KR20190015497A - 인간 ｔｇｆｂ1, ｔｇｆｂ2에, 및 ｔｇｆｂ3에 결합하는 길항제 항체, 및 폐 섬유증 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents
인간 ｔｇｆｂ1, ｔｇｆｂ2에, 및 ｔｇｆｂ3에 결합하는 길항제 항체, 및 폐 섬유증 치료를 위한 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 TGF-베타 항체 및 그의 결합 단편, 이를 코딩하는 DNA, 상기 DNA를 포함하는 숙주 세포, 및 숙주 세포에서 항체 또는 결합 단편을 발현시키는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 항체 또는 그의 결합 단편을 포함하는 약학 조성물, 및 섬유증을 비롯한 각종 질환 치료에서의, 항체, 결합 단편, 및 이를 포함하는 조성물의 용도까지 포괄한다.
Description
인간에는 3개의 TGF-베타 이소폼, TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3이 존재한다. 이소폼은 상동성이고, ~70%의 서열 동일성을 공유한다. 이들은 모두, TGF-베타가 다른 두 폴리펩티드, 잠재성 TGF-베타 결합 단백질(LTBP: latent TGF-beta binding protein) 및 잠재 연관 펩티드(LAP: latency-associated peptide)(TGF-베타 유전자 생성물의 N 말단 영역으로부터 유래된 단백질)와 복합체를 형성하고 있는 것인 잠재성 복합체로서 합성되고, 분비된다. 혈청 프로테이나제, 예컨대, 플라스민은 활성의 성숙한 TGF-베타의 상기 복합체로부터의 유리를 촉매화한다.
TGF-베타 이소폼은 그의 활성 형태일 때, ~25 KDa의 동종이량체 단백질로서 존재한다. 3개의 이소폼 모두 동일한 막관통 수용체 T베타RI 및 T베타RII를 통해 신호를 전달한다. TGF-베타는 먼저 T베타RII에 결합한 후, 이어서, T베타RI과 이종사량체 복합체를 형성하고, 이로써, T베타RI은 인산화되고, 이어서, 후속된 신호전달 경로는 활성화된다(문헌 [Derynck & Miyazono (eds), 2008, The TGF-beta Family, Cold Spring Harbor Press] 참조). 동일한 수용체 복합체를 통한 신호전달에도 불구하고, 각각이 상이한 표현형을 가지는 개별 이소폼의 유전자 결실을 함유하는 마우스에 의해 예시되는 3개의 이소폼의 상이한 비중복 기능이 관찰되었다(문헌 [Shull et al., 1992, Nature 359: 693-699]; [Sanford et al., 1997, Development 124: 2659-2670]; [Proetzel et al., 1995, Nature Genet., 11: 409-414]).
TGF-베타는 다양한 프로세스에 관여하는 다면발현성 분자이다. TGF-베타는 상피 세포, 내피 세포, 조혈 세포 및 면역 세포를 비롯한 많은 세포 유형의 증식을 억제시킨다. 면역 세포의 이펙터 기능은 또한 TGF-베타에 반응하고, TGF-베타는 Treg 세포를 자극시키면서, Th1 및 Th2 세포 분화를 억제시키는 바, 따라서, TGF-베타는 압도적으로 면역억제성인 기능을 가진다(문헌 [Li et al., 2006, Ann Rev Immunol., 24: 99-146]; [Rubtsov & Rudensky, 2007, Nat Rev Immunol., 7: 443-453]). TGF-베타 발현은 고도로 조절되고, 조직 항상성 유지에 관여한다. 그러나, TGF-베타의 만성 과다발현은 예컨대, 암 및 섬유증과 같은 질환상태에서 질환 진행을 유도하는 것과 연관이 있다.
