KR20190026902A - 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드 - Google Patents
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Abstract
화합물, 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며 여기서 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 (I)의 구조를 갖는다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법, 및 중간체가 또한 개시된다.
Description
본 발명은 신규 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에게 치료 유효량의 이들 화합물 또는 그의 염을 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 이들 화합물은 바닌-1 효소의 억제제로서 작용한다.
바닌-1은 신장, 간 및 소장에서 높은 수준으로 발현되는 세포 표면 회합된, 글리코실포스파티딜 이노시톨 (GPI) -앵커링된 단백질이다. 바닌-1 발현은 다양한 염증성 및 산화성 스트레스 조건 하에 다수의 세포 유형에서 상향-조절될 수 있다. 가용성 바닌-1은 마우스 및 인간의 혈청에서 발견되며, 이는 바닌-1이 세포 표면에서 떨어질 수 있다는 것을 나타낸다 (Rommelaere S, et al. PPARalpha regulates the production of serum Vanin-1 by liver. FEBS Lett. 2013 Nov 15;587(22):3742-8). 3종의 바닌 패밀리 구성원이 인간에서 설명되었고 (바닌-1, 바닌-2 및 바닌-3), 이들은 니트릴라제 슈퍼패밀리의 비오티니다제 분지의 구성원으로서 분류된다 (Kaskow BJ, et al. Diverse biological activities of the vascular non-inflammatory molecules - the Vanin pantetheinases. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jan 13;417(2):653-8).
지금까지 바닌-1에 대해 유일하게 알려져 있는 기질은 판테테인이고, 바닌-1이 판토텐산 (비타민 B5) 및 시스테아민을 생산하기 위해 그의 가수분해를 생체내 촉매하는 우세한 판테테이나제로서 작용하는 것으로 여겨진다 (Pitari G, et al. Pantetheinase activity of membrane-bound vanin-1: lack of free cysteamine in tissues of vanin-1 deficient mice. FEBS Lett. 2000;483:149-154). 이들 생성물은 다양한 생물학적 과정에 영향을 미친다. 판토텐산은 많은 대사 과정 예컨대 지방산 합성 및 피루베이트의 산화에 수반되는 보조인자인 조효소 A (CoA)의 합성에서 필요한 인자이다. 바닌-1 효소 반응의 제2 생성물인 아미노-티올 시스테아민은 세포 산화환원 상태에 영향을 미친다 (Kaskow BJ, et al. Diverse biological activities of the vascular non-inflammatory molecules - the Vanin pantetheinases. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jan 13;417(2):653-8 및 Nitto T, Onodera K. The Linkage between coenzyme A metabolism and inflammation: roles of Pantetheinase. Journal of pharmacological sciences 2013:123: 1-8).
바닌-1 결핍 마우스는 어떠한 발달 결함도 나타내지 않고 명백한 자발적 표현형도 나타내지 않는다. 그러나, 다양한 바닌-1-의존성 표현형이 대사 문제 및/또는 산화성 스트레스 및 조직 손상의 상황에서 밝혀졌다. 바닌-1-결핍 마우스는 γ-조사에 의해 또는 유의하게 증가된 글루타티온 수준과 상관관계가 있는 파라쿼트의 투여에 의해 유발된 산화성 조직 손상에 대해 저항성을 나타낸다 (Berruyer C, et al. Vanin-1-/- mice exhibit a glutathione mediated tissue resistance to oxidative stress. Mol Cell Biol. 2004;24:7214-7224). 바닌-1 결핍 동물은 또한 보존된 점막 장벽 및 감소된 염증성 침윤물에 의해 입증된 바와 같이 DSS (덱스트란 술페이트) 및 TNBS (트리니트로벤젠 술포네이트) 결장염을 포함한 IBD의 다중 마우스 모델에 대해 보호된다 (Berruyer C, et al. Vanin-1 licenses inflammatory mediator production by gut epithelial cells and controls colitis by antagonizing peroxisome proliferator-activated receptor γ activity. J Exp Med. 2006;203:2817-2827 and et al. Vanin-1-/- mice show decreased NSAID- and Schistosoma-induced intestinal inflammation associated with higher glutathione stores. J Clin Invest. 2004;113:591-597). 인간에서, 바닌-1 발현은 IBD 환자로부터의 결장 점막에서 유의하게 증가되고, 바닌-1 유전자의 조절 영역에서의 기능적 다형성은 염증성 장 질환에 대한 감수성과 연관된다 (Gensollen T, et al. Functional polymorphisms in the regulatory regions of the VNN1 gene are associated with susceptibility to inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2013 Oct;19(11):2315-25). 또한, 궤양성 결장염을 갖는 환자는 결장직장암이 발생할 증가된 위험을 갖고, 바닌-1 녹-아웃 마우스는 결장염 연관 암 모델에서 종양의 대폭 감소된 발생률을 나타낸다 (Pouyet L, et al. Epithelial vanin-1 controls inflammation-driven carcinogenesis in the colitis-associated colon cancer model. Inflamm Bowel Dis. 2010 Jan;16(1):96-104).
바닌-1은 간 글루코스신생성을 위한 주요 활성인자이다 (Chen S, et al. Vanin-1 is a key activator for hepatic gluconeogenesis. Diabetes. 2014 Jun;63(6):2073-85. doi: 10.2337/db13-0788. Epub 2014 Feb 18). 바닌-1은 시험관내 평활근 세포의 활성화 및 생체내 경동맥 결찰에 반응한 신생내막 증식증의 발생을 조절한다. VNN1 유전자에서의 다형성은 혈압 및 HDL 수준과 연관되며, 이는 심혈관 질환에서의 바닌-1의 역할을 추가로 지지한다. 바닌-1 결핍은 마우스에서 Sf-1 트랜스제닉 마우스에 부신피질 신생물이 발생하는 것을 예방하며, 이는 특정 암에서의 바닌-1의 역할을 시사한다. 감염과 관련하여, 바닌-1 결핍은 Q 열을 유발하는 박테리아인 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii)에 대한 육아종 형성 및 조직 손상을 감소시킨다. 바닌-1은 정상 개체와 비교하여 건선성 피부 병변에서 고도로 상향-조절된다. Vnn-1 유전자 발현은 또한 소아 면역 혈소판감소증 (ITP)을 갖는 환자의 전혈에서 상향-조절되며, 여기서 VNN1의 과다발현은 만성 ITP로의 진행과 연관된다. 또한, 상승된 바닌-1이 전신 홍반성 루푸스, 신독성물질-유발된 신장 손상 및 제2형-당뇨병을 포함한 다수의 신장애를 갖는 환자의 소변에서 검출되었다 (Rommelaere S, et al. PPARalpha regulates the production of serum Vanin-1 by liver. FEBS Lett. 2013 Nov 15;587(22):3742-8).
바닌-1 효소의 억제제로서 작용하는 신규 및 강력한 소분자 화합물에 대한 필요가 존재한다. 바닌 활성을 갖는 것으로 보고된 화합물은, 예를 들어 WO 2014/048547에 개시된 것들을 포함한다. 화이자 인크(Pfizer Inc)에 의해 2015년 5월 29일에 출원된 동시-계류 미국 가출원 62/167962, 및 화이자 인크에 의해 2015년 7월 21일에 출원된 동시-계류 미국 가출원 62/195005는 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체에 관한 것이다.
여기서
G는 1, 2 또는 3개의 N을 갖는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 할로겐, OH, 시아노, C1-C4알킬, -NR8aC(O)R8b, -NR8aSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -C(O)OH, -N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, C1-C4알콕시, -S(C1-C3알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, OCH3, 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되고;
L은 NH 또는 O이고;
Z는 결합; -(CR5aR5b)q-; -CH2(CR5aR5b)m-; 또는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이며, 여기서 W는 S, O 또는 NR7이다.
본 발명은 또한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화합물을 사용하는 방법, 화합물 및 다른 치료제를 이용하는 조합 요법 및 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바닌-1 효소를 억제할 수 있다. 따라서 이러한 화합물은 바닌-1 효소의 억제에 의해 매개되거나, 또는 달리 그와 연관되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용할 수 있으며, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세포에서 바닌-1 효소를 억제하는 방법을 추가로 제공하며, 방법은 세포를 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
바닌-1 효소의 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질환 또는 장애의 치료 및 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 바닌-1의 억제는 광범위한 미충족 필요에 걸쳐 다수의 치료 적응증에 대한 잠재력을 가질 것이다.
도 1은 실시예 142의 PXRD 패턴이다.
도 2는 실시예 145a, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논 메탄술포네이트의 X선 결정 구조 (ORTEP 도면)이다.
도 2는 실시예 145a, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논 메탄술포네이트의 X선 결정 구조 (ORTEP 도면)이다.
본 발명은 일반적으로 바닌-1 효소를 억제하는 본 발명의 신규 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시양태의 하기 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명이 합성의 구체적 방법으로 제한되지 않으며, 이는 물론 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재할 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 본 명세서 및 본 발명을 기재하는 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다. 청구범위에 의해 반드시 완전히 포착되지 않는 많은 본 발명의 특색이 존재한다. 그러나, 모든 이러한 신규 대상이 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "약"은 공칭 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 근사치를 나타내는 상대적인 용어를 지칭하며, 한 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 5%, 또 다른 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 2%를 지칭한다. 본 개시내용의 분야에 대해, 이 근사치는 값이 보다 엄격한 범위를 요구하며 구체적으로 언급되지 않는 한 적절하다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 한 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자; 및 또 다른 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 또 다른 실시양태에서 1 내지 3개의 탄소 원자. 이러한 치환기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다. 적절한 경우, 알킬은 청구범위에 정의된 바와 같이 각각의 탄소에서 임의로 치환될 수 있다. 전형적인 치환은 플루오로, 클로로, OH, 시아노, 알킬 (임의로 치환됨), 알콕시, 시클로알킬 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 탄화수소 치환기 (즉, 알킬, 시클로알킬 등)에서의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy-" 또는 "Cx -y"에 의해 지시되며, 여기서 x는 치환기에서의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6-알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가로 예시하면, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 시클로알킬을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리로 이루어진 완전 수소화된 3 내지 12개의 탄소를 함유하는 비방향족 고리를 지칭한다. 따라서, 시클로알킬은 전형적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 2 또는 3개의 고리가 함께 융합될 수 있으며, 예컨대 비시클로데카닐 및 데칼리닐이 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 가교된 비시클로알킬계 예컨대, 비시클로[2.2.1]헵탄 및 비시클로[1.1.1]펜탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기는 예를 들어, C1-C4알킬, 옥소, OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알콕시, 시아노 또는 C(O)NH2를 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기에 의해, 적절하게, 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 OH, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 (N, O 또는 S로부터 선택됨) 및 3 내지 12개의 탄소 원자를 혼입시킨 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 모이어티를 의미한다. 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 퀴누클리디닐, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르필리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드르이소퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대, 예를 들어, C1-C4알킬, 옥소, OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알콕시, 시아노 또는 C(O)NH2를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것에 의해, 적절하게, 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 OH, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환된다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 예를 들어, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 융합된 고리계를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 개수의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 S는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다.
상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 화학식 -OR의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이, 산소 원자를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬 모이어티이다. 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 이러한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시 등이다.
용어 "아릴"은 1 또는 2개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 융합될 수 있다. 고리가 융합된 경우, 고리 중 1개는 완전 불포화된 것이어야 하며, 융합된 고리(들)는 완전 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 완전 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 고리가 제1 고리와 공통으로 (즉, 공유하여) 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 존재하는 것 (즉, 부착 또는 형성되는 것)을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디히드로-1H 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐을 포함한다. 아릴은 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대 C1-C4알킬, 옥소, OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알콕시, 시아노 또는 C(O)NH2에 의해, 적절하게, 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 OH, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4알킬) 또는 C3-C5시클로알킬 등으로 임의로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 개수의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 S는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 고리 치환기 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 및 피리다지닐; 및 5-원 고리 치환기 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 헤테로원자 중 1개일 수 있거나, 또는 그것은 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 차례로 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는 헤테로원자 중 1개에 결합될 수 있거나, 또는 그것은 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥시드 및 피리딘 N-옥시드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
추가의 예는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 적합한 치환기 예컨대 C1-C4알킬, 옥소, OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알콕시, 시아노 또는 C(O)NH2에 의해, 적절하게, 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 OH, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4알킬) 또는 C3-C5시클로알킬 등으로 임의로 치환된다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 예는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 피라닐 (1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐 포함), 디히드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐 포함), 트리아지닐 (s-트리아지닐, as-트리아지닐 및 v-트리아지닐 포함), 옥사지닐 (2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 또는 2H-1,4-옥사지닐 포함), 이속사지닐 (o-이속사지닐 또는 p-이속사지닐 포함), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐 (1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐 포함), 옥사디아지닐 (2H-1,2,4-옥사디아지닐 또는 2H-1,2,5-옥사디아지닐 포함), 및 모르폴리닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 1 또는 2개의 고리를 갖는 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 이러한 고리는 융합될 수 있고, 여기서 융합된은 상기 정의된 바와 같다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 결합되거나 또는 달리 구체적 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 부착되는 경우에, 모든 가능한 지점은 탄소 원자를 통하거나 또는, 예를 들어, 3가 질소 원자를 통하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.
일부 경우에, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 치환기 (즉, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬) 내의 원자의 수는 접두어 "x- 내지 y-원"에 의해 지시되며, 여기서 x는 치환기의 시클릭 모이어티를 형성하는 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 헤테로아릴의 시클릭 모이어티 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함하여, 5 내지 6개의 원자를 함유하는 헤테로아릴을 지칭한다. 본 발명에 대한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
고리계의 구체적 실시양태는, 예를 들어: 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일, 
; 및 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일, 
를 포함한다. 본원에 기재된 예에 기초하여, 다른 고리계가 본 발명의 일부로서 고려된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
예시적인 고리 치환기를 또한 혼입시키는 고리계의 추가 실시양태는 하기를 포함한다:
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일, (3aR,4R,7aS)-rel-4-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-일, (3aR,4R,7aS)-rel-4-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-일, (8-안티)-8-메톡시-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, (1R,5S,6R)-rel-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 3-아자비시클로[3.2.2]논-3-일, [(3-엔도)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]논-6-일, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일, (7S,8aS)-7-플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 옥타히드로피라지노[1,2-a]아제핀-2(1H)-일, 8-아자스피로[4.5]데스-8-일, 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데스-9-일, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데스-9-일, 7,9-디메틸-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일, 3-메틸-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온-일, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일, (3aR,7aR)-rel-3a-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-이소인돌-2-일, 6-(트리플루오로메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일, 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일, 3-메틸-1,7-디옥사-3,10-디아자스피로[4.6]운데칸-2-온-일, (6S,7S)-rel-7-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데스-2-일, 4-메톡시-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데스-9-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, (6S,7R)-rel-7-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데스-2-일, 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵트-2-일, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥트-5-일, (7R,8aS)-7-히드록시헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (8aS)-7,7-디플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 7-에틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일, (3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 및 (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 각각 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 "알킬" 또는 "알콕시" 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 "알킬" 및 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같고, 이들은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 수소가 할로겐 원자로 대체된다. 본원에 사용된 용어 "할로겐 원자"는 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다. 할로알킬 기는 퍼할로알킬 기를 포함하며, 여기서 알킬 기의 모든 수소는 할로겐으로 대체되었다 (예를 들어, -CF3, -CF2CF3). 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 특정 실시양태에서, 할로겐 원자는 동일하거나 (예를 들어, CHF2, -CF3) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, CF2Cl). 그와 같이 지시된 경우, 할로알킬 또는 할로알콕시 기는 할로겐에 더하여 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아미도"는 -C(=O)NH2를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 플루오린 (이는 -F로 표시될 수 있음), 염소 (이는 -Cl로 표시될 수 있음), 브로민 (이는 -Br로 표시될 수 있음) 또는 아이오딘 (이는 -I로 표시될 수 있음)을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 상호교환가능하게 사용되고, 본원에 사용된 바와 같이 -OH 기를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "히드록시알킬" 및 "히드록시알콕시"는 각각 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 "알킬" 또는 "알콕시" 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 "알킬" 및 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같고, 이들은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 수소가 -OH 기로 대체된다. 그와 같이 지시된 경우, 히드록시알킬 및 히드록시알콕시 기는 -OH에 더하여 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 히드록시알킬 기의 예는 CH2OH, CH2CH2OH 또는 CH2(OH)CH2OH를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "옥소" 또는 "카르보닐"은 =O를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 술포닐은 -SO2-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 용어 "치환된"은 비-시클릭이든 시클릭이든, 하기 본원에 정의된 바와 같은 치환기에 의해 대체된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 10개)의 수소 원자를 갖는 모이어티로 본원에 정의된다. 치환기는 한 번에 단일 모이어티의 1 또는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있는 것들, 및 또한 2개의 인접한 탄소 상의 2개의 수소 원자를 대체하여 상기 치환기를 형성할 수 있는 것들을 포함한다. 예를 들어, 단일 수소 원자를 대체하는 치환기는 할로겐, 히드록시 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 2개의 수소 원자 대체물은 카르보닐, 옥시이미노 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 인접한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 대체하는 치환기는 에폭시 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 모이어티가 "치환된" 것으로 기재된 경우에 임의의 개수의 그의 수소 원자가 상기 기재된 바와 같이 대체될 수 있다. 예를 들어, 디플루오로메틸은 치환된 C1 알킬이고; 트리플루오로메틸은 치환된 C1 알킬이고; 4-히드록시페닐은 치환된 아릴 고리이고; (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 치환된 C8 알킬이고; 3-구아니디노프로필은 치환된 C3 알킬이고; 2-카르복시-3-플루오로피리디닐은 치환된 헤테로아릴이다.
다중-모이어티 치환기는 "-"로 지시된 원자를 통해 결합된다. 이를 예시하자면, 용어 "-OC1-C3히드록시알킬"은 히드록시 기에 의해 치환된 OC1-C3알킬 기이다. 추가로, 다중-모이어티 치환기에 부착된 임의의 탄소수 접두어는 그것이 바로 선행하는 모이어티에만 적용된다. 예시하자면, 용어 "시클로알킬(C1-C4)알킬"은 2개의 모이어티를 함유한다: 알킬 및 시클로알킬. 시클로알킬(C1-C4)알킬에서의 (C1-C4) 접두어는 알킬시클로알킬의 알킬 모이어티가 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미하며, (C1-C4) 접두어는 시클로알킬 모이어티를 설명하지는 않는다.
치환기의 기가 치환기 목록 중 1개 이상에 의해 임의로 치환된 것으로 집합적으로 기재된 경우에, 기는 (1) 치환불가능한 치환기, (2) 임의적인 치환기에 의해 치환되지 않은 치환가능한 치환기 및/또는 (3) 임의적인 치환기 중 1개 이상에 의해 치환된 치환가능한 치환기를 포함할 수 있다.
치환기가 "치환될 수 있다" 또는 특정한 개수 이하의 비-수소 치환기로 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우에, 치환기는 (1) 치환되지 않거나; 또는 (2) 그러한 특정한 개수 이하의 비-수소 치환기에 의해 또는 치환기 상의 치환가능한 위치의 최대 개수 이하로 어느 쪽이든 더 적게 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우에, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 만큼의 수 이하의 비-수소 치환기로만 임의로 치환될 것이다. 예시하자면, 테트라졸릴 (단지 1개의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 구체적으로 설명이 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-3 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C1-C3, C1-C2, 및 C2-C3 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유할 수 있으며 (예를 들어 알킬 아민 또는 헤테로사이클 예컨대 피리딘 등), 이는 산화제 (예를 들어 mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, N-옥시드 (N→O 또는 -N+-O-) 유도체로 전환될 수 있는 모든 질소-함유 화합물은 본 발명의 일부이다.
치환기가 "독립적으로" 1개 초과의 가변기를 갖는 것으로 기재된 경우에, 각 경우의 치환기는 이용가능한 가변기의 목록으로부터 다른 것에 독립적으로 선택된다. 각각의 치환기는 따라서 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 II", "화학식 IIa-IIg" 및/또는 "화학식 Ia-Ig"는 이하에서 "본 발명의 화합물(들)", "본 발명" 및 집합적으로 "화학식 I의 화합물"로 지칭될 수 있다. 따라서, 용어 "화학식 I의 화합물" 또는 "화학식 (I)의 화합물" 등은, 대문자표시되든, 볼드체표시되든, 또는 그렇지 않든, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig의 화합물, 뿐만 아니라 화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf 및 IIg의 화합물을 포함한다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 호변이성질체 및 대사물을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
), 쐐기형 실선 (
) 또는 쐐기형 점선 (
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 구체적 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 제시된 입체이성질체만이 포함되는 것으로 의도되거나 또는 입체이성질체가 다른 입체이성질체보다 우세하다는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 이들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물 내의 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용, 및 동일한 화합물 내의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재한다는 것을 나타내는 것으로 의도된다.
화학식 I의 입체이성질체는 1종 초과 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 및 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 반대이온이 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
예를 들어, 도 2는 실시예 145a, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논 메탄술포네이트의 X선 결정 구조 (ORTEP 도면)를 도시한다. 실시예 145a의 단결정 X선 구조는 "S" 절대 배위를 갖는 실시예 145와 일치한다. 추론에 의해, 실시예 146은 이러한 쌍의 "R" 거울상이성질체로 할당되었고, 검정에서 바닌에 대해 효력의 ~100배 상실을 나타내었다.
이어서, 상기 결정은 본원의 실시예에 상술된 바와 같이, 실시예 145와 동일한 위치에서의 비대칭 탄소를 보유하는 본 발명의 화합물의 다른 거울상이성질체 쌍의 절대 배위를 추정하는 데 사용되었다. 특히, 가장 강력한 거울상이성질체는 실시예 145의 배위에 기초하여 "S" 절대 배위로 할당된 반면, 가장 덜 강력한 거울상이성질체는 "R" 배위로 할당되었다. 따라서, 실시예 중 일부는 상기 가정에 기초하여 "절대 입체화학은 추론됨"의 명칭을 갖는다.
