KR20190039134A

KR20190039134A - Lingo-1 길항제의 투약 섭생 및 탈수초성 질환의 치료를 위한 용도

Info

Publication number: KR20190039134A
Application number: KR1020197004209A
Authority: KR
Inventors: 디에고 카다비드; 레이 수; 린 수
Original assignee: 바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Priority date: 2016-07-13
Filing date: 2017-07-12
Publication date: 2019-04-10
Also published as: CN109862911A; EP3484512A1; BR112019000630A2; IL264139A; CL2019000027A1; CA3030745A1; MX2019000327A; PH12019500075A1; US20200031924A1; SG11201811704SA; CO2019001116A2; JP7149257B2; JP2019524731A; MA45668A; AU2017297404A1; US20210403556A1; WO2018013714A1

Abstract

본원에서 설명된 투약 섭생, 방법, 조성물 및 키트는 CNS 탈수초성 질환을 검출하고 및/또는 치료하는데 유용하다.

Description

LINGO-1 길항제의 투약 섭생 및 탈수초성 질환의 치료를 위한 용도

관련된 출원

본 출원은 2016년 7월 13일자 제출된 U.S. 일련 번호 62/362032, 2016년 9월 13일자 제출된 U.S. 일련 번호 62/394094, 2016년 10월 25일자 제출된 U.S. 일련 번호 62/412582, 2017년 4월 17일자 제출된 U.S. 일련 번호 62/486217 및 2017년 5월 30일자 제출된 U.S. 일련 번호 62/512510에 우선권을 주장하고, 이들의 전체 내용은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

서열 목록

본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 2017년 7월 12일자에 창출된 상기 ASCII 사본은 B2047-7124WO_SL.txt로 명명되고 크기에서 288,381 바이트이다.

발명의 배경

다발성 경화증 (MS)은 미엘린초의 파괴를 야기하는 염증의 재발성 병변에 의해 특징화되는 뇌와 척수의 염증성 질환이다. 많은 부위에서, 신경 섬유 또한 손상된다. MS 환자에서 염증 활성은 질환의 초기 시기에서 가장 높은 경향이 있다.

신생 데이터는 비가역적 축삭돌기 상실이 MS의 코스에서 초기에 발생한다는 것을 증명한다. 횡절단된 축삭돌기는 중추신경계 (CNS)에서 재생하는데 실패한다; 그리고 이런 이유로, MS 병변 형성을 억제하는 것을 목표로 하는 초기 치료가 중요하다. 빠르면 질환 개시 시점에, 축삭돌기는 활성 염증을 갖는 병변에서 횡절단된다 (Trapp et al. (1998) N Engl J Med 338: 278-285; Bjartmar et al. (2001) Curr Opin Neurol 14: 271-278; Ferguson et al. (1997) Brain 120: 393-399). 탈수초화의 정도는 탈수초화된 축삭돌기의 염증 및 이들의 염증성 환경뿐만 아니라 비염증성 매개인자에 노출의 정도에 관련된다 (Trapp et al. (1998) N Engl J Med 338: 278-285; Kornek et al. (2000) Am J Pathol 157: 267-276; Bitsch et al. (2000) Brain 123: 1174-1183). 탈수초성 병변에는 희소돌기아교세포의 파괴 및 손상된 재수초화가 또한 나타난다 (Peterson et al. (2002) J Neuropathol Exp Neurol 61: 539-546; Chang et al. (2002) N Engl J Med 346: 165-173). 희소돌기아교세포의 상실은 재수초화하는 능력에서 감소를 야기하고, 그리고 뉴런 및 축삭돌기를 뒷받침하는 영양 인자의 상실을 또한 유발할 수 있다 (Bjartmar et al. (1999) J Neurocytol 28: 383-395).

시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염 (AON)은 시신경에서 염증성 백색질 병변에 의해 특징화된다. 이것은 MS와 종종 연관되고, 그리고 상기 질환의 가장 흔한 초기 현성이다. AON은 일부 환자의 경우에 영구적인 시력 장애를 유발할 수 있는 구조적 및 기능적 시신경 손상 (가령, 신경축삭돌기 손상 및 탈수초화)을 유발한다 (Cole, S.R. et al. Invest Ophtalmol Vis Sci (2000) 41(5):1017-1021; Mi, S. et al. CNS Drugs 2013: 27(7):493-503; Mangione CM et al. Arch Ophthalmol. (1988) 116(11):1496-1504). 급성 시신경염에 대한 현재의 치료제는 고용량 스테로이드인데, 이것은 주로 증후 경감만을 제공하고 CNS 재수초화를 증강하거나 또는 신경축삭돌기 보호를 제공하지 못한다 (Beck RW et al. N Engl J Med 1992 326:581-8).

MS에 대한 현재 승인된 요법은 일차적으로 면역조정성이고, 그리고 전형적으로, CNS 수복에 대한 직접적인 효과를 갖지 않는다. 비록 희소돌기아교세포에 의한 어느 정도의 축삭돌기 재수초화가 MS의 코스 동안 초기에 발생하긴 하지만, 전형적으로, 더욱 어린 환자에서, CNS를 수복하는 능력이 궁극적으로 붕괴되고, 비가역적 조직 손상 및 질환-관련된 장애에서 증가가 야기된다. 따라서, CNS 탈수초성 질환, 예를 들면, MS 및 시신경염에서 재수초화 및 신경축삭돌기 보호를 증강하는 추가 요법이 요구된다.

발명의 요약

치유제 (가령, LINGO-1 길항제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자)를 이용하여 CNS 장애, 예를 들면, CNS 탈수초성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법과 조성물이 본원에서 개시된다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법과 조성물은 단일요법으로서, 또는 면역조정제와 조합으로 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)를 포함한다. 일정한 구체예에서, 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)는 다발성 경화증 (MS), 예를 들면, MS의 진행 형태를 치료하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 출원인은 MS를 앓는 개체, 예를 들면, MS의 재발 형태 (가령, 재발 이완성 MS (RRMS), 또는 속발성 진행형 MS (SPMS))를 앓는 개체에게 면역조정제, 예를 들면, 인터페론 (IFN)-β1 분자의 존재에서 증가하는 용량의 항-LINGO-1 항체 분자의 투여 후 예상치 못한 용량 반응 관계를 확인하였다. 가령, 확인된 용량 반응은 비-단조 또는 이상성 용량-효과 관계를 보여주었고, 더욱 낮은 누적 약물 노출에서 증가된 향상 반응, 그 이후에 더욱 높은 누적 약물 수준에서 더욱 적은 향상을 증명하였다. 일부 구체예에서, 더욱 적은 뇌 손상을 갖는 MS 개체, 예를 들면, MS의 덜 진행된 형태를 앓는 개체는 더욱 많은 뇌 손상, 예를 들면, MS의 더욱 진행된 형태를 앓는 개체와 비교하여 치료 후 더욱 확연한 향상을 보여주었다. 따라서, 항-LINGO-1 항체 요법에 선별된 전체 누적 노출 (본원에서 "누적 노출"로서 또한 지칭됨)을 유발하는 투약 섭생이 본원에서 개시된다; 상기 투약 섭생은 MS 개체에서 향상된 치료적 결과를 유발한다. 상기 투약 섭생은 질환 상태, 향상 반응, 개체의 연령, 그리고 치료 결과를 평가하는데 이용된 진단 검사를 비롯한 여러 파라미터에 따라서 맞춤될 수 있다. 따라서, CNS 탈수초성 질환, 예를 들면, MS의 치료를 위한 향상된 투약 섭생이 개시된다. 본원에서 설명된 방법, 조성물 및 키트는 CNS 장애, 예를 들면, CNS 탈수초성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

따라서, 한 양상에서, 본 발명은 개체 (가령, 치료가 필요한 개체)에서 CNS 장애, 예를 들면, CNS 탈수초성 질환 (가령, MS)을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 개체에서 치유제의 선별된 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도 (가령, 최소한 1회 투약 섭생)에서, 단독으로 또는 면역조정제와 조합으로 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)를 개체에게 투여하고, 따라서 CNS 장애를 치료하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 개체에서 치유제의 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 치유제의 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 치유제의 선별된 누적 노출이 달성되면 중단된다.

다른 양상에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS)을 앓는 개체를 치료하는데 이용하기 위한 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자를 특징으로 하는데, 여기서 상기 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자는 치유제의 선별된 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도 (가령, 최소한 1회 투약 섭생)에서, 단독으로 또는 면역조정제와 조합으로 투여된다. 일부 구체예에서, 개체에서 치유제의 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 구체예에서, 치유제의 투여는 치유제의 선별적 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 치유제의 선별된 누적 노출이 달성되면 중단된다.

다른 양상에서, 본 발명은 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 항-LINGO 항체)를 제공받고 있는 개체 (가령, CNS 탈수초성 질환 (가령, MS)을 앓는 개체)를 모니터링하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 시간 간격에서, 예를 들면, 치유제의 투여 이전, 동안, 또는 이후에 개체에서 치유제의 수준에 대한 값을 획득하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 치유제는 단독으로 투여된다. 다른 구체예에서, 치유제는 면역조정제와 조합으로 투여된다. 구체예에서, 획득된 값은 개체에서 치유제의 누적 노출, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 선별된 누적 노출의 척도이다. 일부 구체예에서, 개체에서 치유제의 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 획득된 값에 따라, 치유제의 투여는 치유제의 선별된 누적 노출 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 선별된 누적 노출)이 달성되도록 변경된다. 일부 구체예에서, 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 치유제 분자의 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 치유제의 선별된 누적 노출이 달성되면 중단된다.

일부 구체예에서, 개체에서 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 누적 노출은 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 26에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때). 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 치유제의 전술한 누적 노출 중에서 어느 것을 갖는 개체는 예로서, 치유제를 제공받지 않는 개체와 비교하여 도면 26에서 도시된 바와 같은 약 0.1 내지 0.4, 예를 들면, 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.4의 평균 전체 반응 점수를 보여준다.

개체가 RRMS를 앓는 MS 환자인 일부 구체예에서, 개체에서 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 누적 노출은 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 240,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 166,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 28a에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때). 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 200,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 135,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 200,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 135,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 일부 구체예에서, RRMS 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 또는 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 치유제의 전술한 누적 노출 중에서 어느 것을 갖는, RRMS를 앓는 개체는 예로서, 치유제를 제공받지 않는 개체와 비교하여 도면 28a에서 도시된 바와 같은 약 0.1 내지 0.4, 예를 들면, 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.4의 평균 전체 반응 점수를 보여준다.

개체가 SPMS를 앓는 MS 환자인 일부 구체예에서, 개체에서 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 누적 노출은 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 28b에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때). 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 치유제의 전술한 선별된 누적 노출 중에서 어느 것을 갖는, SPMS를 앓는 개체는 예로서, 치유제를 제공받지 않는 개체와 비교하여 도면 28b에서 도시된 바와 같은 약 -0.2 내지 0.6, 예를 들면, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 또는 0.6의 평균 전체 반응 점수를 보여준다.

개체가 40세보다 어린 MS 환자인 일부 구체예에서, 개체에서 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 누적 노출은 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 29a에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때). 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 치유제의 전술한 누적 노출 중에서 어느 것을 갖는, 40세 이하의 개체는 예로서, 치유제를 제공받지 않는 개체와 비교하여 도면 25a에서 도시된 바와 같은 약 0 내지 0.3, 예를 들면, 약 0.1, 0.2, 또는 0.3의 평균 전체 반응 점수를 보여준다.

개체가 40세 또는 그 이상인 MS 환자인 일부 구체예에서, 개체에서 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 누적 노출은 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 29b에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때). 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 치유제의 전술한 선별된 누적 노출 중에서 어느 것을 갖는, 40세 또는 그 이상의 개체는 예로서, 치유제를 제공받지 않는 개체와 비교하여 도면 29b에서 도시된 바와 같은 약 0 내지 0.6, 예를 들면, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 또는 0.6의 평균 전체 반응 점수를 보여준다.

개체가 예로서, 9 홀 페그 검사 (9HPT)를 이용한 상지 기능의 척도에 의해 향상된 치료적 결과를 보여주는 MS 환자인 일부 구체예에서, 개체에서 상기 향상된 치료적 결과를 유발하는 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 누적 노출은 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 30a 및 30b에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때). 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 치유제의 전술한 누적 노출 중에서 어느 것을 갖는 개체는 예로서, 치유제를 제공받지 않는 개체와 비교하여, 도면 30a 및 30b에서 도시된 바와 같은 약 -1.5 내지 -2의 9HPT 검사를 이용한 향상된 반응 점수를 보여준다.

개체가 예로서, 25 피트의 일정시한 보행 (T25FW)을 이용한 단거리 보행 기능의 척도에 의해 향상된 치료적 결과를 보여주는 MS 환자인 일부 구체예에서, 개체에서 상기 향상된 치료적 결과를 유발하는 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 누적 노출은 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 31에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때). 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 치유제의 전술한 누적 노출 중에서 어느 것을 갖는 개체는 예로서, 치유제를 제공받지 않는 개체와 비교하여, 도면 31에서 도시된 바와 같은 1보다 적은 T25FW 검사를 이용한 향상된 반응 점수를 보여준다.

한 구체예에서, 투여된 치유제는 단일요법 또는 복합 요법으로서 LINGO-1 길항제 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 항-LINGO 항체 분자)이다. 한 구체예에서, 치유제는 항-LINGO-1 항체 분자인데, 이것은 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 100 mg/kg, 또는 약 150 mg/kg의 범위에서 양; 예를 들면, 약 1 내지 150 mg/kg, 약 3 내지 100 mg/kg, 약 5 내지 50 mg/kg, 약 10 내지 30 mg/kg, 약 5 내지 15 mg/kg, 약 7 내지 12 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 20 내지 30 mg/kg, 약 3 내지 5 mg/kg; 또는 전형적으로, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg으로 투여된다. 다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 고정된 용량, 예를 들면, 약 150 mg 내지 약 7500 mg, 약 100 mg 내지 약 7000 mg, 약 200 mg 내지 약 3500 mg, 약 250 mg 내지 약 3000 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 350 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 7000 mg, 약 5000 mg, 약 2000 mg, 약 700 mg, 약 500 mg, 약 350 mg, 또는 약 200 mg으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 700 mg 내지 약 850 mg, 예를 들면, 4 주마다 약 750 mg 내지 약 800 mg의 고정된 용량에서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 700 mg, 4 주마다 약 725 mg, 4 주마다 약 750 mg, 4 주마다 약 775 mg, 4 주마다 약 800 mg, 4 주마다 약 825 mg, 또는 4 주마다 약 850 mg의 고정된 용량에서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 월 1회 또는 4 주마다, 예로서 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 750 mg의 고정된 용량에서 정맥내 투여된다.

일정한 구체예에서, 치유제 (가령, LINGO-1 길항제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자)는 다음 투약 섭생 중에서 하나 또는 그 이상에서 투여된다:

(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;

(ii) 가령, 총 3회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg, 또는 2000 mg의 1회 용량;

(iii) 가령, 총 8회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 700 mg, 또는 750 mg의 1회 용량;

(iv) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 3 mg/kg, 또는 200 mg의 1회 용량;

(v) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 피하 투여된 3-5 mg/kg, 또는 200-350 mg의 1회 용량;

(vi) 가령, 총 8회 투약까지 12 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 또는 750 mg의 1회 용량; 또는

(vii) 가령, 총 4회 투약까지 24 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg의 1회 용량.

한 구체예에서, 개체는 선별된 누적 노출이 달성될 때까지, (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중에서 어느 것에서 치유제가 투여된다. 다른 구체예에서, 개체는 선별된 누적 노출이 달성될 때까지, (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중에서 하나 또는 그 이상의 조합으로서 치유제가 투여된다. (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii) 중에서 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 임의의 조합이 예로서, 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 치유제의 투여는 치유제의 선별된 누적 노출, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다.

일부 구체예에서, 개체에게 치유제의 투여는 간헐적이다. 한 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 개체가 선별된 누적 노출을 달성하면, 예를 들면, 개체가 본원에서 설명된 투약 섭생 중에서 하나 또는 그 이상으로 투약되면 중단된다. 일단 치유제의 투여가 중단되면, 개체는 예로서, 본원에서 설명된 신경학적, 장애, 신체 및 인지 검사 중에서 하나 또는 그 이상을 이용하여 MS 증상의 재출현에 대해 모니터링될 수 있다. 만약 하나 또는 그 이상의 MS 증상이 재출현하면 (가령, 개체가 장애의 재발 또는 악화를 겪으면), 예로서 본원에서 설명된 치료 주기에 따라서 치유제의 투여가 재개시된다. 한 구체예에서, 동일한 치료 주기가 재개시 전후에 이용된다. 다른 구체예에서, 상이한 치료 주기가 재개시 전후에 이용된다. 따라서, 일부 구체예에서, 치유제의 투여는 치료 주기 사이에 간헐적이지만, 각 치료 주기는 본원에서 설명된 바와 같은 선별된 누적 노출을 달성하기 위해 투여된다.

구체예에서, 투약 섭생은 두 번째 치료적 작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 면역조정제의 하나 또는 그 이상의 용량의 투여와 조합으로 (이전, 동시에 또는 이후) 투여된 치유제의 하나 또는 그 이상의 용량을 포함한다. 구체예에서, 투약 섭생은 두 번째 치료적 작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 면역조정제의 하나 또는 그 이상의 용량과 조합으로 치유제의 하나 또는 그 이상의 용량의 간헐적 투여를 포함한다. 구체예에서, 투약 섭생은 치료 주기 중간에 치료적 작용제의 투여가 없는 하나 또는 그 이상의 기간, 예를 들면, 약물 휴지기를 가질 수 있다.

다른 구체예에서, 치료 주기는 총 8회 투약을 위해 2 년 동안 3 개월마다 1회 10 mg/kg에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 치유제의 간헐적 투여를 제공받는 개체는 가속된 장애를 앓는다.

일부 구체예에서, 투약 섭생, 예를 들면, 간헐적 투여는 고정된 기간 동안, 예를 들면, 치료 주기에서 개체에게 치유제의 투여, 그 이후에 치료가 없는 주기 (본원에서 "약물 휴지기"로서 또한 지칭됨)를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료 주기는 약 6 개월 및 약 12 개월 사이, 예를 들면, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 또는 약 12 개월 동안 4 주마다 10 mg/kg에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 700 mg 내지 약 850 mg, 예를 들면, 4 주마다 약 750 mg 내지 약 800 mg의 고정된 용량에서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료 주기 사이에 약물 휴지기는 약 6 개월 및 약 18 개월 또는 그 이상 사이, 예를 들면, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 16 개월, 약 17 개월, 또는 약 18 개월 또는 그 이상의 기간 동안 지속될 수 있다. 개체는 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료의 코스에 걸쳐 1회 이상의 약물 휴지기, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6회, 또는 그 이상의 약물 휴지기를 제공받을 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 휴지기에 의해 분리된 치료 주기는 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상의 치료 주기 동안, 또는 무기한으로 지속될 수 있다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료 주기는 첫 번째 치료 주기보다 짧다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료 주기는 첫 번째 치료 주기보다 길다. 한 구체예에서, 두 번째 치료 주기는 첫 번째 치료 주기와 길이가 동일하다. 한 구체예에서, 두 번째 약물 휴지기는 첫 번째 약물 휴지기와 길이가 동일하다. 일부 구체예에서, 두 번째 약물 휴지기는 첫 번째 약물 휴지기보다 길다. 일부 구체예에서, 두 번째 약물 휴지기는 첫 번째 약물 휴지기보다 짧다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 일단 치유제의 투여가 중단되면, MS 증상의 발달에 대해 개체를 모니터링하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 개체는 예로서, 본원에서 설명된 바와 같은 (i) 신경학적 사정, 예를 들면, 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD, 예를 들면, 전뇌 DTI); (ii) 장애의 척도 (가령, EDSS); (iii) 신체 기능의 척도; 또는 (iv) 인지 기능의 척도 중에서 1가지, 2가지, 3가지 또는 이들 모두를 이용하여 평가된다. 만약 이들 질환 파라미터 중에서 하나 또는 그 이상에서 악화가 확인되면, 치유제의 투여가 재개시된다. 치유제의 투여는 증상의 향상이 발생할 때까지 지속될 수 있다. 한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 MS 증상은 개체에서 하나 또는 그 이상의 증상 및/또는 장애의 악화, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 질환 진행을 포함한다. 한 구체예에서, 개체는 재발을 경험한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 다음 중에서 1, 2, 3, 4 또는 5가지를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

(i) 약 -.25 내지 약 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 정규화된 MTR 단위 (nMTRu)보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR);

(ii) 0 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 정규화된 MTR;

(iii) 약 0.9x10^-3 mm²/s 내지 1.0x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 0.95x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD);

(iv) 1.2 x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 값에서 DTI-RD; 또는

(v) 약 15 년 내지 약 35 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.

일부 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (iv)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i) 및 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i) 및 (iv)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (ii) 및 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (ii) 및 (iv)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (ii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (iii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (iv) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i), (iii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i), (iv) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (ii), (iii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (ii), (iv) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i)-(v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 1, 2, 3, 4 또는 5개를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i) 또는 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (iii) 또는 (iv)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i) 및 (iii), (i) 및 (iv), (ii) 및 (iii), 또는 (ii) 및 (iv) 중에서 한 가지를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (v)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i) 및 (v) 또는 (ii) 및 (v)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (iii)-(v) 또는 (iv)-(v)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i)-(v)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

또 다른 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (iii) 또는 (iv)를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (v)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (iii) 및 (v) 또는 (iv) 및 (v)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 다음 중에서 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

(i) 약 -0.31 정규화된 MTR 단위 (nMTRu)보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR), 또는 0 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 정규화된 MTR;

(ii) 약 0.95x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD), 또는 1.2 x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 값에서 DTI-RD; 그리고

(iii) 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.

일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i)-(iii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 10 mg/kg의 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i)-(iii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 750 mg의 고정된 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 상기 방법은 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 다음 중에서 어느 하나 또는 둘 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

(i) 약 -.25 내지 약 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 MTR; 또는

(ii) 약 10 년 내지 약 15 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 12 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.

일부 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 1 또는 2개를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i)를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (ii)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

다른 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다.

(i) 약 -.15 내지 약 -.20보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.17 정규화된 MTR 단위 (nMTRu)보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 MTR; 또는

(ii) 약 0.9x10^-3 mm²/s 내지 1.0x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 0.98x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 DTI-RD.

다른 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i)를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (ii)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

다른 구체예에서, 상기 방법은 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 다음 중에서 둘 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

(i) 약 -0.17 정규화된 MTR 단위 (nMTRu)보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 MTR; 및

(ii) 약 0.98x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 DTI-RD.

일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 10 mg/kg의 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 750 mg의 고정된 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다.

nMTRu는 정규화된 MTR 단위이다. 상이한 센터에서 획득된 데이터를 직접적으로 비교하기 위해, MTR 값이 정규화된 척도 위에 지도화되는데, 여기서 0은 정상적인 회색질의 중앙 MTR이고, 그리고 1은 정상적인 백색질의 중앙 MTR이다. 이들 기준값은 건강한 개체에서 수행되는, 상기 부위에 대한 예행 연습을 이용하여 특정 스캐너에 대해 계측된다. 예행 연습으로부터 기준값을 이용하여, 스캐너로부터 MTR 값을 정규화된 척도에서 보정된 MTR 값으로 변환하는 선형 지도화 함수가 구축된다. 정규화된 척도에서, 비-급성 병변을 포함하는 뇌 조직에서 MTR 값은 전형적으로, 약 -0.5 내지 1.5의 범위에서 변한다. 급성 병변에서 MTR은 훨씬 낮을 수 있다. (Brown RA, et al. Proc Intl Soc Mag Reson Med. 2011;19:4082를 참조한다).

다른 구체예에서, 상기 방법은 항-LINGO-1 항체 분자를 이용한 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료에 적합한 개체는 기준선에서, 예를 들면, 치료에 앞서 약 0.7x10^-3 mm²/s 내지 약 0.8x10^-3 mm²/s보다 적은, 예를 들면, 약 0.732x10^-3 mm²/s보다 적은, T2 병변에서 DTI-RD를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 기준선에서, 예를 들면, 치료에 앞서 0.7x10^-3 mm²/s 내지 0.8x10^-3 mm²/s보다 적은, 예를 들면, 약 0.732x10^-3 mm²/s보다 적은, T2 병변에서 DTI-RD를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

일정한 구체예에서, 투여된 치유제는 LINGO-1 길항제 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 항-LINGO 항체 분자)이다. 일부 구체예에서, 항-LINGO 항체 분자는 오피시누맙 (본원에서 "BIIB033"으로서 또한 지칭됨). 한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 (i) 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 중쇄, 그리고 (ii) 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 경쇄를 포함한다.

다른 구체예에서, 투여된 치유제는 두 번째 작용제 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 면역조정제)와 조합으로 LINGO-1 길항제 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 항-LINGO 항체)이다. 한 구체예에서, 치유제는 항-LINGO 항체 (가령, 오피시누맙)인데, 이것은 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 60 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg의 범위; 예를 들면, 약 1 내지 150 mg/kg, 약 3 내지 100 mg/kg, 약 5 내지 50 mg/kg, 약 10 내지 30 mg/kg, 약 5 내지 15 mg/kg, 약 7 내지 12 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 20 내지 30 mg/kg 사이, 또는 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg의 양으로 복합 요법으로서 투여된다. 한 구체예에서, 치유제는 약 10 mg/kg의 양으로 복합 요법으로서 투여된다. 다른 구체예에서, 치유제는 약 150 mg 내지 약 7500 mg, 약 100 mg 내지 약 7000 mg, 약 200 mg 내지 약 3500 mg, 약 250 mg 내지 약 3000 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 350 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg의 범위; 또는 약 7000 mg, 약 5000 mg, 약 2000 mg, 약 750 mg, 약 700 mg, 약 500 mg, 약 350 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 복합 요법으로서 투여된다. 한 구체예에서, 치유제는 약 750 mg의 양으로 복합 요법으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 700 mg 내지 약 850 mg, 예를 들면, 4 주마다 약 750 mg 내지 약 800 mg의 고정된 용량에서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 700 mg, 4 주마다 약 725 mg, 4 주마다 약 750 mg, 4 주마다 약 775 mg, 4 주마다 약 800 mg, 4 주마다 약 825 mg, 또는 4 주마다 약 850 mg의 고정된 용량에서 투여된다. 한 구체예에서, 치유제는 4 주마다 약 750 mg의 양으로 복합 요법으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 월 1회 또는 4 주마다, 예로서 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 750 mg의 고정된 용량에서 두 번째 작용제와 조합으로 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 면역조정제는 예로서, 본원에서 설명된 바와 같은 작용제에 대한 관리 기준에 따라서 투여된다. 다른 구체예에서, LINGO-길항제의 투여는 면역조정제의 감소된 양의 투여를 허용한다.

한 구체예에서, 개체 (가령, 인간)는 MS를 앓거나 또는 이의 위험에 처해 있다. 한 구체예에서, 개체는 MS를 앓거나 또는 이의 위험에 처해 있는, 약 40세 또는 그 이상의 인간이다. 다른 구체예에서, 개체는 MS를 앓거나 또는 이의 위험에 처해 있는, 약 40세 또는 그 이하의 인간이다.

한 구체예에서, 인간 개체는 MS와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 앓는다. 일정한 구체예에서, MS를 앓는 개체는 다음 중에서 하나 또는 그 이상을 앓는 인간에서 선택된다: RRMS (가령, 정지 중인 RRMS, 활성 RRMS), 원발성 진행형 MS (PPMS), 또는 속발성 진행형 MS (SPMS), 또는 활성 SPMS. 한 구체예에서, 개체는 MS의 재발 형태를 앓는다. 한 구체예에서, 개체는 RRMS 또는 SPMS를 앓는다. 한 구체예에서, MS를 앓는 개체는 SPMS를 앓는다. 한 구체예에서, MS를 앓는 개체는 RRMS를 앓는다.

일부 구체예에서, 개체는 MS의 재발 형태를 앓는다. 가령, 개체는 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자로 치료를 시작하기에 앞서, 2 년 이내에, 1.5 년 이내에, 1 년 이내에, 8 개월 이내에, 6 개월 이내에, 또는 3 개월 또는 그 이하 이내에 재발 활성을 보여주었다.

한 양상에서, 본 발명은 개체에서 SPMS를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 선별된 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도 (가령, 최소한 1회 투약 섭생)에서 본원에서 설명된 바와 같은 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하고, 따라서 SPMS 장애를 치료하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 개체에서 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 치유제 분자의 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 치유제의 선별된 누적 노출이 달성되면 중단된다.

다른 양상에서, 본 발명은 속발성 진행형 다발성 경화증 (SPMS)을 앓는 개체를 치료하는데 이용하기 위한 항-LINGO-1 항체 분자를 특징으로 하는데, 여기서 상기 항-LINGO-1 항체 분자는 항-LINGO-1 항체 분자의 선별된 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도 (가령, 최소한 1회 투약 섭생)에서 투여된다. 일부 구체예에서, 개체에서 항-LINGO-1 항체 분자의 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 치유제 분자의 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 치유제의 선별된 누적 노출이 달성되면 중단된다.

일부 구체예에서, 치유제 (가령, LINGO-1 길항제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자)는 다음 투약 섭생 중에서 하나 또는 그 이상에서 개체에게 투여된다:

(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;

또 다른 양상에서, 본 발명은 개체, 예를 들면, MS를 앓는 환자에서 장애, 예를 들면, 보행 장애를 향상시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 개체에서 선별된 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도 (가령, 최소한 1회 투약 섭생)에서 본원에서 설명된 바와 같은 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하고, 따라서 상기 장애를 향상시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 개체에서 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 치유제 분자의 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 치유제의 선별된 누적 노출이 달성되면 중단된다.

다른 양상에서, 본 발명은 MS를 앓는 개체에서 장애, 예를 들면, 보행 장애를 향상시키는데 이용을 위한 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자를 특징으로 하는데, 여기서 상기 항-LINGO-1 항체 분자는 개체에서 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 선별된 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도 (가령, 최소한 1회 투약 섭생)에서 투여된다. 일부 구체예에서, 개체에서 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 치유제 분자의 선별된 누적 노출이 달성될 때까지 지속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 일단 치유제의 선별된 누적 노출이 달성되면 중단된다.

(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;

일부 구체예에서, 개체는 미경험이거나 또는 질환 변경 요법으로 이전에 치료된다. MS에 대한 예시적인 질환 변경 요법 (DMT)은 경구 요법, 예를 들면, Tecfidera ®, Aubagio®, 또는 Gilenya ®; 주사가능 요법, 예를 들면, Avonex ®, Betaseron ®, Copaxone ®, Extavia ®, Glatopa ®, Plegridy ®, 또는 Rebif ®; 주입 요법, 예를 들면, Tysabri ®, Lemtrada ®, 또는 Novantrone ®을 포함한다. 한 구체예에서, 개체는 IFNβ 작용제, 예를 들면, Avonex ®로 이전에 치료된다.

일부 구체예에서, 개체는 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자로 치료를 시작하기에 앞서, 2-6의 기준선 EDSS 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 개체는 약 2의 EDSS 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 개체는 약 3의 EDSS 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 개체는 약 4의 EDSS 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 개체는 약 5의 EDSS 점수를 갖는다. 일부 구체예에서, 개체는 약 6의 EDSS 점수를 갖는다.

일부 구체예에서, 개체는 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자로 치료를 시작하기에 앞서 보행 장애를 앓는다.

일부 구체예에서, 개체는 다음 중에서 하나 또는 그 이상 (가령, 1가지, 2가지, 3가지 또는 이들 모두)에 의해 평가된다:

(i) 신경학적 사정, 예를 들면, 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD, 예를 들면, 전뇌 DTI);

(ii) 장애의 척도 (가령, EDSS, 여기서 감소된 점수는 향상을 지시하고, 그리고 증가된 점수는 악화를 지시한다);

(iii) 예로서, 9 홀 페그 검사를 이용한 신체 기능, 예를 들면, 상지 기능의 척도 (9HPT 우세와 비우세 손, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다), 예로서, 25 피트의 일정시한 보행을 이용한 단거리 보행 기능의 척도 (T25FW, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다), 또는 예로서, 6 분 보행 검사를 이용한 장거리 보행 기능의 척도 (6MW, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다);

(iv) 인지 기능의 척도, 예를 들면, PASAT-3, 여기서 증가된 점수는 향상을 지시하고, 그리고 감소된 점수는 악화를 지시한다; 또는

(v) 인지 기능의 척도, 예를 들면, SDMT, 여기서 증가된 점수는 향상을 지시하고, 그리고 감소된 점수는 악화를 지시한다.

개체를 평가하기 위한 추가 방법은 하기에 개시된다.

한 구체예에서, 개체는 향상 반응자인 MS 환자이다. 본원에서 이용된 바와 같이, "향상 반응자"는 예로서, 9HPT (어느 한쪽 손), T25FW 또는 PASAT 중에서 한 가지 또는 그 이상의 성분에서 확증된 향상을 갖는 개체를 지칭한다. 한 구체예에서, 향상 반응자는 3 개월 또는 그 후에 확증된 9HPT (어느 한쪽 손), T25FW 또는 PASAT 중에서 어느 것에서 기준선으로부터 ≥ 15% 변화, 또는 3 개월 또는 그 후에 확증된 EDSS에서 변화, 또는 이들 둘 모두의 조합을 보여준다.

다른 양상에서, 본 발명은 개체에서 약 12,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이에서 (가령, 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 도면 26에서 도시된 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정될 때) 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 선별된 누적 노출을 유발하는 투약 제제 또는 투약 섭생, 예를 들면, 투약 섭생의 조합을 특징으로 한다. 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 선별된 누적 노출은 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이, 그리고 더욱 전형적으로, 약 16,000 μg*일/mL 내지 약 28,000 μg*일/mL 사이이다. 또 다른 구체예에서, 개체에서 치유제의 선별된 누적 노출은 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 87,000 μg*일/mL, 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 63,000 μg*일/mL 사이; 전형적으로 약 28,000 μg*일/mL 내지 약 44,000 μg*일/mL 사이이다. 한 구체예에서, 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 선별된 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이다. 다른 구체예에서, 선별된 누적 노출은 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다. 구체예에서, 항체 분자는 다음 투약 섭생 중에서 하나 또는 그 이상에서 투여되도록 지시된다:

(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;

개체에서 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)의 선별된 누적 노출을 유발하는 투약 섭생(들)에서 이용을 위한 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자)를 포함하는 키트 역시 제공된다. 키트는 임의선택적으로, 치유제의 투여, 예를 들면, 치유제의 차별적 투여, 예를 들면, 중단된 이용 또는 간헐적 이용을 위한 사용설명서를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 치유제의 선별된 누적 노출은 65,000 μg*일/mL보다 적거나, 32,000 μg*일/mL보다 적거나, 18,000 μg*일/mL보다 적거나, 12,000 μg*일/mL보다 적거나, 또는 8,000 μg*일/mL보다 적다. 구체예에서, 치유제의 선별된 누적 노출은 적어도 8,000 μg*일/mL 또는 4,000 μg*일/mL이다. 구체예에서, 항체 분자는 다음 투약 섭생 중에서 하나 또는 그 이상에서 투여되도록 지시된다:

(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;

개체에서 CNS 탈수초성 질환, 예를 들면, MS를 치료하는데 이용하기 위한, 치유제, 예를 들면, 본원에서 설명된 항-LINGO 항체 분자를 포함하는 조성물이 제공된다. 구체예에서, 상기 치유제는 개체에서 치유제의 선별된 누적 노출을 유발하는 최소한 1회 투약 섭생에서 투여된다. 일부 구체예에서, 치유제의 선별된 누적 노출은 65,000 μg*일/mL보다 적거나, 32,000 μg*일/mL보다 적거나, 18,000 μg*일/mL보다 적거나, 12,000 μg*일/mL보다 적거나, 또는 8,000 μg*일/mL보다 적다. 구체예에서, 치유제의 선별된 누적 노출은 적어도 8,000 μg*일/mL 또는 4,000 μg*일/mL이다. 구체예에서, 항체 분자는 다음 투약 섭생 중에서 하나 또는 그 이상에서 투여되도록 지시된다:

(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;

일부 구체예에서, 키트, 투약 섭생 및 조성물은 LINGO-1 길항제와 조합으로 투여되는 두 번째 작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 두 번째 작용제 (가령, IFN-β1 분자)를 더욱 포함한다.

본원에서 개시된 방법, 조성물, 투약 섭생 및 키트 중에서 어느 것의 추가 구체예, 특질 또는 향상은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함한다:

CNS 장애 및 CNS 탈수초성 질환

CNS 장애 (가령, CNS 탈수초성 질환)는 탈수초화, 수초형성장애, 축삭돌기 손상, 축삭돌기 영역 또는 축 확산성의 상실, 또는 뉴런 시냅시스/연결성의 상실 및/또는 희소돌기아교세포 또는 뉴런 세포의 기능장애 또는 죽음 중에서 한 가지 또는 그 이상과 연관된 임의의 이상, 질환, 장애 또는 손상일 수 있다. 일정한 구체예에서, CNS 장애는 축삭돌기의 미엘린초에 손상을 유발함으로써 신경계에 영향을 준다. 다른 구체예에서, CNS 장애는 예로서, 뇌 및 척수에서 축삭돌기 신장 또는 신경돌기 신장의 Nogo 수용체-1 (NgR1-) 매개된 저해를 포함한다. 다른 구체예에서, CNS 장애는 하나 또는 그 이상의 염증 성분을 갖는다. 예시적인 CNS 장애는 CNS 탈수초성 질환, CNS 손상, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 당뇨병성 신경병증, 특발성 염증성 탈수초성 질환, 다발성 경화증 (MS), 시신경염 (가령, 급성 시신경염), 횡단성 척수염, 시신경척수염 (NMO), 비타민 B12 결핍, 진행성 다초점 백질뇌증 (PML), 뇌척수염 (EPL), 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 중추 뇌교 수초용해 (CPM), 윌러 변성, 부신백질이영양증, 알렉산더 질환, 펠리쩨우스 메르쯔바하 병 (PMZ), 백질이영양증, 외상성 녹내장, 백질연화증 (PVL), 수전증, 백색질 뇌졸중, 뇌졸중, 또는 방사선 또는 독성 유도된 백색질 손상을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. CNS 탈수초성 질환은 전술한 장애 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 선택될 수 있다. 한 구체예에서, CNS 탈수초성 질환은 다발성 경화증이다. 다른 구체예에서, CNS 탈수초성 질환은 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염이다.

개체

본원에서 개시된 방법, 조성물, 투약 섭생 및 키트 중에서 어느 것에 대해, 치료되는 개체는 예로서, 본원에서 설명된 바와 같은 CNS 장애 또는 CNS 탈수초성 질환을 앓거나 또는 이의 위험에 처해 있는 개체 (가령, 인간)이다.

일정한 구체예에서, 개체는 인간, 예를 들면, 성인이다. 한 구체예에서, 개체는 약 40세 또는 그 이상, 예를 들면, 최소한 40, 45, 50, 55, 60세 또는 그 이상의 인간이다. 다른 구체예에서, 개체는 약 40세 또는 그 이하, 예를 들면, 40, 35, 30, 25, 21세 이하 또는 이보다 어린 인간이다.

한 구체예에서, 개체 (가령, 인간)는 MS를 앓거나 또는 이의 위험에 처해 있다. 한 구체예에서, 인간 개체는 MS와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상 ("MS 증상")을 앓는다. MS를 앓는 개체는 치료의 임의의 시기에 있을 수 있다. 일정한 구체예에서, MS를 앓는 개체는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 갖는 인간에서 선택된다: 양성 MS, RRMS (가령, 정지 중인 RRMS, 활성 RRMS), 원발성 진행형 MS (PPMS), 또는 속발성 진행형 MS (SPMS), 활성 SPMS, 임상적 독립 증후군 (CIS), 또는 임상적 확진 MS (CDMS). 한 구체예에서, 개체는 MS의 재발 형태를 앓는다. 한 구체예에서, 개체는 RRMS 또는 SPMS를 앓는다. 한 구체예에서, MS를 앓는 개체는 SPMS를 앓는다. 한 구체예에서, MS를 앓는 개체는 RRMS를 앓는다. 다른 구체예에서, 개체는 하나 또는 그 이상의 MS-유사 증상, 예를 들면, 임상적 독립 증후군 (CIS) 또는 임상적 확진 MS (CDMS)를 갖는 것들을 앓는다. 다른 구체예에서, 개체는 하나 또는 그 이상의 MS 재발 (가령, 급성 시신경염, 횡단성 척수염, 뇌간 증후군, 핵간 안근마비)을 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 핵간 안근마비를 앓는다.

다른 구체예에서, 개체는 MS와 연관된 증상을 아직 앓지 않지만, 상기 질환이 발달할 위험에 처해있다. 한 구체예에서, 개체는 치료, 예를 들면, 초기 치료의 시점에서 무증상성이다. 일부 구체예에서, 개체는 MS로 진단되지 않거나, 또는 MS로 진단되지만 재발을 겪지 않는다.

한 구체예에서, 개체는 MS의 재발 형태 (가령, RRMS 또는 재발성 SPMS)를 앓는다. 한 구체예에서, 개체는 RRMS를 앓고, 그리고 예로서, 자기 공명 영상법 (가령, 뇌 또는 척수 MRI)에서 새로운 및/또는 확대된 T2/FLAIR 병변의 가돌리늄 (Gd) 증강 또는 발달에 의해 보여 지는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 진행 중인 임상적 악화 및/또는 준임상적 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, 개체는 SPMS를 앓고, 그리고 예로서, 자기 공명 영상법 (가령, 뇌 또는 척수 MRI)에서 새로운 및/또는 확대된 T2/FLAIR 병변의 가돌리늄 (Gd) 증강 또는 발달에 의해 보여 지는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 진행 중인 임상적 악화 및/또는 준임상적 활성을 갖는다. 한 구체예에서, 개체는 MS의 활성 형태, 예를 들면, 활성 RRMS를 앓는다. 다른 구체예에서, MS 개체는 최소한 하나의 새로 발달된 병변을 앓는다. 다른 구체예에서, MS 개체는 최소한 하나의 이전부터 존재하는 병변을 앓는다. 한 구체예에서, 개체는 RRMS를 앓고, 그리고 하나 또는 그 이상의 새로 발달된 또는 이전부터 존재하는 병변, 또는 이들의 조합을 앓는다. 다른 구체예에서, 개체는 1.5 내지 7의 기준선 EDSS 점수를 갖는다.

한 구체예에서, 개체는 MS 요법 (본원에서 설명된 작용제의 단일요법 또는 복합 요법)의 투여에 앞서 MS 환자 (가령, RRMS 또는 SPMS를 앓는 환자이다). 한 구체예에서, 개체는 새로 진단된 또는 진단 미확정된 RRMS 또는 SPMS 환자이다. 다른 구체예에서, 개체는 방사선적 독립 증후군 또는 임상적 독립 증후군을 앓는다. 또 다른 구체예에서, 개체는 무증상성 소견을 갖는다 (가령, MS 증상을 나타내지 않지만, 검사 시에 MS 연관된 소견이 확인되었다). 다른 구체예에서, 개체는 본원에서 설명된 MS 요법 (본원에서 설명된 작용제의 단일요법 또는 복합 요법)의 투여 후 MS 환자 (가령, RRMS 환자)이다. 다른 구체예에서, 개체는 1 주, 2 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 6 개월, 1 년 또는 그 이상 동안 MS 요법의 투여 후 MS 환자이다.

일부 구체예에서, 개체는 다음 중에서 1, 2, 3, 4 또는 5가지를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

(i) 약 -.25 내지 약 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR);

일부 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (iv)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i) 및 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i) 및 (iv)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii) 및 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii) 및 (iv)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (iii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (iv) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i), (iii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii), (iii) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i), (iv) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii), (iv) 및 (v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i)-(v)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 구체예에서, 개체는 다음 중에서 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

(iii) 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.

일부 구체예에서, 개체는 다음 중에서 어느 하나 또는 둘 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

일부 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 구체예에서, 개체는 다음 중에서 둘 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

일부 구체예에서, 개체는 기준선에서, 예를 들면, 치료에 앞서 약 0.7x10^-3 mm²/s 내지 약 0.8x10^-3 mm²/s보다 적은, 예를 들면, 약 0.732x10^-3 mm²/s보다 적은, T2 병변에서 DTI-RD를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 구체예에서, 개체는 다음을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다: RMS 18-58세; EDSS 2-6; 지난 24 개월 이내에 1회 재발, 1개의 Gd+ 병변, 또는 1개의 새로운 T2 병변보다 크거나 또는 이와 동등; 6 개월보다 크거나 또는 이와 동등한 기간 동안 연속적으로 하나의 질환 변경 요법 (DMT)으로 치료되었다 (가령, 6 개월 동안 재발 없음); 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간; -0.17보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 MTR; 및 0.98보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 DTI RD.

치유제

일정한 구체예에서, 치유제는 예로서, 개체 (가령, 치료가 필요한 개체)에서 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 유발한다: 수초화 또는 재수초화를 증강하고, 신경축삭돌기 보호를 증강하고, 축삭돌기 신장을 증가시키고, 신경 발아를 증가시키고 및/또는 분화된 희소돌기아교세포 숫자를 증가시킨다 (가령, 희소돌기아교세포의 생존 또는 분화 중에서 한 가지 또는 그 이상을 증가시킴으로써). 상기 방법은 수초화, 재수초화, 희소돌기아교세포 숫자, 또는 신경축삭돌기 보호 중에서 한 가지 또는 그 이상을 증강하는데 충분한 양으로, 단일요법으로서 또는 면역조정제와 조합으로 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)를 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 치유제는 LRR 및 Ig 도메인-내포, Nogo 수용체-상호작용 단백질 ("LINGO," 예를 들면, LINGO-1)의 길항제이다. Sp35로 이전에 불렸던 LINGO-1은 뉴런 및 희소돌기아교세포 내에 성체 CNS에서 선별적으로 발현되는 세포 표면 당단백질인데, 여기서 이것은 희소돌기아교세포 분화, 수초화 및 재수초화의 음성 조절인자로서 기능하는 것으로 생각된다. 따라서, LINGO-1의 길항작용은 예로서, 희소돌기아교세포에 의한 축삭돌기의 수초화 또는 재수초화를 증강할 수 있고, 그리고 CNS에서 신경축삭돌기 보호를 증강할 수 있다. LINGO-1은 2006년 7월 7일자 제출된 국제 출원 PCT/US2006/026271, 2004년 3월 17일자 제출된 PCT/US2004/008323, 2005년 6월 24일자 제출된 PCT/US2005/022881, 그리고 2008년 1월 9일자 제출된 PCT/US2008/000316에서 설명되었는데, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

한 구체예에서, 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제는 LINGO-1, 예를 들면, 인간 LINGO-1의 발현 또는 활성을 저해하거나 또는 감소시킨다.

한 구체예에서, 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제는 NgR1, p75 및 LINGO-1; 및/또는 NgR1, TAJ (TROY) 및 LINGO-1의 복합체 (가령, 기능적 신호전달 복합체)의 형성 및/또는 활성을 저해하거나 또는 감소시킨다. 다른 구체예에서, 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제는 NgR1에 LINGO-1 결합을 저해하거나 또는 감소시킨다.

한 구체예에서, 치유제, 예를 들면, LINGO-1의 길항제는 항체 분자이다. 한 구체예에서, 항체 분자는 NgR1, p75 및 LINGO-1; 및/또는 NgR1, TAJ (TROY) 및 LINGO-1의 복합체 (가령, 기능적 신호전달 복합체)의 형성 및/또는 활성을 감소시킨다. 한 구체예에서, 항체 분자는 복합체의 성분 중에서 최소한 하나 (가령, NgR1, p75 및 LINGO-1; 및/또는 NgR1, TAJ (TROY) 및 LINGO-1 중에서 최소한 하나)에 결합하고, 그리고 기능적 신호전달을 저해하거나 또는 감소시킨다.

한 구체예에서, 항체 분자는 LINGO, 예를 들면, 인간 LINGO에 결합한다. 다른 구체예에서, 항체 분자는 LINGO-1, 예를 들면, 인간 LINGO-1에 결합한다. 항체 분자는 LINGO-1, 예를 들면, 포유류 (가령, 인간 LINGO-1 (또는 이의 기능적 변이체))에 결합하는 단일클론 또는 단일 특이성 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 (가령, Fab, F(ab')₂, Fv, 단일 사슬 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 이가 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체)일 수 있다. 한 구체예에서, 항체 분자는 LINGO-1, 예를 들면, 인간 LINGO-1에 대한 단일클론 항체이다. 전형적으로, 항체 분자는 인간 LINGO-1에 대한 인간, 인간화, CDR-합체된, 키메라, 낙타과, 또는 시험관내 산출된 항체 (또는 이의 기능적 단편, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 항체 단편)이다. 전형적으로, 항체는 LINGO-1의 하나 또는 그 이상의 활성 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 LINGO-1의 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성)을 저해하거나, 감소시키거나 또는 중화시킨다.

항체 분자는 전장 (가령, 최소한 1개, 전형적으로 2개의 완전한 중쇄, 그리고 최소한 1개, 전형적으로 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있다)일 수 있거나, 또는 항원 결합 단편 (가령, Fab, F(ab')₂, Fv, 단일 사슬 Fv 단편, 또는 단일 도메인 항체 또는 이의 단편)을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 항체 분자는 예로서, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역에서 선택되는; 특히, 예로서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (가령, 인간) 중쇄 불변 영역에서 선택되는 중쇄 불변 영역을 갖는다. 다른 구체예에서, 항체 분자는 예로서, 카파 또는 람다의 (가령, 인간) 경쇄 불변 영역에서 선택되는 경쇄 불변 영역을 갖는다. 항체 분자의 프레임워크 영역 또는 불변 영역은 항체의 성질을 변경하도록 (가령, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 숫자, 작동체 세포 기능 및/또는 보체 기능 중에서 한 가지 또는 그 이상을 증가 또는 감소시키도록) 변형, 예를 들면, 돌연변이될 수 있다. 한 구체예에서, 항체 분자의 프레임워크 또는 불변 영역은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 숫자, 작동체 세포 기능 및/또는 보체 기능 중에서 한 가지 또는 그 이상을 감소시키도록 변형, 예를 들면, 돌연변이된다. 한 구체예에서, 항체 분자의 프레임워크 영역은 항체 글리코실화, 작동체 세포 및/또는 보체 기능을 감소시키도록 변형된다. 한 구체예에서, 항체 분자는 아글리코실 프레임워크를 포함한다.

다른 구체예에서, 항체 분자는 LINGO-1, 예를 들면, 인간 LINGO-1에 결합하고, 그리고 면역글로불린 G 하위부류 1 (IgG1)이다. 일정한 구체예에서, 항체 분자는 야생형 IgG1과 비교하여 작동체 세포 및 보체 기능을 감소시키도록 변형된다. 한 구체예에서, 항체 분자는 아글리코실 (IgG1) 프레임워크를 포함한다.

일정한 구체예에서, 항체 분자는 U.S. 특허 번호 8,058,406 및 U.S. 특허 번호 8,128,926에서 설명된 참고 단일클론 항체 Li62 또는 Li81와 동일한, 또는 실제적으로 동일한 LINGO-1 에피토프에 특이적으로 결합하고, 이들 둘 모두 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 한 구체예에서, 항체 분자는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역이 표 3에서 도시된 아미노산 서열, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 표 3에서 도시된 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한; 또는 Li62 또는 Li81의 면역글로불린 중쇄의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 영역과 최소한 80%, 85%, 90, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열)에서 선택되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다.

일부 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 4 또는 서열 번호:8 또는 서열 번호: 17 내지 49 중에서 한 가지의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 6, 7 및 8의 아미노산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 2, 3 및 30의 아미노산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VH를 포함한다.

다른 구체예에서, 항체 분자는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역이 표 4에서 도시된 폴리펩티드 서열, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 표 4에서 도시된 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한; 또는 Li62 또는 Li81의 면역글로불린 경쇄의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 영역과 최소한 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열)에서 선택되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 14, 15 및 16의 아미노산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 10, 11 및 12의 아미노산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 6, 7 및 8의 아미노산을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VH; 그리고 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 14, 15 및 16의 아미노산을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VL; 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 2, 3 및 30의 아미노산을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VH; 그리고 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 10, 11 및 12의 아미노산을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 VL; 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함한다.

다른 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 1, 5 및 53-85, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 1, 5 및 53-85와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)로 구성된 군에서 선택되는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 5의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 5와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 66의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 66과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VH를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 항체 분자는 표 4에서 도시된 바와 같은 서열 번호: 9 및 13, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 표 4에서 도시된 바와 같은 서열 번호: 9 및 13과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)로 구성된 군에서 선택되는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 13의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 13과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 9의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 9와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호:5의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 5와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VH; 그리고 서열 번호: 13의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 13과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호:66의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 66과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VH; 그리고 서열 번호: 9의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 9와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 VL을 포함한다.

다른 구체예에서, 항체 분자는 아래와 같이, 서열 번호: 275의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 서열 (가령, 이와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는, 아래에 나타나 있는 바와 같은 중쇄를 포함한다:

EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS AYEMKWVRQA PGKGLEWVSV

IGPSGGFTFY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCATEG

DNDAFDIWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY

FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI

CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD

TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNSA

YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY

TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD

SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPG (서열 번호: 275).

다른 구체예에서, 항체 분자는 아래와 같이, 서열 번호: 276의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 서열 (가령, 이와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는, 아래에 나타나 있는 바와 같은 경쇄를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다:

DIQMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD

ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPMYTFG

QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK

VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ

GLSSPVTKSF NRGEC (서열 번호: 276).

한 구체예에서, 항체 분자는 항-LINGO-1 항체, 오피시누맙 (본원에서 "BIIB033"으로서 또한 지칭됨)이다. 한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 (i) 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 중쇄, 그리고 (ii) 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 경쇄를 포함한다.

다른 구체예에서, 치유제, 예를 들면, LINGO-1의 길항제는 가용성 LINGO 분자, 예를 들면, LINGO-1 분자 (가령, LINGO-1의 단편), 또는 LINGO-1 복합체의 성분의 가용성 형태 (가령, NgR1, p75 또는 TAJ (TROY)의 가용성 형태)이다.

LINGO의 가용성 형태 또는 복합체 성분은 단독으로 이용되거나, 또는 두 번째 모이어티, 예를 들면, 면역글로불린 Fc 도메인, 혈청 알부민, 페길화, GST, Lex-A, MBP 폴리펩티드 서열, 또는 항체 (가령, 이중특이적 또는 다중특이적 항체)에 기능적으로 연결 (가령, 화학적 연계, 유전적 또는 폴리펩티드 융합, 비공유 연관 등에 의해)될 수 있다. 융합 단백질은 첫 번째 모이어티, 예를 들면, LINGO-1의 가용성 형태 또는 복합체 성분을 두 번째 모이어티에 연결하는 링커 서열을 부가적으로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 추가 아미노산 서열은 발현, 입체 유연성, 검출 및/또는 단리 또는 정제를 용이하게 하기 위해 융합 단백질의 N 말단 또는 C 말단에 부가될 수 있다. 가령, LINGO-1의 가용성 형태 또는 복합체 성분은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE를 비롯한 다양한 아이소타입의 중쇄 불변 영역에 융합될 수 있다. 전형적으로, 융합 단백질은 LINGO의 세포외 도메인 또는 복합체 성분 (또는 이와 상동한 서열)을 포함하고, 그리고 예로서, 인간 면역글로불린 Fc 사슬, 예를 들면, 인간 IgG (가령, 인간 IgG1 또는 인간 IgG2, 또는 이들의 돌연변이된 형태)에 융합될 수 있다. Fc 서열은 작동체 세포 기능, Fc 수용체 결합 및/또는 보체 활성을 감소시키기 위해 하나 또는 그 이상의 아미노산에서 돌연변이될 수 있다.

다른 구체예에서, 한 가지 또는 그 이상의 치유제는 조합으로 첨가된다. 가령, LINGO-1 길항제는 다른 재수초화 작용제와 조합으로 첨가될 수 있다.

면역조정제

본원에서 설명된 방법, 키트 및 조성물은 하나 또는 그 이상의 면역조정제를 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 면역조정제는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 선택된다:

IFN-β1 분자;

글루타민산, 리신, 알라닌 및 티로신의 중합체, 예를 들면, 글라티라머 (가령, Copaxone®);

알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 예를 들면, 나탈리주맙 (가령, Tysabri®);

안트라센디온 분자, 예를 들면, 미톡산트론 (가령, Novantrone®);

핀골리모드, 예를 들면, FTY720 (가령, Gilenya®);

디메틸 푸마르산염, 예를 들면, 경구 디메틸 푸마르산염 (가령, Tecfidera®);

T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체, 예를 들면, 다클리주맙;

CD52에 대한 항체, 예를 들면, 알렘투주맙 (가령, CAMPATH);

디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해제, 예를 들면, 레플루노미드 또는 이의 활성 대사산물, 예를 들면, 테리플루노미드 (가령, AUBAGIO);

CD20에 대한 항체, 예를 들면, 리툭시맙, 또는 오크렐리주맙;

가령, WO 2012/109108에서 설명된 바와 같은 스핑고신 1-인산염 (S1P) 조정 작용제; 또는

코르티코스테로이드.

한 구체예에서, 면역조정제는 IFN-β1 분자이다. IFN-β1 분자는 IFN-β1a 또는 IFN-β1b 폴리펩티드, 이들의 변이체, 동족체, 단편 또는 페길화된 변이체 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 선택될 수 있다.

한 구체예에서, IFN-β1 분자는 IFN-β1a 분자, IFN-β1b 분자, 또는 IFN-β1a 분자 또는 IFN-β 1b 분자의 페길화된 변이체에서 선택되는 IFNβ 작용제를 포함한다.

한 구체예에서, IFNβ1 분자는 IFN-β1a 작용제 (가령, Avonex®, Rebif®)이다. 다른 구체예에서, IFNβ1 분자는 INF-β1b 작용제 (가령, Betaseron®, Betaferon® 또는 Extavia®)이다.

한 구체예에서, 면역조정제는 글루타민산, 리신, 알라닌 및 티로신의 중합체, 예를 들면, 글라티라머 (가령, Copaxone®)이다.

한 구체예에서, 면역조정제는 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편 (가령, 나탈리주맙 (가령, Tysabri®))이다.

또 다른 구체예에서, 면역조정제는 안트라센디온 분자 (가령, 미톡산트론 (가령, Novantrone®))이다.

또 다른 구체예에서, 면역조정제는 핀골리모드 (가령, FTY720; 가령, Gilenya®)이다.

한 구체예에서, 면역조정제는 디메틸 푸마르산염 (가령, 경구 디메틸 푸마르산염 (가령, BG-12))이다.

다른 구체예에서, 면역조정제는 T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체 (가령, 다클리주맙)이다.

다른 구체예에서, 면역조정제는 CD20에 대한 항체, 예를 들면, 오크렐리주맙이다.

다른 구체예에서, 면역조정제는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 메틸프레드니솔론 (가령, 고용량 코르티코스테로이드, 예를 들면, 메틸프레드니솔론)이다.

일정한 구체예에서, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 증상 관리 요법, 예를 들면, 그 중에서도 특히 항우울제, 진통제, 항떨림제의 이용을 더욱 포함한다.

치유제 (가령, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제) 및 면역조정제 (가령, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 면역조정제)의 임의의 조합이 본원에서 설명된 방법, 키트 및 조성물에서 이용될 수 있다. 가령, 치유제는 글루타민산, 리신, 알라닌 및 티로신의 중합체, 예를 들면, 글라티라머와 조합될 수 있다. 다른 구체예에서, 치유제는 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 예를 들면, 나탈리주맙과 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치유제는 안트라센디온 분자, 예를 들면, 미톡산트론과 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치유제는 핀골리모드, 예를 들면, FTY720과 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치유제는 디메틸 푸마르산염, 예를 들면, 경구 디메틸 푸마르산염과 조합될 수 있다. 다른 구체예에서, 치유제는 T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체, 예를 들면, 다클리주맙과 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치유제는 CD52에 대한 항체, 예를 들면, 알렘투주맙과 조합될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치유제는 디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해제, 예를 들면, 테리플루노미드와 조합될 수 있다. 다른 구체예에서, 치유제는 CD20에 대한 항체, 예를 들면, 오크렐리주맙과 조합될 수 있다. 다른 구체예에서, 치유제는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 메틸프레드니솔론과 조합될 수 있다. 한 구체예에서, 치유제는 S1P 조정 작용제와 조합될 수 있다.

다른 구체예에서, 치유제는 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 면역조정제, 예를 들면, 본원에서 설명된 면역조정제 중에서 2개, 3개, 4개 또는 그 이상과 조합된다. 한 예시적인 구체예에서, LINGO 길항제, IFN-β1 분자 및 코르티코스테로이드의 조합이 이용된다. 다른 구체예에서, LINGO 길항제, IFN-β1 분자, 그리고 글루타민산, 리신, 알라닌 및 티로신의 중합체, 예를 들면, 글라티라머의 조합이 이용된다. 또 다른 구체예에서, LINGO 길항제, IFN-β1 분자 및 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 예를 들면, 나탈리주맙의 조합이 이용된다.

본원에서 설명된 방법, 키트 및 조성물의 일정한 구체예에서, 치유제는 LINGO-1에 대한 항체 분자, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 항-LINGO 항체이고, 그리고 면역조정제는 IFN-β1 분자, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 IFN-β1 분자이다.

단일요법 및 복합 요법; 투여의 시기선택

치유제는 단일요법 또는 복합 요법으로서 투여될 수 있다. 치유제 (가령, LINGO-1 길항제) 및 본원에서 설명된 면역조정제의 조합은 임의의 순서로, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같이 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 치유제 및 면역조정제는 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 치유제 및 면역조정제는 순차적으로 투여된다. 가령, 치유제 및 면역조정제의 투여는 서로 최소한 부분적으로 또는 완전하게 중첩될 수 있다.

일정한 구체예에서, 면역조정제 및 치유제의 투여의 개시는 동일한 시점에서 일어난다. 다른 구체예에서, 면역조정제는 치유제로 치료를 개시하기 이전에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 치유제는 면역조정제로 치료를 개시하기 이전에 투여된다. 다른 구체예에서, 면역조정제의 투여는 치유제의 투여의 휴지 이후에 계속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 면역조정제의 투여의 휴지 이후에 계속된다. 다른 구체예에서, 치유제의 투여는 간헐적으로 계속된다, 예를 들면, 일단 개체가 선별된 누적 노출을 달성하면 중단되고, 그리고 만약 증상이 재출현하거나 또는 고정된 기간 후 재개시된다, 예를 들면, 투약 섭생 사이에 간헐적이다. 한 구체예에서, 면역조정제는 연속적으로 제공된다. 다른 구체예에서, 면역조정제의 투여는 간헐적으로 (가령, 3 또는 6 또는 12 개월마다 2 또는 3 개월 동안, 또는 1-2 년마다 3-6 개월 동안) 계속되고, 반면 치유제는 예로서, 기본 요법으로서 연속적으로 제공된다.

일정한 구체예에서, 치유제는 LINGO-1에 대한 항체 분자이고, 그리고 단일요법 또는 복합 요법으로서 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다. 한 구체예에서, 항체 분자는 정맥내 투여된다. 이런 구체예에서, 항체 분자는 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 60 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg에서 단일요법 또는 복합 요법으로서 투여된다. 가령, 약 1 내지 150 mg/kg, 예를 들면, 3 내지 100 mg/kg 사이 (전형적으로, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 약 50 mg/kg 또는 100 mg/kg에서). 다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체는 고정된 용량, 예를 들면, 약 150 mg 내지 약 7500 mg, 약 100 mg 내지 약 7000 mg, 약 200 mg 내지 약 3500 mg, 약 250 mg 내지 약 3000 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 350 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 7000 mg, 약 5000 mg, 약 2000 mg, 약 700 mg, 약 500 mg, 약 350 mg, 또는 약 200 mg으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 700 mg 내지 약 850 mg, 예를 들면, 약 750 mg 내지 약 800 mg의 고정된 용량에서 투여된다. 일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 4 주마다 약 700 mg, 4 주마다 약 725 mg, 4 주마다 약 750 mg, 4 주마다 약 775 mg, 4 주마다 약 800 mg, 4 주마다 약 825 mg, 또는 4 주마다 약 850 mg의 고정된 용량에서 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 분자는 IV 주입에 의해 1, 2, 3, 4 또는 5 주마다 1회 투여된다.

