KR20190067246A - 여성 성기능장애를 치료하기 위한 신규한 펩타이드군 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 펩타이드 화학, 약리학 및 의학, 구체적으로 성기능 및 생식 기능을 자극하는 특성 및 증가된 보관 안정성을 지니는 신규한 펩타이드군에 관한 것이다. 상기 목적을 위해, 하기 일반 구조식 (I)의 펩타이드가 제안되어 있다: A-Thr-Lys-Hyp-B-C-D-X, 상기 구조에서, A는 0, Met, Met(0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly이고; B는 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Pro, Arg이며; C는 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys이고; D는 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His이며; X는 OH, OCH3, NH2이고, 여기서 0는 아미노산 잔기의 부재를 의미하나, 단 A ≠ 0인 경우라면 B 및/또는 C 및/또는 D ≠ 0이고, B ≠ 0인 경우라면 C 및/또는 D ≠ 0이며, 이 경우, 테트라펩타이드 및 펩타이드 Phe-Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-Hyp-Hyp-Arg 및 Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly은 제외된다. 또한, 본 발명은 상기 나타낸 펩타이드를 함유하는 약학 조성물; 심각한 리비도 감퇴 또는 리비도 전무, 절정감장애, 기질적 장애 또는 질병에 의해 야기된 것이 아닌 성기능장애, HSDD, FSAD 또는 FSIAD가 있는 여성의 치료를 위한 상기 나타낸 조성물의 용도; 및 여성 성기능장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 펩타이드 화학, 약리학 및 의학, 구체적으로 성기능 및 생식 기능을 자극하는 특성 및 증가된 보관 안정성을 지니는 신규한 펩타이드군, 약학 조성물을 수득하는데 있어서 이들의 용도, 및 상기 펩타이드를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
여성 성기능장애 (FSD)는 성관계시 흥미의 상실, 성적 흥분의 도달 또는 유지의 반복적인 불가능, 및 충분한 자극 후에도 절정 도달 불능을 야기하는 다양한 성기능장애에 관한 것이다.
여성 성기능장애의 치료를 위해 여러 가지 다양한 치료 방법들이 제안되어 사용되었지만, 그 성과의 정도는 각기 달랐다. 이러한 치료 방법들은 완전하게 성공적이지 않았거나, 또는 이들 치료 방법의 부작용을 용인하기가 어려웠다. 임상 시험에 사용되는 가장 효과적인 약물은 플리반세린이다. 그럼에도 불구하고, 여성 성기능장애의 치료를 위한 신규한 약물을 개발해야할 필요가 있다.
치료용 펩타이드는 의료업계에서 널리 사용되고 있다. 이러한 치료용 펩타이드를 함유하는 약학 조성물이 실제 사용에 적합하도록 하기 위해서는 보존 기간이 수년은 되어야 할 필요가 있다. 그러나, 펩타이드 조성물은 화학적 및 물리적 분해에 대해 민감하기 때문에, 그 성질상 불안정하다. 화학적 분해는 산화, 가수분해, 라세미화 또는 가교결합과 같은, 공유 결합에 있어서의 변화를 수반한다. 물리적 분해는 응집, 침전 또는 표면 상의 흡착을 초래할 수 있는 펩타이드 본래의 구조와 관련된 형태적 변화를 수반한다.
내인성 펩타이드 터프트신의 합성 유사체인 일반 구조식 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro의 헵토펩타이드 “Selank”가 생식 기능장애 및 성기능장애의 예방과 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있다는 점은 이전에 확인된 바 있다 (RU2404793).
문헌 RU2507212에는, 생식 기능과 성기능을 자극하는 특성을 보유하는 공지된 펩타이드군이 기술되어 있다:
A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X,
상기 구조에서, A는 0, Met, Met(0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly이고;
B는 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Pro, Arg이며;
C는 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Pro, Lys이고;
D는 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His이며;
X는 OH, OCH3, NH2이고, 여기서 0는 아미노산 잔기의 부재를 의미하나, 단 A ≠ 0인 경우라면 B 및/또는 C 및/또는 D ≠ 0이고, B ≠ 0인 경우라면 C 및/또는 D ≠ 0이며, 여기서 테트라펩타이드 뿐만 아니라 펩타이드 Phe-Thr-Lys-Pro-Gly, Thr-Lys-Pro-Pro-Arg 및 Thr-Lys-Pro-Arg-Gly은 제외된다.