광학 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 이는 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 부분입체이성질체 염 형성, 동역학적 분해 및 비대칭 합성을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 교시는 모든 가능한 위치이성질체 및 그의 혼합물을 포괄하며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있고, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성된 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 그의 이성질체 (광학, 기하 및 호변 이성질체 포함), 수화물, 용매화물, 복합체, 염 (용매화물 및 그의 복합체 포함), 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 동위원소-표지된 유도체, 대사물 및 전구약물 (이러한 전구약물의 호변이성질체 형태 포함)을 포함한 본 발명의 화합물의 모든 형태를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사된"은 특정한 물질이 유기체에 의해 변화되는 총 과정 (가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응, 예컨대 산화 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전달을 촉매한다. 대사에 대한 추가의 정보는 본원에 참조로 포함된 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은 숙주에게 화합물을 투여하고 숙주로부터의 조직 샘플을 분석하는 것에 의해, 또는 시험관내에서 화합물을 간 세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석하는 것에 의해 확인될 수 있다. 방법 둘 다는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사물은 산화 과정에 의해 형성되고, 상응하는 히드록시-함유 화합물에 상응한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약리학상 활성 대사물로 대사된다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 물 ('수화물')을 포함한 1종 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 1가지 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 문맥에서 사용되는 것이 아니라) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물)을 일반적으로 인간이 소비하기에 적합한 것으로 간주되는 음이온인 산 또는 양이온인 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염"에 포괄되는 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 가능한 경우에 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 즉 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (즉, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (즉, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (즉, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
약물-숙주 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함되며, 여기서 상기 언급된 용매화물과 대조적으로, 약물 및 숙주는 화학량론적 및 비-화학량론적 양으로 존재한다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C, 및 125I는 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조될 수 있다. "전구약물"은 표적 생리학적 시스템 내에서 생체내 모 약물로 (예를 들어, 자발적으로 또는 효소적으로) 전환된 작용제를 지칭한다. 전구약물은 안정성, 독성, 특이성 결여 또는 제한된 생체이용률과 연관된 문제를 극복하도록 설계된다. 일부 상황에서, 이들은 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예는 비제한적으로, 수용해도가 이동성에 유해한 세포막을 가로질러 전달을 용이하게 하도록 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 그 후 수-용해도가 유익한 세포 내부에 있을 때 활성 엔티티인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본원에 기재된 화합물일 것이다. 전구약물의 추가의 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있으며, 여기서 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 드러낸다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여 시, 전구약물은 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료상 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료상 활성 형태로 효소적으로 대사된다. 전구약물의 생성을 위해, 제약 활성 화합물은 활성 화합물이 생체내 투여 시 재생되도록 변형된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변경하거나, 부작용 또는 독성을 차폐하거나, 약물의 향미를 개선시키거나 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경하도록 설계될 수 있다. 생체내 약동학적 과정 및 약물 대사의 지식에 의해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 제약 활성 화합물이 공지되면 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 전구약물은 부위-특이적 조직으로의 약물 전달을 증진시키기 위한 개질제로서 사용하기 위해, 가역적 약물 유도체로서 설계될 수 있다. 예를 들어 모두 그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참조한다.
일부 바람직한 전구약물은 대사 조건 하에 절단가능한 기를 갖는 화합물의 변경 또는 유도체이다. 통상적인 전구약물은 산 유도체 예컨대 에스테르, 예컨대 모 산과 적합한 알콜 (예를 들어, 저급 알칸올)의 반응, 또는 모 알콜과 적합한 산 (예를 들어 히드록실 기의 포스페이트 에스테르)의 반응에 의해 제조된 카르복실산 에스테르 (예를 들어 에틸 에스테르) 및 포스페이트 에스테르; 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 아실화 염기 유도체 (예를 들어, 저급 알킬아미드)를 형성하도록 반응된 염기성 기를 포함한다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (그의 라세미체 및/또는 부분입체이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 구체적 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 포함)에 관한 것이다.
여기서
G는 1, 2 또는 3개의 N을 갖는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 할로겐, OH, 시아노, C1-C4알킬, -NR8aC(O)R8b, -NR8aSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -C(O)OH, -N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, C1-C4알콕시, -S(C1-C3알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, OCH3, 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되고;
L은 NH 또는 O이고;
Z는 결합; -(CR5aR5b)q-; -CH2(CR5aR5b)m-; 또는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이며, 여기서 W는 S, O 또는 NR7이고;
Ra, Rb, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬이며, 여기서 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, 시아노, -S(C1-C3알킬), 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4알콕시로 임의로 치환되거나;
또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥소, C3-C5시클로알킬, -(4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, OH, C1-C4알킬, -S(C1-C3알킬), C1-C4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고; 헤테로원자는 1 또는 2개의 N, S 또는 O로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, OH, 할로겐, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -NR8aC(O)R8b, -NR8aC(O)N(R8a)2, -SO2N(R8a)2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, S(C1-C3알킬), 시아노, -(CR6aR6b)t-(C3-C6시클로알킬), -(CR6aR6b)n-(5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(CR6aR6b)n-(5- 내지 6-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 헤테로알킬 및 헤테로아릴의 상기 헤테로원자는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C9시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 11-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며; 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, 할로겐, 옥소, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, C3-C5시클로알킬 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R2a 또는 R2b, 및 R5a 또는 R5b 중 1개는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 C3-C12시클로알킬, C6-C10아릴, -(5- 내지 6-원 헤테로아릴) 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R2a 또는 R2b, 및 R7은 이들이 결합되어 있는 각각의 원자와 함께 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(5- 내지 6-원 헤테로아릴)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되고;
R3은 수소, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥소를 형성하고;
R4는 수소, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 11-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R4 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥소를 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OH, -(CR6aR6b)tC(O)R8b, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), C1-C4알콕시, 시아노, -(CR6aR6b)t-(C3-C6시클로알킬) 또는 -(CR6aR6b)t-(C3-C6헤테로시클로알킬)이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되고; 헤테로원자는 1 또는 2개의 N, O, 또는 S로부터 선택되거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C9시클로알킬 또는 4- 내지 11-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로원자는 1 또는 2개의 N, S 또는 O로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R3 및 R5a 또는 R5b는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 C3-C10시클로알킬 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로원자는 1 또는 2개의 N 또는 O로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9 또는 옥소로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, C1-C4알콕시, 시아노 또는 할로겐이고;
R7은 수소; O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬); C1-C5알킬; S(C1-C3알킬); C(O)R8b; SO2R8b; SO2N(R8a)2; C(O)N(R8a)2 또는 -(C3-C7시클로알킬)이며, 여기서 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 Ra로 임의로 치환되고;
R8a는 수소, C1-C4알킬 또는 -(C3-C7시클로알킬)이고;
R8b는 C1-C4알킬, -(C3-C7시클로알킬), -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8a 또는 -(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2이고;
R9는 수소, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알콕시, 시아노 또는 -C(O)NH2이며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 OH, 할로겐, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R9는 옥소이고, 단 그것은 비-방향족 기에 부착되고;
R10은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
m, n 및 t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; q는 1, 2 또는 3이고; x는 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
G는 1, 2 또는 3개의 N을 갖는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 할로겐, OH, 시아노, C1-C4알킬, -NR8aC(O)R8b, -NR8aSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -C(O)OH, -N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, C1-C4알콕시, -S(C1-C3알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, OCH3, 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되고;
L은 NH 또는 O이고;
Z는 결합; -(CR5aR5b)q-; -CH2(CR5aR5b)m-; 또는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이며, 여기서 W는 S, O 또는 NR7이고;
Ra, Rb, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, R8, R9 및 R10은 이전에 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, G는 트리아지닐, 피리다지닐, 피리도닐, 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이며, 이는 할로겐, OH, 시아노, C1-C4알킬, -NR8aC(O)R8b, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, -C(O)OH, -N(R8a)2, C1-C4알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며 여기서 알킬 및 알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, OCH3, C3-C5시클로알킬 또는 -S(C1-C3알킬)로 임의로 치환된다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, G는 피라지닐 또는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, L은 NH이다.
본 발명의 추가 실시양태는 예를 들어 하기 치환기 사이에 새로운 고리 형성을 갖는 화학식 I, 화학식 Ia-Ig, 및 화학식 IIa-IIg의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: R1a와 R1b, R2a와 R2b, R3과 R4, R2a 또는 R2b와 R5a 또는 R5b, R3과 R5a 또는 R5b, 및 R2a 또는 R2b와 R7. 이러한 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 선택된 치환기가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께인 경우, 이러한 치환기는 적절한 경우에 결합, 또는 "알킬렌" 또는 "헤테로알킬렌"의 형태를 취할 수 있고, 각각, 그에 따라, 궁극적으로 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 것임을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 언급된 개수의 탄소 원자, 전형적으로 1-6개의 탄소 원자의, 및 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 디라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 2,2-디메틸렌, 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌, 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 용어 "헤테로알킬렌"은 (상기 정의된 바와 같은) 헤테로알킬로부터 유래된 2가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다.
예를 들어, 한 실시양태에서, R2a와 R2b 사이의 새로운 고리 형성은 하기 구조에 예시된 바와 같은 임의로 치환된 시클로알킬을 생성할 수 있으며, 
, 여기서 형성된 가장 작은 시클로알킬은 시클로프로필이고, 그러한 경우에, R2a 또는 R2b 중 하나는 에틸렌 (-CH2CH2-)을 포함하고 하나는 결합을 포함한다. 대안적으로, R2a 또는 R2b 둘 다는 메틸렌 (-CH2-)을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R2a 및 R2b가 적절하게 임의로 치환된 하기 새로운 고리 형성을 형성할 수 있다는 것을 본원의 설명 및 실시예로부터 인지할 것이며 (R2a 및 R2b 라벨은 추가의 명확화를 위해 남겨둠), 
, 여기서 R2a 또는 R2b 중 하나는 독립적으로 결합, 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 2,2-디메틸렌, 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌, 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이고; x는 0-5이다.
R2a와 R2b 사이의 새로운 고리 형성의 또 다른 실시양태는 2개의 치환기가 하기 예시적인 화학식에 기재된 바와 같이, 적절하게 임의로 치환된 -(4- 내지 11-원 헤테로시클로알킬)을 형성하는 것이다. 이러한 경우에, 
, X는 O, N 또는 S이고, 가장 작은 헤테로시클로알킬은 적절하게 임의로 치환된 4-원 고리이다. 특히, 구체적 실시양태는 
, 헤테로시클로알킬을 포함하며, 여기서, 예를 들어, R2a 또는 R2b 중 하나는 독립적으로 결합, 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 2,2-디메틸렌, 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌, 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이고, R2a 또는 R2b 중 다른 것은 헤테로알킬렌이다.
추가 실시양태에서, R2a와 R2b 사이의 9-탄소 시클로알킬 새로운 고리 형성 및 11-원 헤테로시클로알킬이 하기 구조에 도시된다: 
(R2a 및 R2b 라벨은 추가의 명확화를 위해 남겨둠). 이들 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬의 상이한 변경은 본 발명의 일부인 것으로 간주되고, 본원에 추가로 기재된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 R2a 및 R2b가 어떻게 상기 기재된 바와 같은 새로운 고리계를 형성할 수 있는지에 대한 설명이 새로운 고리를 형성하는 것으로 기재되어 있는 다른 치환기 (R1a 및 R1b, R3 및 R4, R2a 또는 R2b 및 R5a 또는 R5b, R3 및 R5a 또는 R5b, 및 R2a 또는 R2b 및 R7)에 근거하여 추정될 수 있으며 이러한 설명이 적절하게 적용가능하다는 것을 인지할 것이다.
예를 들어, 또 다른 실시양태에서, 새로운 고리 형성이 치환기 R5a와 R5b 사이에 발생하여 임의로 치환된 시클로알킬, 
를 제공할 수 있으며, 가장 작은 것은 시클로프로필이고; 여기서 R5a 및 R5b 둘 다는 메틸렌 (-CH2-)을 포함한다. 대안적으로, R5a 또는 R5b 중 하나는 에틸렌 (-CH2CH2-)을 포함하고 다른 것은 결합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이러한 치환기는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 
, 여기서 가장 작은 헤테로시클로알킬은 4-원 고리이고 (여기서 X는 N, O 또는 S임), 여기서 R5a 또는 R5b는 독립적으로 결합, 알킬렌이고, R5a 또는 R5b 중 적어도 하나는 헤테로알킬렌 (예를 들어 -O-CH2-)을 포함한다.
보다 구체적인 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R5a 및 R5b가 하기 새로운 고리 형성을 형성할 수 있다는 것을 본원의 설명 및 실시예로부터 인지할 것이며 (R5a 및 R5b 라벨은 추가의 명확화를 위해 남겨둠): 
, 여기서 R5a 및 R5b는 독립적으로 결합, 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 2,2-디메틸렌, 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌 또는 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이거나; 또는 시클로알킬을 형성한 
, 여기서 R5a 및 R5b는 각각 이후 실시예에서 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)이다.
또 다른 실시양태에서, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 기인 R5a 및 R5b는 본원에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 예컨대 
또는 
를 형성한다. 고리계의 다른 구체적 실시양태는 예를 들어: 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일, 
; 및 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일, 
를 포함한다. 본원에 기재된 실시예에 기초하여, 다른 가능한 고리계가 본 발명의 일부로서 고려된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 새로운 고리 형성은 치환기 R2a 또는 R2b 및 R5a 또는 R5b 중 1개 사이에 발생하여 하기 도면에 예시된 바와 같은 C3-C12시클로알킬, C6-C10아릴, -(5- 내지 12-원 헤테로아릴) 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 제공할 수 있으며, 
, 여기서 가장 작은 시클로알킬은 시클로프로필이고 R2a 또는 R5a 중 하나는 메틸렌 (-CH2-)을 포함하고 하나는 결합을 포함하며, 상기 시클로알킬은 적절하게 임의로 치환된다. 하기 구조는 새로운 시클로프로필 고리의 형성을 입증하며, 여기서 R2a 또는 R5a 중 하나는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 또는 
, W는 N, O 또는 S로서 본원에 정의되고, 형성된 가장 작은 헤테로시클로알킬은 4-원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 R2a 또는 R5a 중 하나는 메틸렌 (-CH2-)을 포함하고 하나는 결합을 포함하며, 상기 헤테로시클로알킬은 적절하게 임의로 치환된다.
특히, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R2a 및 R5b가 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 하기 구체적 예시적인 새로운 고리 형성뿐만 아니라 다른 가능한 고리 형성을 형성할 수 있다는 것을 본원의 설명 및 실시예로부터 인지할 것이며 (R2a 및 R5a 라벨은 명확화를 위해 남아있음): 시클로알킬, 
(R2a 및 R5a는 독립적으로 C1-C4알킬렌이고; Z는 -(CR5aR5b)q-이고; q는 1임); 또는 
(R2a 및 R5a는 독립적으로 C1-C4알킬렌이고; Z는 -(CR5aR5b)q-이고; q는 3임); 아릴, 
; 헤테로아릴, 
; 및 헤테로시클로알킬, 
(R2a 및 R5a는 독립적으로 -O-C1-C4알킬렌 또는 C1-C4알킬렌이고; Z는 -(CR5aR5b)q-이고; q는 3임); 이들 모두는 본 발명의 특정한 실시양태이다.
또 다른 실시양태에서, 새로운 고리 형성은 치환기 R2a 또는 R2b와 R7 사이에 발생하여 N, O 또는 S로부터 선택되는 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(5- 내지 6-원 헤테로아릴)을 형성할 수 있으며, 여기서 W는 하기 구조에 의해 예시된 바와 같이 N이며: 
, 여기서 형성된 가장 작은 헤테로시클로알킬은 4-원 고리이고, 여기서 R2a 및 R7은 예를 들어 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 -CH2-이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R2a 및 R7에 대한 치환기의 상이한 조합이 4-원 고리, 뿐만 아니라 다른 고리 크기에 도달할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로시클로알킬의 또 다른 실시양태에서, 
, R2a는 C1-C4알킬렌이고 (본 실시예에서는 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)임); R7은 C1-C5알킬렌이고 (본 실시예에서는 1,5-펜틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)임); Z는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이고; m 및 n은 2이며, 12-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
특정한 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R2a 및 R7이 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 하기 구체적 새로운 고리 형성을 형성할 수 있다는 것을 본원의 설명 및 실시예로부터 인지할 것이다 (R2a 및 R7 라벨은 명확화를 위해 남아있음): 헤테로시클로알킬, 
, 및 헤테로아릴, 
. 이들 실시양태 둘 다, 및 그의 변경뿐만 아니라 본원에 기재된 다른 가능한 고리 형성은 본 발명의 일부로서 고려된다.
또 다른 실시양태에서, 새로운 고리 형성은 치환기 R3과 R4 사이에 발생하여 하기 구조에 예시된 바와 같이 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는, 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 제공하며, 
, 여기서 형성된 가장 작은 헤테로시클로알킬은 4-원 고리 (R3 또는 R4 중 하나는 메틸렌 (-CH2-)을 포함하고 다른 것은 결합을 포함하는 것으로 가정함), 예컨대 하기에 도시된 것이다: 
. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 실시예, 뿐만 아니라 본원에 예시된 다른 것들에서, 아미드의 N이 형성된 새로운 고리의 일부이며, 따라서, 새로운 고리 시스템을 넘버링하는 데 포함된다는 것을 이해할 것이다.
구체적 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R3 및 R4가 하기 구체적 새로운 고리 형성을 형성할 수 있다는 것을 본원의 설명 및 실시예로부터 인지할 것이며 (R3 및 R4 라벨은 명확화를 위해 남아있음), 헤테로시클로알킬
, 여기서 R3 또는 R4 치환기의 상이한 변경은 상기 기재된 5-원 헤테로시클로알킬에 도달할 수 있다. 예를 들어, R3 및 R4는 독립적으로 결합 또는 C1-C2알킬렌 (예를 들어 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-))이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 다른 새로운 고리 크기 형성이 가능하고 본원에 기재된 고려된 발명의 일부인 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 또 다른 실시양태에서, 더 큰 헤테로시클로알킬이 형성될 수 있으며, 
, 여기서 R3 및 R4는, 본 실시예에서, 각각 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)이어서 11-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 새로운 고리 형성은 R3과 R5a 또는 R5b 사이에 발생하여 하기 구조에 예시된 바와 같은 C3-C7시클로알킬 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 제공할 수 있으며, 
, 여기서 형성된 가장 작은 헤테로시클로알킬은 4-원 고리이다 (R3 또는 R5a는 결합인 것으로 가정함).
특정한 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R3 및 R5가 하기 구체적 새로운 고리 형성을 형성할 수 있다는 것을 본원의 설명 및 실시예로부터 인지할 것이다 (R3 및 R5 라벨은 명확화를 위해 남아있음): 헤테로시클로알킬, 
. 다른 구체적 고리 형성은 본 발명의 일부인 것으로 고려되고, 본원에 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 새로운 고리 형성은 R3과 R5a 또는 R5b 사이에 발생하여 C3-C7시클로알킬을 제공할 수 있으며, 여기서 W는 하기 구조에 예시된 바와 같이 O 또는 NR7이고: 
, 여기서 형성된 가장 작은 시클로알킬은 하기에 도시된 바와 같은 시클로부틸 (R3 및 R5a 중 하나는 결합 또는 C1-C2알킬렌이다 (예를 들어 메틸렌 (-CH2-))인 것으로 가정함): 
. 구체적 실시양태에서, 
, R3 및 R5a는 임의로 치환된 C11시클로알킬을 형성하며, 여기서 R3 및 R5a는, 본 실시예에서, 각각 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)이고; Z는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이고; m 및 n은 2이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R3 및 R5a의 상이한 변경이 본원에 기재되며, 이들 각각은 상이한 새로운 고리 크기를 형성할 것임을 인지할 것이다.
대안적 실시양태에서, R3 및 R5a는 임의로 치환된 12-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 
, 여기서 W는 N, O 또는 S이고; R3 및 R5a는, 본 실시예에서, 각각 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)이다.
또 다른 실시양태에서, R1a 또는 R1b는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C3알킬이며, 여기서 알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로, OH, 시아노, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4알콕시로 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 (상기 기재된 바와 같이) 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C4시클로알킬 또는 4-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, OH, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), C1-C4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
구체적 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄을 형성한다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, L은 NH이고; Ra 및 Rb는 H이고; x는 1이다; 또는 그의 제약상 허용되는 염. 또 다른 구체적 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 (상기 기재된 바와 같이) N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되며; R9는 OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 시아노이다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, G는 하기 예시적인 모이어티: 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐 또는 피리다지닐 (이들 각각은 메틸, CH2F, CHF2 또는 CF3으로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 여기서 이러한 모이어티는 탄소-연결되거나 또는 질소-연결된다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
구체적 실시양태에서, R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하며, 이들 각각은 1 또는 2개의 C1-C4알킬 또는 OH로 임의로 치환된다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 특정한 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소; 플루오로; OH; C1-C4알킬; C1-C4알콕시; C3-C6시클로알킬; 1 또는 2개의 N을 갖는 5-원 헤테로아릴; 시아노; -SO2CH3; -C(O)NHR8a; -NHC(O)NHR8a이며; 여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R9는 OH, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, R2a 또는 R2b 중 1개, 이들이 결합되어 있는 탄소, 및 R5a 또는 R5b 중 1개는 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸란 또는 페닐을 형성하며, 여기서 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되며, 여기서 R9는 OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH이다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체를 포함한다.
여기서 Z는 -(CR5aR5b)q-이고; q는 1이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이며, 이는 R9로 임의로 치환되며, 여기서 R9는 OH이거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 테트라히드로푸란, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 옥세탄, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 아제티딘을 형성하며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R2a 또는 R2b 및 R5a 또는 R5b 중 1개는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성하며, 이는 1, 2 또는 3개의 R9로 임의로 치환된다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 R10은 수소이고; L은 NH이고; G는 피리미디닐 또는 피라지닐이다.
보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 하기 절대 입체화학을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸, 프로필이며, 여기서 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된다. 또한, 또 다른 실시양태에서, Ra, Rb, R3, R4, R5a 및 R5b는 수소이고; x는 1이고; R1b는 메틸 또는 에틸이며, 이는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된다, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 Z는 결합이다. 특히, 본 발명은 R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이며, 이는 R9로 임의로 치환되며, 여기서 R9는 OH이거나; 또는 R2a 및 R2b가 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 테트라히드로푸란, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 옥세탄, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 아제티딘을 형성하며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 R10은 수소이고; L은 NH이다. 구체적 실시양태에서, 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 도시된 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸 또는 프로필이며, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ra, Rb, R3 및 R4는 수소이고; x는 1이고; R1b는 메틸 또는 에틸이며, 이는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되고; G는 피리미디닐 또는 피라지닐이다; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 Z는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이고, W는 NR7이고, m은 1이고, n은 0이다. 또 다른 측면에서, L은 NH이고; R2a 또는 R2b 및 R7은 이들이 결합되어 있는 각각의 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환된다; 또는 그의 제약상 허용되는 염. 또 다른 측면에서, Ra, Rb, R3, R4, R5a 및 R5b는 수소이고, 형성된 헤테로시클로알킬은 피롤이다; 또는 그의 제약상 허용되는 염. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸, 프로필이며, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환된다. 특정한 측면에서, G는 피리미디닐 또는 피라지닐이다, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 Z는 -(CR5aR5b)q-이고; q는 2이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, OH, 플루오로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥사졸리디논, -(CR6aR6b)tC(O)NH2이며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 옥사졸리디논, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로부탄, 시클로프로판을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되고;
R9는 플루오로, OH 또는 C1-C4알콕시이고, t는 0 또는 1이다.
본 발명의 특정한 측면에서, Ra, Rb, R3, R4, R5a 및 R5b는 수소이고, 형성된 헤테로시클로알킬은 피롤이고; L은 NH이다; 또는 그의 제약상 허용되는 염. 보다 구체적인 측면에서, 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기와 같다.
