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KR20200139139A - 리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과 - Google Patents

리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과 Download PDF

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KR20200139139A
KR20200139139A KR1020207026501A KR20207026501A KR20200139139A KR 20200139139 A KR20200139139 A KR 20200139139A KR 1020207026501 A KR1020207026501 A KR 1020207026501A KR 20207026501 A KR20207026501 A KR 20207026501A KR 20200139139 A KR20200139139 A KR 20200139139A
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KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
bcl
group
inhibitor
lymphoma
Prior art date
Application number
KR1020207026501A
Other languages
English (en)
Inventor
따쥔 양
이판 차이
꾸앙펑 왕
Original Assignee
어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Bcl-2 억제제, 항CD20 항체, 및/또는 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품, 또는 Bcl-2 억제제와 CHOP를 포함하는 병용 제품이 본원에 제공되며, 병용 제품은 질환(예를 들어, 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염)의 예방 및/또는 치료를 위한 병용 제품의 용도를 제공한다.

Description

리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과
본 발명은 의약의 기술분야에 속하며, 특히 Bcl-2 억제제, 항CD20 항체, 및/또는 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품, 또는 Bcl-2 억제제와 CHOP를 포함하는 병용 제품에 관한 것으로, 병용 제품은 질환(예를 들어, 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공한다.
자가사멸(세포예정사)은 신체가 병에 걸릴 경우 암과 같은 다양한 질환을 유발할 수 있는 비정상적이거나 필요 없는 세포를 제거하는 자연적인 경로이다.
항자가사멸 Bcl-2 단백질은 많은 질환과 연관되어 있다. Bcl-2 계열 단백질은 미토콘드리아-매개 자가사멸 경로에서 주요 조절인자이다. 자가사멸로부터의 탈출은 인간 암의 특징 중 하나이며 임상 약물 내성의 일반적인 원인이다.
미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자의 약 1/3에서, BCL-2 단백질이 고도로 발현된다. 따라서, 자가사멸을 유도하도록 BCL-2 단백질을 표적화하는 것은 B세포 림프 악성종양을 치료하는 효과적인 방법으로 여겨진다. 그러나, BCL-2 억제제를 장기간 사용하면 약물 내성이 생길 수 있다. 약물 내성의 메커니즘은 다른 항자가사멸 단백질, 예컨대 MCL-1 및 BCL-XL의 발현 유도, 세포내 신호전달의 지속적인 활성화(즉, 다운스트림 BCR 신호전달) 등을 포함한다(Youle RJ, Strasser A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9(1): 47-59). 연구 결과, 후천적 약물 내성은 DLBCL 세포주에서 BCL-2 억제제에 장기간 노출됨으로써 유도되어 다수의 AKT 활성화 및 MCL-1과 BCL-xL 수준의 상향 조절을 초래하는 것으로 나타났다(Choudhary GS, Al-Harbi S, Mazumder S, et Al. MCL-1 and BCL-xLdependent resistance to the BCL-2 inhibitor ABT-199 can be overcome by preventing PI3K/AKT/mTOR activation in lymphoid malignancies. Cell Death Dis. 2015; 6: e1593.).
다른 연구에서는, 2세대 항CD20 항체인 오비누투주맙이 NF-κB 신호전달 경로의 활성화를 억제함으로써 BCL-xL의 발현을 차단하는 것으로 나타났다(Chiron D, Bellanger C, Papin A, et al. Rational targeted therapies to overcome microenvironment-dependent expansion of mantle cell lymphoma. Blood. 2016; 128(24): 2808 - 2818).
분자 생물학의 발전에 따라, 분자 표적 요법은 의료 연구(특히, 종양 연구)에서 많은 관심을 받았다. 대부분의 종양의 생물학적 거동은 단일 신호전달 경로에 의해 좌우되지 않고, 다중 신호전달 경로가 함께 작용한다. 따라서, 상이한 표적 단백질 및/또는 상이한 신호전달 경로를 목표로 하는 병용 약물의 요법 및 제품에 대한 요구가 종래 기술에 존재하고, 병용 약물의 요법 및 제품은 단일 약물의 용량을 감소시키고, 단일 약물의 부작용을 감소시키고 및/또는 시너지적 방식으로 작용하여 질환의 예방 및/또는 치료를 달성할 수 있다.
종래 기술의 요구를 충족시키기 위해, 본 발명은 Bcl-2 억제제, 항CD20 항체, 및/또는 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품, 또는 Bcl-2 억제제와 CHOP를 포함하는 병용 제품을 제공하며, 병용 제품은 질환(예를 들어, 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공된다.
종래 기술의 요구를 충족시키기 위해, 본 발명은 Bcl-2 억제제, 항CD20 항체, 및/또는 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품, 또는 Bcl-2 억제제와 CHOP를 포함하는 병용 제품을 제공하며, 병용 제품은 질환(예를 들어, 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공된다.
구체적으로, 본 발명의 제1 양태는 Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 Bcl-2 억제제와 CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손)를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고:
[화학식 I-A]
Figure pct00001
상기:
A는
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
이고;
E는 탄소 원자이고
Figure pct00005
는 이중 결합이고; 또는
E는 -C(H)-이고
Figure pct00006
는 단일 결합이고; 또는
E는 질소 원자이고
Figure pct00007
는 단일 결합이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로, -CR8= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6b 및 R6d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00008
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00009
일부 구현예에서, 항CD20 mAb는 리툭시맙, IF5, 이브리투모맙 튜세탄, 토시투모맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, AME133V, Pro13192 및 GA101, TRU-015로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태이다.
본 발명의 제2 양태는 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 항CD20 mAb의 용도에 관한 것이다.
한편, 본 발명은 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 CHOP의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제3 양태는 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
한편, 본 발명은 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
본 발명의 제4 양태는 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
동시에, 본 발명은 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 CHOP를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Bcl-2 억제제, 항CD20 항체, 및/또는 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품, 또는 Bcl-2 억제제와 CHOP를 포함하는 병용 제품이 본원에 제공되며, 병용 제품은 질환(예를 들어, 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염)의 예방 및/또는 치료를 위한 병용 제품의 용도를 제공한다.
도 1은 인간 Toledo(DLBCL) 마우스 이종이식 모델에서의 화합물 6(단독 또는 리툭시맙과의 병용)에 의한 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 2는 인간 OCI-LY8(DLBCL) 마우스 이종이식 모델에서의 화합물 6(단독 또는 리툭시맙과의 병용)에 의한 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 3은 인간 OCI-LY8(DLBCL) 마우스 이종이식 모델에서의 화합물 6(단독 또는 BR(벤다무스틴 + 리툭시맙)과의 병용)에 의한 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다(BR의 B는 벤다무스틴을 의미하고 BR의 R은 리툭시맙임).
