 치환된다. 나아가, 2개의 융합된 고리를 함유할 때, 아릴기는 선택적으로 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 갖는다. 이러한 아릴기의 예시적인 고리 시스템은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페날레닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로벤조아눌레닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 24개의 고리 원자의 1가 단일고리 방향족 라디칼 또는 다고리 방향족 라디칼을 의미하며, 나머지 고리 원자는 C이다. 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 두고리 헤테로방향족기를 의미한다. 방향족 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다. 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 벤조퓨란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[de]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1Δ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[l,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4 d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이의 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 나아가, 2개의 융합된 고리를 함유할 때, 본 명세서에 정의된 아릴기는 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴기의 예시적인 고리 시스템은 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조퓨란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란, 인돌리닐, 인돌릴, 및 디하이드로벤족사닐을 포함한다.
할로겐 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. (C1-C6)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
"알콕시"는 쇄에 말단 "O"를 함유하는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소, 예컨대, -O(알킬)을 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시 기를 제한 없이 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알케닐"기는 쇄에 적어도 1개의 이중 결합을 함유한다. 알케닐 기의 이중 결합은 또 다른 불포화기에 접합될 수 있거나 접합되지 않을 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 포함한다. 알케닐기는 치환되지 않을 수 있거나 치환될 수 있고, 직선형 또는 분지형일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알키닐"기는 쇄에 적어도 1개의 삼중 결합을 함유한다. 알케닐기의 예는 에티닐, 프로파르길, n-부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 알키닐 기는 치환되지 않을 수 있거나 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 또는 "카르보사이클릴"은 3 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단일고리 또는 다고리 포화 탄소 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐, 사이클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥테닐 및 이의 유도체를 제한 없이 포함한다. (C3-C8)사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬기는 융합형(예컨대, 데칼린)일 수 있거나 가교형(예컨대, 노르보만)일 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 및 산소, 질소, 또는 황(O, N, 또는 S)으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 단일고리 또는 다고리형 고리를 의미하며, 이때, 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비국소화된 n개의 전자(방향족성)가 존재하지 않는다. 헤테로사이클로알킬 고리 구조는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체는 그 자신이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 고리의 예는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐, 1,4-디옥사닐, 디하이드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 디티올라닐, 및 호모트로파닐을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
"시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자, 예컨대, C≡N을 갖는 치환체를 의미한다.
"아미노"는 적어도 1개의 질소 원자(예를 들어, -NH2)를 함유하는 치환체를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상의 -OH 기로 치환된 알킬기를 의미한다. 하이드록시알킬기는 HO-CH2-, HO-CH2CH2-, 및 CH2-CH(OH)-를 포함한다.
"스피로사이클로알킬" 또는 "스피로시클릴"은 두 고리가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠(carbogenic) 두고리형 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기 및 속성이 상이할 수 있거나, 크기 및 속성이 동일할 수 있다. 예로는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리인 탄소고리, 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. (C3-C12)스피로사이클로알킬은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다.
"스피로헤테로사이클로알킬" 또는 "스피로헤테로시클릴"은 고리 중 적어도 1개는, 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자로 치환될 수 있는(예컨대, 탄소 원자 중 1개 이상이 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있음) 헤테로사이클인 스피로사이클을 의미한다. 스피로헤테로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리인 탄소고리, 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다.
B. 염, 전구약물, 유도체, 및 용매화물 용어 및 규정
"전구약물" 또는 "전구약물 유도체"는 이의 약리적 효과(들)를 나타내기 전에, 적어도 일부 생체 내 변환을 거치는 모 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유 결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 대사적으로 절단 가능한 기를 가지며, 생체 내에서 신속히 변환되어, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해, 모 화합물을 산출하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체를 포함한다. 전구약물은 개선된 화학 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체 이용가능성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예를 들어, 증가된 수용해도), 및/또는 감소된 부작용(예를 들어, 독성)을 목적으로 제형화된다. 일반적으로, 전구약물 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없으며, 통상의 조건 하에 안정적이다. 전구약물은 당업계에 공지된 방법들, 예컨대 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"]; 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985]; 문헌[Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998]; 문헌[Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396]; 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982]; 문헌[Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975]; 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]에 기재된 방법들을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 등이 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 알맞으며, 이들의 의도하는 용도를 위해 효과적인, 본 개시의 화합물의 전구약물 및 가능한 경우, 양성이온 형태를 의미한다.
"염"은 모 화합물 또는, 모 화합물의 산 염 또는 염기 염을 제조하기 위한 모 화합물과 적절한 산 또는 염기 사이의 반응 생성물의 이온 형태를 의미한다. 본 개시의 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 염은 적절한 용매 또는 다양한 용매 조합 중에서 유리 염기 또는 산 모 화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염을 형성하는 무기 또는 유기의 산 또는 염기와 반응시켜 제조한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 등이 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 알맞으며, 일반적으로 수용성이나 유용성 또는 수분산성이나 유분산성이며, 이들의 의도하는 용도에 효과적인, 본 개시의 화합물의 염을 의미한다. 이 용어는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다. 본 개시의 화합물은 유리 염기 및 염 형태로 모두 유용하므로, 실제로 염 형태의 사용은 염기 형태의 사용에 해당된다. 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌[S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾을 수 있고, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캠퍼산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 사용하여 형성된, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 무기 염기, 예컨대 암모니아 또는 암모늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 사용하여 형성된, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 4차 아민 화합물, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, TEA, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
"용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물) 및 용매(예를 들어, 물, 에탄올 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반할 수 있다. 특정한 경우, 예를 들어, 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 용매화물은 단리 가능하게 된다. 일반적으로, 본 개시의 목적을 위해 선택된 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액상(solution-phase) 및 단리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
"수화물"은 용매 분자(들)가 물인 용매화물을 의미한다.
아래에서 논의되는 바와 같은 본 개시의 화합물은 이의 유리 염기 또는 산, 이의 염, 용매화물, 및 전구약물을 포함하며, 명백하게 언급되거나 도시되지 않더라도, 그 구조에 산화된 황 원자 또는 4차화된 질소 원자를, 특히 이의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용가능한 형태는 첨부된 청구범위에 포함된다.
C. 이성질체 용어 및 규정
"이성질체"는 동일한 수와 종류의 원자를 가져 동일한 분자량을 갖지만, 공간에서의 원자의 배열 또는 배치와 관련하여 상이한 화합물을 의미한다. 이 용어는 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 적어도 1개의 키랄 원자를 갖거나 회전이 제한되어서 수직 비대칭면(예컨대, 특정 비페닐, 알렌 및 스피로 화합물)을 발생시키며, 편면 편광을 회전시킬 수 있는 안정적인 이성질체를 의미한다. 비대칭 중심 및 기타 화학 구조가 입체이성을 발생시킬 수 있는 본 개시의 화합물에 존재하므로, 본 개시는 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려한다. 본 개시의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 따라서 단일 입체이성질체, 라세미체, 및 거울상 이성질체와 부분입체이성질체와의 혼합물로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나 원하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 아래에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 화합물의 개별적인 입체이성질체는 바람직한 키랄 중심을 함유하는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 거울상 이성질체성 생성물의 혼합물의 제조 후의 분리 또는 분해, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환후의 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 분해제의 사용, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 거울상 이성질체의 직접 분리에 의해 제조된다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 아래에 기술된 방법에 의해 제조되며, 당해 분야에 주지된 기술에 의해 분할된다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 의미한다.
"부분입체이성질체" 또는 "편좌우 이성질체"는 서로 거울상이 아닌 광학 이성질체를 의미한다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 개별적인 거울상 이성질체의 동일한 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비라세미 혼합물"은 개별적인 거울상 이성질체의 동일하지 않은 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하이성질체"는 이중 결합(예컨대, 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐)에 대해 또는 고리형 구조(예컨대, 시스-1,3-디클로로사이클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로사이클로부탄)에서 제한된 회전의 자유로부터 발생하는 안정적인 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중 결합, 고리형 구조 등이 본 개시의 화합물에 존재할 수 있으므로, 본 개시는 이들 이중 결합 주변 및 이들 고리형 구조에서 치환체의 배열로부터 발생하는, 다양한 안정적인 기하이성질체 및 이의 혼합물 각각을 고려한다. 치환체 및 이성질체는 시스/트랜스 규정, 또는 E 또는 Z 시스템을 사용하여 표시되는데, 이때, 용어 "E"는 이중 결합의 반대면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미하고, 용어 "Z"는 이중 결합의 동일면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미한다. E 및 Z 이성질체에 대한 철저한 논의는 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 제공되어 있으며, 이들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 다음 예 중 일부는 단일 E 이성질체, 단일 Z 이성질체, 및 E/Z 이성질체의 혼합물을 나타낸다. E 이성질체 및 Z 이성질체의 결정은 x선 결정학, 1H NMR 및 13C NMR과 같은 분석 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 개시의 몇몇 화합물은 1개 초과의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 위에 언급된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 이러한 호변이성질체 모두를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 당해 분야에 주지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 거울상 이성질체는 종종 대사, 단백질 결합 등을 포함한 약동학적 특성 및 나타난 활성의 유형, 활성의 정도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성의 차이를 비롯하여 현저히 상이한 생물학적 활성을 나타낸다. 따라서, 당업자는, 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 풍부하거나 다른 거울상 이성질체로부터 분리되는 경우, 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 더 활성일 수 있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인정할 것이다. 또한, 당업자는, 본 개시 및 선행 기술에 대한 지식으로부터 본 개시의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 방법, 풍부하게 하는 방법, 또는 선택적으로 제조하는 방법을 알 것이다.
따라서, 라세미 형태의 약물이 사용될 수 있다 하더라도, 이는 종종 거울상 이성질적으로 순수한 약물을 동량 투여하는 것보다 덜 효과적이다; 실제로, 몇몇 경우에 있어서, 하나의 거울상 이성질체는 약리학적으로 불활성일 수 있고 단지 간단한 희석제로서 작용할 것이다. 예를 들어, 이부프로펜은 과거에 라세미체로서 투여되었지만, 이부프로펜의 S-이성질체만이 소염제로서 효과적임이 밝혀졌다(그러나 이부프로펜의 경우, R-이성질체가 불활성일지라도, 이는 생체 내에서 S-이성질체로 전환되며, 따라서 이 약물의 라세미 형태의 작용의 신속성은 순수한 S-이성질체의 신속성보다 덜하다). 또한, 거울상 이성질체의 약리학적 활성은 독특한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, S-페니실아민은 만성 관절염용 치료제이나, R-페니실아민은 독성이 있다. 실제로, 정제된 개별적인 이성질체가 라세미 혼합물에 비해 경피성 침투 속도가 더 빠르다고 보고된 바와 같이, 몇몇 정제된 거울상 이성질체는 라세미체에 비해 유리하다. 미국 특허 제5,114,946호 및 제4,818,541호 참조.
따라서, 하나의 거울상 이성질체가 나머지 거울상 이성질체보다 약리학적으로 더 활성이거나 덜 독성이거나 체내에서 바람직한 성질을 갖는 경우, 이 거울상 이성질체를 우선적으로 투여하는 것이 치료적으로 더 유리할 것이다. 이와 같이, 치료를 받는 환자는, 더 적은 총 용량의 약물 및, 아마 독성이 있거나 나머지 거울상 이성질체의 억제제인 거울상 이성질체의 더 적은 용량에 노출될 것이다.
원하는 거울상 이성질체 과잉(ee) 또는 거울상 이성질 순도의 순수한 거울상 이성질체 또는 혼합물의 제조는 (a) 거울상 이성질체의 분리 또는 분할, 또는 (b) 당업자에게 공지된 거울상 이성질 선택적 합성, 또는 이의 조합의 다수의 방법 중 하나 이상에 의해 달성된다. 이러한 분할 방법은 일반적으로 키랄 인지에 의존하며, 예를 들어, 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 거울상 이성질 선택적 호스트-게스트 복합체형성, 키랄 보조제를 사용하는 분할 또는 합성, 거울상 이성질 선택적 합성, 효소 및 비효소적 동적 분할, 또는 자발적 거울상 이성질 선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 일반적으로 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999]; 및 문헌[Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 개시되어 있다. 또한, 거울상 이성질체 과잉 또는 순도를 정량하기 위한, 동등하게 주지된 방법에는, 예를 들어, GC, HPLC, CE, 또는 NMR이 있으며, 절대 배열 및 형태를 지정하기 위한, 동등하게 주지된 방법에는, 예를 들어, CD ORD, X선 결정학, 또는 NMR이 있다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에서 구체적으로 표시되지 않는 한, 개별적인 기하이성질체 또는 입체이성질체 또는 라세미 또는 비라세미 혼합물이든 상관없이 화학 구조 또는 화합물의 모든 호변이성질체 형태 및 이성질체 형태 및 혼합물이 고려된다.
D. 약제학적 투여 및 치료 용어 및 규정
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는, 붉은털원숭이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 화합물과 관련하여 사용될 때 (i) 본 명세서에 기술된 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는, 본 개시의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "약제학적 유효량" 또는 "치료적 유효량"은 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 본 개시에 따른 화합물이 유용성을 나타내는 질환 상태, 병태, 또는 장애의 치료 결과를 위해 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 체계, 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분하다. 치료적 유효량을 구성하는 본 개시에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 종류 및 이의 중증도, 본 개시의 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이와 같은 인자에 따라 다르다. 이러한 치료적 유효량은 당업자가 자신의 지식, 선행 기술, 및 본 개시와 관련하여 통상적으로 결정할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 지칭한다.
"담체"는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 약제학적 제제를 대상체의 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는 것에 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이익을 얻을 경우에(바람직하게는, 인간), 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 유의미한 저하를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애를 완화하거나 개선하거나(즉, 질환 또는 이의 임상 증상의 적어도 하나의 발생을 지연시키거나 저지하거나); 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 개시 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 반드시 적합할 수 있어야 함을 의미한다.
"장애"는 달리 지시되지 않은 경우, 용어 질환, 병태, 또는 질병을 의미하며, 이와 상호 교환적으로 사용된다.
"투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에 직접 투여하거나, 대상체의 체내에서 동일한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 대상체에 투여하는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생체 내에서 대사적 수단(예컨대, 가수분해)에 의해 개시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
"본 개시의 화합물", "화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물", "개시의 화합물" 및 동등한 표현은 (달리 구체적으로 식별되지 않는 한) 문맥상 허용되는 한, 호변이성질체, 전구약물, 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이의 용매화물 및 수화물뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환 포함), 및 본질적으로 형성된 모이어티(예컨대, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 포함한, 본 명세서에 기술된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir, Is, 및 It의 화합물들을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위하여, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 일반적으로 및 바람직하게, 본 개시의 화합물 및 본 개시의 화합물을 나타내는 화학식은, 불안정적인 화합물이 화합물 화학식에 의해 문자 그대로 포함되는 것으로 간주될 수 있더라도, 이의 안정적인 화합물만을 포함하며 불안정적인 화합물은 배제하는 것으로 이해된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 이들 자체가 청구되었든 그렇지 않든, 문맥상 허용되는 한, 이의 염 및 용매화물을 포함하고자 한 것이다. 명확히 할 목적으로, 문맥상 허용되는 한 특정한 예가 종종 본문에 제시되어 있지만, 이러한 예들은 순전히 예시적인 것으로, 문맥상 허용되는 한, 다른 예들을 배제하고자 한 것이 아니다.
"안정적인 화합물" 또는 "안정적인 구조"는 유용한 정도의 순도로 반응 혼합물 및 제형으로부터 효능이 있는 치료제 또는 진단제로의 단리를 견뎌낼 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들어, "결합되어 있지 않은 원자가(dangling valency)"를 갖거나 탄소 음이온인 화합물은 본 개시에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본 명세서에 기술된 각각의 반응의 수율은 이론적 수율의 백분율로서 표현된다. "암"은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암, 예컨대, 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 의미한다. 예를 들어, 암은 중피종, 백혈병 및 림프종, 예컨대, 피부성 T 세포 림프종(CTCL), 비피부성 말초 T 세포 림프종, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 예컨대, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), B 세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T 세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 간세포 암종을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 추가 예는 골수형성이상 증후군, 유년기 고형 종양, 예컨대, 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 골 종양, 및 연조직 육종, 성인의 흔한 고형 종양, 예컨대, 두경부암(예컨대, 경구, 후두, 비인두 및 식도), 비뇨생식기 암(예컨대, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암(예컨대, 소세포 및 비소세포), 유방암(삼중-음성 유방암(TNBC)), 췌장암, 흑색종, 및 기타 피부암, 위암, 뇌 종양, 골린 증후군과 관련된 종양(예컨대, 수모세포종, 수막종 등), 및 간암을 포함한다. 대상 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 추가적인 예시적 형태는 골격근 또는 평활근의 암, 위암, 소장암, 직장 암종, 타액선 암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선암, 및 뇌하수체암을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기술된 화합물이 예방, 치료, 및 연구하는 데 유용할 수 있는 추가 암은, 예를 들어, 결장 암종, 가족성 선종성 용종증 암종(familiary adenomatous polyposis carcinoma), 및 유전성 비용종증 직장결장암, 또는 흑색종이다. 또한, 암은 음순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선 암(수질 및 유두 갑상선 암종), 신장 암종, 신장 실질 암종, 자궁경부 암종, 자궁 말체 암종, 자궁내막암종, 융모막 암종, 고환 암종, 요로 암종, 흑색종, 뇌종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저세포종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 고환종양, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 형질세포종, 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중-음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변 이성질체의 조합, 및 하나 이상의 제2 작용제(들)에 의한 치료 방법 또는 치료적 사용을 지칭할 때 "동시에" 또는 "동시"는 화합물 및 하나 이상의 제2 작용제(들)를 동일한 경로로 동시에 투여하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변 이성질체의 조합, 및 하나 이상의 제2 작용제(들)에 의한 치료 방법 또는 치료적 사용을 지칭할 때 "개별적으로" 또는 "별도"는 화합물 및 하나 이상의 제2 작용제(들)를 상이한 경로로 거의 동시에 투여하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변 이성질체의 조합, 및 하나 이상의 제2 작용제(들)에 의한 치료 방법 또는 치료적 사용을 지칭할 때 "기간에 걸친" 치료적 투여는 화합물 및 하나 이상의 제2 작용제(들)를 동일한 또는 상이한 경로로 다른 시간에 투여하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 하나 이상의 제2 작용제(들)의 투여는 다른 작용제의 투여가 시작되기 전에 일어난다. 이러한 방식으로, 활성 성분 중 하나(즉, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 하나 이상의 제2 작용제(들))를 다른 활성 성분 또는 성분들을 투여하기 전에 몇 개월 동안 투여할 수 있다. 이 경우 동시 투여가 일어나지 않는다. 일정 기간에 걸친 또 다른 치료적 투여는 각각의 활성 성분에 대해 상이한 투여 빈도를 사용하여 조합의 둘 이상의 활성 성분을 시간에 따라 투여하는 것으로 구성되며, 이에 따라 특정 시점에 모든 활성 성분의 동시 투여가 일어나는 반면, 다른 시점에서 조합의 활성 성분의 일부만 투여될 수 있다(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변 이성질체가 1일 1회 투여되고, 하나 이상의 제2 작용제(들)이 4주마다 1회 투여되도록 일정 기간에 걸친 치료적 투여를 위한, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변 이성질체, 및 하나 이상의 제2 작용제(들).)
본 화합물들은 다른 약물 요법 또는 치료 양식에 대해 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 순차적으로, 별도로, 또는 일정 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 치료의 단일 사이클 또는 과정 중에 2종 이상의 약물의 투여를 예상한다.
"IKZF2-의존성 질환 또는 장애"는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 영향 받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
"IKZF4-의존성 질환 또는 장애"는 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 영향 받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
D. 구체적인 구현예 및 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 시험 방법
본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용한, IKZF2 단백질 수준을 조절할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 또한, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하에 유용한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib:
[화학식 Ib]
Figure pct00011
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic:
[화학식 Ic]
Figure pct00012
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Id:
[화학식 Id]
Figure pct00013
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie:
[화학식 Ie]
Figure pct00014
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 If:
[화학식 If]
Figure pct00015
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig:
[화학식 Ig]
Figure pct00016
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ih:
[화학식 Ih]
Figure pct00017
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ii:
[화학식 Ii]
Figure pct00018
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ij:
[화학식 Ij]
Figure pct00019
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ik:
[화학식 Ik]
Figure pct00020
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Il:
[화학식 Il]
Figure pct00021
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Im:
[화학식 Im]
Figure pct00022
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 In:
[화학식 In]
Figure pct00023
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Io:
[화학식 Io]
Figure pct00024
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ip:
[화학식 Ip]
Figure pct00025
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Iq:
[화학식 Iq]
Figure pct00026
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ir:
[화학식 Ir]
Figure pct00027
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Is:
[화학식 Is]
Figure pct00028
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 It:
[화학식 It]
Figure pct00029
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체의 구조를 가진다.
위의 화학식들(예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir, Is, 및 It)의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00030
이다. 또 다른 구현예에서, R1는
Figure pct00031
이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, X1는 H, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, X2은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X2는 H이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, X1은 H이고, X2는 (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, X1은 (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이며, X2는 H이다. 또 다른 구현예에서, X1은 H이고, X2는 H이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, Rx는 D이다. 또 다른 구현예에서, Rx는 H이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, 또는 (C1-C3)할로알콕시이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 각각의 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C4-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C5-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬을 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때, 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬을 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C4-C7)사이클로알킬을 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C5-C7)사이클로알킬을 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알킬, 또는 (C1-C3)할로알콕시이다. 또 다른 구현예에서, R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R3은 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, 또는 -OH이다. 또 다른 구현예에서, R3은 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R3은 (C1-C6)알킬이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R4는 -OR5이다. 또 다른 구현예에서, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, 또는 (C1-C3)할로알킬이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)할로알킬이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R5는 H, (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환된다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환되며, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6'는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6'는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R6'는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 5-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 6-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 7-원 또는 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 6-원 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자들과 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 (C6-C10)아릴 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 1 내지 3개의 R9로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 1 내지 3개의 R9로 치환된 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고, 1~3개의 R9로 선택적으로 치환된, 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고, 1~3개의 R9로 치환된, 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환되는, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 R9로 치환되는, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R7은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, -O(C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알콕시는 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, -CN, -OH, -NR13R14, 및 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 -NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, -O(C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, -CN, -OH, -NR13R14, -O(C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, -O(C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알콕시는 1개 또는 2개의 R10으로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 및 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 -OH이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, 또는 -OH이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R8은, 그들이 부착되는 원자와 함께, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 그들이 부착되는 원자와 함께, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C6)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 그들이 부착되는 원자와 함께, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C5)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 그들이 부착되는 원자와 함께, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C6)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 그들이 부착되는 원자와 함께, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C5)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 그들이 부착되는 원자와 함께, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C5)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C6)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C7)사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된 (C4-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된 (C5-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된 (C5-C6) 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된 (C6-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된 (C5)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된 (C6)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된 (C7)사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 2개의 R15로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 동일한 탄소 원자 상에 있을 때, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C7)스피로사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 스피로헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때, 2개의 R15로 선택적으로 치환된, (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 페닐 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 페닐을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R8은 이들이 부착되는 동일한 원자와 함께 =(O)를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)사이클로알킬, -OH, -CN, -NH2, 또는 -NR13R14이다. 또 다른 구현예에서, R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, (C3-C6)사이클로알킬, -OH, -CN, 또는 NR13R14이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)할로알킬이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께, 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된, (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C6)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C7)사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자상에 있을 때 (C6-C10)아릴 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자상에 있을 때 (C6-C10)아릴 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자상에 있을 때 페닐 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 페닐을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴을 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 (C6-C10)아릴 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 (C3-C7)사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R10은 (C6-C10)아릴이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 할로겐이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 또는 -CN이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C3)알킬 또는 할로겐이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C6)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C5)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C6)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C5)사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R13은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13은 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13은 (C3-C7)사이클로알킬 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R13은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, R13은 (C3-C7)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13은 (C3-C7)사이클로알킬 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 (C6-C10)아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R13은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 또 다른 구현예에서, R13은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, R13은 (C3-C7)사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R13은 (C6-C10)아릴이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R14는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C3-C7)사이클로알킬 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, R14는 (C3-C7)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R14는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C3-C7)사이클로알킬 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R14는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 (C6-C10)아릴로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R14는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이다. 또 다른 구현예에서, R14는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C3-C7)사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R14는 (C6-C10)아릴이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C6)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C5)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C6-C7)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C6)사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C5)사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R15는 이들이 부착되는 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 또는 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, m은 0이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 2이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, m1은 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, m1은 0 또는 1이다. 또 다른 구현예에서, m1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, m1은 0이다. 또 다른 구현예에서, m1은 1이다. 또 다른 구현예에서, m1은 2이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, n1은 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, n1은 1, 2 또는 3이다. 또 다른 구현예에서, n1은 0 또는 1이다. 또 다른 구현예에서, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, n1은 2 또는 3이다. 또 다른 구현예에서, n1은 0이다. 또 다른 구현예에서, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, n1은 2이다. 또 다른 구현예에서, n1은 3이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, 각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 s 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며, 여기서 s + n은 ≤ 4이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 s 및 n은 독립적으로 2 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4이다. 또 다른 구현예에서, s는 1이고, n은 1이다. 또 다른 구현예에서, s는 2이고, n은 2이다. 또 다른 구현예에서, s는 1이고, n은 2이다. 또 다른 구현예에서, s는 2이고, n은 1이다. 또 다른 구현예에서, s는 3이고, n은 1이다. 또 다른 구현예에서, s는 1이고, n은 3이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00032
이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00033
이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00034
이고, n1은 1 또는 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00035
이고, n1은 1 또는 2이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00036
이고, n1은 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00037
이고, n1은 1 또는 2이고, m1은 0이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00038
이고, n1은 1 또는 2이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00039
이고, n1은 1 또는 2이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, m1은 0이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00040
이고, m1은 0이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00041
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00042
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6 '이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, m1은 0이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00043
이고, n1은 1 또는 2이고, m1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00044
이고, n1은 1 또는 2이고, m1은 2이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00045
이고, n1은 1 또는 2이고, m1은 2이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00046
이고, m1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00047
이고, m1은 2이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00048
이고, m1은 2이고, R4는 -NR6R6 '이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, m1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, m1은 2이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n1은 1 또는 2이고, m1은 2이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, m1은 2이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, m1은 2이고, R4는 -NR6R6 '이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00049
이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00050
이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00051
이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00052
이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00053
이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00054
이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, 및 R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00055
이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00056
이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00057
이고, m은 0 또는 1이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00058
이고, m은 0 또는 1이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00059
이고, m은 0 또는 1이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00060
이고, m은 0 또는 1이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00061
이고, m은 0 또는 1이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, m은 0 또는 1, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이고, R4는 -OR5이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이고, R4는 -NR6R6'이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00062
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00063
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00064
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00065
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00066
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00067
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00068
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00069
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00070
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00071
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00072
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00073
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00074
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H 또는, (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00075
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00076
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00077
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00078
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00079
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00080
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00081
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00082
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00083
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 0이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00084
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00085
이고, m1은 0이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, n1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00086
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00087
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, n1은 0, 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00088
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00089
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, n1은 0이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00090
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00091
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, n1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00092
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00093
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00094
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이며, n1은 0, 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00095
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이며, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00096
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이며, n1은 0이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00097
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이며, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00098
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이며, n1은 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00099
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00100
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 0, 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00101
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00102
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 0이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00103
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00104
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이며, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00105
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00106
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00107
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00108
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 0이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00109
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00110
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나; R6 및 R6'은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00111
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00112
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00113
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00114
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00115
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00116
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 0이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00117
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00118
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00119
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00120
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00121
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00122
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 0이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00123
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00124
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00125
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00126
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00127
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00128
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)할로알킬, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 2이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00129
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00130
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00131
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00132
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00133
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되고, n1은 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00134
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, 및 R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00135
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00136
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00137
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00138
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이고, n1은 2이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00139
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00140
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00141
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00142
이고, m1은 0이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이고, n1은 2이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00143
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00144
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -OR5이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00145
이고, m1은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, (C6-C10)아릴, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00146
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00147
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00148
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00149
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00150
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00151
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00152
이고, m은 0이고, n은 1이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00153
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00154
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -OR5이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00155
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00156
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00157
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00158
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00159
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00160
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00161
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1이고, R4는 -NR6R6 '이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이다.
위의 화학식의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00162
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00163
이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -OR5이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00164
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00165
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -NR6R6'이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00166
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00167
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00168
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00169
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00170
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00171
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -OR5이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00172
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -OR5이고, R5는 H, 또는 1 내지 3개의 (C6-C10)아릴로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
위의 화학식들의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00173
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00174
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00175
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00176
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 사이클로알킬 및 아릴은 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00177
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환되는 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00178
이고, m은 0이고, n은 2이고, s는 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R7은 (C6-C10)아릴이다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00179
이고, m1은 0이고, n1은 1, 2, 또는 3이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이거나, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00180
이고, m1은 0이고, n1은 2 또는 3이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이거나, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00181
이고, m1은 0이고, n1은 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이거나, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00182
이고, m1은 0이고, n1은 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이거나, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00183
이고, m1은 0이고, n1은 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, 또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00184
이고, m1은 0이고, n1은 3이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, 또는 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이고, 또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00185
이고, m1은 0이고, n1은 1, 2, 또는 3이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00186
이고, m1은 0이고, n1은 2 또는 3이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00187
이고, m1은 0이고, n1은 1 또는 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00188
이고, m1은 0이고, n1은 1이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00189
이고, m1은 0이고, n1은 2이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00190
이고, m1은 0이고, n1은 3이고, R4는 -NR6R6'이고, R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환되는, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
구현예 1: 화학식 I'의 화합물,
(상기 식에서:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이고;
Rx는 H 또는 D이고;
R1는
Figure pct00191
또는
Figure pct00192
이고;
각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환되거나;
R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, -O(C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알콕시는 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환되거나;
2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 2개의 R15로 선택적으로 치환되는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하거나; 2개의 R8은 이들이 부착되는 동일한 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이거나;
2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10은 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 선택되고;
각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이며;
2개의 R12은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C4-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
2개의 R15은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C4-C7) 사이클로알킬 고리 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 화학식 I을 갖는 화합물:
(상기 식에서,
Rx는 H 또는 D이고;
R1는
Figure pct00193
또는
Figure pct00194
이고;
각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나;
R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C5-C7) 사이클로알킬 고리 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이거나;
2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 2A. 구현예 1에 있어서, 화학식 I을 갖는 화합물:
(상기 식에서,
Rx는 H 또는 D이고;
R1는
Figure pct00195
또는
Figure pct00196
이고;
각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되거나;
R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이거나;
2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C5-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이거나;
2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 3. 구현예 1, 2 및 2A 중 어느 하나에 있어서, R1은
Figure pct00197
인, 화합물.
구현예 4. 구현예 1, 2 및 2A 중 어느 하나에 있어서, n1은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
구현예 5. 구현예 1 내지 3 및 2A 중 어느 하나에 있어서, m1은 0인, 화합물.
구현예 6. 구현예 1 내지 3 및 2A 중 어느 하나에 있어서, m1은 2인, 화합물.
구현예 7. 구현예 1, 2 및 2A 중 어느 하나에 있어서, R1은
Figure pct00198
인, 화합물.
구현예 8. 구현예 7에 있어서, n은 2이고, s는 1 또는 2인, 화합물.
구현예 9. 구현예 7 또는 8에 있어서, m은 0 또는 1인, 화합물.
구현예 10. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib를 갖는 구현예 1, 2, 및 2A 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 11. 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 또는 화학식 Ij를 갖는 구현예 1, 2, 및 2A 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 12. 화학식 Ik, 화학식 Il, 화학식 Im, 화학식 In, 화학식 Io, 또는 화학식 Ip를 갖는 구현예 1, 2, 및 2A 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 13. 구현예 1 내지 12 및 2A 중 어느 하나에 있어서, R4는 -OR5인, 화합물.
구현예 14. 구현예 1 내지 12 및 2A 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NR6R6'인, 화합물.
구현예 15. 화학식 Iq, 화학식 Ir, 화학식 Is, 또는 화학식 It를 갖는 구현예 1, 2, 및 2A 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 16. 구현예 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성체.
구현예 17. 치료적 유효량의 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 18. 구현예 17에 있어서, 적어도 하나의 추가 약제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 19. 구현예 17 또는 구현예 18에 있어서, IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
구현예 20. IKZF2를 분해하는 방법으로, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 21. IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 22. IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법으로, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 23. 세포 증식을 감소시키는 방법으로, 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 세포와 접촉시키는 단계 및 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
구현예 24. 암을 치료하는 방법으로, 이를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 15 및 2A 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 25. 구현예 24에 있어서, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암(rhabdoid cancer), 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택되는 방법.
구현예 26. 구현예 24에 있어서, 암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인 것인, 방법.
구현예 27. 대상체의 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나에 따른 치료적 유효량의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 28. 구현예 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 투여는 경구로, 비경구로, 피하로, 주사에 의해, 또는 주입에 의해 수행되는 것인, 방법.
구현예 29. IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
구현예 30. IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
구현예 31. IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
구현예 32. 구현예 31에 있어서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암(rhabdoid cancer), 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택되는 화합물.
구현예 33. IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 구현예 1 내지 16 및 2A 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
구현예 34. 구현예 33에 있어서, 질환 또는 장애는 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암 및 횡문근육종(RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상 암(rhabdoid cancer), 및 유잉 육종으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택되는 용도.
구현예 35. 구현예 24에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 36. 구현예 31에 있어서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 37. 구현예 33에 있어서, 질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 용도.
본 개시의 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 거울상 이성질체이다. 일부 구현예에서 화합물은 (S)-거울상 이성질체이다. 다른 구현예에서 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체일 수 있다.
모든 이성질체 형태는, 이의 혼합물을 포함하여, 본 개시 내에 포함된다고 이해된다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 이 사이클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 전구약물은 이들의 호변이성질체 형태로(예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 일부로서 본 명세서에서 고려된다.
본 개시의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라, 라세미 혼합물을 포함한 이의 혼합물도 본 개시의 일부를 형성하는 것으로 한다. 또한, 본 개시는 모든 기하 및 위치 이성질체를 아우른다. 예를 들어, 본 개시의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태와 혼합물이 본 개시의 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반적인 구조에 따른 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상 이성질적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 견지에서 임의의 기타 형태일 수 있다. 분석 결과는 라세미 형태, 거울상 이성질적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 견지에서 임의의 기타 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 주지된 방법, 예컨대, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적당한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 염화물)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물 중 일부는 회전장애 이성질체일 수 있고(예컨대, 치환된 비아릴), 본 개시의 일부로 간주된다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
또한, 본 개시의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 개시의 범위 및 화학적 구조 및 명칭 내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-에나민 형태가 본 개시에 포함된다.
본 개시의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물뿐만 아니라, 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 (비대칭 탄소가 부재하여도 존재할 수 있는) 거울상 이성질체 형태, 회전 이성질체 형태, 회전장애 이성질체, 및 부분입체이성질체를 포함한, 다양한 치환체 상에서의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 본 개시의 범위 내에서, 위치 이성질체로 간주된다(예컨대, 4-피리딜 및 3-피리딜). (예를 들어, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태와 혼합물이 본 개시의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-에나민 형태가 본 개시에 포함된다.) 본 개시의 화합물의 개별적인 입체이성질체는 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 예를 들어, 라세미체로서 또는 모든 나머지, 또는 기타 선택된, 입체이성질체와 혼합된다.
본 개시의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50% 거울상 이성질 과잉, 적어도 60% 거울상 이성질 과잉, 적어도 70% 거울상 이성질 과잉, 적어도 80% 거울상 이성질 과잉, 적어도 90% 거울상 이성질 과잉, 적어도 95% 거울상 이성질 과잉, 또는 적어도 99% 거울상 이성질 과잉을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서 치환체는, 가능한 경우, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다.
용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 거울상 이성질체, 입체이성질체, 회전 이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물, 또는 본 발명의 화합물의 전구약물에 대해 동등하게 적용하고자 한 것이다.
본 개시의 화합물은 또한 본 개시의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본 명세서의 화학식의 화합물에 대한 언급은 달리 지시되지 않는 한, 일반적으로 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물 및 중간체는 단리되어 화합물 그 자체로서 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라, 동위원소 표지된 형태도 대표하고자 한 것이다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 점을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P를 포함한다. 본 개시는 본 명세서에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대, 3H, 13C, 및 14C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯하여, 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F, 11C 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
나아가, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가, 투여량 요건의 감소, CYP450 억제의 감소(경쟁적 또는 시간 의존적) 또는 치료 지수의 향상으로 인한 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 중수소로의 치환은 경쟁적 CYP450 억제, 시간 의존적 CYP450 불활성화 등과 같은 중수소화되지 않은 화합물의 바람직하지 않은 부작용을 조절할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 개시의 화합물에서 치환체로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농축은 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비와 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 개시의 화합물에서의 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 개시의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 비동위원소 표지된 시약 대신 적당한 동위원소 표지된 시약을 이용하여 아래에 기술된 반응식 또는 실시예 및 제조법에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
본 개시에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예컨대, D2O, d 6 -아세톤, d 6 -DMSO를 포함한다.
본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 저하시킨다. 또 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 단백질 수준을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 저하시킨다. 또 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 화합물은 IKZF2의 분해제이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 다른 단백질에 대해 선택적이다. 본 명세서에 사용되는 "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 예를 들어, 특정 단백질의 수준을 효과적으로 조절, 저하, 또는 감소시키거나 특정 단백질을 임의의 다른 단백질보다 더 효과적으로 분해하는 본 개시의 화합물을 의미한다. "선택적 조절제", "선택적 분해제", 또는 "선택적 화합물"은 예를 들어, 특정 단백질의 수준을 조절, 저하, 또는 감소시키거나 특정 단백질을 분해하는 화합물의 능력을 다른 단백질의 수준을 조절, 저하, 또는 감소시키거나 다른 단백질을 분해하는 능력과 비교하여 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 EC50 또는 IC50을 측정하여 확인할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 출원의 화합물은 선택적 IKZF2 조절제이다. 본 명세서에 사용되는 "선택적 IKZF2 조절제", "선택적 IKZF2 분해제", 또는 "선택적 IKZF2 화합물"은 예를 들어, IKZF2 단백질의 수준을 효과적으로 조절, 저하, 또는 감소시키거나 IKZF2 단백질을 임의의 다른 단백질, 특히 이카로스 단백질 패밀리(예컨대, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)로부터의 임의의 단백질(전사 인자)보다 더 효과적으로 분해하는 본 출원의 화합물을 지칭한다.
"선택적 IKZF2 조절제", "선택적 IKZF2 분해제", 또는 "선택적 IKZF2 화합물"은 예를 들어, IKZF2 단백질 수준을 조절하는 화합물의 능력을 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원 또는 다른 단백질의 수준을 조절하는 능력과 비교하여 확인할 수 있다. 예를 들어, IKZF2 단백질 수준뿐만 아니라, IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5, 및 기타 단백질 수준을 조절하는 능력에 대해서도 물질을 분석할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 EC50을 측정하여 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택적인 IKZF2 분해제는 화합물이 IKZF2를 분해하는 능력을 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원 또는 기타 단백질을 분해하는 능력과 비교하여 확인한다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 다른 단백질(예컨대, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타내는 IKZF2 분해제이다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 다른 단백질에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원(예컨대, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원(예컨대, IKZF1, IKZF3, IKZF4, 및 IKZF5)에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF1에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF1에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF3에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF3에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF4에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF4에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF5에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF5에 비해 IKZF2의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원(예컨대, IKZF1, IKZF3, 및 IKZF5)에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 이카로스 단백질 패밀리의 다른 구성원(예컨대, IKZF1, IKZF3, 및 IKZF5)에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF1에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF1에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF3에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF3에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF5에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 IKZF5에 비해 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 대하여 최대 1000배의 선택성을 나타낸다.
일부 구현예에서, IKZF2의 분해는 EC50으로 측정된다.
효능은 EC50 값으로 결정할 수 있다. 실질적으로 비슷한 분해 조건 하에서 결정된 바에 따라 더 낮은 EC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 EC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력한 분해제이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 비슷한 조건은 특정 단백질, 또는 이의 임의의 단편을 발현하는 세포에서 단백질 수준의 분해를 결정하는 것을 포함한다.
본 개시는 본 명세서에 기술된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 본 명세서에 기술된 1종 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상으로 한다.
E. 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 합성 방법
본 개시의 화합물은 일반 화학을 포함한, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래 제공된 반응식에 도시되어 있다.
본 개시의 화합물은 부분적으로는 다음의 합성 반응식에 의해 기재되는 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 기술된 반응식에서, 필요한 경우 일반적인 원칙 또는 화학에 따라 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 사용되는 것은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 일반적인 방법에 따라 다루어진다(문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 절차뿐만 아니라, 반응 조건 및 이들의 수행 순서는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 제조법과 일관성이 있다.
당업자는 본 개시의 화합물에 입체 중심이 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 개시는 (합성에서 명시되어 있지 않은 한) 가능성 있는 입체이성질체 모두를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별적인 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요망되는 경우, 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해 수득할 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분할은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)] 참조.
본 명세서에 기술된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나, 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소적 절차를 이용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조
본 개시의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 주지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 개시의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자가 인정하는 바와 같은 이에 대한 변형과 함께, 아래에 기술된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기술된 방법을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 개시의 화합물은 중간체 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, II-a, II-b, II-c, III-a, III-b, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d1, IV-d2, IV-e1, IV-e2, IV-f, V-a, V-b, V-c1, V-c2, V-d1, 및 V-d2를 조립하는 상이한 순서를 포함하는 일반 반응식 I, II, III, IV, 및 V에 요약된 단계에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 보고된 문헌에 공지된 절차에 의해 또는 설명된 바와 같이 제조된다.
일반 반응식 I
Figure pct00289
(반응식에서, Rx, R2, R6', R7, X1, X2, m1, 및 n1은 화학식 I'에서 정의된 바와 같음).
중간체 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, 및 I-f를 사용하여 화학식 I'(여기서, R1은
Figure pct00290
이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 R7로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬임)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 I에 개괄되어 있다. 청색 LED 광의 조사 하에, 촉매(예를 들어, Ni(glyme)Cl2를 4,4-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(dtbbpy)와 함께) 및 광촉매(예를 들어, 4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-비피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III)헥사플루오로포스페이트(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6)),　염기(예를 들어,　2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(TMP), 퀴누클리딘 또는 탄산칼륨 (K2CO3))를 사용하여, 그리고 용매(예를 들어, 아세토니트릴 (MeCN))내에서, I-a와 1,2-아미노알코올 I-b를 커플링시키면 I-c가 생성된다. P가 보호기(예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐(Boc) 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM))일때, 중간체 I-c는 선택적으로 상승된 온도에서 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), MeCN, 또는 디클로로메탄(DCM)) 중의 강산 예컨대 트리플루오로아세트산(TFA), 메탄설폰산(MsOH), 또는 염산(HCl)을 사용하여 탈보호되어, I-d가 제공된다. I-d를 알데하이드 또는 케톤 I-f로 환원성 아민화하면, 화학식 I'(여기서, R6은 치환된 알킬임)의 화합물이 제공된다. 대안적으로, 화학식 I'(여기서, R6은 선택적으로 치환된 알킬임)의 화합물은 염기(예를 들어, 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필에틸아민(i-Pr2NEt), 탄산세슘(Cs2CO3), 등)의 존재하에, 용매(예를 들어, MeCN, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 등) 내에서, 그리고 선택적으로 상승된 온도에서 I-d를 알킬 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트 I-e로 알킬화하여 얻을 수 있다.
일반 반응식 II
Figure pct00291
(반응식에서, Rx, R3, R6', R7, X1, X2, m, n, 및 s는 화학식 I'에서 정의된 바와 같음).
중간체 I-a, II-a, II-b, II-c, I-e, 및 I-f를 사용하여 화학식 I'(여기서, R1은
Figure pct00292
이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 R7로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬임)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 II에 개괄되어 있다. 청색 LED 광의 조사 하에, 촉매(예를 들어, Ni(glyme)Cl2를 4,4-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (dtbbpy)와 함께) 및 광촉매(예를 들어, 4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-비피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III)　헥사플루오로포스페이트(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6)),　염기(예를 들어,　TMP, 퀴누클리딘 또는 K2CO3)를 사용하여, 용매(예를 들어, MeCN)내에서, I-a와 1,2-아미노알코올 II-a를 커플링시키면 II-b가 생성된다. P가 보호기(예를 들어, Boc 또는 SEM)일때, 중간체 II-b는 선택적으로 상승된 온도에서 용매(예를 들어, THF, MeCN, 또는 DCM) 중의 강산 예컨대 TFA, MsOH, 또는 HCl을 사용하여 탈보호되어, II-c가 제공된다. II-c를 알데하이드 또는 케톤 I-f로 환원성 아민화하면, 화학식 I'(여기서, R6은 치환된 알킬임)의 화합물이 제공된다. 대안적으로, 화학식 I'(여기서, R6은 선택적으로 치환된 알킬임)의 화합물은 염기(예를 들어, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, 등)의 존재하에, 용매(예를 들어, MeCN, DMF, 등) 내에서, 및 선택적으로 상승된 온도에서 II-c를 알킬 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트 I-e로 알킬화하여 얻을 수 있다.
일반 반응식 III
Figure pct00293
(반응식에서, Rx, R2, R5, X1, X2, m1, 및 n1은 화학식 I'에서 정의된 바와 같음).
중간체 I-a, III-a, 및 III-b를 사용하여 화학식 I'(여기서, R1은
Figure pct00294
이고, R4는 -OR5'임)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 III에 개괄되어 있다. 청색 LED 광의 조사 하에, 촉매(예를 들어, Ni(glyme)Cl2를 4,4-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(dtbbpy)과 함께) 및 광촉매(예를 들어, 4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-비피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III)헥사플루오로포스페이트(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy] PF6)), 염기(예를 들어, TMP, 퀴누클리딘 또는 K2CO3)를 사용하여, 용매(예를 들어, MeCN)내에서, I-a와 1,2-디올 또는 1,2-에테르알코올 III-a를 커플링시키면 III-b가 생성된다. P가 보호기(예를 들어, SEM)일때, 중간체 III-b는 선택적으로 상승된 온도에서 용매(예를 들어, THF, MeCN, 또는 DCM) 중의 강산 예컨대 TFA, MsOH, 또는 HCl을 사용하여 탈보호되어, 원하는 화학식 I'(여기서, R5는 H 또는 치환된 알킬임)의 화합물이 제공된다.
일반 반응식 IV
Figure pct00295
(반응식에서, Rx, R3, R6', R7, X1, X2, m, n, 및 s는 화학식 I'에서 정의된 바와 같음).
중간체 IV-a, IV-b, IV-c, IV-d1, IV-d2, IV-e1, IV-e2, IV-f, I-e, 및 I-f를 사용하여 화학식 I'(여기서, R1은
Figure pct00296
이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 R7로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬임)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 IV에 개괄되어 있다. 청색 LED 광의 조사 하에, 촉매(예를 들어, Ni(glyme)Cl2를 4,4-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(dtbbpy)과 함께) 및 광촉매(예를 들어, 4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-비피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III)　헥사플루오로포스페이트(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy] PF6)),　염기(예를 들어,　TMP, 퀴누클리딘, 또는 K2CO3)를 이용하여, 및 용매(예를 들어, MeCN)내에서, IV-a와 1,2-아미노알코올 II-a를 커플링시키면 IV-b가 생성된다. P가 보호기(예를 들어, Boc)일때, 중간체 IV-b는 선택적으로 상승된 온도에서 용매(예를 들어, THF 또는 DCM) 중의 강산 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하여 탈보호되어, IV-c를 제공한다. IV-c를 알데하이드 또는 케톤 I-f로 환원성 아민화하면, IV-d가 제공된다. 대안적으로, 화합물 IV-d는 염기(예를 들어, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, 등)의 존재하에, 용매(예를 들어, MeCN, DMF, 등) 내에서, 및 선택적으로 상승된 온도에서 IV-c를 알킬 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트 I-e로 알킬화하여 얻을 수 있다. 그런 다음, 용매(예를 들어, EtOH)내에서 상승된 온도에서 SOCl2을 사용하여 중간체 IV-d는 상응하는 할로에스테르 중간체 IV-e로 전환될 수 있다. 용매(예를 들어, DMF) 중에서 상승된 온도에서 염기(예를 들어, i-Pr2NEt)를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-디온 IV-f(또는 이의 HCl 또는 CF3CO2H 염)을 이용한 IV-e의 고리화는 화학식 I'(여기서, R6은 치환된 알킬임)의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 V:
Figure pct00297
(반응식에서, Rx, R3, R6', R7, X1, X2, m, n, 및 s는 화학식 I'에서 정의된 바와 같음).
중간체 IV-a, IV-f, V-a, V-b, V-c1, V-c2, V-d1, V-d2, I-b, I-e, 및 I-f를 사용하여 화학식 I'(여기서, R1은
Figure pct00298
이고, R4는 -NR6R6'이고, R6은 R7로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬임)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 V에 개괄되어 있다. 청색 LED 광의 조사 하에, 촉매(예를 들어, Ni(glyme)Cl2를 4,4-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(dtbbpy)과 함께) 및 광촉매(예를 들어, 4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-비피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III)헥사플루오로포스페이트(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy] PF6)),　염기(예를 들어,　TMP, 퀴누클리딘, 또는 K2CO3)를 사용하여, 그리고 용매(예를 들어, MeCN)내에서, IV-a와 1,2-아미노알코올 I-b를 커플링시키면 V-a가 생성된다. P가 보호기(예를 들어, Boc)일때, 중간체 V-a는 선택적으로 상승된 온도에서 용매(예를 들어, THF 또는 DCM) 중의 강산 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하여 탈보호되어, V-b가 제공된다. V-b를 알데하이드 또는 케톤 I-f로 환원성 아민화하면, V-c2가 제공된다. V-c1은 염기(예를 들어, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, 등)의 존재하에, 용매(예를 들어, MeCN, DMF, 등) 내에서, 및 선택적으로 상승된 온도에서 V-b를 알킬 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트 I-e로 알킬화하여 얻을 수 있다. 그런 다음, 용매(예를 들어, EtOH)내에서 그리고 선택적으로 상승된 온도에서 SOCl2을 사용하여 중간체 V-c1 및 V-c2는 상응하는 할로에스테르 중간체 V-d1 및 Vd2로 전환될 수 있다. 용매(예를 들어, DMF) 중에서 그리고 선택적으로 상승된 온도에서 염기(예를 들어, i-Pr2NEt)를 사용하여 3-아미노피페리딘-2,6-디온 IV-f(또는 이의 HCl 또는 CF3CO2H 염)을 이용한 V-d1 또는 Vd2의 고리화는 화학식 I'(여기서, R6은 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알킬임)의 화합물을 제공한다.
위에 기술된 절차로부터 생성된 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 속성에 따라, 키랄 염 기술, 정상, 역상 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 이들의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 이성질체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 개시의 화합물을 이들의 광학적 이성질체로 분할하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 또한, 본 개시의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
위에 제시된 설명 및 화학식에서, 다양한 기 Rx, R2, R3, R5, R6', R7, X1, X2, m, m1, n, n1, 및 s와 기타 변수는 달리 지시되는 경우를 제외하고 위에 정의된 바와 같다는 점이 이해되어야 한다. 나아가, 합성 목적을 위하여, 일반 반응식 I, II, III, IV, 및 V의 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물의 일반적인 합성 방법을 설명하기 위하여 선택된 라디칼을 이용한 대표예에 불과하다.
F. 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 이용 방법
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련된 환자의 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법을 대상으로 한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다. 다른 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하와 관련된 환자의 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 개시는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 IKZF2의 분해제의 용도에 관한 것으로, 이때, 의약은 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것으로, 의약은 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 매개된 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조 방법에 관한 것으로, 이때, 의약은 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 조절된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하와 관련이 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 저하된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 저하와 관련이 있는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 저하된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 저하와 관련이 있는 질환의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 저하된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 활성을 억제하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2의 분해를 통한 IKZF2 활성의 억제에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2의 분해를 통한 IKZF2 활성 억제를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 활성을 억제하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통한 IKZF2 및 IKZF4의 활성 억제에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절과 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하는 방법을 대상으로 한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF4 단백질 수준을 조절하거나, 감소 또는 저하시키는 방법을 대상으로 한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 다른 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하는 데 사용하기 위한 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 대상으로 한다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절, 감소, 또는 저하된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 방법을 대상으로 한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 저하시키는 방법을 대상으로 한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 저하된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절과 관련된 환자의 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 암 및 전이로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소와 관련된 환자의 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 암 및 전이로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 저하와 관련된 환자의 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 암 및 전이로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준 조절제의 용도에 관한 것으로, 이때, 의약은 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조 방법에 관한 것으로, 이때, 의약은 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 저하와 관련이 있는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 저하된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 저하와 관련이 있는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 저하된다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 저하된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절과 관련이 있는 질환의 치료에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 조절된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소 또는 저하는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소 또는 저하시켜 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하는 IKZF2 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료한다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암을 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 암 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 암을 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암을 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암을 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암을 치료하는 데 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2를 분해하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2를 분해하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 분해에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 분해를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2의 분해를 통해 IKZF2 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2를 분해하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2를 분해하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2를 분해하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 분해를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 세포의 증식을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 세포를 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 세포의 증식을 감소시키기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF 2 단백질 수준에 의해 세포의 증식을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 세포의 증식을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다. 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제, 또는 제거하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4의 분해를 통해 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 조절하여 치료를 필요로 하는 환자의 IKZF2-의존성 또는 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4를 분해하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 분해는 E3 연결효소에 의해 매개된다.
본 개시의 또 다른 양태는 세포의 증식을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 세포를 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물과 접촉시키고, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 세포 증식을 감소시키기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 세포의 증식을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 세포의 증식을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다. 다른 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 E3 연결효소에 의해 매개되는 IKZF2 및 IKZF4 단백질의 분해를 통해 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF2-의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 조성물의 용도에 관한 것으로, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 이때, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 IKZF2 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 조성물의 용도에 관한 것으로, 이때, IKZF2 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
본 개시의 또 다른 양태는 IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준을 감소시켜 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체 또는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준의 감소는 질환 또는 장애를 치료 또는 개선한다.
본 개시의 화합물은 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 사람 유두종 바이러스 관련 자궁경부, 구인두, 음경, 항문, 갑상선, 또는 질암 또는 엡스테인바 바이러스 관련 비인두 암종, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 또는 광범위 큰 B 세포 림프종을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 암의 치료에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암, 결장암, 피부 흑색종, 간세포 암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형 교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암, 위암, 및 횡문근육종(RMS), 활막 육종, 골육종, 간상 암, 면역 반응이 부족한 암, 면역원성 암, 유잉 육종, 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다.
위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2-의존성 질환 또는 장애는 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 사람 유두종 바이러스 관련 자궁경부, 구인두, 음경, 항문, 갑상선, 또는 질암 또는 엡스테인바 바이러스 관련 비인두 암종, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 또는 광범위 큰 B 세포 림프종을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 질환 또는 장애이다. 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암, 결장암, 피부 흑색종, 간세포 암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형 교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암, 위암, 및 횡문근육종(RMS), 활막 육종, 골육종, 간상 암, 면역 반응이 부족한 암, 면역원성 암, 유잉 육종, 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다.
위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2 및/또는 IKZF4 단백질 수준의 조절, 감소, 또는 저하에 의해 영향 받는 질환 또는 장애는 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 사람 유두종 바이러스 관련 자궁경부, 구인두, 음경, 항문, 갑상선, 또는 질암 또는 엡스테인바 바이러스 관련 비인두 암종, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 또는 광범위 큰 B 세포 림프종을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 질환 또는 장애이다. 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암, 결장암, 피부 흑색종, 간세포 암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형 교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암, 위암, 및 횡문근육종(RMS), 활막 육종, 골육종, 간상 암, 면역 반응이 부족한 암, 면역원성 암, 유잉 육종, 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다.
위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2-의존성 암 및 IKZF2-의존성 및 IKZF4-의존성 암은 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 사람 유두종 바이러스 관련 자궁경부, 구인두, 음경, 항문, 갑상선, 또는 질암 또는 엡스테인바 바이러스 관련 비인두 암종, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 또는 광범위 큰 B 세포 림프종으로부터 선택되는 암이다. 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암, 결장암, 피부 흑색종, 간세포 암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형 교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암, 위암, 및 횡문근육종(RMS), 활막 육종, 골육종, 간상 암, 면역 반응이 부족한 암, 면역원성 암, 유잉 육종, 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 연조직 육종으로부터 선택된다.
위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2의 분해에 의해 조절된다. 위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2의 분해에 의해 감소된다. 위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2의 분해에 의해 저하된다.
위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 의해 조절된다. 위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2 및 IKZF4 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 의해 감소된다. 위의 방법의 일부 구현예에서, IKZF2 단백질 수준은 IKZF2 및 IKZF4의 분해에 의해 저하된다.
IKZF2 및/또는 IKZF4의 분해에 의해 IKZF2 및/또는 IKZF4 단백질 수준을 조절하는, 본 개시의 화합물 또는 조성물의 한 가지 치료적 용도는 암 및 전이를 앓는 환자 또는 대상체에게 치료법을 제공하는 것이다.
본 개시의 개시된 화합물은 장애를 치료 또는 예방하고/예방하거나, 대상체에서 이의 발생을 예방하기 위하여 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본 출원의 화합물은 1종 이상의 치료제(약제학적 조합물), 또는 양식, 예컨대, 비약물 요법과 병용 요법으로 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 항증식, 항암, 면역조절, 또는 항염증 물질과 시너지 효과가 일어날 수 있다. 본 출원의 화합물이 다른 요법제와 함께 투여되는 경우, 공동 투여 화합물의 투여량은 물론 이용되는 공동 약물의 종류, 이용되는 특정 약물, 치료되는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
병용 요법은 다른 생물학적 활성 성분(예컨대, 제2 및 상이한 항신생물제 또는 Helios 또는 또 다른 암 표적을 표적으로 하는 제2 작용제, 그러나 이에 한정되지 않음) 및 비약물 요법(예컨대, 수술 또는 방사선 치료, 그러나 이에 한정되지 않음)과 추가로 조합한 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 출원의 화합물의 효과를 증진시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물은 다른 약물 요법 또는 치료 양식에 대해 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 치료의 단일 사이클 또는 과정 중에 2종 이상의 약물의 투여를 예상한다.