여기서 G는 피리미디닐 또는 피라지닐이다. 특히, 본 발명은 하기의 절대 입체화학을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸, 프로필이며, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 실시예 1-205, 그의 구체적 거울상이성질체, 뿐만 아니라 라세미체 혼합물을 포함한다.
바닌-1 적응증
최신 기술 문헌에 공지되어 있는 것 및 인간 건강 및 질환 시스템에서의 바닌-1 발현의 패턴에 기초하여, 본 발명의 화합물은 또한 바닌-1 효소에 의해 매개되거나, 또는 달리 그와 연관되는 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물의 사용은 산화성 스트레스 및/또는 바닌-1 효소 상향조절의 증거가 존재하는 질환에 유용할 수 있으며; 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
질환은 하기 부류 중 1종일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 대사 질환, 감염-기반 질환, 외상 또는 조직-손상 기반 질환, 섬유화 질환, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 신질환, 피부과 질환, 간 질환, 위장 질환, 구강 질환, 통증 및 감각 질환, 및 조혈 질환.
구체적 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 전신 홍반성 루푸스 (및 그에 따른 합병증), 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 천식, 사구체 신염, 염증성 장 질환, 크론병, 강직성 척추염, 베체트병, 루푸스 신염, 경피증, 전신 경피증, 범발성 탈모증, 급성 파종성 뇌척수염, 항인지질 항체 증후군, 악성 빈혈의 위축성 위염, 자가면역 탈모증, 자가면역 간염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 혈소판감소증, 만성 간염, 코간 증후군, 자궁내막증, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바르 증후군, 하시모토병 (또는 하시모토 갑상선염), 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소증 자반증, 간질성 방광염, 막성 사구체병증, 반상경피증, 결절성 다발동맥염, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변증, 전신 경화증, 측두 동맥염, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 베게너 육아종증, 수장족저 각피증, 전신-발병 소아 특발성 관절염 (SJIA), 또는 본원의 개별 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과민반응, 낭성 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 부비동염, 비염, 치은염, 아테롬성동맥경화증, 만성 전립선염, 사구체 신염, 궤양성 결장염, 포도막염, 치주 질환, 또는 본원의 개별 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 통증 상태는 염증성 통증, 화상으로 인한 통증, 간질성 방광염, 외상후 손상, 과민성 장 증후군과 연관된 통증, 통풍, 본 명세서 내에 열거된 다른 적응증 중 임의의 것과 연관된 통증, 또는 본원의 개별 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 호흡기, 기도 및 폐 상태는 천식 (만성, 후기, 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지를 포괄할 수 있음), 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 낭성 섬유증, 간질성 폐 질환, 급성 폐 손상, 사르코이드증, 알레르기성 비염, 만성 기침, 기관지염, 재발성 기도 폐쇄, 기종, 또는 기관지연축, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 위장 (GI) 장애는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 신산통, 설사-우세형 IBS, GI 팽만과 연관된 통증, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 알레르기성 질환은 아나필락시스, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 두드러기, 혈관부종, 알레르기성 천식, 음식물, 약물, 곤충 교상, 화분에 대한 알레르기 반응; 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 감염-기반 질환은 패혈증, 패혈성 쇼크, 바이러스성 질환, 말라리아, 라임병, 안구 감염, 결막염, 휘플병, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 외상 및 조직 손상-기반 상태는 신장 사구체 손상, (예를 들어 심장, 신장, 폐에 대한) 재관류 손상, 척수 손상, 조직 반흔형성, 조직 유착, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 섬유화 질환은 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증, 신섬유증, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 피부/피부과 질환은 건선, 아토피성 피부염, 피부 루푸스, 여드름, 습진, 소양증, 경피증, 스위트 증후군/호중구성 피부병, 호중구성 지방층염, 말단피부염 (농포성 건선의 형태), 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 신질환은 급성 신장 손상 (AKI) (패혈증-AKI, 관상 동맥 우회로 이식-AKI, 심장 수술-AKI, 비-심장 수술-AKI, 이식 수술-AKI, 시스플라틴-AKI, 조영제/영상화제 유발된-AKI), 사구체신염, IgA 신병증, 초승달 GN, 루푸스 신염, HIV 연관 신병증, 막성 신병증, C3 사구체병증, ANCA 혈관염, 당뇨병성 신병증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 초점성 분절성 사구체경화증, 알포트 증후군, 판코니 증후군, 결정 신병증, 신증후군, 아밀로이드증, SJIA에서의 사구체신염, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 간 질환은 간 섬유증, 간 경변증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 구강 질환은 치은염, 치주 질환, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적 대사 질환은 제2형 당뇨병 (및 그에 따른 합병증), 고지혈증, 비-알콜성 지방간 질환, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 비만, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 표피 과다증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각화극세포종, 표피양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐 암종, 유방 암종, 여포성 암종, 미분화 암종, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에 유용하다.
심혈관 상태는 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환, 심근경색-후 심장 재형성 심방 세동, 심근 및 혈관 섬유증, 혈관벽 비대, 내피 비후, 유해 재형성, 졸중 등, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제2형 당뇨병의 심혈관 합병증은 염증과 연관되며, 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 당뇨병성 합병증 예컨대 대혈관 질환, 고혈당증, 대사 증후군, 글루코스 내성 장애, 지방간 질환, 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 및 인슐린 저항성 증후군, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
질환에 대한 산화성 스트레스 및 염증의 연관성은 신경염증성 및 신경변성 상태에서 입증되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 인간을 포함한 포유동물에서의 신경염증성 및 신경변성 상태 (즉, 장애 또는 질환) 예컨대 다발성 경화증, 알츠하이머병; 파킨슨 병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환; 치매, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애; 우울증, 또는 본원의 개별 질환 카테고리에 열거된 적응증의 치료에 사용하도록 지시된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합한 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하는 데 요구되는 화합물의 치료 유효 용량은 의약 기술분야에서 익숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다.
용어 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분, 및/또는 그를 사용하여 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 개선, 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 특히, 본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 바닌-1 활성을 검출가능하게 조정하고 한 실시양태에서는 바닌-1 효소를 억제하기에 충분하거나, 또는 바닌-1 활성과 연관된 질환의 증상, 및 한 실시양태에서는 바닌-1 효소의 억제와 연관된 것들을 완화시키기에 충분하거나, 또는 바닌-1 활성 조정, 한 실시양태에서는 바닌-1 효소의 억제에 감수성인 임의의 양을 포함한다.
예를 들어, 천식의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 바람직하게는 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%만큼 피크 공기 유동을 증가시키는 치료제의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 (1) 종양의 크기를 감소시키고/거나, (2) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시키고/거나), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도까지 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시키고/거나), (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 (또는, 바람직하게는, 제거하는) 효과를 갖는 그러한 양을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "비정상적 세포 성장"은 정상 조절 메카니즘과 독립적인 세포 성장을 지칭한다 (예를 들어, 접촉 억제의 상실). 비정상적 세포 성장은 양성 (비암성) 또는 악성 (암성)일 수 있다.
본원에 사용된 "암"은 비정상적 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 본원에 사용된 "암"은 그것을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명된 고형 종양, 또는 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 지칭한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 혈액의 암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 신체 내 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 그것이 시작된 장소로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 나중의 것과 상이한 유형의 선행 암 병력을 갖는 사람에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 그의 진행을 지연시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다. 의심을 피하기 위해, "치료"에 대한 본원에서의 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료, 및 이러한 치료에 사용하기 위한 의약의 투여에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접적으로 들어가게 함으로써 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, 체중 kg 당 본 발명의 화합물 mg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위한 이러한 양 또는 그의 하위 다중 용량을 함유할 수 있다. 많은 경우에, 화합물의 투여는 1일에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일 다중 용량은 전형적으로, 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 정맥내로, 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 지칭하고, 자궁내 포유동물을 포괄한다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자 또는 대상체를 의미한다. 본 발명의 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료하기 위한 대상 환자를 확인하기 위해, 허용된 스크리닝 방법은 표적화되거나 의심되는 질환 또는 상태와 연관된 위험 인자를 결정하거나 또는 대상체에서 기존 질환 또는 상태의 상황을 결정하는 데 사용된다. 이들 스크리닝 방법은 예를 들어, 표적화되거나 의심되는 질환 또는 상태와 연관될 수 있는 위험 인자를 결정하기 위한 통상적인 정밀검사가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 이들 및 다른 상용 방법은 임상의가 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하여 요법을 필요로 하는 환자를 선택하는 것을 가능하게 한다.
본원에 사용된 용어 "바닌-1 효소의 억제제(들)"는 바닌-1 효소에 결합하여 생성된 효소적 활성을 감소시키는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "조정하다"는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현에서의 감소 또는 증가를 포괄하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "다른 치료제"는 본 발명에 의해 포괄되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용되었거나, 현재 사용되거나 또는 유용한 것으로 알려져 있는 임의의 치료제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은, 최대 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 구체적인 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다. 값은 사용된 검정에 따라 달라진다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 열거된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 그의 더 큰 수용해도 때문에 의학적 용도에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 제공되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구로, 또는 국소로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 각각 미리 결정된 양의 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 함유하는 이산 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치를 통한 것, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은 또한 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있고; 예를 들어, 문헌 [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 압착 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 널리 공지된 제약 기술 중 임의의 것, 예컨대 효과적인 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련된 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제는, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 21st Edition (2005); Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다. 이들 논문은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는, 대상 작용제를 하나의 기관, 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체 일부로 운반 또는 전달하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질. 생리학상 허용되는 담체는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않아야 하며, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는다.
"부형제"는 화합물의 투여를 추가로 용이하게 하기 위해 약리학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 별개의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부학적 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합하여 투여되는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물로 제공된 바와 같은 바닌-1 억제제 화합물 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)의 조합의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. "조합하여 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합하여 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에 투여될 수 있거나 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 예방 및 치료 방법은 조합 작용제의 사용을 포함한다.
조합 작용제는 인간을 포함한 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 양이 목적하는 질환/상태 예를 들어, 염증성 상태 예컨대 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 데 효과적인 것을 의미한다. 또한, 루푸스의 치료에 유용한 치료제에 대해서는 문헌 [T. Koutsokeras and T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174]을 참조한다.
조합 요법
특히, 본 발명의 화합물은 하기 치료제와 함께 투여될 수 있는 것으로 고려된다:
비-선택적 COX1/2 억제제 예컨대 피록시캄, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 에토돌락 (로딘(Lodine)), 메파남산, 술린닥, 아파존, 피라졸론 (예컨대 페닐부타존), 살리실레이트 (예컨대 아스피린); 선택적 COX2 억제제 예컨대: 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 멜록시캄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID);
메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클레소니드 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀, 술파살라진, 소듐 아우로티오말레이트, 시클로스포린, 아자티오프린, 크로몰린, 히드록시카르바미드, 레티노이드, 푸마레이트 (예컨대 모노메틸 및 디메틸 푸마레이트), 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 테리플루노미드, 수플라타스트 토실레이트, 미코페놀레이트 모페틸 및 시클로포스파미드, 라퀴니모드, 보클로스포린, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조정제 및/또는 항염증제;
히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil)) 및 클로로퀸 (아랄렌(Aralen)), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)), 메토트렉세이트 (류마트렉스(Rheumatrex)), 아자티오프린 (이뮤란(Imuran)), 메살라민 (아사콜(Asacol)) 및 술파살라진 (아줄피딘(Azulfidine))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항말라리아제;
플라질(Flagyl) 또는 시프로플록사신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제;
인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 및 에타네르셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-TNFα 작용제;
리툭시맙, 오크렐리주맙, 오파투무맙 및 PF-05280586을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CD20 작용제;
항설사제, 예컨대 디페녹실레이트 (로모틸(Lomotil)) 및 로페라미드 (이모듐(Imodium));
담즙산 결합제, 예컨대 콜레스티라민, 알로세트론 (로트로넥스(Lotronex)) 및 루비프로스톤 (아미티자(Amitiza));
완하제, 예컨대 마그네시아유(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜 (미라락스(MiraLax)), 둘코락스(Dulcolax), 코렉톨(Correctol) 및 세노코트(Senokot), 및 항콜린제 또는 진정제 예컨대 디시클로민 (벤틸(Bentyl));
아바타셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 T 림프구 활성화 억제제;
베타메타손, 프레드니손, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 플루오시노니드, 데스옥시메타손, 메틸프레드니솔론 또는 PF-04171327을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 경구로, 흡입에 의해, 주사에 의해, 국소로, 직장으로, 안구 전달에 의해 투여될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조정제;
술파살라진 및 메살라진을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미노살리실산 유도체;
나탈리주맙, 베돌리주맙, PF-00547659, 에트롤리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항 인테그린 작용제;
프로필헥시드린, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 또는 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 α1- 또는 α2-아드레날린성 효능제 작용제;
메타프로테레놀, 이소프로테네롤, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 보톨테롤 메실레이트, 피르부테롤을 포함하나 이에 제한되지 않는 β-아드레날린성 효능제;
이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 아클린디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트, 피렌제핀 또는 텔렌제핀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항콜린제;
하기 참고문헌 [Y. Mushtaq, The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425]에 포함된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 흡입 장기 작용 베타-효능제, 장기 작용 무스카린성 길항제 및 장기 작용 코르티코스테로이드;
5-LO 억제제 (예컨대 질류톤), FLAP 길항제 (예컨대 벨리플라폰, 피보플라폰), LTD4 길항제 (예컨대 몬텔루카스트, 자피르루카스트 또는 프란루카스트)를 포함하나 이에 제한되지 않는 류코트리엔 경로 조정제;
세티리진, 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 또는 클로르페니라민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 H1 수용체 길항제;
아프레밀라스트, 로플루밀라스트 또는 AN2728을 포함하나 이에 제한되지는 않는 PDE4 억제제;
파리칼시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비타민 D 수용체 조정제;
푸마레이트, 술푸로판 및 바르독솔론 메틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 Nrf2 경로 활성화제;
RAR-관련 고아 수용체 (ROR) 패밀리의 조정제, 특히 RORg;
CCR2 길항제 (예컨대 CCX140, BMS-741672, PF-4634817, CCX-872, NOX-E36), CCR2/5 길항제 (예컨대 PF-4634817), CCR9 (예컨대 베르시르논, CCX507), CCR1 조정제, CCR4 조정제, CCR5 조정제, CCR6 조정제, CXCR6 조정제, CXCR7 조정제) 및 CXCR2 조정제 (예컨대 다니릭신, AZD5069)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 케모카인 수용체의 조정제 및/또는 길항제;
프로스타시클린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 프로스타글란딘;
실데나필, PF-489791, 바르데나필 및 타달라필을 포함하나 이에 제한되지는 않는 PDE5 억제제;
보센탄, 암브리센탄, 스파르센탄, 아트라센탄, 지보텐탄 및 마시텐탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 엔도텔린 수용체 길항제;
리오시구아트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제;
인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인터페론;
핑골리모드, 포네시모드를 포함하나 이에 제한되지 않는 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조정제;
C5aR 길항제 (예컨대 CCX168, PMX-53, NN8210), C5 억제제 (예컨대 에쿨리주맙), 보체 인자 B 및 D의 억제제, MASP2의 억제제 (예컨대 OMS-721) 및 ARC-1905를 포함하나 이에 제한되지는 않는 보체 경로의 억제제;
데세르노티닙, 세르둘라티닙, JTE-052, 룩솔리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 페피시티닙, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543, PF-06651600 및 PF-06263276을 포함하나 이에 제한되지는 않는 야누스 키나제 (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 중 1종 이상)의 억제제;
비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제, p38 MAP 키나제 억제제 (예컨대 PF-3715455, PH-797804, AZD-7624, AKP-001, UR-13870, FX-005, 세마피모드, 펙스메티닙, ARRY-797, RV-568, 딜마피모드, 랄리메티닙), PI3K 억제제 (예컨대 GSK-2126458, 필라랄리십, GSK-2269557), PI3Kg 및/또는 PI3Kd 억제제 (예컨대 CAL-101/GS-1101, 두벨리십), JNK 억제제, ERK1 및/또는 2 억제제, IKKb 억제제, BTK 억제제, ITK 억제제, ASK1 억제제 (예컨대 GS-4997), PKC 억제제 (예컨대 소트라스타우린), TrkA 길항제 (예컨대 CT-327), MEK1 억제제 (예컨대 E6201)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 항염증 또는 면역조정 키나제의 억제제;
미엘로퍼옥시다제 억제제 (예컨대 AZD-3241), NOX4 및 다른 NOX 효소 (예컨대 GKT-137831) 및 N-아세틸 시스테인을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항산화제;
메폴리주맙, 레슬리주맙 및 벤랄리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL5의 억제제;
파스콜리주맙, 알트라킨셉트 및 피트라킨라를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL4의 억제제;
트랄로키누맙, 안루킨주맙 및 레브리키주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL13의 억제제;
토실리주맙, 올로키주맙, 실툭시맙, PF-4236921 및 시루쿠맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-IL6 작용제;
세쿠키누맙, RG-7624, 브로달루맙 및 익세키주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL17/IL17R의 억제제/길항제;
틸드라키주맙, 구셀쿠맙, MEDI2070 및 AMG 139를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL12 및/또는 IL23의 길항제;
AMG 282를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL33의 억제제;
MEDI-528을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL9의 억제제;
MT203을 포함하나 이에 제한되지는 않는 GM-CSF의 억제제;
트레갈리주맙 및 리게리모드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항 CD4 작용제;
AZD-1981을 포함하나 이에 제한되지는 않는 CRTH2 길항제;
벨리무맙, 타발루맙, 블리시비모드, 및 아타시셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 종종 SLE를 갖는 환자에서 증가되는 단백질인 B 림프구 자극인자 (BLYS; 또한 BAFF로도 알려짐)의 억제제;
에프라투주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 CD22-특이적 모노클로날 항체;
시팔리무맙 및 론탈리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 인터페론-α의 억제제;
MEDI-546을 포함하나 이에 제한되지는 않는 제I형 인터페론 수용체의 억제제;
SM-101을 포함하나 이에 제한되지는 않는 FcγRIIB 효능제;
INV-103을 포함하나 이에 제한되지는 않는 열 쇼크 단백질 10 (Hsp10, 또한 샤페로닌 10 또는 EPF로도 알려짐)의 변형된 및/또는 재조합 버전;
BIIB-023, 에나바투주맙, 및 RG-7212를 포함하나 이에 제한되지는 않는 TNF 슈퍼패밀리 수용체 12A (TWEAK 수용체)의 억제제;
알로퓨리놀, 벤즈브로마론, 페북소스타트, 토피록소스타트, 티소퓨린 및 이노시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는 크산틴 옥시다제의 억제제;
레시누라드, RDEA 3170, UR1102 및 레보토피스팜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 URAT1 (또한 SLC22A12로도 알려짐)의 억제제;
TLR7, TLR8, TLR9 (예컨대 IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 및/또는 TLR4 (예컨대 VB-201, OPN-305) 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 톨-유사 수용체 (TLR)의 억제제;
TLR7 (예컨대 GSK2245035, AZD8848), TLR9 (예컨대 AZD1419)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 TLR의 효능제;
SRT2104를 포함하나 이에 제한되지는 않는 SIRT1의 활성화제;
CF101을 포함하나 이에 제한되지는 않는 A3 수용체 효능제;
IDP-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, 심지아, 우스테키누맙, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, AEB071, 알리트레티노인, ASP015K, Apo805K1, BMS-582949, FP187, 헥토랄 (독세르칼시페롤), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), 칼시포트리엔 폼 (STF 115469), 토파시티닙 (CP-690,550), M518101 및 시클로소르브(CycloPsorb)™를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 건선의 치료에 사용하는 다른 작용제;
피르페니돈, LOXL2의 억제제 (예컨대 심투주맙), FT-011, 에피레귤린 및/또는 TGFβ의 조정제 (예컨대 LY-3016859), TGFβ의 조정제 (예컨대 LY-2382770, 프레솔리무맙)를 포함하나 이에 제한되지 않는 항섬유화제;
GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB-6548, JTZ-951, BAY-85-3934 및 DS-1093을 포함하나 이에 제한되지는 않는 프롤릴 히드록실라제 억제제;
GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 및 마브릴리무맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자의 억제제;
PF-00547659를 포함하나 이에 제한되지는 않은 MAdCAM 및/또는 다른 세포 부착 분자의 억제제;
PF-06473871을 포함하나 이에 제한되지는 않는 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 억제제; GSK2793660을 포함하나 이에 제한되지는 않는 카텝신 C의 억제제;
GSK2269557을 포함하나 이에 제한되지는 않는 가용성 에폭시드 히드롤라제의 억제제;
GSK2862277을 포함하나 이에 제한되지는 않는 TNFR1 연관 사멸 도메인 단백질의 억제제;
MEDI-551 및 AMG 729를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CD19 작용제;
MEDI5872 및 AMG-557을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-B7RP1 작용제/ICOS 리간드의 억제제;
AMG157을 포함하나 이에 제한되지는 않는 흉선 기질 림프단백질의 억제제;
다클리주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IL2의 억제제;
이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는, CTLA4, PD-1, PD-L1을 표적화하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 체크포인트 억제제,
안티-링고(Anti-Lingo) (바이오젠(Biogen))를 포함하나 이에 제한되지는 않는 류신 풍부 반복부 뉴런 단백질 6A의 억제제;
알파-V/베타-6 (STX-100) 및 알파-V/베타-3 (VPI-2690B)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 인테그린의 억제제;
CDP-7657을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CD40L 작용제;
ABT-614를 포함하나 이에 제한되지는 않는 도파민 D3 수용체의 조정제;
GCS-100 및 GR-MD-02를 포함하나 이에 제한되지는 않는 갈렉틴-3의 억제제 및/또는 조정제;
DA-9801 및 ASP-8232를 포함하나 이에 제한되지는 않는 당뇨병성 신병증을 치료하기 위한 작용제;
THR-184, TRC-160334, NX-001, EA-230, ABT-719, CMX-2043, BB-3 및 MTP-131을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 급성 신장 손상을 치료하기 위한 작용제;
NLRP3의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인플라마솜의 조정제;
BRD4를 포함하나 이에 제한되지는 않는 브로모도메인의 조정제;
GPR43, GPR109를 포함하나 이에 제한되지는 않는 단쇄 지방산 수용체의 조정제; 및
TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 및 TRPC6을 포함하나 이에 제한되지는 않는 TRP 채널의 억제제.
추가의 치료제는 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 섬유소용해제, 항부정맥제, 항고혈압제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형), 강심성 글리코시드, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제 예컨대 오르가노니트레이트, NO 촉진제 예컨대 포스포디에스테라제 억제제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법, 항당뇨병제, 항우울제, 항염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성), 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 경구 피임제, 항비만제, 항불안제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 작용제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체 (갑상선 호르몬 수용체 길항제 포함), 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제, 및 항진균제를 포함한다.
ICU 환경에 사용되는 작용제에는 예를 들어, 도부타민, 도파민, 에피네프린, 니트로글리세린, 니트로프루시드 등이 포함된다.
