KR20200131839A - 안질환의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
신생혈관 안질환을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 VEGF 길항제를 이용하여 안질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 현재 승인된 치료 요법보다 더 적은 빈도의 투약으로 당뇨병성 황반부종을 치료하는 것에 관한 것이다.
진성 당뇨병(Diabetes mellitus: DM)은 선진국에서 가장 흔한 내분비 질환이며, 유병률은 전세계 집단의 2 내지 5% 범위인 것으로 추정한다. 당뇨병성 망막병증(Diabetic retinopathy: DR) 및 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema: DME)은 당뇨병을 갖는 환자에서 통상적인 미세혈관 합병증이며, 시력(visual acuity: VA)을 쇠약하게 하는 영향을 미쳐서, 종국적으로 실명을 야기할 수 있다. DME는 DR의 빈번한 징후이고(Riordan-Eva, 2004, Eye (Lond). 2004, 18:1161-8), DR을 갖는 환자에서 실명의 주된 원인이다.
라니비주맙(ranibizumab) 또는 애플리버셉트(aflibercept)와 같은 항-VEGF 제제에 대해, 바람직한 유익 유해비는 대규모 3상 프로그램에서 이전의 표준 치료(레이저 광응고술)에 대해 우수한 효능을 입증하였는데, 그 결과 DME의 치료에 대한 이들의 승인을 야기하였다. 항-VEGF 치료는 BCVA의 임상적으로 적절한 개선, 유체 축적의 감소 및 당뇨병성 망막병증의 감소된 중증도를 야기한다.
DME를 갖는 환자에 대한 현재의 치료 옵션은 다음과 같다: 레이저 광응고술, 유리체내(IVT) 코르티코스테로이드, IVT 코르티코스테로이드 이식물, 또는 IVT 항-VEGF 치료. 항-VEGF 요법의 효능 및 안전성 프로파일 때문에, 이는 1선 치료가 되었다. 코르티코스테로이드는 2선 치료로서 사용되며, 국소/격자 레이저 광응고술은 치료적 옵션으로 남아있지만, 스테로이드 및 항-VEGF 요법에 비해 예상되는 이점이 더 적다.
기존의 항-VEGF의 치료 성공에도 불구하고, DME를 갖는 환자에서 반응 속도를 개선시키고/시키거나 자원 이용 및 주사 빈도를 감소시키기 위한 추가적인 치료 옵션에 대한 필요가 남아있다(Mitchell et al., 2011, Ophthalmology 118(4):615-25; Smiddy, 2011, Ophthalmology 118(9):1827-33; Lang et al., 2013, Ophthalmology 120(10):2004-12; Virgili et al., 2014, Br J Ophthalmol 98(4):421-2; Agarwal et al., 2015, Curr Diab Rep. 15(10):75).
본 발명은 안질환, 특히 당뇨병성 황반부종(DME)을 치료하기 위한 치료적 VEGF 길항제를 투여하는 개선된 방법을 제공한다. 특정 양상에서, 본 발명은 6주 간격으로 VEGF 길항제의 5회의 개개 용량, 다음에 미리 정한 시각적 및 해부학적 기준을 이용하는 질환 활성도(disease activity) 평가 결과에 따라서 12주마다(q12) 및/또는 8주마다(q8)의 추가적인 용량을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 DME의 치료 방법을 제공한다. 일 양상에서, 특정 스케줄의 치료 방문 시 질환 활성도가 검출되지 않는다면 투약 빈도는 4주 더 연장될 수 있다.
본 발명은 또한 환자의 안질환, 특히 눈의 신생혈관 질환, 더 구체적으로는 당뇨병성 황반부종(DME)의 치료 방법에서의 사용을 위한 VEGF 길항제를 제공하되, VEGF 길항제는 부하 단계(loading phase)에서 처음 제공되며, 이 기간 동안 환자는 VEGF 길항제의 5회의 개개 용량을 6주 간격으로 받고, 이어서, VEGF 길항제는 유지 단계에서 제공되며, 이 기간 동안 환자는 8주마다 1회(q8w 요법) 또는 12주마다 1회(q12w 요법)의 VEGF 길항제의 추가적인 용량을 받는다.
특정 양상에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이다. 특정 양상에서, 항-VEGF 항체는 단일쇄 항체(scFv) 또는 Fab 단편이다. 특히, 항-VEGF 항체는 RTH258이다.
본 발명의 특정 바람직한 실시형태는 특정 바람직한 실시형태의 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
정의
다음의 정의 및 설명은, 다음의 실시예에서 명확하게 그리고 분명하게 변형되지 않는다면 또는 의미의 적용이 임의의 구성을 무의미하게 또는 본질적으로 무의미하게 만들 때, 임의의 장래의 구성에서 조절하고자 하는 것을 의미하거나 조절하고자 하는 의도이다. 용어의 구성을 무의미하게 또는 본질적으로 무의미하게 만드는 경우에, 정의는 문헌[Webster's Dictionary, 3rd Edition] 또는 당업자에게 공지되어 있는 사전, 예컨대 문헌[Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004)]으로부터 취하여야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 모든 백분율은 달리 언급되지 않는 한, 중량%이다.
달리 명시되지 않는 한, 단수의 용어는 "하나", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하도록 취해진다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수의 용어는 단수를 포함한다.
본 명세서 전체적으로 인용되는 임의의 특허, 특허 출원 및 참고문헌의 내용은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다.
용어 "VEGF"는 자연 발생적 대립형질 및 해당 성장 인자의 가공된 형태와 함께 문헌[Leung et al., Science 246:1306 (1989)], 및 문헌[Houck et al., Mol. Endocrin. 5:1806 (1991)]에 기재된 바와 같은 165-아미노산 혈관 내피 세포 성장 인자, 및 관련된 121-, 189-, 및 206-아미노산 혈관 내피 세포 성장 인자를 지칭한다.
