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KR20200094156A - 단위 작동체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20200094156A
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process fluid
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unit
fluid
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KR1020207016666A
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마틴 로베단
라우라 다비드
스벤-올리버 보셰르트
리자 마리 발트슈미트
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 장치에 의해 형성된 단위 작동체 및 그의 공정 유체의 연속적인 유동의 연속적인 바이러스 불활성화를 위한 용도를 제공한다. 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 하나의 말단에 단일 유입구 및 반대쪽 말단에 유출구 및 하나 이상의 HFI를 포함하며, 상기 HFI는 하나 이상의 설비를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

단위 작동체 및 그의 용도
본 발명은 장치, 특히 바이러스 불활성화 장치에 의해 형성된 단위 작동체, 및 그의 용도에 관한 것이다.
생물제약 생산 공정은 전형적으로 하나 이상의 바이러스 불활성화 단계를 포함하는 것을 필요로 한다. 안전한 생성물을 위해, 생산 공정은 충분한 양의 현존하는 바이러스 입자를 불활성화 (또는 제거)하여야 한다. (외피 보유) 바이러스를 불활성화시키기 위한 통상적인 기술은 생성물 용액을 산성화시키거나 또는 생성물을 산성 매질과 접촉시키는 것이다. 배치 모드로 낮은 pH에서의 바이러스 불활성화는 생리학적 활성제, 예컨대 항체의 생물제약 생산에서 빈번하게 사용된다. 불활성화될 생성물은 이 경우 일반적으로 활성 바이러스 입자를 잠재적으로 함유하는 액체이다. 생성물의 용액을 적합한 용기로 옮기고, 산성 용액에 의해 pH 4 이하로 조정하고, 필요한 경우 균질화시키고, 필요한 시간 동안 휴지시켰다. 불활성화 pH 값에서, 특정 생성물- 및 공정-의존적 시간에 걸쳐 그 pH에 노출되는 경우 바이러스는 불활성화된다. 이러한 조건 하에서, 용기의 전체 내용물은 대략 동일한 체류 시간 동안 불활성화에 노출되어, 달성되는 바이러스 로드의 감소는 용기 내의 임의의 유체 부분에서 본질적으로 동일하다.
지질 코트 내에 봉입된 바이러스를 불활성화시키기 위한 추가의 통상적인 기술은, 특히 혈장 산업에서, 용매/세제 (S/D) 불활성화이다. 바이러스의 지질 코팅을 방해하기 위해 용매 및 세제를 생성물에 첨가하였다. 후속적으로 용매 및 세제는 생성물로부터 제거될 필요가 있다. 생성물의 용액을 적합한 용기로 옮기고, 용매 및 세제를 첨가하고, 용액을 필요한 시간 동안 휴지시켰다. 다시, 용기의 전체 내용물을 대략 동일한 체류 시간 동안 불활성화에 노출시킨다.
생물제약 및/또는 생물학적 생성물, 예를 들어 제약 항체의 생산을 위한 공정이 연속 작동 방식으로 수행될 경우, 동일한 상황을 제공하는 것은 어렵다. 연속 유동은 별개의 용기 내의 인큐베이션에 대한 대안을 필요로 하지만, 파이프 내의 층류 유동은 포물선형 속도 프로파일을 갖기 때문에, 일반적인 파이프는 파이프 내의 임의의 주어진 유체 부분에 대한 고유한 보유 시간을 허용하지 않고, 넓은 체류 시간 분포가 초래된다. 낮은 pH에서의 최소 인큐베이션 시간 미만에서는, 바이러스의 효과적인 불활성화가 달성되지 않는 반면, 낮은 pH에서의 연장된 인큐베이션 시간은 생물학적 거대분자 생성물, 예컨대 단백질을 손상시킬 수 있다. 따라서, 낮은 pH의 조건에 대해 좁은 체류 시간 분포를 달성하는 것이 필수적이다. 이것은 격렬한 혼합에 의해 달성될 수 없는데, 이는 격렬한 유동이 높은 유동 속도를 수반하기 때문이다. 생성된 전단력은 생물학적 거대분자 생성물, 예컨대 단백질에 대한 손상 위험이 높다. 추가로, 긴 체류 시간, 예컨대 60 내지 120 분의 통상적인 바이러스 불활성화가 낮은 pH에서 수행되는 경우, 불리할 정도로 큰 생산 플랜트가 필요하다.
연속식 바이러스 불활성화를 수행하는 한 방법은 UV-C 광의 조사이다: WO2002038191, EP1339643B1, EP1464342B1, EP1914202A1 및 EP1916224A1은 불활성화될 물질이 UV-C 광으로 조사되고 현존하는 바이러스가 결과적으로 불활성화되는 나선 체류 루프의 용도를 설명하고 있다. 유체가 나선형으로 감긴 배관을 통해 유동할 때, 원심력이 유체에 작용한다. 원심력은 딘 (Dean) 와류로 알려진 2 차 유동을 유도하며, 이는 개선된 방사상 혼합 및 따라서 불활성화될 물질의 더 균질한 조사를 유도한다. 언급된 공급원에서 사용되는 나선 구조는 나선의 축 방향에서의 변화가 없는 직선형 나선 코일이다.
별개의 보유 시간을 필요로 하는 제약 및/또는 생물학적 생성물의 제조 공정에서의 또 다른 적용은 작은 거대분자의 침전 또는 결정화이다.
나선형 코일이 열 및 질량 교환기에서 널리 사용된다. 이들은 또한 층류 유동 조건 하에 혼합 효율을 개선하기 위한 제조 공정에 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고 낮은 딘 값에서, 나선형 코일의 사용은 좁은 체류 시간 분포를 얻기 위한 충분한 혼합을 달성하기에 충분하지 않다.