혈관염을 치료하는 데 유용한 조합 작용제에는 예를 들어, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트, 모페틸, 리툭시맙 등이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 작용제가 인자 Xa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 및 섬유소용해제로부터 선택되는 적어도 1종의 작용제인 조합물을 제공한다. 예시적인 인자 Xa 억제제는 아픽사반 및 리바록사반을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항응고제의 예는 헤파린 (예를 들어, 미분획 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 제2 작용제는 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 디술파토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 변형된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제, 및 스트렙토키나제로부터 선택되는 적어도 1종의 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 적어도 1종의 항혈소판제이다. 특히 바람직한 항혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다. 본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 유착 또는 과립 분비를 억제함으로써 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 작용제는 다양한 알려져 있는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제 예컨대 셀레콕시브 또는 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, PDE3 억제제 (예를 들어, 플레탈(Pletal), 디피리다몰), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 또한 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제를 포함하는 것으로 의도되며, P2Y12가 보다 더 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 티카그렐로르, 프라수그렐, 티클로피딘 및 클로피도그렐을 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 클로피도그렐이 보다 더 바람직한 작용제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 사용시 위장관에 순한 것으로 알려져 있으므로 바람직한 화합물이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집, 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 피브린 형성이 방해된다. 다수의 트롬빈 억제제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 것으로 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 및 멜라가트란을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 본원에서 히룰로그로 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술페이토히루딘을 포함한다. 본원에 사용된 용어 혈전용해 또는 섬유소용해 작용제 (또는 혈전용해제 또는 섬유소용해제)는 혈병 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연 또는 재조합) 및 그의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 아니스트레플라제는 예를 들어 EP 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭하며, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내는 것으로 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다. 적합한 항부정맥제의 예는 부류 I 작용제 (예컨대 프로파페논); 부류 II 작용제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 부류 III 작용제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 부류 IV 작용제 (예컨대 딜티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제 예컨대 IAch 억제제, 및 IKur 억제제 (예를 들어, WO01/40231에 개시된 것들과 같은 화합물)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항고혈압제와 조합하여 사용될 수 있고, 이러한 항고혈압 활성은 표준 검정 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 적합한 항고혈압제의 예는 알파 아드레날린성 차단제; 베타 아드레날린성 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트)를 포함한다. 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀 및 미베프라딜을 포함한다. 적합한 강심성 글리코시드의 예는 디기탈리스 및 우아바인을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 루프 이뇨제 예컨대 푸로세미드 (예컨대 라식스(LASIX)™), 토르세미드 (예컨대 데마덱스(DEMADEX)™), 베메타니드 (예컨대 부멕스(BUMEX)™), 및 에타크린산 (예컨대 에데크린(EDECRIN)™); (b) 티아지드-유형 이뇨제 예컨대 클로로티아지드 (예컨대 디우릴(DIURIL)™, 에시드릭스(ESIDRIX)™ 또는 히드로디우릴(HYDRODIURIL)™), 히드로클로로티아지드 (예컨대 마이크로지드(MICROZIDE)™ 또는 오레틱(ORETIC)™), 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드 (예컨대 살루론(SALURON)™), 벤드로플루메티아지드, 메티클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 및 인다파미드 (예컨대 로졸(LOZOL)™); (c) 프탈이미딘-유형 이뇨제 예컨대 클로르탈리돈 (예컨대 하이그로톤(HYGROTON)™), 및 메톨라존 (예컨대 자록솔린(ZAROXOLYN)™); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존성 이뇨제 예컨대 트리암테렌 (예컨대 다이레늄(DYRENIUM)™), 및 아밀로리드 (예컨대 미다모르(MIDAMOR)™ 또는 모두레틱(MODURETIC)™)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 루프 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 푸로세미드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 토르세미드와 공-투여될 수 있으며, 이는 임의로 토르세미드의 제어 또는 변형 방출 형태일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 티아지드-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 티아지드-유형 이뇨제는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 클로로티아지드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 히드로클로로티아지드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
적합한 조합 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스피로노락톤 및 에플레레논을 포함한다. 적합한 조합 포스포디에스테라제 억제제의 예는 PDE3 억제제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE5 억제제 (예컨대 실데나필)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 조정제 (콜레스테롤 강하제 포함) 예컨대 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제 또는 작용제 예컨대 미포메르센과 조합하여 사용될 수 있다.
적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법의 예는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (일명 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제를 포함한다.
항염증제는 또한 sPLA2 및 lpPLA2 억제제 (예컨대 다라플라딥), 5 LO 억제제 (예컨대 아트렐루에톤) 및 IL-1 및 IL-1r 길항제 (예컨대 카나키누맙)를 포함한다.
다른 아테롬성동맥경화성 작용제는 예를 들어 보코시주맙으로 불리는, PCSK9의 작용을 조정하는 작용제를 포함한다.
제2형 당뇨병의 심혈관 합병증은 MPO의 유해 수준과 연관되며, 따라서, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제, 특히 제2형 항-당뇨병제와 조합하여 사용될 수 있다. 적합한 항당뇨병제의 예는 예를 들어 인슐린, 메트포민, DPPIV 억제제, GLP-1 효능제, 유사체 및 모방체, SGLT1 및 SGLT2 억제제를 포함한다. 적합한 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재된 것들, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820에 기재된 것들, AZD7687 또는 LCQ908, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2 (DGAT-2) 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, PDE10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조정제 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타(Byetta)®), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시된 화합물), SIRT-1 억제제 (예를 들어, 레세르바트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014에서의 것들, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa) 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재된 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진 (CSG452), 에르투글리플로진, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211을 포함한 SGLT2 억제제, 예컨대 문헌 [E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재된 것들, 뿐만 아니라 WO2010023594에서의 것들, 글루카곤 수용체 조정제 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것들, GPR119 조정제, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것들 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재된 것들, TGR5 (또한 GPBAR1로도 불림) 수용체 조정제, 특히 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것들, 및 INT777, TAK-875, GPR120 조정제, 특히 효능제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 GPR40 효능제, 예컨대 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것들, 고친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항당뇨병제의 추가의 대표적인 목록은 예를 들어, WO2011005611의 28페이지, 35번째 줄 내지 30페이지, 19번째 줄에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 항당뇨병제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항당뇨병제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조정제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스테인 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조정제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조정제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함한 IL1 패밀리의 조정제, RXR알파의 조정제를 포함할 수 있다. 또한 적합한 항당뇨병제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 의해 열거된 메카니즘을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 또한 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의료 장치 예컨대 이식된 박동조율기, 제세동기, 또는 심장 재동기화 요법을 포함한 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료와 함께 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 신경염증성 및 신경변성 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 신경염증성 및 신경변성 작용제의 예는 항우울제, 항정신병제, 항통증제, 항알츠하이머제, 및 항불안제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항우울제의 특정한 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭을 포함한다. 적합한 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 SSRI의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예는 이소카르복스아지드, 페넬진, 및 트라닐시클로프라민을 포함한다. 모노아민 옥시다제의 적합한 가역적 억제제의 예는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에 사용되는 적합한 SNRI의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비정형 항우울제의 예는 부프로피온, 리튬, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴; 및 콜린에스테라제 억제제 예컨대 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항불안제의 적합한 부류의 예는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A 수용체 (5-HT1A) 효능제, 및 CRF 길항제를 포함한다. 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 효능제는 부스피론 및 입사피론을 포함한다. 적합한 CRF 길항제는 베루세르폰트를 포함한다. 적합한 비정형 항정신병제는 팔리페리돈, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀, 및 퀘티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 효능제는 CP-601927 및 바레니클린을 포함한다. 항통증제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노티드를 포함한다.
따라서, 한 실시양태에서, 제약 조합물은
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물;
감염성 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 승인된 약물 또는 임상 후보로부터 선택되는 제2 화합물; 및
임의적인 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함한다.
특히, 본 발명은
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물; 및
특정 시토카인 예컨대 TNFa, IL12 및/또는 IL23의 작용을 차단하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체 또는 소분자, 또는 백혈구 동원의 억제제 예컨대 S1P 수용체의 조정제 또는 인테그린 길항제, 또는 JAK 키나제 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2의 선택적 또는 비-선택적 억제제, 백혈구 기능 예컨대 PDE4 또는 SMAD7의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물
을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약 조성물에 관한 것이며 여기서 제2 화합물은
(a) 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로부터 선택되는 항-TNFa 작용제;
(b) 우스테키누맙으로부터 선택되는 항-IL-12 및/또는 IL-23 작용제;
(c) 오자니모드로부터 선택되는 S1P 수용체의 조정제;
(d) 베돌리주맙, 에트롤리주맙 및 나탈리주맙으로부터 선택되는 인테그린 길항제;
(e) 토파시티닙, 필고티닙, PF-04965842, PF-06651600 및 PF-06263276으로부터 선택되는 JAK 키나제의 억제제;
(f) 아프레밀라스트로부터 선택되는 PDE4 억제제; 또는
(g) 몽게르센으로부터 선택되는 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드
로부터 선택된다.
예를 들어 특정한 질환 또는 상태를 치료할 목적을 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2종 이상의 제약 조성물 (이 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 포함함)이 편리하게는 조성물의 공-투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있다는 것이 본 발명의 범주 내에 있다. 대표적인 키트는 적어도 1종의 본 발명의 화합물 및 지침서를 포함한 패키지 삽입물 또는 다른 라벨을 포함한다.
일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은, 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 본원에 약술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 관능기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 관련 기술분야의 표준 교과서로부터 용이하게 수득될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 횟수, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 특정한 반응물 또는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 형성을 최적화할 목적을 위해 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 겔-투과 크로마토그래피 (GPC), 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에 기재된 반응 또는 공정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
실시예 및 제조예에 언급된 것들을 포함한 하기 경로는 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 예시한다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물 및 그의 중간체가 본원에 구체적으로 기재된 것들 이외의 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 따라서, 관련 기술분야에 공지된 합성 방법에 의해 본원에 기재된 방법을 적합화할 수 있다. 특히, 합성, 관능기 상호전환, 보호기의 사용 등에 적합한 지침은 예를 들어 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry" by J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); 및 "Protecting Groups" by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)]; 및 상기 표준 작업물의 임의의 업데이트된 버전을 포함한다.
또한, 통상의 기술자는 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록, 본 발명의 화합물의 합성의 임의의 단계에서 1개 이상의 감수성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특히, 아미노 또는 카르복실산 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 기의 제거 방법을 또한 기재하는, 본원에 참조로 포함된 문헌 ['Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999)], 특히 챕터 7 ("Protection for the Amino Group") 및 5 ("Protection for the Carboxyl Group")에 기재된 것들을 참조한다. 하기 일반적 합성 방법에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
용매의 비가 주어지는 경우, 비는 부피 기준이다.
통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 실험 조건이 제시된 변환을 실시하기에 적합한 조건을 예시한 것이고, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 정확한 조건을 변화시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
하기 예시된 화학식 (I)의 유도체는 하기 제시된 일반적 방법에 기재된 절차에 의해 또는 그의 상용 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 사용된 임의의 신규 중간체에 더하여 화학식 (I)의 유도체를 제조하는 이들 방법 중 어느 하나 이상을 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응이 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 하에 가열될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
반응식에 기재된 것과 상이한 순서로 변환을 수행하거나, 또는 변환 중 하나 이상을 변형시켜, 본 발명의 목적하는 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다.
제1 공정에 따르면, 반응식 1에 의해 예시된 바와 같이, L이 N인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Hal = 할로겐, 전형적으로, Cl 또는 F
반응식 1
화학식 (a), (b) 및 (V)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 아미드 결합 형성 단계인 공정 단계 (i)에 따라 화학식 (a)의 아실 클로라이드 및 화학식 (b)의 아민으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 승온 (60℃)에서, THF 또는 EtOAc 중 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하의 반응을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 공정 단계 (ii)에 따라 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (V)의 아민으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 승온 예를 들어 140℃에서 적합한 비양성자성 용매 예컨대 DMF 또는 NMP 중 적합한 유기 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하의 화학식 (V)의 아민과 화학식 (IV)의 할로 화합물의 반응을 포함한다.
화학식 (IV)의 화합물은 대안적으로 반응식 2에 예시된 바와 같이 화학식 (VI)의 산 및 화학식 (b)의 아민으로부터 제조될 수 있다.
Hal = 할로겐, 전형적으로, Cl 또는 F
반응식 2
화학식 (VI)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 아미드 결합 커플링제 및 유기 염기의 적합한 조합에 의해 매개되는, Z가 본원의 다른 곳에 정의된 화학식 (b)의 아민과의 아미드 결합 형성 단계인 공정 단계 (iii)에 따라 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온 또는 승온 (예를 들어 약 80℃)에서 DCM, DMF 또는 DMA 중 트리에틸아민 또는 DIPEA와 HATU 또는 HBTU를 포함하거나, 또는 승온 예를 들어 약 60℃에서 피리딘 또는 DIPEA와 2-MeTHF, THF 또는 톨루엔 중 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%)을 사용하는 것을 포함한다. 대안적 조건은 -10℃ 내지 환류에서 피리딘 중 포스포릴 트리클로라이드로의 처리 또는 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중 고세즈 시약으로의 처리를 포함한다.
제2 공정에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 의해 예시된 바와 같이 화학식 (b) 및 (VIII)의 화합물로부터 대안적 순서로 제조될 수 있다.
Hal = 할로겐, 전형적으로 클로로 또는 플루오로.
반응식 3
화학식 (VIII)의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이, 공정 단계 (ii)에 따라 Rx가 C1-C4, 전형적으로 에틸 또는 메틸인 화학식 (VII)의 화합물, 및 (V)의 아민이 이전에 "L"로 기재된 화학식 (V)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 승온 예를 들어 140℃에서 최대 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 용매 예컨대 NMP 중 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하의 아민 및 할라이드의 반응을 포함한다. 대안적으로, 아민 및 할라이드의 반응은 승온, 전형적으로 60 내지 80℃에서 적합한 용매, 예컨대 2-프로판올, 디옥산, 또는 THF (임의로 DMSO를 공-용매로함) 중 유기 염기, 바람직하게는 DIPEA의 존재 하에 수행된다.
화학식 (I)의 화합물은 공정 단계 (iv)에 따라 화학식 (b)의 아민으로의 처리에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 승온 예를 들어 50℃에서 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP 중 적합한 커플링제, 전형적으로 TBD의 존재 하의 반응이다.
제3 공정에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 예시된 바와 같이 화학식 (IX) 및 (b)의 화합물로부터 대안적 순서로 제조될 수 있다.
Hal = 할로겐, 전형적으로 Cl 또는 F
반응식 4
L이 이전에 본원에 기재된 화학식 (IX)의 화합물은 무기 염기에 의해 매개되는 가수분해 단계인 공정 단계 (v)에 따라, Rx가 C1-C4 알킬, 전형적으로 에틸 또는 메틸인 화학식 (VIII)의 에스테르로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온 내지 60℃에서 임의로 THF를 공-용매로 하여 메탄올 또는 에탄올 중 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이, 아미드 결합 커플링제 및 유기 염기의 적합한 조합에 의해 매개되는, Z가 이전에 본원에 기재된 화학식 (b)의 아민과의 아미드 결합 형성 단계인 공정 단계 (iii)에 따라 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
바람직한 조건은 승온 (예를 들어 약 60℃)에서 트리에틸아민 또는 DIPEA와 HATU를 포함하거나, 또는 승온 (예를 들어 약 60℃)에서 DIPEA 및 트리에틸아민과 THF 중 프로필포스폰산 무수물을 사용하는 것을 포함한다.
제4 공정에 따르면, L이 O인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 5에 의해 예시된 바와 같이, Z가 이전에 본원에 기재된 화학식 (IV)의 화합물, 및 화학식 (X)의 알콜로부터 제조될 수 있다.
Hal = 할로겐, 전형적으로 Cl 또는 F
반응식 5
화학식 (I)의 화합물은 공정 단계 (vi)에 따라 화학식 (IV) 및 (X)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온 미만의 온도 (예를 들어 0℃)에서 적합한 용매 예컨대 DMF 중 적합한 비-친핵성 염기 예컨대 LiHMDS로의 처리를 포함한다.
Hal = 할로겐, 전형적으로 Cl 또는 F
반응식 6
화학식 (XI)의 화합물은 반응식 6에 기재된 바와 같이 암모니아 공급원과의 친핵성 방향족 치환인 공정 단계 (vii)에 따라, Z가 이전에 본원에 기재된 화학식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 암모니아의 바람직한 공급원은 암모늄 염 예컨대 수산화암모늄의 수용액이다. 이 단계는 또한 상이한 온도 범위, 전형적으로 80℃ 초과의 온도 및, 우선적으로, 120℃ 초과에서의 마이크로웨이브 조사 하에 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이, 아미드 결합 커플링제 및 유기 염기의 적합한 조합에 의해 매개되는, 화학식 (XII)의 산과의 아미드 결합 형성 단계인 공정 단계 (iii)에 따라 화학식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
중간체 중 다수가 상업적으로 입수가능하고, 중간체가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이러한 중간체를 제조할 수 있을 수많은 합성 방법이 합성 문헌으로부터 이용가능하다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실험 절차 및 작업 실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다.
상기 도시된 본 발명의 중간체 화합물이 제시된 특정한 거울상이성질체에 제한되지 않을 뿐만 아니라, 그의 모든 입체이성질체 및 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 화학식 I의 화합물이 화학식 I의 화합물의 중간체를 포함할 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다.
약어
하기 제시된 실시예 및 제조예에서, 및 상기 언급된 반응식에서, 하기 약어, 정의 및 분석 절차가 하기로 지칭될 수 있다. 관련 기술분야에서 통상적인 다른 약어가 또한 사용된다. 표준 IUPAC 명명법이 사용되었다.
AcOH는 아세트산이고;
AgF는 플루오린화은이고;
AIBN은 아조비스이소부티로니트릴이고;
Ar은 아르곤이고;
aq는 수성이고;
Bn은 벤질이고;
Boc는 tert-부톡시카르보닐이고;
Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트이고;
br은 넓음이고;
tBu는 tert-부틸이고;
tBuOH는 tert-부탄올이고;
n-BuLi는 n-부틸 리튬이고;
℃는 섭씨 온도이고;
CBz-Cl은 벤질 클로로포르메이트이고;
CDCl3은 듀테로-클로로포름이고;
Cs2CO3은 탄산세슘이고;
CsF는 플루오린화세슘이고;
δ는 화학적 이동이고;
d는 이중선이고;
DCM은 디클로로메탄; 메틸렌 클로라이드이고;
DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이고
DIPEA는 N-에틸디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민이고;
DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;
DMSO는 디메틸 술폭시드이고;
DPPA는 디페닐 포스포릴 아지드이고;
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물은 아미드 커플링 시약이고
Et2O는 디에틸 에테르이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
EtOH는 에탄올이고;
Et3N은 트리에틸아민이고;
g은 그램이고;
HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트이고;
HBTU는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
HCl은 염산이고;
HCO2H는 포름산이고;
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고;
H2O는 물이고;
H2O2는 과산화수소이고;
Hr은 시간이고, hrs는 시간이고;
IMS는 산업용 메틸화 스피릿이고;
K2CO3은 탄산칼륨이고;
KHSO4는 황산수소칼륨이고;
KOAc는 아세트산칼륨이고;
L는 리터이고;
LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법이고;
LiALH4는 수소화알루미늄리튬이고;
LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고;
LiOH.H2O는 수산화리튬 1수화물이고;
Li-셀렉트리드(Selectride)®는 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드이고;
m은 다중선이고;
M은 몰농도이고;
MeCN은 아세토니트릴이고;
MeMgBr은 메틸 브로민화마그네슘이고;
MeOH는 메탄올이고;
2-MeTHF는 2-메틸 테트라히드로푸란이고
mg은 밀리그램이고;
MgSO4는 황산마그네슘이고;
MHz는 메가 헤르츠이고;
min은 분이고;
mL는 밀리리터이고;
mmol은 밀리몰이고;
mol은 몰이고;
MS m/z는 질량 스펙트럼 피크이고;
MsCl은 메실 클로라이드이고
NaCN은 시안화나트륨이고;
NaBH4는 수소화붕소나트륨이고;
Na2CO3은 탄산나트륨이고;
NaH는 수소화나트륨이고;
NaHSO4는 황산수소나트륨이고;
NaOH는 수산화나트륨이고;
Na2SO4는 황산나트륨이고;
NBS는 N-브로모숙신이미드이고;
NH3은 암모니아이고;
NH4Cl은 염화암모늄이고;
NH4HCO3은 탄산수소암모늄이고;
NH2NH2.H2O는 히드라진 수화물이고;
NH2OH.HCl은 히드록실아민 히드로클로라이드이고;
NH4OH는 수산화암모늄이고;
NH4OAc는 아세트산암모늄이고;
NMP는 1-메틸-2-피롤리디논이고;
NMR은 핵 자기 공명이고;
Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고;
Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이고;
Pd(OH)2는 수산화팔라듐이고;
Pd(OAc)2는 아세트산팔라듐이고;
Pet. 에테르는 석유 에테르이고;
pH는 수소의 지수이고;
ppm은 백만분율이고;
PtO2는 산화백금 (IV)이고;
q는 사중선이고;
rt는 실온이고;
RT는 체류 시간이고;
s는 단일선이고;
sat.는 포화이고
SCX는 강한 양이온 교환이고;
SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고
t는 삼중선이고;
T3P는 프로필포스폰산 무수물이고
TBAF는 tert-부틸 암모늄 플루오라이드이고;
TBD는 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔이고;
TBME는 tert-부틸 디메틸 에테르이고;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
THF는 테트라히드로푸란이고;
Ti(OiPr)4는 티타늄 (IV) 프로폭시드이고;
TPTU는 2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 아미드 커플링제이고
μL는 마이크로리터이고
μmol은 마이크로몰이다.
1H 및 19F 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 지정을 위한 하기 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드 (1H NMR의 경우) 및 트리클로로-플루오로-메탄으로부터 업필드 (19F NMR의 경우)로 백만분율로 주어진다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음. 하기 약어가 통상적인 용매에 대해 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로포름; DMSO-d6, 듀테로디메틸술폭시드; 및 MeOH-d4, 듀테로메탄올. 적절한 경우에, 호변이성질체는 NMR 데이터 내에서 기록될 수 있고; 일부 교환가능한 양성자는 가시적이지 않을 수 있다.
질량 스펙트럼, MS (m/z)는 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI)를 사용하여 기록되었다.
적절한 경우에 및 달리 언급되지 않는 한, 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다.
정제용 TLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피가 사용된 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 화합물을 정제하기 위한 용매의 임의의 조합을 선택할 수 있다.
일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우 후처리하였다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 흡수제, 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다. 또한, HPLC 정제는 정상 고정상, 역상 고정상, 키랄 고정상, 및 초임계 용리액의 사용을 포함한 다양한 방식으로 실시될 수 있는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 크로마토그래피 및 HPLC 정제에 대한 조건의 적절한 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 식별될 것이다.