G. 투여, 약제학적 조성물, 및 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 투약
개시된 화합물의 투여는 치료제를 위한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방식은 전신성 또는 국소성 투여, 예컨대, 경구, 코, 비경구, 경피, 피하, 질, 볼, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도한 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여량 형태, 예컨대, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출 캡슐, 엘릭서, 팅크, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등, 때때로 단위 투여량, 그리고 통상적인 제약 관행과 일관된 형태일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 정맥 내(볼루스 및 주입액), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 모두 약학 분야의 당업자에게 주지된 형태를 이용한다.
예시적인 약제학적 조성물은 본 개시의 화합물 및 다음과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다: a) 희석제, 예컨대, 정제수, 트리글리세리드 오일, 예컨대, 수소첨가 또는 부분 수소첨가 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대, EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제의 경우; c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거칸트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스, 및/또는 원하는 경우, 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예컨대, 전분, 아가, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄검, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대, Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, 카프로일(caproyl) 909, 라브라팍(labrafac), 라브라필(labrafil), 페세올(peceol), 트랜스큐톨(transcutol), 캡뮬(capmul) MCM, 캡뮬 PG-12, 캡텍스(captex) 355, 겔루시어(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 기타 허용가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200.
액체, 특히 주사가능한 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 이와 혼합되어 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 카일로마이크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질은 개시된 화합물을 가용화하는 데 사용될 수 있다.
또한, 개시된 화합물은 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜을 담체로서 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
또한, 개시된 화합물은 작은 단일박막 소포, 큰 단일박막 소포, 및 다박막 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제5,262,564호에 기술된 바와 같이, 지질 성분의 박막이 약물 수용액으로 수화되어, 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
또한, 개시된 화합물은 개시된 화합물이 결합되는 개별 담체로 단클론성 항체를 이용하여 전달될 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 표적화할 수 있는 약물 담체로 가용성 고분자와 결합될 수 있다. 이러한 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 개시된 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 고분자 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴산, 및 가교 연결된 하이드로겔 또는 양친매성 하이드로겔 블록 공중합체에 결합될 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 고분자, 예컨대, 폴리카복실산 고분자, 또는 폴리아크릴산염에 비공유적으로 결합된다.
비경구로 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 통상적인 형태로, 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사 전에 액체에 용해되기에 적합한 고체 형태로서 제조될 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상으로 한다. 약제학적 허용가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 약제학적 조성물은 중량 기준 또는 부피 기준의, 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 2종 이상의 개별적인 약제학적 조성물(이 중 적어도 하나는 본 개시의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예를 들어 용기, 분리된 병, 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 정제, 캡슐 등을 포장하기 위해 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 개시의 키트는 상이한 투여량 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여량 형태를 투여하기 위하여, 상이한 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하기 위하여, 또는 서로에 대해 개별적인 조성물들을 적정하기 위하여 사용될 수 있다. 순응성을 돕기 위하여, 본 개시의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
개시된 화합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 및 의학적 상태; 치료되는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정한 개시된 화합물을 포함한, 다양한 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 통상적인 기술의 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다.
지시된 효과를 위하여 사용될 때, 개시된 화합물의 유효 투여량은 병태를 치료하는 데 필요한 바에 따라 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 개시된 화합물 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 화합물을 함유할 수 있거나, 용량 목록에서 하나의 양부터 또 다른 양까지의 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 점수를 매길 수 있는 정제 형태이다.
H. 병용 요법
본 개시의 화합물은 1종 이상의 치료제(약제학적 조합물), 또는 양식, 예를 들어, 비약물 요법과 병용 요법으로 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 암 제제와 함께 시너지 효과가 발생할 수 있다. 본 출원의 화합물이 다른 요법제와 함께 투여되는 경우, 공동 투여 화합물의 투여량은 물론 이용되는 공동 약물의 종류, 이용되는 특정 약물, 치료되는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
본 화합물들은 다른 약물 요법 또는 치료 양식에 대해 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 순차적으로, 별도로, 또는 일정 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 치료의 단일 사이클 또는 과정 중에 2종 이상의 약물의 투여를 예상한다. 치료제는, 예를 들어, 화학적 화합물, 펩타이드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로, 이는 치료적으로 활성이거나 본 개시의 화합물과의 조합물로 환자에 투여 시 치료 활성을 증진시킨다.
일 양태에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 다른 치료제, 예컨대 다른 항암제, 항알레르기제, 항-오심제(또는 항구토제), 진통제, 세포보호제 및 이들의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, 사이토카인, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 작용제(들)과 조합하여 투여된다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용되며, 상기 화학요법제는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 황산블레오마이신(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(Paraplatin®), 카무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 사이클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 사이타라빈, 사이토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 사이타라빈 리포솜 주사(DepoCyt®), 다카바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(Actinomycin D, Cosmegan), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 아이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-머캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카무스틴 임플란트가 있는 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 비노렐빈(Navelbine®), 에피루비신(Ellence®), 옥살리플라틴(Eloxatin®), 엑스메스탄(Aromasin®), 레트로졸(Femara®), 및 풀베스트란트(Faslodex®)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 하나 이상의 다른 항-HER2 항체, 예를 들어 전술한 트라스투주맙, 퍼투주맙, 마르게툭시맙, 또는 HT-19와 조합하여, 또는 다른 항-HER2 접합체, 예를 들어 아도-트라스투주맙 엠타신(Kadcyla® 또는 T-DM1로도 알려짐)과 조합하여 사용된다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, EGFR 억제제, Her3 억제제, IGFR 억제제, 및 Met 억제제를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 티로신 키나제 억제제와 조합하여 사용된다.
예를 들어, 티로신 키나제 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드(Tarceva®); 리니파닙(N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(ABT 869로도 알려짐, Genentech에서 입수 가능); 수니티닙 말레이트(Sutent®); 보수티닙(4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴(SKI-606으로도 알려지고, 미국 특허 ㅈ제6,780,996호에 기재되어 있음); 다사티닙(Sprycel®); 파조파닙(Votrient®); 소라페닙(Nexavar®); 자크티마(ZD6474); 및 이마티닙 또는 이마티닙 메실레이트(Gilvec® 및 Gleevec®)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드(Tarceva®), 게피티닙(Iressa®); N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3''S'')-테트라하이드로-3-퓨라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드, Tovok®); 반데타닙(Caprelsa®); 라파티닙(Tykerb®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); 카네르티닙 디하이드로클로라이드(CI-1033); 6-[4-[(4-에틸-1-피페라진일)메틸]페닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(AEE788, CAS 497839-62-0); 무브리티닙(TAK165); 펠리티닙(EKB569); 아파티닙(Gilotrif®); 네라티닙(HKI-272); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르(BMS599626); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]- 4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 및 4-[4-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀(PKI166, CAS187724-61-4)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
EGFR 항체는 세툭시맙(Erbitux®); 판티투무맙(Vectibix®); 마투주맙(EMD-72000); 니모투주맙(hR3); 잘루투무맙; TheraCIM h-R3; MDX0447(CAS 339151-96-1); 및 ch806(mAb-806, CAS 946414-09-1)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
다른 HER2 억제제는 네라티닙(HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-클로로-4-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, PCT 공개 WO 05/028443호에 기재되어 있음); 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트(Tykerb®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-퓨라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(BIBW-2992, CAS 850140-72-6); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르(BMS 599626, CAS 714971-09-2); 카네르티닙 디하이드로클로라이드(PD183805 또는 CI-1033); 및 N-(3,4-디클로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
HER3 억제제는 LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM-1, MM-111, 및 MEHD-7945A를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
MET 억제제는 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 포레티닙(GSK1363089, 이전 명칭 XL880, CAS 849217-64-7); 티반티닙(ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-(5-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피리딘-2-일)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-카복사미드(AMG 458); 크리조티닙(Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)-3-({3,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(SU11271); (3Z)-N-(3-클로로페닐)-3-({3,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-N-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드(SU11274); (3Z)-N-(3-클로로페닐)-3-{[3,5-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로필)-1H-피롤-2-일]메티렌}-N-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드(SU11606); 6-[디플루오로[6-(1-메틸-1H피라졸-4-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸]-퀴놀린(JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피라진-6-일]-1H-피라졸-1-일]에탄올(PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-디옥산-2-일메틸)-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드(MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 3-일]티오]-퀴놀린(SGX523, CAS 1022150-57-7); 및 (3Z)-5-[[(2,6-디클로로페닐)메틸]설포닐]-3-[[3,5-디메틸-4-[[(2R)-2-(1-피롤리디닐메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐]-1H-피롤-2-일]메틸렌]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(PHA665752, CAS 477575-56-7)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
IGFR 억제제는 BMS-754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW-2450, MK0646, AMG479, IMCA12, MEDI-573, 및 BI836845를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Yee, JNCI, 104; 975 (2012)]을 참조한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물은 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, MEK 억제제, BRAF 억제제, PI3K/Akt 억제제, SHP2 억제제, 및 또한 mTOR 억제제, 및 CDK 억제제를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 증식 신호전달 경로 억제제와 조합하여 사용된다.
예를 들어, 미토겐-활성화 단백질 키나제(MEK) 억제제는 XL-518(GDC-0973으로도 알려짐, CAS 번호 1029872-29-4, ACC Corp.에서 입수 가능); 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(사이클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(CI-1040 또는 PD184352로도 알려지고 PCT 공개 WO2000035436호에 기재되어 있음); N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드(PD0325901로도 알려지고 PCT 공개 WO2002006213호에 기재되어 있음); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려지고 미국 특허 제2,779,780호에 기재되어 있음); N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-사이클로프로판설폰아미드(RDEA119 또는 BAY869766으로도 알려지고 PCT 공개 WO2007014011호에 기재되어 있음); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리하이드록시-3,4-디메틸-3,4,9,19-테트라하이드로-1H-2-벤족사사이클로테트라데신-1,7(8H)-디온](E6201로도 알려지고 PCT 공개 WO2003076424호에 기재되어 있음); 2'-아미노-3'-메톡시플라본(PD98059로도 알려짐, Biaffin GmbH & Co.(KG, 독일)에서 입수 가능); 베무라페닙(PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁(AS-703026, CAS 1204531-26-9); 및 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(GSK-1120212, CAS 1204531-25-80)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
BRAF 억제제는 베무라페닙(또는 Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720(Symansis에서 입수 가능), 다브라페닙(또는 GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI-152, RAF 265, 레고라페닙(BAY 73-4506), CCT239065, 또는 소라페닙(또는 소라페닙 토실레이트, 또는 Nexavar®), 또는 이필리무맙(또는 MDX-010, MDX-101, 또는 여보이(Yervoy))을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제는 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린(GDC0941, RG7321, GNE0941, 픽트렐리십, 또는 픽틸리십으로도 알려지고, PCT 공개 WO 09/036082호 및 WO 09/055730호에 기재되어 있음); 토자세르팁(VX680 또는 MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온(GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(아세틸옥시)-1-[(디-2-프로페닐아미노)메틸렌]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-옥타하이드로-11-하이드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸사이클로펜타[5,6]나프토[1,2-c]피란-2,7,10(1H)-트리온(PX866, CAS 502632-66-8); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온(LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카복사미드(BYL719 또는 알펠리십으로도 알려짐); 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드(GDC0032, RG7604 또는 타셀리십으로도 알려짐)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
mTOR 억제제는 템시롤리무스(Torisel®); 리다포롤리무스(공식적으로 데페롤리무스로 알려짐, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 디메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 알려지고, PCT 공개 WO 03/064383호에 기재되어 있음); 에버롤리무스(Afinitor® 또는 RAD001); 라파마이신(AY22989, Sirolimus®); 시마피모드(CAS 164301-51-3); (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N 2 -[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-□-아스파르틸L-세린-, 분자내 염(SF1126, CAS 936487-67-1)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
CDK 억제제는 팔보시크립(PD-0332991, Ibrance®, 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로도 알려짐)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, IAP 억제제, BCL2 억제제, MCL1 억제제, TRAIL 작용제, CHK 억제제를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 프로-아폽토틱스(pro-apoptotics)와 조합되어 사용된다.
예를 들어, IAP 억제제는 LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406, 및 TL32711을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. IAP 억제제의 다른 예는 WO04/005284, WO 04/007529, WO05/097791, WO 05/069894, WO 05/069888, WO 05/094818, US2006/0014700, US2006/0025347, WO 06/069063, WO 06/010118, WO 06/017295, 및 WO08/134679(이들 모두는 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
BCL-2 억제제는 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐]설포닐]벤즈아미드(ABT-263로도 알려지고 PCT 공개 WO 09/155386호에 기재되어 있음); 테트로카신 A; 안티마이신; 고시폴((-)BL-193); 오바토클락스; 에틸-2-아미노-6-사이클로펜틸-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H크로몬-3-카복실레이트(HA14-1); 오블리머센(G3139, Genasense®); Bak BH3 펩타이드; (-)-고시폴 아세트산(AT-101); 4-[4-[(4'-클로로[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[[(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-니트로페닐]설포닐]-벤즈아미드(ABT-737, CAS 852808-04-9); 및 나비토클락스(ABT-263, CAS 923564-51-6)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
DR4(TRAILR1) 및 DR5(TRAILR2)를 포함하는 세포사멸촉진 수용체 작용제(PARA)는 둘라너민(AMG-951, RhApo2L/TRAIL); 마파투무맙(HRS-ETR1, CAS 658052-09-6); 렉사투무맙(HGS-ETR2, CAS 845816-02-6); 아포맙(Apomab®); 코나투무맙(AMG655, CAS 896731-82-1); 및 티가투주맙(CS1008, CAS 946415-34-5, Daiichi Sankyo에서 입수 가능)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
체크포인트 키나제(CHK) 억제제는 7-하이드록시스타우로스포린(UCN-01); 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3R)-3-피페리디닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(SCH900776, CAS 891494-63-6); 5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카복실산 N-[(S)-피페리딘-3-일]아미드(AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-아미노닥티노마이신(7-AAD), 이소그라눌라티미드, 디브로모하이메니알디신; N-[5-브로모-4-메틸-2-[(2S)-2-모르폴리닐메톡시]-페닐]-N'-(5-메틸-2-피라지닐)우레아(LY2603618, CAS 911222-45-2); 설포라판(CAS 4478-93-7, 4-메틸설피닐부틸 이소티오시아네이트); 9,10,11,12-테트라하이드로-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1,3(2H)-디온(SB-218078, CAS 135897-06-2); 및 TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(서열번호 33)), 및 CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
추가의 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 하나 이상의 면역조절제(예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 하나 이상)와 조합하여 사용된다.
특정 구현예에서, 면역조절제는 공동자극 분자의 활성화제이다. 일 구현예에서, 보조자극 분자의 작용제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 작용제(예를 들어, 작용성 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
GITR 작용제
일부 구현예에서, GITR 작용제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, GITR 작용제는 GWN323(Novartis), BMS-986156, MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen) 또는 INBRX-110(Inhibrx)이다.
예시적인 GITR 작용제
일 구현예에서, GITR 작용제는 항-GITR 항체 분자이다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 전체가 참조로 포함되는 2016년 4월 14일에 공개된 WO 2016/057846(발명의 명칭: "증강 면역 반응 및 암 치료를 위한 조성물 및 사용 방법")에 기재된 항-GITR 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 표 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 1에 개시된 MAB7의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같이) Kabat 정의를 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같이) Chothia 정의를 따른다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타낸 아미노산 서열, 또는 표 1에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변경, 예를 들어 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 각각 표 1에 개시되는, 서열번호 9의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 11의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 13의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 14의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 16의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 18의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 1의 아미노산 서열, 또는 서열번호 1과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 2의 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 5의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 5와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 6의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 6과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 5의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 6의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 7의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 7과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 8의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 8과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 7의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 8의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/057846에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
다른 예시적인 GITR 작용제
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS 986156 또는 BMS986156으로도 알려진 BMS-986156(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제9,228,016호 및 WO 2016/196792호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는, 예컨대 표 2에 개시된 바와 같은 BMS-986156의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248(Merck)이다. MK-4166, MK-1248, 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제US 8,709,424호, WO 2011/028683호, WO 2015/026684호, 및 문헌[Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118]에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518(Leap Therapeutics)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어, 미국 특허 제7,812,135호, 미국 특허 제8,388,967호, 미국 특허 제9,028,823호, WO 2006/105021, 및 문헌[Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96]에 개시되어 있으며, 이들은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876(Incyte/Agenus)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 이의 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0368349호 및 WO 2015/184099호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228(Amgen)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 이의 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제9,464,139호 및 WO 2015/031667호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110(Inhibrx)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 US 2017/0022284호 및 WO 2017/015623호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 INBRX-110의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, GITR 작용제(예를 들어, 융합 단백질)는 MEDI1873으로도 알려진 MEDI 1873(MedImmune)이다. MEDI 1873 및 다른 GITR 작용제는 예를 들어, 미국 US 2017/0073386호, WO 2017/025610호, 및 문헌[Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561]에 개시되어 있으며, 이들은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 IgG Fc 도메인, 기능적 다량체화 도메인, 및 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 리간드(GITRL)의 수용체 결합 도메인 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려져 있는 GITR 작용제(예컨대 항-GITR 항체)에는, 예컨대 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/054638호에 기재된 것들이 포함된다.
일 구현예에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 GITR 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, GITR 작용제는 GITR 신호전달 경로를 활성화하는 펩타이드이다. 일 구현예에서, GITR 작용제는 불변 영역(예컨대 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역접합체 결합 단편(예컨대 GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 면역접합체 결합 단편)이다.
[표 2]
Figure pct00304
특정 구현예에서, 면역조절제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다. 일 구현예에서, 면역조절제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR베타의 억제제이다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA4, 또는 이들의 임의의 조합을 억제한다. 용어 "억제" 또는 "억제제"는 특정 파라미터, 예를 들어 소정의 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상의 활성(예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 활성)의 억제가 이 용어에 포함된다. 따라서, 억제는 100%일 필요는 없다.
억제 분자의 억제는 DNA, RNA, 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 억제 분자의 발현을 억제하기 위해 억제 핵산(예를 들어, dsRNA, siRNA, 또는 shRNA)이 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 억제 신호의 억제제는 억제 분자에 결합하는 폴리펩타이드, 예를 들어 가용성 리간드(예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig), 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR 베타, 또는 이들의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 단편(본원에서 "항체 분자"라고도 함)이다.
일 구현예에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편(svFv))이다. 또 다른 구현예에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는, 구체적으로는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 구체적으로 IgG1 또는 IgG4(예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는 중쇄 불변 영역(Fc)을 갖는다. 일 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 또는 IgG4이다. 일 구현예에서, 불변 영역은 항체 분자의 특성을 바꾸기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다.
특정 구현예에서, 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자의 형태이다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성, 및 TIM-3, LAG-3, 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특성, 예를 들어 제2 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 TIM-3에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 LAG-3에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L2에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 LAG-3에 결합한다. 상기 분자들의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 PD-1 또는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성, 및 TIM-3, LAG-3, 또는 PD-L2 중 둘 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체에서 이루어질 수 있다.
특정 구현예에서, 면역조절제는 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 억제제이다. 다른 구현예에서, 면역조절제는 PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 억제제이다. 일 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 분자이다. PD-1 또는 PD-L1 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역조절제와 조합하여, 예를 들어 LAG-3, TIM-3, 또는 CTLA4의 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 예시적 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 및 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다.
PD-1 억제제(예를 들어, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, 및/또는 TGFR 중 하나 이상)와 면역조절제의 다른 조합도 본 개시에 속한다. 당해 분야에 알려지거나 본원에 개시된 임의의 항체 분자가 체크포인트 분자의 억제제의 상기 조합에 사용될 수 있다.
PD-1 억제제
일부 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, PD-1 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PDR001(Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte), 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다.
예시적인 PD-1 억제제
일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 전체가 참조로 포함되는 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769호(발명의 명칭: "PD-1에 대한 항체 분자 및 이의 용도")에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 3에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 3에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 3에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 3에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 3에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH(서열번호 213)를 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 3에 나타내거나, 표 3에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 22의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 23의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 24의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 31의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 32의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 286의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 3에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 45의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 46의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 47의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 50의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 51의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 52의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 3에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열, 또는 서열번호 27과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 41의 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 37의 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 28의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 28와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 42 또는 38의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 42 또는 38에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 28의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VH 및 서열번호 42 또는 38의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열, 또는 서열번호 29에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 43의 아미노산 서열, 또는 서열번호 43에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 39의 아미노산 서열, 또는 서열번호 39과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 30의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 30과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열 번호 44 또는 40의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열 번호 44 또는 40와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 30의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 44 또는 40의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 전체가 참조로 포함되는 US 2015/0210769에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 3]
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
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다른 예시적인 PD-1 억제제
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙의 다른 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 OPDIVO®를 포함한다. 니볼루맙은 PD1을 특이적으로 차단하는 완전한 인간 IgG4 단클론성 항체이다. 니볼루맙(클론 5C4), 및 PD1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 단클론 항체는 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제8,008,449호 및 PCT 공개 WO2006/121168호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 니볼루맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙(상표명 KEYTRUDA, 이전 명칭 람브롤리주맙, Merck 3745, MK-3475, 또는 SCH-900475로도 알려짐)은 PD1에 결합하는 인간화 IgG4 단클론 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어, 전체가 참조로 포함되는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], PCT 공개 WO2009/114335호, 및 미국 특허 제8,354,509호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 표 4에 개시된 바와 같이, 펨브롤리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙(CT-011; 큐어 테크(Cure Tech))은 PD1에 결합하는 인간화된 IgG1k 단클론성 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 단클론 항체는, 전체가 참조로 포함되는 PCT 공개 WO2009/101611호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 4에 개시된 피딜리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
다른 항-PD-1 항체는, 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제8,609,089호, 미국 공개 2010028330호, 및/또는 미국 공개 20120114649호에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 항체는 AMP 514(Amplimmune)를 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 AMP-514로도 알려져 있는 MEDI0680(Medimmune)이다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 그들의 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제9,205,148호 및 WO 2012/145493호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810(Regeneron)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591(Pfizer)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108(Beigene)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 알려진 INCSHR1210(Incyte)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 ANB011로도 알려진 TSR-042(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-PD-1 항체에는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2015/112800호, WO 2016/092419호, WO 2015/085847호, WO 2014/179664호, WO 2014/194302호, WO 2014/209804호, WO 2015/200119호, 미국 특허 제8,735,553호, 미국 특허 제7,488,802호, 미국 특허 제8,927,697호, 미국 특허 제8,993,731호 및 미국 특허 제9,102,727호에 기재된 것들이 포함된다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, PD-1 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, PD-1 억제제는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제8,907,053호에 기재된 바와 같은, PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역접합체(예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접합체)이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 AMP-224(예를 들어, 전체가 참조로 포함되는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된 B7-DCIg(Amplimmune))이다.
[표 4]
Figure pct00314
Figure pct00315
PD-L1 억제제
일부 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, PD-L1 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 FAZ053(Novartis), 아테졸리주맙(Genentech/Roche), 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer), 더발루맙(MedImmune/AstraZeneca), 또는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)로부터 선택된다.
예시적인 PD-L1 억제제
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는, 전체가 참조로 포함되는 2016년 4월 21일에 공개된 US 2016/0108123호(발명의 명칭: "PD-L1에 대한 항체 분자 및 이의 용도")에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 표 5에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 5에 개시된 BAP058-클론-O 또는 BAP058-클론-N의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 5에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTSYWMY(서열번호 214)를 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 5에 나타내거나, 표 5에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 각각 표 5에 개시되는, 서열번호 62의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 63의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 64의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 70의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 71의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 72의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 89의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 90의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 91의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 94의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 95의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 96의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 5에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 67의 아미노산 서열, 또는 서열번호 67과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 77의 아미노산 서열, 또는 서열번호 77과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 81의 아미노산 서열, 또는 서열번호 81과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 85의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 85와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 68의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 68와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 78의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 78과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 82의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 82와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 86의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 86과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 68의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 78의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 82의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 86의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 69의 아미노산 서열, 또는 서열번호 69와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 79의 아미노산 서열, 또는 서열번호 79와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 83의 아미노산 서열, 또는 서열번호 83과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 87의 아미노산 서열, 또는 서열번호 87와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 76의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 76과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 80의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 80과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 84의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 84과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 88의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 88과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 76의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 80의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 84의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 88의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 전체가 참조로 포함되는 US 2016/0108123에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 5]
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다른 예시적인 PD-L1 억제제
일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 억제제는, 본원에 개시된 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 동일하거나 그 이상인 서열)을 갖는, 예를 들어 WO 2013/0179174에 개시된 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, 또는 MDX-1105MSB-0010718C(A09-246-2라고도 함)로부터 선택된다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 PCT 공개 WO 2007/005874호에 기재된 항-PD-L1 항체이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 PCT 공개 WO 2010/077634호에 기재된 항-PD-L1이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙으로도 알려진 MDPL3280A(Genentech/Roche), RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 TECENTRIQ™이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 단클론성 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 단클론 항체는 미국 특허 제7,943,743호 및 미국 특허 공개 제 20120039906호에 개시되어 있으며 이들은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 아테졸리주맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
다른 구현예에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD1과 B7-H1(예를 들어 PCT 공개 WO2010/027827호 및 WO2011/066342호에 개시된 B7-DCIg; Amplimmune) 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MSB0010718C로도 알려져 있는 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer)이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2013/079174호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 아벨루맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MEDI4736으로도 알려져 있는 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca)이다. 두르발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제8,779,108호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 더발루맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려져 있는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제7,943,743호 및 WO 2015/081158에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 BMS-936559의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려진 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2015/181342호, WO 2014/100079호, WO 2016/000619호, WO 2014/022758호, WO 2014/055897호, WO 2015/061668호, WO 2013/079174호, WO 2012/145493호, WO 2015/112805호, WO 2015/109124호, WO 2015/195163호, 미국 특허 제8,168,179호, 미국 특허 제8,552,154호, 미국 특허 제8,460,927호, 및 미국 특허 제9,175,082호에 기재된 것들을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 하나와 동일한, PD-L1 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.
[표 6]
Figure pct00325
Figure pct00326
LAG-3 억제제
일부 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, LAG-3 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, LAG-3 억제제는 LAG525(Novartis), BMS-986016(Bristol-Myers Squibb), 또는 TSR-033(Tesaro)으로부터 선택된다.
예시적인 LAG-3 억제제
일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는 "LAG-3에 대한 항체 분자 및 이의 용도"를 표제로 하여 2015년 9월 17일에 공개된 US 2015/0259420에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 7에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 구현예에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GFTLTNYGMN(서열번호 173)을 포함한다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 7에 나타내거나, 표 7에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 표 7에 개시되는, 서열번호 108의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 109의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 110의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 117의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 118의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 119의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 143 또는 144의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 145 또는 146의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 147 또는 148의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 153 또는 154의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 155 또는 156의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 157 또는 158의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 165 또는 144의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR1, 서열변호 166 또는 146의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR2, 및 서열번호 167 또는 148의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 153 또는 154의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR1, 서열번호 155 또는 156의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR2, 및 서열번호 157 또는 158의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 113의 아미노산 서열, 또는 서열번호 113과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 125의 아미노산 서열, 또는 서열번호 125과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 131의 아미노산 서열, 또는 서열번호 131과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 137의 아미노산 서열, 또는 서열번호 137과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 114 또는 115의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 114 또는 115과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 126 또는 127의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 126 또는 127에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 132 또는 133의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 132 또는 133과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 138 또는 139의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 138 또는 139에 대하여 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 114 또는 115의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VH 및 서열번호 126 또는 127의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 132 또는 133의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VH 및 서열번호 138 또는 139의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 116의 아미노산 서열, 또는 서열번호 116와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 128의 아미노산 서열, 또는 서열번호 128와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 134의 아미노산 서열, 또는 서열번호 134와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 140의 아미노산 서열, 또는 서열번호 140와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 123 또는 124의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 123 또는 124과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열 번호 129 또는 130의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열 번호 129 또는 130와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 135 또는 136의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 135 또는 136과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열 번호 141 또는 142의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열 번호 141 또는 142와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 123 또는 124의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 129 또는 130의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 135 또는 136의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 141 또는 142의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 전체가 참조로 포함되는 US 2015/0259420에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 7]
Figure pct00327
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Figure pct00329
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다른 예시적인 LAG-3 억제제
일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 BMS986016으로도 알려진 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2015/116539호 및 미국 특허 제9,505,839호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 BMS-986016의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781(GSK 및 Prima BioMed)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2008/132601호 및 미국 특허 제9,244,059호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 IMP731의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761(Prima BioMed)이다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-LAG-3 항체에는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2008/132601호, WO 2010/019570호, WO 2014/140180호, WO 2015/116539호, WO 2015/200119호, WO 2016/028672호, 미국 특허 제9,244,059호, 미국 특허 제9,505,839호에 기재된 것들이 포함된다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, LAG-3 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 억제제는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2009/044273호에 개시된 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 IMP321(Prima BioMed)이다.
[표 8]
Figure pct00342
TIM-3 억제제
특정 구현예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM-3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, TIM-3 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, TIM-3 억제제는 MGB453(Novartis) 또는 TSR-022(Tesaro)로부터 선택된다.
예시적인 TIM-3 억제제
일 구현예에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, TIM-3 억제제는, 전체가 참조로 포함되는 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274호(발명의 명칭: "TIM-3에 대한 항체 분자 및 이의 용도")에 개시된 항-TIM-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 9에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 9에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 9에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 구현예에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 9에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 구현예에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 9에 나타내거나, 표 9에 나타낸 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 표 9에 개시되는, 서열번호 174의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 175의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 176의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 183의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 184의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 185의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 표 9에 개시되는, 서열번호 174의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 193의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 176의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 183의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 184의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 185의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 179의 아미노산 서열, 또는 서열번호 179와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 189의 아미노산 서열, 또는 서열번호 189과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 195의 아미노산 서열, 또는 서열번호 195과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 199의 아미노산 서열, 또는 서열번호 199과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 179의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 189의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 195의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 180의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 180와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 190의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 190과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 196의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 196와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 200의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 200과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 180의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 190의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 196의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VH 및 서열번호 200의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 181의 아미노산 서열, 또는 서열번호 181과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 191의 아미노산 서열, 또는 서열번호 191와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 197의 아미노산 서열, 또는 서열번호 197와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 201의 아미노산 서열, 또는 서열번호 201와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 197의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 182의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 182과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 192의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 192과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 198의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 198과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 202의 뉴클레오타이드 서열, 또는 서열번호 202과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 182의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 192의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 서열번호 198의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 및 서열번호 202의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 전체가 참조로 포함되는 US 2015/0218274에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 9]
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
다른 예시적인 TIM-3 억제제
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예컨대 표 10에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/161270호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-TIM-3 항체에는, 예컨대 이의 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/111947호, WO 2016/071448호, WO 2016/144803호, 미국 특허 제8,552,156호, 미국 특허 제8,841,418호, 및 미국 특허 제9,163,087호에 기재된 것들이 포함된다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, TIM-3 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
[표 10]
Figure pct00350
사이토카인
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 인터페론, IL-2, IL-15, IL-7, 또는 IL21을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 사이토카인과 조합하여 사용된다. 특정 구현예에서, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 IL-15/IL-15Ra 복합체와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985(Novartis), ATL-803(Altor), 또는 CYP0150(Cytune)으로부터 선택된다.
예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 구현예에서, 사이토카인은 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15이다. IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 결합되거나 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정 구현예에서, 제형의 인간 IL-15는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2014/066527호에 기재된 바와 같이, 표 11의 서열번호 207의 아미노산 서열 또는 서열번호 207와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함하고, 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 표 11의 서열번호 208의 아미노산 서열 또는 서열번호 208과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일하거나 그 이상인 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기술된 분자는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2007084342에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 11]
Figure pct00351
다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은, 전체가 참조로 포함되는 WO 2008/143794호에 기재되어 있다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질은 표 12에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시(sushi) 도메인에 융합된 IL-15(CYP0150, Cytune)를 포함한다. IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩타이드 이후의 첫 번째 시스테인 잔기에서 시작하여 상기 신호 펩타이드 이후의 네 번째 시스테인 잔기에서 종결되는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는, 전체가 참조로 포함되는 WO 2007/04606호 및 WO 2012/175222호에 기재되어 있다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra sushi 도메인 융합물은 표 12에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
[표 12]
Figure pct00352
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 톨 유사 수용체(TLR, 예를 들어, TLR7, TLR8, TLR9)의 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 TLR7 작용제 또는 TLR7 작용제 접합체와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, TLR7 작용제는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO2011/049677호에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR7 작용제는 3-(5-아미노-2-(4-(2-(3,3-디플루오로-3-포스포노프로폭시)에톡시)-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판 산을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR7 작용제는 하기 식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00353
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암 치료를 위해 하나 이상의 혈관 신생 억제제, 예를 들어 베바시주맙(Avastin®), 엑시티닙(Inlyta®); 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙(Nexavar®); 파조파닙(Votrient®); 수니티닙 말레이트(Sutent®); 세디라닙(AZD2171, CAS 288383-20-1); 바카테프(BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙(GSK1363089); 텔라티닙(BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙(YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙(Gleevec®); 포나티닙(AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙(AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙(BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디하이드로클로라이드(PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙(BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙(Caprelsa® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트(AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카복사미드, PCT 공개 WO 02/066470호에 기재되어 있음); 도비티닙 디락트산(TKI258, CAS 852433-84-2); 린파닙(ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙(CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카복사미드(BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690512); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드(BHG712, CAS 940310-85-0); 또는 애플리버셉트(Eylea®)와 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암 치료를 위한 하나 이상의 열충격단백질 억제제, 예를 들어 타네스피마이신(17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, KOS-953 및 17-AAG로도 알려짐, SIGMA에서 입수가능함, 미국 특허 제4,261,989호에 기재되어 있음); 레타스피마이신(IPI504), 가네테스피브(STA-9090); [6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일]아민(BIIB021 또는 -CNF2024, CAS 848695-25-0); 트랜스-4-[[2-(아미노카르보닐)-5-[4,5,6,7-테트라하이드로-6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일]페닐]아미노]사이클로헥실 글리신 에스테르(SNX5422 또는 PF04929113, CAS 908115-27-5); 5-[2,4-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-에틸-4-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]- 3-이속사졸레카르복스아미드(AUY922, CAS 747412-49-3); 또는 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-DMAG)과 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 하나 이상의 HDAC 억제제 또는 다른 후성적 조절제(epigenetic modifier)와 조합하여 사용된다. 예시적인 HDAC 억제제는 보니노스타트(Zolinza®); 로미뎁신(Istodax®); 트리코스타틴 A(TSA); 옥삼플라틴; 보리노스타트(Zolinza®, 수베로일아닐리드 하이드록삼산); 피록사미드(시베로일-3-아미노피리딘아미드 하이드록삼산); 트라폭신 A(RF-1023A); 트라폭신 B(RF-10238); 사이클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-L-프롤릴](Cyl-1); 사이클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-O-메틸-D-티로실-L-이소류실-(2S)-2-피페리딘카르보닐](Cyl-2); 사이클릭[L-알라닐-D-알라닐-(2S)-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일-D-프롤릴](HC-톡신); 사이클로[(αS,2S)-α-아미노-η-옥소-2-옥시란옥타노일-D-페닐알라닐-L-류실-(2S)-2-피페리딘카르보닐](WF-3161); 클라미도신((S)-사이클릭(2-메틸알라닐-L-페닐알라닐-D-프롤릴-η-옥소-L-α-아미노옥시란옥타노일); 아피시딘(사이클로(8-옥소-L-2-아미노데카노일-1-메톡시-L-트립토필-L-이소류실-D-2-피페리딘카르보닐); 로미뎁신(Istodax®, FR-901228); 4-페닐부티레이트; 스피루코스타틴 A; 밀프로인(발프로산); 엔티노스타트(MS-275, N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일-메톡시카르보닐)-아미노-메틸]-벤즈아미드); 데푸데신(4,5:8,9-디안하이드로-1,2,6,7,11-펜타데옥시-D-트레오-D-아이오도-운데카-1,6-디에니톨); 4-(아세틸아미노)-N-(2-아미노페닐)-벤즈아미드(CI-994로도 알려짐); N1-(2-아미노페닐)-N8-페닐-옥탄디아미드(BML-210으로도 알려짐); 4-(디메틸아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드(M344로도 알려짐); (E)-3-(4-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)-메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아미드; 파노비노스타트(Farydak®); 모세티노스타트, 및 벨리노스타트(PXD101, Beleodaq®, 또는 (2E)-N-하이드록시-3-[3-(페닐설파모일)페닐]프로프-2-엔아미드로도 알려짐), 또는 치다마이드(CS055 또는 HBI-8000, (E)-N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-((3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)벤즈아미드로도 알려짐)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 다른 후성적 조절제는 EZH2(zeste homolog 2의 인핸서), EED(배아 외배엽 발달(embryonic ectoderm development)), 또는 LSD1(리신-특이적 히스톤 데메틸라제 1A 또는 KDM1A)의 억제제들을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암을 치료하기 위해 하나 이상의 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제(IDO)의 억제제, 예를 들어 인독시모드(NLG-8189로도 알려짐), α-사이클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려짐), 또는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(INCB024360으로도 알려짐)과 조합하여 사용된다.
키메라 항원 수용체
본 개시는 입양 면역 요법 및 시약, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR) 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포, 또는 키메라 TCR-형질도입된 면역 이펙터 세포, 예를 들어, T 세포와 조합하여 사용하기 위한, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다. 이 섹션은 일반적으로 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용가능한 CAR 기술을 설명하며, CAR 시약, 예를 들어, 세포 및 조성물, 및 방법들을 설명한다.
일반적으로, 본 개시의 양태는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이거나, 이를 포함하며, 여기서 CAR는 본원에 기재된 바와 같은 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막관통 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 막관통 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인)(예를 들어, 공동자극 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 일차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 일차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시는 상기 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 상기 핵산 분자에 의해 암호화되는 단리된 단백질을 포함한다. 본 발명과 관련된 CAR 핵산 작제물, 암호화된 단백질, 함유 벡터, 숙주 세포, 약제학적 조성물, 투여 및 치료 방법은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015142675호에 상세하게 개시되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
일 양태에서, 본 개시는 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이며, 여기서 CAR는 종양-지지 항원(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편), 막관통 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 막관통 도메인), 및 세포내 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 세포내 신호전달 도메인)(예를 들어, 공동자극 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 공동자극 도메인) 및/또는 일차 신호전달 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 일차 신호전달 도메인)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인)을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양-지지 항원은 기질 세포 또는 골수-유래 억제 세포(MDSC) 상에 존재하는 항원이다. 다른 양태에서, 본 개시는 이러한 핵산에 의해 암호화된 폴리펩타이드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩타이드를 함유하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
대안적으로, 본 개시의 양태는 본원에 기재된 암 항원에 대한 특이성을 갖는 TCR 알파 및/또는 TCR 베타 가변 도메인을 포함하는 키메라 T 세포 수용체(TCR)를 암호화하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 예를 들어, 문헌 [Dembic et al., Nature, 320, 232-238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002)], [Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005)], [Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005)], [Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004)], 및 [Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005)]; [(Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003)], [Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005)], [Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005)], [Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005)], 및 [Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005)]; US 2009/03046557호를 참고하며, 이들의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 이러한 키메라 TCR은 예를 들어, 암 항원, 예컨대 MART-1, gp-100, p53, 및 NY-ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 또는 HPV-16 E7을 인식할 수 있다. 다른 양태에서, 본 개시는 이러한 핵산에 의해 암호화된 폴리펩타이드 및 이러한 핵산 및/또는 폴리펩타이드를 함유하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
CAR 분자의 일부분이 될 수 있는 다양한 구성요소의 비제한적인 예의 서열을 표 11a에 열거하였다. 여기서, "aa"는 아미노산, "na"는 상응하는 펩타이드를 암호화하는 핵산을 나타낸다.
[표 11a]
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표적
본 개시는 본원에 기재된 바와 같은 gRNA 분자 또는 CRISPR 시스템을 포함하거나 언제든지 포함하는 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포)를 제공하며, 이는 지시하는 면역 이펙터 세포를 원하지 않는 세포(예를 들어, 암 세포)로 지시하는 하나 이상의 CAR을 함유하도록 추가로 조작된다. 이것은 암 관련 항원에 특이적인 CAR 상의 항원 결합 도메인을 통하여 달성된다. 본 개시의 CAR이 표적화할 수 있는 두 부류의 암 관련 항원(종양 항원)이 있다: (1) 암 세포의 표면 상에 발현되는 암 관련 항원; 및 (2) 암 관련 항원으로서, 그 자신은 세포 내에 있지만 이러한 항원의 단편(펩타이드)이 MHC(주요 조직적합성 복합체)에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는, 암 관련 항원.
일부 구현예들에서, 종양 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24로도 지칭됨); C-형 렉틴-유사 분자-1 (CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 상피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 과 구성원 B 세포 성숙(BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1); Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3); 종양-연관 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아성 항원(CEA); 상피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터루킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터루킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(Testisin) 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2(Her2/neu); 뮤신(Mucin) 1, 세포 표면 연관(MUC1); 상피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제(Prostase); 전립선 산 포스파타제(PAP); 돌연변이된 신장 인자 2(ELF2M); 에프린(Ephrin) B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체); 탄산 탈수효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀(Prosome), 마크로파인(Macropain)) 서브유닛, 베타 유형, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 절단점 클러스터 영역(BCR) 및 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1(Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-abl); 티로시나제; 에프린 유형-A 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자(sLe); 강글리오시드 GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5(TGS5); 고분자량-흑색종-연관 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련(TEM7R); 클라우딘(claudin) 6(CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 클래스 C 군 5, 구성원 D(GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1(PLAC1); 글로보H(globoH) 글리코세라미드의 육당류 부분(글로보H); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 우로플라킨(uroplakin) 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3(ADRB3); 패넥신(pannexin) 3(PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(OR51E2); TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-1a); 흑색종-연관 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 과, 구성원 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인(prostein); 서바이빙(surviving); 텔로머라아제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴(Galectin) 8); T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원(MelanA 또는 MART1); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라아제 역 전사효소(hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라아제 V(NA17); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체(MYCN); Ras 상동체 과 구성원 C(RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2(TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP1B1); CCCTC-결합 인자(징크 핑거 단백질)-유사(BORIS 또는 각인된 부위의 조절원(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)); T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원(SART3); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); A 키나제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2(SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체 (RAGE-1); 신장 편재 1(RU1); 신장 편재 2(RU2); 레구마인(legumain); 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7(HPV E7); 장 카복실 에스테라아제; 돌연변이된 열 쇼크 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 하위과 A 구성원 2(LILRA2); CD300 분자-유사 과 구성원 f(CD300LF); C-유형 렉틴 도메인 과 12 구성원 A(CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2(BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸(Glypican)-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩타이드 1(IGLL1).
본원에 기술된 CAR은 종양-지지 항원(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 종양-지지 항원)에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편, TCR 또는 TCR 단편)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양-지지 항원은 기질 세포 또는 골수-유래 억제 세포(MDSC) 상에 존재하는 항원이다. 기질 세포는 미세환경에서 세포 분열을 촉진하도록 성장 인자를 분비할 수 있다. MDSC 세포는 T 세포의 증식 및 활성화를 억제할 수 있다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 일부 구현예에서, CAR-발현 세포는 종양-지지 세포를 파괴함으로써 종양의 성장 또는 생존을 간접적으로 억제한다.
구현예들에서, 기질 세포 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 골수 기질 세포 항원 2(BST2), 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 및 테나신. 일 구현예에서, FAP-특이적 항체는 시브로투주맙과의 결합에 대하여 경쟁하거나 시브로투주맙과 동일한 CDR을 갖는다. 구현예들에서, MDSC 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: CD33, CD11b, C14, CD15, 및 CD66b. 따라서, 일부 구현예에서, 종양-지지 항원은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 골수 기질 세포 항원 2(BST2), 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 또는 테나신, CD33, CD11b, C14, CD15, 및 CD66b.
항원 결합 도메인 구조
일부 구현예에서, 암호화된 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv, Fv, Fab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 낙타류 VHH 도메인 또는 이중-기능성(예를 들어, 이중-특이적) 하이브리드 항체(예를 들어, [Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)]).
일부 예에서, scFv는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426] 및 문헌[Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). scFv 분자는 유연성 폴리펩타이드 링커를 사용하여 VH 및 VL 영역을 함께 연결함으로써 생성될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 링커(예를 들어 Ser-Gly 링커)를 포함한다. 링커 길이는 scFv의 가변 영역이 폴딩하고 상호작용하는 방식에 크게 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 짧은 폴리펩타이드 링커가 사용되면(예를 들어 5 내지 10개 아미노산), 쇄내 폴딩이 방지된다. 쇄간 폴딩은 또한 2개의 가변 영역을 함께 모아 기능적 에피토프 결합 부위를 형성하기 위해 필요하다. 링커 배향 및 크기의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌[Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448], 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794, 및 PCT 공개번호 WO2006/020258 및 WO2007/024715(이는 본원에 참조로 포함됨) 참조.
scFv는 그의 VL 영역과 VH 영역 사이에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개 이상의 아미노산 잔기의 링커를 포함할 수 있다. 링커 서열은 임의의 천연 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 서열은 아미노산 글리신 및 세린을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 링커 서열은 글리신 및 세린 반복체의 세트, 예컨대 (Gly4Ser)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 양의 정수이다(서열번호 217). 일 구현예에서, 링커는 (Gly4Ser)4(서열번호 215) 또는 (Gly4Ser)3(서열번호 216)일 수 있다. 링커 길이의 변이는 활성을 유지시키거나 증진시켜, 활성 연구에서 뛰어난 효능을 유도할 수 있다.
또 다른 양태에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체("TCR"), 또는 이의 단편, 예를 들어 단쇄 TCR(scTCR)이다. 이러한 TCR을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000)]; [Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004)]; [Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012)](참고문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함됨) 참조한다. 예를 들어, 링커(예를 들어, 유연성 펩타이드)에 의해 연결된 T 세포 클론으로부터의 Vα 및 Vβ 유전자를 함유하는 scTCR이 조작될 수 있다. 이러한 접근법은 그 자체는 세포 내에 있으나 이러한 항원의 단편(펩타이드)이 MHC에 의해 암 세포의 표면 상에 제시되는 암 관련 표적에 매우 유용하다.
특정 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 10-4 M 내지 10-8 M의 결합 친화도 KD를 갖는다. 일 구현예에서, 암호화된 CAR 분자는 표적 항원에 대해 10-4 M 내지 10-8 M, 예컨대, 10-5 M 내지 10-7 M, 예컨대, 10-6 M 또는 10-7 M의 결합 친화도 KD를 갖는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 기준 항체, 예를 들어 본원에 기술된 항체보다 적어도 5배, 10배, 20배, 30배, 50배, 100배 또는 1,000배 더 적은 결합 친화도를 갖는다. 일 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 참조 항체(예를 들어, 항원 결합 도메인이 유래된 항체)보다 적어도 5배 더 적은 결합 친 화도를 갖는다. 일 양태에서, 이러한 항체 단편은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 그들이 면역 반응의 활성화, 그의 표적 항원으로부터의 신호-전달 기원의 억제, 키나제 활성의 억제 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는 생물학적 반응을 제공한다는 점에서 기능적이다.
일 양태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 그것이 유래되는 scFv의 쥣과 서열과 비교하여 인간화된 scFv 항체 단편이다.
일 양태에서, 본 개시의 CAR의 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)은 서열이 포유동물 세포에서의 발현용으로 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 일 양태에서, 본 개시의 전체 CAR 작제물은 전체 서열이 포유류 세포에서의 발현용으로 코돈 최적화된 핵산 분자에 의해 암호화된다. 코돈 최적화는 암호화 DNA 내의 동의 코돈(즉, 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈)의 발생 빈도가 상이한 종에서 편향된다는 발견을 말한다. 이러한 코돈 축퇴성은 동일한 폴리펩타이드가 다양한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화될 수 있도록 한다. 다양한 코돈 최적화 방법이 본 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 적어도 미국 특허 제5,786,464호 및 제6,114,148호에 개시된 방법을 포함한다.
항원 결합 도메인 (및 표적화된 항원)
일 구현예에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2012/079000; PCT 공개 WO2014/153270; 문헌 [Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009)]; [Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687; [Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허 번호 제7,446,190호에 기술된 CAR, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2015/090230에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO1997/025068, WO1999/028471, WO2005/014652, WO2006/099141, WO2009/045957, WO2009/068204, WO2013/142034, WO2013/040557, 또는 WO2013/063419에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, 메소텔린에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO2015/090230에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/130635에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2014/138805, WO2014/138819, WO2013/173820, WO2014/144622, WO2001/66139, WO2010/126066, WO2014/144622, 또는 US2009/0252742에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, CD123에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO/2016/028896에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EGFRvIII에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 , WO/2014/130657에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD22에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013)]; [Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010)]; [Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013)]; [Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CS-1에 대한 항원 결합 도메인은 엘로투주맙(BMS)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 예를 들어 문헌[Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37]; 문헌[Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63]을 참조한다.
일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은 R&D, ebiosciences, Abcam으로부터 입수가능한 항체, 예를 들어 PE-CLL1-hu(카탈로그 번호 353604(BioLegend)); 및 PE-CLL1(CLEC12A)(카탈로그 번호 562566(BD))의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, CLL-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO/2016/014535에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001)]에 기술된 항체(겜투주맙 오조가미신(Gemtuzumab Ozogamicin), hP67.6), 문헌[Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992)]에 기술된 항체(린투주맙(Lintuzumab), HuM195), 문헌[Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012)]에 기술된 항체(AVE9633), 문헌[Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013)]에 기술된 항체(AMG330, CD33 BiTE), 문헌[Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), 및 Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, CD33에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO/2016/014576에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 문헌[Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987)]; 문헌[Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985)], 문헌[Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987)], 문헌[Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998)], 문헌[Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1, 및 8H9로부터 선택된 항체의 항원 결합 부분이며, 예를 들어, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916, 및 WO201385552를 참조한다. 일부 구현예에서, GD2에 대한 항원 결합 도메인은 미국 특허 공개 제20100150910호 또는 국제 공개 제 WO 2011160119에 기술된 항체의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 국제 공개 제2012163805호, 국제 공개 제200112812호, 및 국제 공개 제2003062401호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 일 구현예에서, BCMA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 WO/2016/014565에 기술된 항체, 항원 결합 단편 또는 CAR의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, Tn 항원에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 미국 특허 제8,440,798호, 문헌[Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010)], 및 문헌[Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PSMA에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 문헌[Parker et al., 단백질 Expr Purif 89(2):136-145 (2013)], 미국 특허 공개 제20110268656호에 기술된 항체(J591 ScFv); 문헌[Frigerio et al, European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013)]에 기술된 항체(scFvD2B); 국제 공개 제2006125481호에 기술된 항체(mAb 3/A12, 3/E7 및 3/F11) 및 단쇄 항체 단편(scFv A5 및 D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, ROR1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌 [Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013)]; WO 2011159847; 및 US20130101607에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, FLT3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 국제 공개 제2011076922호, 미국 특허 제5777084호, 유럽 특허 제0754230호, 미국 특허 공개 제20090297529호에 기술된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그의 항체(R&D, ebiosciences, Abcam)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, TAG72에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)]에 기술된 항체; 및 Abcam ab691의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, FAP에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 문헌[Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008)]에 기술된 항체(FAP5), 미국 특허 공개 제2009/0304718호에 기술된 항체; 시브로투주맙(예를 들어, 문헌[Hofheinz et al., Oncology Research 및 Treatment 26(1), 2003)]; 및 문헌[Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013)] 참조)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD38에 대한 항원 결합 도메인은 다라투무맙(예를 들어, 문헌[Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)] 참조); MOR202(예를 들어, 미국 특허 제8,263,746호 참조); 또는 미국 특허 제8,362,211호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD44v6에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CEA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EPCAM에 대한 항원 결합 도메인은 MT110, EpCAM-CD3 이중특이성 Ab(예를 들어, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596 참조); 에드레콜로맙; 3622W94; ING-1; 및 아데카투무맙(MT201)으로부터 선택되는 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PRSS21에 대한 항원 결합 도메인은 미국 특허 제8,080,650호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, B7H3에 대한 항원 결합 도메인은 MGA271(Macrogenics)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, KIT에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 미국 특허 제7915391호, 미국 특허 공개 제20120288506호에 기술된 항체, 및 여러 상업적 카탈로그의 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IL-13Ra2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 국제 공개 제2008/146911호, 국제 공개 제2004087758호에 기술된 항체, 여러 상업적 카탈로그의 항체, 및 국제 공개 제2004087758호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD30에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 제7090843 B1호, 및 유럽 특허 제0805871호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 제7253263호; 미국 특허 제8,207,308호; 미국 특허 공개 제20120276046호; 유럽 특허 제1013761호; 국제 공개 제2005035577호; 및 미국 특허 제6437098호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD171에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은, Abcam(카탈로그 번호 ab55262) 또는 Novus Biologicals(카탈로그 번호 EPR5446)로부터 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다. 또 다른 구현예에서, IL-11Ra에 대한 항원 결합 도메인은 펩타이드이며, 예를 들어, 문헌[Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012)]을 참조한다.
일 구현예에서, PSCA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007)](scFv 7F5); 문헌[Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), 논문 ID 839831](scFv C5-II)]; 및 미국 특허 공개 제20090311181호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, VEGFR2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 루이스Y에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008)](hu3S193 Ab (scFvs)); 문헌[Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003)](NC10 scFv)에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CD24에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PDGFR-베타에 대한 항원 결합 도메인은 항체 Abcam ab32570의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, SSEA-4에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MC813(세포 신호전달), 또는 다른 상업적으로 입수가능한 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD20에 대한 항원 결합 도메인은 항체 리툭시맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙 또는 GA101의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, 폴레이트 수용체 알파에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMGN853, 또는 미국 특허 공개 제20120009181호; 미국 특허 제4851332호: 미국 특허 제5952484호에 기술된 항체, LK26의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, ERBB2(Her2/neu)에 대한 항원 결합 도메인은 항체 트라스투주맙 또는 페르투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MUC1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 SAR566658의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EGFR에 대한 항원 결합 도메인은 항체 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 또는 마투주맙의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, NCAM에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 2-2B: MAB5324(EMD Millipore)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 에프린(Ephrin) B2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, IGF-I 수용체에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 제8344112 B2호; 유럽 특허 제2322550 A1호; 국제 공개 제2006/138315호, 또는 PCT/US2006/022995에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CAIX에 대한 항원 결합 도메인은 항체 클론 303123(R&D Systems)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LMP2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 제7,410,640호, 또는 미국 특허 공개 제20050129701호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, gp100에 대한 항원 결합 도메인은 항체 HMB45, NKI베타B, 또는 국제 공개 제2013165940, 또는 미국 특허 공개 제20130295007호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 티로시나아제에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 제5843674호; 또는 미국 특허 공개 제19950504048호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EphA2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GD3에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 제7253263호; 미국 특허 제8,207,308호; 미국 특허 공개 제20120276046호; 유럽 특허 제1013761 A3호; 미국 특허 공개 제2020120276046호; 국제 공개 제2005035577호; 또는 미국 특허 제6437098호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 푸코실 GM1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 공개 제20100297138호; 또는 국제 공개 제2007/067992호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, sLe에 대한 항원 결합 도메인은 항체 G193(루이스 Y의 경우)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 문헌 [Scott AM et al, Cancer Res 60: 3254-61 (2000)]을 참조하며, 또한 문헌 [Neeson et al, J Immunol May 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10]에 기술되어 있다.
일 구현예에서, GM3에 대한 항원 결합 도메인은 항체 CA 2523449(mAb 14F7)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, HMWMAA에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27); US6528481; WO2010033866; 또는 US 20140004124]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, o-아세틸-GD2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 8B6의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, TEM1/CD248에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006)]; 문헌[Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CLDN에 대한 항원 결합 도메인은 항체 IMAB027(Ganymed Pharmaceuticals)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이며, 예를 들어, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351을 참조한다.
일 구현예에서, TSHR에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 미국 특허 제8,603,466호; 미국 특허 제8,501,415호; 또는 미국 특허 제8,309,693호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GPRC5D에 대한 항원 결합 도메인은 항체 FAB6300A(R&D Systems); 또는 LS-A4180(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD97에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 미국 특허 제6,846,911호;문헌 [de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)]에 기재된 항체; 또는 R&D:MAB3734에 기재된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, ALK에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 폴리시알산에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, PLAC1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 글로보H에 대한 항원 결합 도메인은 항체 VK9; 또는 예를 들어 문헌[Kudryashov V et al., Glycoconj J.15(3):243-9 (1998)], 문헌[Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014)]; 문헌[MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분이다.
