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KR20210016406A - 스플라이싱 조정제를 사용하는 방법 - Google Patents

스플라이싱 조정제를 사용하는 방법 Download PDF

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KR20210016406A
KR20210016406A KR1020207037344A KR20207037344A KR20210016406A KR 20210016406 A KR20210016406 A KR 20210016406A KR 1020207037344 A KR1020207037344 A KR 1020207037344A KR 20207037344 A KR20207037344 A KR 20207037344A KR 20210016406 A KR20210016406 A KR 20210016406A
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neoantigen
acceptable salt
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KR1020207037344A
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English (en)
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에르미라 파졸리
실비아 부오나미치
제임스 팔라시노
마이클 세일러
핑 주
에반 배리
리화 유
Original Assignee
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 개시는 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 적어도 하나의 신생항원의 생성을 유도함에 의한 신생물 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

스플라이싱 조정제를 사용하는 방법
본 개시는 2018년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/679,696호; 및 2018년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/679,699호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 상기 언급된 모든 출원들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 개시는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 RNA 스플라이싱의 파괴에 의해 치료가 가능한 암의 치료 또는 진단 방법에 관한 것이다. 본 개시는 추가로 신생항원이 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 시 유도되는, 치료 또는 진단 방법에 관한 것이다.
인간 게놈에서 대부분의 단백질-코딩 유전자는 인트론(비-코딩 영역)에 의해 분리되는 다수의 엑손(코딩 영역)으로 구성된다. 유전자 발현은 단일 전구체 전령 RNA(pre-mRNA)를 생성시킨다. 인트론 서열은 후속적으로 스플라이싱이라 불리는 과정에 의해 pre-mRNA로부터 제거되는데, 이는 성숙한 전령 RNA(mRNA)를 생성시킨다. 상이한 엑손 조합을 포함함으로써, 대체 스플라이싱은 별개의 단백질 이소형을 인코딩하는 mRNA를 생성시킨다.
RNA 스플라이싱은 5개의 소형 핵 RNA(snRNA U1, U2, U4, U5, 및 U6) 및 관련 단백질로 구성된 동적 다중단백질-RNA 복합체인 스플라이세오솜에 의해 촉매작용된다. 스플라이세오솜은 인트론의 절제 및 엑손의 결찰을 촉매작용하는 다중 RNA 및 단백질 상호작용의 동적 캐스케이드를 확립하도록 pre-mRNA 상에서 어셈블링된다(Matera and Wang (2014) Nat Rev Mol Cell Biol. 15(2):108-21). 다수 유전자에 영향을 미치는 RNA 스플라이싱에서의 조절이상과 인간 질환에 연관이 있다는 축적된 증거가 존재한다(Scotti and Swanson (2016) Nat Rev Genet. 17(1):19-32).
스플라이세오솜은 암 생물학에서 중요한 표적이다. 여러 연구에 의해 이제 암 세포의 스플라이싱 프로파일에서, 뿐만 아니라 스플라이싱 인자 자체에서 유의한 변화가 문서화되고 있다(Agrawal et al. (2018) Curr Opin Genet Dev. 48:67-74). 대체 스플라이싱은 차등적인 엑손 포함/배제, 인트론 유지, 또는 암호화 스플라이스 부위의 사용을 야기할 수 있다(Seiler et al. (2018) Cell Rep. 23(1):282-296). 전체적으로, 이러한 사건들은 종양형성 또는 치료에 대한 내성에 기여할 수 있는 기능적인 변화를 설명한다(Siegfried and Karni (2018) Curr Opin Genet Dev. 48:16-21).
특정 천연물 및 이의 유도체는 SF3b 스플라이세오솜 복합체에 결합할 수 있다. (예시적인 천연물 및 이의 유도체, 예컨대, 특정 플라디에놀리드 B 화합물 및 관련 화합물은 제WO 2002/060890호; 제WO 2004/011459호; 제WO 2004/011661호; 제WO 2004/050890호; 제WO 2005/052152호; 제WO 2006/009276호; 및 제WO 2008/126918호에 개시되어 있다.) 이러한 소분자는 인트론 유지 및/또는 엑손 스키핑을 촉진함으로써 스플라이싱을 조정한다(Teng et al. (2017) Nat Commun. 8:15522). 생성된 전사물의 상당 부분은 넌센스 매개 mRNA 분해(nonsense mediated mRNA decay: NMD)를 촉발하는 미성숙 종결 코돈을 함유한다. 또한, 표준 스플라이싱이 손상되기 때문에, 표준 전사물이 상당히 감소되는데, 이는 세포 기능 및 생존력에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 이러한 이유로, 스플라이싱 조정제는 암의 치료를 위한 유망한 부류의 약물이 되었다(Puthenveetil et al. (2016) Bioconjugate Chem. 27:1880-8).
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-((R,2E,4E)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트로도 알려진 본원에서 "화학식 1"로 지칭되는 하기 화학식 I을 갖는 플라디에놀리드 피리딘 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SF3b1 돌연변이 세포주에서 스플라이싱 조정제 활성 및 세포 치사를 입증한다는 것이 종래에 밝혀진 바 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
예를 들어, 모두 참조로 포함되는, 미국 특허 제9,481,669 B2호 및 국제 출원 제PCT/US2016/062525호를 참조하도록 한다.
면역 관문 차단제(Immune checkpoint blockade: ICB)는 최근 여러 가지 상이한 암 유형의 치료를 위한 패러다임 전환인 것으로 입증되었다. 그러나, 모든 환자가 ICB에 대해 강력한/지속적인 반응을 보이는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[Zappasodi, R. et al. Emerging Concepts for Immune Checkpoint Blockade-Based Combination Therapies. Cancer Cell 33, 581-598, doi:10.1016/j.ccell.2018.03.005 (2018)]; 및 문헌[Wolchok, J. D. et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377, 1345-1356, doi:10.1056/NEJMoa1709684 (2017)]을 참조한다. 따라서, 환자 반응을 개선하고/개선하거나 최대화하기 위해 ICB 또는 임의의 다른 요법제와 조합하여 투여하기 위한 보완적 치료제를 개발할 필요성이 존재한다.
다양한 구현예에서, 본 개시는, 부분적으로, 신생 세포에 대항하여 생물학적 활성을 갖는 플라디에놀리드 피리딘 화합물을 제공한다. 화합물은 포유동물에서 종양 성장을 늦추고/늦추거나, 억제하고/억제하거나, 역전시킬 수 있으며, 인간 암 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 개시는 더욱 구체적으로, 다양한 구현예에서, 신생 세포에 결합하고 이를 사멸시킬 수 있는, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 추가로 세포독성제, 예를 들어, 본원에 개시된 화합물에 결합하고, 이를 전달하고, 예를 들어, 표적화된 신생 세포를 사멸시킬 수 있는, 접합체(예를 들어, 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate: ADC), 펩타이드-약물 접합체(peptide-drug conjugate: PDC) 등)에 관한 것이다. 다양한 구현예에서, 본원에 개시된 접합체는 세포-결합제(예를 들어, 항체, 항원 결합 단편, 펩타이드, 수용체, 수용체 단편 등)에 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 부착시키는 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체는 하기 화학식 II로 표현될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 신생 세포 또는 또 다른 종양-관련 표적(예를 들어, 암 세포에서 우세하게, 오로지, 또는 우선적으로 발현되는 항원)을 표적화하는 세포-결합제이고;
D는 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이고;
L은 D에 X를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 접합체(예를 들어, 항체-약물 접합체)에서 사용하기 위한 세포-결합제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 접합체는 항체-약물 접합체(ADC)이다. 일부 구현예에서, 접합체는 하기 화학식 II(a)의 항체-약물 접합체(ADC)이다:
[화학식 II(a)]
Figure pct00003
상기 식에서,
Ab는 신생 세포를 표적화하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고;
D는 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이고;
L은 D에 Ab를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 접합체(예를 들어, 펩타이드-약물 접합체)에서 사용하기 위한 세포-결합제는 펩타이드(예를 들어, 선형 또는 환형 펩타이드)를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 접합체는 펩타이드-약물 접합체(PDC)이다. 일부 구현예에서, 접합체는 하기 화학식 II(b)의 펩타이드-약물 접합체(PDC)이다:
[화학식 II(b)]
Figure pct00004
상기 식에서,
P는 신생 세포를 표적화하는 펩타이드이고;
D는 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이고;
L은 D에 P를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 접합체에서 사용하기 위한 세포-결합제는 수용체 또는 수용체 단편을 포함하거나 이로 이루어진다.
개시된 접합체(예를 들어, 화학식 II의 접합체)에서 사용하기 위한 그 밖의 예시적인 세포-결합제가 또한 본원에서 제공되고 기재된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 세포-결합제는 DARPin, 듀오바디(duobody), 바이사이클릭 펩타이드, 나노바디(nanobody), 센티린(centyrin), MSH(멜라닌세포-자극 호르몬), 수용체-Fc 융합 분자, T-세포 수용체 구조체, 스테로이드 호르몬, 성장 인자, 또는 집락-자극 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포-결합제는 비-항체 스캐폴드(예를 들어, 도메인-크기 스캐폴드 또는 또는 제약된 펩타이드)를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체에서 사용되는 링커는 생체외 조건에 존재할 때 접합체가 온전하게 유지되도록 세포 외부에서 안정하지만, 세포, 예를 들어, 신생 세포로의 내재화 시에, 예를 들어, 세포-결합제 및 세포독성제를 연결하는 링커에서 절단 가능한 모이어티를 사용하여 절단될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 접합체가 접합체의 세포-결합제에 의해 표적화된 항원을 발현하는 세포에 들어갈 때 세포-결합제(예를 들어, 항체, 항원 결합 단편, 펩타이드, 수용체, 또는 수용체 단편)로부터 절단된다. 일부 구현예에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 다른 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포-결합제 및/또는 링커에 의한 분해에 의해 접합체로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 링커는 비-절단 가능한 링커이다.
일부 구현예에서, p는 1 내지 15의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 8의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 4의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 또는 2 내지 3의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 3의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원을 유도하는 방법으로서, 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 접촉은 적어도 하나의 신생항원의 생성을 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는 방법으로서, 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 방법은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 적어도 하나의 추가 요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기할 수 있다.
다른 구현예에서, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 또한 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 또한 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 또는 접합체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 예시적인 접합체)의 약물 모이어티로서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 카피의 화합물 또는 다수의 카피의 화합물 포함 접합체를 포함하는 조성물로서 투여된다. 그러한 조성물이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함하는 신생항원 백신이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 유도된 변형된 또는 신규한 신생항원 서열을 포함한다.
도 1a 내지 도 1c는 오로지 단일요법으로서 화합물 1, 단일요법으로서 항-CTLA4 항체, 및 조합 요법으로서 화합물 1과 항-CTLA4 항체 투여의 항종양 효과를 나타낸 것이다.
개시된 조성물 및 방법은 본 개시의 일부를 형성하는 첨부된 도면과 관련하여 하기 상세한 설명을 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐, 조성물 및 이러한 조성물을 사용하는 방법이 설명에 나타나 있다. 본 개시가 조성물과 관련된 특징 또는 구현예를 기술하거나 청구하는 경우, 그러한 특징 또는 구현예는 상기 조성물을 사용하는 방법에 동등하게 적용 가능하다. 마찬가지로, 본 개시가 조성물을 사용하는 방법과 관련된 특징 또는 구현예를 기술하거나 청구하는 경우, 그러한 특징 또는 구현예는 상기 조성물에 동등하게 적용 가능하다.
값의 범위가 나타나 있는 경우, 이는 그러한 범위 내의 임의의 특정 값을 이용하는 구현예를 포함한다. 또한, 범위 내에 명시된 값에 대한 언급은 그러한 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다. 모든 범위는 이의 끝점을 포함하며, 조합 가능하다. 값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현된 경우, 특정한 값은 또 다른 구현예를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 특정한 수치에 대한 언급은, 문맥 상 달리 분명하게 지시되지 않는 한, 적어도 그러한 특정한 값을 포함한다. "또는"의 사용은 이의 사용에 대해 구체적인 문맥 상 달리 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미할 것이다. 본원에 인용된 모든 참조문헌들은 이의 목적 상 참조로 포함된다. 참조문헌과 본 명세서가 대립되는 경우, 본 명세서가 우선될 것이다.
예를 들어, 명료함을 위해 별개의 구현예의 문맥에서 본원에 기재되는 개시된 조성물 및 방법의 일부 특징은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인지되어야 한다. 반대로, 간결함을 위해 단일 구현예의 문맥에서 기재되는 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징이 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
정의
설명의 측면에서 관련된 다양한 용어들이 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 달리 지시되지 않는 한 업계에서 이들의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본원에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 단수형은 문맥상 달리 분명하게 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다.
수치 및 범위의 문맥에서 용어 "약" 또는 대략"은, 본원에 포함된 교시로부터 당업자에게 명백할 바와 같이, 반응 혼합물 중에 요망되는 양의 핵산 또는 폴리펩타이드를 갖는 것과 같이 의도된 바와 같이 구현예가 수행될 수 있도록 언급된 값 또는 범위에 대한 근사치이거나 이에 가까운 값 또는 범위를 지칭한다. 일부 구현예에서, "약"은 수량의 + 또는 - 10%를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "접합체"는 하나 이상의 세포-결합제에 링킹된 하나 이상의 치료용 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 지칭하고, 일반식 : X-(L-D) p (화학식 II)으로 정의되며, 여기서 X = 세포-결합제이고, L = 링커 모이어티이고, D = 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이고, p = 세포-결합제 당 약물 모이어티의 수이다. 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약물 모이어티를 포함하는 접합체에서, "p"는 세포-결합제에 링킹된 약물 모이어티의 수를 지칭한다. 예시적인 접합체는 하기 화학식 II의 접합체이다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 신생 세포를 표적화하는 세포-결합제이고;
D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
L은 D에 X를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 링커 L은 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 세포-결합제와 치료용 화합물 사이에 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 L은 스페이서 단위(들)에 의해 세포-결합제 및 치료용 화합물 중 어느 하나 또는 이 둘 모두에 부착될 수 있는 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 스페이서 단위가 치료용 화합물에 절단 가능한 모이어티를 부착시키는 경우, 이는 자기-희생성 스페이서 단위이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 절단 가능한 모이어티를 포함하지 않고, 비-절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 세포-결합제에 그리고 치료용 화합물에 직접적으로 부착될 수 있는 적어도 하나의 스페이서 단위를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포-결합제 X는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포-결합제 X는 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포-결합제 X는 항원, 예를 들어, 암 세포 상에 오로지, 우세하게, 또는 우선적으로 발현되는 항원과 상호작용하는 수용체 또는 수용체 단편을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "세포-결합제"는 동물(예를 들어, 인간) 세포에 결합할 수 있고 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 전달할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 이 용어는 항체 및 항원 결합 단편(예를 들어, 단클론성 항체 및 이의 단편, 예컨대, Fab 및 scFV)을 포괄한다. 이 용어는 추가로 펩타이드 및 다른 예시적인 세포-결합제를 포괄한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 세포-결합제는 항체, 항원 결합 단편, 펩타이드, 또는 임의의 다양한 비-항체 스캐폴드(예를 들어, DARPin, 듀오바디, 바이사이클릭 펩타이드, 나노바디, 센티린, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬), 수용체-Fc 융합 분자, T-세포 수용체 구조체, 스테로이드 호르몬, 예컨대, 안드로겐 및 에스트로겐, 성장 인자, 및 집락-자극 인자, 예컨대, EGF)일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포-결합제는 DARPin, 듀오바디, 바이사이클릭 펩타이드, 나노바디, 센티린, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬), 수용체-Fc 융합 분자, T-세포 수용체 구조체, 스테로이드 호르몬, 성장 인자, 또는 집락-자극 인자를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포-결합제는 비-항체 스캐폴드를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-항체 스캐폴드는 광범위하게 두 가지 구조 부류, 즉, 도메인-크기 화합물(대략 6 kDa 내지 20 kDa) 및 제약된 펩타이드(대략 2 kDa 내지 4 kDa)에 속할 수 있다. 예시적인 도메인-크기 스캐폴드는 아피바디, 아필린, 안티칼린, 아트리머, DARPin, FN3 스캐폴드(예를 들어, 아드넥틴 및 센티린), 피노머, 쿠니츠 도메인, 프로넥틴, O-바디, 및 수용체-Fc 융합 단백질을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 반면에 예시적인 제약된 펩타이드는 아비머, 바이사이클릭 펩타이드, 및 Cys-knot를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포-결합제는 도메인-크기 스캐폴드를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포-결합제 및/또는 도메인-크기 스캐폴드는 아피바디, 아필린, 안티칼린, 아트리머, DARPin, FN3 스캐폴드, 피노머, 쿠니츠 도메인, 프로넥틴, O-바디, 또는 수용체-Fc 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 세포-결합제는 제약된 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포-결합제 및/또는 제약된 펩타이드는 아비머, 바이사이클릭 펩타이드, 또는 Cys-knot이다. 비-항체 스캐폴드는, 예를 들어, 문헌[Vazquez-Lombardi et al. (2015) Drug Dis Today 20(10):1271-83]에 보고되어 있다.