도 4는 인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 모델에서의 화합물 6(단독 또는 BR과의 병용)에 의한 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 5는 인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 모델에서의 화합물 6(단독 또는 CHOP와의 병용)에 의한 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
정의
본원에 사용된 용어 "항CD mAb"는 CD20 수용체, 세포 표면 항원, 또는 세포 표면 결정인자에 특이적인 동물 또는 인간의 단클론 또는 다클론 항체와 같은 면역글로불린을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 일반적으로 유리염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키거나 유리산을 적합한 유기염기 또는 무기염기와 반응시켜 제조된 유리산 또는 유리염기의 염을 의미한다. 이 용어는 본 발명의 임의의 화합물에 사용될 수 있다. 대표적인 염은 아세트산염, 베실산염, 벤조산염, 중탄산염, 황산수소염, 주석산수소염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄포설포네이트, 탄산염, 염화물, 클라불란산염, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에탄디설포네이트, 에스톨산염, 에실산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레조시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토네이트, 요오드화물, 이세티온산염, 락트산염, 락토바이온산염, 라우린산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메탄설포네이트, 브롬화메틸, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레산염, 뮤케이트, 나프탈렌설포네이트, 질산염, N-메틸글루코사민염, 옥살산염, 팜산염(디하이드록시나프탈레이트), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투론산염, 칼륨염, 살리실산염, 나트륨염, 스테아르산염, 아아세트산염, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리에티오디드, 트리메틸아민염, 및 발레르산염을 포함한다. -COOH와 같은 산성 치환기가 존재하는 경우, 투여 형태로 사용하기 위해 암모늄염, 모르폴린염, 나트륨염, 칼륨염, 바륨염, 칼슘염 등이 형성될 수 있다. (예를 들어, 리모노이드 화합물 또는 1,1-디메틸비구아니드에) 아미노기 또는 피리딜기와 같은 염기성 헤테로아릴기 등의 염기성 기가 존재하는 경우, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 피루브산염, 말론산염, 석신산염, 시트르산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 벤조산염, 신남산염, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 피크르산염 등과 같은 산성 염이 형성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 화합물 또는 약제(예를 들어, 본원에 청구된 병용 제품)가, 화합물 또는 약제가 적용되지 않은 대상체에 비해, 질환 또는 병태(예를 들어, 암)에 적용시 대상체에서 질병의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시킬 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환 또는 병태의 증상의 감소, 완화, 또는 개선, 잠재적 대사로 인한 증상의 개선, 질환 또는 증상의 억제, 예컨대 질환 또는 장애의 진행 방지, 질환 또는 병태의 개선, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태로 인한 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상 예방을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 비정상적이고 제어되지 않은 세포 성장으로 인한 신생물 또는 종양을 의미한다. 비제한적인 예는 발명의 상세한 설명에 기재된 예시적인 암을 포함한다. 용어 "암"은 전암성 암세포 및 악성 암세포를 모두 수반하는 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 이용매화물(disolvate), 모노용매화물(monosolvate), 반용매화물(hemisolvate)과 같은 용매 분자의 조합, 물리적 결합, 및/또는 용매화이다. 본 발명의 화합물은, 화합물의 약리적 활성 또는 독성에 크게 영향을 주지 않고 약리적 동등물로서 작용할 수 있는 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와의 용매화물 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간(예를 들어, 환자) 및 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 닭, 원숭이 등)을 포함하는 의미이다. 대상체가 인간 환자(보통 60 kg의 체중으로 계산)인 경우, 본원에 기재된 용량은 달리 명시되지 않는 한, 실험 동물에 대한 변환 계수로 수행된 변환(예를 들어, 인간 용량 = 마우스 용량 / 12.3)에 의해 얻을 수 있다(Kin Tam. "Estimating the "First in human" dose-a revisit with particular emphasis on oncology drugs, ADMET & DMPK 1 (4) (2013) 63-75). 당업자는 상식에 기초하여, 그리고 대상체의 비중량, 질환의 유형 및 중증도, 및 기타 인자에 따라 용량을 합리적으로 조정할 수 있으며, 이렇게 조정된 기술적 해결책 모두는 본 발명에 청구된 기술적 해결책의 범위 내에 속한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "예방 및/또는 치료 유효량"은 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 투여 약제 또는 화합물의 양(예를 들어, 용량)을 의미한다. 결과는 병태 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 독성 부작용을 일으키지 않으면서 질환 또는 병태의 임상 증상의 유의한 감소를 제공하는 화합물 또는 약제(예를 들어, 본원에 청구된 병용 제품)의 양이다.
본원에 사용된 용어 "용량"은 대상체 체중의 킬로그램(kg) 당 활성 물질의 중량(예를 들어, 밀리그램(mg))을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은 BCL-2 또는 BTK의 억제와 같은 효과를 측정하는 검정에서 최대 효과의 50% 억제를 달성하는, 특별히 시험된 화합물 또는 약제의 양, 농도, 또는 용량을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실온"은 25℃ ± 1℃를 의미한다. 동시에, 실험 온도가 명시되지 않은 경우, 온도는 실온이다.