한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 단일 투약으로서 IV 주입 또는 SC 주사를 통해 약 100 mg/kg, 또는 7000 mg으로 투여된다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 3회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 약 30 mg/kg, 또는 2000 mg의 1회 용량으로서 투여된다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 8회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 약 10 mg/kg, 700 mg, 또는 750 mg의 1회 용량으로서 투여된다;

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 18회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 3 mg/kg, 또는 200 mg의 1회 용량으로서 투여된다; 또는

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 18회 투약까지 4 주마다 피하 투여된 3-5 mg/kg, 또는 200-350 mg의 1회 용량으로서 투여된다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 8회 투약까지 12 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg 또는 750 mg의 1회 용량으로서 투여된다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 4회 투약까지 24 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg의 1회 용량으로서 투여된다.

일정한 구체예에서, 면역조정제는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된 IFN-β1 분자이다. 가령, IFN-β1 분자는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여될 수 있다:

(i) 가령, 근육내 주사에 의해 주 1회 20-45 마이크로그램 (가령, 30 마이크로그램)에서;

(ii) 가령, 피하 주사에 의해 주 3회 20-30 마이크로그램 (가령, 22 마이크로그램)에서, 또는 주 1회 40-50 마이크로그램 (가령, 44 마이크로그램)에서; 또는

(iii) 가령, 주 3회, 또는 5 내지 10 일마다, 예를 들면, 주 1회 근육내 10 및 50 μg 사이의 양에서; 또는

(iv) 가령, 피하 주사에 의해 2 일마다 200 및 600 μg 사이 (가령, 250 및 500 μg 사이)의 양에서. 한 구체예에서, IFN-β1 분자는 인터페론β-1b (Betaseron®/Betaferon®, 또는 Extavia®)이다.

한 구체예에서, IFN-β1 분자는 예로서, 피하 주사에 의해 주 1회 30 마이크로그램으로 투여된다.

대안으로, IFN-β1 분자는 페길화된 IFN-β1이고, 그리고 2 주마다 1회 50 μg 내지 200 μg, 예를 들면, 50 μg 내지 60 μg (가령, 63 μg), 90 μg 내지 100 μg (가령, 94 μg) 또는 120 μg 내지 130 μg (가령, 125 μg)에서 피하 투여된다.

다른 구체예에서, 치유제는 LINGO-1에 대한 항체 분자이고, 그리고 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 30 mg/kg, 50mg/kg 또는 약 100 mg/kg에서, 또는 예로서, 본원에서 설명된 바와 같은 고정된 용량으로서 투약된 IV 주입 또는 SC 주사에 의해 4 주마다 1회 투여되고; 그리고

면역조정제 IFN-β1은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여된다:

(iii) 가령, 주 3회, 또는 5 내지 10 일마다, 예를 들면, 주 1회 근육내 10 및 50 μg 사이의 양에서.

개체 모니터링

대안으로, 또는 본원에서 개시된 방법과 조합으로, CNS 장애 또는 CNS 탈수초성 질환을 평가하고, 진단하고 및/또는 이의 진행을 모니터링하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 CNS 장애 또는 CNS 탈수초성 질환을 앓거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해있는 개체 (가령, 환자, 환자 군 또는 환자 개체군)을 평가하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 개체는 치유제, 예를 들면, 본원에서 개시된 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 선별된 누적 노출)에 근거하여 평가된다. 일부 구체예에서, 치유제의 누적 노출 수준에 따라, 예로서, 치유제의 선별된 누적 노출 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 선별된 누적 노출)이 달성되도록 치유제의 투여가 중단된다.

다른 구체예에서, 개체는 다음 중에서 1가지, 2가지, 3가지 또는 그 이상을 이용하여 평가된다:

(i) 신경학적 사정, 예를 들면, 다음 중에서 1가지, 2가지, 3가지 또는 그 이상에서 선택되는 사정: 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD, 예를 들면, 전뇌 또는 비정상적인 T2 병변 DTI); 확산 텐서 영상-분획 이방성 (DTI-FA, 예를 들면, 전뇌 또는 비정상적인 T2 병변 DTI); 자화 전달 비율 (nMTRu); 뇌 용적 사정 (가령, 전체, 대뇌, 피질 및/또는 시상 뇌 용적); 또는 가돌리늄 (Gd) 병변 증강. 구체예에서, DTI-RD 및/또는 nMTRu는 T2 병변에서 또는 전체 뇌에서 평가된다. 구체예에서, 사정은 전술한 사정 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 변화, 예를 들면, 기준선 값으로부터 변화를 포함한다;

(iii) 신체 기능의 척도. 가령, 신체 기능의 사정은 단독으로 또는 상지 및/또는 하지 기능의 사정과 조합으로 보행 기능 (가령, 단거리 및/또는 더욱 긴 거리 보행 기능)의 사정을 포함할 수 있다. 가령, 9 홀 페그 검사를 이용한 상지 기능의 척도 (9HPT 우세와 비우세 손이 이용될 수 있는데, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다), 예로서, 25 피트의 일정시한 보행을 이용한 단거리 보행 기능의 척도 (T25FW, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다), 또는 예로서, 6 분 보행 검사를 이용한 장거리 보행 기능의 척도 (6MW, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다); 또는

(iv) 인지 기능의 척도, 예를 들면, PASAT-3, 여기서 증가된 점수는 향상을 지시하고, 그리고 감소된 점수는 악화를 지시한다.

일정한 구체예에서, 개체는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 평가된다:

신경학적 검사를 수행;

확장성 장애 상태 척도 (EDSS)에서 개체의 상태를 획득;

다발성 경화증 기능적 복합척도 (MSFC)에서 개체의 상태를 획득;

전체 반응 점수 (ORS)에서 개체의 상태를 획득;

가령, MRI를 이용하여 사정될 때 개체의 병변 상태를 검출;

상지 및/또는 하지 기능의 척도를 획득;

보행 기능 (가령, 단거리 보행 기능) (가령, 25 피트의 일정시한 보행 (T25FW)); 또는 장거리 보행 기능 (가령, 6 분 보행 검사 (6MW))의 척도를 획득;

인지 기능의 척도 (가령, MS-COG 또는 BICAMS 또는 SDMT)를 획득; 또는

시기능의 사정 (가령, 버전 공액이상 지수 (VDI)를 평가)을 획득.

한 구체예에서, 상지 기능의 척도는 9 홀 페그 검사 (9HP)를 이용하여 획득된다.

다른 구체예에서, 단거리 보행 기능의 척도는 25 피트의 일정시한 보행 (T25FW)을 이용하여 획득된다.

다른 구체예에서, 장거리 보행 기능의 척도는 6 분 보행 검사 (6MW)를 이용하여 획득된다.

일정한 구체예에서, 사지 및/또는 보행 기능의 척도에서 최소한 10%, 15%, 20%, 25% 또는 그 이상의 증가는 개체에서 질환 진행, 예를 들면, 증상 및/또는 장애의 꾸준한 악화를 지시하고; 그리고 전술된 바와 같은 사지 및/또는 보행 기능의 척도에서 최소한 10%, 15%, 20%, 25% 또는 그 이상의 감소는 개체에서 향상된 결과 (가령, 질환 진행에서 감소 또는 향상된 상태)를 지시한다.

일정한 구체예에서, 개체는 신경학적 검사, 예를 들면, EDSS를 이용하여 평가된다. 일부 구체예에서, EDSS는 신경학적 기능의 사정, 보행 기능의 사정, 또는 둘 모두를 포함한다. 한 구체예에서, EDSS 점수는 EDSS 기능적 시스템 (FS)에 대한 하나 또는 그 이상의 점수 (가령, 시각, 뇌간, 소뇌, 운동, 감각, 방광/장 또는 인지 시스템에서 선택되는 EDSS FS에 대한 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 7개 모두의 개별 점수)의 조합에 근거하여 계산된다. 다른 구체예에서, EDSS는 보행에 대한 점수를 포함한다. 한 구체예에서, EDSS는 다음 중에서 하나 또는 그 이상 (또는 이들 모두)의 사정을 포함하는 개체의 보행의 결정을 포함한다: 가령, 미리 결정된 거리 (가령, 500, 300, 200 또는 100 미터보다 크거나 또는 이와 동등한, 또는 200 또는 100 미터보다 적은 거리) 동안 보조 또는 휴식 없이 제한되지 않은 보행; 편측성 도움; 양측성 도움; 휠체어에 본질적으로 또는 완전히 한정됨; 또는 병상에 본질적으로 또는 완전히 한정됨.

한 구체예에서, 개체는 전체 반응 점수 (ORS)를 이용하여 평가된다. 한 구체예에서, ORS는 4가지 임상적 척도 (EDSS, 9HPT 우세 손, 9HPT 비우세 손 및 T25FW) 각각이 향상되거나 또는 악화될 때마다 각 임상적 방문에서 획득된 점수의 합계를 포함한다.

한 구체예에서, 시기능의 사정은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 획득된다: 가령, 시력 (가령, 저대비 문자 명확성 (LCLA) 또는 고대비 시력), 시기능 질문지 (VFQ), 10-항목 신경-안과 보충서 (NOS-10), 기능적 명확성 대비 검사 (FACT), VEP, 예를 들면 FF-VEP 또는 mfVEP (가령, MacKay, AM (2008) Invest Ophthalmol Vis Sci. 49(1):438-41에서 설명됨), 광간섭 단층촬영술 (OCT), 이들 중에서 일부는 가령, Balcer et al. (2010) Neurology 74 Suppl 3:S16-23; Bock, M. et al. (2012) Br J Ophthalmol. 96(1):62-7)에서 설명된다.

또 다른 구체예에서, 인지 기능의 척도는 학습 검사, 기억력 검사 및/또는 집중/처리 속도 검사의 평가를 포함한다. 가령, 인지 기능의 척도는 청각 기억, 언어 학습 및/또는 시각 정보 회상 (가령, 선택적 회상 검사 (SRT)); 청각/언어 기억을 평가하기 위한 검사 (가령, 캘리포니아 언어 학습 검사 교정판 (CVLT2)), 레이 청각 언어 학습 검사 (RAVLT); 시각/공간 기억을 평가하기 위한 검사 (가령, 간편 시공간 기억력 검사 개정판 (BVMTR)); 처리 속도 인지 검사, 예를 들면, 페이스 청각 연속 부가 검사 (PASAT), 부호 숫자 모델리티 검사 (SDMT); MSNQ-정보, MSNQ-주제 및/또는 SF-36 중에서 한 가지 또는 그 이상의 평가를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 인지 기능의 척도는 SDMT, PASAT-3 및 -3, SRT-총괄 학습 (SRT-TL), SRT 지연 회상 (SRT-DR) 및 BVMTR 지연 회상 (BVMTR-DR)을 포함하는 MS 인지 종결점의 복합 (가령, Cadavid et al., 29^th Congress European Committee for Treatment and Research in MS (ECTRIMS), 2-5 October 2013에서 설명된 바와 같은 MS-COG)을 이용하여 수행된다.

일정한 구체예에서, 개체의 병변 상태는 자기 공명 영상법을 이용하여 평가된다. 한 구체예에서, 자기 공명 영상법은 자화 전달 비율 및/또는 확산 텐서 영상을 포함한다.

일정한 구체예에서, 개체에서 향상은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 규정된다:

a. ≤6.0의 기준선 점수로부터 EDSS에서 ≥1.0 포인트 감소;

b. T25FW에서 기준선으로부터 ≥15% 향상;

c. 9HPT에서 기준선으로부터 ≥15% 향상; 또는

d. PASAT 또는 SDMT에서 기준선으로부터 ≥10% (가령, 10%, 12%, 20%, 30%) 향상.

일부 구체예에서, 개체는 다음 중에서 1, 2, 또는 3가지를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다:

(ii) 약 0.9x10^-3 mm²/s 내지 1.0x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 0.95x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD); 또는

(iii) 약 15 년 내지 약 35 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.

일부 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i) 및 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (ii) 및 (iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, 개체는 상기 중에서 (i)-(iii)를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 구체예에서, 평가하는 방법은 만약 개체가 상기 중에서 1, 2, 또는 3개를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i)를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (ii)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (iii)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i) 및 (iii)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (ii)-(iii)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (i)-(iii)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

또 다른 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (iii)를 갖는 것으로 확인되고, 따라서 개체가 상기 중에서 (ii) 및 (iii)를 갖는 것으로 확인되면, 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

(i) 약 -0.31 정규화된 MTR 단위 (nMTRu)보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR);

(ii) 약 0.95x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD); 그리고

(iii) 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.

일부 구체예에서, 평가하는 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i)-(iii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 10 mg/kg의 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 평가하는 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i)-(iii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 750 mg의 고정된 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 평가하는 방법은 만약 개체가 상기 중에서 1 또는 2개를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 평가하기 위한 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 10 mg/kg의 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 평가하기 위한 방법은 만약 개체가 상기 중에서 (i) 및 (ii)를 갖는 것으로 확인되면, 약 750 mg의 고정된 용량에서 항-LINGO-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 개체는 기준선에서, 예를 들면, 치료에 앞서 0.7x10^-3 mm²/s 내지 0.8x10^-3 mm²/s보다 적은, 예를 들면, 약 0.732x10^-3 mm²/s보다 적은, T2 병변에서 DTI-RD를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 구체예에서, 평가하는 방법은 만약 개체가 기준선에서, 예를 들면, 치료에 앞서 약 0.7x10^-3 mm²/s 내지 약 0.8x10^-3 mm²/s보다 적은, 예를 들면, 약 0.732x10^-3 mm²/s보다 적은, T2 병변에서 DTI-RD를 갖는 것으로 확인되면, 본원에서 설명된 바와 같은 투약 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.

다른 구체예에서, 평가하는 방법은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 더욱 포함한다:

(i) 개체를 요법, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 요법이 필요한 것으로 확인;

(ii) 개체를 요법, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 요법에 대한 증가된 또는 감소된 반응을 갖는 것으로 확인. 일부 구체예에서, 요법은 개체의 반응 및/또는 치유제의 누적 노출에 근거하여 중단되거나 또는 변경된다;

(iii) 개체를 안정된, 기능 또는 능력에서 향상을 보여주는 (가령, 질환 비-진행자), 또는 기능 또는 능력에서 감퇴를 보여주는 (가령, 질환 진행자) 것으로 확인;

(iv) 개체를 진단하고 및/또는 예측.

본원에서 설명된 방법에서 단계 (가령, 치유제 및 면역조정제의 투여 ("투여 단계"), 그리고 개체 모니터링 및/또는 평가 ("평가 단계"))는 임의의 순서로 수행될 수 있다. 한 구체예에서, 투여 단계는 평가 단계에 앞서 일어난다. 다른 구체예에서, 평가 단계는 투여 단계에 앞서 일어난다.

본원에서 개시된 방법은 CNS 탈수초성 질환 (가령, 다발성 경화증 또는 시신경염, 또는 둘 모두)이 발달할 위험에 처해있는 개체를 평가하는, 예를 들면, 진단하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 상기 방법은 개체의 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에 대한 시신경 손상 또는 시신경 전도 중에서 어느 하나 또는 둘 모두의 척도를 획득하는 (가령, 검출하거나 또는 계측하는) 것을 포함하고, 여기서 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 시신경 손상 및/또는 시신경 전도에서 지연의 존재는 개체가 CNS 탈수초성 질환이 발달할 위험에 처해있다는 것을 지시한다. 일부 구체예에서, 본원에서 개시된 방법은 CNS 탈수초성 질환 (가령, 다발성 경화증, 핵간 안근마비 (INO) 및/또는 시신경염)이 발달하거나 또는 이를 앓을 위험에 처해있는 개체를 평가, 예를 들면, 진단 또는 모니터링하기 위해, 환자에서 버전 공액이상 지수 (VDI)를 평가하는 단계를 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 개체는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에 따라서, 다발성 경화증으로 진단되지 않았다:

신경학적 검사를 수행;

확장성 장애 상태 척도 (EDSS)에서 개체의 상태를 획득;

전체 반응 점수 (ORS)에서 개체의 상태를 획득;

개체의 병변 상태를 검출;

상지 및/또는 하지 기능의 척도를 획득;

단거리 보행 기능의 척도를 획득;

장거리 보행 기능의 척도를 획득; 또는

인지 기능의 척도를 획득.

일정한 구체예에서, 시신경 손상의 척도를 획득하는 단계는 시각 유발 전위 (VEP) 진폭, 예를 들면, 전체 필드 VEP (FF-VEP) 진폭 및/또는 멀티-필드 VEP (mfVEP) 진폭을 계측하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, (i) 대조 진폭보다 최소한 40 나노볼트 낮거나, (ii) 대조 진폭보다 최소한 20% 낮거나, 또는 (iii) 180 나노볼트보다 적거나 또는 이와 동등한 mfVEP 진폭은 개체의 눈(들)에서 시신경 손상의 존재를 지시한다. 대조 진폭은 정상적인 눈, 예를 들면, 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염을 앓지 않는 개체의 눈의 평균 VEP 진폭, 예를 들면, FF-VEP 진폭 및/또는 mfVEP 진폭일 수 있다.

다른 구체예에서, 시신경 전도의 척도를 획득하는 단계는 VEP 잠복기, 예를 들면, FF-VEP 잠복기 또는 mfVEP 잠복기를 계측하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, (i) 대조 잠복기보다 최소한 3 밀리초 높거나, 또는 (ii) 대조 잠복기보다 최소한 3% 높은 VEP 잠복기; 또는 (iii) 110 밀리초 또는 그 이상인 FF-VEP 잠복기, 또는 (iv) 155 밀리초 또는 그 이상인 mfVEP 잠복기는 눈에서 시신경 전도에서 지연을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 대조 잠복기는 정상적인 눈, 예를 들면, 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염을 앓지 않는 개체의 눈의 평균 VEP 잠복기, 예를 들면, FF-VEP 잠복기 또는 mfVEP 잠복기이다.

일부 구체예에서, 버전 공액이상 지수 (VDI)를 평가하는 단계는 가령, 참조로서 편입되는 Frohman et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 Jul;73(1):51-5; Frohman et al. J Neurol Sci. 2003 Jun 15;210(1-2):65-71; 및 Jozefowicz-Korczynska et al. J Neurol. 2008 Jul;255(7):1006-11. doi: 10.1007/s00415-008-0819-5에서 설명된 바와 같은, 당해 분야에서 공지된 방법을 포함한다.

키트 및 조성물

다른 양상에서, 본 발명은 치유제 (가령, LINGO-1 길항제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 항-LINGO-1 항체 분자)를 포함하는 키트를 특징으로 한다. 임의선택적으로, 키트는 표지화되고 및/또는 CNS 장애, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 CNS 탈수초성 질환을 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 설명서를 내포한다. 구체예에서, 키트는 치유제의 투여, 예를 들면, 치유제의 차별적 투여, 예를 들면, 중단된 이용 또는 간헐적 이용을 위한 설명서를 포함한다. 일부 구체예에서, 치유제의 선별된 누적 노출은 12,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 또는 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 치유제 (가령, LINGO-1 길항제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 항-LINGO-1 항체 분자)를 포함하는 조성물 (가령, 포장된 조성물)을 특징으로 한다. 임의선택적으로, 조성물은 표지화되고 및/또는 치유제를 CNS 장애, 예를 들면, CNS 탈수초성 질환을 치료하거나 예방하는데 이용하기 위한 설명서를 내포한다. 구체예에서, 조성물은 치유제의 투여, 예를 들면, 치유제의 차별적 투여, 예를 들면, 중단된 이용 또는 간헐적 이용을 위한 설명서를 포함한다. 일부 구체예에서, 치유제의 선별된 누적 노출은 12,000 μg*일/mL 내지 약 106,000 μg*일/mL, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 72,000 μg*일/mL 사이; 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이, 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이, 또는 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이이다.

한 구체예에서, 키트 및 조성물은 LINGO-1 길항제와 조합으로 투여되는 두 번째 작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 두 번째 작용제 (가령, IFN-β1 분자)를 더욱 포함한다.

본원에서 설명된 조성물, 키트 및 포장된 조성물의 LINGO-1 길항제 및/또는 면역조정제는 임의의 투여 루트, 예를 들면, 말초 투여 (가령, 정맥내, 피하, 근육내, 유리체내, 척수강내, 또는 경구 투여)에 적합한 형태일 수 있다. 투여 루트는 이용된 조성물에 따라 동일한 또는 상이할 수 있다. 한 구체예에서, 포장된 제약학적 조성물은 정맥내 투여에 적합한 형태 또는 제조물에서 LINGO-1 길항제 (가령, LINGO-1에 대한 항체)를 포함한다. 다른 구체예에서, 포장된 제약학적 조성물은 근육내 투여에 적합한 형태 또는 제조물에서 면역조정제 (가령, 인터페론)를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 작용제는 포장된 제약학적 조성물 내에 포함될 수 있다.

달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 균등한 방법과 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 적절한 방법과 재료가 하기에 설명된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 전체적으로 참조로서 편입된다. 이에 더하여, 이들 재료, 방법, 그리고 실례는 단지 예시이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본 발명의 다른 특징과 이점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백해질 것이다.

도면의 간단한 설명
특허 또는 출원 파일은 유색으로 작성된 최소한 하나의 도면을 내포한다. 유색 도면(들)을 갖는 이러한 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요구 및 수수료의 납부 시에 사무국에 의해 제공될 것이다. 첨부 도면은 일정한 비율로 그려지는 것으로 의도되지 않는다. 이들 도면에서, 다양한 도면에서 도해되는 각각의 동일한 또는 거의 동일한 성분은 유사 숫자에 의해 표현된다. 명료함을 위해, 모든 성분이 모든 도면에서 표지화될 수 없는 있다. 이들 도면에서:
도면 1은 임상 시험 설계 (RENEW 시험 ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01721161)를 보여주는 계통도이다.
도면 2는 평균 망막신경절 세포층 두께를 계산하는데 이용된 9개 섹터 (초기 치료 당뇨병성 망막병증 연구에 상응)를 묘사하는 다이어그램이다.
도면 3은 임상 시험 동안 포기 및 치료 중단의 비율을 보여주는 차트이다.
도면 4는 RENEW 시험에서 32 주차에 (MMRM에 의한) PP와 ITT 개체군에서 기준선에서 영향을 받지 않은 다른 눈과 비교하여 영향을 받은 눈에서 시신경 전도 잠복기 (FF-VEP에 의해 계측됨)에서 조정된 평균 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 위약군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 항-LINGO-1 군을 지칭한다.
도면 5는 RENEW 시험에서 32 주차까지 ITT 개체군에서 영향을 받은 눈에서 각 방문 시에 평균 RGCL/IPL 두께 (SD-OCT에 의해 계측됨)를 보여주는 막대 그래프이다. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 위약군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 항-LINGO-1 군을 지칭한다.
도면 6은 RENEW 시험에서 32 주차까지 PP 개체군에서 영향을 받은 눈에서 각 방문 시에 평균 RGCL/IPL 두께 (SD-OCT에 의해 계측됨)를 보여주는 막대 그래프이다. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 위약군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 항-LINGO-1 군을 지칭한다.
도면 7a 및 7b는 4 주 (A) 및 24 주 (B)에서 PP 개체군에서 영향을 받은 눈에서 RGCL/IPL 두께에서 조정된 평균 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 FF-VEP 잠복기 회복을 갖는 군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 FF-VEP 잠복기 회복이 없는 군을 지칭한다.
도면 8a 및 8b는 < 33세 개체 (A)에서 및 ≥ 33세 개체 (B)에서 RENEW 시험에서 PP 개체군에서 기준선에서 영향을 받지 않은 다른 눈과 비교하여 영향을 받은 눈에서 시신경 전도 잠복기 (FF-VEP에 의해 계측됨)에서 조정된 평균 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 위약군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 항-LINGO-1 군을 지칭한다.
도면 9는 다국소성 시각 유발 전위 (mfVEP)를 이용하여 사정된 예시적인 개별 분절을 묘사하는 다이어그램이다.
도면 10a 및 10b는 기준선에서 (ANCOVA에 의한) 영향을 받지 않은 다른 눈과 비교하여 영향을 받은 눈에서 24 주차에서 FF-VEP 잠복기와 비교하여 mfVEP 잠복기에서 조정된 평균 변화를 보여주는 막대 그래프이다. CI = 신뢰 구간; FF-VEP = 전체 필드 시각 유발 전위; ITT = 치료 의도; mfVEP = 다국소성 시각 유발 전위; PP = RENEW 시험에서 프로토콜별. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 위약군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 항-LINGO-1 군을 지칭한다. mfVEP 잠복기는 10A에서 도시되고, 그리고 FF-VEP 잠복기는 10B에서 도시된다.
도면 11a 및 11b는 일차 종결점 척도, FF-VEP*를 이용하여 잠복기 회복을 갖는 것으로 분류된 개체에서 24 주차에서 mfVEP 잠복기와 진폭에서 조정된 평균 차이를 보여주는 막대 그래프이다. CI = 신뢰 구간; FF-VEP = 전체 필드 시각 유발 전위; mfVEP = 다국소성 시각 유발 전위; *FF-VEP 잠복기 회복은 다른 눈(타안)보다 ≤ 10% 악화된 영향을 받은 눈 FF-VEP 잠복기로서 규정되었다; FF-VEP 잠복기는 RENEW 시험에서 일차 종결점이었다. mfVEP 잠복기에서 조정된 평균 차이는 11A에서 도시되고, 그리고 mfVEP 진폭에서 조정된 평균 차이는 11B에서 도시된다.
도면 12는 영향을 받지 않은 타안에 대한 mfVEP 데이터 (치료군-ITT 분석에 의한 mfVEP 타안 평균 진폭)를 보여주는 막대 그래프인데, 이것은 항-LINGO-1 치료 시에 진폭의 보존을 증명한다. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 위약군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 항-LINGO-1 군을 지칭한다.
도면 13은 32 주에 걸쳐 항-LINGO-1 항체로 치료 동안 영향을 받은 눈의 기준선으로부터 영향을 받은 눈에서 MF-VEP 진폭 (nV)에서 평균 변화를 묘사하는 일련의 히트맵이다.
도면 14는 32 주에 걸쳐 항-LINGO-1 항체로 치료 동안 영향을 받지 않은 눈의 기준선으로부터 영향을 받지 않은 눈에서 MF-VEP 진폭 (nV)에서 평균 변화를 묘사하는 일련의 히트맵이다.
도면 15a, 15b 및 15c는 RENEW 시험에서 MMRM에 의해 분석될 때, 24 주차까지 평균 (A) NEI VFQ-25 복합; (B) NOS-10; 그리고 (C) 조합된 NEI VFQ-25와 NOS-10 복합 점수에서 기준선으로부터 변화를 보여주는 그래프이다.
도면 16은 RENEW 시험에서 24 주차에서 기준선으로부터 ≥ 4 포인트 하락된, ≤ 4 포인트 지속된, 또는 ≥ 4 포인트 향상된 NEI VFQ-25 복합 점수에서 변화를 갖는 환자의 백분율을 보여주는 막대 그래프이다. 막대의 각 세트의 왼쪽 막대는 위약군을 지칭하고, 그리고 막대의 각 세트의 오른쪽 막대는 항-LINGO-1 군을 지칭한다.
도면 17은 임상 시험 설계 (SYNERGY)를 보여주는 계통도이다.
도면 18은 SYNERGY 임상 시험의 종결점을 구성하는 요소를 보여주는 계통도이다.
도면 19는 도면 17에서 도시된 임상 시험 설계에 따라 항-LINGO-1로 치료 후 일차 종결점에 의해 사정될 때, SYNERGY 임상 시험에서 개체의 향상의 비율을 보여주는 표이다.
도면 20은 위약에 비하여 치료군 (3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 항-LINGO-1) 각각에 대한 교차비를 보여주는 그래프이다.
도면 21a - 도면 21d는 반복 측정을 위한 혼합 방식 (MMRM)에 의한 72 주에 걸친 전체 반응 점수를 보여주는 그래프이다. 3 mg/kg 치료군은 도면 21a에서 도시된다. 10 mg/kg 치료군은 도면 21b에서 도시된다. 30 mg/kg 치료군은 도면 21c에서 도시된다. 100 mg/kg 치료군은 도면 21d에서 도시된다.
도면 22는 위약에 비하여 치료군 (3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 항-LINGO-1) 각각에 대한 교차비를 보여주는 일련의 그래프인데, 데이터는 연령, 질환 아형 및 질환 지속 기간에 따라서 층화된다.
도면 23은 위약에 비하여 치료군 (3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 항-LINGO-1) 각각에 대한 교차비를 보여주는 일련의 그래프인데, 데이터는 전뇌 DTI (RD)에 따라서 층화된다.
도면 24는 도면 17에서 도시된 임상 시험 설계에 따라 항-LINGO-1로 치료 후 기능적 장애 종결점 (FDE)에 의해 사정될 때, SYNERGY 임상 시험에서 개체의 향상의 비율을 보여주는 표이다.
도면 25는 도면 17에서 도시된 임상 시험 설계에 따라 항-LINGO-1로 치료 후 기능적 장애 종결점 (FDE)에 의해 사정될 때, SYNERGY 임상 시험에서 RRMS 개체의 향상의 비율을 보여주는 표이다.
도면 26은 SYNERGY 연구에서 개체에 대한 항-LINGO-1에 노출에 대한 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 따른 평균 전체 반응성 점수를 보여주는 그래프이다. 각 수직선은 항-LINGO-1에 노출의 수준을 나타내는데, 왼쪽으로 첫 번째 라인은 위약이다.
도면 27은 빈 (bin) 3에서 데이터를 특징짓는 표이다. 개체의 숫자 (개체 (int)), 데이터 포인트의 숫자 (n(int)), 용량 (DOSE(dbl)), 투약의 횟수 (N_DOSE(dbl), 그리고 부분집합이 RRMS 또는 SPMS인 지의 여부 (MSTYPE(chr))가 도시된다.
도면 28a 및 28b는 SYNERGY 연구에서 RRMS (도면 28a) 및 SPMS (도면 28b)를 앓는 개체에 대한 항-LINGO-1에 노출에 대한 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 따른 평균 전체 반응성 점수를 보여주는 그래프이다.
도면 29a 및 29b는 SYNERGY 연구에서 40세 이하 (도면 29a) 또는 40세 또는 그 이상 (도면 29b)인 개체에 대한 항-LINGO-1에 노출에 대한 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 따른 평균 전체 반응성 점수를 보여주는 그래프이다.
도면 30a 및 30b는 SYNERGY 연구에서 우세 손 (도면 30a) 또는 비우세 손 (도면 30b)의 개체에 대한 항-LINGO-1에 노출에 대한 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 따른 9HPT의 평균 변화를 보여주는 그래프이다.
도면 31은 SYNERGY 연구에서 개체에 대한 항-LINGO-1에 노출에 대한 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 따른 T25FW의 평균 변화를 보여주는 그래프이다.
도면 32a 및 32b는 항정 상태에서 용량의 함수로서 항-LINGO-1의 혈청 농도 (도면 32a) 및 AUC (도면 32b)를 보여준다.
도면 33a 및 33b는 혼합된 효과 모형 반복 측정을 이용하여 이전부터 존재하는 비-증강 T2 병변에서 MTR (nMTRu) (도면 33a) 및 DTI-RD (10^-3 mm²/s) (도면 33b)에 대한 치료 의도 개체군에서 치료군에 의한 48 주에 걸쳐 기준선으로부터 변화를 보여주는 그래프이다.
도면 34a-34c는 전뇌 (도면 34a), 대뇌 피질 뇌 (도면 34b) 및 시상 뇌 (도면 34c)에서 48 주 및 72 주에 기준선으로부터 뇌 용적에서 순 변화를 보여주는 그래프이다.
도면 35는 0-48 주에서 및 49-72 주에서 치료군 대 위약에서 만성 흑색 홀로의 Gd+ 병변 전환의 가능성에 대한 교차비를 보여주는 그래프이다.
도면 36a 및 36b는 기준선 전뇌 DTI-RD가 <0.732 x 10^-3 mm²/s인 SYNERGY 개체군의 절반에서 이전부터 존재하는 비-증강 T2 병변에서 DTI-RD (10^-3 mm²/s) (도면 36a) 및 DTI-FA (도면 36b)에서 변화에 대한 치료 효과 (투약에 의한 항-LINGO-1) 대 위약을 보여주는 그래프이다.
도면 37은 <8 년의 질환 지속 기간을 갖는 개체에서 이전부터 존재하는 비-증강 T2 병변에서 DTI-RD (10^-3 mm²/s)에서 변화에 대한 치료 효과 (투약에 의한 항-LINGO-1) 대 위약을 보여주는 그래프이다.
도면 38a 및 38b는 SYNERGY 일차와 이차 종결점에 근거하여, 임상적 향상 반응자 (악화 없음) 대 임상적 무반응자 (향상 없이 악화)에 의한 이전부터 존재하는 비-증강 T2 병변에서 MTR (nMTRu) (도면 38a) 및 DTI-RD (10^-3 mm²/s) (도면 38b)에 대한 혼합된 효과 모형 반복 측정을 이용하여 기준선으로부터 변화를 보여주는 그래프이다.

발명의 상세한 설명

염증성 탈수초성 CNS 질환, 예를 들면, MS는 젊은 성인에서 비외상성 신경학적 장애의 흔한 원인이다. MS에 대한 현재 승인된 요법은 일차적으로 면역조정성이고, 그리고 CNS 수복에 대한 검출가능한 직접적인 효과를 갖지 않는다. 가령, 재발성 MS를 앓는 환자에 대한 현재 관리 기준은 재발의 빈도와 심각도 및 재발-관련된 신체 장애의 축적을 감소시키고, 그리고 예로서, 우울증, 방광 기능장애 또는 보행 장애에 대해 필요에 따라 다양한 증상 치료를 제공하는 면역조정성 약물의 이용을 포함한다. 인터페론 β의 상이한 제조물 (근육내 [IM] [Avonex] 또는 피하 [SC] [Rebif®] 제공된 인터페론 β-1a, 인터페론 β-1b [Betaseron/Betaferon®/Extavia®]), 글라티라머 아세트산염 (Copaxone®), 나탈리주맙 (Tysabri®) 및 핀골리모드 (Gilenya®)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 여러 면역조정성 약물이 재발성 MS에 대해 현재 가용하다. 짧은 코스의 코르티코스테로이드가 때때로 제공되는데, 절반의 성공을 거두었다. 화학요법 작용제, 예를 들면, 미톡산트론 및 시클로포스파미드가 때때로, 심각한 재발성 MS의 사례에서 이용된다. 비록 희소돌기아교세포에 의한 어느 정도의 축삭돌기 재수초화가 MS의 코스 동안 초기에 발생하긴 하지만, CNS를 내생적으로 수복하는 능력이 종종 붕괴되고, 비가역적 조직 손상 및 질환-관련된 장애에서 증가가 야기된다.

여러 전임상 연구에서, 독성 손상 (Cuprizone) (Mi et al. (2009) Ann Neurology, 65: 304-15), 화학적 손상 (리소포스파티딜콜린 [LPC]) 및 염증성 탈수초화 (미엘린 희소돌기아교세포 당단백질- 실험적 자가면역 뇌척수염 [MOG-EAE]) [Mi et al. (2007) Nat Med, 13: 1228-33); 그리고 독성 (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 [MPTP]) 뉴런 손상 (Inoue et al. (2007) Proc Natl Acad Sci, 104: 14430-5), 외상성/고혈압성 시신경 손상 (Fu et al. (2008) Invest Opthalmol Vis Sci, 49: 975-85) 및 척수 손상 (Ji et al. (2006) Mol Cell Neurosci, 33: 311-20; Ji et al. (2008) Mol Cell Neurosci, 39: 258-67; Lv et al. (2010) Neuroimmunomodulat, 17: 270-8)의 동물 모형에서 CNS 재수초화 및 신경축삭돌기 보호를 증강하는데 있어서 LINGO-1 길항작용의 역할이 입증되었다. 따라서, LINGO-1을 항-LINGO-1 항체로 길항하는 것은 CNS에서 재수초화 및 신경축삭돌기 보호를 증강할 수 있다. 항-LINGO-1 항체는 말초 투여 후 축삭돌기 및 희소돌기아교세포 둘 모두에서 LINGO-1을 차단하는데 충분한 농도에서 CNS에 도달할 수 있다. 이것은 차례로, MS 환자의 뇌 내에 정상적으로 존재하는 희소돌기아교세포 전구체 세포 (OPC)의 분화를 통해 재수초화를 증강할 수 있다.

축삭돌기 및 뉴런에서 LINGO-1에 항-LINGO-1 항체의 결합은 또한, CNS에서 Nogo66 수용체-1(NgR1)/p75/LINGO-1 수용체 복합체 상에서 미엘린 조직파편에 의한 신호전달의 차단을 통해 신경축삭돌기 보호를 제공할 수 있다. MS에서 축삭돌기 수복/신경돌기 재생의 실패는 최소한 부분적으로, 손상된 축삭돌기에서 NgR1/p75/LINGO-1 복합체 및 NgR1/TROY/LINGO-1 복합체 상에서 미엘린 조직파편의 신호전달에 기인할 수 있는 것으로 제안되었다 (Mi et al. (2004) Nat Neurosci, 7: 221-8). NgR1 수용체 복합체 상에서 신호전달은 축삭돌기 재생 (Yamashita et al. (2005) Mol Neurobiol, 32: 105-11)뿐만 아니라 신경축삭돌기 손상 이후에 뉴런 생존 (Mi et al. (2004) Nat Neurosci, 7: 221-8; Fu et al. (2008) Invest Opthalmol Vis Sci, 49: 975-85; Zhao et al. (2008) Cell Mol Neurobiol, 28: 727-35)을 간섭할 수 있다.

이론에 한정됨 없이, 새로 발달된 병변은 최소한 부분적으로, 축삭돌기의 더욱 큰 보존 및 신경교 흉터로부터 더욱 적은 간섭으로 인해, 더욱 쉽게 수복하고 재수초화할 수 있는 것으로 생각된다 (Jasmin and Ohara (2002) Neuroscientists 8(3):198-203; Vick et al. (1992) J. Neurotrauma 9 Suppl 1:S93-103). 하지만, 이전부터 존재하는 병변에 대한 LINGO-1 길항제의 치유 효과 역시 발생할 수 있다. 가령, 이전부터 존재하는 병변에서 항-LINGO-1 항체 치료의 효력은 (1) OPC가 만성적으로 탈수초화된 MS 병변에서 발견된다는 조사 결과, (2) 재수초화되는 장기적으로 탈수초화된 뇌 병변의 능력을 증명하는 동물 연구, 그리고 (3) 확립된 탈수초화된 병변에서 LINGO-1 차단에 의한 재수초화의 증강을 증명하는 연구 (가령, Cuprizone 모형에서)에 의해 뒷받침된다.

따라서, 항-LINGO-1 항체를 이용한 LINGO-1의 길항작용은 CNS 탈수초성 질환, 예를 들면, MS 및 급성 시신경염에서 재수초화 및 신경축삭돌기 보호를 증강하여 (따라서, 축삭 변성을 예방하여), 신경학적 기능 및 장애에 대한 상응하는 유익한 효과로 향상된 CNS 수복을 야기할 수 있다. 일정한 구체예에서, 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)는 다발성 경화증 (MS), 예를 들면, MS의 진행 형태를 치료하는데 이용될 수 있다.

따라서, 치유제 (가령, LINGO-1 길항제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자)를 이용하여 CNS 장애, 예를 들면, CNS 탈수초성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법과 조성물이 본원에서 개시된다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 방법과 조성물은 단일요법으로서, 또는 면역조정제와 조합으로 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)를 포함한다. 항-LINGO-1 항체가 MS 발병의 염증 성분에 대한 검출가능한 면역조정 효과를 갖지 않기 때문에, 면역조정제와 함께 동시 투여가 바람직하다. 이런 이유로, 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체와 함께 면역조정제, 예를 들면, IFN-β 작용제, 예를 들면, Avonex®의 조합 치료가 최소한 부분적으로 개시된다.

한 구체예에서, 출원인은 MS를 앓는 개체, 예를 들면, MS의 재발 형태 (가령, RRMS 또는 SPMS)를 앓는 개체에게 면역조정제, 예를 들면, IFN-β1 분자의 존재에서 증가하는 용량의 항-LINGO-1 항체 분자의 투여 후 예상치 못한 용량 반응 관계를 확인하였다. 가령, 확인된 용량 반응은 예로서, 도면 19 및 도면 24-31에서 도시된 바와 같이, 비-단조 또는 이상성 용량-효과 관계를 보여주었고, 더욱 낮은 누적 약물 노출에서 증가된 향상 반응, 그 이후에 더욱 높은 누적 약물 수준에서 더욱 적은 향상을 증명하였다.

일부 구체예에서, 더욱 적은 뇌 손상을 갖는 MS 개체, 예를 들면, MS의 덜 진행된 형태를 앓는 개체는 예로서, 표 35에서 도시된 바와 같이, 더욱 많은 뇌 손상, 예를 들면, MS의 더욱 진행된 형태를 앓는 개체와 비교하여 치료 후 더욱 확연한 향상을 보여주었다. 따라서, 항-LINGO-1 항체 요법에 선별된 전체 누적 노출을 유발하는 투약 섭생이 본원에서 개시된다; 상기 투약 섭생은 MS 개체에서 향상된 치료적 결과를 유발한다. 상기 투약 섭생은 질환 상태, 향상 반응, 개체의 연령, 그리고 치료 결과를 평가하는데 이용된 진단 검사를 비롯한 여러 파라미터에 따라서 맞춤될 수 있다. 따라서, CNS 탈수초성 질환, 예를 들면, MS의 치료를 위한 향상된 투약 섭생이 개시된다. 따라서, 본원에서 설명된 방법, 조성물 및 키트는 CNS 장애, 예를 들면, CNS 탈수초성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

다른 구체예에서, 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)는 시신경의 염증성 병태, 예를 들면, 시신경염 (가령, 급성 시신경염 (AON))을 치료하는데 이용될 수 있다. 따라서 시신경의 염증성 병태, 예를 들면, 시신경염 (가령, AON)을 치료하기 위한 치유제를 포함하는 방법과 조성물 역시 개시된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치유제"는 실제적인 (가령, 검출가능한) 면역조정 효과를 갖지 않으면서, 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 유발하는 임의의 작용제를 포함한다: 수초화를 증강하고, 재수초화를 증강하고, 신경축삭돌기 보호를 증강하고, 축삭돌기 신장을 증가시키고, 신경 발아를 증가시키고 및/또는 희소돌기아교세포 숫자를 증진함 (가령, 희소돌기아교세포의 생존 또는 분화 중에서 한 가지 또는 그 이상을 증가시킴으로써). 한 구체예에서, 치유제는 LINGO-1 길항제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 LINGO-1 길항제이다. 한 구체예에서, 치유제는 본원에서 설명된 항-LINGO-1 항체 분자, 예를 들면, 오피시누맙 (본원에서 "BIIB033"으로서 또한 지칭됨).

본 발명의 다양한 양상은 다음의 하위섹션에서 더욱 상세하게 설명된다.

정의

본원에서 이용된 바와 같이, 다음의 각 용어는 본 섹션에서 그것과 연관된 의미를 갖는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관사 ("a" 및 "an")는 상기 관사의 문법적 대상 중에서 하나 또는 하나 이상 (즉, 최소한 하나)을 지칭한다.

용어 "또는"은 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않으면, 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 본원에서 이용되고, 그리고 이것과 교체가능하게 이용된다.

용어 "단백질" 및 "폴리펩티드"는 본원에서 교체가능하게 이용된다.

"약" 및 "거의"는 일반적으로, 계측의 성격 또는 정밀도를 고려할 때, 계측된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미한다. 예시적인 오차 정도는 소정의 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트 (%), 전형적으로 10%, 그리고 더욱 전형적으로 5%의 범위 안에 있다.

용어로서 "획득한다" 또는 "획득하는"은 본원에서, 결과를 "직접적으로 획득"하거나 또는 "간접적으로 획득"함으로써, 원하는 결과, 예를 들면, 값, 예를 들면, 수치 값의 소유를 획득하거나, 이를 결정하거나, 또는 이를 평가하는 것을 지칭하는데 이용된다. "직접적으로 획득"하는 것은 결과, 예를 들면, 값을 획득하기 위한 과정을 수행하는 (가령, 검사, 예를 들면, 상지 및/또는 하지 기능 및/또는 보행 기능의 계측을 수행하는) 것을 의미한다. "간접적으로 획득"하는 것은 다른 관계자 또는 공급원 (가령, 값을 직접적으로 획득한 제삼자 임상의 또는 건강 전문가)으로부터 결과, 예를 들면, 값을 제공받는 것을 지칭한다.

용어로서 "곡선 아래 면적" 또는 "AUC"는 본원에서, 약물 농도 시간 곡선 아래 면적을 지칭하는데 이용된다. 전형적으로, 약동학적 플롯은 시간의 배경에서 혈청에서 약물의 농도의 플롯이다. 이러한 농도 시간 곡선 아래 면적이 AUC이다. "누적 AUC"는 미리 선별된 시점에서 제공받은 모든 투약 섭생에 대한 전체 약물 노출의 AUC 값을 지칭한다.

"CNS 장애" (가령, "CNS 탈수초성 질환")은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상과 연관된 임의의 질환, 장애 또는 손상일 수 있다: 탈수초화, 수초형성장애, 축삭돌기 손상 및/또는 희소돌기아교세포 또는 뉴런 세포의 기능장애 또는 죽음, 또는 뉴런 시냅시스/연결성의 상실. 일정한 구체예에서, CNS 장애는 축삭돌기의 미엘린초에 손상을 유발함으로써 신경계에 영향을 준다. 다른 구체예에서, CNS 장애는 예로서, 뇌 및 척수에서 축삭돌기 신장 또는 신경돌기 신장의 Nogo 수용체-1 (NgR1-) 매개된 저해를 포함한다. 다른 구체예에서, CNS 장애는 하나 또는 그 이상의 염증 성분을 갖는다. 한 구체예에서, CNS 장애 (가령, CNS 탈수초성 질환)은 다발성 경화증이다. 한 구체예에서, CNS 장애 (가령, CNS 탈수초성 질환)은 시신경 질환 또는 장애, 예를 들면, 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염이다.

CNS 장애 (가령, CNS 탈수초성 질환)는 만약 이러한 질환 또는 장애의 최소한 하나의 증상이 감소되거나, 경감되거나, 종결되거나, 늦춰지거나, 또는 예방되면, "치료되거나" "저해되거나" 또는 "감소된다." 치료 또는 예방은 100%일 필요가 없고, 그리고 일부 구체예에서 질환 또는 장애의 최소한 하나의 증상에서 최소한 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 감소 또는 지연은 이들 용어 내에 있는 것으로 고려되는데 충분하다.

구체예에서, CNS 장애는 만약 질환 또는 장애의 최소한 하나의 증상이 예로서, 약 4 주, 8 주, 12 주, 24 주, 36 주, 48 주, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년, 또는 그 이상 지연되면 "예방된다." 구체예에서, CNS 장애는 만약 장애의 초기 개시 (가령, 증상의 첫 번째 발생)가 예로서, 약 4 주, 8 주, 12 주, 24 주, 36 주, 48 주, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년, 또는 그 이상 지연되면 예방된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 일부 구체예에서, 시신경 질환 또는 장애, 예를 들면, 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염은 만약 시신경 질환 또는 장애의 최소한 하나의 증상이 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 예로서, 약 4 주, 8 주, 12 주, 24 주, 36 주, 48 주, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년, 또는 그 이상 지연되면 "예방된다." 구체예에서, 시신경 질환 또는 장애, 예를 들면, 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염은 만약 시신경 질환 또는 장애의 초기 개시 (가령, 증상의 첫 번째 발생)가 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 예로서, 약 4 주, 8 주, 12 주, 24 주, 36 주, 48 주, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년, 또는 그 이상 지연되면, 다시 말하면, 만약 기능이 상기 기간 동안 보존되면 "예방된다." 한 가지 실례에서, 시신경염은 만약 시신경염의 최소한 하나의 증상이 정상적인 타안에서 예로서, 약 4 주, 8 주, 12 주, 24 주, 36 주, 48 주, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년, 또는 그 이상 지연되면, 시신경염의 증상을 보여주지 않는 정상적인 타안에서 예방된다. 한 가지 실례에서, 시신경염은 만약 시신경염의 초기 개시 (가령, 증상의 첫 번째 발생)가 정상적인 타안에서 예로서, 약 4 주, 8 주, 12 주, 24 주, 36 주, 48 주, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년, 또는 그 이상 지연되면, 시신경염의 증상을 보여주지 않는 정상적인 타안에서 예방된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 시신경 질환 또는 장애, 예를 들면, 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염은 만약 상기 질환의 재발생 또는 재발이 감소되거나, 지체되거나, 늦춰지거나, 지연되거나, 또는 예방되면 "치료되거나," "저해되거나 또는 "감소된다." 개체에서 질환 상태를 결정하는 것을 보조하는데 이용될 수 있는 급성 시신경염의 예시적인 임상적 증상은 예로서, 시력 상실, 부종, 염증, 시신경 및 축삭돌기를 덮는 미엘린초의 손상 또는 탈수초화, 망막 섬유 층의 상실, 망막신경절 세포층의 상실, 시야 결손, 색상 탈포화, 감소된 색각, 안구 통증, 감소된 시력, 우토프 증상, 팽화된 시신경 원판, 또는 상대적 구심성 동공 결손을 포함할 수 있다. 구체예에서, 임상적 결과는 개체에서 질환 상태, 예를 들면, 시신경 손상 (가령, 전체 필드 시각 유발 전위 진폭 또는 다국소성 시각 유발 전위에 의해 계측될 때), 시신경 잠복기 (가령, 전체 필드 시각 유발 전위 또는 다국소성 시각 유발 전위에 의해 계측될 때), 망막층, 예를 들면, 망막 신경 섬유층 또는 망막신경절 세포층의 두께 (가령, 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술에 의해 계측될 때), 시기능 (가령, 시력, 예를 들면, 저대비 또는 고대비 문자 명확성에 의해 계측될 때), 또는 시각적 삶의 질 (가령, 환자 기록 결과 검사, 예를 들면, NIH-NEI 시기능 설문지 또는 신경-안과 보충서, NOS-10에 의해 계측될 때)을 결정하는 것을 보조하는데 이용될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "정상적인" 눈 (가령, "정상적인 타안")은 시신경 질환 또는 장애, 예를 들면, 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염의 하나 또는 그 이상의 증상을 보여주지 않는 개체에서 눈이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 다발성 경화증은 만약 상기 질환의 재발생 또는 재발이 감소되거나, 늦춰지거나, 지연되거나, 또는 예방되면 "치료되거나," "저해되거나 또는 "감소된다." 개체에서 질환 상태를 결정하는 것을 보조하는데 이용될 수 있는 다발성 경화증의 예시적인 임상적 증상은 예로서, 자통, 무감각, 근육 약화, 균형의 상실, 흐릿한 시야 또는 복시, 불분명 발음, 돌연 발병 마비, 부조정 절름발이, 인지 어려움, 피로, 열 민감성, 경련성, 현기증, 진전, 보행 이상, 언어/삼키기 어려움, 그리고 영상화 기술, 예를 들면, MRI에 의해 사정된 병변의 정도를 포함할 수 있다. 치료는 하나 또는 그 이상의 증상, 예를 들면, 무감각, 자통, 근육 약화 및/또는 시신경염에 대해 본원에서 설명된 다른 증상을 저해하거나 또는 감소시키는; 재발률 또는 심각도를 감소시키는, 경화성 병변의 크기 또는 숫자를 감소시키는; 새로운 병변의 발달을 저해하거나 또는 지연시키는; 생존을 연장하는, 또는 진행 없는 생존 및/또는 증강된 삶의 질을 연장하는 것을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. MS의 임상적 징후는 예로서, 신경학적 검사 및 장거리 보행에 근거된 EDSS 순위평가 시스템을 이용하여 일과적으로 분류되고 표준화된다. 척도의 하단 (1-5.5)의 경우에 하나의 풀 스텝 (one full step)의 감소는 효과적인 MS 치료를 지시하고 (Kurtzke, Ann. Neurol. 36:573-79, 1994), 반면 하나의 풀 스텝의 증가는 질환의 진행 또는 악화 (가령, 악화)를 지시할 것이다. 척도의 상단 (5-7)의 경우에, 절반 포인트는 전형적으로, 향상 (감소) 또는 악화 (증가)를 지시한다.

투약 섭생, 예를 들면, 치료적 투약 섭생은 1회 또는 그 이상의 치료 주기를 포함할 수 있다. 투약 섭생은 검출가능하거나 또는 검출불가능한 지의 여부와 상관없이, 증상의 경감, 질환의 정도의 축소, 이전부터 존재하는 장애의 감소, 이전부터 존재하는 신경학적 기능 장애의 향상, 질환의 안정된 (다시 말하면, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 최소한 하나의 유익한 또는 원하는 임상적 결과를 유발할 수 있다. 구체예에서, 투약 섭생은 두 번째 치료적 작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 면역조정제의 하나 또는 그 이상의 용량과 조합으로 치유제의 하나 또는 그 이상의 용량의 간헐적 투여를 포함한다. 구체예에서, 투약 섭생은 치료 주기 중간에 치료적 작용제의 투여가 없는 하나 또는 그 이상의 기간, 예를 들면, 약물 휴지기를 가질 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "치료 주기"는 예로서, 규칙적인 일정에서 반복될 수 있는 치료적 작용제의 투여의 코스를 지칭한다. 가령, 치료 주기는 단독으로 또는 두 번째 치료적 작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 면역조정제의 하나 또는 그 이상의 용량의 투여와 조합으로 (이전, 동시에 또는 이후) 투여된 치유제의 하나 또는 그 이상의 용량을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "약물 휴지기"는 본원에서 설명된 바와 같은 치유제 및/또는 면역조정제의 치료, 예를 들면, 치료 주기에서 중단을 지칭한다. 구체예에서, 개체, 예를 들면, MS 환자는 일정한 기간 동안 약제(들), 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 치유제를 복용하는 것을 중단한다. 일부 구체예에서, 약제(들)는 1일 또는 그 이상 내지 수 개월 또는 수 년 동안 중단된다. 본원에서 이용된 바와 같이, "확장성 장애 상태 척도" 또는 "EDSS"는 의료 행위에서 관례적인 의미를 갖는 것으로 의도된다. EDSS는 MS를 분류하고 표준화하는데 빈번하게 이용되는 순위평가 시스템이다. 용인된 점수는 0 (정상) 내지 10 (MS에 기인한 사망)의 범위이다. 전형적으로, 약 4-6의 EDSS 점수를 갖는 환자는 중등도 장애 (가령, 한정된 보행 능력)를 앓을 것이고, 반면 약 7 또는 8의 EDSS 점수를 갖는 환자는 심각한 장애를 앓을 것이다 (가령, 휠체어를 필요로 할 것이다). 더욱 특정하게는, 1-3의 범위에서 EDSS 점수는 완전히 보행하지만, 하나 또는 그 이상의 기능적 시스템에서 일부 징후를 갖는 MS 환자를 지칭한다; 3 내지 4.5보다 높은 범위에서 EDSS 점수는 중등도 내지 상대적으로 중증도 장애를 보여준다; 5 내지 5.5의 EDSS 점수는 완전한 일상 활동을 손상시키거나 또는 불가능하게 하는 장애를 지칭한다; 6 내지 6.5의 EDSS 점수는 보행하기 위해 간헐적 내지 연속적, 또는 편측성 내지 양측성 연속적 도움 (지팡이, 목발 또는 고정기)을 필요로 하는 MS 환자를 지칭한다; 7 내지 7.5의 EDSS 점수는 MS 환자가 보조기가 있어도 5 미터 이상 보행할 수 없고, 그리고 휠체어에 본질적으로 한정된다는 것을 의미한다; 8 내지 8.5의 EDSS 점수는 병상에 한정되는 환자를 지칭한다; 그리고 9 내지 10의 EDSS 점수는 MS 환자가 병상에 국한되고, 그리고 MS에 기인한 사망 때까지 점진적으로, 효과적으로 의사소통하거나 또는 먹고 삼킬 수 없다는 것을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "질환 진행"은 개체에서 하나 또는 그 이상의 증상 및/또는 장애의 악화의 척도 (가령, 하나 또는 그 이상의 척도)를 포함한다. 일정한 구체예에서, 질환 진행은 지속 기간에서 상대적으로 짧은 재발과는 대조적으로, 시간의 추이에서 하나 또는 그 이상의 증상 및/또는 장애의 꾸준한 악화로서 평가된다. 일정한 구체예에서, 질환 진행은 MS의 재발 형태 (가령, RRMS) 또는 MS의 진행 형태를 앓는 개체 (가령, 원발성 또는 속발성 진행성 다발성 경화증 (각각, PPMS 또는 SPMS)을 앓는 개체, 또는 진행성 재발형 MS (PRMS)를 앓는 개체)에서 평가된다.

일정한 구체예에서, 질환 진행은 시신경 질환 또는 장애, 예를 들면, 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염을 앓는 개체에서 예로서, 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 평가된다. 일부 구체예에서, 질환 진행의 평가는 본원에서 설명된 급성 시신경염의 임상적 증상 또는 결과의 척도를 포함한다.

다른 구체예에서, 질환 진행의 평가는 상지 기능의 척도 (가령, 9HPT 사정)를 포함한다. 대안으로 또는 조합으로, 질환 진행은 하지 기능의 척도를 포함한다. 대안으로 또는 조합으로, 질환 진행은 보행 기능, 예를 들면, 단거리 보행 기능의 척도 (가령, T25FW)를 포함한다. 대안으로 또는 조합으로, 질환 진행은 보행 기능, 예를 들면, 더욱 긴 거리 보행 기능의 척도 (가령, 6-분 보행 검사)를 포함한다. 한 구체예에서, 질환 진행은 EDSS 보행 기능 이외의 보행 기능의 척도를 포함한다. 한 구체예에서, 질환 진행은 상지 기능의 척도 (가령, 9HPT 사정) 및 보행 기능, 예를 들면, 단거리 보행 기능의 척도 (가령, T25FW)를 포함한다. 한 구체예에서, 질환 진행은 상지 기능의 척도 (가령, 9HPT 사정) 및 하지 기능의 척도를 포함한다. 한 구체예에서, 질환 진행은 상지 기능의 척도 (가령, 9HPT 사정), 하지 기능의 척도, 그리고 보행 기능의 척도, 예를 들면, 단거리 보행 기능의 척도 (가령, T25FW) 및/또는 더욱 긴 거리 보행 기능의 척도 (가령, 일정시한 (가령, 6-분) 보행 검사 (가령, 6MWT))를 포함한다. 한 구체예에서, T25FW, 6MWT 및 9HPT 사정 중에서 1가지, 2가지 또는 조합이 질환 진행 값을 획득하는데 이용될 수 있다. 보행 기능의 척도 (가령, 단거리 보행 기능의 척도 (가령, T25FW) 또는 더욱 긴 거리 보행 기능의 척도 (가령, 일정시한 (가령, 6-분) 보행 검사 (가령, 6MWT)) 및/또는 상지 기능의 척도 (가령, 9HPT 사정)는 MS, 예를 들면, MS의 진행 형태를 평가하기 위한 EDSS와 조합으로 더욱 이용될 수 있다.

한 구체예에서, 진행자는 다음의 규준 중에서 최소한 1가지, 2가지 또는 이들 모두를 반영하는 질환 진행 값을 소유하는 개체이다:

a. T25FW에서 확증된 진행: 최소한 3, 4, 5, 또는 6 개월 이격된 두 번째 시점에서 확증된, 기준선 보행보다 최소한 15% 또는 20% 증가된 25-풋 보행을 위해 소요된 시간;

b. 일정시한 (가령, 6-분) 보행 검사 (가령, 6MWT)에서 확증된 진행: 최소한 3, 4, 5, 또는 6 개월 이격된 두 번째 시점에서 확증된, 기준선 보행보다 최소한 10%, 15% 또는 20% 증가된 보행을 위해 소요된 시간;

c. 9HP에서 확증된 진행: 최소한 3, 4, 5, 또는 6 개월 이격된 두 번째 시점에서 확증된, 기준선에서 소요된 시간보다 최소한 15% 또는 20% 증가된 9-홀 페그를 위해 소요된 시간. 9HP에서 진행은 어느 한쪽 손에서 일어날 수 있지만, 동일한 손에서 확증되어야 할 것이다; 및/또는

d. EDSS에서 확증된 진행:

(i) 만약 EDSS 전체 점수에서 변화가 신경학적 기능에서 변화 (가령, 신경학적 시스템에서 하나 또는 그 이상의 변화)를 평가함으로써 결정되면 (또는 주로 결정되면), 기준선으로부터 최소한 1 포인트 증가된 EDSS 전체 점수; 및/또는

(ii) 만약 EDSS 전체 점수에서 변화가 보행 기능에서 변화에 의해 결정되면 (또는 주로 결정되면), 기준선으로부터 최소한 0.5 포인트 증가된 EDSS 전체 점수,

만약 (i) 또는 (ii) 중에서 어느 하나 또는 둘 모두 최소한 3, 4, 5 또는 6 개월 이격된 (전형적으로, 최소한 6 개월 이격된) 두 번째 검사에서 확증되면.

전술한 검사 (가령, T25FW, 6MWT, EDSS, 또는 9HPT)에 대한 기준선 값은 최고 기준선 값 또는 평균 기준선 값을 이용하여 결정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "기준선"은 요법, 예를 들면, 본원에서 설명된 요법의 투여에 앞서 값 또는 치수를 지칭한다. 구체예에서, "타안"에 대하여 "기준선"은 요법, 예를 들면, 본원에서 설명된 요법의 투여에 앞서 영향을 받은 눈 (가령, 시신경 질환 또는 장애, 예를 들면, 시신경염에 의해 영향을 받은) 이외에 개체의 눈의 값 또는 치수를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 치료에 "반응성" 내지 "반응한다", 그리고 이러한 용어의 다른 형태는 설명된 바와 같은 요법으로 치료에 대한 개체의 반응을 지칭한다. 실례로서, MS 개체는 만약 개체에서 다발성 경화증의 최소한 하나의 증상 (가령, 질환 악화)이 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소되거나 또는 지연되면, 요법에 반응한다. 다른 실례에서, MS 개체는 만약 개체에서 다발성 경화증의 최소한 하나의 증상이 임의의 적합한 척도, 예를 들면, 상지 또는 하지 기능의 척도, 보행 기능의 척도, 또는 확장성 장애 상태 척도 (EDSS)의 사정 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 결정될 때 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상 감소되면, 요법에 반응한다. 다른 실례에서, MS 개체는 만약 개체가 진행까지 증가된 시간을 가지면, 요법으로 치료에 반응한다. 본원에서 진술된 바와 같이, 본원에서 설명된 사정을 비롯한 여러 방법이 환자가 치료에 반응하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다.

a. ≤6.0의 기준선 점수로부터 EDSS에서 ≥1.0 포인트 감소;

b. T25FW에서 기준선으로부터 ≥15% 향상;

c. 9HPT에서 기준선으로부터 ≥15% 향상; 또는

실례로서, 시신경염 (가령, 급성 시신경염)을 앓는 개체는 만약 개체에서 시신경염의 최소한 하나의 증상이 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소되거나 또는 지연되면, 요법으로 치료에 반응한다. 한 가지 실례에서, 급성 시신경염을 앓는 개체는 만약 개체에서 급성 시신경염의 최소한 하나의 증상이 임의의 적합한 척도, 예를 들면, 시신경 손상의 척도, 시신경 잠복기의 척도, 망막층의 두께의 척도, 시기능의 척도, 또는 시각적 삶의 질의 척도 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 결정될 때 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상 감소되면, 요법에 반응한다.

"무반응자" 또는 "진행자"는 만약 요법 (가령, 본원에서 설명된 요법)에 대한 응답으로, 개체에서 예로서, 다발성 경화증 또는 시신경염 (가령, 급성 시신경염)의 최소한 하나의 증상 또는 장애가 임의의 적합한 척도, 예를 들면, 상지 또는 하지 기능의 척도, 보행 기능의 척도, 인지 기능의 척도, 확장성 장애 상태 척도 (EDSS)의 사정, 시신경 손상의 척도, 시신경 잠복기의 척도, 망막층의 두께의 척도, 시기능의 척도, 또는 시각적 삶의 질의 척도 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 결정될 때 약 5%보다 적게 감소되면, 개체, 예를 들면, MS 환자 또는 시신경염 (가령, 급성 시신경염) 환자를 지칭한다.