국제 특허 출원 WO 2015/135844는 바이러스 불활성화를 위한 규정된 범위의 보유 시간을 갖는 연속 유동 하에 작동되는 공정을 제공할 필요성을 다루는 적합한 방법을 개시한다. WO 2015/135844의 공정은 예를 들어 특정 각도, 전형적으로 45 ° 내지 180 ° 범위의 굴곡에 의해 연결된 다수의 코일 형태의 코일형 유동 인버터 (CFI)의 용도를 포함한다. 규정된 생성물-의존적 및 공정-의존적 최소 체류 시간에서 충분한 바이러스 불활성화를 허용하는 좁은 체류 시간 분포가 달성된다. 굴곡부는 2 차 유동 패턴을 재배열하여, 개선된 방사상 혼합을 초래한다. 딘 값 및 굴곡의 값을 증가시킴으로써 혼합 효율이 증가한다. 충분한 바이러스 불활성화에 필요한 주어진 최소 체류 시간에서, 공정은 생성물 손상을 초래할 최대 체류 시간을 최소화한다.
그러나, 본 발명자들은 배관 직경을 증가시키는 것을 포함하는 코일형 흐름 인버터를 갖는 장치의 업스케일링이, 더 큰 도관이 작은 직경을 갖는 배관에 비해 퍼징하기가 더 어렵기 때문에, 어려움을 갖는다는 것을 발견하였다. 특히, 중력 방향에 대한 각도로 배향된 나선의 탈기는, 경사진 나선의 각각의 회전에 공기 기포가 축적될 수 있는 상부 지점을 갖기 때문에 느리고 지루할 수 있다.
본 발명자들은 굴곡을 통한 유동 반전의 원리가 나선형 배관의 혼합 효과를 증가시키는 유일한 방식이 아니며, 효과적인 혼합이 설비의 도움으로도 달성될 수 있다는 것을 발견하였다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설비"는 작동 요소를 필요로 하지 않고, 유체 역학을 사용하여 혼합을 달성하는 유체 혼합용 장치를 지칭한다. 따라서, 설비는 원통형 도관 또는 사각형 하우징 내에 함유된 다수의 기하학적 요소 중 적어도 하나, 다수의 채널을 포함하는 원통형 도관의 분지 및 연결부, 및/또는 주입기 또는 노즐과 같은 수축에 의해 특징지어진다. 다수의 기하학적 요소는 또한 단일 혼합 요소, 예컨대 코일, 나선형 요소 또는 충격 배플과 같은 터빈-형상 요소에 포함될 수 있다. 다수의 기하학적 요소의 추가 예는, 다수의 나선형 요소이다. 널리 공지된 나선형 혼합 요소 - 이 경우에는 정적 혼합기 - 는 케닉스(Kenics)® 혼합기이고, 이는 일련의 교호하는 좌측 및 우측 나선형 요소로 이루어진다. 공정 유체의 2 차 유동 패턴을 모두 파괴하는 설비의 다른 예는 격자, 교차 블레이드 및/또는 다른 성형 요소이다. 명확하게 하기 위해, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "설비"는 굴곡부, 예를 들어 코일형 유동 인버터의 굴곡부를 배제하는 것으로 이해된다.
설비는 유동 분할 및 유동 방향 재설정에 의해 혼합을 달성하며, 이는 가능하게는 유동 역전을 포함하고, 따라서 무동적 혼합을 달성한다. 설비는 전형적으로, 예를 들어 스크류 형상, 라멜라 (체크무늬 핀 포함) 또는 격자 형상일 수 있는 일련의 기하학적 요소를 함유한다. 기하학적 요소를 취하여 배플을 규정할 수 있다. 각각의 기하학적 요소는 층상 생성물 스트림을 분할하고, 흐름의 일부를 왜곡하고 이들을 재연결하도록 고려될 수 있다. 또한, 방사상 혼합 효과는 일반적으로 전체 혼합에 참여한다. 설비는 또한 단일 배관에 재조합된 다수의 채널 내로의 분지화된 배관을 함유하거나 이에 의해 규정될 수 있다.
제 1 측면에 따르면, 장치에 의해 형성된 단위 작동체가 개시된다. 단위 작동체는 장치이고 나선형 유동 인버터를 포함한다. 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 모듈식 제품 플랜트, 즉 제품 용액의 연속적이고 미생물이 감소된 생산 및/또는 공정을 위한 모듈식 시스템의 일부일 수 있다.
나선형 유동 인버터는 한 말단에 단일 유입구 및 반대쪽 말단에 유출구를 갖는다. 나선형 유동 인버터는 하나 이상의 설비를 추가로 포함한다. 상기에 이미 언급된 바와 같이, 설비는 45 ˚ 내지 180 ˚의 각도의 굴곡과 구별되지만 동일한 기능을 충족시킨다. 각각의 나선형 유동 인버터 내에서, 적어도 하나, 바람직하게는 여러 설비가 실행되고, 나선을 나선형 유동 인버터 (HFI)로 변환시킨다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "나선형 유동 인버터" (HFI)는 적어도 하나의 설비를 포함하는 나선형 배관을 지칭하고, 여기에서 전체적으로 HFI 배관의 길이는 생성물 스트림의 각각의 부분의 체류 시간이 바이러스 불활성화를 위해 충분하도록 보장하기에 적합해야 한다. 설비가 없는 나선형 배관에 비해 HFI에서 체류 시간이 감소한다는 것을 인식해야 한다. 대조적으로, 본원에서 코일형 유동 인버터에 대한 두문자어로서 사용되는 "CFI"라는 용어는 특정 각도, 전형적으로 45 ° 내지 180 ° 범위의 굴곡에 의해 연결된 다수의 코일을 갖는 장치를 의미한다.
당업자는 생성물 스트림의 각 부분의 체류 시간이 바이러스 불활성화에 충분한지를 결정하는 방법을 알고 있다. 예를 들어, 바이러스 입자가 나선형 배관을 따라 규정된 지점에 존재하는지 여부를 결정할 수 있다.