본원에 사용된 용어 "약"은 수식하는 값의 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 가장 바람직하게는 ±2%를 의미하므로, 당업자는 수식된 값에 따라 용어 "약"의 범위를 명확하게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족 고리", "복소환", "헤테로시클로알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬알킬", 및 "할로겐"은 당업계에서의 통상적인 의미를 가지며, 당업자는 일반적인 지식에 의해 또는 종래 기술(예를 들어, 전체 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO 2018/027097)을 참조하여 그 의미를 이해할 수 있을 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 양태는 Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 포함하거나 이들로 이루어진 병용 제품에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 포함하거나 이들로 이루어진 병용 제품에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 Bcl-2 억제제와 CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손)를 포함하거나 이들로 이루어진 병용 제품에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며:
[화학식 I-A]
Figure pct00010
상기:
A는
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
이고;
Figure pct00014
는 이중 결합이고; 또는
E는 -C(H)-이고
Figure pct00015
는 단일 결합이고; 또는
E는 질소 원자이고
Figure pct00016
는 단일 결합이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로, -CR8= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6b 및 R6d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 I-A의 화합물에서, 변수 R2a의 정의에서 "X"는 할로겐을 지칭한다. 또한, 상기 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물이며, 식 중 A는 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, 및 A-9로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I]
Figure pct00017
상기:
E는 탄소 원자이고
Figure pct00018
는 이중 결합이고; 또는 E는 -C(H)-이고
Figure pct00019
는 단일 결합이고; 또는 E는 질소 원자이고
Figure pct00020
는 단일 결합이고;
R1a와 R1b는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하고; 또는
R1a와 R1b는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 II]
Figure pct00021
상기 Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4a는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 III]
Figure pct00022
상기 Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4a는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 IV]
Figure pct00023
상기 Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4a는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 V]
Figure pct00024
상기 Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A, X1, X2, 및 X3은 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 VI]
Figure pct00025
상기 Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-1이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-2이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-3이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-4이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-5이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-6이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-7이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-8이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-9이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-10이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 VII]
Figure pct00026
상기 Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, X1, X2, X3, R2, 및 R4a는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1, X2, 및 X3은 모두 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1은 -CF=이고, X2 및 X3은 모두 각각 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X3은 모두 -CH=이고, X2는 -CF=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X2는 모두 -CH=이고, X3은 -CF=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1은 -N=이고, X2 및 X3은 모두 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X3은 모두 -CH=이고, X2는 -N=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X2는 모두 -CH=이고, X3은 -N=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 Y는 -O-이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 Y는 -CH2-이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A 또는 I 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R2는 -NO2이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R4a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00027
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A 또는 V 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R4a, R5, R6a, 및 R7은 각각 독립적으로, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00028
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R2a는 수소 또는 플루오로이고 R4a는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
[화학식 VIII]
Figure pct00029
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R4a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00030
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 1의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 2의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 3의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00047
일부 구현예에서, 항CD20 mAb는 리툭시맙, IF5, 이브리투모맙 튜세탄, 토시투모맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, AME133V, Pro13192 및 GA101, TRU-015로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게 항CD20 mAb는 리툭시맙이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제의 양은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 487 mg, 490 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 731 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 및 각각의 양 사이의 범위, 예를 들어 1 mg 내지 1000 mg, 30 mg 내지 900 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 900 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 700 mg, 30 mg 내지 600 mg, 30 mg 내지 500 mg, 30 mg 내지 490 mg, 30 mg 내지 487 mg, 60 mg 내지 1000 mg, 60 mg 내지 900 mg, 60 mg 내지 800 mg, 60 mg 내지 731 mg, 731 mg 내지 1000 mg 등이고; 항CD20 mAb의 양은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 19.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 48.8 mg, 49 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 800 mg, 및 각각의 양 사이의 범위, 예를 들어 1 mg 내지 800 mg, 10 mg 내지 800 mg, 15 mg 내지 5800 mg, 19.5 mg 내지 700 mg, 19.5 mg 내지 500 mg, 19.5 mg 내지 300 mg, 19.5 mg 내지 100 mg, 19.5 mg 내지 90 mg, 19.5 mg 내지 80 mg, 19.5 mg 내지 70 mg, 19.5 mg 내지 60 mg, 19.5 mg 내지 50 mg, 19.5 mg 내지 48.8 mg 등이고; 벤다무스틴의 양은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 121.95 mg, 150 mg, 160, 180, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 및 각각의 양 사이의 범위, 예를 들어 1 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 900 mg, 100 mg 내지 800 mg, 121.95 mg 내지 1000 mg, 121.95 mg 내지 900 mg, 121.95 mg 내지 800 mg, 121.95 mg 내지 700 mg, 121.95 mg 내지 600 mg, 121.95 mg 내지 500 mg, 121.95 mg 내지 400 mg, 121.95 mg 내지 300 mg, 121.95 mg 내지 200 mg, 121.95 mg 내지 150 mg 등이고; CHOP는 10 mg, 50 mg, 97.5 mg, 100 mg, 150 mg, 및 각각의 양 사이의 범위, 예를 들어 10 내지 150 mg, 50 내지 100 mg, 97.5 mg 내지 150 mg 등의 양의 시클로포스파미드; 1 mg, 5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 15 mg, 및 각각의 양 사이의 범위, 예를 들어 1 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 10 mg, 9.75 mg 내지 15 mg 등의 양의 독소루비신; 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.49 mg, 0.6 mg, 0.8 mg, 1 mg, 1.5 mg, 및 각각의 양 사이의 범위, 예를 들어 0.1 mg 내지 1.5 mg, 0.1 mg 내지 0.6 mg, 0.49 mg 내지 1.5 mg 등의 양의 빈크리스틴; 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2.44 mg, 5 mg, 10 mg, 및 각각의 양 사이의 범위, 예를 들어 0.5 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 2.44 mg 내지 10 mg 등의 양의 프레드니손을 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태이다.
본 발명의 제2 양태는 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 항CD20 mAb의 용도에 관한 것이다.
한편, 본 발명은 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 CHOP의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 항CD20 mAb는 리툭시맙, IF5, 이브리투모맙 튜세탄, 토시투모맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, AME133V, Pro13192 및 GA101, TRU-015로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 항CD20 mAb는 리툭시맙이다.
일부 구현예에서, 약물은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제는 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 항CD20 단클론 항체 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 벤다무스틴 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손) 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같은 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 질환은 암이다.