다양한 인간 장애에서 인간 TGF-베타의 역할에 기인하여, TGF-베타 활성을 억제시키거나, 또는 방해하는 치료적 전략법이 디자인되었다. 특히, TGF-베타에 결합하고, 그를 중화시키는 항체가 TGF-베타 활성을 억제시키는 수단으로서 추구되어 왔다. TGF-베타에 대한 항체는 당업계에 공지되어 있다. 전신 투여된 항TGF-베타1 항체(CAT-192)가 I/II상 시험에서 전신 경화증 환자에서 평가를 받았는데, 최대 10 mg/kg의 용량으로도 효능이 있다는 증거는 없었다(문헌 [Denton et al., 2007, Arthritis Rheum, 56: 323-333]). TGF-베타1에 대한 활성에 대하여 최적화된 인간화 항체(T베타M1)를 1상 시험에서 전이성 암 환자에서 사정하였는데, 어떤 항종양 효과도 관찰되지 않았다(문헌 [Cohn et al., 2014, Int J Oncol., 45: 2221-2231]). 인간 TGF-베타2 항체(CAT-152)를 섬유주절제술 이후의 흉터형성 예방에 대하여 평가하였는데, 위약과 어떤 차이도 관찰되지 않았다(문헌 [CAT-152 0102 Trabeculectomy Study Group, 2007, Ophthalmology, 114: 1822-1830]). TGF-베타1, 2 및 3에 특이적인, 전신 투여된 전장의 IgG(Fresolimumab, GC1008)가 특정 암 및 섬유증성 질환 치료용으로 조사되었다. 그러나, 항체의 전신 전달과 연관된 것으로 보이는 피부 병변을 비롯한 부작용이 보고되었다(문헌 [Lacouture et al., 2015, Cancer Immunol Immunother., 64: 437-446]).
섬유증은 기관 또는 조직에서 과도한 섬유성 결합 조직이 형성되는, 상처 치유에 대한 비정상적인 반응이다. 정상적인 상처 치유 동안 리모델링 단계에서, 새 콜라겐 합성은 그가 분해되는 속도를 초과하고, 이로 인해, 흉터가 형성되는 것이다. 정상적인 상처 치유의 마지막 프로세스는, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP: matrix metalloproteinase), 및 과립구, 대식세포, 표피 세포 및 근섬유아세포에 의해 생산되는 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMPS: tissue inhibitors of metalloproteinase)에 의해 제어되는 프로세스인, 콜라겐 합성 감소 및 콜라겐 분해 증가의 조합을 통해 발생하는 흉터 해소이다. 따라서, 상처 치유는 침착 자극에 이어서, 해소로의 대사 평형의 변화를 포함한다. 이러한 평형의 임의의 파괴는 매트릭스 성분의 과도한 침착을 초래할 수 있고, 이는 조직 경화 및 흉터형성, 및 정상적인 조직 구조의 파괴 및 조직 기능 손상을 초래할 수 있고; 이러한 파괴가 섬유증으로 명명된다.
비정상적인 상피-중간엽 상호작용, 변경된 섬유아세포 표현형, 과대한 섬유아세포 증식, 및 콜라겐 및 세포외 매트릭스의 과도한 침착 모두 섬유증성 질환의 원인이 되는 중요한 프로세스이다. 상기 프로세스에서 중요한 세포 유형은 근섬유아세포이다. 근섬유아세포가 활성화되면, 그의 I, III 및 IV형 콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌 및 프로테오글리칸 분비가 증가된다. 섬유증에서 두드러진 역할을 하는 것으로 간주되는 다른 세포 유형으로는 상피 세포 및 대식세포를 포함한다. TGF-베타는 섬유증의 마스터 조절인자인 것으로 간주되며, 대식세포 및 섬유아세포를 비롯한 수개의 세포 유형에 대한 작용을 통해 섬유증성 프로세스에 기여한다(문헌 [Leask & Abraham, 2004, FASEB J., 18: 816-827]). 중요한 섬유증 유발 활성으로는 섬유아세포 이동 자극, 및 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 형질전환, 과도한 ECM 침착 자극을 포함한다. TGF-베타는 또한 대식세포 이동에도 관여하고, 대식세포로부터의 중간엽 성장 인자, 예컨대, PDGF의 생산을 자극시킬 뿐만 아니라, 프로테아제 억제제, 예컨대, TIMP3의 증가된 발현을 통해 ECM 분해를 억제시킨다.