비키랄 분석용 HPLC 조건
하기 방법을 사용하여 라이브러리 프로토콜로부터의 실시예 1 내지 129를 특징화하였다.
비키랄 정제용 HPLC 조건
하기 방법을 사용하여 라이브러리 프로토콜로부터의 실시예 1 내지 129를 정제하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용매의 적절한 구배를 적용하여 표제 화합물을 적당한 순도로 수득할 것이다.
키랄 분석용 SFC 조건
방법 CA-A: 칼럼: 룩스 셀룰로스(Lux Cellulose)-2 150x4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 40% EtOH (0.05% DEA); 40℃에서 2.5 ml/분의 유량.
방법 CA-B: 칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-3 150x4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 EtOH (0.05%DEA) (5분 내 5%에서 40%); 유량: 35℃에서 2.5 ml/분.
방법 CA-C: 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-3 50x4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 40%의 EtOH (0.05% DEA); 유량: 40℃에서 4 ml/분
방법 CA-D: 칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 40%의 이소-프로판올 (0.05% DEA); 2.5 ml/분의 유량
방법 CA-E: 칼럼: 키랄팩 AS-3 100x4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 EtOH (0.05% DEA) (4.5분 내 5%에서 40%); 유량: 2.8 ml/분
방법 CA-F: 칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 이소-프로판올 (0.05% DEA) (5.5분 내 5%에서 40%); 유량: 35℃에서 2.5 ml/분
방법 CA-G: 칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 EtOH (0.05% DEA) (5.0분 내 5%에서 40%); 유량: 35℃에서 2.5 ml/분
키랄 정제용 SFC 조건
방법 CP-A: C2 250mm*30mm, 10μm 칼럼, 80 mL/분의 유량으로 CO2 중 55% EtOH (0.1%NH3·H2O)로 용리.
방법 CP-B: OD 250mm*30mm, 10μm 칼럼, 80 mL/분의 유량으로 CO2 중 40% EtOH (0.1% NH3·H2O)로 용리.
방법 CP-C: AD 250mm*30mm, 10μm 칼럼, 80 mL/분의 유량으로 CO2 중 50%의 EtOH (0.05% NH3·H2O)로 용리.
방법 CP-D: AD 250mm*30mm, 5μm 칼럼, 50 mL/분의 유량으로 CO2 중 40%의 이소-프로판올 (0.05% DEA)로 용리.
방법 CP-E: AS 250mm*30mm, 10μm 칼럼, 60 mL/분의 유량으로 CO2 중 20% EtOH (0.05% DEA)로 용리.
방법 CP-F: OJ 250mm*30mm, 5μm 칼럼, 60 mL/분의 유량으로 CO2 중 25% MeOH (0.05% DEA)로 용리.
방법 CP-G: AY 250mm*30mm, 10μm 칼럼, 80 mL/분의 유량으로 CO2 중 45% 이소-프로판올 (0.1% NH3·H2O)로 용리.
실험 절차
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용한 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 적절한 경우에, 무수 용매 (일반적으로, 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품)를 포함한 상업용 용매 및 시약을 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표시된다.
다른 실시예 또는 방법의 합성 참조 절차의 경우, 반응 조건 (반응의 길이 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우 후처리하였다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 흡수제, 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다. 또한, HPLC 정제는 정상 고정상, 역상 고정상, 키랄 고정상, 및 초임계 용리액의 사용을 포함한 다양한 방식으로 실시될 수 있는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 크로마토그래피 및 HPLC 정제에 대한 조건의 적절한 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 식별될 것이다.
하기 제조예는 하기 방법 및 실시예에 사용된 특정 중간체의 제조를 기재한다. 하기 제조예, 방법 및 실시예는 본 발명의 특정한 실시양태 및 그에 대한 제조를 예시하는 것으로 의도되며, 청구범위를 포함한 명세서를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 상업적으로 입수되었다. 게다가, 일부 제조예, 예컨대 59, 60 및 73은 염 형태가 실제로 특징화된 것이지만, 유리 형태로의 합성 경로를 기재한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문헌에서 찾아볼 수 있는 표준 절차에 따라, 유리 염기를 적절한 용매 중에서 상응하는 산과 혼합함으로써 염의 단리를 수행할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
바닌-1 제조
제조예 1
2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산
LiOH·H2O (1.22 g, 29.0 mmol)를 MeOH/H2O (1:1, 20 mL) 중 에틸 2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 7, 2.50 g, 9.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1N HCl의 적가에 의해 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체, 2.00 g, 89%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.59 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.42-8.60 (m, 3H), 8.73 (s, 2H).
LCMS m/z = 231 [M+H]+
제조예 2
2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산
LiOH.H2O (971 mg, 23.1 mmol)를 EtOH/THF/H2O (70 mL, 4:2:1) 중 에틸 2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 8, 1.2 g, 4.63 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 생성된 현탁액을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL x2)로 세척하였다. 고체를 톨루엔으로 3회 공증발시켜 표제 화합물을 연한색 고체, 850 mg, 79%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.59 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.71-8.78 (m, 3H), 9.07 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H).
LCMS m/z = 232 [M+H]+
제조예 3
2-[(피라진-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산
THF (13.2 mL) 및 MeOH (6.6 mL) 중 에틸 2-[(피라진-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 9, 1710 mg, 6.60 mmol)의 용액을 물 (13.2 mL) 중 LiOH.H2O (830 mg, 19.8 mmol)의 용액으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl (35 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 수성 층을 여과하고, 생성된 갈색 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물, 1.12 g, 73%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72 (d, 2H), 8.50-8.61 (m, 4H), 8.72 (d, 1H), 12.79 (br s, 1H).
LCMS m/z = 232 [M+H]+
제조예 4
2-{[(1S)-(1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실산
물 (10 mL) 중 NaOH (838 mg, 21.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 THF (10 mL), MeOH (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 10, 2.29g, 8.38 mmol)의 혼합물에 적가한 다음, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 6M HCl (3.5 mL)을 첨가하여 pH를 ~2로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체, 1.7 g, 82%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.55 (d, 3H), 5.24-5.32 (m, 1H), 8.50-8.59 (m, 3H), 8.63-8.76 (m, 3H), 12.75 (s, 1H).
LCMS m/z = 246 [M+H]+
제조예 5
2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-카르복실산
NaOH (1.68 g, 42.1 mmol)를 MeOH/H2O/THF (80.0 mL/ 15.0 mL/ 15.0 mL) 중 에틸 2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 11, 2.00 g, 7.01 mmol)의 황색 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (2M)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 MeOH/THF (80 mL/40 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.35 (m, 2H), 1.46-1.50 (m, 2H), 8.61 (s, 2H), 8.70-8.76 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
LCMS m/z = 258 [M+H]+
제조예 6
2-{[1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실산
LiOH.H2O (691 mg, 16.5 mmol)를 EtOH/THF/H2O (70 mL, 4:2:1) 중 에틸 2-{[1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 12, 900 mg, 3.29 mmol)의 황색 현탁액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL x2)로 세척하였다. 고체를 톨루엔 (3x)으로 공증발시켜 표제 화합물을 황색 고체, 170 mg, 21%로서 수득하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 황색 오일을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 250*50 10μ 칼럼을 사용하여 30 mL/분의 유량으로 MeCN 중 0.225% 수성 TFA로 용리시키면서 정제하여 추가의 생성물을 연황색 고체, 195 mg, 24% 수율로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (d, 3H), 5.21-5.27 (m, 1H), 8.64-8.72 (m, 3H), 8.76 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).
LCMS m/z = 246 [M+H]+
제조예 7
에틸 2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
DIPEA (7.27 g, 56.3 mmol)를 건조 THF (30 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.50 g, 218.8 mmol) 및 3-피리딘메탄아민 (2.03 g, 18.8 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL x3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 Pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 7:93)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체, 3.50 g, 72%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 4.74 (d, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.85 (br s, 2H).
LCMS m/z = 259 [M+H]+
제조예 8
에틸 2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (700 mg, 3.75 mmol), 5-피리미딘메탄아민 (450 mg, 4.13 mmol) 및 DIPEA (2420 mg, 18.8 mmol)의 황색 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM: MeOH (100:0에서 88:12)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체, 933 mg, 96%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.61 (d, 2H), 8.66 (br t, 1H), 8.77 (s, 4H), 9.08 (s, 1H).
LCMS m/z = 260 [M+H]+
제조예 9
에틸 2-[(피라진-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
2-아미노메틸피라진 (3.51 g, 32.2 mmol)을 2-프로판올 (20 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (6 g, 32.16 mmol) 및 DIPEA (5.4 g, 41.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:석유 에테르 (0:100에서 60:40)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체, 7.2 g, 86%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.86 (br s, 2H).
LCMS m/z = 260 [M+H]+
제조예 10
에틸 2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
2-프로판올 (1.9 L) 중 1-(피라진-2-일)에탄아민 (469.0 g, 3810 mmol)의 용액을 N2 하에 기계식 교반기 (유리 막대, 테플론 패들) 및 내부 온도계가 구비된 5-L 반응기에 넣었다. 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (711 g, 3810 mmol)를 교반하면서 고체로서 첨가하고, 이어서 DIPEA (640 g, 4950 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 88℃로 서서히 가온하고, 7시간 동안 교반한 다음, 냉각되도록 하였다. 탱크의 내용물을 6-L 에를렌 마이어 플라스크로 옮기고, 탱크를 2-프로판올로 헹구었다. 용액을 진공 하에 농축시켜 부피의 대략 절반을 제거하였다. 에를렌마이어의 내용물을 재킷, 1L 플라스크에 연결된 단경로 증류 셋업 및 기계식 교반기가 구비된 10-L 탱크로 옮겼다. 에를렌마이어 및 플라스크를 모든 고체가 옮겨질 때까지 물로 헹구었다. 생성된 현탁액을 진공 하에 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (2 L)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하고, 물 (500 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 추가의 생성물을 수득하였다. 이를 키랄 SFC 분리에 의해, 키랄셀 IC-H 50 x 250 칼럼을 사용하여, 250 mL/분의 유량, 파장 215 nm로 65:35 CO2: MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연오렌지색 오일, 441 g으로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다.
RT = 1.38분; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 1.63 (d, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.42 (quint., 1H), 6.58 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.85 (br s, 2H).
LCMS m/z = 274 [M+H]+
추가 용리하여 제2 거울상이성질체를 오렌지색 고체, 487 g로서 수득하였다.
제조예 11
에틸 2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
DIPEA (17.3 mL, 99.5 mmol)를 THF (120 mL) 중 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (제조예 26, 4.87 g, 19.9 mmol)의 황색 현탁액에 1 부분으로 첨가하고, 용액을 45℃에서 15분 동안 교반하였다. 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.71 g, 19.9 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 18℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: Pet. 에테르 (50:50에서 90:10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체, 3.31 g, 58%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.35 (t, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 4.32 (q, 2H), 8.69 (s, 2H), 8.76-8.84 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).
LCMS m/z = 286 [M+H]+
제조예 12
에틸 2-{[1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
THF (20 mL) 및 DMSO (3 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (600 mg, 3.22 mmol), 1-(5-피리미딘-일)에탄아민 (436 mg, 3.54 mmol) 및 DIPEA (2.08g, 16.1 mmol)의 황색 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수층을 DCM (35 mL x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL x2)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM: MeOH (100:0에서 88:12)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 88% 수율로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.67 (d, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 6.06 (br d, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 9.13 (s, 1H).
LCMS m/z = 274 [M+H]+
제조예 13
에틸 2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
6-메틸-3-피리딘메탄아민 (1.0 g, 8.19 mmol)을 2-프로판올 (8 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.53 g, 8.19 mmol) 및 DIPEA (1.59 g, 12.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: Pet. 에테르 (0:100에서 30:70)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체, 1.5 g, 67%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.67 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.85 (br s, 2H).
LCMS m/z =273 [M+H]+
제조예 14
에틸 2-{[1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-플루오로피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 21, 1.7 g, 9.99 mmol)를 디옥산 (60 mL) 중 1-(피라진-2-일)시클로부탄아민 (제조예 42, 1.7 g, 11.39 mmol) 및 DIPEA (2.58 g, 20.0 mmol)의 용액에 N2 하에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 35:65)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 2.1 g, 70%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 6.53 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73-8.87 (m, 3H).
LCMS m/z = 300 [M+H]+
제조예 15
에틸 2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-플루오로피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 21, 1.4 g, 8.23 mmol)를 디옥산 (25 mL) 중 2-피라진-2-일프로판-2-아민 (상업용, 1.69 g, 12.3 mmol) 및 DIPEA (2.13 g, 16.5 mmol)의 용액에 N2 하에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 60:40)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물, 1.2 g, 51%를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 6H), 4.31 (q, 2H), 6.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66-8.80 (m, 3H).
LCMS m/z = 288 [M+H]+
제조예 16
에틸 2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민 (제조예 30 a, 10.9 g, 80.4 mmol)을 2-프로판올 (48 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (15 g, 80.39 mmol) 및 DIPEA (13.5 g, 105 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: pet. 에테르 (0:100에서 30:70)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체, 16 g (69%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.61 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.22-5.30 (m, 1H), 5.92 (br d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.82 (s, 2H).
LCMS m/z = 287 [M+H]+
제조예 17
에틸 2-{[(1S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
및
제조예 18
에틸 2-{[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 16)를 SFC 분리에 의해 AD 250mm*50mm, 10μm 칼럼; 200ml/분, 38℃에서 CO2 중 60% EtOH (0.1%NH3.H2O)를 사용하여 추가로 정제하여 에틸 2-{[(1S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트를 황색 오일 (RT: 6.311분, 5.73 g, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.22-5.29 (m, 1H), 5.94 (br d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.81 (s, 2H).
LCMS m/z = 287 [M+H]+. α[D] 26 = 134.9° (c = 1.012, CHCl3).
추가 용리하여 에틸 2-{[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트를 황색 오일 (RT: 7.481분, 5.77 g, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.22-5.29 (m, 1H), 5.98 (br d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.81 (s, 2H).
LCMS m/z = 287 [M+H]+. α[D] 25 .7 = -129.4° (c = 1.151, CHCl3).
제조예 19
에틸 4-메틸-2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
1-(피리미딘-5-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (제조예 26, 573 mg, 2.39 mmol)를 NMP (4 mL) 중 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 1.99 mmol) 및 DIPEA (515 mg, 3.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 40분 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL), H2O (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 Pet. 에테르:EtOAc (80:20에서 40:60)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 검, 200 mg, 33%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, 3H), 1.42 (br s, 4H), 2.64 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.22 (br s, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.82 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H).
LCMS m/z = 300 [M+H]+
제조예 20
에틸 4-메틸-2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
표제 화합물을 DCM:MeOH가 칼럼 용리액으로서 사용된 것을 제외하고 제조예 19에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 및 2-(아미노메틸)피라진으로부터 59% 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 4.85 (d, 2H), 6.63 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H).
LCMS m/z = 274 [M+H]+
제조예 21
에틸 2-플루오로피리미딘-5-카르복실레이트
AgF (6.8 g, 53.6 mmol)를 MeCN (100 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (5.0 g, 26.80 mmol)의 무색 용액에 1 부분으로 첨가하고, 생성된 현탁액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 대략 10 mL의 부피로 농축시켰다. 용액을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (80:20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 2.9 g, 64%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 9.21 (s, 2H).
LCMS m/z = 171 [M+H]+
제조예 22
(2-클로로피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논
아세토니트릴 (210 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (30 g, 189.2 mmol) 및 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드 (36.6 g, 206.0 mmol)의 -10℃ 슬러리에 프로필포스폰산 무수물 용액 (273 mL, 458.9 mmol, EtOAc 중 50%)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 아세토니트릴 (90 mL) 중 Et3N (96 mL, 688.3 mmol)의 용액을 3시간의 기간에 걸쳐, 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 물 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 증류가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 감압 (35℃, 90 mmHg) 하에 증발시킨 다음, 5℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 물 (90 mL)로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물, 49.75 g, 96%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.61 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.57-3.82 (m, 7H), 8.82 (s, 2H).
LCMS m/z = 282 [M+H]+
제조예 23
(2-클로로피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논
THF (50 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (3.0 g, 18.92 mmol), 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (2.89 g, 22.72 mmol), 프로필포스폰산 무수물 용액 (12.0 g, 37.8 mmol, EtOAc 중 50%) 및 Et3N (9.57 g, 94.6 mmol)의 황색 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 Pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 50:50)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체, 3.07 g, 61%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.64-1.79 (m, 4H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 9.00 (s, 2H).
LCMS m/z = 268 [M+H]+
제조예 24
2-(피리미딘-5-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드
MeOH 중 1M HCl (20 mL) 중 tert-부틸 [2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]카르바메이트 (제조예 33, 5.7 g, 24.02 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체, 4.0 g, 96%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.71 (s, 6H), 8.20 (br s, 1H), 9.09 (s, 2H), 9.15-9.18 (m, 3H).
LCMS m/z = 138 [M+H]+
제조예 25
1-(피리미딘-5-일)시클로부탄아민 히드로클로라이드
표제 화합물을 제조예 24에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 [1-(피리미딘-5-일)시클로부틸]카르바메이트 (제조예 34)로부터 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81-1.86 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 4H), 9.03 (s, 2H), 9.17-9.28 (m, 4H).
LCMS m/z =150 [M+H]+
제조예 26
1-(피리미딘-5-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드
MeOH 중 1M HCl (200 mL) 중 tert-부틸 [1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (제조예 35) (19.0 g, 80.8 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체, 13.6 g (98%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.35 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 8.92 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.33 (br s, 3H).
LCMS m/z = 136 [M+H]+
제조예 27
(1S)-1-(피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드
MeOH 중 1M HCl (8 mL) 중 2-메틸-N-[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]프로판-2-술핀아미드 (제조예 46, 320 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.69 (d, 3H), 4.75-4.82 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H).
LCMS m/z = 124 [M+H]+
제조예 28 내지 30
화합물을 제조예 27에 기재된 절차에 따라, 적절한 술핀아미드 출발 물질로부터 대략 정량적 수율로 제조하였다.
제조예 30
1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민
Zn 분말 (20.9 g, 320 mmol)을 EtOH (137 mL) 및 NH4OH (228 mL) 중 (1E)-N-히드록시-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민 (제조예 55, 16.0 g, 106.54 mmol) 및 NH4OAc (10.7 g, 139 mmol)의 환류 용액에 여러 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 NaOH를 사용하여 pH>12로 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하고, 유기 여과물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일, 14.3g (98%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (d, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H).
LCMS m/z = 137 [M+H]+
제조예 31
3-(피라진-2-일)옥세탄-3-아민
EtOAc (10 mL) 중 2-메틸-N-[3-(피라진-2-일)옥세탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (제조예 44, 2.2 g, 8.62 mmol) 및 HCl/EtOAc (1M, 5 mL)의 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3을 첨가하고 (4 g), 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: EtOAc (0:100에서 5:95)로 용리시키면서 정제하여 화합물을 황색 오일, 400 mg, 10%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.77-4.82 (m, 2H), 4.89-4.93 (m, 2H), 9.03 (s, 2H), 9.18 (s, 1H).
LCMS m/z = 152 [M+H]+
제조예 32
3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 제조예 31에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-N-[3-(피라진-2-일)옥세탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (제조예 44)로부터 93% 수율로 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.78 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 9.03 (s, 2H), 9.18 (s, 1H).
LCMS m/z = 152.1 [M+H]+
제조예 33
tert-부틸 [2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]카르바메이트
DPPA (2330 mg, 8.45 mmol)를 증류된 t-BuOH (20 mL) 중 Et3N (KOH 상에서 건조됨) (855 mg, 8.45 mmol) 및 2-메틸-2-(피리미딘-5-일)프로판산 (제조예 36, 1170 mg, 7.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 수성 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 Pet. 에테르 중 0-40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일, 1.03 g, 62%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (br s, 9H), 1.65 (s, 6H), 5.12 (br s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.08 (s, 1H).
LCMS m/z = 238 [M+H]+
제조예 34
tert-부틸 [1-(피리미딘-5-일)시클로부틸]카르바메이트
표제 화합물을 제조예 33에 기재된 방법에 따라, 1-(피리미딘-5-일)시클로부탄-1-카르복실산 (제조예 37)으로부터 34% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (br s, 9H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 8.79 (s, 2H), 9.09 (s, 1H).
LCMS m/z = 250 [M+H]+
제조예 35
tert-부틸 [1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]카르바메이트
DPPA (13.50 g, 49.0 mmol) 및 Et3N (6.19 g, 61.20 mmol)을 30℃에서 t-BuOH (120 mL) 중 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산 (제조예 38, 6.7 g, 40.81 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 NH4Cl (50 mL)과 pet. 에테르 (50 mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 연속적으로 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 pet. 에테르 (20 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체, 8.1 g, 84% 수율로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.32 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 11H), 5.27-5.40 (m, 1H), 8.61 (s, 2H), 9.06 (s, 1H).
LCMS m/z = 236 [M+H]+
제조예 36
2-메틸-2-(피리미딘-5-일)프로판산
NaOH (635 mg, 15.9 mmol)를 THF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 2-메틸-2-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 (제조예 39, 1.43 g, 7.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수용액을 EtOAc (5 mL)로 추출한 다음, HCl (1N)을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 이 수용액을 추가의 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 (DCM:MeOH=5:1)의 용액 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체, 1.3 g (99% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (s, 6H), 8.76 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
LCMS m/z = 165 [M-H]-
제조예 37
1-(피리미딘-5-일)시클로부탄-1-카르복실산
NaOH (1.08 g, 27.1 mmol)를 THF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 1-(피리미딘-5-일)시클로부탄-1-카르복실레이트 (제조예 40, 2.6 g, 13.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2N HCl을 사용하여 pH=6로 산성화시켰다 (백색 고체가 형성됨). 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 톨루엔으로 3회 공증발시켜 표제 화합물을 백색 고체, 1.10 g, 43% 수율로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81-1.92 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.09 (s, 1H).
LCMS m/z = 179 [M+H]+
제조예 38
1-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산
표제 화합물을 THF/MeOH/H2O (1:1:1)를 용매로서 사용하여 반응이 수행된 것을 제외하고 제조예 37에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 메틸 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (제조예 41)로부터 77% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28-1.33 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H).
LCMS m/z = 163 [M-H]-
제조예 39
메틸 2-메틸-2-(피리미딘-5-일)프로파노에이트
LiHMDS (39.4 mL, 39.4 mmol, THF 중 1M 용액)를 THF (20 mL) 중 메틸 2-(피리미딘-5-일)아세테이트 (1.5 g, 9.86 mmol)의 -78℃ 용액에 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 아이오도메탄 (15.1 g, 106.38 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 갈색 용액을 18℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc (200 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 Pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 70:30)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 1.3 g, 73%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 8.73 (s, 2H), 9.10 (s, 1H).