본원에서 개시된 방법, 조성물 및 키트는 특정된 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 또는 유사한 서열, 예를 들면, 특정된 서열과 최소한 85%, 90%, 95% 또는 그 이상 동일한 서열을 포괄한다. 아미노산 서열의 맥락에서, 용어 "실제적으로 동일한"은 첫 번째와 두 번째 아미노산 서열이 공통의 구조적 도메인 및/또는 공통의 기능적 활성을 가질 수 있도록, 두 번째 아미노산 서열에서 정렬된 아미노산 잔기와 i) 동일하거나, 또는 ii) 이들의 보존성 치환인 충분한 또는 최소 숫자의 아미노산 잔기를 내포하는 첫 번째 아미노산을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 가령, 본원에서 설명된 서열과 최소한 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 공통의 구조적 도메인을 내포하는 아미노산 서열은 실제적으로 동일한 것으로 명명된다.

뉴클레오티드 서열의 맥락에서, 용어 "실제적으로 동일한"은 첫 번째와 두 번째 뉴클레오티드 서열이 공통의 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하거나, 또는 공통의 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통의 기능적 폴리펩티드 활성을 인코딩하도록, 두 번째 핵산 서열에서 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 또는 최소 숫자의 뉴클레오티드를 내포하는 첫 번째 핵산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 가령, 본원에서 설명된 서열과 최소한 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열은 실제적으로 동일한 것으로 명명된다.

서열 사이에 상동성 또는 서열 동일성 (이들 용어는 본원에서 교체가능하게 이용된다)의 계산은 아래와 같이 수행된다.

2개의 아미노산 서열, 또는 2개의 핵산 서열의 동일성 퍼센트를 결정하기 위해, 이들 서열은 최적 비교 목적으로 정렬된다 (가령, 최적 정렬을 위해 첫 번째와 두 번째 아미노산 또는 핵산 서열 중에서 하나 또는 둘 모두에 갭이 도입될 수 있고, 그리고 비교 목적을 위해 비상동성 서열이 무시될 수 있다). 바람직한 구체예에서, 비교 목적을 위해 정렬된 참고 서열의 길이는 참고 서열의 길이의 최소한 30%, 바람직하게는 최소한 40%, 더욱 바람직하게는 최소한 50%, 60%, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 최소한 70%, 80%, 90%, 100%이다. 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 이후 비교된다. 첫 번째 서열에서 위치가 두 번째 서열에서 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유될 때, 이들 분자는 상기 위치에서 동일하다 (본원에서 이용된 바와 같이 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등하다).

이들 두 서열 사이에 동일성 퍼센트는 이들 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 하는 갭의 숫자, 그리고 각 갭의 길이를 고려하여, 이들 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 숫자의 함수이다.

두 서열 사이에 서열의 비교 및 동일성 퍼센트의 결정은 수학 알고리즘을 이용하여 달성될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 2개의 아미노산 서열 사이에 동일성 퍼센트는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 그리고 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 가중 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중을 이용한, GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 가용)에서 GAP 프로그램 내로 통합된 Needleman 및 Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453) 알고리즘을 이용하여 결정될 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이에 동일성 퍼센트는 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 40, 50, 60, 70 또는 80의 갭 가중 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중을 이용한, GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 가용)에서 GAP 프로그램을 이용하여 결정된다. 파라미터의 특히 바람직한 세트 (및 달리 명시되지 않으면 이용되어야 하는 세트)는 12의 갭 페널티, 4의 갭 연장 페널티, 그리고 5의 프레임시프트 갭 페널티를 갖는 Blossum 62 채점 매트릭스이다.

2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이에 동일성 퍼센트는 PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 이용하여, ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 통합된 E. Meyers 및 W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)의 알고리즘을 이용하여 결정될 수 있다.

본원에서 설명된 핵산 및 단백질 서열은 예로서, 다른 패밀리 구성원 또는 관련된 서열을 확인하기 위해 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "조회 서열"로서 이용될 수 있다. 이런 검색은 Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 이용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 BMP-10/BMP-10 수용체 핵산 (서열 번호:1) 분자에 상동한 뉴클레오티드 서열을 획득하기 위해 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어길이 = 12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 BMP-10/BMP-10 수용체 (서열 번호:1) 단백질 분자에 상동한 아미노산 서열을 획득하기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어길이 = 3으로 수행될 수 있다. 비교 목적을 위한 갭트 정렬을 획득하기 위해, 갭트 BLAST가 Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402에서 설명된 바와 같이 활용될 수 있다. BLAST 및 갭트 BLAST 프로그램을 활용할 때, 개별 프로그램 (가령, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 이용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.

폴리펩티드의 단편, 유도체, 유사체 또는 변이체, 그리고 이들의 임의의 조합이 또한 포함된다. 용어 "단편," "변이체," "유도체" 및 "유사체"는 상응하는 선천적 폴리펩티드의 성질 중에서 최소한 일부를 유지하는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 폴리펩티드의 단편은 단백질분해 단편뿐만 아니라 결실 단편을 포함한다. 폴리펩티드의 변이체는 앞서 설명된 바와 같은 단편을 포함하고, 그리고 또한, 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 인해 변경된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 변이체는 자연적으로 발생할 수 있거나 또는 비자연발생일 수 있다. 비자연발생 변이체는 공지된 돌연변이유발 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 보존성 또는 비보존성 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다.

용어 "기능적 변이체"는 자연발생 서열과 실제적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 또는 실제적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되고, 그리고 자연발생 서열의 하나 또는 그 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.

폴리펩티드의 유도체는 선천적 폴리펩티드에서 발견되지 않는 추가 특질을 전시하도록 변경된 폴리펩티드이다. 실례는 융합 단백질을 포함한다.

"보존성 아미노산 치환"은 한 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당해 분야에서 규정되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (가령, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (가령, 아스파르트산, 글루타민산), 하전되지 않은 극성 측쇄 (가령, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (가령, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄 (가령, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (가령, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.

본 발명의 다양한 양상은 아래에 더욱 상세하게 설명된다. 추가 정의는 명세서 전반에서 명시된다.

치유제

본원에서 설명된 방법, 조성물 및 키트는 치유제 (가령, LINGO-1 길항제) 및 면역조정제의 조합을 포함한다. 한 구체예에서, 치유제는 LRR 및 Ig 도메인-내포, Nogo 수용체-상호작용 단백질 ("LINGO," 예를 들면, LINGO-1)의 길항제이다. 가령, LINGO-1 길항제는 LINGO-1, 예를 들면, 인간 LINGO-1의 발현 또는 활성을 저해하거나 또는 감소시킬 수 있다. 한 구체예에서, LINGO-1 길항제는 NgR1, p75 및 LINGO-1; 및/또는 NgR1, TAJ (TROY) 및 LINGO-1의 복합체 (가령, 기능적 신호전달 복합체)의 형성 및/또는 활성을 저해하거나 또는 감소시킨다. 다른 구체예에서, LINGO-1 길항제는 NgR1에 LINGO-1 결합을 저해하거나 또는 감소시킨다.

LINGO-1 및 LINGO-1 길항제

Sp35로 이전에 불렸던 LINGO-1은 뉴런 및 희소돌기아교세포 내에 성체 CNS에서 선별적으로 발현되는 세포 표면 당단백질이다. LINGO-1은 3가지 다른 파라로그를 포함하는 단백질 패밀리의 구성원이다: LINGO-2 (GI: 12309630, 61% 단백질 동일성), LINGO-3 (GI: 23342615, 56% 동일성) 및 LINGO-4 (GI: 21211752, 44% 동일성). LINGO-1은 진화적으로 고도로 보존되는데, 인간과 생쥐 오르토로그는 99.5% 동일성을 공유한다. 노던 블롯 분석에 의해, LINGO-1은 인간 뇌에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌고 비신경 조직에서 검출되지 않았다 (Barrette et al. (2007) Mol Cell Neurosci, 34: 519-38; Carim-Todd et al. (2003) Eur Journal Neurosci, 18: 3167-82; Llorens et al. (2008) Dev Neurobiol, 68: 521-41; Mi et al. (2004) Nat Neurosci, 7: 221-8; Okafuji et al. (2005) Gene Expr Patterns, 6: 57-62; Park et al. (2006) Neurosci Lett, 404: 61-6; Shao et al. (2005) Neuron, 45: 353-9). LINGO-1은 또한, 2006년 7월 7일자 제출된 국제 출원 PCT/US2006/026271, 2004년 3월 17일자 제출된 PCT/US2004/008323, 2005년 6월 24일자 제출된 PCT/US2005/022881, 그리고 2008년 1월 9일자 제출된 PCT/US2008/000316에서 상세하게 설명되었는데, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

LINGO-1은 희소돌기아교세포 전구체 세포 (OPCs) 및 뉴런 둘 모두에서 선별적으로 발현된다. LINGO-1은 희소돌기아교세포 분화 수초화 및 재수초화의 음성 조절인자로서 기능한다; 희소돌기아교세포에 의한 축삭돌기의 수초화를 예방 (Lee et al. (2007) J Neurosci, 27: 220-5; Mi et al. (2005) Nat Neurosci, 8: 745-51; Mi et al. (2008) Int Journal Biochem Cell Biol 40(10):1971-8; Mi et al. (2009) Ann Neurology, 65: 304-15). LINGO-1의 축삭돌기 및 뉴런 발현은 손상 후 증가한다 (Ji et al. (2006) Mol Cell Neurosci, 33: 311-20). LINGO-1 발현은 희소돌기아교세포에 의한 축삭돌기의 수초화를 예방한다. 여러 전임상 연구에서, 독성 손상 (Cuprizone) (Mi et al. (2009) Ann Neurology, 65: 304-15), 화학적 손상 (리소포스파티딜콜린 [LPC]) 및 염증성 (미엘린 희소돌기아교세포 당단백질- 실험적 자가면역 뇌척수염 [MOG-EAE]) [Mi et al. (2007) Nat Med, 13: 1228-33) 탈수초화; 그리고 독성 (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 [MPTP]) 뉴런 손상 (Inoue et al. (2007) Proc Natl Acad Sci, 104: 14430-5), 외상성/고혈압성 시신경 손상 (Fu et al. (2008) Invest Opthalmol Vis Sci, 49: 975-85) 및 척수 손상 (Ji et al. (2006) Mol Cell Neurosci, 33: 311-20; Ji et al. (2008) Mol Cell Neurosci, 39: 258-67; Lv et al. (2010) Neuroimmunomodulat, 17: 270-8)의 동물 모형에서 CNS 재수초화 및 신경축삭돌기 보호를 증강하는 LINGO-1 길항작용에 대한 잠재력이 입증되었다. 재수초화 및 신경축삭돌기 보호는 축삭돌기 및 희소돌기아교세포에서 LINGO-1의 저해에 의해 유발된, CNS에서 NgR1 수용체 복합체 상에서 미엘린 조직파편 및/또는 황산화된 프로테오글리칸에 의한 신호전달의 차단을 통해 제공될 수 있다. 이것은 차례로, MS 환자의 뇌 내에 정상적으로 존재하는 희소돌기아교세포 전구체 세포 (OPC)의 분화를 통해 재수초화를 증강할 수 있다. 따라서, LINGO-1의 길항작용은 예로서, 희소돌기아교세포에 의한 축삭돌기의 수초화 또는 재수초화를 증강하고, 그리고 CNS 및 가령, CNS 탈수초성 질환, 예를 들면, 다발성 경화증 (MS) 및 급성 시신경염에서 신경축삭돌기 보호를 증강하여, 향상된 CNS 수복을 야기할 수 있다.

LINGO-1은 당해 분야에서 명칭 LRRN6, LRRN6A, FLJ14594, LERN1, MGC17422 및 UNQ201로 또한 알려져 있다. 인간, 전장 야생형 LINGO-1 폴리펩티드는 14개의 류신-풍부한 반복 (N 및 C 말단 캡 포함), Ig 도메인, 막경유 영역, 그리고 세포질 도메인으로 구성되는 LRR 도메인을 내포한다. 세포질 도메인은 정준 티로신 인산화 부위를 내포한다. 이에 더하여, 자연발생 LINGO-1 단백질은 신호 서열, LRR-C 말단 도메인 (LRRCT) 및 Ig 도메인 사이에 짧은 염기성 영역, 그리고 Ig 도메인 및 세포질 도메인 사이에 막경유 영역을 내포한다. 인간 LINGO-1 유전자 (서열 번호:52)는 6개의 추가 아미노산, 다시 말하면, MQVSKR (서열 번호:87)이 LINGO-1 신호 서열의 N 말단에서 존재하거나 존재하지 않을 수 있도록, 대안적 번역 개시 코돈을 내포한다. 표 2는 본원에서 서열 번호: 51로서 제시된 LINGO-1 아미노산 서열에 근거된 아미노산 잔기 번호에 따라서, LINGO-1 도메인 및 다른 영역을 열거한다. LINGO-1 폴리펩티드는 PCT 공개 번호 WO 2004/085648에서 더욱 상세하게 특징화되는데, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

표 2

LINGO-1 도메인
도메인 또는 영역	시작하는 잔기	끝나는 잔기
신호 서열	1	33 또는 35
LRRNT	34 또는 36	64
LRR	66	89
LRR	90	113
LRR	114	137
LRR	138	161
LRR	162	185
LRR	186	209
LRR	210	233
LRR	234	257
LRR	258	281
LRR	282	305
LRR	306	329
LRR	330	353
LRRCT	363	414 또는 416
염기성	415 또는 417	424
Ig	419	493
연결 서열	494	551
막경유	552	576
세포질	577	614

LINGO-1의 조직 분포 및 발달 발현은 인간 및 쥐에서 연구되었다. LINGO-1 생물학은 실험 동물 (쥐) 모형에서 연구되었다. 쥐 LINGO-1의 발현은 노던 블롯 및 면역조직화학적 염색에 의해 결정될 때, 뉴런 및 희소돌기아교세포에 국지화된다. 쥐 LINGO-1 mRNA 발현 수준은 발달적으로 조절되고, 출생 직후에, 다시 말하면, 약 출생후 1 일자에 정점에 이른다. 쥐 척수 횡절단 손상 모형에서, LINGO-1은 RT-PCR에 의해 결정될 때, 손상 부위에서 상향조절된다. Mi et al. Nature Neurosci. 7:221-228 (2004)을 참조한다.

LINGO-1 폴리펩티드의 다양한 구조적 및 기능적 도메인을 포함하는 아미노산의 맥락에서, 용어 "약"은 특히 언급된 값 및 여러 (가령, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개) 아미노산에 의해 더욱 큰 또는 더욱 작은 값을 포함한다. 표 2에서 열거된 바와 같은 이들 도메인의 위치가 컴퓨터 그래픽에 의해 예측되었기 때문에, 당업자는 이들 도메인을 구성하는 아미노산 잔기가 도메인을 규정하는데 이용된 규준에 따라 약간 (가령, 약 1 내지 15개 잔기에 의해) 변할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

전장, 야생형 LINGO-1은 NgR1에 결합한다. PCT 공개 번호 WO 2004/085648을 참조한다. LINGO-1은 희소돌기아교세포에서 발현되고, 그리고 상기 LINGO-1 단백질은 축삭돌기의 희소돌기아교세포-매개된 수초화의 조절에 관련된다. U.S 특허 공개 번호 2006/0009388 A1을 참조하는데, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

전장 LINGO-1 분자에 대한 뉴클레오티드 서열은 다음과 같다:

ATGCTGGCGGGGGGCGTGAGGAGCATGCCCAGCCCCCTCCTGGCCTGCTG

GCAGCCCATCCTCCTGCTGGTGCTGGGCTCAGTGCTGTCAGGCTCGGCCA

CGGGCTGCCCGCCCCGCTGCGAGTGCTCCGCCCAGGACCGCGCTGTGCTG

TGCCACCGCAAGCGCTTTGTGGCAGTCCCCGAGGGCATCCCCACCGAGAC

GCGCCTGCTGGACCTAGGCAAGAACCGCATCAAAACGCTCAACCAGGACG

AGTTCGCCAGCTTCCCGCACCTGGAGGAGCTGGAGCTCAACGAGAACATC

GTGAGCGCCGTGGAGCCCGGCGCCTTCAACAACCTCTTCAACCTCCGGAC

GCTGGGTCTCCGCAGCAACCGCCTGAAGCTCATCCCGCTAGGCGTCTTCA

CTGGCCTCAGCAACCTGACCAAGCTGGACATCAGCGAGAACAAGATTGTT

ATCCTGCTGGACTACATGTTTCAGGACCTGTACAACCTCAAGTCACTGGA

GGTTGGCGACAATGACCTCGTCTACATCTCTCACCGCGCCTTCAGCGGCC

TCAACAGCCTGGAGCAGCTGACGCTGGAGAAATGCAACCTGACCTCCATC

CCCACCGAGGCGCTGTCCCACCTGCACGGCCTCATCGTCCTGAGGCTCCG

GCACCTCAACATCAATGCCATCCGGGACTACTCCTTCAAGAGGCTCTACC

GACTCAAGGTCTTGGAGATCTCCCACTGGCCCTACTTGGACACCATGACA

CCCAACTGCCTCTACGGCCTCAACCTGACGTCCCTGTCCATCACACACTG

CAATCTGACCGCTGTGCCCTACCTGGCCGTCCGCCACCTAGTCTATCTCC

GCTTCCTCAACCTCTCCTACAACCCCATCAGCACCATTGAGGGCTCCATG

TTGCATGAGCTGCTCCGGCTGCAGGAGATCCAGCTGGTGGGCGGGCAGCT

GGCCGTGGTGGAGCCCTATGCCTTCCGCGGCCTCAACTACCTGCGCGTGC

TCAATGTCTCTGGCAACCAGCTGACCACACTGGAGGAATCAGTCTTCCAC

TCGGTGGGCAACCTGGAGACACTCATCCTGGACTCCAACCCGCTGGCCTG

CGACTGTCGGCTCCTGTGGGTGTTCCGGCGCCGCTGGCGGCTCAACTTCA

ACCGGCAGCAGCCCACGTGCGCCACGCCCGAGTTTGTCCAGGGCAAGGAG

TTCAAGGACTTCCCTGATGTGCTACTGCCCAACTACTTCACCTGCCGCCG

CGCCCGCATCCGGGACCGCAAGGCCCAGCAGGTGTTTGTGGACGAGGGCC

ACACGGTGCAGTTTGTGTGCCGGGCCGATGGCGACCCGCCGCCCGCCATC

CTCTGGCTCTCACCCCGAAAGCACCTGGTCTCAGCCAAGAGCAATGGGCG

GCTCACAGTCTTCCCTGATGGCACGCTGGAGGTGCGCTACGCCCAGGTAC

AGGACAACGGCACGTACCTGTGCATCGCGGCCAACGCGGGCGGCAACGAC

TCCATGCCCGCCCACCTGCATGTGCGCAGCTACTCGCCCGACTGGCCCCA

TCAGCCCAACAAGACCTTCGCTTTCATCTCCAACCAGCCGGGCGAGGGAG

AGGCCAACAGCACCCGCGCCACTGTGCCTTTCCCCTTCGACATCAAGACC

CTCATCATCGCCACCACCATGGGCTTCATCTCTTTCCTGGGCGTCGTCCT

CTTCTGCCTGGTGCTGCTGTTTCTCTGGAGCCGGGGCAAGGGCAACACAA

AGCACAACATCGAGATCGAGTATGTGCCCCGAAAGTCGGACGCAGGCATC

AGCTCCGCCGACGCGCCCCGCAAGTTCAACATGAAGATGATATGA. (서열 번호: 52)

전장 LINGO-1 폴리펩티드에 대한 폴리펩티드 서열은 다음과 같다:

MLAGGVRSMPSPLLACWQPILLLVLGSVLSGSATGCPPRCECSAQDRAVL

CHRKRFVAVPEGIPTETRLLDLGKNRIKTLNQDEFASFPHLEELELNENI

VSAVEPGAFNNLFNLRTLGLRSNRLKLIPLGVFTGLSNLTKLDISENKIV

ILLDYMFQDLYNLKSLEVGDNDLVYISHRAFSGLNSLEQLTLEKCNLTSI

PTEALSHLHGLIVLRLRHLNINAIRDYSFKRLYRLKVLEISHWPYLDTMT

PNCLYGLNLTSLSITHCNLTAVPYLAVRHLVYLRFLNLSYNPISTIEGSM

LHELLRLQEIQLVGGQLAVVEPYAFRGLNYLRVLNVSGNQLTTLEESVFH

SVGNLETLILDSNPLACDCRLLWVFRRRWRLNFNRQQPTCATPEFVQGKE

FKDFPDVLLPNYFTCRRARIRDRKAQQVFVDEGHTVQFVCRADGDPPPAI

LWLSPRKHLVSAKSNGRLTVFPDGTLEVRYAQVQDNGTYLCIAANAGGND

SMPAHLHVRSYSPDWPHQPNKTFAFISNQPGEGEANSTRATVPFPFDIKT

LIIATTMGFISFLGVVLFCLVLLFLWSRGKGNTKHNIEIEYVPRKSDAGI SSADAPRKFNMKMI. (서열 번호: 51)

항-LINGO-1 항체 분자

일정한 구체예에서, 항체 분자는 LINGO, 예를 들면, 인간 LINGO에 결합한다. 다른 구체예에서, 항체 분자는 LINGO-1, 예를 들면, 인간 LINGO-1에 결합한다. 한 구체예에서, 항체 분자는 단리되거나, 정제되거나 또는 재조합이다. "단리된" 폴리펩티드, 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체는 자연 환경에 있지 않는 폴리펩티드인 것으로 의도된다. 특정 수준의 정제가 필요한 것은 아니다. 가령, 단리된 폴리펩티드는 선천적 또는 자연 환경으로부터 이전될 수 있다. 숙주 세포에서 발현된 재조합적으로 생산된 폴리펩티드 및 단백질은 임의의 적절한 기술에 의해 분리되거나, 분획되거나, 또는 부분적으로 또는 실제적으로 정제된 선천적 또는 재조합 폴리펩티드가 그러한 것처럼, 본 발명의 목적으로 단리된 것으로 고려된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체 분자"는 최소한 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질을 지칭한다. 용어 항체 분자는 예로서, 전장 항체, 성숙 항체, 단편, 예를 들면, 항체의 항원 결합 단편, 본원에서 개시된 항체의 유도체, 유사체 또는 변이체, 그리고 이들의 임의의 조합을 포함한다.

LINGO-1 항체 분자 또는 항체 폴리펩티드를 지칭할 때, 용어 "단편," "변이체," "유도체" 및 "유사체"는 상응하는 선천적 항체 또는 폴리펩티드의 항원 결합 성질 중에서 최소한 일부를 유지하는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 폴리펩티드의 단편은 본원의 다른 곳에서 논의된 특이적 항체 단편에 더하여 단백질분해 단편뿐만 아니라 결실 단편을 포함한다. LINGO-1 항체 및 항체 폴리펩티드의 변이체는 앞서 설명된 바와 같은 단편을 포함하고, 그리고 또한, 아미노산 치환, 결실 또는 삽입으로 인해 변경된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 변이체는 자연적으로 발생할 수 있거나 또는 비자연발생일 수 있다. 비자연발생 변이체는 공지된 돌연변이유발 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 보존성 또는 비보존성 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다. LINGO-1 항체 분자 및 항체 폴리펩티드의 유도체는 선천적 폴리펩티드에서 발견되지 않는 추가 특질을 전시하도록 변경된 폴리펩티드이다. 실례는 융합 단백질을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, LINGO-1 항체 분자 또는 항체 폴리펩티드 의 "유도체"는 기능적 측기의 반응에 의해 화학적으로 유도체화된 하나 또는 그 이상의 잔기를 갖는 주제 폴리펩티드를 지칭한다. 20개 표준 아미노산의 하나 또는 그 이상의 자연발생 아미노산 유도체를 내포하는 펩티드 또한 "유도체"로서 포함된다. 가령, 4-히드록시프롤린은 프롤린을 대신할 수 있고; 5-히드록실리신은 리신을 대신할 수 있고; 3-메틸히스티딘은 히스티딘을 대신할 수 있고; 호모세린은 세린을 대신할 수 있고; 그리고 오르니틴은 리신을 대신할 수 있다.

가령, 항체 분자는 무거운 (H) 사슬 가변 도메인 서열 (본원에서 VH로서 약칭됨) 및 가벼운 (L) 사슬 가변 도메인 서열 (본원에서 VL로서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 다른 실례에서, 항체 분자는 2개의 무거운 (H) 사슬 가변 도메인 서열 및 2개의 가벼운 (L) 사슬 가변 도메인 서열을 포함하고, 따라서 2개의 항원 결합 부위, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')₂, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 사슬 항체 (가령, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디 (Dab) (이가 및 이중특이적), 그리고 전체 항체 또는 재조합 DNA 기술을 이용하여 데노보 합성된 것들의 변형에 의해 생산될 수 있는 키메라 (가령, 인간화) 항체를 형성한다. 이들 기능적 항체 단편은 그들의 개별 항원 또는 수용체와 선별적으로 결합하는 능력을 유지한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 항체의 임의의 부류로부터, 그리고 항체의 임의의 하위부류 (가령, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터 유래될 수 있다. 항체 분자는 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 항체는 또한, 인간, 인간화, CDR-합체된, 또는 시험관내 산출된 항체일 수 있다. 항체는 예로서, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4에서 선택되는 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예로서 카파 또는 람다에서 선택되는 경쇄를 가질 수 있다.

항원 결합 단편의 실례는 다음을 포함한다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 일가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 이가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성되는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성되는 디아바디 (dAb) 단편; (vi) 낙타과 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 사슬 Fv (scFv) (가령, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883을 참조한다); (viii) 단일 도메인 항체. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 전통적인 기술을 이용하여 획득되고, 그리고 이들 단편은 무손상 항체에서와 동일한 방식으로 유용성에 대해 선별검사된다.

항체 분자는 또한, 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 실례는 중쇄 항체, 경쇄를 자연적으로 결여하는 항체, 전통적인 4-사슬 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 가공된 항체 및 항체로부터 유래된 것들 이외에 단일 도메인 골격을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 단일 도메인 항체는 당해 분야 또는 임의의 장래 단일 도메인 항체 중에서 어느 것일 수 있다. 단일 도메인 항체는 생쥐, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 한 양상에서, 단일 도메인 항체는 어류에서 발견되는 면역글로불린의 가변 영역, 예를 들면, 예로서 상어의 혈청에서 발견되는 신규 항원 수용체 (NAR)로서 알려져 있는 면역글로불린 아이소타입으로부터 유래되는 것으로부터 유래될 수 있다. NAR의 가변 영역으로부터 유래된 단일 도메인 항체 ("IgNARs")를 생산하는 방법은 WO 03/014161 및 Streltsov (2005) Protein Sci. 14:2901-2909에서 설명된다. 본 발명의 다른 양상에 따라서, 단일 도메인 항체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체로서 알려져 있는 자연발생 단일 도메인 항체이다. 이런 단일 도메인 항체는 가령, WO 9404678에서 개시된다. 명료함의 이유로, 경쇄를 자연적으로 결여하는 중쇄 항체로부터 유래된 이러한 가변 도메인은 이것을 4 사슬 면역글로불린의 전통적인 VH로부터 구별하기 위해 본원에서 VHH 또는 나노바디로서 알려진다. 이런 VHH 분자는 낙타과 (Camelidae) 종, 예를 들면, 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 조성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 (Camelidae) 이외에 다른 종이 경쇄를 자연적으로 결여하는 중쇄 항체를 생산할 수 있고; 이런 VHH는 본 출원의 범위 내에 있다.

VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" (FR)으로 명명된 더욱 보존되는 영역이 산재된, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 명명된 초가변성의 영역으로 세분될 수 있다. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법에 의해 정확하게 규정되었다 (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; 및 Oxford Molecular의 AbM 항체 모형화 소프트웨어에 의해 이용된 AbM 정의를 참조한다. 가령, 전반적으로, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)을 참조한다. 일반적으로, 구체적으로 지시되지 않으면, 다음의 정의가 이용된다: 중쇄 가변 도메인의 CDR1의 AbM 정의 및 다른 CDR의 경우에 Kabat 정의. 이에 더하여, Kabat 또는 AbM CDR에 대하여 설명된 본 발명의 구체예는 또한, Chothia 초가변 루프를 이용하여 실행될 수 있다. 각 VH 및 VL은 전형적으로, 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 다음의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

본원에서 이용된 바와 같이, "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 가령, 상기 서열은 자연발생 가변 도메인의 아미노산 서열 중에서 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 가령, 상기 서열은 1개, 2개 또는 그 이상의 N 또는 C 말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있고, 또는 단백질 구조의 형체와 양립하는 다른 변경을 포함할 수 있다.

용어 "항원 결합 부위"는 LINGO-1, 또는 이의 에피토프에 결합하는 인터페이스를 형성하는 결정인자를 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 단백질 (또는 단백질 모방체)에 대하여, 항원 결합 부위는 전형적으로, LINGO-1에 결합하는 인터페이스를 형성하는 하나 또는 그 이상의 루프 (최소한 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체의)를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원 결합 부위는 최소한 1개 또는 2개의 CDR, 또는 더욱 전형적으로 최소한 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제조물을 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성과 친화성을 전시한다. 단일클론 항체는 하이브리도마 기법에 의해, 또는 하이브리도마 기법을 이용하지 않는 방법 (가령, 재조합 방법)에 의해 만들어질 수 있다.

"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들면, 인간 항뮤린 항체 (HAMA) 반응을 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는 다양한 환경에서, 예를 들면, 만약 항체 분자가 예로서, 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에서 반복적으로 투여되면, 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터 증가된 항체 소실 (가령, Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)을 참조한다)로 인해, 그리고 또한, 잠재적인 알레르기 반응 (가령, LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)을 참조한다)으로 인해, 반복된 항체 투여를 잠재적으로 무효하게 만들 수 있다.

일정한 구체예에서, 항체 분자는 LINGO-1, 예를 들면, 포유류 (가령, 인간 LINGO-1 (또는 이의 기능적 변이체))에 결합하는 단일클론 또는 단일 특이성 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 (가령, Fab, F(ab')₂, Fv, 단일 사슬 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 이가 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체)일 수 있다. 한 구체예에서, 항체 분자는 LINGO-1, 예를 들면, 인간 LINGO-1에 대한 단일클론 항체이다. 전형적으로, 항체 분자는 인간 LINGO-1에 대한 인간, 인간화, CDR-합체된, 키메라, 낙타과, 또는 시험관내 산출된 항체 (또는 이의 기능적 단편, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 항체 단편)이다. 전형적으로, 항체는 LINGO-1의 하나 또는 그 이상의 활성 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 LINGO-1의 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성)을 저해하거나, 감소시키거나 또는 중화시킨다.

일정한 구체예에서, 항체 분자는 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 U.S. 특허 번호 8,058,406에서 설명된 참고 단일클론 항체 Li62 또는 Li81과 동일한, 또는 실제적으로 동일한 LINGO-1 에피토프에 특이적으로 결합한다. 예시적인 항-LINGO-1 항체 분자는 U.S. 특허 번호 8,058,406에서 설명된다. 한 구체예에서, 항체 분자는 최소한, Li62, Li81의 항원 결합 도메인을 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항원 결합 도메인"은 항원 상에서 에피토프 (가령, LINGO-1의 에피토프)에 특이적으로 결합하는 부위를 포함한다. 항체의 항원 결합 도메인은 전형적으로, 최소한 면역글로불린 중쇄 가변 영역 중에서 일부 및 최소한 면역글로불린 경쇄 가변 영역 중에서 일부를 포함한다. 이들 가변 영역에 의해 형성된 결합 부위는 항체의 특이성을 결정한다.

다른 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 Li62 또는 Li81이 LINGO-1에 결합하는 것을 경쟁적으로 저해한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 특정 LINGO-1 폴리펩티드 단편 또는 도메인에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 이런 LINGO-1 폴리펩티드 단편은 서열 번호:51의 아미노산 34 내지 532; 34 내지 417; 34 내지 425; 34 내지 493; 66 내지 532; 66 내지 417; 66 내지 426; 66 내지 493; 66 내지 532; 417 내지 532; 417 내지 425 (LINGO-1 염기성 영역); 417 내지 493; 417 내지 532; 419 내지 493 (LINGO-11 g 영역); 또는 425 내지 532를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 LINGO-1 폴리펩티드; 또는 서열 번호:51의 아미노산 34 내지 532; 34 내지 417; 34 내지 425; 34 내지 493; 66 내지 532; 66 내지 417; 66 내지 426; 66 내지 493; 66 내지 532; 417 내지 532; 417 내지 425 (LINGO-1 염기성 영역); 417 내지 493; 417 내지 532; 419 내지 493 (LINGO-11 g 영역); 또는 425 내지 532와 최소한 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 LINGO-1 변이체 폴리펩티드를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 하나 또는 그 이상의 류신-풍부한-반복 (LRR)을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 LINGO-1 펩티드 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 이런 단편은 예로서, 서열 번호:51의 아미노산 66 내지 89; 66 내지 113; 66 내지 137; 90 내지 113; 114 내지 137; 138 내지 161; 162 내지 185; 186 내지 209; 210 내지 233; 234 내지 257; 258 내지 281; 282 내지 305; 306 내지 329; 또는 330 내지 353을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편을 포함한다. 서열 번호:51의 아미노산 66 내지 89; 66 내지 113; 90 내지 113; 114 내지 137; 138 내지 161; 162 내지 185; 186 내지 209; 210 내지 233; 234 내지 257; 258 내지 281; 282 내지 305; 306 내지 329; 또는 330 내지 353과 최소한 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 변이체 LINGO-1 폴리펩티드의 상응하는 단편 역시 예기된다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 LRR과 측면에서 접하는 하나 또는 그 이상의 시스테인 풍부한 영역을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 이런 단편은 예로서, 서열 번호:51의 아미노산 34 내지 64 (N 말단 LRR 측면 영역 (LRRNT))을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편, 또는 서열 번호:51의 아미노산 363 내지 416 (C 말단 LRR 측면 영역 (LRRCT))을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편을 포함하고, 서열 번호:51의 아미노산 34 내지 64 및 363 내지 416과 최소한 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 변이체 LINGO-1 폴리펩티드의 아미노산 상응하는 단편 역시 예기된다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 41 내지 525; 서열 번호:51의 40 내지 526; 서열 번호:51의 39 내지 527; 서열 번호:51의 38 내지 528; 서열 번호:51의 37 내지 529; 서열 번호:51의 36 내지 530; 서열 번호:51의 35 내지 531; 서열 번호:51의 34 내지 531; 서열 번호:51의 46 내지 520; 서열 번호:51의 45 내지 521; 서열 번호:51의 44 내지 522; 서열 번호:51의 43 내지 523; 및 서열 번호:51의 42 내지 524를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 1 내지 33; 서열 번호:51의 1 내지 35; 서열 번호:51의 34 내지 64; 서열 번호:51의 36 내지 64; 서열 번호:51의 66 내지 89; 서열 번호:51의 90 내지 113; 서열 번호:51의 114 내지 137; 서열 번호:51의 138 내지 161; 서열 번호:51의 162 내지 185; 서열 번호:51의 186 내지 209; 서열 번호:51의 210 내지 233; 서열 번호:51의 234 내지 257; 서열 번호:51의 258 내지 281; 서열 번호:51의 282 내지 305; 서열 번호:51의 306 내지 329; 서열 번호:51의 330 내지 353; 서열 번호:51의 363 내지 416; 서열 번호:51의 417 내지 424; 서열 번호:51의 419 내지 493; 및 서열 번호:51의 494 내지 551을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 1 내지 33; 서열 번호:51의 1 내지 35; 서열 번호:51의 1 내지 64; 서열 번호:51의 1 내지 89; 서열 번호:51의 1 내지 113; 서열 번호:51의 1 내지 137; 서열 번호:51의 1 내지 161; 서열 번호:51의 1 내지 185; 서열 번호:51의 1 내지 209; 서열 번호:51의 1 내지 233; 서열 번호:51의 1 내지 257; 서열 번호:51의 1 내지 281; 서열 번호:51의 1 내지 305; 서열 번호:51의 1 내지 329; 서열 번호:51의 1 내지 353; 서열 번호:51의 1 내지 416; 서열 번호:51의 1 내지 424; 서열 번호:51의 1 내지 493; 서열 번호:51의 1 내지 551; 서열 번호:51의 1 내지 531 및 서열 번호:51의 1 내지 532를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 34 내지 64; 서열 번호:51의 34 내지 89; 서열 번호:51의 34 내지 113; 서열 번호:51의 34 내지 137; 서열 번호:51의 34 내지 161; 서열 번호:51의 34 내지 185; 서열 번호:51의 34 내지 209; 서열 번호:51의 34 내지 233; 서열 번호:51의 34 내지 257; 서열 번호:51의 34 내지 281; 서열 번호:51의 34 내지 305; 서열 번호:51의 34 내지 329; 서열 번호:51의 34 내지 353; 서열 번호:51의 34 내지 416; 서열 번호:51의 34 내지 424; 서열 번호:51의 34 내지 493; 및 서열 번호:51의 34 내지 551을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 34 내지 530; 서열 번호:51의 34 내지 531; 서열 번호:51의 34 내지 532; 서열 번호:51의 34 내지 533; 서열 번호:51의 34 내지 534; 서열 번호:51의 34 내지 535; 서열 번호:51의 34 내지 536; 서열 번호:51의 34 내지 537; 서열 번호:51의 34 내지 538; 서열 번호:51의 34 내지 539; 서열 번호:51의 30 내지 532; 서열 번호:51의 31 내지 532; 서열 번호:51의 32 내지 532; 서열 번호:51의 33 내지 532; 서열 번호:51의 34 내지 532; 서열 번호:51의 35 내지 532; 서열 번호:51의 36 내지 532; 서열 번호:51의 30 내지 531; 서열 번호:51의 31 내지 531; 서열 번호:51의 32 내지 531; 서열 번호:51의 33 내지 531; 서열 번호:51의 34 내지 531; 서열 번호:51의 35 내지 531; 및 서열 번호:51의 36 내지 531을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 36 내지 64; 서열 번호:51의 36 내지 89; 서열 번호:51의 36 내지 113; 서열 번호:51의 36 내지 137; 서열 번호:51의 36 내지 161; 서열 번호:51의 36 내지 185; 서열 번호:51의 36 내지 209; 서열 번호:51의 36 내지 233; 서열 번호:51의 36 내지 257; 서열 번호:51의 36 내지 281; 서열 번호:51의 36 내지 305; 서열 번호:51의 36 내지 329; 서열 번호:51의 36 내지 353; 서열 번호:51의 36 내지 416; 서열 번호:51의 36 내지 424; 서열 번호:51의 36 내지 493; 및 서열 번호:51의 36 내지 551을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 36 내지 530; 서열 번호:51의 36 내지 531; 서열 번호:51의 36 내지 532; 서열 번호:51의 36 내지 533; 서열 번호:51의 36 내지 534; 서열 번호:51의 36 내지 535; 서열 번호:51의 36 내지 536; 서열 번호:51의 36 내지 537; 서열 번호:51의 36 내지 538; 및 서열 번호:51의 36 내지 539를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:51의 아미노산 417 내지 493; 서열 번호:51의 417 내지 494; 서열 번호:51의 417 내지 495; 서열 번호:51의 417 내지 496; 서열 번호:51의 417 내지 497; 서열 번호:51의 417 내지 498; 서열 번호:51의 417 내지 499; 서열 번호:51의 417 내지 500; 서열 번호:51의 417 내지 492; 서열 번호:51의 417 내지 491; 서열 번호:51의 412 내지 493; 서열 번호:51의 413 내지 493; 서열 번호:51의 414 내지 493; 서열 번호:51의 415 내지 493; 서열 번호:51의 416 내지 493; 서열 번호:51의 411 내지 493; 서열 번호:51의 410 내지 493; 서열 번호:51의 410 내지 494; 서열 번호:51의 411 내지 494; 서열 번호:51의 412 내지 494; 서열 번호:51의 413 내지 494; 서열 번호:51의 414 내지 494; 서열 번호:51의 415 내지 494; 서열 번호:51의 416 내지 494; 서열 번호:51의 417 내지 494; 및 서열 번호:51의 418 내지 494를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 Ig 도메인의 펩티드, 또는 이런 폴리펩티드의 단편, 변이체 또는 유도체를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 LINGO-1 폴리펩티드에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 구체적으로, 다음의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드: ITX₁X₂X₃ (서열 번호:88), ACX₁X₂X₃ (서열 번호:89), VCX₁X₂X₃ (서열 번호:90) 및 SPX₁X₂X₃ (서열 번호:91) 여기서 X₁은 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민, 또는 아스파라긴이고, X₂는 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민, 또는 아스파라긴이고, 그리고 X₃은 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민, 또는 아스파라긴이다. 가령, 일정한 항체 분자가 결합할 수 있는 LINGO-1 펩티드 단편은 다음의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 단편을 포함한다: SPRKH (서열 번호:92), SPRKK (서열 번호:93), SPRKR (서열 번호:94), SPKKH (서열 번호:95), SPHKH (서열 번호:96), SPRRH (서열 번호:97), SPRHH (서열 번호:98), SPRRR (서열 번호:99), SPHHH (서열 번호:100), SPKKK (서열 번호:101), LSPRKH (서열 번호:102), LSPRKK (서열 번호:103), LSPRKR (서열 번호:104), LSPKKH (서열 번호:105), LSPHKH (서열 번호:106), LSPRRH (서열 번호:107), LSPRHH (서열 번호:108), LSPRRR (서열 번호:109), LSPHHH (서열 번호:110), LSPKKK (서열 번호:111), WLSPRKH (서열 번호:112), WLSPRKK (서열 번호:113), WLSPRKR (서열 번호:114), WLSPKKH (서열 번호:115), WLSPHKH (서열 번호:116), WLSPRRH (서열 번호:117), WLSPRHH (서열 번호:118), WLSPRRR (서열 번호:119), WLSPHHH (서열 번호:120), WLSPKKK (서열 번호:121). 이들 LINGO-1 폴리펩티드는 LINGO-1의 Ig 도메인 내에 염기성 "RKH 루프" (아르기닌-리신-히스티딘 아미노산 456-458)를 포함한다. 염기성 삼중펩티드를 포함하는 추가 LINGO-1 펩티드는 ITPKRR (서열 번호:122), ACHHK (서열 번호:123) 및 VCHHK (서열 번호:124)이다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 Ig 도메인의 펩티드, 또는 이런 폴리펩티드의 단편, 변이체 또는 유도체를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 LINGO-1 폴리펩티드에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 구체적으로, 다음의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 펩티드: X₄X₅RKH (서열 번호:125), X₄X₅RRR (서열 번호:126), X₄X₅KKK (서열 번호:127), X₄X₅HHH (서열 번호:128), X₄X₅RKK (서열 번호:129), X₄X₅RKR (서열 번호:130), X₄X₅KKH (서열 번호:131), X₄X₅HKH (서열 번호:132), X₄X₅RRH (서열 번호:133) 및 X₄X₅RHH (서열 번호:134) 여기서 X₄는 임의의 아미노산이고, 그리고 X₅는 임의의 아미노산이다.

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 Ig 도메인의 펩티드, 또는 이런 폴리펩티드의 단편, 변이체 또는 유도체를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 LINGO-1 폴리펩티드에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 구체적으로, 다음의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드: ITX₆X₇X₈ (서열 번호:135), ACX₆X₇X₈ (서열 번호:136), VCX₆X₇X₈ (서열 번호:137) 및 SPX₆X₇X₈ (서열 번호:138) 여기서 X₆은 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민, 또는 아스파라긴이고, X₇은 임의의 아미노산이고, 그리고 X₈은 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민, 또는 아스파라긴이다. 가령, 다음의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드: SPRLH (서열 번호:139).

일정한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 Ig 도메인 내에 아미노산 452-458을 내포하는 펩티드, 또는 이들의 유도체를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 LINGO-1 폴리펩티드에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하고, 여기서 아미노산 452는 트립토판 또는 페닐알라닌 잔기이다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 염기성 도메인의 펩티드를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 LINGO-1 폴리펩티드에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 구체적으로, 다음의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 펩티드: RRARIRDRK (서열 번호:140), KKVKVKEKR (서열 번호:141), RRLRLRDRK (서열 번호:142), RRGRGRDRK (서열 번호:143) 및 RRIRARDRK (서열 번호:144).

추가 예시적인 가용성 LINGO-1 폴리펩티드 및 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 생산하기 위한 이들 분자를 획득하기 위한 방법과 재료는 가령, 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2004/008323에서 발견될 수 있다.

항체를 만드는 방법은 당해 분야에서 공지되고 본원에서 설명된다. 일단 전장 LINGO-1의 다양한 단편, 또는 신호 서열이 없는 상기 전장 서열에 대한 항체가 생산되면, 상기 항체 또는 항원 결합 단편이 LINGO-1의 어떤 아미노산 또는 에피토프에 결합하는 지를 결정하는 것은 본원에서 설명된 바와 같은 에피토프 지도화 프로토콜뿐만 아니라 당해 분야에서 공지된 방법 (가령, "Chapter 11--Immunology," Current Protocols in Molecular Biology, Ed. Ausubel et al., v.2, John Wiley & Sons, Inc. (1996)에서 설명된 바와 같은 이중 항체-샌드위치 ELISA)에 의해 결정될 수 있다. 추가 에피토프 지도화 프로토콜은 Morris, G. Epitope Mapping Protocols, New Jersey: Humana Press (1996)에서 발견될 수 있는데, 이들 둘 모두 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 에피토프 지도화는 또한, 상업적으로 가용한 수단 (다시 말하면, ProtoPROBE, Inc. (Milwaukee, Wis.))에 의해 수행될 수 있다.

추가적으로, LINGO-1의 임의의 부분에 결합하는 생산된 항체는 이후, LINGO-1의 길항제로서 행동하고, 그리고 따라서, 신경돌기 생장, 뉴런과 희소돌기아교세포 생존, 증식 및 분화를 증진할 뿐만 아니라 수초화를 증강하는 그들의 능력에 대해 선별검사될 수 있다. 항체는 예로서, 본원에서, 예를 들면, 실시예 11 또는 12에서 설명된, 또는 2008년 1월 9일자 제출된 PCT/US2008/000316 및 2006년 7월 7일자 제출된 PCT/US2006/026271에서 설명된 바와 같은 방법을 이용함으로써 희소돌기아교세포/뉴런 생존에 대해 선별검사될 수 있는데, 이들 문헌은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 추가적으로, 항체는 예로서, 본원에서, 예를 들면, 실시예 2, 6, 9, 10, 11 또는 13에서 설명된, 또는 PCT/US2008/000316 및/또는 PCT/US2006/026271에서 설명된 바와 같은 방법을 이용함으로써 수초화를 증강하는 그들의 능력에 대해 선별검사될 수 있다. 최종적으로, 항체는 예로서 본원에서, 예를 들면, 실시예 4 또는 5에서 설명된, 또는 PCT/US2008/000316 및/또는 PCT/US2006/026271에서 설명된 바와 같은 방법을 이용함으로써 희소돌기아교세포 증식과 분화뿐만 아니라 신경돌기 생장을 증진하는 그들의 능력에 대해 선별검사될 수 있다. 본 발명의 항체의 다른 길항제 기능은 본원에서 참조로서 편입된 US 8,058,406의 실시예에서 설명된 바와 같은 다른 검정을 이용하여 검사될 수 있다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 최소한 하나의 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는데, 여기서 상기 에피토프는 서열 번호:5의 최소한 약 4개 내지 5개 아미노산, 서열 번호:5의 최소한 7개, 최소한 9개, 또는 최소한 약 15 내지 약 30개 사이에 아미노산을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 설명된 바와 같은 서열 번호:51의 소정의 에피토프의 아미노산은 인접하거나 또는 선형일 수 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다. 일정한 구체예에서, LINGO-1의 최소한 하나의 에피토프는 세포의 표면 상에서, 또는 예로서, IgG Fc 영역에 융합된 가용성 단편으로서 발현된 LINGO-1의 세포외 도메인에 의해 형성된 비선형 에피토프를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다. 따라서, 일정한 구체예에서, LINGO-1의 최소한 하나의 에피토프는 서열 번호:51의 최소한 4, 최소한 5, 최소한 6, 최소한 7, 최소한 8, 최소한 9, 최소한 10, 최소한 15, 최소한 20, 최소한 25, 약 15 내지 약 30 사이, 또는 최소한 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100개의 인접한 또는 비인접한 아미노산을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는데, 여기서 비인접한 아미노산은 단백질 접힘을 통해 에피토프를 형성한다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1의 최소한 하나의 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는데, 여기서 상기 에피토프는 전술된 바와 같은 서열 번호:51의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상 인접한 또는 비인접한 아미노산에 더하여, 상기 단백질을 변형하는 추가 모이어티를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다, 예를 들면, LINGO-1 항체가 단백질의 변형되지 않은 버전에서보다 변형된 표적 단백질에 더욱 높은 친화성으로 결합하도록 탄수화물 모이어티가 포함될 수 있다. 대안으로, LINGO-1 항체는 표적 단백질의 변형되지 않은 버전에 결코 결합하지 않는다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 상기 참고 단일클론 항체에 대한 K_D보다 적은 해리 상수 (K_D)에 의해 특징화되는 친화성으로, LINGO-1 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 LINGO-1 변이체 폴리펩티드에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 전술된 LINGO-1 또는 단편 또는 변이체의 최소한 하나의 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나, 다시 말하면, 관련 없는, 또는 무작위 에피토프에 결합하는 것보다 더욱 쉽게 이런 에피토프에 결합하거나; 전술된 LINGO-1 또는 단편 또는 변이체의 최소한 하나의 에피토프에 우선적으로 결합하거나, 다시 말하면, 관련된, 유사한, 상동한 또는 비슷한 에피토프에 결합하는 것보다 더욱 쉽게 이런 에피토프에 결합하거나; 전술된 LINGO-1 또는 단편 또는 변이체의 일정한 에피토프에 그 자체로 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 참고 항체의 결합을 경쟁적으로 저해하거나; 또는 약 5 x 10^-2 M, 약 10^-2 M, 약 5 x 10^-3 M, 약 10^-3 M, 약 5 x 10^-4 M, 약 10^-4 M, 약 5 x 10^-5 M, 약 10^-5 M, 약 5 x 10^-6 M, 약 10^-6 M, 약 5 x 10^-7 M, 약 10^-7 M, 약 5 x 10^-8 M, 약 10^-8 M, 약 5 x 10^-9 M, 약 10^-9 M, 약 5 x 10^-10 M, 약 10^-101 M, 약 5 x 10^-11 M, 약 10^-11 M, 약 5 x 10^-12 M, 약 10^-12 M, 약 5 x 10^-13 M, 약 10^-13 M, 약 5 x 10^-14 M, 약 10^-14 M, 약 5 x 10^-15 M, 약 10^-15 M보다 적은 해리 상수 K_D에 의해 특징화되는 친화성으로, 전술된 LINGO-1 또는 단편 또는 변이체의 최소한 하나의 에피토프에 결합한다. 특정 양상에서, 항체 또는 이의 단편은 뮤린 LINGO-1 폴리펩티드 또는 이의 단편에 비하여, 인간 LINGO-1 폴리펩티드 또는 이의 단편에 우선적으로 결합한다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 5 x 10^-2 sec^-1, 10^-2 sec^-1, 5 x 10^-3 sec^-1 또는 10^-3 sec^-1보다 적거나 또는 이와 동등한 오프 레이트 (k(오프))로 LINGO-1 폴리펩티드, 또는 이들의 단편 또는 변이체에 결합한다. 대안으로, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체는 5 x 10^-4 sec¹, 10^-4 sec¹, 5 x 10^-5 sec¹, 또는 10^-5 sec¹, 5 x 10^-6 sec¹, 10^-6 sec¹, 5 x 10^-7 sec¹또는 10^-7 sec¹보다 적거나 또는 이와 동등한 오프 레이트 (k(오프))로 LINGO-1 폴리펩티드, 또는 이들의 단편 또는 변이체에 결합한다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 10³ M^-1 sec^-1, 5 x 10³ M^-1 sec^-1, 10⁴ M^-1 sec^-1, 5 x 10⁴ M^-1 sec^-1보다 크거나 또는 이와 동등한 온 레이트 (k(온))로 LINGO-1 폴리펩티드, 또는 이들의 단편 또는 변이체에 결합한다. 대안으로, 항체 분자는 10⁵ M^-1 sec^-1, 5 x 10⁵ M^-1 sec^-1, 10⁶ M^-1 sec^-1, 5 x 10⁶ M^-1 sec^-1, 또는 10⁷ M^-1 sec^-1, 5 x 10⁷ M^-1 sec^-1보다 크거나 또는 이와 동등한 온 레이트 (k(on))로 LINGO-1 폴리펩티드, 또는 이들의 단편 또는 변이체에 결합한다.

다른 구체예에서, LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1 활성의 길항제이다. 일정한 구체예에서, 예로서, 뉴런 상에서 발현된 LINGO-1에 길항제 LINGO-1 항체의 결합은 미엘린-연관된 신경돌기 생장 저해 또는 뉴런 세포 사멸을 차단한다. 다른 구체예에서, 희소돌기아교세포에서 발현된 LINGO-1에 LINGO-1 항체의 결합은 희소돌기아교세포 성장 또는 분화의 저해를 차단하거나, 또는 CNS 뉴런의 탈수초화 또는 수초형성장애를 차단한다.

LINGO-1 항체 분자의 변형된 형태는 당해 분야에서 공지된 기술을 이용하여 전체 전구체 또는 부모 항체로부터 만들어질 수 있다. 예시적인 기술은 본원에서 더욱 상세하게 논의된다.

일정한 구체예에서, 항체 분자는 재조합적으로 생산될 수 있다, 예를 들면, 파지 전시에 의해 또는 조합 방법에 의해 생산될 수 있다. 항- LINGO-1 항체를 산출하기 위한 파지 전시 및 조합 방법은 당해 분야에서 공지된다 (가령, 본원에서 참조로서 편입되는 Ladner et al. U.S. 특허 번호 5,223,409; Kang et al. 국제 공개 번호 WO 92/18619; Dower et al. 국제 공개 번호 WO 91/17271; Winter et al. 국제 공개 WO 92/20791; Markland et al. 국제 공개 번호 WO 92/15679; Breitling et al. 국제 공개 WO 93/01288; McCafferty et al. 국제 공개 번호 WO 92/01047; Garrard et al. 국제 공개 번호 WO 92/09690; Ladner et al. 국제 공개 번호 WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982에서 설명된 바와 같이).

한 구체예에서, 항- LINGO-1 항체는 완전한 인간 항체 (가령, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 생산하도록 유전적으로 가공된 생쥐에서 만들어진 항체), 또는 비인간 항체, 예를 들면, 설치류 (생쥐 또는 쥐), 염소, 영장류 (가령, 원숭이), 낙타 항체이다. 비인간 항체는 설치류 (생쥐 또는 쥐 항체)일 수 있다. 설치류 항체를 생산하는 방법은 당해 분야에서 공지된다.

인간 단일클론 항체는 생쥐 시스템 아닌 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 유전자도입 생쥐를 이용하여 산출될 수 있다. 관심되는 항원으로 면역화된 이들 유전자도입 생쥐로부터 비장세포는 인간 단백질로부터 에피토프에 대한 특정한 친화성을 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는데 이용된다 (가령, Wood et al. 국제 출원 WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT 공개 WO 91/10741; Lonberg et al. 국제 출원 WO 92/03918; Kay et al. 국제 출원 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326을 참조한다).

항- LINGO-1 항체는 가변 영역, 또는 이의 일부, 예를 들면, CDR이 비인간 생물체, 예를 들면, 쥐 또는 생쥐에서 산출되는 것일 수 있다. 키메라 항체, CDR-합체된 항체 및 인간화 항체는 본 발명의 범위 안에 있다. 비인간 생물체, 예를 들면, 쥐 또는 생쥐에서 산출되고, 그리고 이후, 예로서 인간에서 항원성을 감소시키기 위해 가변 프레임워크 또는 불변 영역에서 변형된 항체는 본 발명의 범위 안에 있다.

키메라 항체는 당해 분야에서 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 가령, 뮤린 Fc를 인코딩하는 영역을 제거하기 위해 뮤린 (또는 다른 종) 단일클론 항체 분자의 Fc 불변 영역을 인코딩하는 유전자가 제한 효소로 절단되고, 그리고 인간 Fc 불변 영역을 인코딩하는 유전자의 동등한 부분이 치환된다 (Robinson et al., 국제 특허 공개 PCT/US86/02269; Akira, et al., 유럽 특허 출원 184,187; Taniguchi, M., 유럽 특허 출원 171,496; Morrison et al., 유럽 특허 출원 173,494; Neuberger et al., 국제 출원 WO 86/01533; Cabilly et al. U.S. 특허 번호 4,816,567; Cabilly et al., 유럽 특허 출원 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559를 참조한다).

인간화 또는 CDR-합체된 항체는 최소한 1개 또는 2개, 하지만 일반적으로 3개의 수용자 CDR 모두 (무거운 및 또는 가벼운 면역글로불린 사슬)가 공여자 CDR로 대체될 것이다. 상기 항체는 최소한 비인간 CDR 중에서 일부로 대체될 수 있거나, 또는 이들 CDR 중에서 단지 일부만 비인간 CDR로 대체될 수 있다. LINGO-1 또는 이의 단편에 인간화 항체의 결합을 위해 필요한 숫자의 CDR만을 대체하는 것이 필요하다.

항체는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다. 인간화 항체는 항원 결합에 직접적으로 관련되지 않는 Fv 가변 영역의 서열을 인간 Fv 가변 영역으로부터 동등한 서열로 대체함으로써 산출될 수 있다. 인간화 항체를 산출하기 위한 일반적인 방법은 Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207에 의해, Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214에 의해, 그리고 Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762에 의해 제공되는데, 이들 모두의 내용은 본원에서 참조로서 편입된다. 인간화 또는 CDR-합체된 항체는 CDR-합체 또는 CDR 치환에 의해 생산될 수 있는데, 여기서 면역글로불린 사슬의 1개, 2개 또는 전체 CDR이 대체될 수 있다. 가령, U.S. 특허 5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539를 참조하는데, 이들 모두의 내용은 본원에서 명시적으로 참조로서 편입된다. Winter은 본 발명의 인간화 항체를 제조하는데 이용될 수 있는 CDR-합체 방법을 설명하는데 (1987년 3월 26일자 제출된 UK 특허 출원 GB 2188638A; Winter US 5,225,539), 이들의 내용은 명시적으로 참조로서 편입된다.

특정한 아미노산이 치환되거나, 결실되거나 또는 부가된 인간화 항체 또한 발명의 범위 안에 있다. 인간화 항체는 예로서, 항원에 결합을 향상시키기 위해, 프레임워크 영역 내에서 아미노산 치환을 가질 수 있다. 가령, 인간화 항체는 공여자 프레임워크 잔기와 동일한 또는 수용자 프레임워크 잔기 이외에 다른 아미노산과 동일한 프레임워크 잔기를 가질 것이다. 이런 항체를 산출하기 위해, 인간화 면역글로불린 사슬의 선별된, 적은 숫자의 수용자 프레임워크 잔기가 상응하는 공여자 아미노산에 의해 대체될 수 있다. 치환의 바람직한 위치는 CDR에 인접한, 또는 CDR과 상호작용할 수 있는 아미노산 잔기를 포함한다 (가령, US 5,585,089를 참조한다). 공여자로부터 아미노산을 선별하기 위한 규준은 US 5,585,089, 예를 들면, US 5,585,089의 칼럼 12-16, 예를 들면, US 5,585,089의 칼럼 12-16에서 설명되는데, 이들의 내용은 본원에서 참조로서 편입된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기술은 1992년 12월 23일자 공개된 Padlan et al. EP 519596 A1에서 설명된다.

항- LINGO-1 항체는 단일 사슬 항체일 수 있다. 단일 사슬 항체 (scFV)는 가공될 수 있다 (가령, Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52를 참조한다). 단일 사슬 항체는 동일한 표적 LINGO-1 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 산출하기 위해 이합체화되거나 또는 다합체화될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 항체 분자는 예로서, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역에서 선택되는; 특히, 예로서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (가령, 인간) 중쇄 불변 영역에서 선택되는 중쇄 불변 영역을 갖는다. 다른 구체예에서, 항체 분자는 예로서, 카파 또는 람다의 (가령, 인간) 경쇄 불변 영역에서 선택되는 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 성질을 변경하도록 (가령, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 숫자, 작동체 세포 기능 및/또는 보체 기능 중에서 한 가지 또는 그 이상을 증가 또는 감소시키도록) 변형, 예를 들면, 돌연변이될 수 있다. 한 구체예에서, 항체는 작동체 기능을 갖고; 그리고, 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 항체는 작동체 세포를 충원하거나; 또는 보체를 고정시키지 않는다. 다른 구체예에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 감소된 능력을 갖거나 또는 이런 능력이 없다. 가령, 이것은 Fc 수용체에 결합을 지원하지 않는 아이소타입 또는 아형, 단편 또는 다른 돌연변이체이다, 예를 들면, 이것은 돌연변이화된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역이다.

LINGO-1 항체 분자는 하나 또는 그 이상의 작동체 기능을 매개하는 불변 영역을 포함할 수 있다. 가령, 항체 불변 영역에 보체의 C1 성분의 결합은 보체계를 활성화시킬 수 있다. 보체의 활성화는 세포 병원체의 옵소닌화 및 용해에서 중요하다. 보체의 활성화는 또한, 염증 반응을 자극하고, 그리고 또한, 자가면역 과민성에 관련될 수 있다. 게다가, 항체는 Fc 영역을 통해 다양한 세포 상에서 수용체에 결합하는데, 항체 Fc 영역 상에서 Fc 수용체 결합 부위가 세포 상에서 Fc 수용체 (FcR)에 결합한다. IgG (감마 수용체), IgE (엡실론 수용체), IgA (알파 수용체) 및 IgM (뮤 수용체)을 비롯하여, 상이한 부류의 항체에 특이적인 다수의 Fc 수용체가 있다. 세포 표면 상에서 Fc 수용체에 항체의 결합은 항체-코팅된 입자의 식균작용 및 파괴, 면역 복합체의 소실, 킬러 세포에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 용해 (본원에서 항체 의존성 세포 매개된 세포독성 또는 ADCC로서 또한 지칭됨), 염증성 매개인자의 방출, 태반 전달, 그리고 면역글로불린 생산의 제어를 비롯한 다수의 중요하고 다양한 생물학적 반응을 촉발한다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자, 여기서 거의 동일한 면역원성의 완전한 변경되지 않은 항체와 비교할 때, 원하는 생화학적 특징, 예를 들면, 감소된 작동체 기능, 비공유적으로 이합체화하는 능력, 종양의 부위에서 국부화하는 증가된 능력, 감소된 혈청 반감기, 또는 증가된 혈청 반감기를 제공하기 위해, 최소한 불변 영역 도메인 중에서 하나 또는 그 이상의 분획물이 결실되거나 또는 달리 변경되었다. 가령, 본원에서 설명된 진단 방법 및 치료 방법에서 이용을 위한 일정한 항체는 면역글로불린 중쇄와 유사한 폴리펩티드 사슬을 포함하지만, 최소한 하나 또는 그 이상의 중쇄 도메인 중에서 일부를 결여하는 도메인 결실된 항체이다. 가령, 일정한 항체에서, 변형된 항체의 불변 영역의 하나의 전체 도메인이 결실될 것이다, 예를 들면, CH2 도메인 중에서 전부 또는 일부가 결실될 것이다.

일정한 LINGO-1 항체 분자에서, Fc 부분은 당해 분야에서 공지된 기술을 이용하여 작동체 기능을 감소시키도록 돌연변이될 수 있다. 가령, 불변 영역 도메인의 결실 또는 비활성화 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통해)는 순환하는 변형된 항체의 Fc 수용체 결합을 감소시키고, 따라서 종양 국부화를 증가시킬 수 있다. 다른 경우에, 본 발명과 일치하는 불변 영역 변형은 보체 결합을 누그러뜨리고, 그리고 따라서, 접합된 세포독소의 혈청 반감기 및 비특이적 연관을 감소시킬 지도 모른다. 불변 영역의 또 다른 변형은 증가된 항원 특이성 또는 항체 유연성에 기인한 증강된 국부화를 허용하는 이황화 연쇄 또는 올리고당류 모이어티를 변형하는데 이용될 수 있다. 결과의 생리학적 프로필, 생체이용률, 그리고 이들 변형의 다른 생화학적 효과, 예를 들면, 종양 국부화, 생체분포 및 혈청 반감기는 과도한 실험 없이, 널리 공지된 면역학적 기술을 이용하여 쉽게 계측되고 정량될 수 있다.