용어 "VEGF 수용체" 또는 "VEGFr"은 VEGF에 대한 세포 수용체, 보통 혈관 내피 세포 상에서 발견되는 세포-표면 수용체뿐만 아니라 hVEGF에 결합하는 능력을 보유하는 이의 변이체를 지칭한다. VEGF 수용체의 일례는 티로신 키나제 패밀리에서의 막관통 수용체인 fms-유사 티로신 키나제(flt)이다. 문헌[DeVries et al., Science 255:989 (1992); Shibuya et al., Oncogene 5:519 (1990)]. flt 수용체는 티로신 키나제 활성을 갖는 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 도메인을 포함한다. 세포외 도메인은 VEGF의 결합에 관여하는 반면, 세포내 도메인은 신호 전달에 관여한다. VEGF 수용체의 다른 예는 flk-1 수용체(KDR로도 지칭됨)이다. 문헌[Matthews et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 88:9026 (1991); Terman et al., Oncogene 6:1677 (1991); Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 187-1579 (1992)]. flt 수용체에 대한 VEGF의 결합은 겉보기 분자량이 205,000 내지 300,000 달톤인 적어도 2개의 고분자량 복합체의 형성을 초래한다. 300,000 달톤 복합체는 VEGF의 단일 분자에 결합된 2개의 수용체 분자를 포함하는 이량체인 것으로 여겨진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "VEGF 길항제"는 생체내 VEGF 활성을 감소시키거나 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다. VEGF 길항제는 VEGF 수용체(들)에 결합할 수 있거나 VEGF 단백질(들)이 VEGF 수용체(들)에 대한 결합하는 것을 차단한다. VEGF 길항제는, 예를 들어, 하나 이상의 VEGF 단백질 또는 하나 이상의 VEGF 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 소분자, 항-VEGF 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질(예컨대 애플리버셉트 또는 다른 이러한 가용성 유인 수용체(decoy receptor)), 앱타머, 안티센스 핵산 분자, 간섭 RNA, 수용체 단백질 등일 수 있다. 몇몇 VEGF 길항제는 WO 2006/047325에 기재되어 있다.
바람직한 실시형태에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체(예컨대 RTH258 또는 라니비주맙) 또는 가용성 VEGF 수용체(예컨대 애플리버셉트)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 전체 항체 및 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원-결합 부분", "항원 결합 폴리펩티드" 또는 "면역결합제") 또는 이의 단일 쇄를 포함한다. "항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결되는 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 당단백질을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 CL인 1개의 도메인을 포함한다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 다시 나눌 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 더 보존된 영역이 배치되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단까지 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예컨대 효과기 세포) 및 고전적 보체 시스템의 첫 번째 성분(Clq)을 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
용어 "단일쇄 항체", "단일 쇄 Fv" 또는 "scFv"는 링커에 의해 연결되는 항체 중쇄 가변 도메인(또는 영역; VH) 및 항체 경쇄 가변 도메인(또는 영역; VL)을 포함하는 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 이러한 scFv 분자는 다음의 일반적 구조를 가질 수 있다: NH2-VL-링커-VH-COOH 또는 NH2-VH-링커-VL-COOH.
항체의 "항원-결합 부분"(또는 간단히 "항체 부분")이라는 용어는 항원(예를 들어, VEGF)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함된 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 또는 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 또는 (vii) 선택적으로 합성 링커에 의해 결합될 수 있는 2 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 더 나아가, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은, 재조합 방법을 이용하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가의 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 만들어지는 것을 가능하게 하는 합성 링커에 의해 결합될 수 있다(단일 쇄 Fv(scFv)로서 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 얻어지며, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 효용을 위해 선별된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항체는 상이한 아이소타입, 예를 들어, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아형), IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM 항체를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "포유류"는 인간, 가축, 농장 동물 및 반려 동물 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 포유류로서 분류되는 임의의 동물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 영장류, 토끼, 돼지, 말, 개, 고양이, 양 및 소를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 인간 및 비-인간 포유류를 지칭한다. 바람직하게는, 대상체 또는 환자는 인간이다.
본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 "안질환" 또는 "신생혈관 안질환"은 비정상적 혈관신생, 맥락막 신생혈관형성(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증(특히 증식성 당뇨병성 망막병증), 당뇨병성 황반 부종, nAMD(신생혈관성 AMD)와 관련된 CNV를 포함하는, 신생혈관(노화) 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 허혈과 관련된 후유증, 망막중심 정맥폐쇄(CRVO), 망막분지 정맥폐쇄(BRVO) 및 후안부 신생혈관형성을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 안구 신생혈관형성과 관련된 병태, 질환 또는 장애를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 질환은 DME이다. 특정 실시형태에서, 질환은 CRVO 또는 BRVO에 대해 2차성인 황반부종이다.
치료 요법
본 발명은 안질환에 대해 VEGF 길항제로 치료 중인 환자가 8주마다 또는 12주마다 또는 16주마다 치료될 수 있는지의 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 포유류에서 DME를 포함하는 눈의 신생혈관 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 적어도 2년 동안 다양한 간격으로 포유류에게 다회 용량의 VEGF 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 용량은 부하 단계"에서 6주 간격으로 5회가 "투여된 다음에, "유지 단계" 동안 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주 간격(즉, q12w)으로 추가 용량이 투여된다. 질환 활성도 평가는 유지 단계 동안 적어도 추가 계획된 투여마다 수행된다. 질환 활성도가 본 명세서에 기재된 바와 같이 확인될 때, 치료 요법은 12주마다로부터 8주마다로(즉, q8w) 변화된다. 본 발명은 8주 간격이 사용되어야 할 때 그리고 12주 간격이 지속되어야 할 때를 결정하기 위해 질환 활성도 평가에 기반하여 본 발명자에 의해 확립된 구체적 기준을 제공한다. 일부 경우에, 환자는 일정 시간 동안 12주 간격 요법을 지속할 수 있고, 이어서, 8주 간격으로 전환되고, 이어서, 12주 간격으로 다시 전환될 수 있다. 따라서, 환자는 한 가지의 간격 요법에 머무르지 않을 수도 있고, 본 명세서에 제시된 기준에 따른 평가에 따라서 유동적일 수도 있다.
일 실시형태에서, 질환 활성도가 다회의 연이은 치료 방문 동안 검출되지 않을 때, 치료 제공자는 치료를 추가로 1 내지 4주를 연장시킬 수 있다. 예를 들어, 환자가 12주마다 치료 중이라면, 치료 제공자는 13, 14, 15 또는 16주마다 치료를 연장시킬 수 있고; 또는 환자가 8주마다 치료 중이라면, 치료 제공자는 9, 10, 11 또는 12주마다 치료를 연장시킬 수 있다. 질환 활성도가 임의의 치료 방문에서 확인된다면, 치료 스케줄은 12주 또는 8주 치료 요법으로 다시 조절된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "질환 활성도"는 본 명세서에 제공된 기준에 기반한 안질환의 악화를 지칭한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 다음의 스케줄에 따라 VEGF 길항제를 안질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 안질환, 특히 눈의 신생혈관 질환, 더 구체적으로는 DME의 치료 방법을 제공한다:
6주(즉, "q6" 또는 "q6w") 간격(예를 들어, 제0일, 6주, 12주, 18주, 24주)으로 투여되는 5회 용량의 "부하 단계", 및
12주(즉, "q12" 또는 "q12w") 간격으로 투여되는 추가적인 용량의 "유지 단계".