용어 "항체-약물 접합체" 및 "ADC"는 상호교환 가능하게 사용되며, 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편에 링킹된 하나 이상의 치료용 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 지칭하며, 일반식 화학식: A-(L-D) p (화학식 II(a))로 정의되며, 여기서 Ab = 항체 또는 항원 결합 단편이고, L = 링커 모이어티이고, D = 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이고, p = 항체 또는 항원 결합 단편 당 약물 모이어티의 수이다. 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약물 모이어티를 포함하는 ADC에서, "p"는 항체 또는 항원 결합 단편에 링킹된 약물 모이어티의 수를 지칭한다. 예시적인 ADC는 하기 화학식 II(a)의 ADC이다:
[화학식 II(a)]
Figure pct00006
상기 식에서,
Ab는 신생 세포를 표적화하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고;
D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
L은 D에 Ab를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 링커 L은 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 항체 또는 항원 결합 단편과 치료용 화합물 사이에 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 L은 스페이서 단위(들)에 의해 항체 또는 항원 결합 단편 및 치료용 화합물 중 어느 하나 또는 이 둘 모두에 부착될 수 있는 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 스페이서 단위가 치료용 화합물에 절단 가능한 모이어티를 부착시키는 경우, 이는 자기-희생성 스페이서 단위이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 절단 가능한 모이어티를 포함하지 않고, 비-절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 항체 또는 항원 결합 단편에 그리고 치료용 화합물에 직접적으로 부착될 수 있는 적어도 하나의 스페이서 단위를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편 Ab는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 4-쇄 항체(면역글로불린 또는 전장 또는 온전한 항체로도 지칭됨)이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편 Ab는 2-쇄 하프 바디(1개의 경쇄 및 1개의 중쇄), 또는 면역글로불린의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편 Ab는 표적 암 항원에 결합하고/결합하거나 면역글로불린의 기능을 제공하는 능력을 보유하는 면역글로불린의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편 Ab는 고특이성 및 고친화성으로 표적 암 항원에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편 Ab는 내재화 항체 또는 이의 내재화 항원 결합 단편이다.
일부 구현예에서, 내재화 항체 또는 이의 내재화 항원 결합 단편은 세포의 표면에서 발현되는 표적 암 항원에 결합하고, 결합 시 세포에 들어간다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 절단에 의해, 항체 또는 항원 결합 단편의 분해에 의해, 또는 임의의 적합한 방출 기전(예를 들어, 효소 작용, 가수분해, 산화)에 의해, ADC가 표적 암 항원을 발현하는 세포에 들어가고 존재한 후(즉, ADC가 내재화된 후) ADC의 항체 또는 항원 결합 단편으로부터 방출된다.
용어 "항체"는, 가장 넓은 의미로, 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에서 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대, 단백질, 폴리펩타이드, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 또는 상기 물질들의 조합을 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 항체의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)으로 구성된다. 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된다. 본 출원의 목적 상, 성숙 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 각각은 N-말단에서부터 C-말단까지 배열된 네 개의 프레임워크 영역(FR1, FR2, FR3, 및 FR4) 내에 세 개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. "항체"는 자연적으로 발생할 수 있거나, 통상적인 하이브리도마 기법에 의해 생산된 단클론성 항체와 같이 인공적으로 제조될 수 있다. 용어 "항체"는 전장 단클론성 항체 및 전장 다클론성 항체, 뿐만 아니라 항체 단편, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단쇄 항체를 포함한다. 항체는 다섯 가지 주요 부류의 면역글로불린 중 어느 하나일 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이들의 하위부류(예를 들어, 이소형 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). 이 용어는 추가로, 요망되는 생물학적 활성(예를 들어, 표적 항원에 결합하고, 표적-항원 발현 세포 내에서 내재화함)을 보이는 한, 인간 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 항원 인식 부위를 함유하는 임의의 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 또는 단백질의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항원 결합 단편은 또한 항원-발현 세포에 내재화되는 능력을 보유할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단편은 또한 면역 이펙터 활성을 보유한다. 전장 항체의 단편은 전장 항체의 항원 결합 기능을 수행할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 이루어지는 1가 단편인, Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 링킹된 두 개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인, F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진, Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진, Fv 단편; (v) 단일 가변 도메인, 예를 들어, VH 도메인을 포함하는, dAb 단편(예를 들어, 문헌[Ward et al. (1989) Nature 341:544-6]; 및 제WO 1990/005144호 참조); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH가 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법에 의해, 이들이, VL 및 VH 영역이 페어링되어 일가 분자를 형성하는, 단일 단백질 사슬(단쇄 Fv(scFv)로도 알려짐)로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 접합될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-6]; 및 문헌[Huston et al. (1988) Proc Natl Acad Sci. USA 85:5879-83]을 참조한다. 그러한 단쇄 항체는 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도되며, 결합 시 세포에 내재화될 수 있는 예시적인 유형의 결합 단편으로서 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Zhu et al. (2010) 9:2131-41]; 문헌[He et al. (2010) J Nucl Med. 51:427-32]; 및 문헌[Fitting et al. (2015) MAbs 7:390-402] 참조). 특정 구현예에서, scFv 분자는 융합 단백질에 도입될 수 있다. 디아바디와 같은 다른 형태의 단쇄 항체가 또한 포괄된다. 디아바디는 VH 도메인 및 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 사슬에서 발현되지만 너무 짧아서 동일한 사슬에서 두 도메인 사이의 페어링을 가능하게 할 수 없어 도메인이 또 다른 사슬의 상보적 도메인과 페어링되게 하고 두 개의 항원 결합 부위를 형성시키는 링커를 사용하여 발현되는, 이가의 이중특이적 항체이다(예를 들어, 문헌[Holliger et al. (1993) Proc Natl Acad Sci. USA 90:6444-8]; 및 문헌[Poljak et al. (1994) Structure 2:1121-3] 참조). 항원 결합 단편은 당업자에게 알려져 있는 통상적인 기술을 이용하여 얻어지고, 결합 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성(예를 들어, 결합 친화성, 내재화)에 대해 스크리닝된다. 항원 결합 단편은 온전한 단백질의 절단에 의해, 예를 들어, 프로테아제 또는 화학적 절단에 의해 제조될 수 있다.
용어 "펩타이드-약물 접합체" 및 "PDC"는 상호교환 가능하게 사용되며, 하나 이상의 펩타이드에 링킹된 하나 이상의 치료용 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 지칭하고, 일반식: P-(L-D) p (화학식 II(b))에 의해 정의되며, 여기서 p = 펩타이드(예를 들어, 선형 또는 환형 펩타이드)이고, L = 링커 모이어티이고, D = 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이고, p = 펩타이드 당 약물 모이어티의 수이다. 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약물 모이어티를 포함하는 PDC에서, "p"는 펩타이드에 링킹된 약물 모이어티의 수를 지칭한다. 예시적인 PDC는 하기 화학식 II(b)의 PDC이다:
[화학식 II(b)]
Figure pct00007
상기 식에서,
P는 신생 세포를 표적화하는 펩타이드이고;
D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
L은 D에 P를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 링커 L은 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 펩타이드와 치료용 화합물 사이에 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 L은 스페이서 단위(들)에 의해 펩타이드 및 치료용 화합물 중 어느 하나 또는 이 둘 모두에 부착될 수 있는 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 스페이서 단위가 치료용 화합물에 절단 가능한 모이어티를 부착시키는 경우, 이는 자기-희생성 스페이서 단위이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 절단 가능한 모이어티를 포함하지 않고, 비-절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 링커 L은 펩타이드에 그리고 치료용 화합물에 직접적으로 부착될 수 있는 적어도 하나의 스페이서 단위를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 펩타이드 P는 고특이성 및 고친화성으로 표적 암 항원에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 펩타이드에 의해 표적화되는 표적 암 항원은 시토졸 또는 핵 내에서가 아니라 세포 표면 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, 펩타이드 P는 선형 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 P는 환형 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 P는 약 250개, 약 200개, 약 150개, 약 100개, 약 50개, 약 30개, 약 20개, 약 10개, 또는 약 5개 미만 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 P는 약 100개, 약 50개, 약 30개, 약 20개, 약 10개, 또는 약 5개 미만 아미노산 길이이다.
본원에서 사용되는 용어 "펩타이드"는 아미노산 잔기의 폴리머를 지칭한다. 이 용어는 펩타이드 결합에 의해 서로 접합된 두 개의 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 폴리머, 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연-발생 아미노산의 인공 화학적 모사체인 아미노산 폴리머, 뿐만 아니라 자연-발생 아미노산 폴리머 및 비-자연-발생 아미노산 폴리머를 포괄한다. 이 용어는, 특히, 예를 들어, 생물학적 활성 단편, 실질적으로 동질적인 폴리펩타이드, 올리고펩타이드, 호모다이머, 헤테로다이머, 폴리펩타이드의 변이형, 변형 폴리펩타이드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 이 용어는 또한 천연 펩타이드, 재조합 펩타이드, 합성 펩타이드, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
세포-결합제(예를 들어, 항체, 항원 결합 단편, 펩타이드, 수용체, 또는 수용체 단편)와 관련하여 본원에서 사용되는 "내재화"는 세포에 대한 결합 시 내부 구획에, 바람직하게는 세포 내 분해성 구획에, 세포의 지질 이층막을 통해 취해질 수 있는(즉, "내재화되는") 세포-결합제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체에 사용된 세포-결합제는 세포 표면 항원을 표적화하고, 내재화 세포-결합제이다(즉, 접합체는 항원 결합 후 세포막을 통해 이동함). 일부 구현예에서, 내재화 세포-결합제는 세포 표면 상에서 수용체에 결합한다. 세포막에서 수용체를 표적화하는 내재화 세포-결합제는 수용체-매개 엔도시토시스를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 내재화 세포-결합제는 수용체-매개 엔도시토시스를 통해 세포에 취해진다.
세포-결합제(예를 들어, 항체, 항원 결합 단편, 펩타이드, 수용체, 또는 수용체 단편)와 관련하여 본원에서 사용되는 "비-내재화"는 세포에 대한 결합 시 세포 표면에 남아 있는 세포-결합제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체에 사용된 세포-결합제는 세포 표면 항원을 표적화하고, 비-내재화 세포-결합제이다(즉, 접합체는 항원 결합 후 세포 표면에 남아 있고 세포막을 통해 이동하지 않음). 일부 구현예에서, 비-내재화 세포-결합제는 비-내재화 수용체 또는 다른 세포 표면 항원에 결합한다. 예시적인 비-내재화 세포 표면 항원은 CA125 및 CEA를 포함하지만, 이로 제한되지 않고, 비-내재화 항원 표적에 결합하는 세포-결합제는 또한 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Bast et al. (1981) J Clin Invest. 68(5):1331-7]; 문헌[Scholler and Urban (2007) Biomark Med. 1(4):513-23]; 및 문헌[Boudousq et al. (2013) PLoS One 8(7):e69613] 참조).
"링커" 또는 "링커 모이어티"는 화합물, 일반적으로, 약물 모이어티, 예컨대, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 또 다른 모이어티, 예컨대, 세포-결합제(예를 들어, 항체, 항원 결합 단편, 펩타이드, 수용체, 또는 수용체 단편)에 공유 결합할 수 있는 임의의 화학적 모이어티를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 링커는 화합물 및/또는 세포-결합제가 활성으로 유지되는 조건에서 펩티다제-유도 절단, 산-유도 절단, 광-기반 절단, 에스테라제-유도 절단, 및/또는 디설파이드 결합 절단에 민감하거나 실질적으로 저항성일 수 있다. 예를 들어, 링커는 "절단 가능" 또는 "비-절단 가능"일 수 있다(Ducry and Stump (2010) Bioconjugate Chem. 21:5-13). 절단 가능한 링커는 특정 환경 요인에 주어질 때, 예를 들어, 표적 세포에 내재화될 때 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 방출하도록 구성되고, 반면에 비-절단 가능한 링커는 일반적으로 세포-결합제 자체의 분해에 의존적이다.
일부 구현예에서, 링커는 비-절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체의 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 세포-결합제의 분해에 의해 방출된다. 비-절단 가능한 링커는 표적 세포에 의한 내재화 및 표적 세포 내에서의 분해 시 세포-결합제 및 약물의 적어도 하나의 아미노산과 공유 회합되어 유지되는 경향이 있다. 예시적인 비-절단 가능한 링커는 티오에테르, 사이클로헥실, N-석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1 카르복실레이트(SMCC), N-하이드록시석신이미드(NHS), 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티, 또는 하나 이상의 알킬 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 절단 가능한 링커는 절단 가능한 모이어티를 포함하는 임의의 링커를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "절단 가능한 모이어티"는 절단될 수 있는 임의의 화학적 결합을 지칭한다. 적합한 절단 가능한 화학적 결합은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있으며, 프로테아제/펩티다제 불안정성 결합, 산 불안정성 결합, 광불안정성 결합, 디설파이드 결합, 및 에스테라제 불안정성 결합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 절단 가능한 모이어티를 포함하는 링커는 링커 내 특정 부위에서 절단을 통해 접합체로부터 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 방출을 가능하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 및/또는 절단 가능한 모이어티는 절단 가능한 펩타이드 모이어티, 즉, 세포내 환경에 존재하는 작용제에 의해 절단될 수 있는 아미노산(천연 또는 합성 아미노산 유도체)을 링킹하는 임의의 화학적 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 링커는 링커의 절단이 세포내 환경에서 세포-결합제로부터 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 충분히 방출하여 약물을 활성화시키고/활성화시키거나 약물을 치료적으로 유효하게 만드는 세포내 조건 하에 절단 가능하다. 일부 구현예에서, 약물 모이어티는 접합체의 세포-결합제에 특이적인 항원을 발현하는 세포에 접합체가 들어갈 때까지 세포-결합제로부터 절단되지 않고, 약물 모이어티는 세포에 들어갈 때 세포-결합제로부터 절단된다. 일부 구현예에서, 링커는 절단 시 링커 또는 세포-결합제의 일부가 약물 모이어티에 결합되어 남아 있지 않도록 배치되는 절단 가능한 모이어티를 포함한다. 예시적인 절단 가능한 링커는 프로테아제/펩티다제-민감성 링커, pH-민감성 링커(예를 들어, 산 불안정성 및/또는 가수분해성 링커), 광불안정성 링커, 디메틸-, 디설파이드-, 또는 설폰아미드-함유 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커는 분지화 다작용성 링커 모이어티를 통해 세포-결합제에 하나 보다 많은 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 공유 부착하기 위한 수지상 타입 링커일 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sun et al. (2002) Bioorg Med Chem Lett. 12:2213-5]; 및 [Sun et al. (2003) Bioorg Med Chem. 11:1761-8]을 참조한다. 수지상 링커는 접합체의 역가와 관련된 세포-결합제에 대한 약물의 몰비, 즉, 약물 로딩을 증가시킬 수 있다. 따라서, 세포-결합제가, 예를 들어, 단지 하나의 반응성 시스테인 티올 기만을 지니는 경우, 다수의 약물 모이어티가 수지상 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 링커 모이어티 또는 링커-약물 모이어티는 감소된 디설파이드 브릿징 화학 또는 제한된 리신 이용 기술을 통해 세포-결합제에 부착될 수 있다. 예를 들어, 제WO 2013/173391호 및 제WO 2013/173393호을 참조한다.