섬유증성 질환이 이환 및 사망의 주된 원인이 되며, 이는 다수의 조직계 및 기관계를 이환시킬 수 있다. 간질성 폐 질환이 상기 질환 군에 포함된다. 특발성 폐 섬유증(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis)이 가장 일반적인 형태의 간질성 폐 질환이며, 이는 7개의 상이한 특발성 간질성 폐렴(IIP: idiopathic interstitial pneumonia) 군 중 하나이다. 간질은 폐포 상피의 기저막과 모세 혈관 내피 사이의 미세 공간이며, 이는 혈액-가스 장벽의 일부를 형성한다. IIP는 특히 IPF에 대해 관찰되는 관련된 섬유증과 함께 염증 세포에 의한 간질성 구획의 확장을 특징으로 한다.
IPF 환자는 진행성 폐 실질성 섬유증과 함께 진행성 운동성 호흡곤란 및 기침을 보이고, 이는 폐 제한 및 저산소혈증에 이르게 된다. IPF 진단은 임상적, 방사선 및 병리적 기준의 조합을 사용하여 확진되고, 이는 통상형 간질성 폐렴(UIP: usual interstitial pneumonia)이라고 불리는 특징적인 병리적 패턴과 연관성을 가진다.
IPF는 어느 연령이든 진단받을 수 있지만, 50세 이상에서 가장 일반적이고, 유병률은 여성보다는 남성에서 더 높다. IPF의 사망률은 다수의 신생물성 질환보다 높고, 3년 생존율은 50%이고, 5년 생존율은 20%에 불과하다. IPF의 원인은 알려져 있지 않지만, 아직 확인되지 않은 외인성 및 내인성 자극으로부터의 상피 세포 활성화 에피소드가 다중으로 존재하고, 이를 치료하지 않고 방치할 경우, 진행성 폐 손상, 및 최종적으로 섬유증이 유도된다는 가설이 제기되고 있다. 폐포 상피 파괴에 이어서, 중간엽 세포의 이동, 증식 및 활성화가 진행되고, 이를 통해 ECM이 과도하게 축적된, 섬유아세포/근섬유아세포 병소가 형성된다.
TGF-베타 발현은 IPF 환자의 섬유증성 폐에서 증가되고(문헌 [Broekelmann et al., 1991, PNAS, 88: 6642-6646]; [Khalil et al., 1991, Am J Respir Cell Mol Biol, 5: 155-162]), 섬유증성 기전을 구동시키는 데 있어 TGF-베타의 잘 확립된 역할과 함께, TGF-베타의 억제는 IPF 환자를 치료하는 데 효과적인 기전인 것으로 간주되어야 한다.
IPF 환자를 위해 이용가능한 효과적인 요법은 없다. 코르티코스테로이드제, 사이클로포스파미드 및 아조티아프린을 비롯한, 항염증제가 상기 환자에서 효과는 거의 없고, 관련된 부작용이 있는 것을 입증되었다. 최근 2개의 소분자 약물, 피르페니돈 및 닌테다닙이 IPF 치료용으로서 승인을 받았다. 상기 두 약물 모두 질환 진행을 저속화시키는 것으로 나타났지만, 그 둘 어느 것도 질환을 치유하지 못하고, 많은 환자들은 계속해서 감소되고 있다. 추가로, 치료와 관련된 유해 사례, 예컨대, 위장관 이벤트, 발진 및 광선과민증이 눈에 띤다(문헌 [Cottin and Maher, 2015, Eur Respir Rev, 24: 58-64]; [Mazzei et al., 2015, Ther Adv Respir Dis.]). 현재까지, 어떤 표적화된 요법도 및 어떤 항체 요법도 섬유증성 적응증에 대하여 승인받지는 못했다.
추가로, TGF-베타는 또한 폐 고혈압, 예컨대, 폐 동맥 고혈압(PAH: pulmonary arterial hypertension)과도 연관이 있다. 폐 고혈압 환자에서의 TGF-베타 발현 증가는 면역조직화학법에 의해 밝혀졌고(문헌 [Botney et al., 1994, Am J Pathol, 144: 286-295]), 폐 고혈압 환자로부터의 혈액 및 폐 균질액 중에서도 또한 관찰되었다(문헌 [Selimovic et al., 2009, Eur Respir J, 34: 662-668]; [Gore et al., PLOS One (2014) 9(6):e100310]). T베타RI 키나제 억제제는 또한 모노크로탈린 유도성 폐 고혈압 모델을 억제시키는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Zaiman et al., 2008, Am J Respir Crit Care Med, 177: 896-905]). 폐 고혈압은 잘 알려져 있는 IPF 합병증이고, 상기 데이터들은, 증상이 간질성 섬유증 및 폐 고혈압, 둘 모두에 의해 유도된 것인 IPF 환자가 항TGF-베타 요법이 잠재적으로 더욱더 효과적일 수 있는 상기 요법의 대상이 되는 환자의 서브집단일 수 있다는 가설을 뒷받침한다.
