KR20190140962A

KR20190140962A - 오피오이드 수용체(mor) 작용제 염, 이의 푸마레이트 염 i 결정 형태 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20190140962A
Application number: KR1020197033496A
Authority: KR
Inventors: 린 왕; 리쿤 왕
Original assignee: 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2017-04-14
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2019-12-20
Also published as: DK3610875T3; MY196571A; JP7153030B2; US20200048229A1; PL3610875T3; RS61193B1; CY1124063T1; CN110049980A; UA124400C2; MX2019012251A; ES2828636T3; JP2020516642A; US20210130332A1; JP7153030B6; RU2019136088A3; US11014914B2; EP3610875A1; HRP20210022T1; CA3057383A1; TW201837033A

Abstract

본 발명은 오피오이드 수용체 작용제 (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 푸마레이트 염, 이의 푸마레이트 염 I 결정 형태, 및 이를 위한 제조 방법 및 적용례에 관한 것이다:
[화학식 I]

.

Description

오피오이드 수용체(MOR) 작용제 염, 이의 푸마레이트 염 I 결정 형태 및 이의 제조 방법

본원은 2017년 4월 14일자 출원된 중국 특허출원 제201710242119.3호(이의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)를 우선권 주장한다.

기술분야

본 발명은 (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 염, 이의 푸마레이트 염 I 결정 형태 및 이의 제조 방법, 약학 조성물에서 상기 염 및 푸마레이트 염 I 결정 형태의 용도, 및 오피오이드 수용체(MOR) 작용제-관련 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서, 상기 염, 푸마레이트 염 I 결정 형태 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

오피오이드 수용체는 내인성 오피오이드 펩티드 및 오피오이드 약물의 결합에 대한 표적인 G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 중요한 부류이고, 활성화된 오피오이드 수용체는 신경계 면역성 및 내분비계에 대한 조절 효과를 갖고, 오피오이드 약물은 가장 강하고 통상적으로 사용되는 중추 진통제이다. 내인성 오피오이드 펩티드는 포유동물에서 자연 발생하는 오피오이드 활성 물질이고, 현재 공지된 내인성 오피오이드 펩티드는 엔케팔린, 엔도르핀, 다이노르핀 및 네오엔도르핀으로 광범위하게 분류된다(문헌[Pharmacol Rev 2007; 59: 88-123]). 중추 신경계에 상응하는 오피오이드 수용체, 즉 μ(MOR), δ(DOR), κ(KOR) 수용체 등이 존재한다. MOR은 내인성 엔케팔린 및 오피오이드 진통제, 예컨대 모르핀에 대한 표적이다.

오피오이드 약물의 장기 사용은 내성 및 부작용, 예컨대 호흡 억제 및 변비를 유발할 수 있고, 이러한 부작용은 β-아레스틴의 기능과 밀접하게 관련된 것으로 나타났다. 오피오이드의 부작용을 감소시키기 위하여, MOR의 음성 β-아레스틴 편향된 리간드를 기반으로 하는 약물이 고안될 수 있고, 이는 β-아레스틴에 의해 매개된 부작용을 감소시킬 수 있고, 치료 효과를 강화시킬 수 있고, MOR 선택적인 약물로서 작용하는 본 발명의 옥사스피로 유도체의 연구에서, 트레베나인크(TrevenaInc)사는 벤질 위치에서의 아릴 치환이 덜 활성인 것을 발견하였지만(문헌[J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031), 국제 공개공보 제2017/063509호(2016년 9월 30일자 출원된 국제 특허출원 제PCT/CN2016/101064호)는 벤질 위치에서의 아릴 환화 후 높은 활성, 상당히 증가된 Emax, 상당히 개선된 hERG 및 단일 배열을 나타내는 MOR 화합물을 개시하였고, 이의 구조는 하기 화학식 II로 표시된다:

[화학식 II]

.