제WO 2017/151979호, 제US 2017/0252458호, 및 제US 2018/0193478호에는 모든 예시적인 링커, 세포 결합제(예를 들어, 항체)에 대한 예시적인 링커 부착점, 및 예시적인 세포 결합제(예를 들어, 항체)가 제공되어 있고, 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 접합체에서 링커는 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 세포-결합제를 접합시키는 적어도 하나의 스페이서 단위를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포-결합제와 절단 가능한 모이어티 사이의 스페이서 단위는, 존재 시, 세포-결합제에 링커의 절단 가능한 부위(예를 들어, 절단 가능한 펩타이드 모이어티)를 접합시킨다. 일부 구현예에서, 약물 모이어티와 절단 가능한 모이어티 사이의 스페이서 단위는, 존재 시, 약물 모이어티에 링커의 절단 가능한 부위(예를 들어, 절단 가능한 펩타이드 모이어티)를 접합시킨다. 일부 구현예에서, 절단 부위는 존재하지 않고, 스페이서 단위는 약물 모이어티에 세포-결합제를 링킹시키기 위해 사용된다.
스페이서 단위는 "자기-희생성" 또는 "비-자기-희생성"일 수 있다. "비-자기-희생성" 스페이서 단위는 스페이서 단위의 일부 또는 전부가 링커의 절단 시 약물 모이어티(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 결합되어 유지되는 것이다. 비-자기-희생성 스페이서 단위의 예는 글리신 스페이서 단위 및 글리신-글리신 스페이서 단위를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 비-자기-희생성 스페이서 단위는 시간 경과에 따라 결국 분해될 수 있지만, 세포 조건 하에 링킹된 네이티브 약물 모이어티를 완전히 용이하게 방출하지는 않는다. "자기-희생성" 스페이서 단위는 세포내 조건 하에 네이티브 약물 모이어티의 방출을 가능하게 한다. "네이티브 약물" 또는 "네이티브 약물 모이어티"는 스페이서 단위의 절단/분해 후 스페이서 단위 또는 다른 화학적 변형의 일부도 남아 있지 않은 것이다.
약물 로딩은 p로 표현된다. 또는 용어 "p" 또는 "약물 로딩"은 세포-결합제 당 약물 모이어티의 수, 즉, 예를 들어, 화학식 II의 접합체에서 세포 결합제(X) 당, -L-D 모이어티의 수를 지칭한다. 이 용어는 또한, 예를 들어, 화학식 II(a)의 ADC에서 항체 또는 항원 결합 단편(Ab) 당 L-D 모이어티의 수, 또는, 예를 들어, 화학식 II(b)의 PDC에서 펩타이드(P) 당 L-D 모이어티의 수를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 접합체에서, 두 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 구조를 각각 갖는 두 화합물)이 세포-결합제에 링킹되는 경우, p = 2이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 15의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10, 1 내지 8, 또는 1 내지 4의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 또는 2 내지 3의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 3의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
다중 카피의 접합체, 예를 들어, 화학식 II의 접합체를 포함하는 조성물에서, "평균 p"는, "평균 약물 로딩"으로도 지칭되는, 세포-결합제 당 -L-D 모이어티의 평균 수를 지칭한다.
용어 "화학치료제" 또는 "항암제"는 작용 기전과 상관없이 암을 치료하는 데 효과적인 모든 작용제를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 전이 또는 혈관신생의 억제는 종종 화학 치료제의 성질이다. 화학치료제는 항체, 생물학적 분자, 및 소분자를 포함하고, 본원에 기재된 스플라이싱 조정제 화합물을 포괄한다. 화학치료제는 세포독성제 또는 세포정지제일 수 있다. 용어 "세포정지제"는 세포 성장 및/또는 세포 증식을 억제하거나 막는 작용제를 지칭한다. 용어 "세포독성제"는 주로 세포의 발현 활성 및/또는 기능을 방해함으로써 세포 사멸을 일으키는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물 1" 또는 "화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔터티를 지칭한다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, "화학식 I의 화합물"은 화합물(들)의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및/또는 기하이성질체(또는 형태이성질체) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭적 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체 중 하나 이상일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 호변이성질체 형태로 공존하는 본원에 도시된 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소로의 수소 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소로의 탄소 치환을 제외하고 본원에 도시된 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 탐침으로서 유용할 수 있다.
화학식 I는 하기 화학식 및/또는 화학명 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-((R,2E,4E)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트로 표현될 수 있다:
Figure pct00008
본원에서 사용되는 용어 "억제" 또는 "~의 억제"는 측정 가능한 양으로 감소시키는 것을 의미하고, 예방 또는 억제를 포함할 수 있지만, 완전한 예방 또는 억제가 요해지는 것은 아니다.
용어 "신생물 장애" 및 "암"은 암-유발 세포에 전형적인 특징, 예컨대, 통제되지 않는 증식, 불멸성, 전이 잠재력, 빠른 성장 및 증식 속도, 및/또는 특정 형태학적 특색을 보유하는 세포의 존재를 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 흔히, 암 세포는 종양 또는 덩이의 형태일 수 있으나, 이러한 세포는 대상체 내에 단독으로 존재할 수 있거나, 또는 독립적 세포, 예컨대, 백혈병성 또는 림프종 세포로서 혈류에서 순환할 수 있다. 용어 "신생물 장애" 및 "암"은 혈액 악성종양, 고형 종양, 육종, 암종 및 다른 고형 및 비-고형 종양 암을 포함한 모든 유형의 암 및 암 전이를 포함한다. 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 혈액의 암(백혈병), 형질 세포의 암(골수종, 예를 들어, 다발성 골수종), 또는 림프절의 암(림프종)을 포함할 수 있다. 예시적인 B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 소포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 및 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)을 포함한다. 백혈병은 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia: AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML), 급성 단핵구성 백혈병(acute monocytic leukemia: AMoL) 등을 포함할 수 있다. 림프종은 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함할 수 있다. 다른 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndrome: MDS)을 포함할 수 있다. 고형 종양은 암종, 예컨대, 선암, 예를 들어, 유방암, 췌장암, 전립선암, 결장 또는 대장암, 폐암, 위암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 담관암종, 신경교종, 흑색종 등을 포함할 수 있다.
용어 "종양" 및 "신생물"은 전암성 병변을 포함하여 양성 또는 악성의 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 초래된 임의의 조직 덩어리를 지칭한다.
용어 "종양 세포" 및 "신생 세포"는 상호교환 가능하게 사용되며, 비-종양형성 세포와 암 줄기 세포 둘 모두를 포함하여, 종양 또는 신생물로부터 유래된 개별 세포 또는 전체 세포 집단을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "종양 세포"는 그러한 종양 세포를 암 줄기 세포와 구별하기 위해 재생 및 분화 능력이 결여된 그러한 종양 세포만을 지칭할 때 용어 "비-종양형성"으로 수식될 것이다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 임의의 동물, 예컨대, 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 포유동물을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 일부 구현예에서, 포유동물은 마우스이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 마우스이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
하나 이상의 치료제와 "조합하여" 투여 또는 "공동-투여"라는 용어는 동시 투여 및 임의의 순서의 연속 투여를 포함한다.
"약제학적 조성물"은, 투여가 가능하고 후속하여 활성 성분(들)의 의도된 생물학적 활성을 제공하고/제공하거나 치료 효과를 달성하기 위한 형태로 되어 있고, 제형이 투여될 대상체에게 허용 가능하지 않은 독성인 추가 성분을 함유하지 않는, 제제를 지칭한다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있다.
"약제학적 부형제"는 애주번트, 담체, pH-조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 습윤제, 및 보존제 등과 같은 물질을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"은 동물, 및 더욱 구체적으로는 인간에게 사용하하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 승인 가능하고, 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되었다는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고, 바람직하지 않은 독성학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예로는 (a) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 함께 형성된 산 부가 염; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산 등과 함께 형성된 염; 및 (b) 원소상 음이온, 예컨대, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 형성된 염이 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Haynes et al. "Commentary: Occurrence of Pharmaceutically Acceptable Anions and Cations in the Cambridge Structural Database," J Pharmaceutical Sciences, vol. 94, no. 10 (2005)], 및 문헌[Berge et al. "Pharmaceutical Salts," J Pharmaceutical Sciences, vol. 66, no. 1 (1977)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 특히 명시된 목적을 수행하기 위해, 예를 들어, 투여 후 치료 효과, 예컨대, 종양 성장률 또는 종양 부피의 감소, 암의 증상 감소, 또는 일부 다른 치료 효능 징조를 야기하기 위해 충분한 본원에 기재된 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다. 유효량은 명시된 목적과 관련하여 통상적인 방식으로 결정될 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 종양 세포의 성장 또는 확산, 종양의 크기 또는 수, 및/또는 암의 수준, 병기, 진행 및/또는 중증도의 다른 척도의 검출가능한 사멸, 감소 및/또는 억제에 효과적인 본원에 기재된 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도되는 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질환 상태, 예를 들어, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 및 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정한 반응, 예를 들어, 세포 성장의 억제를 유도할 용량에 대해 적용된다. 구체적인 용량은, 예를 들어, 특정한 약제학적 조성물, 대상체 및 그의 연령 및 기존 건강 상태 또는 건강 상태의 위험, 후속될 투여 방식, 질환의 중증도, 다른 작용제와 조합되어 투여되는지 여부, 투여 타이밍, 투여되는 조직, 및 용량을 운반하는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 수 있다. 암의 경우에, 치료적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암 세포의 수를 감소시키고/감소시키거나, 종양 크기를 감소시키고/감소시키거나, 종양 전이를 억제(예를 들어, 지연 또는 정지)하고/억제하거나, 종양 성장을 억제(예를 들어, 지연 또는 정지)하고/억제하거나, 하나 이상의 증상을 완화시킬 수 있다.
"예방적 유효량"은 요망되는 예방적 결과를 달성하는 데 필요한 투여량으로 그러한 기간 동안 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환 이전 또는 조기 병기에 있는 대상체에서 이용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
본원에서 사용되는 "치료하다" 또는 "치료적" 및 문법적으로 관련된 용어는 질환의 임의의 결과의 임의의 개선, 예컨대, 연장된 생존, 보다 낮은 이환율, 및/또는 대안적 치료 양식으로부터 초래되는 부작용의 경감을 지칭한다. 당해 기술 분야에서 용이하게 인지되는 바와 같이, 치료 작용에는 질환의 완전한 근절이 요해지는 것이 아니라 포함되는 것이다. 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하다"는 대상체, 예를 들어, 환자에 대한 본원에 기재된 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 치징한다. 치료는 장애, 장애의 증상, 또는 장애, 예를 들어, 암에 대한 소인을 치유하거나, 낫게 하거나, 완화하거나, 경감시키거나, 변경하거나, 해소하거나, 좋아지게 하거나, 호전시키거나, 개선하거나 또는 영향을 미치는 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 병태가 있는 대상체를 치료하는 것에 더하여, 본원에 개시된 조성물은 또한 그러한 병태가 발생할 가능성을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 제공될 수 있다.
신생항원 및 사용 방법
다양한 구현예에서, 제거를 위해 환자의 면역계에 의해 표적화될 수 있는 종양 세포에서 신생항원을 유도함으로써 환자를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 이론으로 국한되지 않으면서, 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여하는 것은, 면역 반응을 유도하고, 예를 들어, 재발현된 인트론-유지 내인성 레트로바이러스의 결과로서, 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 신생항원을 생성시키고/생성시키거나 면역원성 세포 사멸을 유도하는 신생항원을 생성시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "신생항원"은, 하나 이상의 종양-특이적 돌연변이로부터 초래되는, 면역계가 이전에 노출되지 않은 임의의 항원을 지칭한다. 종양-특이적 돌연변이는 포스포릴화 및 글리코실화와 같은 번역후 가공에 영향을 미치는 돌연변이뿐만 아니라, 과오 돌연변이, 틀이동, 전좌, 및 mRNA 스플라이싱 변이를 포함할 수 있다. 이러한 예시적인 돌연변이는, 다양한 구현예에서, mRNA 가공(예를 들어, 스플라이싱)을 변경하는 돌연변이 및/또는 비-동의 코딩 변화로부터 유래될 수 있다. 모든 이러한 예시적인 돌연변이는, 다양한 구현예에서, 적절한 T-세포 수용체에 의해 차별될 수 있는 분자 변화를 야기할 수 있다. 다양한 바람직한 구현예에서, 예시적인 신생항원은 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달에 의해 유도되는 신생항원이다. 다양한 구현예에서, 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달은 면역계가 이전에 노출된 적 없는 신생항원을 나타내는 단백질의 번역을 야기하는 신규한 mRNA 스플라이싱을 유도할 수 있다. 신생항원은 자연적으로 발생하거나 작용제, 예를 들어, 스플라이스 조정제에 의해 유도될 수 있다. 다양한 구현예에서, 종양-특이적 돌연변이는 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달 또는 투여로부터 야기된 mRNA 스플라이싱 변이일 수 있다.
이론으로 국한되지 않으면서, 다양한 구현예에서, 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 면역계에 의해 외래로 인식되는 신생항원을 나타내는 단백질의 번역을 야기하는 mRNA 스플라이싱을 유도할 수 있다. 이들은, 예를 들어, T-세포에 의해 표적화되어 신생항원이 야기한 종양 세포에 대항하는 증폭된 숙주 반응을 일으킬 수 있다. 또한, 이론으로 국한되지 않으면서, 다양한 구현예에서, 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달은 인트론-유지 내인성 레트로바이러스의 재발현을 일으켜 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도할 수 있다. 또한, 이론으로 국한되지 않으면서, 다양한 구현예에서, 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달은 돌연변이-유래 신생항원의 화합물 1-유도 방출에 의해 촉발되는 면역원성 세포 사멸을 야기할 수 있다. 다양한 구현예에서, 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달은 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도할 수 있다. 다양한 구현예에서, 이중-가닥 RNA 면역 반응은 인트론-유지 내인성 레트로바이러스의 재발현으로부터 일어날 수 있다. 다양한 구현예에서, 이중-가닥 RNA 면역 반응은 종양 세포 사멸을 야기할 수 있다. 다양한 구현예에서, 단독으로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 전달은 면역원성 세포 사멸을 유도할 수 있다. 다양한 구현예에서, 면역원성 세포 사멸은 돌연변이-유래 신생항원의 방출 및/또는 종양 세포에 대항하는 숙주 면역 반응으로부터 야기될 수 있다.
이에 따라, 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 신생항원을 유도하는 단계를 포함하는 치료 방법이 개시된다. 다양한 구현예에서, 방법은 신생항원의 유도가 없을 때 필요할 투여량에 비해 감소된 투여량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 신생항원을 생성시키고 면역 반응(예를 들어, 나이브 T-세포를 기억 세포로 전환)을 유도하는 하나 이상의 첫 유도 용량, 그리고 이어서 감소된 투여량 또는 투여 빈도(즉, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합 효과, 및 신생항원의 면역 표적화 때문에)로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 요법제(예를 들어, 제2 항암 요법제)를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 관문 억제제를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 신생항원 백신을 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조작된 종양-표적화 T-세포(예를 들어, CAR-T)를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생항원은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용한 치료의 유효성을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후, 환자 샘플(예를 들어, 종양 생검)이 입수되고, 신생항원에 대하여 또는 면역 또는 염증 반응의 식별자에 대하여 선별될 수 있다. 추가 치료는 신생 항원 및/또는 면역 반응이 검출된다면, 예를 들어, 감소된 투여량으로 제공될 수 있다.
다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 단계를 포함하는 치료 방법이 개시된다.
다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 면역원성 세포 사멸을 유도하는 단계를 포함하는 치료 방법이 개시된다.
다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 임의의 공지된 항암 요법과 조합될 수 있다. 종양 치료에 이용 가능한 현재의 면역 활성화 전략의 예로는 면역 관문 억제제(ICI) 분자로의 치료, 시토카인 또는 시토카인 유사체로의 치료, 종양-관련 백신으로의 백신화, 및 종양-표적화 T-세포 조작(예를 들어, 종양-침윤 림프구 또는 CAR-T의 증대)이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 기술은 이미 존재하는 종양 항원(세포-표면 단백질의 돌연변이 또는 비정상적인 발현)에 면역 반응을 향상시키거나 유도하는 데 주로 초점을 맞추고 있다. 이러한 전략들 중 하나 이상은 항원 T-세포 반응을 유도할 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 수반할 수 있다. 예를 들어, 관문 억제에 대한 환자 반응은 비-동의 돌연변이 부담과 연관성이 있을 수 있다. 또한, 기존 돌연변이 및 이러한 돌연변이의 항원성에 의존하는 암 백신 접근법이 이용될 수 있다.