LCMS m/z = 181 [M+H]+
제조예 40
메틸 1-(피리미딘-5-일)시클로부탄-1-카르복실레이트
LiHMDS (56.2 mL, 56 mmol, THF 중 1M 용액)를 THF (150 mL) 중 메틸 2-(피리미딘-5-일)아세테이트 (8.00 g, 47 mmol)의 교반된 황색 용액에 -70℃에서 N2 하에 적가하고, 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 1,3-디아이오도프로판 (13.8 g, 46.8 mmol)의 용액을 반응물에 -70℃에서 적가하고, 혼합물을 20℃로 천천히 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고, LiHMDS의 추가의 부분 (THF 중 1M, 56.2 mL, 56.2 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 20℃로 천천히 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (60 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르: EtOAc (100:0에서 65:35)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 1.95 g, 22% 수율로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.90-2.04 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 8.66 (s, 2H), 9.09 (s, 1H).
LCMS m/z = 193 [M+H]+
제조예 41
메틸 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트
LiHMDS (THF 중 1M 용액, 211 mL, 211 mmol)를 THF (200 mL) 중 메틸 2-(피리미딘-5-일)아세테이트 (26.73 g, 175.7 mmol)의 교반된 용액에 -70℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF (200 mL) 중 1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드 (26.2 g, 211 mmol)의 용액을 온도를 -70℃에서 유지하도록 적가하고, 완전한 첨가 시에, 반응물을 서서히 -20℃로 되게 하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -72℃로 냉각시키고, LiHMDS의 추가의 부분 (THF 중 1M, 211 mL, 211 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (300 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 65:35)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 25.0 g, 80%로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.20-1.25 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 8.69 (s, 2H), 9.03 (s, 1H).
LCMS m/z = 179 [M+H]+
제조예 42
1-(피라진-2-일)시클로부탄아민
MeOH (60 mL) 중 아세틸 클로라이드 (18.8 g, 240 mmol)의 용액을 반응 온도를 10℃미만으로 유지하면서 MeOH (5 mL) 중 2-메틸-N-[1-(피라진-2-일)시클로부틸]프로판-2-술핀아미드 (제조예 43, 3.4 g, 13.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 완전한 첨가 시에, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (60 mL) 중에 용해시켰다. NaHCO3 고체를 기체가 방출되지 않을 때까지 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (60 mL) 중에 용해시켰다. 현탁액을 DCM으로 세척하면서 다시 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체, 1.7 g, 85%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 4H), 8.68 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.38-8.92 (br s, 2H), 9.09 (s, 1H).
LCMS m/z = 150 [M+H]+
제조예 43
2-메틸-N-[1-(피라진-2-일)시클로부틸]프로판-2-술핀아미드
n-BuLi (25.4 mL, 63.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 톨루엔 (150 mL) 중 2-브로모피라진 (10.1 g, 63.5 mmol)의 -78℃ 용액에 N2 하에 적가하였다. -78℃에서 10분 후, 톨루엔 (50 mL) 중 N-시클로부틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (제조예 50, 10.0 g, 57.71 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 0:100)에서 MeOH:EtOAc (9:91)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 4.0 g, 27%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 9H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.58-2.78 (m, 4H), 3.62-3.75 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H).
LCMS m/z = 254 [M+H]+
제조예 44
2-메틸-N-[3-(피라진-2-일)옥세탄-3-일]프로판-2-술핀아미드
표제 화합물을 제조예 43에 기재된 방법에 따라 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (제조예 51) 및 2-브로모피라진으로부터 25% 수율로 황색 오일로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 9H), 4.94 (d, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 9.08 (d, 1H).
LCMS m/z = 256 [M+H]+
제조예 45
2-메틸-N-[3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-일]프로판-2-술핀아미드
표제 화합물을 THF가 반응 용매로서 사용된 것을 제외하고 제조예 43에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (제조예 51) 및 5-브로모피리미딘으로부터 14% 수율로 황색 오일로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (s, 9H), 4.86 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 8.86 (s, 2H), 9.20 (s, 1H).
LCMS m/z = 139 [M+H]+
제조예 46
(S)-2-메틸-N-((S)-1-(피라진-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드
및
제조예 47
(S)-2-메틸-N-((R)-1-(피라진-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드
디메틸 아연 (21.3 mL, 21.3 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)을 오븐-건조되고 N2-퍼징된 플라스크에 첨가하고, 이어서 15℃에서 교반하면서 1분에 걸쳐 MeMgBr (6.25 mL, 18.7 mmol, 에테르 중 3.0 M)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반되도록 하였다. 이 용액을 무수 THF (25.8 mL) 중 2-메틸-N-[(E)-피라진-2-일메틸리덴]프로판-2-술핀아미드 (제조예 53, 1.8 g, 8.52 mmol)의 냉각된 (-68℃) 현탁액 내로 30분에 걸쳐 적가한 다음, 반응물을 -68℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc (200 mL) 및 MeOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:DCM (20:80에서 95:5)으로 용리시키면서 정제하여 황색 검, 2.4 g을 수득하였다. 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 아겔라 ASB 150*25mm*5um 칼럼을 사용하여 25 mL/분의 유량으로 16-46% (물 중 0.225% TFA):MeCN으로 용리시키면서 정제하여 2-메틸-N-[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]프로판-2-술핀아미드를 황색 오일, 740 mg으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 1.64 (d, 3H), 3.95 (br d, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H). SFC RT [방법 CA-G] = 4.632분
추가 용리하여 2-메틸-N-[(1R)-1-(피라진-2-일)에틸]프로판-2-술핀아미드를 황색 오일, 700 mg으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 9H), 1.55 (d, 3H), 4.26 (br s, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H). SFC RT [방법 CA-G] = 3.593분
제조예 48
2-메틸-N-[1-(피리미딘-5-일)에틸]프로판-2-술핀아미드
NaBH4 (1610 mg, 42.6 mmol)를 THF (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중 2-메틸-N-[(1E)-1-(피리미딘-5-일)에틸리덴]프로판-2-술핀아미드 (제조예 52, 3.2 g, 14.20 mmol)의 빙냉된 용액에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 고체를 DCM (100 mL) 및 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 여과물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르: EtOAc (100:0에서 0:100)에 이어서 MeOH:DCM (0:100에서 30:70)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체, 1.6 g, 50%로서 수득하였다 (표제 화합물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 단리하고, 후속 단계에 그대로 사용하였음).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (s, 4.5H), 1.23 (s, 4.5H), 1.59 (d, 1.5H), 1.60 (d, 1.5H), 3.47 (br d, 0.5H), 3.59 (br d, 0.5H), 4.55-4.66 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.14 (s, 0.5H), 9.15 (s, 0.5H).
LCMS m/z = 228 [M+H]+
제조예 49
2-메틸-N-[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]프로판-2-술핀아미드
Me2Zn (5.63 mmol, 톨루엔 중 1M, 5.63 mL)을 오븐-건조되고 N2-퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, MeMgBr (0.497 mmol, 에테르 중 3 M)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 내부 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 무수 THF (10 mL) 중 2-메틸-N-[(E)-(6-메틸피리딘-3-일)메틸리덴]프로판-2-술핀아미드 (제조예 54, 0.7 g, 3.31 mmol)의 -78℃ 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 완전한 첨가 시에 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 15℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (100 :0에서 60 :40)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일, 650 mg, 76%로서 수득하였다 (표제 화합물을 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄올과의 ~3:1 비로 단리하고, 후속 단계에 그대로 사용하였음).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 9H), 1.54 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.53-4.60 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.50 (br s, 1H).
LCMS m/z = 241 [M+H]+
제조예 50
N-시클로부틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드
2-메틸-2-프로판술핀아미드 (19 g, 153 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (81.1 g, 285 mmol)를 무수 THF (180 mL) 중 시클로부타논 (10.0 g, 142 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 황색 용액을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙수조로 냉각시키고, 무수 MeOH (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르: EtOAc (100:0에서 80:20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일, 17.0 g, 69%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 9H), 2.02-2.17 (m, 2H), 3.03-3.19 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H).
LCMS m/z =174 [M+H]+
제조예 51
2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드
2-메틸-2-프로판술핀아미드 (25.9 g, 214 mmol)에 이어서 Ti(OiPr)4 (110 g, 389 mmol)를 무수 THF (250 mL) 중 옥세탄-3-온 (14.0 g, 194 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 무수 MeOH (140 mL)를 첨가하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 칼럼에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 80:20)로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 연황색 오일, 15.0 g, 44%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 9H), 5.38-5.50 (m, 2H), 5.61-5.67 (m, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H).
LCMS m/z = 176 [M+H]+
제조예 52
2-메틸-N-[(1E)-1-(피리미딘-5-일)에틸리덴]프로판-2-술핀아미드
2-메틸-2-프로판술핀아미드 (2.73 g, 22.5 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (11.6 g, 40.9 mmol)를 DCM (100 mL) 중 1-(5-피리미디닐)에타논 (2.5 g, 20.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 무수 MeOH (20 mL) 및 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 칼럼에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 50:50)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 3.2 g, 69%로서 수득하였다 (표제 화합물을 1-(5-피리미디닐)에타논과의 ~85:15 혼합물로 단리하고, 혼합물을 후속 단계에 그대로 사용하였음).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 9.15 (s, 2H), 9.28 (s, 1H).
LCMS m/ z= 226 [M+H]+
제조예 53
(S)-2-메틸-N-[(E)-피라진-2-일메틸리덴]프로판-2-술핀아미드
표제 화합물을 제조예 52에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 및 피라진 2-카르브알데히드로부터 37% 수율로 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (s, 9H), 8.67 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.25 (d, 1H).
LCMS m/z = 212 [M+H]+
제조예 54
2-메틸-N-[(E)-(6-메틸피리딘-3-일)메틸리덴]프로판-2-술핀아미드
2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.5 g, 12.4 mmol) 및 황산구리 (II) (2.64 g, 16.5 mmol)를 DCM (30 mL) 중 6-메틸피리딘-3-카르복스알데히드 (1 g, 9.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: Pet. 에테르 (0:100에서 80:20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일, 1.55 g, 84%로서 수득하였다 (표제 화합물을 6-메틸피리딘-3-카르복스알데히드와의 ~3:1 혼합물로 단리하고, 혼합물을 후속 단계에 그대로 사용하였음).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (s, 9H), 2.63 (s, 3H), 7.28 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.89 (d, 1H).
LCMS m/z = 225 [M+H]+
제조예 55
(1E)-N-히드록시-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민
NH2OH.HCl (26.2 g, 377 mmol)을 EtOH (125 mL) 및 H2O (25 mL) 중 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온 (17.0 g, 125.77 mmol) 및 아세트산나트륨 (41.3 g, 503 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 L)로 희석하고, 염수 (400 mLx2)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOH (10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체, 16.0 g, 85%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.16 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.36 (s, 1H).
LCMS m/z = 151 [M+H]+
제조예 56
(3aR,4R,7aS)-rel-옥타히드로-1H-이소인돌-4-올 히드로클로라이드
8.4% 수성 HCl (300 mL)을 2-프로판올 (200 mL) 중 tert-부틸 (3aR,4R,7aS)-rel-4-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트 (제조예 57, 32.66 g, 0.136 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물, 23.92g, 99%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.28-1.80 (m, 8H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.19-3.39 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 1H).
LCMS m/z = 142 [M+H]+
제조예 57
tert-부틸 (3aR,4R,7aS)-rel-4-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트
MeOH (500 mL) 중 (3aR,4R,7aS)-rel-2-벤질옥타히드로-1H-이소인돌-4-올 (제조예 58, 56 g, 0.242 mol), 포름산암모늄 (45.8 g, 0.726 mol) 및 10% Pd/C (5 g)의 혼합물을 tlc 분석에 의해 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 (500 mL) 중에 용해시키고, Boc2O (52.8 g, 0.242 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. DCM (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 (100 mL), 5% NaHSO4 (100 mL) 및 다시 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 (100 g)로 공증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산:EtOAc (50:50)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물, 32.66 g, 56%를 수득하였다.
제조예 58
(3aR,4R,7aS)-rel-2-벤질옥타히드로-1H-이소인돌-4-올
THF 중 Li-셀렉트리드®의 1N 용액 (268 mL, 0.268 mol)을 THF (600 mL) 중 2-(페닐메틸)-3aα,7aα-옥타히드로-1H-이소인돌-4-온 (절차 R, WO 9422823) (56.0 g, 0.244 mol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 수성 Na2CO3 및 물로 세척한 다음, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물, 56.0 g, 99%를 수득하였다.
제조예 59
3-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 히드로클로라이드 비스 HCl 염
EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 11.18 mmol) 및 히드라진 (1.11 mL, 12.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 냉각된 반응물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOH 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4M)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-MeTHF를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.95-2.05 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.14-3.35 (m, 3H), 3.53-3.66 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 9.86 (br s, 2H), 13.29 (br s, 2H).
LCMS m/z = 138 [M+H]+
제조예 60
3-메틸-5-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 히드로클로라이드 비스 HCl 염
디옥산 중 HCl (4M 용액, 50 mL)을 MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 61, 10.0 g, 39.84 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 건조 Et2O로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체, 7.0 g, 94%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.93-2.05 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.11-3.34 (m, 3H), 3.57-3.67 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 9.88 (br s, 2H), 14.48 (br s, 2H).
LCMS m/z = 152 [M+H]+
제조예 61
tert-부틸 3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
NH2NH2·H2O (5.32 g, 106.38 mmol)를 MeOH (250 mL) 중 tert-부틸 3-[(2E)-3-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 62, 20.0 g, 70.92 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH: DCM (2:98에서 3:97)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일, 12.0 g, 67%로서 수득하였다.
LCMS m/z = 251 [M+H]+
제조예 62
tert-부틸 3-[(2E)-3-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-1-카르복실레이트
밀봉된 튜브에 들은 tert-부틸 3-아세틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (상업용, 30 g, 140.66 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (180 mL)의 교반 용액을 105℃로 15시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물, 20 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z = 283 [M+H]+
제조예 63
3-에틸-3-메톡시피롤리딘
10% Pd/C (300 mg)를 MeOH (10 mL) 중 벤질 3-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 64, 1.4 g, 5.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 15 psi H2의 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 무색 오일, 400 mg, 81%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H), 1.52-1.68 (m, 3H), 1.93 (ddd, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.47 (br s, 1H).
LCMS m/z = 130 [M+H]+
제조예 64
벤질 3-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
NaH (375 mg,15.6 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 THF (25 mL) 중 벤질 3-에틸-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 65, 2.6 g,10.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (4.44 g, 31.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (200mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0-40:60)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일, 1.5 g, 55%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90-0.95 (m, 3H), 1.59-1.75 (m, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 4H), 3.45-3.68 (m, 3H), 5.10-5.18 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H).
LCMS m/z = 264 [M+H]+
제조예 65
벤질 3-에틸-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 1-카르보벤질옥시-3-피롤리디논 (5.0 g, 22.81 mmol)을 THF (40 mL) 중 EtMgBr (15.2 mL, 45.6 mmol, Et2O 중 3.0 M)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (200 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (100:0에서 50:50)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일, 2.6g, 46%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.04 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).
LCMS m/z = 250 [M+H]+
제조예 66
(3-에틸피롤리딘-3-일)메탄올
MeOH (1 L) 중 (1-벤질-3-에틸피롤리딘-3-일)메탄올 (104 g, 0.474 mol), 포름산암모늄 (89.7 g, 1.42 mol) 및 10% Pd/C (10 g)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, Et3N (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 2회 증류시켜, 처음에 넓은 분획을 수집하고 이어서 비점 (0.3-0.4 mmHg에서 75-84℃)에서의 분획을 수집하여 표제 화합물, 25.5 g, 42%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, 3H), 1.23-1.51 (m, 4H), 2.32 (d, 1H), 2.60-2.81 (m, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.58 (br s, 2H).
LCMS m/z = 130 [M+H]+
제조예 67
(1-벤질-3-에틸피롤리딘-3-일)메탄올
메틸 1-벤질-3-에틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (110 g, 0.51 mol)를 THF (600 mL) 중에 용해시키고, 물 (240 mL)을 첨가하였다. NaBH4 (9.5 g, 0.25 mol)를 혼합물의 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 교반 및 냉각 하에 여러 부분으로 첨가하였다. THF를 증발시키고, 20% HCl을 첨가하여 산 용액을 수득하였다. 혼합물을 에테르 (3x150 mL)로 추출하고, 수성 상의 pH를 진한 알칼리를 사용하여 9로 조정하였다. 이 수용액을 DCM (2x300 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물, 104 g, 94%를 수득하였다.
제조예 68
메틸 1-벤질-3-에틸피롤리딘-3-카르복실레이트
톨루엔 (1 L) 중 메틸 2-에틸아크릴레이트 (99.5 g, 1.18 mol) 및 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (337 g, 1.42 mol)의 용액을 -3℃로 냉각시키고, DCM 중 TFA의 1N 용액 (118 mL, 118 mmol)을 교반 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각 하에 40분 동안 및 이어서 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜 (3 mmHg에서 bp 145℃) 표제 화합물, 110 g, 43%를 수득하였다.
제조예 69
((3S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)메탄올
EtOH (75 mL) 중 벤질 (3S,4S)-3-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조예 70, 5.6 g, 18.47 mmol)의 용액을 Ar(g)을 사용하여 탈기시키고, 20% Pd(OH)2 (1.81 g, 12.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화시킨 다음, EtOH 중 0.1% 수성 NH3 (300 mL)으로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 겔, 3.0 g, 96%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.37-2.46 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H). α[D] 25.0 = -44.4° (c = 1.00, MeOH)
제조예 70
벤질 (3S,4S)-3-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
NaHCO3 (29.79 g, 354.72 mmol)을 실온에서 DCM:H2O (396 mL, 3:2) 중 ((3S,4S)-rel-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일)메탄올 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2833) (12.0 g, 70.94 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, CBz-Cl (11.91 mL, 70.94 mmol)을 적가하고, 생성된 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (30:70)으로 용리시키면서 정제하여 라세미 혼합물, 17.4 g을 수득하였다. 이를 키랄 정제용 SFC에 의해 키랄팩 AD-H (250x21mm) 칼럼, 이동상: CO2: [MeCN:MeOH (1:1)] = 80:20, 및 45 g/분의 총 유량을 사용하여 분리하여 표제 화합물, 7.6 g을 수득하였다.
RT = 3.56분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.40-2.53 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.28-3.72 (m, 6H), 4.89-5.07 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 5H).
LCMS m/z = 321 [M+H]+
제조예 71
(3R,5S)-rel-5-메틸피페리딘-3-올 히드로클로라이드
디옥산 중 HCl (4M, 40 mL)을 DCM (40 mL) 중 tert-부틸 (3S,5R)-rel-히드록시-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (제조예 72, 3.5 g, 16.26 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 MeOH로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체, 2.2 g, 89%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d, 3H), 1.01 (q, 1H), 1.77-1.95 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 9.09 (br s, 2H).
LCMS m/z = 116 [M+H]+
제조예 72
tert-부틸 (3S,5R)-rel-히드록시-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
EtOAc 중 HCl의 포화 용액 (80 mL)을 EtOAc (15 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 5-메틸-3-피리디놀 (10.0 g, 91.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 아세트산 (50 mL) 중에 용해시키고, 10% PtO2 (1.0 g)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 파르 오토클레이브 (압력 200 psi)에서 50℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 냉각된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 갈색 검, 5.0 g을 수득하였다.
Boc-무수물 (10.79 mL, 49.45 mmol)을 50% EtOAc/물 (100 ml) 중 검 및 Na2CO3 (10.48 g, 98.89 mmol)의 빙냉된 교반 용액에 적가하고, 생성된 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (20:80)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 액체, 3.5 g, 49%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.80-0.91 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 2.05-2.32 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.91 (d, 1H).
제조예 73
(3R,5R)-rel-5-시클로프로필리페리딘-3-올
Pd(OH)2/C (1.0 g)를 MeOH (150 mL) 중 (3R,5R)-rel-1-벤질-3-(벤질옥시)-5-시클로프로필피페리딘 (제조예 74, 4.0 g, 15.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 50 Psi H2 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물, 1.2 g, 67%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0.12-0.14 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.47-0.58 (m, 1H), 0.70-0.83 (m, 1H), 1.15 (q, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H).
LCMS m/z = 142 [M+H]+
제조예 74
(3R,5R)-rel-1-벤질-3-(벤질옥시)-5-시클로프로필피페리딘
PtO2 (0.90 g, 3.93 mmol)를 MeOH (360 mL) 중 1-벤질-3-(벤질옥시)-5-시클로프로필피리디늄 브로마이드 (제조예 77, 15.6 g, 39.37 mmol) 및 Et3N (7.1 mL, 51.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 50 Psi에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르:EtOAc (96:4에서 66:34)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일, 4.5 g, 35%로서, 및 트랜스 이성질체를 오일, 0.9 g, 7%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0.03-0.11 (m, 2H), 0.37-0.52 (m, 3H), 0.74-0.86 (m, 1H), 1.07 (q, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.42-3.62 (m, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H).
제조예 75
(3R,5R)-rel-5-이소프로필피페리딘-3-올
Pd/C (1.0g)를 MeOH (150 mL) 중 (3R,5R)-rel-1-벤질-5-이소프로필피페리딘-3-올 (제조예 76, 4.0 g, 15.85 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 Psi H2 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일, 2.3 g, 95%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 0.94 (d, 6H), 0.97 (q, 1H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 1H), 2.00-2.32 (m, 3H), 2.97 (d, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H).
LCMS m/z = 144 [M+H]+
제조예 76
(3R,5R)-rel-1-벤질-5-이소프로필피페리딘-3-올
PtO2 (2.1 g, 9.40 mmol)를 MeOH (600 mL) 중 1-벤질-3-히드록시-5-(프로판-2-일)피리디늄 브로마이드 (제조예 78, 29 g, 94.09 mmol) 및 Et3N (11.76 mL, 122.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 50 Psi에서 6시간 동안 교반하였다. PtO2를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 Pet. 에테르:EtOAc (96:4에서 66:34)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일, 7.4 g, 34%로서 수득하였다. 추가 용리하여 트랜스 이성질체를 오일, 3.7 g, 17%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.93 (m, 7H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.40-3.63 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).
LCMS m/z = 234 [M+H]+
제조예 77
1-벤질-3-(벤질옥시)-5-시클로프로필피리디늄 브로마이드
MeCN (250 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-시클로프로필피리딘 (제조예 79, 7.80 g, 34.62 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (5.92 g, 34.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70-80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물, 13.70 g, 99%를 수득하였다.
LCMS m/z = 316 [M+H]+
제조예 78
1-벤질-3-히드록시-5-(프로판-2-일)피리디늄 브로마이드
벤질 브로마이드 (13.7 g, 80.19 mmol)를 MeCN (300 mL) 중 5-이소프로필피리딘-3-올 (11.0 g, 80.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70-80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물, 24.7 g, 99%를 수득하였다.