그러므로, 치료적 적용에 적합한, TGF-베타의 3개의 이소폼 모두에 결합하고, 그를 억제시킬 수 있는, 적합하고/거나, 개선된 항체가 당업계에서 요구되고 있다. 상기 항체는 또한 폐 적응증을 치료하는 데 더욱 효과적일 수 있고/거나, 흡입에 전달될 경우, 부작용은 더 적을 수 있다.
본 발명은 신규한 TGF-베타 특이적 항체 및 그의 결합 단편, 특히, 길항성 항체 및 단편에 관한 것이다.
한 측면에서, 중쇄의 가변 도메인이 CDR-H1에 대하여 서열 번호 4에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 중쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체를 제공한다.
한 측면에서, 경쇄의 가변 도메인이 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 경쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기술된 바와 같은 항체 또는 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대, DNA로 확장된다.
상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포 또한 제공한다.
본원에서는 항체 또는 그의 결합 단편을 발현하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 상기 항체 또는 그의 결합 단편을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의, 본원에 기술된 항체, 단편 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료에서, 특히, 암 및/또는 섬유증성 질환 치료에서 사용하기 위한, 본 개시내용에 따른 항체, 결합 단편 또는 조성물로 확장된다.
도 1 a-i는 본 개시내용의 특정 항체 아미노산 폴리뉴클레오티드 서열을 보여주는 것이다.
도 1a는 항체 4856으로부터의 CDR 서열(서열 번호 1-9)을 제공하는 것이다.
도 1b는 항체 4856에 대한 토끼 서열(서열 번호 10-25)을 제공하는 것이다.
도 1c는 항체 4856에 대한 뮤린화 서열(서열 번호 26-33) 뿐만 아니라, 뮤린 억셉터 서열(서열 번호 34-37)을 제공하는 것이다.
도 1d는 항체 4856 gL3에 대한 경쇄(서열 번호 45-51) 및 가변 영역 서열(서열 번호 38-44)을 제공하는 것이다.
도 1e는 항체 4856 gH13에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 59-65) 및 가변 영역 서열(서열 번호 52-58)을 제공하는 것이다.
도 1f는 항체 4856 gH20에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 73-79) 및 가변 영역 서열(서열 번호 66-72)을 제공하는 것이다.
도 1g는 항체 4856 gH23에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 87-93) 및 가변 영역 서열(서열 번호 80-86)을 제공하는 것이다.
도 1h는 항체 4856 gH29에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 101-107) 및 가변 영역 서열(서열 번호 94-100)을 제공하는 것이다.
도 1i는 인간 억셉터 프레임워크 서열(서열 번호 108-111)을 제공하는 것이다.
도 2는 항체 4856 및 억셉터 서열의 다양한 경쇄(도 2a) 및 중쇄(도 2b)의 아미노산 서열의 정렬을 보여주는 것이다.
도 3a는 인간 잠재 연관 펩티드 및 TGF-베타 1의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3b는 성숙한 인간 TGF-베타 1의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3c는 인간 잠재 연관 펩티드 및 TGF-베타 2의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3d는 성숙한 인간 TGF-베타 2의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3e 는 인간 잠재 연관 펩티드 및 TGF-베타 3의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3f는 성숙한 인간 TGF-베타 3의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 4a, b 및 c는 (a) TGF-베타1, (b) TGF-베타2 및 (c) TGF-베타3 HEK-블루-TGF-베타 리포터 유전자 검정법(assay)에서 토끼 항체 4856 Fab의 효과를 보여주는 것이다.