이러한 결정은 예를 들어, 차세대 서열분석 및/또는 서열분석 방법과 조합된 다른 PCR-기반 방법과 같은 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 바이러스 입자의 정량화가 가능하다. 일반적으로, 바이러스 정량화는 플라크 분석, 초점 형성 분석, 종점 적정 분석 - 종점 희석 분석이라고도 명명됨 - 단백질-기반 바이러스 정량 분석, 투과 전자 현미경법, 조정 가능한 저항성 펄스 감지법, 정량 PCR 및/또는 큰 부피 플레이팅과 같은 방법을 통해, 바이러스 농도를 결정하기 위해 특정 부피에서 바이러스의 숫자를 계수하는 것을 포함한다.
설비는 예를 들어 나선형 요소 및/또는 다수의 배플을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 설비는 노즐 또는 수축 초크를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 설비는 다수의 유체 유동 채널 및/또는 다수의 함몰부를 갖는 주변 벽을 갖는 배관을 함유할 수 있다.
장치에 의해 형성된 단위 작동체의 일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 상기 설비를 포함하는 하나 초과의 HFI, 즉 하나 초과의 HFI를 포함한다. 이는, 단일 HFI의 치수가 주어진 시설에 대해 너무 커서, 따라서 2 개 이상의 HFI가 직렬로 배열되는 경우에 특히 그러하다. 또한, 이러한 실시양태에서는, 함께 취해진 장치에 의해 형성된 주어진 단위 작동체의 모든 HFI의 총 배관 길이가 충분한 바이러스 불활성화를 보장하기에 충분해야 한다는 것을 주목해야 한다. 이는 이러한 실시양태에서와 같이 하나 초과의 HFI가 단일 도관을 규정하고 따라서 직렬로 배열된 경우에 그러하다. 연결 요소는 HFI 사이에 개재된다.
CFI와 대조적으로, HFI의 축은 중력 방향에 평행할 수 있다. 기체 기포가 상향 상승함에 따라, 이는 용이한 탈기를 가능하게 한다. 장치에 의해 형성된 단위 작동체가 하나 초과의 HFI를 포함하고 유입구가 바닥에 있는 경우에, 제 1 HFI의 유출구는 바람직하게는 제 2 HFI의 바닥 유입구에 높은 유동 속도를 보장하며 기포를 하향으로 이동시키는 도관에 연결된다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 설비가 연결 요소 내로 포함된다.
HFI는 목적하는 적용에 적합한 임의의 목적하는 물질일 수 있다. 일반적으로, 사용되는 의도된 유동 및 용액 조건 하에서, HFI는 팽창성 성질보다는 고정된 직경을 갖는다. 이러한 전제 조건 내에서, 배관 벽의 연성/강성도는 원하는 대로 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, HFI는 예를 들어 가요성 배관에 의해 규정될 수 있다. 일부 실시양태에서, HFI는 파이프에 의해 규정된다. 일부 실시양태에서, HFI는 호스에 의해 규정된다. 전형적으로, 이에 한정되지 않지만, 장치에 의해 형성된 주어진 단위 작동체에서 각각의 HFI는, 장치에 의해 형성된 동일한 단위 작동체에 포함된 서로 동일한 물질로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 상이한 HFI는 상이한 연성/강성의 물질로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, HFI의 유입구 및 유출구, 또는 장치에 의해 형성된 단위 작동체가 하나 초과의 HFI를 포함하는 경우, 제 1 HFI로의 유입구 및 마지막 HFI의 유출구는 액체 생성물 또는 생성물 용액을 전달하기 위한 도관과 유체 소통할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 HFI의 유입구 및 유출구는 생성물 형성 장치의 액체 생성물 또는 생성물 용액을 전달하기 위한 도관과 유체 소통한다. 하나 이상의 HFI의 유입구 및 유출구는 각각의 도관의 일부분에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 HFI는 액체 생성물 또는 생성물 용액을 전달하기 위한 각각의 도관 내로 예를 들어 연결 부분으로서 통합될 수 있다.
장치에 의해 형성된 단위 작동체의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 HFI는 공정 유체가 그를 통해 연속적으로 유동하도록 할 수 있도록 설계된다. 각각의 공정 유체는 액체 생성물이거나 이를 함유할 수 있다. 공정 유체는 일부 실시양태에서, 예를 들어 거대분자의 수용액일 수 있다. 각각의 거대분자는 예를 들어 폴리펩티드/단백질, 핵산, 및/또는 폴리사카라이드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 공정 유체는 항체의 용액, 일반적으로 수용액이다. 층류 및 난류 유동 조건 둘 다에서 HFI를 사용하는 것이 가능하며, 층류 조건이 바람직하다.
상기 설명된 바와 같이, 층류는 배관, 예를 들어 파이프의 빠른 이동 중심을 특징으로 한다. 레이놀즈 (Reynolds) 값은 배관의 치수, 특히 그의 직경에 의존하는 것으로 알려져 있다.
딘 값은 곡선형 채널 또는 파이프에서 유체의 유동을 설명하는 무차원의 특징이다. 이는:
Figure pct00001
로 정의된다.
이러한 정의에서, u는 배관 내의 평균 유속이고, ｖ는 유체의 동적 점도이고, s는 곡선형 표면들 사이의 거리, 특히 파이프 또는 채널의 직경이고, r은 곡률 반경이다.
레이놀즈 값 Re를 사용하여, 하기 식을 공식화 할 수 있다:
Figure pct00002
따라서 딘 값은 레이놀즈 값 (곡률 비의 제곱근 및 파이프의 직경을 통한 축방향 유동을 기준으로 함)의 곱이다. 딘 값은 유체 흐름의 전환에 의해 만곡된 채널에서 교란이 형성되는지를 결정하는 특징이다. 따라서, 딘 값은 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 특정 설계가 바람직한 조건 하에서 요구되는 체류 시간 분포를 달성하기에 적합한지 여부를 결정하는 중요한 특성이다. 상기 식으로부터 취할 수 있는 바와 같이, 주어진 설계에 대해 편리하게 조정될 수 있는 파라미터는 유속이다.