화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다중 계통에서 발생하는 전사체의 광범위 변화를 유도할 수 있다. 이러한 mRNA 변화의 번역은 다수의 HLA 이소형에 걸쳐 높은 친화성을 갖는 MHC1-결합된 네오펩타이드를 생성시키는 강력하고 재현 가능한 단백질 변화를 일으킬 수 있다. 이론으로 국한되지 않으면서, 전사체 및 단백체에 대한 다수 변화로 인해, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료는 적응 면역 반응의 관여 향상을 위해 잠재적으로 반응성인 신생항원의 수를 증대시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법의 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 투여된다. 본원에 기재된 방법의 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 접합체 또는 조성물, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 일부로서 투여된다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 카피의 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)로서 투여된다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 카피의 하나 이상의 화합물 함유 접합체를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)로서 투여된다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항체-약물 접합체, 펩타이드-약물 접합체, 또는 본원에 개시된 임의의 예시적인 접합체로서 투여된다.
본원에 기재된 방법의 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 접합체의 일부로서 투여된다.
일부 구현예에서, 접합체는 하기 화학식 II의 접합체이다:
[화학식 II]
Figure pct00009
상기 식에서,
X는 신생 세포를 표적화하는 세포-결합제이고;
D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
L은 D에 X를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 세포-결합제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 접합체는 항체-약물 접합체이다. 일부 구현예에서, 접합체는 하기 화학식 II(a)의 항체-약물 접합체이다:
[화학식 II(a)]
Figure pct00010
상기 식에서,
Ab는 신생 세포를 표적화하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고;
D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
L은 D에 Ab를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 세포-결합제는 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 접합체는 펩타이드-약물 접합체이다. 일부 구현예에서, 접합체는 하기 화학식 II(b)의 펩타이드-약물 접합체이다:
[화학식 II(b)]
Figure pct00011
상기 식에서,
P는 신생 세포를 표적화하는 펩타이드이고;
D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
L은 D에 P를 공유 부착시키는 링커이고;
p는 1 내지 15의 정수이다.
일부 구현예에서, 세포-결합제는 DARPin, 듀오바디, 바이사이클릭 펩타이드, 나노바디, 센티린, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬), 수용체-Fc 융합 분자, T-세포 수용체 구조체, 스테로이드 호르몬, 성장 인자, 또는 집락-자극 인자를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포-결합제는 비-항체 스캐폴드를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-항체 스캐폴드는 도메인-크기 스캐폴드 또는 제약된 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 도메인-크기 스캐폴드는 아피바디, 아필린, 안티칼린, 아트리머, DARPin, FN3 스캐폴드, 피노머, 쿠니츠 도메인, 프로넥틴, O-바디, 또는 수용체-Fc 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 제약된 펩타이드는 아비머, 바이사이클릭 펩타이드, 또는 Cys-knot이다.
일부 구현예에서, L은 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, L은 비-절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 8의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 4의 정수이다.
면역 유도 및 치료 계획:
다양한 구현예에서, 본 개시는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 적어도 하나의 신생항원을 유도하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 본 개시는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 본 개시는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 면역원성 세포 사멸을 유도하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다.
일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 혈액 악성종양 또는 고형 종양으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암(예를 들어, HER2-양성 유방암), 위암(예를 들어, 위선암), 전립선암, 난소암, 폐암, 자궁암, 침샘관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위선암, 및 전립선암으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 추가로 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 또한, 다양한 구현예에서, 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는, 방법이 본원에 제공된다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다.
다양한 다른 구현예에서, 본 개시는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 또한, 다양한 구현예에서, 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는, 방법이 본원에 제공된다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다.
추가의 다른 구현예에서, 본 개시는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 면역원성 세포 사멸을 유도하는 방법을 제공한다. 추가로, 다양한 구현예에서, 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 면역원성 세포 사멸을 유도하는, 방법이 본원에 제공된다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다.
본원에 기재된 치료 방법의 일부 구현예에서, 투여되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도로 인해 감소된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여되는 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 적어도 하나의 추가 요법제(예를 들어, 관문 억제제, 신생항원 백신, 시토카인 또는 시토카인 유사체, CAR-T 등)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도로 인해서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 투여되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은, 이중-가닥 RNA 면역 반응의 유도로 인해서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 투여되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은, 면역원성 세포 사멸의 유도로 인해서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기한다.
본원에서 사용되는 용어 "표준 투여량" 또는 "표준 투여 방식"은 치료제에 대한 임의의 일반적인 또는 보통의 투여 방식, 예를 들어, 제조업체에 의해 제안되거나, 규제 기관에 의해 승인되거나, 그 밖에 평균 환자의 요건을 충족시키도록 인간 대상체에서 시험된 방식을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료제는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
유사하게, 예시적인 항-CTLA4 관문 억제제 항체인 이필리무맙에 대한 표준 투여 방식은 4회 용량으로 3주마다 90분에 걸쳐 정맥내 3 mg/kg 투여일 수 있다(Yervoy®(이필리무맙) FDA 라벨 보충제, 2018). 이필리무맙에 대한 또 다른 표준 투여 방식은 4회 용량으로 3주마다 90분에 걸쳐 정맥 내로 10 mg/kg 투여, 그리고 이어서 3년까지 12주마다 10 mg/kg일 수 있다(Yervoy®(이필리무맙) FDA 라벨 보충제, 2018).
또 다른 예로서, 예시적인 항-PD1 관문 억제제 항체인 니볼루맙에 대한 표준 투여 방식은 2주마다 60분에 걸쳐 정맥내 3 mg/kg 투여일 수 있다(Opdivo®(니볼루맙) FDA 라벨, 2015).
또 다른 예로서, 예시적인 항-PDL1 관문 억제제 항체인 아테졸리주맙에 대한 표준 투여 방식은 3주마다 60분에 걸쳐 정맥내 1200 mg 투여일 수 있다(Tecentriq®(아테졸리주맙) FDA 라벨 보충제, 2018).
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 전에 개시된다. 다른 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 후에 개시된다. 추가의 다른 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여와 동시에 개시된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량 또는 첫 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량 또는 첫 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여와 동시에 이루어진다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여에 순차적이거나 시차가 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 관문 억제제, 예를 들어, 임의의 본원에 개시된 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여될 때 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PD1/PDL1, CTLA4, OX40, CD40, LAG3, TIM3, GITR, 및/또는 KIR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 이의 표적에 대해 억제 또는 효능제 활성을 갖는 항체이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 또는 다른 유사한 억제성 분자로 표적화된다. 다른 구현예에서, 관문 억제제는 효능제 항체 또는 다른 유사한 효능제 분자로 표적화된다.
일부 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 신생항원 백신, 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 신생항원 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 공지된 신생항원 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 대상체에 개인화된 신생항원 백신이다.
신생항원 백신을 기술하기 위해 사용될 때의 용어 "개인화된"은 바람직하게는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 이전 노출의 결과로서 환자에서 생성된 하나 이상의 신생항원을 식별하고, 이후 동일한 환자에 대한 백신을 기초로 이러한 신생항원 중 하나 이상을 사용함으로써 생성된 백신을 지칭한다. 이에 따라서, 일부 구현예에서, 환자는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공받고, 치료에 의해 생성된 신생항원에 대해 선별된다. 후속적으로, 일부 구현예에서, 그러한 신생항원 중 하나 이상은 환자에게 주어진 개인화된 백신을 생성시키는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 펩타이드 또는 mRNA 백신은 환자에게 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다.
신생항원 백신을 기술하기 위해 사용될 때의 용어 "범용"은, 바람직하게는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 이전 노출의 결과로서, 다수 환자들 및/또는 환자 조직 샘플들에서 생성된 신생항원을 시퀀싱함으로써 관찰된 일반 또는 공지 신생항원(들)을 기초로 한 펩타이드 또는 mRNA 서열을 갖는 백신을 지칭한다. 후속적으로, 일부 구현예에서, 펩타이드 또는 mRNA 서열은 추가 환자들을 백신화하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 환자는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공받고, 이후 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 생성된 신생항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 공지된 신생항원의 펩타이드 또는 mRNA 백신을 제공받는다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 펩타이드 또는 mRNA 백신은 환자에게 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원 펩타이드, 또는 이의 인코딩 mRNA를 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 유도된 변형된 또는 신규한 신생항원 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 담체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 링커를 통해 공유 부착된다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드와 약제학적으로 허용되는 담체는 융합 단백질로서 발현된다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 공지된 신생항원 서열을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 대상체에 개인화된 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원을 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 유도된 변형된 또는 신규한 신생항원 서열을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 담체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 mRNA는 캡슐화제에 의해 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 리포솜이다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 나노입자이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 시토카인 또는 시토카인 유사체, 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여될 때 시토카인 또는 시토카인 유사체에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 T-세포 인핸서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, 및/또는 IL-15를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것은, 신생항원의 유도 및 제시로 인해, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 따라 T-세포 프라이밍을 향상시킨다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 조작된 종양-표적화 T-세포(즉, CAR-T), 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 CAR-T 요법제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계, 및 선택적으로, 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 것은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 효능을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 추가 요법으로의 치료는 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 감소된 투여량 및/또는 빈도로 계속된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 대상체에서 이중-가닥 RNA 면역 반응을 검출하는 단계, 및, 선택적으로 이중-가닥 RNA 면역 반응이 검출된다면 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서 이중-가닥 RNA 면역 반응을 검출하는 것은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 효능을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 추가 요법으로의 치료는 이중-가닥 RNA 면역 반응이 검출된다면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료는 이중-가닥 RNA 면역 반응이 검출된다면 감소된 투여량 및/또는 빈도로 계속된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 대상체에서 면역원성 세포 사멸을 검출하는 단계, 및, 선택적으로 면역원성 세포 사멸이 검출된다면 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서 면역원성 세포 사멸을 검출하는 것은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 효능을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 추가 요법으로의 치료는 면역원성 세포 사멸이 검출된다면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료는 면역원성 세포 사멸이 검출된다면 감소된 투여량 및/또는 빈도로 계속된다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선암, 난소암, 폐암, 자궁암, 침샘관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위선암, 및 전립선암으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 추가로 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, (a) 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계(여기서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도함); (b) 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계; 및 (c) 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 것은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 효능을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다.
화합물 1과 면역 관문 억제제의 조합:
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 암을 갖는 환자는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제 요법의 조합으로 치료될 수 있다. 면역 관문은 면역 반응을 감속시키거나 정지시키고, 면역 세포의 통제되지 않는 활성으로부터 과도한 조직 손상을 막는 억제 경로이다. 본원에서 사용되는 용어 "관문 억제제"는 억제 경로 중 하나 이상을 억제함으로써 보다 광범위한 면역 활성을 가능하게 하는, 임의의 소분자 화합물, 항체, 핵산 분자, 또는 폴리펩타이드, 또는 이들의 임의의 단편을 포함하는, 임의의 치료제를 지칭하는 것을 의미한다.
면역 관문 억제로의 환자 치료는 특정 임상적 적응증에서 강력한 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 최근, 조직 계통에 효능이 있는 높은 미세부수체 불안정성을 나타내는 종양이 있는 환자에서 관문 억제제의 사용이 FDA에 의해 승인되었다. 이러한 승인은 반응률이 돌연변이 부담과 긍정적으로 연관성이 있다는 관찰에 어느 정도 기초하였다(Rizvi et al. (2015) Science 348(6230):124-8; Hellmann et al. (2018) Cancer Cell 33(5):853-861). 문헌의 추정치는 절대 수와 계통에 따라 다르지만, 일반적으로 약 150개 내지 250개 돌연변이의 임계치 초과에서 반응 확률이 높아진다는 것을 뒷받침한다. TCGA 데이터의 분석은 상당 비율의 성인-발병 종양 계통이 비교적 적은 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다는 것을 보여준다(Vogelstein et al. (2013) Science 339:1549-58). 대부분의 계통은, 관문 억제제에 대한 반응의 개선된 이점에 대한 임계치보다 훨씬 낮은, 환자 당 약 30개 내지 80개의 평균 비-동의 돌연변이율을 갖는다.
예를 들어, HER2-양성 유방암은 환자 샘플 당 존재하는 약 60개의 평균 비-동의 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 관문 억제제 치료 효능에 대한 임계치는, 상기 언급된 바와 같이, 약 150개 내지 250개의 비-동의 돌연변이 범위에 있는 것으로 추정된다. 즉, 이 임계치보다 높은 환자는 완전 관해, 부분 관해 및/또는 안정질환을 나타낼 가능성이 더 높고, 반면에 이 임계치보다 낮은 환자는 진행성 질환을 나타낼 가능성이 더 높다. 종양 세포 상에서 제시되는 비-동의 돌연변이 및/또는 신생항원의 겉보기 수를 향상시키는 전략이 이에 따라 바람직하며, 예를 들어, 관문 억제제 요법에 대한 전체 반응 확률을 향상시킬 수 있다. 시토카인(및 이의 유사체)은 유사한 작용 기전을 통해 작용하기 때문에, 이러한 전략은 또한 시토카인-기반 요법에 대한 전체 반응 확률을 향상시킬 수 있다.
HER2-양성 유방암에서 현재 반응률은 약 15% 내지 25%이다(CTI NCT02129556). 본원에 개시된 다양한 구현예에서, 관문 억제제 및/또는 시토카인 요법제와 조합하여 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료는 그러한 반응률을 향상시킬 수 있다. 다양한 구현예에서, 관문 억제제 및/또는 시토카인 요법제와 조합하여 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료는 임의의 성인-발병 종양, 특히, 평균 비-동의 돌연변이율이 추정 약 150개의 돌연변이 임계치보다 낮은 것에 적용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 단독으로 또는 추가 요법제(예를 들어, 관문 억제제 요법제, 시토카인 요법제)와 조합하여 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료에 적합한 예시적인 암 유형은 식도암, 비호지킨 림프종, 결장직장암, 두경부암, 위암, 자궁내막암, 췌장 선암, 난소암, 전립선암, 간세포 암, 교모세포종, 유방암(예를 들어, HER2-양성 유방암), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 만성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다른 예시적인 적합한 암 유형은, 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Vogelstein et al. (2013) Science 339:1549-58]에서 확인된다.
다수의 관문 억제제 요법이 종양-관련 항원의 만성 발현을 기초로 하기 때문에, 정기적인 치료 증가가 효능을 위해 그리고 반응성 T-세포 집단의 "재증가"를 위해 필요하다. 본원에 기재된 화합물 1-, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 유래 신생항원의 유도 성질은 만성 항원 자극에 의해 흔히 초래되는 T-세포 고갈을 제한하면서 신생항원-반응성 T-세포의 면역 반응을 향상시키도록 구성될 수 있는 치료적 투여 방식을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 첫 용량은 비정상적 스플라이싱 및 신생항원 펩타이드의 생성을 촉발시키도록 대상체에게 투여된다. 단백질 생산 및 항원 제시를 가능하게 하는 소정의 기간 후에, 일부 구현예에서, 대상체는 이후 이펙터 T-세포 프라이밍 및 증대를 증가시키고/증가시키거나 향상시키도록 첫 용량의 관문 억제제를 투여받는다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제의 투여 사이의 대기 기간은 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3일 내지 약 5일이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제의 조합 치료 이점은 상승적이거나 초상승적일 수 있다.