도 5는 내인성 BxPC3-HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법에서 4856 토끼 Fab의 효과를 보여주는 것이다.
도 6은 농도 증가하의 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29 또는 대조군 Fab의 존재에서 및 10 nM 아드리아마이신에 대한 반응으로 이루어지는 HRMC에 의한 ECM 침착에 관한 영상을 보여주는 것이다.
도 7a, b 및 c는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29가, 아드리아마이신으로 처리된 HRMC로부터의 (a) 피브로넥틴, (b) 콜라겐 I 및 III, 및 (c) 콜라겐 IV의 침착에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 8은 농도 증가하의 4856 Fab 그래프트 gL3gH13 및 대조군 Fab의 존재에서 SAEpC 및 IPF 섬유아세포 공동 배양에 의한 ECM 침착에 관한 영상을 보여주는 것이다.
도 9a, b 및 c는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13 및 대조군 Fab가 SAEpC 및 IPF 섬유아세포 공동 배양으로부터의 (a) 피브로넥틴, (b) 콜라겐 I 및 III, 및 (c) 콜라겐 IV의 침착에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 10a, b 및 c는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13이 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포의 단일 배양으로부터의 (a) TGF-베타 1, (b) TGF-베타 2 및 (c) TGF-베타 3 유도 피브로넥틴 침착 억제에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 10d는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13이 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포 및 인간 신장 섬유아세포의 공동 배양으로부터의 피브로넥틴 침착 억제에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 11a 및 b는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13이 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포의 단일 배양으로부터의 TGF-베타 1 유도 (a) 콜라겐 I 및 III, (b) 콜라겐 V 침착 억제에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 12 명시된 4856 Fab의 비내 투여가 블레오마이신에 의한 시험감염 후 7일째의 마우스에서 PAI-1의 발현에 미치는 효과 비교.
도 13 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 블레오마이신에 의한 시험감염 후 7일째의 마우스에서 PAI-1의 발현에 미치는 용량 비교.
도 14a-b 1일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 a) 블레오마이신 유도 콜라겐 침착(PSR 염색), 및 (b) 폐내 하이드록시프롤린 함량에 미치는 효과.
도 15a-b 13일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 a) 블레오마이신 유도 콜라겐 침착(PSR 염색), 및 (b) 폐내 하이드록시프롤린 함량에 미치는 효과.
도 16a-b a) 1일째부터 28일째까지 또는 b) 13일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 폐에서의 블레오마이신 유도 근섬유아세포 분화에 미치는 효과.
도 17a-b a) 1일째부터 28일째까지 또는 b) 13일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 1형 콜라겐 발현 세포에서의 블레오마이신 유도 pSmad2/3 발현에 미치는 효과.
도 18a는 4Å 해상도에서의 결정학적 데이터를 이용하여, 4856 Fab gL3gH13과의 상호작용에 관여하는 잔기(밑줄로 표시) 및 T베타RI and T베타RII와의 상호작용에 중요한 잔기(굵은체 표시)와 함께 성숙한 인간 TGF-베타 1(서열 번호 114)의 서열을 보여주는 것이다.
도 18b는 5Å 해상도에서의 결정학적 데이터를 이용하여, 4856 Fab gL3gH13과의 상호작용에 관여하는 잔기(밑줄로 표시) 및 T베타RI and T베타RII와의 상호작용에 중요한 잔기(굵은체 표시)와 함께 성숙한 인간 TGF-베타 1(서열 번호 114)의 서열을 보여주는 것이다.
도 18c는 성숙한 인간 TGF-베타 2(서열 번호 116)의 서열을 보여주는 것이다.
도 1a는 항체 4856으로부터의 CDR 서열(서열 번호 1-9)을 제공하는 것이다.
도 1b는 항체 4856에 대한 토끼 서열(서열 번호 10-25)을 제공하는 것이다.
도 1c는 항체 4856에 대한 뮤린화 서열(서열 번호 26-33) 뿐만 아니라, 뮤린 억셉터 서열(서열 번호 34-37)을 제공하는 것이다.
도 1d는 항체 4856 gL3에 대한 경쇄(서열 번호 45-51) 및 가변 영역 서열(서열 번호 38-44)을 제공하는 것이다.