또한, 본 발명에 기재된 암은 부신암, 림프상피종, 선방세포 암종, 림프종, 청신경종, 급성 림프구성 백혈병, 말단흑자흑색종, 급성 골수성 백혈병, 선단한선종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 호산구성 백혈병, 간암, 급성 적혈구성 백혈병, 소세포 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 비소세포 폐암, 급성 거핵모구성 백혈병, MALT 림프종, 급성 단핵구성 백혈병, 악성 섬유 조직구종, 급성 전골수성 백혈병, 악성 말초 신경초종, 선암종, 악성 트리톤 종양, 선낭 암종, 맨틀세포 림프종, 선종, 변연부 B세포 림프종, 유선종 치원성 종양, 비만세포 백혈병, 선편평 암종, 종격동 생식세포 종양, 지방 조직 신생물, 유방의 수질 암종, 부신 피질 암종, 수질 갑상선 암종, 성인 T세포 백혈병/림프종, 수모세포종, 공격성 NK세포 백혈병, 흑색종, AIDS-관련 림프종, 수막종, 폐포 횡문근육종, 메르켈세포 암종, 폐포 연조직 육종, 중피종, 법랑모세포 섬유종, 전이성 요로상피 암종, 역형성 대세포 림프종, 혼합 뮬러 종양, 역형성 갑상선암, 점액성 종양, 혈관면역모구 T세포 림프종, 다발성 골수종, 혈관근지방종, 근육 조직 신생물, 혈관육종, 균상식육종, 성상세포종, 점액성 지방육종, 비정형 기형 횡문근 종양, 점액종, B세포 만성 림프구성 백혈병, 점액육종, B세포 전림프구성 백혈병, 비인두 암종, B세포 림프종, 신경종, 기저세포 암종, 신경모세포종, 담도암, 신경섬유종, 방광암, 신경종, 모세포종, 결절성 흑색종, 골암, 안구암, 브레너 종양, 핍지교종, 갈색종양, 핍지교종, 버킷 림프종, 호산성과립세포종, 유방암, 시신경집 수막종, 뇌암, 시신경 종양, 암종, 구강암, 상피내암, 골육종, 암육종, 난소암, 연골 종양, 판코스트 종양, 백악종, 유두 갑상선 암종, 골수성 육종, 부신경절종, 연골종, 송과체모세포종, 척색종, 송과체종, 융모막암종, 뇌하수체 종양, 맥락막 신경총 유두종, 뇌하수체 선종, 신장의 투명 세포 육종, 뇌하수체 종양, 두개인두종, 형질세포종, 피부 T세포 림프종, 다배아종, 자궁경부암, 전구체 T 림프모구성 림프종, 대장암, 원발성 중추신경계 림프종, 디고스병, 원발성 삼출액 림프종, 결합조직성 소원형세포 종양, 원발성 복막암, 미만성 거대 B세포 림프종, 전립선암, 배아형성장애 신경상피 종양, 췌장암, 미분화배세포종, 인두 암종, 배아 암종, 복막 가성점액종, 내분비선 종양, 신장세포 암종, 내배엽동 종양, 신장 수질 암종, 장질환-관련 T세포 림프종, 망막모세포종, 식도암, 횡문근종, 태아 속의 태아, 횡문근육종, 섬유종, 리히터 증후군, 섬유육종, 직장암, 여포성 림프종, 육종, 여포성 갑상선암, 신경초종, 신경절신경종, 정상피종, 위장암, 세르톨리세포 종양, 생식세포 종양, 성기삭-생식선 간질성 종양, 임신성 융모막암종, 반지세포 암종, 거대세포 섬유모세포종, 피부암, 골의 거대 세포 종양, 소원형청색세포 종양, 신경교 종양, 소세포 암종, 다형성 교모세포종, 연조직 육종, 신경교종, 소마토스타틴종, 대뇌신경교종, 검댕 사마귀, 글루카곤종, 척추 종양, 성선모세포종, 비장 변연부 림프종, 과립막세포 종양, 편평세포 암종, 음양모세포종, 활막육종, 담낭 암종, 세자리병, 위암(gastric cancer), 소장암, 털세포 백혈병, 편평세포 암종, 혈관모세포종, 위암(stomach cancer), 두경부암, T세포 림프종, 혈관주위세포종, 고환암, 혈액 악성종양, 간모세포종, 갑상선암, 간비장 T세포 림프종, 이행세포 암종, 호지킨 림프종, 인후암, 비호지킨 림프종, 요막관 암종, 침습성 소엽 암종, 비뇨생식기암, 장암, 요로상피 암종, 신장암, 포도막 흑색종, 후두암, 자궁암, 악성흑색점, 우상 암종, 치명적인 정중선 암종, 시각경로 신경교종, 백혈병, 외음부암, 고환 간질 종양, 질암, 지방육종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 폐암, 선림프종, 림프관종, 신장모세포종, 및 림프관육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게, 암은 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 혼성 계통 백혈병, NUT 정중선암, 다발성 골수종, 소세포 폐암, 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부암, 식도암, 난소암, 대장암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 암은 혈액 악성종양이다.
더 바람직하게, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 변연부 림프종(MZL), 만성 골수성 백혈병(CML), 맨틀세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 혈액 악성종양은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 여포성 림프종(FL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포 및 비소세포), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 흑색종, 비인두 암종, 신경내분비 암종, 난소암, 신세포암, 침샘암, 또는 방추세포 암종으로 인한 전이성 종양, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 및 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질환은 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염이다.
본 발명의 제3 양태는 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다. 또한, 암은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제2 양태에 기재된 바와 같은 암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
한편, 본 발명은 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 항CD20 mAb는 리툭시맙, IF5, 이브리투모맙 튜세탄, 토시투모맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, AME133V, Pro13192 및 GA101, TRU-015로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 항CD20 mAb는 리툭시맙이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 항CD20 단클론 항체 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 벤다무스틴 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손) 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같은 용량으로 투여된다.
본 발명의 제4 양태는 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 암은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제2 양태에 기재된 바와 같은 암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
동시에, 본 발명은 암, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 CHOP를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 항CD20 mAb는 리툭시맙, IF5, 이브리투모맙 튜세탄, 토시투모맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, AME133V, Pro13192 및 GA101, TRU-015로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 항CD20 mAb는 리툭시맙이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴은 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 항CD20 mAb를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 CHOP를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 포함하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수)에 대해 매일 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 CHOP는 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 0.017 mg/kg, 0.083 mg/kg, 0.17 mg/kg, 0.33 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 0.83 mg/kg, 1 mg/kg, 1.16 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.67 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.33 mg/kg, 4.17 mg/kg, 5 mg/kg, 5.83 mg/kg, 6.67 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.67 mg/kg, 7.83 mg/kg, 8 mg/kg, 8.12 mg/kg, 8.16 mg/kg, 8.33 mg/kg, 9.17 mg/kg, 10 mg/kg, 10.83 mg/kg, 11.66 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13.33 mg/kg, 14.17 mg/kg, 15 mg/kg, 15.83 mg/kg, 16.67 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.017 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.083 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.17 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.33 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.5 mg 내지 15 mg/kg, 0.5 mg 내지 13.33 mg/kg, 0.5 mg 내지 11.67 mg/kg, 0.5 mg 내지 10 mg/kg, 0.5 mg 내지 8.33 mg/kg, 0.5 mg 내지 8.16 mg/kg, 0.5 mg 내지 8.12 mg/kg 등의 용량으로 매일 투여되고; 항CD20 mAb의 1일 투여 용량은 0.16 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.325 mg/kg, 0.41 mg/kg, 0.66 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.81 mg/kg, 1 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.66 mg/kg, 3.33 mg/kg, 5 mg/kg, 6.66 mg/kg, 8.33 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.16 mg 내지 8.33 mg/kg, 0.16 mg 내지 0.81 mg/kg, 0.325 mg 내지 8.33 mg/kg, 0.81 mg 내지 8.33 mg/kg, 0.325 mg 내지 8.33 mg/kg 등이고; 벤다무스틴의 1일 투여 용량은 0.16 mg/kg, 0.83 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.66 mg/kg, 2.03 mg/kg, 3.33 mg/kg, 5 mg/kg, 6.66 mg/kg, 8.33 mg/kg, 16.6 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.16 mg 내지 16.6 mg/kg, 0.16 mg 내지 2.03 mg/kg, 2.03 mg 내지 16.6 mg/kg, 2.03 mg 내지 16.6 mg/kg 등이고; CHOP는 1일 용량 0.16 mg/kg, 0.83 mg/kg, 1.625 mg/kg, 1.66 mg/kg, 2.5 mg/ kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.16 내지 2.5 mg/kg, 0.83 내지 2.5 mg/kg, 1.66 mg 내지 2.5 mg/kg 등의 시클로포스파미드; 1일 용량 0.016 mg/kg, 0.083 mg/kg, 0.162 mg/kg, 0.166 mg/kg, 0.25 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.016 mg 내지 0.25 mg/kg, 0.083 mg 내지 0.25 mg/kg, 0.162 mg 내지 0.25 mg/kg 등의 독소루비신; 1일 용량 0.0016 mg/kg, 0.0033 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.0081 mg/kg, 0.016 mg/kg, 0.025 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.0016 mg 내지 0.025 mg/kg, 0.0033 mg 내지 0.025 mg/kg, 0.0081 mg 내지 0.025 mg/kg 등의 빈크리스틴; 1일 용량 0.0083 mg/kg, 0.016 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.083 mg/kg, 0.16 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.0083 mg 내지 0.16 mg/kg, 0.025 mg 내지 0.16 mg/kg, 0.04 mg 내지 0.16 mg/kg 등의 프레드니손을 포함한다.