특정 실시형태에서, "유지 단계"는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 간격으로 추가적인 용량일 수 있고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 활성도 평가(Disease Activity Assessment)에 기반하여 본 명세서에 기재된 바와 같이 조절될 수 있다.
특정 실시형태에서, "부하 단계"는 4주(q4w) 또는 q6w 간격으로 투여되는 5회 용량 또는 q4w 또는 q6w 간격으로 투여되는 4회 용량일 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료될 안질환이 BRVO 또는 CRVO(예를 들어, BRVO 또는 CRVO에 대해 2차성인 황반부종)인 경우에, 부하 단계는 q4w 간격으로 4회 용량 또는 5회 용량 다음에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 유지 단계이다.
특정 실시형태에서, 질환 활성도 평가(Disease Activity Assessment: "DAA")는 모든 치료 스케줄의 방문 시 수행된다. 일 실시형태에서, 환자는 치료 제공자에 의해 결정된 바와 같은 특정 수준의 질환 활성도의 존재에 기반하여 q8 투약 요법에 재배정된다.
평가 주차에, 환자는 현재 8주 또는 12주 간격 요법 중일 수 있다. 따라서, 평가는 환자가 현재의 간격에 머무르는지 또는 다른 간격으로 전환하는지의 여부를 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 평가는 바람직하게는 시기능, 망막 구조 및 누수에 대한 RTH258의 활성을 평가하기 위해 다음의 시험 중 하나 이상을 포함한다:
시력은 프로토콜 굴절로부터 결정된 최대 교정(BCVA)을 이용하여 평가될 수 있다. BCVA는 ETDRS-유사 시력 검사 차트를 이용하여 앉은 위치에서 측정될 수 있다.
광 간섭 단층촬영(Optical Coherence Tomography: OCT), 색 안저촬영 및 플루오레세인 혈관조영술은 당업자에게 공지된 방법에 따라 평가될 수 있다.
질환 활성도를 평가하기 위한 추가적인 기준은 황반 중심부 두께(central subfield thickness: CST)의 변화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. CST는 망막 색소상피(retinal pigment epithelium: RPE)로부터 내경계막(internal limiting membrane: ILM)까지(망막 색소상피외 내경계막을 포함) 측정된 중심와 주변에 집중된 원형의 1 ㎜ 영역의 평균 두께이다. CST는, 예를 들어, 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영(spectral domain Optical Coherence Tomography: SD-OCT)을 이용하여 측정될 수 있다.
상기 검사를 수행하는 수단은 잘 이해되며, 당업자에 의해 통상적으로 사용된다.
질환 활성도는 BCVA의 임상적으로 적절한 개선, 황반 중심부 두께(CST)의 감소, 유체 축적(예를 들어, 망막 유체)의 감소 및/또는 당뇨병성 망막병증의 감소된 중증도에 대해 평가된다. 질환 활성도가 악화되는 경우에(예를 들어, BCVA에 의해 측정되는 글자의 상실, CST의 증가, 증가된 유체 축적, 및 또는 당뇨병성 망막병증의 증가된 중증도), 그 이후에 더 빈번한 투약 간격으로 처방된다. 질환 활성도의 개선이 관찰되는 경우에, 덜 빈번한 투약 간격으로 처방된다. 질환 활성도의 악화나 개선이 없는 경우에, 투약 간격은 유지되거나 연장된다(덜 빈번함). 눈에서 측정된 유체는 망막내 및/또는 망막하 유체일 수 있다.
질환 활성도의 상태를 평가하는 것은, 예를 들어, BCVA의 역학적 변화, 예를 들어, 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영에 의해 평가된 황반 중심부 두께(CST), 및/또는 망막내 유체 상태에 기반할 수 있다. 이후에, 가이드는, 예를 들어, 이전의 평가와 비교되는 질환 활성도에 기인하는 BCVA 감소에 기반할 수 있다. 치료하는 임상의는 시력 기준 이상을 포함할 수 있는 임상적 판단에 기반하여 결정할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 질환 활성도 평가는 시력과 해부학적 기준을 둘 다 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 환자의 질환 상태를 확립하기 위한 DME 질환 활성도의 평가는 제28주에 하게 된다(부하 치료의 결과). 치료 요법 동안 질환 활성도(DAA)의 평가는 평가를 하는 사람(예를 들어, 치료 제공자)의 재량에 의하며, 제28주에 환자의 질환 상태에 관한 시력 및 해부학적 파라미터의 변화에 기반한다. 이 평가 결과는 하기와 같이 포착된다:
DAA가 더 빈번한 치료에 대한 필요를 나타낸다면, 환자는 본 명세서에 기재한 바와 같은 72주의 안정성 평가에 기반하여 이후의 q8w 주사 또는 최대 치료 간격 연장을 받도록 배정될 것이다.
특정 실시형태에서, 환자는 4주마다 1회(q4w) 또는 6주마다 1회(q6w) 브롤루시주맙(brolucizumab)으로 치료될 수 있고, 치료 제공자는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 DAA를 이용하여 덜 빈번한 투약(예를 들어, q8w 또는 q12w 또는 q16w) 스케줄이 적절한지의 여부를 결정하기 위해 각각의 치료에서 또는 치료 스케줄 전에 질환 활성도를 평가할 수 있다. 예를 들어, 환자는 수개월 동안 q4w 치료 요법 중일 수 있고, 이어서, 바람직한 DAA에 기반하여 덜 빈번한 투약(예를 들어, q8w, q12w 또는 q16w) 스케줄로 전환될 수 있다.
항-VEGF 항체
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 VEGF 길항제는 항-VEGF 항체, 특히 WO 2009/155724에 기재된 항-VEGF 항체이며, 이의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 항-VEGF 항체는 서열번호 1에 제시된 서열을 갖는 가변 중쇄 및 서열번호 2에 제시된 서열을 갖는 가변 경쇄를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 항-VEGF 항체는 서열번호 3에 제시된 서열을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 항-VEGF 항체는 RTH258(서열번호 3을 포함함)이다. 발현 벡터에서 개시 코돈으로부터 유래된 메티오닌은 다음과 같이 번역 후에 절단되지 않은 경우에 최종 단백질에 존재한다.