일부 구현예에서, T-세포 프라이밍 및 증대를 가능하게 하는 기간 후에, 대상체는 이후 신생항원 펩타이드의 재-제시를 촉발시키도록 제2 또는 후속 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받는다. 일부 구현예에서, 첫 용량의 관문 억제제와 제2 또는 후속 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 대기 기간은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 또는 약 5주이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3주이다. 제2 또는 후속 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 따라, 일부 구현예에서, 면역계는 신생항원-제시 종양 세포에 관여하고/관여하거나 종양 세포 사멸을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 이후, 2 차 T-세포 프라이밍 및 증대를 가능하게 한 후에, 기억 이펙터 T-세포 집단을 추가로 증대시키기 위해 제2 또는 후속 용량의 관문 억제제를 투여받는다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는, 이러한 예시적인 첫 치료 계획에 따라, 파동적일 수 있다. 즉, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항원 제시, T-세포 관여 및/또는 종양 세포 사멸, 및/또는 기억 T-세포 집단의 회복이 가능하도록 장기간 간격(예를 들어, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다)으로 투여될 수 있다. 이후 시점에, 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 치료는 고갈된 T-세포 집단에 이펙터 기능을 복구하도록 표적화된 하나 이상의 관문 억제제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 이후 시점에, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 치료는 PD1/PDL1, LAG3, 및/또는 TIM3에서 표적화된 하나 이상의 관문 억제제와 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 제시 및 프라이밍의 파동적인 성질은 관문 억제제 및/또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 더 낮은 빈도로 및/또는 더 적은 용량으로 투여되는 것을 가능하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 제시의 파동적인 성질은, 예를 들어, 관문 억제제의 표준 투여 방식으로 흔히 관찰되는 부작용의 잠재적 위험을 감소시킴으로써, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 치료를 동반하지 않고 투여될 때의 관문 억제제에 비해, 관문 억제제(예를 들어, 항-CTLA4 항체, 예컨대, 이필리무맙)에 대하여 하나 이상의 치료 이점을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 관문 억제제는 세포독성 T-림프구-관련 항원(CTLA4) 경로의 억제제이다. CD152로도 공지된 CTLA4는 면역 반응을 하향조절하는 단백질 수용체이다. CTLA4는 조절성 T-세포에서 구성적으로 발현될 뿐만 아니라, 활성화 후 통상적인 T-세포에서 상향조절된다. 본원에서 사용되는 용어 "CTLA4 억제제"는 CTLA4 및/또는 CTLA4 경로의 임의의 억제제를 지칭하는 것을 의미한다. 예시적인 CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 인간에서 사용하기 위한 CTLA4 차단 항체는 항-종양 면역의 마우스 모델에서 보여지는 전임상 활성을 기초로 개발되었다. 예시적인 항-CTLA4 항체는, 둘 다 완전 인간인, 이필리무맙(MDX-010) 및 트레멜리무맙(CP-675,206)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이필리무맙은 대략 12일 내지 14일의 혈장 반감기를 갖는 IgG1이고; 트레멜리무맙은 대략 22일의 혈장 반감기를 갖는 IgG2이다. 예를 들어, 문헌[Phan et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA.　100:8372-7; Ribas et al. (2005) J Clin Oncol.　23:8968-77; Weber et al. (2008)　J Clin Oncol.　26:5950-6]을 참조한다. 일부 구현예에서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙이다.
특정 구현예에서, 관문 억제제는 예정사-1(PD1) 경로의 억제제이다. 예정 세포사 1(PD1) 경로는 활성 T-세포 면역 감시를 극복하기 위해 종양 세포에 의해 관여될 수 있는 주요 면역 조절 스위치를 나타낸다. PD1에 대한 리간드(PDL1 및 PDL2)는 구성적으로 발현되거나, 다양한 종양에서 유도될 수 있다. 종양 세포 상에서 높은 발현의 PDL1(및 더 낮은 정도의 PDL2)은 다양한 다른 고형 종양 유형에서 좋지 않은 예후 및 생존과 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, PD1은 악성 흑색종이 있는 환자에서 종양-특이적 T-세포 증대를 조절하는 것으로 시사되었다. 이러한 관찰은 PD1/PDL1 경로가 종양 면역 회피에 중요한 역할을 하며, 치료적 개입을 위한 매력적인 표적으로 여겨질 수 있다는 것을 시사한다. 본원에서 사용되는 용어 "PD1 억제제"는 PD1 및/또는 PD1 경로의 임의의 억제제를 지칭하는 것을 의미한다. 예시적인 PD1 억제제는 항-PD1 및 항-PDL1 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 항-PD1 항체이다. 예시적인 항-PD1 항체는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙(MK-3475)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 니볼루맙은 PD1 수용체와 이의 리간드 PDL1 및 PDL2의 상호작용을 방해함으로써 세포 면역 반응을 억제하는 완전 인간 면역글로불린 G4(IgG4) PD1 면역 관문 억제제 항체이다(Guo et al. (2017) J Cancer 8(3):410-6). 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 예를 들어, 펨브롤리주맙은 PD1과 이의 리간드 PDL1 및 PDL2의 상호작용을 직접적으로 차단하도록 구성된 IgG4/카파 이소형의 강력하고 고도-선택적인 인간화 mAb이다. 펨브롤리주맙은 건강한 인간 공여자, 암 환자, 및 영장류로부터 배양된 혈액 세포에서 T 림프구 면역 반응을 강하게 향상시킨다. 펨브롤리주맙은 또한 인터류킨-2(IL-2), 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 인터페론 감마(IFNγ), 및 다른 시토카인의 수준을 조절하는 것으로 보고되었다. 예시적인 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 및 더발루맙을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 아테졸리주맙은 수 많은 종류의 악성 세포에서 발현된 PDL1을 표적화함으로써 PD1/PDL1 상호작용을 차단하는 것으로 보고된 IgG1 인간화 mAb이다. 이러한 PD1/PDL1 경로 차단은 종양에 대항하는 면역 방어 기전을 자극할 수 있다(Abdin et al. (2018) Cancers (Basel) 10(2):32). 일부 구현예에서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙이다.
특정 구현예에서, 관문 억제제는 PD1/PDL1, CTLA4, OX40, CD40, LAG3, TIM3, GITR, 및/또는 KIR에서 표적화된다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 또는 다른 유사한 억제성 분자(예를 들어, 억제성 항-CTLA4 또는 항-PD1/PDL1 항체)로 표적화된다. 특정의 다른 구현예에서, 관문 억제제는 표적을 위한 효능제로 표적화되고; 이러한 부류의 예는 자극성 표적 OX40, CD40, 및/또는 GITR을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된 관문 억제제는 효능제 항체이다. OX40에 대항하여 유도된 효능제 항체는 이펙터 T-세포 기능을 향상시키면서 조절성 T-세포 진압을 억제하는 이중 역할을 가질 수 있다. 효능제 항-GITR 항체는 또한 이펙터 T-세포를 조절성 T-세포에 의해 유도된 억제에 더 저항성으로 만드는 것으로 밝혀졌다(Karaki et al. (2016) Vaccines (Basel) 4(4):37). 마찬가지로, 효능제 CD40 항체는 T-세포-의존성 항-종양 활성을 보인다. 수지상 세포에서 CD40의 활성화는 종양 항원의 교차 제시 및 결과적으로 활성화된 종양-유도 이펙터 T-세포의 수를 증가시킨다(Ellmark et al. (2015) Oncoimmunol. 4(7):e1011484).
특정 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4에서 표적화된다(예를 들어, 항-CTLA4 항체). 특정 구현예에서, CTLA4를 표적화하는 것은 나이브 T-세포의 프라이밍 및 활성화를 촉진한다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 OX40에서 표적화된다(예를 들어, 항-OX40 항체). 특정 구현예에서, OX40을 표적화하는 것은 이펙터 T-세포의 증대를 향상시킨다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 CD40에서 표적화된다(예를 들어, 항-CD40 항체). 특정 구현예에서, CD40을 표적화하는 것은 T-세포의 "관용원성(tolerogenic)" 프라이밍 및/또는 조절성 T-세포의 형성을 억제한다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 GITR에서 표적화된다(예를 들어, 항-GITR 항체). 특정 구현예에서, GITR을 표적화하는 것은 조절성 T-세포의 활성을 억제한다. 특정 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 CTLA4-, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화 작용제와의 조합 요법의 이점(예를 들어, 적어도 하나의 증상 또는 질환 진행의 위험/속도에 대한 효과)은 상승적이다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 CTLA4-, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화 작용제와의 조합 요법의 이점은 초상승적(즉, 상승작용적)이다.
관문 억제제 치료 전략은 치료가 약하거나 불량한 항원성 종양에 대해 T-세포 반응의 프라이밍을 촉진하고/촉진하거나 향상시키거나(예를 들어, CTLA4), 치료가 종양 항원에는 반응하지만 항원 제시의 만성 성질로 인해 "고갈"되는 T-세포를 회복하고/회복하거나 재활성화시킨다는(예를 들어, PD1, PDL1) 가정을 기초로 한다(Chen and Mellman (2013) Immunity 39(1):1-10). 적합한 관문 억제 요법 및 작용제, 예를 들어, 항-PD1, 항-PDL1, 또는 항-CTLA4 항체의 예는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 제WO 2001/014424호, 제WO 2013/173223호, 제WO 2016/007235호를 참조한다.
프라이밍 면역계가 반응할 수 있는 종양 세포에서 신생항원을 유도하는 치료(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 의한 치료)와 관문 억제제 요법에 따른 이러한 프라이밍된 T-세포 반응을 조합하는 것은 유익한 상승작용을 제공할 수 있다. 화합물 1-, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 유래 신생항원이 T-세포 프라이밍을 위해 아직 제시되지 않았기 때문에, CTLA4 억제제와의 조합은 특히 유리할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 CD8 T-세포 프라이밍을 자극하는 CTLA4 억제제의 첫 투여 전에, 이와 동시에, 또는 그 후에 이어서 신생항원의 생산을 유도하는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 신생항원-반응성 CD8 집단의 프라이밍 및/또는 활성화를 더 자극하기 위해 CTLA4 억제제의 추가 투여가 환자에게 제공된다. 일부 구현예에서, 종양에 의한 신생항원 제시를 증가시키기 위해 환자에게 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 추가 투여가 주어질 수 있다. 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제 요법제의 반복 투여는 동시에 또는 시차를 둔 간격으로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 추가로, 예를 들어, 종양 미세환경 내 고갈된 신생항원-표적화된 T-세포의 이펙터 기능을 복구하기 위해 PD1/PDL1 억제제 공동-치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조합" 또는 "조합 요법"은 투여된 작용제들 중 하나 이상의 공동작용으로부터 유리한(즉, 상승적 또는 초상승적) 효과를 제공하도록 의도된 치료 계획의 일부로서, 추가 작용제 또는 요법제(예를 들어, 관문 억제제, 시토카인 또는 시토카인 유사체, 신생항원 백신, CAR-T)와 함께 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 조합은 또한 화학치료제, 항-혈관형성제, 및 면역-억제를 감소시키는 작용제(예를 들어, 제2 관문 억제제)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 하나 이상의 추가 작용제를 포함할 수 있다. 조합의 유리한 효과는 치료제의 조합으로부터 야기되는 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 치료제들을 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 정해진 기간(예를 들어, 선택되는 조합에 좌우하여, 수분, 수시간, 수일 또는 수주)에 걸쳐 수행된다.
본원에서 사용되는 "조합하여" 투여 또는 "공동-투여"는 둘 이상의 상이한 치료제가 대상체가 의학적 상태(예를 들어, 신생물 장애)를 앓는 동안 대상체에게 전달된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 둘 이상의 치료제는 대상체가 질환 또는 장애로 진단된 후 및 질환 또는 장애가 치유되거나 없어지기 전, 또는 대상체가 질환의 징후를 나타내기 전이지만 대상체가 위험에 있는 것으로 확인될 때 전달된다. 일부 구현예에서, 어느 하나의 치료제의 전달은 제2 치료제의 전달이 시작될 때 여전히 진행 중이기 때문에, 중복이 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 치료제는 동시에 개시된다. 이러한 유형의 전달은 종종 본원에서 "동시", "동반" 또는 "공동" 전달로 지칭된다. 다른 구현예에서, 어느 한 치료제의 전달은 제2 치료제의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 이러한 유형의 전달은 종종 본원에서 "연속적" 또는 "순차적" 전달로 지칭된다.
일부 구현예에서, 두 치료제(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제)는 동일한 조성물에 포함된다. 이러한 조성물은 임의의 적절한 형태로 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 두 치료제(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제)는 별개의 조성물에서, 임의의 적절한 형태로, 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 관문 억제제를 포함하는 조성물은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고; 어느 한 경우에, 이들은 요망되는 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다.
어느 한 동시적 또는 순차적 전달의 구현예에서, 치료제는 조합 투여 때문에 보다 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 치료제는 제1 치료제가 제2 치료제의 부재에서 투여되는 경우에 보여지는 것보다 더욱 효과적인데, 예를 들어, 더 적은 제1 치료제(예를 들어, 더 낮은 용량으로)로 등가의 효과가 나타난다. 일부 구현예에서, 제1 치료제는 제2 치료제의 부재에서 전달된 제1 치료제로 관찰된 것보다 더 효과적이고, 그에 따라 증상, 또는 질환 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 더 크다. 다른 구현예에서, 제2 치료제에 유사한 상황이 관찰된다. 일부 구현예에서, 조합 요법의 이점(예를 들어, 적어도 하나의 증상 또는 질환 진행의 위험/속도에 대한 효과)은 상승적이다. 일부 구현예에서, 조합 요법의 이점은 초상승적이다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 적어도 하나의 추가 요법제(예를 들어, 관문 억제제 요법제, 시토카인 또는 시토카인 유사체, 신생항원 백신, CAR-T)를 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도한다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도한다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 면역원성 세포 사멸을 유도한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 추가 요법제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 두 개의 관문 요법제와 조합하여, 즉, 두 개의 상이한 관문 억제제를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관문 억제제 요법제 및 신생항원 백신과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
조합 요법의 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기한다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 전에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 후에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여와 동시에 개시된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여와 동시에 이루어진다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여에 순차적이거나 시차가 있다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 관문 억제제 요법제를 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 관문 억제제 요법은 적어도 하나의 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여될 때 적어도 하나의 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다. 일부 구현예에서, 대상체는, 예를 들어, 면역-관련 반응 기준(irRC) 및/또는 고형 종양에서 면역-관련 반응 평가 기준(irRECIST)을 이용하여 결정하는 경우, 적어도 하나의 관문 억제제에 비-반응성이거나 거의 반응성이 저조한 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Wolchok et al. (2009) Clin Cancer Res. 15(23):7412-20; Bohnsack et al. "Adaptation of the Immune-Related Response Criteria:irRECIST" (Abstract 4958) ESMO 2014]을 참조한다. 예시적인 기준은 평가되는 치료가 면역-종양 약물(예를 들어, 관문 억제제)인 경우, 암 환자에서 종양이 치료 중에 개선("반응"), 동일하게 유지("안정화") 또는 악화("진행")되는 시기를 정하기 위해 당업계에서 사용되는 것들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 각각의 관문 억제제(예를 들어, 이필리무맙)에 대하여 확인된 하나 이상의 부작용(등급 2+)을 나타내는 경우, 대상체는 적어도 하나의 관문 억제제에 과민성인 것으로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 대상체가 장염, 간염, 피부염(독성 표피 괴사 포함), 신경병증 및 내분비병증으로부터 선택된 하나 이상의 부작용을 나타내는 경우, 이필리무맙 치료에 과민성인 것으로 간주될 수 있다(Yervoy®(이필리무맙) FDA 라벨 보충제, 2018). 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 관문 억제제는 PD1/PDL1, CTLA4, OX40, CD40, LAG3, TIM3, GITR, 및/또는 KIR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 또는 다른 유사한 억제성 분자로 표적화된다. 일부 다른 구현예에서, 관문 억제제는 효능제 항체 또는 다른 유사한 효능제 분자로 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 세포독성 T-림프구-관련 항원 4(CTLA4) 경로 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 예정사-1(PD1) 경로 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, PD1 억제제는 항-PD1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예에서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4 억제제 및 PD1 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 OX40에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CD40에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제(예를 들어, CTLA4-, PD1/PDL1-, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화된 항체 또는 분자)와의 조합 요법의 이점(예를 들어, 적어도 하나의 증상 또는 질환 진행의 위험/속도에 대한 효과)은 상승적이다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관문 억제제(예를 들어, CTLA4-, PD1/PDL1, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화된 항체 또는 분자)와의 조합 요법의 이점은 초상승적이다(즉, 상승작용적).
다양한 구현예에서, 본 개시는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 시토카인 또는 시토카인 유사체 요법제를 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체 요법은 적어도 하나의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여될 때 적어도 하나의 시토카인 또는 시토카인 유사체에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다.
일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 T-세포 인핸서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, 및/또는 IL-15를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것은, 신생항원의 유도 및 제시로 인해, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 따라 T-세포 프라이밍을 향상시킨다.
일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-2는 이들의 증대를 촉진하는 이펙터 세포에 대한 신호를 증가시킨다(Rosenberg (2014) J Immunol. 192(12):5451-8). 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-10을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-10은 CD8+ T-세포 프라이밍 및 활성화를 증가시킨다(Mumm et al. (2011) Cancer Cell 20(6):781-96). 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-12를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-12는 선천 및 적응 면역 반응과 연결되어 항원-특이적 프라이밍 및 표적화를 증가시킨다(Tugues et al. (2015) Cell Death Differ. 22(2):237-46). 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-15를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-15는 T-이펙터(CD8) 세포 프라이밍 및/또는 활성화를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IFNγ를 포함한다. 일부 구현예에서, IFNγ는 IFNγ의 T-이펙터 세포 분비를 보충한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 TNFα를 포함한다. 일부 구현예에서, TNFα는 TNFα의 T-이펙터 세포 분비를 보충한다.