일 구현예에서, NY-BR-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, WT-1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 문헌[Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013)]; 또는 국제 공개 제2012/135854호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MAGE-A1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005)](TCR-유사 scFv)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
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일 구현예에서, Tie 2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 AB33(Cell Signaling Technology)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, MAD-CT-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PMID: 2450952; US7635753에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, Fos-관련 항원 1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 12F9(Novus Biologicals)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 멜란A/MART1에 대한 항원 결합 도메인은 유럽 특허 제2514766 A2호; 또는 미국 특허 제7,749,719호에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 육종 전좌 중단점에 대한 항원 결합 도메인은 예를 들어, 문헌[Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, TRP-2에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CYP1B1에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Casucci et al., Blood 102(9):3287-3294 (2003)]에 기술된 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, RAGE-1에 대한 항원 결합 도메인은 항체 MAB5328(EMD Millipore)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 인간 텔로머라아제 역전사효소에 대한 항원 결합 도메인은 항체 카탈로그 번호 LS-B95-100(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 장 카르복실 에스테라아제에 대한 항원 결합 도메인은 항체 4F12: 카탈로그 번호 LS-B6190-50(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, mut hsp70-2에 대한 항원 결합 도메인은 항체 Lifespan Biosciences: 단클론: 카탈로그 번호: LS-C133261-100(Lifespan Biosciences)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD79a에 대한 항원 결합 도메인은 Abcam으로부터 입수가능한 항체 항-CD79a 항체[HM47/A9](ab3121); Cell Signalling Technology로부터 입수가능한 항체 CD79A 항체 #3351; 또는 Sigma Aldrich로부터 입수가능한, 토끼에서 생성된 항-CD79A 항체인 항체 HPA017748의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD79b에 대한 항원 결합 도메인은 항체 폴라투주맙 베도틴, 문헌[Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 2009 Sep 24;114; 13:2721-9 doi: 10.1182/Blood-2009-02-205500. Epub 2009 Jul 24]]에 기술된 항-CD79b, 또는 문헌["4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Abstracts of 56th ASH Annual Meeting 및 Exposition, San Francisco, CA December 6-9 2014]에 기술된 이중특이적 항체 항-CD79b/CD3의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD72에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Myers, 및 Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia". Leuk Lymphoma. 1995 Jun;1995 Jun;18(1-2):119-22]에 기술된 항체 J3-109, 또는 문헌[Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target 및 Linker-Drug Selection" Cancer Res March 15, 2009 69; 2358]에 기술된 항-CD72(10D6.8.1, mIgG1)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LAIR1에 대한 항원 결합 도메인은 항체, ProSpec으로부터 입수가능한 ANT-301 LAIR1 항체; 또는 BioLegend로부터 입수가능한 항-인간 CD305(LAIR1) 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, FCAR에 대한 항원 결합 도메인은 Sino Biological Inc.로부터 입수가능한 항체 CD89/FCARAntibody(카탈로그 번호 10414-H08H)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LILRA2에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Abnova로부터 입수가능한 LILRA2 단클론 항체(M17), 클론 3C7, 또는 Lifespan Biosciences로부터 입수가능한 마우스 항-LILRA2 항체, 단클론(2D7)의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CD300LF에 대한 항원 결합 도메인은 항체, BioLegend로부터 입수가능한 마우스 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 단클론[UP-D2], 또는 R&D Systems로부터 입수가능한 래트 항-CMRF35-유사 분자 1 항체, 단클론[234903]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, CLEC12A에 대한 항원 결합 도메인은 항체, 이중특이성 T 세포 관여항체(BiTE) scFv-항체 및 문헌[Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates 및 Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting 및 Exposition, December 10-13, 2011, 및 MCLA-117 (Merus)]에 기술된 ADC의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, BST2(CD317로도 칭해짐)에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Antibodies-Online으로부터 입수가능한 마우스 항-CD317 항체, 단클론[3H4], 또는 R&D Systems로부터 입수가능한 마우스 항-CD317 항체, 단클론[696739]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, EMR2(CD312로도 칭해짐)에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Lifespan Biosciences로부터 입수가능한 마우스 항-CD312 항체, 단클론[LS-B8033], 또는 R&D Systems로부터 입수가능한 마우스 항-CD312 항체, 단클론[494025]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, LY75에 대한 항원 결합 도메인은 항체, EMD Millipore로부터 입수가능한 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 단클론[HD30], 또는 Life Technologies로부터 입수가능한 마우스 항-림프구 항원 75 항체, 단클론[A15797]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, GPC3에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting 및 stability optimization. Anticancer Drugs. 2010 Nov;21(10):907-916]에 기술된 항체 hGC33, 또는 문헌 [Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer." FEBS Lett. 2014 Jan 21;588(2):377-82]에 기술된 MDX-1414, HN3, 또는 Yp7의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은 문헌[Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2222-32]에 기술된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다. 일 구현예에서, FCRL5에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어, WO2001/038490, WO/2005/117986, WO2006/039238, WO2006/076691, WO2010/114940, WO2010/120561, 또는 Wo2014/210064에 기술된 항-FcRL5 항체의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, IGLL1에 대한 항원 결합 도메인은 항체, Lifespan Biosciences로부터 입수가능한 마우스 항-면역글로불린 람다-유사 폴리펩타이드 1 항체, 단클론[AT1G4], BioLegend로부터 입수가능한 마우스 항-면역글로불린 람다-유사 폴리펩타이드 1 항체, 단클론[HSL11]의 항원 결합 부분, 예를 들어, CDR이다.
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 위에 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 중쇄 CDR, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3, 및/또는 위에 열거된 항체로부터의 1개, 2개, 3개(예를 들어, 3개 모두)의 경쇄 CDR, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함한다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 상기 열거된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 비-인간 항체는 인간화되며, 여기서 항체의 특정 서열 또는 영역은 인간에서 자연적으로 생산된 항체 또는 이의 단편에 대한 유사성을 증가시키도록 변형된다. 일 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화된다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 개시의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 CD19에 결합한다. CD19는 최종 분화된 형질 세포 단계를 통해 pro/pre-B 세포 단계로부터의 계통의 분화 전반에 걸쳐 B 세포 상에서 발견된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 뮤린 scFv 도메인, 예를 들어, CTL019(예컨대, 서열번호 218)의 항원 결합 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화 항체 또는 항체 단편, 예컨대, 뮤린 CTL019 scFv로부터 유래된 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 CD19에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. CD19에 결합하는 예시적인 scFv 도메인(및 그 서열, 예컨대, CDR, VL 및 VH 서열)을 표 12a에 제공하였다. 표 12a에 제공된 scFv 도메인 서열은 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. VL 및 VH는 서열 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 216)를 포함하는 링커에 의해 예컨대, 다음의 배향으로 부착된다: VL-링커-VH.
[표 12a]
Figure pct00362
Figure pct00363
표 12a에 제공된 CD19 항원 결합 도메인의 scFv 도메인의 CDR 서열의 서열을 중쇄 가변 도메인의 경우 표 12b에, 경쇄 가변 도메인의 경우 표 12c에 나타내었다. "ID"는 각각의 CDR에 대한 각각의 서열번호를 나타낸다.
[표 12b]
Figure pct00364
[표 12c]
Figure pct00365
일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 항-CD19 항체, 또는 이의 단편, 예컨대, scFv를 포함한다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 표 12d에 열거된 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함한다. 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 연결하는 링커 서열은 본원에 기술된 링커 서열 중 임의의 것일 수 있거나, 대안적으로 GSTSGSGKPGSGEGSTKG(서열번호 233)일 수 있다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예를 들어, 임의의 하기 배향: 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역일 수 있다.
[표 12d]
Figure pct00366
일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 기술된, 예컨대, 표 12a 또는 표 15에 제공된, CD19 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및/또는 본원에 기술된, 예컨대, 표 12a 또는 표 16에 제공된, CD19 결합 도메인의 1개 이상의(예컨대, 모든 3개의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다. 일 구현예에서, CD19 결합 도메인은 본원에 참조로 포함된, 표 12c에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부; 및 표 12b에 제공된 바와 같은 임의의 아미노산 서열의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3 중 1개, 2개, 또는 전부를 포함한다.
당해 분야에서의 임의의 공지된 CD19 CAR, 예를 들어 임의의 공지된 CD19 CAR의 CD19 항원 결합 도메인은 본 개시에 따라 CAR을 구성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, LG-740; CD19 CAR은 미국 특허 제8,399,645호; 미국 특허 제7,446,190호; 문헌[Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); 및 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10]에 기술되어 있다.　일 구현예에서, CD19에 대한 항원 결합 도메인은, 예를 들어 PCT 공개 WO2012/079000; PCT 공개 WO2014/153270; 문헌 [Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009)]; [Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)]; PCT 공개 WO2014/031687; [Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995]; 또는 미국 특허 번호 제7,446,190호에 기술된 CAR, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 부분, 예를 들어 CDR이다.
일 구현예에서, CAR, 예컨대, 본 발명의 세포에 의해 발현된 CAR의 항원 결합 도메인은 BCMA에 결합한다. BCMA는 성숙 B 림프구에서 우선적으로 발현되는 것으로 발견된다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 뮤린 scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간화 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, scFv 도메인이다. 일 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간 BCMA에 결합하는 인간 항체 또는 항체 단편이다. 구현예에서, 예시적인 BCMA CAR 작제물은 PCT 공개 WO2012/0163805(이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 작제물은 PCT 공개 WO2016/014565(이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 작제물은 PCT 공개 WO2014/122144(이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)로부터의 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2016/014789(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2014/089335(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다. 구현예에서, 추가의 예시적인 BCMA CAR 구성체는 PCT 공개 WO2014/140248(이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)로부터의 CAR 분자, 및/또는 VH 및 VL 서열을 사용하여 생성된다.
당해 분야에서의 임의의 공지된 BCMA CAR, 예를 들어 임의의 공지된 BCMA CAR의 BMCA 항원 결합 도메인은 본 개시에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 것들.
예시적인 CAR 분자
일 양태에서, CAR, 예를 들어, 본 개시의 세포에 의해 발현된 CAR은 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, B 세포 항원, 예컨대 CD19 또는 BCMA에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
일 구현예에서, CAR은, CD19 항원 결합 도메인(예컨대, CD19에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편), 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예컨대, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함하는 CAR 분자를 포함한다.
본원에 기술된 예시적인 CAR 분자는 표 12e에 제공하였다. 표 12e의 CAR 분자는 CD19 항원 결합 도메인, 예컨대, 표 12a에 제공된 임의의 CD19 항원 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
[표 12e]
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
일 양태에서, CAR, 예를 들어 본 개시의 세포에 의해 발현되는 CAR은, BCMA에 결합하는, 예를 들어 BCMA 항원 결합 도메인(예컨대, CD19에 특이적으로 결합하는 뮤린, 인간 또는 인간화 항체 또는 항체 단편)을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 분자, 막관통 도메인, 및 세포 내 신호전달 도메인(예를 들어, 상호자극 도메인 및/또는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포 내 신호전달 도메인)을 포함한다.
본원에 기술된 CAR의 예시적인 CAR 분자들은 WO2016/014565의 표 1에 제공되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
막관통 도메인
막관통 도메인과 관련하여, 다양한 구현예에서, CAR은 CAR의 세포외 도메인에 부착된 막관통 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다. 막관통 도메인은 막관통 영역에 인접한 하나 이상의 추가의 아미노산, 예를 들어 막관통 영역이 유래된 단백질의 세포외 영역과 관련된 하나 이상의 아미노산(예를 들어 세포외 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산) 및/또는 막관통 단백질이 유래된 단백질의 세포내 영역과 관련된 하나 이상의 추가의 아미노산(예를 들어 세포내 영역의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 최대 15개의 아미노산)을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR의 다른 도메인 중 하나와 관련된 것이고, 예를 들어 일 구현예에서, 막관통 도메인은 신호전달 도메인, 공동자극 도메인 또는 힌지 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터의 것일 수 있다. 또 다른 양태에서, 막관통 도메인은 CAR의 임의의 다른 도메인이 유래된 동일한 단백질로부터 유래되지 않는다. 일부 경우에, 막관통 도메인은 이러한 도메인이 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 결합하는 것을 피하기 위해, 예를 들어 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 선택되거나 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR 발현 세포의 세포 표면 상의 또 다른 CAR과의 동종이량체화가 가능하다. 상이한 양태에서, 막관통 도메인의 아미노산 서열은 동일한 CAR-발현 세포에 존재하는 고유 결합 파트너의 결합 도메인과의 상호작용을 최소화하기 위해 변형되거나 치환될 수 있다.
막관통 도메인은 천연 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우에, 상기 도메인은 임의의 막-결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 일 양태에서, 막관통 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포내 도메인(들)에의 신호전달이 가능하다. 본 개시에서 특정 용도의 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 T 세포 수용체인 CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 막관통 도메인은 힌지, 예를 들어 인간 단백질로부터의 힌지를 통해 CAR의 세포외 영역, 예를 들어 CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어 일 구현예에서, 힌지는 인간 Ig(면역글로불린) 힌지(예를 들어 IgG4 힌지, IgD 힌지), GS 링커(예를 들어 본원에 기술된 GS 링커), KIR2DS2 힌지 또는 CD8a 힌지일 수 있다. 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 서열 번호 250의 아미노산 서열을 포함한다(예를 들어, 이들로 구성된다). 일 양태에서, 막관통 도메인은 서열 번호 251의 막관통 도메인을 포함한다(예를 들어, 이들로 구성된다).
특정 구현예에서, 암호화된 막관통 도메인은 서열번호 251의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 포함하지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 포함하는 아미노산 서열 또는 서열번호 251의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 암호화된 막관통 도메인은 서열번호 251의 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산 분자는 예를 들어, 서열번호 252 또는 서열번호 289의 서열, 또는 이와 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CD8 막관통 도메인의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 암호화된 항원 결합 도메인은 힌지 영역에 의해 막관통 도메인에 연결된다. 일 구현예에서, 암호화된 힌지 영역은 CD8 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어, 서열번호 250; 또는 gG4 힌지의 아미노산 서열, 예를 들어, 서열번호 253, 또는 서열번호 250 또는 서열번호 253에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 힌지 영역을 암호화하는 핵산 서열은 CD8 힌지 또는 IgG4 힌지에 각각 상응하는 서열번호 254 또는 서열번호 255의 서열, 또는 서열번호 254 또는 255에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 IgG4 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (서열번호 253). 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다:
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (서열 번호 255).
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 IgD 힌지를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 아미노산 서열의 힌지를 포함한다:
RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH (서열 번호 256). 일 구현예에서, 힌지 또는 스페이서는 다음의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 힌지를 포함한다:
AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT (서열번호 257).
일 양태에서, 막관통 도메인은 재조합 도메인일 수 있고, 이 경우에 이는 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 주로 포함할 것이다. 일 양태에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체가 재조합 막관통 도메인의 각각의 말단에서 발견될 수 있다.
선택적으로, 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩타이드 링커는 CAR의 막관통 도메인과 세포질 영역 사이에 결합을 형성할 수 있다. 글리신-세린 이중체는 특히 적합한 링커를 제공한다. 예를 들어, 일 양태에서, 링커는 GGGGSGGGGS(서열 번호 258)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(서열번호 259)의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
일 양태에서, 힌지 또는 스페이서는 KIR2DS2 힌지를 포함한다.
신호전달 도메인
세포 내 신호전달 도메인을 갖는 본 개시의 구현예에서, 이러한 도메인은 예를 들어 1차 신호전달 도메인 및/또는 공동자극 신호전달 도메인 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
본 개시의 CAR의 세포질 부분 내의 세포 내 신호전달 도메인은 무작위 또는 특정 순서로 서로 연결될 수 있다. 선택적으로 예를 들어 2 내지 10개 아미노산(예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산) 길이의 짧은 올리고- 또는 폴리펩타이드 링커는 세포내 신호전달 서열 사이에 결합을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 글리신-세린 이중체가 적합한 링커로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 단일 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글리신이 적합한 링커로서 사용될 수 있다.
일 양태에서, 세포 내 신호전달 도메인은 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 상호자극 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 구현예에서, 상기 2개 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5개 이상의 공동자극 신호전달 도메인은 링커 분자, 예를 들어 본원에 기술된 링커 분자에 의해 분리된다. 일 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 2개의 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 분자는 글리신 잔기이다. 일부 구현예에서, 링커는 알라닌 잔기이다.
일차 신호전달 도메인
일차 신호전달 도메인은 TCR 복합체의 일차 활성화를 자극적인 방식으로 또는 억제적인 방식으로 조절한다. 자극적인 방식으로 작용하는 일차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
본 개시에 특히 유용한 일차 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10 및 DAP12의 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들어 CD3-제타의 일차 신호전달 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 암호화된 일차 신호전달 도메인은 CD3 제타의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다. 암호화된 CD3 제타 일차 신호전달 도메인은 서열번호 260 또는 서열번호 261의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호 260 또는 서열번호 261의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암호화된 일차 신호전달 도메인은 서열번호 260 또는 서열번호 261의 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 일차 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 262, 서열번호 291, 또는 서열번호 263의 서열, 또는 그의 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
공동자극 신호전달 도메인
일부 구현예에서, 암호화된 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다. 예를 들어, 세포 내 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(택타일(Tactile)), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, 또는 NKG2D 중 하나 이상으로부터 선택되는 단백질의 기능성 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형을 갖지만 20, 10 또는 5개 이하의 변형을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호 264 또는 서열번호 265의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 암호화된 공동자극 신호전달 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 공동자극 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 266, 서열번호 290, 또는 서열번호 267의 서열, 또는 그의 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 암호화된 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 264 또는 서열번호 265의 서열 및 서열번호 260 또는 서열번호 261의 서열을 포함하며, 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 서열은 동일한 프레임에서 그리고 단일의 폴리펩타이드 쇄로서 발현된다.
특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 266, 서열번호 290, 또는 서열번호 267의 서열, 또는 그의 적어도 95% 동일성을 갖는 서열, 및 서열번호 262, 서열번호 291, 또는 서열번호 263의 서열, 또는 그의 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 리더 서열을 추가로 암호화한다. 일 구현예에서, 리더 서열은 서열번호 268의 서열을 포함한다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD28의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, 4-1BB의 신호전달 도메인은 서열 번호 264의 신호전달 도메인이다. 일 양태에서, CD3-제타의 신호전달 도메인은 서열 번호 260의 신호전달 도메인이다.
일 양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 신호전달 도메인 및 CD27의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계된다. 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (서열번호 265). 일 양태에서, CD27의 신호전달 도메인은 다음의 핵산 서열에 의해 암호화된다:AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC (서열번호 267).
벡터
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 CAR을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 일 구현예에서, 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 또는 레트로바이러스 벡터로부터 선택된다. 일 구현예에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 이들 벡터 또는 이의 부분은 무엇보다도 본원에 기술된 바와 같은 CRISPR 시스템과 함께 사용하기 위해 본원에 기술된 바와 같이 주형 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 벡터는 핵산을 CRISPR 시스템과 독립적으로 세포, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포, 예를 들어, 동종이계 T 세포에 직접 전달하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 DNA가 삽입되는 벡터를 제공한다. 레트로바이러스, 예컨대 렌티바이러스로부터 유래된 벡터는 딸세포에서 트랜스유전자의 장기, 안정한 통합 및 그 증식을 허용하기 때문에 장기 유전자 전달을 달성하기 적합한 도구이다. 렌티바이러스 벡터는 비-증식 세포, 예컨대 간세포를 형질도입할 수 있다는 점에서 종양-레트로바이러스, 예컨대 뮤린 백혈병 바이러스로부터 유래된 벡터에 비해 이점이 추가된다. 이들은 또한, 낮은 면역원성의 이점이 추가된다. 레트로바이러스 벡터는 또한, 예를 들어 감마레트로바이러스 벡터일 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터에는, 예를 들어 프로모터, 패키징 신호(Ψ), 프라이머 결합 부위(PBS), 하나 이상(예를 들어 2개)의 장형 말단 반복(LTR), 및 관심 트랜스유전자, 예를 들어 CAR을 암호화하는 유전자가 포함될 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터에는 바이러스 구조 유전자, 예컨대 gag, pol, 및 env가 결여되어 있을 수 있다. 예시적인 감마레트로바이러스 벡터에는 뮤린 백혈병 바이러스(MLV), 비장-병소 형성 바이러스(SFFV), 및 골수증식성 육종 바이러스(MPSV), 및 이로부터 유래된 벡터가 포함된다. 다른 감마레트로바이러스 벡터가, 예를 들어 문헌[Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology 및 Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713]에 기재되어 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 원하는 CAR을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터는 아데노바이러스 벡터(A5/35)이다. 또 다른 구현예에서, CAR을 암호화하는 핵산의 발현은 트랜스포손, 예컨대 슬리핑 뷰티, crisper, CAS9, 및 징크 핑거 뉴클레아제를 사용하여 달성할 수 있다. 다음을 참조하며: 문헌[June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716], 이는 본원에 참고로 포함된다.
핵산은 수많은 유형의 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 예를 들어 핵산은 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 동물 바이러스 및 코스미드를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 특히 관심 있는 벡터는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터 및 서열결정 벡터를 포함한다.
시험관 내 전사된 RNA CAR을 생성하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 본 발명은 또한, 세포 내로 직접 형질감염될 수 있는 CAR 암호화 RNA 구성체를 포함한다. 트랜스펙션에 사용하기 위한 mRNA의 생성 방법은 특수 설계된 프라이머를 사용한 주형의 시험관 내 전사(IVT)에 이어서 폴리A 부가를 수반하여, 3' 및 5' 비번역 서열("UTR"), 5' 캡 및/또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES), 발현될 핵산 및 전형적으로 50~2000개 염기 길이인 폴리A 테일을 함유하는 구축물(서열 번호 269)을 생성할 수 있다. 이렇게 생성된 RNA는 상이한 종류의 세포를 효율적으로 형질감염시킬 수 있다. 일 양태에서, 주형은 CAR에 대한 서열을 포함한다.
비-바이러스 전달 방법
일부 양태에서, 본 명세서에서 기술된 CAR을 암호화하는 핵산을 세포 또는 조직 또는 대상체 내로 전달하는 데 비 바이러스 방법이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비 바이러스 방법은 트랜스포손(전위 가능 요소로도 불림)의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 트랜스포손은 게놈 내 위치에 그 자체를 삽입할 수 있는 DNA 조각, 예를 들어 자기-복제 및 이의 카피의 게놈 내로의 삽입이 가능한 DNA 조각, 또는 보다 긴 핵산으로부터 스플라이싱되고, 게놈 내의 또 다른 위치 내로 삽입될 수 있는 DNA 조각이다. 예를 들어 트랜스포손은 전위를 위한 유전자의 측면에 있는 역전 반복체로 구성된 DNA 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, SBTS를 사용한 유전자 삽입 및 뉴클레아제(예를 들어 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), CRISPR/Cas 시스템, 또는 조작 메가뉴클레아제 재조작된 호밍(homing) 엔도뉴클레아제)를 사용한 유전자 편집의 조합을 사용하는 것에 의해, 본원에 기술된 CAR을 발현하는 세포, 예를 들어 T 또는 NK 세포가 생성된다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본원에 기술된, (예를 들어, 본원에 기술된 CAR을 발현하는) 본 개시 내용의 세포, 예를 들어, T 또는 NK 세포, 예를 들어 동종 T 세포는 세포를 (a) 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 gRNA 분자, 및 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 Cas 분자, 예를 들어 Cas9 분자, 및 (b) 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 CAR을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산(예컨대, 본원에 기술된 주형 핵산 분자)을 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써 생성된다. 이론에 얽매이지 않고, 상기 (a)의 상기 조성물은 gRNA 분자(들)의 표적화 도메인에 의해 표적화된 게놈 DNA에서 또는 그 근처에서 파손을 유도할 것이고, (b)의 핵산은 예를 들어 통합시 암호화된 CAR 분자가 발현되도록, 부분적으로 또는 전체적으로, 상기 파손시 또는 그 부근에서 게놈으로 통합될 것이다. 구현예에서, CAR의 발현은 게놈에 내인성인 프로모터 또는 다른 조절 요소(예를 들어, (b)의 핵산이 삽입된 유전자로부터 발현을 조절하는 프로모터)에 의해 조절될 것이다. 다른 구현예에서, (b)의 핵산은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 프로모터 및/또는 다른 조절 요소, 예를 들어 CAR을 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결된 EF1-알파 프로모터를 추가로 포함하여, 통합시, CAR의 발현이 그 프로모터 및/또는 다른 조절 요소에 의해 조절된다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 CAR을 암호화하는 핵산 서열의 직접적인 통합을 위한, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 CRISPR/Cas9 시스템의 사용과 관련된 개시의 추가 특징은 본 출원의 다른 곳에서, 예를 들어 유전자 삽입 및 상동 재조합과 관련된 섹션에 기술되어 있다. 구현예에서, 상기 a)의 조성물은 하나 이상의 gRNA 분자를 포함하는 RNP를 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 고유한 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 예를 들어 하나 이상의 gRNA를 포함하는 RNP의 혼합물로서 동시에 세포에 도입된다. 구현예에서, 고유한 표적 서열을 표적화하는 gRNA를 포함하는 RNP는 세포에 순차적으로 도입된다.
일부 구현예에서, 비-바이러스 전달 방법의 사용은 세포, 예를 들어 T 또는 NK 세포의 재프로그래밍 및 대상체 내로의 세포의 직접적인 주입을 허용한다. 비-바이러스 벡터의 장점은 환자 집단을 충족시키는 데 필요한 충분한 양을 생성하는 것의 용이성 및 상대적으로 낮은 비용, 보관 동안의 안정성, 및 면역원성의 결여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
프로모터
일 구현예에서, 벡터는 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 EF-1 프로모터, CMV IE 유전자 프로모터, EF-1α 프로모터, 유비퀴틴 C 프로모터, 또는 포스포글리세레이트 키나제(PGK) 프로모터로부터 선택된다. 일 구현예에서, 프로모터는 EF-1 프로모터이다. 일 구현예에서, EF-1 프로모터는 서열번호 270의 서열을 포함한다.
CAR 발현을 위한 숙주 세포
위에서 언급한 바와 같이, 일부 양태에서 본 개시는 핵산 분자, CAR 폴리펩타이드 분자, 또는 본원에 기술된 벡터를 포함하는 세포, 예를 들어, 면역 이펙터 세포(예를 들어, 세포 집단, 예를 들어, 면역 이펙터 세포 집단)에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포는 숙련자에게 공지된 많은 기술, 예컨대 피콜(Ficoll)™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 유닛으로부터 수득될 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 분리반출술에 의해 수득된다. 분리반출술 생성물은 전형적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포를 포함한 림프구, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 함유한다. 일 양태에서, 분리반출술에 의해 수집된 세포를 세척하여, 혈장 분획을 제거하고, 선택적으로 후속 처리 단계를 위해 세포를 적절한 완충제 또는 배지에 넣을 수 있다. 일 구현예에서, 세포는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척된다. 대안적 구현예에서, 세척액에는 칼슘이 없고, 마그네슘이 없을 수 있거나, 전부는 아니지만 많은 2가 양이온이 없을 수 있다.
칼슘의 부재 하의 초기 활성화 단계는 확대된 활성화를 초래할 수 있다. 당업자가 용이하게 인식하는 바와 같이, 세척 단계는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반자동화 "유통식" 원심분리기(예를 들어 코브(Cobe) 2991 세포 처리기, 백스터 사이토메이트(Baxter CytoMate), 또는 헤모네틱스 셀 세이버 5(Haemonetics Cell Saver 5))를 제조사의 설명에 따라 사용하는 것에 의해 달성할 수 있다. 세척 후에, 세포를 다양한 생체적합성 완충제, 예컨대 Ca-무함유, Mg-무함유 PBS, 플라스마라이트 A(PlasmaLyte A), 또는 완충제를 포함하거나 포함하지 않는 다른 식염수 중에 재현탁시킬 수 있다. 대안적으로, 분리반출술 샘플의 바람직하지 않은 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지 내에 직접 재현탁시킬 수 있다.
본 출원의 방법은 5% 이하(예를 들어 2%)의 인간 AB 혈청을 포함하는 배양 배지 조건을 활용할 수 있고, 공지의 배양 배지 조건 및 조성, 예를 들어 문헌 [Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31]에 기재된 것들을 이용할 수 있는 것으로 이해된다.
일 양태에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고, 예를 들어 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심분리 일루트리에이션(elutriation)에 의해 단핵구를 고갈시킴으로써 말초 혈액 림프구로부터 단리된다.
본원에 기술된 방법은 예를 들어 본원에 기술된, 예를 들어 음성 선발 기술을 사용한, 예를 들어 T 조절 세포-고갈 집단, CD25+ 고갈 세포인 면역 이펙터 세포의 특정 하위집단, 예를 들어 T 세포의 선발을 포함할 수 있다. 바람직하게는, T 조절 고갈 세포의 집단은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만의 CD25+ 세포를 함유한다.
일 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ T 세포는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드, IL-2를 사용하여 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 CD25-결합 리간드는 기질, 예를 들어 비드에 컨쥬게이트되거나, 또는 다르게는 기질, 예를 들어 비드 상에 코팅된다. 일 구현예에서, 항-CD25 항체 또는 그의 단편은 본원에 기술된 바와 같은 기재에 콘쥬게이트된다.
일 구현예에서, T 조절 세포(예를 들어, CD25+ T 세포)는 밀테니이(Miltenyi)TM의 CD25 고갈 시약을 사용해 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, 세포 대 CD25 고갈 시약의 비는 1e7개 세포 대 20 uL, 또는 1e7개 세포 대 15 uL, 또는 1e7개 세포 대 10 uL, 또는 1e7개 세포 대 5 uL, 또는 1e7개 세포 대 2.5 uL, 또는 1e7개 세포 대 1.25 uL이다. 일 구현예에서, 예를 들어 T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 고갈을 위해, 5억개 초과의 세포/㎖가 사용된다. 추가의 양태에서, 6억, 7억, 8억 또는 9억개 세포/㎖의 세포 농도가 사용된다.
일 구현예에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 6 x 109개의 CD25+ T 세포를 포함한다. 다른 양태에서, 고갈될 면역 이펙터 세포의 집단은 약 1 x 109 내지 1x 1010개의 CD25+ T 세포, 및 그 사이의 임의의 정수값을 포함한다. 일 구현예에서, 생성된 T 조절 고갈 세포 집단은 2 x 109개 이하의 T 조절 세포(예를 들어, CD25+ 세포)(예를 들어, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107개 이하의 CD25+ 세포)를 갖는다.
일 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포는 고갈 튜빙 세트, 예컨대, 예를 들어 튜빙 162-01이 구비된 CliniMAC 시스템을 사용하여 집단으로부터 제거된다. 일 구현예에서, CliniMAC 시스템은 고갈 세팅, 예컨대, 예를 들어 DEPLETION2.1에서 진행된다.
특정 이론에 구애되고자 함이 없이, 분리반출 전에 또는 CAR 발현 세포 생성물의 제조 중에 대상체에서 면역 세포의 음성 조정자의 수준을 감소시키면(예를 들어, 원치 않는 면역세포(예를 들어 TREG 세포)의 수를 감소시키면) 대상체의 재발 위험을 줄일 수 있다. 예를 들어, TREG 세포를 고갈시키는 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다. TREG 세포를 감소시키는 방법은 사이클로포스파미드, 항-GITR 항체(본원에 기술된 항-GITR 항체), CD25-고갈, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 제조 방법은 CAR 발현 세포의 제조 전에 TREG 세포의 수를 감소(예를 들어, 고갈)시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 제조 방법은, 예를 들어 CAR 발현 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포) 생성물을 제조하기 전에 TREG 세포를 고갈시키기 위해, 샘플(예를 들어, 분리반출 샘플)을 항-GITR 항체 및/또는 항-CD25 항체(또는 이의 단편, 또는 CD25-결합 리간드)와 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, CAR 발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 TREG 세포를 감소시키는 하나 이상의 요법으로 대상체를 사전 처치함으로써, CAR 발현 세포 처치에 대한 대상체 재발 위험이 감소된다. 일 구현예에서, TREG 세포를 감소시키는 방법은 사이클로포스파미드, 항-GITR 항체, CD25-고갈, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 대상체에 투여하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사이클로포스파미드, 항-GITR 항체 중 하나 이상의 투여, CD25-고갈, 또는 이들의 조합은 CAR-발현 세포 생성물의 주입 이전, 그 동안 또는 그 이후에 일어날 수 있다.
일 구현예에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 대상체를 사이클로포스파미드로 사전 처치되고, 그에 의해 CAR-발현 세포 처치에 대한 대상체 재발의 위험이 감소된다. 일 구현예에서, 대상체는 CAR-발현 세포 생성물 제조를 위한 세포의 수집 전에 항-GITR 항체로 사전 처치되고, 그에 의해 CAR-발현 세포 처치에 대한 대상체 재발의 위험이 감소된다.
일 구현예에서, 제거될 세포의 집단은 조절 T 세포 또는 종양 세포 중 어느 것도 아니며, CART 세포의 확장 및/또는 기능에 달리 부정적인 영향을 미치는 세포, 예를 들어 CD14, CD11b, CD33, CD15, 또는 잠재적으로 면역 억제 세포에 의해 발현되는 다른 마커를 발현하는 세포이다. 일 구현예에서, 이러한 세포는 조절 T 세포 및/또는 종양 세포와 동시에, 또는 상기 고갈 이후에, 또는 또 다른 순서로 제거되는 것이 고려된다.
본원에 기술된 방법은 1개 초과의 선발 단계, 예를 들어 1개 초과의 고갈 단계를 포함할 수 있다. 음성 선발에 의한 T 세포 집단의 농축은, 예를 들어 음성 선발된 세포에 고유한 표면 마커에 대해 유도된 항체의 조합을 이용하여 달성될 수 있다. 하나의 방법으로는 음성 선발된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 유도된 단클론 항체의 칵테일을 사용하는 유세포 분석법 또는 음성 자기 면역부착을 통한 세포 분류 및/또는 선발이 있다. 예를 들어 음성 선발에 의해 CD4+ 세포를 농축하기 위해, 단클론 항체 칵테일은 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 방법은 종양 항원, 예를 들어 CD25를 포함하지 않는 종양 항원, 예를 들어 CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 또는 CD11b를 발현하는 세포를 집단으로부터 제거하여, 그에 의해 CAR, 예를 들어 본원에 기술된 CAR의 발현에 적합한 T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 및 종양 항원 고갈 세포의 집단을 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 종양 항원 발현 세포는 T 조절, 예를 들어 CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항-종양 항원 항체 또는 그의 단편은 동일한 기재, 예를 들어 비드에 부착될 수 있고, 이는 세포를 제거하는 데 사용될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 또는 항-종양 항원 항체 또는 그의 단편은 개별 비드에 부착될 수 있고, 이의 혼합물은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포의 제거 및 종양 항원 발현 세포의 제거는 순차적으로, 예를 들어 어느 하나를 먼저 수행하는 순서로 일어날 수 있다.
또한, 체크 포인트 억제자, 예를 들어 본원에 기술된 체크 포인트 억제자를 발현하는 세포, 예를 들어 PD1+ 세포, LAG3+ 세포, 및 TIM3+ 세포 중 하나 이상을 집단으로부터 제거하여, 그에 의해 T 조절 고갈, 예를 들어 CD25+ 고갈 세포 및 체크 포인트 억제자 고갈 세포, 예를 들어 PD1+, LAG3+ 및/또는 TIM3+ 고갈 세포의 집단을 제공하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 예시적인 체크 포인트 억제자는 B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA 및 LAIR1을 포함한다. 일 구현예에서, 체크 포인트 억제자 발현 세포는 T 조절, 예를 들어 CD25+ 세포와 동시에 제거된다. 예를 들어 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항-체크 포인트 억제자 항체 또는 그의 단편은 동일한 비드에 부착될 수 있고, 이는 세포를 제거하는 데 사용될 수 있거나, 또는 항-CD25 항체 또는 그의 단편, 및 항-체크 포인트 억제자 항체 또는 그의 단편은 개별 비드에 부착될 수 있으며, 이의 혼합물은 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, T 조절 세포, 예를 들어 CD25+ 세포의 제거 및 체크 포인트 억제자 발현 세포의 제거는 순차적으로, 예를 들어 어느 하나를 먼저 수행하는 순서로 일어날 수 있다.
본원에 기술된 방법은 양성 선발 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어 T 세포는 항-CD3/항-CD28(예를 들어 3x28)-콘쥬게이트된 비드, 예컨대 DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T와 함께, 원하는 T 세포의 양성 선발에 충분한 기간 동안 인큐베이션함으로써 단리될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 기간은 약 30분이다. 추가적인 구현예에서, 상기 기간은 30분 내지 36시간 이상 및 그 사이의 모든 정수값의 범위이다. 추가적인 구현예에서, 상기 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 또 다른 구현예에서, 상기 기간은 10 내지 24시간, 예를 들어, 24시간이다. 다른 세포 유형에 비하여 T 세포가 거의 없는 임의의 상황에서, 예컨대 종양 조직으로부터 또는 면역손상 개체로부터 종양 침윤 림프구(TIL)를 단리하는 데 있어서, T 세포를 단리하기 위해 보다 긴 인큐베이션 시간이 사용될 수 있다. 또한, 보다 긴 인큐베이션 시간의 사용은 CD8+ T 세포의 포획 효율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 단순히 시간을 단축하거나 연장함으로써 T 세포가 CD3/CD28 비드에 결합하도록 하고/거나, 비드 대 T 세포의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써(본 명세서에 추가로 기술되는 바와 같음), T 세포의 하위집단을 우선적으로 배양 개시 시에 또는 그 과정 동안의 다른 시점에 그에 대하여 또는 그에 반하여 선택할 수 있다. 추가로, 비드 또는 다른 표면 상의 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체의 비를 증가시키거나 감소시킴으로써, T 세포의 하위집단을 우선적으로 배양 개시 시에 또는 다른 원하는 시점에 그에 대하여 또는 그에 반하여 선택할 수 있다.
일 구현예에서, IFN-γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, 그랜자임 B 및 퍼포린, 또는 다른 적절한 분자, 예를 들어 다른 사이토카인 중 하나 이상을 발현하는 T 세포 집단이 선발될 수 있다. 세포 발현에 대한 스크리닝 방법은, 예를 들어 국제 공개 제 2013/126712호에 기술된 방법에 의해 결정될 수 있다.
양성 또는 음성 선발에 의한 세포의 원하는 집단의 단리를 위해, 세포의 농도 및 표면(예를 들어 입자, 예컨대 비드)은 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 세포 및 비드의 최대 접촉을 보장하기 위해 비드 및 세포가 함께 혼합되는 부피를 유의하게 감소시키는(예를 들어 세포의 농도를 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어 일 양태에서, 100억개 세포/㎖, 90억개/㎖, 80억개/㎖, 70억개/㎖, 60억개/㎖ 또는 50억개/㎖의 농도가 사용된다. 일 양태에서, 10억개 세포/㎖의 농도가 사용된다. 추가의 일 양태에서 7500만, 8000만, 8500만, 9000만, 9500만, 또는 1억 개 세포/ml의 세포 농도가 사용된다. 추가의 양태에서, 1억 2500만 또는 1억 5000만 개 세포/ml의 농도가 사용될 수 있다.
높은 농도의 사용은 증가된 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 증식을 발생시킬 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원을 약하게 발현할 수 있는 세포, 예컨대 CD28-음성 T 세포의, 또는 많은 종양 세포가 존재하는 시료(예를 들어 백혈병 혈액, 종양 조직 등)로부터의 보다 효율적인 포획을 가능하게 한다. 이러한 세포의 집단은 치료 가치를 가질 수 있고, 수득하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어 높은 농도의 세포를 사용하는 것은, 정상적으로는 보다 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T 세포의 보다 효율적인 선택을 가능하게 한다.
관련 양태에서, 보다 낮은 농도의 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. T 세포 및 표면(예를 들어 입자, 예컨대 비드)의 혼합물을 유의하게 희석시킴으로써, 입자와 세포 사이에 상호작용이 최소화된다. 이것은 입자에 결합되는 다량의 원하는 항원을 발현하는 세포를 선발한다. 예를 들어 CD4+ T 세포는 희석 농도에서 보다 높은 수준의 CD28을 발현하고 CD8+ T 세포보다 더 효율적으로 포획된다. 일 양태에서, 사용되는 세포의 농도는 5 x 106/ml이다. 다른 양태에서, 사용되는 농도는 약 1 x 105/ml 내지 1 x 106/ml, 및 그 사이의 임의의 정수값일 수 있다.
다른 양태에서, 세포를 2 내지 10℃ 또는 실온에서 다양한 속도로 다양한 길이의 시간 동안 회전기 상에서 인큐베이션시킬 수 있다.
자극을 위한 T 세포는 또한 세척 단계 이후에 냉동시킬 수 있다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 냉동 및 후속 해동 단계는 세포 집단에서 과립구 및 어느 정도까지의 단핵구를 제거함으로써 보다 균일한 생성물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후에, 세포를 냉동 용액 중에 현탁시킬 수 있다. 많은 냉동 용액 및 파라미터가 당해 분야에 공지되어 있고 이러한 맥락에서 유용할 것이지만, 한 방법은 20%의 DMSO 및 8%의 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10%의 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20%의 인간 혈청 알부민 및 7.5%의 DMSO, 또는 31.25%의 플라스마라이트(Plasmalyte)-A, 31.25%의 덱스트로스 5%, 0.45% NaCl, 10%의 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20%의 인간 혈청 알부민, 및 7.5%의 DMSO, 또는 예를 들어 헤스판(Hespan) 및 플라스마라이트 A를 함유하는 다른 적합한 세포 냉동 매질을 함유하는 배양 배지를 사용하는 것을 수반하고, 이어서, 세포를 1분당 1℃의 속도로 -80℃까지 냉동시키고, 액체 질소 저장 탱크의 증기 상에서 보관한다. 다른 제어된 냉동 방법뿐만 아니라 -20℃에서의 또는 액체 질소에서의 비제어된 즉각적인 냉동이 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 동결보존된 세포를 본원에 기재된 바와 같이 해동하고, 세척하고, 1시간 동안 실온에서 휴지되도록 한 후, 본 발명의 방법을 사용하여 활성화시킨다.
또한, 본 개시와 관련하여 본원에 기술된 바와 같은 증식된 세포가 필요할 수 있을 때 이전의 기간에 대상체로부터 혈액 샘플 또는 분리반출술 생성물을 수집하는 것이 고려된다. 이와 같이, 증식시킬 세포의 공급원을 필요한 임의의 시점에 수집할 수 있고, 원하는 세포, 예컨대 T 세포를 단리하고, 면역 이펙터 세포 요법으로부터 이익을 얻을 많은 질환 또는 병태, 예컨대 본원에 기술된 것에 대한 면역 이펙터 세포 요법에서 나중에 사용하기 위해 냉동시킬 수 있다. 일 양태에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술을 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취한다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 또는 분리반출술을 질환이 발생할 위험이 있지만 아직 질환이 발생하지 않은 일반적으로 건강한 대상체로부터 채취하고, 관심 세포를 단리하고, 나중의 사용을 위해 냉동시킨다. 특정 양태에서, T 세포를 확장시키고, 냉동시키고, 나중에 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 특정 질환의 진단 직후에, 그러나 임의의 치료 이전에 환자로부터 수집된다. 추가 양태에서, 세포는 작용제, 예컨대 나탈리주맙(natalizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 항바이러스제, 화학요법, 방사선, 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506, 항체, 또는 다른 면역제거제, 예컨대 CAMPATH, 항-CD3 항체, 시톡산, 플루다라빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 및 방사선조사를 이용한 치료를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 임의의 수의 관련 치료 양식 이전에 대상체로부터의 혈액 샘플 또는 분리반출술로부터 단리된다.
본 발명의 추가의 양태에서, T 세포는 기능적 T 세포를 사용한 대상체의 치료 직후에 환자로부터 수득된다. 이와 관련하여, 특정 암 치료, 특히 면역계를 손상시키는 약물을 사용한 치료 후, 환자가 치료로부터 정상적으로 회복 중인 기간 동안의 치료 직후에, 수득된 T 세포의 품질은 생체 외에서 증식되는 그의 능력을 위하여 최적이거나 개선될 수 있는 것으로 관찰되었다. 마찬가지로, 본원에 기술된 방법을 사용한 생체 외 조작 후에, 이들 세포는 증진된 생착 및 생체 내 증식을 위한 바람직한 상태로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 회복기 동안 T 세포, 수지상 세포, 또는 조혈 계열의 다른 세포를 포함하는 혈액 세포를 채취하는 것이 본 발명의 맥락 내에서 고려된다. 추가로, 특정 양태에서, 특히 요법 후의 규정된 시간 윈도우 동안 특정 세포 유형의 재증식, 재순환, 재생, 및/또는 증식이 유리한 조건을 대상체에서 생성하기 위해 동원(예를 들어 GM-CSF를 사용한 동원) 및 컨디셔닝 요법이 사용될 수 있다. 예시적인 세포 유형은 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 면역계의 다른 세포를 포함한다.
일 구현예에서, CAR 분자, 예를 들어 본원에 기술된 CAR 분자를 발현하는 면역 이펙터 세포는 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제자를 제공받은 대상체로부터 수득된다. 일 구현예에서, CAR을 발현하도록 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 집단은 대상체 내의 또는 대상체로부터 수확된 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수준, 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비가 적어도 일시적으로 증가되도록 낮은, 면역 증진 용량의 mTOR 억제자의 충분한 투약 후에 또는 충분한 시간 후에 수확된다.
다른 구현예에서, CAR을 발현하도록 조작되었거나 또는 조작될 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 집단은 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 수를 증가시키거나 또는 PD1 음성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포/PD1 양성 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T 세포의 비를 증가시키는 양의 mTOR 억제자와의 접촉에 의해 생체 외에서 처리될 수 있다.
일 구현예에서, T 세포 집단은 디아글리세롤 키나제(DGK)-결함성이다. DGK-결함 세포는 DGK RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 또는 감소되거나 억제된 DGK 활성을 갖는 세포를 포함한다. DGK-결함 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA-간섭 에이전트, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 DGK 발현을 감소시키거나 방지함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, DGK-결함 세포는 본원에 기술된 DGK 억제자를 이용한 처리에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, T 세포 집단은 이카로스(Ikaros)-결함성이다. 이카로스-결함 세포는 이카로스 RNA 또는 단백질을 발현하지 않거나 또는 감소되거나 억제된 이카로스 활성을 갖는 세포를 포함하고, 이카로스-결함 세포는 유전적 접근법에 의해, 예를 들어 RNA-간섭 에이전트, 예를 들어 siRNA, shRNA, miRNA를 투여하여 이카로스 발현을 감소시키거나 방지함으로써 생성될 수 있다. 대안적으로, 이카로스-결함 세포는 이카로스 억제자, 예를 들어 레날리도미드(lenalidomide)를 이용한 처리에 의해 생성될 수 있다.
구현예들에서, T 세포 집단은 DGK-결함성 및 이카로스-결함성이고, 예를 들어 DGK 및 이카로스를 발현하지 않거나 또는 감소되거나 억제된 DGK 및 이카로스 활성을 갖는다. 이러한 DGK 및 이카로스-결함 세포는 본원에 기술된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, NK 세포는 대상체로부터 수득된다. 또 다른 구현예에서, NK 세포는 NK 세포주, 예를 들어 NK-92 세포주(Conkwest)이다.
일부 양태에서, 본 개시의 세포(예를 들어, 본 개시의 면역 이펙터 세포, 예를 들어, 본 개시의 CAR-발현 세포)는 유도된 다능성 줄기 세포("iPSC") 또는 배아 줄기 세포(ESC)이거나, 또는 상기 iPSC 및/또는 ESC로부터 생성된(예를 들어, 분화된) T 세포이다. iPSC는 예를 들어, 말초 혈액 T 림프구, 예를 들어 건강한 지원자로부터 분리된 말초 혈액 T 림프구로부터 당 업계에 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 또한, 이러한 세포는 당 업계에 공지된 방법에 의해 T 세포로 분화될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, pp. 928-933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678]; Wo2014/165707을 참고하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체는 암을 치료하기 위해, 표 13에 열거되거나 표 13에 인용된 특허 및 특허 출원에 열거된 치료제들 중 하나 이상과 조합하여 사용된다. 표 13에 기재된 각각의 공보는 내부의 모든 구조식을 포함하여 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
[표 13]
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에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, 에스트로겐 수용체(ER) 길항제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이다. SERD는 수용체에 결합하여 예를 들어, 수용체의 분해 또는 하향-조절을 일으키는 에스트로겐 수용체 길항제이다(문헌 [Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479]). ER은 예를 들어 인간 생식계의 성장, 발달 및 생리학에 중요한 호르몬-활성화 전사 인자이다. ER은 예를 들어 호르몬 에스트로겐(17베타 에스트라디올)에 의해 활성화된다. ER 발현 및 신호전달은 암(예를 들어, 유방암), 예를 들어 ER 양성 (ER+) 유방암과 관련된다. 일부 구현예에서, SERD는 LSZ102, 풀베스트란트(fulvestrant), 브릴란스트란트(brilanestrant), 또는 엘라세스트란트(elacestrant)로부터 선택된다.
예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, SERD는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2014/130310에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, SERD는 LSZ102를 포함한다. LSZ102는 화학명이 (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산이다.
다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 구현예에서, SERD는 풀베스트란트(CAS 등록 번호: 129453-61-8), 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2001/051056에 개시된 화합물을 포함한다. 풀베스트란트는 또한 ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX®, 또는 (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)설피닐]노닐}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올로도 알려져 있다. 풀베스트란트는 0.29 nM의 IC50을 갖는 고친화도 에스트로겐 수용체 길항제이다.
일부 구현예에서, SERD는 엘라세스트란트(CAS 등록 번호: 722533-56-4), 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,612,114호에 개시된 화합물을 포함한다. 엘라세스트란트는 또한 RAD1901, ER-306323 또는 (6R)-6-{2-[에틸({4-[2-(에틸아미노)에틸]페닐}메틸)아미노]-4-메톡시페닐}-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로도 알려져 있다. 엘라세스트란트는 경구 생체이용가능한, 비-스테로이드 결합 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 및 SERD이다. 엘라세스트란트는 또한 예를 들어, 문헌 [Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, SERD는 브릴란스트란트(CAS 등록 번호: 1365888-06-7), 또는 그 전체가 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2015/136017에 개시된 화합물을 포함한다. 브릴란스트란트는 또한, GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118 또는 (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일]페닐}프로프-2-엔산으로도 알려져 있다. 브릴란스트란트는 0.7 nM의 IC50을 갖는 차세대 경구 생체이용가능한 선택적 SERD이다. 브릴란스트란트는 또한, 문헌 [Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, SERD는 RU 58668, GW7604, AZD9496, 바제독시펜, 피펜독시펜, 아르족시펜, OP-1074, 또는 아콜비펜으로부터 선택되며, 예를 들어, 문헌 [McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887]에 개시된 바와 같다. 다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제는 예를 들어, WO 2011/156518, WO 2011/159769, WO 2012/037410, WO 2012/037411, 및 US 2012/0071535에 개시되어 있으며, 이들은 모두 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, 사이클린-의존성 키나제 4 또는 6(CDK4/6)의 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립, 아베마시클립(Eli Lilly), 또는 팔보시클립으로부터 선택된다.
예시적인 CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립(CAS 등록 번호: 1211441-98-3), 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,415,355호 및 제8,685,980호에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 그 전체가 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2010/020675, 및 미국 특허 제8,415,355호 및 제8,685,980호에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립(CAS 등록 번호: 1211441-98-3)을 포함한다. 리보시클립은 또한, LEE011, KISQALI®, 또는 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드로도 알려져 있다.
다른 예시적인 CDK4/6 억제제
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립(CAS 등록 번호: 1231929-97-7)을 포함한다. 아베마시클립은 또한 LY835219 또는 N-[5-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-2-피리디닐]-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-피리미딘아민으로도 알려져 있다. 아베마시클립은 CDK4 및 CDK6에 대해 선택적인 CDK 억제제이며, 예를 들어 문헌 [Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립(CAS 등록 번호: 571190-30-2)이다. 팔보시클립은 또한, PD-0332991, IBRANCE® 또는 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로도 알려져 있다. 팔보시클립은 11nM의 IC50을 갖는 CDK4를 억제하며, 16nM의 IC50을 갖는 CDK6을 억제하고, 예를 들어 문헌 [Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77]에 개시되어 있다.
CXCR2 억제제
일부 구현예에서, 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 2(CXCR2)의 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드, 다니릭신, 레파릭신, 또는 나바릭신으로부터 선택된다.
예시적인 CXCR2 억제제
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 미국 특허 제7989497호, 제8288588호, 제8329754호, 제8722925호, 제9115087호, 미국 출원 공개 번호 US 2010/0152205, US 2011/0251205 및 US 2011/0251206, 및 국제 출원 공개 번호 WO 2008/061740, WO 2008/061741, WO 2008/062026, WO 2009/106539, WO2010/063802, WO 2012/062713, WO 2013/168108, WO 2010/015613 및 WO 2013/030803에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 콜린 염을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 콜린 염을 포함한다. 일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 2-하이드록시-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 3-클로로-6-({3,4-디옥소-2-[(펜탄-3-일)아미노]사이클로부트-1-엔-1-일}아미노)-2-(N-메톡시-N-메틸설파모일)페놀레이트(즉, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 콜린 염)이며, 하기 화학 구조식을 갖는다:
Figure pct00381
.
다른 예시적인 CXCR2 억제제
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 다니릭신(CAS 등록 번호: 954126-98-8)을 포함한다. 다니릭신은 또한 GSK1325756 또는 1-(4-클로로-2-하이드록시-3-피페리딘-3-일설포닐페닐)-3-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아로도 알려져 있다. 다니릭신은 예를 들어, 문헌 [Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181]; 및 [Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 리파릭신(CAS 등록 번호: 266359-83-5)을 포함한다. 리파릭신은 또한 레퍼탁신 또는 (2R)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-N-메틸설포닐프로판아미드로도 알려져 있다. 리파릭신은 CXCR1/2의 비-경쟁적 알로스테릭 억제제이다. 리파릭신은 예를 들어, 문헌 [Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, CXCR2 억제제는 나바릭신을 포함한다. 나바릭신은 또한, MK-7123, SCH 527123, PS291822, 또는 2-하이드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[(1R)-1-(5-메틸퓨란-2-일)프로필]아미노]-3,4-디옥소사이클로부텐-1-일]아미노]벤즈아미드로도 알려져 있다. 나바릭신은 예를 들어, 문헌 [Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64]에 개시되어 있다.
CSF-1/1R 결합 제제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)의 억제제, 예를 들어 단클론성 항체 또는 Fab 대 M-CSF(예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제(RTK)(예를 들어, 펙시다르티닙(pexidartinib)), 또는 CSF-1R을 표적으로 하는 항체(예를 들어, 에맥투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 MCS110이다. 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 펙시다르티닙이다.
예시적인 CSF-1 결합 제제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 대식구 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제를 포함한다. M-CSF는 때때로 CSF-1로도 알려져 있다. 특정 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 CSF-1에 대한 항체(예를 들어, MCS110)이다. 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 CSF-1R의 억제제(예를 들어, BLZ945)이다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 단클론성 항체 또는 Fab 대 M-CSF(예를 들어, MCS110/H-RX1), 또는 H-RX1 또는 5H4를 포함하는, 국제 출원 공개 번호 WO 2004/045532 및 WO 2005/068503, 및 US9079956에 개시된 CSF-1에 대한 결합 제제(예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)를 포함하며, 이들 출원 및 특허는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
[표 13a]
Figure pct00382
또 다른 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(BLZ945), 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2007/121484, 및 미국 특허 제7,553,854호, 제8,173,689호, 및 제8,710,048호에 개시된 화합물을 포함하며, 이들은 그 전체가 참조로 포함된다.
다른 예시적인 CSF-1/1R 결합 제제
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 펙시다르티닙(CAS 등록 번호 1029044-16-3)이다. 펙시다르티닙은 PLX3397 또는 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민으로도 알려져 있다. 펙시다르티닙은 KIT, CSF1R 및 FLT3의 소분자 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제이다. FLT3, CSF1R 및 FLT3은 많은 암 세포 유형에서 과발현되거나 돌연변이되며, 종양 세포 증식 및 전이에 중요한 역할을 한다. PLX3397은 줄기 세포 인자 수용체(KIT), 콜로니-자극 인자-1 수용체(CSF1R) 및 FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3)에 결합하여 인산화를 억제할 수 있으며, 이는 종양 세포 증식의 억제 및 골용해성 전이성 질환에 관여하는 대식세포, 파골세포 및 비만 세포의 하향-조절을 초래할 수 있다.
일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 에막투주맙이다. 에막투주맙은 RG7155 또는 RO5509554로도 알려져 있다. 에막투주맙은 CSF1R을 표적화하는 인간화 IgG1 mAb이다. 일부 구현예에서, CSF-1/1R 결합 제제는 FPA008이다. FPA008은 CSF1R을 억제하는 인간화 mAb이다.
A2aR 길항제
일부 구현예에서, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 길항제(예를 들어, A2aR 경로의 억제제, 예를 들어 아데노신 억제제, 예를 들어, A2aR 또는 Cd-73의 억제제)는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 PBF509(Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444(Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares), 비파데난트(Redox/Juno), GBV-2034(Globavir), AB928(Arcus Biosciences), 테오필린(Theophylline), 이스트라데필린(Istradefylline)(Kyowa Hakko Kogyo), 토자데난트(Tozadenant)/SYN-115(Acorda), KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206(Leadiant Biosciences), 및 프렐라데난트(Preladenant)/SCH 420814(Merck/Schering)로부터 선택된다.
예시적인 A2aR 길항제
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 PBF509(NIR178) 또는 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제8,796,284호 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2017/025918에 개시된 화합물을 포함한다. PBF509(NIR178)는 NIR178로도 알려져 있다.
다른 예시적인 A2aR 길항제
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 CPI444/V81444를 포함한다. CPI-444 및 다른 A2aR 길항제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2009/156737에 개시되어 있다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 (S)-7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 (R)-7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 7-(5-메틸퓨란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 AZD4635/HTL-1071이다. A2aR 길항제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2011/095625에 개시되어 있다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 ST-4206(Leadiant Biosciences)이다. 특정 구현예에서, A2aR 길항제는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,133,197호에 기재된 A2aR 길항제이다.
특정 구현예에서, A2aR 길항제는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,114,845호 및 제9,029,393호, 미국 출원 공개 번호 2017/0015758 및 2016/0129108에 기재된 A2aR 길항제이다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 이스트라데필린(CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온으로도 알려져 있다. 이스트라데필린은 예를 들어, 문헌 [LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 토자데난트(Biotie)이다. 토자데난트는 SYN115 또는 4-하이드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복사미드로도 알려져 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민의 효과 증강 및 mGluR5 수용체에서 글루타메이트의 효과 억제를 일으킨다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트(CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 SCH 420814 또는 2-(2-퓨라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로 개발되었다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 비파데난(vipadenan)이다. 비파데난은 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(퓨란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 다른 예시적인 A2aR 길항제는, 예를 들어 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, 및 ZM-241,385를 포함한다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제(예를 들어 CD-73 억제제, 예를 들어 항-CD73 항체)이며, MEDI9447이다. MEDI9447은 CD73에 특이적인 단클론성 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산의 표적화는 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. MEDI9447은 다양한 활성, 예컨대 CD73 엑토뉴클레오티다제 활성의 억제, AMP-매개 림프구 억제의 구제, 및 동계 종양 성장의 억제를 갖는 것으로 보고되었다. MEDI9447은 종양 미세환경 내의 골수 및 림프 침윤 백혈구 집단 둘 다에서 변화를 유도할 수 있다. 이들 변화에는, 예컨대 CD8 효과기 세포 및 활성화된 대식구의 증가뿐만 아니라 골수-유래 억제인자 세포(MDSC) 및 조절 T 림프구의 비율 감소가 포함된다.