일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 ≥ 1, 바람직하게는 ≥ 2, 보다 바람직하게는 ≥ 3, 가장 바람직하게는 3 내지 100 사이의 딘 값을 갖는다.
다른 한편으로는, 변형된 비틀림 파라미터 T * 은 RTD의 기밀도에 대한 Re 값 및 기하구조의 효과를 기술하고, 하기에 따라 계산된다:
Figure pct00003
일부 실시양태에서, ≥ 0의 비틀림 파라미터로서 장치에 의해 형성된 단위 작동체는, ≥ 100, ≥ 200, ≥ 300, ≥ 400, 특히 바람직하게는 500 내지 10000의 비틀림 파라미터를 또한 갖는다.
액체 생성물 또는 생성물 용액을 전달하기 위한 도관은 배관일 수 있다. 각각의 도관은 예를 들어 파이프 또는 가요성 호스일 수 있다. 그러나, 액체 생성물 또는 생성물 용액을 전달하기 위한 도관이 액체 생성물 또는 생성물 용액의 전달을 허용하는 속이 빈 중심을 갖는 고정된 외부 구조물, 예를 들어 3D 인쇄 기술을 통해 인쇄된 구조에 의해 형성되는 장치에 의해 형성된 단위 작동체를 생성하는 것 또한 가능하다.
일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 컨디셔닝 요소를 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "컨디셔닝 요소"는 바이러스 불활성화를 위한 조건을 생성하는 장치를 지칭한다. 이는 예를 들어 pH를 pH 4 미만으로 혼합 또는 조정하거나 또는 용매 또는 세제 등을 첨가함으로써 달성된다. 컨디셔닝 요소는 일부 실시양태에서 산성 용액 또는 바이러스 불활성화 목적을 위한 용매 및/또는 세제를 함유하는 용액 또는 하나 이상의 HFI로의 바이러스 불활성화를 위한 가성 용액을 방출할 수 있는 용기이거나 이를 포함한다. 가성 용액은 예를 들어 알칼리 용액일 수 있다. 일부 실시양태에서, 컨디셔닝 요소는 균질화 루프이다. 이는 특히, 공정 유체가 장치에 의해 형성되는 단위 작동체에 연속적으로 들어가고, 본원에 기재된 장치에 의해 형성된 단위 작동체 전에 장치에 의해 형성된 단위 작동체가 결합 및 용출 크로마토그래피가 되면 특히 바람직하다. 이러한 설정에서 균질화 루프는 공정 유체가 예정되고 일정한 pH, 예를 들어 pH 4에서 HFI로 들어가도록 보장한다.
작동체가 2 개 이상의 HFI를 함유하는 실시양태에서, 제 1 HFI는 축 h를 가질 수 있고, 제 2 HFI는 축 h'를 가질 수 있고, HFI는 제 1 HFI의 유출구를 제 2 HFI에 연결하는 연결 요소에 의해 연결된다. 바람직한 실시양태에서, 축 h를 갖는 제 1 HFI 및 축 h'를 갖는 HFI는, 축 h 및 h'가 동일한 길이를 갖도록, 그들 각각의 축 h 또는 h'의 방향에서 동일한 길이/높이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 연결 요소는 하나 이상의 설비 및 비나선형 배관을 둘 다 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 적어도 하나의 센서를 포함한다. 하나 이상의 센서는 예를 들어 pH 센서, UV 검출기, 전도도 센서 및 온도 센서로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 센서는 하나 이상의 HFI 내에 배열될 수 있다. 센서는 또한 적어도 하나의 HFI 외부의 위치에, 예를 들어 적어도 하나의 HFI에 커플링된 공정 유체를 전달하기 위한 도관 내에 배열될 수 있다. 일부 실시양태에서, 센서는 또한 하나 이상의 HFI의 유입구 상류의 공정 유체를 전달하기 위한 도관 내의 위치에 배열될 수 있다. 일부 실시양태에서, 센서는 또한 하나 이상의 HFI의 유입구의 하류의 공정 유체를 전달하기 위한 도관 내의 위치에 배열될 수 있다. 장치에 의해 형성된 단위 작동체가 하나 초과의 센서를 포함하는 일부 실시양태에서, 센서는 하나 이상의 HFI의 유입구의 상류 및/또는 하류의 공정 유체를 전달하기 위한 도관 내의 위치에 배열될 수도 있다.
이와 관련하여, 용어 "상류" 및 "하류"는, 본원에 기재된 장치에 의해 형성된 주어진 단위 작동체의 하나 이상의 HFI를 통한 공정 유체의 유동을 지칭하고, 이때 HFI를 포함하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 공정 유체를 전달하기 위한 도관의 장치에 의해 형성된 2 개의 다른 단위 작동체 사이에 있다. 공정 유체가 HFI를 포함하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체에 진입하기 전에 유동하는 도관의 부분은 상류로 지칭된다. 공정 유체가 HFI를 포함하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체를 통과한 후 유동하는 도관의 부분은 HFI의 하류로 지칭된다.
상기한 바와 같이, 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 일부 실시양태에서 적어도 하나의 HFI는 중력 방향에 대해 0 ˚ 내지 90 ˚의 각도로 배열된 축 h를 갖는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 축 h는 적어도 본질적으로 중력 방향으로 배열될 수 있다. 이러한 배열은 탈기, 즉 가스 기포의 제거를 용이하게 하는 이점을 갖는다. 기체 기포가 제거되지 않는 경우, 이들은 교란된 유동 패턴을 통해 HFI의 체류 시간 분포에 영향을 미칠 수 있다. 극단적인 경우에, 기체 기포는 부분적으로 목적 생성물을 포함하는 유체 스트림을 여과와 같은 장치에 의해 형성된 단위 작동체를 통과하지 못하게 할 수 있고 및/또는, 크로마토그래피와 같은 장치에 의해 형성된 주어진 단위 작동체의 정상적인 전도를 상당한 정도로 방지할 수 있다. 따라서, 기체 기포가 제거되어야 한다. 일부 실시양태에서, 축 h는 중력 방향에 대해 경사될 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, 각각의 HFI는 홀딩 랙에 의해 수용될 수 있는 프레임에 위치할 수 있다. 전체적으로, 적어도 하나의 HFI를 포함하는 바이러스-불활성화 장치, 즉 장치에 의해 형성된 단위 작동체는, CFI의 우수한 체류 시간 특징과 조합된 단순한 직선형 나선의 우수한 확장성 (더 큰 배관 직경에서의 개선된 공기 제거)을 제공한다.