브롤루시주맙으로도 알려진 RTH258은 분자량이 대략 26 kDa인 VEGF의 인간화된 단일 쇄 Fv(scFv) 항체 단편 저해제이다. 이는 VEGF-A의 저해제이며, VEGF-A 분자의 수용체 결합 부위에 결합하는 것에 의해 작동하여, 내피세포의 표면 상에서 VEGF-A가 이의 수용체 VEGFR1 및 VEGFR2와 상호작용하는 것을 방지한다. VEGF 경로를 통한 신호전달의 증가된 수준은 병리학적인 눈의 혈관신생 및 망막 부종과 연관된다. VEGF 경로의 저해는 신생혈관 병변의 성장을 저해하고 nAMD를 갖는 환자에서의 망막부종을 해결하는 나타났다.
약제학적 제조
일 양상에서, 본 발명의 방법은 항-VEGF 항체를 포함하는 약제학적 제형의 사용을 포함한다. 용어 "약제학적 제형"은 항체 또는 항체 유도체의 생물학적 활성이 명백히 효과적으로 되는 것을 가능하게 하기 위한 형태이며, 제형이 투여되는 대상체에게 독성인 추가적인 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한" 부형제(비히클, 첨가제)는 사용되는 활성 성분의 유효량을 제공하기 위해 대상 포유류에게 합리적으로 투여될 수 있는 것이다.
"안정한" 제형은 그의 항체 또는 항체 유도체가 저장 시 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 안정성을 본질적으로 보유하는 것이다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기법은 당업계에서 이용 가능하며, 예를 들어, 문헌[Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991)] 및 [Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)]에서 검토된다. 안정성은 선택된 시간 기간 동안에 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 바람직하게는, 제형은 실온(약 30℃)에서 또는 40℃에서 적어도 1주 동안 안정하고/하거나 약 2 내지 8℃에서 적어도 3개월 내지 2년 동안 안정하다. 더 나아가, 제형은 바람직하게는 제형의 냉동(예를 들어, -70℃로) 및 해동 후에 안정하다.
항체 또는 항체 유도체는, 색 및/또는 투명함의 시각적 검사 시 응집, 분해, 침전 및/또는 변성에 대해, 또는 UV 광 산란에 의해 또는 크기 배제 크로마토그래피 또는 다른 적합한 당업계에 인식된 방법에 의해 측정하여 정해진 방출 사항을 충족시킨다면, 약제학적 제형에서 "그의 물리적 안정성을 보유한다".
주어진 시간에 화학적 안정성이, 이하에 정의하는 바와 같은 그의 생물학적 활성을 단백질이 여전히 보유하는 것으로 간주되는 것이라면, 항체 또는 항체 유도체는 약제학적 제형에서 "그의 화학적 안정성을 보유한다". 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변경된 형태를 검출하고 정량화함으로써 평가될 수 있다. 화학적 변경은, 예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피, SDS-PAGE 및/또는 기질-보조 레이저 탈착 이온화/시간 비행 질량 분석법(matrix-assisted laser desorption ionization/time-of-flight mass spectrometry: MALDI/TOF MS)을 이용하여 평가될수 있는 크기 변형(예를 들어, 클리핑)을 수반할 수 있다. 화학적 변경의 다른 유형은, 예를 들어, 이온-배제 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 전하 변경(예를 들어, 탈아미드화의 결과로서 발생됨)을 포함한다.
주어진 시간에 항체의 생물학적 활성이, 예를 들어, 항원 결합 분석에서 결정되는 바와 같은 약제학적 제형이 제조되는 때에 나타난 생물학적 활성의 약 10% 이내(분석 오차 이내)라면, 항체 또는 항체 유도체는 약제학적 제형에서 "그의 생물학적 활성을 보유한다". 항체에 대한 다른 "생물학적 활성" 분석은 본 명세서에서 이하에 상술한다.
"등장성"은 관심 대상의 제형이 인간 혈액과 본질적으로 동일한 삼투압을 가진다는 것을 의미한다. 등장성 제형은 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압을 가질 것이다. 등장성은, 예를 들어, 증기압 또는 얼음-냉동형 삼투압계를 이용하여 측정될 수 있다.
"폴리올"은 다수의 히드록실기를 갖는 물질이며, 당(환원당 및 비환원당), 당 알코올 및 당산을 포함한다. 본 명세서의 바람직한 폴리올은 약 600 kD 미만(예를 들어, 약 120 내지 약 400 kD의 범위)인 분자량을 가진다. "환원당"은 금속 이온을 환원시키거나 단백질에서 리신 및 다른 아미노기와 공유적으로 반응할 수 있는 헤미아세탈기를 함유하는 것이며 "비환원당"은 환원당의 이들 특성을 갖지 않는 것이다. 환원당의 예는 프럭토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 람노스, 갈락토스 및 글루코스이다. 비환원당은 수크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스 및 라피노스를 포함한다. 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 솔비톨 및 글리세롤은 당 알코올의 예이다. 당산에 대해, 이들은 L-글루코네이트 및 이의 금속염을 포함한다. 제형이 냉동-해동 안정성일 것이 요망되는 경우에, 폴리올은 바람직하게는 제형 내 항체를 탈안정화시키도록 냉동 온도(예를 들어, -20℃)에서 결정화하지 않는 것이다. 비환원당, 예컨대 수크로스 및 트레할로스는 본 명세서의 바람직한 폴리올이며, 트레할로스의 우수한 용액 안정성 때문에 트레할로스가 수크로스보다 더 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "완충제"는 그의 산-염기 접합 성분 작용에 의해 pH 변화에 저항하는 완충 용액을 지칭한다. 본 발명의 완충제는 약 4.5 내지 약 8.0; 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7 범위에서 pH를 가진다. 이 범위에서 pH를 조절하는 완충제의 예는 아세트산염(예를 들어, 아세트산나트륨), 숙신산염(예컨대 숙신산나트륨), 글루콘산, 히스티딘, 시트르산염 및 기타 유기산 완충제를 포함한다. 냉동-해동 안정성 제형이 요망되는 경우에, 완충제는 바람직하게는 인산염이 아니다.