IDO 억제제
일부 구현예에서, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)의 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, IDO 억제제는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(에파카도스타트 또는 INCB24360으로도 알려져 있음), 인독시모드 (), (1-메틸-D-트립토판), α-사이클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려져 있음), 인독시모드, 및 BMS-986205(구 F001287)로부터 선택된다.
예시적인 IDO 억제제
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 인독시모드(New Link Genetics)이다. 1-메틸-트립토판의 D 이성질체인 인독시모드는 종양이 면역-매개 파괴를 탈출하는 기전을 손상시키는 경구 투여되는 소분자 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 NLG919(New Link Genetics)이다. NLG919는 무세포 검정에서 7 nM/75 nM의 Ki/EC50을 갖는 강력한 IDO(인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 경로 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 에파카도스타트(CAS 등록 번호: 1204669-58-8)이다. 에파카도스타트는 INCB24360 또는 INCB024360(Incyte)으로도 알려져 있다. 에파카도스타트는 IDO2 또는 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)와 같은 다른 관련 효소에 비해 매우 선택적인 10 nM의 IC50을 갖는, 강력하고 선택적인 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제이다.
일부 구현예에서, IDO/TDO 억제제는 F001287(Flexus/BMS)이다. F001287은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1)의 소분자 억제제이다.
STING 작용제
일부 구현예에서, STING 작용제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 고리형 디뉴클레오타이드, 예를 들어 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오염기(예를 들어 아데노신, 구아닌, 우라실, 티민, 또는 시토신 뉴클레오염기)를 포함하는 고리형 디뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 고리형 디뉴클레오타이드의 뉴클레오염기는 동일한 뉴클레오염기 또는 상이한 뉴클레오염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 아데노신 또는 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 하나의 아데노신 뉴클레오염기 및 하나의 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 2개의 아데노신 뉴클레오염기 또는 2개의 구아노신 뉴클레오염기를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는, 예컨대 개질된 뉴클레오염기, 개질된 리보스, 또는 개질된 포스페이트 결합을 포함하는 개질된 고리형 디뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 개질된 고리형 디뉴클레오타이드는 개질된 포스페이트 결합, 예를 들어 티오포스페이트를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 결합을 갖는 고리형 디뉴클레오타이드(예를 들어 개질된 고리형 디뉴클레오타이드)를 포함한다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 포스페이트 결합 주위에 Rp 또는 Sp 입체화학을 갖는 고리형 디뉴클레오타이드(예를 들어 개질된 고리형 디뉴클레오타이드)를 포함한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 MK-1454(Merck)이다. MK-1454는 STING 경로를 활성화시키는 인터페론 유전자(STING) 작용제의 고리형 디뉴클레오타이드 자극인자이다. 예시적인 STING 작용제는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2017/027645에 개시되어 있다.
갈렉틴 억제제
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3, 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 조합은 갈렉틴-1 억제제 및 갈렉틴-3 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3을 둘다 표적화하는 이중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체 분자)를 포함한다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴 항체 분자, GR-MD-02(Galectin Therapeutics), 갈렉틴-3C(Mandal Med), Anginex, 또는 OTX-008(OncoEthix, Merck)로부터 선택된다. 갈렉틴은 베타 갈락토시다제 당에 결합하는 단백질 계열이다.
갈렉틴 계열의 단백질은 적어도 갈렉틴-1, 갈렉틴-2, 갈렉틴-3, 갈렉틴-4, 갈렉틴-7 및 갈렉틴-8을 포함한다. 갈렉틴은 S형 렉틴이라고도 하며, 예를 들어 세포 내 및 세포 외 기능을 가진 가용성 단백질이다.
갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 다양한 종양 유형에서 고도로 발현된다. 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 혈관신생을 촉진하고/하거나 골수성 세포를 전-종양 표현형으로 재프로그래밍할 수 있으며, 예를 들어 골수성 세포로부터의 면역억제를 향상시킬 수 있다. 가용성 갈렉틴-3은 또한 침투하는 T 세포에 결합하고/하거나 이를 비활성화시킬 수 있다.
예시적인 갈렉틴 억제제
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고, 단일 에피토프와 결합한다. 예를 들어, 단일특이적 항체 분자는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 가지며, 이들 각각은 동일한 에피토프와 결합한다. 일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴, 예를 들어 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3, 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-1 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이며, 예를 들어 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자, 또는 사중특이적 항체 분자이다.
일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 다중특이적 항체 분자이다. 일 구현예에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 구현예에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 이중특이적 항체 분자이다. 일 구현예에서, 제1 에피토프는 갈렉틴-1 상에 위치하며, 제2 에피토프는 갈렉틴-3 상에 위치한다.
이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 당해 분야에 공지되어 있고; 예를 들어 미국 특허 제5731168호에 기술된 "노브 인 홀(knob in a hole)" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기술된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기술된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인(SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기술된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 미국 특허 제4433059호에 기술된 바와 같은, 아민 반응성 기 및 설프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 미국 특허 제4444878호에 기술된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체(중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합하여 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼관능성 항체, 예를 들어 미국 특허 제5273743호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 설프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 미국 특허 제5534254호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 이황화 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 미국 특허 제5582996호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼(예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된, 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 미국 특허 제5591828호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 회합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩타이드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체(2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 미국 특허 제5635602호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 미국 특허 제5637481호에 기술된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩타이드 링커와 함께 함유하는 발현 구성체; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩타이드의 이량체(예를 들어 미국 특허 제5837242호에 기술된 바와 같은, 이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조 또한, 개시됨); 예를 들어 미국 특허 제5837821호에 기술된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩타이드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구성체; 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩타이드 링커(예를 들어, 5개 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 미국 특허 제5844094호에 기술된 바와 같은, 삼량체 및 사량체; 예를 들어 미국 특허 제5864019호에 기술된 바와 같은, 일련의 FV(또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교 가능한 기와의 펩타이드 연결에 의해 연결된 VH 도메인(또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 미국 특허 제5869620호에 기술된 바와 같은, scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩타이드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩타이드를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 이들의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5910573호, 미국 특허 제5932448호, 미국 특허 제5959083호, 미국 특허 제5989830호, 미국 특허 제6005079호, 미국 특허 제6239259호, 미국 특허 제6294353호, 미국 특허 제6333396호, 미국 특허 제6476198호, 미국 특허 제6511663호, 미국 특허 제6670453호, 미국 특허 제6743896호, 미국 특허 제6809185호, 미국 특허 제6833441호, 미국 특허 제7129330호, 미국 특허 제7183076호, 미국 특허 제7521056호, 미국 특허 제7527787호, 미국 특허 제7534866호, 미국 특허 제7612181호, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WO00/06605A2, WO02/072635A2, WO04/081051A1, WO06/020258A2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WO2009/068630A1, WO91/03493A1, WO93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WO95/09917A1, WO96/37621A2, WO99/64460A1에서 찾아볼 수 있다. 상기 참조된 출원의 내용은 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, 항-갈렉틴, 예를 들어, 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3, 항체 분자(예를 들어, 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는 또 다른 파트너, 예를 들어 단백질에, 예를 들어, 융합 분자, 예를 들어, 융합 단백질로서 공유결합, 예를 들어 융합된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적(예를 들어, 갈렉틴-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적(예를 들어, 갈렉틴-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다.
본 발명은 상기 항체 분자를 암호화하는 단리된 핵산 분자, 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자에는 비제한적으로 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA가 포함된다.
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3에 결합하고 기능을 억제할 수 있는 펩타이드, 예를 들어 단백질이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-3에 결합하고 기능을 억제할 수 있는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 펩타이드 갈렉틴-3C이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 미국 특허 제6,770,622호에 개시된 갈렉틴-3 억제제이며, 이는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
갈렉틴-3C는 갈렉틴-3의 N-말단 절단 단백질이며, 예를 들어 갈렉틴-3의 경쟁 억제제로서 기능한다. 갈렉틴-3C는 내인성 갈렉틴-3이 예를 들어 암세포 표면의 라미닌 및 세포 외 기질(ECM)의 다른 베타-갈락토시다제 당접합체에 결합하는 것을 방지한다. 갈렉틴-3C 및 다른 예시적인 갈렉틴 억제 펩타이드는 미국 특허 제6,770,622호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 갈렉틴-3C는 서열번호 279의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 90, 95 또는 99%) 동일한 아미노산을 포함한다.
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI(서열번호 279).
일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-1에 결합하고 기능을 억제할 수 있는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 펩타이드 Anginex이다: Anginex는 갈렉틴-1에 결합하는 항-혈관신생 펩타이드이다(문헌 [Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804]). Anginex와 갈렉틴-1의 결합은 예를 들어 갈렉틴-1의 항-혈관신생 효과를 방해할 수 있다.
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 억제제는 비-펩타이드성 토포미메틱(topomimetic) 분자이다. 일부 구현예에서, 비-펩타이드성 토포미메틱 갈렉틴 억제제는 OTX-008(OncoEthix)이다. 일부 구현예에서, 비-펩타이드성 토포미메틱은 미국 특허 제8,207,228호에 개시된 비-펩타이드성 토포미메틱이며, 이는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다. PTX-008 또는 Calixarene 0118로도 알려져 있는 OTX-008은 갈렉틴-1의 선택적 알로스테릭 억제제이다. OTX-008는 화학명이 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[26,27,28-트리스({[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일}메톡시) 펜타사이클로[19.3.1.1,7.1,.15,]옥타코사-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-도데칸-25-일]옥시}아세트아미드이다.
일부 구현예에서, 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 억제제는 탄수화물 기반 화합물이다. 일부 구현예에서, 갈렉틴 억제제는 GR-MD-02(Galectin Therapeutics)이다.
일부 구현예에서, GR-MD-02는 갈렉틴-3 억제제이다. GR-MD-02는 예를 들어, 갈락토아라비노-람노갈라투로네이트라고도하는 갈락토오스-프론지 다당류이다. GR-MD-02 및 다른 갈락토오스-프론지 중합체, 예를 들어, 갈락토아라비노-람노갈라투로네이트는 미국 특허 제8,236,780호 및 미국 공개 2014/0086932에 개시되어 있으며, 이의 전체는 본원에 참조로 포함된다.
MEK 억제제
일부 구현예에서, MEK 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963, 또는 G02443714로부터 선택된다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다.
예시적인 MEK 억제제
일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 트라메티닙은 또한, JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드, 또는 Mekinist(CAS Number 871700-17-3)로 알려져 있다.
다른 예시적인 MEK 억제제
일부 구현예에서, MEK 억제제는 화학명이: (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드인 셀루메티닙을 포함한다. 셀루메티닙은 예를 들어 PCT 공보 번호 WO2003077914에 기술된 바와 같이 AZD6244 또는 ARRY 142886으로 알려져 있다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 AS703026, BIX 02189 또는 BIX 02188을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어 PCT 공보 번호 WO2000035436에 기술된 바와 같이 2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]-N-(사이클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드(CI-1040 또는 PD184352로도 알려져 있음)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 예를 들어 PCT 공보 번호 WO2002006213에 기술된 바와 같이 N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-벤즈아미드(PD0325901로도 알려져 있음)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 독일의 Biaffin GmbH & Co.로부터 입수가능한 2'-아미노-3'-메톡시플라본(PD98059로도 알려져 있음)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 미국 특허 제2,779,780호에 기술된 바와 같이 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려져 있음)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 CAS No. 1029872-29-4를 갖고 ACC Corp로부터 입수가능한 XL-518(GDC-0973으로도 알려져 있음)를 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 G-38963을 포함한다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 G02443714(AS703206으로도 알려져 있음)를 포함한다.
MEK 억제제의 추가 예는 그의 내용이 본원에 참고로 포함되는 WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 및 WO 2009/085983에 개시되어 있다. MEK 억제제의 추가 예는 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴(U0126으로도 알려져 있으며, 미국 특허 제2,779,780호에 기술되어 있음); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리하이드록시-3,4-디메틸-3,4,9, 19-테트라하이드로-1H-2-벤즈옥사사이클로테트라데신-1,7(8H)-디온](E6201로도 알려져 있으며, PCT 공보 번호 WO2003076424에 기술되어 있음); 베무라페닙(PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁(AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드(AZD 8330); 및 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2-하이드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드(CH 4987655 또는 Ro 4987655)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 많은 종양 세포 유형에서 과발현되거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제인 c-MET는 종양 세포 증식, 생존, 침습, 전이 및 종양 혈관신생에 중요한 역할을 한다. c-MET의 억제는 c-MET 단백질을 과발현하거나 구성적으로 활성화된 c-MET 단백질을 발현하는 종양 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 카프마티닙(INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙, 또는 골바티닙으로부터 선택된다.
예시적인 c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 카프마티닙(INC280), 또는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,767,675호 및 제8,461,330호에 기술된 화합물을 포함한다.
다른 예시적인 c-MET 억제제
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 JNJ-38877605를 포함한다. JNJ-38877605는 경구로 이용 가능한, c-Met의 소분자 억제제이다. JNJ-38877605는 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 208이다. AMG 208은 c-MET의 선택적 소분자 억제제이다. AMG 208은 c-MET의 리간드-의존적 및 리간드-독립적 활성화를 억제하여 그 티로신 키나제 활성을 억제하며, 이는 c-Met을 과발현하는 종양에서 세포 성장 억제를 일으킬 수 있다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 AMG 337를 포함한다. AMG 337은 c-Met의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. AMG 337은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 Ly2801653을 포함한다. LY2801653은 c-Met의 경구로 이용 가능한 소분자 억제제이다. LY2801653은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-Met 억제제는 MSC2156119J를 포함한다. MSC2156119J는 c-Met의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. MSC2156119J는 c-MET에 선택적으로 결합하며, 이는 c-MET 인산화를 억제하고 c-Met-매개 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 캅마티닙이다. 캅마티닙은 INCB028060으로도 알려져 있다. 캅마티닙은 c-MET의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. 캅마티닙은 c-Met에 선택적으로 결합함으로써, c-Met 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 크리조티닙을 포함한다. 크리조티닙은 PF-02341066으로도 알려져 있다. 크리조티닙은 수용체 티로신 키나제 역형성 림프종 키나제(ALK) 및 c-Met/간세포 성장 인자 수용체(HGFR)의 경구로 이용 가능한 아미노피리딘계 억제제이다. 크리조티닙은 ATP-경쟁적 방식으로 ALK 키나제 및 ALK 융합 단백질에 결합하고 이를 억제한다. 또한, 크리조티닙은 c-Met 키나제를 억제하고, c-Met 신호전달 경로를 손상시킨다. 종합하면, 상기 제제는 종양 세포 성장을 억제한다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 골바티닙을 포함한다. 골바티닙은 잠재적인 항신생물 활성을 갖는 c-MET 및 VEGFR-2의 경구로 생체이용 가능한 이중 키나제 억제제이다. 골바티닙은 c-MET 및 VEGFR-2 둘 다에 결합하며 이의 활성을 억제하고, 이는 종양 세포의 성장 및 이들 수용체 티로신 키나제를 과발현하는 종양 세포의 생존을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, c-MET 억제제는 티반티닙이다. 티반티닙은 ARQ 197로도 알려져 있다. 티반티닙은 c-MET의 경구로 생체이용 가능한 소분자 억제제이다. 티반티닙은 c-MET 단백질에 결합하며 c-Met 신호 전달 경로를 손상시키고, 이는 c-MET 단백질을 과발현하거나 활성화된 c-Met 단백질을 구성적으로 발현하는 종양 세포에서 세포사를 유도할 수 있다.
TGF-β 억제제
일부 구현예에서, 형질전환 성장 인자 베타(또한 본원에서 상호교환적으로 사용되는 TGF-β TGFβ, TGFb 또는 TGF-베타로도 알려져 있음) 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합은 형질전환 성장 인자 베타(또한 본원에서 상호교환적으로 사용되는 TGF-β TGFβ, TGFb 또는 TGF-베타로도 알려져 있음) 억제제를 포함한다.
TGF-β는, 예컨대 뼈 형태형성 단백질(BMP), 성장 및 분화 인자, 액티빈 및 인히빈을 포함하는 구조적으로 관련된 대형 사이토카인 패밀리에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제는 TGF-β의 하나 이상의 이소형(예컨대 1개, 2개의, 또는 모든 TGF-β1, TGF-β2, 또는 TGF-β3)에 결합하고/하거나 이를 억제할 수 있다.
정상적인 조건에서, TGF-β는 항상성을 유지하고, 예를 들어, 항-증식 및 세포사멸 반응의 유도를 통해 상피, 내피, 신경 세포 및 조혈 세포 계통의 성장을 제한한다. 정규 및 비정규 신호전달 경로는 TGF-β에 대한 세포 반응에 관여한다. TGF-β/Smad 정규 경로의 활성화는 TGF-β의 항-증식 효과를 매개할 수 있다. 비정규적 TGF-β 경로는 추가의 세포 내 경로, 예를 들어 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), 포스파티딜이노시톨 3 키나제/단백질 키나제 B, Rho-유사 GTPases를 활성화하여(문헌 [Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62]; [Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8]), 따라서 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT) 및/또는 세포 운동성을 조절한다.
TGF-β 신호전달 경로의 변경은 암, 심혈관 질환, 섬유증, 생식 장애 및 상처 치유와 같은 인간 질환과 연관되어 있다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구현예에서, 암에서 TGF-β의 역할은 질병 설정(예를 들어, 종양 단계 및 유전적 변화) 및/또는 세포 맥락에 의존하는 것으로 믿어진다. 예를 들어, 암 말기 단계에서 TGF-β는 예를 들어 종양 성장을 촉진하고(예를 들어, EMT 유도), 항-종양 면역 반응을 차단하고, 종양-관련 섬유증을 증가시키고, 또는 혈관신생을 증진시킴으로써 암-관련 과정을 조절할 수 있다(문헌[Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41]). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 TGF-β 억제제를 포함하는 조합은 말기 암, 전이성 암 또는 진행성 암을 치료하기 위해 사용된다.
전임상 증거는 TGF-β가 면역 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다(문헌[Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32]; [Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7]). TGF-β는 여러 메커니즘, 예를 들어 Th2 면역 표현형으로의 T-헬퍼 균형의 이동; 항-종양 Th1 유형 반응 및 M1-유형 대식세포의 억제; 세포독성 CD8+ T 림프구(CTL), NK 림프구 및 수지상 세포 기능의 억제, CD4+CD25+ T-조절 세포의 생성; 또는 면역억제성 사이토카인(예를 들어, IL10 또는 VEGF), 전-염증성 사이토카인(예를 들어, IL6, TNFα 또는 IL1)의 분비 및 유전독성 활성을 갖는 활성 산소 종(ROS)의 생성에 의해 매개되는 전-종양 활성을 갖는 M2-형 대식세포의 촉진을 통해 숙주-면역 반응을 하향-조절할 수 있다(문헌[Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7]; [Truty 및 Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35]; [Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78]).
예시적인 TGF-β 억제제
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089, 또는 그 전체가 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물을 포함한다.
XOMA 089는 XPA.42.089로도 알려져 있다. XOMA 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 특이적으로 결합하고 이를 중화하는 완전 인간 단클론성 항체이다.
XOMA 089의 중쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(서열번호 284)(WO 2012/167143에서 서열번호 6으로 개시됨). XOMA 089의 경쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(서열번호 285)(WO 2012/167143에서 서열번호 8로 개시됨).
Figure pct00383
XOMA 089는 인간 TGF-β 동형에 대해 높은 친화도로 결합한다. 일반적으로, XOMA 089는 TGF-β1 및 TGF-β2와 높은 친화도로 결합하고, TGF-β3에는 덜 결합한다. Biacore 분석에서, 인간 TGF-β에 대한 XOMA 089의 KD는 TGF-β1의 경우 14.6 pM, TGF-β2의 경우 67.3 pM, 및 TGF-β3의 경우 948 pM이다. 3개의 TGF-β 동형 모두에 대한 고친화도 결합을 감안할 때, 특정 구현예에서, XOMA 089는 본원에 기재된 바와 같이 XOMA 089의 용량으로 TGF-β1, 2 및 3에 결합할 것으로 예상된다. XOMA 089는 설치류 및 사이노몰구스 원숭이 TGF-β와 교차-반응하고, 시험관 내 및 생체 내에서 기능적 활성을 나타내어, 독성 연구를 위한 설치류 및 사이노몰구스 원숭이 관련 종을 만든다.
다른 예시적인 TGF-β 억제제
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙(CAS 등록 번호: 948564-73-6)을 포함한다. 프레솔리무맙은 GC1008로도 알려져 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2 및 3에 결합하고 이를 억제하는 인간 단클론성 항체이다.
프레솔리무맙의 중쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(서열번호 280).
프레솔리무맙의 경쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 281).
프레솔리무맙은 예를 들어, 그 전체가 참조로 포함되는 국제 출원 공개 번호 WO 2006/086469, 및 미국 특허 제8,383,780호 및 제8,591,901호에 개시되어 있다.
IL-1β 억제제
인터루킨-1(IL-1) 계열의 사이토카인은 염증과 면역 반응에서 중심적인 역할을 하는 분비된 다발성 사이토카인의 그룹이다. IL-1의 증가는 암을 포함한 여러 임상 환경에서 관찰된다(문헌 [Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408]; [Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606]). IL-1 계열은 특히, IL-1 베타(IL-1b), 및 IL-1알파(IL-1a)를 포함한다. IL-1b는 폐암, 유방암 및 결장직장암에서 상승하며(문헌 [Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114]), 불량한 예후와 연관되어 있다(문헌 [Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88]). 이론에 얽매이지 않고, 일부 구현예에서, 종양 미세환경으로부터 및 악성 세포에 의해 유도된, 분비된 IL-1b는 종양 세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키며, 부분적으로 억제성 호중구 모집에 의해 항-종양 면역 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다(문헌 [Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408]; [Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42]). 실험 데이터는 IL-1b의 억제가 종양 부담 및 전이를 감소시킨다는 것을 나타낸다(문헌 [Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50]).
일부 구현예에서, 인터루킨-1 베타(IL-1β)는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라, 또는 릴로나셉트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다.
예시적인 IL-1β 억제제
일부 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다. 카나키누맙은 ACZ885 또는 ILARIS®로도 알려져 있다. 카나키누맙은 인간 IL-1β의 생물활성을 중화시키는 인간 단클론성 IgG1/κ 항체이다.
카나키누맙은, 예를 들어 WO 2002/16436, 미국 특허 제7,446,175호, 및 유럽 특허 제1313769호에 개시되어 있다. 카나키누맙의 중쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS(서열번호 282)(미국 특허 제7,446,175호에 서열번호 1로서 개시되어 있음). 카나키누맙의 경쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다: MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK(서열번호 283)(미국 특허 제7,446,175호에 서열번호 2로서 개시되어 있음).
카나키누맙은 예를 들어, 성인과 어린이의 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS) 치료, 청소년의 전신성 특발성 관절염(SJIA) 치료, 성인의 급성 통풍성 관절염 발작의 증상 치료, 및 다른 IL-1β 유도성 염증성 질환 치료에 사용되었다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구현예에서 IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 예를 들어, 종양 미세환경으로의 면역억제성 호중구 모집, 종양 혈관신생 자극 및/또는 전이 촉진을 포함하는 IL-1b의 하나 이상의 기능을 차단함으로써 항-종양 면역 반응을 증가시킬 수 있다고 여겨진다(문헌[Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606]).
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조합은 IL-1β 억제제, 카나키누맙 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. IL-1은 염증과 면역 반응에서 중심적인 역할을 하는 분비된 다발성 사이토카인이다. IL-1의 증가는 암을 포함한 여러 임상 환경에서 관찰된다(문헌[Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408]; [Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606]). IL-1b는 폐암, 유방암 및 결장직장암에서 상승하며(문헌[Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114]), 불량한 예후와 연관되어 있다(문헌[Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88]). 이론에 얽매이지 않고, 일부 구현예에서, 종양 미세환경으로부터 및 악성 세포에 의해 유도된, 분비된 IL-1b는 종양 세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키며, 부분적으로 억제성 호중구 모집에 의해 항-종양 면역 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다(문헌[Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408]; [Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42]). 실험 데이터는 IL-1b의 억제가 종양 부담 및 전이를 감소시킨다는 것을 나타낸다(문헌[Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50]). 카나키누맙은 IL-1b에 결합하여 IL-1-매개 신호전달을 억제할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 면역-매개된 항-종양 효과를 향상시키거나 향상시키기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 각각은 조합하여 원하는 항-종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 일정으로 투여된다.
MDM2 억제제
일부 구현예에서, 마우스 이중 분 2 상동체(MDM2) 억제제는 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위해, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 조합하여 사용된다. MDM2의 인간 상동체는 HDM2로도 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 MDM2 억제제는 또한 HDM2 억제제로도 알려져 있다. 일부 구현예에서, MDM2 억제제는 HDM201 또는 CGM097로부터 선택된다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(CGM097로도 알려져 있음) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 치료제는 CGM097과 조합하여 사용된다.
일 구현예에서, MDM2 억제제는 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용의 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, MDM2 억제제는 장애, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(HDM201로도 알려져 있음) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/111105에 개시된 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 치료제는 HDM201과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, HDM201은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 조합은 생체내 암 치료에 적합하다. 예를 들어, 조합은 암성 종양의 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 조합은 본원에 기술된 장애를 치료하기 위해 표준 케어 치료(예를 들어, 암 또는 감염성 장애에 대해), 백신(예를 들어, 치료적 암 백신), 세포 요법, 방사선 요법, 수술, 또는 임의의 다른 치료제 또는 양식 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 항원-특이적 면역 강화를 달성하기 위해, 조합은 관심 항원과 함께 투여될 수 있다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 명세서에 기술된 특정 절차에 대해 범위 또는 사상에 있어서 본 개시를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위하여 제공되며, 이에 의해 본 개시의 범위에 대하여 어떠한 제한도 의도한 것이 아님이 이해된다. 나아가, 본 개시의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 그 자체를 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 변형, 및 균등물에 대한 의존이 있을 수 있음이 이해된다.
본 개시의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서 필요한 경우 화학의 일반적인 원칙에 따라 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 사용될 수 있음이 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(문헌[T. W. Green 및 P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons]). 이러한 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다.
분석 방법, 재료, 및 기기
달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 대로 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 분광계 또는 Varian Oxford 400 MHz 분광계에서 획득하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공하며, 결합 상수 J는 헤르쯔로 보고한다. 테트라메틸실란((CH3)4Si)을 내부 표준물질로 사용하였다. 화학적 이동은 디메틸 설폭시드(δ 2.50), 메탄올(δ 3.31), 클로로포름(δ 7.26) 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매에 대하여 ppm 단위로 보고한다. 소량의 건조 샘플(2~5 mg)을 적절한 중수소화 용매(1 mL) 중에 용해시킨다. 화학적 명칭은 CambridgeSoft의 ChemBioDraw Ultra v14를 이용하여 생성하였다.
질량 스펙트럼(ESI-MS)은 Waters System(Acquity UPLC 및 Micromass ZQ 질량 분광계) 또는 Agilent-1260 Infinity(6120 Quadrupole)를 이용하여 수집하였다. 보고된 모든 질량은 달리 기록되지 않는 한, 양성화된 모 이온의 m/z이다. 샘플을 적합한 용매, 예컨대 MeCN, DMSO 또는 MeOH에 용해시키고, 자동 샘플 핸들러를 사용하여 컬럼에 직접 주입하였다.
다음 실시예 및 본 명세서의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
AgOTf 은 트리플루오로메탄설포네이트
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
aq. 수성
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Bu 부틸
Bu4NI 또는 TBAI 테트라부틸암모늄 요오드화물
br 광범위
DAST 디에틸아미노 삼플루오르화 황
DBAD 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 염화물
d 이중선
dd 이중선의 이중선
ddd 이중선의 이중선의 이중선
dddd 이중선의 이중선의 이중선의 이중선
DHP 디하이드로피란
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄(glyme)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP 데스-마틴 페리오디난
DMSO 디메틸설폭사이드
dq 사중선의 이중선
dt 삼중선의 이중선
dtd 이중선의 삼중선의 이중선
dtbbpy 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘
EC50 반수 최대 유효 농도(적격)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et3SiH 트리에틸실란
g 그램
h 또는 hr 시간
hept 헵텟
heptd 이중선의 헵텟
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고 공진 질량분석기
i-Pr 이소프로필
i-Pr2NEt 또는 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
IPA 이소-프로판올
Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석기
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LED 발광 다이오드
M 몰
m 다중선
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
Ms 메탄설포닐
MsOH 메탄설폰산
MS 질량 분석기
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
μW 마이크로웨이브
NaBH(OAc)3 트리아세톡시붕수소화나트륨
NaHCO3 탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
O/N 밤새
Ph 페닐
PhMe 톨루엔
Pyr 피리딘
q 사중선
qd 이중선의 사중선
quint 오중선
quintd 이중선의 오중선
rt 실온
Rt 유지 시간
RuPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시비페닐
s 단일선
sat. 포화된
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SPA 섬광 근접 측정법
SOCl2 티오닐 클로라이드
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
t 삼중선
t-Bu 또는 tBu tert-부틸
TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS tert-부틸디메틸실릴
tBuONa 소듐 tert-부톡시드 이중선의 삼중선
tdd 이중선의 이중선의 삼중선
TEA 또는 Et3N 또는 NEt3 트리에틸 아민
Tf 트리플루오로메탄설포네이트 또는 트리플레이트
THF 테트라하이드로퓨란
TFA 또는 CF3CO2H 트리플루오로아세트산
TFE 2,2,2-트리플루오로에탄올
Ti(i-OPr)4 티타늄(IV) 이소프로폭시드
TLC 박층 크로마토그래피
TMP 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
TMS 트리메틸실릴
Ts 토실
ttd 이중선의 삼중선의 삼중선
UPLC 초성능 액체 크로마토그래피
실시예 1: 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HCl 또는 CF 3 CO 2 H 염(I-12)
Figure pct00384
단계 1. 에틸 4-브로모-2-(클로로메틸)벤조에이트(1-1b)
EtOH(12 L) 중의 5-브로모프탈라이드(1-1a, 1200 g, 5.633 mol)의 교반된 현탁액을 68~72℃로 가열하였다. 그리고나서 SOCl2(2.40 L, 33.0 mol)을 7시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 감압하에 약 4 L로 농축한 다음, 물(5 L) 및 MTBE(5 L)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성 상을 MTBE(1 x 5 L)로 추출하였다. 합한 유기상들을 5% 수성 NaHCO3(5 L)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여, 1-1b(1450 g, 5.25 mol, 93% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS [M+Na]+ = 298.9. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 3-(5-요오도-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1d)
DMF(5.0 L) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 596.3 g, 3.623 mol) 및 i-Pr2NEt(2.50 L, 14.3 mol)의 교반된 현탁액에 1-1b(1000 g, 3.623 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 85~90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(5 L) 및 MeOH(2 L)로 세척하였다. 미정제 고체를 MeOH(5 L)에서 1시간 동안 슬러리화하고, 여과하고, MeOH(2 L)로 세척하였다. 그 다음 생성된 고체를 EtOAc(10 L)에 넣고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고 EtOAc(5 L)로 세척하고, 45~50℃에서 감압 건조하여 회백색 고체로서 1-1d(740 g, 2.29 mol, 63% 수율)를 수득하였다. MS (M+1): 323.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.7, 5.3, 2.3 Hz, 1H).
단계 3. tert -부틸　 ((1S,2S)-2-((2- (2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1- 옥소이소인돌린 -5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(1-1f)
질소 분위기하에서 MeCN(25 mL) 중의 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1-1d, 2.65 g, 8.20 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(1-1e, 1.50 g, 7.45 mmol), NiCl2(glyme)(0.082 g, 0.37 mmol), dtbbpy(0.100 g, 0.373 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(0.083 g, 0.075 mmol)의 교반된 현탁액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 1.90 mL, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 그다음, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 70시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0% 내지 12% EtOH:EtOAc(v/v = 1:3)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-1f(1.03 g, 2.11 mmol, 28% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 388.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 13.1, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.95-2.71 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 3H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 4. 방법 A. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-12)
THF(5 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(1-1f, 1.50 g, 2.99 mmol)의 교반된 현탁액에 디옥산(2.0 mL, 8.0 mmol) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 Et2O(15 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 Et2O(4x)로 세척한 다음, 감압하에서 건조시켜 I-12의 염산염(1.01 g, 2.66 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 344.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 1H), 7.08 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 17.3, 3.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 17.3, 2.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.89-1.62 (m, 4H).
단계 5. 방법 B. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 CF 3 CO 2 H 염(I-12)
DCM(4.3 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(1-1f, 573 mg, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 CF3CO2H(1.1 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 농축하고, PhMe와 공비혼합하여 원하는 미정제 생성물(I-12의 TFA 염)을 연황색 폼(정량 수율로 가정됨)으로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 344.4. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.74 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.12 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 3.77 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.6, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 2H), 2.16 (dtd, J = 12.9, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H).
대안적으로, 1-1d 의 I-12 로의 전환은 하기 합성 과정을 통해 달성되었다:
Figure pct00385
단계 1. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(31-3a)
0℃에서 DMF(95 mL) 중의 1-1d(10.0 g, 30.9 mmol) 및 DBU(6.9 mL, 46 mmol)의 교반된 용액에 SEMCl(6.6 mL, 37 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 5시간 동안 교반하였다. DBU(3.5 mL, 23 mmol) 및 SEMCl(3.3 mL, 19 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(250 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 최소량의 EtOAc(약 50 mL)에 용해시키고, Et2O:헵탄(v/v = 1:2, 400 mL)을 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 -5℃에서 밤새 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 헵탄(x3)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 31-3a(11.53 g, 25.4 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 453.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 5.37-5.09 (m, 3H), 4.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.33 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2.　tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(1-1g)
질소 분위기하에서 탈기된 MeCN(16 mL) 중의 31-3a(2.00 g, 4.41 mmol), 1-1e(0.888 g, 4.41 mmol), NiCl2(glyme)(0.048 g, 0.22 mmol), dtbbpy(0.059 g, 0.22 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(0.049 g, 0.044 mmol)의 교반된 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 0.75 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-1g(2.19 g, 3.82 mmol, 87% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS [M-H]- = 572.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 17.0, 9.1 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 3H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12)
질소 분위기하에서 DCM(53 mL) 중의 1-1g(6.85 g, 9.55 mmol)의 용액에 메탄설폰산(2.5 mL, 38 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(10.7 mL, 76 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(1.23 mL, 11.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(0.51 mL, 4.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 50% 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, DCM:이소프로판올(v/v = 4:1, x4)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 농축 건조시켰다. 그 물질을 최소량의 DCM에 현탁시키고, 과량의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 초음파처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르(x3)로 세정하였다. 고체를 수집하고, 50℃의 고진공 오븐에서 밤새 건조시켜 I-12(3.02 g, 8.80 mmol, 92% 수율)를 크림 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 344.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 2.91 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (qd, J = 13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 1H).
실시예 2: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-( 디에틸아미노 ) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-13)
Figure pct00386
DMF(10 mL) 중의 I-12(500 mg, 1.24 mmol) 및 NaBH(OAc)3(787 mg, 3.71 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 아세트알데하이드(2-1, 0.21 mL, 3.7 mmol)를 한 부분 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 EtOAc 중 0% 내지 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-13(342 mg, 0.85 mmol, 69% 수율)를 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.0. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.14-6.97 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 3.5 Hz, 1H), 4.71-4.52 (m, 1H), 4.39-4.18 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.66-2.47 (m, 4H), 2.41-2.19 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 6H).
실시예　3:　3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-32)
Figure pct00387
DMF(10 mL) 중의 I-12(400 mg, 1.05 mmol) 및 NaBH(OAc)3(670 mg, 3.16 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 H2O 중의 25% 글루타르알데하이드(0.42 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 EtOAc 중 0% 내지 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-32(298 mg, 0.717 mmol, 68% 수율)를 백색 분말로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 412.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 9.23 (br s, 1H), 7.84-7.52 (m, 1H), 7.08-6.81 (m, 2H), 5.18-4.94 (m, 1H), 4.81-4.60 (m, 1H), 4.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 16.0 Hz, 1H), 3.10-2.71 (m, 3H), 2.57-2.25 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.60-1.46 (m, 5H), 1.45-1.34 (m, 2H).
실시예 4: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-29)
Figure pct00388
DCM-d 2 (0.5 mL) 중의 I-12(19 mg, 0.055 mmol)의 TFA 염의 용액에 아세트알데하이드(2-1, 0.02 mL, 0.3 mmol) 및 MgSO4(100 mg, 0.831 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 물질을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, NaBH(OAc)3(22 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응액을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(5 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(10 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하고, 포름산(3방울)을 함유하는 튜브에 수집하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-29(8 mg, 0.018 mmol, 33% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 372.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 2H), 3.33 (td, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.83-2.66 (m, 5H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 3H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 5: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-5)
Figure pct00389
MeCN(1 mL) 중의 I-12(55 mg, 0.12 mmol)의 TFA 염의 교반된 용액에 i-Pr2NEt(0.07 mL, 0.4 mmol) 및 에피클로로하이드린(5-1a, 11 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 5시간 후, 온도를 70℃로 높이고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에피클로로하이드린(5-1a, 11 mg, 0.12 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일간 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(10 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하고, 포름산(3방울)을 함유하는 튜브에 수집하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-5의 포름산염(11 mg, 0.023 μmol, 19.5% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.4. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 3H), 3.90 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 3.47-3.27 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 17.6, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.11 (dtd, J = 13.0, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H).
실시예 6: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 사이클로펜틸 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-17)
Figure pct00390
단계 1. (1,3-디옥솔란-2,2-디일)비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(6-2a)
-10℃에서 THF(6 mL) 중의 2,2'-(1,3-디옥솔란-2,2-디일)디에탄올(6-1a, 300 mg, 1.85 mmol) 및 Et3N(0.65 mL, 4.6 mmol)의 교반된 용액에 THF(1 mL) 중의 TsCl(882 mg, 4.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 6일간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-2a(426 mg, 0.905 mmol, 49% 수율)를 방치시에 결정화되는 백색의 탁한 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 471.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.39-7.32 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.84 (s, 4H), 2.45 (s, 6H), 1.95 (t, J = 6.9 Hz, 4H).
단계 2.　3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-17)
DMF(1 mL) 중의 I-12(25 mg, 0.055 mmol) 및 (1,3-디옥솔란-2,2-디일)비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(6-2a, 25 mg, 0.053 mmol)의 교반된 용액에 i-Pr2NEt(0.05 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일간 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, PhMe와 공비혼합하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC(10 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하고, 포름산(3방울)을 함유하는 튜브에 수집하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-17의 포름산염(4 mg, 0.007 mmol, 13.5% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.5. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 7.6, 4.6, 2.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 17.7, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 3H), 1.65 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.54 (dtd, J = 12.0, 9.4, 7.1 Hz, 1H).
실시예 7: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-18)
Figure pct00391
단계 1. ( 시스- 테트라하이드로퓨란-2,5-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(7-2a)
THF(7 mL) 중의 시스-2,5-비스하이드록시메틸-테트라하이드로퓨란(7-1a, 263 mg, 1.99 mmol) 및 DMAP(24 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(1.3 mL, 9.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 토실 클로라이드(835 mg, 4.38 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석한 후, EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 그 다음, 유기 상을 물(25 mL), 포화 수성 NaHCO3(30 mL), 및 염수(30 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7-2a를 백색 고체(488.6 mg, 1.098 mmol, 55% 수율)로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 458.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.87-7.73 (m, 4H), 7.48-7.37 (m, 4H), 4.10 (dddd, J = 11.1, 6.4, 4.3, 1.9 Hz, 2H), 4.02-3.85 (m, 4H), 2.49 (s, 6H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H).
단계 2. 3-(5-(8-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-18)
DMF(2 mL) 중의 I-12(54.9 mg, 0.120 mmol) 및 (시스-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(7-2a, 68.3 mg, 0.155 mmol)의 TFA 염의 교반된 용액에 i-Pr2NEt(0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 85℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을(MeCN/0.1% 포름산 함유 H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 I-18의 포름산염을 백색 고체(2.3 mg, 4.5 μmol, 4% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 440.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48-4.10 (m, 4H), 2.97-2.75 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.81 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74-1.57 (m, 5H), 1.49 (d, J = 12.2 Hz, 1H).
실시예　8:　3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(이소프로필)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-25)
Figure pct00392
DMA(1.0 mL) 중의 I-12 (50 mg, 0.13 mmol),　아세톤(0.03 mL, 0.4 mmol) 및　MgSO4(32 mg, 0.26 mmol)의 HCl 염의 교반된 현탁액에 NaBH(OAc)3(84 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 아세트알데하이드(2-1, 0.04 mL, 0.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, 프릿 주사기를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 역상 HPLC(0.1% 포름산으로 MeCN/H2O으로 용리)로 그대로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 I-25의 포름산염(6.1 mg, 0.013 mmol, 10% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.2. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 16.7, 4.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 16.7, 4.9 Hz, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.85-2.57 (m, 4H), 2.31 (qd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.14-0.96 (m, 9H).
실시예 9:　3-(5-((( 1S,2S )-2-( 비스(사이클로프로필메틸)아미노 ) 사이클로펜틸 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-31)
Figure pct00393
DMF(1 mL) 중의 I-12(26 mg, 0.068 mmol) 및 NaBH(OAc)3(43.5 mg, 0.205 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 사이클로프로판카브알데하이드(9-1a, 0.02 mL, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 EtOAc 중 0% 내지 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-31(12.6 mg, 0.0272 mmol, 40% 수율)를 백색 분말로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 452.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.22-5.02 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.41-4.21 (m, 2H), 3.70-3.46 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.66-2.23 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.54 (s, 1H), 0.97-0.82 (m, 2H), 0.45 (s, 4H), 0.23-0.01 (m, 4H).
실시예　10:　3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-8)
Figure pct00394
3,3-디플루오로펜탄-1,5-디일 디메탄설포네이트 10-1a를 미국 특허 US2017/145026 A1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
DMF(0.7 mL) 중의 I-12 (26 mg, 0.068 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.05 mL, 0.3 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 10-1a (30.4 mg, 0.103 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다.　그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조하였다. 미정제 물질을 EtOAc 중 0% 내지 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-8(2.4 mg, 5.3 μmol, 8% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 448.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 6.99-6.84 (m, 2H), 5.04 (ddd, J = 13.4, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 4H), 2.34-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.03-1.79 (m, 5H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 2H).
실시예　11:　1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴(I-38)
Figure pct00395
단계 1. 4-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)-2-메틸부탄니트릴(11-3a)
질소 분위기하에서 THF(30 mL) 중의 프로피오노니트릴(11-1a, 1.30 mL, 182 mmol) 및 Bu4NI(0.67 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 LDA(12.1 mL, 18.2 mmol, 사이클로헥산 중 1.5M)를 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온한 후 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, (2-클로로에톡시)트리메틸실란(11-2a, 2.9 mL, 18 mmol)을 적가한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, LDA(12.1 mL, 18.2 mmol, 사이클로헥산 중의 1.5 M)의 또 다른 부분을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 가온하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, (2-클로로에톡시)트리메틸실란(11-2a, 2.9 mL, 18 mmol)의 두번째 당량을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, Et2O(x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 THF(10 mL) 내에 용해시키고, 0.5 M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 11-3a(250 mg, 1.75 mmol, 10% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.95-3.84 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
단계 2. 3-시아노-3-메틸펜탄-1,5-디일 디메탄설포네이트(11-4a)
0℃에서 DCM(3 mL) 중의 11-3a (260 mg, 1.83 mmol) 및 i-Pr2NEt (1.3 mL, 7.3 mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.28 mL, 3.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(2 mL)로 켄칭시키고, DCM(x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여, 미정제 11-4a를 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.01 (s, 6H), 2.12 (dt, J = 14.7, 6.5 Hz, 2H), 1.99 (dt, J = 14.7, 6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H).
단계 3.　1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴(I-38)
DMF(3 mL) 중의 I-12 (500 mg, 1.32 mmol), Bu4NI (49 mg, 0.13 mmol) 및 i-Pr2NEt (1.1 mL, 6.6 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 11-4a(433 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-38(104.7 mg, 0.232 mmol, 18% 수율)을 연베이지색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 451.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 2H), 3.10 - 2.75 (m, 4H), 2.48 - 2.22 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.63 - 1.40 (m, 4H), 1.34 (s, 3H).
실시예　12:　3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-20)
Figure pct00396
질소 분위기하에서 무수 2,2,2-트리플루오로에탄올(1.2 mL) 중의 I-12 (50 mg, 0.13 mmol) 및 벤즈알데하이드(0.02 mL, 0.2 mmol)의 HCl 염에 Ti(i-OPr)4(0.04 mL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, NaBH4(7.5 mg, 0.20 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 수성 1 M 포름산(0.2 mL)으로 켄칭하고, 여과하였다. 생성된 용액을 역상 HPLC(0.1% 포름산으로 MeCN/H2O으로 용리)로 그대로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 I-20(30.2 mg, 0.062 mmol, 47% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 434.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 13.2, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.43-4.16 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H).
실시예　13:　3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-15)
Figure pct00397
단계 1. tert -부틸　 ((1S,2S)-2-((2- (2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1- 옥소이소인돌린 -5-일)옥시)사이클로헥실)카르바메이트(13-2a)
질소 분위기하에 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1-1d, 1600 mg, 4.95 mmol),　tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(13-1a, 1066 mg, 4.95 mmol), NiCl2(glyme)(54 mg, 0.25 mmol),　dtbbpy(66 mg, 0.25 mmol),　Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(56 mg, 0.050 mmol),　퀴누클리딘(55 mg, 0.50 mmol)　및　K2CO3(684 mg, 4.95 mmol)에 MeCN(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 70시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0% 내지 30% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 13-2a(282 mg, 0.616 mmol, 12% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 402.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.13-6.92 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.33 (qd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (I-15)
THF(2 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)카르바메이트 (13-2a, 282 mg, 0.616 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(1.0 mL, 4.0 mmol) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 Et2O(10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 Et2O(x4)로 세척한 다음, 감압하에서 건조시켜 I-15의 염산염(242 mg, 0.614 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 358.1. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.7, 1.8 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.45 (ddd, J = 12.1, 9.8, 4.3 Hz, 1H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.51 (qd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.39-2.14 (m, 3H), 1.84 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.49-1.29 (m, 3H).
대안적으로, 1-1d 의 I-15 로의 전환은 하기 합성 과정을 통해 달성되었다:
Figure pct00398
단계 1. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(31-3a)
0℃에서 DMF(95 mL) 중의 1-1d(10.0 g, 30.9 mmol) 및 DBU(6.9 mL, 46 mmol)의 교반된 용액에 SEMCl(6.6 mL, 37 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 5시간 동안 교반하였다. DBU(3.5 mL, 23 mmol) 및 SEMCl(3.3 mL, 19 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(250 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 최소량의 EtOAc(약 50 mL)에 용해시키고, Et2O:헵탄(v/v = 1:2, 400 mL)을 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 -5℃에서 밤새 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 헵탄(x3)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 31-3a(11.53 g, 25.4 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 453.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 5.37-5.09 (m, 3H), 4.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.33 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2.　tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)카르바메이트(13-3a)
질소 분위기하에서 탈기된 MeCN(24 mL) 중의 31-3a(5.00 g, 11.0 mmol), 13-1a(2.37 g, 11.0 mmol), NiCl2(glyme)(0.121 g, 0.551 mmol), dtbbpy(0.148 g, 0.551 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(0.124 g, 0.110 mmol)의 교반된 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 1.9 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 13-3a(5.50 g, 9.36 mmol, 85% 수율)를 황색 폼으로 수득하였다. MS [M-H]- = 586.7.
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15)
질소 분위기하에서 DCM(60 mL) 중의 13-3a(4.88 g, 8.30 mmol)의 용액에 메탄설폰산(2.2 mL, 33 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(9.3 mL, 66 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(1.1 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 50% 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, DCM:이소프로판올(v/v = 5:1, x4)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 최소량의 MeCN에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르(x3)로 세정하고, 진공하에 건조시켜 I-12(1.92 g, 5.37, 65% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 358.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.19 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 4H).
실시예　14: 3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-22) 및 3-(5-(((1S,2S)-2-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-34)
Figure pct00399
DMF(2 mL) 및 트리플루오로에탄올(1 mL) 중의 I-15(30.2 mg, 0.073 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 벤즈알데하이드(7 μl, 0.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.　그 다음, NaBH(OAc)3(46 mg,　0.22　mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다.　한 방울의 포름산을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중의 0% 내지 10% Et3N으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 약 90% 순도의 I-22 및 I-34를 수득하였다. 두 화합물 모두 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 재정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결 건조하여 I-22 (6.1 mg, 0.012 mmol, 17% 수율)를 백색 고체로서, 및 I-34(7.1 mg, 0.012 mmol, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. I-22의 MS [M+H]+ = 448.2. I-22의 1H NMR(400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 13.4, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 4.42-4.16 (m, 3H), 3.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.88-2.64 (m, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.46-1.21 (m, 4H). I-34의 MS [M+H]+ = 538.4. I-34의 1H NMR(400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.06 (m, 12H), 5.05 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (tt, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 4.41-4.16 (m, 2H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 2H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.53-2.29 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.46 (qt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H), 1.24-1.06　(m,　2H).
3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성을 위한 대안적인 과정(I-22)
Figure pct00400
TFE(1 mL) 중의 I-15(59 mg, 0.150 mmol) 및 벤즈알데하이드(0.08 mL, 0.8 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(159 mg, 0.749 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3일간 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 농축 건조시켰다.　미정제 물질을 DCM 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-22(43 mg, 0.096 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예　15:　3-(5-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-36)
Figure pct00401
단계 1.　3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-39)
TFE(1 mL) 중의 I-22(43 mg, 0.096 mmol) 및 NaBH(OAc)3(30.5 mg, 0.144 mmol)의 교반된 용액에 H2O 중의 37% 포름알데하이드(0.014 mL, 0.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.　그 다음, 반응 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축건조시켜　I-39(44 mg, 0.094 mmol, 98% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 462.1.
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-36)
질소 분위기하에서 DMF(1 mL) 중의 I-39(44 mg, 0.095 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(10% wt, 10 mg, 9.5 μmol)을 첨가하고, 트리에틸실란(0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-36(14.7 mg, 0.039 mmol, 41% 수율)를 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 372.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.67 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.09-6.94 (m, 2H), 5.07 (dt, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35-4.06 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.62 (dddd, J = 10.8, 8.7, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 5H).
실시예　16:　3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-14)
Figure pct00402
DMF(2 mL) 중의 I-15(80 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH(OAc)3(115 mg, 0.542 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 아세트알데하이드(2-1, 0.03 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다.　미정제 물질을 EtOAc 중 0% 내지 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-14(30.1 mg, 0.073 mmol, 29% 수율)를 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.0. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.78-8.37 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16-6.93 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.46-4.24 (m, 3H), 2.94-2.77 (m, 3H), 2.70-2.51 (m, 4H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 3H), 1.48-1.23 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 17:　3-(5-((( 1S,2S )-2- 이소부틸아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-7)
Figure pct00403
질소 분위기하에서 DMF(1.5 mL) 중의 I-15(50 mg, 0.13 mmol) 및 NaBH(OAc)3(40.4 mg, 0.190 mmol)의 HCl 염의 교반된 용액에 이소부티르알데하이드(17-1a, 0.014 mL, 0.15 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(5 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하고, 포름산(2방울)을 함유하는 튜브에 수집하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-7의 포름산염(17.3 mg, 0.037 mmol, 29% 수율))을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.97-7.39 (br s, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 2H), 5.02 (dt, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 4.56 (dtd, J = 13.9, 9.8, 4.1 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 4H), 2.32-2.03 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.43-1.21 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 6H).
실시예 　18:　3-(5-((( 3S,4S )-3-( 벤질아미노 ) 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온　HC(O)OH　염(I-21)
Figure pct00404
단계 1.　tert -부틸　 ((3S,4S)-4-((2- (2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1- 옥소이소인돌린 -5-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(18-2a)
질소 분위기하에 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1-1d, 550 mg, 1.70 mmol),　tert-부틸 ((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)카르바메이트(18-1a, 499 mg, 2.30 mmol), NiCl2(glyme)(19 mg, 0.085 mmol),　dtbbpy(23 mg, 0.085 mmol),　Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(19 mg, 0.017 mmol),　퀴누클리딘(18.9 mg, 0.170 mmol)　및　K2CO3(235 mg, 1.70 mmol)에 MeCN(15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40분 동안 초음파처리하면서 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 120시간 동안 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중의 0% 내지 3% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 18-2a(143 mg, 0.305 mmol, 18% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.　MS [M- tBu+H]+ = 404.2.
단계 2. 3-(5-(((3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-40)
THF(2 mL) 중 18-2a(143 mg, 0.311 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(1.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60°C에서 3시간 동안 교반하였다. 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 여과하였다. 수득된 침전물을 Et2O(4x)로 세척한 다음, 감압하에서 건조시켜 I-40의 염산염(127 mg, 0.305 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 360.2.
단계 3.　3-(5-(((3S,4S)-3-(벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온　HC(O)OH　염(I-21)
질소 분위기하에서 무수 TFE(1.2 mL) 중의 I-40(40 mg, 0.10 mmol) 및 벤즈알데하이드(0.015 mL, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 Ti(i-OPr)4(0.03 mL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, NaBH4(6 mg, 0.2 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(0.1 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-21의 포름산염(4.4 mg, 0.0087 mmol, 9% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 450.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 17.2, 12.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.52 (dtd, J = 13.2, 9.2, 4.1 Hz, 1H).
실시예 19:　3-(1-옥소-5-((( 1S,2S )-2-(((1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )메틸)아미노)사이클로헥실)옥시) 이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6- 디온 (I-11)
Figure pct00405
단계 1.　tert-부틸　((1S,2S)-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로헥실)카르바메이트(19-2a)
5-브로모이소벤조퓨란-1(3H)-온(19-1a, 500 mg, 2.35 mmol),　tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(13-1a, 505 mg, 2.35 mmol),　NiCl2(glyme)(26 mg, 0.12 mmol),　dtbbpy(32 mg, 0.12 mmol),　Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(26 mg, 0.023 mmol),　퀴누클리딘(26 mg, 0.24 mmol)　및　K2CO3(324 mg, 2.35 mmol)에 MeCN(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 22시간 동안 격렬하게 교반하였다.　그런 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 19-2a(732 mg, 1.93 mmol, 82% 수율)를 백색 분말로 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 292.1.
단계 2. 5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 CF 3 CO 2 H 염(19-3a)
DCM(0.6 mL) 중의 교반된 용액 19-2a(700 mg, 1.85 mmol)에 CF3CO2H(0.6 mL, 7.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄(3x)과 공비하여 농축 건조시켜 19-3a (710 mg, 1.83 mmol, 99% 수율)의 트리플루오로아세테이트 염을 점성 황색 오일로서 수득하였다.　미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.　MS [M+H]+ = 247.9.
단계 3.　5-(((1S,2S)-2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(19-5a)
DMF(2.0 mL) 중의 19-3a(300 mg, 0.830 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.43 mL, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 1-(브로모메틸)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판(19-4a, 0.2 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc(1% NEt3 함유)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 19-5a(53 mg, 0.14 mmol, 17% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.　MS [M+H]+ = 370.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.10 (ddd, J = 10.0, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J = 10.6, 8.6, 4.1 Hz, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.82-1.59 (m, 3H), 1.42-1.23 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H).
단계 4.　에틸　2-(클로로메틸)-4-(((1S,2S)-2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)벤조에이트(19-6a)
EtOH(0.5 mL) 중의 19-5a(53 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2 (0.06 mL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다.　SOCl2 (0.02 mL, 0.3 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 더 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄(2 x)과 공비하여 농축 건조시켜, 미정제 19-6a를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.　MS [M+H]+ = 435.7.
단계 5.　3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-11)
DMF(0.5 mL) 중의 미정제　(19-6a)(약 0.14 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.10 mL, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 47 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중 0% 내지 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-11 (8.3 mg, 0.017 mmol, 2단계에 걸쳐 12% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 480.0. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.79-7.55 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 5.11 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.09 (td, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 2.91-2.77 (m, 4H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.32 (qd, J = 12.8, 5.8 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.44-1.13 (m, 4H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H).
실시예 20:　3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-23)
Figure pct00406
단계 1. 5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(20-2a)
(S)-1-페닐에틸 메탄설포네이트 20-1a를 미국 특허 US2018/9796　A1,　2018에 보고된 바와 같이, (S)-1-페닐에탄올로부터 제조하였다(또한, 실시예 19, 단계들 1 및 2 참조).
MeCN(1 mL) 중의 19-3a(170 mg, 0.471 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.41 mL, 2.35 mmol)의 교반된 용액에　MeCN(1 mL) 중의 (S)-1-페닐에틸 메탄설포네이트 20-1a (451 mg, 2.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc(100% Et3N(1% Et3N 함유)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 20-2a(60 mg, 0.17 mmol, 36% 수율)를 백색 분말로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 352.0. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.17 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.13 (ddd, J = 9.3, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 9.2, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.41-1.12 (m, 4H) 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1S,2S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)벤조에이트(20-3a)
EtOH(1.0 mL) 중의 20-2a(60 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(0.074 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고,생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, PhMe(x 3)와 공비하여 농축 건조시켜, 미정제 20-3a를 연갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.　MS [M+H]+ = 416.1.
단계 3. 　3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-23)
DMF(1 mL) 중의 미정제　20-3a(약 0.17 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.149 mL, 0.855 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 37.2 mg, 0.291 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 및 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중의 0% 내지 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-23(33.3 mg, 0.071 mmol, 2단계에 걸쳐 42% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.　MS [M+H]+ = 462.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.09 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.36-1.09 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).　