마지막으로, WO 2018/027097은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 실시예
본 발명은 하기 실시예 및 대조예에 의해 추가로 설명된다. 그러나, 이들 실시예 및 대조예는 단지 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 사용되는 것이고, 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
실시예 1. 본 발명에 사용된 일반적인 실험 방법
(1) 생체내 약력학의 실험적 평가 방법
항증식 효과를 시험하기 위해 세포 접종 방법을 사용하여 인간 종양 면역결핍 마우스의 피하 이종이식 모델을 수립하였다(Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439): 대수기의 종양 세포를 회수하여 계수하고, 1×PBS에 재부유시키고, 2.5~5×107/mL의 세포 부유 농도로 조정하였다. 1 mL 주사기(4 게이지 바늘)로 면역결핍 마우스의 오른쪽 옆구리에 종양 세포(5~10×106/0.2 mL/마우스)를 피하 접종하였다(실험 동물은 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.(SCXK(베이징) 2016-0006)에서 구입). 모든 동물 실험은 GenePharma Co., Ltd. 및 Ascentage Pharma Group Co., Ltd.의 실험실 동물 사용 및 관리 방법에 따라 엄격하게 수행되었다. 관련 매개변수의 계산은 중국 CFDA "세포독성 항종양 약물의 비임상 연구 기법에 대한 지침(Guidelines for Non-Clinical Research Techniques of Cytotoxic Antitumor Drugs)"을 참조하였다.
다음과 같이 세포주를 얻었다. Toledo는 Miaoshun(상하이) Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였고; OCI-LY8은 중국 중산 대학교의 암 센터에서 입수하였고; DOHH2는 미국 미시간 대학의 Wang Shaomeng 교수에게 기증받았다. 상기 발명에 사용된 세포는 모두 American Type Culture Collection(ATCC)에서 상업적으로 입수할 수 있었다.
실험 동안 동물 체중 및 종양 크기를 주 2회 측정하였다. 동물의 상태와 사망을 매일 관찰하였다. 일상적인 모니터링은 실험 동물의 활동, 급식 및 급수 상황, 체중 증가 또는 감소, 눈, 털 및 기타 이상을 포함하여, 종양 성장과 치료가 정상적인 동물 행동에 미치는 영향을 포함하였다. 실험 동안 관찰된 사망과 임상 증상을 가공전 데이터에 기록하였다. 전체 투여 작업, 마우스 체중과 종양 부피의 측정은 무균 시험대에서 수행되었다. 실험 프로토콜에 따른 최종 투여의 종료 후, 혈장과 종양 조직을 회수하여, 무게를 재고, 사진을 찍었다. 혈장과 종양 샘플을 급속 냉동시키고 -80℃에 보관하였다.
종양 부피(TV)는 TV = a×b2/2로서 계산되었고, 식에서 a와 b는 각각, 측정된 종양의 길이와 폭을 나타낸다. 상대적 종양 부피(RTV)는 RTV=Vt/V1로서 계산되었고, 식에서 V1은 그룹화 및 투여 시점의 종양 부피이고, Vt는 투여 후 특정 일째 측정된 종양 부피이다. 항종양 활성의 평가 지수는, 상대적 종양 증식률 T/C(%) = (TRTV / CRTV) × 100%로서 계산된 상대적 종양 증식률 T/C(%)이었으며, 식에서 TRTV는 처치군의 RTV이고, CRTV는 비히클 대조군의 RTV이고; 종양 관해율(%)은 (처치 후 종양이 있는 마우스에서의 SD(안정적인 질환), PR(종양의 부분 퇴행), 및 CR(종양의 완전 퇴행)의 수) / 군의 총 마우스 수 × 100%로서 계산되었다.
체중의 변화 % = (측정된 체중 - 그룹화 시점의 체중) / 그룹화 시점의 체중 × 100%.
치료 효능의 평가 기준: 중국 CFDA "세포독성 항종양 약물의 비임상 연구 기법에 대한 지침"(2006년 11월)에 따라, T/C(%) 값이 40% 이하이고 통계 분석이 p<0.05로 나타난 경우에 효과적인 것으로 판단되었고; 약물의 용량은 마우스의 체중이 20%보다 많이 감소하거나 약물 관련 사망률이 20%를 초과한 경우에 심각하게 독성인 것으로 간주되었다.
시너지 분석은 다음의 식에 의해 수행되었다: 시너지 계수 = ((A / C) × (B / C)) / (AB / C); A = A만 투여된 군의 RTV 값; B = B만 투여된 군의 RTV 값; C = 비히클 대조군의 RTV 값; AB = A와 B가 병용투여된 군의 RTV 값(Clarke R. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models [J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46(2-3): 255-278). 시너지 계수가 1보다 크면, 시너지 효과가 있었고, 시너지 계수가 1이면 상가 효과가 있었고, 시너지 계수가 1보다 작으면 길항 효과가 있었다.
실시예 2. Bcl-2 억제제로서 예시적 화합물(화합물 3, 6, 및 13)의 제조
(1) 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드(화합물 3)의 합성
Figure pct00048
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐) 스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(1.75 g, 3 mmol), 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드(1.43 g, 4.5)의 혼합물을 EDCI(1.15 g, 6 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(550 mg, 4.5 mmol) 및 디클로로메탄(40 ml)에서 실온에서 밤새 반응시킨 후, 물을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드(1.7 g, 64.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz,1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.4Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m,2H), 3.41 - 3.25 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.38(m, 2H).
(2) (R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐) 설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)) 메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 13)의 합성
Figure pct00049
화합물 3의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H),3.29 (dq, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 6H).