약학적 의미에서, 본 발명과 관련하여, 항체 또는 항체 유도체의 "치료적 유효량"은 항체 또는 항체 유도체가 효과적인 치료를 위한 장애의 예방 또는 치료에서 효과적인 양을 지칭한다. "질환/장애"는 항체 또는 항체 유도체를 이용한 치료가 유익한 임의의 병태이다. 이는 포유류를 당해 장애에 취약하게 만드는 해당 병리학적 병태를 비롯한 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다.
"보존제"는 박테리아 작용을 본질적으로 감소시키며, 그에 따라, 예를 들어, 다회용 제형의 생산을 용이하게 하는, 제형에 포함될 수 있는 화합물이다. 잠재적 보존제의 예는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드(알킬기가 장쇄 화합물인 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물), 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 다른 유형의 보존제는 방향족 알코올, 예컨대 페놀, 부틸 및 벤질 알코올, 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 사이클로헥산올, 3-펜탄올, 및 m-크레졸을 포함한다. 본 명세서의 가장 바람직한 보존제는 벤질 알코올이다.
본 발명에서 사용되는 약제학적 조성물은 VEGF 길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체(예를 들어, 서열번호 1의 가변 경쇄 서열 및 서열번호 2의 가변 중쇄 서열을 포함하는 항-VEGF 항체, 예컨대 브롤루시주맙)를 적어도 1종의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함한다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 물, 완충제(예를 들어, 중성 완충 식염수, 또는 인산염 완충 식염수), 에탄올, 광유, 식물성 오일, 디메틸설폭사이드, 탄수화물(예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 아주반트, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제 중 한 가지 이상을 포함할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 다른 활성 성분은 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에 포함될 수 있다(그러나 포함될 필요는 없다).
담체는 환자에 대한 투여 전에, 종종 화합물의 안정성 또는 생체 이용률을 조절하기 위한 목적을 위한 항체 또는 항체 유도체와 연관될 수 있는 물질이다. 이러한 제형 내에서 사용하기 위한 담체는 일반적으로 생체에 적합하며, 또한 생분해성일 수 있다. 담체는, 예를 들어, 1가 또는 다가 분자, 예컨대 혈청 알부민(예를 들어, 인간 또는 소), 난백 알부민, 펩티드, 폴리리신 및 다당류, 예컨대 아미노덱스트란 및 폴리아미도아민을 포함한다. 담체는 또한 고체 지지체 물질, 예컨대 비드 및, 예를 들어, 폴리아세테이트 폴리글리콜레이트, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로스 또는 덱스트란을 포함하는 마이크로입자를 포함한다. 담체는 공유 결합(직접적으로 또는 링커기를 통해), 비공유 상호작용 또는 혼합물을 비롯한 다양한 방법으로 화합물을 보유할 수 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 국소, 안구내, 경구, 비강, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 안구내 주사, 예컨대 유리체내 주사에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 다른 형태는, 예를 들어, 알약, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르를 포함한다. 또 다른 실시형태 내에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 피하, 진피내, 혈관내(예를 들어, 정맥내), 근육내, 척추, 두개내, 초내 및 복강내 주사뿐만 아니라 임의의 유사한 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약제학적 조성물은 사용된 비히클 및 농도에 따라서 활성제(즉, VEGF 길항제)가 비히클에서 현탁되거나 용해된 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제, 예컨대 상기 언급한 것을 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 1,3-부탄디올, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노-글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사용 조성물의 제조에서 사용될 수 있고, 아주반트, 국소 마취제, 보존제 및/또는 완충제는 비히클에 용해될 수 있다.
투약량
본 발명의 방법에서 사용되는 용량은 치료 중인 특정 질환 또는 병태에 기반한다. 용어 "치료적 유효 용량"은 목적하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하는 데 충분한 양으로서 정의된다. 치료적 유효 용량은 질환과 연관된 증상 또는 병태에서의 점진적 변화라도 만들어낼 수 있다면 충분하다. 치료적 유효 용량이 질환을 완전히 치유하거나 또는 증상을 완전히 제거하여야만 하는 것은 아니다. 바람직하게는, 치료적 유효 용량은 질환을 이미 앓고 있는 환자에서 질환 및 이의 합병증을 적어도 부분적으로 저지할 수 있다. 이 용도에 효과적인 양은 치료 중인 장애 및 환자 자신의 면역계의 일반적 상태의 중증도에 의존할 것이다.
용량은 질환 또는 병태 치료에서 보통의 기술을 갖는 의사에 의해 공지된 투약량 조절 기법을 이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 VEGF 길항제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 목적하는 용량 용적 및 투여 방식(들)을 고려함으로써 결정된다. 전형적으로, 치료적으로 유효한 조성물은 용량당 0.001 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖ 범위의 투약량으로 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 투약량은 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖이다(예를 들어, 투약량은 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120 ㎎/㎖임). 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 항-VEGF 항체의 투약량은 60 ㎎/㎖ 또는 120 ㎎/㎖이다.
특정 실시형태에서, 용량은 환자의 눈에 직접적으로 투여된다. 일 실시형태에서, 눈마다의 용량은 적어도 약 0.5 ㎎ 내지 최대 약 6 ㎎이다. 눈마다의 바람직한 용량은 약 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1.0 ㎎, 1.2 ㎎, 1.4 ㎎, 1.6 ㎎, 1.8 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎ 및 6.0 ㎎을 포함한다. 용량은 안과용 투여에 적합한 다양한 용적, 예컨대 50 ㎕ 또는 100 ㎕(예를 들어, 3 ㎎/50 ㎕ 또는 6 ㎎/50 ㎕를 포함)로 투여될 수 있다. 20 ㎕ 이하, 예를 들어, 약 20 ㎕, 약 10 ㎕, 또는 약 8.0 ㎕를 포함하는 더 적은 용적이 또한 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 2.4 ㎎/20 ㎕, 1.2 ㎎/10 ㎕ 또는 1 ㎎/8.0 ㎕(예를 들어, 1 ㎎/8.3 ㎕)의 용량은 상기 기재한 질환 및 장애 중 하나 이상을 치료하거나 개선시키기 위해 환자의 눈에 전달된다. 전달은, 예를 들어, 유리체내 주사일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약"은 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하고 설명한다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 그 자체를 포함하고 설명한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약"은 측정과 관련하여 사용될 때 또는 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변형시키기 위해 사용될 때, 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하는 것에 추가로 ±1-10%의 변형을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 용어 "약"은 측정과 관련하여 사용될 때, 또는 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변형시키기 위해 사용될 때, ±1, ±2, ±3, ±4, ±5, ±6, ±7, ±8, ±9 또는 ±10%의 변형을 지칭한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항-VEGF 항체의 수성 제형은 pH-완충 용액에서 제조된다. 바람직하게는, 이러한 수성 제형의 완충제는 pH가 약 4.5 내지 약 8.0, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.0, 가장 바람직하게는 약 6.75 범위이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물의 pH는 약 7.0 내지 7.5, 또는 약 7.0 내지 7.4, 약 7.0 내지 7.3, 약 7.0 내지 7.2, 약 7.1 내지 7.6, 약 7.2 내지 7.6, 약 7.3 내지 7.6 또는 약 7.4 내지 7.6이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5 또는 약 7.6이다. 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 pH가 7.0이고, 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 7.2이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 7.4이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 수성 약제학적 조성물은 pH가 약 7.6이다. 이 범위 내의 pH를 조절하는 완충제의 예는 아세트산염(예를 들어, 아세트산나트륨), 숙신산염(예컨대 숙신산나트륨), 글루콘산, 히스티딘, 시트르산염 및 기타 유기산 완충제를 포함한다. 완충제 농도는, 예를 들어, 완충제 및 제형의 목적하는 등장성에 따라서 약 1 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 5 mM 내지 약 30 mM일 수 있다.