실시예 21: 3 -(5-((( 1S,2S )-2- 하이드록시사이클로헥실 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-27)
Figure pct00407
단계 1. 메틸 2-(브로모메틸)-4-요오도벤조에이트(21-2a)
질소의 비활성 분위기하에 퍼지하고, 유지한 3 L의 3구 둥근바닥 플라스크에 메틸 4-요오도-2-메틸벤조에이트(21-1a, 170 g, 616 mmol), MeCN(1.0 L), AIBN(10.1 g, 61.5 mmol), 및 NBS(131.6 g, 739.2 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고, 생성된 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 0% 내지 10% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축하여 21-2a(50.0 g, 141 mmol, 23% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2. 3-(5- 요오도 -1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6- 디온 (21-3a)
1 L 3구 둥근바닥 플라스크에 21-2a(50 g, 141 mmol), 3 아미노피페리딘-2,6-디온 CF3CO2H 염(1-1c, 34.18 g, 141.2 mmol), DMF(500 mL), 및 Et3N(42.4 g, 419 mmol)을 채우고, 생성된 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 500 mL의 물/얼음을 첨가하여 켄칭하였다. 1 M 수성 HCl을 사용하여 용액의 pH 값을 pH = 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 3 x 500 mL의 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조하여 21-3a(13 g, 35 mmol, 25% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ = 371.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.73-2.01 (m, 2H), 1.98-1.20 (m, 1H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-27)
MeCN(1.5 mL) 중의 3-(5-요오도-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(21-3a, 30　mg, 0.081　mmol), 퀴누클리딘(1 mg, 8 μmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(1 mg, 0.8 μmol) 및 K2CO3(11.2 mg, 0.09 mmol)의 교반된 현탁액에 (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디올(21-4a, 24 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 분취량의 Ni 촉매 용액(0.025 M, 0.16 mL, 4 μmol)을 첨가하고, MeCN(4 mL)에 NiCl2(glyme)(22 mg, 0.1 mmol) 및 dtbbpy(27 mg, 0.1 mmol)를 용해하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 초음파처리하에 용액에 질소 버블링하여 탈기한 다음, 실온에서 청색 LED 광을 조사하면서 5일 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN(4 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (MeCN/0.1% 포름산 함유 H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-27(3.2 mg, 0.0089 mmol, 11% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 359.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 17.1, 4.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.4, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.37 (qd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 4H).
실시예 22: 3 -(5-(((1R*, 2S*)-2- 하이드록시사이클로헥실 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-37)
Figure pct00408
MeCN(1.5 mL) 중의 3-(5-요오도-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(21-3a, 30　mg, 0.081　mmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(1 mg, 0.8 μmol), 퀴누클리딘(1 mg, 8 μmol), K2CO3(11.2 mg, 0.09 mmol)의 교반된 현탁액에 시스-사이클로헥산-1,2-디올(22-1a, 24 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 분취량의 Ni 촉매 용액(0.025 M, 0.16 mL, 4 μmol)을 첨가하고, MeCN(4 mL)에 NiCl2(glyme)(22 mg, 0.1 mmol) 및 dtbbpy(27 mg, 0.1 mmol)를 용해하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 초음파처리하에 혼합물을 통해 질소 버블링하여 탈기한 다음, 실온에서 청색 LED 광을 조사하면서 4일 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(4 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 I-37 (2.1 mg, 0.0056 mmol, 7% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 359.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.34 (qd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 3H).
실시예 23:　3-(5-((( 1R,2S )-2-( 디에틸아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-35)
Figure pct00409
단계　1.　tert-부틸　((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실) 카르바메이트 (23-2a)
질소 분위기하에 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1-1d, 800 mg, 2.48 mmol),　NiCl2(glyme)(27 mg, 0.12 mmol),　dtbbpy(33 mg, 0.12 mmol),　퀴누클리딘(28 mg, 0.25 mmol),　tert-부틸 ((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(23-1a, 533 mg, 2.48 mmol) 및　K2CO3(342 mg, 2.48 mmol)에 MeCN(15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 초음파처리하에 혼합물을 통해 질소 버블링하여 탈기한 다음, 실온에서 청색 LED 광을 조사하면서 100시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Celite®의 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중의 0% 내지 3% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 23-2a (121 mg, 0.16 mmol, 6.5% 수율)를 약 60%의 순도를 갖는 백색 고체로 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M-tBu+H]+ = 402.3.
단계 2.　3-(5-(((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-41)
THF(2 mL) 중 23-2a(121 mg, 0.161 mmol, 약 60% 순수)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl(1.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물의 형성이 관찰되었다.　반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 여과하였다. 백색 침전물을 Et2O(4x)로 세척하고, 진공하에 건조하여, I-41의 염산염(64 mg, 0.16 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.　생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 358.1.
단계 3. 3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-35)
질소 분위기 하에 무수 TFE(2 mL) 중의 I-41(50 mg, 0.13 mmol) 및 아세트알데하이드(2-1, 0.03 mL, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(103 mg, 0.487 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다.　
반응 혼합물을 농축 건조시키고, DMF(2 mL)에 재용해시키고, 추가의 NaBH(OAc)3(103 mg, 0.487 mmol)　및 아세트알데하이드(2-1, 0.03 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후, 1 M 수성 HCOOH(0.2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% 포름산으로 MeCN/H2O으로 용리)로 그대로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-35의 포름산염(10.9 mg, 0.023 mmol, 14% 수율)을 백색 분말로 수득하였다.　MS [M+H]+ = 414.3. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 16.8, 2.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 16.8, 3.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.63-1.37 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 24: 3 -(5-((( 1R,2R )-2-( 디에틸아미노 ) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-43)
Figure pct00410
단계　1. 　tert-부틸　((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(24-2a)
질소 분위기하에서 MeCN(2.5 mL) 중의 1-1d (263 mg, 0.813 mmol), tert-부틸 ((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(24-1a, 149 mg, 0.740 mmol), NiCl2(glyme)(9 mg, 0.04 mmol), dtbbpy(11 mg, 0.042 mmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(10 mg, 9.1 μmol)의 교반된 현탁액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 0.13 mL, 0.77 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 24-2a를 백색 고체로 수득하였다(30.8 mg, 0.067 mmol, 9% 수율). MS [M+H]+ = 444.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 5.07 (ddd, J = 13.4, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 4.72-4.56 (m, 1H), 4.52-4.16 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.90 (ddd, J = 18.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.14-1.83 (m, 3H), 1.83-1.58 (m, 3H), 1.50 (dq, J = 13.5, 7.1, 6.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 2. 3-(5-(((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-42)
THF(1 mL) 중의 24-2a(30 mg, 0.068 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(0.1 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 백색 침전물을 EtOAc로 여러번 세척하였다. 그 다음, 고체를 수집하여 I-42의 염산염을 황색 고체(10 mg, 0.025 mmol, 37% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 344.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.85 (dt, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 4.47-4.23 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.90-1.62 (m, 4H).
단계 3. 3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-43)
DMF(0.5 mL) 중 I-42(10 mg, 0.026 mmol) 및 아세트알데하이드(2-1, 4 μL, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨(17 mg, 0.079 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-43의 포름산염(7.8 mg, 0.017 mmol, 65% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.47-4.19 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 18.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.55-1.44 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 25: 3 -(5-((( 1S,2R )-2-( 디에틸아미노 ) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-10)
Figure pct00411
단계　1 .　tert-부틸　((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(25-2a)
질소 분위기하에서 MeCN(2.5 mL) 중의 1-1d(280 mg, 0.868 mmol), tert-부틸 ((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(25-1a, 167 mg, 0.828 mmol), NiCl2(glyme)(9.5 mg, 0.043 mmol), dtbbpy(11.5 mg, 0.043 mmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(10 mg, 8.8 μmol)의 교반된 현탁액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 0.15 mL, 0.89 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 25-2a를 백색 고체로 수득하였다(78.1 mg, 0.174 mmol, 21% 수율). MS [M-H]- = 442.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.45-4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.90 (ddd, J = 18.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.62-1.45 (m, 1H), 1.30 (d, J = 2.8 Hz, 9H).
단계 2. 　3-(5-(((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-28)
THF(1 mL) 중의 25-2a(78.1 mg, 0.176 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(0.15 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 여러 번 세척하고, 진공하에 건조시켜, I-28의 염산염을 황색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 344.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.50-4.22 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.7, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.16-1.92 (m, 3H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-10)
DMF(1 mL) 중의 I-28(50 mg, 0.13 mmol) 및 아세트알데하이드(2-1, 0.02 mL, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨(85 mg, 0.40 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-10의 포름산염(23.1 mg, 0.049 mmol, 37% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.50-4.16 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 5H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 2.03-1.67 (m, 5H), 1.67-1.57 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 26: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-( 에틸(2-플루오로에틸)아미노 ) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-24)
Figure pct00412
단계 1. tert-부틸 ((1S,2S)-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(26-1a)
질소 분위기하에서 5-브로모이소벤조퓨란-1(3H)-온(19-1a, 1.12 g, 5.26 mmol),　tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(1-1e, 1.06 g, 5.26 mmol),　NiCl2(glyme)(55 mg, 0.25 mmol),　dtbbpy(67 mg, 0.25 mmol),　Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(56 mg, 0.050 mmol),　퀴누클리딘(55 mg, 0.50 mmol)　및　K2CO3(688 mg, 4.98 mmol)에 MeCN(25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 30시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, Celite®의 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 26-1a(1.38 g, 3.89 mmol, 74% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 278.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2. 5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 CF 3 CO 2 H 염(26-2a)
DCM(5 mL) 중의 26-1a(1.9 g, 5.70 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2.18 mL, 28.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 PhMe(x2)와 공비하여 농축 건조시켜 26-2a(1.97 g, 5.45 mmol, 96% 수율)의 트리플루오로아세테이트 염을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 234.3.
단계 3. 5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(26-3a)
질소 분위기 하에 2,2,2-트리플루오로에탄올(2 mL) 중의 26-2a(155.6 mg, 0.448 mmol) 및 아세트알데하이드(2-1, 0.03 mL, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(199 mg, 0.939 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기화하였다. 수용액을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 개질제 함유) 중의 0% 내지 10% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 26-3a(79.5 mg, 0.283 mmol, 63% 수율)를 연황색 검으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 262.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.57 (dt, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4. 5-(((1S,2S)-2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(26-4a)
DMF(1 mL) 중의 26-3a(79.5 mg, 0.304 mmol) 및 1-플루오로-2-요오도에탄(140 mg, 0.805 mmol)의 교반 용액에 i-Pr2NEt(0.15 mL, 0.86 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 0.5 M 수성 LiCl 용액(10 mL), 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 개질제 함유) 중의 0% 내지 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 26-4a(39.8 mg, 0.128 mmol, 42% 수율)를 무색 검으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 308.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.75-4.30 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.93-2.74 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.85 (dd, J = 25.5, 11.3 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H).
단계 5. 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1S,2S)-2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(26-5a)
EtOH(1 mL) 중의 26-4a(39.8 mg, 0.129 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(0.05 mL, 0.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 그 다음, 합한 유기층들을 5% 수성 NaHCO3 용액(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여 미정제 26-5a를 적갈색 검(45.9 mg, 0.114 mmol, 88% 수율)으로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 372.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 24.5, 5.3 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.57 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (I-24)
DMF(0.5 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 26 mg, 0.16 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.07 mL, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 DMF(0.5 mL) 중의 26-5a(45.9 mg, 0.123 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 출발 물질의 완전한 소모가 LC-MS 분석에 의해 관찰될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(3 x 10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-24를 백색 고체로 수득하였다(6.5 mg, 0.015 mmol, 12% 수율). MS [M+H]+ = 418.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44-4.19 (m, 3H), 2.98-2.71 (m, 3H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.11-1.85 (m, 4H), 1.79-1.56 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 27: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-((2,2- 디플루오로에틸 )(에틸)아미노) 사이클로펜틸 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-1)
Figure pct00413
단계 1. 5-(((1S,2S)-2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(27-2a)
DMF(1 mL) 중의 27-1a(47.1 mg, 0.180 mmol) 및 1-디플루오로-2-요오도에탄(32 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 i-Pr2NEt(0.07 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 출발 물질의 완전한 소모가 LC-MS 분석에 의해 관찰될 때까지 교반하였다. 용액을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 0.5 M 수성 LiCl 용액(10 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 개질제) 중의 0% 내지 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 27-2a(28.2 mg, 0.077 mmol, 43% 수율)를 무색 검으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 326.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.79 (tt, J = 56.4, 4.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.72-4.56 (m, 1H), 3.42 (dt, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.23-1.97 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
단계 2. 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1S,2S)-2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)- 사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(27-3a)
EtOH(1 mL) 중의 27-2a(28.2 mg, 0.087 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(0.04 mL, 0.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 그 다음, 합한 유기층들을 5% 수성 NaHCO3 용액(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여 미정제 27-3a를 흑색 검(29.7 mg, 0.061 mmol, 70% 수율)으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 390.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (tt, J = 56.4, 4.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.63 (dt, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (ddd, J = 9.6, 7.5, 4.5 Hz, 1H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.04 (dddd, J = 12.4, 10.8, 6.8, 2.5 Hz, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-1)
DMF(0.5 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 17 mg, 0.10 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.04 mL, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 DMF(0.5 mL) 중의 27-3a(29.7 mg, 0.076 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(3 x 10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결 건조하였다. 생성물을 EtOAc 중 10% Et3N으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 재정제하여 I-1을 백색 고체(1.7 mg, 3.79 μmol, 5% 수율)로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 436.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.16-5.78 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.48-4.16 (m, 2H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.74-1.56 (m, 3H), 1.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 28: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-16)
Figure pct00414
단계 1. 5-(((1S,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(28-2a)
사이클로펜탄-1,3-디카브알데하이드 28-1a를 문헌 [European Journal of Organic Chemistry,　2007,　1, 53-61]에 보고된 바대로 제조하였다.
질소 분위기하에 DMF(3 mL) 중의 26-2a(186 mg, 0.537 mmol) 및 NaBH(OAc)3(243 mg, 1.15 mmol)의 교반된 용액에 DMF(2.5 mL) 중의 사이클로펜탄-1,3-디카브알데하이드 28-1a(79 mg, 0.63 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하고 EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 0.5% 수성 LiCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 개질제 함유) 중의 0% 내지 20% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 28-2a를 무색 검(76.1 mg, 0.181 mmol, 34% 수율)으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 328.6.
단계 2. 에틸 4-(((1S,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-2-(클로로메틸)벤조에이트(28-3a)
EtOH(2.5 mL) 중의 28-2a(76.1 mg, 0.232 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(0.085 mL, 1.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 5% NaHCO3 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 개질제 함유) 중의 0% 내지 15% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 28-3a(56.2 mg, 0.122 mmol, 52% 수율)를 황색 검으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 392.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.31-1.96 (m, 6H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.85-1.46 (m, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3.　3-(5-(((1S,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-16)
DMF(0.7 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 29 mg, 0.17 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.07 mL, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 DMF(0.7 mL) 중의 28-3a(56.2 mg, 0.122 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 출발 물질과 생성물의 혼합물을 수득하였다. 그 다음, 혼합물을 DMF(1 mL) 내에 용해시키고, 출발 물질의 완전한 소모가 LC-MS에 의해 관찰될 때까지 120℃로 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-16(7.3 mg, 0.016 mmol, 11% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 438.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 4.54-4.25 (m, 2H), 3.01-2.77 (m, 4H), 2.62 (dd, J = 18.5, 10.9 Hz, 2H), 2.37 (qd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.30-2.14 (m, 4H), 2.11 (s, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.93-1.58 (m, 8H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 29: 3-(5-(((1S,2S)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-33)
Figure pct00415
단계 1. 5-(((1S,2S)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(29-1a)
DMF(2 mL) 중의 26-2a(145 mg, 0.42 mmol) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(29-1, 111 mg, 0.479 mmol)의 교반 용액에 i-Pr2NEt(0.30 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 0.5 M 수성 LiCl 용액(20 mL), 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 개질제 함유) 중의 0% 내지 20% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 29-1a를 갈색 고체(35.7 mg, 0.113 mmol, 27% 수율)로 수득하였다. MS [M+H]+ = 304.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.63-2.39 (m, 4H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.81 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H).
단계 2. 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1S,2S)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(29-2a)
EtOH(1 mL) 중의 29-1a(35.7 mg, 0.113 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(0.04 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 그 다음, 합한 유기층들을 5% 수성 NaHCO3(10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 29-2a를 호박색 검(25.6 mg, 0.068 mmol, 58% 수율)으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 368.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.93 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-33)
DMF(0.7 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 14 mg, 0.086 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.030 mL, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 DMF(0.7 mL) 중의 29-2a(25.6 mg, 0.068 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 (0.1% 포름산으로 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-33를 백색 고체로 수득하였다(3.5 mg, 8.3 μmol, 12% 수율). MS [M+H]+ = 414.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.46-4.16 (m, 2H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.99-2.78 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.77-1.53 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 1H).
실시예 30: 거울상 이성질체 1- 3-(5-(( 1S,2S )-2-( 벤질아미노 ) 사이클로부톡시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-44) 및 거울상 이성질 체 2- 3-(5-((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-45)
Figure pct00416
단계 1. 라세믹 트랜스- tert-부틸 2-하이드록시사이클로부틸)카르바메이트(30-2a)
THF(15 mL) 중의 라세믹 트랜스-2-아미노사이클로부탄올 하이드로클로라이드(30-1a, 500 mg, 4.05 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(971 mg, 4.45 mmol)의 교반된 현탁액에 K2CO3(615 mg, 4.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(5 mL)로 희석하고, EtOAc(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축하여 30-2a(440 mg, 2.35 mmol, 58% 수율)를 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.82 (s, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.73-3.53 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 10H), 1.33-1.19 (m, 1H).
단계 2.　 라세믹 tert-부틸　( 트랜스- 2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로부틸)카르바메이트(30-3a)
질소 분위기하에서 5-브로모이소벤조퓨란-1(3H)-온(19-1a, 300 mg, 1.41 mmol), 라세믹 트랜스-tert-부틸-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(30-2a, 440 mg, 2.35 mmol), NiCl2(glyme)(15.5 mg, 0.070 mmol), dtbbpy(18.9 mg, 0.070 mmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(15.8 mg, 0.014 mmol)에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 286 μl, 1.69 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc(1% Et3N 개질제 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 30-3a(445 mg, 1.39 mmol, 99% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M-tBu +H]+ = 320.3.
단계 3. 라세믹 5-( 트랜스- 2-아미노사이클로부톡시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 CF 3 CO 2 H 염(30-4a)
DCM(7 mL) 중의 30-3a(660 mg, 2.67 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.59 mL, 20.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 PhMe(x3)와 공비하여 농축 건조시켜 30-4a(1.97 g, 5.45 mmol, 96% 수율)의 트리플루오로아세테이트 염을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 220.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.89-4.81 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H).
단계 4. 　5-((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(30-5a) 및 5-((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(30-5b)
DCM(2 mL) 중의 라세믹 30-4a(85 mg, 0.388 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드(0.039 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, NaBH(OAc)3(82 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 라세믹 트랜스 생성물(48 mg, 0.155 mmol, 40% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 키랄 SFC(컬럼: 2.1 x 25.0 cm Chiralpak AD-H; CO2 공용매: MeOH/MeCN (v/v = 1:3)와 0.25% 이소프로필아민 포함; 등용매 방법: 25% 공-용매, 80 g/분; 시스템 압력: 125 bar; 컬럼 온도: 25℃; 샘플 희석제: MeOH)를 사용하여 거울상 이성질체를 분리하여 거울상 이성질체 1(제1 피크, Rt = 2.70분, 16.9 mg, 0.055 mmol) 및 거울상 이성질체 2(제2 피크, Rt = 3.39분, 14.9 mg, 0.048 mmol)를 수득하였다. 두 개의 생성물 피크에 해당하는 두 개의 거울상 이성질체의 절대적인 입체화학은 알려지지 않아, 임의로 지정하였다. MS [M+H]+ = 310.3.
단계 5 및 6. 거울상 이성질체 1- 3-(5-((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-44)
EtOH(1 mL) 중의 거울상 이성질체 1(30-5a, 16.9 mg, 0.055 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(0.04 mL, 0.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, PhMe(x 3)로 공비하여 농축 건조하여 미정제 30-6a를 적갈색 검으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 374.4.
DMF(0.5 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 9.0 mg, 0.055 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.05 mL, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 DMF(0.5 mL) 중의 미정제 30-6a(약 0.055 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PhMe로 공비하여 농축 건조시키고, 생성된 미정제 물질을 역상 HPLC(10 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하였다. 상기 정제된 물질을 포름산 몇 방울을 함유하는 튜브로 수집하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조기로 농축하여 I-44(거울상 이성질체 1, 3 mg, 6.1 μmol, 11% 수율)의 포름산 염을 연갈색 분말로 수득하였다. 절대적인 입체화학은 알려지지 않아, 임의로 지정하였다. MS [M+H]+ = 420.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 6.4 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.50 (quint, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (quint, J = 9.5 Hz, 1H).
단계 7 및 8. 거울상 이성질체 2- 3-(5-((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-45)
EtOH(1 mL) 중의 거울상 이성질체 2(30-5b, 14.9 mg, 0.048 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(0.07 mL, 0.96 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, PhMe(x 3)로 공비하여 농축 건조하여 미정제 30-6b를 적갈색 검으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 374.4.
DMF(0.5 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 7.9 mg, 0.048 mmol) 및 i-Pr2NEt(0.04 mL, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 DMF(0.5 mL) 중의 미정제 30-6b(약 0.048 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 PhMe로 공비하여 농축 건조시키고, 생성된 미정제 물질을 역상 HPLC(10 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하였다. 상기 정제된 물질을 포름산 몇 방울을 함유하는 튜브로 수집하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조기로 농축하여 I-45(거울상 이성질체 2, 3 mg, 6 μmol, 13% 수율)를 연갈색 분말로 수득하였다. 절대적인 입체화학은 알려지지 않아, 임의로 지정하였다. MS [M+H]+ = 420.4. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 13.3, 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.5, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.49 (tdd, J = 10.8, 9.4, 7.9 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H).
실시예 31: 3 -(5-((( 3aR *,6S*, 6aS *)-1- 메틸옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤 -6-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-3)
Figure pct00417
단계 1. 라세믹 tert-부틸 (3aR*,6S*,6aS*)-6-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트(31-2a)
MeOH(10 mL) 중의 라세믹 (3aR*,6S*,6aS*)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-6-올 하이드로클로라이드(31-1a, 1.00 g, 6.11 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.60 g, 7.33 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(0.777 g, 7.33 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 염수(25 mL)로 희석하고, DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여, 31-2a(1.32 g, 5.81 mmol, 95% 수율)를 점성 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 3.95 (dt, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.64-1.48 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.27 (m, 1H).
단계 2. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(31-3a)
0℃에서 DMF(95 mL) 중의 1-1d(10.0 g, 30.9 mmol) 및 DBU(6.9 mL, 46 mmol)의 교반된 용액에 SEMCl(6.6 mL, 37 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 5시간 동안 교반하였다. DBU(3.5 mL, 23 mmol) 및 SEMCl(3.3 mL, 19 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 추가 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(250 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 최소량의 EtOAc(약 50 mL)에 용해시키고, Et2O: 헵탄(v/v = 1:2, 400 mL)을 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 -5℃에서 밤새 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 헵탄(x3)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 31-3a(11.53 g, 25.4 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 453.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 5.37-5.09 (m, 3H), 4.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.33 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 3.　라세믹 tert-부틸　(3aR*,6S*,6aS*)-6-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트(31-4a)
질소 분위기하에서 MeCN(5 mL) 중의 31-3a(1396 mg, 3.08 mmol), 31-2a(700 mg, 3.08 mmol), NiCl2(glyme)(34 mg, 0.15 mmol), dtbbpy(41 mg, 0.15 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(34.5 mg, 0.031 mmol)의 교반된 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 0.52 mL, 3.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 밤새 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 31-4a(840 mg, 1.40 mmol, 45.5% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS [M-H]- = 598.6. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-6.91 (m, 2H), 5.23-5.06 (m, 3H), 5.00-4.76 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.65-3.49 (m, 3H), 3.17 (br s, 1H), 3.01-2.79 (m, 3H), 2.37-2.01 (m, 3H), 2.00-1.68 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 10H), 0.93-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 4 및 5.　 라세믹 3-(5-(((3aR*,6S*,6aS*)-1-메틸옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-6-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-3)
DCM(1 mL) 중의 31-4a(210 mg, 0.350 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1 mL, 13.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 PhMe(x 3)와 공비하여 농축 건조시켜 미정제 1H NMR 분석에 기초하여 31-5a 및 31-5b의 혼합물을 수득하였다. 미정제 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
DMF(1 mL) 중의 31-5a 및 31-5b(약 0.35 mmol)의 미정제 혼합물에 아세트알데하이드(2-1, 0.06 mL, 1.1 mmol), 이어서 NaBH(OAc)3(148 mg, 0.700 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 2:1 비율의 31-5b 및 31-6b(MS [M+H]+ = 398.3)에 의해 각각 방출된 포름알데하이드로 환원성 아민화함으로써 I-3(MS [M+H]+ = 384.1)이 형성되었음을 나타낸다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(5 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하고, 포름산(2방울)을 함유하는 튜브에 수집하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 라세믹 I-3의 포름산염(10.1 mg, 0.023 mmol, 7% 수율)을 수득하였다. I-3의 MS[M+H]+ = 384.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.08-6.92 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.53 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.12 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 2H).
실시예 32: 3 -(5-((( 3R,4S )-4-( 디에틸아미노 ) 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-47)
Figure pct00418
단계 1 . tert -부틸 ((3S,4R) -4- 하이드록시테트라하이드로퓨란 -3-일) 카르바메이트 (32-2a)
MeOH(10 mL) 중의 (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로퓨란-3-올(32-1a, 482 mg, 4.67 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1122 mg, 5.14 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(1.6 mL, 11.48 mmol)을 첨가하고, 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 상기 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 물(6 mL)로 처리하고, 그 다음 생성된 고체를 여과제거하고, 물로 세척하여 원하는 생성물 32-2a(838.1 mg, 4.08 mmol, 87% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M-tBu+H]+ = 148.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.71 (s, 1H), 4.32 (dq, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 16.0, 9.7, 5.6 Hz, 2H), 3.97 (dt, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 ((3S,4R)-4-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)테트라하이드로퓨란-3-일)카르바메이트(32-3a)
질소 분위기하에서 MeCN(5 mL) 중의 (31-3a, 934.6 mg, 2.061 mmol), tert-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-일)카르바메이트(32-2a, 395.4 mg, 1.946 mmol), NiCl2(glyme)(25 mg, 0.11 mmol), dtbbpy(30 mg, 0.11 mmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(20 mg, 0.018 mmol)의 교반된 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 0.35 mL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 그 다음, 여과액을 EtOAc(150 mL)으로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 32-3a를 백색 고체(1.02 g, 1.59 mmol, 82% 수율)로 수득하였다. MS [M+18]+ = 593.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.30-5.00 (m, 3H), 4.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.52-4.20 (m, 2H), 4.05 (qd, J = 6.2, 5.2, 3.4 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.08 (ddd, J = 18.4, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.94-0.75 (m, 2H). 주의: SEM 그룹의 TMS 피크는 참조와 Me4Si와 중첩된다.
단계 3. 3-(5-(((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로퓨란-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온(I-46)
MeCN(1 mL) 중의 32-3a(102 mg, 0.177 mmol)의 교반된 용액에 아세트산(0.9 mL, 0.9 mmol) 중의 1 M HCl을 첨가하고, 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 상기 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM과 공비하여 농축 건조하여 미정제 생성물 I-46 을 백색 폼으로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 346.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 5.30-4.94 (m, 2H), 4.54-4.20 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.05 (ddd, J = 18.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H).
단계 4. 3-(5-(((3R,4S)-4-(디에틸아미노)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-47)
DMF(1 mL) 중의 I-46(65 mg, 약 0.17 mmol) 및 아세트알데하이드(2-1, 0.03 mL, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(108 mg, 0.511 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 노천의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세트알데하이드(2-1, 0.03 mL, 0.5 mmol) 및 NaBH(OAc)3(69 mg, 0.32 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(5 mM NH4OH로 MeCN/H2O로 용리)로 정제하고, 포름산(2방울)을 함유하는 튜브에 수집하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-47의 포름산염(39.7 mg, 0.087 mmol, 51% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 402.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.5, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.48-4.19 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.39 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 33: 3 -(5-((( 1S,2S )-2- 메톡시사이클로헥실 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-4)
Figure pct00419
질소로 버블링하면서, MeCN(5 mL) 중의 1-1d(200 mg, 0.619 mmol) 및 (1S,2S)-2-메톡시사이클로헥산-1-올(33-1a, 121 mg, 0.928 mmol)의 현탁액에 Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6(7 mg, 6 μmol), NiCl2(glyme)(7 mg, 0.03 mmol), dtbbpy(8 mg, 0.03 mmol), 퀴누클리딘(7 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(128 mg, 0.928 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 EtOAc로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc(x 3)으로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 DCM 중의 0% 내지 25% EtOH:EtOAc (v/v = 1:3)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 적당한 분획을 증발 건조시켰다. 분리된 물질을 역상 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% 포름산 함유)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조기에 의해 농축하여 I-4(7.0 mg, 0.018 mmol, 3% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 373.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 4.41-4.21 (m, 3H), 3.30 (3H)에서 H2O 신호 상에 쇼울더, 2.96-2.84 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.45-1.22 (m, 4H)
실시예 34: 3-(5-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-26)
Figure pct00420
질소로 버블링하면서, MeCN(5 mL) 중의 1-1d(200 mg, 0.619 mmol) 및 (1S,2S)-2-메톡시사이클로펜탄-1-올(34-1a, 108 mg, 0.928 mmol)의 현탁액에 Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6(7 mg, 6 μmol), NiCl2(glyme)(7 mg, 0.03 mmol), dtbbpy(8 mg, 0.03 mmol), 퀴누클리딘(7 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(128 mg, 0.928 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 EtOAc로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc(x 3)으로 세정하였다. 여과액을 농축 건조하고, 미정제 물질을 (MeCN/0.1% 포름산을 함유하는 H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조기에 의해 농축하여 I-26(38 mg, 0.10 mmol, 16% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 359.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 4.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.3, 3.3 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 4H).
실시예 35: 3 -(1-옥소-5-((( 1S,2S )-2- 페녹시사이클로헥실 ) 옥시 ) 이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(1-옥소-5-((( 1R,2R )-2- 페녹시사이클로헥실 ) 옥시 )이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-19)
Figure pct00421
단계 1. (1S,2S)-2-페녹시사이클로헥산-1-올 및 (1R,2R)-2-페녹시사이클로헥산-1-올(35-2a)
사이클로헥센 산화물(35-1a, 1.96 g, 20 mmol), 페놀(0.94 g, 10 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드(0.37 g, 1 mmol)를 80℃에서 70시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)으로 희석하고, 및 10% 수성 NaHCO3(3 x 20 mL) 및 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 PhMe:EtOAc(v/v = 10:1)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 35-2a(1.76 g, 8.98 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+Na]+ = 215.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.43-1.22 (m, 4H).
단계 2. 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-페녹시사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-페녹시사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-19)
질소로 버블링하면서, MeCN(5 mL) 중의 1-1d(200 mg, 0.619 mmol) 및 2-페녹시사이클로헥산-1-올(35-2a, 트랜스 이성질체의 혼합물)(178 mg, 0.928 mmol)의 현탁액에 Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6(7 mg, 6 μmol), NiCl2(glyme)(7 mg, 0.03 mmol), dtbbpy(8 mg, 0.03 mmol), 퀴누클리딘(7 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(128 mg, 0.928 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리한 후, 실온에서 3일 동안 청색 LED 광의 조사 하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 EtOAc으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc(3x)으로 세정하였다. 여과액을 농축 건조하고, 미정제 물질을 (MeCN/0.1% 포름산을 함유하는 H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조기에 의해 농축하여 I-19 (6.0 mg, 0.013 mmol, 2% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 435.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.42-4.18 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 4H).
실시예 36:　3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-9)
Figure pct00422
질소로 버블링하면서, MeCN(5 mL) 중의 1-1d (200 mg, 0.619 mmol) 및 (1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜탄-1-올(36-1a, 268 mg, 1.39 mmol)의 현탁액에 Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6(7 mg, 6 μmol), NiCl2(glyme)(7 mg, 0.03 mmol), dtbbpy(8 mg, 0.03 mmol), 퀴누클리딘(7 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(128 mg, 0.928 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리한 후, 실온에서 3일 동안 청색 LED 광의 조사 하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 EtOAc으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc(x 3)으로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 DCM 중의 0% 내지 20% THF로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 역상 HPLC(0.1% 포름산을 함유하는 MeCN/H2O로 용리)로 추가 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조기에 의해 농축하여 I-9(21 mg, 0.046 mmol, 5% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 435.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.54 (qd, J = 12.0, 1.6 Hz, 2H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 8.7 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 4H).
실시예 37: 3 -(5-((( 1R,2R )-2- 하이드록시사이클로펜틸 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-6)
Figure pct00423
질소로 버블링하면서, MeCN(5 mL) 중의 1-1d(200 mg, 0.619 mmol) 및 ((1R,2R)-사이클로펜탄-1,2-디올(37-1a, 95 mg, 0.93 mmol)의 현탁액에 Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6(7 mg, 6 μmol), NiCl2(glyme)(7 mg, 0.03 mmol), dtbbpy(8 mg, 0.03 mmol), 퀴누클리딘(7 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(128 mg, 0.928 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리한 후, 실온에서 3일 동안 청색 LED 광의 조사 하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 EtOAc으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc(x 3)으로 세정하였다. 여과액을 농축 건조하고, 미정제 물질을 (MeCN/0.1% 포름산을 함유하는 H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조기에 의해 농축하여 I-6(17 mg, 0.047 mmol, 8% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 345.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.01 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 5.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.0, 3.9 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.81-1.50 (m, 4H).
실시예 38. 3-(5-((( 1S,2R )-2-( 벤질아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-2)
Figure pct00424
단계 1. tert-부틸 ((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)카르바메이트(38-2a)
질소 분위기하에서 MeCN(4.5 mL) 중의 1-1d(432 mg, 1.34 mmol)),　tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실) 카르바메이트(38-1a, 1066 mg, 4.95 mmol), NiCl2(glyme)(54 mg, 0.25 mmol), dtbbpy(66 mg, 0.2548 mmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(15 mg, 0.013 mmol)의 현탁액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (40-2, 226 μL, 1.34 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 38-2a(115 mg, 0.251 mmol, 19% 수율)를 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 458.3.
단계 2. 3-(5-(((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 CF 3 CO 2 H 염(I-30)
DCM(2.5 mL) 중의 38-2a(115 mg, 0.251 mmol)의 교반된 용액에 TFA(194 μL, 2.51 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 MeCN/H2O로 용리)로 정제하여, I-30(54 mg, 0.152 mmol, 60% 수율)의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. MS [M+H]+ = 358.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d e ) δ 10.97 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 17.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 17.3, 4.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2R)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-2)
TFE(0.7 mL) 중의 I-30(54.2 mg, 0.152 mmol) 및 벤즈알데하이드(15 μL, 0.15 mmol)의 용액을 3시간 동안 교반하고, 그 다음 NaBH(OAc)3(31 mg, 0.15 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 농축 건조하고, 생성된 미정제 물질을 (0.1% 포름산을 함유하는 MeCN/H2O로 용리시키는) 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-2(13.2 mg, 0.029 mmol, 20% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 448.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 17.1, 6.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.5, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (s, 2H), 1.42-1.21 (m, 1H).
실시예 39: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-48)
Figure pct00425
방법 A: 단계 1. 1,3-디브로모-2-에톡시프로판(39-2)
DCM(150 mL) 중의 N1,N1,N8,N8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민(80.0 g, 372 mmol) 및 1,3-디브로모프로판-2-올(39-1, 20.0 mL, 196 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(63.3 g, 333 mmol)를 적가하고, 0℃에서 질소 양압하에 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5x 350mL)으로 용리시키는 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 각 분획을 별도로 수집하고 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축하였다. 황색 오일을 펜탄 중의 20% DCM으로 용리하는 두번째 실리카겔 패드를 통해 여과하여 정제하여 39-2(43.4 g, 159 mmol, 81% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d2) δ 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-48)
DMA(100 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 7.10 g, 17.9 mmol) 및 DIPEA(12.5 mL, 71.5 mmol)의 교반된 현탁액에 39-2(8.31 g, 30.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가의 39-1(4.0 g, 15 mmol) 및 DIPEA(6.0 mL, 34 mmol)를 첨가하고, 추가 24시간 동안 85℃에서 계속 교반하였다. 또한, 39-2(0.80 g, 2.9 mmol) 및 DIPEA(1.2 mL, 6.9 mmol)를 첨가하고, 85℃에서 추가 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM(0.1% NEt3함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-48(3.37 g, 7.63 mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.5. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 8.39-8.20 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 3H), 4.06 - 3.87 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.03 - 2.71 (m, 3H), 2.50 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.45 - 1.14 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
방법 B:
중간체 54-1을 문헌 [Bioorganic 및 Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 1729-1732]에 기재된 문헌 과정에 따라 제조하였다.
MeCN(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 100 mg, 0.28 mmol)의 현탁액에 2-에톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(54-1, 180 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 6% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-48(20 mg, 0.045 mmol, 16%)를 회백색 고체로 수득하였다. 분석 데이터는 실시예 39, 단계 2에 대하여 상기 본원에 보고된 것과 동일하였다.
실시예 40: 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(Int-40-5)
Figure pct00426
단계 1. Tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헵틸)카르바메이트(40-3)
MeCN(35 mL) 중의 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피페리딘-2,6-디온(31-3a)(5.00 g, 11.0 mmol)의 현탁액에 질소로 버블링하면서, tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헵틸)카르바메이트(40-1, 2.66 g, 11.6 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 1.95 mL, 11.6 mmol), NiCl2(glyme)(0.121 g, 0.551 mmol), dtbbpy(0.148 g, 0.551 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(0.124 g, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 초음파처리한 다음, 질소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 청색 LED 광 하에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물 중의 50% 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리 컬럼을 통과시키고, 감압하에 농축한 다음 고진공하에 건조시켜 미정제 40-3을 암적색 고체로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M-H]- = 600.5.
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5)
질소 분위기하에서 DCM(80 mL) 중의 미정제 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헵틸)카르바메이트(40-3, 6.64 g, 11.0 mmol)의 용액에 메탄설폰산(2.9 mL, 44 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 메탄설폰산(2.9 mL, 44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 질소 분위기하에 트리에틸아민(18.5 mL, 132 mmol)을 적가하고, 이어서 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(40-4, 1.4 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 수용액(250 mL) 중의 50% 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 수성 상을 DCM(x4) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리 컬럼을 통과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 MeCN으로 처리하여 현탁액을 제공하였으며, 이를 초음파처리하고 여과하였다. 수집된 고체를 MeCN(x3)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 INT-40-5(2.17 g, 5.84 mmol, 53% 수율)를 크림색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 372.3. 대안적으로, 미정제 물질을 과량의 디에틸 에테르로 처리하여 현탁액을 제공하였으며, 이를 초음파처리하고 여과하였다. 수집된 고체를 디에틸 에테르(x3)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 INT-40-5(1.42 g, 3.82 mmol, 35% 수율)를 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 372.3.
실시예 41: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-57)
Figure pct00427
TFE(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 92 mg, 0.25 mmol)의 용액에 아세트알데하이드(2-1, 0.02 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(157 mg, 0.743 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하고 합한 유기층을 상 분리 컬럼을 통과시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, I-57(64 mg, 0.15 mmol, 61% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44-4.20 (m, 3H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.72 -1.39 (m, 8H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 42: 3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-58)
Figure pct00428
MeCN(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 46 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 및 벤질 브로마이드(42-1, 0.015 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 계속 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하고 합한 유기층을 상 분리 컬럼을 통과시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성된 물질을 최소량의 DCM에 용해시키고, 과량의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르(x3)로 세정하였다. 수득된 여과물을 수집하고 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM (0.1% NEt3 함유)중의 0% 내지 20% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-58(11 mg, 0.02 mmol, 18% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 462.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm); 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-1.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48-4.20 (m, 3H), 3.85-3.63 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.88-1.37 (m, 10H).
실시예 43: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-( 디에틸아미노 ) 사이클로헵틸 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-59)
Figure pct00429
바이알에 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 100 mg, 0.27 mmol), 아세트알데하이드(2-1, 76 μL, 1.4 mmol), 및 DMF(2.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에서 15분 동안 교반하고, 트리아세톡시붕수소화나트륨(285 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하고, EtOAc(x3)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 물/MeCN으로 용리, 0.1% 포름산 함유; 75 ml/분, 1.5 mL 주입; 구배: 3.5분에 걸쳐 10~30% MeCN)을 통해 정제하여 I-59(11 mg, 0.023 mmol, 36% 수율)의 포름산염을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 3H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.61-1.23 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 44: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-60)
Figure pct00430
단계 1. 3-하이드록시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-2)
MeCN(20 mL) 중의 3-메틸펜탄-1,3,5-트리올(44-1, 580 mg, 4.32 mmol)의 용액에 DMAP(60 mg, 0.49 mmol) 및 TEA(2.4 mL, 17 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 비활성 분위기하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. MeCN(5 mL) 중의 TsCl(1813 mg, 9.51 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0%~60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 44-2(1.40 g, 3.16 mmol, 73% 수율)를 연갈색 오일로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 460.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.75 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 4H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.46 (s, 6H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.17 (s, 3H).
단계 2. 3-메톡시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-3)
DCM 중의 3-하이드록시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-2, 500 mg, 1.13 mmol) 및 Proton-sponge®(484 mg, 2.26 mmol)의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(334 mg, 2.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0%~60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 44-3(300 mg, 0.657 mmol, 58% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 474.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.75 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 4H), 4.11-4.00 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.08 (s, 3H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-60)
MeCN(1.5 mL) 중의 3-메톡시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-3, 184 mg, 0.404 mmol) 및 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 75 mg, 0.20 mmol)의 용액에 DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 μW 조사 하에 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~80% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 I-60(39 mg, 0.073 mmol, 36% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 484.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 17.1, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.1, 5.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 4H), 1.60-1.39 (m, 5H), 1.39-1.20 (m, 4H), 0.98 (s, 3H).
실시예 45: 3-(5-(((1S,2S)-2-(이소부틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-61)
Figure pct00431
TFE(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 100 mg, 0.269 mmol)의 용액에 이소부티르알데하이드(17-1a, 0.03 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(171 mg, 0.808 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 유기 용매를 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 재정제하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 다시 DCM(1% Et3N 함유) 중의 0~15% i-PrOH(1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 재정제하여 I-61(24 mg, 0.053 mmol, 20% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.44-4.19 (m, 3H), 2.90 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.87-1.38 (br 다중항, 11H), 0.83 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H).
실시예 46: 3 -(1-옥소-5-((( 1S,2S )-2-( 프로필아미노 ) 사이클로헵틸 ) 옥시 ) 이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-62)
Figure pct00432
TFE(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT 40-5, 100 mg, 0.269 mmol)의 용액에 프로피온알데하이드(46-1, 0.02 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(171 mg, 0.808 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-62(49 mg, 0.11 mmol, 42% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.44-4.20 (m, 3H), 2.89 (ddd, J = 27.1, 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.04 -1.92 (m, 1H), 1.86-1.43 (m, 10H), 1.42-1.31 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 47: 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-63)
Figure pct00433
μW 바이알에서 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 101.8 mg, 0.274 mmol) 및 3,3-비스(브로모메틸)옥세탄(47-1, 85 mg, 0.35 mmol)을 MeCN(1 mL) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 μW 반응기에서 120℃에서 6시간 동안 교반하고, MeCN을 갖는 반응 바이알로 옮긴 후, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc: EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유; 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-63(38 mg, 0.075 mmol, 27% 수율)의 포름산염을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 454.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.14-5.01 (m, 1H), 4.53 (s, 4H), 4.47-4.14 (m, 3H), 3.35 (d, J = 7.24 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.7, 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.87-1.31 (m, 11H).
실시예 48: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((( 1r,4S )-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-64)
Figure pct00434
단계 1. ((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메탄올(48-2)
질소 분위기하에서 빙욕을 사용하여 냉각시킨, 무수 THF(10 mL) 중의 트랜스-4-메톡시사이클로헥산-1-카르복실산(48-1, 1.00 g, 6.32 mmol)의 용액에 THF(9.5 mL, 9.5 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1 M를 적가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕을 사용하여 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 포화 타르타르산 칼륨나트륨 수용액(롯셀(Rochelle) 염)(150 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(x4)으로 추출하고, 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켜 48-2(903 mg, 6.26 mmol, 99% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (tt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 1H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.87 (tdd, J = 13.2, 11.6, 3.1 Hz, 2H).
단계 2. (1R,4R)-4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(48-3)
((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메탄올(48-2, 100 mg, 0.693 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시키고, 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 그 다음, DMP(412 mg, 0.971 mmol)를 첨가한 후, H2O(0.02 mL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 티오 황산나트륨 수용액(10 mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 미정제 물질을 과량의 디에틸 에테르에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르(x2)로 세척하였다. 그 다음, 여과액을 수집하고, 농축 건조하여 48-3(104 mg, 0.585 mmol, 84% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.05-1.81 (m, 4H), 1.33-1.09 (m, 4H)
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-64)
TFE(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 100 mg, 0.269 mmol)의 용액에 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(48-3, 42.1 mg, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(171 mg, 0.808 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리 컬럼을 통과시키고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-64(50 mg, 0.095 mmol, 36% 수율)를 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 498.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.43-4.21 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.85-1.58 (m, 7H), 1.58-1.38 (m, 5H), 1.33-1.21 (s, 1H), 1.02 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 0.93-0.76 (m, 2H).
실시예 49: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-65)
Figure pct00435
DCE(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 100 mg, 0.269 mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(49-1, 34 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(171 mg, 0.808 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하고, 합한 유기물을 상 분리 컬럼을 통과시키고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유; 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-65(43 mg, 0.075 mmol, 28% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.02 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.42-4.19 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.85-1.38 (m, 13H), 1.16-0.99 (m, 2H).
실시예 50: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 )아미노) 사이클로헵틸 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-66)
Figure pct00436
DCE(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 100 mg, 0.269 mmol)의 용액에 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드 (50-1, 32 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(171 mg, 0.808 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하고, 합한 유기물을 상 분리 컬럼을 통과시키고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유; 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-66(18 mg, 0.034 mmol, 13% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09-6.98 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 5H), 4.13 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.84-2.54 (m, 5H), 2.37 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.86-1.40 (m, 9H), 1.18 (s, 3H).
실시예 51: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-67)
Figure pct00437
단계 1. 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올(51-2)
질소 분위기하에 0℃에서 THF(3 mL) 중의 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(51-1, 1000 mg, 7.69 mmol)의 용액에 THF(9.2 mL, 9.2 mmol) 중의 1 M BH3을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 농축 건조하여 51-2(890 mg, 7.66 mmol, 100% 수율)을 무색 오일로 수득하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 3.84 (s, 2H), 2.02 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
단계 2. 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르발데히드(69b)
DCM(10 mL) 중의 (3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올(51-2, 890 mg, 7.66 mmol)의 용액에 DMP(4.87 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜 51-3을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다(추정되는 정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(51-4)
DCE(3 mL) 중의 0.9-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 102 mg, 0.275 mmol)의 용액에 사전-여과된 3-플루오로바이사이클로[1.1.1] 펜탄-1-카브알데하이드(51-3, 38 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(87 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기를 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-67(52.4 mg, 0.107 mmol, 39% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 13.2, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.50-4.18 (m, 3H), 2.99-2.72 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.89 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.82-1.39 (m, 10H).
실시예 52: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-68)
Figure pct00438
단계 1. 2-메톡시프로판-1,3-디올(52-2)
질소 분위기하에서 빙욕을 사용하여 냉각시킨, 무수 THF(70 mL) 중의 디메틸 2-메톡시말로네이트(52-1, 1.7 mL, 12 mmol)의 용액에 THF(14.8 mL, 14.8 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1 M를 적가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 교반한 후, 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 냉각시키고 황산나트륨 십수화물(4.77 g, 14.8 mmol을 격렬하게 교반하면서 질소 스트림하에 조금씩 첨가하여 과립형 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 THF(x3)로 세척하였다. 여과액을 농축 건조하여 52-2(629 mg, 12.3 mmol, 48% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50-3.33 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.12 (quint, J = 5.1 Hz, 1H).
단계 2. 2-메톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(52-3)
MeCN(5 mL) 중의 2-메톡시프로판-1,3-디올(52-2, 200 mg, 1.89 mmol)의 용액에 DMAP(77 mg, 0.63 mmol) 및 TEA(1.05 mL, 7.54 mmol)를 첨가하였다. TsCl(898 mg, 4.71 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르(x3)로 세척하였다. 여과액을 수집하고, 농축 건조하여 52-3(771 mg, 1.86 mmol, 99% 수율)을 연황색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 415.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78-7.74 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 4H), 4.07-3.97 (m, 4H), 3.59 (quint, J = 5.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.46 (s, 6H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-68)
MeCN(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 100 mg, 0.269 mmol)의 탁한 용액에 2-메톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(52-3, 167 mg, 0.404 mmol) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한후, 140℃에서 1시간 동안 μW로 교반하였다. 그 다음, 탄산수소나트륨(20 mL) 및 물(20 mL) 중의 포화 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기물을 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-68(40 mg, 0.09 mmol, 32% 수율)를 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.44-4.20 (m, 3H), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.88-1.34 (m, 10H).
실시예 53: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-69)
Figure pct00439
단계 1. (3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(53-2)
질소 스트림하에 DCM(3 mL) 중의 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄올(53-1, 100 mg, 0.82 mmol)의 용액에 DIPEA(0.29 mL, 1.6 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(0.13 mL, 1.6 mmol)을 첨가한 후, TsCl(234 mg, 1.23 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, DCM(총 30 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1 M HCl(수성)(x2), 탄산수소나트륨의 포화 수용액(x2) 및 염수(x1)로 세척하였다. 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켜 미정제 53-2(236 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H2O]+ = 294.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83-7.77 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 4.09 (dt, J = 6.6, 0.9 Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-69)
MeCN(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 112 mg, 0.302 mmol)의 현탁액에 미정제 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(53-2, 92 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한후, 140℃에서 9시간 동안 μW로 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 mL)으로 희석하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리 컬럼을 통과시키고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 개질제로서 0.1% NEt3을 사용하여 DCM 중의 0~15% i-PrOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-69(39 mg, 0.078 mmol, 26% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 476.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.20 (m, 3H), 2.90 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 5H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.84-1.39 (m, 10H).
실시예 54: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(3- 에톡시아제티딘 -1-일) 사이클로헵틸 ) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-55)
Figure pct00440
단계 1. 2-에톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(54-1)
MeCN(10 mL) 중의 2-에톡시프로판-1,3-디올(54-2, 392 mg, 3.26 mmol), DMAP(40 mg, 0.33 mmol), 및 TEA(1.8 mL, 13 mmol)의 용액에 TsCl(1368 mg, 7.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 수집하고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 54-1(220 mg, 0.513 mmol, 16% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 446.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78-7.72 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 4H), 4.05-3.96 (m, 4H), 3.68 (quint, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3. 3-(5-((( 1S,2S )-2-(3- 에톡시아제티딘 -1-일) 사이클로헵틸 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-55)
MeCN(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(INT-40-5, 60 mg, 0.16 mmol) 및 2-에톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(54-1, 220 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA(0.17 mL, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 μW 조사 하에 3시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르(3x)로 연화하였다. DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 생성물을 정제하였다. 수득된 물질을 1:1 물/포화 수성 Na2CO3으로 처리하고, DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통해 통과시키고, 용매를 농축 건조시켜 I-55(17 mg, 0.035 mmol, 22% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.1, 7.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (quint, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.56-1.34 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 55: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(프로필아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-71)
Figure pct00441
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 121.8 mg, 0.34 mmol) 및 프로피온알데하이드(46-1, 0.04 mL, 0.6 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(1 mL) 내에 용해시켰다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(108 mg, 0.511 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(45 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25-50% MeCN, 3.5분 구배; 약 3방울의 포름산을 함유하는 튜브로 분획을 수집함)으로 정제하여 I-71의 포름산염(36 mg, 0.078 mmol, 23% 수율)을 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.5, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46-4.15 (m, 3H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.48-1.14 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 56: 3-(5-(((1S,2S)-2-(디프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-72)
Figure pct00442
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 121.8 mg, 0.341 mmol) 및 프로피온알데하이드(46-1, 0.04 mL, 0.6 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(1 mL) 내에 용해시켰다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(108 mg, 0.511 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(45 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 m 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25-50% MeCN, 3.5분 구배; 약 3방울의 포름산을 함유하는 튜브로 분획을 수집함)으로 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 0~60% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 I-72(26 mg, 0.060 mmol, 18% 수율)을 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.6 m/z. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 13.2, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41-4.19 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 5H), 2.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 3H), 1.44-1.20 (m, 8H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
실시예 57: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-73)
Figure pct00443
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 109.1 mg, 0.305 mmol) 및 이소니코틴알데하이드(57-1, 0.03 mL, 0.3 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(1 mL) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(83.2 mg, 0.393 mmol) 내에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 0~70% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수득된 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-73(21 mg, 0.042 mmol, 14% 수율)의 포름산염을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 449.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 13.1, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 4.47-4.19 (m, 3H), 3.91-3.75 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.45-1.13 (m, 4H).
실시예 58: 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-74)
Figure pct00444
DMF(2 mL)에 용해된 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 90.3 mg, 0.253 mmol)에 DIPEA(0.11 mL, 0.63 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF(1 mL) 중의 3,3-비스(브로모메틸)옥세탄(47-1, 73.6 mg, 0.302 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 DCM(1% Et3N 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 I-74(10 mg, 0.022 mmol, 9% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 440.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 25.4, 8.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.5, 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.61 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.19 (s, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H).
실시예 59: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-75)
Figure pct00445
MeCN(2 mL)에 용해된 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 96.6 mg, 0.270 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(59-1, 79.8 mg, 0.315 mmol)에 DIPEA(0.15 mL, 0.87 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15-40% MeCN, 3.5분 구배; 수집 튜브는 포름산 약 3방울을 함유함)로 정제하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 5~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 I-75(17 mg, 0.039 mmol, 14% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 449.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.44-4.18 (m, 3H), 3.82 (q, J = 14.2 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.46-1.17 (m, 4H).
실시예 60: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-76)
Figure pct00446
2,2,2-트리플루오로에탄올(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 118.3 mg, 0.331 mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(60-1, 46.1 mg, 0.371 mmol)에 트리아세톡시붕수소화나트륨(98 mg, 0.46 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-76(54 mg, 0.10 mmol, 32% 수율)의 포름산염을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 466.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.68-7.53 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47-4.19 (m, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.62 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 18.2, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.46-1.17 (m, 7H).
실시예 61: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-77)
Figure pct00447
2,2,2-트리플루오로에탄올(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 113.3 mg, 0.317 mmol) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-4-카브알데하이드(61-1, 47.2 mg, 0.342 mmol)에 트리아세톡시붕수소화나트륨(85.7 mg, 0.404 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(1% Et3N 함유) 중 5~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-77(57 mg, 0.104 mmol, 33% 수율)의 포름산염을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 480.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50-4.17 (m, 4H), 3.79-3.60 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.43-1.15 (m, 10H).
실시예 62: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-78)
Figure pct00448
DCM(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-79, 54 mg, 0.14 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(6.23 mg, 0.207 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(44.5 mg, 0.210 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 다음, 아세트산(2 μL, 0.03 mmol)을 첨가한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(44.5 mg, 0.210 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화된 NaHCO3(수성)(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 개질제로서 0.1% TEA를 사용하여 DCM 중의 0~20% i-PrOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-78(38 mg, 0.090 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.0, 9.4 Hz, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.43-1.20 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 63: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-80)
Figure pct00449
DCE(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 75 mg, 0.18 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(14 mg, 0.47 mmol)를 첨가한 후 트리아세톡시붕수소화나트륨(111 mg, 0.524 mmol) 및 아세트산(2 μL, 0.04 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)(2 mL)에 붓고, DCM(x4)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 개질제로서 0.1% Et3N을 사용하여 DCM 중의 0~20% i-PrOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하였다. 수득된 물질을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 0~10% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 I-80(32 mg, 0.079 mmol, 43% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 386.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.1, 8.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.1, 8.2 Hz, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.43-1.20 (m, 4H).
실시예 64: 3-(5-(((1S,2S)-2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-81)
Figure pct00450
DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 102.7 mg, 0.287 mmol) 및 3-(브로모메틸)옥세탄(64-1, 55 mg, 0.36 mmol)에 DIPEA(0.13 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 46시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(1% Et3N 함유) 중 5~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-81(32 mg, 0.066 mmol, 23% 수율)의 포름산염을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 17.2, 7.4 Hz, 1H), 4.31-4.14 (m, 4H), 3.04-2.82 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.59 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.71-1.62 (s, 2H), 1.40-1.17 (m, 4H).
실시예 65: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-82)
Figure pct00451
DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 103 mg, 0.287 mmol) 및 2-요오도에탄올(65-1, 26 μL, 0.33 mmol)에 DIPEA(125 μL, 0.718 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 44시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 염수(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하고, 그 다음 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배: 수집 튜브는 약 3방울의 포름산을 함유함)에 의해 추가로 정제하여 I-82의 포름산염(18 mg, 0.038 mmol, 13% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 402.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.2, 5.7 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.26 (ddt, J = 53.3, 21.2, 11.1 Hz, 4H).
실시예 66: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-83)
Figure pct00452
DMF(2 mL) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 101 mg, 0.282 mmol)에 DMF(1 mL) 중의 1,4-디브로모부탄(66-1, 67.2 mg, 0.311 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 69시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 0~80% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가로 정제하여 I-83의 포름산염(23 mg, 0.049 mmol, 18% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 412.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.45-4.18 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 18.5, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.76-2.54 (m, 6H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.98 (td, J = 7.2, 6.5, 2.7 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 6H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H).
실시예 67: 3-(5-(((1S,2S)-2-모르폴리노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-84)
Figure pct00453
MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 75 mg, 0.183 mmol)의 용액에 DIPEA(0.16 mL, 0.91 mmol)를 첨가한 후 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(29-1, 127 mg, 0.548 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고, 몇 방울의 물로 희석하고, 이를 직접 역상 분취 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5-20% MeCN, 3.5분 구배)로 직접 주입하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-84(23 mg, 0.046 mmol, 25% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 17.0, 10.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.1, 11.2 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 4H).