예시적인 항-LINGO-1 항체 분자

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 중쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 하나, 또는 중쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 2개가 표 3에서 설명된 바와 같은 Li62 또는 Li81의 참고 중쇄 CDR1, CDR2 또는 CDR3 아미노산 서열, 또는 이들의 변이체와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다. 대안으로, VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 표 3에서 설명된 바와 같은 Li62 또는 Li81의 참고 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열, 또는 이들의 변이체와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일하다. 따라서, 이러한 구체예에 따라서, 본 발명의 중쇄 가변 영역은 표 3에서 도시된 폴리펩티드 서열에 관련된 CDR1, CDR2 또는 CDR3 폴리펩티드 서열을 갖는다. 일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 표 3에서 설명된 바와 같은 VH 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다.

표 3: LINGO-1 항체 VH 서열

항체	VH 서열	VH CDR1	VH CDR2	VH CDR3
Li62	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYPMFWVRQAPGKGLEWVSWIGPSGGITKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYYCAREGHNDWYFDLWGRGTLVTVSS (서열 번호:1)	IYPMF (서열 번호:2)	WIGPSGGITKYADSVKG (서열 번호:3)	EGHNDWYFDL (서열 번호:4)
Li62 변이체 B06	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYPMFWVRQAPGKGLEWVSWIGPSGGITKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYYCAREGYYDWYFDQWGRGTLVTVSS (서열 번호:53)	IYPMF (서열 번호:2)	WIGPSGGITKYADSVKG (서열 번호:3)	EGYYDWYFDQ (서열 번호:17)
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Li62 변이체 H08	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYPMFWVRQAPGKGLEWVSWIGPSGGITKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYYCAREGTYDWYFDLWGRGTLVTVSS (서열 번호:70)	IYPMF (서열 번호:2)	WIGPSGGITKYADSVKG (서열 번호:3)	EGTYDWYFDL (서열 번호:34)
Li81	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDNDAFDIWGQGTTVTVSS (서열 번호:5)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGDNDAFDI (서열 번호:8)
Li81 변이체 F09	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGENDAFDVWGQGTTVTVSS (서열 번호:71)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGENDAFDV (서열 번호:35)
Li81 변이체 G02	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDNDAYDTWGQGTTVTVSS (서열 번호:72)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGDNDAYDT (서열 번호:36)
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Li81 변이체 C11	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDNDAYDRWGQGTTVTVSS (서열 번호:76)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGDNDAYDR (서열 번호:40)
Li81 변이체 D11	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDNDVFDSWGQGTTVTVSS (서열 번호:77)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGDNDVFDS (서열 번호:41)
Li81 변이체 E05	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDDDVFDMWGQGTTVTVSS (서열 번호:78)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGDDDVFDM (서열 번호:42)
Li81 변이체 H04	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGYNDAFDFWGQGTTVTVSS (서열 번호:79)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGYNDAFDF (서열 번호:43)
Li81 변이체 B04	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDDDAYDMWGQGTTVTVSS (서열 번호:80)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGDDDAYDM (서열 번호:44)
Li81 변이체 A02	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEQDYDTYDLWGQGTTVTVSS (서열 번호:81)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EQDYDTYDL (서열 번호:45)
Li81 변이체 B12	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGDDDAFDTWGQGTTVTVSS (서열 번호:82)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGDDDAFDT (서열 번호:46)
Li81 변이체 H06	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEADDDAFDIWGQGTTVTVSS (서열 번호:83)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EADDDAFDI (서열 번호:47)
Li81 변이체 H08	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGENDAFDMWGQGTTVTVSS (서열 번호:84)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGENDAFDM (서열 번호:48)
Li81 변이체 E07	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSVIGPSGGFTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATEGEYDTYDIWGQGTTVTVSS (서열 번호:85)	AYEMK (서열 번호:6)	VIGPSGGFTFYADSVKG (서열 번호: 7)	EGEYDTYDI (서열 번호:49)

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 최소한 CDR3 영역이 서열 번호: 4, 8 및 17-49로 구성된 군에서 선택되는 참고 CDR3 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 추가 구체예에서, CDR3 영역은 서열 번호: 4, 8 및 17-49로 구성된 군에서 선택되는 참고 CDR3 서열과 동일하다. 또 다른 추가의 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 CDR1 및 CDR2 영역이 각각, 서열 번호: 2 및 3의 CDR1 및 CDR2 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일하고, 그리고 CDR3 영역이 서열 번호: 4 및 17-34로 구성된 군에서 선택되는 CDR3 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 CDR1 및 CDR2 영역이 각각, 서열 번호: 6 및 7의 CDR1 및 CDR2 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일하고, 그리고 CDR3 영역이 서열 번호: 8 및 35-49로 구성된 군에서 선택되는 CDR3 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역이 표 3에서 도시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 그룹과 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 VH 폴리펩티드를 포함한다.

추가 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 1, 5 및 53-85에서 선택되는 참고 VH 폴리펩티드 서열과 최소한 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 VH 폴리펩티드를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 특정한 구체예에서, VH 폴리펩티드는 서열 번호: 4, 8 및 17-49로 구성된 군에서 선택되는 CDR3 아미노산 서열을 포함한다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 1, 5 및 53-85로 구성된 군에서 선택되는 VH 폴리펩티드를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 VH 폴리펩티드를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편은 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

다른 양상에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 5의 아미노산을 포함하는 VH를 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 VH를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편은 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 일정한 구체예에서, 표 3에서 설명된 바와 같은 Li62, Li81 또는 이들의 변이체와 동일한 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나, 또는 이런 단일클론 항체가 LINGO-1에 결합하는 것을 경쟁적으로 저해할 VH를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 다음 아미노산: W50, P53, I57 및/또는 W104 중에서 한 가지 또는 그 이상의 대체를 제외하고 서열 번호:146의 폴리펩티드와 동일한 면역글로불린 중쇄를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, W50은 H, F, L, M, G, I, 또는 D 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, P53은 L, S, T, W, 또는 G 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, I57은 G, M, N, H, L, F, W, Y, S, P, V 또는 T 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, W104는 V, H, S, Q, M, L, T, 또는 I 잔기로 대체된다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 아미노산 P53의 대체를 제외하고 서열 번호:5의 폴리펩티드와 동일한 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, P53은 L, S, T, W, 또는 G 잔기로 대체된다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 다음 아미노산: W50, P53, I57 및/또는 W104 중에서 한 가지 또는 그 이상의 대체를 제외하고 서열 번호:1의 폴리펩티드와 동일한 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, W50은 H, F, L, M, G, I, 또는 D 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, P53은 L, S, T, W, 또는 G 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, I57은 G, M, N, H, L, F, W, Y, S, P, V 또는 T 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, W104는 V, H, S, Q, M, L, T, 또는 I 잔기로 대체된다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 다음 아미노산: W50, P53, I57 및/또는 W104 중에서 한 가지 또는 그 이상의 대체를 제외하고 서열 번호:66의 폴리펩티드와 동일한 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, W50은 H, F, L, M, G, I, 또는 D 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, P53은 L, S, T, W, 또는 G 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, I57은 G, M, N, H, L, F, W, Y, S, P, V 또는 T 잔기로 대체된다. 일부 구체예에서, W104는 V, H, S, Q, M, L, T, 또는 I 잔기로 대체된다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 표 3에서 설명된 바와 같은 Li62, Li81 또는 이들의 변이체와 동일한 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나, 또는 이런 항체가 LINGO-1에 결합하는 것을 경쟁적으로 저해할 수 있는 전술된 VH 폴리펩티드 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함한다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 경쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 하나 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 2개가 본원에서 개시된 단일클론 LINGO-1 항체로부터 참고 중쇄 CDR1, CDR2 또는 CDR3 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 대안으로, VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 본원에서 개시된 단일클론 LINGO-1 항체로부터 참고 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일하다. 따라서, 이러한 구체예에 따라서, 항체 분자의 경쇄 가변 영역은 표 4에서 도시된 폴리펩티드에 관련된 CDR1, CDR2 또는 CDR3 폴리펩티드 서열을 갖는다. 일정한 구체예에서, 상기 VL 폴리펩티드를 포함하는 항-LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

표 4: LINGO-1 항체 VL 서열

항체	VL 서열	VL CDR1	VL CDR2	VL CDR3
Li62	DIQMTQSPSFLSASVGDSVAITCRASQDISRYLAWYQQRPGKAPKLLIYDASNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTFTITSLQPEDFGTYYCQQYDTLHPSFGPGTTVDIK (서열 번호: 9)	RASQDISRYLA (서열 번호:10)	DASNLQT (서열 번호:11)	QQYDTLHPS (서열 번호:12)
Li81	DIQMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPMYTFGQGTKLEIK (서열 번호:13)	RASQSVSSYLA (서열 번호:14)	DASNRAT (서열 번호: 15)	QQRSNWPMYT (서열 번호: 16)

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역이 표 4에서 도시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 그룹과 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 VL 폴리펩티드를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편은 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

추가 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 표 4에서 도시된 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 13에서 선택되는 참고 VL 폴리펩티드 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 VL 폴리펩티드를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 VL 폴리펩티드를 포함하는 항-LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다. 다른 양상에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 표 4에서 도시된 서열 번호: 9 또는 서열 번호: 13에서 선택되는 VL 폴리펩티드를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 VL 폴리펩티드를 포함하는 항-LINGO-1 항체 분자는 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 아미노산 W94의 대체를 제외하고 서열 번호:145의 폴리펩티드와 동일한 면역글로불린 경쇄로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, W94는 A, D, L, N, G, Q, V, 또는 S 잔기로 대체된다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 아미노산 W94의 대체를 제외하고 서열 번호:5의 폴리펩티드와 동일한 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, W94는 A, D, L, N, G, Q, V, 또는 S 잔기로 대체된다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 Li62 또는 Li81과 동일한 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나, 또는 이런 단일클론 항체가 LINGO-1에 결합하는 것을 경쟁적으로 저해할 전술된 VL 폴리펩티드 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 이들로 본질적으로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 표 3에서 도시된 바와 같은 VH 폴리펩티드, 그리고 i) 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 53-70 및 서열 번호: 9; 및 iii) 서열 번호: 5 또는 서열 번호: 71-85 및 서열 번호: 13으로 구성된 군에서 선택되는, 표 4에서 도시된 바와 같은 VL 폴리펩티드를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다.

일부 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 아래의 서열 번호:86에서 나타나 있는 바와 같은 항체 중쇄, 또는 이와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다.

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSV

IGPSGGFTFYADISVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATE

GDNDAFDIWGQGTTVTVSSASTKGPISVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK

DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTIVPSSSLGTQ

TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK

PKDTLIMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ

YNSTYRVVSVLTVLHQDIWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR

EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSIDIAVEWESNGQPENNYKT

TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTIQKSLS LSPG (서열 번호:86)

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 항체 중쇄의 비글리코실화된 버전을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다. 가령, Li81의 비글리코실화된 버전은 2008년 1월 9일자 제출된 PCT/US2008/000316 및 US 8,128,926에서 설명되는데, 이들은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. Li81 항체의 비글리코실화된 버전은 Li81 중쇄 서열에서 단일 아미노산 (T에서 A로)을 변화시킴으로써 창출되었다. Li81 중쇄의 비글리코실화된 버전의 서열 (서열 번호:50)은 아래에 도시된다. 단일 아미노산 변화는 굵은 글씨체 및 밑줄 표시된다:

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSV

IGPSGGFTFYADISVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATE

GDNDAFDIWGQGTTVTVSSASTKGPISVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK

DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTIVPSSSLGTQ

TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK

PKDTLIMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ

YNS A YRVVSVLTVLHQDIWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR

EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSIDIAVEWESNGQPENNYKT

TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTIQKSLS LSPG. (서열 번호: 50)

항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호:50 또는 86의 아미노산을 포함하는 참고 폴리펩티드와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 중쇄를 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 중쇄를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편은 LINGO-1에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.

한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 작동체 기능을 감소시키기 위해 아글리코실 면역글로불린 G 하위부류 1 (IgG1) 프레임워크 내로 가공된 완전 인간 항-LINGO-1 단일클론 항체 (본원에서 항-LINGO-1 항체 1로서 또한 지칭됨)이다. LINGO-1 녹아웃 생쥐의 조직학적 및 기능적 평가가 수행되었고, 그리고 항-LINGO-1 항체 1의 생체내 약리학적 활성이 탈수초화의 여러 동물 모형에서 증명되었다. 항-LINGO-1 항체 1은 결합 특징, 생물학적 활성 및 약리학적 활성의 평가에 근거하여 시험관내 및 생체내에서 특징화되었다. 이들 연구의 결과는 항-LINGO-1 항체 1이 표 1에서 설명된 다음의 특징을 갖는다는 것을 지시한다.

표 1. 항-LINGO-1 항체 1의 특징

인간, 원숭이, 쥐 및 생쥐 전체에서 유사한 높은 겉보기 친화성으로 LINGO-1에 결합한다.

LINGO-1에 선별적이고, 그리고 다른 LINGO 패밀리 구성원, LINGO-2, LINGO-3, 또는 LINGO-4에 결합하지 않는다.

시험관내에서 일차 쥐, 원숭이 및 인간 희소돌기아교세포의 분화를 증강한다.

시험관내 쥐 후근 신경절/OPC 공동배양 생물학적 검정에서 축삭돌기 수초화를 증강한다.

야생형 IgG1와 비교하여, 감소된 Fc (γ) 및 보체 작동체 기능을 갖는다.

생화학적 및 기능적 판독을 이용한 동물 모형에서 유효하다. 내지 100 mg/kg의 전신 투여 이후에, 쥐 LPC 모형에서 재수초화 활성이 증명되었다.

3 및 10 mg/kg의 주 1회 전신 투여 이후에, 쥐 MOG-EAE 모형에서 기능적 회복이 증명되었다.

인터페론 β의 존재에서 제공될 때 동물 모형에서 유효하다.

고용량 코르티코스테로이드의 존재에서 제공될 때 동물 모형에서 유효하다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 6, 7 및 8의 아미노산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 2, 3 및 30의 아미노산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다.

다른 구체예에서, 항체 분자는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 14, 15 및 16의 아미노산, 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.

다른 구체예에서, 항체 분자는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 10, 11 및 12의 아미노산, 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 6, 7 및 8의 아미노산을 포함하는 VH; 그리고 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 14, 15 및 16의 아미노산을 포함하는 VL; 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 2, 3 및 30의 아미노산을 포함하는 VH; 그리고 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각, 서열 번호: 10, 11 및 12의 아미노산을 포함하는 VL; 또는 이들과 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 이들과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 5의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 5와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 66의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 66과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 13의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 13과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호: 9의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 9와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호:5의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 5와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VH; 그리고 서열 번호: 13의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 13과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.

한 구체예에서, 항체 분자는 서열 번호:66의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 66과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VH; 그리고 서열 번호: 9의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 아미노산 서열 (가령, 상기 서열 번호: 9와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다.

다른 구체예에서, 항체 분자는 아래와 같이, 서열 번호: 275의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 서열 (가령, 이와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는, 아래에 나타나 있는 바와 같은 중쇄를 포함한다:

EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS AYEMKWVRQA PGKGLEWVSV

IGPSGGFTFY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCATEG

DNDAFDIWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY

FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI

CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD

TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNSA

YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY

TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD

SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPG (서열 번호: 275).

다른 구체예에서, 항체 분자는 아래와 같이, 서열 번호: 276의 아미노산 서열 또는 이와 실제적으로 동일한 서열 (가령, 이와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열)을 포함하는, 아래에 나타나 있는 바와 같은 경쇄를 포함한다:

DIQMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD

ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPMYTFG

QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK

VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ

GLSSPVTKSF NRGEC (서열 번호: 276).

전술된 임의의 폴리펩티드는 추가 폴리펩티드, 예를 들면, 인코딩된 폴리펩티드의 분비를 주도하는 신호 펩티드, 본원에서 설명된 바와 같은 항체 불변 영역, 또는 본원에서 설명된 바와 같은 다른 이종성 폴리펩티드를 더욱 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 폴리펩티드는 다른 곳에서 설명된 바와 같은 폴리펩티드 단편을 포함한다. 추가적으로, 본 발명의 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드, Fab 단편, 그리고 본원에서 설명된 바와 같은 다른 유도체를 포함한다.

또한, 본원의 다른 곳에서 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, 본 발명은 전술된 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 포함한다.

또한, 본원에서 개시된 바와 같은 LINGO-1 항체 폴리펩티드는 이들 폴리펩티드가 그들이 유래된 자연발생 결합 폴리펩티드와 아미노산 서열에서 서로 다르도록 변형될 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 가령, 지정된 단백질로부터 유래된 폴리펩티드 또는 아미노산 서열은 유사할 수 있다, 예를 들면, 시작 서열과 일정한 동일성 퍼센트를 갖는다, 예를 들면, 이것은 시작 서열과 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일할 수 있다.

게다가, "비필수" 아미노산 영역에서 보존성 치환 또는 변화를 야기하는 뉴클레오티드 또는 아미노산 치환, 결실 또는 삽입이 만들어질 수 있다. 가령, 지정된 단백질로부터 유래된 폴리펩티드 또는 아미노산 서열은 하나 또는 그 이상의 개별 아미노산 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 15개, 20개 또는 그 이상의 개별 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 제외하고 시작 서열과 동일할 수 있다. 일정한 구체예에서, 지정된 단백질로부터 유래된 폴리펩티드 또는 아미노산 서열은 시작 서열에 비하여 1 내지 5개, 1 내지 10개, 1 내지 15개, 또는 1 내지 20개의 개별 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.

가용성 LINGO 길항제 및 융합 단백질

일정한 구체예에서, 가용성 LINGO 분자 또는 LINGO-1 항체 분자는 항체와 정상적으로는 연관되지 않는 아미노산 서열 또는 하나 또는 그 이상의 모이어티를 포함한다. 예시적인 변형은 아래에 더욱 상세하게 설명된다. 가령, 본 발명의 단일 사슬 fv 항체 단편은 유연한 링커 서열을 포함할 수 있거나, 또는 기능적 모이어티 (가령, PEG, 약물, 독소 또는 표지)를 부가하도록 변형될 수 있다.

본원에서 설명된 바와 같은 항체 분자, LINGO-1의 가용성 형태 또는 복합체 성분은 단독으로 이용되거나, 또는 두 번째 모이어티, 이종성 모이어티, 예를 들면, 이종성 폴리펩티드에 기능적으로 연결될 수 있다 (가령, 화학적 연계, 유전자 또는 폴리펩티드 융합, 비공유 연관 또는 다른 것에 의해). 용어 "이종성"은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드에 적용될 때, 이것이 자연에서 자연적으로 연결되지 않는 부분을 의미한다. 가령, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 이것이 비교되는 실체의 나머지의 것과 상이한 실체로부터 유래된다. 가령, 본원에서 이용된 바와 같이, LINGO-1 항체 분자에 융합되는 "이종성 폴리펩티드"는 동일한 종의 비면역글로불린 폴리펩티드, 또는 상이한 종의 면역글로불린 또는 비면역글로불린 폴리펩티드로부터 유래된다.

예시적인 이종성 모이어티는 면역글로불린 Fc 도메인, 혈청 알부민, 페길화, GST, Lex-A 및 MBP 폴리펩티드 서열을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 융합 단백질은 첫 번째 모이어티, 예를 들면, 항체 분자, LINGO-1의 가용성 형태 또는 복합체 성분을 두 번째 모이어티에 연결하는 링커 서열을 부가적으로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 추가 아미노산 서열은 발현, 입체 유연성, 검출 및/또는 단리 또는 정제를 용이하게 하기 위해 융합 단백질의 N 말단 또는 C 말단에 부가될 수 있다. 가령, LINGO-1의 가용성 형태 또는 복합체 성분은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE를 비롯한 다양한 아이소타입의 중쇄 불변 영역에 융합될 수 있다.

본원에서 설명된 항체 분자 및 가용성 또는 융합 단백질은 하나 또는 그 이상의 다른 분자 실체, 예를 들면, 그 중에서도 특히, 항체 (가령, 이중특이적 또는 다중특이적 항체)에 기능적으로 연결될 수 있는 것으로 이해될 것이다 (가령, 화학적 연계, 유전자 융합, 비공유 연관 또는 다른 것에 의해).

한 구체예에서, 융합 단백질은 LINGO의 세포외 도메인 또는 복합체 성분 (또는 이와 상동한 서열)을 포함하고, 그리고 예로서, 인간 면역글로불린 Fc 사슬, 예를 들면, 인간 IgG (가령, 인간 IgG1 또는 인간 IgG2, 또는 이들의 돌연변이된 형태)에 융합된다. Fc 서열은 작동체 세포 기능, Fc 수용체 결합 및/또는 보체 활성을 감소시키기 위해 하나 또는 그 이상의 아미노산에서 돌연변이될 수 있다.

일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 융합 단백질을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성될 수 있다. 이러한 문맥에서 융합 단백질은 예로서, 최소한 하나의 표적 결합 부위를 갖는 면역글로불린 항원-결합 도메인, 그리고 최소한 하나의 이종유래 부분을 포함하는 키메라 분자이다. 아미노산 서열은 융합 폴리펩티드에서 합쳐지는 별개의 단백질에서 정상적으로 존재할 수 있고, 또는 이들은 동일한 단백질에 정상적으로 존재하지만 융합 폴리펩티드 내에 새로운 배열에서 배치된다. 융합 단백질은 예로서, 화학적 합성에 의해, 또는 펩티드 영역이 원하는 관계에서 인코딩되는 폴리뉴클레오티드를 창출하고 번역함으로써 창출될 수 있다.

핵산 분자/재조합 발현

본원에서 설명된 폴리펩티드, 예를 들면, 치유제 및 면역조정제 중에서 어느 것을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자, 숙주 세포 및 벡터 역시 본 발명에 의해 포괄된다.

한 예시적인 구체예에서, 중쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 하나 또는 중쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 2개가 표 3에서 설명된 바와 같은 Li62 또는 Li81의 참고 중쇄 CDR1, CDR2 또는 CDR3 아미노산 서열, 또는 이들의 변이체와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 항-LINGO-1 항체 분자의 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH)을 인코딩하는 핵산을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 대안으로, VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 표 3에서 설명된 바와 같은 Li62 또는 Li81의 참고 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열, 또는 이들의 변이체와 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일하다. 따라서, 이러한 구체예에 따라서, 본 발명의 중쇄 가변 영역은 표 3에서 도시된 폴리펩티드 서열에 관련된 CDR1, CDR2 또는 CDR3 폴리펩티드 서열을 갖는다.

다른 예시적인 구체예에서, 경쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 하나 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 중에서 최소한 2개가 본원에서 개시된 단일클론 LINGO-1 항체로부터 참고 경쇄 CDR1, CDR2 또는 CDR3 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 항-LINGO-1 항체 분자의 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 인코딩하는 핵산을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 대안으로, VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 본원에서 개시된 단일클론 LINGO-1 항체로부터 참고 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열과 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일하다. 따라서, 한 구체예에 따라서, 본 발명의 경쇄 가변 영역은 표 4에서 도시된 폴리펩티드 서열에 관련된 CDR1, CDR2 또는 CDR3 폴리펩티드 서열을 갖는다.

전술된 임의의 폴리뉴클레오티드는 예로서, 인코딩된 폴리펩티드의 분비를 주도하는 신호 펩티드, 본원에서 설명된 바와 같은 항체 불변 영역, 또는 본원에서 설명된 바와 같은 다른 이종성 폴리펩티드를 인코딩하는 추가 핵산을 더욱 포함할 수 있다.

전술된 폴리뉴클레오티드 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물 역시 개시된다. 한 구체예에서, 첫 번째 폴리뉴클레오티드 및 두 번째 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물, 여기서 상기 첫 번째 폴리뉴클레오티드는 본원에서 설명된 바와 같은 VH 폴리펩티드를 인코딩하고, 그리고 여기서 상기 두 번째 폴리뉴클레오티드는 본원에서 설명된 바와 같은 VL 폴리펩티드를 인코딩한다.

다른 곳에서 설명된 바와 같은, 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 단편 역시 개시된다. 추가적으로, 본원에서 설명된 바와 같은 융합 폴리뉴클레오티드, Fab 단편, 그리고 다른 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또한, 본 발명에 의해 예기된다.

이들 폴리뉴클레오티드는 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 생산되거나 또는 제조될 수 있다. 가령, 만약 항체의 뉴클레오티드 서열이 알려져 있으면, 상기 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드로부터 조립될 수 있는데 (가령, Kutmeier et al., BioTechniques 17:242 (1994)에서 설명된 바와 같이), 이것은 간단히 말하면, 항체를 인코딩하는 서열의 부분을 내포하는 중첩 올리고뉴클레오티드의 합성, 이들 올리고뉴클레오티드의 어닐링 및 결찰, 그리고 이후, PCR에 의한 결찰된 올리고뉴클레오티드의 증폭을 수반한다.

본원에서 설명된 폴리펩티드, 예를 들면, LINGO-1에 결합하는 항체 분자의 재조합 발현은 상기 폴리펩티드, 예를 들면, 항체 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 내포하는 발현 벡터의 작제를 필요로 한다. 일단 항체 분자, 또는 항체의 중쇄 또는 경쇄, 또는 이의 부분 (바람직하게는, 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 내포)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 획득되면, 항체 분자의 생산을 위한 벡터가 당해 분야에서 공지된 기술을 이용한 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 따라서, 폴리펩티드 인코딩 뉴클레오티드 서열을 내포하는 폴리뉴클레오티드를 발현함으로써 단백질을 제조하기 위한 방법이 본원에서 및 US 8,058,406에서 설명되는데, 이들의 내용은 전체적으로 참조로서 편입된다.

당업자에게 공지된 방법이 항체 코딩 서열 및 적절한 전사와 번역 제어 신호를 내포하는 발현 벡터를 작제하는데 이용될 수 있다. 이들 방법은 예로서, 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술 및 생체내 유전자 재조합을 포함한다. 프로모터에 작동가능하게 연결된 본원에서 설명된 폴리펩티드 (가령, 항-LINGO-1 항체 분자, 또는 이의 중쇄 또는 경쇄, 또는 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 복제가능한 벡터. 이런 벡터는 항체 분자의 불변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고 (가령, PCT 공개 WO 86/05807; PCT 공개 WO 89/01036; 및 U.S. 특허 번호 5,122,464를 참조한다), 그리고 전체 중쇄 또는 경쇄의 발현을 위해 상기 항체의 가변 도메인이 이런 벡터 내로 클로닝될 수 있다.

숙주 세포는 2개의 발현 벡터로 동시형질감염될 수 있는데, 첫 번째 벡터는 중쇄 유래된 폴리펩티드를 인코딩하고, 그리고 두 번째 벡터는 경쇄 유래된 폴리펩티드를 인코딩한다. 이들 2개의 벡터는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드의 동등한 발현을 할 수 있게 하는 동일한 선별가능 마커를 내포할 수 있다. 대안으로, 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 둘 모두를 인코딩하는 단일 벡터가 이용될 수 있다. 이런 환경에서, 경쇄는 유리하게는, 과잉의 독성 유리 중쇄를 방지하기 위해 중쇄 앞에 배치된다 (Proudfoot, Nature 322:52 (1986); Kohler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2197 (1980)). 중쇄와 경쇄에 대한 코딩 서열은 cDNA 또는 유전체 DNA를 포함할 수 있다.

용어 "벡터" 또는 "발현 벡터"는 원하는 유전자를 숙주 세포 내로 도입하고 이를 발현하기 위한 운반체로서 이용된 벡터를 의미하기 위해 본원에서 이용된다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 이런 벡터는 플라스미드, 파지, 바이러스 및 레트로바이러스로 구성된 군에서 쉽게 선택될 수 있다. 일반적으로, 본 발명과 양립하는 벡터는 선별 마커, 원하는 유전자의 클로닝을 용이하게 하는 적절한 제한 부위, 그리고 진핵 또는 원핵 세포에 들어가고 및/또는 복제하는 능력을 포함할 것이다.

본 발명의 목적으로, 다양한 발현 벡터 시스템이 이용될 수 있다. 가령, 한 부류의 벡터는 동물 바이러스, 예를 들면, 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 우두바이러스, 배큘로바이러스, 레트로바이러스 (RSV, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래되는 DNA 요소를 활용한다. 다른 것들은 내부 리보솜 결합 부위를 갖는 폴리시스트론성 시스템의 이용을 수반한다. 추가적으로, DNA를 그들의 염색체 내로 통합한 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선별을 허용하는 하나 또는 그 이상의 마커를 도입함으로써 선별될 수 있다. 마커는 영양요구성 숙주에 원영양성, 살생물제 내성 (가령, 항생제), 또는 중금속, 예를 들면, 구리에 대한 내성을 제공할 수 있다. 선별가능 마커 유전자는 발현되는 DNA 서열에 직접적으로 연결되거나, 또는 동시형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. mRNA의 최적 합성을 위해 추가 요소가 또한 필요할 수도 있다. 이들 요소는 신호 서열, 스플라이스 신호뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호를 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 클로닝된 가변 영역 유전자가 앞서 논의된 바와 같은 합성 중쇄와 경쇄 불변 영역 유전자 (바람직하게는, 인간)와 함께 발현 벡터 내로 삽입된다. 한 구체예에서, 이것은 NEOSPLA (U.S. 특허 번호 6,159,730)로서 지칭되는, Biogen MA, Inc.의 독점 발현 벡터를 이용하여 달성된다. 이러한 벡터는 시토메갈로바이러스 프로모터/인핸서, 생쥐 베타 글로빈 주요 프로모터, SV40 복제 기점, 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 서열, 네오마이신 인산전달효소 엑손 1과 엑손 2, 디히드로폴레이트 환원효소 유전자 및 리더 서열을 내포한다. 이러한 벡터는 가변과 불변 영역 유전자의 통합 시에 항체의 매우 높은 수준 발현, CHO 세포에서 형질감염, 그 이후에 G418 내포 배지에서 선별 및 메토트렉사트 증폭을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 당연히, 진핵 세포에서 발현을 이끌어낼 수 있는 임의의 발현 벡터가 본 발명에서 이용될 수 있다. 적합한 벡터의 실례는 플라스미드 pcDNA3, pHCMV/Zeo, pCR3.1, pEF1/His, pIND/GS, pRc/HCMV2, pSV40/Zeo2, pTRACER-HCMV, pUB6/V5-His, pVAX1 및 pZeoSV2 (Invitrogen, San Diego, Calif.로부터 가용), 그리고 플라스미드 pCI (Promega, Madison, Wis.로부터 가용)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일반적으로, 적절하게 높은 수준의 면역글로불린 중쇄와 경쇄를 발현하는 것들에 대해 다수의 형질전환된 세포를 선별검사하는 것은 예로서, 로봇 시스템에 의해 실행될 수 있는 일과적인 실험이다. 벡터 시스템은 또한, U.S. 특허 번호 5,736,137 및 5,658,570에서 교시되는데, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 이러한 시스템은 높은 발현 수준, 예를 들면, >30 pg/세포/일을 제공한다. 다른 예시적인 벡터 시스템은 가령, U.S. 특허 번호 6,413,777에서 개시된다.

다른 구체예에서, LINGO-1 항체 분자는 폴리시스트론성 구조체, 예를 들면, 2002년 11월 18일자 제출되었고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 미국 특허 출원 공개 번호 2003-0157641 A1에서 개시된 것들을 이용하여 발현될 수 있다. 이들 신규한 발현 시스템에서, 관심되는 복수 유전자 산물, 예를 들면, 항체의 중쇄와 경쇄는 단일 폴리시스트론성 구조체로부터 생산될 수 있다. 이들 시스템은 유리하게는, 진핵 숙주 세포에서 상대적으로 높은 수준의 결합 폴리펩티드를 제공하기 위해 내부 리보솜 유입 부위 (IRES)를 이용한다. 양립성 IRES 서열은 U.S. 특허 번호 6,193,980에서 개시되는데, 이것 역시 본원에서 참조로서 편입된다. 당업자는 이런 발현 시스템이 본 출원에서 개시된 전체 범위의 폴리펩티드를 효과적으로 생산하는데 이용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

더욱 일반적으로, 일단 폴리펩티드, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체 분자의 단위체성 아단위를 인코딩하는 벡터 또는 DNA 서열이 준비되면, 상기 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 숙주 세포 내로 플라스미드의 도입은 당업자에게 널리 공지된 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 이들은 형질감염 (전기이동 및 전기천공 포함), 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 외피 DNA와의 세포 융합, 미량주사, 그리고 무손상 바이러스로 감염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. Ridgway, A. A. G. "Mammalian Expression Vectors" Vectors, Rodriguez and Denhardt, Eds., Butterworths, Boston, Mass., Chapter 24.2, pp. 470-472 (1988)를 참조한다. 전형적으로, 숙주 내로 플라스미드 도입은 전기천공을 통해 이루어진다. 발현 구조체를 품는 숙주 세포는 경쇄와 중쇄의 생산에 적합한 조건 하에 성장되고, 그리고 중쇄 및/또는 경쇄 단백질 합성에 대해 검정된다. 예시적인 검정 기술은 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 방사면역검정 (RIA), 또는 형광-활성화된 세포 분류기 분석 (FACS), 면역조직화학 등을 포함한다.

발현 벡터는 전통적인 기술에 의해 숙주 세포로 이전되고, 그리고 형질감염된 세포는 이후, 전통적인 기술에 의해 배양되어, 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 폴리펩티드를 생산한다. 따라서, 본 발명은 이종성 프로모터에 작동가능하게 연결된 본 발명의 항체, 또는 이의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 내포하는 숙주 세포를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 이중-사슬 항체의 발현을 위해, 중쇄와 경쇄 둘 모두를 인코딩하는 벡터가 US 8,058,406에서 상술된 바와 같이, 전체 면역글로불린 분자의 발현을 위해 숙주 세포에서 공동발현될 수 있는데, 상기 문헌의 내용은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "숙주 세포"는 재조합 DNA 기술을 이용하여 작제되고 최소한 하나의 이종성 유전자를 인코딩하는 벡터를 품는 세포를 지칭한다. 재조합 숙주로부터 항체의 단리를 위한 과정에 관한 설명에서, 용어 "세포" 및 "세포 배양액"은 달리 명확하게 특정되지 않으면, 항체의 공급원을 표시하기 위해 교체가능하게 이용된다. 다시 말하면, "세포"로부터 폴리펩티드의 회수는 스핀다운된 전체 세포로부터, 또는 배지 및 현탁된 세포 둘 모두를 내포하는 세포 배양액으로부터 회수를 의미할 수 있다.

다양한 숙주-발현 벡터 시스템이 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위한 폴리펩티드, 예를 들면, 항체 분자를 발현하는데 활용될 수 있다. 이들은 미생물, 예를 들면, 폴리펩티드 코딩 서열을 내포하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 세균 (가령, 대장균 (E. coli), 바실루스 서브틸리스 (B. subtilis)); 항체 코딩 서열을 내포하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모 (가령, 사카로미세스 (Saccharomyces), 피치아 (Pichia)); 폴리펩티드 코딩 서열을 내포하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (가령, 배큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 항체 코딩 서열을 내포하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (가령, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염된 또는 이들 서열을 내포하는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (가령, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 포유류 세포의 유전체로부터 유래된 프로모터 (가령, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유류 바이러스로부터 유래된 프로모터 (가령, 아데노바이러스 후기 프로모터; 우두바이러스 7.5K 프로모터)를 내포하는 재조합 발현 구조체를 품는 포유류 세포 시스템 (가령, COS, CHO, BLK, 293, 3T3 세포)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 전형적으로, 특히 완전 재조합 항체 분자의 발현을 위해 세균 세포, 예를 들면, 대장균 (Escherichia coli), 그리고 더욱 전형적으로, 진핵 세포가 재조합 폴리펩티드 또는 항체 분자의 발현에 이용된다. 가령, 포유류 세포, 예를 들면, 중국 햄스터 난소 세포 (CHO)는 벡터, 예를 들면, 인간 시토메갈로바이러스로부터 주요 중간 초기 유전자 프로모터 요소와 공동으로, 폴리펩티드 항체에 대한 효과적인 발현 시스템이다 (Foecking et al., Gene 45:101 (1986); Cockett et al., Bio/Technology 8:2 (1990)).

단백질 발현에 이용되는 숙주 세포주는 종종, 포유류 기원이다; 당업자는 원하는 유전자 산물이 발현되는데 최고로 적합한 특정 숙주 세포주를 우선적으로 결정하는 능력이 있는 것으로 신뢰된다. 예시적인 숙주 세포주는 CHO (중국 햄스터 난소), DG44 및 DUXB11 (중국 햄스터 난소 라인, DHFR 마이너스), HELA (인간 경부 암종), CVI (원숭이 신장 라인), COS (SV40 T 항원을 갖는 CVI의 유도체), VERY, BHK (아기 햄스터 신장), MDCK, 293, W138, R1610 (중국 햄스터 섬유모세포) BALBC/3T3 (생쥐 섬유모세포), HAK (햄스터 신장 라인), SP2/O (생쥐 골수종), P3.times.63-Ag3.653 (생쥐 골수종), BFA-1c1BPT (소 내피 세포), RAJI (인간 림프구) 및 293 (인간 신장)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 숙주 세포주는 전형적으로, 상업적인 서비스, American Tissue Culture Collection으로부터 또는 공개된 문헌으로부터 가용하다.

이에 더하여, 삽입된 서열의 발현을 조정하거나, 또는 유전자 산물을 원하는 특정한 방식으로 변형하고 처리하는 숙주 세포 계통이 선택될 수 있다. 단백질 산물의 이런 변형 (가령, 글리코실화) 및 처리 (가령, 개열)는 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 산물의 번역후 처리 및 변형을 위한 특징적이고 특이적인 기전을 갖는다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템은 발현되는 외래 단백질의 정확한 변형과 처리를 담보하도록 선택될 수 있다. 이를 위해, 일차 전사체의 적절한 처리, 글리코실화, 그리고 유전자 산물의 인산화를 위한 세포 기구를 소유하는 진핵 숙주 세포가 이용될 수 있다.

재조합 단백질의 장기간, 높은-수율 생산을 위해, 안정된 발현이 선호된다. 가령, 항체 분자를 안정되게 발현하는 세포주가 가공될 수 있다. 바이러스 복제 기점을 내포하는 발현 벡터를 이용하기 보다는, 숙주 세포는 적절한 발현 제어 요소 (가령, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결인자, 폴리아데닐화 부위 등)에 의해 제어된 DNA 및 선별가능 마커로 형질전환될 수 있다. 외래 DNA의 도입 이후에, 가공된 세포는 강화 배지에서 1-2 일 동안 성장하도록 허용될 수 있고, 그리고 이후, 선택 배지로 전환된다. 재조합 플라스미드에서 선별가능 마커는 선별에 대한 내성을 부여하고, 그리고 세포가 플라스미드를 그들의 염색체 내로 안정되게 통합하고 성장하여 초점을 형성하도록 허용하고, 이들은 차례로, 클로닝되고 세포주로 확대될 수 있다. 이러한 방법은 유리하게는, 항체 분자를 안정되게 발현하는 세포주를 가공하는데 이용될 수 있다.

CHO 세포가 특히 바람직하다. 일정한 구체예에서, 항체 분자는 인간 LINGO-1 단백질에 대해 특이적인 IgG₁-agly 중쇄 경쇄 구조 유전자를 내포하는 발현 벡터로 안정되게 형질감염된 CHO 세포에서 발현된다. 소포체-연관된 신호 펩티드분해효소에 의해 번역후 제거되는 선천적 인간 카파 경쇄 신호 펩티드 및 인간 중쇄 신호 펩티드가 항-LINGO-1 항체 분자의 분비를 주도하는데 이용될 수 있다. 항체 분자는 배지로부터 정제되고 액체로서 조제될 수 있다. 항체 분자는 사슬간 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성될 수 있다. 한 구체예에서, 무손상 항체 분자의 질량은 거의 144.4 kDa이다.

단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제 (Wigler et al., Cell 11:223 (1977)), 히포크산틴-구아닌 포스포리보실전달효소 (Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202 (1992)) 및 아데닌 포스포리보실전달효소 (Lowy et al., Cell 22:817 1980) 유전자를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다수의 선별 시스템이 이용될 수 있는데, 이들 유전자는 각각, tk-, hgprt- 또는 aprt-세포에서 이용될 수 있다. 또한, 대사길항물질 내성이 다음의 유전자에 대한 선별의 기초로서 이용될 수 있다: dhfr, 이것은 메토트렉사트에 대한 내성을 부여한다 (Wigler et al., Natl. Acad. Sci. USA 77:357 (1980); O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527 (1981)); gpt, 이것은 마이코페놀산에 대한 내성을 부여한다 (Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072 (1981)); neo, 이것은 아미노글리코시드 G-418에 대한 내성을 부여한다 (Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu and Wu, Biotherapy 3:87-95 (1991); Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596 (1993); Mulligan, Science 260:926-932 (1993); 및 Morgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217 (1993); TIB TECH 11(5):155-215 (May, 1993); 및 hygro, 이것은 히그로마이신에 대한 내성을 부여한다 (Santerre et al., Gene 30:147 (1984). 이용될 수 있는 재조합 DNA 기술의 분야에서 통상적으로 공지된 방법은 Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993); Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990); 및 Chapters 12와 13, Dracopoli et al. (eds), Current Prolocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994); Colberre-Garapin et al., J. Mol. Biol. 150:1 (1981)에서 설명되는데, 이들은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

폴리펩티드, 예를 들면, 항체의 추가 방법 및 숙주 시스템 발현, 생산 및/또는 정제는 US 8,058,406에서 개시되는데, 이의 내용은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

핵산 길항제

일정한 구체예에서, LINGO-1 길항제는 LINGO-1을 인코딩하는 핵산의 발현을 저해한다. 이런 LINGO-1 길항제의 실례는 LINGO-1을 인코딩하는 핵산, 또는 전사 조절 영역에 혼성화하고, 그리고 LINGO-1의 mRNA 발현을 차단하거나 또는 감소시키는 핵산 분자, 예를 들면, 안티센스 분자, 리보자임, RNAi 이중 가닥 분자, 삼중 나선 분자, 마이크로RNA 분자를 포함한다.

"안티센스" 핵산은 단백질을 인코딩하는 "센스" 핵산에 상보적인, 예를 들면, 이중 가닥 cDNA 분자의 코딩 가닥에 상보적인 또는 mRNA 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 안티센스 핵산은 전체 LINGO-1 코딩 가닥, 또는 단지 이들의 일부에 상보적일 수 있다. 다른 구체예에서, 안티센스 핵산 분자는 LINGO-1을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 "비코딩 영역" (가령, 5' 및 3' 비번역 영역)에 안티센스다. 안티센스 작용제는 예로서, 약 8 내지 약 80개 핵염기 (다시 말하면, 약 8 내지 약 80개 뉴클레오티드), 예를 들면, 약 8 내지 약 50개 핵염기, 또는 약 12 내지 약 30개 핵염기를 포함할 수 있다. 안티센스 화합물은 리보자임, 외부 안내 서열 (EGS) 올리고뉴클레오티드 (올리고자임), 그리고 표적 핵산에 혼성화하고 이의 발현을 조정하는 다른 짧은 촉매성 RNA 또는 촉매성 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 안티센스 화합물은 표적 유전자에서 서열에 상보적인 최소한 8개의 연속 핵염기의 스트레치를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 특이적으로 혼성화가능하기 위해 표적 핵산 서열에 100% 상보적일 필요는 없다. 올리고뉴클레오티드는 표적에 올리고뉴클레오티드의 결합이 표적 분자의 정상적인 기능을 간섭하여 유용성의 상실을 유발하고, 그리고 특이적 결합이 요망되는 조건 하에, 다시 말하면, 생체내 검정 또는 치료적 처치의 경우에 생리학적 조건 하에, 또는 시험관내 검정의 경우에, 이들 검정이 수행되는 조건 하에 비표적 서열에 올리고뉴클레오티드의 비특이적 결합을 방지할 만큼 충분한 정도의 상보성이 있을 때, 특이적으로 혼성화가능하다. 예시적인 안티센스 화합물은 표적 핵산에 특이적으로 혼성화하는 DNA 또는 RNA 서열, 예를 들면, LINGO-1을 인코딩하는 mRNA를 포함한다. 상보성 영역은 약 8 내지 약 80개 핵염기 사이에서 신장할 수 있다. 화합물은 당해 분야에서 공지되는 하나 또는 그 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 핵산 작용제에 관한 설명이 가용하다. 가령, U.S. 특허 번호 4,987,071;. 5,116,742; 및 5,093,246; Woolf et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA; Antisense RNA and DNA, D.A. Melton, Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988); 89:7305-9; Haselhoff and Gerlach (1988) Nature 334:585-59; Helene, C. (1991) Anticancer Drug Des. 6:569-84; Helene (1992) Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36; 그리고 Maher (1992) Bioassays 14:807-15를 참조한다.

siRNA는 오버행을 임의선택적으로 포함하는 작은 이중 가닥 RNA (dsRNA)이다. 가령, siRNA의 이중나선 영역은 길이에서 약 18 내지 25개 뉴클레오티드, 예를 들면, 길이에서 약 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개 뉴클레오티드이다. 전형적으로, siRNA 서열은 표적 mRNA에 정확하게 상보적이다. dsRNA 및 siRNA는 특히, 포유류 세포 (가령, 인간 세포)에서 유전자 발현을 침묵시키는데 이용될 수 있다. siRNA는 또한, 29개-염기쌍 스템 및 2개-뉴클레오티드 3' 오버행을 갖는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함한다. 가령, Clemens et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:6499-6503; Billy et al. (2001) Proc. Natl. Sci. USA 98:14428-14433; Elbashir et al. (2001) Nature. 411:494-8; Yang et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:9942-9947; Siolas et al. (2005), Nat. Biotechnol. 23(2):227-31; 20040086884; U.S. 20030166282; 20030143204; 20040038278; 및 20030224432를 참조한다.

또 다른 구체예에서, 핵산 분자는 리보자임이다. LINGO-1-인코딩 핵산에 대한 특이성을 갖는 리보자임은 LINGO-1 mRNA의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 하나 또는 그 이상의 서열, 그리고 mRNA 개열을 책임지는 공지된 촉매성 서열을 갖는 서열을 포함할 수 있다 (U.S. 특허 번호 5,093,246 또는 Haselhoff and Gerlach (1988) Nature 334:585-591; Cech et al. U.S. 특허 번호 4,987,071; 및 Cech et al. U.S. 특허 번호 5,116,742; Bartel, D. and Szostak, J.W. (1993) Science 261:1411-1418을 참조한다).

한 구체예에서, 핵산 분자는 마이크로RNA 분자이다. LINGO-1-인코딩 핵산에 대한 특이성을 갖는 마이크로RNA는 번역 억제 또는 표적 분해를 통해 유전자 침묵을 유발할 수 있는, LINGO-1 mRNA의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 하나 또는 그 이상의 서열을 포함할 수 있다 (Bartel DP (2009) Cell 136 (2): 215-33; Kusenda B, et al. (2006) Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 150 (2): 205-15를 참조한다).

LINGO-1 유전자 발현은 LINGO-1의 조절 영역 (가령, LINGO-1 프로모터 및/또는 인핸서)에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 표적으로 하여, 표적 세포에서 LINGO-1 유전자의 전사를 예방하는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 저해될 수 있다. 전반적으로, Helene, C. (1991) Anticancer Drug Des. 6:569-84; Helene, C. (1992) Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36; 및 Maher, L.J. (1992) Bioassays 14:807-15를 참조한다. 삼중 나선 형성을 위해 표적화될 수 있는 잠재적인 서열은 이른바 "스위치백" 핵산 분자를 창출함으로써 증가될 수 있다.

LINGO-1 핵산 분자는 예로서, 상기 분자의 안정성, 혼성화 또는 용해도를 향상시키기 위해 염기 모이어티, 당 모이어티 또는 인산염 중추에서 변형될 수 있다. 변형을 갖는 합성 올리고뉴클레오티드의 무제한적 실례를 위해, Toulm

(2001) Nature Biotech. 19:17 및 Faria et al. (2001) Nature Biotech. 19:40-44; Hyrup B. et al. (1996) Bioorganic & Medicinal Chemistry 4: 5-23)을 참조한다.

면역조정제

여러 면역조정제가 현재, 환자에서 다발성 경화증의 코스를 변경하는데 이용된다. 이런 작용제는 IFN-β1 분자; 글루타민산, 리신, 알라닌 및 티로신의 중합체, 예를 들면, 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 예를 들면, 나탈리주맙; 안트라센디온 분자, 예를 들면, 미톡산트론; 핀골리모드, 예를 들면, FTY720; 디메틸 푸마르산염, 예를 들면, 경구 디메틸 푸마르산염; T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체, 예를 들면, 다클리주맙; CD52에 대한 항체, 예를 들면, 알렘투주맙; 디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해제, 예를 들면, 테리플루노미드; CD20에 대한 항체, 예를 들면, 오크렐리주맙; 그리고 코르티코스테로이드를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 개시된 치유제는 이들 작용제 중에서 어느 것과 조합으로 이용될 수 있다.

예시적인 면역조정제는 아래와 같이 더욱 상세하게 설명된다.

IFNβ 작용제 (베타 인터페론)

MS에 대한 한 가지 공지된 요법은 인터페론 베타로 치료하는 것을 포함한다. 인터페론 (IFN)은 외래 작용제, 예를 들면, 바이러스, 세균, 기생충 및 종양 세포에 의한 공격에 대한 응답으로 대부분의 동물의 면역계의 세포에 의해 생산되는 자연 단백질이다. 인터페론은 사이토킨으로서 알려져 있는 큰 부류의 당단백질에 속한다. 인터페론 베타는 165개 아미노산을 갖는다. 인터페론 알파와 베타는 T-세포와 B-세포, 대식세포, 섬유모세포, 내피 세포, 조골세포 등을 비롯한 많은 세포 유형에 의해 생산되고, 그리고 대식세포와 NK 세포 둘 모두를 자극한다. 인터페론 감마는 면역 반응 및 염증 반응의 조절에 관련된다. 이것은 활성화된 T-세포와 Th1 세포에 의해 생산된다.

여러 다양한 유형의 인터페론이 현재, 인간에서 이용을 위해 승인된다. 인터페론 알파 (형태 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 및 인터페론 알파콘-1 포함)는 C형 간염에 대한 치료제로서 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 승인되었다. 현재, 인터페론 베타의 2가지 FDA-승인된 유형이 있다. 인터페론 베타 1a (Avonex®)는 인간에서 자연적으로 발견되는 인터페론 베타와 동일하고, 그리고 인터페론 베타 1b (Betaseron®)는 위치 17에서 시스테인 잔기 대신에 세린 잔기를 내포하는 것을 비롯한 일정한 방식에서, 인간에서 자연적으로 발견되는 인터페론 베타 1a와 상이하다. 인터페론 베타의 다른 용도는 AIDS, 피부 T-세포 림프종, 급성 간염 C (비-A, 비-B), 카포시 육종, 악성 흑색종, 모양 세포성 백혈병, 그리고 전이성 신장 세포 암종의 치료를 포함하였다.

IFNβ 작용제는 전신 (가령, 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 직장, 근육내, 유리체내, 복막내, 비내, 경피, 또는 흡입 또는 강내 적하에 의해)을 비롯하여, 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 전형적으로, IFNβ 작용제는 피하, 또는 근육내 투여된다.

IFNβ 작용제는 본원에서 설명된 방법을 이용하여, "반응자"인 것으로 결정된 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 비록 치료 섭생이 "증상 관리 요법", 예를 들면, 항우울제, 진통제, 항떨림제 등의 이용을 더욱 포함할 수 있긴 하지만, IFNβ 작용제는 단일요법 (다시 말하면, 단일 "질환 변경 요법")으로서 이용된다. 한 구체예에서, IFNβ 작용제는 IFNβ-1A 작용제 (가령, Avonex®, Rebif®)이다. 다른 구체예에서, INFβ 작용제는 INFβ-1B 작용제 (가령, Betaseron®, Betaferon®, Extavia®)이다.

인터페론 β-1a인 Avonex®는 신체 장애의 축적을 늦추고 임상적 악화의 빈도를 감소시키기 위해 본원에서 설명된 방법을 이용하여 반응자인 것으로 결정되는, MS의 재발 형태를 앓는 환자의 치료용으로 처방된다. Avonex® (인터페론 베타-1a)는 거의 22,500 달톤의 예측된 분자량을 갖는 166개 아미노산 당단백질이다. 이것은 인간 인터페론 베타 유전자가 도입된 유전적으로 가공된 중국 햄스터 난소 세포를 이용한 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다. Avonex®의 아미노산 서열은 자연 인간 인터페론 베타의 것과 동일하다. Avonex® (인터페론 베타-1a)의 권장된 용량은 주 1회 근육내 주사된 30 mcg이다. Avonex®는 30 mcg 동결건조된 분말 바이알로서 또는 30 mcg 미리 충전된 주사기로서 상업적으로 가용하다.

인터페론 베타 1a (Avonex®)는 인간에서 자연적으로 발견되는 인터페론 베타와 동일하다 (AVONEX®, 다시 말하면, 인터페론 베타 Ia (SwissProt 수탁 번호 P01574 및 gi:50593016). 인터페론 베타의 서열은 다음과 같다:

MTNKCLLQIALLLCFSTTALSMSYNLLGFLQRSSNFQCQKLLWQLNGRLEYCLKDRM

NFDIPEEIKQLQQFQKEDAALTIYEMLQNIFAIFRQDSSSTGWNETIVENLLANVYHQIN

HLKTVLEEKLEKEDFTRGKLMSSLHLKRYYGRILHYLKAKEYSHCAWTIVRVEILRNF YFINRLTGYLRN (서열 번호: 277).

Avonex®를 만들기 위한 방법은 당해 분야에서 공지된다.

본원에서 설명된 방법을 이용하여 확인된 반응자의 치료는 AVONEX®의 것과 실제적으로 유사한 생물학적 활성을 갖는 조성물 (가령, IFN 베타 1 a 분자)이 유사한 방식으로 투여될 때 AVONEX®로 치료와 유사한 성공적인 치료를 허용할 것이라는 것을 더욱 예기한다. 이런 다른 조성물은 예로서, 다른 인터페론 및 단편, 유사체, 동족체, 유도체, 그리고 실제적으로 유사한 생물학적 활성을 갖는 이들의 자연 변이체를 포함한다. 한 구체예에서, INFβ 작용제는 한 가지 또는 그 이상의 약동학적 성질을 증가시키도록 변형된다. 가령, INFβ 작용제는 페길화된 모이어티를 포함하는 인터페론 1a의 변형된 형태일 수 있다. 인터페론 베타 1a의 페길화된 형태는 가령, Baker, D.P. et al. (2006) Bioconjug Chem 17(1):179-88; Arduini, RM et al. (2004) Protein Expr Purif 34(2):229-42; Pepinsky, RB et al. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297(3):1059-66; Baker, D.P. et al. (2010) J Interferon Cytokine Res 30(10):777-85에서 설명된다 (이들 모두 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되고, 그리고 PEG 모이어티, 예를 들면, 20 kDa mPEG-O-2-메틸프로피온알데히드 모이어티를 포함하도록 N 말단 알파 아미노산에서 변형된 인간 인터페론 베타 1a를 설명한다). IFN 베타 1a의 페길화된 형태는 예로서, 주사가능 투여 루트 (가령, 피하)에 의해 투여될 수 있다.

Rebif® 역시 인터페론 β-1a 작용제이고, 반면 Betaseron®, Betaferon® 및 Extavia®는 인터페론 β-1b 작용제이다. Rebif® 및 Betaseron® 둘 모두 피하 주사에 의한 투여용으로 조제된다.

IFNβ 작용제의 투여 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 그리고 이용된 특정한 인터페론-베타 작용제에 근거하여 투여되는 임상적으로 허용되는 양을 포함한다. 가령, AVONEX®는 전형적으로, 근육내 주사에 의해 주 1회 30 마이크로그램에서 투여된다. 인터페론 베타 1a의 다른 형태, 구체적으로 REBIF®는 예로서, 피하 주사에 의해 주 3회 22 마이크로그램 또는 주 1회 44 마이크로그램에서 투여된다. 인터페론 베타- 1A는 예로서, 10 및 50 μg 사이의 양으로 근육내 투여될 수 있다. 가령, AVONEX®는 5 내지 10 일마다, 예를 들면, 주 1회 투여될 수 있고, 반면 Rebif®는 주 3회 투여될 수 있다.

항-VLA4 항체 (가령, 나탈리주맙 (Tysabri®))

항-VLA4 항체 (가령, 나탈리주맙)는 혈액으로부터 중추신경계로 백혈구의 이주를 저해한다. 이들 항체는 활성화된 T-세포 및 다른 단핵 백혈구의 표면 상에서 VLA-4 (α4βl로 또한 불림)에 결합한다. 이들은 T-세포 및 내피 세포 사이에 부착을 교란하고, 그리고 따라서, 내피를 교차하여 및 실질 내로 단핵 백혈구의 이주를 예방할 수 있다. 결과적으로, 친염증성 사이토킨의 수준이 또한 감소될 수 있다. 나탈리주맙은 재발 이완성 다발성 경화증 및 재발성 속발성 진행형 다발성 경화증을 앓는 환자에서 뇌 병변과 임상적 재발의 숫자 및 장애의 축적을 감소시킬 수 있다.

나탈리주맙 및 관련된 VLA-4 결합 항체는 가령, U.S. 특허 번호 5,840,299에서 설명된다. 단일클론 항체 21.6 및 HP1/2는 VLA-4에 결합하는 예시적인 뮤린 단일클론 항체이다. 나탈리주맙은 뮤린 단일클론 항체 21.6의 인간화 버전이다 (가령, U.S. 특허 번호 5,840,299를 참조한다). HP 1/2의 인간화 버전 역시 설명되었다 (가령, U.S. 특허 번호 6,602,503을 참조한다). 여러 추가 VLA-4 결합 단일클론 항체, 예를 들면, HP2/1, HP2/4, L25 및 P4C2는 가령, U.S. 특허 번호 6,602,503; Sanchez-Madrid et al, (1986) Eur. J. Immunol 16:1343-1349; Hemler et al, (1987) J Biol. Chem. 2:11478-11485; Issekutz et al. (1991) J Immunol 147: 109 (TA-2 mab); Pulido et al. (1991) J Biol. Chem. 266: 10241-10245; 및 U.S. 특허 번호 5,888,507)에서 설명된다. 전술한 간행물의 내용 (항체 조성물, 용량, 투여 방법 및 생산 방법 포함)은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

디메틸 푸마르산염 (Tecfidera®)

디메틸 푸마르산염, DMF (Tecfidera®)는 푸마르산 에스테르이다. DMF는 혈액 뇌 장벽을 통한 백혈구 통과를 감소시키고, 그리고 항산화성 경로의 활성화에 의해, 구체적으로 Nrf-2 경로의 활성화를 통해 신경보호 효과를 발휘하는 것으로 생각된다 (Lee et al. (2008) Int MS Journal 15: 12-18). 또한, 연구에 따르면, BG-12®는 염증 세포의 활성 및 CNS에 대한 이들 세포의 충격을 감소시키고, 그리고 CNS 세포에서 직접적인 세포보호 반응을 유도하는 잠재력을 갖는 것으로 암시된다. 이들 효과는 MS 병태생리학에서 일정한 역할을 수행하는 독성 염증성 및 산화성 스트레스를 경감하는 CNS 세포의 능력을 증강할 수 있다.

글라티라머 아세트산염 (Copaxone®)

Copaxone® (글라티라머 아세트산염)는 합성 폴리펩티드, 구체적으로 4개의 자연발생 아미노산: L-글루타민산, L-알라닌, L-티로신 및 L-리신의 아세트산염 염으로 구성된다 (Bornstein et al. (1987) N Engl J Med. 317: 408-414). Copaxone®는 미엘린 염기성 단백질에 구조적 유사성을 전시하고, 그리고 T 보조 세포 유형 1 반응을 T 보조 세포 유형 2 반응을 향해 이동시킴으로써 면역 조절인자로서 기능하는 것으로 생각된다 (Duda et al. (2000) J Clin Invest 105: 967-976; Nicholas et al. (2011) Drug Design, Development, and Therapy 5: 255-274).

미톡산트론 (Novantrone®, 안트라센디온 분자)

미톡산트론은 DNA 합성 및 세포의 수복을 교란하는 안트라센디온 분자 (1,4-디히드록시-5,8-비스[2-(2-히드록시에틸아미노) 에틸아미노]-안트라센-9,10-디온) 및 II형 국소이성화효소 저해제이다. 이것은 암 및 MS를 치료하는데 이용된다. 미톡산트론은 속발성 진행형 MS, 진행성 재발형 MS 및 진행된 재발 이완성 MS를 비롯하여, 여러 형태의 진전된 MS를 치료하는데 이용된다. 가령, 미톡산트론은 속발성 진행형 MS의 진행을 지연시키고 재발 이완성 MS 및 진행성 재발형 MS에서 재발 사이에 시간을 연장하는데 효과적이다 (Fox E (2006) Clin Ther 28 (4): 461-74).

핀골리모드 (Gilenya®; 스핑고신 1-인산염 수용체 조절인자)

핀골리모드는 MS의 치료용으로 승인된 면역제어 약물이다. 이것은 재발 이완성 다발성 경화증에서 재발의 비율을 절반 이상 감소시켰지만, 심각한 부정적인 효과를 가질 수 있다. 핀골리모드는 스핑고신 1-인산염 수용체 조절인자인데, 이것은 림프절에서 림프구를 격리하여, 이들이 MS에서 자가면역 반응을 위해 중추신경계로 이동하는 것을 예방한다.

T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체 (가령, 다클리주맙 HYP; ZINBRYTA®)

T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체, 예를 들면, 다클리주맙 HYP가 본원에서 개시된 방법과 조성물에서 이용될 수 있다. 다클리주맙 HYP는 T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 치료적 인간화 단일클론 항체이다. 다클리주맙 HYP는 재발 이완성 다발성 경화증을 앓는 환자에서 병변 및 연간으로 환산된 재발률을 감소시키는데 효력을 보여주었다 (Kappos et al. (2015). N. Engl. J. Med. 373 (15): 1418-28).

CD52에 대한 항체, 예를 들면, 알렘투주맙

CD52에 대한 항체, 예를 들면, 알렘투주맙 (현재, Lemtrada®로서 추가 개발 중)은 성숙 림프구의 표면 상에 존재하지만, 줄기 세포 상에서는 존재하지 않는 단백질인 CD52에 결합한다. III 단계 연구는 재발 이완성 MS (RRMS)를 앓는 환자의 치료에서, 알렘투주맙을 Rebif® (고용량 피하 인터페론 베타-1a)와 비교하는 긍정적인 결과를 보고하였다. 알렘투주맙은 유럽에서 승인되었다.

CD20에 대한 항체, 예를 들면, 오크렐리주맙

CD20에 대한 항체, 예를 들면, 오크렐리주맙, 리툭시맙, 오파투무맙은 성숙 B 림프구를 표적으로 한다. 재발 이완성 MS에서 리툭시맙 및 오크렐리주맙의 2 단계 임상 연구는 위약에 비하여, 뇌 병변 (가령, MRI 스캔에 의해 계측된) 및 재발률에 의해 계측된 질환 활동성에서 통계학적으로 유의한 감소를 증명하였다. 오크렐리주맙의 3 단계 연구는 인터페론 베타-1a (가령, Rebif®)와 비교하여, 재발률 및 장애 둘 모두에서 감소를 보여주었다.

디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해제, 예를 들면, 테리플루노미드

디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해제, 예를 들면, 테리플루노미드는 피리미딘 합성을 저해한다. 테리플루노미드 (A77 1726으로서 또한 알려져 있음)는 레플루노미드의 활성 대사산물이다. 테리플루노미드는 MS에서 질환 과정을 주동하는 것으로 생각되는, 활성화된 T 세포를 비롯한 급속하게 분열하는 세포를 저해한다. 테리플루노미드는 임상 시험에서 MS를 치료하기 위한 약제로서 조사되었다. (Vollmer EMS News (May 28, 2009)).

스테로이드

스테로이드, 예를 들면, 코르티코스테로이드 및 ACTH 작용제가 재발 이완성 MS 또는 속발성 진행형 MS에서 급성 재발을 치료하는데 이용될 수 있다. 이런 작용제는 Depo-Medrol®, Solu-Medrol®, Deltasone®, Delta-Cortef®, Medrol®, Decadron® 및 Acthar®을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

전술한 면역조정제 중에서 한 가지 또는 그 이상이 아래에 더욱 상세하게 설명되고, 그리고 IFN-b 및 항-LINGO-1 항체 요법의 조합에 의해 구현된 바와 같이, 본원에서 개시된 치유제와 조합으로 이용될 수 있다.