일부 구현예에서, 첫 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비정상적 스플라이싱 및 신생항원 펩타이드의 생성을 촉발시키도록 대상체에게 투여된다. 단백질 생산 및 항원 제시를 가능하게 하는 소정의 기간 후에, 일부 구현예에서, 대상체는 이후 이펙터 T-세포 프라이밍 및 증대를 증가시키고/증가시키거나 향상시키도록 첫 용량의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여받는다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시토카인 또는 시토카인 유사체의 투여 사이의 대기 기간은 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3일 내지 약 5일이다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα이다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시토카인 또는 시토카인 유사체의 조합 치료 이점은 상승적이거나 초상승적일 수 있다.
일부 구현예에서, T-세포 프라이밍 및 증대를 가능하게 하는 기간 후에, 대상체는 이후 신생항원 펩타이드의 재-제시를 촉발시키도록 제2 또는 후속 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받는다. 일부 구현예에서, 첫 용량의 시토카인 또는 시토카인 유사체와 제2 또는 후속 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 대기 기간은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 또는 약 5주이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3주이다. 일부 구현예에서, 후속 용량의 시토카인 또는 시토카인 유사체는, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 후속 용량 사이에 분포되어, 투여될 수 있다. 제2 또는 후속 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 따라, 일부 구현예에서, 면역계는 신생항원-제시 종양 세포에 관여하고/관여하거나 종양 세포 사멸을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는, 이러한 예시적인 첫 치료 계획에 따라, 파동적일 수 있다. 즉, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항원 제시, T-세포 관여 및/또는 종양 세포 사멸, 및/또는 기억 T-세포 집단의 회복이 가능하도록 장기간 간격(예를 들어, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다)으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선암, 난소암, 폐암, 자궁암, 침샘관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위선암, 및 전립선암으로부터 선택된다.
화합물 1과 신생항원 백신의 조합:
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖는 환자는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 신생항원 백신의 조합으로 치료될 수 있다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "신생항원 백신"은 신생항원 펩타이드 또는 mRNA, 예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 그 초과의 신생항원 펩타이드의 모은 샘플을 지칭한다. 용어 "백신"은 질환(예를 들어, 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양)의 예방 및/또는 치료를 위한 면역 생성용 조성물을 지칭한다. 따라서, 백신은 면역원성 작용제를 포함하는 약제이며, 백신화에 의해 특정 면역 방어 및 보호 물질을 생성시키기 위해 인간 또는 동물에서 사용되도록 의도된다. 신생항원 백신은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 및/또는 애주번트를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "면역원성"은 면역 반응, 예를 들어, T-세포 반응을 유발할 수 있는 임의의 작용제 또는 조성물을 지칭한다. 면역 반응은 항체- 또는 세포-매개되거나, 이 둘 모두일 수 있다.
일부 구현예에서, 환자에게는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 주어지고, 이후 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 생성된 신생항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 공지된 신생항원의 펩타이드 또는 mRNA 백신이 주어진다. 일부 다른 구현예에서, 환자는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공받고, 치료에 의해 생성된 신생항원에 대해 선별된다. 후속적으로, 그러한 신생항원 중 하나 이상은 환자에게 주어진 개인화된 백신을 생성시키는 데 사용된다. 이러한 구체예들 중 어느 하나에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 펩타이드 또는 mRNA 백신은 환자에게 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다.
다양한 구현예에서, 백신에 적합한 신생항원은 환자의 하나 이상의 조직 샘플로부터(예를 들어, 종양 생검으로부터) 변경된 스플라이싱 및 강력한 발현을 갖는 전사물의 패널을 선별함으로써 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 변이 단백질 서열은 접합-범위 아미노산 변화에 측접한 단백질 서열(최대 12개의 아미노산)의 부분을 보유하면서 비정상적으로 스플라이싱된 mRNA 접합에 걸친 번역을 기초로 선별된 샘플에서 확인된다. 일부 구현예에서, 이러한 접합-범위 펩타이드 단편은, 예를 들어, NetMHC1과 같은 툴을 이용하여 MHC1 대립형질에 대한 고친화성 결합에 대해 스캐닝된다(Nielsen et al. (2003) Protein Sci 12(5):1007-17; Andretta and Neilsen (2016) Bioinformatics 32(4):511-7). 이러한 결과는 고유의 환자 HLA 대립형질 구성에 대한 고친화성 결합제로 예측되는 것들에 대한 네오펩타이드의 필터링뿐만 아니라, 여러 집단에서 높은 빈도로 존재하는 HLA 대립형질에 광범위하게 결합할 것으로 예측되는 네오펩타이드 풀의 조립을 가능하게 한다(Maiers et al. (2007) Hum Immunol 68(9):779-88). 다양한 구현예에서, 확인된 네오펩타이드는 이후 백신으로서, 예를 들어, 적합한 담체 또는 애주번트에 대한 접합에 의해(Ott et al. (2017) Nature 547(7662):217-21), 또는 mRNA로서의 전달을 위해(Sahin et al. (2017) Nature 547(7662):222-6) 제형화된다.
일부 구현예에서, 선택된 신생항원은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 개별 환자의 종양 반응의 선별을 기초로 한다. 다른 구현예에서, 신생항원은, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 생성된 후 추후 환자를 위한 범용 백신으로서 사용되는 공통 신생항원을 식별하기 위해 상이한 환자들로부터 샘플의 패널을 선별하는 것에 기초하여 선택된다. 이론으로 국한되지 않으면서, 이러한 후자 선택으로, 선택된 신생항원이 종양 돌연변이에 의존하는 것이 아니라, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 생성되고 일반적으로 몸에서 외래로 인식되는 신생항원을 모사하기 때문에, 각 환자의 종양의 고유 돌연변이 상태를 시퀀싱하고 분석할 필요가 없을 것이다. 이는 상당 비율의 환자에 걸쳐 광범위하게 면역원성이 될 벌크 백신의 제형화를 가능하게 하여 치료 계획의 개시를 신속히 할 수 있게 한다. 환자는 상기 개략된 계획에 따라 백신화될 수 있고, 백신화의 완료 후에, 신생항원 펩타이드의 발현을 유도하기 위해, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 백신화 전, 이와 동시에, 또는 그 후에 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받을 수 있다. 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 백신은 1회 이상 투여될 수 있다.
다양한 구현예에서, 백신은 하나 또는 하나보다 많은 신생항원 펩타이드 또는 mRNA를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 백신은 하나 또는 하나보다 많은 긴 신생항원 펩타이드를 포함할 수 있다. 그러한 "긴" 신생항원 펩타이드는, 다양한 구현예에서, 수지상 세포와 같은 전문적인 항원-제시 세포에서 효율적인 내재화, 가공, 및 교차-제시를 거치고, 인간에서 세포독성 T-세포를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Melief and van der Burg (2008) Nat Rev Cancer 8(5):351-60). 다양한 구현예에서, 신생항원 펩타이드는 측접한 아미노산 서열에 더하여 신생항원 펩타이드 서열 자체를 포함하도록 연장된다. 다양한 구현예에서, 연장된 펩타이드 서열은 항원-제시 세포, 예를 들어, 수지상 세포에 의해 단백질의 흡수를 용이하게 한다. 다양한 구현예에서, 연장된 펩타이드 서열은 상이한 HLA 이소형을 갖는 모델에서 효율적인 항원 제시 및 T-세포 프라이밍을 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 또는 적어도 20개의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드(들)는 약 5개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드(들)는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드(들)는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 신생항원 백신을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 및/또는 접합체 또는 조성물의 일부로서 투여된다. 신생항원 백신은, 예를 들어, 펩타이드 또는 mRNA 신생항원 백신일 수 있다. 또한, 다양한 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 또는 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함하는 신생항원 백신이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 공지된 신생항원 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 대상체에 개인화된 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원을 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 유도된 변형된 또는 신규한 신생항원 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 다양한 구현예에서, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA는 면역 반응을 유발하는 것을 돕는 적합한 담체에 링킹될 수 있다. 면역원성 작용제(예를 들어, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA)에 대한 링킹을 위한 예시적인 담체는 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린 분자, 티로글로불린, 오브알부민, 파상풍 톡소이드, 또는 기타 병원성 세균, 예컨대, 디프테리아, E. 콜라이, 콜레라, 또는 H. 파일로리, 또는 약독화 독소 유도체로부터의 톡소이드를 포함한다. 면역 반응을 자극하거나 향상시키기 위한 그 밖의 담체는 시토카인, 예컨대, IL-1, IL-1α 및 β 펩타이드, IL-2, γINF, IL-10, GM-CSF, 및 케모카인, 예컨대, M1P1α 및 β 및 RANTES를 포함한다. 면역원성 작용제는 또한, 예를 들어, 제WO 97/17613호 및 제WO 97/17614호에 기재된 바와 같이, 조직에 걸쳐 운송을 향상시키는 펩타이드에 링킹될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹될 수 있다. 면역원성 작용제는 화학적 가교에 의해 담체에 링킹될 수 있다. 담체에 면역원성 펩타이드를 링킹시키기 위한 기술은 N-석신이미딜-3-(2-피리딜-티오) 프로피오네이트(SPDP) 및 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC)를 사용한 디설파이드 연결의 형성(펩타이드에 설피드릴 기가 결여된다면, 이는 시스테인 잔기의 첨가에 의해 제공될 수 있음)을 포함한다. 이러한 시약은 하나의 단백질 상에서 펩타이드 시스테인 잔기와 자신 사이의 디설파이드 연결, 및 리신 상의 엡실론-아미노, 또는 다른 아미노산에서 다른 유리 아미노 기를 통한 아미드 연결을 형성시킨다. 다양한 그러한 디설파이드/아미드-형성제는 문헌[Jansen et al. ((1982) Immun Rev. 62:185)]에 기재되어 있다. 다른 이작용성 커플링제는 디설파이드 연결보다는 티오에테르를 형성시킨다. 다수의 이러한 티오에테르-형성제는 상업적으로 입수 가능하고, 6-말레이미도카프로산, 2-브로모아세트산, 및 2-아이오도아세트산, 4-(N-말레이미도-메틸)사이클로헥산-1-카복실산의 반응성 에스테르를 포함한다. 카복실 기는 이들을 석신이미드 또는 1-하이드록실-2-니트로-4-설폰산, 나트륨 염과 조합함으로써 활성화될 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드와 약제학적으로 허용되는 담체는 링커를 통해 공유 부착된다.
신생항원 및 그 밖의 그러한 면역원성 펩타이드는 또한 담체와의 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 면역원성 펩타이드는 아미노 말단, 카복실 말단, 또는 담체에 대한 펩타이드 내(내부)의 어느 부위든지 링킹될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 펩타이드의 다수의 반복부가 융합 단백질에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 융합 단백질로서 발현된다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 애주번트)를 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 공지된 신생항원 서열을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 대상체에 개인화된 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 공지된 신생항원 서열은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원을 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 유도된 변형된 또는 신규한 신생항원 서열을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 애주번트(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 애주번트)를 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 mRNA는 캡슐화제에 의해 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 신생항원 mRNA를 분해로부터 보호하고, 백신 전달을 개선한다(McNamara et al. (2015) J Immunol Res. 2015:794528). 일부 구현예에서, 캡슐화제는 리포솜이다. 일부 구현예에서, 리포솜은 양이온성 리포솜, 예컨대, N-[1-(2,3-디올레오록시)프로필]-N,N,N-트리메틸 암모늄 클로라이드 1(DOTAP)이다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 나노입자이다. 일부 구현예에서, 나노입자는 신생항원 mRNA를 뉴클레아제 분해로부터 보호하고/보호하거나 세포 흡수 및/또는 전달 효율을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 나노입자는 완전 분해 가능하도록 조작될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 pH 반응성 폴리-(b-아미노 에스테르)(PBAE) 코어가 인지질 쉘에 의해 내포된 생분해성 코어-쉘 구조 나노입자이다(Su et al. (2011) Mol Pharm. 8(3):774-87). 일부 구현예에서, 이러한 나노입자는 생체내에서 mRNA를 전달하고 항-종양 면역 반응을 유발하는 데 특히 효율적이다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선암, 난소암, 폐암, 자궁암, 침샘관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위선암, 및 전립선암으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 "애주번트"는 동반되는 면역원성 작용제, 예를 들어, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA에 대한 면역 반응을 증가시키거나, 증폭시키거나, 조정할 수 있는 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 신생항원은 애주번트, 즉, 그 자체로는 적응 면역 반응을 일으키지 않지만, 동반되는 신생항원에 대한 반응을 증폭시키거나 조절하는 물질과 조합하여 투여될 수 있다. 다양한 애주번트가 면역 반응을 유발하기 위해 개시된 신생항원과 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 애주번트(들)는 반응의 정성적 형태에 영향을 미칠 신생항원의 형태 변화를 일으키지 않으면서 신생항원에 대한 내재적 반응을 증가시킨다.
특정 구현예에서, 애주번트는 알루미늄 염(알룸), 예컨대, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 및 알루미늄 설페이트이다. 이러한 애주번트는 다른 특정 면역자극제, 예컨대, 3 데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(MPL) 또는 3-DMP, 폴리머 또는 모노머 아미노산, 예컨대, 폴리글루탐산 또는 폴리리신의 존재 또는 부재에서 사용될 수 있다. 이러한 애주번트는 다른 특정 면역자극제, 예컨대, 무라밀 펩타이드(예를 들어, N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민(thr-MDP), N-아세틸-노르무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(nor-MDP), N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아민(MTP-PE), N-아세틸글루코사미닐-N-아세틸무라밀-L-Al-D-이소글루-L-Ala-디팔미톡시 프로필아미드(DTP-DPP)), 또는 다른 세균 세포벽 성분의 존재 또는 부재에서 사용될 수 있다. 그 밖의 애주번트는 수중유 에멀션이고, (a) 마이크로유동화제, 예컨대, 모델 110Y 마이크로유동화제(Microfluidics)를 사용하여 서브마이크론 입자로 제형화된, 5%의 스쿠알렌, 0.5%의 트윈 80, 및 0.5%의 스판 85(선택적으로 다양한 양의 MTP-PE 함유)를 함유하는, MF59(WO 90/14837), (b) 서브마이크론 에멀션으로 마이크로유동화되거나 더 큰 입도의 에멀션을 생성시키도록 볼텍싱된, 10%의 스쿠알렌, 0.4%의 트윈 80, 5%의 플루로닉-차단된 폴리머 L121, 및 thr-MDP를 함유하는, SAF, 및 (c) 2%의 스쿠알렌, 0.2%의 트윈 80, 및 모노포스포릴 지질 A(MPL), 트레할로스 디미콜레이트(TDM), 및 세포벽 골격(CWS), 예를 들어, MPL-FCWS(Detox™)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세균 세포벽 성분을 함유하는, Ribi™ 애주번트 시스템(RAS)(Ribi ImmunoChem)을 포함한다. 일부 구현예에서, 애주번트는 사포닌, 예컨대, Stimulon™(QS21) 또는 이로부터 생성된 입자, 예컨대, ISCOM(면역자극 복합체) 및 ISCOMATRIX이다. 그 밖의 애주번트는 완전 프로인트 애주번트(Complete Freund's Adjuvant: CFA) 및 불완전 프로인트 애주번트(Incomplete Freund's Adjuvant: IFA), 시토카인, 예컨대, 인터류킨(IL-1, IL-2, 및 IL-12), 대식세포 집락 자극 인자(macrophage colony stimulating factor: M-CSF), 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함한다.
애주번트는 단일 조성으로서 면역원성 작용제(예를 들어, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA)로 투여될 수 있거나, 면역원성 작용제의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 작용제 및 애주번트는 동일한 바이알에 패키징되고 공급될 수 있거나, 개별 바이알에서 패키징되고 사용 전에 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 작용제 및 애주번트는 의도된 치료적 적용을 지시하는 라벨과 함께 패키징될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 작용제 및 애주번트가 개별적으로 패키징되는 경우, 패키징은 사용 전 혼합을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 애주번트 및/또는 담체의 선택은 애주번트를 함유하는 면역원성 제형의 안정성, 투여 경로, 투약 계획, 백신화되는 종에 대한 애주번트의 효능에 좌우되고, 인간에서, 약제학적으로 허용되는 애주번트는 관련 규제 기관에 의해 인간 투여용으로 승인된 것이거나 승인 가능한 것이다. 예를 들어, 완전 프로인트 애주번트는 인간 투여용으로 적합하지 않다. 그러나, 알룸, MPL 또는 불완전 프로인트 애주번트(Chang et al. (1998) Adv Drug Deliv Rev. 32:173-186)는 단독으로 또는 선택적으로 임의의 알룸, QS21, 및 MPL 및 이들의 모든 조합과 조합하여 인간 투여용으로 적합한다.