LCMS m/z = 228 [M+H]+
제조예 79
3-(벤질옥시)-5-시클로프로필피리딘
디옥산:H2O (4:1, v/v, 300 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 (12.7 g, 48.08 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (8.26 g, 96.17 mmol), Na2CO3 (10.2 g, 96.17 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.5 g, 2.05 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 80-100℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 DCM (400mL x3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3 (150 mL x2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 Pet. 에테르:EtOAc (100:1에서 90:10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체, 9.2 g, 84%로서 수득하였다.
LCMS m/z = 226 [M+H]+
제조예 80
(3aR,7aR)-rel-옥타히드로-3aH-이소인돌-3a-일메탄올
((3aR,7aR)-rel-벤질옥타히드로-3aH-이소인돌-3a-일)메탄올 (제조예 81, 69 g, 0.282 mol)을 MeOH (500 mL) 중에 용해시키고, Pd(OH)2 (14 g)를 첨가하고, 반응물을 H2의 분위기 하에 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일, 41 g, 94%로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.65 (m, 8H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 3H).
제조예 81
((3aR,7aR)-rel-벤질옥타히드로-3aH-이소인돌-3a-일)메탄올
에틸 (3aR,7aR)-rel-벤질옥타히드로-3aH-이소인돌-3a-카르복실레이트 (제조예 82, 128.7 g, 0.471 mol)를 THF (500 mL) 중에 용해시키고, 용액을 얼음에서 냉각시키고, LiAlH4 (18 g, 0.471 mol)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. NaOH 용액을 추가의 버블이 형성되지 않을 때까지 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 69 g 60%로서 수득하였다.
제조예 82
에틸 (3aR,7aR)-rel-벤질옥타히드로-3aH-이소인돌-3a-카르복실레이트
에틸 시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트 (110 g, 0.786 mol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (175.2 g, 0.786 mol)을 DCM (300 mL) 중에 용해시키고, DCM (50 mL) 중 아세트산 (8.960 g, 0.079 mol)의 용액을 교반하면서 30분 동안의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 128.7 g, 60%로서 수득하였다.
제조예 83
[(3R,4R)-rel-3,4-디메틸피롤리딘-3-일]메탄올
MeOH (1 L) 중 ((3R,4R)-rel-1-벤질-3,4-디메틸피롤리딘-3-일)메탄올 (제조예 84, 68 g, 0.31 mol), 포름산암모늄 (63 g, 0.93 mol) 및 10% Pd/C (9 g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 증류시켜 (2-5 mmHg에서 bp 90-95℃) 표제 화합물을 오일, 26 g, 65%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.77 (s, 3H), 0.79 (d, 3H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H).
GCMS: 129 [M]
제조예 84
((3R,4R)-rel-1-벤질-3,4-디메틸피롤리딘-3-일)메탄올
THF (100 mL) 중 메틸 (3R,4R)-rel-1-벤질-3,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (제조예 85, 81 g, 0.327 mol)의 용액을 THF (1.2 L) 중 LiAlH4 (24.8 g, 0.655 mol)의 현탁액에 -3℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30분의 기간에 걸쳐 가열한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 (45 mL), 15% NaOH (45 mL) 및 물 (135 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 여과하고, 에테르 (3x200 mL)로 세척하고, 증발시켜 표제 생성물, 68 g, 95%를 수득하였다.
제조예 85
메틸 (3R,4R)-rel-1-벤질-3,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실레이트
톨루엔 (1 L) 중 메틸 2-메틸부트-2-에노에이트 (70 g, 0.61 mol) 및 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (175 g, 0.74 mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DCM 중 트리플루오로아세트산의 1 N 용액 (61 mL)을 교반 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각 하에 40분 동안 및 이어서 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜 (0.3-0.4 mmHg에서 bp 123-125℃) 표제 화합물, 81 g, 53%를 수득하였다.
제조예 86
에틸 2-{[3-(피라진-2-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 3-(피라진-2-일)옥세탄-3-아민 (제조예 31, 213 mg, 1.41 mmol) 및 DIPEA (304 mg, 2.35 mmol)의 용액에 에틸 2-플루오로피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 21, 200 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (30 mL x3)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet.에테르:EtOAc (50:50에서 100:0)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체, 158 mg, 44%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.33 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 4.99 (d, 2H), 5.15 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.87 (br s, 1H).
LCMS m/z = 302 [M+H]+
제조예 87
에틸 2-{[3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
디옥산 (20 mL) 중 3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-아민 (제조예 32, 437 mg, 2.89 mmol) 및 DIPEA (622 mg, 4.81 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-피리미딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 2.41mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (30 mL x3)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 pet. 에테르: EtOAc (50:50에서 0:100)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일, 100 mg, 14%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.06 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 8.85 (br s, 2H), 8.95 (s, 2H), 9.18 (s, 1H).
LCMS m/z = 302 [M+H]+
제조예 88
2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-카르복실산
물 (2 mL) 및 LiOH·H2O (161 mg, 6.66 mmol)를 THF (10 mL) 중 에틸 2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 15, 736 mg, 2.56 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 원래 부피의 1/3으로 농축시키고, 1N HCl (6.66 mL, 6.66 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, MeCN (5 mL)을 첨가하고, 감압 하에 2회 제거하였다. 생성된 고체를 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체, 571 mg, 86%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72 (s, 6H), 8.36-8.83 (m, 6H), 12.82 (br s, 1H).
LCMS m/z = 260 [M+H]+
제조예 89
2-아미노피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논
수산화암모늄 용액 (1.42 mL, c=0.5 M) 중 (2-클로로피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 22, 200 mg, 0.710 mmol)의 현탁액을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 혼합물을 염수에 붓고, pH를 6N HCl의 첨가에 의해 ~ 7로 조정하였다. 혼합물을 CHCl3/IPA (3:1, 10x)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질, 171 mg, 92%를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.72 (m, 4H), 1.85-1.94 (m, 2H), 3.40-3.83 (m, 8H), 5.28-5.40 (br s, 2H), 8.57 (s, 2H).
LCMS m/z = 263 [M+H]+
실시예
실시예 1 내지 32를 하기 기재된 반응 프로토콜을 사용하여, 2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (제조예 1) 및 32종의 상이한 아민 또는 아민 식염의 아미드 커플링을 통해 라이브러리에서 제조하였다.
1. 2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (제조예 1, 23.0 mg, 100 μmol, 1.0 당량)을 8 mL 바이알 내로 분배하였다.
2. HATU (45.6 mg, 120 μmol, 1.2 당량)를 상기 바이알 내로 분배하였다.
3. DMF (1 mL)를 상기 바이알 내로 분배하였다.
4. 바이알을 마개를 막고, 50℃에서 2시간 동안 진탕시켰다.
5. 선택된 아민 (120 μmol, 1.2 당량)을 상기 바이알 내로 분배하였다.
6. Et3N (50 μl, 345 μmol, 3.45 당량)을 상기 바이알 내로 첨가하였다.
7. 바이알을 마개를 막고, 50℃에서 18시간 동안 진탕시켰다.
8. 용매를 스피드백(Speedvac)을 사용하여 증발시켰다.
9. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 제미니 C18 250 x 21.2 mm*10μm 칼럼을 사용하여, 최대 10분에 걸쳐 0에서 60%의 적절한 구배의 MeCN: 수성 NH4OH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
모든 아민 출발 물질은 하기를 제외하고 상업적으로 입수가능하다:
a (3aR,4R,7aS)-rel-옥타히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드 (제조예 56)
b (3-에틸피롤리딘-3-일)메탄올 (제조예 66)
실시예 33 내지 109를 하기 기재된 반응 프로토콜을 사용하여, 2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-카르복실산 (제조예 5) 및 77종의 상이한 아민 또는 아민 식염의 아미드 커플링을 통해 라이브러리에서 제조하였다.
1. 2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-카르복실산 (DMF 중 0.2 M 용액, 120 μmol, 1.2 당량)을 8 mL 바이알 내로 분배하였다.
2. 선택된 아민 (R1NHR2) (100 μmol, 1.0 당량)을 각각의 바이알 내로 분배하였다.
3. HATU (120 μmol, 1.2 당량, DMF 중 0.24 M 용액)를 각각의 바이알에 첨가하였다.
4. DIPEA (70 μl, 400 μmol, 4.0 당량)를 각각의 바이알에 첨가하였다.
5. 바이알을 마개를 막고, 50℃에서 16시간 동안 진탕시켰다.
6. 용매를 스피드백 상에서 증발시켰다.
7. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 표에 기재된 정제 방법 (PM) 및 적절한 용매 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
모든 아민 출발 물질은 하기를 제외하고 상업적으로 입수가능하다:
a (3R,5R)-rel-5-이소프로필피페리딘-3-올 (제조예 75)
b 3-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 히드로클로라이드 (제조예 59)
c [(3S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]메탄올 (제조예 69)
d (3aR,7aR)-rel-옥타히드로-3aH-이소인돌-3a-일메탄올 (제조예 80)
e [(3R,4R)-rel-3,4-디메틸피롤리딘-3-일]메탄올 (제조예 83)
f 3-메틸-5-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 히드로클로라이드 (제조예 60)
g (3R,5S)-rel-5-메틸피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (제조예 71)
h (3R,5R)-rel-5-시클로프로필리페리딘-3-올 히드로클로라이드 (제조예 73)
실시예 110 내지 129를 하기 기재된 반응 프로토콜을 사용하여 2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (제조예 3) 또는 2-{[(1S)-(1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실산 (제조예 4)과 10종의 상이한 아민의 아미드 커플링을 통해 라이브러리에서 제조하였다.
1. 2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (140 μmol, 1.0 당량)을 10개의 별개의 8 mL 반응 바이알에 첨가하였다.
2. 2-{[(1S)-(1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실산 (140 μmol, 1.0 당량)을 10개의 별개의 8 mL 반응 바이알에 첨가하였다.
3. 선택된 아민 (R1NHR2) (168 μmol, 1.2 당량)을 각각의 바이알 내로 분배하였다.
4. HATU (53.2 mg, 140 μmol, 1.0 당량)를 각각의 바이알에 첨가하였다.
5. DMA (1400 μL)를 각각의 바이알에 첨가하였다.
6. DIPEA (~73 μL, 420 μmol, 3.0 당량)를 각각의 바이알에 첨가하였다.
7. 바이알을 마개를 막고, 50℃에서 16시간 동안 진탕시켰다.
8. 용매를 스피드백에 의해 증발시켰다.
9. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 표에 기재된 칼럼 및 적절한 용매 구배 및 유량을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 130
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논
에틸 2-{[(1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 14, 2.1 g, 7.016 mmol), 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 (1.49 g, 10.5 mmol) 및 TBD (1.95 g, 14.0 mmol)를 DMF (40 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르:EtOAc (100:0에서 0:100)로 용리시키면서 부분적으로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 페노메넥스 제미니 C18 250*50 10μ 칼럼을 사용하여 120 mL/분의 유량으로 21분에 걸쳐 물 (0.05% 수산화암모늄):MeCN (10에서 34%)으로 용리시키면서 단리하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.48 g, 53%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54-1.62 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.58-3.80 (m, 6H), 6.28 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.47 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H).
LCMS m/z = 395 [M+H]+
실시예 131
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논
에틸 2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트 (제조예 15, 2.15 g, 7.48 mmol), 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (1.43 g, 11.2 mmol) 및 TBD (2.08 g, 15.0 mmol)를 DMF (40 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르:EtOAc (100:0에서 0:100)에 이어서 EtOAc:MeOH (100:0에서 85:15)로 용리시키면서 부분적으로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 페노메넥스 제미니 C18 250*50 10μ 칼럼을 사용하여 120 mL/분의 유량으로 20분에 걸쳐 물 (0.05% 수산화암모늄):MeCN (10에서 31%)으로 용리시키면서 단리하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.74 g, 63%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.79 (dd, 4H), 1.84 (s, 6H), 3.62 (dd, 4H), 3.85-4.09 (m, 4H), 6.42 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.45-8.59 (m, 3H), 8.73 (s, 1H).
LCMS m/z = 369 [M+H]+
하기 실시예 132-142를 아미드교환 반응에서, 적절한 에스테르 및 아민을 사용하여, 실시예 130에 대해 상기 약술된 일반적 합성 반응식 및 방법에 따라 제조하였다.
실시예 142
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논
200-mL 플라스크에 25℃에서 (2-클로로피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 22,. 4.0 g 13.92 mmol), 탄산칼륨 (2.33 g, 16.7 mmol, 325 메쉬), 1-(피라진-2-일)메탄아민 (CAS# 20010-99-5, 1.65 g, 14.7 mmol)을 채웠다. 이소프로판올/수용액 (40 mL, 99:1 v/v)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 45℃로 냉각시킨 다음, 아세톤 (80 mL)을 첨가하고, 교반을 45℃에서 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고 부흐너 깔때기 및 여과지로 여과하였다. 케이크를 아세톤 (12 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 500-mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 용매를 ~40 mL의 최종 부피가 수득될 때까지, 용액에 이소프로판올 (80 mL)을 공급하면서 65℃에서 감압 하에 증발시켰다. 물 (0.2 mL)을 용액에 첨가하였으며, 이를 65℃에서 2℃로 적어도 10.5시간에 걸쳐 (~ -0.1℃/분 속도) 천천히 냉각시키고, 2℃에서 추가의 2시간 기간 동안 유지하였다. 생성된 슬러리를 부흐너 깔때기 상에서 여과지로 여과하고, 이소프로판올 (12 mL)을 사용하여 플라스크를 헹구고 케이크를 세척하였다. 회백색 고체를 진공 하에 1시간 동안, 이어서 진공 오븐 (하우스 진공, 40℃)에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물, 4.25 g, 86%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38-1.58 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.47-3.65 (m, 6H), 4.68 (d, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.48-8.55 (m, 3H), 8.56-8.62 (m, 2H).
LCMS: m/z = 355 [M+H]+
실시예 142의 분말 X선 회절:
발산 슬릿을 0.6 mm로 설정하고, 이차 광학계는 가변 슬릿을 사용하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(PSD-Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였다. X선 관 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터는 세타-2세타 측각기에서 스텝 크기 0.019 도 및 스텝 시간 5초를 사용하여 3.0에서 40.0도 2-세타까지 Cu 파장 (k-알파 평균)에서 수집하였다. 샘플을 규소 낮은 배경 샘플 홀더 (브루커(Bruker) 파트 번호: C79298A3244B261)에 이를 넣음으로써 제조하고, 수집 동안 회전시켰다. 데이터는 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 수집하였고, 분석은 EVA 디프랙 플러스 소프트웨어에 의해 수행하였다.
PXRD 데이터 파일을 피크 탐색 전에 처리하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 탐색 알고리즘을 사용하여, 역치 값 5 및 폭 값 0.3을 갖도록 선택된 피크를 사용하여 예비 피크를 할당하였다. 자동화된 할당 출력물을 시각적으로 체크하여 유효성을 보장하고, 필요한 경우에 수동으로 조정하였다. 상대 강도 ≥ 10%를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 분해되지 않거나 노이즈와 일치한 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적인 오류는 +/- 0.2° 2-세타 내이다 (USP-941). 표 1은 실시예 142와 연관된 PXRD 피크 목록을 상술한다. 별표 피크 위치는 특징적인 피크를 나타낸다.
표 1: 실시예 142에 대한 PXRD 피크 목록.
표 2는 반복 제조예로부터의 특징적인 피크에 대한 비교 피크 데이터를 제시한다. 열거된 모든 값은 각도 (2-세타°) 단위이다. 별표 피크 위치는 특징적인 피크를 나타낸다. 도 1을 참조한다.
표 2: 특징적인 피크의 피크 위치의 비교
*중요한 피크에 대한 반올림된 값은 서로 0.1 내이다.
실시예 143
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논
NMP (0.3 mL) 중 2-(피리미딘-5-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 24, 123 mg, 0.495 mmol) 및 DIPEA (183 mg, 1.42 mmol)의 용액에 (2-클로로피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 22, 100 mg, 0.355 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 직접적으로 정제용 HPLC에 의해 루나(Luna) C18 150*25 5u 칼럼을 사용하여, 35 mL/분의 유량으로 11분에 걸쳐 18-38% (물 중 0.225% TFA):MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체, 21 mg, 15%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-1.55 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 8H), 3.36 (s, 2H), 3.45-3.65 (s, 2H), 3.45-3.60 (m, 6H), 7.80 (br s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.98 (s, 1H).
LCMS: m/z = 383 [M+H]+
실시예 145
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논
아세토니트릴 (50 mL) 중 (1S)-1-(피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (제조예 27, 529 mg, 4.29 mmol), (2-클로로피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 22, 1.1 g, 3.90 mmol), 탄산세슘 (2.54 g, 7.81 mmol) 및 플루오린화세슘 (1.78 g, 11.70 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 100:0에서 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물, 545 mg, 38%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.68 (m, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.53-3.81 (m, 7H), 5.33-5.43 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.54-8.57 (m, 3H), 8.66 (br s, 1H).
LCMS: m/z = 369 [M+H]+
실시예 145a에 대한 절대 입체화학의 결정: 실시예 145의 메탄술포네이트 염의 단결정 구조를 수득하였다 (도 2). 실시예 145a의 절대 입체화학을 이 결정 구조로부터 S 거울상이성질체로서 결정하였다.
실시예 145a
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논 메탄술포네이트
실온에서 교반된 에틸 아세테이트 (77.8 mL) 중 실시예 145 (1.47g, 3.89 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트 (266 μL) 중 메탄 술폰산 (CAS# 75-75-2, 376 mg, 3.89 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 천천히 냉각시키고, 추가로 이 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 물질을 백색 결정질 고체 (1.66 g, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.66 (m, 4H), 1.75 (d, 3H), 1.92 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.40 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.61-3.81 (m, 6H), 5.42-5.51 (m, 1H), 8.29-8.41 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 9.98-10.20 (m, 1H).
LCMS m/z 369 [M+H]+
데이터 수집은 브루커 APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 구조는 공간군 P212121에서 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 직접적 방법에 의해 해석하였다. 구조는 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 후속적으로 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자가 이방성 변위 파라미터를 사용하여 발견되고 정밀화되었다.
질소 상에 위치한 수소 원자를 결합 길이에 기초하여 합리적인 제약된 위치에 위치시켰다. 산/염기의 결합 길이 및 pka는 이러한 양성자 (염)의 할당을 지지한다.
남은 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자 상에 놓이도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
최종 R-지수는 6%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도를 보이지 않았다. X선 결정 구조에 대해 도 2 (실시예 145a의 ORTEP 도면)를 참조한다. 표 3은 실시예 145a에 대한 적절한 구조 데이터를 함유한다.
표 3. 실시예 145a에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.
실험식
C20 H28 N6 O5 S
화학식량
464.54
온도
296(2) K
파장
1.54178 Å
결정계
사방정계
공간군
P212121
단위 셀 치수
a = 8.2609(17)
Å a= 90°.
b = 14.686(3)
Å b= 90°
c = 18.670(4)
Å g = 90°
부피
2265.1(8) Å3
Z
4
밀도 (계산치)
1.362 Mg/m3
F2에 대한 적합도
0.971
최종 R 지수 [I>2시그마(I)]
R1 = 0.0597, wR2 = 0.1129
R 지수 (모든 데이터)
R1 = 0.1178, wR2 = 0.1364
다른 거울상이성질체 쌍에 대한 절대 입체화학의 추론된 할당
최우법 (likelihood method, 호프트(Hooft) 2008)을 사용하는 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek 2010)]을 사용하여 수행하였다. 제출된 샘플이 거울상이성질체적으로 순수하다고 가정할 때, 결과는 절대 입체화학이 정확하게 할당되었음을 나타낸다. 따라서, 실시예 145a의 단일 X선은 "S" 절대 배위를 갖는 실시예 145와 일치한다. 추론에 의해, 실시예 146은 이 쌍의 "R" 거울상이성질체이고, 그것은 검정에서 바닌에 대해 효력의 ~100배 상실을 나타내었다. 이 분석을 사용하여 이러한 시리즈의 다른 거울상이성질체 쌍의 절대 배위를 추정하였다: 각 경우에, 가장 강력한 거울상이성질체는 상기 가정에 기초하여 "S" 절대 배위로 할당되었다. 절대 입체화학이 추론된 실시예는 그의 설명에서 이와 같이 제시된다.
실시예 144 및 146-181, 표 4를 마이크로웨이브 조사의 존재 또는 부재 하에 가열하면서, (2-클로로피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 22) 또는 (2-클로로피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[4.5]논-2-일)메타논 (제조예 23) 및 적절한 아민으로부터 실시예 143의 방법을 사용하여 제조하였다.
표 4. 실시예 144 및 146-181에 대한 데이터
모든 아민 또는 그의 식염은 하기를 제외하고 상업적으로 입수가능하다:
a 2-(피리미딘-5-일)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (제조예 24)
b (1R)-1-(피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (제조예 28)
c (1S)-1-(피라진-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (제조예 27)
d 1-(피리미딘-5-일)에탄아민 히드로클로라이드 (제조예 29)
e 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (제조예 30)
f 1-(피리미딘-5-일)시클로부탄아민 히드로클로라이드 (제조예 25)
실시예 182
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논
THF (10 mL) 중 2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-카르복실산 (제조예 88, 571 mg, 2.20 mmol) 및 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 (311 mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.73 g, 13.2 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50wt%, 2.8 g, 4.40 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염수와 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH (90:10)로 용리시키면서 정제하여 황갈색 발포체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 (EtOAc:MeCN)으로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 잔류물을 Et2O로 처리하였으며, 이를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 발포체 (319 mg, 38%)로서 수득하였다.
1.42-1.62 (m, 4H), 1.77 (s, 6H), 1.78-1.84 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.46-3.68 (m, 6H), 6.66 (br s, 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H).
LCMS: m/z = 383 [M+H]+
실시예 188
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노} 피리미딘-5-일)메타논
THF (15 mL) 중 2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-카르복실산 (제조예 5, 79.6 mg, 0.31 mmol), 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드 (50.0 mg, 0.28 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (무카이야마 시약, CAS# 14338-32-0, 108.0 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.84 mmol)의 현탁액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물 (5:3, v/v, 80 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 (MeOH:CH2Cl2 0%에서 10%, 12 g 실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물, 40 mg, 38%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.40-1.70 (m, 8H), 1.87-1.98 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.57-3.80 (m, 6H), 8.58 (br s, 2H), 8.71 (d, 2H), 8.97 (s, 1H).
LCMS m/z = 381 [M+H]+
하기 실시예 183-187 및 189-202 (표 5)를 적절한 카르복실산 (제조예 2, 5 및 6) 및 적절한 아민을 사용하여, 실시예 182에 대해 상기 약술된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 임의의 알려져 있는 펩티드성 커플링 시약 및 조건을 사용할 수 있다.