치료 방법

치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제는 CNS 뉴런에서 정상적으로 일어나는 축삭돌기 재생 및 수상돌기 분지의 NgR1-매개된 저해를 완화할 수 있다. 이것은 축삭돌기 수복 또는 신경돌기 발아가 CNS 손상 이후에 뇌 또는 척수에서 필요한 상황에서 유익하다. 부분적인 또는 완전한 압좌 또는 단절을 비롯한 척수 손상은 축삭돌기 수복이 필요하지만, 정상적으로는 NgR1 경로의 작업을 통해 저해되는 환경을 나타낸다.

이에 더하여, LINGO-1은 희소돌기아교세포에서 발현되고, 그리고 희소돌기아교세포 생명 활동에 기여한다. LINGO-1의 가용성 유도체, 폴리뉴클레오티드 (가령, RNAi)뿐만 아니라 LINGO-1에 특이적으로 결합하는 일정한 항체는 희소돌기아교세포에서 LINGO-1 기능에 대한 길항제로서 작용하고, 희소돌기아교세포의 분화와 생존을 증강하고, 그리고 시험관내 및 생체내에서 뉴런의 수초화를 증진할 수 있다. 이것은 탈수초화 및 수초형성장애를 수반하는 장애 또는 이상을 치료하거나 예방하는데 유익할 수 있다.

뇌에서 축삭돌기 신장 및/또는 신경돌기 발아, 및/또는 희소돌기아교세포 증식, 분화 및 생존, 및/또는 수초화 또는 재수초화가 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 실례는 CNS 탈수초성 질환, CNS 손상, 뇌졸중, 다발성 경화증 (MS), 시신경염 (가령, 급성 시신경염), 특발성 염증성 탈수초성 질환, 횡단성 척수염, 시신경척수염 (NMO), 비타민 B12 결핍, 진행성 다초점 백질뇌증 (PML), 뇌척수염 (EPL), 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 중추 뇌교 수초용해 (CPM), 윌러 변성, 부신백질이영양증, 알렉산더 질환, 펠리쩨우스 메르쯔바하 병 (PMZ), 백질이영양증, 외상성 녹내장, 백질연화증 (PVL), 수전증, 백색질 뇌졸중, 뇌졸중, 또는 방사선 또는 독성 유도된 백색질 손상, 그리고 다른 신경변성 질환 또는 장애, 예를 들면 다발성 경화증, 부신백질이영양증, 백질연화증 (PVL), 구형체 세포 백질이영양증 (크라베 병) 및 윌러 변성 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 방사선치료후 손상, 화학요법의 신경학적 합병증, 신경병증 (가령, 당뇨병성 신경병증), 급성 허혈 시신경병증, 독립된 비타민 E 결핍 증후군, AR, 바센-코르츠바이크 증후군, 마키아파바 비그나미 증후군, 이염색성 백색질장애, 삼차 신경통, 안면 신경 마비, 척수 손상, 외상성 녹내장, 수전증, 삼투성 저나트륨혈증, 그리고 뉴런 세포 사망에 관련된 신경학적 질환을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. CNS 탈수초성 질환은 전술한 장애 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 선택될 수 있다. 한 구체예에서, CNS 탈수초성 질환은 다발성 경화증이다. 다른 구체예에서, CNS 탈수초성 질환은 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염이다.

따라서, 척수 손상, CNS에서 뉴런 성장의 저해와 연관된 질환 또는 장애, 희소돌기아교세포 성장 또는 분화의 저해와 연관된 질환 또는 장애, 그리고 CNS 뉴런의 탈수초화 또는 수초형성장애를 수반하는 질환으로 고통받거나 또는 이런 질환에 걸릴 소인이 있는 개체에서 이런 손상 또는 질환을 치료하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은 치유제, 예를 들면, LINGO-1 길항제의 효과량을 단독으로 또는 면역조정제와 조합으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않으면, 용어 "관리한다," "관리하는" 및 "관리"는 질환을 이미 겪고 있는 개체에서 질환 증상의 진행을 예방하고 및/또는 질환을 겪은 개체가 관해 상태에서 머무르는 시간을 늘리는 것을 포괄한다. 상기 용어는 질환의 역치, 발달 및/또는 지속 기간을 조정하거나, 또는 환자가 질환에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포괄한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않으면, 화합물의 "치료 효과량"은 질환의 치료 또는 관리에서 치료적 유익성을 제공하거나, 또는 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하는데 충분한 양이다. 화합물의 치료 효과량은 단독으로 또는 다른 치료적 작용제와 조합으로, 질환의 치료 또는 관리에서 치료적 유익성을 제공하는 치료적 작용제의 양을 의미한다. 용어 "치료 효과량"은 전반적인 요법을 향상시키거나, 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 또는 방지하거나, 또는 다른 치료적 작용제의 치료 효력을 증강하는 양을 포괄할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않으면, 화합물의 "예방 효과량"은 질환 또는 상기 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상의 재발을 예방하거나, 또는 이의 반복을 예방하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방 효과량은 단독으로 또는 다른 치료적 작용제와 조합으로, 질환 재발의 예방에서 예방적 유익성을 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 용어 "예방 효과량"은 전반적인 예방을 향상시키거나, 또는 다른 예방적 작용제의 예방 효력을 증강하는 양을 포괄할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "개체"는 전형적으로, 인간 (다시 말하면, 임의의 연령 군의 남성 또는 여성, 예를 들면, 소아 환자 (가령, 영아, 소아, 청소년) 또는 성인 환자 (가령, 청년기 성인, 중년기 성인 또는 노인), 또는 다른 포유동물, 예를 들면, 영장류 (가령, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 상업적으로 유관한 포유동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개를 지칭한다; 이것은 치료, 관찰 및/또는 실험의 대상이 될 것이거나 또는 이의 대상이었다. 상기 용어가 화합물 또는 약물의 투여와 함께 이용될 때, 환자는 상기 화합물 또는 약물의 치료, 관찰 및/또는 투여의 대상이었다.

한 구체예에서, 단독으로 또는 면역조정제와 조합으로 LINGO-1 길항제로 치료는 개체가 수초화에 영향을 주는 장애로 진단되거나 또는 수초화에 영향을 주는 장애의 위험에 처해 있는 것으로 진단되자마자 시작된다. 가령, 한 구체예에서, 한쪽 눈에 AON을 앓는 개체는 타안을 돕는 시각 경로에서 수초화를 증강하고/탈수초화를 예방하기 위해 치료된다. 다른 구체예에서, AON을 앓는 개체는 MS로의 진행을 늦추거나 또는 예방하기 위해, 단독으로 또는 면역조정제와 조합으로 LINGO-1 길항제로 치료된다.

한 구체예에서, 본원에서 방법에 따라 치료되는 개체는 치료의 개시의 시점에서 경미한 증상을 앓는다. 다른 구체예에서, 본원에서 방법에 따라 치료되는 개체는 치료의 개시의 시점에서 현저한 장애를 앓는다. 가령, 한 구체예에서, AON을 앓는 개체는 치료의 시점에서 한쪽 눈에서 현저한 시력 장애를 앓을 수 있다.

본원에서 설명된 방법에 따라 치료되는 개체는 그들이 탈수초화 또는 수초형성장애에 의해 영향을 받거나, 또는 이들의 위험에 처해있을 때, 임의의 연령일 수 있다. 한 구체예에서, LINGO-1 길항제로 치료를 위해 선별된 개체는 최소한 약 25세이다. 다른 구체예에서, LINGO-1 길항제로 치료를 위해 선별된 개체는 최소한 약 30세이다. 또 다른 구체예에서, LINGO-1 길항제로 치료를 위해 선별된 개체는 최소한 약 30세이다. 또 다른 구체예에서, LINGO-1 길항제로 치료를 위해 선별된 개체는 최소한 약 35세이다. 또 다른 구체예에서, LINGO-1 길항제로 치료를 위해 선별된 개체는 최소한 약 40세이다.

MS의 치료

다발성 경화증 (MS)은 염증 및 축삭돌기와 미엘린초의 상실에 의해 특징화되는 중추신경계 질환이다.

MS를 앓는 개체는 Poser et al. (1983) Ann. Neurol. 13:227에 의해 규정된 바와 같은 임상적 확진 MS의 진단을 확립하는 임상적 규준에 의해 확인될 수 있다. 간단히 말하면, 임상적 확진 MS를 앓는 개체는 2번의 발병, 그리고 2개의 병변 양쪽의 임상적 증거, 또는 한쪽 병변의 임상적 증거 및 다른 별개의 병변의 임상증상부속 증거를 갖는다. 확진 MS는 또한, 2번의 발병 및 뇌척수액에서 IgG의 올리고클론 띠의 증거에 의해, 또는 1번의 발병, 2개 병변의 임상적 증거 및 뇌척수액에서 IgG의 올리고클론 띠의 조합에 의해 진단될 수 있다. McDonald 규준 역시 MS를 진단하는데 이용될 수 있다. (McDonald et al. (2001) Recommended diagnostic criteria for Multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis, Ann Neurol 50:121-127); Polman, CH et al. (2005 Dec). Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria" Annals of Neurology 58 (6): 840-6; Polman, C.H. et al. (2011) Ann. Neurol. 69(2):292-302). McDonald 규준은 복수의 임상적 발병의 부재에서, MS의 진단에서 이용되는, 시간의 추이에서 CNS 장애의 MRI 증거의 이용을 포함한다. McDonald 규준에 추가 갱신 (Polman et al, Annals of Neurology 2011)은 이전부터 존재하는 특징적인 MRI 병변의 발견에 근거하여, 첫 번째 CNS 탈수초성 에피소드의 시점에서 MS의 진단을 허용한다. 다발성 경화증의 효과적인 치료는 여러 상이한 방식으로 평가될 수 있다. 다음의 파라미터가 치료의 유용성을 측정하는데 이용될 수 있다. 2개의 예시적인 규준은 EDSS (심사 신경과의사에 의해 결정될 때 확장성 장애 상태 척도), 그리고 MRI (자기 공명 영상법) 스캔에서 임상적 현성이 있거나 또는 없는 새로운 병변의 출현을 포함한다.

악화는 MS에 기인하고 검사 시에 타당한 새로운 신경학적 이상을 동반하는 하나 또는 그 이상의 새로운 신경학적 증상의 출현으로서 규정된다. 이에 더하여, 악화는 최소한 24 시간 동안 지속되고 최소한 30 일 동안 안정성 또는 향상이 선행해야 하고, 그리고 대안적 설명 (가령, 감염, 약물 독성, 원발성 정신의학적 장애)을 갖지 않아야 한다. 간단히 말하면, 환자는 임상의에 의한 표준 신경학적 검사가 제공된다. 악화는 신경학적 순위평가 척도, 예를 들면, Scripps 신경학적 순위평가 척도 (Sipe et al. (1984) Neurology 34:1368)에서 변화에 따라; EDSS에서 변화에 따라; 또는 환자 기록 결과 (가령, MSWS-12)에 의해 경등도, 중등도 또는 중증도이다. 항염증성 치료의 유용성을 모니터링하기 위해, 연간 악화 비율 및 악화 없는 환자의 비율이 결정된다.

항염증성 요법은 만약 이들 치수 중에서 어느 한쪽에 대해 치료군 및 위약군 사이에 악화 없는 또는 재발 없는 환자의 등급 또는 비율에서 통계학적으로 유의한 차이가 있으면, 임상적 척도를 이용하여 효과적인 것으로 간주될 수 있다. 이에 더하여, 첫 번째 악화까지 시간 및 악화 지속 기간 및 심각도 역시 계측될 수 있다. 이점에 관하여 요법으로서 유용성의 척도는 대조군과 비교하여 치료군에서 첫 번째 악화까지 시간 또는 지속 기간 및 심각도에서 통계학적으로 유의한 차이이다. 1 년, 18 개월, 20 개월, 또는 24 개월보다 많은 악화 없는 또는 재발 없는 기간은 특히 주목할 만하다. 임상적 치수는 1 및 2-년 간격에서 재발률, 그리고 3 또는 6 개월 동안 지속되는 EDSS에서 1.0 단위의 기준선으로부터 악화까지 시간을 비롯한 EDSS에서 변화를 포함한다. 카플란 마이어 곡선에서, 장애의 지속된 진행에서 지연은 효력을 증명한다. 다른 규준은 MRI에서 T2 이미지의 면적과 용적, 그리고 가돌리늄 조영증강 영상에 의해 결정된 병변의 숫자와 용적에서 변화를 포함한다.

MRI는 가돌리늄-DTPA-증강된 영상화를 이용하여 활성 염증 병변 (McDonald et al., Ann. Neurol. 36:14, 1994)을 계측하거나, 또는 T2-가중된 기술을 이용하여 병변의 위치와 정도를 계측하는데 이용될 수 있다. 간단히 말하면, 기준선 MRI가 획득된다. 동일한 영상화 평면과 환자 자세가 각 차후 연구에 이용된다. 위치설정과 영상 연쇄는 병변 검출을 최대화하고 병변 추적을 용이하게 하도록 선택될 수 있다. 동일한 위치설정과 영상 연쇄가 차후 연구에서 이용될 수 있다. MS 병변의 존재, 위치 및 정도는 방사선과의사에 의해 결정될 수 있다. 병변의 구역은 전체 병변 구역을 위해 개설되고 조각조각 합계될 수 있다. 3가지 분석이 행위될 수 있다: 새로운 병변의 증거, 활성 병변의 출현율, 그리고 병변 구역에서 변화 백분율 (Paty et al., (1993) Neurology 43:665). 요법에 기인한 향상은 기준선과 비교하여 개별 환자에서, 또는 위약군과 대비하여 치료군에서 통계학적으로 유의한 향상에 의해 확립될 수 있다.

재수초화 및/또는 신경축삭돌기 보호 요법의 효과는 자화 전달 비율 (MTR), 확산 텐서 영상 (DTI), 뇌 용적 변화, 그리고 자기 공명 분광법 (MRS) 중에서 한 가지 또는 그 이상을 이용하여 평가될 수 있다. 전술한 기술 각각은 본원에서 더욱 상세하게 설명된다.

자화 전달 비율 (MTR)은 이탈 공명 고주파 펄스의 적용, 그리고 MR 이미지에서 이들의 효과를 관찰하는 것뿐만 아니라 이들 펄스의 적용이 있는 경우와 없는 경우에 신호 강도를 계측하는 것에 근거된다. MTR은 표준 MRI에서 검출되지 않는, MS에서 현미경적 백색질 병리를 검출하는 것으로 밝혀졌다 (Siger-Zajdel M. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001 71:752-756).

확산 텐서 영상 (DTI)은 신경 관 이미지를 산출하기 위해, 조직 내에 분자의 한정된 확산의 계측을 할 수 있게 하는 자기 공명 영상화 기술이다. 이것은 예로서, 내부 섬유성 구조를 갖는 뉴런 및 백색질의 가시화를 허용한다. 분자는 내부 구조에 맞추어 정렬된 방향으로 더욱 신속하게 확산하고, 그리고 선호되는 방향에 직각인 방향으로는 더욱 천천히 확산한다. DTI는 MS에서 백색질 섬유 구조에서 이상을 드러낼 수 있다.

MRI는 뇌 용적에서 변화를 계측하는데 이용될 수 있다. 뇌 용적 감소는 MS에서 장애 진행 및 인지 장애와 상관되었고, 회색 물질 용적의 감소는 백색질 용적의 감소보다 임상적 척도와 더욱 밀접하게 상관되었다. (De Stefano N. et al., CNS Drugs. 2014 Feb;28(2):147-56)

자기 공명 분광법 (MRS)에서, 표적 대사산물의 상대적 농도가 결정된다. MS의 맥락에서, MRS는 특정한 MS-관련된 사건, 예를 들면, 탈수초화, 염증 및 축삭돌기/뉴런 기능장애를 대표하는 특정한 신경대사물질을 정량할 수 있다.

본원에서 설명된 방법으로 치료되거나, 또는 증상 관리 요법을 이용하여 관리될 수 있는, 다발성 경화증과 연관된 예시적인 증상은 다음을 포함한다: 시신경염, 감소된 시력, 복시, 안진, 눈 겨냥이상증, 핵간 안근마비, 움직임 및 소리 섬광시, 구심성 신경동공 결손, 부전마비, 단불완전마비, 대부전마비, 편측부전마비, 사지부전 마비, 대마비, 편마비, 사지마비, 사지마비, 경련성, 구음장애, 근위축, 연축, 경련, 저혈압증, 클로누스, 근간대경련, 근파동, 하지 불안 증후군, 수족, 기능장애성 반사, 감각이상, 마취, 신경통, 신경병성 및 신경성 통증, 레르미트, 고유감각 기능장애, 삼차 신경통, 운동실조, 활동 떨림, 겨냥이상증, 전정성 운동실조, 어지러움, 언어능력 실조, 디스토니아, 상반운동반복장애, 빈번한 배뇨, 경련성 방광, 이완 방광, 배뇨근 괄약근 협동장애, 발기 장애, 성감이상증, 불감증, 변비, 대변 절박증, 배변 실금, 우울증, 인지 기능장애, 치매, 기분 격변, 감정적 불안정성, 도취감, 양극성 장애, 불안, 실어증, 부전실어증, 피로, 우토프 징후, 위식도 역류, 그리고 수면 장애.

MS의 각 사례는 여러 패턴의 표현 및 차후 코스 중에서 한 가지를 전시한다. 가장 흔히, MS는 먼저 일련의 발병, 그 이후에 증상이 향상되다가 안정성의 기간 후 다시 나타나는 완전한 또는 부분적인 관해로서 현성한다. 이것은 재발 이완성 MS (RRMS)로 불린다. 원발성 진행형 MS (PPMS)는 비록 일시적인 안정기 또는 증상으로부터 경미한 경감이 있을 수 있긴 하지만, 분명한 관해 없이 점진적인 임상적 감퇴에 의해 특징화된다. 속발성 진행형 MS (SPMS)는 재발 이완성 코스로 시작하고, 그 이후에 재발과는 관계없이 추후 진행성 코스가 이어진다. PPMS, SPMS 및 PRMS는 때때로 함께 집중되고 만성 진행성 MS로 불린다.

소수의 환자는 유의미한 장애 또는 심지어 질환 개시 직후에 사망을 유발하는 신속하고 끊임없는 감퇴로서 규정되는 악성 MS를 경험한다. 이러한 감퇴는 치료 섭생에서 초기에 요법에 반응하는 환자의 가능성을 결정하고, 그리고 이들 환자를 그들이 반응할 가능성이 가장 높은 작용제로 변경함으로써, 정지되거나 또는 감속될 수 있다.

시신경염

치유제 (항-LINGO-1 항체)가 급성 시신경염 (AON)의 개시 (가령, 첫 번째 발병) 후 환자에서 시신경의 재수초화를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 정상적인 (영향을 받지 않은) 눈 및 영향을 받은 눈 둘 모두에 의해 제공된 시각 경로에서 새로운 질환의 개시를 예방 (가령, 지연)할 수 있다는 발견 역시 본원에서 개시된다. 이에 더하여, VEP (가령, FF-VEP 및 mfVEP)와 같은 방법을 활용하여 시신경을 포함하는 시각 경로의 기능을 계측 (가령, VEP의 잠복기와 진폭을 계측)함으로써, 재수초화에 대한 치유제의 유익한 효과가 검출되었다. 첨부된 실례에서 설명된 바와 같이, 항- LINGO-1 치료의 보호 효과가 32 주에 걸쳐 영향을 받은 눈 및 타안 시각 경로 둘 모두에서 mfVEP의 진폭에 대해 목격되었는데, 이것은 32 주차에서 타안 mfVEP 진폭에 대해 고도로 통계학적으로 유의하였다.

또한, 시신경의 잠복기와 진폭을 계측하는 방법, 예를 들면, VEP (가령, FF-VEP 및 mfVEP, 그리고 특히, mfVEP)는 이전에 설명된 방법을 이용할 때보다 앞서, MS가 발달할 위험에 처해있는 환자를 진단하는 한 가지 방식을 제공한다. VEP와 같은 방법은 또한, 이전에 설명된 방법을 이용할 때보다 앞서, 예로서 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 AON이 발달할 위험에 처해있는 환자를 진단하거나/확인하는 한 가지 방식을 제공한다. 게다가, VEP와 같은 방법은 본원에서 설명된 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1에 아마도 긍정적으로 반응할 (가령, 향상된 뉴런 기능을 갖는) 개체를 확인하는 한 가지 방식을 제공한다. 따라서, 이론에 한정됨 없이, 본원에서 설명된 방법은 예로서, 상기 질환에서 초기에 수초화를 보존하거나 또는 손상된 구역의 재수초화를 유발함으로써 AON뿐만 아니라 MS를 치료하고 및/또는 예방하기 위한 초기 개입을 제공한다.

따라서, 다른 양상에서, 본원에서 설명된 방법은 개체에서 뉴런 (가령, 축삭돌기) 손상, 예를 들면, 시신경 손상 이전에 개체에서 AON 및/또는 MS를 치료하고 및/또는 예방한다. 구체예에서, 본원에서 설명된 방법은 개체에서 뉴런 (가령, 축삭돌기) 손상 이전 및 하나 또는 그 이상의 신경 (가령, 시신경)의 탈수초화 이후에 개체에서 AON 및/또는 MS를 치료하고 및/또는 예방한다. 또 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 방법은 개체에서 뉴런 (가령, 축삭돌기) 손상 이전 및 하나 또는 그 이상의 신경 (가령, 시신경)의 탈수초화 이전에 개체에서 AON 및/또는 MS를 예방한다, 예를 들면, 개체는 AON에 의해 영향을 받은 한쪽 눈 (시신경의 탈수초화가 있음) 및 무증상성 (시신경의 탈수초화가 없음)인 정상적인 한쪽 타안을 갖는다.

구체예에서, 개체 (가령, 치료가 필요한 개체)에서 시신경의 염증성 병태 또는 장애, 예를 들면, 시신경염 (가령, AON)을 치료하거나 예방하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 단일요법으로서 또는 두 번째 작용제 (가령, 본원에서 설명된 바와 같은 면역조정제)와 조합으로, 시신경 질환 또는 장애와 연관된 하나 또는 그 이상의 현성을 감소시키고, 따라서 시신경 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 충분한 양으로 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)를 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

일정한 구체예에서, 상기 치료는 시신경 질환 또는 장애와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키는; 시신경 질환 또는 장애의 재발 또는 악화를 감소시키거나, 지연시키거나 또는 예방하는; 및/또는 개체에서 새로운 병변의 발달을 저해하거나 또는 지연시키는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 예방은 시신경 장애 또는 이상의 하나 또는 그 이상의 증상 또는 심각도를 지연시키는 또는 개선하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 시신경 장애 또는 이상 (가령, 급성 시신경염)과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상은 시력 상실, VEP (가령, 신호가 망막으로부터 시각 피질로 이동하는 시간) 잠복기 지연, 부종, 염증, 시신경과 축삭돌기를 덮는 미엘린초의 손상 또는 탈수초화, 망막 섬유 층의 상실, 또는 망막신경절 세포층의 상실 중에서 1가지, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지 또는 그 이상을 포함한다. 구체예에서, 시신경 질환 또는 장애와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상은 시력 상실, 부종, 염증, 시신경과 축삭돌기를 덮는 미엘린초의 손상 또는 탈수초화, 망막 섬유 층의 상실, 망막신경절 세포층의 상실, 시야 결손, 색상 탈포화, 감소된 색각, 안구 통증, 감소된 시력 (가령, 저대비 문자 명확성 또는 고대비 시력에 의해 계측될 때), 우토프 증상, 팽화된 시신경 원판, 또는 상대적 구심성 동공 결손 중에서 1가지, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 6가지, 7가지, 8가지, 9가지, 10가지 또는 그 이상 (모두)을 포함한다.

한 구체예에서, LINGO-1 길항제는 다음 중에서 1가지, 2가지 또는 이들 모두에서 투여된다:

(i) CNS 탈수초성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상의 개시 또는 재발에 앞서;

(ii) CNS 탈수초성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상의 개시 또는 재발 후 7 일 이내에 (가령, 신경보호를 증강하기 위해); 또는

(iii) CNS 탈수초성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상의 개시 또는 재발 후 30 일 이내에 (가령, 재수초화를 증강하기 위해).

한 구체예에서, LINGO-1 길항제의 투여는 LINGO-1 길항제와 조합으로 투여되는 두 번째 작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 두 번째 작용제 (가령, IFN-β1 분자)를 더욱 포함한다.

한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 단기이다, 예를 들면, 이것은 급성 MS 병변 (가령, MS에서 임의의 병변, 재발 또는 AON) 후 2 주 이내에 투여된다. 한 구체예에서, 급성 투여는 급성 MS 병변 후 2 주 또는 1 주 이내 (가령, 급성 MS 병변 후 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 일, 또는 수 시간 이내)이다. 한 구체예에서, 투여는 장기이고, 예를 들면, 방지적으로 투여되고 및/또는 투여는 연장된 기간 동안 계속된다, 예를 들면, 투여는 치료의 유익한 효과 (가령, 재수초화 또는 뉴런 손상에서 감소에 의해 검출될 때)가 감소되거나 또는 검출되지 않을 때까지 계속된다.

일정한 구체예에서, 치료 또는 예방은 VEP 잠복기 지연의 회복을 유발한다. 한 구체예에서, 시각 유발 전위 (VEP) 잠복기, 예를 들면, 전체 필드 VEP (FF-VEP) 또는 다초점성 VEP (mfVEP)의 회복은 부분적이거나 또는 완전하다 (가령, 영향을 받지 않은 타안 또는 참고 정상적인 대조 VEP 잠복기의 회복의 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%).

구체예에서, 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상은 눈에서 최소 수준의 시신경 손상을 지시한다:

(i) 기준값, 예를 들면, 대조 진폭보다 40 나노볼트보다 많지 않게 낮은 mfVEP 진폭,

(ii) 기준값, 예를 들면, 대조 진폭보다 20%보다 많지 않게 낮은 VEP 진폭, 또는

(iii) 180 나노볼트 또는 그 이상의 mfVEP 진폭.

구체예에서, 대조 진폭은 정상적인 눈, 예를 들면, 시신경 장애, 예를 들면, AON을 앓지 않는 개체의 눈의 평균 VEP 진폭, 예를 들면, FF-VEP 진폭 및/또는 mfVEP 진폭이다.

구체예에서, 시신경 전도를 계측하는 단계는 VEP 잠복기, 예를 들면, FF-VEP 잠복기 또는 mfVEP 잠복기의 계측을 포함한다.

구체예에서, 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상은 눈에서 시신경 전도에서 지연을 지시한다:

(i) 기준값, 예를 들면, 대조 잠복기보다 최소한 3 밀리초 높은 VEP 잠복기,

(ii) 기준값, 예를 들면, 대조 잠복기보다 최소한 3% 높은 VEP 잠복기, 또는

(iii) 110 밀리초 또는 그 이상인 FF-VEP 잠복기.

(iv) 155 밀리초 또는 그 이상인 mf-VEP 잠복기.

구체예에서, 대조 잠복기는 정상적인 눈, 예를 들면, 시신경의 염증성 병태, 예를 들면, AON을 앓지 않는 개체의 눈의 평균 VEP 잠복기, 예를 들면, FF-VEP 잠복기 또는 mfVEP 잠복기이다.

일정한 구체예에서, 치료 또는 예방은 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염의 하나 또는 그 이상의 증상을 최소한 1 일, 1 주, 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년 또는 그 이상 지연시킨다.

한 구체예에서, 치료 또는 예방은 신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염의 하나 또는 그 이상의 증상의 개시 또는 재발 이전에 시작된다. 한 구체예에서, AON을 앓는 개체의 상태는 시각 유발 전위 잠복기와 진폭을 결정함으로써 계측된다.

구체예에서, 일부 구체예에서, 개체, 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같은 MS 또는 AON 개체에서 뉴런 기능 및/또는 뉴런 조직을 보존하고 및/또는 장애를 예방 (가령, 지연)할 수 있는 단일요법 또는 복합 요법으로서 치유제의 장기적 및/또는 방지적 투여를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 일정한 구체예에서, 치유제의 장기적 또는 방지적 투여는 예로서, 축삭돌기/뉴런 변성 및/또는 탈수초화를 감소시킴으로써 상기 질환의 개시를 예방하거나 또는 이의 진행 형태, 예를 들면, AON 또는 MS를 지연시킬 수 있다.

한 구체예에서, 치유제는 단독으로 또는 조합으로, 시신경의 염증성 병태 (가령, 시신경염, 예를 들면, 급성 시신경염 (AON))의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시킨다. AON은 다발성 경화증에서 종종 일어나는 시신경의 염증성 질환이다. AON은 시신경에 대한 염증성 손상에 의해 유발되고, 그리고 부종, 염증 및 시신경과 축삭돌기를 덮는 미엘린초에 대한 손상에 기인한 시력 상실을 나타낸다. AON의 결과로서 망막 신경 섬유층 및 망막신경절 세포층의 유의미한 상실이 발생한다. AON의 현재 치료는 부종의 해결에 집중하지만, 중추신경계 (CNS) 재수초화를 증진하거나 또는 CNS 염증성 탈수초화로부터 신경축삭돌기 보호를 제공하지 못하는 고용량 코르티코스테로이드로 정맥내 치료에 한정된다. 따라서 본원에서 개시된 치유제는 단독으로 또는 조합으로, 시신경의 이런 염증을 치료하는데 이용될 수 있다.

일부 구체예에서, 개체는 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 AON과 연관된 증상을 앓지 않는다. 한 구체예에서, 개체는 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염으로 진단되지 않는다 (가령, 정상적인 눈을 갖는다).

한 구체예에서, 개체는 본원에서 "병든 눈(들)"으로서 지칭되는, 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염으로 진단된다. 한 구체예에서, 개체는 병든 한쪽 눈을 갖고, 그리고 다른 눈 (본원에서 "타안" 또는 "정상적인 눈"으로서 지칭됨)에서 검출가능한 증상을 보여주지 않는다. 한 구체예에서, 개체는 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 시신경 장애, 예를 들면, AON으로 진단되지만, MS 증상을 보여주지 않는다. 일정한 구체예에서, 개체는 단일요법으로서 또는 조합으로, 정상적인 눈에서 신경 장애 또는 이상의 개시를 예방하거나 또는 지연시키는 방식으로서 치유제 (가령, LINGO-1 길항제)로 치료될 수 있다. 이론에 한정됨 없이, 첫 번째 눈에서 급성 시신경염의 진단 후 정상적인 타안의 치료는 정상적인 타안에서 또는 뇌의 다른 곳에서 신경염의 하나 또는 그 이상의 증상을 지연시키거나 또는 예방할 수 있다. 일정한 구체예에서, 치료 또는 예방은 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염 및/또는 MS의 하나 또는 그 이상의 증상을 최소한 1 일, 1 주, 1 개월, 1 년 또는 그 이상 지연시킨다.

따라서, 한 구체예에서, 개체에게 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 병든 눈을 치료한다. 관련된 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 정상적인 타안에서 또는 CNS의 다른 곳에서 MS 또는 시신경 장애, 예를 들면, AON의 개시를 지연시키거나 또는 예방한다.

다른 구체예에서, 개체는 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염으로 진단되지만, 다른 MS 증상을 보여주지 않는다 (가령, MS로 진단되지 않은 개체, 또는 MS를 앓지만 재발을 겪지 않거나 또는 더 이상 진행되지 않는 개체이다). 한 구체예에서, 시신경 장애 또는 이상, 예를 들면, 급성 시신경염을 앓는 상기 개체의 치료는 MS 증상의 개시 또는 재발을 지연시키거나 또는 예방한다. 일정한 구체예에서, 치료 또는 예방은 하나 또는 그 이상의 MS 증상을 최소한 1 일, 1 주, 1 개월, 1 년 또는 그 이상 지연시킨다.

다른 구체예에서, 개체는 핵간 안근마비 (INO)로 진단되고, 그리고 다른 MS 증상을 보여주거나 또는 보여주지 않을 수도 있다 (가령, MS로 진단되지 않은 개체, 또는 MS를 앓지만 재발을 겪지 않는 또는 더 이상 진행되지 않는 개체이다). 한 구체예에서, 개체는 버전 공액이상 지수 (VDI)를 평가함으로써 INO로 진단된다. 한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자로 INO를 앓는 개체의 치료는 MS 증상, 예를 들면, INO의 개시 또는 재발을 지연시키거나 또는 예방한다. 일부 구체예에서, 개체의 INO 증상의 치료, 예를 들면, 향상은 변화, 예를 들면, VDI에서 감소에 의해 특징화된다.

복합 요법

본 발명은 탈수초성 질환, 예를 들면, MS의 치료를 위한 면역조정제, 예를 들면, IFN-β 작용제, 예를 들면, Avonex®; 및 치유제, 예를 들면, 항-LINGO-1 항체의 조합된 투여를 개시한다.

작용제, 예를 들면, 이들 작용제를 포함하는 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 다른 추가 요법 또는 치료적 작용제와 동시에, 이들에 앞서, 또는 이들 다음에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 작용제는 상기 작용제에 대해 결정된 용량에서 및/또는 시간 일정에서 투여될 수 있다. 이러한 조합에서 활용되는 추가 치료적 작용제는 단일 조성물에서 함께 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물에서 별개로 투여될 수 있는 것으로 더욱 인지될 것이다. 섭생에서 이용되는 특정 조합은 제약학적 조성물의 추가 치료적으로 활성제와의 양립성 및/또는 달성되기 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합으로 활용되는 추가 치료적 작용제는 이들이 개별적으로 활용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 활용되어야 할 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 조합으로 활용되는 수준은 개별적으로 활용되는 것들보다 낮을 것이다.

치유제로 질환을 앓는 개체의 치료는 하나 또는 그 이상의 면역조정제와 조합될 수 있다. 예시적인 면역조정제는 본원에서 설명되고, 그리고 IFN-β1 분자; 글루타민산, 리신, 알라닌 및 티로신의 중합체, 예를 들면, 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 예를 들면, 나탈리주맙; 안트라센디온 분자, 예를 들면, 미톡산트론; 핀골리모드, 예를 들면, FTY720 또는 다른 S1P1 조절인자, 예를 들면, BAF312 또는 오자니모드; 디메틸 푸마르산염, 예를 들면, 경구 디메틸 푸마르산염; T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체, 예를 들면, 다클리주맙; CD52에 대한 항체, 예를 들면, 알렘투주맙; 디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해제, 예를 들면, 테리플루노미드; 코르티코스테로이드; 및 항-CD20 항체, 예를 들면, 오크렐리주맙을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

한 구체예에서, Avonex® 및 항-LINGO-1 항체 요법의 조합이 투여된다. 항-LINGO-1 항체 치료 용량은 주 1회 Avonex® IM 주사와 동시에, 약 0.3, 1, 3, 10, 30, 60, 100 또는 150 mg/kg의 범위에서 양; 또는 20 mg, 70 mg, 200 mg, 700 mg, 750 mg, 2000 mg, 4000 mg, 7000 mg 또는 1050 mg의 편평 용량의 IV 주입을 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체는 주 1회 Avonex® 근육내 (IM) 주사에 더하여, 정맥내 (IV) 주입에 의해 약 4 주 (플러스 또는 마이너스 약 5 일)마다 1회 투여될 수 있다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 3회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg, 또는 2000 mg의 1회 용량으로서 투여된다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 8회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 700 mg, 또는 750 mg의 1회 용량으로서 투여된다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 18회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 3 mg/kg, 또는 200 mg의 1회 용량으로서 투여된다.

또 다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 18회 투약까지 4 주마다 피하 투여된 3-5 mg/kg, 또는 200-350 mg의 1회 용량으로서 투여된다.

또 다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 8회 투약까지 12 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg의 1회 용량으로서 투여된다.

또 다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 예로서, 총 4회 투약까지 24 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg의 1회 용량으로서 투여된다.

다른 구체예에서, 항-LINGO-1 항체의 4 주마다 1회 3 mg/kg, 또는 200 mg IV 주입이 선택되었다. 이러한 섭생은 척수 리소레시틴 모형에서 쥐 혈청 EC50와 유사한 평균 혈청 농도의 평균을 산출할 것으로 예상된다 (~0.1% CNS 침투를 위해 조정됨). 추가 투약 섭생, 10 mg/kg 또는 700 mg, 그리고 30 mg/kg 또는 2000 mg이 또한 투여될 수 있다. 이들 2가지 투약 섭생은 각각, 쥐 혈청 EC90보다 거의 1.2-배 및 3.7-배 높은 평균 혈청 농도의 평균을 산출할 것으로 예상된다 (~0.1% 뇌 침투를 위해 조정됨).

일정한 구체예에서, 면역조정제는 IFN-β1 분자이고, 그리고 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다. 가령, IFN-β1 분자는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여될 수 있다:

(ii) 가령, 피하 주사에 의해 주 3회 20-30 마이크로그램 (가령, 22 마이크로그램)에서, 또는 주 3회 40-50 마이크로그램 (가령, 44 마이크로그램)에서; 또는

대안으로, IFNb 분자는 페길화된 IFN-β1이고, 그리고 2 주마다 1회 50 μg 내지 200 μg, 예를 들면, 50 μg 내지 60 μg (가령, 63 μg), 90 μg 내지 100 μg (가령, 94 μg) 또는 120 μg 내지 130 μg (가령, 125 μg)에서 피하 투여된다.

한 구체예에서, Avonex®는 근육내 주사에 의해 주 1회 30 마이크로그램으로 투여된다. 적정 이후에 적용가능할 때, Avonex®는 당해 분야에서 공지된 용량 및 투여 일정에 따라서 IM 주사에 의해 투여될 수 있다.

한 구체예에서, IFN-β 작용제, 예를 들면, Avonex®는 주사 장치, 예를 들면, 자동주사 장치 또는 펜에 의해 투여된다.

한 구체예에서, 항-LINGO-1 항체 분자는 50 mg/mL 오피시누맙 (BIIB033) (본원에서, 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 VL를 갖는 항체 분자로서 또한 지칭됨), 10 mM 구연산나트륨, 160 mM L-아르기닌 염산염 (pH 6.5) 및 0.03% (체적당 중량) 폴리소르베이트 80을 내포하는 액체 약물 산물로서 공급된다. 항-LINGO-1 항체 분자는 식염수 희석 이후에 IV 주입에 의해 투여될 수 있다.

한 구체예에서, 면역조정제는 Avonex®인데, 이것은 IM 주사를 위한 무균 투명한 액체로서 조제된다. 미리 충전된 유리 주사기에서 각 0.5 mL의 아보넥스는 30 mcg의 인터페론 β-1a를 내포한다. 다른 성분은 거의 4.8의 pH에서 주사용수에서 아세트산나트륨 삼수화물, 빙초산, 아르기닌 염산염 및 폴리소르베이트 20을 포함한다. 면역조정제, 예를 들면, Avonex®는 임의의 적절한 수단, 예를 들면, 펜 또는 다른 장치에 의해 투여될 수 있다.

증상 관리

본원에서 설명된 복합 요법으로 개체의 치료는 MS를 앓는 개체의 증상 관리에서 종종 이용되는 다음 요법 중에서 하나 또는 그 이상과 조합될 수 있다: Tegretol® (카르바마제핀), Epitol® (카르바마제핀), Atretol® (카르바마제핀), Carbatrol® (카르바마제핀), Neurontin® (가바펜틴), Topamax® (토피라메이트), Zonegran® (조니사미드), Dilantin® (페니토인), Norpramin® (데시프라민), Elavil® (아미트립틸린), Tofranil® (이미프라민), Imavate® (이미프라민), Janimine® (이미프라민), Sinequan® (독세핀), Adapin® (독세핀), Triadapin® (독세핀), Zonalon® (독세핀), Vivactil® (프로트립틸린), Marinol® (합성 칸나비노이드), Trental® (펜톡시필린), Neurofen® (이부프로펜), 아스피린, 아세트아미노펜, Atarax® (히드록시진), Prozac® (플루옥세틴), Zoloft® (세르트랄린), Lustral® (세르트랄린), Effexor XR® (벤라팍신), Celexa® (시탈로프람), Paxil®, Seroxat®, Desyrel® (트라조돈), Trialodine® (트라조돈), Pamelor® (노르트립틸린), Aventyl® (이미프라민), Prothiaden® (도티에핀), Gamanil® (로페프라민), Parnate® (트라닐시프로민), Manerix® (모클로베미드), Aurorix® (모클로베미드), Wellbutrin SR® (부프로피온), Amfebutamone® (부프로피온), Serzone® (네파조돈), Remeron® (미르타자핀), Ambien® (졸피뎀), Xanax® (알프라졸람), Restoril® (테마제팜), Valium® (디아제팜), BuSpar® (부스피론), Symmetrel® (아만타딘), Cylert® (페몰린), Provigil® (모다피닐), Ditropan XL® (옥시부티닌), DDAVP® (데스모프레신, 바소프레신), Detrol® (톨테로딘), Urecholine® (베탄), Dibenzyline® (페녹시벤자민), Hytrin® (테라조신), Pro-Banthine® (프로판텔린), Urispas® (히오스시아민), Cystopas® (히오스시아민), Lioresal® (바클로펜), Hiprex® (메테나민), Mandelamine® (메틴아민), Macrodantin® (니트로푸란토인), Pyridium® (페나조피리딘), Cipro® (시프로플록사신), Dulcolax® (비사코딜), Bisacolax® (비사코딜), Sani-Supp® (글리세린), Metamucil® (사일륨 친수성 뮤실로이드), Fleet Enema® (인산나트륨), Colace® (도쿠세이트), Therevac Plus®, Klonopin® (클로나제팜), Rivotril® (클로나제팜), Dantrium® (단트롤렌 나트륨), Catapres® (클로니딘), Botox® (보툴리눔 독소), Neurobloc® (보툴리눔 독소), Zanaflex® (티자니딘), Sirdalud® (티자니딘), Mysoline® (프리미돈), Diamox® (아세토졸라미드), Sinemet® (레보도파, 카르비도파), Laniazid® (이소니아지드), Nydrazid® (이소니아지드), Antivert® (메클리진), Bonamine® (메클리진), Dramamine® (디멘히드리네이트), Compazine® (프로클로르페라진), Transderm® (스코폴라민), Benadryl® (디펜히드라민), Antegren® (나탈리주맙), Campath-1H® (알렘투주맙), Fampridine® (4-아미노피리딘), Gammagard® (IV 면역글로불린), Gammar-IV® (IV 면역글로불린), Gamimune N® (IV 면역글로불린), Iveegam® (IV 면역글로불린), Panglobulin® (IV 면역글로불린), Sandoglobulin® (IV 면역글로불린), Venoblogulin® (IV 면역글로불린), 프레가발린, 지코노티드, 바클로펜 및 AnergiX-MS®.

조합 Avonex® 및 항-LINGO-1 항체 요법의 평가를 위한 임상 시험/사정

임의의 개체에서 요법의 효력 종결점은 당해 분야에서 공지된 검사 및 사정을 이용하여 평가될 수 있다. 가령, RRMS 환자의 경우에, 개체는 EDSS를 이용하여 개체의 상태를 획득함으로써 평가될 수 있다. 개체가 MS의 진행 형태, 예를 들면, SPMS 또는 PPMS를 앓는 다른 구체예에서, 개체는 EDSS를 이용하여 개체의 상태를 획득하는 것에 더하여, 상지 및/또는 하지 기능의 척도 및/또는 보행 기능, 예를 들면, 단거리 보행 기능의 척도를 획득함으로써 평가될 수 있다. 일정한 구체예에서, 하지 보행 기능 (가령, 25 피트의 일정시한 보행 (T25FW))의 사정 및/또는 상지 기능의 사정 (가령, 9 홀 페그 검사 (9HP))이 수행될 수 있다.

평가될 수 있는 추가 예시적인 효력 종결점은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함한다.

효력 종결점

예시적인 일차 종결점

개체는 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 일정시한 25-풋 워크 (T25FW), 9-홀 페그 검사 (9HPT) 및 (3-초) 페이스 청각 연속 부가 검사 (PASAT)를 포함하는 복합 종결점에 의해 계측될 때 치료 동안 신경물리학적 기능 및/또는 인지 기능의 확증된 향상에 대해 평가될 수 있다. 신경물리학적 기능 및/또는 인지 기능에서 향상은 다음 중에서 최소한 1가지로서 규정될 수 있다:

a) ≤6.0의 기준선 점수로부터 EDSS에서 ≥1.0 포인트 감소 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 감소);

b) T25FW에서 기준선으로부터 ≥15% 향상 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 향상);

c) 9HPT에서 기준선으로부터 ≥15% 향상 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 향상); 그리고

d) PASAT에서 기준선으로부터 ≥10% (가령, 10%, 12%, 20%, 30%) 향상 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 향상). 대안으로, 향상은 부호 숫자 모델리티 검사 (SDMT)를 이용하여 검출될 수 있다.

한 구체예에서, AON을 앓는 환자의 상태를 계측하기 위한 예시적인 종결점은 VEP (가령, 신호가 망막으로부터 시각 피질로 이동하는 시간)의 잠복기의 회복의 계측이다. 잠복기는 뉴런이 얼마나 잘 전도할 수 있는 지, 예를 들면, 그들의 전도 시간의 척도이다. 무손상 미엘린을 갖는 뉴런은 상실된 또는 손상된 미엘린을 갖는 뉴런보다 더욱 우수하게 전도할 수 있다 (신호를 더욱 빨리 전파할 수 있다). VEP에 의해 계측될 때 진폭은 기능하는 (가령, 정보를 전파할 수 있는 축삭돌기를 내포하는) 뉴런의 숫자 및 비활성 (가령, 죽은/손상된) 뉴런의 숫자의 척도인데, 더욱 높은 진폭은 더욱 많은 숫자의 정상적으로 기능하는 뉴런을 지시한다. 이런 계측은 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 전체 필드 시각 유발 전위 (FF-VEP)를 이용하여 만들어질 수 있다. 시각 유발 전위 (VEP)는 전통적인 방법 (전체 필드 VEP로서 지칭됨)을 비롯한 당해 분야에서 공지된 방법에 의해, 또는 시각 경로의 더욱 큰 표본을 계측하고 더욱 우수한 정밀도를 갖는 다초점성 VEP (mfVEP)로 계측될 수 있다. 이들 방법은 검출의 민감도를 증가시키기 위해 적용될 수 있다. 가령, AON에서 타안은 mfVEP로 진폭 변화 (나노볼트에서)를 보여줄 수 있는데, 그 이유는 마이크로볼트에서 진폭 변화를 계측하는 FF-VEP가 충분히 민감하지 않을 수 있기 때문이다. FF-VEP는 중심 시야의 잠복기와 진폭, 예를 들면, 중심시의 약 5도를 나타내는 시각 경로 (황반 시야)의 잠복기 또는 진폭의 합계를 계측한다. mfVEP는 각 개별 눈에 대한 시야의 60도까지를 커버하는 56개 분절까지의 잠복기와 진폭을 계측한다. ( Hood et al. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 104(2006):71-77). mfVEP는 손상 및 수복의 정도에 따라, 상이한 진폭과 잠복기를 가질 수 있는, 시각 경로의 개별 분절의 지도화를 허용한다.

구체예에서, 잠복기 지연에서 향상 (가령, 밀리초에서 감소된 FF-VEP 및/또는 mfVEP 잠복기 지연)은 시신경, 시각 부챗살 또는 시각 피질을 포함하는 시각 경로를 따라서 병변의 재수초화의 지표이다. 구체예에서, 보존된 진폭 (가령, 보존된 FF-VEP 또는 mfVEP 진폭)은 망막 내에 신경절 세포 뉴런 및 대뇌 시각 피질 뉴런 사이의 어딘가에서 시각 경로를 따라서 신경축삭돌기 보호 및/또는 수복의 지표이다.

예시적인 이차 종결점

개체는 EDSS, T25FW, 9HPT 및 PASAT의 복합 종결점에 의해 계측될 때 신경물리학적 기능 및/또는 인지 기능의 확증된 악화 및/또는 장애 치료에 대해 평가될 수 있다. 신경물리학적 기능 및/또는 인지 기능의 장애 또는 악화의 진행은 다음 중에서 최소한 1가지로서 규정된다:

a) EDSS에서 ≤5.5의 기준선 점수로부터 ≥1.0 포인트 증가 또는 6.0과 동등한 기준선 점수로부터 ≥0.5 포인트 증가 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 증가);

b) T25FW에서 기준선으로부터 ≥15% 악화 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 악화);

c) 9HPT에서 기준선으로부터 ≥15% 악화 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 악화); 그리고

d) PASAT에서 기준선으로부터 ≥10% (가령, 10%, 12%, 20%, 30%) 악화 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 악화). 대안으로, 기준선으로부터 악화는 SDMT에 의해 계측될 수 있다.

한 구체예에서, AON을 앓는 환자의 상태를 계측하기 위한 예시적인 이차 종결점은 망막층 (망막신경절 세포 뉴런 및 무수초 축삭돌기 분절)의 두께 및/또는 망막 구조와 기능의 척도에서 변화를 계측하는 것을 포함한다. 망막 구조는 공지된 방법, 예를 들면, 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술 (SD-OCT)을 이용하여 계측될 수 있고, 반면 임상적 시기능은 시력, 예를 들면, 저대비 문자 명확성 (1.25% 및 2.5%) 및/또는 고대비 시력을 이용하여 계측될 수 있다.

일차와 이차 효력 생물마커 종결점 분석을 위한 본원에서 설명된 예시적인 기술은 아래와 같이 더욱 설명될 수 있다:

남아있는 (살아있는) 축삭돌기가 AON 이후에 재수초화를 통해 수복될 수 있는 지를 계측하는 전체 필드 시각 유발 전위 (FF-VEP) 또는 다국소성 시각 유발 전위 (mfVEP)에 의해 계측될 때 잠복기 회복 .

구체예에서, FF-VEP 및/또는 mfVEP 진폭은 각 눈에 대한 시각 경로 손상의 상이하지만 동등하게 중요한 척도이다. 구체예에서, mfVEP에서 대조 진폭보다 최소한 40 나노볼트 (가령, 최소한 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 나노볼트 또는 그 이상) 낮은 진폭은 개체의 이들 2개의 눈(들) 각각에 제공되는 시각 경로 손상의 존재를 지시한다. 구체예에서, 대조 진폭보다 최소한 20% (가령, 최소한 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 이상) 낮은 진폭은 개체의 눈(들)에서 시신경 손상의 존재를 지시한다. 구체예에서, 약 180 나노볼트 또는 그 이하 (가령, 약 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90 나노볼트 또는 그 이하)인 mfVEP 진폭은 개체의 눈(들)에서 시신경 손상의 존재를 지시한다. 구체예에서, 대조 진폭은 정상적인 눈, 예를 들면, 시신경 장애 또는 이상 (가령, 급성 시신경염)의 하나 또는 그 이상의 증상을 앓지 않는 개체의 눈; 또는 상기 개체의 다른 눈 (여기서 상기 다른 눈은 시신경 장애 또는 이상 (가령, 급성 시신경염)의 하나 또는 그 이상의 증상을 전시하지 않지만, 시각 경로가 상기 경로를 따라서 어딘가에서 새로운 병변 발달의 결과로서 시간의 추이에서 영향을 받을 수 있다)의 평균 VEP 진폭 (가령, 마이크로볼트에서 FF-VEP 또는 마이크로볼트에서 mfVEP 진폭)이다. 구체예에서, 대조 진폭은 정상적인 타안의 기준선 VEP 진폭 (가령, FF-VEP 또는 mfVEP 진폭)이다.

구체예에서, FF-VEP 및/또는 mfVEP 잠복기는 시신경 전도도의 척도이다. 구체예에서, 대조 잠복기보다 최소한 3 밀리초 높은 (가령, 최소한 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상 밀리초 높은) 잠복기는 개체의 눈(들)에서 시신경 전도에서 지연을 지시한다. 구체예에서, 대조 잠복기보다 최소한 3% (가령, 최소한 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 20%, 30%, 40%, 60%, 80%, 또는 그 이상) 높은 잠복기는 개체의 눈(들)에서 시신경 전도에서 지연을 지시한다. 구체예에서, 최소한 약 110 밀리초 (가령, 최소한 약 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 밀리초 또는 그 이상)인 FF-VEP 잠복기는 개체의 눈(들)에서 시신경 전도에서 지연을 지시한다. 구체예에서, mfVEP 잠복기는 최소한 약 155 msec (가령, 최소한 약 155, 165, 175, 185 밀리초 또는 그 이상)일 수 있다. 구체예에서, 대조 잠복기는 정상적인 눈, 예를 들면, 시신경 장애 또는 이상 (가령, 급성 시신경염)의 하나 또는 그 이상의 증상을 앓지 않는 개체의 눈; 또는 상기 개체의 다른 눈 (여기서 상기 다른 눈은 시신경 장애 또는 이상 (가령, 급성 시신경염)의 하나 또는 그 이상의 증상을 전시하지 않는다)의 평균 VEP 잠복기 (가령, FF-VEP 또는 mfVEP 잠복기)이다. 구체예에서, 대조 잠복기는 정상적인 타안의 기준선 VEP 잠복기 (가령, FF-VEP 또는 mfVEP 잠복기)이다.

구체예에서, 잠복기 회복은 대조 잠복기, 예를 들면, 유사한 연령, 성별 및 두위 (규범적인 데이터)의 건강한 성인의 정상적인 다른 눈 또는 영향을 받지 않은 눈의 기준선 잠복기의 FF-VEP 및/또는 mfVEP 잠복기의 15%의 범위 안에 있는 (가령, 15%, 12%, 10%, 8%, 6%, 4%, 또는 그 이하의 범위 안에 있는), 치료 후 영향을 받은 눈의 FF-VEP 및/또는 mfVEP 잠복기에 의해 지시된다. 구체예에서, 잠복기 회복은 대조 잠복기, 예를 들면, 정상적인 타안의 기준선 잠복기의 FF-VEP 및/또는 mfVEP 잠복기의 15 밀리초의 범위 안에 있는 (가령, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2 밀리초의 범위 안에 있는), 치료 후 영향을 받은 눈의 FF-VEP 및/또는 mfVEP 잠복기에 의해 지시된다. 구체예에서, 잠복기 회복은 약 120 밀리초 또는 그 이하 (가령, 약 120, 110, 100, 90, 80 나노볼트, 또는 그 이하)인, 치료 후 영향을 받은 눈의 FF-VEP 잠복기에 의해 지시된다. 이론에 한정됨 없이, 예로서 FF-VEP 및/또는 mfVEP에 의해 계측될 때, 치료 후 어느 한쪽 또는 양쪽 눈에서 잠복기 회복의 존재는 시신경(들)의 재수초화의 지표인 것으로 생각된다.

스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술 (SD-OCT) (이차 종결점)은 상이하고, 그리고 망막 신경 섬유층 (RNFL - 망막 내에 시신경의 무수초 부분) 및 망막신경절 세포층 (RGCL - 망막 내에 시신경 축삭돌기에 대한 뉴런 세포체)의 두께를 계측한다. AON 이후에 RNFL 및 RGCL에서 두께의 감소는 축삭돌기 및 뉴런 상실 (사망)의 증거인 것으로 고려된다. 구체예에서, RNFL 및/또는 RGCL 두께의 감소된 상실, 예를 들면, 정상적인 눈 (가령, 정상적인 타안)에서 RNFL 및/또는 RGCL의 두께와 비교하여 두께에서 12%보다 적은 (가령, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 6%, 4%, 또는 그 이하보다 적은) 감소는 신경축삭돌기 보호 및/또는 수복의 증거이다.

구체예에서, 시기능은 시력, 예를 들면, 저대비 (가령, 1.25 또는 2.5%) 문자 명확성 (LCLA) 또는 고대비 (가령, 100%) 시력 (HCVA)에 의해 계측된다. 저대비 문자 명확성 (이차 종결점)은 저대비 (백색 배경에서 희미한 회색 문자)의 정도를 구별하는 환자의 능력의 척도이다. 고대비 시력은 고대비 (백색 배경에서 흑색 문자)의 정도를 구별하는 능력의 척도이다. 구체예에서, 시력은 개체가 정확하게 판독할 수 있는 문자의 숫자로 보고된다. 구체예에서, 시력, 예를 들면, LCLA 및/또는 HCVA에서 증가 (가령, 최소한 6개 문자, 예를 들면, 최소한 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40개, 또는 그 이상 문자)는 AON-영향을 받은 눈에서 시기능의 향상 또는 보존의 증거이다.

구체예에서, 시각적 삶의 질은 본원에서 설명된 방법에 따라서 이용되는 종결점이다. 구체예에서, 시각적 삶의 질은 본원에서, 예를 들면, 실시예 6에서 설명된 바와 같이 계측된다. 가령, 시각적 삶의 질은 환자 기록 결과 검사에 의해 계측된다. 예시적인 환자 기록 결과 검사는 NIH-NEI 시기능 설문지 (NEI-VFQ) (가령, Mangione et al. Arch. Opthalmol. 116.11(1998):1496-1504를 참조한다) 및 신경-안과 보충서 (NOS-10) (가령, Raphael et al. Am. J. Ophthalmol. 142.6(2006):1026-35.e2를 참조한다)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 구체예에서, 본원에서 설명된 환자 기록 결과 검사, 예를 들면, NEI-VFQ 및/또는 NOS-10에서 최소한 4 포인트 (가령, 최소한 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 이상 포인트)의 증가는 시각 관련된 삶의 질의 향상의 증거이다.

추가 임상 효능 종결점

일정한 구체예에서, 개체는 다음을 비롯한 추가 임상적 척도를 이용하여 평가될 수 있다:

a) 처리 속도의 2가지 검사 (PASAT 및 부호 숫자 모델리티 검사 [SDMT]), 그리고 기억과 학습의 2가지 검사 (언어 기억에 대한 선택적 회상 검사 [SRT] 및 시각 기억에 대한 짧은 시공간 기억력 검사-개정판 [BVMT-R])을 포함하는 MS 인지 복합 종결점에 의해 계측될 때 인지 기능에서 기준선으로부터 변화;

b) Scripps 신경학적 순위평가 척도 (SNRS) 또는 EDSS 검사에 의해 결정될 때 임상적 재발의 심각도; 및/또는

c) 6 분 보행 (6MW) 보행 시간에서 기준선으로부터 ≥10% (가령, ≥15%, ≥20% , ≥30%) 악화 (3 개월 또는 그 이상 동안 지속된 악화).

예시적인 MRI 효력 종결점

새로운 병변 및 이전부터 존재하는 병변 둘 모두에서 초점 수준 및 확산 수준에서 수복의 척도에 집중된 뇌 MRI의 분석은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함할 수 있다:

(i) 새로운 뇌 병변의 분석:

a) 증가된 및 감소된 자화 전달 비율 (MTR)을 갖는 Gd 병변 용적 백분율;

b) 개체마다 병변을 척도의 단위로 하여, 정상적으로 보이는 백색질 (NAWM)에 비하여 새로운 Gd 병변 평균 MTR에서 개시로부터 변화;

c) 개체를 척도의 단위로 하여, MTR이 정상치 아래로 하락하는 (새로운 MTR 병변) 스캔마다 복셀에 대한 MTR 신호에서 개시로부터 변화;

d) 개체를 척도의 단위로 하여, 새로운 Gd 병변 방사 확산성에서 개시로부터 변화;

e) 개체를 척도의 단위로 하여, MTR이 정상치 아래로 하락하는 (새로운 MTR 병변) 스캔마다 복셀에 대한 방사 확산성에서 개시로부터 변화; 또는

f) 새로운 Gd 뇌 병변으로부터 만성 흑색 홀로의 전환 백분율, 여기서 만성 흑색 홀은 개시로부터 최소한 6 개월 후에도 여전히 가시적인 T1 낮은 신호 강도로서 규정된다.

(ii) 이전부터 존재하는 뇌 병변 (기준선 스캔에서 존재하는 병변)의 분석:

a. 비정상적인 T1 용적에 대한 기준선으로부터 MTR에서 변화;

b. 비정상적인 T2 용적에 대한 기준선으로부터 MTR에서 변화;

c. T1 낮은 신호 강도와 연관되지 않은 비정상적인 T2 용적에 대한 기준선으로부터 MTR에서 변화;

d. 비정상적인 T1 용적에 대한 기준선으로부터 확산 텐서 영상 (DTI)에서 변화;

e. 비정상적인 T2 용적에 대한 기준선으로부터 DTI에서 변화; 또는

f. T1 낮은 신호 강도와 연관되지 않은 비정상적인 T2 용적에 대한 기준선으로부터 DTI에서 변화.

(iii) 확산성 뇌 MRI 메트릭스의 분석:

a) 뇌 용적 변화 백분율;

b) 대뇌 피질 뇌 용적에서 기준선으로부터 변화;

c) 시상 부피에서 기준선으로부터 변화; 또는

d) 전뇌 방사 확산성에서 기준선으로부터 변화.

e) 전뇌 MTR에서 기준선으로부터 변화.

예시적인 환자 기록 결과 (PROs) 효력 종결점

일정한 구체예에서, 개체는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는 환자 기록 결과에 의해 평가될 수 있다:

a) 12-항목 다발성 경화증 보행 척도 (MSWS-12).

b) ABILHAND 56-항목 설문지.

c) 29-항목 다발성 경화증 충격 척도 (MSIS-29).

d) 짧은 형태 (36) 건강 조사 (SF-36).

e) MSNQ-정보제공자 및 MSNQ-환자

효력 종결점 분석

일반적인 분석 방법

요약 통계가 제시될 수 있다. 연속 종결점의 경우에, 요약 통계는 일반적으로 다음을 포함할 수 있다: 무작위배정되거나 또는 투약된 개체의 숫자; 또는 데이터, 평균, SD, 중앙 및 범위를 갖는 개체의 숫자. 범주 종결점의 경우에, 요약 통계는 일반적으로 다음을 포함할 수 있다: 무작위배정되거나 또는 투약된 개체의 숫자; 데이터를 갖는 개체의 숫자, 또는 각 범주에서 데이터를 갖는 개체의 퍼센트.

예시적인 일차 종결점 분석

예시적인 일차 효력 종결점은 복합 종결점 (EDSS, T25FW, 9HPT, 또는 PASAT)의 성분 중에서 1가지 또는 그 이상에서 확증된 임상적 향상을 갖는 개체의 백분율을 포함할 수 있다. 확증된 향상자의 백분율은 치료군에 의해 제시될 수 있고, 그리고 데이터는 로지스틱 회귀 모형에 의해 분석될 수 있다. 확증된 향상까지 시간은 Cox 비례 위험 모형을 이용하여 분석될 수 있다. 기준선 EDSS, T25FW, 9HPT (우세와 비우세 손 둘 모두), PASAT 및 층화 인자가 공변량으로서 로지스틱 회귀 및 Cox 모형 둘 모두에 포함될 수 있다. 만약 2번의 기준선 EDSS 사정이 수행되면, 더욱 높은 EDSS 점수가 분석에 이용될 수 있다. MRI 활성 역시 잠재적인 공변량으로서 탐구될 수 있다.

예시적인 이차 종결점 분석

두 번째 효력 종결점은 복합 종결점 (EDSS, T25FW, 9HPT, 또는 PASAT)의 성분 중에서 1가지 또는 그 이상에서 확증된 임상적 악화를 갖는 개체의 백분율을 포함할 수 있다. 확증된 악화자의 백분율은 치료군에 의해 제시될 수 있고, 그리고 데이터는 로지스틱 회귀 모형에 의해 분석될 수 있다. 확증된 악화까지 시간은 Cox 비례 위험 모형을 이용하여 분석될 수 있다. 기준선 EDSS, T25FW, 9HPT (우세와 비우세 손 둘 모두), PASAT 및 층화 인자가 공변량으로서 로지스틱 회귀 및 Cox 모형 둘 모두에 포함될 수 있다. 만약 2번의 기준선 EDSS 사정이 수행되면, 더욱 높은 EDSS 점수가 분석에 이용될 수 있다. MRI 활성 역시 잠재적인 공변량으로서 탐구될 수 있다.

탐구적인 종결점 분석

탐구적인 종결점은 임상적 메트릭스, MRI 메트릭스 및 PRO 변수를 포함할 수 있다. 이들은 연속 변수의 경우에 요약 통계 또는 범주 변수의 경우에 도수 분포를 제시함으로써 요약될 수 있다. 이용되는 통계학적 방법은 변수의 성격에 의존할 것이다. 이진 변수는 로지스틱 회귀 모형을 이용함으로써 분석될 수 있다; 연속 변수는 상응하는 기준선 및 층화 인자에 맞추어 조정함으로써, 공분산 분석 모형을 이용하여 분석될 수 있다. 시간 대 사건 변수는 상응하는 기준선 및 층화 인자에 맞추어 조정함으로써, Cox 비례 위험 회귀 모형을 이용하여 분석될 수 있다. 빈도 변수는 음이항 회귀 모형 또는 윌콕슨 순위 합계 검증에 의해 분석될 수 있다.