일부 실시양태에서, 공정 액체 또는 공정 유체와 접촉하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 모든 요소/성분은 살균 가능한 물질로 제조된다. 각각의 물질은 열 및/또는 증기에 노출될 수 있다는 점에서 멸균 가능하고 및/또는 살균될 수 있다. 예를 들어, 물질은 160 내지 190 ℃의 온도에, 예를 들어 10 분 내지 2 시간의 기간 동안 노출될 수 있다. 물질은 예를 들어 121 내지 134 ℃의 온도에서 증기에 100 kPa와 같은 증진된 압력 하에 노출되어 정치될 수 있다. 물질이 정치될 수 있는 노출 시간은 30 분, 1 시간 또는 그 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 공정 액체 또는 공정 유체와 접촉하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 모든 요소/성분은 오토클레이빙 가능한 물질로 제조된다. 각각의 물질은 조사, 예를 들어 UV 방사선에 노출될 수 있다는 점에서 또한 멸균 가능하고 및/또는 살균될 수 있다. 각각의 물질은 또한 전자 빔 가공 또는 감마 방사선에의 노출에 의해 멸균 가능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 모든 요소/성분은 감마-멸균성 재료로 제조된다. 각각의 물질은 또한 X선 방사선에의 노출에 의해 멸균 가능하고 및/또는 살균 가능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공정 액체 또는 공정 유체와 접촉하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 모든 요소/성분은, 전형적으로 장기간 동안 에틸렌옥시드에 노출되어 정치될 수 있는 물질로 제조된다. 각각의 물질은 예를 들어 에틸렌옥시드에 60 시간의 기간 동안 노출되어 정치될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공정 액체 또는 공정 유체와 접촉하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 모든 요소/성분은, 일반적으로 0.5 M 이상 예컨대 1 M NaOH 이상의 NaOH 용액의 형태로 NaOH에 노출되어 정치될 수 있는 물질로 제조된다.
일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 하나 이상의 HFI는 1 내지 50 mm, 바람직하게는 2 내지 30 mm, 가장 바람직하게는 3 내지 15 범위의 내부 직경을 갖는다.
전형적으로, 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 바이러스 불활성화 조건 하에 예정된 체류 시간을 제공하기 때문에 바이러스 입자를 불활성화시킬 수 있는 능력이 있다. 통상적으로 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 능력은 공정 유체에 포함될 수 있는 충분한 바이러스 입자의 적절한 불활성화를 허용하기에 적합하다. 산성 용액을 공정 유체를 전달하기 위한 라인으로 방출할 수 있는 용기는, 예를 들어 원하는 기간 동안 생성물 또는 생성물 용액의 연속 유동에서 4 이하의 pH 값을 달성하기에 충분한 산성 용액을 방출하는 것을 허용하는 크기이다.
본원에 기재된 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 적어도 하나의 프레임을 보유하는 지지체 랙을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지지체 랙은 HFI의 나선의 축에 위치한다. 지지체 랙 및/또는 적어도 하나의 프레임은 중공, 충전된 상태 또는 고체일 수 있다. HFI가 충분한 강도 및 강성을 갖는 경우, HFI는 또한 자기-지지 구조의 형태로 제공될 수 있다.
장치에 의해 형성된 단위 작동체는 WO 2015/135844에 설명된 바와 같이 설계 및 치수화될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 또한 WO 2015/135844에 설명된 특정 각도의 굴곡부는 본원에 개시된 장치에 의해 형성된 단위 작동체에서 요구되지 않고, 대신에 HFI는 상기 기술된 바와 같은 설비를 포함하고, 장치에 의해 형성된 단위 작동체가 여러 HFI를 포함하는 경우 상기 기술된 바와 같은 연결 요소에 의해 연결되어 있다.
하나 이상의 HFI의 총 길이 및 내부 직경은 이용 가능한 특정 공간에 따라 그리고 전체 플랜트의 치수에 따라 선택된다. 배관 길이 및 배관 직경을 포함하는 하나 이상의 HFI의 디자인은 또한 특정 적용을 위해 요구되는 체류 시간이 유지되는 방식으로 플랜트의 유동 속도에 따라 선택될 것이다.
예시적인 예로서, 모두를 포함하여 적어도 하나의 HFI의 길이는 1 내지 200 m, 또는 50 내지 500 m의 범위에서 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모두를 포함하여 적어도 하나의 HFI의 길이는 10 내지 100 m의 범위일 수 있다.
장치에 의해 형성된 단위 작동체의 하나 이상의 HFI의 두 설비 사이의 회전 횟수는 일부 실시양태에서 0.5 내지 20, 바람직하게는 3 내지 15, 가장 바람직하게는 9 내지 11의 범위에서 선택될 수 있다. 설비가 없는 나선형 배관에 비해 HFI에서 체류 시간이 감소함을 알아야 한다.