실시예
실시예 1: 화합물 1의 합성
하기에 기재된 화합물 1의 예시적인 합성 외에, 화합물 1의 합성은 모두 참조로 포함되는, 미국 특허 제9,481,669 B2호 및 국제 출원 제PCT/US2016/062525호에 기재되어 있다.
마이크로파 가열은 바이오티지 엠리스 리버레이터(Biotage Emrys Liberator) 또는 이니시에이터(Initiator) 마이크로파를 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) Rf200d를 사용하여 수행하였다. 용매 제거는 부치(Buechi) 회전식 증발기 또는 제네박(Genevac) 원심 증발기를 사용하여 수행하였다. 분취용 LC/MS는 산성 이동상 조건 하에 Waters 자동정제기 및 19 × 100 mm XTerra 5 마이크론 MS C18 컬럼을 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은 Varian 400 MHz 분광계를 사용하여 기록하였다.
용어 "불활성화됨"이 반응기(예를 들어, 반응 용기, 플라스크, 유리 반응기 등)를 기재하기 위해 사용되는 경우, 이는 반응기 내의 공기가 본질적으로 수분이 없는 또는 건조한, 불활성 기체(예컨대, 질소, 아르곤 등)로 대체된 것을 의미한다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
MeOH: 메탄올
DMF: 디메틸포름아미드
KHMDS: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LCMS: 액체 크로마토그래피 - 질량 분광기
TBS Cl: 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
물질: 하기 화합물은 상업적으로 입수 가능하고/입수 가능하거나 유기 합성분야의 당업자에게 널리 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 이하에 기재된 합성 방법의 설명에서, 달리 지시되지 않는 한, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속시간, 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응을 위한 표준 조건으로 선택될 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능가는 제안된 시약 및 반응에 적합해야 한다는 점이 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해된다. 반응 조건에 적합하지 않은 치환기는 당업자에게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 명시된다. 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다.
LCMS 정보
이동상: A(H2O 중 0.1% 포름산) 및 B(아세토니트릴 중 0.1% 포름산).
구배: 1.8분 내에 B 5% → 95%.
컬럼: Acquity BEH C18 컬럼(1.7 um, 2.1 × 50 mm).
미국 특허 제7,884,128호 및 제7,816,401호(둘 모두 명칭: Process for Total Synthesis of Pladienolide B and Pladienolide D)에는 플라디에놀리드 B 및 D의 합성에 대해 당업계에 공지된 방법이 기재되어 있다. 플라디에놀리드 B 및 D의 합성은 또한 당업계에 공지되고 Kanada 등의 문헌["Total Synthesis of the Potent Antitumor Macrolides Pladienolide B and D," Angew. Chem. Int. Ed. 46:4350-4355 (2007)]에 기재된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. Kanada 등의 문헌 및 PCT 출원 공개 제WO 2003/099813호(명칭: Novel Physiologically Active Substances)에는 플라디에놀리드 D(WO '813의 11107D)로부터 E7107(WO '813의 화합물 45)의 합성을 위한 당업계에 공지된 방법이 기재되어 있다. 상응하는 미국 특허는 Kotake 등의 제7,550,503호이다.
(S)-2-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00012
단계 1: 0℃에서 메탄올(500 mL, 0.5 M) 중의 2-(피리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 염 MMMMMM(50.0 g, 288.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드(31.5 mL, 432.0 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 60분 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 카보네이트로 주의하여 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 생성물(NNNNNN, 41.5 g, 275.0 mmol, 95%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(1500 mL, 0.2 M) 중의 에스테르 NNNNNN(41.5 g, 275.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트(28.6 g, 288.3 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(34.3 mL, 549.1 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 과량의 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 메틸 에스테르(OOOOOO, 41.3 g, 250 mmol, 91%)를 정제 없이 진행시켰다.
단계 3: 0℃에서 THF(1500 mL, 0.1 M) 중의 메틸 에스테르 OOOOOO(43.0 g, 260.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(312 mL, 312.4 mmol, 1.2 당량, THF 중 용액)를 적가하였다. 반응물을 서서히 0℃까지 30분 동안, 이후 실온으로 1시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가온시켰다. 반응물을 물, 소듐 하이드록사이드 및 물로 주의하여 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과해 내고, 용매를 진공에서 제거하였다. 반응물을 이후 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 알콜(PPPPPP, 30.0 g, 219.0 mmol, 84%)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 4: 0℃에서 디클로로메탄(700 mL, 0.3 M) 중의 알콜 PPPPPP(30.0 g, 219.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(61.5 mL, 437.4 mmol, 2.0 당량), 및 DMAP(2.7 g, 21.9 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 아세트산 무수물(24.8 mL, 262.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 용액을 이후 증발시키고, 미정제 아세테이트(QQQQQQ, 37.0 g, 206.0 mmol, 94%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 아세테이트 QQQQQQ(39.4 g, 219.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 디에틸 에테르(100 mL)에 용해시킨 후, 118 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 과량의 에테르를 진공에서 제거하고, 미정제 고형물을 이후 pH 7 수성 완충액(1970 mL, 0.1 M)(소듐 하이드록사이드/소듐 포스페이트 1염기/물)에서 희석하였다. 돼지 췌장 리파제 II형(3.3 g, (15 mg/mmol))을 첨가하고, 반응물을 37℃에서 4시간 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. (4시간 후, 전환은 ELSD에 따라 40%에 도달하였고, 거울상이성질체 과잉률을 키랄 SFC에 의해 결정하였고, 13:1 S:R의 거울상이성질체 비율을 나타냈다). (SFC 조건: SFC Investigator(Waters/Thar), 소프트웨어: Chromscope v1.2, 방법: 10분 이상 등용매 15% 공용매 95:5 헵탄:IPA +0.1% DEA, 컬럼: Lux-아밀로스-2, 4.6×250 mm, 5 μm, 총 유량: 4 ml/min(CO2 펌프로부터 3.80 mL, 변형제 펌프로부터 0.20 mL), 오븐 온도 35℃ 설정 및 시스템 압력 100 bar 설정, 보유 시간: 요망되는 대다수 (S)-거울상이성질체 6.9 min, 소수 (R)-거울상이성질체 8.4 min). 실리카 겔을 여과해 내고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 알콜(RRRRRR, 12.5 g, 91 mmol, 41%)을 수득하였다.
단계 6: 실온에서 디클로로메탄(570 mL, 0.16 M) 중의 알콜 RRRRRR(12.5 g, 91.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민(13.9 mL, 100.1 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드(7.44 mL, 95.5 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 이후 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 설포네이트 SSSSSS(19.2 g, 89 mmol, 98%)를 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 7: 실온에서 DMF(120 mL, 0.1 M) 중의 설포네이트 SSSSSS(19.2 g, 89 mmol, 1.0 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(40.7 g, 125.0 mmol, 1.4 당량) 및 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(19.1 g, 107.1 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 48시간 동안, 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 염수를 첨가하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하여 요망되는 생성물(TTTTTT, 28.9 g, 88 mmol, 99%)을 제공하였다.
단계 8: -10℃에서 EtOH(700 mL, 0.1 M) 중의 설파이드 TTTTTT(31.5 g, 105.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 암모늄 몰리브데이트 사수화물(6.5 g, 5.3 mmol, 0.05 당량) 및 하이드로젠 퍼옥사이드(108 mL, 1060 mmol, 5.0 당량, 33% 수용액)를 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 4시간 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 물 및 소듐 메타바이설파이트 용액으로 켄칭시켰다. 미정제 생성물을 여과에 의해 수집하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(UUUUUU, 23.2 g, 70.4 mmol, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00013
무색 오일을 이후 톨루엔/헵탄(1/1)(100 mg의 화합물 당 1 mL의 톨루엔 및 1 mL의 헵탄)을 사용하여 재결정화시켰다. 혼합물을 약하게 가열하여 두 개의 용매를 혼합하였다. 혼합물이 실온까지 12시간 동안 냉각되게 정치시켰다. (재결정화가 관찰되지 않는 경우, 1개의 결정을 용액에 첨가한다. 결정은 시딩 공정을 통해 결정이 되는 것을 도울 것이다.) 결정은 시간 경과에 따라 서서히 형성되었다. 이들은 여과를 통해 또는 액체 층을 피펫을 통해 제거함으로써 분리될 수 있다. 그 후에, 결정을 헵탄 그리고 이후 신속하게 톨루엔으로 세척하였다. 설폰의 er을 결정화 전 및 후에 분석하였다. (SFC 조건들: SFC 조건: SFC Investigator(Waters/Thar), 소프트웨어: Chromscope v1.2, 방법: 10분 이상 등용매 10% 공용매 MeOH, 컬럼: ChiralPak IC, 4.6×250 mm, 5 μm, 총 유량: 4 ml/min(CO2 펌프로부터 3.80 ml, 변형제 펌프로부터 0.20 ml), 오븐 온도 35℃ 설정 및 시스템 압력 100 bar 설정, 보유 시간: 요망되는 대다수 (S)-거울상이성질체 3.5 min, 소수 (R)-거울상이성질체 3.8 min).
화합물 1의 예시적인 합성
[반응식 I]
Figure pct00014
단계 1: (2S,3S,6S,7R,10R,E)-10-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((R,2E,4E)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-하이드록시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-7-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트의 합성. 0℃에서 DMF(80 mL, 0.1 M) 중의 질소 하에 플라디에놀리드 D(F, 5.3 g, 9.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 이미다졸(4.6 g, 67.8 mmol, 7.0 당량) 및 TBSCl(7.3 g, 48.4 mmol, 5.0 당량)로 처리하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 20시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(G, 7.5 g, 9.6 mmol, 99%)을 수득하였다.
단계 2: (2S,3S,6S,7R, 10R,E)-10-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((6R,E)-7- ((2R,3S)-3-((ter/-부틸디메틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)-4,5,6-트리하이드록스-6-메틸헵트-2-엔-2-일)-7-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트의 합성. 0℃에서 질소 하에 탈기된 THF:H2O(210 mL:21 mL, 0.01 M) 중의 올레핀 G(7.6 g, 9.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 오스뮴 테트록사이드(24.4 mL, 1.9 mmol, 0.2 당량, 3차-부탄올 중 2.5% 용액) 그리고 이어서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.3 g, 19.5 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 13시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 설파이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(H, 6.8 g, 8.3 mmol, 86%)을 수득하였다.
단계 3: (2S,3S,6S,7R,10R,E)-10-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-7-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-((E)-4-옥소부트-2-엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트의 합성. 실온에서 질소 하에 벤젠(350 mL, 0.03 M) 중의 디올 H(7.9 g, 9.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 사아세트산납(8.6 g, 19.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(I, 2.5 g, 5.26 mmol, 54%)을 수득하였다.
단계 4: (2S, 3S, 6S, 7R, 10R,E)-10-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-7-(1 -에톡시에톡시)-3,7-디메틸-12-옥소-2-((E)-4-옥소부트-2-엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트의 합성. THF(9.5 mL, 0.5 M) 중의 알데하이드 I(1.4 g, 2.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에톡시에텐(11.1 mL, 40.0 당량) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.07 g, 0.3 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트를 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(J, 1.2 g, 2.2 mmol, 75%)을 수득하였다.
단계 5: (2S,3S,6S,7R, 10R,E)-10-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-7-(1-에톡시에톡시)-3,7-디메틸-12-옥소-2-((R,2E,4E)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일) 아세테이트의 합성. -78℃에서 질소 하에 THF(20 mL, 0.06 M) 중의 (S)-2-(l-((l-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘(UUUUU)(695.0 mg, 2.1 mmol, 1.5 당량)의 용액에 KHMDS(4.2 mL, 2.1 mmol, 1.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(1.0 mL) 중의 알데하이드 J(780.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 1시간 동안 -20℃까지 가온되게 하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온까지 가온시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 줄리아(Julia) 생성물(K, 490 mg, 0.7 mmol, 53%)을 수득하였다.
단계 6: (4R,7R,8S,11S,E)-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-7-(l-에톡시에톡시)-8-하이드록시-7,11-디메틸-12-((R,2E,4E)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-9-엔-2-온의 합성. 실온에서 메탄올(15 mL, 0.05 M) 중의 아세테이트 K(490 mg, 0.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카르보네이트(155 mg, 0.4 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 수행하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 발포성 고형물(L, 459 mg, 0.7 mmol, 100%)을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 7: (2S,3S,6S,7R,10R,E)-10-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-7-(l-에톡시에톡시)-3,7-디메틸-12-옥소-2-((R,2E,4E)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 실온에서 디클로로메탄(0.5 mL, 0.1 M) 중의 알콜 L(459 mg, 0.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(27.3 mg, 0.2 mmol, 0.3 당량) 및 트리에틸아민(1.0 mL, 7.4 mmol, 10.0 당량) 그리고 이어서 4-니트로페닐 클로로포르메이트(451 mg, 02.2 mmol, 3:0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, N-메틸-피페라진(299 mg, 2.98 mmol, 4.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(M, 553 mg, 0.75 mmol, 100%)을 수득하였다.
단계 8: (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-((R,2E,4E)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트(화합물 1)의 합성. 실온에서 메탄올(20 mL, 0.04 M) 중의 실릴 에테르(M, 553 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(425 mg, 2.2 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 화합물 1(184 mg, 0.33 mmol, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 2: 관문 억제제과 조합한 화합물 1의 투여
효능 연구 프로토콜: 마우스 결장암 동계 모델
CT26 결장암 세포(0.25×106개; ATCC Cat # CRL-2638)를 100 μL의 PBS 결여 매트리겔(Matrigel)에서 8주령된 암컷 Balb/c 마우스(Envigo)의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 동물들을 효능 연구에 등록하기 전에, CT26 종양이 평균 약 100 mm3로 성장되게 하였다. 각 처리군은 12마리의 마우스를 포함하였다. 마우스를 도 1에 나타나 있는 용량 및 투여 경로로 화합물 1, 항-CTLA4 항체(Bio X 세포 카탈로그 번호: BE0164(αCTLA4 9D9)), 또는 조합물로 처리하였다. 화합물 1을 5%의 에탄올 및 95%의 메틸셀룰로스 용액(0.5%의 메틸셀룰로스)을 함유하는 조성물에서 제형화하였다. 항-CTLA4 항체를 pH 7.0에서 인산염 완충액에서 제형화하였다. 종양을 최대 19일 동안 주 3회 측정하였다. 종양 부피를 다음 타원체 식을 이용하여 계산하였다:
종양 부피 = (길이 × 폭 2 )/2
효능 연구 결과
임의의 용량 수준 또는 계획에서 화합물 1에 의한 CT26 동계 종양 함유 동물의 처리는 성장 곡선을 비히클 처리 대조군의 성장 곡선과 비교할 때, 현저한 항종양 활성을 야기하지 않았다(도 1a). 주 2회 10 mg/kg의 면역-관문 CTLA4를 표적화하는 항체("항-CTLA4")로의 처리는 12마리 동물 중 2마리에서만 상당한 종양 성장 지연을 야기하였다(도 1b). 그러나, 놀랍게도, 항-CTLA4와 조합한 화합물 1의 투여 후 반응 속도의 유의한 증가가 관찰된 것으로 밝혀졌다(도 1c).

Claims (243)

  1. 적어도 하나의 신생항원을 유도하는 방법으로서, 신생 세포를 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키고, 이에 의해 적어도 하나의 신생항원의 생성을 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에 존재하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신생 세포는 대상체로부터 입수되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 신생 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 신생 세포는 혈액 악성종양 또는 고형 종양으로부터 유래되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선암, 난소암, 폐암, 자궁암, 침샘관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택되는, 방법.
  9. 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는 방법으로서, 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 투여되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도로 인해서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여되는 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여되는, 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기하는, 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 투여되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 의한 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도로 인해서, 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 적어도 하나의 추가 요법제는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여되는, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 전에 개시되는, 방법.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 후에 개시되는, 방법.