보행 사정

T25FW

T25FW는 25 피트의 일정시한 보행이다. T25W는 주로 큰 장애가 있는, 예를 들면, EDSS 단계 6-6.5인 개체에서 악화에 반응성인, 단거리에 걸쳐 정량적 보행 능력의 척도이다. 이것은 하지 기능의 정량적 척도로서 이용될 수 있다. 대체로, 환자는 명확하게 표지화된 25-풋 코스의 한쪽 끝을 향하고, 그리고 가능한 빨리, 하지만 안전하게 25 피트를 보행하라는 지시를 받는다. 이러한 과제는 환자가 동일한 거리를 되돌아 보행하도록 함으로써 다시 한 번 즉시 시행될 수 있다. 환자는 T25W를 완결할 때, 보조 장치를 이용할 수 있다. 검사를 완결하는데 3 분의 시간 한계가 통상적으로 이용된다. 상기 검사는 만약 환자가 5 분 휴식 기간 후 T25W의 시험 2를 완결할 수 없거나, 또는 만약 환자가 3 분 내에 시험을 완결할 수 없으면 중단된다.

9HPT

9HPT는 9-홀 페그 검사이다. 이것은 EDSS 또는 T25FW에 의해 계측되지 않는 상지 (가령, 팔과 손) 기능의 임상적으로 중요한 양상을 포착하는 정량적 척도이다. EDSS 및 T25FW와 달리, 9HPT는 넓은 EDSS 범위를 교차하여 반응성이다. 대체로, 환자는 단지 그들의 손만을 이용하여 한 번에 하나씩 9개의 페그를 집어 올리고, 그리고 모든 홀이 채워질 때까지 가능한 빨리 이들 페그를 페그 보드 상에 홀 내로 집어넣도록 요청받는다. 환자는 이후, 지체 없이, 페그를 한 번에 하나씩 이전하고 이들을 가능한 빨리 용기로 되돌려 놓아야 한다. 우세와 비우세 손 둘 모두 2회 시험된다 (우세 손의 2회 연속 시험, 바로 뒤에 비우세 손의 2회 연속 시험). 검사를 완결하는데 5 분의 시간 한계가 통상적으로 이용된다. 상기 검사는 만약 환자가 9HPT 시험의 1회 시험을 5 분 내에 완결할 수 없으면 중단된다; 만약 환자가 자신의 우세 손으로 시험을 5 분 내에 완결할 수 없으면, 상기 환자는 통상적으로, 비우세 손으로 시험에 들어가라는 지시를 받는다.

6MW

6 분 보행 검사 (6MW)는 보행 거리를 사정하는데 이용된다. 대체로, 환자는 6 분 동안 물리적 도움 없이 가능한 가장 빠른 속도로 보행하도록 요청받고, 그리고 거리가 계측된다. 보조 장치가 이용될 수 있긴 하지만, 검사마다 일관되게 유지되고 문서화되어야 한다. 환자는 가능하면 연속적으로 보행해야 하지만, 환자는 검사 동안 속도를 늦추어 정지하거나 또는 휴식할 수 있다.

SNRS

Scripps 신경학적 순위평가 척도 (SNRS)는 정신작용 및 기분; 눈 및 관련된 뇌신경, 예를 들면, 시력, 시야, 눈 움직임, 안진; 하부 뇌신경; 각 사지, 예를 들면, 우상측, 좌상측, 우하측, 좌하측에서 운동 기능; 깊은 힘줄 반사, 예를 들면, 상지, 하지; 바빈스키 징후, 예를 들면, 왼쪽, 오른쪽; 각 사지, 예를 들면, 우상측, 좌상측, 우하측, 좌하측에서 감각 기능; 소뇌 징후, 예를 들면, 상지, 하지; 그리고 보행 걸음걸이 균형, 예를 들면, 생리자율신경 기능장애, 예를 들면, 방광 기능장애, 성기능장애에 대한 특수한 범주를 비롯한 여러 파라미터를 계측한다.

EDSS

전술된 바와 같이, EDSS는 MS에서 빈번하게 발생하는 증상에 주력하는 표준화된 신경학적 검사에 근거된다. EDSS는 신경학적 검사를 통해, 7가지 기능적 시스템을 사정한다: 시각, 뇌간, 피라미드, 소뇌, 감각, 장/방광 및 대뇌. 이에 더하여, EDSS는 또한, 보행 범위의 사정을 포함한다. 기능적 시스템 점수 및 보행 범위에 근거하여, EDSS 단계가 결정된다. EDSS의 범위는 0로부터 10까지 19 단계를 포함하는데, EDSS 단계 0은 완전하게 정상적인 검사에 상응하고, 그리고 EDSS 단계 10은 MS에 기인한 사망에 상응한다. 0 및 4 사이에 EDSS 순위평가의 경우에, 상기 등급은 개별 FS의 점수에 주로 의존한다. 4 초과의 순위평가의 경우에, EDSS는 보행의 능력과 범위에 의해 주로 결정된다.

환자 기록 결과 사정

MSWS-12

다발성 경화증 보행 척도-12 (MSWS-12) 검사는 보행 능력의 자가 평가된 척도이다. 상기 검사는 보행에 대한 MS의 충격을 설명하는, Likert-유형 반응의 12가지 설문을 내포한다. 이들 설문은 30명의 MS 환자 면담, 전문가 견해 및 문헌 리뷰로부터 산출되었다.

ABILHAND 56-항목 설문지

ABILHAND 56-항목 설문지는 일상 과제, 예를 들면, 급식, 분장 또는 관리 과제를 수행할 때 겪는 문제점에 관한 환자의 경험을 계측하도록 설계된 수동 능력의 척도이다. ABILHAND는 56가지의 비편견 양수 활동을 내포하는데, 환자들은 4-수준 등급: 0 = 불가능, 1 = 매우 어려움, 2 = 어려움, 3 = 쉬움에서 이들을 판단하도록 요청받는다.

MSIS-29

다발성 경화증 충격 척도 29 (MSIS-29)는 MS의 신체적 및 심리학적 파라미터를 계측하는 29가지 항목 자가 기록 순위평가 척도이다. 이들 항목 중에서 3가지는 제한된 능력을 다루고, 그리고 나머지 26가지 항목은 질환의 증상 또는 결과에 의한 충격에 관련된다. 이들 항목 중에서 20가지는 신체 기능을 지칭한다. 반응은 1 내지 5의 5가지 포인트 Likert 등급 범위를 이용한다.

SF-36

짧은 형태 36 (SF-36) 검사는 전체 건강 관련된 삶의 질을 계측한다. SF-36은 환자가 일반적으로, 의사로부터 개입이 거의 또는 전혀 없는 상태에서 완결할 수 있는 구조화된, 자가 기록 설문지이다. SF-36의 경우에는 단일 합계 점수가 없고, 그 대신에 이것은 8가지 하위척도 및 2가지 요약 점수를 산출한다. 8가지 하위척도는 신체 기능, 신체적 문제에 기인한 역할 제한, 육체적 통증, 전반적인 건강 지각, 생명력, 사회적 기능, 감정적 문제에 기인한 역할 제한, 그리고 정신적 건강을 포함한다. 2가지 요약 점수는 신체적 성분 요약 및 정신적 건강 성분 요약을 포함한다.

인지 검사 사정

여러 인지 검사 기기가 아래와 같이, 복합 파라미터의 값을 결정하는데 이용될 수 있다.

부호 숫자 모델리티 검사 (SDMT)

SDMT는 처리 속도 및 작업 기억을 평가하는데 검사인데, 여기서 개체는 특정한 숫자를 참고 키 (key)에 근거하여 소정의 기하학적 도면과 쌍짓기하도록 90 초가 제공된다. 이것은 여러 해 동안 웩슬러 지능 척도 내에 포함되었던 숫자 부호 또는 코딩 과제 검사를 본떠 모형화된다 (가령, Wechsler et al. (1974) Manual for the Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised. New York: Psychological Corporation; Wechsler et al. (1981) WAIS-R Manual. New York: Psychological Corporation). 일부 환자가 손재주를 부릴 때 겪는 한계를 인식하고, Rao 및 동료들은 경구 반응만을 포함하도록 SDMT를 변형하였다 (Rao et al. (1991) Neurology 41: 685-691). 본 발명에서 선택된 이러한 경구 SDMT에서, 참가자는 처리되는 숫자와 부호를 내포하는 8.5 x 11 인치 시트가 제공된다. 자극의 위쪽 열은 9개 부호를 포함하는데, 이들은 각각, 키 내에 단일 숫자와 쌍짓기된다. 페이지의 나머지는 이들 부호의 가성-무작위배정된 순서를 갖고, 그리고 참가자의 과제는 각각의 부호와 연관된 숫자로 가능한 빨리 입으로 반응하는 것이다. 점수는 90 초 시간 프레임 내에 개체에 의해 만들어진 정확한 정합의 총수 (110 중에서)이다.

우수한 검사-재검사 신뢰도 (r = 0.93 - 0.97, p < .001)가 MS 개체에서 확립되었다 (Benedict et al. (2006) Journal of the International Neuropsychological Society 12: 549-558; Benedict et al. (2008) Multiple Sclerosis 14: 940-946). MS 환자 및 정상적인 대조를 구별하기 위한 우수한 변별 타당도 (d= 1.0 - 1.5, p < .001) (가령, Deloire et al. (2005) Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 76: 519-526; Benedict et al. (2006) Journal of the International Neuropsychological Society 12: 549-558; Houtchens et al. (2007) Neurology 69: 113-123; Strober et al. (2009) Multiple Sclerosis 15: 1077-1084; Parmenter et al. (2010) J Int Neuropsychol Soc 16: 6-16을 참조한다), 그리고 RRMS 환자 및 SPMS 환자를 구별하기 위한 우수한 변별 타당도 (d= 0.8, p < 0.001)(Benedict et al. (2006) Archives of Neurology 63: 1301-1306을 참조한다) 역시 확증되었다. 이에 더하여, 성과 및 뇌 MRI 사이에 상관 또한 문서화되었다 (가령, Benedict et al. (2007) Multiple Sclerosis 13: 722-730; Houtchens et al. (2007) Neurology 69: 113-123; Tekok-Kilic et al. (2007) NeuroImage 36: 1294-1300을 참조한다).

페이스 조절된 연속 부가 검사 (PASAT)

진탕증으로부터 회복 중인 환자를 사정하기 위해 Gronwall 등에 의해 최초 개발된 PASAT는 환자에게 각각의 연속 숫자를 바로 앞 숫자에 더하면서, 일련의 61개 녹음된 숫자를 모니터링하도록 요구한다 (Gronwall et al. (1977) Perceptual and Motor Skills 44: 367-373). PASAT는 신속한 정보 처리 및 2개 과제에 집중력의 동시적 할당 둘 모두뿐만 아니라 합리적으로 온전한 계산 능력을 필요로 한다. 본래 형식에서, PASAT는 4가지 자극간 간격 (2.4 초, 2.0 초, 1.6 초 및 1.2 초)에서 시행되었다. 자극간 간격 및 발화 속도의 숫자는 차후에, Rao 및 동료들에 의해 MS 환자용으로 3.0 초 및 2.0 초로 변경되었다 (Rao et al. (1991) A Manual for the Brief, Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis: National Multiple Sclerosis Society; Rao et al. (1991) Neuropsychological Screening Battery for Multiple Sclerosis: National Multiple Sclerosis Society; Rao et al. (1991) Neurology 41: 685-691; Rao et al. (1991) Neurology 41: 692-696).

상기 검사의 이러한 후자 버전은 MS 기능적 복합척도 (MSFC) 및 MACFIMS 종합검사의 한 가지 성분으로 선택되었다 (Benedict et al. (2002) Clinical Neuropsychologist 16: 381-397). MS 개체군에서 검사-재검사 신뢰도는 r= 0.78 내지 0.93의 범위이다 (Benedict et al. (2006) Journal of the International Neuropsychological Society 16: 228-237; Drake et al. (2010) Multiple Sclerosis 16: 228-237). MS 환자 및 정상적인 대조를 구별하기 위한 우수한 변별 타당도 (d= 0.5 - 0.7, p < 0.001 내지 0.34) (Deloire et al. (2005) Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 76: 519-526; Benedict et al. (2006) Journal of the International Neuropsychological Society 12: 549-558; Houtchens et al. (2007) Neurology 69: 113-123; Strober et al. (2009) Multiple Sclerosis 15: 1077-1084; Parmenter et al. (2010) J Int Neuropsychol Soc 16: 6-16; Drake et al. (2010) Multiple Sclerosis 16: 228-237), 그리고 RRMS 환자 및 SPMS 환자를 구별하기 위한 우수한 변별 타당도 (d= 0.5, p < 0.002) (Benedict et al. (2006) Archives of Neurology 63: 1301-1306)가 확증되었다. 관심되는 PASAT 점수는 각 발화 속도에서 정확한 반응의 총수이다. PASAT의 Rao 버전의 2가지 대안적 형태 (PASAT 3" 및 PASAT 2")가 가용하고 본 발명에서 선택되었다. PASAT 3"에서 자극은 3 초마다 제공되고, 반면 PASAT 2"에서 자극은 2 초마다 제공된다.

선택적 회상 검사 (SRT)

SRT는 선행성 기억상실의 영역에서 연구를 수행한 Buschke 등 (Buschke et al. (1974) Neurology 24: 1019-1025를 참조한다)에 의해 최초 개발되었다. 환자들에게 각 연속적인 학습 시험에서 전체 단어 목록을 회상하도록 요청하기 보다는, 실험자는 각 연속적인 학습 시험에서 회상되지 않은 단어만을 반복하였다. 차후에, 여러 기억 시험자가 상기 검사 및 대안적 형태에 대한 규범적인 데이터를 개발하였다. 주의할 점은 본래 버전은 15개 단어 및 12회 학습 시험을 이용한 검사의 형태에 근거되었다는 점이다. 이런 시행은 고되고 시간 소모적이고, 그리고 이런 이유로, SRT의 더욱 짧은 형태에 많은 관심이 몰렸다. MS 연구에서 폭넓게 이용되는 시행 절차는 Rao 등에 의해 개발된 6-시험 형태이다 (가령, Rao et al. (1991) A Manual for the Brief, Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis: National Multiple Sclerosis Society; Rao et al. (1991) Neuropsychological Screening Battery for Multiple Sclerosis: National Multiple Sclerosis Society; Rao et al. (1991) Neurology 41: 685-691; Rao et al. (1991) Neurology 41: 692-696을 참조한다). 이러한 6-시험 형식이 본 발명에서 활용된다. SRT 단어 목록의 다수의 상이한 버전이 존재한다. 성인에 대한 Hannay 및 Levin의 단어 목록, 검사 형태 1과 3이 본 발명에서 활용된다 (Hannay et al. (1985) J Clin Exp Neuropsychol. 7: 251-263). SRT의 변별 타당도는 MS 개체 및 정상적인 대조를 구별하는 SRT d = 0.6 내지 d= 1.0으로, 여러 연구에서 확립되었다 (가령, Rao et al. (1991) A Manual for the Brief, Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis: National Multiple Sclerosis Society; Deloire et al. (2005) Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 76: 519-526; Strober et al. (2009) Multiple Sclerosis 15: 1077-1084를 참조한다). SRT 조사 결과는 뇌 MRI에서 목격되는 바와 같이 뇌실 확장과 연관될 수 있는 것으로 또한 밝혀졌다 (R²= 0.14; p=0.05) (Christodoulou et al. (2003) Neurology 60: 1793-1798).

간편 시공간 기억력 검사 개정판 (BVMT-R)

BVMT-R은 웩슬러 기억 척도로부터 시각 재생 하위검사의 라인을 따라서 동등한 대안적 형태 시각 기억력 검사를 개발하려는 초기 노력에 근거된다 (Benedict et al. (1993) Neuropsychological Rehabilitation 3: 37-51; Benedict et al. (1995) Clinical Neuropsychologist 9: 11-16; Wechsler et al. (1987) Wechsler Memory Scale-Revised Manual. New York: Psychological Corporation). 초기에, BVMT는 6가지 시각 디자인의 1-페이지 프레젠테이션에 단일 노출만을 포함하였다. 개정판은 자극에 3회 10-초 노출을 포함한다 (Benedict et al. (1997) Brief Visuospatial Memory Test - Revised: Professional Manual. Odessa, Florida: Psychological Assessment Resources, Inc.; Benedict et al. (1996) Psychological Assessment 8: 145-153). 각 노출 후, 개체는 종이의 빈 시트에 연필을 이용하여 매트릭스를 재현하도록 요청받는다. 정확도 및 위치에 대한 엄격한 채점 기준이 있다. 25 분 지연 후, 환자는 다른 노출 없이 다시 한 번 정보를 재현하도록 요구받는다. 최종적으로, 예/아니오 인식 과제가 제시된다. BVMT-R은 r=0.85 내지 r=.91의 범위에서 변하는 검사-재검사 신뢰도 (Benedict et al. (1996) Psychological Assessment 8: 145-153; Benedict et al. (2005) Journal of the International Neuropsychological Society 11: 727-736)뿐만 아니라 MS와 정상적인 대조 개체 (d= 0.9, p<0.) (Strober et al. (2009) Multiple Sclerosis 15: 1077-1084; Parmenter et al. (2010) J Int Neuropsychol Soc 16: 6-16) 및 RRMS와 SPMS 환자 (d=0.6, p<0.001) (Benedict et al. (2006) Archives of Neurology 63: 1301-1306) 사이에 우수한 변별 타당도로, 탁월한 재현성을 갖는다. BVMT-R 성과 및 뇌 MRI 조사 결과 사이에 상관의 형태에서 예측 타당도 역시 확립되었다. 게다가, 광범위한 연구에서, 상기 검사의 6가지 형태 모두 동등하게 어려운 것으로 증명된다. 본 발명에서 관심되는 변수는 총괄 학습 및 지연 회상 점수이다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 예시되는데, 이들 실시예는 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에서 인용된 모든 참고문헌, 도면, 서열 목록, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 본원에서 참조로서 편입된다.

실시예

실시예 1: 임상 연구에서 항-LINGO-1 항체의 효력

AON은 시신경을 손상시켜 미엘린초의 상실 및 축삭돌기 손상을 유발하고, 그리고 시기능의 상실을 유발할 수 있다, 예를 들면, 영구적인 구조적 및 기능적 시력 결손을 유발할 수 있다. AON은 MS의 초기 현성 중에서 한 가지이다. MS와 AON 병변의 병리에는 공통성 (가령, 탈수초화, 축삭돌기 상실, 염증)이 있다. 현재 치료는 급성기에서 염증을 감소시키지만 장기간 시력 결과에는 영향을 주지 않는 고용량 정맥내 (IV) 코르티코스테로이드에 제한된다. 따라서, AON에서 및 더욱 일반적으로, 급성 손상 동안 중추신경계 (CNS)에서 수복과 보호를 뒷받침할 수 있는 요법에 대한 요구가 충족되지 않고 있다.

AON은 항-LINGO-1의 작용 기전: 재수초화 및 신경보호를 계측하기 위한 우수한 임상적 모형인 것으로 고려된다. 항-LINGO-1은 CNS-특이적 세포 표면 당단백질이고 희소돌기아교세포 분화, 수초화와 재수초화의 저해제인 LINGO-1 (류신-풍부한 반복 및 면역글로불린 도메인-내포 신경돌기 생장 저해제 수용체-상호작용 단백질-1)을 향해 지향된 혁신적인 인간 단일클론 항체이다. 항-LINGO-1은 재수초화와 신경보호의 전임상 모형에서 효력을 보여주었고, 그리고 1 단계 임상 연구에서 충분히 내약성이었다. 가령, Mi et al. CNS Drugs 27.7(2013):493-503; 및 Tran et al. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 1.2(2014):e18을 참조한다.

무작위배정된, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬-군 2 단계 (RENEW) 시험 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01721161)은 AON의 첫 번째 에피소드의 개시 이후에 CNS 재수초화에 대한 항-LINGO-1, 예를 들면, BIIB033, 예를 들면, 오피시누맙의 효력과 안전성을 결정하고, 그리고 생명 작용의 증명을 확립하는 것을 목적으로 하였다. RENEW 시험에서, 항-LINGO-1의 2가지 상이한 작용 기전 (MOA)이 연구되었다: (i) 시각 유발 전위 (VEP)에 의해 계측될 때 잠복기 회복을 통한 재수초화; 및 (ii) 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술 (SD-OCT)에 의해 계측될 때 망막 신경 섬유층 (RNFL)의 감소 및 망막신경절 세포층 (RGCL) 박화를 통한 신경보호.

방법

4 주마다 100 mg/kg의 항-LINGO-1 항체 또는 위약의 총 6회 정맥내 주입을 제공받는 82명 환자의 군은 RENEW) 시험 ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01721161에 따라 AON의 첫 번째 에피소드 이후에, 치료된 환자에서 항-LINGO-1 항체의 효과를 평가하기 위해 치료되었다.

적격 개체는 18-55세이었고, 다발성 경화증 (MS)의 병력이 없었고, 그리고 첫 번째 편측성 AON 에피소드를 경험하고 있었다. AON의 진단은 다음 중에서 최소한 2가지의 존재에 근거되었다: 감소된 시력; 구심성 신경동공 결손; 색각 상실; 시야 이상; 및 눈 움직임 시에 통증. 등록은 탈수초성 병변이 뇌 자기 공명 영상 상에 나타나는 지와 상관없이 허용되었다. 다발성 경화증 (MS; 새로 진단됨)의 개시로서 AON은 허용되었다. 참가자는 만약 그들이 다음을 나타내면 배제되었다: MS를 지시하는 시신경염의 이전 에피소드/이전 중추신경계 탈수초성 사건; MS의 확립된 진단; 어느 한쪽 눈에서 ± 6 디옵터 또는 그 이상의 굴절 이상; AON에 기인하지 않은 시력의 상실; 심각한 디스크 부종 또는 출혈의 병력 또는 증거; 선별검사에서 타안에서 비정상적인 전체 필드 시각 유발 전위 (FF-VEP); 수반성 안과학 장애, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 황반 삼출물, 황반 부종, 녹내장, 심각한 난시, 눈 외상, 시신경척수염, 허혈 시신경병증, 선천성 안진, 또는 기능적 및 해부학적 종결점의 사정을 혼란스럽게 만들 수 있었던 다른 안과 질환; 임의의 임상적으로 유의미한 심장, 내분비학적, 혈액학적, 간, 면역학적, 물질대사, 비뇨기, 폐, 신경학적, 피부과학적, 정신의학적, 종양학적, 신장, 심각한 알레르기성 또는 아나필락시스 반응, 또는 다른 주요 질환의 병력; HIV, C형 간염 감염, 또는 B형 간염 감염의 병력; 최근 2 년 이내에 약물 또는 알코올 남용의 병력; 최근 3 개월 이내에 다른 연구에서 등록되거나 또는 항-류신-풍부한 반복 및 면역글로불린 도메인-내포 신경돌기 생장 저해제 수용체-상호작용 단백질-1 (항-LINGO-1)을 이용한 이전 연구에 참여함; 또는 연구 요건을 준수할 능력 없음. 참가자는 또한, 만약 시험자가 참여를 적합하지 않게 만드는 다른 이유가 있다고 느끼거나, 또는 만약 여성 참가자가 현재 임신 중이거나, 모유 영양 중이거나 또는 연구 동안 임신할 계획이면 배제되었다.

모든 참가자는 무작위배정 전 3-5 일 동안 1 g 메틸프레드니솔론/일 IV로 치료를 제공받았다. 고용량 메틸프레드니솔론으로 치료 이후에, 참가자는 기준선으로부터 20 주차까지 4 주마다 (6회 치료) 위약 또는 항-LINGO-1 100 mg/kg IV에 1:1로 무작위배정되고 32 주차까지 추적되었다 (도면 1). 치료제를 준비하는 약사/약학 모니터만 맹검해제되었다. 참가자는 집중 대화형 음성 및 웹 응답 시스템을 이용한 순열된 블록 방법에 의해 무작위배정되었다. 블록 크기는 4이었고, 그리고 블록의 숫자는 50이었다. 독립된 생물통계학자가 무작위배정을 감독하는 것을 책임졌다.

효력을 사정하기 위해, 전체 필드 VEP (FF-VEP), 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술 (SD-OCT), 그리고 저대비 문자 명확성 (LCLA)이 선별검사에서, 기준선에서, 그리고 연구 종결 (32 주차)까지 4-8 주마다 사정되었다. 일차 종결점은 전체 필드 VEP (FF-VEP)를 이용하여 계측될 때, 기준선에서 영향을 받지 않은 타안과 비교하여 영향을 받은 눈에서 24 주차에서 시신경 전도 잠복기이었다. 기준선에서 영향을 받지 않은 타안과 비교하여 FF-VEP를 이용한 시신경 전도 잠복기의 회복은 재수초화를 평가하는 한 가지 방식이었다. 최종 잠복기 사정은 연구 종결 (32 주차)에서 수행되었다.

24 주차 (미리 특정됨)에서 타안보다 ≤10% 악화된 영향을 받은 눈 FF-VEP 잠복기로서 규정된 FF-VEP 잠복기 회복을 갖는 참가자의 숫자를 평가하는 것을 비롯하여, FF-VEP 잠복기에 근거된 다수의 추가 분석이 수행되었다. 이러한 회복 역치 주변에서 사후 민감도 분석이 수행되었다. ≥4회 주입을 제공받은 참가자 (사후)에 대한 치료군 사이에 치료 의도 (ITT) 개체군에서 24 주차에서 FF-VEP 잠복기에서 변화가 또한 결정되었다.

이차 효력 종결점은 24 주차에서 다음에서 변화를 포함하였다: (i) 기준선에서 영향을 받지 않은 눈과 비교하여 영향을 받은 눈에서 RNFL 두께; (ii) 기준선에서 영향을 받지 않은 눈과 비교하여 영향을 받은 눈에서 RGCL/내부 망상 망막층 (IPL) 두께; (iii) 1.25%와 2.5% Sloan 문자 차트를 이용하여 계측된 기준선으로부터 저대비 문자 명확성 (LCLA)에서 변화; 영향을 받은 눈의 자체 기준선 값이 이용되었다. 망막 신경 섬유층 및 신경절 세포층의 두께 (스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술 (SD-OCT)을 이용하여 계측됨) 및 저대비 문자 명확성 (LCLA)에서 변화가 신경보호를 평가하는데 이용된 방법이었다.

치료 사이에 비교는 다음의 개체 집단에서 공분산 분석 (ANCOVA) 및 혼합된 효과 모형 반복 측정 (MMRM)에 의해 평가되었다: (i) 프로토콜별 (PP; 연구를 완결하였고, > 1회의 치료 투약을 놓치지 않았고, 그리고 MS 변경 요법을 제공받지 않았던 개체) 및 (ii) 치료 의도 (ITT; ≥ 1회의 연구 치료 투약을 제공받았던 모든 무작위배정된 개체).

효력 종결점의 경우에, 조정된 평균 변화가 계산되었고, 그리고 치료 사이에 비교가 24 주차에서 공분산 분석 (ANCOVA) 및 32 주까지 혼합된 효과 모형 반복 측정 (MMRM)에 의해 평가되었다. 32 주차 데이터는 치료 효과가 치료 종결 (24 주차) 및 연구 종결 (32 주차) 사이에 지속되는 지를 점검하기 위한 지지 분석으로서 이용되었다.

이들 환자 개체군에 관한 더욱 상세한 설명은 다음과 같다:

치료 의도 개체군 (ITT)

모든 무작위배정된 환자는 항-LINGO-1 또는 위약의 최소한 1회 투약을 제공받았지만 (프로토콜에 대한 그들의 순응도와 상관없이), 연구를 반드시 완결한 것은 아니었다. 이것은 중단한 환자마다 마지막에 관찰된 데이터 포인트를 연구 종결 때까지 이월시킨다. ITT 개체군은 더욱 적은 용량을 제공받았고, 그리고 최종 관찰 데이터는 이월되어, 관찰된 치료 효과에 잠재적으로 영향을 주었다.

프로토콜별 개체군

프로토콜별 개체군은 연구를 완결하였고, 항-LINGO-1 또는 위약의 1회 이상 투약을 놓치지 않았고, 그리고 연구 기간 동안 MS 변경 요법을 제공받지 않았던 ITT 개체군으로부터 개체로서 규정된다. 이월된 최종 관찰 결과는 ANCOVA 분석에서 귀속에 이용되었다.

24 주차에서 타안보다 ≤ 10% 악화된 영향을 받은 눈 FF-VEP 잠복기로서 규정된 FF-VEP 잠복기 회복을 갖는 환자 대 이것이 없는 환자의 하위군은 또한, 카이제곱 검증을 이용하여 치료군 사이에서 비교되었다 (사후 분석); 이들 분석을 위한 10% 컷오프 인근의 민감도 분석은 카이제곱 및 피셔의 정확 검증 둘 모두를 이용하였다. 영향을 받지 않은 타안의 기준선이 ANCOVA 및 MMRM에서 기준선 공변량으로서 이용되었다.

FF-VEP의 계측

모든 센터는 International Society for Clinical Electrophysiology of Vision 및 American Clinical Neurophysiology Society 지침 둘 모두를 준수하는 표준 프로토콜을 이용하여 모든 FF-VEP 연구를 수행하도록 요구받았다. 각 VEP 연구는 2명의 감춰진 임상적 전기생리학자에 의해 독립적으로 해석되었다. 만약 데이터 일치가 특정된 파라미터 내에 있지 않으면, 세 번째 감춰진, 독립된 임상적 전기생리학자가 자신의 최고 판단 및 전문지식에 따라 판독자 불일치를 조화시키고 최종 해석을 제공함으로써 데이터를 조정하였다. 각 VEP는 참가자의 다른 VEP 데이터 중에서 어느 것에도 관계없이 해석되었다. 중심 판독자는 데이터 수집 또는 분석에 관여하지 않았다.

SD-OCT에 의한 RGCL/IPL 및 RNFL의 계측

SD-OCT 스캔은 표준화된 연구 프로토콜에 따라 획득되었다. 이미지는 Spectralis (Heidelberg Engineering, Heidelberg Germany) 또는 Cirrus (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) 시스템으로부터 각 현장에서 획득되었다.

이미지가 Spectralis System에서 획득된 각 참가자의 경우에, 다음의 스캔 패턴이 각 눈에서 획득되었다: 16의 ART 세팅에서 고속 방식으로 중심와 중심 포인트에서 집중된 황반의 20⁰ x 20⁰ 영역을 커버하는 조밀한 97-라인 미리 설정된 스캔이 감각신경 망막층 및 유리체망막 경계면을 영상하는데 이용되었다; 25의 ART 세팅에서 고해상 방식으로 중심와 중심 포인트에서 집중된 30⁰ x 5⁰ 영역을 커버하는 7-라인 미리 설정된 스캔 패턴이 중심 황반을 사정하는데 이용되었다; 9의 ART 세팅에서 고속 방식으로 시신경에서 집중된 15⁰ x 15⁰ 영역을 커버하는 시신경 유두부 73-라인 미리 설정된 스캔이 시신경, 유두주위 영역 및 상응하는 유리체망막 경계면을 영상하는데 이용되었다; 시신경에서 집중된 RNFL 미리 설정된 시신경 12⁰ 직경 원 스캔이 RNFL 두께를 계측하는데 이용되었다.

이미지가 Cirrus System에서 획득된 각 참가자의 경우에, 다음의 스캔 패턴이 각 눈에서 획득되었다: 중심와 중심 포인트에서 집중된 황반의 6 mm x 6 mm 영역을 커버하는 512 x 128 황반 큐브가 감각신경 망막층 및 유리체망막 경계면을 영상하는데 이용되었다; 중심와 중심 포인트에서 집중된 5-라인 래스터 (HD) 미리 설정된 래스터 스캔 패턴이 중심 황반을 사정하는데 이용되었다; 시신경에서 집중된 200 x 200 시신경 큐브 미리 설정된 스캔이 시신경, 유두주위 영역 및 상응하는 유리체망막 경계면을 영상하고, 그리고 RNFL 두께를 계측하는데 이용되었다.

2명의 검증된 판독자가 감춰지고 독립된 방식으로, 황반과 RNFL 두께를 결정하였고, 그리고 각 참가자에 대한 암호화된 스캔에서 형태학적 사정을 하였다. 데이터 전문가가 2명의 판독자로부터 모든 일치하는 값을 시험 데이터베이스 내로 입력하였고 모순된 값을 플래그 표시하였다. 세 번째 검증된 상위 판독자가 모순된 값을 조정하였다. 상위 판독자는 자신의 최고 판단 및 전문지식에 따라 모든 판독자 불일치를 조화시키고, 자신의 결정을 최종 조정된 값으로 기록하였고, 데이터 전문가는 상기 값을 시험 데이터베이스 내로 입력하였다. 각 SD-OCT 범주 변수는 감춰진 판독자 사이에 합의된 결정 또는 판독자들이 동의하지 않을 때 조정된 결정에 따라, 존재, 부재 또는 판독불능 (스캔의 불량한 품질 또는 집중에 기인)으로서 등급 분류되었다. 신경절 세포 복합체 계측의 경우에, 2명의 독립된 판독자가 분절화 라인 배치를 사정하였고, 그리고 2명의 판독자가 불일치를 재결하였다. 조정, 재결 및 데이터 입력을 끝마친 후, 다른 감춰진 데이터 전문가가 시험 데이터베이스 내로 입력된 모든 값의 정확도를 실증하였다.

중심 서브필드 및 RNFL 두께는 각각, Heyex 소프트웨어 (Heidelberg Engineering) 및 Cirrus 소프트웨어 (Zeiss Meditech)를 이용하여 황반 및 RNFL Spectralis와 Cirrus 스캔에서 계측되었다. Spectralis 황반과 RNFL 분절화 라인 인공물은 수동으로 교정되었다. Cirrus 황반 분절화 라인 인공물 역시 수동으로 교정되었다. Cirrus RNFL 분절화 인공물은 소프트웨어 제한 때문에 수동으로 교정하는 것이 가능하지 않았다. RGCL/IPL 두께를 포함하는 신경절 세포 복합체는 맞춤형 반자동화 소프트웨어 (DOCTRAP)를 이용하여 계측되었다. 평균 RGCL 두께는 도면 2에서 도시된 바와 같은 초기 치료 당뇨병성 망막병증 연구에 상응하는 9개 섹터 각각에서 계산되었다. 이에 더하여, 모든 9개 섹터를 교차하여 전역 평균 두께가 결정되었다.

결과

82명 개체가 유럽, 오스트레일리아 및 캐나다 전역의 33개 장소에서 위약 또는 항-LINGO-1에 무작위배정되었다. 모든 개체는 ITT 분석에 포함되었다 (각 군에서 n=41). PP 개체군은 위약군에서 36명 개체 및 항-LINGO-1로 치료된 33명을 포함하였다 (도면 3). 이들 군은 기준선 인구 통계 (표 5) 및 연구 포기와 치료 중단의 비율에서 유사하였다 (도면 3).

표 5. 기준선에서 개체 인구학적 특징

특징	ITT			PP
	위약 n=41	항-LINGO-1 n=41	모든 개체 N=82	위약 n=36	항-LINGO-1 n=33	모든 개체 N=69
여성, %	76	66	71	75	64	70
백인, %	95	98	96	97	97	97
평균 ± SD 연령, y	32.4 ± 8.85	31.8 ± 7.17	32.1 ± 8.01	32.2 ± 8.80	31.2 ± 7.12	31.7 ± 8.00
중앙 (범위) 체중, kg	75 (47-119)	71.2 (46-106)	72.2 (46-119)	73.8 (50-119)	72.2 (46-106)	72.5 (46-119)
중앙 (범위) 신장, cm	169.0a (155-194)	170.0a (158-188)	170.0a (155-194)	169.5b (155-194)	170.0b (158-188)	170.0b (155-194)
^an=각 군에서 39; 총 N=78. ^b위약, n=34; 항-LINGO-1, n=31; 총 N=65.

하지만, AON의 더욱 심각한 사례는 스테로이드 치료 후 전도 차단 (임의의 FF-VEP 반응의 결여; 항-LINGO-1 대 위약군에 대해 2:1)의 출현율 및 AON 징후와 증상의 심각도에 의해 증명되는 바와 같이 위약보다 항-LINGO-1에 더욱 빈번하게 무작위배정되었다 (표 6).

표 6. 개체 임상적 특징

특징	ITT			PP
	위약 n=41	항-LINGO-1 n=41	모든 개체 N=82	위약 n=36	항-LINGO-1 n=33	모든 개체 N=69
첫 번째 AON 증상으로부터 첫 번째 투약까지 평균 ± SD 일자 ^a	24.6 ± 3.44	23.6 ± 3.98	24.1 ± 3.73	24.3 ± 3.49	24.0 ± 3.75	24.2 ± 3.59
확증된 AON 진단으로부터 첫 번째 투약까지 평균 ± SD 일자	19.2 ± 4.85	18.7 ± 4.73	19.0 ± 4.77	19.1 ± 4.97	19.2 ± 4.55	19.1 ± 4.74
영향을 받은 오른쪽 눈을 갖는 숫자 (%)	19 (46)	25 (61)	44 (54)	16 (44)	20 (61)	36 (52)
AON 진단에 대한 기준, n (%) 감소된 시력 감소된 색각 상대적 구심성 신경동공 결손 시야 결손 안구 통증 기타	36 (88) 30 (73) 34 (83) 32 (78) 31 (76) 5 (12)	41 (100) 33 (80) 31 (76) 37 (90) 36 (88) 4 (10)	77 (94) 63 (77) 65 (79) 69 (84) 67 (82) 9 (11)	31 (86) 27 (75) 29 (81) 27 (75) 27 (75) 5 (14)	33 (100) 26 (79) 23 (70) 30 (91) 28 (85) 4 (12)	64 (93) 53 (77) 52 (75) 57 (83) 55 (80) 9 (13)
선별검사 또는 기준선에서 AON 징후와 증상 ^b , n (%) 시야 결손 색상 탈포화 우토프 증상 팽화된 시신경 원판 상대적 구심성 신경동공 결손	29 (71) 33 (80) 8 (20) 8 (20) 33 (80)	34 (83) 32 (78) 18 (44) 12 (29) 30 (73)	63 (77) 65 (79) 26 (32) 20 (24) 63 (77)	25 (69) 28 (78) 6 (17) 6 (17) 28 (78)	27 (82) 25 (76) 16 (48) 11 (33) 24 (73)	52 (75) 53 (77) 22 (32) 17 (25) 52 (75)
기준선에서 영향을 받은 눈에서 FF-VEP 전도 차단, n (%)	5 (12)	10 (24)	15 (18)	5 (14)	6 (18)	11 (16)
기준선에서 타안에서 평균 ± SD FF-VEP 잠복기, ms	101.66 ± 5.248	102.66 ± 6.353	102.16 ± 5.812	101.00 ± 4.905	102.62 ± 6.074	101.78 ± 5.514
첫 번째 투약 전 평균 ± SD 뇌 Gd+ 병변 ^c	0.5 ± 1.61	0.2 ± 1.02	0.4 ± 1.35	0.2 ± 0.65	0.1 ± 0.35	0.1 ± 0.53
기준선에서 영향을 받은 눈에서 평균±SD RGCL/IPL 두께 - μm§	66.0±6.9	63.8±7.4	64.8±7.2	65.9±7.2	63.6±8.1	64.8±7.7
첫 번째 투약 전 뇌 T2 병변의 평균 ± SD 용적, ^a mL	1.0895 ± 1.31543	1.0900 ± 1.90443	1.0898 ± 1.62570	0.9461 ± 1.03425	0.8419 ± 1.54836	0.8948 ± 1.30383
Gd+ = 가돌리늄-증강. ^a고용량 IV 메틸프레드니솔론 치료 (3-5 일 동안 일일 1 g)의 완결 후 평균적으로 2 주에 제공된 첫 번째 투약. ^b증상은 미리 규정된 프로토콜에 따라서 균일하게 검사되지 않았다. ^cITT 개체군: 각 군에서 n=38; 총 N=76. § ITT 개체군의 경우에 위약군에서 n=38 및 오피시누맙 군에서 n=40, 총=78; 프로토콜별 (PP) 개체군의 경우에 위약군에서 n=34 및 오피시누맙 군에서 n=32, 총=66. PP 개체군: 위약, n=34; 항-LINGO-1, n=33; 총 N=67.

치료 시에 평균 시간은 위약군에서 23.0 ± 4.12 주 및 항-LINGO-1 군에서 22.5 ± 5.01 주이었다. PP와 ITT 개체군에서, 항-LINGO-1 군은 24 주차에서 (표 7) 및 32 주차에서 위약과 대비하여 향상된 시신경 전도 잠복기를 보여주었다. PP 개체군에서, 항-LINGO-1-치료된 환자는 위약과 대비하여 잠복기 회복에서 유의미하게 향상된 평균 차이를 보여주었다: 24 주차에서 7.55 msec (95% CI, -15.1 내지 0.0, ANCOVA p=0.05) (도면 4) 및 32 주차에서 9.13 msec (95% CI, -16.1 내지 -2.1, MMRM p=0.01) (도면 10b). ITT 개체군에서 상응하는 차이는 24 주차에서 3.48 msec (95% CI, -10.6 내지 3.7, p=0.33) (도면 4) 및 32 주차에서 6.06 msec (95% CI, -12.7 내지 0.5, p=0.07) (도면 10b)이었다. ≥4회 주입을 제공받았던 ITT 개체군으로부터 참가자에서, 24 주차에서 FF-VEP 잠복기에서 향상은 PP 개체군 분석 결과와 유사하였다: ANCOVA를 이용한 -6.1 ms (95% CI, -13.3 내지 1.1; P=0.10)의 위약과 대비하여 치료 차이인 22.0 (위약; n=38) 대 15.8 (항-LINGO-1; n=37)의 조정된 평균 변화.

32 주 기간 동안, 이차 효력 종결점, SD-OCT 및 LCLA에서 차이 없음이 관찰되었다. (표 7 및 도면 5와 6). 부작용 (AE)의 전체 발생률과 심각도는 치료군 전역에서 유사하였다. 치료-관련된 심각한 AE는 주입-관련된 과민 반응 (N=2) 및 간 아미노전달효소에서 일시적인 무증상성 상승 (N=1)이었다.

표 7. 24 주차에서 일차와 이차 효력 결과의 요약

	ITT		PP
종결점	위약 및 항-LINGO-1에 대한 변화, 플러스 위약과 대비하여 차이 (95% CI)	P 값	위약 및 항-LINGO-1에 대한 변화, 플러스 위약과 대비하여 차이 (95% CI)	P 값
시신경 잠복기 (FF-VEP)에서 평균 변화	20.83 ms; 17.34 ms -3.48 ms (-10.61 내지 3.65)	.33	22.24 ms; 14.69 ms -7.55 ms (-15.12 내지 0.01)	.05
RNFL 두께 (SD-OCT)에서 평균 변화 백분율	-11.77%; -15.66% -3.89% (-9.70 내지 1.92)	.19	-12.22%; -16.98% -4.76%(-11.26 내지 1.74)	.15
RGCL/IPL 두께에서 평균 변화	-9.90 μm; -11.05 μm -1.15 μm (-4.51 내지 2.21)	.50	-10.17 μm; -11.93 μm -1.76 μm (-5.50 내지 1.98)	.35
LCLA에서 변화; 영향을 받은 눈, 1.25% Sloan 문자 차트	8.1; 6.5 -1.6 (-6.9 내지 3.6)	.54	7.2; 6.0 -1.2 (-6.6 내지 4.3)	.66
LCLA에서 변화; 영향을 받은 눈, 2.5% Sloan 문자 차트	11.9; 11.0 -0.8 (-6.5 내지 4.9)	.77	11.6; 10.8 -0.8(-6.7 내지 5.2)	.80
CI = 신뢰 구간.

FF-VEP 잠복기가 기준선에서 영향을 받은 눈 (타안보다 >3% 악화되거나 또는 전도 차단을 갖는 것으로 규정됨)에서 손상된 ITT 개체군에서 참가자 중에서, 항-LINGO-1 군에서 환자 중에서 53% (16/30)는 위약군 중에서 26% (9/34)와 비교하여, 24 주차에서 FF-VEP 잠복기 회복 (타안보다 ≤ 10% 악화된 영향을 받은 눈 FF-VEP 잠복기로서 규정됨)을 가졌다 (P=.0279). 12 주차에서, 항-LINGO-1 군 중에서 29% (10/35) 및 위약군 중에서 12% (4/33)는 정상적인/경미하게 연장된 FF-VEP 잠복기를 가졌다 (P=0.09). 유사한 결과가 PP 개체군에서 관찰되었는데, 24 주차에서 항-LINGO-1 중에서 54% (15/28) 및 위약군 중에서 27% (9/33) (P=0.04), 그리고 12 주차에서 항-LINGO-1 중에서 30% (9/30) 및 위약군 중에서 13% (4/31) (P=0.10)가 정상적인/경미하게 연장된 FF-VEP 잠복기를 가졌다. PP 개체군에서 수행된 사후 민감도 분석은 10%가 잠복기 회복을 지시하는데 적합한 컷오프이라는 것을 증명하였다 (표 8을 참조한다).

표 8. 프로토콜별 개체군에서 전체 필드 시각 유발 전위 잠복기 회복 민감도 분석.

	기준선		12 주차		24 주차
	위약	항-LINGO-1	위약	항-LINGO-1	위약	항-LINGO-1
>3% 연장된 잠복기 또는 전도 실패를 갖는 숫자	34 (n=36)	30 (n=33)
타안보다 ≤5% 악화됨	1/34 (3)	2/30 (7)	0/31	4/30 (13)	5/33 (15)	9/28 (32)
타안보다 >5% 악화됨 또는 전도 차단 - 숫자 (%)	33/34 (97)	28/30 (93)	31/31 (100)	26/30 (87)	28/33 (85)	19/28 (68)
차이*	4		13		17
카이제곱 P 값	0.48		0.04		0.12
피셔 정확 P 값	0.60		0.05		0.14
타안보다 ≤8% 악화됨	1/34 (3)	2/30 (7)	2/31 (6)	7/30 (23)	8/33 (24)	14/28 (50)
타안보다 >8% 악화됨 또는 전도 차단 - 숫자 (%)	33/34 (97)	28/30 (93)	29/31 (94)	23/30 (77)	25/33 (76)	14/28 (50)
차이*	4		17		26
카이제곱 P 값	0.48		0.06		0.04
피셔 정확 P 값	0.60		0.08		0.06
타안보다 ≤10% 악화됨	1/34 (3)	2/30 (7)	4/31(13)	9/30 (30)	9/33 (27)	15/28 (54)
타안보다 >10% 악화됨 또는 전도 차단 - 숫자 (%)	33/34 (97)	28/30 (93)	27/31 (87)	21/30 (70)	24/33 (73)	13/28 (46)
차이*	4		17		27
카이제곱 P 값	0.48		0.10		0.04
Fisher 정확한 P 값	0.60		0.13		0.06
타안보다 ≤12% 악화됨 - 숫자 (%)	3/34 (9)	4/30 (13)	7/31 (23)	13/30 (43)	9/33 (27)	15/28 (54)
타안보다 >12% 악화됨 또는 전도 차단 - 숫자 (%)	31/34 (91)	26/30 (87)	24/31 (77)	17/30 (57)	24/33 (73)	13/28 (46)
차이*	4		20		27
카이제곱 P 값	0.56		0.08		0.04
피셔 정확 P 값	0.70		0.11		0.06
타안보다 ≤15% 악화됨 - 숫자 (%)	3/34 (9)	10/30 (33)	11/31 (35)	16/30 (53)	11/33 (33)	16/28 (57)
타안보다 >15% 악화됨 또는 전도 차단 - 숫자 (%)	31/34 (91)	20/30 (67)	20/31 (65)	14/30 (47)	22/33 (67)	12/28 (43)
차이*	24		18		24
카이제곱 P 값	0.02		0.16		0.06
피셔 정확 P 값	0.03		0.20		0.08
* 차이는 항-LINGO-1의 백분율 마이너스 위약의 백분율로서 계산되었다.

24 주차에서 위약 대 항-LINGO-1에 대한 SD-OCT에 의한 RNFL와 RGCL/IPL 두께 또는 LCLA에서 변화의 두 번째 효력 종결점에 대해 치료 효과 없음이 관찰되었다 (PP 개체군에 대해 표 9를 참조한다). 하지만, PP 개체군에서 대다수의 RGCL/IPL 박화는 첫 번째 연구 용량 투여 이전에 일어났고, 그리고 이들 모두 4 주차에 두 번째 용량이 제공되기 이전에 일어났다 (표 6, 도면 6; 상응하는 타안 데이터는 표 10에서 제공됨). ITT 개체군에 대한 이차 종결점에 대한 결과는 유사하였다 (표 11, 도면 5).

표 9. 프로토콜별 개체군에 대한 24 주차에서 이차 효력 결과 (공분산 분석).

종결점	위약 (N=36)	오피시누맙 (N=33)
RNFL 두께에서 평균 변화 백분율 - SD-OCT*; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선 타안	-12.2	-17.0
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)*	-4.8 (-11.3 내지 1.7)
P 값	0.15
RGCL/IPL 두께에서 평균 변화 - μm^*; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선 타안	-10.2	-11.9
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)*	-1.8 (-5.5 내지 2.0)
P 값	0.35
LCLA에서 변화 - 1.25% Sloan 차트^†; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선	7.2	6.0
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)^†	-1.2 (-6.6 내지 4.3)
P 값	0.66
LCLA에서 변화 - 2.5% Sloan 차트^†; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선	11.6	10.8
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)^† P 값	-0.8 (-6.7 내지 5.2) 0.80
CI는 신뢰 구간을 표시하고, RGCL/IPL은 망막신경절 세포층/내부 망상 망막 층을 표시하고, RNFL은 망막 신경 섬유층을 표시하고, 그리고 SD-OCT는 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술을 표시한다. * 감소 (음성 값)는 망막 층의 상실을 나타낸다; 위약과 대비하여 차이는 오피시누맙 군에서 치료 개시 전에 눈에 띄는 더욱 심각한 급성 시신경염을 나타낸다 (표 6). † 기준선으로부터 저대비 문자 명확성 (LCLA)에서 증가는 회복을 나타낸다; 위약과 대비하여 음성 차이는 치료 효과의 결여를 지시한다.

표 10. 연구의 코스에 걸쳐 치료 의도 (ITT) 및 프로토콜별 (PP) 개체군에서 타안에서 평균 망막신경절 세포층/내망상층 (RGCL/IPL) 두께 (스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술에 의해 계측됨).

평균 ±SD GCL/IPL 두께 - μm	ITT		PP
	위약 (N=41)	항-LINGO-1 (N=41)	위약 (N=36)	항-LINGO-1 (N=33)
기준선	69.2±5.7	69.8±5.5	68.9±5.8	70.5±5.7
12 주차	69.0±6.1	69.8±5.9	68.7±5.9	70.4±6.0
24 주차	69.1±5.8	69.9±6.5	68.8±5.7	70.2±6.5
32 주차	68.7±5.7	69.9±6.5	68.7±5.7	69.9±6.4

표 11. 치료 의도 개체군에 대한 24 주차에서 이차 효력 결과 (공분산 분석).

종결점	위약 (N=41)	항-LINGO-1 (N=41)
RNFL 두께에서 평균 변화 백분율 - SD-OCT*; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선 타안	-11.8	-15.7
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)*	-3.9 (-9.7 내지 1.9)
P 값	0.19
RGCL/IPL 두께에서 평균 변화 - μm^*; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선 타안	-9.9	-11.1
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)*	-1.2 (-4.5 내지 2.2)
P 값	0.50
LCLA에서 변화 - 1.25% Sloan 차트^†; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선	8.1	6.5
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)^†	-1.6 (-6.9 내지 3.6)
P 값	0.54
LCLA에서 변화 - 2.5% Sloan 차트^†; 24 주차에서 영향을 받은 눈 대 기준선	11.9	11.0
위약과 대비하여 24 주차에서 치료 차이 (95% CI)^†	-0.8 (-6.5 내지 4.9)
P 값	0.77
CI는 신뢰 구간을 표시하고, RGCL/IPL은 망막신경절 세포층/내부 망상 망막 층을 표시하고, RNFL은 망막 신경 섬유층을 표시하고, 그리고 SD-OCT는 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술을 표시한다. * 감소 (음성 값)는 망막 층의 상실을 나타낸다; 망막 박화가 매우 신속하게 일어났기 때문에 (≥ 절반이 첫 번째 투약 이전, 그리고 모두가 두 번째 투약까지), 위약과 대비하여 차이는 항-LINGO-1 치료군에서 눈에 띄는 더욱 심각한 급성 시신경염을 나타낸다. ^† 기준선으로부터저대비 문자 명확성 (LCLA)에서 증가는 회복을 나타낸다; 위약과 대비하여 음성 차이는 치료 효과의 결여를 지시한다.

24 주차에서 평균 RGCL 박화 (SD-OCT; 사후 분석에 의해 계측될 때)는 ITT 개체군에서 FF-VEP 잠복기 회복을 갖지 않는 개체보다 이를 갖는 개체에서 훨씬 낮았다. 평균 차이는 4.92 μm (95% CI, 1.39-8.46; P=.0071)이었다. RGCL/IPL 두께에서 조정된 평균 변화는 FF-VEP 잠복기 회복을 갖는 29명 개체 (위약, n=10; 항-LINGO-1, n=19)에서 -7.83 μm 및 이를 갖지 않는 40명 개체 (위약, n=26; 항-LINGO-1, n=14)에서 -12.75 μm이었다. PP 개체군에서, 4 주차에서, 평균 차이는 FF-VEP 잠복기 회복을 갖지 않는 개체에 비하여 FF-VEP 잠복기 회복을 갖는 개체에서 3.24 μm (95% CI, 0.10-6.39 P=.0435, ANCOVA에 의해)이었다. 24 주차에서, 평균 차이는 4.52 μm (95% CI, 0.86-8.17 P=.0164, ANCOVA에 의해)이었다. PP 개체군에 대한 결과는 도면 7에서 도시된다.

FF-VEP 잠복기에서 변화는 기준선 특징 (사후)에 의해 하위군에서 층화되었다. 결과는 표 12에서 도시된다. 중앙값은 각 특징 (뇌 T2 병변 용적 제외)에 대한 컷오프로서 이용되었다.

표 12. 하위군에서 층화된 FF-VEP 잠복기에서 변화.

특징		위약과 대비하여 24 주차에서 FF-VEP 치료 차이, ms ^a	P 값 ^a
연령	< 33세	-0.89	.87
	≥ 33세	-14.17	.01
치료됨	AON 개시로부터 < 25 일	-9.01	.12
	AON 개시로부터 ≥ 25 일	-6.68	.19
치료됨	스테로이드 후 < 15 일	-8.21	.14
	스테로이드 후 ≥ 15 일	-7.16	.20
저대비 문자 명확성 (LCLA) 점수	0, 2.5% Sloan chart	-6.46	.27
	> 0, 2.5% Sloan chart	-3.79	.48
고대비 시력 (HCVA) 점수	< 49	-10.92	.08
	≥ 49	-4.14	.41
뇌 T2 병변 용적 =	0^b	-10.48	.25
	> 0^c	-5.13	.23
^aANCOVA에 기초됨.^bn=5, 위약; n=8, 항-LINGO-1.^cn=29, 위약; n=25, 항-LINGO-1

항-LINGO-1의 치료 효과는 PP 개체군에서 연령-관련되었다. 더욱 어린 개체는 표 13에서 도시된 바와 같이, 더욱 나이든 개체보다 FF-VEP 잠복기에 대한 항-LINGO-1의 더욱 적은 효과를 가졌다. 연령에 따른, 24 주차에서 FF-VEP 잠복기에서 변화는 도면 8에서 도시된다. 치료군에서 ≤ 33세의 개체는 치료되지 않은 개체에 비하여 -0.89 msec의 차이에 이르는 16.93 밀리초 지연을 보여주었다 (95% CI -11.43 내지 9.65; ANCOVA에 근거된 P=.87). 하지만, > 33세의 개체는 치료되지 않은 개체에 비하여 -14.17 msec의 차이에 이르는 12.15 밀리초 지연을 보여주었다 (95% CI= 95% CI -24.83 내지 -3.52, ANCOVA에 근거된 P=.01).

표 13

연령	ms에서 위약 잠복기	ms에서 항-LINGO-1 잠복기	p-값
<33	116.9 (10.8)*	118.8 (15.9)	0.86
≥33	127.9 (18.1)	116.9 (17.4)	0.0099**
* 데이터는 평균 (SD) msec이다 **연령 상호작용에 의한 치료에 대한 p-값 = 0.081

항-LINGO-1의 효과는 PP 개체군에서 첫 번째 투약의 시점에 의해 영향을 받았다. 첫 번째 투약이 AON 개시로부터 <25 일에 투여된 환자의 경우에, 위약-치료된 군은 잠복기에서 20.2 msec 지연을 보여주었고, 그리고 항-LINGO-1 치료군은 -9.01 msec의 차이에 이르는 잠복기에서 11.19 msec 지연을 보여주었다 [95% CI -20.44 내지 2.42; p=0.12]. 첫 번째 투약이 AON 개시 후 ≥25 일에 투여된 환자의 경우에, 위약-치료된 군은 잠복기에서 23.91 msec 지연을 보여주었고, 그리고 항-LINGO-1 치료군은 -6.68 msec의 차이에 이르는 잠복기에서 17.23 msec 지연을 보여주었다 [95% CI -16.75 내지 3.39; p=0.19]. 따라서, AON 개시 직후에 (가령, AON 개시 후 25 일 이내에) 항-LINGO-1의 투여는 위약과 비교할 때 잠복기 지연에서 더욱 큰 감소를 야기하였다.

추가적으로, 항-LINGO-1의 치료 효과는 고대비 시력 (HCVA)에 의해 결정될 때, 더욱 심각한 기준선 시력 장애를 앓는 환자에서 더욱 확연하였다. 특히, 기준선에서 49개 문자보다 적은 HCVA를 갖는 (기준선에서 더욱 심각하게 시각적으로 손상된) 개체는 -10.92 밀리초의 잠복기 회복을 보여주었다 [95% CI -23 내지 1.2; p=0.076]. 기준선에서 49개 또는 그 이상 문자의 HCVA를 갖는 (기준선에서 덜 심각하게 시각적으로 손상된) 개체는 -4.14 밀리초의 잠복기 회복을 보여주었다 [-14.1 내지 5.86; p=0.41].

FF-VEP 잠복기에 대한 항-LINGO-1의 효력의 요약은 표 14에서 도시된다.

표 14

	24 주차 ANCOVA (LOCF)	24 주차 MMRM	32 주차 MMRM
ITT △ 차이 (p-값)	-3.48 (0.3337)	-4.11 (0.2546)	-6.06 (0.0711)
위약에 비하여 향상	16.8%	19.8%	28.7%
프로토콜별 △ 차이 (p-값)	-7.55 (0.0504)	-7.67 (0.0514)	-9.13 (0.0112)
위약에 비하여 향상	33.9%	34.6%	40.9%
기준선 타안 판독: 대략 100 msec (정상적인 평균 잠복기) 24 주차 위약 영향을 받은 눈 판독: 대략 123 msec (정상보다 ~20% 악화됨)

기준선에서 및 24 주차에서 장애에 근거하여 FF-VEP 반응자의 3가지 범주가 있었다. 이들 3가지 범주는 다음과 같았다:

(1) 영향을 받은 눈에 대한 비-기록가능한 기준선 잠복기 (심각한 초기 잠복기 지연을 지시) 및 영향을 받지 않은 타안의 기준선보다 >3% 악화된 첫 번째 기록가능한 잠복기를 갖는 개체, 여기서 영향을 받은 눈에 대한 24 주차 잠복기가 영향을 받지 않은 눈의 24 주차 잠복기의 10% 이내로 복귀하였다 (경미한 향상을 지시);

(2) 영향을 받지 않은 타안에 대한 기준선 잠복기보다 ≥10% 악화된 영향을 받은 눈의 계측가능한 잠복기를 갖는 개체, 여기서 (a) 영향을 받은 눈에 대한 24 주차 잠복기가 영향을 받지 않은 타안의 24 주차 잠복기의 10% 이내로 복귀하거나 (경미한 향상을 지시), 또는 (b) 영향을 받은 눈에 대한 24 주차 잠복기가 기준선으로부터 ≥15% 향상되었다 (실제적인 향상을 지시); 그리고

(3) 영향을 받지 않은 타안에 대한 기준선 잠복기의 10% 이내에 있었던 영향을 받은 눈에 대한 비정상적인 계측가능한 기준선 잠복기를 갖는 개체 (경등도 또는 중등도 잠복기 장애를 지시), 여기서 영향을 받은 눈에 대한 24 주차 잠복기가 정상 (영향을 받지 않은 눈의 24 주차 잠복기의 3% 이내)으로 복귀하였다.

또한, MRI가 항-LINGO-1 또는 위약군에서 병변 (가령, GD-증강 또는 T2 병변)을 검출함으로써 질환의 부담을 계측하는데 이용되었다. 표 10은 개체의 뇌에서 T2 병변의 크기, 위약 잠복기 및 항-LINGO-1 치료된 잠복기를 보여준다. 더욱 낮은 항-LINGO-1 잠복기는 더욱 작은 T2 병변과 상관하는 것처럼 보였다.

표 15

ml에서 질환의 T2 부담 (BOD)	위약 개체	위약 잠복기 (msec)	항 LINGO 개체	항 LINGO 잠복기 (msec)	치료 차이 (p 값)
0	4	17.72	8	7.35	-10.37 (0.24)
>0, 하지만 <0.78	14	20.13	15	13.08	-7.05 (0.207)
≥0.78	13	24.43	9	24.31	-0.1 (0.59)

실시예 2: AON에서 항-LINGO-1 단일클론 항체 BIIB033으로 치료된 개체에서 다국소성 시각 유발 전위에 의한 효력

시신경에서 탈수초성 사건을 지시하는, 단안 자극에 대한 피질 반응의 증가된 잠복기는 AON의 홀마크이고, 그리고 전체 필드 (FF) 시각 유발 전위 (VEP) 및 다초점성 VEP (mfVEP)를 이용하여 증명되었다. mfVEP로, 더욱 넓은 시야에 자극 및 더욱 정밀한 분석을 제공하기 위해 시야의 복수 영역에 시각 자극이 동시에 제공된다. Klistorner A, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(5):2770-2777을 참조한다.

실시예 1에서 설명된 바와 같이, RENEW 시험은 AON의 첫 번째 에피소드의 개시 이후에 CNS 재수초화에 대한 항-LINGO-1 항체의 효력과 안전성을 결정하는 것을 목표로 하였다. 실시예 1에서 설명된 RENEW 시험에서, AON 시험에서 전통적인 FF-VEP (연구를 위한 미리 특정된 일차 종결점)보다 치료 효력의 잠재적으로 향상된 척도로서 mfVEP의 이용을 탐색하기 위한 mfVEP 하위연구 역시 수행되었다. mfVEP 하위연구가 본 실시예에서 설명된다.

방법

RENEW 시험에 대한 프로토콜은 실시예 1에서 상세하게 설명된다. mfVEP 하위연구에서, mfVEP에 의해 계측된 시각 유발 전위 잠복기가 선별된 연구 장소에서 탐구적인 종결점으로서 포함되었다. mfVEP를 이용하여 사정된 개별 분절은 도면 9에서 도시된다. mfVEP는 무작위배정으로부터 24 주차 (일차 효력 분석) 및 32 주차 (연구 추적 조사의 종결)까지 4-주 간격에서 수행되었다. 24 주차 및 32 주차까지 타안 및 영향을 받은 눈에서 자체 기준선으로부터 mfVEP 잠복기에서 변화는 맹검 심사관에 의한 진행 분석을 이용하여 결정되었다. 중심 판독 센터가 mfVEP 하위연구의 훈련, 자격 인정, 품질 관리 및 데이터 분석에 이용되었다 (Vision Search, Sydney Australia와 공동으로 Duke Reading Center).

치료 사이에 비교는 ANCOVA 및 MMRM에 의해 평가되었다. FF-VEP 및 망막신경절 세포층/내망상층 두께와의 상관은 쌍별 상관 및 피어슨 상관 계수를 이용하여 사정되었다. 분석된 개체 군 (ITT, PP, FF-VEP 잠복기 회복을 갖거나 또는 갖지 않는 것들)은 실시예 1에서 상세하게 설명된다.

결과

mfVEP 하위연구는 RENEW 시험에 참여하는 개체 중에서 48%를 포함하였다 (N = 39/82); 18명은 위약으로 치료되었고, 그리고 21명은 항-LINGO-1로 치료되었다. 이들 군은 기준선 인구 통계에서 유사하였다 (표 16). 위약으로 치료된 16명 참가자 및 항-LINGO-1로 치료된 15명은 RENEW 시험에서 PP 개체군의 일부이었다.