표 5: 실시예 183-187 및 189-202에 대한 데이터
모든 아민, 또는 그의 식염은 하기를 제외하고 상업적으로 입수가능하다:
a 3-에틸피롤리딘-3-일)메탄올 (제조예 66)
실시예 203
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일[2-(피리미딘-5-일메톡시)피리미딘-5-일]메타논
0℃에서 DMF (5 mL) 중 피리미딘-5-일메탄올 (70.4 mg, 0.639 mmol) 및 LiHMDS (1.33 mL, 1.33 mmol)의 용액에 (2-클로로피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 22, 150 mg, 0.532 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접적으로 HPLC에 의해 듀라쉘(DuraShell) 150*25mm*5um 칼럼을 사용하여, 10분에 걸쳐 및 30 mL/분의 유량으로 5-35% 물 (0.05% 수산화암모늄):MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체, 10 mg, 5%로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-1.48 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 8.85 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
LCMS m/z = 356 [M+H]+
실시예 204
N-[5-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일카르보닐)피리미딘-2-일]피라진-2-카르복스아미드
피리딘 (0.5 mL) 중 피라진-2-카르복실산 (CAS# 98-97-5, 47.3 mg, 0.381 mmol) 및 (2-아미노피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 89, 100 mg, 0.381 mmol)의 -15℃ 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (70.1 mg, 0.457 mmol)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 생성된 황색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (5 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 차례로 0.5N HCl (5 mL), 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제용 HPLC (아겔라 듀라쉘 C18 150*25 5μm, 35 mL/분의 유량으로 11분에 걸쳐 10%에서 30%의 물(0.225%FA)-MeCN 사용)에 의해 정제하고 이어서 동결건조시켜 표제 화합물, 48 mg, 34%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41-1.64 (m, 4H), 1.82 (dt, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.45-3.67 (m, 7H), 8.81-8.85 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.97 (t, 1H), 9.31 (dd, 1H), 10.83 (br s, 1H).
LCMS m/z = 369 [M+H]+
실시예 205
N-[5-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일카르보닐)피리미딘-2-일]피리미딘-5-카르복스아미드
디클로로메탄 (30 mL) 중 피리미딘-5-카르복실산 (CAS# 4595-61-3, 400 mg, 3.22 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 고세즈 시약 (861 mg, 6.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 얼음-염 조에서 -5℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 (2-아미노피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논 (제조예 89, 676 mg, 2.58 mmol) 및 Et3N (978 mg, 9.67 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 수용액에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 증발 건조시켰다. 정제용 HPLC (다이소(Daiso) 150*25 5μm, 30 mL/분의 유량으로 10분에 걸쳐 0%에서 30%의 물(10mM NH4HCO3)-MeCN)에 의해 정제하여 표제 생성물 7 mg, 1%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.71 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.39-3.82 (m, 8H), 5.25-5.37 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.89 (br. s., 2H), 9.27 (s, 2H), 9.43 (s, 1H).
LCMS m/z = 369 [M+H]+
생물학적 검정 및 데이터의 개요
인간 바닌-1 효소 검정 1. 시험관내 검정은 인간 바닌-1에 의한 형광-표지된 바닌 기질, 판테테인 7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린의 효소적 절단을 측정한다.
바닌-1 단백질은 N-말단으로 꿀벌 멜리틴 신호 펩티드, GSG 링커 서열, His6X 태그 및 FLAG 태그가 선행하는 인간 바닌-1 (진뱅크(GenBank) ID NM_004666)의 세포외 도메인을 발현하는 구축물로부터 사내 제조하였다. 분비된 가용성 효소는 생성된 단백질을 안정하게 발현하는 CHO 세포주로부터 조건화 배지로부터 정제하였다. 효소 정제는 순차적 Ni NTA 및 크기-배제 크로마토그래피 단계를 통해 수행하였다.
시험 억제제를 DMSO 중에서 30 mM의 원액 농도로 가용화하였다. 검정 당일에, 억제제를 최종 검정내 농도의 200배 화합물 농도로 DMSO 중에 희석함으로써 용량 반응 플레이트를 제조하였다. 중간체 농도를 총 11개 데이터 포인트에 대한 4배 시리즈로 DMSO 중에 희석함으로써 제조하였다.
인간 바닌-1의 작업 용액을 제조하기 위해, 효소를 50 mM 트리스-HCl pH=8.0, 50 mM KCl, 0.005% 브리즈-35 및 1.6 mM 시스테아민으로 이루어진 검정 완충제 중에 33.3 pM으로 희석하였다. 검정을 시작하기 위해 100 nL를 화합물 플레이트에서 검정 플레이트로 옮겼다. 다음에, 바닌-1 작업 용액 15 μL를 검정 플레이트로 옮겼다. 억제제 및 효소를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 검정 완충제 중에서 제조된 200 μM 판테테인 7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린 5 μL의 첨가에 의해 효소 반응을 개시하였다. 검정에서의 최종 농도는 25 pM 인간 바닌-1 및 50 uM 기질이었다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 검정 플레이트를 60분 동안 인큐베이션한 후, 그들을 검출을 위해 405 nm 여기 파장 및 510 nm 방출 파장을 사용하는 퍼킨 엘머 엔비전 모델 2103(Perkin Elmer EnVision Model 2103) 상에서 판독하였다.
인간 혈장 검정에서의 바닌-1. 시험관내 검정은 인간 혈장에 존재하는 인간 바닌-1에 의한 형광-표지된 바닌 기질, 판테테인 7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린의 효소적 절단을 측정한다.
인간 혈장을 건강한 공여자로부터 채취한 전혈로부터 제조하고, 나트륨 헤파린을 함유하는 튜프에 수집하였다. 혈장 분획을 2000xg에서 10분 동안 원심분리함으로써 전혈로부터 분리하고, 풀링하였다. 풀링된 혈장 중 바닌-1의 농도는 혈장 샘플에서 바닌-1에 의한 형광-표지된 기질의 효소적 가수분해의 비율을 측정하고 관찰된 가수분해 비율을 재조합 인간 바닌-1 표준과 비교함으로써 결정하였다.
시험 억제제를 30 mM의 원액 농도로 DMSO 중에서 가용화하였다. 검정 당일에, 억제제를 최종 검정내 농도의 200배 화합물 농도로 DMSO 중에 희석함으로써 용량 반응 플레이트를 제조하였다. 3배 시리즈로 100% DMSO 중에 연속적으로 희석함으로써 농축 시리즈를 제조하였다. 이어서, 화합물을 50 mM 트리스-HCl pH=8.0, 50 mM KCl, 0.005% 브리즈-35로 이루어진 검정 완충제 중에 50배 희석함으로써 2% DMSO 중 화합물을 함유하는 중간체 화합물 플레이트를 생성하였다. 이 중간체 화합물 플레이트로부터, 10 μL를 검정 플레이트로 옮기고, 풀링된 인간 혈장 20 uL와 혼합하였다. 억제제 및 효소를 실온에서 30분 동안 공동-인큐베이션하였다. 검정 완충제 중에서 제조된 200 uM 판테테인 7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린 10 μL의 첨가에 의해 효소 반응을 개시하였다. 검정에서의 최종 농도는 50% 혈장, 및 50 uM 기질이었다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 검출을 위해 405 nm 여기 파장 및 510 nm 방출 파장에서 테칸 사파이어(Tecan Safire) 2 플레이트판독기를 사용하여 시간 경과에 따라 데이터포인트를 측정하였다.
본 발명의 특정 화합물의 생물학적 활성을 상기 기재된 검정 중 1종 이상에서 시험하였다. 결과는 표 6에 제시된다.
표 6
본원에 기재된 것의 변경, 변형 및 다른 구현이 본 발명의 교시의 취지 및 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생할 것이다. 따라서, 본 발명의 교시의 범주는 선행하는 예시적 설명이 아니라 그 대신 하기 청구범위에 의해 규정되어야 하며, 청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화는 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 기재되거나 참조된 특허, 특허 출원, 서적, 전문지, 업계지 및 학술지 논문을 포함하나 이에 제한되지는 않는 인쇄된 공개 각각은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (40)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
G는 1, 2 또는 3개의 N을 갖는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 C1-C4알킬, -NR8aC(O)R8b, -NR8aSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -C(O)OH, 할로겐, 시아노, -N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, C1-C4알콕시, OH, -S(C1-C3알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, OCH3, 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되고;
L은 NH 또는 O이고;
Z는 결합; -(CR5aR5b)q-; -CH2(CR5aR5b)m-; 또는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이며, 여기서 W는 S, O 또는 NR7이고;
Ra, Rb, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬이며, 여기서 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, 시아노, -S(C1-C3알킬), 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4알콕시로 임의로 치환되거나;
또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥소, C3-C5시클로알킬, -(4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, OH, C1-C4알킬, -S(C1-C3알킬), C1-C4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고; 헤테로원자는 1 또는 2개의 N, S 또는 O로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, -(CR6aR6b)tSO2R8b, OH, 할로겐, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -NR8aC(O)R8b, -NR8aC(O)N(R8a)2, -SO2N(R8a)2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, S(C1-C3알킬), -(CR6aR6b)t-(C3-C6시클로알킬), 시아노, -(CR6aR6b)n-(5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(CR6aR6b)n-(5- 내지 6-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 헤테로알킬 및 헤테로아릴의 상기 헤테로원자는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C9시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 11-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며; 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, 할로겐, 옥소, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, C3-C5시클로알킬 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R2a 또는 R2b, 및 R5a 또는 R5b 중 1개는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 C3-C12시클로알킬, C6-C10아릴, -(5- 내지 6-원 헤테로아릴) 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R2a 또는 R2b, 및 R7은 이들이 결합되어 있는 각각의 원자와 함께 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(5- 내지 6-원 헤테로아릴)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되고;
R3은 수소, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥소를 형성하고;
R4는 수소, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 11-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R4 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥소를 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OH, -(CR6aR6b)tC(O)R8b, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), C1-C4알콕시, 시아노, -(CR6aR6b)t-(C3-C6시클로알킬) 또는 -(CR6aR6b)t-(C3-C6헤테로시클로알킬)이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되고; 헤테로원자는 1 또는 2개의 N, O, 또는 S로부터 선택되거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C9시클로알킬 또는 4- 내지 11-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로원자는 1 또는 2개의 N, S 또는 O로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R3 및 R5a 또는 R5b는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 C3-C10시클로알킬 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로원자는 1 또는 2개의 N 또는 O로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9 또는 옥소로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, C1-C4알콕시, 시아노 또는 할로겐이고;
R7은 수소; O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬); C1-C5알킬; S(C1-C3알킬); C(O)R8b; SO2R8b; SO2N(R8a)2; C(O)N(R8a)2 또는 -(C3-C7시클로알킬)이며, 여기서 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 Ra로 임의로 치환되고;
R8a는 수소, C1-C4알킬 또는 -(C3-C7시클로알킬)이고;
R8b는 C1-C4알킬, -(C3-C7시클로알킬), (CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8a 또는 -(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2이고;
R9는 수소, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알콕시, 시아노 또는 -C(O)NH2이며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 OH, 할로겐, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는 R9는 옥소이고, 단 그것은 비-방향족 기에 부착되고;
R10은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
m, n 및 t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
x는 1 또는 2이다. - 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
G는 트리아지닐, 피리다지닐, 피리도닐, 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이며, 이는 할로겐, OH, 시아노, C1-C4알킬, -NR8aC(O)R8b, -NR8aSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, C(O)OH, -N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, C1-C4알콕시, S(C1-C3알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며 여기서 알킬, 시클로알킬 및 알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, OCH3, 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되고;
L은 NH 또는 O이고;
Ra, Rb, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬이며, 여기서 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐, OH, 시아노 또는 C1-C4알콕시 (1, 2 또는 3 플루오로로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되거나;
또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥소, C3-C5시클로알킬, -(4- 내지 5-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -NR8C(O)R8b, -SO2N(R8a)2, -NR8C(O)N(R8a)2, S(C1-C3알킬), 시아노, -(CR6aR6b)t(C3-C6시클로알킬), OH, C1-C4알콕시, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR6aR6b)n(5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CR6aR6b)n-(5- 내지 6-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C7시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며; 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, 할로겐, 옥소, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C3-C5시클로알킬 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R2a 또는 R2b, 및 R5a 또는 R5b 중 1개는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 C3-C12시클로알킬, C6-C10아릴, -(5- 내지 6-원 헤테로아릴) 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 치환이 N 원자에서 이루어지는 경우에, 이러한 N 원자는 R7로 치환되거나; 또는
R2a 또는 R2b, 및 R7은 이들이 결합되어 있는 각각의 원자와 함께 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬) 또는 -(5- 내지 6-원 헤테로아릴)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되고;
R3은 수소, -(CR6aR6b)tC(O)NH2 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥소를 형성하고;
R4는 수소, -(CR6aR6b)tC(O)NH2 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥소를 형성하거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OH, -(CR6aR6b)tC(O)R8b, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), C1-C4알콕시, 시아노, -(CR6aR6b)t-(C3-C6시클로알킬) 또는 -(CR6aR6b)t-(C3-C6헤테로시클로알킬) (N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가짐)이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C6시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 헤테로원자는 1 또는 2개의 N, S 또는 O로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 R5a 또는 R5b는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 C3-C7시클로알킬 또는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로원자는 1 또는 2개의 N 또는 O로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), OH, C1-C4알콕시, -S(C1-C4알킬), 시아노 또는 할로겐이고;
R7은 수소; O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬); C1-C5알킬; S(C1-C3알킬); C(O)R8b; SO2R8b; SO2N(R8a)2; C(O)N(R8a)2 또는 -(C3-C7시클로알킬)이며, 여기서 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬은 Ra로 임의로 치환되고;
R8a는 수소, C1-C4알킬 또는 -(C3-C7시클로알킬)이고;
R8b는 C1-C4알킬, -(C3-C7시클로알킬), -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8a 또는 -(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2이고;
R9는 수소, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), 옥소, OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알콕시, 시아노 또는 C(O)NH2이며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 OH, 할로겐, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4알킬) 또는 C3-C5시클로알킬로 임의로 치환되고;
R10은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
m, n 및 t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
x는 1 또는 2이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a 또는 R1b는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C3알킬이며, 여기서 알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오로, OH, 시아노, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4알콕시로 임의로 치환되거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C4시클로알킬 또는 4-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, OH, C1-C4알킬, S(C1-C3알킬), C1-C4알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나; 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, L은 NH이고; Ra 및 Rb는 H이고; x는 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되고; R9는 OH, CH2OH, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 시아노인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제6항에 있어서, G는 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐 또는 피리다지닐로부터 선택되며, 이는 메틸, CH2F, CHF2 또는 CF3으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 형성하며, 이들 각각은 1 또는 2개의 C1-C4알킬 또는 OH로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소; 플루오로; OH; C1-C4알킬; C1-C4알콕시; C3-C6시클로알킬; 1 또는 2개의 N을 갖는 5-원 헤테로아릴; 시아노; -SO2CH3; -C(O)NHR8a; -NHC(O)NHR8a이며; 여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R9에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R9는 OH, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, R2a 또는 R2b 중 1개, 이들이 결합되어 있는 탄소, 및 R5a 또는 R5b 중 1개는 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸란 또는 페닐을 형성하며, 여기서 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되며, 여기서 R9는 OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 Z는 -(CR5aR5b)q-이고; q는 1이다. - 제11항에 있어서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이며, 이는 R9로 임의로 치환되며, 여기서 R9는 OH이거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 테트라히드로푸란, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 옥세탄, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 아제티딘을 형성하며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는 R2a 또는 R2b, 및 R5a 또는 R5b 중 1개는 이들이 결합되어 있는 각각의 탄소와 함께 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성하며, 이는 1, 2 또는 3개의 R9로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변이성질체.
- 제12항에 있어서, 화학식 IIa를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 R10은 수소이고; L은 NH이고; G는 피리미디닐 또는 피라지닐이다. - 제13항에 있어서, 하기 절대 입체화학을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸, 프로필이며, 여기서 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된다. - 제14항에 있어서, Ra, Rb, R3, R4, R5a 및 R5b는 수소이고; x는 1이고; R1b는 메틸 또는 에틸이며, 이는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 Z는 결합이다. - 제16항에 있어서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이며, 이는 R9로 임의로 치환되며, 여기서 R9는 OH이거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 테트라히드로푸란, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 옥세탄, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 아제티딘을 형성하며, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, 화학식 IIb를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 R10은 수소이고; L은 NH이다. - 제18항에 있어서, 하기의 절대 입체화학을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸 또는 프로필이며, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환된다. - 제19항에 있어서, Ra, Rb, R3 및 R4는 수소이고; x는 1이고; R1b는 메틸 또는 에틸이며, 이는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되고; G는 피리미디닐 또는 피라지닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 Z는 -(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-이고, W는 NR7이고, m은 1이고, n은 0이다. - 제21항에 있어서, L은 NH이고; R2a 또는 R2b 및 R7은 이들이 결합되어 있는 각각의 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 -(4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬)을 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, Ra, Rb, R3, R4, R5a 및 R5b는 수소이고, 형성된 헤테로시클로알킬은 피롤인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제23항에 있어서, 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제24항에 있어서, 하기의 절대 입체화학을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸, 프로필이며, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환된다. - 제25항에 있어서, G는 피리미디닐 또는 피라지닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 Z는 -(CR5aR5b)q-이고; q는 2이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, OH, 플루오로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, 또는 옥사졸리디논이며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 옥사졸리디논, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로부탄, 시클로프로판을 형성하며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R9로 임의로 치환되고;
R9는 플루오로, OH 또는 C1-C4알콕시이고,
t는 0 또는 1이다. - 제26항에 있어서, Ra, Rb, R3, R4, R5a 및 R5b는 수소이고, 형성된 헤테로시클로알킬은 피롤이고; L은 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제27항에 있어서, 화학식 IIc를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 G는 피리미디닐 또는 피라지닐이다. - 제28항에 있어서, 하기의 절대 입체화학을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서 R1a는 수소이고; R1b는 메틸, 에틸, 프로필이며, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서,
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[2-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[(1S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[3-(피라진-2-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리딘-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[(1S)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피리다진-4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피리미딘-4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
(2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일{2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(2-{[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(7,9-디메틸-8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3,3-디에틸피롤리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3S)-3-에틸-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[3-(1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3aR,4R,7aS)-4-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-일]{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3-에틸-3-메톡시피롤리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3-에톡시피페리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3aR,7aR)-3a-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-이소인돌-2-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메타논;
[(3R,4R)-3-(히드록시메틸)-3,4-디메틸피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3R)-1-[(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)카르보닐]피페리딘-3-카르보니트릴;
[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(7S,8aS)-7-플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(4-에틸-4-메틸피페리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메타논;
8-아자스피로[4.5]데스-8-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(4-플루오로피페리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[3-에틸-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(3-메틸피페리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3R)-3-(메틸술포닐)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
1-[(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)카르보닐]피페리딘-3-카르보니트릴;
(3-메톡시피페리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3S,4S)-3-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
피페리딘-1-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3R)-3-에틸-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3-시클로프로필-3-히드록시아제티딘-1-일){2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(3R,4R)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일]{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메타논;
1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데스-9-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메타논;
[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[3-(메틸술포닐)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
1-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
[(3R,5R)-3-히드록시-5-(프로판-2-일)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1R)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3R,5R)-3-시클로프로필-5-히드록시피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[4-에틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1R)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일[2-({[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}아미노)피리미딘-5-일]메타논;
[(3R,5S)-3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
1,4-옥사제판-4-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥트-5-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3-플루오로피페리딘-1-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵트-2-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
옥타히드로피라지노[1,2-a]아제핀-2(1H)-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
1-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일){2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[4-(에톡시메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[(1R)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일[2-({[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}아미노)피리미딘-5-일]메타논;
6-옥사-9-아자스피로[4.5]데스-9-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(6-메틸-1,4-옥사제판-4-일)(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3R,4R)-3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(3-에톡시피롤리딘-1-일){2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
피페리딘-1-일{2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(2-{[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[(1R)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(8-안티)-8-메톡시-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일](2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(7S,8aS)-7-플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(7R,8aS)-7-히드록시헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(3S,4S)-3-히드록시-4-(모르폴린-4-일)피롤리딘-1-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3S,4S)-3-히드록시-4-(모르폴린-4-일)피롤리딘-1-일]{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(8aS)-7,7-디플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(7-에틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(8aS)-7,7-디플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일){2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(3R)-3-(모르폴린-4-일)피롤리딘-1-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(7S,8aS)-7-플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일)(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
[(3R)-3-(모르폴린-4-일)피롤리딘-1-일]{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
((6S,7S)-7-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일)(2-((1-(피리미딘-5-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-5-일)메타논
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제20항에 있어서,
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[2-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[(1S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[3-(피라진-2-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(5-메틸피리딘-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리딘-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[(1S)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일{2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피리다진-4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피리미딘-4-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논;
(2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일{2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(2-{[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제, 담체 또는 다른 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 바닌-1 효소의 억제에 의해 매개되거나, 또는 달리 그와 연관되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바닌-1 효소의 억제에 의해 매개되거나, 또는 달리 그와 연관되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제34항에 있어서, 질환 또는 장애가 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 대사 질환, 감염-기반 질환, 섬유화 질환, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 신질환, 피부과 질환, 간 질환, 위장 질환, 구강 질환 및 조혈 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 결장직장암 및 위염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물;
감염성 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 승인된 약물 또는 임상 후보로부터 선택되는 제2 화합물; 및
임의적인 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조합물. - 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물;
특정 시토카인 예컨대 TNFa, IL12 및/또는 IL23의 작용을 차단하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체 또는 소분자, 또는 백혈구 동원의 억제제 예컨대 S1P 수용체의 조정제 또는 인테그린 길항제, 또는 JAK 키나제 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2의 선택적 또는 비-선택적 억제제, 백혈구 기능 예컨대 PDE4 또는 SMAD7의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물
을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조합물. - 제38항에 있어서, 제2 화합물이
(a) 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로부터 선택되는 항-TNFa 작용제;
(b) 우스테키누맙으로부터 선택되는 항-IL-12 및/또는 IL-23 작용제;
(c) 오자니모드로부터 선택되는 S1P 수용체의 조정제;
(d) 베돌리주맙, 에트롤리주맙 및 나탈리주맙으로부터 선택되는 인테그린 길항제;
(e) 토파시티닙, 필고티닙, PF-04965842, PF-06651600 및 PF-06263276으로부터 선택되는 JAK 키나제의 억제제;
(f) 아프레밀라스트로부터 선택되는 PDE4 억제제; 또는
(g) 몽게르센으로부터 선택되는 SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드
로부터 선택되는 것인 제약 조성물. - [(8aS)-7,7-디플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
[(7S,8aS)-7-플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일](2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로부틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[2-(피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[3-(피리미딘-5-일)옥세탄-3-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
(2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}피리미딘-5-일)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일{2-[(피라진-2-일메틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[2-(피리미딘-5-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[(1S)-1-(피라진-2-일)에틸]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일(2-{[1-(피라진-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리딘-2-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논;
(2-{[2-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-일]아미노}피리미딘-5-일)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)메타논; 및
8-옥사-2-아자스피로[4.5]데스-2-일(2-{[1-(피리미딘-5-일)시클로프로필]아미노}피리미딘-5-일)메타논
으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
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