합성 펩타이드, 특히 일반 구조식 A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X에 상응하는 트리펩타이드 Thr-Lys-Pro, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro 및 헥사펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe가 생식 기능 및 성기능의 자극제로서 권고될 수 있다는 점이 확인되었다.
생식 기능 및 성기능의 자극제로서 권고되는, 문헌 RU2507212에 기술된 일반 구조식 A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X의 모든 펩타이드들 (테트라펩타이드와 펩타이드 Phe-Thr-Lys-Pro-Gly, Thr-Lys-Pro-Pro-Arg 및 Thr-Lys-Pro-Arg-Gly는 제외함)은 공통적인 특성, 즉 트리펩타이드인 Thr-Lys-Pro의 펩타이드 분자의 구조가 존재한다. 그러나, 상기 모든 펩타이드들을 기반으로 한 약학적 형태는 +10℃ 이하의 온도로만 유지될 때 허용가능한 안정성을 지니므로, 이들의 상업성을 저하시키고, 해당 약물의 보관, 사용, 유통 및 시판에 있어서 불편을 초래한다.
상기 기술한 펩타이드들은 이들의 보관 조건 및 보존 기간에 한계가 있기 때문에, 이러한 보관 조건에 대한 한계를 줄이고 해당 약물에 대한 복약 순응도(compliance) (환자의 행동과 주치의가 제공한 권고사항 간의 준수 정도)를 증가시킬 필요가 있다.
따라서, 생식 기능 및 성기능을 자극하는 특성을 가지며 우수한 효능과 보관시 개선된 안정성을 보유하는 갖는 신규한 펩타이드를 제조하는 것에 대한 필요성이 대두되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 생식 기능 및 성기능을 자극하는 특성을 가지고, 강화된 효능과 보관시 안정성을 보유하여, 임상 시험에서의 사용이 기대되는 신규한 펩타이드를 개발하여 제조하는 것이다.
본 발명에 의해 달성되는 기술적인 성과는 생식 기능 및 성기능을 자극하는 특성을 가지며, 강화된 효능 및 보관시 증가된 안정성을 보유하여, 결과적으로 본 발명에 따른 펩타이드 기반 약물의 보관 조건에 대한 한계를 줄이는 것이 가능하게 된 신규한 펩타이드의 개발 및 생산이다. 또한, 추가의 기술적인 성과는, 본 발명에 따른 펩타이드의 작용으로 인해 긍정적인 (치료) 효과의 개시 속도가 이들의 펩타이드 유사체들에 비해 보다 신속하다는 점이다.
상기 기술적인 성과는 하기 일반 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개발 및 생산에 의해 달성된다:
A-Thr-Lys-Hyp-B-C-D-X
구조식 (I)
상기 구조에서, A는 0, Met, Met(0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly이고;
B는 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Hyp, Arg이며;
C는 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys이고;
D는 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His이며;
X는 OH, OCH3, NH2이고;
여기서, 0는 아미노산 잔기의 부재를 의미하나, 단 A ≠ 0인 경우라면 B 및/또는 C 및/또는 D ≠ 0이고, B ≠ 0인 경우라면 C 및/또는 D ≠ 0이며, 이 경우 테트라펩타이드 및 펩타이드 Phe-Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-Hyp-Hyp-Arg 및 Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly은 제외된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 펩타이드 내에서 Pro 대신에 하이드록시프롤린 (Hyp)의 존재가 해당 펩타이드의 산화 및 분해 수준을 크게 저하시켜, 이러한 펩타이드들을 기반으로 한 약물이 실온에서 보존될 수 있도록 해준다는 사실이 발견되었다. 게다가, 펩타이드 내에서 Pro 대신에 Hyp을 사용하여도 해당 펩타이드의 안정성에 영향을 미치지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 펩타이드를 사용하면 환자의 치료 기간을 크게 단축시킬 수 있다는 점도 확인되었는데, 그 이유는 이러한 펩타이드들의 작용이 문헌 RU2507212에 기술된 상기 펩타이드 유사체들에 비해 2배 신속하게 이루어지기 때문이다.