본원에 개시된 장치에 의해 형성된 단위 작동체를 사용하여 달성된 좁은 체류 시간 분포는 특정 생성물-의존성 및 공정-의존적 최소 체류 시간에서 요구되는 바이러스 불활성화를 달성할 수 있게 한다. 이렇게 함으로써, 최대 접촉 시간에 도달하지 않으면서 또한 생성물- 및 공정-의존성인 최대 체류 시간을 최소화한다. 최대 접촉 시간에 도달하면 제품에 허용되지 않는 손상이 초래될 것이다. 필요한 최소 뿐만 아니라 최대 체류 시간은 생성물-의존적이고, 전형적으로 실험적으로 결정된다. 최대 체류 시간은 후속 정제 단계의 필요성을 최소화하기 위해 공정 유체에 함유된 생성물이 가능한 한 거의 손상을 겪지 않도록 최적화된다. HFI는 이상적인 플러그 유동 배관 반응기의 체류 시간 분포에 근사한다. 이는 최소의 생성물 손상과 병행하여 낮은 pH 값에서 바이러스 입자의 효과적이고 연속적인 불활성화를 보장한다. 일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 모듈식 제품 플랜트, 즉 생성물 용액 또는 액체 생성물의 연속적, 미생물-감소된 생산 및/또는 공정을 위한 모듈식 시스템에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "모듈식"은 생성물 용액 또는 액체 생성물의 연속적인 미생물-감소된 생산 및/또는 공정을 위한 모듈식 시스템에 의해 수행되는 공정의 개별적인 단계들이 서로 연결된 별도의 모듈들에서 수행될 수 있고, 모듈들이 미리 구성되고 미생물이 감소되고, 이들을 폐쇄된 방식으로 및 상이한 조합으로 서로 연결하는 것을 가능하게 함을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "모듈식 시스템"은 유체 ("생성물 스트림/공정 유체")가 이송될 수 있고, 유체 ("생성물 스트림/공정 유체")가 운반될 수 있는 적어도 2 개의 하류 및/또는 상류 단계를 수행하기 위한 서로 연결된 일련의 모듈 ("장치에 의해 형성된 단위 작동체/작동체들")을 의미한다. 이와 관련하여, "모듈식 시스템"의 개별적인 모듈들은 임의의 조합으로 서로 연결될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 모듈의 예는, 특히 하나 이상의 HFI 뿐만 아니라 여과 모듈, 크로마토그래피 모듈, 한외여과 모듈, 투석 여과 모듈 및 투석 모듈을 포함하는 본원에 기재된 바이러스 불활성화를 위한 장치에 의해 형성된 단위 작동체이다.
장치에 의해 형성된 주어진 단위 작동체의 적어도 하나의 HFI, 즉, 하나 초과의 HFI의 경우에 모든 HFI는 함께 2 내지 100 개의 설비, 바람직하게는 20 내지 80 개, 가장 바람직하게는 40 내지 60 개의 설비를 포함한다.
당업자는 산성 용액 또는 바이러스 불활성화를 위한 용매 및/또는 세제를 함유하는 용액 또는 상기 언급된 바와 같은 바이러스 불활성화를 위한 가성 용액을 사용하는 것을 제외하고는 연속적인 바이러스 불활성화를 수행하는 또 다른 방법은 UV-C 광으로의 조사인 것을 알고 있다. 따라서, 추가로 또는 상기 언급된 다른 바이러스 불활성화 방법에 대한 대안으로서, 방사선 공급원은 HFI의 적어도 일부에 대한 위치에 배열될 수 있다. 상기 방사선 공급원은 본원에 기술된 HFI 내에 존재하는 바이러스 입자가 불활성화되기에 충분한 UV-C 광에 공정 유체를 노출시킬 수 있는 전력을 갖는다. 다시, 본원에 개시된 하나 이상의 HFI 배관 (HFI)에서 달성된 좁은 체류 시간 분포는 특정 생성물-의존적 및 공정-의존적 최소 체류 시간에서 연속적인 조건 하에 바이러스 불활성화를 위해 필요한 시간을 달성하게 한다.
일부 실시양태에서, 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 바이러스-불활성화 장치이다. 각각의 바이러스-불활성화 장치는 제 2 측면에 따른 본원에 기재된 하나 이상의 HFI와 조합된 컨디셔닝 장치일 수 있다. 따라서, 언급이 각각의 다른 측면에 대한 설명에 명백하게 모순되지 않는 한, 하기 설명 중 어느 것도 제 1 측면에 따른 장치에 의해 형성된 단위 작동체에도 적용될 수 있고, 그 반대일 수 있다.
제 2 측면에 따르면, 공정 유체의 유동의 바이러스 불활성화를 위한 제 1 측면에 따른 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 용도가 개시되어 있다. 전형적으로, 바이러스 불활성화를 위한 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 사용은 공정 유체의 연속적인 유동의 연속적인 바이러스 불활성화를 위한 것이다. 상기 용도는 불활성화될 공정 유체의 연속 유동을 제공하는 것을 포함한다. 상기 용도는 또한 공정 유체의 연속 유동을 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 하나 이상의 HFI의 유입구로 공급하는 것을 포함한다. 본 용도는 또한 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 적어도 하나의 HFI를 통한 공정 유체의 유동의 통과를 허용하는 것을 포함한다. 공정 유체가 적어도 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 HFI를 통해 유동할 때, 본 용도는 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것을 포함한다. 그 결과, 공정 유체는 바이러스 불활성화되도록 한다. 본 용도는 또한 바이러스 불활성화된 공정 유체 스트림이 유출구를 통해 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 하나 이상의 HFI로부터 유출되도록 하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것은 공정 유체를 pH 값, 예컨대 4 이하의 pH 값으로 노출시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것은, 불활성화되는 공정 유체의 pH 값이 4 초과인 경우, 공정 유체의 스트림의 pH를 4 이하의 값으로 조정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 값을 조정하는 것은 공정 유체를 아세트산 또는 카프릴산과 같은 산의 용액과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 용도는 불활성화될 공정 유체의 pH 값을 결정하는 것을 포함할 수 있다. pH 값이 4 초과인 것으로 결정되면, 산성 용액을 공정 유체와 접촉시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 용도는 산성 용액이 공정 유체와 접촉하도록 허용된 후에 불활성화될 공정 유체의 pH 값을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것은 공정 유체를 용매 및/또는 세제에 노출시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것은 균질화 루프에서 공정 유체를 혼합하는 것을 포함한다. 이는 특히, 공정 유체가 장치에 의해 형성된 단위 작동체에 연속적으로 들어가고, 본원에 기재된 장치 또는 바이러스 불활성화 장치에 의해 형성된 단위 작동체 전에 장치에 의해 형성된 단위 작동체가 결합 용출 크로마토그래피인 경우 특히 바람직하다. 이러한 설정에서, 균질화 루프는 공정 유체가 바이러스 불활성화의 조건으로서 예정되고 일정한 pH에서, 예를 들어 pH 4에서 HFI로 들어가도록 보장한다.