긴장제로서 작용하는 폴리올은 수성 제형에서 항체를 안정화시키는 데 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 폴리올은 비환원당, 예컨대 수크로스 또는 트레할로스이다. 원한다면, 폴리올은 제형의 목적하는 등장성에 따라 달라질 수 있는 양으로 제형에 첨가된다. 바람직하게는 수성 제형은, 제형 중의 폴리올의 적합한 농도가, 예를 들어, 약 1% 내지 약 15% w/v의 범위, 바람직하게는 약 2% 내지 약 10% w/v의 범위에 있는 경우에 등장성이다. 그러나, 고장성 또는 저장성 제형이 또한 적합할 수 있다. 첨가되는 폴리올의 양은 또한 폴리올의 분자량에 관해 변경될 수 있다. 예를 들어, 이당류(예컨대 트레할로스)에 비해 더 적은 양의 단당류(예를 들어, 만니톨)가 첨가될 수 있다.
계면활성제가 또한 수성 항체 제형에 첨가된다. 예시적인 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리솔베이트(예를 들어, 폴리솔베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)를 포함한다. 첨가된 계면활성제의 양은 제형된 항체/항체 유도체의 응집을 감소시키고/시키거나 제형 내 미립자의 형성을 최소화하고/하거나 흡수를 감소시키는 것이다. 예를 들어, 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.5%, 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.2% 및 가장 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.1%의 양으로 제형에 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 수성 항체 제형은 1종 이상의 보존제, 예컨대 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올 및 벤제토늄 Cl이 본질적으로 없다. 다른 실시형태에서, 특히 제형이 다회 용량 제형인 경우에 보존제가 제형에 포함될 수 있다. 보존제의 농도는 약 0.1% 내지 약 2%, 가장 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1% 범위일 수 있다. 1종 이상의 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 21st edition, Osol, A. Ed. (2006)]에 기재된 것은 제형의 목적하는 특징에 유해하게 영향을 미치지 않는 조건 하에 포함될 수 있다. 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성이고, 하기를 포함한다: 추가적인 완충제, 공용매, 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물), 생분해성 중합체, 예컨대 폴리에스터 및/또는 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨.
생체내 투여를 위해 사용되는 제형은 멸균이어야 한다. 이는 제형의 제조 전에 또는 제조 후에 멸균 여과막을 통해 여과에 의해 용이하게 달성된다.
일 실시형태에서, VEGF 길항제는 눈 전달을 위한 공지된 방법에 따라 치료가 필요한 포유류의 눈에 투여된다. 바람직하게는, 포유류는 인간이며, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이고, 항체는 눈에 직접적으로 투여된다. 환자에 대한 투여는, 예를 들어, 유리체내 주사에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 방법에서의 VEGF 길항제는 유일한 치료로서 또는 당해 병태를 치료하는 데 유용한 다른 약물 또는 요법과 함께 투여될 수 있다.
유리체내 주사를 위한 RTH258에 대한 바람직한 제형은 약 4.5% 내지 11%(w/v) 수크로스, 5 내지 20 mM 시트르산나트륨, 및 0.001% 내지 0.05%(w/v) 폴리솔베이트 80을 포함하되, 제형의 pH는 약 7.0 내지 약 7.4이다. 한 가지의 이러한 제형은 이하의 표에 나타낸다. 다른 이러한 제형은 5.9%(w/v) 수크로스, 10 mM 시트르산나트륨, 0.02%(w/v) 폴리솔베이트 80, pH 7.2, 및 6 ㎎의 RTH258을 포함한다. 다른 이러한 제형은 6.4%(w/v) 또는 5.8% 수크로스, 12 mM 또는 10 mM 시트르산나트륨, 0.02%(w/v) 폴리솔베이트 80, pH 7.2, 및 3 ㎎의 RTH258을 포함한다. RTH258의 바람직한 농도는 약 120 ㎎/㎖ 및 약 60 ㎎/㎖이다. 용량은, 예를 들어, 6 ㎎/50 ㎕ 및 3 ㎎/50 ㎕ 농도로서 전달될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 다음의 실시예를 포함한다. 다음의 실시예에 개시하는 기법은 본 발명의 실행에서 제대로 기능하는 본 발명자에 의해 발견된 기법을 나타내고, 따라서 이의 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 개시된 구체적 실시형태에서 다수의 변형을 만들거나 또는 비슷한 또는 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 것을 인식한다.
실시예
부하 단계에서, RTH258을 이용한 치료는 6주마다 오(5) 연속일 주사(제0일, 6, 12, 18 및 24주) 동안 일어난다.
유지 단계 동안의 치료 간격은 다음과 같다:
24주부터 계속해서 환자는 12주마다 RTH258의 1회 주사를 받는다. 환자를 32주에, 그리고 주사 스케줄 전에 또는 주사 스케줄 후에 12주마다(예를 들어, 32, 36, 48, 60, 72 및 84주) 질환 활성도에 대해 평가한다. 임의의 평가에서 질환 활성도가 확인되면, 환자는 8주마다 치료를 받도록 배정한다(이하의 질환 활성도 평가(Evaluation of Disease Activity) 참조).