또한, 본 발명은 여성 성기능장애의 치료를 위한 성기능 및 생식 기능을 자극하는 특성을 특징으로 하는 약학 조성물을 수득하기 위한 본 발명에 따른 펩타이드의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 펩타이드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 여성 성기능장애, HSDD, FSAD 또는 FSIAD의 치료를 위한 성기능 및 생식 기능을 자극하는 특성을 보유하는 약학 조성물을 포함한다. 특히, 부형제는 비히클, 보존제 및/또는 용매일 수 있다.
본 발명의 변형된 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 액상의 약제학적 제형이다. 본 발명의 변형된 일부 실시양태에서, 상기 액상의 약제학적 제형은 비강내 투여를 위한 용액이다. 본 발명의 변형된 바람직한 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기 성분들을 하기 농도(g/l)로 포함하는 수용액이다:
일반 구조식 (I)의 펩타이드 - 2 내지 20;
염화벤잘코늄 - 0.095 내지 0.105.
본 발명의 변형된 특정 실시양태에서, 성기능장애는 리비도(libido) 감퇴 또는 리비도의 완전한 부재를 특징으로 한다. 본 발명의 변형된 특정 실시양태에서, 성기능장애는 성욕 또는 성적 매력의 감소 또는 부재를 특징으로 한다. 본 발명의 변형된 바람직한 실시양태에서, 성기능장애는 리비도의 약화(hypolibidemia)이다. 본 발명의 변형된 다른 실시양태에서, 성기능장애는 절정감장애이다.
본 발명의 변형된 특정 실시양태에서, 여성 성기능장애는 성혐오 및 성적 만족의 부재, 부적절하거나 전무한 성기 반응, 기질적 원인이 아닌 질경련, 기질적 원인이 아닌 성교통이다.
또한, 본 발명은 기질적 장애 또는 질병에 의해 야기되는 것이 아닌 다른 종류의 (육체 또는 정신적) 성기능장애도 포함한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따른 조성물을 비강내로 제공하고, 특정 변형태에서는 상기 조성물을 스프레이 형태로 비강내로 제공하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 방법에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 수반하는, 여성 성기능장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반 구조식 (I)의 화합물의 제조도 포함한다.
도 1. 트리펩타이드 Thr-Lys-Hyp의 합성에 대한 그래프.
도 2. 펜타펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp의 합성에 대한 그래프.
도 3. 헥사펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe의 합성에 대한 그래프.
도 4. 랫트의 교태 행동(proceptive behavior)에 대한 펩타이드 Thr-Lys-Hyp 및 펩타이드 Thr-Lys-Pro의 영향 비교.
도 5. 랫트의 교태 행동에 대한 펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp 및 펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro의 영향 비교.
도 6. 랫트의 교태 행동에 대한 펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe 및 펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe의 영향 비교.
도 2. 펜타펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp의 합성에 대한 그래프.
도 3. 헥사펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe의 합성에 대한 그래프.
도 4. 랫트의 교태 행동(proceptive behavior)에 대한 펩타이드 Thr-Lys-Hyp 및 펩타이드 Thr-Lys-Pro의 영향 비교.
도 5. 랫트의 교태 행동에 대한 펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp 및 펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro의 영향 비교.
도 6. 랫트의 교태 행동에 대한 펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe 및 펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe의 영향 비교.
정의 및 용어
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위해, 본 발명에 사용된 몇 가지 용어들을 아래에 기술한다.
여성 성기능장애는 제1 단계인 흥분 단계, 절정 또는 사정의 단계에서 성적 반응이 진행되는 동안의 장애 및 성교시 통증이다. 자각적인 요인과 타각적인 요인을 포함하는 상기 장애는 만족감을 얻는 것을 방해한다. 또한, 이는 때로 불임을 초래하거나, 불임과 어느 정도는 연관되어 있다.