화학식 II의 화합물의 용해도가 낮으므로, 화합물의 용해도를 더욱 개선하기 위하여, 본 발명자들은 화학식 II의 화합물에 대한 염 형성 연구를 수행하였고, 조사된 산은 푸마르산을 포함하고; 현재, 화학식 II의 화합물의 염 또는 이의 결정 형태의 보고서는 존재하지 않고, 약학적인 활성 성분으로서 작용하는 결정의 구조가 종종 약물의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 주고, 결정화 조건 및 저장 조건의 차이가, 종종 다른 형태의 결정 형태의 형성을 수반하는, 화합물에 대한 결정 구조의 변화를 유발할 수 있음은 주지되어 있다. 일반적으로, 무정형 약학 제품은 어떠한 규칙적인 결정 구조도 갖지 않고, 종종 불량한 제품 안정성, 여과의 어려움, 용이한 응집 및 불량한 유동성과 같은 다른 결점을 갖는다. 따라서, 상기 제품의 다양한 양상을 개선할 필요가 있다.

본 발명에서 해결하려는 기술적 과제는 (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민의 푸마레이트 염(화학식 I로 표시됨), 이의 I 결정 형태 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이고, 상기 염은 양호한 용해도를 갖고, 상기 결정 형태는 양호한 안정성을 갖는다.

본 발명의 기술적 해결책은 다음과 같다:

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물의 (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 푸마레이트 염을 제공한다:

[화학식 II]

.

한 양태에서, (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민과 푸마르산의 화학적 비는 1:1이고, 이의 구조는 하기 화학식 I로 표시된다:

[화학식 I]

.

본 발명은 또한 (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 푸마르산과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 염의 제조 방법을 제공한다.

한 양태에서, 염 형성은 용매 중에서 수행되고, 상기 용매는 알코올, 에터 및 에스터로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이고, 상기 에터는 바람직하게는 다이에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산이고, 상기 에스터 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로부터 선택된다.

다른 양태에서, 상기 반응 온도는 10 내지 80℃이다.

본 발명은 또한 Cu-Kα 방사선에 의해 수득되는 회절각 2θ로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 22.39, 23.06, 23.75 및 24.23의 회절각 2θ에서의 특징적인 피크를 나타내고, 각각의 특징적인 피크 2θ에 대한 오차 범위가 ±0.2인, 화학식 I의 화합물의 I 결정 형태를 제공한다.

한 양태에서, 특징적인 피크는 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23 및 24.73의 회절각 2θ에서 나타났고, 각각의 특징적인 피크 2θ의 오차 범위는 ±0.2이다.

다른 양태에서, 특징적인 피크는 5.76, 7.86, 10.82, 11.47, 12.28, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 16.26, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23, 24.73, 25.54, 26.68, 28.59, 29.48, 31.04, 32.90 및 35.73의 회절각 2θ에서 나타났고, 각각의 특징적인 피크 2θ의 오차 범위는 ±0.2이다.

본 발명은 또한 (i) 화학식 I의 화합물을 용매에 용해시키고, 결정화시키고, 여과하고, 건조하여 표적 I 결정 형태를 수득하되, 상기 용매가 바람직하게는 에터 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란인, 방법; (ii) 화학식 I의 화합물을 용매에 첨가하고, 마쇄시키고, 여과하고, 건조하여 표적 I 결정 형태를 수득하되, 상기 용매가 에터, 케톤, 에스터 및 니트릴로부터 선택되고, 상기 에터 용매가 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이에틸 에터 및 메틸 tert-부틸 에터로부터 선택되고, 상기 케톤 용매가 아세톤, 아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 피롤리돈으로부터 선택되고, 상기 에스터 용매가 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로부터 선택되고, 상기 니트릴 용매가 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로부터 선택되는 방법으로부터 선택되는, I 결정 형태의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 I 결정 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 오피오이드 수용체(MOR) 작용제에 의해 매개된 관련 질병의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 I 결정 형태, 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 MOR 수용체 작용제에 의해 매개된 관련 질병은 통증, 면역 부전, 염증, 식도 역류, 신경 및 정신 질환, 비뇨기 및 생식기 질환, 심혈관 질환, 및 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 통증이다.

본 발명은 또한 통증 및 통증 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 I 결정 형태, 화학식 I의 화합물의 약학 조성물, I 결정 형태의 약학 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 통중은 수술 후 통증, 암에 의해 유발된 통증, 신경병성 통증, 외상성 통증, 및 염증에 의해 유발된 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 난관 종양, 난소 종양, 혈우병 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 MOR 수용체의 작용 또는 길항용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 I 결정 형태, 화학식 I의 화합물의 약학 조성물, I 결정 형태의 약학 조성물의 용도를 제공한다.