72주에, 질량 안정성 평가(이하의 질환 안정성 평가 참조)에 기반하여, 치료 제공자는 4주까지 치료 간격을 연장시키는 선택을 하며, 즉, 72주에 q12w 치료 스케줄인 환자는 q16w에 배정하고, q8w인 환자는 q12w에 배정할 수 있다. 치료 제공자가 치료 스케줄의 방문 시 질환 활성도를 확인한다면(환자 특이적 스케줄 q12w 또는 q16w에 따라), 환자는 q8w 치료 스케줄에 배정한다.
질환 활성도의 평가:
q12w/q8w 요법의 개념은 환자를 개개의 치료 필요에 따라 q12w 또는 q8w 치료 스케줄 중 하나에 배정하는 것이다. 초기 스케줄은 q12w이고, 치료 제공자가 더 빈번한 항-VEGF 치료를 필요로 하는 DME 질환 활성도를 확인하지 않는다면 환자는 q12w에 남아있을 것이다. 질환 활성도 평가(DAA) 및 치료 빈도의 잠재적 결과 조절은 사전에 특정된 DAA-방문으로 제한된다:
치료 제공자는 28주에 환자의 질환 상태를 확인하는 DME 질환 활성도를 평가한다(부하 치료의 결과). 질환 활성도의 평가는 치료 제공자의 재량에 의하며, 28주에 환자의 질환 평가에 대한 시력 및 해부학적 파라미터의 변화에 기반하여 만들어야 한다. 이 평가 결과는 하기와 같이 포착된다:
DAA가 더 빈번한 치료에 대한 필요를 나타낸다면, 환자는 72주의 안정성 평가에 기반하여 이후의 q8w 주사 또는 최대 치료 간격 연장을 받는다.
질환 안정성의 평가:
72주에, 치료 제공자는 현재의 치료 간격을 4주까지 연장시키기 위한, 즉, q12w 치료 스케줄을 q16w로 연장시키고 q8w를 q12w로 연장시키기 위한 선택을 위해 환자를 평가한다.
치료 간격의 연장이 현재의 치료 스케줄 하에서 충분한 질환 안정성을 나타낸 환자만을 고려하여야 한다는 일반적 개념에 기반하여, 치료 제공자는 치료 간격의4주 연장이 적절한지의 여부를 72주에 평가할 것이다. 이 평가 결과는 하기와 같이 포착된다:
활성 평가
시각적 기능, 망막 구조 및 누수에 대한 RTH258의 활성을 평가하기 위해 다음의 검사를 수행하였다:
시력은 치료 방문마다 프로토콜 굴절로부터 결정된 최대 교정(BCVA)을 이용하여 평가할 것이다. BCVA는 ETDRS-유사 시력 검사 차트를 이용하여 앉은 위치에서 측정한다. 절차 및 훈련 재료의 상세한 설명은 적용 가능한 매뉴얼에서 제공한다.
광 간섭 단층촬영(OCT)은 선별 시(예를 들어, 제0일), 주기적으로 치료 방문 동안에 평가한다. 치료 제공자는 질환 활성도의 상태를 평가하기 위해 OCT를 평가할 것이다. 개개 환자에 대해 사용한 OCT 기계는 치료 지속 동안 변하지 않아야 한다. 표준 OCT 평가에 추가로, 적용 가능한 장비가 있는 장소에서 선택적 평가로서, OCT 혈관조영술은 기준, 28주, 52주, 76주 등에 행하여야 한다. OCT 혈관조영술이 수행된다면, 기준으로부터 주어진 환자에 대해 행하여야 한다. 기준에서 OCT 혈관조영술이 수행되지 않는다면, 이후의 방문 시 도입하지 않아야 한다.
색 안저촬영 및 플루오레세인 혈관조영술을 선별 시, 28, 52 및 76주 등에 수행할 것이다. 적용 가능한 장비를 갖는 장소에서, 연구 중인 눈에서 선택적 광시야 혈관조영술 및 광각안저촬영(적어도 100도)은 표준 평가(선별, 28, 52, 76주 및 종료/조기 중단 방문)와 동일한 방문 동안 수행하여야 한다. 광시야 안저촬영은 7-계 색 안저촬영 영상을 대신하지 않으며, 영상의 유형 둘 다 촬영하여야 한다. 광시야 이미지는 선별로부터 수집하여야 한다. 선별 시 광시야 혈관조영술 및 안저촬영을 촬영하지 않았다면, 후속 방문 시 도입하지 않아야 한다.
당뇨병성 망막병증 중증도 척도에 대한 등급화(DRSS)는 당업자에게 공지된 기준을 이용하여 치료 제공자 또는 기술자에 의해 수행될 것이다.
해부학적 변화를 분석하기 위해 망막 기능 및 OCR 영상의 측정으로서의 BCVA는 일상적인 실행 및 임상시험에서 DME 및 잠재적 치료 효과를 모니터링하는 표준 평가이다. 마찬가지로, 황반부종 유형을 분류하는 것을 돕고 혈관 누수를 평가하기 위해 사용하는 FA를 확립한다. 당뇨 망막병증 조기치료 연구(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study: ETDRS DRSS)는 임상 시험에서 수행한 시험에 대해 최근에 추가된 것이다. 이 등급화는 황반부종의 기저가 되는 당뇨병성 망막병증의 중증도에 관해 알려준다.
본 발명 및 이의 실시형태가 상세히 설명되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 본 명세서에 기재된 임의의 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 실시형태에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 정신 및/또는 본질적인 특징을 벗어나는 일 없이, 다양한 변경, 대체 및 변형이 개시된 물질에 적용될 수 있다. 따라서, 당업자는 본 명세서에서 기재된 실시형태와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변경, 대체 및/또는 변형이 본 발명의 관련 실시형태에 따라 이용될 수 있음을 본 발명으로부터 용이하게 인식할 것이다. 따라서, 이하의 청구범위는 본 명세서에 개시된 물질, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 공정, 제조, 조성물의 변경, 대체 및 변형을 그의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 청구범위는 해당 효과에 대해 언급되지 않는 한, 설명된 순서 또는 요소로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나는 일 없이 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novartis AG
WEICHSELBERGER, Andreas
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RACINE, Amy
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic heavy chain variable domain
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic light chain variable domain
<400> 2
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser Thr
85 90 95
Asn Gly Ala Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 3
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic single-chain antibody
<400> 3
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser Thr
85 90 95
Asn Gly Ala Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
145 150 155 160
Thr Asp Tyr Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr Ala
180 185 190
Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 4
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic single-chain antibody
<400> 4
Met Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser
20 25 30
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser
85 90 95
Thr Asn Gly Ala Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp
225 230 235 240
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
Claims (43)
- 환자에서의 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema: DME)의 치료 방법으로서,
a) VEGF 길항제의 5회의 개개 용량을 6주 간격으로 환자에게 투여하는 단계; 및
b) 이후에 상기 VEGF 길항제의 추가 용량을 8주마다 1회(q8w 요법) 또는 12주마다 1회(q12w 요법)로 상기 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, q8w 또는 q12w 용량마다 투여하기 전에 또는 투여한 후에 상기 환자를 DME 질환 활성도(disease activity)에 대해 평가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, DME 질환 활성도의 악화가 q12w 용량 후에 확인된다면, 상기 환자는 q8w 요법으로 전환되되, 상기 추가적인 용량은 12주마다 1회 대신에 8주마다 1회로 투여되는, 방법.