리비도 (라틴어에서 유래: “(성적인) 매력, 욕망, 열망”)는 성욕 또는 성적 본능을 의미한다. 이는 성적 매력의 심리적인 요인이다.
리비도의 약화, 성욕 결여(anaphrodisia)는 성적 매력의 부재 또는 상실이다. 리비도의 약화는 기질적 장애 또는 질병에 의해 야기되는 것이 아닌 성기능장애 중의 하나이다 (MKB-10의 분류코드 F52.0).
HSDD는 저활동성 성욕 장애이다.
FSAD는 여성의 성적 흥분 장애이다.
FSIAD는 여성의 성적 흥미/흥분 장애이다.
복약 순응도는 환자의 행동과 주치의의 권고사항 간의 부합 정도인 처방에 대한 준수도이다.
본 문헌에서 Met(0)은 메티오닌 설폭사이드를 의미한다.
본 발명의 실시
본 발명을 이용하는 경우의 기술적인 성과의 객관적 구현에 대한 가능성은 실험적 성질의 정보를 포함하고 있는 본 실시예에 제시된 확실한 데이터들로 확인된다. 본 출원의 자료들에 제공된 모든 실시예들은 본 발명의 예시할 목적으로만 제공될 뿐이지 본 발명을 한정하려는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 펩타이드를 수득하는 방법에 대한 조사
실시예 1. 트리펩타이드 Thr-Lys-Hyp의 합성.
도 1에 나타낸 그래프에 따라 트리펩타이드 Thr-Lys-Hyp의 합성을 수행하였다. 새로운 보호기들과 종래 기술에서 공지된 용액 중에서 펩타이드 결합을 생성하는 방법을 이용하여 트리펩타이드 Thr-Lys-Hyp의 합성을 수행하였다. 상기 펩타이드 결합을 생성하기 위해, 활성화 에스테르의 방법 및 TBA (테트라부틸암모늄) 염의 방법을 사용하였다. 상기 펩타이드 사슬을 단계적으로 성장시켰다.
실시예 2. 펜타펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp의 합성.
도 2에 나타낸 그래프에 따라 펜타펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp의 합성을 수행하였다. 새로운 보호기들과 종래 기술에서 공지된 용액 중에서 펩타이드 결합을 생성하는 방법을 이용하여 펜타펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp의 합성을 수행하였다. 상기 펩타이드 결합을 생성하기 위해, 활성화 에스테르의 방법 및 카르보디이미드 방법을 사용하였다. 펩타이드 사슬의 단계식 성장 및 블록 방법을 모두 사용하였다.
실시예 3. 헥사펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe의 합성.
도 3에 나타낸 그래프에 따라 헥사펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe의 합성을 수행하였다. 새로운 보호기들과 종래 기술에서 공지된 용액 중에서 펩타이드 결합을 생성하는 방법을 이용하여 헥사펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe의 합성을 수행하였다. 상기 펩타이드 결합을 생성하기 위해, TBA 염의 방법, 활성화 에스테르의 방법, 카르보디이미드 방법 및 혼합된 무수물의 방법을 사용하였다. 펩타이드 사슬의 단계식 성장 및 블록 방법을 모두 사용하였다.
실시예 1-3에 제시된 펩타이드의 합성에 있어서, 보호된 L-아미노산과 유리 아미노산 모두의 유도체를 사용하였다. 펩타이드의 합성 중에 사용된 용매는 그에 상응하는 방식으로 탈수시켰다. 상기 용액의 졸임(boiling down)을 진공 증발기에서 40℃로 수행하였다. 상기 수득한 중간 화합물과 합성된 펩타이드는 실루폴 컴퍼니(Silufol company) (체코 공화국)의 실리카겔 플레이트 상에서 TLC 분석을 이용하여 확인하였다. 수득된 화합물들은 닌하이드린 및(또는) o-톨리딘의 용액을 상기 플레이트에 분무하여 검출하였다. 상기 수득된 펩타이드의 동종성 확인은 액체 마이크로컬럼 크로마토그래프 Millichrom A-02 상에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HELC)를 사용하여 수행하였다. 합성 펩타이드의 구조는 써모 일렉트론(Thermo Electron)사의 LCQ 애드밴티지(Advantage) MAX 질량분석기에서 질량분석법을 이용하여 그 특성을 분석하였다.