표 16: 기준선에서 mfVEP 하위연구에서 개체의 인구학적 특징

특징	모든 환자 (n = 39)	위약(n = 18)	100 mg/kg 항-LINGO-1 (n = 21)
성별, % 여성	72	78	67
인종, % 백인	97	94	100
평균 연령 (세 ± SD)	32.3 ± 8.78	31.8 ± 9.93	32.7 ± 7.90
체중, kg (중앙, 범위)	75.0 (47-119)	75.0 (47-119)	72.2 (57-106)
신장, cm (중앙, 범위)	170.0 (155-194)*	170.0 (155-194)	171.0 (158-185)*
타안의 평균 ± SD 잠복기, ms		144.4 ± 6.2	147.7 ± 5.3
영향을 받은 눈의 평균 ± SD 진폭, nV		87.2 ± 48.6	78.4 ± 57.6
타안의 평균 ± SD 진폭, nV		156.8 ± 57.3	167.4 ± 34.6
< 60% 계측가능한 분절을 갖는 개체, n (%)	13 (34)	4 (22)	9 (45)

mfVEP = 다국소성 시각 유발 전위; SD = 표준 편차

*n = 20; 총합 = 38.

전체로서 (ITT) 및 PP 개체군 내에 포함된 mfVEP 하위연구로부터 개체에서, 항-LINGO-1-치료된 군은 위약과 대비하여 24 주차에서 향상된 VEP 잠복기를 보여주었다 (ITT 하위연구 개체군에서 -4.97 ms [P=.37] 및 하위연구 PP 개체군에서 -11.78 ms [P=.06]의 차이; 도면 10). 위약과 대비하여 ITT 하위연구에서 32 주차에서 -3.82 ms (P=.50) 및 PP 개체군 하위연구 (MMRM에 의한)에서 -9.38 ms (P=.15)의 향상이 목격되었다.

하위연구에 참여하는 총 13명 개체 (위약에 배정된 4명 및 항-LINGO-1에 배정된 9명)는 잠복기 회복을 갖지 않는 18명 (11명 위약; 7명 항-LINGO-1)과 비교하여, FF-VEP를 이용하여 잠복기 회복을 갖는 것으로 확인되었다 (24 주에서 영향을 받은 눈의 잠복기가 타안 기준선 잠복기의 10% 이내로 복귀하였다). mfVEP에 의한 잠복기 회복의 정도가 이들 개체에서 비교되었다. FF-VEP 잠복기 회복을 갖는 개체에서 24 주차에서 mfVEP 잠복기 지연이 훨씬 적었다 (도면 11). 또한, FF-VEP를 이용하여 두드러지지 않은 FF-VEP 잠복기 회복을 갖는 개체에서 mfVEP 진폭의 회복에서 유의미한 차이를 향한 추세가 있었다 (도면 11).

mfVEP 잠복기에 대한 항-LINGO-1의 효력의 요약은 표 17에서 도시된다.

표 17

	24 주차 ANCOVA (LOCF)	24 주차 MMRM	32 주차 MMRM
ITT 개체군 △ 차이 (p-값)	-4.970 (0.3680)	-5.636 (0.3127)	-3.592 (0.5543)
위약에 비하여 향상	22.1%	25%	18.5%
프로토콜별 △ 차이 (p-값)	-11.78 (0.0638)	-10.720 (0.0962)	-9.379 (0.1456)
위약에 비하여 향상	47.5%	44.9%	42.2%
RENEW 기준선 타안 평균 = 146msec RENEW 위약 영향을 받은 눈 24 주차 평균 = 169msec

하위연구 mfVEP 잠복기 또는 진폭 변화를 RENEW 시험 PP와 ITT 개체군에서 다른 효력 종결점과 비교하는 것은 여러 상관을 드러냈다 (표 18).

표 18: 영향을 받지 않은 타안의 기준선으로부터 영향을 받은 눈에 대한 24 주차에서 변화에 대해 확인된 높은 상관*

	하위연구 및 PP (n = 31)			전체 하위연구 (n = 39)
	위약 n = 16	100 mg/kg 항-LINGO-1 n = 15	총합	위약 n = 18	100 mg/kg 항-LINGO-1 n = 21	총합
평균 mfVEP 잠복기 및 FF-VEP 잠복기	r = 0.98	r = 0.93	r = 0.96	r = 0.98	r = 0.91	r = 0.95
평균 mfVEP 잠복기 및 평균 RGCL/IPL 두께		r = -0.50			r = -0.50
평균 mfVEP 잠복기 및 평균 mfVEP 진폭	r = -0.54			r = -0.54
평균 mfVEP 진폭 및 FF-VEP 잠복기		r = -0.52			r = -0.58
평균 mfVEP 진폭 및 FF-VEP 진폭	r = 0.63			r = 0.63
평균 mfVEP 진폭 및 평균 RGCL/IPL 두께		r = 0.51			r = 0.51

FF-VEP = 전체 필드 시각 유발 전위; ITT = 치료 의도; mfVEP = 다국소성 시각 유발 전위;

PP = 프로토콜별; RGCL/IPL = 망막신경절 세포층/내망상층

*하위군 mfVEP 잠복기 또는 진폭 결과는 RENEW 시험 PP와 ITT 개체군에서 다른 효력 종결점과 비교되었다.

추가적으로, 연구 동안 타안의 상태가 mfVEP 잠복기와 진폭에 의해 시간의 추이에서 관찰되었다. 시간의 추이에서 타안의 mfVEP 진폭은 표 19에서 도시된다.

표 19

방문	위약 (N = 18) 나노볼트	항-LINGO-1 (N = 21) 나노볼트	p-값
기준선	180.927(72.75)	196.237(55.89)
4 주차	161.802(54.83)	183.7(52.55)	0.236
8 주차	165.581(58.5)	179.5(52.36)	0.78
12 주차	159.456(57.28)	182.16(45.28)	0.18
16 주차	165.748(58.34)	186.14(49.15)	0.18
20 주차	153.78(55.74)	191.54(49.4)	0.0019
24 주차	162.726(58.81)	182.875(61.89)	0.048
32 주차	146.142(51.14)	186.218(55.57)	0.0006

타안에서 진폭 상실을 예방하고 진폭을 보존하는 것에 대한 강한 치료 효과가 mfVEP에 의해 관찰되었다. 도면 12를 참조한다. 도면 12에서 도시된 바와 같이, mfVEP 진폭은 위약 치료군의 타안에서 빠르게는 20 주차에 하락하였는데, 이것은 타안에 대한 손상의 존재를 지시한다. 항-LINGO-1로 치료된 군에서, mfVEP 진폭은 32 주 연구 내내 보존되었다. 따라서, 항-LINGO-1은 AON의 첫 번째 에피소드 이후에, 손상이 개체의 타안에서 확립되는 것을 예방하였다.

영향을 받은 눈 및 영향을 받지 않은 눈 둘 모두의 경우에, 32 주에 걸쳐 동일한 눈에서 기준선으로부터 MF-VEP 진폭에서 변화가 결정되었다. 영향을 받은 눈에서 기준선으로부터 영향을 받은 눈에서 치료에 의한 MF-VEP 진폭 (nV)에서 평균 변화는 표 20 및 도면 13에서 도시된다.

표 20. 32 주에 걸쳐 영향을 받은 눈에서 기준선으로부터 영향을 받은 눈에서 치료에 의한 MF-VEP 진폭에서 평균 변화.

영향을 받은 눈 ^a	평균 진폭, nV; 56개 분절		위약과 대비하여 차이
	위약	항-LINGO-1	추정된 차이	95% CI	P 값
4 주차에서 변화	23.548	25.210	1.662	-18.462 내지 21.786	.8678
8 주차에서 변화	30.743	30.335	-0.408	-21.083 내지 20.267	.9683
12 주차에서 변화	29.920	41.556	11.636	-13.257 내지 36.528	.3491
16 주차에서 변화	34.443	43.119	8.677	-15.225 내지 32.578	.4662
20 주차에서 변화	29.547	50.178	20.631	-3.621 내지 44.883	.0930
24 주차에서 변화	29.864	43.516	13.652	-11.658 내지 38.962	.2808
32 주차에서 변화	25.882	48.198	22.316	-1.261 내지 45.893	.0628

32 주에 걸쳐 영향을 받지 않은 눈에서 기준선으로부터 영향을 받지 않은 눈에서 치료에 의한 MF-VEP 진폭 (nV)에서 평균 변화는 표 21 및 도면 14에서 도시된다.

표 21. 32 주에 걸쳐 영향을 받지 않은 눈에서 기준선으로부터 영향을 받지 않은 눈에서 치료에 의한 MF-VEP 진폭에서 평균 변화.

타안	평균 진폭, nV; 56개 분절		위약과 대비하여 차이
	위약	항-LINGO-1	추정된 차이	95% CI	P 값
4 주차에서 변화	-14.017	-6.126	7.891	-5.926 내지 21.708	.2543
8 주차에서 변화	-12.361	-4.814	7.547	-9.399 내지 24.493	.3723
12 주차에서 변화	-18.452	-2.628	15.824	-0.608 내지 32.256	.0585
16 주차에서 변화	-17.522	-2.845	14.677	-1.456 내지 30.809	.0731
20 주차에서 변화	-24.336	1.120	25.456	8.150 내지 42.762	.0053
24 주차에서 변화	-17.565	-0.588	16.977	-0.225 내지 34.178	.0529
32 주차에서 변화	-31.407	1.926	33.333	16.408 내지 50.258	.0004

또한, 연구 동안 시간의 추이에서 타안의 잠복기 (msec)에서 변화가 mfVEP에 의해 계측되었다. MMRM-ITT 분석은 모든 시점을 이용하여 수행되었고 표 22에서 도시된다. 항-LINGO-1과 대비하여, 위약으로 치료될 때 타안에서 시간의 추이에서 mfVEP에 의해 계측된 잠복기에서 어떤 유의미한 차이도 없었다.

표 22

방문	위약 msec	항-LINGO-1 msec	차이	p-값
기준선	144.45(6.2)	147.68(5.33)
4 주차	145.35(6.8)	148.68(4.78)	0.623	0.43
8 주차	145.405(6.4)	148.37(4.8)	-0.442	0.63
12 주차	146.65(5.8)	149.110(4.7)	-0.772	0.41
16 주차	145.83(6.18)	149.56(4.3)	-0.487	0.59
20 주차	146.55(6.5)	148.7(5.1)	-1.885	0.09
24 주차	146.95(5.1)	148.18(5.28)	-1.749	0.11
32 주차	145.94(5.29)	149.14(4.68)	-0.771	0.39

비-회복자와 대비하여 FF-VEP 잠복기 회복자에서 효력 결과 척도의 비교는 표 23에서 도시된다 (숫자는 기준선과 대비하여 24 주에서 변화를 지시한다 (ITT)).

표 23

효력 척도	항-LINGO-1 또는 위약에서 회복자	항-LINGO-1 또는 위약에서 비-회복자	P 값
FF-VEP 잠복기 (msec)*	4.51 (N=29)	29.33 (N=37)	<0.0001
FF-VEP 진폭 (uV)*	-3.22 (N=29)	-2.64 (N=37)	0.587
mfVEP 잠복기 (msec)*	6.10 (N=13)	29.53 (N=16)	<0.0001
mfVEP 진폭 (nV)*	-42.47 (N=13)	-65.92 (N=16)	0.098
RGCL 두께 (마이크론)*	-7.83(N=29)	-12.75(N=40)	0.0071
1.25% LCLA (문자의 #)**	9.8 (N=27)	6.09 (40)	0.206
2.5% LCLA (문자의 #)**	13.47 (N=27)	11.44 (N=40)	0.512
HCVA (문자의 #)**	10.78(N=28)	12.40 (N=40)	0.528
39개 항목 VFQ	14.87 (N=28)	15.24 (N=39)	0.828
10개 항목 NOS	17.65 (N=27)	16.78 (N=38)	0.780
타안의 조정된 평균 대 기준선; * 영향을 받은 눈의 조정된 평균 대 기준선

RENEW 시험에 대한 결론

실시예 1에서 설명된 결과는 위약에 비하여 항-LINGO-1 군에서 FF-VEP에 의해 계측된 향상된 잠복기 회복 (잠복기 지연의 더욱 큰 단축)을 증명한다. PP 개체군에서 분석은 통계학적으로 유의하였다; ITT 개체군에서 분석은 긍정적인 추세를 보여주었다 (MMRM; 32 주차). 개별 수준에서, FF-VEP 잠복기 회복 분석은 영향을 받은 눈에서 잠복기가 위약 (26%)보다 항-LINGO-1로 치료된 2배 많은 개체 (53%)에서 정상으로 또는 정상에 가깝게 회복된다는 것을 보여주었다. FF-VEP 잠복기가 정상으로 또는 정상에 가깝게 회복된 개체는 그렇지 않은 개체 (평균, -12.75 μm)보다 훨씬 적은 RGCL 박화 (평균, -7.83 μm)를 경험하였다. 치료 효과의 크기 (전도 지연에서 약 40-50% 향상 또는 P100 잠복기에서 약 8-10 msec 감소)는 AON 이후에 항-LINGO-1에 의한 시신경 재수초화와 일치한다.

신경보호 효과를 계측하는, SD-OCT 박하, LCLA 및 고대비 시력의 이차 종결점에서 어떤 검출가능한 치료 효과도 관찰되지 않았다. 하지만, 이들 결과는 망막 박화가 매우 신속하게 (첫 번째 투약 전 최소한 절반 및 두 번째 투약 전 나머지) 일어났다는 것을 드러냈다.

또한, 항-LINGO-1에 의한 치료 효과는 더욱 높은 연령 군에서, 더욱 큰 기준선 시력 장애를 앓는 환자에서, 그리고 조기 치료 개시를 갖는 환자에서 더욱 우수하였다.

항-LINGO-1 항체, 오피시누맙은 위약에 비하여, 전체 필드 시각 유발 전위 (FF-VEP)에 의해 계측될 때, 연구의 일차 종결점, 잠복기 (신호가 망막으로부터 시각 피질로 이동하는 시간)의 회복에서 향상을 나타냈다. 상기 연구는 본원에서와 같이, 각각 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영술 (SD-OCT) 및 저대비 문자 명확성에 의해 계측될 때, 망막 층 (시신경 뉴런 및 축삭돌기)의 두께 및 시기능에서 변화를 비롯한 이차 종결점에 대한 어떤 검출가능한 효과도 보여주지 않았다. 이들 일차와 이차 종결점은 시각계에 대한 잠재적인 약물의 충격의 2가지 상이한 양상 (재수초화 및 신경보호)을 계측하였다. 이차 종결점, 저대비 시력 및 OCT 둘 모두에서 치료 효과의 결여는 일관된다. 본 연구에서 망막에 대한 어떤 신경보호 효과도 AON 병변에서 검출되지 않았다. 하지만, 항 LINGO-1 치료의 보호 치료 효과가 32 주에 걸쳐 영향을 받은 눈과 타안 시각 경로 둘 모두에서 mfVEP의 진폭에 대해 목격되었는데, 이것은 타안 mfVEP 진폭의 경우에 32 주에서 고도로 통계학적으로 유의하였다.

NCT01721161은 AON의 첫 번째 에피소드의 개시 이후에 축삭돌기 재수초화를 통한 시신경 병변의 수복을 할 수 있게 하는 항-LINGO-1의 능력을 연구하도록 설계되었다. 이것은 FF-VEP를 이용하여 뇌에서 망막 및 시각 피질 사이에 신경 전도의 잠복기를 계측함으로써 재수초화에 대한 효과를 특징지었다. 일차 종결점은 기준선에서 영향을 받지 않은 타안과 비교하여, 24 주차에서 영향을 받은 눈에 대한 FF-VEP 잠복기를 계측하였다. 결과는 24 주에서 프로토콜별 개체군에서 위약에 비하여 시신경 잠복기의 회복에서 34 퍼센트 향상 (p=0.0504), 그리고 32 주에서 훨씬 높은 향상을 증명하였다.

연구를 완결하지 못한 양쪽 군에서 환자를 포함하는 치료 의도 (ITT) 개체군의 분석은 긍정적인 추세를 보여주긴 하지만, 통계학적 유의성에 도달하지 못하였다.

본원에서 결과는 항-LINGO-1이 AON의 첫 번째 에피소드를 경험하지만, 진단가능한 MS를 아직 앓지 않는 환자에서 시신경 재수초화를 유발하는데 효과적이었다는 것을 증명한다. 게다가, 이것은 32 주에 걸쳐 영향을 받은 눈과 타안 시각 경로 둘 모두에서 mfVEP의 진폭에 대한 명확한 보호 효과를 증명하였다. 따라서, 초기에, AON의 첫 번째 에피소드 직후에 및 진단가능한 MS의 발달 전에 항-LINGO-1을 투여하는 것은 AON의 악화를 예방하고 및/또는 MS의 발달을 예방할 수 있다.

RENEW는 AON의 첫 번째 에피소드 이후에 시신경 재수초화와 일치하는 FF-VEP 잠복기의 관찰된 단축으로, 항-LINGO-1의 임상 효능을 증명하는 첫 번째 임상 시험이다. 일관된 결과가 다초점성 VEP (mfVEP)를 이용하여 잠복기를 계측하는 하위연구에서 관찰되었고, 그리고 실시예 2에서 설명된다. 진폭의 보호 효과는 영향을 받은 눈과 타안 둘 모두에 대해 mfVEP에 의해, 그리고 영향을 받은 눈에 대해 FF-VEP 진폭에 의해 목격되었다 (데이터 제시되지 않음). 안전성 분석으로부터 결과는 항-LINGO-1이 충분히 내약성이라는 것을 증명하는데, AE의 전체 발생률 및 심각도가 위약-치료된 개체와 유사하였다. 시험으로부터 안전성과 내약성 분석 결과는 실시예 3에서 설명되고, 그리고 시험으로부터 환자 기록 결과는 실시예 4에서 설명된다.

MS의 재발 형태를 앓는 참가자에서 항-LINGO-1을 조사하는 두 번째로 진행 중인 2 단계 용량-범위 발견 연구 (SYNERGY)는 가령, 임상 시험 식별자 번호 ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01864148에서 설명된다.

프로토콜별 개체군은 연구를 완결하고, 항-LINGO-1 또는 위약의 1회 이상 투약을 놓치지 않았고, 그리고 연구 기간 동안 MS 변경 요법을 제공받지 않았던 ITT 개체군으로부터 개체로서 규정된다.

실시예 2는 무작위배정된 임상 시험의 맥락에서 mfVEP의 최초 보고된 이용을 설명한다. mfVEP 하위연구로부터 결과는 24 주차 및 32 주차 둘 모두에서 위약에 비하여 항-LINGO-1 군에서 향상된 mfVEP 잠복기 (잠복기 지연의 더욱 큰 단축)를 증명하였다. 위약군 및 항-LINGO-1 군 사이에 차이는 모든 하위연구 참가자보다는 PP 개체군 내에 포함된 하위연구 개체를 비교할 때 더욱 컸다. FF-VEP 잠복기 (RENEW 연구 일차 종결점)가 정상으로 또는 정상에 가깝게 회복된 개체는 그렇지 않은 개체 (평균 29.53 ms)보다 기준선으로부터 24 주차까지 mfVEP 잠복기에서 훨씬 적은 지연 (평균 6.1 ms) 및 더욱 우수한 진폭 회복을 향한 추세 (P<.10)를 경험하였다. mfVEP 잠복기 변화는 FF-VEP 잠복기 변화와 고도로 상관되었고 (r ≥ 0.91), 반면 진폭 변화 사이에 상관은 낮았다 (r = 0.63).

mfVEP 하위연구로부터 결과는 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 일차 종결점 (FF-VEP)에 대한 전체 효력 결과와 일치한다. 이것은 mfVEP가 후보 CNS 재수초화와 신경보호 작용제의 효력을 조사하는 임상 시험에서 유력한 효력 종결점이 될 수 있었다는 것을 암시한다. 게다가, 다중심 국제 하위연구에서 신뢰할 만한 유익한 결과를 산출함으로써, 이러한 기술의 실행가능성이 확립되었다.

RENEW 연구 (mfVEP 하위연구 포함)로부터 치료 효과는 수개월 (3-6 개월) 이내에 일어났고, 그리고 항-LINGO-1에 의한 CNS 재수초화 작용 기전과 일치하는 크기 (약 8-10 msec)이었다. 항-LINGO-1 치료군에서 시간의 추이에서 타안에서 mfVEP 진폭의 유의미하게 감소된 상실로 인해, 항-LINGO-1은 아마도 신경보호 효과를 또한 갖는다. 이들 결과는 항-LINGO-1이 방지적으로 이용될 때 MS에서 신경보호적일 수 있다는 것을 암시한다. 이들 결과는 또한, 건강한 눈의 mfVEP가 초기에, 진단가능한 MS 증상의 발달 전 및/또는 AON의 개시 전 MS를 진단하는 한 가지 방식이 될 수 있었다는 것을 암시한다. 비록 진폭의 감소된 상실이 FF-VEP 연구에서 관찰되진 않았지만, 이것은 아마도, 진폭 변화에 대한 FF-VEP 계측의 민감도의 결여에 기인하였다. RENEW 연구에서 망막 신경축삭돌기 보호는 관찰되지 않았는데, 아마도 그 이유는 대부분의 박화가 첫 번째 투약의 시점까지 이미 발생했기 때문이다. 하지만, 시각 경로에서 대뇌 신경보호는 아마도, mfVEP 하위연구에서 등록된 RENEW 개체의 종적 32 주 추적 조사 동안 항 LINGO-1 치료에서 관찰되었다.

실시예 3: AON에서 항-LINGO1 항체의 안전성과 내약성

본원에서 (가령, 실시예 1과 2에서) 설명된 RENEW 시험 (NCT01721161)의 참가자에서 항-LINGO-1 항체의 안전성과 내약성이 사정되었다. RENEW 시험 프로토콜은 상기 실시예에서 상세하게 설명된다. 안전성과 내약성 사정은 부작용 (AE) 및 심각한 AE, 임상 실험실 결과 (혈액학, 혈액 화학, 소변 분석), 신체 검사 결과, 임상적으로-유관한 활력 징후 이상, 뇌 자기 공명 영상법 결과, 12-리드 심전도 판독, 혈액 내에 항-LINGO-1 항체의 계측, 그리고 AON 징후와 증상을 포함하였다. ≥ 1회의 연구 치료 투약을 제공받은 모든 개체가 안전성 개체군 내에 포함되었다.

결과

82명 개체는 위약 (n=41) 또는 항-LINGO-1 (n=41)을 제공받았고, 그리고 기준선 특징에서 거의 유사하였다 (표 5). AE를 앓는 개체의 숫자 및 이들 AE의 심각도는 위약군 및 항-LINGO-1 군 사이에 유사하였다 (표 24와 25). 심각한 AE를 앓고 치료를 중단하는 개체의 숫자는 위약군보다 항-LINGO-1 군에서 더욱 많았다 (표 24).

표 24. AE의 요약

AE, n (%)	위약 n=41	항-LINGO-1 n=41	모든 개체 N=82
임의의 AE	34 (83)	34 (83)	68 (83)
심각한 AE	2 (5)	5 (12)	7 (9)
치료-관련된 심각한 AE	0	3 (7)	3 (4)
AE에 기인한 중단된 치료	1 (2)	3 (7)	4 (5)
AE에 기인한 연구로부터 포기	2 (5)	3 (7)	5 (6)

표 25. AE의 심각도

AE, n (%)	위약 n=41	항-LINGO-1 n=41	모든 개체 N=82
임의의 AE	34 (83)	34 (83)	68 (83)
경등도 AE	12 (29)	13 (32)	25 (30)
중등도 AE	20 (49)	18 (44)	38 (46)
중증도 AE	2 (5)	3 (7)	5 (6)

4명의 개체가 AE로 인해 치료를 중단하였다. 위약군에서, 1명의 환자가 치료를 중단하였다 (MS로 인해). 항-LINGO-1 치료군에서, 3명의 환자가 치료-관련된 심각한 AE로 인해 치료를 중단하였다. 3명의 환자 중에서 2명은 과민성을 앓았고, 그리고 양쪽 환자에서, 반응은 두 번째 주입의 시작 직후에 일어났고 주입의 중단 직후에 완전히 해결되었다. 세 번째 환자는 간병증으로서 보고된 증가된 알라닌과 아스파르테이트 아미노전달효소의 무증상성 사례이었는데, 이것은 두 번째 주입 후 처음 관찰되었고 치료 중단 이후에 해결되었다.

심각한 AE는 7명의 개체에서 일어났다. 위약군에서 2명의 개체가 심각한 AE를 경험하였다. 치료를 중단한 개체에 더하여, 두 번째 개체는 바이러스 심낭염을 앓았고 시토메갈로바이러스에 대해 양성으로 검사되었다. 항-LINGO-1 군에서 5명의 개체가 심각한 AE를 앓았다; 3명은 치료를 중단하였고 (상기 참조), 1명은 MS 재발을 겪었고, 그리고 1명은 타안에서 시신경염을 앓았다.

신체 기관계 분류 (SOC)에 의한 AE의 발생률은 군 사이에 전반적으로 유사하였다 (표 26). 하지만, 위장관 장애는 위약보다 항-LINGO-1로 치료된 개체에서 더욱 빈번하게 일어났다. 가장 흔히 보고된 위장관 증상은 메스꺼움 (항-LINGO-1, 12% 대 위약, 7%) 및 소화불량 (항-LINGO-1, 5% 대 위약, 2%)이었다. 6가지 AE가 치료군과 상관없이, 모든 개체 중에서 ≥ 10%에서 일어났다 (표 27). 이들 중에서, 3가지는 위약보다 항-LINGO-1에서 더욱 빈번하게 일어났다: (i) 피로 (15% 대 12%), (ii) 메스꺼움 (12% 대 7%), 그리고 (iii) 감각이상 (10% 대 0). 나머지는 군 사이에 유사한 빈도에서 또는 위약군에서 더욱 빈번하게 일어났다 (우토프 증상). 주입의 시작 후 ≤ 4 시간에 발생하는 AE는 위약군보다 항-LINGO-1 군에서 더욱 높았다 (표 28). 동일한 사건이 모든 주입에서 일어나지는 않았고, 그리고 이들 사건은 두 번째와 세 번째 주입 후 가장 빈번하였다. 가장 흔한 주입-관련된 사건은 두통 (7%) 및 메스꺼움 (7%)이었다. 과민성의 양쪽 사건은 두 번째 주입 동안 일어났다.

표 26. 신체 기관계 분류에 의한 AE의 발생률

AE, n (%)	위약 n=41	항-LINGO-1 n=41
감염 및 침입	22 (54)	19 (46)
신경계 장애	22 (54)	22 (54)
일반적인 장애 및 투여 부위 이상	10 (24)	9 (22)
눈 장애	7 (17)	8 (20)
근골격 및 결합 조직 장애	7 (17)	8 (20)
피부 및 피하 조직 장애	7 (17)	6 (15)
위장관 장애	5 (12)	12 (29)
호흡성, 흉부 및 종격 장애	4 (10)	4 (10)
손상, 중독 및 시술후 합병증	3 (7)	2 (5)
조사	3 (7)	6 (15)
정신의학적 장애	3 (7)	3 (7)
신장 및 소변 장애	2 (5)	2 (5)
생식계 및 유방 장애	2 (5)	1 (2)

표 27. 개체 중에서 ≥ 10%에서 발생하는 AE의 발생률

AE, n (%)	위약 n=41	항-LINGO-1 n=41
비인두염	13 (32)	12 (29)
두통	11 (27)	11 (27)
피로	5 (12)	6 (15)
메스꺼움	3 (7)	5 (12)
감각이상	0	4 (10)
우토프 증상	6 (15)	3 (7)

표 28. 주입 후 ≤ 4 시간에 발생하는 AE를 앓는 개체의 숫자

	투약 1 (기준선)	투약 2 (4 주차)	투약 3 (8 주차)	투약 4 (12 주차)	투약 5 (16 주차)	투약 6 (20 주차)
위약 투약된 횟수 AE를 앓는 숫자	41 1	39 0	40 0	37 0	37 0	37 0
항-LINGO-1 투약된 횟수 AE를 앓는 숫자	41 3	40 8^a	38 6	37 4	35 5	36 2
^a 치료 중단을 야기하는 과민성의 2가지 사례를 포함한다.

17명의 개체는 기준선으로부터 > 7%의 체중 증가를 가졌다. 위약, n=4 (10%) 대 항-LINGO-1, n=13 (32%). 하위군 분석은 연구 동안 > 7%의 체중이 증가한 개체가 더욱 나쁜 기준선 질환 (더욱 높은 빈도의 전도 차단, 고대비 시력 장애, 그리고 시각 유발 전위 잠복기 지연을 포함)을 앓는다는 것을 보여주었다. 3명의 참가자는 > 7%의 체중 감소를 가졌다 (위약, n=2; 항-LINGO-1, n=1). 다른 안전성과 내약성 조사 결과는 군 사이에 유사하였다.

안전성과 내약성에 대한 결론

이들 결과는 100 mg/kg의 용량에서 항-LINGO-1이 일반적으로 충분히 내약성이고, 그리고 AE의 전체 발생률과 심각도가 위약-치료된 개체의 것과 필적했다는 것을 증명한다. 연구 동안, 소수의 치료-관련된 심각한 AE가 관찰되었고, 그리고 이들 모두 치료의 중단 시에 해결되었다. 치료에 관련되지 않은 심각한 AE의 발생률 또한 낮았고, 그리고 대다수가 MS 관련되었다.

치료와 상관없이 가장 흔한 AE는 비인두염, 두통, 피로, 우토프 증상 및 메스꺼움이었다. 위약보다 항-LINGO-1에서 더욱 높은 비율로 발생하는 가장 흔한 AE는 피로, 메스꺼움 및 감각이상이었다. 시험 동안 어떤 사망자도 발생하지 않았다. 심각한 부정적인 효과 (SAE)의 발생률은 위약 치료군 (5%)보다 항-LINGO-1 치료군 (12%)에서 더욱 높았다. 항-LINGO-1로 치료된 2명의 환자는 주입의 전후에 발생하는 과민 반응의 SAE를 앓았다. 1명의 환자는 간 아미노전달효소에서 무증상성 상승의 SAE를 앓았는데, 이것은 약물 중단 후 해결되었다.

어떤 면역원성도 관찰되지 않았다. 혈청 아미노전달효소 >3x ULN에서 무증상성 상승의 증가된 숫자가 위약 치료군에서보다 항-LINGO-1 치료군에서 목격되었다 (항-LINGO-1 7% 대 위약 0). 7%보다 큰 기준선후 체중 변화 (임의의 기준선후 시점에서 증가)의 증가된 발생이 항-LINGO-1 치료된 개체에서 목격되었다 (항-LINGO-1 32% 대 위약 10%).

AON의 치료에서 항-LINGO-1의 안전성과 내약성은 CNS 탈수초성 질환에 대한 항-LINGO-1의 이용 및 진행 중인 임상적 개발을 뒷받침한다.

실시예 4: AON을 앓는 개체에서 시력-관련된 삶의 질에 대한 항-LINGO-1 항체의 효과

RENEW 임상 시험은 상기 실시예에서 상세하게 설명된다. AON에 대한 또는 재수초화를 계측하기 위한 확립된 환자 기록 결과 (PROs)는 현재 없다. 따라서, RENEW 시험에서, 더욱 탐구적인 종결점이 사정되었다. 특히, 시각-관련된 삶의 질 (QoL)에 대한 PRO 척도인 미국 국립안연구센터 시각기능설문지 25 (NEI VFQ-25) (Mangione CM, et al. Arch Ophthalmol. 1998;116(11):1496-1504)가 항-LINGO-1의 치료 유익성을 평가하기 위해 수행되었다. 이러한 분석은 RENEW에서 항-LINGO-1 또는 위약에 무작위배정된, AON을 앓는 환자의 자가 기록 시기능을 평가하였다.

RENEW 시험의 프로토콜은 상기 실시예에서 상세하게 설명된다. 13가지 부칙 항목을 포함하는 NEI-VFQ-25 및 10-항목 신경-안과 보충서 (NOS-10 (Raphael BA, et al. Am J Ophthalmol. 2006;142(6):1026-1035.e2); 탐구적인 종결점)는 0 (높은 장애) 내지 100 (장애 없음)의 범위에서 변하였다. 4 포인트의 변화는 임상적으로 의미 있는 것으로 고려되었다 (Suner IJ, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(8):3629-3635). NEI VFQ-25는 기준선에서 및 4, 8, 12, 16, 20, 24와 32 주차에서 시행되었다. NEI VFQ-25 및 NOS-10의 결과는 별개로 제공되고 조합된다.

통계학적 분석

PP 개체군은 연구를 완결하였고, > 1회의 치료 투약을 놓치지 않았고, 그리고 다발성 경화증 변경 요법을 제공받지 않았던 개체로서 규정되었다. PP 개체군으로부터 데이터는 본 실시예에서 제시된다. 시력-관련된 QoL 사정 각각에 대한 기준선으로부터 점수에서 평균 변화에서 치료 사이에 차이는 혼합된 효과 모형 반복 측정 (MMRM) 및 공분산 분석 (ANCOVA)에 의해 분석되었다. MMRM 및 ANCOVA 모형은 기준선 시력-관련된 QoL 사정 값 및 치료군에 대해 조정되었다. 이월된 최종 관찰 (LOCF)이 ANCOVA 분석에서 귀속에 이용되었다.

결과

총 69명 환자가 RENEW의 PP 개체군 내에 포함되었고, 그리고 위약 (n=36) 또는 항-LINGO-1 (n=33)을 제공받았다. 인구학적 특징은 기준선에서 유사하였다 (표 5). 환자 점수는 NEI VFQ-25 복합에서 기준선에서 상당한 장애를 반영하였다 (표 29). 위약군에서 환자는 항-LINGO-1 군과 비교하여 기준선에서 약간 더 높은 평균 점수를 가졌다 (표 29). 양쪽 군은 24 주차까지 조정된 평균 NEI VFQ-25 복합, NOS-10, 그리고 조합된 NEI VFQ-25와 NOS-10 복합 점수에서 기준선으로부터 실제적인 향상을 경험하였다 (도면 15). 시력-관련된 QoL 사정 각각에 대한 기준선으로부터 점수에서 평균 변화에서 치료 사이에 차이는 어떤 시점에서도 유의미하게 상이하지 않았다 (도면 15).

24 주차에서, 양쪽 군에서 대다수의 환자는 NEI VFQ-25 복합 점수에서 ≥ 4-포인트 향상을 가졌고, 반면 소수의 환자는 ≥ 4-포인트 감퇴를 경험하였다 (도면 16). NEI VFQ-25 복합, NOS-10, 그리고 조합된 NEI VFQ-25와 NOS-10 복합 점수에 대한 기준선으로부터 평균 변화는 ANCOVA 모형에 근거하여 치료군 사이에 상이하지 않았다 (표 30).

표 29. 인구학적 특징 및 기준선 시력-관련된 QoL (PP 개체군)

파라미터	위약 n=36	항-LINGO-1 n=33	모든 개체 N=69
여성, %	75	64	70
백인, %	97	97	97
평균 ± SD 연령, y	32.2 ± 8.80	31.2 ± 7.12	31.7 ± 8.00
중앙 (범위) 체중, kg	73.8 (50-119)	72.2 (46-106)	72.5 (46-119)
중앙 (범위) 신장, cm ^a	169.5 (155-194)	170.0 (158-188)	170.0 (155-194)
평균 ± SD NEI VFQ-25 복합 점수 ^b	79.0 ± 16.6	75.5 ± 17.6	77.3 ± 17.02d
평균 ± SD NOS-10 점수 ^a	69.8 ± 21.2	63.6 ± 19.8	66.9 ± 20.6
평균 ± SD 조합된 NEI VFQ-25와 NOS-10 복합 점수 ^a	77.2 ± 16.9	70.4 ± 18.3	74.0 ± 17.8
^a 위약, n=34; 항-LINGO-1, n=31; 총 N=65. ^b 위약, n=35; 항-LINGO-1, n=32; 총 N=67.

표 30. ANCOVA에 의해 분석된 24 주차에서 NEI VFQ-25 복합, NOS-10, 그리고 조합된 NEI VFQ-25와 NOS-10 복합 점수에서 평균에서 기준선으로부터 변화^a (PP 개체군)

파라미터	위약 n=36	항-LINGO-1 n=33
NEI VFQ-25 복합 점수
기준선으로부터 평균 변화	15.17	13.51
위약과 대비하여 차이 (95% CI)	-	-1.66 (-5.11% 내지 1.78%)
P 값	-	.3374
NOS-10 점수
기준선으로부터 평균 변화	17.40	16.04
위약과 대비하여 차이 (95% CI)	-	-1.35 (-7.38% 내지 4.67%)
P 값	-	.6550
조합된 NEI VFQ-25와 NOS-10 복합 점수
기준선으로부터 평균 변화	15.83	14.88
위약과 대비하여 차이 (95% CI)	-	-0.95 (-5.08% 내지 3.19%)
P 값	-	.6487
^a 기준선 시력-관련된 QoL 사정 값 및 치료군에 대해 조정됨.

환자 기록 결과에 대한 결론

RENEW 시험은 개입 시에 AON 에피소드에서 환자 기록 시기능을 평가하였다. 기준선 NEI VFQ-25 복합 및 NOS-10 점수는 모든 환자가 연구의 시작 시점에 시기능 장애를 앓는다는 것을 지시하였다. 초기 손상 또는 치료군과 상관없이, 환자는 기준선으로부터 24 주차까지 시력-관련된 QoL 점수에서 눈에 띄는 향상을 나타냈다. 향상에도 불구하고, 각 군에 대한 24 주차까지 평균 NEI VFQ-25 복합 점수는 100 (시력 장애 없음)의 최대 가능한 점수 아래에 머물렀다. 잔여 PRO 시기능 장애는 초기에 일어났고 (실시예 3을 참조한다), 그리고 아마도 신경보호와 시력-관련된 QoL 사정에서 치료 효과를 방해한 뉴런의 영구적인 상실과 일치한다. NEI VFQ-25 및 NOS-10 내에 포함된 49가지 항목 중에서 어느 것이 시신경에서 탈수초화 또는 재수초화에 민감한 지는 불명확하다. NOS-10이 더욱 민감할 수도 있는데, 그 이유는 이것이 기준선에서 더욱 많은 시기능 장애를 보여주었고 시간의 추이에서 변화에 더욱 민감하였기 때문이다.

실시예 5: 재발 이완성 MS (RRMS) 및 속발성 진행형 MS (SPMS)의 향상에 대한 임상 연구에서 항-LINGO-1 항체의 효력

SYNERGY 시험은 재발 이완성 MS (RRMS) 및 속발성 진행형 MS (SPMS)를 향상시키고 이들의 악화를 늦추기 위한 항-LINGO-1, 예를 들면, BIIB033, 예를 들면, 오피시누맙의 효력을 사정하기 위해 수행된 2 단계 임상 연구이다.

방법

환자는 72 주 동안 4 주마다 위약 또는 항-LINGO-1을 제공받았고, 그 이후에 12 주 추적 조사 기간이 이어졌다 (도면 17을 참조한다). 28 일 선별검사 기간이 치료 기간에 선행하였다. 93명 환자는 위약군이었다. 치료군에서 환자는 4가지 용량 중에서 한 가지를 제공받았다: 3 mg/kg (45명 환자); 10 mg/kg (95명 환자); 30 mg/kg (94명 환자); 또는 100 mg/kg (92명 환자). 치료군 및 위약군 둘 모두에서 환자는 또한, 연구의 지속 기간 동안 주 1회 근육내 제공된 30 마이크로그램의 Avonex (IFN-β1)로 치료되었다.

적격 개체는 18세 내지 58세이었고 (포괄적), 그리고 RRMS (McDonald 규준에 의한) 또는 SPMS (Lublin 및 Reingold 규준에 의한)의 확증된 진단, 2.0 내지 6.0의 기준선 EDSS 점수, 그리고 지난 한 해 동안 질환 활동성을 가졌다. RRMS를 앓는 개체의 경우에, 질환 활동성은 등록에 앞서 12 개월 이내에 다음의 3가지 사건 중에서 어느 것의 2회 또는 그 이상의 분명한 발생으로서 규정되었다: 임상적 재발; 뇌 또는 척수 자기 공명 영상법 (MRI)에서 가돌리늄-증강 병변; 및/또는 뇌 또는 척수 MRI에서 새로운 T2 병변. SPMS를 앓는 개체의 경우에, 질환 활동성은 등록에 앞서 12 개월 이내에 다음의 2가지 사건 중에서 어느 것의 1회 또는 그 이상의 분명한 발생으로서 규정되었다: 임상적 재발 및/또는 뇌 또는 척수 MRI에서 가돌리늄-증강 병변. SPMS를 앓는 참가자의 경우에 새로운 T2 병변이 포함되지 않았는데, 그 이유는 이들이 이러한 개체군에서, 개체를 "활발하게 재발성" 질환을 앓는 것으로 한정하기 위한 신뢰할 만한 지표가 아니기 때문이다. 개체 중에서 80%는 RRMS를 앓았고, 그리고 개체 중에서 20%는 SPMS를 앓았다. 개체는 질환 변경 요법 (DMT)에 대한 경험이 없거나 또는 DMT를 이전에 제공받았다. 개체는 만약 유의미한 주요 질환을 지시하는 비정상적인 실험실 결과의 전력이 있으면, 배제되었다. 임의의 승인된 IFN 베타 치료제에 대한 부적절한 반응을 이전에 보였던 RRMS를 앓는 개체 역시 배제된다. 이것은 SYNERGY 참가자가 상기 질환의 염증 성분을 치료하기 위한 IFN 베타 질환 변경 요법 (IM IFN 베타-1a)을 제공받았기 때문이다. 이에 더하여, MS를 앓는 개체는 만약 그들이 기준선에 앞서 3 주 또는 5 반감기 (어느 쪽이든 더욱 긴 것) 이내에 임의의 조사 MS 약물로 치료를 제공받았으면; 만약 그들이 기준선에 앞서 30 일 이내에 고용량 경구 또는 IV 스테로이드를 제공받았으면; 또는 만약 그들이 기준선에 앞서 3 개월 이내에 핀골리모드 또는 나탈리주맙을 제공받았으면, 또한 배제되었다. 이러한 3-개월 체외배출 기간은 핀골리모드 또는 나탈리주맙으로 이전 치료에 의해 부여된 항염증성 효과가 기준선에서 존재하지 않도록 담보하는데 이용되었다. 환자의 기준선 인구학적 특징은 표 31에서 도시된다.

표 31: 항-LINGO-1로 치료된 환자의 기준선 인구학적 특징

특징	위약 (n = 91)	3 mg/kg (n = 45)	10 mg/kg (n = 94)	30 mg/kg (n = 91)	100 mg/kg (n = 91)	모든 환자 (N = 412)
성별, % 여성	71	53	63	66	71	66
인종, % 백인 ^a	40	44	39	38	38	40
평균 연령 (세 ± SD)	39.7 ± 9.27	36.5 ± 9.47	40.5 ± 9.60	40.9 ± 9.60	39.8 ± 9.14	39.8 ± 9.51
체중, kg (중앙, 범위)	71.0 (44-129)	67.0 (47-110)	69.0(43-140)	69.8(40-116)	71.8(46-123)	70.0 (40-140)
신장, cm (중앙, 범위)	168.0 (147-193)	172.0 (152-188)	167.0 (154-195)	170.5(151-193)	168.0(152-197)	168.0 (147-197)

SYNERGY 시험 일차와 이차 종결점은 도면 18에서 도시된 바와 같이, 4가지 상이한 요소를 포함하였다. SYNERGY에서 이용된 복합 일차와 이차 종결점은 MS에서 장애, 인지 기능 및 신체 기능의 널리 확립된 척도를 이용한다: EDSS; PASAT-3; T25FW; 및/또는 9HPT 우세와 비우세 손. 다중성분 종결점의 이용은 치료 효과가 이러한 2 단계, 개념 증거 연구의 맥락에서 더욱 우수하게 검출되도록 담보하였다. 기준선으로부터 ≥15% 변화로서 규정된 PASAT, T25FW 및 9HPT (우세와 비우세 손)에서 변화는 3 개월 또는 그 후에 확증되었다. 전통적인 방식에서 규정된 EDSS에서 변화는 3 개월 또는 그 후에 확증되었다. 환자의 기준선 임상적 특징은 표 32에서 도시된다.

표 32: 항-LINGO-1로 치료된 환자의 기준선 임상적 특징

특징 ^a	위약 (n = 91)	3 mg/kg (n = 45)	10 mg/kg (n = 94)	30 mg/kg (n = 91)	100 mg/kg (n = 91)
EDSS	3.66 ± 1.45	3.34 ± 1.39	3.39 ± 1.52	3.54 ± 1.40	3.42 ± 1.48
T25W	8.18 ± 7.76	6.36 ± 2.42	7.39 ± 5.10	7.21 ± 4.30	7.56 ± 4.78
9HPT 우세	25.12 ± 10.25	27.06 ± 13.12	27.74 ± 20.53	24.52 ± 9.19	25.17 ± 12.26
9HPT 비우세	25.57 ± 8.00	27.87 ± 13.88	35.67 ± 78.50	24.93 ± 7.60	26.71 ± 13.63
PASAT-3	44.6 ± 13.05	49.4 ± 10.63	46.9 ± 10.80	46.3 ± 12.60	46.1 ± 12.99
질환 지속 기간 (년)	11.2 ± 9.18	9.4 ± 9.23	9.9 ± 8.35	10.7 ± 8.42	8.8 ± 7.52
RRMS를 앓는 숫자 (%)	72 (77)	37 (82)	73 (77)	72 (77)	72 (78)
전년도에 재발	1.4 ± 0.66	1.5 ± 0.66	1.4 ± 0.71	1.5 ± 0.67	1.5 ± 0.70
전뇌 용적 (mL)	1421.9 ± 86.0	1442.0 ± 96.4	1416.4 ± 85.6	1416.5 ± 92.0	1410.2 ± 86.2
전뇌 MTR (nMTRu)	0.19 ± 0.21	0.20 ± 0.27	0.25 ± 0.24	0.25 ± 0.22	0.17 ± 0.27
전뇌 DTI-RD (10 ^-3 mm ² /s)	0.74 ± 0.04	0.74 ± 0.05	0.74 ± 0.04	0.73 ± 0.04	0.74 ± 0.05
Gd ⁺ 병변을 앓는 숫자 (%)	41 (44)	21 (47)	38 (40)	52 (56)	42 (46)

EDSS는 MS를 앓는 환자에서 신경학적 손상 (장애 포함)을 사정하는데 이용된다. MS를 앓는 환자는 7가지 기능적 시스템에서 이상의 정도, 플러스 그들의 보행 능력에 근거하여 EDSS 점수가 제공된다. 점수는 0.0 (정상적인 신경학적 검사의 경우) 내지 10.0 (MS로 인한 사망)의 범위에서 변한다; 중간의 점수는 증가하는 장애를 표시한다. 이런 이유로, EDSS 점수에서 감소는 향상을 지시한다.

PASAT-3에서, 개체는 일련의 발화된 숫자 (3 초마다 1개의 숫자)를 듣고, 그리고 이전 숫자에 각각 하나를 더해야 한다. 최종 점수는 일련으로 만들어진 정확한 덧셈의 총수이다. 이러한 요소의 경우에, 최종 점수에서 증가는 향상된 인지 기능, 특히 정보 처리를 지시한다.

T25FW 및 9HPT는 다리 기능과 보행, 그리고 팔과 손 기능을 각각 정량적으로 계측한다. T25FW에서, 개체는 가능한 빨리 25-풋 워크를 완결하도록 요구받는다. 보행 검사는 재차 수행되고, 그리고 최종 점수는 2번의 완결된 보행의 평균 시간이다. 9HPT는 개체가 그들의 우세 손으로 먼저, 그리고 이후 그들의 비우세 손으로 9개 페그를 판에 삽입하고 이로부터 제거하는데 소요된 시간을 기록한다. 상기 검사는 2회 행위되고, 그리고 최종 점수는 2개의 손 각각에 대한 양쪽 검사의 평균 시간이다. 이들 요소 둘 모두의 경우에, 시간에서 감소는 향상을 나타낸다.

EDSS, PASAT-9, T25FW 및 9HPT는 84 주 동안 12 주마다 계측되었다. PASAT-9, T25FW 및 9HPT (어느 한쪽 손)에서 변화는 3 개월 또는 그 후에 확증된 기준선으로부터 ≥15% 변화로서 규정되었다. 전통적인 방식에서 규정된 EDSS에서 변화는 3 개월 또는 그 후에 확증되었다.

다중성분 종결점의 이용은 치료 효과가 이러한 2 단계, 개념 증거 연구의 맥락에서 더욱 우수하게 검출되도록 담보하였다. 연구 참가자는 기준선에서 넓은 범위의 신경학적 장애를 전시한다; 포함 기준에 따라서, 참가자는 최소-내지-심각한 장애를 갖는 RRMS 또는 SPMS를 앓을 수 있다.

다중성분 기능적 장애 종결점 (FDE) 또한 이용되었다. FDE는 T25FW, 9HPT 및 부호 숫자 모델리티 검사 (SDMT)를 포함한다. SDMT는 처리 속도 및 작업 기억을 평가하는 검사인데, 여기서 개체는 특정한 숫자를 참고 키 (key)에 근거하여 소정의 기하학적 도면과 쌍짓기하도록 90 초가 제공된다. 이의 경우에 변화에 대한 역치는 5 또는 그 이상의 숫자이다.

결과

일차 종결점 분석

도면 19는 SYNERGY 시험에서 72 주의 종결 시점에서 일차 종결점에서 향상된 각 치료군에서 개체의 숫자를 보여준다. 개체는 만약 그들이 EDSS, PASAT-3, T25FW 및/또는 9HPT 지배적인 및/또는 비우세 손 중에서 어느 것에서 향상되면, 향상된 것으로 고려되었다. 도면 19에서 도시된 바와 같이, 위약군에서 개체 중에서 51.6%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 3 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 51.1%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 10 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 65.6%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 30 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 68.8%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 그리고 100 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 41.2%가 72 주에서 향상을 보여주었다. 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주고, 각각 1.79 (95% CI 0.97-3.31; p=0.0636) 및 2.06 (95% CI 1.11-3.84; p=0.022)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주지 않고, 각각 0.98 (95% CI 0.46-2.07; p=0.9584) 및 0.66 (95% CI 0.36-1.21; p=0.1771)의 교차비를 가졌다. 도면 19에서 도시된 반응자의 추정된 진행, 교차비, 95% 신뢰 구간 및 p-값은 MS 유형, 영역 및 기준선 성분 사정에 대해 조정된 로지스틱 회귀에 근거된다. 추세 검증 p-값은 로지스틱 회귀에서 선형 대조에 근거된다. 도면 20은 항-LINGO-1 용량의 함수로서 교차비를 보여준다. 본원에서 제시된 결과는 항-LINGO-1에 대한 반응이 비-단조성이라는 것을 암시한다.

도면 21a-21d는 각 용량에서 반복 측정을 위한 혼합 방식 (MMRM)에 의한 72 주에 걸친 전체 반응 점수를 보여주는 그래프이다. 데이터는 MS 유형, 영역 및 기준선 성분 사정에 대해 조정되었다. 전체 반응 점수는 증가된 향상 및 감소된 악화를 통합하고, 그리고 PASAT-3을 제외하고 일차와 이차 종결점의 모든 성분에 근거된다.

표 33에서 도시된 바와 같이, 일차 종결점 데이터는 연령, 질환 아형 및 질환 지속 기간에 따라서 층화되었다. 도면 22는 하위군 각각에 대한 항-LINGO-1 용량의 함수로서 교차비를 보여준다.

40세보다 어린 개체 중에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주고, 각각 1.81 (95% CI 0.70-4.66, p=.2180), 2.69 (95% CI 1.09-6.63, p=.0318) 및 4.05 (95% CI 1.60-10.24, p=.0031)의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주지 않고, 0.91 (95% 0.38-2.17, p=.8341)의 교차비를 가졌다. 40세 또는 그 이상인 개체 중에서, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주고, 각각 1.19 (95% CI 0.51-2.79, p=.6919) 및 1.12 (95% CI 0.47-2.65, p=.7986)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주지 않고, 0.33 (95% CI 0.08-1.29, p=.11080) 및 0.47 (95% CI 0.19-1.13, p=.0915)의 교차비를 가졌다. 본원에서 제시된 결과는 40세 이하의 개체에서 이전부터 존재하는 장애와 신경학적 기능 장애의 향상에 대한 더욱 강한 치료 효과를 암시한다.

RRMS를 앓는 개체 중에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주고, 각각 1.08 (95% CI 0.47-2.45, p=.8610), 2.14 (95% CI 1.06-4.29, p=.0326) 및 2.24 (95% CI 1.11-4.50, p=.0237)의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주지 않고, 0.62 (95% CI 0.31-1.23, p=.1708)의 교차비를 가졌다. SPMS를 앓는 개체 중에서, 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주고, 1.46 (95% CI 0.36-5.90, p=.5916)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주지 않고, 각각 0.61 (95% CI 0.10-3.74, p=.5913), 0.93 (95% CI 0.25-3.51, p=.9137) 및 0.81 (95% CI 0.21-3.12, p=.7629)의 교차비를 가졌다. 본원에서 제시된 결과는 SPMS를 앓는 개체에서보다 RRMS를 앓는 개체에 대한 더욱 강한 치료 효과를 암시한다.

8 년보다 적은 질환 지속 기간을 갖는 개체 중에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주고, 각각 3.05 (95% CI 1.01-9.25, p=0482), 3.12 (95% CI 1.25-7.83=.0152), 1.98 (95% CI 0.80-4.92, p=.1401) 및 1.19 (95% CI 0.50-2.82, p=.6888)의 교차비를 가졌다. 8 년 또는 그 이상의 질환 지속 기간을 갖는 개체 중에서, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주고, 각각 1.12 (95% CI 0.48-2.61, p=.7951) 및 2.18 (95% CI 0.92-5.14, p=.0763)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주지 않고, 각각 0.28 (95% CI 0.08-0.93, p=.0370) 및 0.33 (95% CI 0.13-0.82, p=.0169)의 교차비를 가졌다. 본원에서 제시된 결과는 8 년보다 적은 질환 지속 기간을 갖는 개체가 항-LINGO-1로 치료될 때 더욱 큰 치료 효과를 경험한다는 것을 암시한다.

표 33. 위약과 대비하여 미리 특정된 기준선 인구학적 하위군 분석에 의한 일차 종결점에서 효력; MS 유형, 영역 및 기준선 성분 사정에 대해 조정된 로지스틱 회귀에 근거됨.

	3 mg/kg	10 mg/kg	30 mg/kg	100 mg/kg
연령 <40 y, n 교차비 (95% CI) p -값	32 1.81 (0.70-4.66) .2180	41 2.69 (1.09-6.63) .0318	41 4.05 (1.60-10.24) .0031	47 0.91 (0.38-2.17) .8341
연령 ≥40 y, n 교차비 (95% CI) p -값	13 0.33 (0.08-1.29) .1108	53 1.19 (0.51-2.79) .6919	50 1.12 (0.47-2.65) .7986	44 0.47 (0.19-1.13) .0915
RRMS, n 교차비 (95% CI) p -값	37 1.08 (0.47-2.45) .8610	73 2.14 (1.06-4.29) .0326	72 2.24 (1.11-4.50) .0237	72 0.62 (0.31-1.23) .1708
SPMS, n 교차비 (95% CI) p -값	8 0.61 (0.10-3.74) .5913	21 0.93 (0.25-3.51) .9137	19 1.46 (0.36-5.90) .5916	19 0.81 (0.21-3.12) .7629
질환 지속 기간 <8 y, n 교차비 (95% CI) p -값	23 3.05 (1.01-9.25) .0482	44 3.12 (1.25-7.83) .0152	40 1.98 (0.80-4.92) .1401	48 1.19 (0.50-2.82) .6888
질환 지속 기간 ≥8 y, n 교차비 (95% CI) p -값	22 0.28 (0.08-0.93) .0370	50 1.12 (0.48-2.61) .7951	51 2.18 (0.92-5.14) .0763	43 0.33 (0.13-0.82) .0169

일차 종결점의 개별 성분에 대한 치수는 표 34에서 제공된다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 EDSS 점수에서 향상을 보여주고, 각각 1.08 (95% CI 0.36-3.26, p=.8938), 1.58 (95% CI 0.67-3.72, p=.2967) 및 1.09 (95% CI 0.44-2.72, p=.8464)의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 EDSS 점수에서 향상을 보여주지 않고, 0.97 (95% CI 0.38-2.45, p=.9433)의 교차비를 가졌다. 10 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 9HPT 우세 손에서 향상을 보여주고, 1.25 (95% CI 0.58-2.70, p=.5767)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 9HPT 우세 손에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.84 (95% CI 0.31-2.30, p=.7296), 0.96 (95% CI 0.43-2.17, p=.9293) 및 0.83 (95% CI 0.36-1.91, p=.6624)의 교차비를 가졌다. 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 9HPT 비우세 손에서 향상을 보여주고, 각각 2.42 (95% CI 1.03-5.68, p=.0415) 및 1.36 (95% CI 0.54-3.42, p=.5080)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 9HPT 비우세 손에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.88 (95% CI 0.26-3.03, p=.8392) 및 0.99 (95% CI 0.37-2.61, p=.9767)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 10 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 T25FW에서 향상을 보여주고, 각각 1.81 (95% CI 0.69-4.76, p=.2269) 및 1.31 (95% CI 0.57-3.00, p=.5261)의 교차비를 가졌다. 30 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 T25FW에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.77 (95% CI 0.30-1.93, p=.5724) 및 0.94 (95% CI 0.39-2.28, p=.8981)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 PASAT-3에서 향상을 보여주고, 각각 1.21 (95% CI 0.45-3.25, p=.7048), 1.24 (95% CI 0.58-2.68, p=.5823) 및 1.60 (95% CI 0.74-3.44, p=.2312)의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 PASAT-3에서 향상을 보여주지 않고, 0.51 (95% CI 0.22-1.20, p=.1213)의 교차비를 가졌다.

표 34. 위약과 대비하여 일차 종결점의 개별 성분에서 확증된 향상자; MS 유형, 영역 및 기준선 성분 사정에 대해 조정된 로지스틱 회귀에 근거됨.

	3 mg/kg (n = 45)	10 mg/kg (n = 94)	30 mg/kg (n = 91)	100 mg/kg (n = 91)
EDSS 교차비 (95% CI) p -값	1.08 (0.36-3.26) .8938	1.58 (0.67-3.72) .2967	1.09 (0.44-2.72) .8464	0.97 (0.38-2.45) .9433
9HPT 우세 손 교차비 (95% CI) p -값	0.84 (0.31-2.30) .7296	1.25 (0.58-2.70) .5767	0.96 (0.43-2.17) .9293	0.83 (0.36-1.91) .6624
9HPT 비우세 손 교차비 (95% CI) p -값	0.88 (0.26-3.03) .8392	2.42 (1.03-5.68) .0415	1.36 (0.54-3.42) .5080	0.99 (0.37-2.61) .9767
T25FW 교차비 (95% CI) p -값	1.81 (0.69-4.76) .2269	1.31 (0.57-3.00) .5261	0.77 (0.30-1.93) .5724	0.94 (0.39-2.28) .8981
PASAT-3 교차비 (95% CI) p -값	1.21 (0.45-3.25) .7048	1.24 (0.58-2.68) .5823	1.60 (0.74-3.44) .2312	0.51 (0.22-1.20) .1213

전뇌 DTI 분석

일차 종결점 데이터는 기준선에서 전뇌 확산 텐서 영상 (DTI) 방사 확산성 (RD)에 따라서 층화되었다. 증가된 DTI (RD)는 탈수초화 및 증가된 MS 질환 심각도와 연관되는 것으로 생각된다. 일차 종결점 데이터는 환자가 개체군 중앙 (0.73 x10^-3mm^2/s)보다 적은 또는 개체군 중앙 (0.73 x10^-3mm^2/s)보다 크거나 이와 동등한 기준선 전뇌 DTI (RD)를 갖는 지에 따라서 층화되었다.

표 35와 36에서 도시된 바와 같이, 0.73 x10^-3mm^2/s보다 적은 전뇌 DTI (RD)를 갖는 환자에서, 모든 치료군 (가령, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg)은 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군은 각각, 3.55 (95% CI 1.18-10.69, p=.0242), 6.35 (95% CI 2.43-16.62, p=.0002), 2.90 (1.17-7.19, p=.0217) 및 1.59 (95% CI 0.64-3.98, p=.3193)의 교차비를 가졌다. 유사하게, 일차 종결점이 PASAT-3 없이 평가될 때, 또는 단지 EDSS만 72 주에서 종결점으로서 이용될 때, 모든 치료군 (가령, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg)은 위약군에 비하여 향상을 보여주었다.

대조적으로, 0.73 x10^-3mm^2/s보다 크거나 또는 이와 동등한 기준선 전뇌 DTI (RD)를 갖는 환자에서, 단지 하나의 치료군, 30 mg/kg만 위약에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 1.75 (95% CI 0.68-4.53, p=.2488)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군은 향상을 보여주지 않고, 각각 0.33 (95% CI 0.10-1.07, p=.0645), 0.76 (95% CI 0.31-1.88, p=.5581) 및 0.34 (95% CI 0.14-0.85, p=.0204)의 교차비를 가졌다.

도면 23은 0.73 x10^-3mm^2/s보다 적은 전뇌 DTI (RD) 및 0.73 x10^-3mm^2/s보다 크거나 또는 이와 동등한 전뇌 DTI (RD)에 대한 항-LINGO-1 용량의 함수로서 교차비를 보여준다.

일차 종결점이 PASAT-3 없이 평가될 때, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 향상을 보여주었다. 단지 EDSS만 72 주에서 종결점으로서 이용될 때, 치료군 중에서 어느 것도 향상을 보여주지 않았다 (표 35를 참조한다).

표 35: 기준선 전뇌 DTI (RD)에 의한 향상.

% 교차비	위약 n=91	3 mg/kg n=45	10 mg/kg n=94	30 mg/kg n=91	100 mg/kg n=91
기준선 전뇌 DTI (RD) < 0.73 x10^-3mm^2/s (중앙)
일차	39.7%	70.1% 3.55	80.7% 6.35	65.6% 2.90	51.2% 1.59
일차 PASAT3 없이	30.8%	56.2% 2.89	66.0% 4.38	38.1% 1.69	40.5% 1.53
EDSS	9.0%	26.2% 3.57	25.9% 3.53	12.4% 1.43	18.3% 2.26
기준선 전뇌 DTI (RD) >= 0.73 x10^-3mm^2/s (중앙)
일차	60.8%	34.2% 0.33	54.3% 0.76	73.1% 1.75	34.6% 0.34
일차 PASAT3 없이	47.0%	28.1% 0.44	48.8% 1.07	49.8% 1.12	29.3% 0.47
EDSS	16%	0	11%	15%	9%

0.26 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 전뇌 MTR을 갖는 환자에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군은 각각, 1.05 (95% CI 0.34-3.23, p=.9307), 2.20 (95% CI 0.90-5.38, p=.0849), 2.31 (95% CI 0.93-5.70, p=.0703) 및 0.70 (95% CI 0.27-1.85, p=.4764)의 교차비를 가졌다. 대조적으로, 0.26 nMTRu보다 큰 기준선 전뇌 MTR을 갖는 환자에서, 단지 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체만 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 각각 1.45 (95% CI 0.60-3.53, p=.4084) 및 1.82 (95% CI 0.74-4.47, p=.1926)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.95 (95% CI 0.33-2.72, p=.9294) 및 0.56 (95% CI 0.25-1.26, p=.1622)의 교차비를 가졌다.

도면 23은 0.26 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 전뇌 MTR 및 0.26 nMTRu보다 큰 전뇌 MTR에 대한 항-LINGO-1 용량의 함수로서 교차비를 보여준다. nMTRu는 정규화된 MTR 단위이다. 상이한 센터에서 획득된 데이터를 직접적으로 비교하기 위해, MTR 값이 정규화된 척도 위에 지도화되는데, 여기서 0은 정상적인 회색질의 중앙 MTR이고, 그리고 1은 정상적인 백색질의 중앙 MTR이다. 이들 기준값은 건강한 개체에서 수행되는, 상기 부위에 대한 예행 연습을 이용하여 특정 스캐너에 대해 계측된다. 예행 연습으로부터 기준값을 이용하여, 스캐너로부터 MTR 값을 정규화된 척도에서 보정된 MTR 값으로 변환하는 선형 지도화 함수가 구축된다. 정규화된 척도에서, 비-급성 병변을 포함하는 뇌 조직에서 MTR 값은 전형적으로, 약 -0.5 내지 1.5의 범위에서 변한다. 급성 병변에서 MTR은 훨씬 낮을 수 있다. (Brown RA, et al. Proc Intl Soc Mag Reson Med. 2011;19:4082를 참조한다).