- 제3항에 있어서, DME 질환 활성도의 상기 악화는 임의의 이전의 평가에 비해 최대 교정 시력(best corrected visual acuity: BCVA)에서의 글자 상실, 증가된 황반 중심부 두께(central subfield thickness: CST), 및/또는 증가된 유체 축적인, 방법.
- 제2항에 있어서, 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q12w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q8w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 방법.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 활성도는 최대 교정 시력(BCVA), 황반 중심부 두께(CST), 및/또는 망막내 유체 상태의 역학적 변화의 확인에 기반하여 평가되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-VEGF 길항제는 서열번호 3의 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 유리체내 주사에 의해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGF 길항제의 농도는 약 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120 ㎎/㎖인, 방법.
- DME의 치료 방법으로서, 6주 간격으로 VEGF 길항제의 5회의 개개 용량, 다음에 8주마다 추가적인 용량(q8w 요법)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 VEGF 길항제는 서열번호 1의 가변 경쇄 서열 및 서열번호 2의 가변 중쇄 서열을 포함하는 항-VEGF 항체인, 방법.
- 제12항에 있어서, q8w 용량마다 투여하기 전에 또는 투여한 후에 상기 환자의 DME 질환 활성도를 평가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, DME 질환 활성도가 이전의 평가에 비해 개선된다면, 상기 환자는 q12w 요법으로 전환되되, 상기 추가적인 용량은 8주마다 1회 대신에 12주마다 1회로 투여되는, 방법.
- 제14항에 있어서, 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q12w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q8w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 방법.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 활성도는 최대 교정 시력(BCVA), 황반 중심부 두께(CST), 및/또는 망막내 유체 상태의 역학적 변화의 확인에 기반하여 평가되는, 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 방법.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-VEGF 길항제는 서열번호 3의 서열을 포함하는 항체인, 방법.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 유리체내 주사에 의해 투여되는, 방법.
- 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGF 길항제의 농도는 약 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120 ㎎/㎖인, 방법.
- 환자에서의 당뇨병성 황반부종(DME)의 치료 방법에서의 사용을 위한 VEGF 길항제로서,
a) 6주 간격으로 5회의 개개 용량으로; 그리고
b) 이후에 8주마다 1회(q8w 요법) 또는 12주마다 1회(q12w 요법)의 추가적인 용량으로서
상기 환자에게 투여되는, 사용을 위한 VEGF 길항제. - 제22항에 있어서, 상기 방법은 q8w 또는 q12w 용량마다 투여하기 전에 또는 투여한 후에 DME 질환 활성도에 대해 상기 환자를 평가하는 단계를 더 포함하는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제23항에 있어서, DME 질환 활성도의 악화가 q12w 용량 후에 확인된다면, 상기 환자는 q8w 요법으로 전환되되, 상기 추가적인 용량은 12주마다 1회 대신에 8주마다 1회로 투여되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제24항에 있어서, DME 질환 활성도의 상기 악화는 임의의 이전의 평가에 비해 최대 교정 시력(BCVA)에서의 글자 상실, 증가된 황반 중심부 두께(CST), 및/또는 증가된 유체 축적인, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제24항에 있어서, 상기 VEGF 길항제의 상기 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q12w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 VEGF 길항제의 상기 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q8w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 활성도는 최대 교정 시력(BCVA), 황반 중심부 두께(CST), 및/또는 망막내 유체 상태의 역학적 변화의 확인에 기반하여 평가되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-VEGF 길항제는 브롤루시주맙(brolucizumab)인, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGF 길항제는 유리체내 주사에 의해 투여되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGF 길항제의 농도는 약 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120 ㎎/㎖인, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 환자에서의 당뇨병성 황반부종(DME)의 치료 방법에서의 사용을 위한 VEGF 길항제로서, 상기 VEGF 길항제는 부하 단계(loading phase)에서 처음 제공되며, 이 기간 동안 환자는 상기 VEGF 길항제의 5회의 개개 용량을 6주 간격으로 받고, 상기 VEGF 길항제는 유지 단계에서 제공되며, 이 기간 동안 환자는 8주마다 1회(q8w 요법) 또는 12주마다 1회(q12w 요법)의 상기 VEGF 길항제의 추가적인 용량을 받는, VEGF 길항제.
- 제33항에 있어서, 상기 방법은 q8w 또는 q12w 용량마다 투여하기 전에 또는 투여한 후에 DME 질환 활성도에 대해 상기 환자를 평가하는 단계를 더 포함하는, VEGF 길항제.
- 제34항에 있어서, DME 질환 활성도의 악화가 q12w 용량 후에 확인된다면, 상기 환자는 q8w 요법으로 전환되되, 상기 추가적인 용량은 12주마다 1회 대신에 8주마다 1회로 투여되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제35항에 있어서, DME 질환 활성도의 상기 악화는 임의의 이전의 평가에 비해 최대 교정 시력(BCVA)에서의 글자 상실, 증가된 황반 중심부 두께(CST), 및/또는 증가된 유체 축적인, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제34항에 있어서, 상기 VEGF 길항제의 상기 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q12w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 VEGF 길항제의 상기 제1 용량이 투여된 후 72주에, 상기 환자의 DME 질환 활성도가 이전의 2회의 평가에 걸쳐 일관된다면, 상기 q8w 치료 간격은 4주만큼 연장되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 활성도는 최대 교정 시력(BCVA), 황반 중심부 두께(CST), 및/또는 망막내 유체 상태의 역학적 변화의 확인에 기반하여 평가되는, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 사용을 위한 VEGF 길항제.
- 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-VEGF 길항제는 브롤루시주맙(brolucizumab)인, 사용을 위한 VEGF 길항제.
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