실시예 1-3에 제시된 본 발명에 따른 펩타이드의 크로마토그래프 분석 및 질량분광분석에 대한 결과를 표 1에 나타내었다. 상기 합성된 펩타이들을 HELC 방법으로 분리하기 위한 농도구배의 형태는 표 2에 나타내었다.
표 1은 액체 마이크로컬럼 크로마토그래프 Millichrom A-02에서 수득된 데이터 (HELC) 및 써모 일렉트론사의 LCQ 애드밴티지 MAX 질량분석기를 사용하여 수득된 질량 분광 특성을 나타낸다.
개발한 크로마토그래피 조건들로 인해 크로마토그래피상 순수한 생성물을 용이하게 수득하는 것이 가능하다.
펩타이드 분석을 위한 크로마토그래피 조건:
크로마토그래프 Millichrom A-02
컬럼: Prontosil 120-5С18Aq, 2*75 mm
용출제 A: 0.2М LiClO4 + 5mМ НClO4
용출제 B: 메탄올
유속: 150 mcl/분;
검출기 파장 세트: 210, 220, 230, 240 nm.
질량 분광 분석 조건:
장비: 써모 일렉트론 LCQ 애드밴티지 MAX;
이온 공급원: 전기분무; 0.1% 아세트산 중의 10 mcg/ml의 농도, 5 mcl/분의 속도로 펩타이드 용액의 공급원으로 직접 도입;
이온 충돌 (Не)의 방법에 의해 35 eV로 분자 이온의 조각화. 공급원의 온도 250℃, 이온화 전위 +3.5 kV.
화합물의 치료적 사용법
또한, 본 발명의 특허청구대상은 상응하는 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 일반 구조식 (I)의 펩타이드를 투여하는 것도 포함한다.
“치료적 유효량”이라는 용어는 단일요법 또는 병용요법으로서 투여하는 경우에, 여성 성기능장애의 치료에 충분한 치료 효과를 유도하는 펩타이드의 양이다. 본 발명의 펩타이드를 병용요법에서 사용하는 경우에, “치료적 유효량”은 활성 성분들을 연속해서 또는 동시에 복용하는 경우에 예방 또는 치료 효과를 유도하는 상기 활성 성분들의 양의 조합을 가리킨다. 정확한 필요량은 환자의 연령과 전반적인 상태, 질병의 중증도, 약물을 투여하는 기법, 다른 약물과의 병용 치료 등에 따라 대상체마다 달라질 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 펩타이드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 특히 비히클, 보존제 및/또는 용매 (이들은 상기 펩타이드의 생물학적 활성을 저해하지 않고 유효량의 펩타이드를 전달하는데 적절한 용량으로 제공되는 경우 비독성으로서, 본 발명의 근간을 구성하는 펩타이드와 함께 환자에게 제공될 수 있음)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학적으로 허용가능한 펩타이드 유도체
본 발명의 화합물은 이들을 가공하는 동안에 유리 형태로 존재할 수 있거나, 또는 필요한 경우, 약학적으로 허용가능한 염 또는 기타 유도체의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 “약학적으로 허용가능한 염”이라는 용어는, 의료 평가와 관련해서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 나타내지 않으며 유익성/위험성 비율이 합당한, 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 염들을 지칭한다. 상기 염은 본 발명에 따른 화합물의 합성, 분리 또는 정제 과정에서 수득될 수 있으며, 이들은 본 발명의 화합물의 유리산 또는 유리 염기와 적절한 염기 또는 산을 각각 반응시킴으로써 별도로 수득될 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 산의 비독성 염의 예로는, 특히, 아세테이트, 하이드로클로라이드, 시트레이트 및 기타 염들을 들 수 있다.
약학 조성물
또한, 본 발명은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 (또는 프로드럭 형태, 약학적으로 허용가능한 염 또는 기타 약학적으로 허용가능한 유도체) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클, 용매 및/또는 충전제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수도 있다. 다른 한편으로는, 본 발명의 화합물은 상응하는 치료를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 다른 치료 처방계획과 병용하여 제공될 수도 있다.