수득된 화학식 I의 화합물의 I 결정 형태에 대한 구조적 측정 및 결정 형태 연구는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC) 및 열중량 분석기(TGA)를 사용함으로써 수행된다.

I 결정 형태에 사용된 재결정화 방법은 구체적으로 제한되지 않고, 통상적인 재결정화 작동 방법을 사용함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 용해시키고, 이어서 반-용매에 첨가함으로써 결정화시키고, 결정화가 완료된 후, 여과하고 건조하여 목적 결정을 수득한다.

본 발명의 결정화 방법은 증발 결정화, 주위 결정화, 냉각 결정화, 시드-유도된 결정화 등을 포함한다.

본 발명의 결정 형태의 제조 방법에서, 임의의 형태의 화학식 I의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있고, 구체적인 형태는 비제한적으로 무정형, 임의의 결정 형태 등을 포함한다.

본원의 상세한 설명 및 청구범위에서, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명의 양호한 이해를 위하여, 일부 관련 용어의 정의 및 설명이 이하 제공된다. 또한, 본 발명에 의해 제공된 용어의 정의 및 설명이 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 불일치할 때, 본원에 제공된 용어의 정의 및 설명에 따라야 한다.

본 발명에서 용어 "C_1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 구체적인 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소-헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-다이메틸프로필 등을 포함한다.

본 발명에 사용된 용어 "하이드록실 기"는 -OH 기 등을 나타낸다.

본 발명에 사용된 용어 "시아노 기"는 -CN 기 등을 나타낸다.

본 발명에 사용된 용어 "케톤 용매"는 카보닐 기(-C(=O)-)가 2개의 하이드로카보닐 기에 결합된 화합물을 나타내고, 케톤은 분자 내의 다른 하이드로카보닐 기에 따라 지방족 케톤, 지환족 케톤, 방향족 케톤, 포화 케톤 및 불포화 케톤으로 분류될 수 있고, 구체적인 예는, 비제한적으로, 아세톤, 아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 메틸 피롤리돈을 포함한다.

본 발명에 사용된 용어 "에터 용매"는 에터 결합 -O-를 갖고 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 쇄 화합물 또는 환형 화합물을 나타내고, 구체적인 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터 또는 1,4-다이옥산을 포함한다.

본 발명에 사용된 용어 "알코올 용매"는 "C_1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "하이드록실 기"로 치환함으로써 유도된 기를 나타내고, "하이드록실 기" 및 "C_1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같고, 구체적인 예는, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소펜틸 알코올 또는 트라이플루오로에탄올을 포함한다.

본 발명에 사용된 용어 "니트릴 용매"는 "C_1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "시아노 기"로 치환함으로써 유도된 기를 나타내고, "시아노 기" 및 "C_1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같고, 구체적인 예는, 비제한적으로, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함한다.

본 발명에 사용된 용어 "에스터 용매"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 유기 산 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알코올의 조합을 나타내고, 구체적인 예는, 비제한적으로, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 포함한다.

본 발명에 사용된 용어 "혼합된 용매"는 하나 이상의 다른 종류의 유기 용매를 특정한 비로 혼합함으로써 수득된 용매, 또는 유기 용매를 물과 특정 비로 혼합함으로써 수득된 용매를 나타내고; 혼합된 용매는 바람직하게는 알코올 및 에터의 혼합된 용매이고; 알코올 및 에터의 혼합된 용매는 바람직하게는 메탄올 및 다이에틸 에터의 혼합된 용매이고, 비는 바람직하게는 1:10이다.

본 발명에서 "X-선 분말 회절 패턴 또는 XRPD"는 브래그(Bragg) 식 2d sin θ = nλ(이때, λ는 X-선의 파장이고, λ = 1.54056 Å, 회절의 차수 n은 임의의 양의 정수이고, 일반적으로 1-차 회절 피크가 취해짐, n=1)에 따른 것을 의미하고, X-선이 결정의 원자 평면 또는 d-매트릭스 면간 거리를 갖는 결정 샘플의 부분 상의 스윕각(sweep angle) θ(입사각의 각도, 또한 브래그 각으로도 지칭됨)로 입사될 때, 브래그 방정식이 만족될 수 있고, X-선 분말 회절 패턴이 측정된다.