마찬가지로, WO 2018/027097을 구체적으로 참조하여, 화합물 13의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 유사하게 화합물 6을 제조하였다.
[화합물 6]
Figure pct00050
실시예 3: 마우스 이종이식 종양 모델에서의 리툭시맙(항CD20 항체)과 병용한 화합물 6의 효과
1. 인간 DLBCL Toledo 세포주 마우스 이종이식 종양 모델에서의 항종양 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1에 기재된 바와 같다. 시험관내 세포 실험에서, Toledo는 IC50 값이 0.049 ± 0.005 μM인, 화합물 6에 민감한 인간 DLBCL 세포주 중 하나였다. 따라서, 이 실험은 Toledo 마우스 이종이식 종양 모델을 수립하였다(Andrew J Souers et al., ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature Medicine vol 19, 202-208 (2013)). 종양 부피가 100~200 mm3에 도달했을 때, 종양 부피 및 마우스 체중에 따라 무작위화를 수행하였다. 리툭시맙과 병용한 화합물 6의 항종양 효과를 이 모델에서 평가하였다.
(2) 실험 결과
도 1의 A 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 6은 100 mg/kg, p.o., qd×14일의 요법으로 투여되었다. 실험 종료시(15일째), T/C 값은 38%였다(P<0.01). 리툭시맙은 4 mg/kg 용량의 i.v., qw 투여 요법 후 T/C 값이 69%(P>0.05)로, 종양 성장을 억제하지 못했다. 그러나, 리툭시맙과 병용한 화합물 6은 T/C 값이 19%(P<0.01)로, 향상된 항종양 활성을 나타냈다. 시너지 분석(시너지 분석의 설명에 대해서는 문헌[Clarke R. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models [J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46 (2-3): 255-278] 참조)은 두 약물의 병용이 단일 약물보다 현저히 우수한 시너지적 항종양 효과를 나타냈음을 보여주었다.
인간 Toledo(DLBCL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 리툭시맙과의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 15일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 15일째의 T/C (%) 시너지 계수
용매 13.08 ± 2.28 - -
화합물 6 4.93 ± 0.41** 38 -
리툭시맙 8.99 ± 2.15 69 -
화합물 6 + 리툭시맙 2.47 ± 0.30**##+ 19 1.37
** P<0.01, 용매군 대비; ## P<0.01, 화합물 6 군 대비; + P<0.05, 리툭시맙 군 대비. 시너지 계수 >1, 시너지 효과; 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과.
(3) 요약
리툭시맙과 병용한 화합물 6은 인간 Toledo(DLBCL) 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용이 없었지만(도 1의 B), 단일 약물의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰고, 유의한 시너지 효과를 나타냈다(시너지 계수는 1보다 큰 1.37). 따라서, 화합물 6과 리툭시맙의 병용은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
2. 인간 OCI-LY8 세포주 DLBCL 마우스 이종이식 종양 모델에서의 항종양 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1에 기재된 바와 같다. 시험관내 실험에서, OCI-LY8 세포도 IC50 값이 0.006 ± 0.002 μM인, 화합물 6 처치에 민감한 인간 DLBCL 세포주였다. 따라서, 이 실험은 OCI-LY8 세포를 사용하여 마우스 이종이식 종양 모델을 수립하였고(A. Esteve-Arenys et al. The BET bromodomain inhibitor CPI203 overcomes resistance to ABT-199 (venetoclax) by downregulation of BFL-1/A1 in in vitro and in vivo models of MYC+/BCL2+ double hit lymphoma. Oncogene 37(14). January 2018), 이에 따라 리툭시맙과 병용한 화합물 6의 항종양 효과를 평가하였다.
(2) 실험 결과
도 2의 A 및 표 5에 나타낸 바와 같이, OCI-LY8은 빠르게 성장하는 이종이식 종양을 나타냈고, 투여 후 11일째, 종양 부피가 동물 복지에 의해 허용되는 한계를 초과했기 때문에 대조군 동물을 안락사시켰다. 화합물 6의 25, 50, 및 100 mg/kg 용량, p.o., qd×15일 요법은 11일째 각각 37%(P<0.01), 33%(P<0.001), 및 30%(P<0.001)의 T/C 값을 나타냈다. 4 mg/kg 용량, i.v., qw×2주의 리툭시맙의 T/C 값은 7%에 달했다(P<0.001). 5마리의 동물 중 4마리가 PR을 달성하였다(관해율은 80%). 50 mg/kg 및 100 mg/kg의 용량으로 리툭시맙과 병용한 화합물 6의 T/C 값은 각각 3%(P<0.001) 및 2%(P<0.001)였다. 리툭시맙과 병용하여 50 mg/kg의 용량으로 화합물 6을 투여한 군에서, 동물의 5/6이 PR(83%의 관해율)을 달성한 반면, 리툭시맙과 병용하여 100 mg/kg의 용량으로 화합물 6을 투여한 군에서는, 동물의 6/6에서 PR이 관찰되었다(관해율은 100%). 또한, 투여 후 22일째 및 약물 중단 상황에서, 리툭시맙 단독투여군과 비교하여, 50 mg/kg(화합물 6) 또는 100 mg/kg(화합물 6)의 병용군의 T/CRTV 값은 각각 23%(P<0.05) 및 15%(P<0.05)였고, 이는 두 병용군에 의한 종양 성장 억제의 유의한 증가를 나타낸다.
인간 OCI-LY8(DLBCL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 리툭시맙과의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 11일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 11일째의 T/C (%) 투여 후 22일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 22일째의 T/CRTV (%) 투여 후 11일째의 종양 상태
(관해율 %a)		 투여 후 11일째의 시너지 계수
용매 18.80 ± 1.2 - - - 0/6 CR, 0/6 PR(0%) -
화합물 6, 25 mg/kg 6.87 ± 2.1 ** 37 - - 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
화합물 6, 50 mg/kg 6.19 ± 1.86*** 33 - - 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
화합물 6, 100 mg/kg 5.54 ± 1.78*** 30 - - 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
리툭시맙 4 mg/kg 1.38 ± 0.69 *** 7 20.04 ± 5.38 - 0/5 CR, 4/5 PR(80%) -
화합물 6, 50 mg/kg + 리툭시맙 0.55 ± 0.16***# 3 4.61 ± 1.93† 23 0/6 CR, 5/6 PR(83%) 0.83
화합물 6, 100 mg/kg + 리툭시맙 0.28 ± 0.05***# 2 3.10 ± 1.85† 15 0/6 CR, 6/6 PR(100%) 1.45
**P<0.01, ***P<0.001, 비히클 대조군 대비; #P<0.05, 단일 화합물 6 군 대비; †P<0.05, 리툭시맙 군 대비; a CR, PR, 및 SD를 포함한 관해. 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과.