실시예 68: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-85)
Figure pct00454
2,2,2-트리플루오로에탄올(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 63.5 mg, 0.18 mmol) 및 피콜린알데하이드(68-1, 20 mg, 0.18 mmol)에 트리아세톡시붕수소화나트륨(53 mg, 0.25 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 분취 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)을 통해 정제한 다음, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가로 정제하여 I-85의 포름산염(35 mg, 0.070 mmol, 39% 수율)을 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 449.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.48 (ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45-4.19 (m, 3H), 4.01-3.79 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 4H).
실시예 69: 3-(5-(((1S,2S)-2-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-86)
Figure pct00455
MeCN(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 4-브로모-2-메틸부탄-2-올(69-1, 37.4 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.67 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안, 100℃에서 30분 동안 μW로, 120℃에서 30분 동안 μW로, 및 140℃에서 2시간 동안, 및 30분 동안 μW로 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액(20 mL)에 첨가하고, DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 그 다음 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 C-18 컬럼 상에서 수중 0~100% MeCN으로 용리시키는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다(개질제로서 0.1% 포름산 함유). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-86(16 mg, 0.031 mmol, 14% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 444.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 10.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.44-4.20 (m, 3H), 2.96-2.69 (m, 4H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.39 (td, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42-1.19 (m, 4H), 1.07 (s, 6H).
실시예 70: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-87)
Figure pct00456
DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 100 mg, 0.280 mmol)의 용액에 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드(50-1, 34 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음, 트리아세톡시붕수소화나트륨(71 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, Celite®를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc로, 이후 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc/EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5m 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배; 수집 튜브는 약 3방울의 포름산을 함유함)으로 추가로 정제하여 I-87의 포름산염(40 mg, 0.080 mmol, 29% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 4H), 4.11 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 15.9, 11.3 Hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.41-1.19 (m, 4H), 1.15 (s, 3H).
실시예 71: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-88)
Figure pct00457
MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 29.7 mg, 0.083 mmol)의 용액에 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol)를 첨가한 후, 3-메톡시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-3, 38 mg, 0.083 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 μW 조사 하에 120℃에서, 이후 130℃에서 1시간 동안 μW에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 DCM 중에 용해시키고, DCM 및 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(1% Et3N 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-88(15 mg, 0.029 mmol, 35% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 17.2, 3.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.1, 3.8 Hz, 1H), 3.33-3.31 (m, 2H, H2O 신호 상의 쇼울더), 2.97-2.93 (m, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.40-1.04 (m, 6H), 0.92 (s, 3H)
실시예 72: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-89)
Figure pct00458
MeCN(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol)를 첨가한 후, 2-메톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(52-3, 174 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-89(32 mg, 0.067 mmol, 48% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02-2.79 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 2H), 1.98 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H).
실시예 73: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-90)
Figure pct00459
단계 1. 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(73-2)
사염화탄소(250 mL) 중의 2,6-루티딘(73-1, 23 mL, 0.20 mol)에 NBS(35.6 g, 0.20 mol) 및 AIBN(0.5 g)을 첨가하여, 황색 현탁액을 제공하였다. 생성된 현탁액을 환류하면서 8시간 동안 교반하여 용액을 제공한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 사염화탄소로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축 건조하여 73-2(33.7 g, 0.18 mol, 91% 수율)를 바이올렛 색상의 오일로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 185.6.
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-90)
DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 88.7 mg, 0.25 mmol) 및 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(73-2, 50 mg, 0.269 mmol)에 DIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수득된 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가로 정제하여 I-90의 포름산염(4.0 mg, 7.47 μmol, 3% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 463.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47-4.18 (m, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 4H).
실시예 74: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-91)
Figure pct00460
2,2,2-트리플루오로에탄올(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 106 mg, 0.30 mmol) 및 2-포르밀-5-메톡시피리딘(74-1, 43 mg, 0.32 mmol)에 트리아세톡시붕수소화 나트륨(88 mg, 0.42 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제한 후, DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 I-91(54.5 mg, 0.112 mmol, 38% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 479.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48-4.16 (m, 3H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 4H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 4H).
실시예 75: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-92)
Figure pct00461
2,2,6-트리플루오로에탄올(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 75 mg, 0.210 mmol) 및 6-메톡시-3-피리딘카르복스알데하이드(75-1, 30.5 mg, 0.222 mmol)(75-1, 30.5 mg, 0.222 mmol)에 트리아세톡시붕수소화 나트륨(58 mg, 0.27 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 m 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-92의 포름산염(34 mg, 0.063 mmol, 30% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 479.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.49-4.17 (m, 3H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 18.2, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.98 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.29 (dt, J = 37.1, 9.2 Hz, 4H).
실시예 76: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-93)
Figure pct00462
2,2-디메틸옥시란(76-1, 0.015 mL, 0.17 mmol) 및 DIPEA(0.04 mL, 0.2 mmol)를 EtOH(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 μW 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 2,2-디메틸옥시란(50 μL)을 첨가하고, μW에서 140℃에서 21시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~12% MeCN, 3.5분 구배; 수집 튜브는 약 몇 방울의 포름산을 함유함)으로 추가로 정제하여 I-93의 포름산염(12 mg, 0.023 mmol, 17% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 430.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.42-1.12 (m, 4H), 1.03 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
실시예 77: (1S,3r)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴 및 (1R,3s)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(I-94 & I-95)
Figure pct00463
단계 1. 3-(메톡시메틸렌)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(77-3)
질소 분위기 하에서 0℃에서 THF(30 mL) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(77-2, 1828 mg, 5.33 mmol)의 교반된 현탁액에 n-BuLi(2.3 mL, 6.1 mmol, 헵탄 중의 2.7 M 용액)을 첨가하고, 생성된 진홍색 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. THF(4 mL) 중의 1-메틸-3-옥소사이클로부탄-1-카르보니트릴(77-1, 582 mg, 5.33 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하여, 반응이 서서히 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 미정제 물질을 디에틸 에테르 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 77-3(459 mg, 3.35 mmol, 63% 수율)을 옅은 주황색 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.10-5.94 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.19-2.97 (m, 2H), 2.81-2.57 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
단계 2. 3- 포르밀 -1- 메틸사이클로부탄 -1- 카르보니트릴 (77-4)
실온에서 DCM(2 mL) 중의 3-(메톡시메틸렌)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(77-3, 118 mg, 0.860 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.70 mL, 9.1 mmol) 및 물(100 μL, 5.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 상을 분리하고 유기층을 상 분리 컬럼을 통과시켰다. 유기 용매를 증발 건조시켜 77-4를 오일로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.39-2.11 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).
단계 3. 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(I-94)
TFE(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 300 mg, 0.336 mmol)에 TFE(1 mL) 중의 3-포르밀-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(77-4, 108 mg, 0.873 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(213 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 개질제로서 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-94 및 I-95의 혼합물(40 mg, 0.082 mmol)을 부분입체 이성질체의 66:34 혼합물로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 465.2.
I-94 및 I-95의 부분입체 이성질체 혼합물(30 mg)을 키랄 SFC(컬럼: Chiralpak IH 21x250 mm; 유속: 분당 80 g; 공용매: 10 mM NH3 함유하는 30% IPA)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체 이성질체를 단리하였다. 피크 1: 부분입체 이성질체 1(I-94, 13 mg, 0.026 mmol, 8% 수율). 키랄 SFC Rt = 2.39분 MS [M+H]+ = 465.5. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11-6.89 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.21-4.05 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.74-2.47 (m, 4H), 2.32 (qd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.38-1.22 (m, 5H), 1.20 (s, 1H). 피크 2: 부분입체 이성질체 2(I-95, 14 mg, 0.028 mmol, 8% 수율). 키랄 SFC Rt = 2.70분 MS [M+H]+ = 465.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-6.92 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 2.88-2.65 (m, 5H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.41-2.03 (m, 7H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.37-1.24 (m, 5H), 1.21 (s, 1H). 사이클로부탄 치환체의 상대적 입체화학은 결정되지 않았으며, 임의로 할당되었다.
실시예 78: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-96)
Figure pct00464
단계 1. 1,5-디클로로펜탄-3-올(78-2)
MeOH(2 mL) 중에 용해시키고 -10℃로 냉각된 1,5-디클로로펜탄-3-온(78-1, 260 mg, 1.68 mmol)의 용액에 붕수소화 나트륨(64 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙욕에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음물 위에 붓고, DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 농축 건조하여 78-2(267 mg, 1.55 mmol, 92% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.14 (quint, J = 6.2 Hz, 1H), 3.77-3.63 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 4H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-96)
DMF(1 mL)에 용해된 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 52 mg, 0.11 mmol)에 DIPEA(0.10 mL, 0.57 mmol), 이어서 DMF(1 mL) 중의 1,5-디클로로펜탄-3-올(78-2, 19 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 1,5-디클로로펜탄-3-올(78-2, 19 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔(x2)으로 공비시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(방법 컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배; 몇 방울의 포름산을 함유하는 튜브로 분획을 수집함)으로 정제하여 I-96의 포름산염(9 mg, 0.018 mmol 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 8.3 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 2H).
실시예 79: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-97)
Figure pct00465
DMF(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 DIPEA(0.098 mL, 0.56 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄(79-1, 0.03 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(1% NEt3 함유) 중 0~100% 3:1 EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-97(25 mg, 0.056 mmol, 25% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 426.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.42-4.18 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.8, 13.2, 5.3 Hz, 1H), 2.69-2.44 (m, 6H), 2.39 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.47-1.12 (m, 10H).
실시예 80: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-98)
Figure pct00466
DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.15 g, 0.17 mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(49-1, 0.021 mL, 0.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(55 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(49-1, 0.01 mL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨(36 mg, 0.17 mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, Celite® 상으로 농축시켰다. 수득된 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-98(72.8 mg, 0.160 mmol, 93% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 456.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.5, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 5H), 1.38-0.99 (m, 6H).
실시예 81: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-99 & I-100)
Figure pct00467
단계 1. (3-메톡시사이클로부틸)메탄올(81-2)
0℃에서 THF(10 mL) 중의 3-메톡시사이클로부탄-1-카르복실산(81-1, 444 mg, 3.41 mmol)의 용액에 THF(10.2 mL, 10.2 mmol, 1 M) 중의 BH3을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH를 서서히 첨가시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 상 수집기에 통과시키고, 농축 건조시켜 81-2를 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. (3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(81-3)
피리딘(8 mL) 중의 (3-메톡시사이클로부틸)메탄올(81-2, 411 mg, 3.54 mmol)의 용액에 TsCl(1012 mg, 5.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 상분리 컬럼에 통과시키고, 농축 건조시켰다. 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하여, 81-3(300 mg, 1.11 mmol, 31% 수율)을 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 주요 부분입체이성질체) δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71-3.57 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.50 (quint, J = 1.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.48 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 소수(minor) 부분입체이성질체) δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-99) & (I-100)
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 322 mg, 0.369 mmol)을 함유하는 바이알에, DMF(3 mL) 중의 (3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(81-3, 300 mg, 1.11 mmol)의 용액을 첨가한 후 DIPEA(0.32 mL, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤으로 희석하고, Celite® 상으로 흡수시키고, 농축 건조시켰다. 헵탄 중의 0~100% EtOAc, 및 이어서 DCM 중의 0~100% EtOAc/EtOH(v/v = 3:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하였다. 수득된 물질을 역상 HPLC(10~30% MeCN, 3.5분 구배 X-브릿지 C18 OBD 30 x 50 mm 5 um 컬럼 MeCN/H2O w/ 0.1% 포름산 75 ml/분1.5 mL 주입)를 통해 추가로 정제하여 부분입체이성질체 I-99 및 I-100의 혼합물의 포름산염(87 mg, 0.17 mmol, 3% 수율)을 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.5
I-99 및 I-100의 혼합물(81 mg)을 키랄 SFC(컬럼: Chiralpak AD 21 x 250 mm; 유속: 분당 80 g; 공용매: 10 mM NH3 갖는 25% EtOH)를 사용하여 분리하여, I-99 및 I-100을 피크 1 및 피크 2로 수득하였다. 피크 1( I-99 ): SFC 피크 1로부터의 물질을 역상 HPLC(방법: 3.5분에 걸쳐 5~20% MeCN으로 용리시킴; 조건: MeCN/H2O + 0.1% 포름산, 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 컬럼: X브릿지 C18 OBD 30 x 50 mm)을 통해 재정제하고, 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15-40% MeCN, 3.5분 구배; 수집 튜브는 약 몇 방울의 포름산을 함유함)를 통해 추가로 정제하여 피크 1의 포름산염(I-99, 9 mg, 0.028 mmol)을 수득하였다. 키랄 SFC Rt = 1.67분 MS [M+H]+ = 456.5. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2) δ 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.87 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 5H), 2.01-1.87 (m, 5H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H). 사이클로부탄 치환체의 상대적 입체화학은 결정되지 않았으며, 임의로 할당되었다.
피크 2( I-100 ): SFC 피크 2로부터의 물질을 역상 HPLC(방법: 3.5분에 걸쳐 5~20% MeCN로 용리. 조건: MeCN/H2O + 0.1% 포름산, 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 컬럼: X브릿지 C18 OBD 30 x 50 mm)를 통해 정제하여 피크 2의 포름산염(I-100, 14 mg, 0.027 mmol)을 수득하였다. 키랄 SFC Rt = 2.52분 MS [M+H]+ = 456.6. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.23-5.01 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.86-2.69 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 3H). 사이클로부탄 치환체의 상대적 입체화학은 결정되지 않았으며, 임의로 할당되었다.
실시예 83: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-101)
Figure pct00468
DMF(1.1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.16 g, 0.18 mmol)의 용액에 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(48-3, 37 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(58 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(48-3, 7.3 mg, 0.051)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨(25 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM(x3) 중의 20% 이소프로판올로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 개질제로 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제되고, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10-30% MeCN, 3.5분 구배)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-101(57 mg, 0.10 mmol, 55% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 484.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.3, 7.9 Hz, 1H), 4.31-4.14 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 3H), 2.13-1.88 (m, 5H), 1.82-1.59 (m, 4H), 1.40-1.10 (m, 5H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.91-0.75 (m, 2H).
실시예 84: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-102)
Figure pct00469
DMF(0.92 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.16 g, 0.45 mmol)의 용액에 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(84-1, 28 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(58 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(4.7 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨(19 mg, 0.092 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 MeCN으로 희석하고, Celite® 상으로 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 개질제로서 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-102(99 mg, 0.21 mmol, 47% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 9.0 Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.53 (dt, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 11.8, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.48-1.08 (m, 8H), 0.87 (s, 3H).
실시예 85: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리미딘-5-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-103)
Figure pct00470
DMF(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.16 g, 0.184 mmol)의 용액에 피리미딘-5-카브알데하이드(85-1, 0.02 mL, 0.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(58 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 피리미딘-5-카브알데하이드(85-1, 12 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨(25 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 피리미딘-5-카브알데하이드(85-1, 12 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(25 mg, 0.12 mmol)을 다시 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, Celite® 상으로 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 개질제로서 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-103(67 mg, 0.14 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 450.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.18 (m, 3H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.9, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.13-1.93 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.42-1.13 (m, 4H).
실시예 86: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-104)
Figure pct00471
DMF(2 ml) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.16 g, 0.18 mmol)의 용액에 테트라하이드로피라닐-4-아세트알데하이드(86-1, 0.034 mL, 0.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(58 mg, 0.275 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 테트라하이드로피라닐-4-아세트알데하이드(86-1, 8 μL, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨(25 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, Celite® 상으로 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 개질제로서 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-104(87 mg, 0.18 mmol, 99%)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.0, 6.1 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 4H), 2.38 (qd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.40-0.98 (m, 8H).
실시예 87: 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-105)
Figure pct00472
단계 1. 디에틸 2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥세탄-3-일)말로네이트(87-3)
질소 분위기 하에서 THF(70 mL) 중의 미네랄 오일(4.21 g, 105 mmol) 중의 60% 수소화 나트륨의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 말로네이트(87-2, 18.5 mL, 122 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 20분간 교반하였다. 그 다음, TBAI(5.17 g, 14.0 mmol)를 첨가한 후, THF(8.5 mL) 중의 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(87-1, 4.96 g, 34.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 아세트산(7.5 mL)으로 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(250 mL)로 희석하고, 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 87-3(7.98 g, 25.1 mmol, 72% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 303.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.30-1.24 (m, 9H).
단계 2. 디에틸 2,2'-(옥세탄-3,3-디일)디아세테이트(87-4)
DMSO(100 mL) 및 물(1.5 mL, 83 mmol) 중의 디에틸 2-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)옥세탄-3-일)말로네이트(87-3, 7.98 g, 26.4 mmol)의 용액에 염화나트륨(3.09 g, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(300 mL)로 희석하고, 염수(2 x 80 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(50 mL) 및 물(1.5 mL, 83 mmol)로 희석하고, 염화나트륨(3.09 g, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 용액을 160℃에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(300 mL)로 희석하고, 염수( 80 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 87-4(4.28 g, 18.6 mmol, 70% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 231.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.54-4.48 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 4H), 2.87 (s, 4H), 1.33-1.21 (m, 6H).
단계 3. 2,2'-(옥세탄-3,3-디일)비스(에탄-1-올)(87-5)
질소 분위기 하에서 0℃로 냉각된 THF(75 mL) 중에 용해된 LiAlH4(2.15 g, 56.6 mmol)에 THF(10 mL) 중의 디에틸 2,2'-(옥세탄-3,3-디일)디아세테이트(87-4, 4.28 g, 18.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(4.2 mL) 및 1 M NaOH(수성)(8.4 mL)를 첨가하였다. 용액을 Celite®를 통해 여과하고, Celite® 패드를 EtOAc로 세정하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 다희석하고, 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여 87-5(434 mg, 2.97 mmol, 16% 수율)를 황색 고체로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 4. 옥세탄-3,3-디일비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(87-6)
MeCN(15 mL)에 용해된 2,2'-(옥세탄-3,3-디일)비스(에탄-1-올)(87-5, 434 mg, 2.97 mmol) 및 토실 클로라이드(1.43 g, 7.52 mmol)에 TEA(1.5 mL, 12 mmol) 및 DMAP(36 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 용액을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 87-6(170 mg, 026 mmol, 9% 수율)를 수득하였다. MS [M+H]+ = 455.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.83-7.71 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 4H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.46 (s, 6H), 2.04-1.96 (m, 4H).
단계 5. 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-105)
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 101.8 mg, 0.29 mmol) 및 옥세탄-3,3-디일비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(87-6, 169.7 mg, 0.37 mmol)를 MeCN(2 mL) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 μW 반응기에서 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 그 다음 역상 분취 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가로 정제하여 I-105의 포름산염(18 mg, 0.035 mmol, 12% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 468.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (dt, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50-4.19 (m, 3H), 4.19-4.04 (m, 4H), 2.90 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.78-1.45 (m, 7H), 1.42-1.12 (m, 5H).
실시예 88: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((4- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-106)
Figure pct00473
단계 1. 4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(88-2)
DCM(6.8 mL) 중에 용해되고, 0℃로 냉각된 (4-메톡시옥산-4-일)메탄올(88-1, 0.200 g, 1.37 mmol)에 DMP(812 mg, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 2방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1:1:2 포화 수성 중탄산나트륨: 포화 수성 티오황산나트륨: 디에틸 에테르로 켄칭하고, 탁한 혼합물이 맑아질때까지 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 88-2를 무색 오일로 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-106)
DMF(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.10 g, 0.12 mmol)의 용액에 4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(88-2, 31 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(36 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 황산마그네슘(14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 45℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(88-2, 22 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(29 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(88-2, 22 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분간 계속 교반하였다. 그 다음, 트리아세톡시붕수소화나트륨(29 mg, 0.14 mmol)를 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-106(57 mg, 0.11 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 486.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 11.5 Hz, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.69-2.53 (m, 4H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.75-1.11 (m, 10H),.
실시예 89: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((2,2- 디메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-107)
Figure pct00474
DCE(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 100 mg, 0.280 mmol)의 용액에 2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(89-1, 42 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(178 mg, 0.839 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2일간 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 20% i-PrOH/DCM(x3)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리 컬럼에 통과시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-107(42 mg, 0.083 mmol, 30% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 484.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 10.95 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.18 (m, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.59-1.11 (m, 6H), 1.11-1.01 (m, 6H), 1.01-0.78 (m, 2H).
실시예 90: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-54)
Figure pct00475
MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 50 mg, 0.14 mmol), (((1,3-디브로모프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(120-1, 129 mg, 0.42 mmol), 및 DIPEA(0.12 mL, 0.70 mmol)의 용액을 μW 조사 하에 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM으로 처리하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(1% Et3N 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 15-40% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-54(7 mg, 0.012 mmol, 9% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 504.5. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.21 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.29-4.16 (m, 3H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.31-2.93 (m, 2H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.58-2.34 (m, 1H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.36-1.05 (m, 4H).
실시예 91: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(피리다진-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-204)
Figure pct00476
단계 1. 3-클로로-6-((2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-일)옥시)피리다진(182-2)
0℃에서 THF(50 mL) 중의 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-올(116-2, 2.00 g, 6.25 mmol)의 용액에 NaH(0.370 g, 9.37 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3,6-디클로로피리다진(182-1, 0.920 g, 6.25 mmol)을 첨가하고, 그 후 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 182-2(2.20 g, 5.08 mmol, 81% 수율)를 무색 액체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 9.2 z, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.65-3.64 (m, 1H), 0.86 (s, 18H), 0.02 (s, 12H).
단계 2. 3-((2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-일)옥시)피리다진(182-3)
불활성 분위기 하에서 EtOAc-THF(1:1)(40 mL) 중의 182-2(2.20 g, 5.03 mmol)의 탈산소화 용액을 함유하는 플라스크에 Et3N(2.2 mL, 15 mmol) 및 10% Pd-C(0.55 g, 25% wt/wt)를 첨가하고, 그 플라스크를 수소로 퍼징한 다음, 벌룬을 사용하여 수소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 농축 건조시켜 미정제 182-3(2.0 g)을 연황색 액체로 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 399.3.
단계 3. 2-(피리다진-3-일옥시)프로판-1,3-디올(182-5)
MeOH(30 mL) 중의 182-3(2.00 g, 5.02 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl(4.0 mL)을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 냉각수로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화하고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH와 함께 교반하고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜 미정제 182-4(0.60 g)를 연갈색 액체로 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.73-7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H).
단계 4. 2-(피리다진-3-일옥시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(182-5)
DCM(30 mL) 중의 182-4(0.60 g, 3.50 mmol)의 용액에 Et3N(2.02 mL, 14.10 mmol), DMAP(0.017 g, 0.14 mmol) 및 TsCl(1.40 g, 7.70 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 182-5(0.80 g, 1.67 mmol, 50% 수율)를 무색 액체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 479.1.
단계 5. 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(피리다진-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-204)
MeCN(5 mL) 중의 I-15(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 182-5(168 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA(0.72 mL, 3.36 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: LUNA C18(250 mm x 21.2 mm), 5.0 μ, 이동상 A: 0.01% HCOOH(수성), 이동상 B: MeCN, 방법: 6분에 걸쳐 0~75% MeCN. 유속: 20 ml/분)로 정제하여 I-204의 포름산염(12 mg, 0.02 mmol, 5% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 492.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.35-6.34 (m, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.90-1.85 ( m, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 4H).
실시예 92: 3-(5-(((1S,2S)-2-((7-옥사스피로[3.5]노난-2-일)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-110)
Figure pct00477
단계 1. 7-옥사스피로[3.5]노난-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(92-2)
MeCN(3 mL) 중의 7-옥사스피로[3.5]노난-2-올(92-1, 100 mg, 0.703 mmol), DMAP(9 mg, 0.07 mmol) 및 TEA(0.20 mL, 1.4 mmol)의 용액에 TsCl(174 mg, 0.914 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르로 처리하고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 여러번 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축 건조하여 미정제 92-2(240 mg)를 금색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-((7-옥사스피로[3.5]노난-2-일)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-110)
MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 100 mg, 0.280 mmol) 및 미정제 7-옥사스피로[3.5]노난-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(92-2, 134 mg, 0.420 mmol)의 용액에 DIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 160℃에서 μW 조사 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(10 mL)에 용해시키고, 1 M HCl(수성)(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 수성 상을 DCM(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 냉각시키고, 고체 NaHCO3을 사용하여 9~10의 pH로 염기성화하였다. 염기성 층을 DCM(4 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25~50% MeCN, 3.5분 구배; 수집 튜브는 몇 방울의 포름산을 함유함)로 정제하고, 그 다음 DCM으로 처리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 농축 건조시켜 I-110(6 mg, 0.01 mmol, 4% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 482.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.62 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.28 (quint, J = 7.7 Hz, 1H), 2.78-2.57 (m, 3H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.50-0.99 (m, 11H)
실시예 93: 1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴(I-111)
Figure pct00478
단계 1. 1-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴(93-2)
0℃에서 THF(18 mL) 중의 1-시아노사이클로부탄-1-카르복실산(93-1, 450 mg, 3.6 mmol)의 용액에 THF(11 mL, 11 mmol) 중의 1 M BH3을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에 MeOH를 서서히, 그 이후에, 중화될때까지 수성 포화 수성 중탄산염 용액을 첨가하였다. 수용액을 DCM으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기층을 상 분리 컬럼에 통과시키고 농축하여 93-2(540 mg, 3.55 mmol, 99% 수율)를 미정제 오일로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.45-1.24 (m, 4H).
단계 2. 1- 포르밀사이클로부탄 -1- 카르보니트릴 (93-3)
DCM(6 mL) 중의 1-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴(93-2, 360 mg, 2.34 mmol)의 용액에 DMP(1.50 g, 3.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 DMP(280 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 티오황산나트륨(수성)으로 희석하고, EtOAc(x2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 93-3(272 mg, 2.34 mmol, 정량적 수율)을 미정제 오렌지 황색 오일로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴(I-111)
TFE(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 200 mg, 0.560 mmol)의 용액에 DCM(3 mL) 중의 1-포르밀사이클로부탄-1-카르보니트릴(93-3, 183 mg, 1.68 mmol)을 첨가한 후 트리아세톡시붕수소화나트륨(356 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨(225 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 40℃, 그후 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 용리시키는 Celite® 상에서 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 0.1% 포름산으로 10~100% MeCN/물로 용리시키는 C-18 역상 크로마토그래피를 통해 정제하고, 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25~50% MeCN, 3.5분 구배; 수집 튜브는 몇 방울의 포름산을 함유함)를 사용하여 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-111(0.7 mg, 1 μmol, 0.2% 수율)을 수득하였다. MS [M+H]+ = 451.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 4.48-4.23 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.24-1.91 (m, 7H), 1.77 (m, 4H), 1.44-1.22 (m, 4H).
실시예 94: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-112)
Figure pct00479
단계 1. 2-(2-클로로페녹시)프로판-1,3-디올(94-2)
붕수소화 나트륨(189 mg, 5.00 mmol)을 THF(4 mL) 및 MeOH(1.0 mL) 중의 디메틸 2-(2-클로로페녹시)말로네이트(94-1, 259 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여, 94-2(105 mg, 0.518 mmol, 52% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.20-7.15 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.31 (quint, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 4H).
단계 2. 2-(2-클로로페녹시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(94-3)
TsCl(350 mg, 1.84 mmol)을 MeCN(2 mL) 중의 2-(2-클로로페녹시)프로판-1,3-디올(94-2, 105 mg, 0.52 mmol), DMAP(6 mg, 0.05 mmol), 및 TEA(0.3 mL, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0%~60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 94-3(160 mg, 0.313 mmol, 60% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 528.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75-7.70 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.52 (quint, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 4H), 2.45 (s, 6H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-112)
MeCN(0.75 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 50 mg, 0.14 mmol) 및 2-(2-클로로페녹시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(94-3, 71.5 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA(0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 μW 조사 하에 4시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(1% Et3N 함유) 중 0~50% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-112(30 mg, 0.054 mmol, 39% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 524.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.70 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 7.0 Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.31-1.05 (m, 2H).
실시예 95: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-113)
Figure pct00480
단계 1. 2-(2-메톡시페녹시)프로판-1,3-디올(95-2)
붕수소화 나트륨(189 mg, 5.00 mmol)을 THF(4 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 디메틸 2-(2-메톡시페녹시)말로네이트(95-1, 254 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 95-2(103 mg, 0.520 mmol, 52% 수율)를 수득하였으며, 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. 2-(2-메톡시페녹시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(95-3)
TsCl(248 mg, 1.30 mmol)을 MeCN(2 mL) 중의 2-(2-메톡시페녹시)프로판-1,3-디올(95-2, 103 mg, 0.520 mmol), DMAP(6 mg, 0.05 mmol), 및 TEA(0.3 mL, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0%~60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 95-3(100 mg, 0.20 mmol, 38% 수율)를 연갈색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 507.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78-7.72 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.01 (ddd, J = 8.2, 6.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 4.44 (quint, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.45 (s, 6H)
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-113)
MeCN(0.75 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 35.3 mg, 0.1 mmol) 및 2-(2-메톡시페녹시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(95-3, 50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 μW 조사 하에 8시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 0~65% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-113(20 mg, 0.037 mmol, 37% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 520.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 6.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97- 2.84 (m, 1H), 2.64- 2.55 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.42-1.05 (m, 4H).
실시예 96: 3 -(1-옥소-5-((( 1S,2S )-2-(( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 일메틸 )아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-114)
Figure pct00481
DMF(0.93 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드(96-1, 49 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(89 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(1 mL) 및 MeCN(2 mL)으로 희석하였다. 추가의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드(96-1, 20 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 초음파처리하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 더 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상으로 농축시키고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가로 정제하여 I-114의 포름산염(9 mg, 0.02 mmol, 6% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 489.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 9.00-8.95 (m, 1H), 8.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.4, 3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39-4.15 (m, 3H), 3.89 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.65 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.42-1.23 (m, 4H).
실시예 97: 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-115)
Figure pct00482
DMF(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 50 mg, 0.14 mmol), 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-온(97-1, 375 mg, 2.8 mmol), 및 MgSO4(51 mg, 0.42 mmol)에 NaBH(OAc)3(59 mg, 0.28 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60°C에서 16시간 동안 교반한 다음, DCM(2 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-115(36 mg, 0.08 mmol, 55% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 476.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-6.86 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.43-4.21 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 1H), 2.93-2.70 (m, 4H), 2.31 (qd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 5H), 1.88-1.64 (m, 6H), 1.42-1.24 (m, 5H).
실시예 98: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,4-디플루오로벤질)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-116)
Figure pct00483
질소 분위기하에 DMF(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤즈알데하이드(98-1, 0.03 mL, 0.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(178 mg, 0.839 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 여과하고, 고체를 물(x3)로 세정하였다. 여과액을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼에 통과시키고, 농축시켰다. 추출물로부터의 분리된 고체 및 생성물을 합하고, DCM(0.1% NEt3 함유)중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-116(22 mg, 0.04 mmol, 15% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ 484.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42-4.19 (m, 3H), 3.87-3.73 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.39 (td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.41-1.16 (m, 4H).
실시예 99: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(3- 이소프로폭시아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-53)
Figure pct00484
단계 1. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(99-2)
에피클로로하이드린(99-1, 0.12 mL, 1.5 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.70 mmol)를 MeCN(4 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 μW 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 교반한 다음, μW 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키고, 1 M HCl(수성)(x3)로 추출하였다. 합한 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 냉각시키고, 고체 NaHCO3으로 9~10의 pH로 염기성화하였다. 염기성 수성 상을 DCM(x4)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 99-2(80 mg)를 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.3, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-53)
2-브로모프로판(165-1, 0.16 mL, 1.7 mmol)을 DCM(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(99-2, 70 mg, 0.17 mmol) 및 AgOTf(217 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-53(9 mg, 0.02 mmol, 11% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 5.8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.40-1.19 (m 4H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 100: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-118 & I-119)
Figure pct00485
단계 1. (1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸 4-니트로벤젠설포네이트(100-3)
DCM(10 mL) 중의 (1S,2S)-2-메톡시사이클로펜탄-1-올(100-1, 110 mg, 0.95 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.38 mL, 4.7 mmol)에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(100-2, 210 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 100-3(128 mg, 0.43 mmol, 45% 수율)을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 또는 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-118 & I-119)
DIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol) 및 MeCN(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 50 mg, 0.14 mmol)에 (1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸 4-니트로벤젠설포네이트(100-3, 105 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 하나의 부분입체이성질체(I-118, 4.5 mg, 8.6 μmol, 6% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.3. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 16.7, 3.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.51-3.33 (m, 1H), 3.22 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 3H), 2.39 (qd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H). 사이클로펜탄 고리 상의 치환체의 상대적 입체화학은 결정되지 않았으며, 임의로 할당되었다.
두번째 불순한 생성물을 분리하고, 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25~50% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)으로 추가로 정제하여 두번째 부분입체이성질체의 포름산염(I-119, 4.4 mg, 8.8 μmol, 6% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.3. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 + D2O의 방울) δ 8.29 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 4.96 (ddd, J = 13.4, 5.2, 1.4 Hz, 1H), 4.35-4.17 (m, 3H), 3.71-3.54 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.32 (qd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.82-1.44 (m, 7H), 1.42-1.16 (m, 5H). 사이클로펜탄 고리 상의 치환체의 상대적 입체화학은 결정되지 않았으며, 임의로 할당되었다.
실시예 101: 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴(I-120)
Figure pct00486
단계 1. 3-포르밀바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴(101-2)
3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴(101-1, 124 mg, 1.01 mmol)을 DCM(5.0 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMP(540 mg, 1.27 mmol)를 첨가한 후 물 2방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨:포화 수성 티오황산나트륨:디에틸 에테르(v/v/v = 1:1:2)로 켄칭한 후, 탁한 혼합물이 맑아질때까지 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM(5.0 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMP(780 mg, 1.84 mmol)를 첨가한 후 물 3방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨:포화 수성 티오황산나트륨:디에틸 에테르(v/v/v = 1:1:2)로 켄칭한 후, 탁한 혼합물이 맑아질때까지 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축시켜 미정제 101-2를 크림색 오일로 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴(I-120)
DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.15 g, 0.42 mmol)의 용액에 3-포르밀바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴(101-2, 61 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(133 mg, 0.630 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-120(67.7 mg, 0.14 mmol, 34% 수율)를 크림색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 463.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 1H), 4.32-4.14 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.40 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.11-2.02 (br s, 6H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.39-1.08 (m, 5H).
실시예 102: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-121)
Figure pct00487
THF(0.25 mL) 중의 디-tert-부틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트(16.7 mg, 0.073 mmol)의 용액에 THF(0.25 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(99-2, 20 mg, 0.048 mmol), 트리페닐포스핀(19 mg, 0.073 mmol), DIPEA(0.013 mL, 0.073 mmol) 및 3-플루오로페놀(102-1, 4 μL, 0.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 50% Na2CO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 30 x 50 mm; 75 mL/분으로 3.5분에 걸쳐 H2O 중의 15~40% MeCN + 0.1% 포름산)을 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-121(8 mg, 0.01 mmol, 27% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 508.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 2H), 6.62-6.53 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.45-1.22 (m, 4H).
실시예 103: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-122)
Figure pct00488
MeCN(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(53-2, 262 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA(0.49 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-122(80 mg, 0.17 mmol, 31% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 462.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.197 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.23 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.56-2.33 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.35-1.14 (m, 5H).
실시예 104: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-123)
Figure pct00489
단계 1. 시스- 메틸 4-메톡시사이클로헥산-1-카르복실레이트(104-2)
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 시스-4-하이드록시사이클로헥산-1-카르복실산(104-1, 2.00 g, 13.9 mmol)의 용액에 NaH(1.38 g, 34.7 mmol)를 소량씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 메틸 요오다이드(2.6 mL, 42 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헵탄 중 20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 104-2(1.20 g, 6.97 mmol, 52% 수율)를 오일로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 3.65 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H).
단계 2. 시스- 4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(104-3)
0℃에서 THF(15 mL) 중의 시스-메틸 4-메톡시사이클로헥산-1-카르복실레이트(104-2, 1.2 g, 6.97 mmol)의 용액에 LiAlH4(387 mg, 10.46 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이 물질을 DCM(10 mL)에 넣고, DMP(1.30 g, 6.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, Celite®의 소형 패드를 통해 여과하고, DCM(10 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 104-3(450 mg, 3.17 mmol, 76% 수율)를 무색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 8H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-123)
0℃에서 DCE-DMF(9:1)(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 0.20 g, 0.56 mmol) 및 시스-4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(104-3, 0.12 g, 0.84 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.18 g, 0.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-123(50 mg, 0.10 mmol, 18% 수율)를 수득하였다. MS [M+H]+ = 484.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.197 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.41-4.22 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.61-2.33 (m, 5H), 2.08-1.98 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.45-1.29 (m, 7H), 1.27-1.14 (m, 4H).
실시예 105: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(사이클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-51)
Figure pct00490
(브로모메틸)사이클로프로판(105-1, 123 μL, 1.27 mmol)을 DCM(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(99-2, 70 mg, 0.10 mmol) 및 AgOTf(163 mg, 0.63 mmol)(Celite®와 1:1로 혼합됨)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 1 M HCl(수성)에 넣고, EtOAc(x3)로 세척하였다. 산성 층을 NaHCO3을 사용하여 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% Et3N 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-51(13 mg, 0.026 mmol, 26% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 468.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 2H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.51-3.38 (s, 2H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04-2.77 (m, 2H), 2.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.43- 2.34 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.48-1.00 (m, 6H), 0.49-0.38 (m, 1H), 0.15- 0.08 (m, 1H).
실시예 106: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-49)
Figure pct00491
단계 1. 디메틸 2-디아조말로네이트(106-3)
0℃에서 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드(106-2, 6.47 g, 26.1 mmol), TEA(5.8 mL, 42 mmol) 및 MeCN(80 mL)의 용액에 디메틸 말로네이트(106-1, 2.0 mL, 17 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 Et2O(200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 물질을 최소량의 DCM에 용해시키고, 백색 고체의 침전이 일어날때까지 과량의 헵탄을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 이 순서를 3회 이상 반복하여, 106-3(1.92 g, 12.1 mmol, 70% 수율)을 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.86 (s, 6H).
단계 2. 디메틸 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)말로네이트(106-5)
질소 분위기하에 디메틸 2-디아조말로네이트(106-3, 500 mg, 3.16 mmol), TFE(106-4, 1.04 mL, 15.8 mmol) 및 DCM(4 mL)의 용액에 로듐 (II) 아세테이트(12.5 mg, 0.032 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 100% DCM로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 106-5(640 mg, 2.80 mmol, 88% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.73 (s, 1H), 4.11 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H).
단계 3. 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-1,3-디올(106-6)
0℃에서 질소 분위기하에 THF(10 mL) 중의 디메틸 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)말로네이트(106-5, 640 mg, 2.8 mmol)의 용액에 THF(2.8 mL, 5.7 mmol) 중의 2M LiAlH4를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(20 mL)로 희석시키고, Na2SO4ㆍ10H2O(900 mg)을 서서히 조금씩 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, Na2SO4(대략 300 mg)를 첨가하고, 10분간 격렬하게 계속 교반한 후, Na2SO4ㆍ10H2O(444 mg)의 나머지를 조금씩 첨가하였다. 추가의 Na2SO4(대략 300 mg)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하였다(최소량의 EtOAc로 세척함). 여과액을 농축 건조하여 106-6(273 mg, 1.57 mmol, 56% 수율)를 무색 오일로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.04 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 1H).
단계 4. 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(106-7)
0℃에서 DCM(5 mL) 중의 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-1,3-디올(106-6, 273 mg, 1.57 mmol), DIPEA(0.68 mL, 3.9 mmol), DMAP(19 mg, 0.16 mmol)의 용액에 MsCl(0.27 mL, 3.5 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 106-7을 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 5. 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-49)
MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 380 mg, 1.06 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)의 용액에 MeCN(1 mL) 중의 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(106-7, 527 mg, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 μW에서 교반한 후 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-49(41.6 mg, 0.081 mmol, 8% 수율)를 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 496.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.75 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.03-6.86 (m, 2H), 5.11 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.39-4.18 (m, 3H), 4.13 (quint, J = 5.9 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 (dq, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 4H).
실시예 107: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-50)
Figure pct00492
단계 1. 디메틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)말로네이트(107-2)
질소 분위기하에 디메틸 2-디아조말로네이트(106-3, 500 mg, 3.16 mmol), 2,2-디플루오로에탄-1-올(107-1, 1297 mg, 15.8 mmol) 및 DCM(4 mL)에 로듐 (II) 아세테이트(12.5 mg, 0.032 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 100% DCM으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 107-2(470 mg, 2.22 mmol, 70% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.00 (tt, J = 55.2, 4.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 6H).
단계 2. 2-(2,2-디플루오로에톡시)프로판-1,3-디올(107-3)
질소 분위기하에 0℃에서 THF(5 mL) 중의 디메틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)말로네이트(107-2, 470 mg, 2.22 mmol)에 THF(2.2 mL, 4.4 mmol) 중의 2M LiAlH4를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(20 mL)로 희석시키고, Na2SO4ㆍ10H2O(1071 mg)을 서서히 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 고체가 자유 유동할때까지 Celite®를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, THF(최소)로 세척하고, 농축 건조하여 107-3(147 mg, 0.942 mmol, 43% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 6.17-5.78 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.81-3.57 (m, 5H).
단계 3. 2-(2,2-디플루오로에톡시)프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(107-4)
0℃에서 DCM(5 mL) 중의 2-(2,2-디플루오로에톡시)프로판-1,3-디올(107-3, 147 mg, 0.942 mmol), DIPEA(0.41 mL, 2.4 mmol), 및 DMAP(11.5 mg, 0.094 mmol)에 MsCl(0.16 mL, 2.07 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 107-4를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 4. 3-(5-((( 1S,2S )-2-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-50)
MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 220 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.64 mL, 3.7 mmol)에 MeCN(1 mL) 중의 2-(2,2-디플루오로에톡시)프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(107-4, 288 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 μW로 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 DCM 중의 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-50(20 mg, 0.04 mmol, 7% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 478.5. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.86-7.46 (m, 1H), 7.08-6.81 (m, 2H), 5.81 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 5.22-5.01 (m, 1H), 4.39-4.14 (m, 3H), 4.06 (quint, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68-3.45 (m, 4H), 3.33-3.09 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45-1.22 (m, 3H), 1.19-1.07 (m, 1H).
실시예 108: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-56)
Figure pct00493
단계 1. 디메틸 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)말로네이트(108-2)
질소 분위기하에 디메틸 2-디아조말로네이트(106-3, 500 mg, 3.16 mmol), 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-올(108-1, 513 mg, 4.74 mmol) 및 DCM(4 mL)에 로듐 (II) 아세테이트(12.5 mg, 0.032 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 100% DCM으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 108-2(649 mg, 2.72 mmol, 86% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.47 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H).
단계 2. 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)프로판-1,3-디올(108-3)
0℃에서 질소 분위기하에 THF(6 mL) 중의 디메틸 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)말로네이트(108-2, 744 mg, 3.10 mmol)에 THF(3.1 mL, 6.3 mmol) 중의 2M LiAlH4를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(20 mL)로 희석시키고, Na2SO4ㆍ10H2O(1071 mg)을 서서히 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 고체가 자유 유동할때까지 Celite®를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, THF(최소)로 세척하고, 여과액을 농축 건조하여 108-3(499 mg, 2.74 mmol, 88% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.35-4.12 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 1H).
단계 3. 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(108-4)
0℃에서 DCM(5 mL) 중의 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)프로판-1,3-디올(108-3, 483 mg, 2.65 mmol), DIPEA(1.2 mL, 6.6 mmol), 및 DMAP(32 mg, 0.27 mmol)에 MsCl(0.45 mL, 5.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 108-4를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-56))
MeCN(2.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 450 mg, 1.26 mmol) 및 DIPEA(1.3 mL, 7.5 mmol)에 MeCN(1 mL) 중의 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트(108-4, 852 mg, 2.52 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 μW로 교반한 후 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-56(30 mg, 0.058 mmol, 5% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 504.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18-6.69 (m, 2H), 5.11 (ddd, J = 13.5, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.39-4.16 (m, 3H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.29-3.13 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 4H), 2.57-2.39 (m, 3H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.48-1.12 (m, 4H).
실시예 109: 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 HC(O)OH 염(I-129) 및 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴 HC(O)OH 염(I-130)
Figure pct00494
단계 1. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-(하이드록시메틸)피페리딘-2,6-디온(109-2)
THF(4 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)카르바메이트(109-1, 860 mg, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(8.0 mL, 32 mmol) 중의 4M 염화수소를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 Et2O(x3)로 세척하고, 밤새 진공건조하여 109-2 의 미정제 염산염(525 mg, 1.08 mmol, 74% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M+2H]+ = 389.3.
단계 2. 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 HC(O)OH 염(I-129) 및 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴 HC(O)OH 염(I-130)
질소 분위기 하에서 미정제 109-2(180 mg, 0.425 mmol), NaBH(OAc)3 (135 mg, 0.637 mmol), 및 DMF (1 mL)의 교반된 용액에 4-포르밀벤조니트릴(109-3, 58.5 mg, 0.446 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25~50% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 2방울의 포름산을 함유함)으로 정제하여 I-129의 포름산염(31 mg, 0.060 mmol, 14% 수율)을 백색 고체로, 및 I-130의 포름산염(25 mg, 0.048 mmol, 11% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. I-129에 대한 데이터: MS [M+H]+ = 473.1. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.88 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.58 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 3H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.48-1.16 (m, 4H). I-130에 대한 데이터: MS [M+H]+ = 487.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 2H), 5.19-5.05 (m, 1H), 4.42-4.23 (m, 3H), 3.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.6, 3.8 Hz, 1H), 2.97-2.72 (m, 3H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.53-1.20 (m, 4H).
실시예 110: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-205)
Figure pct00495
단계 1. 2-이소프로폭시프로판-1,3-디올 & 3-이소프로폭시프로판-1,2-디올(183-2 및 183-3)
-30℃에서 DCM(100 mL) 중의 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올(183-1, 3.00 g, 22.7 mmol)의 용액에 트리에틸 실란(4.39 g, 27.2 mmol) 및 에틸 알루미늄 디클로라이드(톨루엔 중의 25%(25.4 mL, 49.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 183-2 및 183-3의 혼합물(1.3 g, 미정제)을 무색 액체로 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. 2-이소프로폭시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트) & 3-이소프로폭시프로판-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(183-4 및 183-5)
0℃에서 CH3CN(30 mL) 중의 183-2 및 183-3(1.3 g, 9.6 mmol)의 혼합물 용액에 Et3N(5.3 mL, 38 mmol), DMAP(0.04 g, 0.3 mmol) 및 TsCl(4.00 g, 21.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 183-4 및 183-5(3.1 g, 7.0 mmol, 73% 수율)를 연갈색 액체로 수득하였다. MS [M+H+18]+ = 460.1.
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-205)
MeCN(10 mL) 중의 I-12(400 mg, 1.2 mmol)의 용액에 183-4 및 183-5(670 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA(0.62 mL, 3.5 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 용리액으로서의 DCM 중 3% MeOH에서의 분취 TLC를 통해 정제하여 화합물 I-205(20 mg, 0.05 mmol, 4% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.60-2.31 (m, 3H), 2.25-1.98 (m, 3H), 1.95-1.66 (m, 5H), 1.50-1.49 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 7H).
실시예 111: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-79) HC(O)OH 염
Figure pct00496
질소 분위기하에 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 103 mg, 0.25 mmol), 아세트알데하이드(2-1, 0.021 mL, 0.37 mmol) 및 트리플루오로에탄올(1 mL)에 NaBH(OAc)3(78 mg, 0.37 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25~50% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)로 추가 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-79의 포름산염(30 mg, 0.067 mmol, 30% 수율)을 수득하였다. MS [M+H]+ = 386.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 7.7, 3.3 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 112: 3-(5-(((1S,2S)-2-(이소프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-131)
Figure pct00497
DMF(1.0 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 90 mg, 0.25 mmol), 아세톤(0.09 mL, 1 mmol), 및 MgSO4(61 mg, 0.50 mmol)에 NaBH(OAc)3(107 mg, 0.50 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0 내지 100% EtOH:EtOAc(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-131(95 mg, 0.24 mmol, 94% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-6.87 (m, 2H), 5.30 (br s, 1H), 5.04 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.15 (tt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (heptd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.41-1.16 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 6H).
실시예 113: 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴(I-132)
Figure pct00498
DMF(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 30 mg, 0.074 mmol)의 용액에 3-포르밀벤조니트릴(113-1, 10 mg, 0.076) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(32 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 3-포르밀벤조니트릴(113-1, 5 mg)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨(40 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 트리아세톡시붕수소화나트륨(30 mg)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 DMSO(1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-132(9.0 mg, 0.017 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. MS [M+H]+ = 473.3. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.04 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.88-2.64 (m, 3H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.47-1.17 (m, 4H).
실시예 114: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((3- 플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-133)
Figure pct00499
TFE(1.0 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 80 mg, 0.22 mmol) 및 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드(51-3, 38.3 mg, 0.34 mmol)에 NaBH(OAc)3(316 mg, 0.45 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0 내지 100% EtOH:EtOAc(v/v = 1:3, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-133(72 mg, 0.16 mmol, 70% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.79-2.59 (m, 3H), 2.36-2.17 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 2.7, Hz, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.36-1.13 (m, 4H).
실시예 115: 3-(5-((2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-134)
Figure pct00500
단계 1. 5-((2-옥소사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(115-3)
5-하이드록시이소벤조퓨란-1(3H)-온(115-2, 415 mg, 2.76 mmol), 2-브로모사이클로헥산온(115-1, 508 mg, 2.87 mmol), 및 탄산칼륨(807 mg, 5.84 mmol)을 DMF(10 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 0.5 M LiCl(수성)(2 x 20 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헥산 중 0%~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 115-3(471 mg, 1.72 mmol, 62% 수율)를 베이지색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 247.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.29 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.87 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.26-2.00 (m, 3H), 1.87 (q, J = 12.5 Hz, 2H).
단계 2. 5-(((1R,2R)-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 또는 5-(((1S,2S)-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(115-5)
질소 분위기하에 5-((2-옥소사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(115-3, 151 mg, 0.613 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(115-4, 101 mg, 0.704 mmol), 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(194 mg, 0.915 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 0.5 M 염화리튬 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄(0.1% NEt3 함유) 중의 0~100% EtOAc(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 트랜스 생성물의 혼합물(58 mg, 0.17 mmol, 28% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 분리된 트랜스 생성물을 키랄 SFC(방법 2.1 x 25.0 cm Chiralpak AD-H, CO2 공용매: MeOH/i-PrOH (1:1); 등용매법: 10% 공용매, 80 g/분; 100 bar, 25℃)로 분리하였다. 피크 1을 분리하여 단일 거울상 이성질체 115-5(20 mg, 0.059 mmol, 10% 수율)를 수득하였다. MS [M+H]+ = 338.5. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.52-4.31 (m, 1H), 3.10 (dq, J = 37.3, 12.1 Hz, 2H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 3H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.51-1.30 (m, 4H). 키랄 SFC 피크 1: 실온 = 1.91분. 절대 입체화학이 결정되지 않음.
단계 3. 에틸 2-(클로로메틸)-4-((-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)벤조에이트(115-6)의 단일 거울상 이성질체
EtOH(1 mL)에 용해된 5-((-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(115-5, 피크 1, 20 mg, 0.060 mmol)의 단일 거울상 이성질체에 티오닐 클로라이드(30 μL, 0.41 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 티오닐 클로라이드(50 μL, 0.69 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 115-6(20 mg, 43 μmol, 71% 수율)을 앰버 색상 검으로 수득하였다. MS [M+H]+ = 402.5.
단계 4. 3-(5-((-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-134)의 단일 거울상 이성질체
DMF(0.5 mL) 및 DIPEA(40 μL, 0.23 mmol) 중의 에틸 2-(클로로메틸)-4-((-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)벤조에이트(115-6, 20.4 mg, 0.051 mmol)의 단일 거울상 이성질체의 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 그 다음, 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 14 mg, 0.083 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 다시 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안, 및 110℃에서 27시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25~50% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-134(6.0 mg, 0.014 mmol, 27% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 448.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.44-4.20 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 1H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.52-1.18 (m, 4H).
실시예 116: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-135)
Figure pct00501
단계 1: 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-올(116-2)
THF(120 mL) 중의 프로판-1,2,3-트리올(116-1, 5.00 g, 54.3 mmol)의 용액에, 이미다졸(8.13 g, 119 mmol) 및 TBS 염화물(16.4 g, 109 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수로 희석시키고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 116-2(14.0 g, 43.7 mmol, 80% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.59-4.61 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 5H), 0.86 (s, 18H), 0.03 (s, 12H).
단계 2: 3-((2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-일)옥시)피리딘(116-4)
0℃에서 THF(50 mL) 중의 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-올(116-2, 4.05 g, 12.6 mmol), 피리딘-3-올(116-3, 1.00 g, 10.5 mmol) 및 PPh3(3.30 g, 12.6 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(2.55 g, 12.6 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 20~40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 116-4(1.60 g, 4.02 mmol, 38%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35-8.31 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 4H), 0.88 (s, 18H), 0.02 (s, 12H).
단계 3: 2-(피리딘-3-일옥시)프로판-1,3-디올(116-5)
MeOH(30 mL) 중의 3-((2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-일)옥시)피리딘(116-4, 1.60 g, 4.02 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl(3.20 mL)을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 냉각수로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화하고, 수성 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH와 함께 교반하고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜 116-5(0.800 g, 미정제)를 연갈색 오일로 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. [M+H]+ =170.20.
단계 4: 2-(피리딘-3-일옥시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(116-6)
DCM(40 mL) 중의 2-(피리딘-3-일옥시)프로판-1,3-디올(116-5, 0.80 g, 4.73 mmol)의 용액에 Et3N(1.91 g, 18.9 mmol), DMAP(0.190 g, 1.56 mmol) 및 토실 클로라이드(2.25 g, 11.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 116-6(1.30 g, 2.72 mmol, 58%)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 478.10.
단계 5. 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-135)
아세토니트릴(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-15, 200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 2-(피리딘-3-일옥시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(116-6, 401 mg, 0.84 mmol) 및 DIPEA(0.43 g, 3.36 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: LUNA C18 (250 mm x 21.2 mm), 5.0μ, 이동 상-A: 0.01% HCOOH(수성), 이동 상-B: 아세토니트릴; 방법: 0/10, 2/10, 8/50. 유속: 20 mL/분). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-135(25 mg, 0.05 mmol, 9% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 491.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.96 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 3H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.85-2.32 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H).
실시예 117: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-136)
Figure pct00502
DCM(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-29, 12 mg, 0.032 mmol)의 용액에 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드(51-3, 7.4 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(21 mg, 0.097 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC(방법 컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 35~60% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 몇 방울의 포름산을 함유함)으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-136(6.0 mg, 11 μmol, 34% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 4.60-4.48 (s, 1H), 4.32-4.17 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 4H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 8H), 1.75-1.59 (m, 3H), 1.55-1.41 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 118: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(4-옥소피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-137)
Figure pct00503
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 99 mg, 0.14 mmol)을 DMA(1 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)를 첨가한 후, DMA(1 mL) 중의 1,5-디클로로펜탄-3-온(78-1, 21 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. DMA(200 uL) 중의 추가의 1,5-디클로로펜탄-3-온(78-1, 21 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM: i-PrOH (4:1)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0~10% i-PrOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-137(11 mg, 0.024 mmol, 18% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 426.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 5H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 1H).
실시예 119: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-138)
Figure pct00504
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 70.0 mg, 0.153 mmol)을 MeCN(1 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.16 mL, 0.92 mmol)를 첨가한 후, MeCN(1 mL) 중의 3-하이드록시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-2, 203 mg, 0.459 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC(방법 컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)으로 정제하여 I-138의 포름산염(11.0 mg, 22.0 μmol, 14% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.1, 9.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 7.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 5H), 2.11-1.87 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.54-1.37 (m, 5H), 1.07 (s, 3H).
실시예 120: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-139)
Figure pct00505
MeCN(1 mL)에 용해된 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 56.0 mg, 0.163 mmol)에 DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol), 이어서 MeCN(1 mL) 중의 1,4-디클로로부탄-2-올(139-1, 70.0 mg, 0.489 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol) 및 1,4-디클로로부탄-2-올(139-1, 70.0 mg, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(방법 컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)으로 정제하여 I-139의 포름산염(13 mg, 25 μmol, 16% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.73-4.59 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 17.2, 8.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.1, 6.7 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.73-1.45 (m, 5H).
실시예 120: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-52)
Figure pct00506
MeCN(1 mL)에 용해된 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 65.0 mg, 0.142 mmol)에 DIPEA(0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 이어서 MeCN(1 mL) 중의(((1,3-디브로모프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(120-1, 109 mg, 0.354 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 교반하였다. 출발 물질의 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔(x2)으로 공비시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-52(4.70 mg, 8.60 μmol, 6% 수율)을 유리질 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 490.6. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11-8.03 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.25-5.14 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 5H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H).
실시예 121: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(3- 하이드록시 -3- 메틸아제티딘 -1-일) 사이클로펜틸 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HCl 염(I-141)
Figure pct00507
2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란(121-1, 20.0 mg, 0.188 mmol)을 TFE(0.75 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 56.0 mg, 0.163 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일에 걸쳐 교반한후, 50℃로 가열하고, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 70℃로 밤새 교반하면서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 아세톤(x3)으로 연화시키고, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 I-141의 HCl 염(28.0 mg, 57.0 μmol, 35% 수율)을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.14-5.01 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.17-3.81 (m, 4H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.87-1.53 (m, 5H), 1.51-1.30 (m, 3H).
실시예 122: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-( 이소부틸아미노 ) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-142)
Figure pct00508
TFE(1.5 mL)에 용해된 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 80.0 mg, 0.175 mmol)에 이소부티르알데하이드(17-1a, 16 μL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 트리아세톡시붕수소화나트륨(74 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 이소부티르알데하이드(17-1a, 16 μL, 0.18 mmol), TFE(1 mL), 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(74 mg, 0.35 mmol)을 I-12의 완전한 소모가 관찰될때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)(2 mL)에 붓고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~10% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-142(45.0 mg, 0.107 mmol, 61% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 400.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 17.1, 9.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 5H), 1.53-1.38 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 123: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-143)
Figure pct00509
DCE(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-29, 30.0 mg, 81.0 μmol)의 용액에 파라포름알데하이드(13.0 mg, 0.433 mmol)를 첨가한 후 트리아세톡시붕수소화나트륨(20.0 mg, 94.0 μmol) 및 아세트산(1 μL, 17.0 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)(2mL)에 붓고, i-PrOH:DCM(1:9)(x4)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~20% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-143(16.0 mg, 39.0 μmol, 49% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 386.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.50 (s, 1H), 0.97 (s, 3H).