1419.94 mL보다 적거나 또는 이와 동등한 정규화된 전뇌 용적을 갖는 환자에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 각각, 1.16 (95% CI 0.43-3.12, p=.7626), 2.38 (95% CI 1.01-5.63, p=.0483) 및 2.93 (95% CI 1.23-6.96, p=.0151)의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 0.72 (95% CI 0.30-1.73, p=.4650)의 교차비를 가졌다. 1419.94 mL보다 큰 기준선 정규화된 전뇌 용적을 갖는 환자에서, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 각각 1.32 (95% CI 0.55-3.18, p=.5337) 및 1.41 (95% CI 0.58-3.44, p=.4523)의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.80 (95% CI 0.25-2.52, p=.7041) 및 0.58 (95% CI 0.24-1.38, p=.2161)의 교차비를 가졌다.

도면 23은 1419.94 mL보다 적거나 또는 이와 동등한 정규화된 전뇌 용적 및 1419.94 mL보다 큰 정규화된 전뇌 용적에 대한 항-LINGO-1 용량의 함수로서 교차비를 보여준다.

표 36. 위약과 대비하여 미리 특정된 기준선 MRI 하위군 분석에 의한 일차 종결점에서 효력; MS 유형, 영역 및 기준선 성분 사정에 대해 조정된 로지스틱 회귀에 근거됨.

	3 mg/kg	10 mg/kg	30 mg/kg	100 mg/kg
전뇌 MTR ≥0.26 nMTRu, n 교차비 (95% CI) p -값	21 1.05 (0.34-3.23) .9307	53 2.20 (0.90-5.38) .0849	50 2.31 (0.93-5.70) .0703	37 0.70 (0.27-1.85) .4764
전뇌 MTR <0.26 nMTRu, n 교차비 (95% CI) p -값	22 0.95 (0.33-2.72) .9294	40 1.45 (0.60-3.53) .4084	41 1.82 (0.74-4.47) .1926	53 0.56 (0.25-1.26) .1622
전뇌 DTI (RD) <0.73x10 ^-3 mm ² /s, n 교차비 (95% CI) p -값	22 3.55 (1.18-10.69) .0242	45 6.35 (2.43-16.62) .0002	46 2.90 (1.17-7.19) .0217	42 1.59 (0.64-3.98) .3193
전뇌 DTI (RD) ≥0.73x10 ^-3 mm ² /s, n 교차비 (95% CI) p -값	21 0.33 (0.10-1.07) .0645	45 0.76 (0.31-1.88) .5581	39 1.75 (0.68-4.53) .2488	46 0.34 (0.14-0.85) .0204
전뇌 용적 ≥1419.94 mL, n 교차비 (95% CI) p -값	26 1.16 (0.43-3.12) .7626	45 2.38 (1.01-5.63) .0483	47 2.93 (1.23-6.96) .0151	42 0.72 (0.30-1.73) .4650
전뇌 용적 <1419.94 mL, n 교차비 (95% CI) p -값	19 0.80 (0.25-2.52) .7041	49 1.32 (0.55-3.18) .5337	44 1.41 (0.58-3.44) .4523	49 0.58 (0.24-1.38) .2161

본원에서 제시된 결과는 더욱 낮은 전뇌 DTI (RD)를 갖는 환자가 오피시누맙 용량의 범위에서 항-LINGO-1 치료에 대한 응답으로 향상을 보여줄 가능성이 더욱 높다는 것을 증명한다. 따라서, 본원에서 제시된 결과는 더욱 낮은 전뇌 DTI (RD)를 갖는 개체가 항-LINGO-1 치료에 반응성일 가능성이 더욱 높다는 것을 암시한다.

FDE 종결점 분석

SYNERGY 임상 시험으로부터 데이터는 또한, 다중성분 기능적 장애 종결점 (FDE)을 이용하여 분석되었다. FDE는 T25FW, 9HPT 및 SDMT를 포함한다. 도면 24는 72 주의 종결 시점에 FDE에서 향상된 각 치료군에서 개체의 숫자를 보여준다. 개체는 만약 그들이 T25FW, 9HPT 및 SDMT 중에서 어느 것에서 향상되면, 향상된 것으로 고려되었다. 도면 24에서 도시된 바와 같이, 위약군에서 개체 중에서 27.6%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 3 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 45.5%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 10 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 32.0%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 30 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 28.8%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 그리고 100 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 17.5%가 72 주에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주고, 각각 2.19(95% CI 1.01-4.72; p=0.0465), 1.24 (95% CI 0.65-2.34; p=0.5180) 및 1.06 (95% CI 0.55-2.04; p=0.8563)의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주지 않고, 0.56 (95% CI 0.27-1.13; p=0.1066)의 교차비를 가졌다. 도면 24에서 도시된 반응자의 추정된 진행, 교차비, 95% 신뢰 구간 및 p-값은 MS 유형, 영역 및 기준선 성분 사정에 대해 조정된 로지스틱 회귀에 근거된다. 추세 검증 p-값은 로지스틱 회귀에서 선형 대조에 근거된다.

SYNERGY 시험에서, 개체 중에서 80%는 RRMS를 앓았고, 그리고 개체 중에서 20%는 SPMS를 앓았다. RRMS를 앓는 개체로부터 데이터는 또한, 다중성분 기능적 장애 종결점 (FDE)을 이용하여 분석되었다. 도면 25에서 도시된 바와 같이, 위약군에서 개체 중에서 28.1%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 3 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 49.2%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 10 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 31.8%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 30 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 36.0%가 72 주에서 향상을 보여주었고, 그리고 100 mg/kg 치료군에서 개체 중에서 16.5%가 72 주에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 향상을 보여주고, 각각 2.48(95% CI 1.05-5.85; p=0.0387), 1.19 (95% CI 0.57-2.47; p=0.6398) 및 1.44 (95% CI 0.70-2.96; p=0.3262)의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약에 비하여 향상을 보여주지 않고, 0.50 (95% CI 0.22-1.16; p=0.1078)의 교차비를 가졌다. 도면 25에서 도시된 반응자의 추정된 진행, 교차비, 95% 신뢰 구간 및 p-값은 MS 유형, 영역 및 기준선 성분 사정에 대해 조정된 로지스틱 회귀에 근거된다. 추세 검증 p-값은 로지스틱 회귀에서 선형 대조에 근거된다.

본원에서 제시된 결과에 따르면, FDE는 조합된 RRMS와 SPMS 환자 개체군 및 RRMS 환자 개체군 둘 모두에서 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg에서 향상을 보여준다. 조합된 RRMS와 SPMS 환자 개체군 및 RRMS 환자 개체군 둘 모두에서 향상은 3 mg/kg에서 최대이었다. 3 mg/kg 및 30 mg/kg 둘 모두에서, 효과는 조합된 RRMS와 SPMS 환자 개체군에서보다 RRMS 환자 개체군에서 더욱 크다. 3 mg/kg에서, RRMS와 SPMS 환자 개체군에서 교차비는 1.06이고, 그리고 이것은 RRMS 환자 개체군에서 1.44이다. 30 mg/kg에서, RRMS와 SPMS 환자 개체군에서 교차비는 2.19이고, 그리고 이것은 RRMS 환자 개체군에서 2.48이다. 따라서, 본원에서 제시된 결과는 SPMS에 비하여, 항-LINGO-1로 치료에 대한 RRMS의 증가된 반응성을 암시한다.

전체 누적 노출

SYNERGY 임상 시험으로부터 데이터는 또한, 전체 누적 노출에 따라서 분석되었다. 누적 노출은 개체가 시간의 추이에서 제공받았던 전체 용량의 척도이다. 각 시점에서, 전체 누적 노출은 투여되는 항-LINGO-1 항체의 용량 및 제공받은 투약의 횟수에 의해 결정될 수 있다.

도면 26-31은 누적 노출을 μg*일/ml에서 누적 곡선 아래 면적 (AUC)으로서 보여준다. 치료된 개체에 대한 누적 AUC는 10개의 빈으로 나누어졌는데, 이들 10개의 빈 각각은 거의 200개의 데이터 포인트를 포함하였다. 위약 빈은 573개의 데이터 포인트를 포함하였다. 도면 26-31에서, 10개의 빈 각각은 10개의 수직선에 의해 대표되는데, 이들은 빈 1-10 각각에 대한 평균 누적 AUC 값이다. 가장 왼쪽인 11번째 선은 위약을 나타낸다. 각 빈에 대한 누적 AUC 범위 및 평균 누적 AUC는 표 37에서 요약된다. 각 빈을 구성하는 데이터 포인트의 숫자 또한 도시된다. 표 37의 첫 번째 열은 0의 누적 AUC로 위약을 보여준다. 빈 1은 1 내지 1, 11,700 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 1에 대한 평균 누적 AUC는 7,517.426 μg*일/ml이다. 빈 2는 11,700 내지 20,800 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 2에 대한 평균 누적 AUC는 16,020.197이다. 빈 3은 20,800 내지 34,900 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 3에 대한 평균 누적 AUC는 28,025.722 μg*일/ml이다. 빈 4는 34,900 내지 54,300 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 4에 대한 평균 누적 AUC는 43,978.674 μg*일/ml이다. 빈 5는 54,300 내지 71,900 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 5에 대한 평균 누적 AUC는 63,071.467 μg*일/ml이다. 빈 6은 71,900 내지 106,000 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 6에 대한 평균 누적 AUC는 86,778.400 μg*일/ml이다. 빈 7은 106,000 내지 166,000 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 7에 대한 평균 누적 AUC는 134,934.113 μg*일/ml이다. 빈 8은 166,000 내지 240,000 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 8의 평균 누적 AUC는 200,708.540 μg*일/ml이다. 빈 9는 240,000 내지 486,000 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 9의 평균 누적 AUC는 350,064.450 μg*일/ml이다. 빈 10은 486,000 내지 1,370,000 μg*일/ml의 누적 AUC 범위를 갖는다. 빈 10의 평균 누적 AUC는 655,217.980 μg*일/ml이다.

표 37 : 빈 1-10 및 위약에 대한 AUC 범위.

빈	AUC 범위 (μg*일/ml)	평균 AUC (μg*일/ml)	n (데이터 포인트)
위약	-1, 1	0	573
1	1, 11,700	7,517.426	203
2	11,700, 20,800	16,020.197	203
3	20,800, 34,900	28,025.722	202
4	34,900, 54,300	43,978.674	203
5	54,300, 71,900	63,071.467	204
6	71,900, 106,000	86,778.400	201
7	106,000, 166,000	134,934.113	203
8	166,000, 240,000	200,708.540	202
9	240,000, 486,000	350,064.450	203
10	486,000, 1,370,000	655,217.980	203

도면 26은 평균 전체 반응성 점수를 누적 노출의 함수로서 보여준다. 평균 전체 반응 점수는 4가지 임상적 척도 (EDSS, 9HPT 우세 손, 9HPT 비우세 손 및 T25FW) 각각이 향상되거나 또는 악화될 때마다 각 임상적 방문에서 획득된 점수의 합계를 포함한다. 각 방문에서 모든 향상 사건은 점수 +1이었고, 그리고 모든 악화 사건은 -1로서 채점되었다. 모든 변화는 기준선 방문을 다시 참조하였다. 각 방문 시에 최대 점수는 만약 4가지 성분 모두 기준선으로부터 향상되면 +4이고, 그리고 최악 점수는 만약 각 성분이 기준선으로부터 악화되면 -4이다. 변화에 대한 역치는 EDSS에서 최소한 1 포인트 및 9HPT (어느 한쪽 손)와 T25FW에서 최소한 15%이었다.

도면 26은 빈 3 (가령, 위약의 오른쪽으로 세 번째 라인)이 가장 높은 평균 전체 반응 점수를 갖고, 그리고 빈 4가 두 번째로 가장 높은 전체 반응 점수를 갖는다는 것을 보여준다. 따라서, 본원에서 제시된 결과는 최대 치료 효과를 갖는, 본 연구에서 산출된 최대 전체 누적 노출보다 적은 전체 누적 노출의 수준이 있다는 것을 암시한다.

빈 3을 구성하는 용량은 도면 27에서 도시된다. 개체의 숫자 (개체 (int)), 데이터 포인트의 숫자 (n(int)), 용량 (DOSE(dbl)), 투약의 횟수 (N_DOSE(dbl), 그리고 부분집합이 RRMS 또는 SPMS인 지의 여부 (MSTYPE(chr))가 도시된다. 이러한 표에서 도시된 바와 같이, RRMS 환자 중에서, 빈 3은 평균적으로, 3 mg/kg 항-LINGO-1의 17.9회 투약, 10 mg/kg 항-LINGO-1의 7.7회 투약, 30 mg/kg 항-LINGO-1의 3.1회 투약 및 100 mg/kg 항-LINGO-1의 1회 투약을 가졌던 개체를 포함한다.

전체 누적 노출에 의해 분석될 때, 본원에서 제시된 데이터는 일정한 전체 누적 노출을 달성하는 일정한 투약 섭생이 최대 치료 효과와 연관된다는 것을 증명한다. 이러한 전체 누적 노출은 더욱 낮은 용량의 항-LINGO-1의 더욱 많은 투약 또는 더욱 높은 용량의 항-LINGO-1의 더욱 적은 투약에 의해 달성될 수 있다.

SPMS 및 RRMS에서 전체 누적 노출

도면 28a 및 28b에서, SYNERGY 데이터는 MS의 유형에 따라서 층화되고, 그리고 평균 전체 반응성 점수가 이후, 누적 노출의 함수로서 도표화된다. 도면 28a는 RRMS를 보여주고, 그리고 도면 28b는 SPMS를 보여준다. RRMS 및 SPMS 둘 모두에서, 가장 높은 평균 전체 반응성 점수는 빈 3에서 목격된다. SPMS 데이터 및 RRMS 데이터 사이에 한 가지 차이점은 RRMS 데이터의 경우에, 위약보다 낮은 평균 전체 반응성 점수를 갖는 유일한 빈이 빈 9라는 것이다. 대조적으로, SPMS 데이터의 경우에, 빈 6, 7, 9와 10이 위약보다 낮은 평균 전체 반응성 점수를 갖는다. 본원에서 제시된 결과는 SPMS의 경우에, 항-LINGO-1의 더욱 높은 노출을 갖는 개체가 위약을 제공받는 개체보다 성과가 나쁠 수 있다, 예를 들면, 항-LINGO-1이 유해할 수 있다는 것을 암시한다.

전체 누적 노출 및 연령

도면 29a 및 29b에서, SYNERGY 데이터는 연령에 따라서 층화되고, 그리고 평균 전체 반응성 점수가 이후, 누적 노출의 함수로서 도표화된다. 도면 29a는 40세 이하의 개체를 보여주고, 그리고 도면 29b는 40세 및 그 이상의 개체를 보여준다. 40세 이하의 개체의 경우에, 가장 높은 평균 전체 반응성 점수는 빈 8에서 목격되었고, 그리고 빈 4-7 및 9는 위약보다 성과가 나빴다. 빈 1-3에서는 상향 추세가 있는데, 이것은 빈 3이 최적화된 치료 효과를 갖는다는 것을 암시한다. 빈 7과 9 둘 모두 위약 아래이기 때문에, 빈 8은 이상점일 수 있다. 40세 이상인 개체의 경우에, 가장 높은 평균 전체 반응성 점수는 빈 3에서 목격되고, 그리고 빈 8과 9만 위약보다 낮은 평균 전체 반응성 점수를 갖는다. 본원에서 제시된 결과는 40세 및 그 이상의 개체가 40세 이하의 개체에 비하여 항-LINGO-1에 대한 증가된 반응성을 갖는다는 것을 암시한다.

전체 누적 노출 및 9HPT

도면 30a 및 30b는 9HTP 점수를 우세 손 (도면 30a) 및 비우세 손 (도면 30b) 둘 모두에 대한 누적 노출의 함수로서 보여준다. 9HPT는 개체가 9개 페그를 판에 삽입하고 이로부터 제거하는데 소요된 시간을 기록한다. 우세와 비우세 손 둘 모두의 경우에, 가장 낮은 9HTP는 빈 4에서였다.

T25FW의 전체 누적 노출과 변화

도면 31은 T25FW의 평균 변화를 누적 노출의 함수로서 보여준다. 빈 1-3에서, T25FW의 평균 변화는 1 미만인데, 이것은 개체가 항-LINGO-1의 낮은 누적 노출에서, 위약으로 치료될 때보다 더욱 빠르게 보행할 수 있었다는 것을 암시한다.

약물동력학

도면 32a는 예측된 EC50 및 EC90에 비하여 항정 상태에서 용량의 함수로서 혈청 농도를 보여준다. 도면 32b는 항-LINGO-1의 AUC를 항정 상태에서 용량의 함수로서 보여준다. 본원에서 제시된 결과는 약물동력학이 선형이고, 그리고 노출이 용량-비례적으로 증가한다는 것을 암시한다.

안전성

표 38은 SYNERGY 연구에 대한 안전성 데이터를 보여준다.

표 38. SYNERGY 연구에 대한 안전성 데이터.

	위약 (n = 93)	3 mg/kg (n = 45)	10 mg/kg (n = 95)	30 mg/kg (n = 93)	100 mg/kg (n = 92)	모든 환자 (N = 418)
사건을 갖는 숫자 (%)	79 (85)	39 (87)	84 (88)	79 (85)	73 (79)	354 (85)
오피시누맙 또는 위약 관련된 사건을 갖는 숫자 (%)	8 (9)	8 (18)	15 (16)	12 (13)	16 (17)	59 (14)
심각한 사건을 갖는 숫자 (%)	7 (8)	2 (4)	6 (6)	6 (6)	7 (8)	28 (7)
중대한 사건을 갖는 숫자 (%)	13 (14)	4 (9)	11 (12)	20 (22)	16 (17)	64 (15)
오피시누맙 또는 위약 관련된 중대한 사건을 갖는 숫자 (%)	1 (1)	0	0	1 (1)	5 (5)	7 (2)
72 주차에서 >7% 기준선후 증가의 발생률	3/75 (4%)	1/42 (2%)	12/84 (14%)	13/76 (17)	15/72 (21%)	-

결론

비록 위약과 대비하여 10 mg/kg 및 30 mg/kg 오피시누맙에서 증가된 비율 (통계학적으로 유의하지 않음)의 향상 반응자가 있긴 하지만, 5가지 군을 교차하여 선형 추세 검증을 이용한 미리 특정된 일차 종결점은 충족되지 않았다. 이것은 반전된 U-모양 용량 반응에 상응한다. 향상의 더욱 높은 비율은 더욱 짧은 질환 지속 기간, RRMS, 또는 기준선에서 덜 심각한 전뇌 용적 상실 또는 전뇌 DTI-RD 장애에서 목격되었다.

전체 누적 노출에 따라서 분석될 때, 빈 3과 4 (20,800-54,300 μg*일/ml에 상응)가 가장 높은 치료 효과를 보여주었다.

실시예 6: 재발성 MS에서 이전부터 존재하는 탈수초화의 오피시누맙 (항-LINGO-1) 수복의 탐구적인 MRI 생물마커: 2b 단계 SYNERGY 시험으로부터 결과

도입

현재, CNS 재수초화에 대한 검증된 생물마커는 없다. SYNERGY (2b 단계; NCT01864148)은 다발성 경화증을 앓는 활성 재발성 장애가 있는 (확장성 장애 상태 척도 [EDSS] 점수 2-6) 참가자에서 위약과 대비하여 오피시누맙 (항-LINGO-1)의 효과를 평가하기 위한 첫 번째 국제, 다중심, 무작위배정된, 이중 맹검, 위약 대조 시험이다. SYNERGY의 일차 목적은 이전부터 존재하는 장애의 임상적 향상을 사정하는 것이었다. 전임상 및 단일 중심 연구는 자화 전달 비율 (MTR) 및 확산 텐서 영상 (DTI)이 탈수초화/재수초화의 반정량적 척도라는 것을 암시한다. (Mallik S, et al. J Neurol Neurosurg. Psychiatry 2014;85(12):1396-1404; Galetta SL, et al. Neuro Neuroimmunol Neuroinflammation. 2015;2(4):e135). 기준선 비-증강 T2 병변에서 MTR 및/또는 DTI에서 변화는 SYNERGY에서 이전부터 존재하는 장애의 수복의 선도적인 후보 MRI 생물마커이었다. 본 연구의 목적은 이전부터 존재하는 T2 병변에서 MTR 및 DTI에서 변화에 집중하는, SYNERGY 뇌 자기 공명 영상법 (MRI) 데이터의 탐구적인 분석으로부터 초기 결과를 보고하는 것이었다.

방법

9가지 시퀀스를 갖는 뇌 MRI 스캔이 각 방문에서 이행되었다:

● 가돌리늄 (Gd⁺) 주사에 앞서:

○ 시상 T-1 전역

○ 양성자 밀도-가중됨

○ T2-가중됨

○ MT-오프

○ MT-온

○ DTI 시퀀스

○ T1-가중됨

● Gd⁺주사 직후에 (10 분 대기 기간 동안)

○ 유체-약화된 역전 회복

● Gd⁺주사 후 (10 분 대기 기간 후)

○ T1-가중됨

품질 관리 (QC) 및 이미지 분석은 치료 배정/임상적 상태에 맹검인 제삼자 (NeuroRx Research, Montreal, QC, Canada)에 의해 수행되었다.

MT 이미지는 각 스캐너에 대해 유사하게 획득된 건강한 지원자 데이터에 근거하여, 보정된 축적에 대해 정규화되었다. (Brown RA, et al. Proc Intl Soc Mag Reson Med. 2011;19:4082).

결과는 다음에 의해 보고된다: 치료 의도 (ITT) 개체군에서 오피시누맙 또는 위약에 무작위배정; SYNERGY 일차 효력 종결점에 대한 치료 효과와 연관된 미리 특정된 기준선 하위군; 그리고 일차와 이차 종결점에서 규정된 바와 같은 임상적 향상과 악화.

모든 MRI 분석은 탐구적이고, 그리고 통계학적 유의성을 위해 실행되지는 않았다.

SYNERGY에서 이전부터 존재하는 T2 병변의 탐구적인 MRI 생물마커 분석은 비정상적인 비-증강 T2 병변에 대한 기준선으로부터 MTR에서 변화, 그리고 비정상적인 비-증강 T2 병변에 대한 기준선으로부터 DTI-방사 확산성 (RD) 및 분획 이방성 (FA)에서 변화를 포함하였다. 탐구적인 생물마커의 전체 목록은 표 39에서 도시된다.

표 39. SYNERGY에서 탐구적인 생물마커 분석 (척도의 단위는 병변이 아닌 참가자이다)

새로운 뇌 병변	● 새로운 Gd⁺ 뇌 병변으로부터 CBH로 전환 백분율 (개시로부터 ≥6 개월 후에도 여전히 가시적인 T1 낮은 신호 강도로서 규정됨) ● 유의미하게 증가된/감소된 MTR을 갖는 Gd⁺ 병변 용적 백분율 ● NAWM에 비하여 새로운 Gd⁺ 병변 평균 MTR에서 개시로부터 변화^4,5 ● MTR이 정상치 아래로 하락하는 스캔마다 복셀에 대한 MTR 신호에서 개시로부터 변화 (새로운 △MTR 병변)^4,5 ● 새로운 Gd⁺ 병변 DTI에서 개시로부터 변화 ● MTR이 정상치 아래로 하락하는 스캔마다 복셀에 대한 DTI에서 개시로부터 변화 (새로운 △MTR 병변)
이전부터 존재하는 뇌 병변 (기준선 스캔에서 존재)	● 비정상적인 비-증강 T2 용적에 대한 기준선으로부터 MTR에서 변화 ● 비정상적인 비-증강 T2 용적에 대한 기준선으로부터 DTI-RD에서 변화 ● 비정상적인 비-증강 T2 용적에 대한 기준선으로부터 DTI-FA에서 변화
확산성 뇌 MRI 메트릭스	● 뇌 용적 변화 백분율⁶ ● 대뇌 피질 뇌 용적에서 기준선으로부터 변화 백분율⁶ ● 시상 부피에서 기준선으로부터 변화 백분율⁶ ● 전뇌 MTR에서 기준선으로부터 변화 ● NAWM MTR에서 기준선으로부터 변화 ● 전뇌 DTI-RD에서 기준선으로부터 변화 ● 전뇌 DTI-FA에서 기준선으로부터 변화

CBH, 만성 흑색 홀; FA, 기능적 비등방성; NAWM, 정상적으로 보이는 백색질; RD, 방사 확산성.

결과

418명의 참가자가 무작위배정되었고, 그리고 412명이 분석되었다 (6명은 의약품 임상시험 관리기준 [GCP] 위반으로 인해 배제됨; 표). 4360회의 총 스캔이 수행되었다; 4325회 (99.2%)는 QC를 통과하였고, 그리고 35회 (0.8%)는 이에 실패하고 분석으로부터 배제되었다. 기준선 MRI 특징은 표 40에서 도시된다.

표 40. 기준선 MRI 특징

특징 평균 ± SD (중앙)	위약 (n=91)	3 mg/kg (n=45)	10 mg/kg (n=94)	30 mg/kg (n=91)	100 mg/kg (n=91)	건강한 성인(n=47 ^a )
전뇌 용적 (mL)	1421.9 ± 86.0 (1421.0)	1442.0 ± 96.4 (1443.2)	1416.4 ± 85.6 (1411.5)	1416.5 ± 92.1 (1425.6)	1410.2 ± 86.2 (1418.2)	1497.1 ± 75.4 (1498.7)
대뇌 피질 뇌 용적 (mL)	535.7 ± 49.4 (534.5)	540.9 ± 55.7 (554.4)	534.5 ± 48.5 (536.1)	530.6 ± 51.3 (534.3)	527.2 ± 45.9 (527.7)	575.1 ± 44.7 (585.7)
시상 부피 (mL)	15.0 ± 2.2 (15.2)	15.1 ± 2.2 (15.6)	15.1 ± 2.1 (15.6)	15.0 ± 2.0 (15.2)	15.0 ± 1.9 (15.2)	17.3 ± 1.3 (17.3)
전뇌 중앙 MTR (nMTRu)	0.193 ± 0.21 (0.202)	0.200 ± 0.27 (0.258)	0.246 ± 0.24 (0.287)	0.248 ± 0.22 (0.273)	0.165 ± 0.27 (0.215)	0.310 ± 0.17 (0.350)
NAWM 중앙 MTR (nMTRu)	0.764 ± 0.18 (0.777)	0.756 ± 0.24 (0.793)	0.790 ± 0.20 (0.827)	0.783 ± 0.22 (0.796)	0.725 ± 0.23 (0.739)	0.933 ± 0.05 (0.950)
전뇌 DTI-RD (10^-3 mm²/s)	0.736 ± 0.04 (0.736)	0.741 ± 0.05 (0.728)	0.737 ± 0.04 (0.732)	0.732 ± 0.04 (0.726)	0.740 ± 0.05 (0.734)	0.705 ± 0.04 (0.699)
전뇌 DTI-FA	0.280 ± 0.03 (0.281)	0.281 ± 0.03 (0.279)	0.280 ± 0.02 (0.278)	0.284 ± 0.03 (0.287)	0.282 ± 0.03 (0.281)	0.288 ± 0.03 (0.288)
T1 병변 용적 (mL)	4.66 ± 6.4 (1.71)	4.54 ± 6.5 (2.07)	3.90 ± 6.8 (1.36)	3.62 ± 5.1 (1.41)	4.57 ± 6.6 (1.96)	-
T2 병변 용적 (mL)	12.36 ± 14.76 (6.27)	12.94 ± 15.27 (6.26)	10.24 ± 12.85 (5.51)	10.54 ± 12.58 (5.47)	12.50 ± 15.1 (7.23)	-
요약 공통 Gd⁺ 병변 수치	2.0 ± 4.13 (0.0)	1.5 ± 3.62 (0.0)	1.3 ± 2.79 (0.0)	1.9 ± 4.10 (0.0)	2.1 ± 6.39 (0.0)	-

^a참가 장소에서 스캔된 47명의 건강한 지원자로부터. mL = 밀리리터; nMTRu = 정규화된 자화 전달 단위

도면 33a 및 33b는 치료 기간에 걸쳐 각각, 기준선으로부터 MTR 및 DTI에서 변화를 보여준다. ITT 개체군에서 위약군 및 4가지 오피시누맙 치료군 사이에 이전부터 존재하는 비-증강 T2 병변에서 MTR 또는 DTI에서 기준선으로부터 변화에서 어떤 명백한 치료 효과도 목격되지 않았다.

도면 34a-34c는 전뇌 (도면 34a), 대뇌 피질 뇌 (도면 34b) 및 시상 뇌 (도면 34c)에서 48 주 및 72 주에 기준선으로부터 뇌 용적에서 순 변화를 보여준다. 확산성 뇌 MRI 메트릭스는 모든 치료군을 교차하여 용적의 상실을 보여주었는데, 오피시누맙 및 위약 사이에 명백한 차이가 없었다.

잠재적인 유익성은 만성 흑색 홀로의 Gd+ 병변 전환의 가장 낮은 비율을 보여주는 10 mg/kg 치료군에서 관찰되었다 (도면 35).

하위군에 의한 미리 특정된 기준선 뇌 MRI의 사정은 더욱 큰 전뇌 용적, 시상 부피, MTR 및 더욱 낮은 DTI-RD를 갖는 참가자를 확인하였는데, 이들은 임상적 향상 종결점을 충족할 가능성이 더욱 높다. 기준선 DTI-RD, MTR, 전뇌 용적 및 시상 부피에 따른 치료 효과는 표 40에서 도시된다.

<0.73x10^-3 mm²/s의 기준선 전뇌 DTI (RD)를 갖는 개체에서, 4가지 치료군 모두에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 각각 3.55, 6.35, 2.90 및 1.59의 교차비를 가졌다. 대조적으로, ≥ 0.73x10^-3 mm²/s의 기준선 전뇌 DTI (RD)를 갖는 개체에서는 단지 30 mg/kg 치료군에서 개체만 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 1.75의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.33, 0.76 및 0.34의 교차비를 가졌다.

0.26 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 전뇌 MTR을 갖는 환자에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군은 각각, 1.05, 2.20, 2.31 및 0.70의 교차비를 가졌다. 대조적으로, 0.26 nMTRu보다 큰 기준선 전뇌 MTR을 갖는 환자에서는 단지 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체만 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 각각 1.45 및 1.82의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.95 및 0.56의 교차비를 가졌다.

1419.94 mL보다 적거나 또는 이와 동등한 전뇌 용적을 갖는 환자에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 각각, 1.16, 2.38, 및 2.93의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 0.72의 교차비를 가졌다. 1419.94 mL보다 큰 기준선 전뇌 용적을 갖는 환자에서, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 각각 1.32 및 1.41의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.80 및 0.58의 교차비를 가졌다.

≥15.31 mL의 기준선 시상 부피를 갖는 환자에서, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주었다. 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군은 각각, 1.15, 2.43 및 2.65의 교차비를 가졌다. 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 0.90의 교차비를 가졌다. <15.31 mL의 기준선 시상 부피를 갖는 환자에서, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주고, 각각 1.24 및 1.67의 교차비를 가졌다. 3 mg/kg 및 100 mg/kg 치료군에서 개체는 위약군에 비하여 일차 종결점에서 향상을 보여주지 않고, 각각 0.79 및 0.52의 교차비를 가졌다.

표 40. 미리 특정된 기준선 MRI 생물마커에 의한 SYNERGY 임상적 일차 종결점에 근거된 향상 반응자 백분율 및 교차비

회색 문자는 아마도, 이전부터 존재하는 장애/신경학적 기능 장애에서 임상적 향상 반응을 예측하는 파라미터를 지시한다

^a일차 종결점은 확장성 장애 상태 척도 (EDSS), 일정시한 25-풋 워크 (T25FW), 9-홀 페그 검사 (9HPT), 그리고 3-초 페이스 청각 연속 부가 검사 (PASAT-3)를 포함하는 복합물을 이용하여 72 주에 걸쳐 계측된 신경물리학적 기능 및/또는 인지 기능의 확증된 향상을 경험하는 백분율이었다

미리 특정된 기준선 하위군의 분석에서, 더욱 우수한 전뇌 DTI-RD (<중앙, ITT 개체군)를 갖는 참가자는 SYNERGY 일차 종결점에서 최고의 치료 효과를 보여주었다 (표 40). 이것은 다른 종결점, 예를 들면, DTI-RD 및 DTI-FA를 살펴볼 때에도 마찬가지다. 기준선 전뇌 DTI-RD <0.732 x 10^-3 mm²/s를 갖는 개체 중에서, 치료 효과는 10 mg/kg 용량에서 DTI-RD 및 DTI-FA 둘 모두에 대해 목격되었다. 이것은 도면 36a에서 DTI-RD에 대해, 그리고 도면 36b에서 DTI-FA에 대해 도시된다.

8 년보다 적은 질환 지속 기간을 갖는 참가자 역시 DTI-RD에 의해 보여 지는 바와 같이, 더욱 우수한 임상적 반응을 보여주었다 (도면 37). 8 년보다 적은 질환 지속 기간을 갖는 개체 중에서, 치료 효과는 10 mg/kg 용량에서 DTI-RD에 대해 목격되었다.

비-증강 T2 병변 용적에서 기준선 MTR 및 DTI-RD 진화로부터 변화는 임상적 반응 (SYNERGY 일차 종결점에서, 치료군과 상관없이)에 따라서 관찰되었다. 도면 38a 및 38b에서 도시된 바와 같이, 임상적 향상 반응자 (일차 종결점)는 시간의 추이에서 무반응자 (이차 종결점)보다 더욱 우수한 MTR (도면 38a) 및 DTI (도면 38b) 효과를 나타냈다. 일차 종결점은 EDSS, 일정시한 25-풋 워크, 9-홀 페그 검사 및 3-초 페이스 청각 연속 부가 검사를 포함하는 다중성분 종결점을 이용하여 72 주에 걸쳐 계측된 장애 및 신경학적 기능 및/또는 인지 기능의 기준선으로부터 확증된 향상을 경험하는 참가자의 백분율이었다; 이차 종결점은 동일한 성분을 이용하여 72 주에 걸쳐 계측된 장애 및 신경학적 기능 및/또는 인지 기능의 기준선으로부터 확증된 악화를 경험하는 참가자의 백분율이었다.

결론

SYNERGY 연구는 전역 임상 시험에서 MTR 및 DTI 영상화를 수행하는 것이 실현가능하다는 것을 증명하였다. ITT 개체군에서, 이전부터 존재하는 T2 병변에서 항-LINGO-1 치료군 중에서 어느 것에서도 항-LINGO-1 치료 효과의 명백한 증거가 관찰되지 않았다. 미리 특정된 기준선 하위군의 분석에서, 더욱 낮은 전뇌 DTI-RD를 갖는 참가자 (<중앙, ITT 개체군)는 SYNERGY 일차 종결점에서 치료 효과를 보여주었다. 이러한 하위군에서, 10 mg/kg 오피시누맙 투약은 이전부터 존재하는 T2 병변에서 DTI (RD 및 FA)에서 위약에 비하여 우호적인 추세를 나타냈다. 임상적 향상을 경험하는 참가자에서, MTR 및 DTI 둘 모두 이전부터 존재하는 T2 병변에서 우호적인 변화를 보여주었다.

실시예 7: 오피시누맙 (항-LINGO-1)의 탐구적인 MRI 생물마커는 재발성 다발성 경화증에서 이전부터 존재하는 T2 병변의 안정화를 보여준다: 2b 단계 SYNERGY 시험으로부터 결과

도입

미엘린 완전성 및/또는 수복의 MRI 마커는 오피시누맙 치료를 사정하는데 중요하다. 이러한 분석의 목적은 실시예 5에서 설명된 SYNERGY 임상 시험에서 MRI 척도/임상적 반응에 대한 치료 효과를 결정하는 것이었다. SYNERGY (NCT01864148)는 활성 재발성 다발성 경화증을 앓는 참가자에서 위약과 대비하여 오피시누맙 (BIIB033)을 평가하였다.

방법

실시예 5에서 설명된 SYNERGY 시험에서, 참가자는 4 주마다 정맥내 3, 10, 30 또는 100 mg/kg 오피시누맙 또는 위약 (19회 투약) 및 72-84 주 동안 주 1회 30 mcg 근육내 인터페론 베타-1a를 제공받았다. 분획 이방성 (FA) 및 방사 확산성 (RD)의 파생된 척도와 함께, 전통적인 임상 시퀀스, 자화 전달 비율 (MTR) 및 확산 텐서 영상 (DTI)을 포함하는 뇌 MRI 스캔이 수행되었다. 조사된 추정 미엘린 완전성 마커는 이전부터 존재하는, 비-증강 T2 병변 내에 각각, MTR_T2-병변, DTI-RD_T2-병변 및 DTI-FA_T2-병변으로서 표시되는 평균 MTR, DTI-RD 및 DTI-FA에서 기준선으로부터 변화이었다. 결과는 다음에 의해 분석되었다: 치료군 (치료 의도; ITT 개체군); SYNERGY 일차 종결점 (임상적 향상)에서 치료 효과와 연관된 기준선 하위군; 및 치료와 상관없이 임상적 반응에 근거된 하위군.

결과

418명의 참가자가 무작위배정되고 투약되었다; 412명이 분석되었다. ITT 개체군에서 MTR_T2-병변, DTI-RD_T2-병변및 DTI-FA_T2-병변에서 기준선으로부터 변화에서 어떤 명백한 치료 효과도 목격되지 않았다. 기준선 전뇌 DTI-RD <중앙 (<0.732x10^-3 mm²/s)을 갖는 참가자에서, 우호적인 DTI-RD_T2-병변및 DTI-FA_T2-병변변화는 10-mg/kg 치료군에서 참가자에서 관찰되었다. 게다가, MTR_T2-병변, DTI-RD_T2-병변및 DTI-FA_T2-병변에서 변화는 순수한 진행자 (악화; 향상 없음)와 대비하여 순수한 향상 반응자 (악화 없음)에서 더욱 우호적인 변화를 보여주었다.

결론

SYNERGY는 전역 임상 시험에서 MTR 및 DTI 영상화를 수행하는 실행가능성을 증명하였다. 임상적 향상 (악화와 대비하여)을 갖는 참가자에서, MTR 및 DTI 둘 모두 이전부터 존재하는 T2 병변에서 우호적인 변화를 보여주었다. 개체군 중앙보다 낮은 전뇌 DTI를 갖는 참가자에서 10 mg/kg 군의 경우에 잠재적인 생물학적 효력이 목격되었다.

참조로서 편입

본 출원 전반에서 인용된 모든 참고문헌, 도면, 서열 목록, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 본원에서 참조로서 편입된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로서 편입되는 것으로 특정적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 전체적으로 본원에서 참조로서 편입된다. 충돌하는 경우에, 정의를 비롯한 본 출원이 우선할 것이다.

공공 데이터베이스, 예를 들면, tigr.org에서 월드와이드웹 상에서 Institute for Genomic Research (TIGR)에 의해 및/또는 ncbi.nlm.nih.gov에서 월드와이드웹 상에서 National Center for Biotechnology Information (NCBI)에 의해 유지되는 것들에서 엔트리에 상관하는 수탁 번호를 참조하는 임의의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열 또한 전체적으로 참조로서 편입된다.

등가물

당업자는 단지 일과적인 실험을 이용하여, 본원에서 설명된 발명의 특정한 구체예에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 포괄되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> BIOGEN MA INC. <120> DOSAGE REGIMENS OF LINGO-1 ANTAGONISTS AND USES FOR TREATMENT OF DEMYELINATING DISORDERS <130> B2047-7124WO <140> <141> <150> 62/512,510 <151> 2017-05-30 <150> 62/486,217 <151> 2017-04-17 <150> 62/412,582 <151> 2016-10-25 <150> 62/394,094 <151> 2016-09-13 <150> 62/362,032 <151> 2016-07-13 <160> 277 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp 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/note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 275 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Glu Gly Asp Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln 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Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 276 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 276 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 277 <211> 187 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 277 Met Thr Asn Lys Cys Leu Leu Gln Ile Ala Leu Leu Leu Cys Phe Ser 1 5 10 15 Thr Thr Ala Leu Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg 20 25 30 Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg 35 40 45 Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu 50 55 60 Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile 65 70 75 80 Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val 100 105 110 Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu 115 120 125 Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys 130 135 140 Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser 145 150 155 160 His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr 165 170 175 Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 180 185

Claims

다발성 경화증 (MS)을 앓는 개체를 치료하는데 이용하기 위한 항-LINGO-1 항체 분자, 여기서 상기 항-LINGO-1 항체 분자는 단독으로 또는 면역조정제와 조합으로, 개체에서 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이에 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도에서 투여되고, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 달성될 때까지 지속됨.
속발성 진행형 다발성 경화증 (SPMS)을 앓는 개체를 치료하는데 이용하기 위한 항-LINGO-1 항체 분자, 여기서 상기 항-LINGO-1 항체 분자는 개체에서 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이에 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도에서 투여되고, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 달성될 때까지 지속됨.
MS를 앓는 개체에서 장애, 예를 들면, 보행 장애를 향상시키는데 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자, 여기서 상기 항-LINGO-1 항체 분자는 개체에서 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이에 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도에서 투여되고, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출 달성될 때까지 지속됨.
청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 일단 치유제의 누적 노출이 달성되면 중단되는 것을 특징으로 하는 항-LINGO-1 항체 분자.
단독으로 또는 면역조정제와 조합으로 항-LINGO 항체 분자를 제공받았거나, 또는 제공받고 있는 다발성 경화증 (MS)을 앓는 개체를 모니터링하는 방법에 있어서, 하나 또는 그 이상의 시간 간격에서, 예를 들면, 항-LINGO 항체 분자의 투여 이전, 동안, 또는 이후에 개체에서 항-LINGO 항체 분자의 수준에 대한 값을 획득하고, 따라서 상기 개체를 모니터링하는 포함하고, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 개체에서 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이에 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 달성될 때까지 계속되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료가 필요한 개체에서 다발성 경화증 (MS)을 치료하는 방법에 있어서, 단독으로 또는 면역조정제와 조합으로, 개체에서 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이에 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도에서 항-LINGO-1 항체 분자를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 달성될 때까지 계속되는 것을 특징으로 하는 방법.
개체에서 속발성 진행형 MS (SPMS)를 치료하는 방법에 있어서, 개체에서 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이에 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도에서 항-LINGO-1 항체 분자를 상기 개체에게 투여하고, 따라서 SPMS 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 달성될 때까지 계속되는 것을 특징으로 하는 방법.
MS를 앓는 개체에서 장애, 예를 들면, 보행 장애를 향상시키는 방법에 있어서, 개체에서 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이에 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출을 유발하는데 충분한 양으로 및/또는 빈도에서 항-LINGO-1 항체 분자를 상기 개체에게 투여하고, 따라서 장애를 향상시키는 것을 포함하고, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 달성될 때까지 계속되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 6 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 일단 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 달성되면 중단되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1, 4, 5-6 또는 9 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출은 약 20,000 μg*일/mL 내지 약 35,000 μg*일/mL 사이이거나, 또는 약 35,000 μg*일/mL 내지 약 55,000 μg*일/mL 사이임.
청구항 1, 4, 5-6 또는 9 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 약 55,000 μg*일/mL일 때 중단됨.
청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출이 약 35,000 μg*일/mL일 때 중단됨.
청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 간헐적임.
청구항 13의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 총 8회 투약을 위해 2 년 동안 3 개월마다 1회 10mg/kg으로 투여됨.
청구항 1 내지 14 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체에서 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출은 시간의 추이에서 전체 약물 노출, 예를 들면, 누적 곡선 아래 면적 (AUC)에 의해 결정됨.
청구항 1 내지 15 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 누적 노출을 제공받는 개체는 예로서, 항-LINGO-1 항체 분자를 제공받지 않는 개체와 비교하여 향상된 전체 반응 점수를 보여줌.
청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO 항체 분자는 단일요법으로서 투여됨.
청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO 항체 분자는 복합 요법으로서 투여됨.
청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO 항체 분자는 약 3 내지 100 mg/kg, 50 내지 50 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 20 내지 30 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 30 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg의 범위에서 양; 또는 약 150 mg 내지 약 7500 mg, 약 100 mg 내지 약 7000 mg, 약 200 mg 내지 약 3500 mg, 약 250 mg 내지 약 3000 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 350 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 7000 mg, 약 5000 mg, 약 2000 mg, 약 750 mg, 약 700 mg, 약 500 mg, 약 350 mg, 또는 약 200 mg의 편평 용량으로 투여됨.
청구항 19의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 1회, 또는 4 주마다 예로서, 정맥내 투여됨.
청구항 1 내지 20 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 다음 투약 섭생 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여됨:
(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;
(ii) 가령, 총 3회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg, 또는 2000 mg의 1회 용량;
(iii) 가령, 총 8회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 700 mg, 또는 750 mg의 1회 용량;
(iv) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 3 mg/kg, 또는 200 mg의 1회 용량;
(v) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 피하 투여된 3-5 mg/kg, 또는 200-350 mg의 1회 용량;
(vi) 가령, 총 8회 투약까지 12 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 또는 750 mg의 1회 용량; 또는
(vii) 가령, 총 4회 투약까지 24 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg의 1회 용량.
청구항 1 내지 21 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 MS를 앓거나 또는 이의 위험에 처해 있는 인간임.
청구항 22의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 약 40세 또는 그 이상임.
청구항 22의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 약 40세 또는 그 이하임.
청구항 1 내지 24 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 MS와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 앓음.
청구항 1, 3 내지 6, 또는 8 내지 25 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 MS의 재발 형태를 앓음.
청구항 1, 3 내지 6, 또는 8 내지 26 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 RRMS (가령, 정지 중인 RRMS, 활성 RRMS), 원발성 진행형 MS (PPMS), 또는 속발성 진행형 MS (SPMS), 또는 활성 SPMS 중에서 한 가지 또는 그 이상을 앓는 인간에서 선택됨.
청구항 1, 3 내지 6, 또는 8 내지 26 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 RRMS를 앓음.
청구항 1, 3 내지 6, 또는 8 내지 26 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 SPMS를 앓음.
청구항 1 내지 29 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 항-LINGO-1 항체 분자의 투여를 시작하기에 앞서, 2 년 이내에, 1.5 년 이내에, 1 년 이내에, 8 개월 이내에, 6 개월 이내에, 또는 3 개월 또는 그 이하 이내에 재발 활성을 보여줌.
청구항 1 내지 30 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 미경험이거나 또는 질환 변경 요법으로 이전에 치료됨.
청구항 31의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 질환 변경 요법은 IFNβ 작용제, 예를 들면, Avonex®를 포함함.
청구항 1 내지 32 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 항-LINGO-1 항체 분자의 투여를 시작하기에 앞서, 2-6의 기준선 EDSS 점수를 가짐.
청구항 1 내지 33 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 다음 중에서 1가지, 2가지, 3가지 또는 이들 모두에 의해 평가됨:
(i) 신경학적 사정, 예를 들면, 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD, 예를 들면, 전뇌 DTI);
(ii) 장애의 척도 (가령, EDSS, 여기서 감소된 점수는 향상을 지시하고, 그리고 증가된 점수는 악화를 지시한다);
(iii) 예로서, 9 홀 페그 검사를 이용한 신체 기능, 예를 들면, 상지 기능의 척도 (9HPT 우세와 비우세 손, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다), 예로서, 25 피트의 일정시한 보행을 이용한 단거리 보행 기능의 척도 (T25FW, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다), 또는 예로서, 6 분 보행 검사를 이용한 장거리 보행 기능의 척도 (6MW, 여기서 감소된 시간은 향상을 지시하고, 그리고 증가된 시간은 악화를 지시한다);
(iv) 인지 기능의 척도, 예를 들면, PASAT-3, 여기서 증가된 점수는 향상을 지시하고, 그리고 감소된 점수는 악화를 지시한다; 또는
(v) 인지 기능의 척도, 예를 들면, SDMT, 여기서 증가된 점수는 향상을 지시하고, 그리고 감소된 점수는 악화를 지시한다.
청구항 1 내지 34 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 예로서, 항-LINGO-1 항체 분자를 제공받지 않는 개체와 비교하여, 도면 26a 및 26b에서 도시된 바와 같이 9 홀 페그 검사 (9HPT)를 이용하여 약 -1.5 내지 -2의 향상된 치료적 결과를 보여주는 MS 환자임.
청구항 1 내지 34 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 예로서, 항-LINGO-1 항체 분자를 제공받지 않는 개체와 비교하여, 도면 27에서 도시된 바와 같이 T25FW 검사를 이용하여 1보다 적은 향상된 치료적 결과를 보여주는 MS 환자임.
청구항 1 내지 34 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 다음 중에서 1가지, 2가지, 3가지, 4가지 또는 5가지를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인됨:
(i) 약 -.25 내지 약 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR);
(ii) 0 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 정규화된 MTR;
(iii) 약 15 년 내지 약 35 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간;
(iv) 약 0.9x10-3 mm²/s 내지 1.0x10-3 mm2/s보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 0.95x10-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD); 또는
(v) 1.2 x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 값에서 DTI-RD.
청구항 1 내지 34 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 다음 중에서 1가지, 2가지 또는 이들 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인됨:
(i) 약 -.25 내지 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR), 또는 0 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 정규화된 MTR;
(ii) 약 0.95x10-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD), 또는 1.2 x10-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 값에서 DTI-RD; 또는
(iii) 약 15 년 내지 약 35 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.
청구항 1 내지 34 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 다음 중에서 어느 하나 또는 둘 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인됨:
(i) 약 -.25 내지 약 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 MTR; 또는
(ii) 약 10 년 내지 약 15 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 12 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.
청구항 1 내지 31 또는 33 내지 39 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 선택되는 면역조정제와 조합으로 투여됨:
IFN-β1 분자;
코르티코스테로이드;
글루타민산, 리신, 알라닌 및 티로신의 중합체 또는 글라티라머;
알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편 또는 나탈리주맙;
안트라센디온 분자 또는 미톡산트론;
핀골리모드 또는 FTY720 또는 다른 SIP1 기능적 조절인자;
디메틸 푸마르산염;
T 세포의 IL-2 수용체의 알파 아단위 (CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙;
CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙;
CD20에 대한 항체; 또는
디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해제 또는 테리플루노미드.
청구항 1 내지 40 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 인간 LINGO-1에 대한 단일클론 항체임.
청구항 1 내지 40 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 인간 LINGO-1에 대한 인간, 인간화, CDR-합체된, 또는 시험관내-산출된 항체임.
청구항 1 내지 42 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 면역글로불린 G 하위부류 1 (IgG1)임.
청구항 1 내지 43 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 아글리코실 (IgG1) 프레임워크를 포함함.
청구항 1 내지 43 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 야생형 IgG1과 비교하여 작동체 세포 및 보체 기능을 감소시키도록 변형됨.
청구항 1 내지 45 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 6, 7 또는 8, 또는 서열 번호: 2, 3 또는 30의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함함.
청구항 1 내지 45 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 14, 15 또는 16, 또는 서열 번호: 10, 11 또는 12의 아미노산 서열, 또는 이와 실제적으로 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함함.
청구항 1 내지 45 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 5 또는 서열 번호: 66의 아미노산 서열, 또는 이와 최소한 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함함.
청구항 1 내지 45 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 13 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열, 또는 이와 최소한 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함함.
청구항 1 내지 39 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 275의 아미노산 서열, 또는 이와 최소한 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열 번호: 276의 아미노산 서열, 또는 이와 최소한 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함함.
청구항 50의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 오피시누맙이고, 이것은 약 3 내지 100 mg/kg, 50 내지 50 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 20 내지 30 mg/kg, 또는 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg; 약 150 mg 내지 약 7500 mg, 약 100 mg 내지 약 7000 mg, 약 200 mg 내지 약 3500 mg, 약 250 mg 내지 약 3000 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 350 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 7000 mg, 약 5000 mg, 약 2000 mg, 약 750 mg, 약 700 mg, 약 500 mg, 약 350 mg, 또는 약 200 mg 범위의 양으로 복합 요법으로서 투여됨.
청구항 1 내지 51 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 면역조정제는 IFN-β1a 또는 IFN-β1b 폴리펩티드, 이의 변이체, 동족체, 단편 또는 페길화된 변이체 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는 IFN-β1 분자임.
청구항 52의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 IFN-β1 분자는 IFN-β 1a 분자, IFN-β 1b 분자, 또는 IFN-β 1a 분자 또는 IFN-β 1b 분자의 페길화된 변이체에서 선택되는 IFNβ 작용제를 포함함.
청구항 52 또는 53의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 IFN-β 1a 분자는 Avonex® 또는 Rebif®이고; 그리고 IFNβ-1b 분자는 Betaseron® 또는 Betaferon® 또는 Extavia®임.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 54 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 서열 번호: 5 또는 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 번호: 13 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고; 그리고 면역조정제는 Avonex®임.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자 및 면역조정제는 동시에 투여됨.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자 및 면역조정제는 순차적으로 투여됨.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자 및 면역조정제의 투여는 서로 부분적으로 겹침.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 면역조정제 및 항-LINGO-1 항체 분자의 투여의 개시는 동일한 시점에서 일어남.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 면역조정제는 항-LINGO-1 항체 분자로 치료를 개시하기 전에 투여됨.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자는 면역조정제로 치료를 개시하기 전에 투여됨.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 면역조정제의 투여는 항-LINGO-1 항체 분자의 투여의 휴지 후 계속됨.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 항-LINGO-1 항체 분자의 투여는 면역조정제의 투여의 휴지 후 계속됨.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 면역조정제는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여되는 IFN-β1 분자임.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 IFN-β1 분자는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여됨:
(i) 근육내 주사에 의해 주 1회 20-45 마이크로그램에서;
(ii) 피하 주사에 의해 주 3회 20-30 마이크로그램에서, 또는 주 3회 40-50 마이크로그램에서;
(iii) 주 3회, 또는 5 내지 10 일마다 주 1회 근육내 10 및 50 μg 사이의 양에서;
(iv) 만약 IFN-β1이 페길화된 분자이면, 이것은 2 주마다 1회 50 μg 내지 200 μg, 예를 들면, 50 μg 내지 60 μg (가령, 63 μg), 90 μg 내지 100 μg (가령, 94 μg) 또는 120 μg 내지 130 μg (가령, 125 μg)에서 피하 투여됨.
청구항 1 내지 16 또는 18 내지 55 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서:
항-LINGO-1 항체 분자는 다음 투약 섭생 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여되고:
(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;
(ii) 가령, 총 3회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg, 또는 2000 mg의 1회 용량;
(iii) 가령, 총 8회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 700 mg, 또는 750 mg의 1회 용량;
(iv) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 3 mg/kg, 또는 200 mg의 1회 용량;
(v) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 피하 투여된 3-5 mg/kg, 또는 200-350 mg의 1회 용량;
(vi) 가령, 총 8회 투약까지 12 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 또는 750 mg의 1회 용량; 또는
(vii) 가령, 총 4회 투약까지 24 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg의 1회 용량;
그리고
면역조정제는 IFN-β1이고, 그리고 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여됨:
(i) 근육내 주사에 의해 주 1회 20-45 마이크로그램에서;
(ii) 피하 주사에 의해 주 1회 또는 3회 20-30 마이크로그램에서, 또는 주 1회 또는 3회 40-50 마이크로그램에서;
(iii) 가령, 주 3회, 또는 5 내지 10 일마다 근육내 10 및 50 μg 사이의 양에서; 또는
(iv) 만약 IFN-β1이 페길화된 분자이면, 이것은 2 주마다 1회 50 μg 내지 200 μg, 예를 들면, 50 μg 내지 60 μg (가령, 63 μg), 90 μg 내지 100 μg (가령, 94 μg) 또는 120 μg 내지 130 μg (가령, 125 μg)에서 피하 투여됨.
청구항 1 내지 66 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 평가되었거나, 또는 평가되고 있음:
신경학적 검사를 수행;
확장성 장애 상태 척도 (EDSS)에서 개체의 상태를 획득;
다발성 경화증 기능적 복합척도 (MSFC)에서 개체의 상태를 획득;
전체 반응 점수 (ORS)에서 개체의 상태를 획득;
개체의 병변 상태를 검출;
상지 및/또는 하지 기능의 척도를 획득;
단거리 보행 기능의 척도를 획득;
장거리 보행 기능의 척도를 획득;
인지 기능의 척도를 획득; 또는
시기능의 척도를 획득.
다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 더욱 포함하는, 청구항 1 내지 66 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법:
MSFC에서 개체의 상태를 획득;
ORS에서 개체의 상태를 획득;
신경학적 검사를 수행;
확장성 장애 상태 척도 (EDSS)에서 개체의 상태를 획득;
개체의 병변 상태를 검출;
상지 및/또는 하지 기능의 척도를 획득;
단거리 보행 기능의 척도를 획득;
장거리 보행 기능의 척도를 획득;
인지 기능의 척도를 획득; 또는
시기능의 척도를 획득.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 상지 기능의 척도는 9HPT를 이용하여 획득됨.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 단거리 보행 기능의 척도는 25 피트의 일정시한 보행 (T25FW)을 이용하여 획득됨.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 인지 기능의 척도는 학습 검사, 기억력 검사 및/또는 집중/처리 속도 검사의 평가를 포함함.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체는 EDSS 사정, 그리고 단거리 보행 기능, 장거리 보행 기능, 상지 기능 또는 하지 기능의 사정 중에서 1가지, 2가지, 3가지 또는 이들 모두에서 선택되는 보행 기능의 사정을 이용하여 평가됨.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 사지 및/또는 보행 기능의 척도에서 최소한 10%, 15%, 20%, 25% 또는 그 이상 증가는 개체에서 질환 진행을 지시하고; 그리고 사지 및/또는 보행 기능의 척도에서 최소한 10%, 15%, 20%, 25% 또는 그 이상 감소는 개체에서 향상된 결과를 지시함.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 인지 기능의 척도는 청각 기억, 언어 학습 및/또는 언어 정보 기억 (가령, 선택적 회상 검사 (SRT)); 청각/언어 기억을 평가하기 위한 검사 (가령, 캘리포니아 언어 학습 검사 교정판 (CVLT2)), 레이 청각 언어 학습 검사 (RAVLT); 시각/공간 기억을 평가하기 위한 검사 (가령, 간편 시공간 기억력 검사 개정판 (BVMTR)); 인지 검사, 예를 들면, PASAT, SDMT; 그리고 환자 기록 결과 측정 (가령, MSWS-12, MSIS-29, ABILHAND, MSNQ 및/또는 SF-36) 중에서 한 가지 또는 그 이상의 평가를 포함함.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 인지 기능의 척도는 SDMT, PASAT-3 및 -3, SRT-총괄 학습 (SRT-TL), SRT 지연 회상 (SRT-DR), 그리고 BVMTR 지연 회상 (BVMTR-DR)을 포함하는 MS 인지 종결점의 복합을 이용하여 수행됨.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 인지 기능의 척도는 MS-COG를 포함함.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체에서 향상은 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 규정되고:
a. ≤6.0의 기준선 점수로부터 EDSS에서 ≥1.0 포인트 감소;
b. T25FW에서 기준선으로부터 ≥15% 향상;
c. 9HPT에서 기준선으로부터 ≥15% 향상; 또는
d. PASAT 또는 SDMT에서 기준선으로부터 ≥15% 향상,
가령, 여기서 기준선으로부터 변화는 3 개월 또는 그 후에 확증됨.
청구항 67 또는 68의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 개체의 병변 상태는 자기 공명 영상법을 이용하여 평가됨.
청구항 78의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 자기 공명 영상법은 자기 전자 및/또는 확산 텐서 영상을 포함함.
청구항 1 내지 79 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 상기 이용 또는 방법은 항-LINGO-1 항체 분자로 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 더욱 포함하고, 여기서 치료에 적합한 개체는 다음 중에서 1가지, 2가지, 3가지, 4가지 또는 5가지를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인됨:
(i) 약 -.25 내지 약 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR);
(ii) 0 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 정규화된 MTR;
(iii) 약 15 년 내지 약 35 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간;
(iv) 약 0.9x10-3 mm²/s 내지 1.0x10-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 0.95x10-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD); 또는
(v) 1.2 x10^-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 값에서 DTI-RD.
청구항 1 내지 79 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 상기 이용 또는 방법은 항-LINGO-1 항체 분자로 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 더욱 포함하고, 여기서 치료에 적합한 개체는 다음 중에서 1가지, 2가지 또는 이들 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인됨:
(i) 약 -.25 내지 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 기준선 자화 전달 비율 (MTR), 또는 0 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 정규화된 MTR;
(ii) 약 0.95x10-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 T2 병변에서 기준선 확산 텐서 영상-방사 확산성 (DTI-RD), 또는 1.2 x10-3 mm²/s보다 적거나 또는 이와 동등한 값에서 DTI-RD; 또는
(iii) 약 15 년 내지 약 35 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 20 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.
청구항 1 내지 34 중에서 어느 한 항의 이용을 위한 항-LINGO-1 항체 분자 또는 방법, 여기서 상기 이용 또는 방법은 항-LINGO-1 항체 분자로 치료에 적합한 개체를 선별하는 것을 더욱 포함하고, 여기서 치료에 적합한 개체는 다음 중에서 어느 하나 또는 둘 모두를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인됨:
(i) 약 -.25 내지 약 -.35보다 적거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 약 -0.31 nMTRu보다 적거나 또는 이와 동등한, T2 병변에서 기준선 MTR; 또는
(ii) 약 10 년 내지 약 15 년보다 적거나 또는 이와 동등한; 예를 들면, 약 12 년보다 적거나 또는 이와 동등한 질환 지속 기간.
다발성 경화증을 치료하는데 이용을 위한 설명서과 함께 인간 LINGO-1에 대한 항체 분자를 포함하는 키트, 여기서 항체 분자는 다음 투약 섭생 중에서 한 가지 또는 그 이상에서 투여되도록 지시됨:
(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;
(ii) 가령, 총 3회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg, 또는 2000 mg의 1회 용량;
(iii) 가령, 총 7회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 700 mg, 또는 750 mg의 1회 용량;
(iv) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 3 mg/kg, 또는 200 mg의 1회 용량;
(v) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 피하 투여된 3-5 mg/kg, 또는 200-350 mg의 1회 용량;
(vi) 가령, 총 8회 투약까지 12 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 또는 750 mg의 1회 용량; 또는
(vii) 가령, 총 4회 투약까지 24 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg의 1회 용량.
청구항 83의 키트, 여기서 항체는 IFN-β1 분자, 예를 들면, 페길화된 IFN-β1 또는 페길화되지 않은 IFN-β1과 조합으로 투여됨.
다발성 경화증을 치료하는데 이용하기 위한 설명서와 함께 인간 LINGO-1에 대한 항체 분자를 포함하는 포장된 조성물, 여기서 항체 분자는 다음 투약 섭생 중에서 한 가지 또는 그 이상 중에서 1가지, 2가지 또는 이들 모두에서 선택되는 시간 간격에서 투여되도록 지시됨:
(i) 가령, 정맥내 투여된 100 mg/kg, 또는 7000 mg의 단일 투약;
(ii) 가령, 총 3회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg, 또는 2000 mg의 1회 용량;
(iii) 가령, 총 7회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 700 mg, 또는 750 mg의 1회 용량;
(iv) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 정맥내 투여된 3 mg/kg, 또는 200 mg의 1회 용량;
(v) 가령, 총 18회 투약까지 4 주마다 피하 투여된 3-5 mg/kg, 또는 200-350 mg의 1회 용량;
(vi) 가령, 총 8회 투약까지 12 주마다 정맥내 투여된 10 mg/kg, 또는 750 mg의 1회 용량; 또는
(vii) 가령, 총 4회 투약까지 24 주마다 정맥내 투여된 30 mg/kg의 1회 용량.
청구항 85의 포장된 조성물, 여기서 항체는 IFN-β1 분자와 조합으로 투여됨.
청구항 1 내지 86 중에서 어느 한 항에 따른, MS를 치료하는데 이용하기 위한 인간 LINGO-1에 대한 항체 분자를 포함하는 조성물.
청구항 1 내지 87 중에서 어느 한 항에 따른, MS의 치료를 위한 약제의 제조에서 인간 LINGO-1에 대한 항체 분자의 용도.