본 발명에 사용된 "시차 주사 열량계 또는 DSC"는 열적 효과와 관련된 모든 물리적 및 화학적 변화를 특징규명하고 샘플의 상 변화 정보를 얻도록 샘플의 온도 상승 또는 일정한 온도 중에 샘플과 기준 사이에 측정된 온도 차이 또는 열류 차이를 지칭한다.

본 발명에 사용된 "2θ 또는 2θ 각"은 회절각을 지칭하고, θ는 브래그 각이고, 단위는 ° 또는 "도"이고, 2θ의 오차 범위는 ±0.1 내지 ±0.5, 바람직하게는 ±0.1 내지 ±0.3, 더욱 바람직하게는 ±0.2이다.

본 발명에 사용된 "면간 거리 또는 평면간 간격(d 값)"은 공간 격자로부터 선택되는 3개의 단위 벡터 a, b, c를 나타내고, 이들은 서로 평행하지 않고, 2개의 인접한 격자점에 연결되고, 이러한 점은 격자를 병렬 평행 육면체 단위로 나누고, 면간 거리로 지칭된다. 공간 격자는 결정된 평행 육면체 단위에 따라 선형으로 나뉘고, 선형 그리드의 세트가 수득되고, 공간 격자 또는 격자로 지칭된다. 격자는 기하학적 점 및 선에 의한 결정 구조의 주기성을 반영하고, 상이한 격자 평면의 평면간 간격(즉, 2개의 인접한 평행 평면 사이의 거리)은 상이하고; 단위는 Å 또는 "옹스트롬"이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 I 결정 형태, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 투약 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 I의 화합물, I 결정 형태 또는 약학 제제는 정제, 캡슐, 환제, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사액(예컨대, 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액), 좌제, 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 투여 방식, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 폐 또는 국소 투여에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상에게 투여될 수 있다. 경구 투여에 사용될 때, 약학 조성물은 경구 제제, 예컨대 경구 고형 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 과립 등; 또는 경구 액체 제제, 예컨대 경구 용액, 경구 현탁액, 시럽 등으로 제형화될 수 있다. 경구 제제로 제형화될 때, 약학 제제는 또한 적절한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 함유할 수 있다. 비경구 투여에 사용될 때, 약학 제제는 주사 제제, 예컨대 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액으로 제조될 수 있다. 주사 제제로 제형화될 때, 약학 조성물은 현존 약학 분야에 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 주사 제제가 제형화될 때, 어떠한 부가적인 약품도 약학 제제에 첨가되지 않을 수 있거나, 적절한 부가적인 약품이 약물의 성질에 따라 첨가될 수 있다. 직장 투여에 사용될 때, 약학 제제는 좌제 등으로 제형화될 수 있다. 폐 투여의 경우, 약학 제제는 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다. 특정한 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 I 결정 형태는 약학 조성물 또는 약제에 치료 및/또는 예방 효과량으로 존재한다. 특정한 바람직한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 I 결정 형태는 약학 조성물 또는 약제에 단위 투약 형태로 존재한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 I 결정 형태는 오피오이드 수용체(MOR) 작용제와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본원은 또한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 I 결정 형태에 관한 것이고, 상기 약제는 오피오이드 수용체(MOR) 작용제 관련 질병의 치료에 사용된다. 나아가, 본원은 또한 치료 및/또는 예방 효과량의 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 I 결정 형태, 또는 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 오피오이드 수용체(MOR) 작용제-관련 질병의 억제 방법에 관한 것이다.

특정한 바람직한 양태에서, 질병은 오피오이드 수용체(MOR) 작용제-관련 질병이고, 통증으로부터 선택된다.

종래 기술과 비교하여, 본 발명의 기술적 해결책은 하기 이점을 갖는다:

연구는 본 발명에 의해 제조된 화학식 I의 화합물이 우수한 용해도를 가짐을 나타냈다.