실시예 124: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-144)
Figure pct00510
단계 1. ((3R,4S)-테트라하이드로퓨란-3,4-디일)디메탄올(124-2)
0℃에서, 및 질소 분위기하에 THF(8 mL) 중의 시스-테트라하이드로퓨란-3,4-디카르복실산(124-1, 690 mg, 4.31 mmol)에 BH3(17.2 mL, 17.2 mmol)(THF 중의 1 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 농축 건조시켜 124-2를 무색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.28-4.12 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 2H).
단계 2. ((3R,4S)-테트라하이드로퓨란-3,4-디일)비스(메틸렌) 디메탄설포네이트(124-3)
0℃에서 DIPEA(3.15 mL, 18.1 mmol) 및 DCM(10 mL) 중의 미정제 ((3R,4S)-테트라하이드로퓨란-3,4-디일)디메탄올(124-2, 569 mg, 4.31 mmol)에 메탄설포닐 클로라이드(0.733 mL, 9.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, H2O로 희석하고, 및 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 124-3(1.21 g, 4.19 mmol, 97% 수율)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.41-4.34 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.92-2.80 (m, 2H).
단계 3. 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-144)
DMF(5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 500 mg, 1.46 mmol), DIPEA(1.3 mL, 7.3 mmol) 및 TBAI(27 mg, 0.073 mmol)의 용액에 ((3R,4S)-테트라하이드로퓨란-3,4-디일)비스(메틸렌) 디메탄설포네이트(124-3, 1.05 g, 3.64 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 55시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-144(30.4 mg, 68.0 μmol, 5% 수율)를 연베이지색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 440.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 5.19-4.96 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.38-4.14 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.89-2.60 (m, 7H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 1H).
실시예 125: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-145)
Figure pct00511
2,2,2-트리플루오로에탄올(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 71.6 mg, 0.184 mmol) 및 피콜린알데하이드(68-1, 22.9 mg, 0.214 mmol)에 트리아세톡시붕수소화나트륨(55.3 mg, 0.261 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 피콜린알데하이드(68-1, 20 mg, 0.19 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(39 mg, 0.18 mmol)을 I-12의 완전한 소멸이 관찰될때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(80 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 반응 생성물을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하여 I-145의 포름산염(49.8 mg, 0.103 mmol, 56% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 435.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (tt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 1H), 5.07 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.45-4.19 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 3H), 1.59-1.47 (m, 1H).
실시예 126: 3 -(1-옥소-5-((( 1S,2S )-2-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로펜틸 ) 옥시 ) 이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-146)
Figure pct00512
MeCN(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol)의 용액에 1,4-디브로모부탄(66-1, 0.035 mL, 0.29 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.64 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 유기 용매를 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-146(47 mg, 12 μmol 39% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 398.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.44-4.20 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 18.0, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.83-2.70 (s, 1H), 2.65-2.50 (m, 4H, DMSO-신호로 모호해짐), 2.39 (td, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H), 2.21-2.10 (s, 1H), 2.02-1.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.75-1.51 (m, 8H).
실시예 127: 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-147)
Figure pct00513
MeCN(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 30 mg, 0.087 mmol)의 용액에 DIPEA(0.076 mL, 0.44 mmol) 및 3,3-비스(브로모메틸)옥세탄(47-1, 64 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 3,3-비스(브로모메틸)옥세탄(47-1, 64 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(0.076 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반한 후, 농축 건조시키고, DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하였다. 수득된 생성물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 I-147(13 mg, 0.027 mmol, 32% 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 426.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 4H), 4.50 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 2.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H, H2O 신호 상에 쇼울더), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.79-1.52 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 1H).
실시예 128: 3-(5-(((1S,2S)-2-(비스((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-148)
Figure pct00514
DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 146 mg, 0.130 mmol)의 현탁액에 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드(50-1, 40 mg, 0.39 mmol)를 첨가한 후 트리아세톡시붕수소화나트륨(83 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드(50-1, 50 mg, 0.49 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드(50-1, 50 mg, 0.490 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 Celite® 상으로 농축시키고, 헵탄(x2)과 함께 공비하였다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-148(98.0 mg, 0.186 mmol, 91% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 512.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.46-4.19 (m, 6H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.73-1.39 (m, 4H), 1.27 (s, 6H).
실시예 129: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-149)
Figure pct00515
단계 1. 3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(129-2)
MeCN(15 mL) 중의 3-메틸펜탄-1,5-디올(129-1, 650 mg, 5.50 mmol)의 용액에 DMAP(100 mg, 0.819 mmol) 및 TEA(3.1 mL, 22 mmol), 이어서 TsCl(3.00 g, 15.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 129-2(2.27 g, 5.32 mmol, 97% 수율)를 연황색 오일로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 444.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.76 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 4H), 4.05-3.97 (m, 4H), 2.46 (s, 6H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-149)
MeCN(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 75.0 mg, 0.218 mmol)의 용액에 DIPEA(0.23 mL, 1.3 mmol)를 첨가한 후, 3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(129-2, 466 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 μW 조사 하에 120℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~10% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하였다. 수득된 물질을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 I-149(36.0 mg, 0.080 mmol, 37% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 426.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.45-4.18 (m, 2H), 2.97-2.76 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.10-1.83 (m, 5H), 1.75-1.42 (m, 5H), 1.37-1.19 (m, 2H), 1.17-1.01 (m, 2H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 130: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-150)
Figure pct00516
MeCN(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol)의 용액에 3-(브로모메틸)피리딘 HBr(130-1, 73.7 mg, 0.291 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.64 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 유기 용매를 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수득된 물질을 1:1 MeCN/디에틸 에테르로 처리하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 여과하고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 수집하고 농축 건조시켰다. 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-150의 포름산염(8.0 mg, 0.016 mmol, 5% 수율)을 수득하였다. MS [M+H]+ = 435.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.7, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.80-1.60 (multiplets, 3H), 1.58-1.48 (m, 1H).
실시예 131: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-151)
Figure pct00517
TFE(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol)의 용액에 이소니코틴알데하이드(57-1, 31 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(93 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 유기 용매를 증발 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)로 추가로 정제하여 미정제 물질을 수득하였다. 수득된 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~20% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 다시 정제하여 I-151(10.0 mg, 0.022 mmol, 8% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 435.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm); 10.96 (s, 1H), 8.56-8.43 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.72-4.57 (br m, 1H), 4.43-4.20 (m, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.39 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.23-2.10 (br m, 1H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.84-1.45 (br m, 4H).
실시예 132: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-152)
Figure pct00518
MeCN(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 50.0 mg, 0.146 mmol)의 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.73 mmol)를 첨가한 후, 3-메톡시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-3, 165 mg, 0.361 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 μW 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~10% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-152(22.0 mg, 0.046 mmol, 32% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.47-4.17 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.59 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.45-2.28 (m, 5H), 2.11-1.85 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 5H), 1.43 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
실시예 133: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-153)
Figure pct00519
단계 1. 3,3-디메틸펜탄-1,5-디올(133-2)
-20℃로 냉각된 THF(15 mL) 중의 3,3-디메틸펜탄디오산(133-1, 600 mg, 3.75 mmol)의 용액에 BH3(THF 중의 1 M)(9.4 mL, 9.4 mmol)을 서서히 첨가하였으며, 생성된 혼합물을 -20℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(8 mL)로 켄칭하였다. K2CO3을 첨가하고, 수성 혼합물을 Et2O(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 미정제 133-2(516 mg)를 연황색 오일로 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 0.95 (s, 6H).
단계 2. 3,3-디메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(133-3)
MeCN(20 mL) 중의 3,3-디메틸펜탄-1,5-디올(133-2, 516 mg, 3.90 mmol)의 용액에 DMAP(238 mg, 1.95 mmol) 및 TEA(2.2 mL, 16 mmol), 이어서 TsCl(1.86 g, 9.76 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 133-3(860 mg, 1.95 mmol, 50% 수율)를 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 441.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.75 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 4H), 4.03 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.46 (s, 6H), 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 0.85 (s, 6H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-153)
MeCN(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 50.0 mg, 0.146 mmol)의 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.73 mmol)를 첨가한 후, 3,3-디메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(133-3, 96.0 mg, 0.218 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 3시간 동안 μW 조사 하에 120℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~10% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-153(26 mg, 0.056 mmol, 39% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 440.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 5H), 2.12-1.86 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 4H), 0.88 (s, 6H).
실시예 134: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-154)
Figure pct00520
단계 1. 디에틸 3-메톡시펜탄디오에이트(134-2)
DMF(5 mL) 중의 디에틸 3-하이드록시글루투레이트(134-1, 0.455 mL, 2.45 mmol) 및 산화은(1.42 g, 6.12 mmol)의 혼합물에 요오드화 메틸(0.77 mL, 12 mmol)를 적가하고, 그 동안 반응 온도를 수조를 사용하여 25~30℃에서 유지하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 형성된 침전물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 5% NaHSO3(수성) 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 134-2(440 mg, 2.02 mmol, 82% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.25-4.13 (m, 4H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.71-2.51 (m, 4H), 1.36-1.21 (m, 6H).
단계 2. 3- 메톡시펜탄 -1,5- 디올 (134-3)
0℃로 냉각된 THF(20 mL) 중의 디에틸 3-메톡시펜탄디오에이트(134-2, 250 mg, 1.15 mmol)의 용액에 THF(3.44 mL, 3.44 mmol) 중의 1 M 수소화 알루미늄 리튬을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 Na2SO4(수성)로 켄칭시키고, 여과하였다. 수득된 침전물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 5% NaHSO3(수성) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 134-3을 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 3. 3-메톡시펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(134-4)
MeCN(5 mL) 중의 3-메톡시펜탄-1,5-디올(134-3, 92.0 mg, 0.686 mmol)의 용액에 DMAP(42 mg, 0.34 mmol) 및 TEA(0.38 mL, 2.7 mmol), 이어서 TsCl(327 mg, 1.71 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조하고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 134-4(40.0 mg, 0.090 mmol, 13% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 460.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81-7.76 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 4H), 4.13-4.01 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 1.84-1.68 (m, 4H).
단계 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-154)
MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 31 mg, 0.090 mmol)의 용액에 DIPEA(0.047 mL, 0.27 mmol)를 첨가한 후, 3-메톡시펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(134-4, 40 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 μW 조사 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 DCM 중에 넣고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~10% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-154(11 mg, 0.022 mmol, 25% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.45-4.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.79-2.66 (m,1H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.22-1.86 (m, 5H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 4H), 1.53-1.31 (m, 3H).
실시예 135: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-155)
Figure pct00521
0℃에서 DCE(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-29, 0.18 g, 0.49 mmol) 및 옥세탄-3-카브알데하이드(135-1, 60 mg, 0.73 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.15 g, 0.73 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 I-155(70 mg, 0.16 mmol, 33% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.22-3.12 ( m, 2H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 3H), 1.52-1.49 (m,1H), 0.96-0.93 (m, 3H).
실시예 136: 3-(5-(((1S,2S)-2-(이소인돌린-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-156)
Figure pct00522
DMF(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 200 mg, 0.580 mmol) 및 DIPEA(0.300 mL, 1.74 mmol)의 용액에 1,2-비스(브로모메틸)벤젠(136-1, 230 mg, 0.860 mmol), 이어서 TBAI(20 mg, 0.060 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 10% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: ZOBRAX ECLIPS XDB C18(150 x 21.5 μm), 이동상 A: 0.01% TFA(수성), 이동상 B: MeCN, 시간(분)/%B: 0/25, 2/35, 9/65, 유속: 18 ml/분)로 추가로 정제하여 I-156(15 mg, 0.03 mmol, 6% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 446.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.42 (d, J = 17.2, 1H), 4.28 (d, J = 17.2, 1H), 3.96-3.87 (m, 3H) 3.20-3.16 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H).
실시예 137: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(3- 메톡시아제티딘 -1-일) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-157)
Figure pct00523
MeCN(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 50.0 mg, 0.146 mmol)의 용액에 DIPEA(0.15 mL, 0.87 mmol)를 첨가한 후, 2-메톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(52-3, 177 mg, 0.427 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 μW 조사 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 DCM 중에 넣고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-157(13.0 mg, 0.028 mmol, 19% 수율)을 투명한 유리질 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 3.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.1, 3.6 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 1H).
실시예 138: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-에톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-158)
Figure pct00524
단계 1. 3-에톡시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(138-1)
DCM 중의 3-하이드록시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(44-2, 250 mg, 0.565 mmol) 및 Proton-sponge®(242 mg, 1.13 mmol)의 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(DCM 중의 1 M)(1.1 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(DCM 중의 1 M)(1.1 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0%~60% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 138-1(61.0 mg, 0.130 mmol, 23% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 488.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.75 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 4H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-에톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-158)
MeCN(1 mL) 중의 3-에톡시-3-메틸펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(138-1, 61 mg, 0.13 mmol) 및 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 μW 조사 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 DCM 중에 넣고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-158(10 mg, 0.019 mmol, 16% 수율)을 투명한 유리질 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 3H, H2O 신호 상의 쇼울더), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 4H), 2.11-1.88 (m, 3H), 1.73-1.55 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.10-1.00 (m, 6H).
실시예 139: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((( 1r,4S )-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-159)
Figure pct00525
0℃에서 TFE(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 0.20 g, 0.53 mmol) 및 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(48-3, 0.15 g, 1.1 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.17 g, 0.78 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-159(22 mg, 0.050 mmol, 10% 수율)를 연녹색 고체로 수득하였다. [M+H]+ = 470.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.19-2.87 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 4H), 1.79-1.62 (m, 5H), 1.42-1.28 (m, 3H), 1.05-0.72 (m, 4H).
실시예 140: (1S,4r)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴(I-160)
Figure pct00526
단계 1. 메틸 4-카르바모일사이클로헥산-1-카르복실레이트(140-2)
-10℃에서 질소 분위기하에 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 (1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산-1-카르복실산(140-1, 5.00 g, 15.2 mmol)의 냉각된 용액에 TEA(7.2 mL, 38 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(2.25 mL, 22.9 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 수산화암모늄(25.0 mL, 91.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 140-2(4.80 g, 25.9 mmol, 96% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.18 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 4H).
단계 2. 메틸 4-시아노사이클로헥산-1-카르복실레이트(140-3)
0℃에서 질소 분위기하에 피리딘(28.0 mL) 중의 메틸 4-카르바모일사이클로헥산-1-카르복실레이트(140-2, 2.80 g, 11.4 mmol)의 용액에 이미다졸(0.790 g, 11.4 mmol) 및 옥시 염화인(2.80 mL)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2M 염산(수성)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 140-3(1.60 g, 9.58 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.67 (s, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 4H), 1.69-1.48 (m, 4H).
단계 3. 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴(140-4)
0℃에서 MeOH(10 mL) 중의 메틸 4-시아노사이클로헥산-1-카르복실레이트(140-3, 1.00 g, 5.90 mmol)의 용액에 NaBH4(0.540 g, 14.8 mmol)를 소량으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 140-4(0.520 g, 3.74 mmol, 63% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.49-3.47 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 3H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 2H).
단계 4. 4-포르밀사이클로헥산-1-카르보니트릴(140-5)
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴(140-4, 0.400 g, 2.87 mmol)의 용액에 PCC(1.23 g, 5.74 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축 건조하고, 미정제 물질을 헥산 중의 40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 140-5(0.150 g, 1.09 mmol, 38%)을 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 2.51-2.33 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H).
단계 5. (1S,4r)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴(I-160)
0℃에서 DCE(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-12, 0.250 g, 0.658 mmol) 및 (1r,4r)-4-포르밀사이클로헥산-1-카르보니트릴(140-5, 0.135 g, 0.987 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.418 g, 1.97 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: KINETEX EVO C18, (21.2 mm x 150 mm), 이동상: A:0.01% 암모니아, B: 아세토니트릴, 유속: 18 ml/분, 시간(분)/%B 0/20, 2/30, 8/50)으로 정제하여, I-160(0.020 g, 0.172 mmol, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 465.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 4H), 2.07-1.85 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 6H), 1.44-1.37 (m, 4H), 0.91-0.88 (m, 2H).
실시예 141: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 TFA 염(I-161)
Figure pct00527
0℃에서 TFE(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(I-12, 0.200 g, 0.526 mmol) 및 4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(141-1, 0.112 g, 0.782 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.167 g, 0.782 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21.0 mm), 5.0 μ, 이동상: 물 중 0.05% TFA(A): MeCN (B); 유속: 20 mL/분; 시간(분)/%B: 0/10, 2/20, 10/50)로 정제하여 I-161 의 TFA 염(0.013 mg, 0.027 mmol, 5% 수율)을 연녹색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.99 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.71-6.62 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 3H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.80-1.62 (m, 5H), 1.07-0.96 (m, 4H).
z
2~5 mL μW 바이알에 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol), DIPEA(0.25 mL, 1.5 mmol), 옥세탄-3,3-디일비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(87-6, 139 mg, 0.306 mmol) 및 MeCN(1 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 μW로 교반한 후 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 1방울의 포름산을 함유함)으로 정제한 다음, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)로 추가로 정제하여 I-162의 포름산염(2.0 mg, 4.7 μmol, 1% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 454.5. 1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 5.14 (ddd, J = 13.3, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.64-4.44 (m, 6H), 3.87-3.71 (m, 1H), 3.43-3.06 (m, 3H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.53 (qd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.40-2.22 (m, 4H), 2.21-2.03 (m, 3H), 1.92-1.72 (m, 5H).
실시예 143: 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴 HC(O)OH 염(I-163) 및 (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴 및 (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(I-164 및 I-165)
Figure pct00528
TFE(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-29, 91 mg, 0.25 mmol)의 용액에 3-포르밀-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(77-4, 91 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리아세톡시붕수소화나트륨(156 mg, 0.735 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 3-포르밀-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴(77-4, 120 mg) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(170 mg, 0.80 mmol)을 I-29의 완전한 소모가 관찰될때까지 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하여 I-163의 포름산염(38 mg, 0.078 mmol, 32% 수율)을 백색 고체로, 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS [M+H]+ = 479.5. (3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴 HC(O)OH 염(I-163, 34 mg)을 키랄 SFC(컬럼: Chiralpak IH 21 x 250 mm; 유속: 분당 80 g; 공용매: 30% i-PrOH, 10 mM NH3 함유)를 사용하여 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-164 및 I-165의 2개의 부분입체이성질체 생성물을 수득하였다.
피크 1 : 백색 고체로서, 분리된 부분입체이성질체 I-164(7 mg, 0.014 mmol, 21% 수율). 키랄 SFC: Rt = 2.25분 MS [M+H]+ = 479.2. 1H NMR (400 MHz, 염화메틸렌-d 2 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11-6.93 (m, 2H), 5.25-5.05 (m, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 3.66-3.32 (m, 1H), 3.22-2.73 (m, 5H), 2.72-2.40 (m, 2H), 2.41-1.93 (m, 7H), 1.96-1.63 (m, 5H), 1.62-1.33 (m, 3H), 1.28-0.94 (m, 3H). 피크 2 : 백색 고체로서, 분리된 부분입체이성질체 I-165(3 mg, 6 μmol, 9% 수율). 키랄 SFC Rt = 2.65분 MS [M+H]+ = 479.5. 1H NMR (400 MHz, 염화메틸렌-d 2 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-6.93 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.50-4.26 (m, 2H), 3.65-3.35 (m, 1H), 3.32-2.68 (m, 6H), 2.73-2.45 (m, 2H), 2.41-2.02 (m, 6H), 1.96-1.64 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 3H), 1.28-0.97 (m, 3H). 사이클로부탄 고리 상의 치환체의 상대적 입체화학은 결정되지 않았으며, 임의로 할당되었다.
실시예 144: 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-206)
Figure pct00529
단계 1. 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(184-1)
DCM(30 mL) 중의 106-6(0.7 g, 4.0 mmol)의 용액에 Et3N(2.2 mL, 16.1 mmol), DMAP(0.017 g, 0.1 mmol) 및 TsCl(1.68 g, 8.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 184-1(0.83 g, 1.7 mmol, 43%)를 연황색 액체로 수득하였다. MS [M+H+18]+ = 500.1. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.05 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.87-3.84 (m, 3H), 2.46 (s, 6H).
단계 2. 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-206)
아세토니트릴(10 mL) 중의 I-12(300 mg, 0.56 mmol)의 용액에 184-1(631 mg, 1.31 mmol) 및 DIPEA(0.77 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 9시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 10% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-206(33 mg, 0.06 mmol, 8% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 482.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.66-2.60 ( m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.80-1.63 ( m, 4H), 1.37-1.31 (m, 1H).
실시예 145: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-166)
Figure pct00530
0℃로 냉각된, DCM(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-96, 20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 DCM(0.2 mL) 중의 DAST(17 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 출발 물질을 완전히 소모하면, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)으로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-166(2.0 mg, 4.7 μmol, 10% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 430.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.43-2.34 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 4H), 1.76-1.55 (m, 5H), 1.55-1.41 (m, 1H).
실시예 146: 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-옥사조칸-5-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-167)
Figure pct00531
단계 1. 디프로필 3,3'-옥시디프로파노에이트(146-2)
n-프로판올(100 mL) 중의 p-톨루엔설폰산(61.3 g, 322 mmol)의 현탁액에 2-시아노에틸 에테르(146-1, 10.0 g, 9.62 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하면서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거의 50 mL로 농축시키고, 물 및 헵탄으로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 146-2(11.6 g, 47.1 mmol, 59% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.66 (quint, J = 7.0 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
단계 2. 3,3'-옥시비스(프로판-1-올)(146-3)
0℃에서 THF(10 mL) 중의 디프로필 3,3'-옥시디프로파노에이트(146-2, 500 mg, 2.03 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(THF 중의 1 M)(3.05 mL, 3.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서, 이어서 실온에서 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% H2SO4(수성)(0.5 mL)로 서서히 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여, 146-3(269 mg, 2.00 mmol, 99% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.74-3.59 (m, 4H), 3.58-3.49 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 4H).
단계 3. 옥시비스(프로판-3,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(146-4)
0℃로 냉각된, MeCN(8 mL) 중의 3,3'-옥시비스(프로판-1-올)(146-3, 269 mg, 2.01 mmol), DMAP(8.08 mg, 0.066 mmol), 및 TEA(1.1 mL, 8.0 mmol)의 용액에 TsCl(841 mg, 4.41 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르로 연화시키고, 여과액을 수집하고, 농축 건조시켰다. 수득된 생성물을 헵탄 중 0~80% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 146-4(670 mg, 1.51 mmol, 76% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 443.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84-7.73 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 6H), 1.82 (quint, J = 6.1 Hz, 4H).
단계 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-옥사조칸-5-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-167)
MeCN(2.5 mL) 중의 옥시비스(프로판-3,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(146-4, 193 mg, 0.437 mmol) 및 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol)의 용액에 DIPEA(0.25 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 μW 조사 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 잔류물을 DCM 중에 넣고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 유기층들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~60% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, 수득된 생성물을 DCM에 넣고, 포화 NaHCO3(수성)으로 세척하고, 상들을 상 분리기로 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 최소량의 EtOAc에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 서서히 첨가하였다. 용매를 따라내고, 고체 물질을 진공하에서 건조시켰다. 고체를 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 10 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 25~50% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)으로 추가로 정제하여 I-167의 포름산염(6.0 mg, 0.012 mmol, 4% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 442.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 7H), 1.55-1.44 (m, 1H).
실시예 147: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-168 및 I-169)
Figure pct00532
단계 1. 5-(((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 및 5-(((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(147-2)의 혼합물
플라스크 안의 5-브로모이소벤조퓨란-1(3H)-온(19-1a, 1.00 g, 4.69 mmol), dtbbpy(63 mg, 0.24 mmol), NiCl2(glyme)(52 mg, 0.24 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(53 mg, 47 μmol)의 혼합물에 MeCN(15.7 mL)을 첨가하고, 이 플라스크를 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 시스-1,2-펜탄디올(147-1, 0.47 mL, 5.6 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.83 mL, 4.9 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소를 다시 2회 채웠다. 생성된 혼합물을 청색 LED 광 아래에서16시간 동안 교반하고, 여과하고, Celite® 상으로 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0%~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 147-2(787 mg, 3.36 mmol, 72% 수율, 이성질체 혼합물)를 황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 235.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.66 (dt, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 5.7, 4.3 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 1H).
단계 2. (1S,2R)-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 (1R,2S)-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(147-3)의 혼합물
DCM(3 mL) 중의 5-(((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 및 5-(((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(147-2, 0.100 g, 0.427 mmol)의 혼합물에 TsCl(179 mg, 0.939 mmol) 및 DIPEA(0.30 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 1-메틸이미다졸(34 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 147-3(787 mg, 3.36 mmol, 92% 수율)를 오렌지색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 389.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74-7.61 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.91 (td, J = 6.1, 4.2 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 5.9, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15-1.87 (m, 5H), 1.70-1.58 (m, 1H).
단계 3. 5-(((1S,2S)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 및 5-(((1R,2R)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(147-4 및 147-5)
MeCN(0.3 mL)이 있는 μW 바이알에 (1S,2R)-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 (1R,2S)-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(147-3, 0.100 g, 0.257 mmol) 및 3,3-디메틸피페리딘(0.04 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 바이알을 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 150℃에서 μW 조사 하에 3시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하여 147-4(53.0 mg, 0.161 mmol, 63% 수율)을 황색 오일 및 이성질체 생성물의 혼합물로 수득하였다. MS [M+H]+ = 330.3. 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC [컬럼 2.1 x 25.0 cm Chiralpak AD-H; CO2 공용매 MeOH 및 5% 물, 0.25% 이소프로필아민 함유; 등용매법 25℃에서 100 bar로 1분당 20% 공용매 80 g]를 통해 분리하여, 트랜스 이성질체 생성물의 2개의 거울상 이성질체를 수득하였다: 피크 1 : 황색 오일로서, 2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(147-4, 15.0 mg, 0.045 mmol, 18% 수율)의 거울상 이성질체 1. 키랄 SFC 실온 2.61분. 피크 2 : 황색 오일로서, 2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(147-5, 18.0 mg, 0.054 mmol, 21% 수율)의 거울상 이성질체 2. 키랄 SFC 실온 3.00분. 절대 입체화학이 결정되지 않음.
단계 4. 에틸 2-(클로로메틸)-4-((-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(147-6)의 단일 거울상 이성질체
70℃에서 교반된 디클로로에탄(1 mL) 및 EtOH(1 mL) 중의 2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(피크 1, 147-4, 15 mg, 0.045 mmol)의 단일 거울상 이성질체의 용액에 염화 티오닐(0.04 mL, 0.5 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축 건조시켜 147-6을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 394.2.
단계 5. 3-(5-((-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-168)의 단일 거울상 이성질체
DMF(0.75 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 15 mg, 0.090 mmol)를 함유하는 플라스크에 DIPEA(0.04 mL, 0.2 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, DMF(1.1 mL)에 용해된 147-6(18 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 150℃에서 μW 조사 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC(방법 컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 45~70% MeCN, 3.5분 구배; 수집되 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-168(거울상 이성질체 1, 2.1 mg, 4.2 μmol, 9% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 440.3. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 7.1, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (qd, J = 16.7, 4.4 Hz, 2H), 3.01 (td, J = 8.1, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.7, 13.3, 5.3 Hz, 2H), 2.74 (ddd, J = 17.7, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 2.56-2.36 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.96 (d, J = 8.1 Hz, 6H).
단계 6. 에틸 2-(클로로메틸)-4-((-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(147-7)의 단일 거울상 이성질체
70℃에서 교반된 디클로로에탄(1 mL) 및 EtOH(1 mL) 중의 2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(피크 2, 147-5, 18 mg, 0.054 mmol)의 단일 거울상 이성질체의 용액에 염화 티오닐(0.05 mL, 0.7 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축 건조시켜 147-7을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 394.4.
단계 7. 3-(5-((-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-169)의 단일 거울상 이성질체
DMF(0.75 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 18 mg, 0.11 mmol)를 함유하는 플라스크에 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 그 다음, DMF(1.1 mL)에 용해된 147-7(18 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 150℃에서 μW 조사 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC(방법 컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 45~70% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 약 3방울의 포름산을 함유함)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-169(거울상 이성질체 2, 1.5 mg, 2.9 μmol, 5% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 440.5. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.34 (qd, J = 16.7, 4.5 Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.7, 13.3, 5.4 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.7, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.24-2.10 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 6H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.95 (d, J = 8.7 Hz, 6H).
실시예 148: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-( 에틸(((1r,4S) -4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-170)
Figure pct00533
0℃에서 TFE(3 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸) 옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-159, 0.10 g, 0.21 mmol) 및 아세트알데하이드(2-1, 0.020 g, 0.43 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.067 g, 0.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-170(0.023 mg, 0.046 mmol, 23% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 498.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.40-.21 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (m, 3H), 2.67-2.35 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.75-1.25 (m, 7H), 1.05-0.92 (m, 4H), 0.85-0.65 (m, 2H).
실시예 149: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-171)
Figure pct00534
0℃에서 TFE(4 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-159, 0.10 g, 0.21 mmol) 및 포름알데하이드(수중 37%)(0.04 mL, 0.4 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.067 g, 0.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 4% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-171(0.040 mg, 0.082 mmol, 39% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 484.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.98 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.0-2.67 (m, 3H), 2.67-2.33 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 5H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.83-1.36 (m, 6H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H).
실시예 150: 3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-172)의 혼합물
Figure pct00535
단계 1. 아연(II) 테트라하이드로보레이트 (150-2)
교반 막대가 있는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 염화 아연(150-1, 3.04 g, 22.3 mmol) 및 붕수소화 나트륨(1.95 g, 51.4 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 질소 가스로 퍼징하였다. 그 다음, THF(50 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 150-2를 무색 용액(약 0.4 M)으로 수득하였으며, 이는 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2. 메틸 (1R,2R)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트 및 메틸 (1S,2S)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트(150-4)의 혼합물
Et2O(8 mL) 중에 용해되고 0℃로 냉각된 메틸 4,4-디메틸-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(150-3, 420 mg, 2.47 mmol)에 아연(II) 테트라하이드로보레이트(150-2, 7.5 mL, 3.0 mmol, THF 중의 0.4M)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 아세테이트 수용액(10 mL)으로 적가하며 켄칭하고, 그 다음 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 150-4(284 mg, 1.65 mmol, 67% 수율)를 트랜스 이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS [M+H]+ = 173.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.45 (qd, J = 7.9, 0.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 10.5, 8.9, 7.9 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
단계 3. 메틸 (1R,2R)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트 및 메틸 (1S,2S)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트(150-5)의 혼합물
메틸 (1R,2R)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트 및 메틸 (1S,2S)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트(150-4, 284 mg, 1.65 mmol)의 혼합물 및, DCM(6 mL)에 용해된 이미다졸(289 mg, 4.25 mmol)에 TBDMSCl(295 mg, 1.96 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(80 mL)으로 희석하고, 물(20 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 150-5(522 mg, 1.73 mmol)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 287.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.52-4.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (ddd, J = 10.0, 8.7, 6.9 Hz, 1H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 12.9, 10.1 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 12.9, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
단계 4. (1R,2R)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실산 및 (1S,2S)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실산(150-6)의 혼합물
메틸 (1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트 및 메틸 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트(150-5, 522 mg, 1.82 mmol)의 혼합물 및 수산화리튬 일수화물(777 mg, 18.5 mmol)을 THF(3 mL), MeOH(3 mL), 및 물(1 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(60 mL)로 희석시키고, 및 1 N HCl(수성) 용액으로 약 pH 5로 산성화하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고 합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 150-6(465 mg, 1.62 mmol, 89% 수율)을 무색 오일로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 273.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 4.43 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 9.7, 8.9, 6.5 Hz, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 12.8, 9.7 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 12.7, 6.5, 1.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
단계 5. tert- 부틸 (((1R,2R)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)옥시)카르바메이트 및 tert- 부틸 (((1S,2S)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)옥시)카르바메이트(150-8)의 혼합물
(1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실산 및 (1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르복실산(150-6, 465 mg, 1.71 mmol)의 혼합물, N-Boc-하이드록실아민(150-7, 258 mg, 1.94 mmol), 및 DCM(8 mL)에 용해된 HATU(692 mg, 1.82 mmol)에 DIPEA(0.75 mL, 4.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)으로 희석하고, 물(30 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 150-8(347 mg, 0.851 mmol, 50% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 386.5. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.84 (s, 1H), 4.55 (dt, J = 7.3, 6.4 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 9.8, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 13.0, 9.0, 1.1 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.0, 9.8 Hz, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (d, J = 2.1 Hz, 6H).
단계 6. tert- 부틸 ((1R,2R)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert- 부틸 ((1S,2S)-2-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트(150-9)의 혼합물
tert-부틸 (((1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)옥시)카르바메이트 및 tert-부틸 (((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)옥시)카르바메이트(150-8, 347 mg, 0.896 mmol)의 혼합물 및 MeCN(7 mL)에 용해된 탄산세슘(336 mg, 1.03 mmol)을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조하고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 150-9(108 mg, 0.315 mmol, 35% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 344.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 4.45 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (d, J = 4.9 Hz, 6H).
단계 7. tert- 부틸 ((1R,2R)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert- 부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트(150-10)의 혼합물
THF(2 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트(150-9, 30.9 mg, 0.128 mmol)의 혼합물에 TBAF(THF 중의 1 M)(0.350 mL, 0.350 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축 건조하고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 150-10(30.9 mg, 0.128 mmol, 52% 수율)를 수득하였다. MS [M+H-t-Bu]+ = 174. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.67 (s, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 11.6, 8.1, 3.5 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
단계 8. tert- 부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert- 부틸 ((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트(150-11)의 혼합물
질소로 퍼징된, tert-부틸 ((1R,2R)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트(150-10, 30.0 mg, 0.131 mmol)의 혼합물, 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(31-3a, 62.0 mg, 0.137 mmol), NiCl2(glyme)(1.4 mg, 6.5 μmol), dtbbpy(1.8 mg, 6.5 μmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(1.5 mg, 1.3 μmol)에 MeCN (1 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 0.024 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 청색 LED 광 하에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc으로 세정하였다. 여과액을 농축 건조하고, 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 150-11(29.1 mg, 0.034 mmol, 26% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 619.5. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.25-5.05 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.69-3.50 (m, 2H), 3.06-2.77 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.66 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 1.48-1.44 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 9. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1R,2R)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(150-12)의 혼합물
MeCN(1 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트(150-11, 29 mg, 0.048 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산(0.013 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 질소 스트림하에서 TEA(0.067 mL, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시킨 후 30분 동안 교반하였다. 그 다음, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(6 μL, 0.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약 절반 부피로 농축하고, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 물(30 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM/이소프로판올 4:1 혼합물(3 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 150-12를 황색 고체로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 372.4.
단계 10. 3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-172)의 혼합물
3-(5-(((1S,2S)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1R,2R)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(150-12, 18 mg, 0.048 mmol) 및 DMF(0.5 mL)에 용해된 아세트알데하이드(2-1, 8 μL, 0.15 mmol)의 혼합물에 트리아세톡시붕수소화나트륨(56 mg, 0.26 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(45 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0 내지 80% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제하여 I-172의 포름산염(6.0 mg, 0.012 mmol, 25% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.45-4.18 (m, 2H), 3.48 (dt, J = 11.8, 6.3 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 3H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.06 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 151: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-173)
Figure pct00536
MeCN(1.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로사이클로헥산(151-1, 68 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(153 μL, 0.874 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 μW에서 45분 동안 교반하였다. NaI(48 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 2시간 및 45분 동안 μW에서 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 mL)에 첨가하고, DCM(x2) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-173(20 mg, 0.040 mmol, 14% 수율)를 크림색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 476.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.44-4.19 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 18.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.04-1.87 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 2H).
실시예 152: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-174)
Figure pct00537
질소 분위기하에 DMF(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol)의 용액에 1H-인돌-5-카브알데하이드(152-1, 46.5 mg, 0.320 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(185 mg, 0.874 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 mL)에 첨가하고, DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리 컬럼을 통과시키고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0-20% i-PrOH (0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, I-174(12 mg, 0.023 mmol, 8% 수율)를 크림색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 473.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.95 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.36-4.09 (m, 2H), 3.95-3.68 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.39 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 3H), 1.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
실시예 153: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-( tert- 부톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-175)
Figure pct00538
Tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(153-1, 5.0 μL, 0.028 mmol)를 건조 DCM(0.25 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-96, 10 mg, 0.023 mmol) 및 스칸듐 트리플레이트(1.2 mg, 2.3 μmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 스칸듐 트리플레이트(1.2 mg, 2.3 μmol) 및 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(5 μL, 0.03 mmol)를 첨가하고, 실온에서 수일동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 15-40% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-175(3.0 mg, 5.3 μmol, 23% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 484.4. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2) δ 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.18-5.07 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.25-2.74 (m, 6H), 2.60-2.24 (m, 3H), 2.24-2.01 (m, 3H), 1.94-1.66 (m, 6H), 1.56 (s, 2H), 1.16 (s, 9H).
실시예 154: 3-(5-((2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-176)의 단일 거울상 이성질체
Figure pct00539
단계 1. 5-((2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(154-1)의 단일 거울상 이성질체
5-브로모이소벤조퓨란-1(3H)-온(19-1a, 2.50 g, 11.7 mmol), dtbbpy(157 mg, 0.587 mmol), NiCl2(glyme)(129 mg, 0.587 mmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(131 mg, 0.117 mmol) 및 MeCN(35 mL)을 플라스크에 넣고, 그 후 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 시스-1,2-펜탄디올(147-1, 1.17 mL, 14.1 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 2.1 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소를 2회 더 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, Celite® 상으로 농축시키고, 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물(1.96 g, 8.37 mmol, 71% 수율)을 시스 이성질체의 혼합물로서 황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 235.3. 이성질체 혼합물을 키랄 SFC [컬럼: 2.1 x 25.0 cm Chiralpak AD-H; CO2 공용매: 20% MeOH: 유속 80 g/분, 125 bar, 25℃]를 통해 분리하여, 2개의 시스 이성질체를 수득하였다: 피크 1 : 154-1(1.01 g, 4.32 mmol, 37% 수율), 연황색 오일로서. 키랄 SFC 실온 = 1.71분. 피크 2 : 154-2(1.03 g, 4.38 mmol, 37% 수율), 연황색 오일로서. 키랄 SFC 실온 = 1.87분. 절대 입체화학이 결정되지 않음.
단계 2. 2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸 4-니트로벤젠설포네이트(154-4)의 단일 거울상 이성질체
DCM(14.2 mL) 중의 154-1(피크 1, 0.500 g, 2.13 mmol)의 용액에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(154-3, 1.42 g, 6.40 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.34 mL, 4.27 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(378 mg, 1.71 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.17 mL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. Celite® 잔류물을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 154-4(738 mg, 1.76 mmol, 82% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 420.2.
단계 3. 5-((2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(154-6)의 단일 거울상 이성질체
MeCN(1.4 mL) 중의 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(154-5, 83.0 mg, 0.465 mmol) 및 Cs2CO3(0.186 g, 0.572 mmol)의 현탁액을 실온에서 20분간 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 154-4(0.150 g, 0.358 mmol)에 첨가한 후, DIPEA(0.094 mL, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 초음파 처리하여 질소로 퍼징한 다음, μW 방사선 하에서 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시킨 후 DCM 중의 0~20% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 154-6(81.5 mg, 0.228 mmol, 64% 수율)을 크림색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 358.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.91-4.74 (m, 1H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 10H).
단계 4. 에틸 4-((2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-2-(클로로메틸)벤조에이트(154-7)의 단일 거울상 이성질체
70℃에서 디클로로에탄(1.1 mL) 및 EtOH(1.1 mL) 중의 154-6(81.5 mg, 0.228 mmol)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.20 mL, 2.7 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축 건조시켜 154-7을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 422.4.
단계 5. 3-(5-((2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-176)의 단일 거울상 이성질체
DMF(0.9 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 75.0 mg, 0.456 mmol)를 함유하는 플라스크에 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, DMF(1.37 mL)에 용해된 154-7(96 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 150℃에서 μW 조사 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 헵탄 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-176(61.7 mg, 0.128 mmol, 56% 수율)를 크림색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 468.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 9.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 7.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.06-1.90 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 5H), 1.51-1.45 (m, 4H). 절대 입체화학이 결정되지 않음.
실시예 155: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(3-(2- 클로로페녹시 ) 아제티딘 -1-일) 사이클로펜틸 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-177)
Figure pct00540
MeCN(0.75 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 50.0 mg, 0.146 mmol) 및 2-(2-클로로페녹시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(94-3, 74.4 mg, 0.146 mmol) 의 용액에 DIPEA(0.10 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 μW 조사 하에 8시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~50% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-177(34.0 mg, 0.063 mmol, 44% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 510.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 (quint, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 5.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 4.9 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 7.9, 7.4 Hz, 2H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.50-1.36 (m, 1H).
실시예 156: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-178)
Figure pct00541
MeCN(0.75 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 33 mg, 0.099 mmol) 및 2-(2-메톡시페녹시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(95-3, 50 mg, 0.099 mmol)의 용액에 DIPEA(0.052 mL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-178(16 mg, 0.028 mmol, 29% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 506.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (m, 5H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 18.4, 13.4, 5.4 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 1H).
실시예 157: 3-(5-((2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-179)의 단일 거울상 이성질체
Figure pct00542
단계 1. 5-((2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(157-2)의 단일 거울상 이성질체
MeCN(1.2 mL) 중의 154-4(실시예 154, 단계 2, 0.150 g, 0.358 mmol)의 현탁액에 6-아자스피로[3.5]노난(157-1, 54.0 mg, 0.429 mmol), 및 DIPEA(0.094 mL, 0.54 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 초음파처리에 의해 20분간 퍼징한 다음, μW 방사선 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 157-2(83.0 mg, 0.243 mmol, 68% 수율)를 연갈색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 341.9. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84-7.76 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.84-4.60 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.55-2.21 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.91-1.59 (m, 10H), 1.56-1.43 (m, 4H).
단계 2. 에틸 4-((2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-2-(클로로메틸)벤조에이트(157-3)의 단일 거울상 이성질체
디클로로에탄(1.2 mL) 및 에탄올(1.2 mL) 중의 157-2(83.0 mg, 0.243 mmol)의 현탁액을 70℃에서 교반한 다음, 티오닐 클로라이드(0.21 mL, 2.9 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축 건조시켜 157-3을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 406.3.
단계 3. 3-(5-((2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-179)의 시스 이성질체의 단일 거울상 이성질체
DMF(1 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 80.0 mg, 0.486 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음, DMF(1.5 mL)에 용해된 157-3(99.0 mg, 0.243 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 150℃에서 μW 조사 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄(0.1% NEt3 함유) 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 미정제 물질을 수득하였다. 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여 I-179(21.8 mg, 0.045 mmol, 19% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 452.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 13.4, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.1, 9.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.2, 6.7 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.43-2.23 (m, 5H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 7H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 4H). 절대 입체화학이 결정되지 않음.
실시예 158: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(((1s,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-180)
Figure pct00543
단계 1. ((1S,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메탄올(158-2)
0℃에서 THF(20 mL) 중의 시스-3-메톡시사이클로부탄-1-카르복실산(158-1, 1.0 g, 7.7 mmol)의 용액에 THF(17 mL, 17 mmol) 중의 1 M BH3을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH를 적가하여 반응 혼합물을 천천히 켄칭시킨 다음, 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 MeOH(50 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하여 미정제 158-2(910 mg, 7.8 mmol)를 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 1H), 1.51 (tdd, J = 9.2, 7.7, 2.7 Hz, 2H).
단계 2. ((1S,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(158-3)
피리딘(12 mL) 중의 ((1S,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메탄올(158-2, 910 mg, 7.83 mmol)의 용액에 토실 클로라이드(2.20 g, 11.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(x1)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 158-3(1.40 g, 5.18 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 271.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73-3.52 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28-1.94 (m, 3H), 1.56-1.37 (m, 2H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(((1S,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-180)
DMF(0.6 mL)에 용해된 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-29, 91 mg, 0.25 mmol) 및 ((1S,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(158-3, 199 mg, 0.735 mmol)에 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TBAI(촉매량) 및 추가의 ((1S,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(158-3, 약 150~200 mg)를 첨가하고, 100℃에서 3일간 계속 교반하였다. 추가의 ((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(158-3, 약 200 mg) 및 TBAI를 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 DIPEA(200 μL)를 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤으로 희석하고, Celite® 상으로 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, C-18 컬럼 상에서 개질제로서 0.1% 포름산으로, 수중 10~60% MeCN으로 용리시키는 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 수득된 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 5~95% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가로 정제하여 I-180(22 mg, 0.045 mmol, 18% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 13.6, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.46-4.16 (m, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.24 (tt, J = 8.8, 4.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.01-2.81 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.45-2.19 (m, 5H), 2.07-1.78 (m, 5H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.54-1.34 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 159: 트랜스-3-(5-((2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-181)의 단일 거울상 이성질체
Figure pct00544
단계 1. tert- 부틸 ((1S,2S)-4,4-디메틸-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert- 부틸 ((1S,2S)-4,4-디메틸-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트의 혼합물(159-1)
질소 분위기하에서 5-브로모이소벤조퓨란-1(3H)-온(19-1a, 43.2 mg, 0.203 mmol), tert-부틸 ((1R,2R)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시-4,4-디메틸사이클로펜틸)카르바메이트의 혼합물(150-10, 42 mg, 0.18 mmol), NiCl2(glyme)(2 mg, 9 μmol), dtbbpy(2 mg, 9 μmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(2 mg, 2 μmol)에 MeCN(1 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40-2, 34 μL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 청색 LDE 광아래에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~70% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 159-1(47.1 mg, 0.117 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 362.4. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
단계 2. 5-(((1S,2S)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 및 5-(((1S,2S)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온의 혼합물(159-2)
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-4,4-디메틸-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S)-4,4-디메틸-2-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트의 혼합물(159-1, 47.1 mg, 0.130 mmol)에 TFA(0.100 mL, 1.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH 및 DCM과 공비하여 159-2(77.8 mg, 0.176 mmol)를 미정제 고체로 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 262.3.
단계 3. 5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 및 5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(159-3 및 159-4)
DMF(1 mL)에 용해된, 5-(((1S,2S)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온 및 5-(((1S,2S)-2-아미노-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온의 혼합물(159-2, 49 mg, 0.13 mmol) 및 아세트알데하이드(2-1, 0.022 mL, 0.39 mmol)에 트리아세톡시붕수소화나트륨(0.14 g, 0.65 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(45 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄(0.1% NEt3 함유) 중의 5~100% EtOAc(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물 수득하였다. 트랜스 이성질체를 키랄 SFC(방법: 컬럼 Chiralpak IE (5 uM) 21 x 250 mm 이동 상: 40% MeOH w/ 10 mM NH3/CO2 80g/분 125 bar 6.2분; 5.6 mg(MeOH 중의 11.2 mg/mL) 주입)을 통해 분리하여 2개의 생성물을 수득하였다: 피크 1 : 159-3(14.2 mg, 0.041 mmol) 고체로서. 키랄 SFC 실온 1.02분. MS [M+H]+ = 318.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.05 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). 피크 2 : 159-4(8.2 mg, 0.025 mmol) 고체로서. 키랄 SFC 실온 1.22분. MS [M+H]+ = 318.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.74-5.61 (m, 1H), 5.29 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.32 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 3.04 (dq, J = 13.5, 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.25 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). 절대 입체화학이 결정되지 않음.
단계 4. 트랜스- 에틸 2-(클로로메틸)-4-((2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(159-5)의 단일 거울상 이성질체
에탄올(1 mL)에 용해된 159-4(피크 2, 8.2 mg, 0.026 mmol)에 티오닐 클로라이드(0.010 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 티오닐 클로라이드(0.010 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 159-5를 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 382.3.
단계 5. 트랜스- 3-(5-((2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-181)의 단일 거울상 이성질체
질소 분위기하에서 DMF(0.5 mL) 및 DIPEA(0.030 mL, 0.17 mmol) 중의 159-5(9.9 mg, 0.026 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 6.4 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 살포하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유, 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 정제한 후, DCM(1% NEt3 함유) 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 I-181(2.3 mg, 4.6 μmol)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.46-4.16 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 1H는 비대칭 DMSO 신호에 의해 차폐됨, 2.91 (ddd, J = 18.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.06 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 절대 입체화학이 결정되지 않음.
실시예 160: 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(((1r,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-182)
Figure pct00545
단계 1. ((1r,3r)-3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(160-1)
피리딘(13 mL) 중의 (3-메톡시사이클로부틸)메탄올 (81-2, 1.40 g, 7.83 mmol)의 용액에 TsCl(2.20 g, 12.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.　출발 물질을 완전히 소비한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 첨가하고, DCM(x2)으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 통과시키고 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 160-1(730 mg, 2.70 mmol, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)을 무색 오일로 수득하였다. 두 이성질체를 키랄 SFC(방법: 컬럼: ChiralPak IG 21 x 250 mm, 유속: 분 당 80 g; 공용매: 10% i-PrOH)를 통해 분리하여, COSY, ROESY, HSQC 및 NOE NMR 실험에 의해 결정된 바와 같이 160-1(300 mg, 1.11 mmol, 14% 수율) 피크 1을 트랜스 이성질체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90-7.69 (m, 2H), 7.55-7.33 (m, 2H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89-3.74 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 1.96-1.85 (m, 4H).
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(((1r,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-182)
MeCN(1.5 mL) 중의 ((1r,3r)-3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(160-1, 90 mg, 0.33 mmol) 및 3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-29, 82 mg, 0.22 mmol)의 용액에 DIPEA(0.11 mL, 0.66 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 μW 조사 하에 1시간 동안 교반하였다. 촉매량의 TBAI를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 μW 조사 하에 8시간 동안 교반하였다. MeCN(0.15 mL) 및 추가의 TBAI(촉매량) 중의 추가의 ((1r,3r)-3-메톡시사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(160-1, 90 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 120℃에서 μW 조사 하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 5~95% MeCN, 3.5분 구배: 수집 튜브는 몇 방울의 포름산을 함유함)으로 정제한 다음, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50mm; 조건: 물/MeCN, 0.1%TFA 75 mL/분 함유; 1.5 mL 주입; 구배: 5~95% MeCN, 3.5분 구배)으로 추가로 정제하여 TFA 염을 수득하였다. 단리된 생성물을 DCM에 용해시키고 DCM으로 용리시키는 SP-HCO3 컬럼을 통해 여과하여 I-182(12 mg, 0.02 mmol, 11% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.5. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13 (ddd, J = 13.3, 5.2, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.85 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.61-2.41 (m, 4H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 5H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 2H).
실시예 161: 3-(5-((2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-183)의 단일 거울상 이성질체
Figure pct00546
단계 1. 5-((2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(161-2)의 단일 거울상 이성질체
메탄올(1 mL) 중의 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 헤미옥살레이트(161-1, 200 mg, 0.537 mmol)를 1 g (0.78 mmol) SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올(x2)로 플러싱하고, MeOH(x3) 중의 2N NH3으로 용리시켰다. 용리액을 농축 건조시키고, 반응에 사용하였다. MeCN(0.8 mL) 중의 154-1(피크 1, 실시예 154, 100 mg, 0.238 mmol)에 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸(161-1, 40 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(60 μL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하면서 20분 동안 초음파처리하고, 그 다음 120℃에서 μW 방사선 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시킨 후 DCM 중의 0~20% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 161-2(66.3 mg, 0.185 mmol, 78% 수율)을 연황색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 358.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.88-4.55 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 4H), 2.95-2.35 (m, 5H), 2.24-1.96 (m, 2H), 1.86-1.42 (m, 10H).
단계 2. 에틸 4-((2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-2-(클로로메틸)벤조에이트(161-3)의 단일 거울상 이성질체
70℃에서 DCE(0.9 mL) 및 에탄올(0.9 mL) 중의 161-2(66.3 mg, 0.185 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(160 μL, 2.23 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축시켜 161-3을 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 422.3
단계 3. 3-(5-((2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-183)의 단일 거울상 이성질체
DMF(740 μL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 60.9 mg, 0.370 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 DIPEA(162 μL, 0.925 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음, DMF(1.1 mL) 중의 161-3(78.0 mg, 0.185 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 150℃에서 μW 조사 하에 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 그 다음, 수득된 물질을 4:1 DCM:이소프로판올에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 4:1 DCM:이소프로판올로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 I-183(30.7 mg, 0.064 mmol, 35% 수율)을 연보라색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 468.5. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.94 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 13.4, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.31-4.10 (m, 2H), 3.44 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 2.78-2.61 (m, 3H), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 9.3, 1.0 Hz, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.54-1.33 (m, 7H).
실시예 162: 3 -(1-옥소-5-((( 1S,2S )-2- 티오모르폴리노사이클로펜틸 ) 옥시 ) 이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6-디온(I-184)
Figure pct00547
단계 1. 비스(2-브로모에틸)설판(162-2)
15℃에서 THF(50 mL) 중의 2,2'-티오비스(에탄-1-올)(162-1, 2.50 g, 20.5 mmol)의 교반된 용액에 PBr3(1.35 mL, 14.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 7% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 162-2(1.41 g, 5.69 mmol, 28% 수율)를 무색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 4H).
단계 2. 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-티오모르폴리노사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-184)
MeCN(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 200 mg, 0.582 mmol)의 용액에 비스(2-브로모에틸)설판(162-2, 433 mg, 1.75 mmol) 및 DIPEA (0.62 mL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-184(95.0 mg, 0.221 mmol, 38% 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 430.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.23 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 5H), 2.19-2.07 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.35-1.143 (m, 4H).
실시예 163: 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-옥사제판-4-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-185)
Figure pct00548
단계 1. 2-(벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(163-2)
0℃에서 MeCN(10 mL) 중의 2-(벤질옥시)에탄-1-올(163-1, 2.00 g, 13.1 mmol)의 용액에 TEA(3.6 mL, 19 mmol), DMAP(48 mg, 0.39 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(3.75 g, 19.7 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 163-2(3.41 g, 11.1 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 307.3.
단계 2. 3-(2-(벤질옥시)에톡시)프로판-1-올(163-3)
자일렌(40 mL) 중의 2-(벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(163-2, 2.20 g, 7.18 mmol)의 용액에 프로판-1,3-디올(1.64 g, 21.5 mmol) 및 KOH(1.20 g, 21.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 4% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 163-3(1.20 g, 5.70 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 211.3.
단계 3. 3-(2-하이드록시에톡시)프로판-1-올(163-4)
비활성 분위기하에서 EtOH-EtOAc(4:1, 12 mL) 중의 3-(2-(벤질옥시)에톡시)프로판-1-올(163-3, 1.20 g, 5.71 mmol)의 용액에 10% Pd/C(240 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조하여 163-4(0.60 g, 4.50 mmol, 88% 수율)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 8H), 1.6-1.61(m, 2H).
단계 4. 3-(2-(토실옥시)에톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(163-5)
0℃에서 MeCN(10 mL) 중의 3-(2-하이드록시에톡시)프로판-1-올(163-4, 100 mg, 0.830 mmol)의 용액에 TEA(0.46 mL, 3.3 mmol), DMAP(3 mg, 0.02 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(354 mg, 1.83 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 163-5(230 mg, 0.540 mmol, 65% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H2O]+ = 445.9. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 4.06 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 2.45 (s, 6H), 1.82 (m, 2H).
단계 5. 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-옥사제판-4-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-185)
MeCN(5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 150 mg, 0.440 mmol)의 용액에 3-(2-(토실옥시)에톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(163-5, 224 mg, 0.530 mmol) 및 DIPEA(0.46 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-185(70.0 mg, 0.160 mmol, 38% 수율)를 갈색 고체로 제공하였다. MS [M+H]+ = 428.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.78-1.45 (m, 5H).
실시예 164: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-186)
Figure pct00549
DCM(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-96, 50.0 mg, 0.117 mmol) 및 AgOTf(164-2, 150 mg, 0.585 mmol)의 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판(164-1, 0.11 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 50% 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-186(9.0 mg, 0.017 mmol, 14% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 482.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.74-7.56 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13-6.98 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.2, 9.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 6H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 8H), 1.52 - 1.28 (m, 3H).
실시예 165: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-187)
Figure pct00550
DCM(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-96, 50.0 mg, 0.117 mmol) 및 AgOTf(164-2, 150 mg, 0.585 mmol)의 용액에 2-브로모프로판(165-1, 0.110 mL, 1.17 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 50% 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-187(14.0 mg, 0.027 mmol, 23% 수율)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 3H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 1H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
실시예 166: 3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-옥타하이드로-2H-4,7-에폭시이소인돌-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-188)
Figure pct00551
단계 1. ((1R,2R,3S,4S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디일)디메탄올(166-2)
0℃에서 질소 분위기하에 THF(20 mL) 중의 노르칸타리딘(166-1, 1.00 g, 5.95 mmol)의 용액에 LiAlH4(8.9 mL, 18 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(20 mL)로 희석시키고, Na2SO4ㆍ10H2O(1.50 g)을 서서히 조금씩 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, Na2SO4(대략 500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 나머지 Na2SO4ㆍ10H2O(2.30 g)를 조금씩 첨가하였다. 추가의 Na2SO4(대략 500 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 최소량의 EtOAc로 세척하면서 Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 166-2(623 mg, 3.94 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.32 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).
단계 2. ((1R,2R,3S,4S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디일)비스(메틸렌) 디메탄설포네이트(166-3)
0℃에서 DCM(2 mL) 중의 ((1R,2R,3S,4S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디일)디메탄올(166-2, 83.0 mg, 0.525 mmol), DMAP(6 mg, 0.05 mmol), DIPEA(0.46 mL, 2.6 mmol)에 MsCl(0.10 mL, 1.3 mmol)에 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다(x2). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 166-3(153 mg, 0.487 mmol, 93% 수율)을 갈색 오일로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.48 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 2H), 4.24-4.11 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H).