(3) 요약
리툭시맙과 병용한 화합물 6은 OCI-LY8 인간 DLBCL 세포 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용 없이(도 2의 B), 화합물 6 또는 리툭시맙 단독투여군과 비교하여 항종양 효과를 유의하게 증가시켰다. 따라서, 화합물 6과 리툭시맙의 병용은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 4: 마우스 이종이식 종양 모델에서의 리툭시맙 및 벤다무스틴과 병용한 화합물 6의 효과
1. 인간 OCI-LY8 세포주 DLBCL 마우스 이종이식 종양 모델에서의 항종양 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1에 기재된 바와 같다. 벤다무스틴은 B세포 비호지킨 림프종의 치료를 위한 FDA 승인 약물이었다. 벤다무스틴(B: 25 mg/kg, i.v.) 및 리툭시맙(R: 10 mg/kg, i.v.)과 병용한(BR) 화합물 6의 항종양 효과를 동일 실험에서 후속적으로 평가하였다.
(2) 도 3의 A 및 표 6에 나타낸 바와 같이, 투여 후 11일째, 과도한 종양 성장 때문에 대조군 동물을 안락사시켰다. 화합물 6의 100 mg/kg 용량, p.o., qd 투여 요법 후 11일째의 T/C 값은 30%였다(P<0.001). 이중 약물 병용군에서 BR 투여 후 11일째의 T/C 값은 2%에 달했다(P<0.001; 1/6 CR 및 5/6 PR; 관해율은 100%). 삼중 약물 병용군에서 BR과 함께 화합물 6을 투여한 후 11일째의 T/C 값은 1%에 달했다(P<0.001; 3/6 CR 및 3/6 PR; 관해율은 100%). 항종양 활성 및 관해율에 있어서 이중 요법(BR)과 삼중 요법(화합물 6 + BR) 간에 유의한 차이는 없었지만, 화합물 6을 포함한 삼중 요법의 경우 더 많은 CR이 기록되었다. 삼중 요법의 이점은 투여 중단 후 추가로 나타났다. 투여 후 22일째, 삼중 요법군의 동물은 모두 종양 관해를 지속한 반면(3/6 CR, 3/6 PR, 100% 관해율), 이중 요법군의 동물은 33%만 종양 관해를 유지하였다(1/6 CR, 1/6 PR). 결과는 화합물 6이 벤다무스틴 및 리툭시맙의 임상적 항종양 효과를 효과적으로 개선시킬 수 있음을 보여주었다.
인간 OCI-LY8(DLBCL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 BR과의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 11일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 11일째의 T/C (%) 투여 후 11일째
(관해율 %a)		 투여 후 11일째의 시너지 계수 투여 후 22일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 22일째의 T/CBR (%) 투여 후 22일째
(관해율 %a)
용매 18.80 ± 1.2 - 0/6 CR, 0/6 PR(0%) - - - -
화합물 6, 100 mg/kg 5.54 ± 1.78*** 30 0/5 CR, 0/5 PR(0%) - - - -
벤다무스틴, 25 mg/kg + 리툭시맙, 10 mg/kg 0.36 ± 0.08*** 2 1/6 CR, 5/6 PR(100%) - 7.89 ± 2.63 - 1/6 CR, 1/6 PR(33%)
화합물 6, 100 mg/kg + 벤다무스틴 + 리툭시맙 0.14 ± 0.07***# 1 3/6 CR, 3/6 PR(100%) 0.75 0.18 ± 0.09† 1 3/6 CR, 3/6 PR(100%)
***P<0.001, 비히클 대조군 대비; #P<0.05, 단일 화합물 6 군 대비;
†P<0.05, BR군 대비; a CR, PR, 및 SD를 포함한 관해. 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과.
(3) 요약
리툭시맙 및 벤다무스틴과 병용한 화합물 6은 OCI-LY8 인간 DLBCL 세포 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용 없이(도 2의 B), 각각의 단일 제제의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰다. 따라서, 화합물 6과 리툭시맙 및 벤다무스틴의 병용은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
2. 인간 FL DOHH2 세포 마우스 이종이식 종양 모델을 갖는 마우스 이종이식 모델에서의 항종양 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1에 기재된 바와 같다. 시험관내 세포 실험에서, DOHH2는 화합물 6 처치에 비교적 민감한 인간 여포성 림프종(NHL에 속하는 FL) 세포주였다. 따라서, 이 실험은 DOHH2 세포로부터 유래된 FL 마우스 이종이식 종양의 모델을 수립하여(Andrew J Souers et al., ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature Medicine vol 19, 202-208 (2013)), BR과 병용한 화합물 6의 항종양 효과를 평가하였다.
(2) 실험 결과
도 4의 A 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 15일간의 처치에서, BR 이중 요법은 T/C 값이 1.4%(P<0.01; 1/5 CR 및 4/5 PR, 관해율은 100%)로, 효과적인 항종양 활성을 나타냈다. 화합물 6은 100 mg/kg, p.o., qd 투여 요법 후 T/C 값이 28%(P<0.01)로, 유의한 항종양 효과를 나타냈다. 화합물 6 + BR의 삼중 요법은 대부분 T/C 값이 0.2%(P<0.001; 2/5 CR 및 3/5 PR; 관해율은 100%)로, 완전 종양 퇴행으로 이어졌다. 데이터는 BR과 병용한 화합물 6이 더 많은 CR을 달성할 수 있음을 나타냈고, 이는 FL 모델에 대한 삼중 요법의 유효성을 확인시켜 준다.
인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 BR과의 병용)의 항종양 효과(APS-EF-75-2017-DOHH2)
처치 투여 후 15일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 15일째의 T/C (%) 투여 후 15일째의 종양 관해율 %a 투여 후 15일째의 시너지 계수
비히클 대조군 11.02 ± 1.49 - 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
화합물 6, 100 mg/kg 3.06 ± 0.79** 28 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
벤다무스틴, 25 mg/kg
+ 리툭시맙, 10 mg/kg (BR)		 0.14 ± 0.07** 1.4 1/5 CR, 4/5 PR(100%) -
화합물 6 + BR 0.04 ± 0.02**+ 0.2 2/5 CR, 3/5 PR(100%) 0.97
** P < 0.01, 비히클 대조군 대비; +P < 0.05, 화합물 6 군 대비; a CR, PR, 및 SD를 포함한 관해. 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과.