도 1e는 항체 4856 gH13에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 59-65) 및 가변 영역 서열(서열 번호 52-58)을 제공하는 것이다.
도 1f는 항체 4856 gH20에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 73-79) 및 가변 영역 서열(서열 번호 66-72)을 제공하는 것이다.
도 1g는 항체 4856 gH23에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 87-93) 및 가변 영역 서열(서열 번호 80-86)을 제공하는 것이다.
도 1h는 항체 4856 gH29에 대한 Fab 중쇄(서열 번호 101-107) 및 가변 영역 서열(서열 번호 94-100)을 제공하는 것이다.
도 1i는 인간 억셉터 프레임워크 서열(서열 번호 108-111)을 제공하는 것이다.
도 2는 항체 4856 및 억셉터 서열의 다양한 경쇄(도 2a) 및 중쇄(도 2b)의 아미노산 서열의 정렬을 보여주는 것이다.
도 3a는 인간 잠재 연관 펩티드 및 TGF-베타 1의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3b는 성숙한 인간 TGF-베타 1의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3c는 인간 잠재 연관 펩티드 및 TGF-베타 2의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3d는 성숙한 인간 TGF-베타 2의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3e 는 인간 잠재 연관 펩티드 및 TGF-베타 3의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 3f는 성숙한 인간 TGF-베타 3의 아미노산 서열을 보여주는 것이다.
도 4a, b 및 c는 (a) TGF-베타1, (b) TGF-베타2 및 (c) TGF-베타3 HEK-블루-TGF-베타 리포터 유전자 검정법(assay)에서 토끼 항체 4856 Fab의 효과를 보여주는 것이다.
도 5는 내인성 BxPC3-HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법에서 4856 토끼 Fab의 효과를 보여주는 것이다.
도 6은 농도 증가하의 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29 또는 대조군 Fab의 존재에서 및 10 nM 아드리아마이신에 대한 반응으로 이루어지는 HRMC에 의한 ECM 침착에 관한 영상을 보여주는 것이다.
도 7a, b 및 c는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29가, 아드리아마이신으로 처리된 HRMC로부터의 (a) 피브로넥틴, (b) 콜라겐 I 및 III, 및 (c) 콜라겐 IV의 침착에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 8은 농도 증가하의 4856 Fab 그래프트 gL3gH13 및 대조군 Fab의 존재에서 SAEpC 및 IPF 섬유아세포 공동 배양에 의한 ECM 침착에 관한 영상을 보여주는 것이다.
도 9a, b 및 c는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13 및 대조군 Fab가 SAEpC 및 IPF 섬유아세포 공동 배양으로부터의 (a) 피브로넥틴, (b) 콜라겐 I 및 III, 및 (c) 콜라겐 IV의 침착에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 10a, b 및 c는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13이 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포의 단일 배양으로부터의 (a) TGF-베타 1, (b) TGF-베타 2 및 (c) TGF-베타 3 유도 피브로넥틴 침착 억제에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 10d는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13이 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포 및 인간 신장 섬유아세포의 공동 배양으로부터의 피브로넥틴 침착 억제에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 11a 및 b는 4856 Fab 그래프트 gL3gH13이 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포의 단일 배양으로부터의 TGF-베타 1 유도 (a) 콜라겐 I 및 III, (b) 콜라겐 V 침착 억제에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 12 명시된 4856 Fab의 비내 투여가 블레오마이신에 의한 시험감염 후 7일째의 마우스에서 PAI-1의 발현에 미치는 효과 비교.
도 13 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 블레오마이신에 의한 시험감염 후 7일째의 마우스에서 PAI-1의 발현에 미치는 용량 비교.
도 14a-b 1일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 a) 블레오마이신 유도 콜라겐 침착(PSR 염색), 및 (b) 폐내 하이드록시프롤린 함량에 미치는 효과.
도 15a-b 13일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 a) 블레오마이신 유도 콜라겐 침착(PSR 염색), 및 (b) 폐내 하이드록시프롤린 함량에 미치는 효과.
도 16a-b a) 1일째부터 28일째까지 또는 b) 13일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 폐에서의 블레오마이신 유도 근섬유아세포 분화에 미치는 효과.