본 발명에서 제안된 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 함께, 특정 제형에 적절한 임의의 기지의 용매, 희석제, 분산액 또는 현탁액, 계면활성제, 등장화제, 보존제 등을 포함한다. 통상적인 비히클의 매질이 본 발명의 화합물과 맞지 않는 경우, 예를 들어 임의의 원치않는 생물학적 효과 또는 약학 조성물 내의 임의의 다른 성분(들)과의 원치않는 기타의 상호작용 발생시와 같은 경우를 제외하고는, 이러한 조성물의 사용은 본 발명의 범위 내에 속한다.
생식 기능과 성기능을 자극하는 특성을 보유하는 펩타이드를 함유하는 약학적 제형의 안정성에 대한 조사
본 실험은 본 발명에 따른 펩타이드를 함유하는 조성물의 안정성에 대하여 조사하였다. 본 조사의 결과는 하이드록시프롤린을 함유하는 수개의 본 발명에 따른 펩타이드, 특히 Thr-Lys-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe 및 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Gly-Hyp에 대한 실시예로 나타내었다.
RU2507212에 기술된 펩타이드, 특히 Thr-Lys-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe 및 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro도 수득하였다.
상기 수득한 화합물로부터, 펩타이드 및 보존제인 염화벤잘코늄을 하기의 성분 비율로 포함하는 액상의 약제학적 제형 (용액)을 제조하였다: 각각 0.2 질량% 및 0.01 질량%, 잔량의 물. 샘플들을 2가지 온도 처리방식, 즉, +4℃ 및 +25℃로 보관하였다. 펩타이드 안정성의 조사는 1, 3, 6, 12개월 및 24개월의 보관 후에 수행하였다. 샘플의 안정성에 대한 조사에서, 단일 불순물의 양과 불순물들의 총량을 평가하여, 펩타이드가 분해되었음을 증명하였다. 불순물 함량에 대한 약학적 요건은 아래와 같다: 1.5% 이하의 임의의 단일 불순물; 3.0% 이하의 불순물의 총함량. 불순물의 함량이 상기 나타낸 수치를 초과하는 경우, 해당 약학적 제형을 안정성 시험에 불합격한 것으로 간주하였다. 조사 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3으로부터, 프롤린 대신에 하이드록시프롤린을 함유하는 펩타이드가 보관하는 동안의 안정성에 대한 시험을 통과하는데 훨씬 더 성공적이었음 (하이드록시프롤린을 함유하는 펩타이드로 된 샘플 내의 불순물의 함량은 프롤린을 함유하는 펩타이드로 된 샘플 내의 불순물 함량보다 수배 더 적었음)이 밝혀졌으며, 그것도 두 온도 모두에서 그러하였다. 따라서, 하이드록시프롤린을 함유하는 펩타이드는 이들의 펩타이드 유사체 (RU2507212)보다 분해에 대해 더욱 안정적이어서, 본 발명의 펩타이드를 기반으로 한 최종 약학적 제형을 +25℃ 이하의 온도로 적어도 24개월간 보관하는 것이 가능하다.
생식 기능과 성기능을 자극하는 수단으로서 본 발명의 펩타이드의 효능에 대한 조사
생식 기능과 성기능을 자극하는 수단으로서 본 발명에 따른 펩타이드의 효능을 확인하기 위해, 본 발명에 따른 펩타이드들, 특히 트리펩타이드 Thr-Lys-Hyp, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp 및 헥사펩타이드 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe을 합성하고, 관련 임상전 모델에서의 생체내 효능에 대하여 시험을 수행하였다 [로도즈(Lordoz) 시험]. 또한, 펩타이드 Thr-Lys-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro 및 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe의 군에 대한 효능도 조사하였다.