I 결정 형태는 높은 온도 및 높은 습도 조건 하에 높은 융점, 양호한 용해도, 높은 순도, 및 결정 형태 변화 없음(XRPD에 의해 검출됨)을 나타내고; 본 발명의 기술적 해결책에 의해 수득된 화학식 I의 화합물의 I 결정 형태는 생산, 운반 및 저장을 위한 의약 요건에 부합할 수 있고, 생산 공정은 안정하고 재생가능하고 제어가능하고, 산업적인 생산을 위해 적합화될 수 있다.

도 1은 화학식 I의 화합물의 I 결정 형태의 XRPD 분광사진이다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 I 결정 형태의 DSC 분광사진이다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 I 결정 형태의 TGA 분광사진이다.

본 발명은 하기 양태에 의해 더욱 상세히 추가로 설명되고, 이는 단지 본 발명의 기술적 해결책을 설명하려는 의도이고, 본 발명의 본질 및 범주를 제한하려는 의도가 아니다.

실험에 사용된 기기에 대한 시험 조건:

1. 시차 주사 열량계(DSC)

기기 모델: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC3⁺ 스타(STAR)^e 시스템(System)

퍼지 기체: 질소(50 mL/분)

가열 속도: 10.0 ℃/분

온도 범위: 20 내지 250℃

2. X-선 분말 회절(XRPD)

기기 모델: 리가쿠 울티마(Rigaku Ultima)IV X-선 분말 회절계

선: 모노크롬 Cu-Kα 선(λ=1.5418 Å)

스캔 방법: θ/2θ, 스캔 범위: 3 내지 45°

전압: 40 kV, 전류: 40 mA

3. 열중량 분석(TGA)

기기 모델: 메틀러 톨레도 TGA2 스타^e 시스템

퍼지 기체: 질소

가열 속도: 10.0 ℃/분

온도 범위: 20 내지 250℃

비교 실험 1. (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(화합물 19 또는 화학식 II의 화합물)의 제조

[화학식 II]

단계 1

( S )-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-tert-부틸 카바메이트( 11a )

(S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민(10a)(3 g, 20.41 mmol, 문헌["Angewandte Chemie-International Edition, 45(28), 4641-4644, 2006"]에 개시된 방법에 의해 제조됨)을 100 mL 다이클로로메탄에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민(5.7 mL, 40.82 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.9 g, 22.45 mmol)를 용액에 첨가하고, 교반하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(100 mL) 및 포화 바이카보네이트 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(11a)의 조질 생성물(5.6 g, 연황색 오일)을 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 248.3 [M+1].

단계 2

( S )-tert-부틸 (4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트( 11b )

(S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-tert-부틸 카바메이트(11a)의 조질 생성물(5.6 g, 20.41 mmol)을 아세톤 및 물의 90 mL 혼합물(V/V = 2:1)에 용해시키고, 마그네슘 설페이트(5.5 g, 45.66 mmol)를 첨가하고, 이어서 칼륨 퍼망간에이트(7.22 g, 45.66 mmol)를 교반 하에 천천히 첨가하고, 혼합물을 교반하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, n-헥산 및 EtOAc를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 생성물(11b)(3.1 g, 회백색 고체, 수율: 52%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 262.3 [M+1].

단계 3

(1 S ,4 S )-4-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-tert-부틸 카바메이트( 14a )

(S)-tert-부틸 (4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트(11b)(100 mg, 0.883 mmol)를 5 mL 톨루엔에 용해시키고, 온도를 0℃까지 냉각하고, 이어서 (R)-2-메틸-CBS-옥사졸 보란(0.1 mL, 0.076 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 보란 메틸 설파이드(0.88 mL, 0.76 mmol)를 첨가하고, 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL 포화 나트륨 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 급랭시키고, 이어서 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL x 3)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄 및 메탄올을 용리제로서 사용하는 박층 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 생성물(14a)(60 mg, 백색 고체, 수율 60%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 208.3 [M-55].

단계 4

(1 S ,4 S )-4-에톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-tert-부틸 카바메이트( 19a )

(1S)-4-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-tert-부틸 카바메이트(14a)의 조질 생성물(850 mg, 3.23 mmol), 은 옥사이드(76 mg, 0.33 mmol) 및 에틸 요오다이드(1.3 mL, 16.15 mmol)를 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 반응 생성물을 48시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(19a)의 조질 생성물(800 mg, 황색 오일)을 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 236.1 [M-55].