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-옥타하이드로-2H-4,7-에폭시이소인돌-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-188)
DIPEA(0.30 mL, 1.7 mmol) 및 MeCN(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 100 mg, 0.291 mmol)에 ((1R,2R,3S,4S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디일)비스(메틸렌) 디메탄설포네이트(166-3, 110 mg, 0.349 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 DCM 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-188(9.30 mg, 0.019 mmol, 7% 수율)를 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 466.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 9.51 (br s, 1H), 7.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05-6.76 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H), 4.77-4.53 (m, 1H), 4.47-4.23 (m, 1H), 4.23-4.01 (m, 3H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.93-2.70 (m, 3H), 2.33-1.91 (m, 8H), 1.77-1.51 (m, 6H), 1.40-1.25 (m, 2H).
실시예 167: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-에톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-189)
Figure pct00552
DCM(0.5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-96, 75.0 mg, 0.175 mmol) 및 AgOTf(164-2, 225 mg, 0.877 mmol)의 용액에 브로모에탄(167-1, 0.13 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 50% 포화 Na2CO3(수성)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-189(5.0 mg, 9.5 μmol, 5% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 456.3. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.04 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 2H), 5.12-4.97 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.34-4.11 (m, 2H), 3.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.94-2.63 (m, 4H), 2.43 (br s, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.19-1.78 (m, 5H), 1.78-1.45 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 168: 3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-190)
Figure pct00553
단계 1. 에틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)니코티네이트(168-2)
DMF(50 mL) 중의 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)니코틴산(3.50 g, 16.7 mmol)의 용액에 NaHCO3(1.61 g, 19.2 mmol) 및 요오도에탄(2.0 mL, 25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 168-2(3.30 g, 13.9 mmol, 83% 수율)를 연황색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 237.9.
단계 2. 2-(3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)에탄-1-올(168-3)
0℃에서 EtOH(50 mL) 중의 에틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)니코티네이트(168-2, 4.00 g, 16.9 mmol)의 용액에 NaBH4(3.18 g, 84.3 mmol) 및 CaCl2(1.68 g, 15.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50% 수성 EtOH(10 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOH로 희석하고, 2시간 동안 환류시키고, 고체를 여과제거하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 168-3(2.00 g, 13.1 mmol, 77% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ =154.3.
단계 3. 2-(2-브로모에틸)-3-(브로모메틸)피리딘(168-4)
0℃에서 THF(50 mL) 중의 2-(3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)에탄-1-올(168-3, 2.00 g, 13.1 mmol)의 교반된 용액에 PBr3(3.7 mL, 39 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 1% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 168-4(0.780 g, 0.484 mmol, 21%)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.181-7.148 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 2H).
단계 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-190)
MeCN(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 200 mg, 0.580 mmol)의 용액에 2-(2-브로모에틸)-3-(브로모메틸)피리딘(168-4, 243 mg, 0.873 mmol) 및 DIPEA(0.62 mL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-190(45.0 mg, 970 μmol, 17% 수율)를 연황색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 461.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 8.319-8.31 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.90-4.86 (m,1H), 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.14-2.95 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 5H), 2.67-2.33 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 3H), 1.73-159 (m, 4H).
실시예 169: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(((( 1s,4R )-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-191)
Figure pct00554
0℃에서 TFE(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 0.20 g, 0.52 mmol) 및 (1s,4s)-4-메톡시사이클로헥산-1-카브알데하이드(104-3, 0.11 g, 0.79 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(0.17 g, 0.79 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 4% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-191(52 mg, 0.11 mmol, 21% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 470.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.4 (dd, J = 17.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 17.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.087 (bs, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 3H), 2.10-2.09 (m,1H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1.75-1.615 (m, 5H), 1.48-1.32 (m, 5H), 1.23-176 (m, 3H).
실시예 170: 3-(5-((2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-192)의 단일 거울상 이성질체
Figure pct00555
단계 1. 5-((2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(170-2)의 단일 거울상 이성질체
(R)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드(170-1, 31 mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3(99 mg, 0.31 mmol)을 MeCN(1.4 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 154-4(실시예 154, 80 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)를 함유하는 플라스크에 반응 혼합물을 첨가한 후, 20분 동안 초음파처리하면서 질소로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 μW 방사선 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 Cs2CO3(99 mg, 0.31 mmol) 및 (R)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드(31 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, μW 방사선 하에 120℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시킨 후 DCM 중의 0~20% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 170-2(12.3 mg, 0.0390 mmol, 20% 수율)을 갈색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 318.2.
단계 2. 에틸 2-(클로로메틸)-4-((2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(170-3)의 단일 거울상 이성질체
70℃에서 DCE(0.19 mL) 및 에탄올(0.190 mL) 중의 170-2(12.3 mg, 0.0390 mmol)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.034 mL, 0.47 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc(x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상분리기에 통과시키고, 농축시켜 170-3을 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 물질을 직접 다음 단계에 사용하였다. MS [M+H]+ = 382.2
단계 3. 3-(5-((2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-192)의 단일 거울상 이성질체
DMF(0.16 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 13 mg, 0.078 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 DIPEA(34 μL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, DMF(0.23 mL) 중의 170-3(15 mg, 0.039 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 150℃에서 μW 조사 하에 6시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배: 수집 튜브는 약 3방울의 포름산을 함유함)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-192(2.0 mg, 3.9 μmol, 10% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ 428.2. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J = 13.3, 5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 6.8, 3.7 Hz, 1H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.78 (ddt, J = 8.8, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.31 (qd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 5H). 절대 입체화학이 결정되지 않음.
실시예 171: 3-(5-((2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-193)의 단일 거울상 이성질체
Figure pct00556
단계 1. 5-((2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(171-2)의 단일 거울상 이성질체
(S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드(171-1, 20 mg, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3(65 mg, 0.20 mmol)을 MeCN(1.4 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 154-4(실시예 154, 52 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.032 mL, 0.19 mmol)를함유하는 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 20분간 초음파처리하면서 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 μW 방사선 하에 3시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, Celite® 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중의 0~100% EtOAc로 용리시킨 후 DCM 중의 0~20% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 171-2(18 mg, 0.055 mmol, 20% 수율)을 연황색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ = 318.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.92-4.55 (m, 1H), 4.02-3.66 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08-2.85 (m, 3H), 2.82-2.53 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 5H).
단계 2. 에틸 2-(클로로메틸)-4-((2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(171-3)의 단일 거울상 이성질체
70℃에서 DCE(0.28 mL) 및 에탄올(0.28 mL) 중의 171-2(17 mg, 0.055 mmol)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.048 mL, 0.66 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(x3). 합한 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 171-3을 갈색 오일로 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. MS [M+H]+ = 382.3
단계 3. 3-(5-((2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-193)의 단일 거울상 이성질체
DMF(0.22 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 18.1 mg, 0.11 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 DIPEA(48 μL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 다시 질소로 3회 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, DMF(0.33 mL) 중의 171-3(21 mg, 0.055 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 3회 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한 후, 150℃에서 μW 조사 하에 6시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, 1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배: 수집 튜브는 약 3방울의 포름산을 함유함)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-193(5.5 mg, 11 μmol, 20% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.3. 1H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J = 13.6, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.82 (tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 4H), 2.30 (qdd, J = 13.4, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.15-1.88 (m, 4H), 1.73-1.51 (m, 5H). 절대 입체화학이 결정되지 않음.
실시예 172: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-194)
Figure pct00557
MeCN(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 200 mg, 0.58 mmol)의 용액에 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(53-2, 240 mg, 0.87 mmol) 및 DIPEA(0.32 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, μW 조사 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc으로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 6% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-194(50 mg, 0.11 mmol, 19% 수율)를 연갈색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 448.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 5H), 2.42-2.12 (m, 6H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 1H).
실시예 173: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-195)
Figure pct00558
질소로 버블링하면서, MeCN(4 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-96, 100 mg, 0.234 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(173-1, 208 mg, 1.17 mmol) 및 CuI(9 mg, 0.5 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 μW에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(20 mL)에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM(x3) 중의 20% i-PrOH로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리 컬럼을 통과시키고 농축 건조시켰다. DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~15% i-PrOH(0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제한 후, 및 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 10~30% MeCN, 3.5분 구배)를 통해 추가로 정제하여 I-195의 포름산염(7.0 mg, 0.013 mmol, 5% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 478.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 77.9Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.45-4.19 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.14-1.77 (m, 5H), 1.73-1.40 (m, 6H).
실시예 174: 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-196)
Figure pct00559
단계 1. 피리딘-3,4-디일디메탄올 하이드로클로라이드(174-2)
0℃에서 EtOH(45 mL) 중의 디메틸 피리딘-3,4-디카르복실레이트(174-1, 1.50 g, 7.68 mmol)의 용액에 NaBH4(1.45 g, 38.4 mmol) 및 CaCl2(0.760 g, 6.92 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50% 수성 EtOH(10 mL)로 켄칭시키고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOH로 희석하고, 2시간 동안 환류시키고, 고체를 여과제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 1,4-디옥산-HCl으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화시키고, 고진공하에 건조시켜 174-2의 HCl 염(1.30 g, 7.40 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 140.2.
단계 2. 3,4-비스(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(174-3)
0℃에서 DCM(15 mL) 중의 피리딘-3,4-디일디메탄올 하이드로클로라이드(174-2, 800 mg, 4.55 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(15 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 1,4-디옥산-HCl으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 디에틸에테르로 연화시키고, 고진공하에 건조시켜 174-3의 HCl 염(800 mg, 3.76 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 176.2.
단계 3. 3-(5-((( 1S,2S )-2-(1,3- 디하이드로 -2H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -2-일) 사이클로펜틸 )옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-196)
MeCN(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 150 mg, 0.440 mmol)의 용액에 3,4-비스(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (174-3, 139 mg, 0.650 mmol) 및 DIPEA(0.39 mL, 2.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 μW 조사 하에 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 1,4-디옥산-HCl로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 동결건조하고, 수득된 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: KINETEX(150 mm x 21.2 mm), 이동상 A: 0.01% HCOOH(수성), 이동상 B: MeCN, 시간(분)/%B: 0/5, 2/10, 10/628.4 유속: 20 ml/분, 희석제: 이동상)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-196(15.0 mg, 33.0 μmol, 7% 수율)을 수득하였다. MS [M+H]+ = 447.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H) 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.43-4.22 (m, 3H), 3.99-3.96 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.66-2.32 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.0-1.96 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 3H).
실시예 175: 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-197)
Figure pct00560
단계 1. tert- 부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트(175-2)
(3aR,6S,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-6-올(175-1, 2.00 g, 13.4 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.51 g, 16.1 mmol), TEA(2.8 mL, 20 mmol) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 염수(25 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다(x3). 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 175-2(3.28 g, 13.2 mmol, 98% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 7.37-7.09 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 4.84 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. tert- 부틸 ((1S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트(175-3)
질소 분위기하에서 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(31-3a, 2.0 g, 4.4 mmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(0.049 g, 0.044 mmol), NiCl2(glyme)(0.048 g, 0.22 mmol), TMP(1.1 mL, 6.6 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트(175-2, 1.21 g, 4.9 mmol)의 혼합물에 MeCN(20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 청색 LED 광의 조사 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite의 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 0 내지 40% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 175-3(2.51 g, 4.04 mmol, 92% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS [M-H]- = 620.2.
단계 3. 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-197)
DCM(7 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트(175-3, 1.92 g, 3.09 mmol)에 메탄설폰산(0.80 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TEA(4.3 mL, 31 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 도달시켰다. N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(0.37 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 수중 50% 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM:i-PrOH(v/v = 4:1)으로 추출하였다(x2). 합한 유기층을 농축 건조시켜 미정제 I-197(1.18 g, 3.09 mmol)을 수득하였다. 소량의 미정제 물질을 역상 HPLC(방법 컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)로 정제하여 I-197의 포름산염(5.0 mg, 0.01 mmol, 0.4% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 392.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.31 (m, 1H), 7.31-7.17 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52-4.21 (m, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.10-2.75 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.46-2.26 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H).
실시예 176: 3-(5-(((1S,2S)-1-(에틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-198)
Figure pct00561
DIPEA(0.2 mL, 0.6 mmol) 및 DMF(1 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-197, 60 mg, 0.14 mmol)에 요오도에탄(0.016 mL, 0.20 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 1방울의 포름산을 함유함)으로 정제하여 I-198의 포름산염(19 mg, 0.041 mmol, 29% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 420.5. 1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.64-4.42 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 17.3, 5.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.98-2.77 (m, 4H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 177: 3-(5-(((1S,2S)-1-(디에틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-199)
Figure pct00562
TFE(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-197, 120 mg, 0.267 mmol), 아세트알데하이드(2-1, 0.06 mL, 1 mmol)에 NaBH(OAc)3(226 mg, 1.07 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 생성물을 DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 I-199(18.9 mg, 0.0410 mmol, 15% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. MS [M+H]+ = 448.1. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.96-7.57 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 7.13-7.00 (m, 2H), 5.21-4.97 (m, 2H), 4.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.51-4.21 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 16.9, 7.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.9, 4.4 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.66-2.44 (m, 4H), 2.42-2.24 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 178: 3-(5-(((1S,2S)-1-(에틸(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-200) 및 3-(5-(((1S,2S)-1-(디메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-201)
Figure pct00563
단계 1. 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-(하이드록시메틸)피페리딘-2,6-디온의 혼합물(178-1)
DCM(7 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트(175-3, 1.92 g, 3.09 mmol)에 메탄설폰산(0.80 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TEA(4.3 mL, 31 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 도달시켰다. N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(0.37 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 수중 50% 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM:i-PrOH(v/v = 4:1)으로 추출하였다(x2). 합한 유기층을 농축 건조하여 178-1(1.18 g, 3.09 mmol)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 2. 3-(5-(((1S,2S)-1-(에틸(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-200) 및 3-(5-(((1S,2S)-1-(디메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-201)
질소 분위기하에서 DCM(2 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-(5-(((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-(하이드록시메틸)피페리딘-2,6-디온(178-1, 100 mg, 0.222 mmol) 및 NaBH(OAc)3(141 mg, 0.667 mmol)의 혼합물에 아세트알데하이드(2-1, 0.037 mL, 0.67 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: X브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 5 mM NH4OH 75 mL/분으로; 1.5 mL 주입; 구배: 15~40% MeCN, 3.5분 구배; 수집된 분획은 1방울의 포름산을 함유함)으로 정제하여 I-201의 포름산염(13.0 mg, 0.028 mmol, 12% 수율)을 백색 분말로 수득하였다.
불순한 I-200을 함유한 분획을 합하고, 동결건조한 다음, DCM(0.1% NEt3 함유) 중의 0~100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 0.1% NEt3 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 I-200(8.9 mg, 0.021 mmol, 9% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. I-200에 대한 데이터: MS [M+H]+ = 434.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.19-5.05 (m, 2H), 4.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.42-4.26 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 3.9 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H). I-201에 대한 데이터: MS [M+H]+ = 420.2. 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.43-4.28 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 17.1, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 17.1, 3.3 Hz, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H).
실시예 179: 3-(5-(((1R,2S,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-207) 및 3-(5-(((1R,2R,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-208)
Figure pct00564
단계 1. 디에틸 3- 메틸헥산디오에이트 (179-2)
에탄올(20 mL) 중의 3-메틸아디프 산(179-1, 2.00 g, 12.6 mmol)의 용액에 염화 티오닐(2.0 mL, 27 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)의 1:1 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 50 mL). 그 다음, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 186-2(2.71 g, 12.5 mmol)를 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 217.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.22-4.09 (m, 4H), 2.45-2.26 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.33-1.19 (m, 6H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 2-메틸-5-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(179-3)
THF(60mL) 중의 디에틸 3-메틸헥산디오에이트(179-2, 2.71 g, 12.5 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(5.70 mL, 15.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(40 mL)로 켄칭한 후, 디클로로메탄으로 추출하고(3 x 40 mL), 합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 179-3(1.42 g, 8.31 mmol, 66% 수율, 위치이성질체(regioisomer) 혼합물)를 액체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 171.1.
단계 3. 에틸 트랜스- 2-하이드록시-5-메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트(179-4)
Et2O(28 mL) 중의 에틸 2-메틸-5-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(179-3, 1.42 g, 8.31 mmol)의 용액에 아연(II) 테트라하이드로보레이트(150-2, 24 mL, 9.60 mmol, THF 중의 0.4M)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 포화 암모늄 아세테이트 용액(100 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(3 x 80 mL)으로 추출하였다. 그 다음, 합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0~20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 179-4(496 mg, 2.88 mmol, 35% 수율, 위치이성질체(regioisomer) 및 부분입체이성질체의 혼합물)를 무색 액체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 173.2.
단계 4. 에틸 트랜스- 2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메틸사이클로펜탄 -1-카르복실레이트(179-5)
THF(10 mL) 중의 에틸 트랜스-2-하이드록시-5-메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트(179-4, 496.4 mg, 2.88 mmol), 이미다졸(498 mg, 7.32 mmol), 및 DMAP(31.7 mg, 0.259 mmol)의 용액에 TBDPSCl(0.90 mL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(160 mL)로 희석하고, 물(30 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0~10% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 179-5를 맑은 점성 액체로 수득하였다. 그 다음, 이 샘플은 키랄 SFC(컬럼: 2.1 x 25.0 cm Chiralpak OD-H; CO2 공용매: 헵탄/2-프로판올(v/v = 9:1), 10 mM NH3 함유; 등용매 방법: 15% 공-용매, 80 g/분; 시스템 압력: 150 bar)을 사용하여 추가로 정제하여 179-5(513 mg, 1.19 mmol, 41% 수율, 트랜스-위치이성질체의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였다. 키랄 SFC 피크 1: 실온 0.83분; MS [M+18]+ = 428.4.
단계 5. 트랜스- 2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메틸사이클로펜탄 -1- 카르복실산 (179-6)
교반 막대가 있는 반응 바이알에서 에틸 트랜스-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-메틸사이클로펜탄-1-카르복실레이트(179-5, 513 mg, 1.25 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(519.9 mg, 12.39 mmol)을 THF(3 mL), MeOH(3 mL), 및 물(1 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 5일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 용액으로 약 pH 5로 산성화하였다. 그 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 그 다음, 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 미정제 179-6(591 mg, 1.54 mmol, 트랜스-위치이성질체의 혼합물)을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS [M]- = 381.3.
단계 6. tert -부틸 ( 트랜스- 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시 )-5- 메틸사이클로펜틸 )카르바메이트(179-7)
트랜스-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-메틸사이클로펜탄-1-카르복실산(179-6, 478 mg, 1.25 mmol), TBAB(60 mg, 0.19 mmol), 및 아연 트리플루오로메탄설포네이트(23 mg, 0.062 mmol, THF 중 0.4M)를 함유하는 반응 바이알에 소듐 아지드(298 mg, 4.58 mmol) 및 THF(4 mL)를 첨가하고, 반응 바이알을 질소 분위기 하에 두었다. 그 다음, Boc-무수물(320 mg, 1.47 mmol) 및 tert-부탄올(0.072 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 아질산나트륨 용액(25 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 30분간 계속 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(120 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 헵탄 중의 0~20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 179-7(274 mg, 0.603 mmol, 48% 수율)을 투명한 액체 및 트랜스-위치이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS [M+H]+ = 454.4.
단계 7. tert-부틸 ( 트랜스- 2-하이드록시-5-메틸사이클로펜틸)카르바메이트(179-8)
THF(2 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-메틸사이클로펜틸)카르바메이트(179-7, 162 mg, 0.358 mmol)의 용액을 함유하는, 교반 막대가 있는 반응 바이알에 THF(0.45 mL, 0.45 mmol) 중의 1 M TBAF를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축 건조시켰다. 헵탄 중의 0~50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하여 179-8(92.1 mg, 0.342 mmol, 96% 수율)을 백색 고체 및 트랜스-위치이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS [M+H]+ = 216.3.
단계 8. tert-부틸 ((1R,2S,5R)-2-메틸-5-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(179-10) 및 tert-부틸 ((1S,2R,5S)-2-메틸-5-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(179-11)
교반 막대가 있는 반응 바이알에 5-브로모이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-9, 89.8 mg, 0.422 mmol), tert-부틸 (트랜스-2-하이드록시-5-메틸사이클로펜틸)카르바메이트(179-8, 92.1 mg, 0.428 mmol), NiCl2(glyme)(4.5 mg, 0.020 mmol), dtbbpy(10 mg, 0.038 mmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(4.6 mg, 4.1 μmol)을 첨가하고, 그 다음 반응 바이알을 질소 가스로 퍼징하였다. MeCN(2 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.08 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 청색 LED 광 하에서 실온에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 미정제 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~55% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 라세믹 트랜스 생성물을 수득하였다. 상기 혼합물을 키랄 SFC(컬럼: 2.1 x 25.0 cm Chiralpak IH; CO2 공용매: IPA; 등용매 방법: 35% 공-용매, 80 g/분; 시스템 압력: 150 bar)에 의해 분리하여, 거울상 이성질체 1(179-10)(키랄 SFC 실온 = 2.07분, 24.0 mg, 0.068 mmol, 16% 수율)을 백색 고체로 수득하고, MS [M-tBu+H]+ = 292.3 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71-4.50 (m, 2H), 3.61 (td, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 3H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H): 거울상 이성질체 2(179-11)(키랄 SFC 실온 = 2.30분, 25.0 mg, 0.071 mmol, 17% 수율)을 백색 고체로 수득하였다, MS [M-tBu+H]+ = 292.3. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.74-4.49 (m, 2H), 3.61 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.98-1.73 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 두 개의 생성물 피크에 해당하는 두 개의 거울상 이성질체의 절대적인 입체화학은 알려지지 않아, 임의로 지정하였다.
단계 9. 5-((( 1R,2R,3S )-2-아미노-3- 메틸사이클로펜틸 ) 옥시 ) 이소벤조퓨란 -1(3H)-온(179-12)
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,2S,5R)-2-메틸-5-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(179-10, 피크 1, 24 mg, 0.069 mmol)의 용액을 함유하는, 교반 막대가 있는 반응 바이알에 TFA(0.05 mL, 0.65 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 농축 건조시켰다. 그 다음, 수득된 생성물을 메탄올 및 디클로로메탄과 공비하여 미정제 179-12 를 투명한 검으로 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다 MS [M+H]+ = 248.3.
단계 10. 5-(((1R,2R,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-13)
DMF(0.5 mL) 중의 5-(((1R,2R,3S)-2-아미노-3-메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-12, 25 mg, 0.069 mmol) 및 아세트알데하이드(0.02 mL, 0.356 mmol)의 용액을 함유하는, 교반 막대가 있는 반응 바이알에 트리아세톡시붕수소화나트륨(78 mg, 0.368 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 50% 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)으로 희석하고, 상 분리기를 통해 통과시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜 미정제 179-13을 호박색 액체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 304.3. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 11. 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1R,2R,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(179-14)
에탄올(1 mL) 중의 5-(((1R,2R,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-13, 21 mg, 0.069 mmol)의 용액에 염화 티오닐(0.03 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄과 공비하여 미정제 179-14를 연갈색 고체로 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 368.3.
단계 12. 3-(5-(((1R,2R,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 HC(O)OH 염(I-207)
질소로 살포된, DMF(0.5 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 중의 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1R,2R,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(179-14, 25.5 mg, 0.069 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 18.8 mg, 0.114 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 다시 살포되었다. 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 0.1% 트리에틸아민 개질제를 갖는 DCM 중 0~100% EtOH:EtOAc(v/v = 1:3)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)로 추가로 정제하여 I-207의 포름산염(0.5 mg, 1 μmol, 2% 수율)을 수득하였다. MS [M+H]+ = 414.4. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.79 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 2.89-2.58 (m, 7H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.37 (dtd, J = 12.4, 10.2, 7.7 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 13. 5-(((1S,2R,5S)-2-아미노-3-메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-15)
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,2R,5S)-2-메틸-5-((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(179-11, 피크 2, 25 mg, 0.072 mmol)를 함유하는, 교반 막대가 있는 반응 바이알에 TFA(0.05 mL, 0.65 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조 농축시킨 후, 메탄올 및 디클로로메탄과 공비하여, 미정제 179-15를 투명한 검으로 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 248.3.
단계 14. 5-(((1S,2s,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-16)
DMF(0.5 mL) 중의 5-(((1S,2R,5S)-2-아미노-3-메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-15, 26 mg, 0.072 mmol) 및 아세트알데하이드(0.02 mL, 0.4 mmol)의 용액을 함유하는, 교반 막대가 있는 반응 바이알에 트리아세톡시붕수소화나트륨(82 mg, 0.39 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 및 50% 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)으로 희석하고, 상 분리기를 통해 통과시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출한 후, 농축 건조시켜 미정제 179-16(25 mg, 0.065 mmol, 90% 수율)을 호박색 액체로 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 304.4.
단계 15. 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1S,2S,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(179-17)
EtOH(1 mL) 중의 5-(((1S,2S,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)이소벤조퓨란-1(3H)-온(179-16, 22 mg, 0.073 mmol)의 용액에 염화 티오닐(0.03 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 디클로로메탄과 공비하여 미정제 179-17를 진갈색 검으로 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 반응 단계로 이동시켰다. MS [M+H]+ = 368.3.
단계 16. 3-(5-(((1S,2S,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-208)
질소로 살포된, DMF(0.5 mL) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 중의 에틸 2-(클로로메틸)-4-(((1S,2S,3S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)벤조에이트(179-17, 26.7 mg, 0.073 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1-1c, 19.5 mg, 0.118 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 질소로 살포되었다. 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 0.1% 트리에틸아민 개질제를 갖는 DCM 중 0~100% EtOH:EtOAc(v/v = 1:3)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC(컬럼: X-브릿지 C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; 조건: 물/MeCN, 0.1% 포름산 함유 75 mL/분; 1.5 mL 주입; 구배: 5~20% MeCN, 3.5분 구배)로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-208(1.1 mg, 2.27 μmol, 3% 수율)을 수득하였다: MS [M+H]+ = 414.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.44-4.22 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 180: 3 -(5-((( 1S,2S )-2-(3- 에톡시아제티딘 -1-일) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-202)
Figure pct00565
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 200 mg, 0.580 mmol)의 용액에 2-에톡시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(54-1, 374 mg, 0.870 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 DCM 중 6% MeOH로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-202(25.0 mg, 0.0580 mmol, 10% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 428.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 2H), 2.87-2.810 (m, 5H), 2.60-2.32 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.39-1.38 (m, 1H), 1.07 (t, 6.8 Hz, 3H).
실시예 181: 3 -(1-옥소-5-((( 1S,2S )-2-(3-(피리딘-3- 일옥시 ) 아제티딘 -1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-203)
Figure pct00566
아세토니트릴(10 mL) 중의 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-12, 200 mg, 0.580 mmol)의 용액에 2-(피리딘-3-일옥시)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(181-6, 330 mg, 0.690 mmol) 및 DIPEA(0.45 g, 3.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수득된 미정제 물질을 역상 HPLC(컬럼: ZORBAXECLIPSEXDB C18(150 mm x 19 mm), 5.0 μ, 이동 상-A: 0.01% HCOOH(수성), 이동 상-B: 아세토니트릴, 시간(분)/%B: 0/5, 2/20, 10/40. 유속: 20 ml/분)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 I-203(25.0 mg, 50.0 μmol, 9% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 477.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.96 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.58-4.22 (m, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.12-2.67 (m, 4H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 1H).
실시예 182: 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-213) 및 3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-214):
Figure pct00567
단계 1. 5-브로모-4-플루오로-3-하이드록시이소벤조퓨란-1(3H)-온(182-2)
질소 분위기 하에서 THF(40 mL) 중의 TMP(9.7 mL, 57 mmol)의 교반된 용액에 BuLi(헵탄 중의 2.7 M, 20.3 mL, 54.7 mmol)을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 (드라이 아이스/MeCN 수조를 사용하여) 약 -45℃로 냉각시키고, THF(15 mL)에 용해된 4-브로모-3-플루오로벤조산(182-1, 4.99 g, 22.8 mmol)을 적가하고, -45℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, DMF(2.7 mL, 34 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 3M HCl(40 mL)으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다(x3). 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 182-2(2.91 g, 11.4 mmol, 50% 수율)를 연갈색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 247.0. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H).
단계 2. 3-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(182-3)
DMF(20 mL) 중의 182-2(2.90 g, 11.7 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 HCl 염(1-1c, 2.90 g, 17.6 mmol) 및 NaBH(OAc)3(6.22 g, 29.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 물/빙욕조로 0℃로 냉각시켜서, 침전물을 형성시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진청색 고체를 Et2O로 세척하였다(x3). 수득된 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 182-3(1.89 g, 5.31 mmol, 45% 수율)을 회색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 341.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).
단계 3. 3-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(182-4)
0℃에서 DMF(4 mL) 중의 182-3(500 mg, 1.47 mmol) 및 DBU(0.44 mL, 2.9 mmol)의 교반된 현탁액에 SEMCl(0.39 mL, 2.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc으로 추출하였다(x3). 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 182-4(232 mg, 0.463 mmol, 32% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다. MS [M-H]- = 469.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31-5.15 (m, 3H), 4.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 17.9, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.35 (qd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 4. tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(182-5)
질소 분위기하에서 MeCN(4 mL) 중의 182-4(232 mg, 0.492 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(1-1e, 149 mg, 0.738 mmol), NiCl2(glyme)(5.4 mg, 0.025 mmol), dtbbpy(6.6 mg, 0.025 mmol) 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(5.5 mg, 4.9 μmol)의 혼합물에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMP, 0.13 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 그다음, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 49시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 10% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 182-5(207 mg, 0.175 mmol, 약 50 %, 36% 수율)를 연황색 고체로 수득하였다. MS [M-H]- = 590.1. 화합물을 정제없이 다음 단계로 이동시켰다.
단계 5. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-213)
MeCN(1 mL) 중의 182-5(207 mg, 0.175 mmol, 약 50% 순도)의 용액에 메탄설폰산(0.11 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Et3N(0.37 mL, 2.6 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. N,N-디메틸에틸렌디아민(0.03 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM:EtOH(v/v = 4:1)로 추출하였다(x3). 합한 유기 상을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-213(37 mg, 0.10 mmol, 58% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 362.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.53-4.27 (m, 3H), 3.38 (tt, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 2.88-2.66 (m, 2H), 2.41 (qd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H, 잔류 H2O 피크 상의 쇼울더), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 1H).
단계 6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-214)
DMF(1 mL) 중의 I-213(35 mg, 0.097 mmol) 및 NaBH(OAc)3(62 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 아세트알데하이드(0.02 mL, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 35시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-214(29 mg, 0.068 mmol, 70% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 418.3. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 7.0, 3.1 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.41-3.26 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 4H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 183: 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-215) 및 3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-216).
Figure pct00568
단계 1. 메틸 4- 브로모 -2-( 브로모메틸 )-5- 플루오로벤조에이트 (183-2):
질소 분위기하에서 DCE(25 mL) 중의 4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(183-1, 2700 mg, 10.93 mmol)의 교반된 용액에 NBS(2140 mg, 12.02 mmol)를 첨가한 다음, AIBN(90 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였으며, 생성된 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭시키고, 그 다음 DCM으로 추출하였다(x3). 합한 유기 상을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 183-2(3.37 g, 9.30 mmol, 85% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
단계 2. 3-(5- 브로모 -6- 플루오로 -1- 옥소이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6- 디온 (183-3):
DMF(20 mL) 중의 183-2(3.37 g, 9.30 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 HCl 염(1-1c, 2.30 g, 14.0 mmol)을 첨가한 후, DIPEA(8.1 mL, 47 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 2일간 교반하였다. 상기 혼합물을 100 mbar 및 40℃의 온도에서 일정한 부피로 농축하여 과량의 DIPEA를 제거하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 H2O 를 함유하는 원뿔형 플라스크(80 mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, H2O(x2) 및 Et2O(x2)으로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 오븐에서 5시간 동안 건조시켜 183-3(2.22 g, 6.51 mmol, 70% 수율)을 암회색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 341.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H).
단계 3. 3-(5-브로모-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(183-4)
0℃에서 DMF(5 mL) 중의 183-3(800 mg, 2.35 mmol) 및 DBU(0.70 mL, 4.7 mmol)의 교반된 용액에 SEMCl(0.62 mL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DBU(0.70 mL, 4.7 mmol) 및 SEMCl(0.62 mL, 3.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc으로 추출하였다(x3). 합한 유기 상을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0 내지 30% 아세톤으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 183-4(683 mg, 1.45 mmol, 62% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 471.2. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 7.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23-5.09 (m, 3H), 4.36 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 17.9, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.0, 13.3, 5.5 Hz, 1H), 2.32 (qd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 4. tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(183-5)
질소 분위기하에서 MeCN(8 mL) 중의 183-4(683 mg, 1.45 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(1-1e, 350 mg, 1.74 mmol), NiCl2(glyme)(16 mg, 0.072 mmol), dtbbpy(19 mg, 0.072 mmol), 및 Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6(16 mg, 0.014 mmol)의 혼합물에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.37 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 광의 조사 하에 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 183-5(420 mg, 0.639 mmol, 44% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS [M+Na]+ = 614.2. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 7.62-7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.22-5.04 (m, 3H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.02-2.79 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 5. 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-215)
MeCN(2 mL) 중의 183-5(420 mg, 0.639 mmol)의 교반된 용액에 메탄설폰산(0.5 mL, 7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Et3N(1.5 mL, 11 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 도달시켰다. 그 다음, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(0.15 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM:EtOH(v/v = 4:1)로 추출하였다(x4). 합한 유기 상을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 100% EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-215(183 mg, 0.496 mmol, 78% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 362.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 13.1, 4.6 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 17.3, 7.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 17.3, 8.0 Hz, 1H), 3.79-3.58 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.75-2.54 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.87-1.61 (m, 4H).
단계 6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(I-216)
DMF(2 mL) 중의 I-215(150 mg, 0.415 mmol) 및 NaBH(OAc)3(264 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 아세트알데하이드(0.07 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중 EtOAc:EtOH(v/v = 3:1, 1% Et3N 함유)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 I-216(87.5 mg, 0.206 mmol, 50% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+ = 418.2. 1H NMR (400 MHz, 염화 메틸렌-d 2 ) δ 8.45 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J = 13.3, 5.3, 3.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.48-4.17 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 4H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
생물학적 분석 및 데이터
본 개시에 따른 화합물의 활성은 다음의 시험관 내 방법에 의해 평가할 수 있다.
실시예 184: 293GT 세포의 IKZF1, IKZF2 또는 GSPT1 단백질 수준의 프로라벨 정량화
DiscoverX의 프로라벨 시스템을 사용하여 고속 처리 정량 분석법을 개발하여 화합물에 대한 IKZF1, IKZF2 및 GSPT1 단백질 수준의 변화를 측정하였다. 프로라벨 태그는 베타 갈락토시다제의 알파 단편으로부터 유래되었고, 다음의 단백질 서열을 갖는다: mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge. (DiscoverX의) 베타-갈락토시다제의 상보성 단편을 프로라벨 태그에 첨가하여 활성이 정확하게 측정될 수 있는 활성 베타 갈락토시다제 효소를 형성한다. 이러한 방식으로, 프로라벨 태그와의 융합 단백질의 수준을 세포 용해물에서 정량화할 수 있다.
IKZF1, IKZF2 또는 GSPT1의 상류에 프로라벨 태그를 놓고, CMV 프로모터로부터 융합 단백질을 발현하는, Invitrogen pLenti6.2/V5 DEST 백본을 기반으로 한 렌티바이러스 벡터를 구축하였다.
집단 내의 모든 세포에 걸쳐 프로라벨 융합 단백질의 적당하고 일관된 발현을 확실히 하기 위하여, 단일 카피의 구축물을 발현하는 세포로부터 안정적인 세포주를 구축하였다. 구축물과 함께 패키징된 렌티바이러스는 Invitrogen의 Virapower 키트를 이용하여 제조되었다. Thermo Fisher Scientific의 강한 부착성의 293GT 세포인 GripTite 293 MSR 세포(카탈로그 번호: R79507)를 바이러스로 낮은 감염다중도로 감염시키고, 2주 동안 5 μg/mL 블라스티시딘으로 선택하였다.
화합물 처리된 세포주의 프로라벨 태그가 부착된 융합 단백질의 수준을 다음과 같이 측정하였다:
제1일, 세포를 정상 성장 배지 중에 1.0 x 106개 세포/ml까지 희석하였다. 17.5 μL의 세포를 솔리드 화이트 384 웰 플레이트의 각 웰에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃ 조직 배양 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
제2일, 화합물의 단계별 희석물을 10 mM 모액으로부터 384 웰 플레이트에 제조하였다. 15 μL의 DMSO를 384 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 첫 번째 컬럼에는 15 μL의 모액 화합물을 첨가하였다. 용액을 혼합하고, 15 μL를 다음 컬럼으로 옮겼다. 20개의 2배 희석물이 제조될 때까지 이를 반복하였다. 2.5 μL의 희석된 화합물을 또 다른 384 웰 플레이트의 세포 배양 배지 60 μL로 옮기고, 잘 혼합하였다. 이 혼합물 2.5 μL를 플레이팅된 세포에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.5%였고, 화합물의 최고 농도는 50 μM이었다. 플레이트를 37℃ 조직 배양 인큐베이터에서 밤새(예컨대, 14 h, 18 h, 또는 24 h) 인큐베이션하였다.
제3일, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 프로라벨 기재(DiscoverX PathHunter 프로라벨 검출 키트, 사용자 매뉴얼: 93-0180)를 제조사 프로토콜에 기재된 바와 같이 추가하였다. 플레이트를 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고, Envision 판독기(Perkin Elmer)를 이용하여 발광을 측정하였다. Spotfire 소프트웨어 패키지를 이용하여 데이터를 분석하고, 가시화하였다.
표 14는 293GT 세포에서의 프로라벨 분석에서 본 개시의 화합물의 Helios(IKZF2), Ikaros(IKZF1) 및 G1에서 S로의 상 전이 1 단백질(GSPT1) 분해 활성을 보여준다(분해(%)는 10 μM에서의 활성이다).
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
실시예 185: 화합물의 존재 하에 증식된 1차 인간 조절 T 세포의 시험관 내 억제 효능의 정량화
재료 및 방법
Treg 세포 분류:
인간 백혈구 연층을 미국 소재의 BioreclamationIVT로부터 입수한다. 제조사의 권고에 따라 RosetteSep 인간 CD4+ T 세포 농축 칵테일(Stemcell technologies, USA) 및 Ficoll Paque Plus(GE HealthCare LifeSciences, USA)를 이용한 구배 원심분리를 이용하여 상기 백혈구 연층으로부터 CD4+ T 세포를 단리한다. 세포를 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 10% 소 태아 혈청, HEPES(10 mM), MEM NEAA(100 nM), 피루브산나트륨(1 mM)(모든 첨가물은 Thermo Fisher Scientific(USA)의 제품임)이 첨가된 RPMI 배지(이하, 완전 RPMI(cRPMI라 지칭됨)에 재현탁시키고, 2U/mL rhIL-2(Proleukin, Novartis)의 존재 하에 37℃, 5% CO2에서 밤새 두었다. 세포를 수집하고, BSA가 첨가된 autoMACS 러닝 완충액(Miltenyi Biotec, USA)에 재현탁시키고, CD4-FITC 항체(클론 RPA-T4), CD25-APC 항체(클론 M-A251) (Biolegend) 및 CD25 마이크로비즈(Miltenyi Biotec, USA)를 이용하여 표지화하였다. 그 다음, autoMACS Pro 분리기를 이용하여 CD25가 농축된 세포를 단리하였다. 그 후, Sony SH800 세포 분류기를 이용하여 CD4+ CD25Hi 세포를 추가로 분류하여 고도로 정제된 Treg 세포의 집단을 수득하였다. 생성된 Treg 세포 집단은 FOXP3 발현에 따라 통상적으로 90%를 초과하여 순수하였다.
Treg 세포 증식:
정제된 Treg 세포를 96-웰, 둥근 바닥 플레이트의 cRPMI에 웰당 25000 내지 50000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 100 μM 라파마이신(Thermo Fisher Scientific, USA)의 존재 또는 부재 하에 제조사의 권고에 따라, 500 U/mL rhIL2, 및 Treg 증식제 다이나비즈(Dynabeads)(Thermo Fisher Scientific, USA)의 존재 하에 활성화하였다. 그 후, 본 개시의 화합물을 10μM의 최종 농도로 첨가하고, DMSO를 비히클 대조군으로 첨가하였다. 세포를 총 12 내지 14일 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 배양 전체 기간 동안 48시간마다 화합물과 rhIL2를 보충하였다.
증식된 Treg 세포의 표현형 분석:
세포를 수집하고, 계수하고, 증식 배수(fold expansion)를 (회수된 세포 수)/(플레이팅된 세포 수)로 계산하였다. eBioscience Foxp3 염색 완충액 키트(eBioscience, Thermo Fisher Scientific, USA)를 이용하여 세포 분획을 고정시키고, 투과성을 갖게 하고, Helios-PECyanine7 항체(클론 22F6)로 염색하였다. IL2-발현을 결정하기 위하여, 증식된 Treg 세포를 단백질 억제제가 있는 eBioscience 세포 자극 칵테일(Thermo Fisher Scientific)의 존재 하에 4시간 동안 더 인큐베이션한 후, 고정시키고 IL2-BV711 항체(클론 MQ1-17H12)(Biolegend, USA)로 염색하였다. LSRFortessa(Becton Dickinson, USA)로 세포를 획득하고, FlowJo 소프트웨어(TreeStar, USA)를 사용하여 분석을 수행하였다.
증식된 Treg 세포의 기능적 분석:
제조사의 권고에 따라 Ficoll Paque Plus를 이용한 구배 원심분리를 이용하여 새롭게 제조된 백혈구 연층(BioReclamationIVT)으로부터 1차 인간 PBMC를 획득하였다. 그 후, 세포를 CFSE(5(6)-카복시플루오레세인 디아세테이트 N-석신이미딜 에스테르, Sigma-Aldrich, USA)로 표지하고, 둥근 바닥 96-웰 플레이트의 cRPMI에 단독으로, 또는 증식시킨 Treg 세포와 함께 1:2 PBMC:Treg 비율로, 3반복으로 플레이팅하였다. 그 후, 본 개시의 화합물을 10μM의 최종 농도로 첨가하고, DMSO를 비히클 대조군으로 첨가하였다. 세포를 최종 농도 100 ng/ml의 가용성 항-CD3 항체(클론 OKT3)(eBioscience, ThermoFisher Scientific, USA)를 이용하여 활성화시켰다. 세포를 총 4 내지 5일 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 배양 종료 시, 제조사의 지시에 따라 세포를 라이브/데드 블루 생존력 스테인(Live/dead Blue viability stain, Thermo Fisher Scientific, USA)을 이용하여 염색한 후, CD4-BUV737(클론 SK3)(BDBiosciences, USA) 및 CD8-BV711(클론 RPA-T8)(Biolegend, USA)을 이용하여 염색하였다. LSRFortessa(Becton Dickinson, USA)로 세포를 획득하고, FlowJo 소프트웨어(TreeStar, USA)를 사용하여 분석을 수행하였다. 희석된 CFSE를 갖는 세포의 비율로 각 집단에서 증식을 평가하였다. 단독으로 플레이팅된 반응자와 비교하여 각 조건에 대해 억제를 평가하였다.
당업자는 일상적인 실험 범위 내에서 본 명세서에서 구체적으로 기술된 특정 구현예의 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범주에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> 3-(5-HYDROXY-1-OXOISOINDOLIN-2-YL)PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES AND USES THEREOF <130> PAT058178-WO-PCT <140> <141> <150> 62/835,543 <151> 2019-04-18 <150> 62/695,920 <151> 2018-07-10 <160> 314 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 107 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Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80 Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 100 105 110 Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 115 120 125 Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 130 135 140 Gln Phe Gln Thr Leu Val 145 150 <210> 294 <211> 450 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 294 cccggatggt ttctggactc tccggatcgc ccgtggaatc ccccaacctt ctcaccggca 60 ctcttggttg tgactgaggg cgataatgcg accttcacgt gctcgttctc caacacctcc 120 gaatcattcg tgctgaactg gtaccgcatg agcccgtcaa accagaccga caagctcgcc 180 gcgtttccgg aagatcggtc gcaaccggga caggattgtc ggttccgcgt gactcaactg 240 ccgaatggca gagacttcca catgagcgtg gtccgcgcta ggcgaaacga ctccgggacc 300 tacctgtgcg gagccatctc gctggcgcct aaggcccaaa tcaaagagag cttgagggcc 360 gaactgagag tgaccgagcg cagagctgag gtgccaactg cacatccatc cccatcgcct 420 cggcctgcgg ggcagtttca gaccctggtc 450 <210> 295 <211> 394 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 295 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro 20 25 30 Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly 35 40 45 Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe 50 55 60 Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu 65 70 75 80 Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe 85 90 95 Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val 100 105 110 Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser 115 120 125 Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg 130 135 140 Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser 145 150 155 160 Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala 165 170 175 Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser 180 185 190 Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr 195 200 205 Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala 210 215 220 Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys 225 230 235 240 Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met 245 250 255 Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 260 265 270 Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg 275 280 285 Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn 290 295 300 Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg 305 310 315 320 Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 325 330 335 Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala 340 345 350 Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His 355 360 365 Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp 370 375 380 Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 385 390 <210> 296 <211> 1182 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 296 atggccctcc ctgtcactgc cctgcttctc cccctcgcac tcctgctcca cgccgctaga 60 ccacccggat ggtttctgga ctctccggat cgcccgtgga atcccccaac cttctcaccg 120 gcactcttgg ttgtgactga gggcgataat gcgaccttca cgtgctcgtt ctccaacacc 180 tccgaatcat tcgtgctgaa ctggtaccgc atgagcccgt caaaccagac cgacaagctc 240 gccgcgtttc cggaagatcg gtcgcaaccg ggacaggatt gtcggttccg cgtgactcaa 300 ctgccgaatg gcagagactt ccacatgagc gtggtccgcg ctaggcgaaa cgactccggg 360 acctacctgt gcggagccat ctcgctggcg cctaaggccc aaatcaaaga gagcttgagg 420 gccgaactga gagtgaccga gcgcagagct gaggtgccaa ctgcacatcc atccccatcg 480 cctcggcctg cggggcagtt tcagaccctg gtcacgacca ctccggcgcc gcgcccaccg 540 actccggccc caactatcgc gagccagccc ctgtcgctga ggccggaagc atgccgccct 600 gccgccggag gtgctgtgca tacccgggga ttggacttcg catgcgacat ctacatttgg 660 gctcctctcg ccggaacttg tggcgtgctc cttctgtccc tggtcatcac cctgtactgc 720 aagcggggtc ggaaaaagct tctgtacatt ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcaa 780 accacccagg aggaggacgg ttgctcctgc cggttccccg aagaggaaga aggaggttgc 840 gagctgcgcg tgaagttctc ccggagcgcc gacgcccccg cctataagca gggccagaac 900 cagctgtaca acgaactgaa cctgggacgg cgggaagagt acgatgtgct ggacaagcgg 960 cgcggccggg accccgaaat gggcgggaag cctagaagaa agaaccctca ggaaggcctg 1020 tataacgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctact ccgaaattgg gatgaaggga 1080 gagcggcgga ggggaaaggg gcacgacggc ctgtaccaag gactgtccac cgccaccaag 1140 gacacatacg atgccctgca catgcaggcc cttccccctc gc 1182 <210> 297 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 297 Gly Gly Gly Ser 1 <210> 298 <211> 5000 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <220> <221> misc_feature <222> (1)..(5000) <223> /note="This sequence may encompass 50-5000 nucleotides <400> 298 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2040 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2100 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2160 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2220 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2280 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2400 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2460 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2520 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2580 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2760 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2820 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2880 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2940 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3060 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3120 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3180 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3240 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3480 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3540 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3600 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3660 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3720 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3780 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3900 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3960 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4020 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4140 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4260 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4320 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4380 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4620 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4680 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4800 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4860 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5000 <210> 299 <211> 373 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 299 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80 Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 100 105 110 Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 115 120 125 Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 130 135 140 Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 145 150 155 160 Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 165 170 175 Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 180 185 190 Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val 195 200 205 Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys 210 215 220 Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr 225 230 235 240 Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu 245 250 255 Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro 260 265 270 Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 275 280 285 Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 290 295 300 Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr 305 310 315 320 Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly 325 330 335 Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln 340 345 350 Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln 355 360 365 Ala Leu Pro Pro Arg 370 <210> 300 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 300 Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr 1 5 10 15 Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp 20 25 30 Val Thr Leu 35 <210> 301 <211> 105 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 301 acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga 60 gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta 105 <210> 302 <211> 69 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 302 Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 1 5 10 15 Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 20 25 30 Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Leu 35 40 45 Pro Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile 50 55 60 Leu Ile Cys Trp Leu 65 <210> 303 <211> 207 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 303 accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60 tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120 gacttcgcct gtgatttctg gttacccata ggatgtgcag cctttgttgt agtctgcatt 180 ttgggatgca tacttatttg ttggctt 207 <210> 304 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 304 Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 1 5 10 15 Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro 20 25 30 Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 35 40 <210> 305 <211> 123 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 305 aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60 gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120 tcc 123 <210> 306 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 306 Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser 1 5 10 <210> 307 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 307 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 308 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 308 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 309 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 309 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 310 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 310 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 311 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 311 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 312 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 312 His Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 313 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> SITE <222> (1)..(40) <223> /note="This sequence may encompass 1-10 'Gly Gly Gly Ser' repeating units" <400> 313 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 314 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 314 Arg Gly Asp Ser 1

Claims (34)

  1. 화학식 I'의 화합물:
    [화학식 I']
    Figure pct00574

    (화학식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이고;
    Rx는 H 또는 D이고;
    R1은
    Figure pct00575
    또는
    Figure pct00576
    이고;
    각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이고; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 또는 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 또는
    R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
    R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
    R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R12로 선택적으로 치환되고; 또는
    R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 또는
    R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, -O(C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알콕시는 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환되고; 또는
    2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 2개의 R15로 선택적으로 치환되는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 또는 2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 또는 2개의 R8은 이들이 부착되는 동일한 원자와 함께 =(O)를 형성하고;
    각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)사이클로알킬, -OH, -CN, -NH2, 또는 -NR13R14이며; 또는
    2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 인접한 원자 상에 있을 때 (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R10은 각각의 경우에 독립적으로 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 선택되고;
    각각의 R12는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이며;
    2개의 R12는 이들이 부착되는 원자와 함께, (C4-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    2개의 R15은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C4-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I을 갖는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00577

    (화학식에서,
    Rx는 H 또는 D이고;
    R1은
    Figure pct00578
    또는
    Figure pct00579
    이고;
    각각의 R2는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2이고; 또는
    2개의 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (C3-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 또는 2개의 R2는 함께 인접한 탄소 원자상에 있을 때 페닐, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 또는
    R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이며;
    R4는 -OR5 또는 -NR6R6'이며;
    R5는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬은 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되며; 또는
    R6 및 R6'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 1 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 또는
    R2 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R7은 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2이며, 여기서 알콕시는 (C3-C7)사이클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며; 또는
    2개의 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, (C5-C7) 사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 -NH2이며; 또는
    2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, -CN, 및 -NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    n1은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이며, 여기서 s + n은 ≤ 4임)
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00580
    인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n1은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    m1은 0인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    m1은 2인, 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00581
    인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    n은 2이고, s는 1 또는 2인, 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    m은 0 또는 1인, 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00582
    , 또는
    [화학식 Ib]
    Figure pct00583
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 또는 화학식 Ij를 갖는 화합물:
    Figure pct00584

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Ik, 화학식 Il, 화학식 Im, 화학식 In, 화학식 Io, 또는 화학식 Ip를 갖는 화합물:
    Figure pct00585

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 -OR5인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 -NR6R6'인, 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Iq, 화학식 Ir, 화학식 Is, 또는 화학식 It를 갖는 화합물:
    Figure pct00586

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
  16. 제1항에 있어서,
    다음으로부터 선택되는, 화합물:
    3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((2,2-디플루오로에틸)(에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1-메틸옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-6-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-메톡시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-메톡시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-메톡시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-하이드록시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(이소부틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(이소부틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(이소부틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(이소부틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(이소부틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(벤질옥시)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-아미노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-아미노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2- (3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-페녹시사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-페녹시사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-페녹시사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-페녹시사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-페녹시사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(벤질아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(벤질아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(벤질아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4S)-3-(벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4S)-3-(벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4R)-3-(벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4R)-3-(벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((3-(벤질아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸(2-플루오로에틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(이소프로필)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸(이소프로필)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸(이소프로필)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸(이소프로필)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸(이소프로필)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-메톡시사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-하이드록시사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(비스(사이클로프로필메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-모르폴리노사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-((2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    트랜스-3-(5-((2-(디에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(벤질(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4R)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4R)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1S,2R)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1R,2S)-2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(2-(벤질아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4S)-4-(디에틸아미노)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3R,4R)-4-(디에틸아미노)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4R)-4-(디에틸아미노)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((3S,4S)-4-(디에틸아미노)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((4-(디에틸아미노)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-(5-((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1R,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((1S,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(2-(디에틸아미노)사이클로부톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(이소프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(이소프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(이소프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(이소프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    2-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    2-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    2-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    2-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    2-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
    1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(사이클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(사이클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(사이클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(사이클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(사이클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-에톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(4-옥소피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(이소부틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(이소부틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(이소부틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(이소부틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(이소부틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(비스((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(비스((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(비스((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(비스((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(비스((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-메톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸(옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸(옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸(옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸(옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(이소인돌린-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(이소인돌린-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(이소인돌린-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(이소인돌린-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(이소인돌린-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-에톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-에톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-에톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-에톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-에톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    (1S,4R)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴;
    (1R,4r)-4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴;
    (1R,4r)-4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴;
    (1S,4r)-4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴;
    (1r,4r)-4-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴;
    4-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카르보니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    트랜스-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    시스-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로펜틸)(에틸)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-플루오로피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-옥사조칸-5-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(1,5-옥사조칸-5-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(1,5-옥사조칸-5-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(1,5-옥사조칸-5-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(1,5-옥사조칸-5-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    트랜스-3-(5-((2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    시스-3-(5-((2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(tert-부톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(tert-부톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(tert-부톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(tert-부톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-(tert-부톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(6-아자스피로[3.5]노난-6-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(((1S,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸(((1s,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸(((1s,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸(((1s,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸(((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디에틸아미노)-4,4-디메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(((1R,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸(((1r,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸(((1r,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸(((1r,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸(((1r,3r)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-티오모르폴리노사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-티오모르폴리노사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-티오모르폴리노사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-티오모르폴리노사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-티오모르폴리노사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-옥사제판-4-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(1,4-옥사제판-4-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(1,4-옥사제판-4-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(1,4-옥사제판-4-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(1,4-옥사제판-4-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-옥타하이드로-2H-4,7-에폭시이소인돌-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-옥타하이드로-2H-4,7-에폭시이소인돌-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-옥타하이드로-2H-4,7-에폭시이소인돌-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-옥타하이드로-2H-4,7-에폭시이소인돌-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((3aR,4R,7S,7aS)-옥타하이드로-2H-4,7-에폭시이소인돌-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-에톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-에톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-에톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-에톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-에톡시피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(프로필아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(프로필아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(프로필아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(프로필아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(프로필아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디프로필아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피리딘-4-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피리딘-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((2-하이드록시에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-모르폴리노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-모르폴리노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-모르폴리노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-모르폴리노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-모르폴리노사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피리딘-2-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    3-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1R,3R)-3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1R,3R)-3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1S,3r)-3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1r,3r)-3-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1S,3s)-3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1S,3s)-3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1R,3s)-3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    (1s,3s)-3-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((시스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((시스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((시스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((시스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((시스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,3S)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,3R)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((트랜스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((트랜스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((트랜스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((트랜스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((트랜스-3-메톡시사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피리미딘-5-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피리미딘-5-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피리미딘-5-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피리미딘-5-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피리미딘-5-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((7-옥사스피로[3.5]노난-2-일)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((7-옥사스피로[3.5]노난-2-일)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((7-옥사스피로[3.5]노난-2-일)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((7-옥사스피로[3.5]노난-2-일)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((7-옥사스피로[3.5]노난-2-일)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    1-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    1-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    1-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    1-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)사이클로부탄-1-카르보니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(2-메톡시페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((2,4-디플루오로벤질)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((2,4-디플루오로벤질)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((2,4-디플루오로벤질)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((2,4-디플루오로벤질)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((2,4-디플루오로벤질)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((1S,2S)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
    3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
    3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
    3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
    3-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(비스(((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(비스(((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(비스(((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(비스(((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(비스(((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴;
    4-(((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(벤질아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(벤질아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(벤질아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디에틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(이소부틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(이소부틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(이소부틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(이소부틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(이소부틸아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(프로필아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(프로필아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(프로필아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(프로필아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(프로필아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-((((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-((((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-((((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-((((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-메톡시아제티딘-1-일)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)사이클로헵틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(피리다진-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(3-(피리다진-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(3-(피리다진-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(3-(피리다진-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(3-(피리다진-3-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)사이클로펜틸)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S,3S,4R)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R,3R,4R)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,4R)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S,3S,4S)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R,3R,4S)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,4S)-3-(3-에톡시아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-(피라진-2-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1S,2R)-2-(3-(피라진-2-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2R)-2-(3-(피라진-2-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-(((1R,2S)-2-(3-(피라진-2-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(1-옥소-5-((2-(3-(피라진-2-일옥시)아제티딘-1-일)사이클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-아미노사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-((2-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1S,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2R)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온;
    3-(5-(((1R,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온; 및
    3-(5-((2-(디에틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온.
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
  17. 치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    적어도 하나의 추가 약제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  20. IKZF2를 분해하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. IKZF2 단백질 수준의 조절에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. IKZF2 단백질 수준을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 세포 증식을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 세포와 접촉시키는 단계 및 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  24. 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    암은 면역 반응이 결핍된 암 또는 면역원성 암인 것인, 방법.
  27. 대상체의 IKZF2 단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여는 경구로, 비경구로, 피하로, 주사에 의해, 또는 주입에 의해 수행되는 것인, 방법.
  29. IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  30. IKZF2 단백질 수준의 감소에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
  31. IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  32. 제31항에 있어서,
    질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  33. IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
  34. 제33항에 있어서,
    질환 또는 장애는 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 것인, 용도.
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