상기 언급한 펩타이드군의 효능은 암컷 랫트의 성적 행동과 관련하여 100 mcg/랫트의 용량으로 조사하였다. 성적 행동은, 성욕이 왕성한 수컷과의 직접적으로 접촉시킨 경우 및 이러한 접촉이 가능하지 않았던 경우에서 난소를 적출시키고 호르몬으로 자극한 암컷에 있어서 0-16일간에 걸쳐 나타났다. Thr-Lys-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp 및 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe의 펩타이드군은 검사하는 시간 동안 암컷의 교태 행동의 강도를 12±4로부터 24±4 - 36±6의 행위수로 증가시켰음이 밝혀졌다 [р=0.028, 윌킨슨의 기준(Wilkinson's criterion)]. 상기 결과는 펩타이드 Thr-Lys-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp 및 Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe의 작용 하에 성적 욕구가 증가하였음을 증명하는 것이다. 시험 결과를 표 4에 나타내었다.
게다가, 수득된 데이터를 역학적 방식으로 비교하는 경우 (펩타이드를 투여한지 5일, 11일 및 16일째에 암컷 랫트의 교태 행동을 비교함), 본 발명의 펩타이드의 작용 효과가 RU2507212에 기술된 펩타이드의 작용 효과보다 2배 더 신속한 것이 명백함을 알 수 있다 (도 1-3).
따라서, 수득된 데이터는, 하이드록시프롤린을 함유하는 본 발명의 펩타이드가 RU2507212의 펩타이드 유사체에 비해 안정성이 훨씬 더 좋을 뿐만 아니라, 긍정적인 (치료) 효과를 달성하는 효과도 훨씬 빠르다는 것을 증명한 것이며, 결과적으로 본 발명의 펩타이드를 기반으로 한 약제를 사용함으로써 환자의 치료 기간을 단축시키는 것이 가능하게 되었다. 게다가, 그 효과는 구체적이며 적절한 행동 상황으로 나타나 있다.
본 발명을 개시된 변형 실시양태를 참조로 구체적으로 설시하였으나, 상세하게 기술한 특정 실험들은 본 발명을 예시하려는 목적에서 제시된 것일 뿐, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서 안된다는 사실은 당업계의 숙련자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 본질에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형을 가할 수 있다는 점도 이해해야 할 것이다.
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1 5
Claims (13)
- 성기능 및 생식 기능을 자극하는데 있어서 활성인, 하기 일반 구조식 (I)을 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
A-Thr-Lys-Hyp-B-C-D-X 구조식 (I),
상기 구조에서, A는 0, Met, Met(0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly이고;
B는 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Hyp, Arg이며;
C는 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys이고;
D는 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His이며;
X는 OH, OCH3, NH2이고;
여기서, 0는 아미노산 잔기의 부재를 의미하나, 단
A ≠ 0인 경우라면 B 및/또는 C 및/또는 D ≠ 0이고,
B ≠ 0인 경우라면 C 및/또는 D ≠ 0이며,
이 경우, 테트라펩타이드 및 펩타이드 Phe-Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-Hyp-Hyp-Arg 및 Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly은 제외된다. - 제1항에 청구된 치료적 유효량의 펩타이드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 여성 성기능장애, HSDD, FSAD 또는 FSIAD의 치료를 위해 성기능 및 생식 기능을 자극하는데 활성인 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 비히클, 보존제 및/또는 용매인 것인, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 액상 제형인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 액상 제형이 비강내 투여를 위한 용액인 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 하기 성분들을 하기 농도(g/l)로 포함하는 수용액을 포함하는 것인, 약학 조성물:
펩타이드 - 2 내지 20;
염화벤잘코늄 - 0.095 내지 0.105. - 제2항에 있어서, 상기 성기능장애가 리비도(libido) 감퇴 또는 리비도의 완전한 부재를 특징으로 하는 것인, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 성기능장애가 절정감장애를 특징으로 하는 것인, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 성기능장애가 성교에 대한 혐오 및 성적 만족의 부재를 특징으로 하는 것인, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 성기능장애가 질경련, 성교통 또는 리비도의 약화(hypolibidemia)를 특징으로 하는 것인, 약학 조성물.
- 제2항의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능장애, HSDD, FSAD 또는 FSIAD의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 약학 조성물을 비강내 투여하는 것인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 약학 조성물을 스프레이의 형태로 비강내 투여하는 것인, 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) |