일부 실시양태에서, 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것은 공정 유체를 가성 용액, 예를 들어 알칼리 용액에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것은 알칼리성 또는 달리 가성 용액이 공정 유체 내로 도입되도록 하는 것을 포함한다.
상기 설명된 바와 같이, 일부 실시양태에서 장치에 의해 형성된 단위 작동체는 컨디셔닝 요소를 함유한다. 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것은 각각의 컨디셔닝 요소를 활성화시키는 것을 포함할 수 있다.
공정 유체는 통상적으로 액체이다. 공정 유체는 일반적으로 액체 생성물 또는 생성물 용액이거나 또는 이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 불활성화되는 생성물은 펩티드 또는 거대분자의 용액 또는 현탁액이며, 상기 또한 참조한다. 일부 실시양태에서, 각각의 거대분자는 단백질, 예컨대 이뮤노글로불린 또는 호르몬이다. 각각의 단백질은 또한 성장 인자일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 장치에 의해 형성된 단위 작동체를 포함하는 모듈식 제조 플랜트의 산출물을 증가시키기 위해, 유동 속도를 증가시킬 수 있음을 알아야 한다. 본원에 기재된 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 체류 시간이 바이러스 불활성화에 요구되는 최소 시간에 일치될 필요가 있기 때문에, 본원에 기재된 바와 같은 장치에 의해 형성된 2 개 이상의 단위 작동체가 출력을 증가시키기 위해 병렬로 사용될 수 있다.
통상의 기술자는 하기 기술된 도면은 오직 예시 목적을 위한 것임을 이해할 것이다. 도면은 본 교시 내용 또는 특허 청구범위의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 하기 치수: 내부 배관 직경 6.4 mm, 코일 배관 직경 0.2 m, 각각의 HFI에 대한 설비의 숫자 40 개, 각각의 HFI의 높이 130 cm를 갖는 본원에 기재된 바와 같은 2 개의 HFI (2) 를 포함하는 단위 (1) 작동체의 사진을 도시한다.
도 2는 WO 2015/135844에 개시된 바와 같은 코일형 유동 인버터를 갖는 장치에 의해 형성된 단위 작동체와 비교하여, 본원에 개시된 바와 같이 39 개의 설비를 특징화하는 HFI를 갖는 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 체류 시간 분포를 나타낸다. 배관 직경은 3.2 mm (1/8")로 선택되고, 유속은 60 ml/분으로 설정되었다. 나선형 유동 인버터는 > 50의 레이놀즈 값, > 9의 딘 값 및 비틀림 파라미터를 가졌다. CFI 및 HFI의 거동이 서로 매우 밀접하여, 매우 타이트한 체류 시간 분포를 나타내는 것을 명확하게 알 수 있다. 따라서, HFI는 체류 시간 분포에 손상을 주지 않으면서 공정의 규모를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 결론적으로, HFI는 CFI의 우수한 RTD 특징과 함께 단순한 직선형 나선의 우수한 확장성 (보다 큰 배관 직경에서의 공기의 개선된 제거)을 제공한다.
<정의>
상기에서 달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허 청구범위를 비롯한 본원에서 사용되는 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값을 지칭하고, 이는 부분적으로 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 결정될 것이다.
용어 "본질적으로 이루어진"은 샘플 또는 조성물의 특성에 영향을 미치지 않는 샘플 또는 조성물 중의 추가의 성분의 존재를 허용하는 것으로 이해된다. 예시적인 예로서, 제약 조성물은 본질적으로 활성 성분으로 이루어진 경우 부형제를 포함할 수 있다.
용어 "포함하는", "포괄하다", "함유하는", "갖는" 등은 확장적으로 또는 개방형으로 제한 없이 판독될 것이다. "한," "하나," 또는 "그"의 단수 형태는 문맥에서 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "배관"에 대한 언급은 단일 배관 뿐만 아니라 복수의 배관을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소들에 선행하는 용어 "적어도"는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "적어도 하나" 및 "~중 적어도 하나"는, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개 이상의 요소를 포함한다. 또한, 언급된 범위 초과 및 미만의 약간의 변동은 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 달리 지시되지 않는 한, 범위의 개시는 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속 범위로서 의도된다.
용어의 임의의 사용의 범주 및 의미는 용어가 사용되는 특정 문맥으로부터 명백할 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 선택된 용어에 대한 추가의 특정 정의는 적용 가능한 상세한 설명의 적절한 맥락에서 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 설명, 도면 및 특허 청구범위에서 사용되는 모든 다른 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같이 그의 통상적인 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "연속적"은 처리될 성분들 및/또는 공정 유체의 단위, 예를 들어 본원에 기재된 장치에 의해 형성된 단위 작동체로의 투입, 그리고 처리된 성분들 및/또는 생성물 스트림의 상기 단위로부터의 제거가 중단 없이 일어난다는 사실을 지칭한다. 다시 말해서, 제 1 단위 작동체가 생성물 유체의 처리를 끝내기 전에 후속 단위 작동체가 생성물 유체의 처리를 시작할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "균질화 루프"는 목적하는 특성에 도달할 때까지, 공정 유체를 그 안에서 순환시킬 수 있는 예를 들어 피스 (piece) 내에서 펌핑시킬 수 있는 배관의 피스를 의미한다. 예를 들어, 배관의 피스는 원형이고, 공정 유체는 4 미만의 pH 값에 도달할 때까지 상기 원 주위에서 펌핑된다.