  21. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여와 동시에 개시되는, 방법.
  22. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소되는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여와 동시에 이루어지는, 방법.
  30. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여에 순차적이거나 시차가 있는, 방법.
  31. 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제는 관문 억제제를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 대상체는 단독으로 투여될 때 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조한, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4, PD1, PDL1, OX40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, 및/또는 KIR을 표적화하는, 방법.
  34. 제31항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR을 표적화하는, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 관문 억제제는 세포독성 T-림프구-관련 항원 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4: CTLA4) 경로 억제제를 포함하는, 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙(ipilimumab)인, 방법.
  38. 제31항 또는 제32항에 있어서, 관문 억제제는 예정사-1(programmed death-1: PD1) 경로 억제제를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, PD1 억제제는 항-PD1 항체인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 항-PD1 항체는 니볼루맙(nivolumab)인, 방법.
  41. 제38항에 있어서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab)인, 방법.
  43. 제31항 또는 제32항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체인, 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, PD1 억제제는 항-PD1 항체인, 방법.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체인, 방법.
  47. 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 신생항원 백신을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위인, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위인, 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 하나 또는 하나보다 많은 신생항원 서열을 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 신생항원 서열은 대상체에 대한 투여를 위해 개인화된 신생항원 백신인, 방법.
  53. 제51항에 있어서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신인, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 신생항원 서열은 대상체에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원을 시퀀싱하여 확인된, 방법.
  55. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹되는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택되는, 방법.
  58. 제55항에 있어서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 링커를 통해 공유 부착되는, 방법.
  59. 제55항에 있어서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 융합 단백질로서 발현되는, 방법.
  60. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는, 방법.
  61. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는, 방법.
  62. 제52항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 신생항원 서열을 포함하는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에 존재하는, 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 신생 세포는 대상체로부터 입수되는, 방법.
  65. 제62항에 있어서, 신생 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
  66. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 하나 또는 하나보다 많은 신생항원 서열을 인코딩하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 신생항원 서열은 대상체에 개인화된 신생항원 백신인, 방법.
  69. 제67항에 있어서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신인, 방법.
  70. 제67항에 있어서, 신생항원 서열은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원을 시퀀싱하여 확인된, 방법.
  71. 제66항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 신생항원 서열을 인코딩하는, 방법.
  72. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹되는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택되는, 방법.
  75. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는, 방법.
  76. 제47항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는, 방법.
  77. 제47항에 있어서, 신생항원 mRNA는 캡슐화제에 의해 캡슐화되는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 캡슐화제는 리포솜인, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 캡슐화제는 나노입자인, 방법.
  80. 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 대상체는 단독으로 투여될 때 시토카인 또는 시토카인 유사체에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조한, 방법.
  82. 제80항에 있어서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 T-세포 인핸서를 포함하는, 방법.
  83. 제80항에 있어서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα를 포함하는, 방법.
  84. 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 조작된 종양-표적화 T-세포를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  85. 제9항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  86. 제9항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  87. 제9항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 더 낮은 빈도 및/또는 감소된 투여량으로 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  88. 제85항에 있어서, 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 것은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 효능을 나타내는, 방법.
  89. 제9항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  90. 제9항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  91. 제9항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  92. 제9항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물 장애는 혈액 악성종양 또는 고형 종양인, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  95. 제92항에 있어서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선암, 난소암, 폐암, 자궁암, 침샘관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택되는, 방법.
  96. 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    (a) 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계(여기서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도함);
    (b) 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계; 및
    (c) 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 계속하는 단계를 포함하는, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 것은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 효능을 나타내는, 방법.
  98. 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 적어도 하나의 추가 요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 추가 요법제를 포함하는, 방법.
  100. 제98항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는, 방법.
  101. 제98항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  102. 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여되는, 방법.
  103. 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기하는, 방법.
  104. 제98항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 전에 개시되는, 방법.
  105. 제98항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 후에 개시되는, 방법.
  106. 제98항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여와 동시에 개시되는, 방법.
  107. 제98항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복되는, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소되는, 방법.
  109. 제107항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  110. 제107항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  111. 제98항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제의 투여는 첫 투여 후 적어도 1회 반복되는, 방법.
  112. 제111항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 첫 투여에 사용되는 양에 비해 감소되는, 방법.
  113. 제111항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  114. 제111항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  115. 제98항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여와 동시에 이루어지는, 방법.
  116. 제98항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여에 순차적이거나 시차가 있는, 방법.
  117. 제98항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 관문 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 대상체는 단독으로 투여될 때 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조한, 방법.
  119. 제117항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4, PD1, PDL1, OX40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, 및/또는 KIR을 표적화하는, 방법.
  120. 제117항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR을 표적화하는, 방법.
  121. 제119항 또는 제120항에 있어서, 관문 억제제는 세포독성 T-림프구-관련 항원 4(CTLA4) 경로 억제제를 포함하는, 방법.
  122. 제121항에 있어서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체인, 방법.
  123. 제122항에 있어서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙인, 방법.
  124. 제119항 또는 제120항에 있어서, 관문 억제제는 예정사-1(PD1) 경로 억제제를 포함하는, 방법.
  125. 제124항에 있어서, PD1 억제제는 항-PD1 항체인, 방법.
  126. 제125항에 있어서, 항-PD1 항체는 니볼루맙인, 방법.
  127. 제124항에 있어서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체인, 방법.
  128. 제127항에 있어서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
  129. 제119항 또는 제120항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는, 방법.
  130. 제129항에 있어서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체인, 방법.
  131. 제130항에 있어서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙인, 방법.
  132. 제129항 또는 제130항에 있어서, PD1 억제제는 항-PD1 항체인, 방법.
  133. 제132항에 있어서, 항-PD1 항체는 니볼루맙인, 방법.
  134. 제129항 또는 제130항에 있어서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체인, 방법.
  135. 제134항에 있어서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
  136. 제98항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 신생항원 백신을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함하는, 방법.
  138. 제137항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위인, 방법.
  139. 제137항 또는 제138항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위인, 방법.
  140. 제137항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 하나 또는 하나보다 많은 신생항원 서열을 포함하는, 방법.
  141. 제140항에 있어서, 신생항원 서열은 대상체에 개인화된 신생항원 백신인, 방법.
  142. 제140항에 있어서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신인, 방법.
  143. 제140항에 있어서, 신생항원 서열은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원을 시퀀싱하여 확인된, 방법.
  144. 제137항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 신생항원 서열을 포함하는, 방법.
  145. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 방법.
  146. 제145항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹되는, 방법.
  147. 제145항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택되는, 방법.
  148. 제145항에 있어서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 링커를 통해 공유 부착되는, 방법.
  149. 제145항에 있어서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 융합 단백질로서 발현되는, 방법.
  150. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는, 방법.
  151. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는, 방법.
  152. 제144항에 있어서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에 존재하는, 방법.
  153. 제144항 또는 제152항에 있어서, 신생 세포는 대상체로부터 입수되는, 방법.
  154. 제153항에 있어서, 신생 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
  155. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함하는, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 하나 또는 하나보다 많은 신생항원 서열을 인코딩하는, 방법.
  157. 제156항에 있어서, 신생항원 서열은 대상체에 개인화된 신생항원 백신인, 방법.
  158. 제156항에 있어서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신인, 방법.
  159. 제156항에 있어서, 신생항원 서열은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원을 시퀀싱하여 확인된, 방법.
  160. 제155항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도되는 신생항원 서열을 인코딩하는, 방법.
  161. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 방법.
  162. 제161항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹되는, 방법.
  163. 제161항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택되는, 방법.
  164. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는, 방법.
  165. 제136항에 있어서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함하는, 방법.
  166. 제155항에 있어서, 신생항원 mRNA는 캡슐화제에 의해 캡슐화되는, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 캡슐화제는 리포솜인, 방법.
  168. 제166항에 있어서, 캡슐화제는 나노입자인, 방법.
  169. 제160항에 있어서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재하는, 방법.
  170. 제160항 또는 제169항에 있어서, 신생 세포는 대상체로부터 입수되는, 방법.
  171. 제170항에 있어서, 신생 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
  172. 제98항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  173. 제172항에 있어서, 대상체는 단독으로 투여될 때 시토카인 또는 시토카인 유사체에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조한, 방법.
  174. 제172항에 있어서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 T-세포 인핸서를 포함하는, 방법.
  175. 제172항에 있어서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα를 포함하는, 방법.
  176. 제98항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 조작된 종양-표적화 T-세포를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  177. 제98항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  178. 제98항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  179. 제98항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  180. 제98항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물 장애는 혈액 악성종양 또는 고형 종양인, 방법.
  181. 제180항에 있어서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  182. 제180항 또는 제181항에 있어서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  183. 제180항에 있어서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선암, 난소암, 폐암, 자궁암, 침샘관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택되는, 방법.
  184. 제1항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 접합체의 일부로서 투여되는, 방법.
  185. 제184항에 있어서, 접합체는 하기 화학식 II의 접합체인, 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    X는 신생 세포를 표적화하는 세포-결합제이고;
    D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
    L은 D에 X를 공유 부착시키는 링커이고;
    p는 1 내지 15의 정수이다.
  186. 제185항에 있어서, 세포-결합제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
  187. 제185항 또는 제186항에 있어서, 접합체는 항체-약물 접합체인, 방법.
  188. 제187항에 있어서, 접합체는 하기 화학식 II(a)의 항체-약물 접합체인, 방법:
    [화학식 II(a)]
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    Ab는 신생 세포를 표적화하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고;
    D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
    L은 D에 Ab를 공유 부착시키는 링커이고;
    p는 1 내지 15의 정수이다.
  189. 제185항에 있어서, 세포-결합제는 펩타이드를 포함하는, 방법.
  190. 제185항 또는 제189항에 있어서, 접합체는 펩타이드-약물 접합체인, 방법.
  191. 제190항에 있어서, 접합체는 하기 화학식 II(b)의 펩타이드-약물 접합체인, 방법:
    [화학식 II(b)]
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    P는 신생 세포를 표적화하는 펩타이드이고;
    D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
    L은 D에 P를 공유 부착시키는 링커이고;
    p는 1 내지 15의 정수이다.
  192. 제185항에 있어서, 세포-결합제는 DARPin, 듀오바디(duobody), 바이사이클릭 펩타이드, 나노바디(nanobody), 센티린(centyrin), MSH(멜라닌세포-자극 호르몬), 수용체-Fc 융합 분자, T-세포 수용체 구조체, 스테로이드 호르몬, 성장 인자, 또는 집락-자극 인자를 포함하는, 방법.
  193. 제185항 또는 제192항에 있어서, 세포-결합제는 비-항체 스캐폴드를 포함하는, 방법.
  194. 제193항에 있어서, 비-항체 스캐폴드는 도메인-크기 스캐폴드 또는 제약된 펩타이드를 포함하는, 방법.
  195. 제194항에 있어서, 도메인-크기 스캐폴드는 아피바디(affibody), 아필린(affilin), 안티칼린(anticalin), 아트리머(atrimer), DARPin, FN3 스캐폴드, 피노머(fynomer), 쿠니츠 도메인(Kunitz domain), 프로넥틴(pronectin), O-바디(O-body), 또는 수용체-Fc 융합 단백질인, 방법.
  196. 제194항에 있어서, 제약된 펩타이드는 아비머, 바이사이클릭 펩타이드, 또는 Cys-knot인, 방법.
  197. 제185항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, L은 절단 가능한 링커인, 방법.
  198. 제185항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, L은 비-절단 가능한 링커인, 방법.
  199. 제185항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 내지 10의 정수인, 방법.
  200. 제185항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 내지 8의 정수인, 방법.
  201. 제185항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 내지 4의 정수인, 방법.
  202. 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함하는, 신생항원 백신으로서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 변형되거나 신규한 신생항원 서열을 포함하는, 신생항원 백신.
  203. 제202항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위인, 신생항원 백신.
  204. 제202항 또는 제203항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위인, 신생항원 백신.
  205. 제202항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 신생항원 백신.
  206. 제205항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹되는, 신생항원 백신.
  207. 제206항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택되는, 신생항원 백신.
  208. 제205항에 있어서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 링커를 통해 공유 부착되는, 신생항원 백신.
  209. 제205항에 있어서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 융합 단백질로서 발현되는, 신생항원 백신.
  210. 제202항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 희석제를 추가로 포함하는, 신생항원 백신.
  211. 제202항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 애주번트를 추가로 포함하는, 신생항원 백신.
  212. 제202항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재하는, 신생항원 백신.
  213. 제202항 내지 제204항 또는 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 신생 세포는 대상체로부터 입수되는, 신생항원 백신.
  214. 제202항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 신생 세포는 대상체에 존재하는, 신생항원 백신.
  215. 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함하는, 신생항원 백신으로서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 변형되거나 신규한 신생항원 서열을 인코딩하는, 신생항원 백신.
  216. 제215항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 신생항원 백신.
  217. 제215항에 있어서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹되는, 신생항원 백신.
  218. 제217항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택되는, 신생항원 백신.
  219. 제215항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 희석제를 추가로 포함하는, 신생항원 백신.
  220. 제215항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 애주번트를 추가로 포함하는, 신생항원 백신.
  221. 제215항에 있어서, 신생항원 mRNA는 캡슐화제에 의해 캡슐화되는, 신생항원 백신.
  222. 제221항에 있어서, 캡슐화제는 리포솜인, 신생항원 백신.
  223. 제221항에 있어서, 캡슐화제는 나노입자인, 신생항원 백신.
  224. 제215항에 있어서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재하는, 신생항원 백신.
  225. 제215항 또는 제224항에 있어서, 신생 세포는 대상체로부터 입수되는, 신생항원 백신.
  226. 제215항에 있어서, 신생 세포는 대상체에 존재하는, 신생항원 백신.
  227. 하기 화학식 II의 접합체:
    [화학식 II]
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    X는 신생 세포를 표적화하는 세포-결합제이고;
    D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
    L은 D에 X를 공유 부착시키는 링커이고;
    p는 1 내지 15의 정수이다.
  228. 제227항에 있어서, 세포-결합제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 접합체.
  229. 제227항 또는 제228항에 있어서, 항체-약물 접합체인, 접합체.
  230. 제229항에 있어서, 하기 화학식 II(a)의 항체-약물 접합체인, 접합체:
    [화학식 II(a)]
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    Ab는 신생 세포를 표적화하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고;
    D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
    L은 D에 Ab를 공유 부착시키는 링커이고;
    p는 1 내지 15의 정수이다.
  231. 제227항에 있어서, 세포-결합제는 펩타이드를 포함하는, 접합체.
  232. 제227항 또는 제231항에 있어서, 펩타이드-약물 접합체인, 접합체.
  233. 제232항에 있어서, 하기 화학식 II(b)의 펩타이드-약물 접합체인, 접합체:
    [화학식 II(b)]
    Figure pct00021

    상기 식에서,
    P는 신생 세포를 표적화하는 펩타이드이고;
    D는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
    L은 D에 P를 공유 부착시키는 링커이고;
    p는 1 내지 15의 정수이다.
  234. 제227항에 있어서, 세포-결합제는 DARPin, 듀오바디, 바이사이클릭 펩타이드, 나노바디, 센티린, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬), 수용체-Fc 융합 분자, T-세포 수용체 구조체, 스테로이드 호르몬, 성장 인자, 또는 집락-자극 인자를 포함하는, 접합체.
  235. 제227항 또는 제234항에 있어서, 세포-결합제는 비-항체 스캐폴드를 포함하는, 접합체.
  236. 제235항에 있어서, 비-항체 스캐폴드는 도메인-크기 스캐폴드 또는 제약된 펩타이드를 포함하는, 접합체.
  237. 제236항에 있어서, 도메인-크기 스캐폴드는 아피바디, 아필린, 안티칼린, 아트리머, DARPin, FN3 스캐폴드, 피노머, 쿠니츠 도메인, 프로넥틴, O-바디, 또는 수용체-Fc 융합 단백질인, 접합체.
  238. 제236항에 있어서, 제약된 펩타이드는 아비머, 바이사이클릭 펩타이드, 또는 Cys-knot인, 접합체.
  239. 제227항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, L은 절단 가능한 링커인, 접합체.
  240. 제227항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, L은 비-절단 가능한 링커인, 접합체.
  241. 제227항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 내지 10의 정수인, 접합체.
  242. 제227항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 내지 8의 정수인, 접합체.
  243. 제227항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 내지 4의 정수인, 접합체.
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