단계 5

(1 S ,4 S )-4-에톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민( 19b )

화합물 19a의 조질 생성물(698 mg, 2.4 mmol)을 4 mL 다이클로로메탄에 용해시키고, 8 mL의 1,4-다이옥산 중 4 M 수소 클로라이드를 첨가하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(30 mL)에서 마쇄시키고, 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합된 용액(20 mL, V:V=5:1)으로 세척하고, 반응 혼합물의 pH를 포화 바이카보네이트 용액으로 7 내지 8까지 조정하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄 및 메탄올(V:V=5:1)의 혼합된 용액(30 mL x 2)으로 세척하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(19b)의 조질 생성물(310 mg, 황색 액체)을 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 191.1 [M+1].

단계 6

(1 S ,4 S )-4-에톡시- N -(2-(( R )-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민( 19 )

(R)-2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에탄알(5a)(500 mg, 1.85 mmol, 국제 공개공보 제2012/129495호에 개시된 방법에 의해 제조됨), 화합물 19b의 조질 생성물(310 mg, 1.85 mmol)을 다이클로로에탄(30 mL)에 용해시키고, 40분 동안 교반하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(980 mg, 4.63 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 바이카보네이트 용액(30 mL x 3) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL x 3)으로 순차적으로 세척하고, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄 및 메탄올을 용리제로서 사용하는 박층 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 생성물(19)(280 mg, 황색 점성 고체, 수율: 35%)을 수득하였다.

비교 실험 2: (1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(화학식 II의 화합물)의 정제

비교 실험 1의 생성물(100 mg)을 반응 플라스크에 위치시키고, 이어서 에탄올(0.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 환류하여 용해시키고, 이어서 실온으로 냉각하여 침전시키고, 여과하고, 건조하였다(수율 55%).

양태 1: I 결정 형태의 제조

(1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 푸마레이트 염의 I 결정 형태의 제조

[화학식 I]

(1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 푸마레이트 염(50 mg, 0.09 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2.5 mL)에 용해시키고, 이어서 푸마르산(23.2 mg, 0.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(0.25 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 적가하였고, 용액은 교반 후 투명해졌고, 약간 비등하도록 가열하고, 교반하여 용해시켰다. 이어서, 용액을 자연적으로 실온까지 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크에 EtOAc(1 mL x 3)를 떨어뜨려 세척하고, 수집하고, 진공 중에 건조하여 고체(25 mg, 수율 50%)를 수득하였고, 결정 샘플의 XRPD 분광사진을 도 1에 도시하였고, 이의 DSC 분광사진을 도 2(2개의 흡열 피크 및 1개의 발열 피크를 가짐)에 도시하였고, 상세한 데이터는 하기 표에 제시된다:

최대 흡열 피크의 출발 지점이 약 162.48℃이고, 약 163.19℃의 피크 값을 가짐을 알 수 있고, 이의 2θ 특징적인 피크는 하기 표에 제시된 바와 같다:

[표 1]

TGA 분광사진은 도 3에 도시되었고, I 결정 형태는 무수화물이었다.

MS m/z (ESI): 435.5 [M+1].

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) d 8.43-8.66 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.51 (s, 2H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 1H), 1.85-2.07 (m, 3H), 1.20-1.84 (m, 12H), 1.11 (t, 3H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.57-0.72 (m, 1H).

양태 2: 물 중에서 본 발명의 염과 유리 염기의 용해도 비교

시험 샘플: 비교 실험 2에 의해 제조된 화학식 II의 화합물(유리 염기) 및 양태 1에 의해 제조된 생성물(화학식 I의 화합물)

용매: 순수한 물

실험 방법

시험된 샘플을 칭량하고, 순수한 물에 첨가하고, 이어서 자기 교반기로 밤새 교반하고, 이어서 여과하고, 샘플 주입을 위한 특정 부피까지 희석하였다.