도 17a-b a) 1일째부터 28일째까지 또는 b) 13일째부터 28일째까지 비내로 투여된 4856 gL3gH13 Fab가 1형 콜라겐 발현 세포에서의 블레오마이신 유도 pSmad2/3 발현에 미치는 효과.
도 18a는 4Å 해상도에서의 결정학적 데이터를 이용하여, 4856 Fab gL3gH13과의 상호작용에 관여하는 잔기(밑줄로 표시) 및 T베타RI and T베타RII와의 상호작용에 중요한 잔기(굵은체 표시)와 함께 성숙한 인간 TGF-베타 1(서열 번호 114)의 서열을 보여주는 것이다.
도 18b는 5Å 해상도에서의 결정학적 데이터를 이용하여, 4856 Fab gL3gH13과의 상호작용에 관여하는 잔기(밑줄로 표시) 및 T베타RI and T베타RII와의 상호작용에 중요한 잔기(굵은체 표시)와 함께 성숙한 인간 TGF-베타 1(서열 번호 114)의 서열을 보여주는 것이다.
도 18c는 성숙한 인간 TGF-베타 2(서열 번호 116)의 서열을 보여주는 것이다.
본 개시내용의 항체는 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3에 결합한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 성숙한 TGF-베타의 3개의 이소폼 모두, 성숙한 TGF-베타 1(서열 번호 114), 성숙한 TGF-베타 2(서열 번호 115) 및 성숙한 TGF-베타 3(서열 번호 118)에 결합한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 성숙한 TGF-베타의 3개의 이소폼 각각의 동종이량체, 성숙한 TGF-베타 1(서열 번호 114)의 동종이량체, 성숙한 TGF-베타 2(서열 번호 115)의 동종이량체, 및 성숙한 TGF-베타 3(서열 번호 118)의 동종이량체에 결합한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 서열 번호 113, 서열 번호 115 및 서열 번호 117에 제시된 바와 같은, 잠재 연관 펩티드(LAP)를 포함하는 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3의 잠재성 형태에는 결합하지 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 항체는 길항성 항체이다. 본원에서 사용되는 바, '길항성 항체'라는 용어는 예를 들어, TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3의 T베타RI 및/또는 T베타RII에의 결합을 차단시키거나, 또는 결합을 실질적으로 감소시킴으로써, 이로써, TGF-베타 수용체 복합체의 형성 및 활성화를 억제시켜 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3의 생물학적 신호전달 활성을 억제 및/또는 중화시킬 수 있는 항체를 기술한다.
TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3의 생물학적 신호전달 활성을 억제 및/또는 중화시킬 수 있는 항체의 능력을 측정하는 데 적합한 검정법은 본원 실시예에 기술되어 있으며, 예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 재조합 TGF-베타 1, 2 및/또는 3을 사용하는 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법, 또는 실시예 3에 기술된 BvPC3 세포에 의한 TGF-베타 생산에 의해 구동되는 BxPC3 및 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법이 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는 재조합 TGF-베타 1, TGF-베타 2 또는 TGF-베타 3 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법에서 억제 활성을 가지고, 여기서, 항체는 0.5 nM의 IC50, 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 인간 TGF-베타 1 활성을 억제시키고, 0.05 nM의 IC50, 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 인간 TGF-베타 2 활성을 억제시키고, 2 nM의 IC50, 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 인간 TGF-베타 3 활성을 억제시킨다. 한 실시양태에서, 항체는 내인성 TGF-베타 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법에서 10 nM의 IC50, 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 TGF-베타를 억제시킨다.
본 발명의 항체 분자는 적합하게 높은 결합 친화도를 가진다. 친화도는 단리된 천연 또는 재조합 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3 또는 적합한 융합 단백질/폴리펩티드를 사용하여 본원 실시예에 기술된 바와 같이, 예컨대, 표면 플라즈몬 공명과 같은 기술, 예를 들어, BIA코어(BIAcore)를 비롯한, 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는 인간 TGF-베타 1에 대한 결합 친화도가 가장 높고, 그 다음은, 인간 TGF-베타 2이고, 인간 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도가 가장 낮은, 결합 친화도 순서를 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는 인간 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도보다 10 내지 30배, 예컨대, 15 내지 25배 더 높은 인간 TGF-베타 1에 대한 결합 친화도를 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는 인간 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도보다 2 내지 20배, 예컨대, 5 내지 15배 더 높은 인간 TGF-베타 2에 대한 결합 친화도를 가진다.