본 명세서 내의 선행 공개 문헌의 열거 또는 논의가 반드시 그러한 문헌이 선행 기술의 일부이거나 또는 통상적인 일반적 지식임을 인정하는 것으로서 받아들여지는 것은 아니다.
<실시예>
물질 및 방법
액체
초순수는 머크 밀리포어 (Merck Millipore) (미국, 빌레리카 소재)의 수 처리 시스템 밀리-큐(Milli-Q)® 다이렉트에 의해 제공되고, 마우저 (MAUSER)사 (독일, 브뤼 소재)의 제품인 30 L 플라스틱 배럴에 충전된다. 전도도 측정을 위해, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich) (미국, 세인트루이스 소재)의 결정질 NaCl을 밀리-큐® 수 중에 용해시킴으로써 1 M NaCl의 용액을 제조하고, 이를 30 L 플라스틱 배럴 (마우저)에 저장하였다.
호스
모든 호스는 세인트 고뱅 퍼포먼스 플라스틱스 (Saint Gobain Performance Plastics) (프랑스, 샤르니 소재)로부터 수득하였다. 사용된 호스는 C-플렉스 374 생물제약 배관 (3.2 mm 및 6.4 mm ID) 및 파메드 (PharMED) BPT 생물제약 배관 (3.2 mm ID)이다. 노드슨 메디칼 (Nordson Medical)사 (미국, 러브랜드 소재)로부터 수득된 일자형 연결관은 연결 피스로서 기능한다.
탈기 모듈
리쿠이-셀 멤브라나 (Liqui-Cel Membrana) (미국, 샬럿 소재)으로부터의 마이크로모듈 (MicroModule)® 탈기 모듈을 액체의 인-라인 탈기를 위해 사용하였다.
펌프
펌프는 콜-파머 (Cole-Parmer) (독일, 베르트하임 소재)의 이지 로드 (easy-load) II 펌프헤드를 갖는 마스터플렉스 (Masterflex)® L/S 호스 펌프이다.
분석
체류 시간 거동의 분석을 위해, 전도도를 측정하고 기록하였다.
전도도 측정
전도도는 펜도테크 (PendoTECH) (미국, 프린스턴 소재) 일회용 전도도 센서 (CONDS-N-25)를 사용하여 측정하였다. 데이터 기록을 위해, 센서를 상업적으로 입수 가능한 랩탑 상에서 CMONT 전도도 모니터를 통해 프레셔매트 플러스 (PressureMAT™ Plus) 펜도테크 (PendoTECH) 프로그램에 연결하였다.

Claims (12)

  1. 하나의 말단에 단일 유입구 및 반대쪽 말단에 유출구, 및
    작동 요소를 필요로 하지 않고 유체 역학을 이용하여 혼합을 달성하는 유체 혼합 장치인 하나 이상의 설비 ("나선형 유동 인버터", "HFI")를 포함하는 나선형 배관
    을 포함하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 1 개의 연결 요소에 의해 직렬로 상호 연결된 적어도 2 개의 HFI를 포함하는, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단위 작동체가
    (i) 산성 용액 또는 바이러스 불활성화 목적을 위한 용매 또는 세제를 함유하는 용액을 또는 바이러스 불활성화를 위한 가성 용액을 HFI 내로 방출할 수 있는 용기, 및/또는
    (ii) 균질화 루프
    로부터 선택되는 컨디셔닝 요소를 추가로 포함하는 것인, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HFI가 공정 유체가 HFI를 통해 연속적으로 유동할 수 있도록 설계된, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 작동체가 일회용 물질로 제조되는, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, HFI가 3 내지 100의 딘 값 및/또는 500 내지 10000의 변형된 비틀림 값을 갖는, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 설비가 나선형 요소, 다수의 배플, 수축 초크, 다수의 유체 유동 채널, 및/또는 다수의 함몰부를 갖는 주위 벽을 갖는 배관 중 적어도 하나를 포함하는, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 HFI가 중력 방향에 대해 0 ˚ 내지 90 ˚의 범위의 각으로 배열된 축 h를 갖고, 적어도 하나의 HFI가 보유 랙에 의해 수용되는 적어도 하나의 프레임 내에 위치되는, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 공정 유체와 접촉하는 단위 작동체의 모든 요소가 일회용 및/또는 멸균 가능 및/또는 살균 가능 물질로 제조되고, 여기에서 멸균 가능 및/또는 살균 가능 물질이 임의로 오토클레이빙, 감마선 조사, 에틸렌옥시드 및/또는 NaOH에의 노출을 견딜 수 있는 것인, 장치에 의해 형성된 단위 작동체.
  10. a) 불활성화될 연속 유동하는 공정 유체를 제공하고,
    b) 유동하는 공정 유체를 단위 작동체의 하나 이상의 HFI의 유입구로 공급하고,
    c) 유동하는 공정 유체가 하나 이상의 HFI를 통과하게 함으로써, 공정 유체를 바이러스 불활성화 조건에 노출시켜, 공정 유체가 바이러스-불활성화되도록 하고,
    d) 바이러스 불활성화된 공정 유체가 유출구를 통해 HFI로부터 유출되도록 하는 것
    을 포함하는, 연속 유동하는 공정 유체의 연속적인 바이러스 불활성화를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 나선형 유동 인버터 (HFI)를 포함하는 장치에 의해 형성된 단위 작동체의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 공정 유체를 바이러스 불활성화의 조건에 노출시키는 것이, 불활성화될 공정 유체의 pH 값이 단위 작동체의 적어도 하나의 HFI에 공정 유체가 진입하기 전에 > 4인 경우, 공정 유체 스트림의 pH를 4 이하의 값으로 조정하는 것을 포함하는 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 불활성화될 공정 유체가 거대분자 또는 펩티드의 용액 또는 현탁액이고, 여기에서 거대분자는 임의로 단백질, 바람직하게는 항체인 용도.
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