HPLC 크로마토그래피 조건: 아세토니트릴-0.1% 수성 트라이플루오로아세트산(50:50)을 이동상으로서 사용하였다, 검출 파장 264 nm, 주입 부피 10 μL, 유량 1.0 mL/분.

실험 결과

[표 2]

실험 결론

표 2에 따르면, 본 발명의 푸마레이트 염은 물 중에서 유리 염기보다 양호한 용해도를 갖는다.

양태 3. I 결정 형태의 안정성 조사

양태 2에 의해 제조된 I 결정 형태 샘플을 암 조건 하에 위치시키고, 밀봉하고, 평평하게 위치시키고, 샘플의 안정성을 장기간 조사하고(25℃, 60% RH), 샘플링 시간은 5일이었고, XRPD를 사용하여 결정 형태가 변하는지 여부를 검출하였다.

실험 결과

I 결정 형태 샘플의 XRPD 피크 패턴은 장기 배치 조건 하에 변하지 않았다(25℃, 60% RH).

본 발명의 특정 양태가 상기 기술되었지만, 당업자는 이들이 단지 실행을 위한 예이고, 본 발명의 원리 및 물질을 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변화가 상기 양태에 수행될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 본원에 첨부된 청구범위에 한정된 바와 같다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물의 푸마레이트 염:
[화학식 II]

.
제1항에 있어서,
화학식 II의 화합물과 푸마르산의 화학적 비가 1:1이고, 구조가 하기 화학식 I로 표시되는, 푸마레이트 염:
[화학식 I]

.
(1S,4S)-4-에톡시-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데카-9-일)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 푸마르산과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 푸마레이트 염의 제조 방법.
제3항에 있어서,
염 형성이 용매 중에서 수행되고, 상기 용매가 알코올, 에터 및 에스터로부터 선택되고, 상기 알코올 용매가 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이고, 상기 에터가 바람직하게는 다이에틸 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산이고, 상기 에스터 용매가 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로부터 선택되는, 제조 방법.
제4항에 있어서,
반응 온도가 10 내지 80℃인, 제조 방법.
Cu-Kα 방사선에 의해 수득된 회절각 2θ에 의해 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 22.39, 23.06, 23.75 및 24.23의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 나타내고, 각각의 특징적인 피크 2θ에 대한 오차 범위가 ±0.2인, 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물의 I 결정 형태.
제6항에 있어서,
특징적인 피크가 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23 및 24.73의 회절각 2θ에서 나타나고, 각각의 특징적인 피크 2θ에 대한 오차 범위가 ±0.2인, I 결정 형태.
제7항에 있어서,
특징적인 피크가 5.76, 7.86, 10.82, 11.47, 12.28, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 16.26, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23, 24.73, 25.54, 26.68, 28.59, 29.48, 31.04, 32.90 및 35.73의 회절각 2θ에서 나타나고, 각각의 특징적인 피크 2θ에 대한 오차 범위가 ±0.2인, I 결정 형태.
화학식 I의 화합물을 용매에 용해시키고, 결정화시키고, 여과하고, 건조하여 표적 I 결정 형태를 수득하되, 상기 용매가 바람직하게는 에터 용매, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란인, 방법; 및
화학식 I의 화합물을 용매에 첨가하고, 마쇄하고, 여과하고, 건조하여 표적 I 결정 형태를 수득하되, 상기 용매가 에터, 케톤, 에스터 및 니트릴로부터 선택되고, 상기 에터 용매가 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이에틸 에터 및 메틸 tert-부틸 에터로부터 선택되고, 상기 케톤 용매가 아세톤, 아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 피롤리돈으로부터 선택되고, 상기 에스터 용매가 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로부터 선택되고, 상기 니트릴 용매가 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로부터 선택되는, 방법
으로부터 선택되는, 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 I 결정 형태의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 따른 푸마레이트 염, 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 I 결정 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
오피오이드 수용체(MOR) 작용제에 의해 매개된 관련 질병의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 또는 제2항에 따른 푸마레이트 염, 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 I 결정 형태, 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
제11항에 있어서,
MOR 작용제에 의해 매개된 관련 질병이 통증, 면역 부전, 염증, 식도 역류, 신경 및 정신 질환, 비뇨기 및 생식기 질환, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로부터 선택되고, 바람직하게는 통증인, 용도.