(3) 요약
리툭시맙 및 벤다무스틴과 병용한 화합물 6은 인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용 없이(도 2의 B), 각각의 단일 약물의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰다. 따라서, 화합물 6과 리툭시맙 및 벤다무스틴의 병용은 여포성 림프종(FL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 5. DOHH2(FL) 모델에서의 CHOP(즉, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손)와 병용한 화합물 6의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1에 기재된 바와 같다. DOHH2 모델(Andrew J Souers et al., ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature Medicine vol 19, 202-208 (2013))에서, CHOP(즉, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손)와 병용한 화합물 6의 항종양 효과를 추가로 평가하였다. CHOP는 1일째와 9일째 복강내 주사 투여된 20 mg/kg의 시클로포스파미드; 1일째 정맥내 주사 투여된 2 mg/kg의 독소루비신; 1일째와 9일째 정맥내 주사 투여된 0.1 mg/kg의 빈크리스틴; 1일째 경구 투여된 0.5 mg/kg의 프레드니손을 포함하였다. 이들 중, 시클로포스파미드(배치 번호: 09121921)는 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.에서 구입하였다. 시클로포스파미드는 복강내 투여되었다. 주사 용량은 10 mL/kg(0.2 mL/마우스)였다. 제제를 식염수에 용해시켰다. 독소루비신(배치 번호: 20061106)은 Shanghai Richem Inc.에서 구입하였다. 독소루비신은 10 mL/kg(0.2 mL/마우스)의 용량으로 정맥내 주사에 의해 투여되었다. 제제를 식염수에 용해시켰다. 빈크리스틴(배치 번호: 0708v1)은 Shenzhen Main Luck Pharmaceuticals Inc.에서 구입하였다. 빈크리스틴은 10 mL/kg(0.2 mL/마우스)의 용량으로 정맥내 주사에 의해 투여되었다. 제제를 식염수에 용해시켰다. 프레드니손(배치 번호: M0412A)은 Dalian Meilun Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다. 프레드니손은 10 mL/kg(0.2 mL/마우스)의 용량으로 경구 위관영양에 의해 투여되었다. 제제를 10% PEG 400 / 5% EL / 85% PBS에 용해시켰다. 투여 제형은 사용 전에 새로 제조되었다. 투여 제형의 제조 및 사용은 항상 멸균 조건에서 수행되었다.
(2) 실험 결과
도 5의 A 및 표 8에 나타낸 바와 같이, 처치 15일 후, 100 mg/kg 용량의 단일 화합물 6 군 및 CHOP 처치군의 T/C 값은 PR 또는 CR의 관해 없이 각각 28%(P<0.01) 및 50%(P<0.05) 였다. CHOP와 병용한 화합물 6은 T/C 값이 9%(P<0.001; 0/5 CR 및 4/5 PR; 관해율 80%)로, 유의하게 향상된 성장 억제 효과를 나타냈다.
인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 CHOP와의 병용)의 항종양 효과
처치 투여 후 15일째의 RTV (평균 ± 표준 오차) 투여 후 15일째의 T/C (%) 투여 후 15일째의 종양 관해율 %a 투여 후 15일째의 시너지 계수
용매 대조군 11.02 ± 1.49 - 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
화합물 6, 100 mg/kg 3.06 ± 0.79** 28 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
CHOP 5.51 ± 1.50* 50 0/5 CR, 0/5 PR(0%) -
화합물 6 + CHOP 0.95 ± 0.22*** 9 0/5 CR, 4/5 PR(80%) 1.61
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 비히클 대조군 대비; a CR, PR, 및 SD를 포함한 관해. 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과.
(3) 요약
CHOP와 병용한 화합물 6은 인간 DOHH2(FL) 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용 없이(도 5의 B), 각각의 단일 제제의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰고, 유의한 시너지 효과를 나타냈다(시너지 계수는 1보다 큰 1.61). 이들 결과는 화합물 6과 CHOP의 병용이 여포성 림프종(FL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있음을 시사한다.E는 탄소 원자이고

Claims (25)

  1. Bcl-2 억제제 및 항CD20 mAb를 포함하는 병용 제품.
  2. Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품.
  3. Bcl-2 억제제 및 CHOP를 포함하는 병용 제품.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용 제품:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00051

    상기:
    A는
    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054
    이고;
    E는 탄소 원자이고
    Figure pct00055
    는 이중 결합이고; 또는
    E는 -C(H)-이고
    Figure pct00056
    는 단일 결합이고; 또는
    E는 질소 원자이고
    Figure pct00057
    는 단일 결합이고;
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로, -CR8= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
    R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
    R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6b 및 R6d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  5. 제1항, 제2항, 또는 제4항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품.
    Figure pct00058
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항CD20 mAb는 리툭시맙, IF5, 이브리투모맙 튜세탄, 토시투모맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, AME133V, Pro13192 및 GA101, TRU-015로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품.
  7. 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제 및 항CD20 mAb가 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여되는, 병용 제품.
  8. 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴이 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여되는, 병용 제품.
  9. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제 및 CHOP가 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여되는, 병용 제품.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함하는 병용 제품.
  11. 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 항CD20 mAb의 용도.
  12. 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴의 용도.
  13. 암 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 CHOP의 용도.
  14. 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제 및 항CD20 mAb를 포함하는 병용 제품.
  15. 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 포함하는 병용 제품.
  16. 암 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제 및 CHOP를 포함하는 병용 제품.
  17. 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제 및 항CD20 mAb를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포 및 비소세포), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 흑색종, 비인두 암종, 신경내분비 암종, 난소암, 신세포암, 침샘암, 또는 방추세포암에 의해 유도된 전이, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 변연부 림프종(MZL), 만성 골수성 백혈병(CML), 맨틀세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025~1500 mg/일의 양으로 투여되고, 상기 항CD20 mAb는 약 0.0025~800 mg/일의 양으로 투여되는, 방법.
  20. 암, 류마티스 관절염(RA), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA), 및 현미경적 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제, 항CD20 mAb, 및 벤다무스틴을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포 및 비소세포), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 흑색종, 비인두 암종, 신경내분비 암종, 난소암, 신세포암, 침샘암, 또는 방추세포암에 의해 유도된 전이, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 변연부 림프종(MZL), 만성 골수성 백혈병(CML), 맨틀세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025~1500 mg/일의 양으로 투여되고, 상기 항CD20 mAb는 약 0.0025~800 mg/일의 양으로 투여되고, 상기 벤다무스틴은 약 0.0025~500 mg/일의 양으로 투여되는, 방법.
  23. 암 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제 및 CHOP를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포 및 비소세포), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 흑색종, 비인두 암종, 신경내분비 암종, 난소암, 신세포암, 침샘암, 또는 방추세포암에 의해 유도된 전이, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 변연부 림프종(MZL), 만성 골수성 백혈병(CML), 맨틀세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025~1500 mg/일의 양으로 투여되고, 상기 CHOP는 약 0.0025~500 mg/일의 양으로 투여되는, 방법.
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