적합하게, 본 발명의 항체 분자는 약 2,000 pM, 또는 2,000 pM 미만인, 단리된 인간 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도를 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는 500 pM 이하, 예컨대, 200 pM 이하, 또는 100 pM 이하인, 인간 TGF-베타 1에 대한 결합 친화도를 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는 500 pM 이하, 예컨대, 300 pM 이하, 200 pM 이하인, 인간 TGF-베타 2에 대한 결합 친화도를 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는 3,000 pM 이하, 예컨대, 2,500 pM 이하, 2,000 pM 이하인, 인간 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도를 가진다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 100 pM 이하인, 인간 TGF-베타 1에 대한 결합 친화도, 200 pM 이하인, 인간 TGF-베타 2에 대한 결합 친화도, 및 2,000 pM 또는 그보다 더 양호한 인간 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도를 가진다.
수치상으로 친화도 값이 낮을수록, TGF-베타 이소폼에 대한 항체 또는 단편의 친화도는 더 높다.
본 발명자들은 인간화 항체를 비롯한, 새로운 항TGF-베타 항체를 제공한다. 항체는 성숙한 TGF-베타 1 및 성숙한 TGF-베타 2로 토끼를 면역화함으로써 생성되었다.
항체 가변 도메인 중의 잔기는 통상적으로 (Kabat et al., 1987)에 의해 고안된 체계에 따라 넘버링된다. 상기 체계는 문헌 [Kabat et al., 1987. This system is set forth in Kabat et al., 1987, in Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA](이하, 문헌 ["Kabat et al. (상기 문헌 동일)"])에 기재되어 있다. 상기 넘버링 체계는 달리 명시되는 경우를 제외하고, 본 명세서에서 사용된다.
카바트(Kabat) 잔기 지정이 항상 아미노산 잔기의 선형 넘버링과 직접적으로 부합하는 것은 아니다. 실제 선형 아미노산 서열은 엄격한 카바트 넘버링에서보다, 기본 가변 도메인 구조의 프레임워크든 또는 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)이든 간에, 구조 성분의 단축, 또는 그 내부로의 삽입에 상응하는 더 적은 소수의 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 잔기의 정확한 카바트 넘버링은 주어진 항체에 대하여 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 항체 서열 중 상동성 잔기의 정렬에 의해 결정될 수 있다.
중쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 체계에 따라 잔기 31-35(CDR-H1), 잔기 50-65(CDR-H2) 및 잔기 95-102(CDR-H3)에 위치한다. 그러나, 코티아(Chothia)(문헌 [Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol., 196, 901-917 (1987)])에 따르면, CDR-H1와 등가인 루프는 잔기 26부터 잔기 32까지에 이른다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 'CDR-H1'은 카바트 넘버링 체계와 코티아의 토폴로지 루프 정의의 조합에 의해 기술되는 바와 같이, 잔기 26 내지 35를 지칭하는 것으로 의도된다.
경쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 체계에 따라 잔기 24-34(CDR-L1), 잔기 50-56(CDR-L2) 및 잔기 89-97(CDR-L3)에 위치한다.
본 개시내용에서 사용하기 위한 항체는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 수득할 수 있다. TGF-베타 폴리펩티드/융합 단백질을 비롯한 단백질, (재조합적으로 또는 천연적으로) 폴리펩티드를 발현하는 세포를 사용하여 TGF-베타를 특이적으로 인식하는 항체를 제조할 수 있다. 폴리펩티드는 서열 번호 113, 115 및 117에 제시된 바와 같은 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3의 '성숙한' 폴리펩티드, 또는 그의 생물학적으로 활성인 단편 또는 유도체일 수 있다. 숙주를 면역화시키는 데 사용하기 위한 폴리펩티드는 발현 시스템을 포함하는 유전적으로 조작된 숙주 세포로부터 당업계에 널리 공지된 프로세스에 의해 제조될 수 있거나, 또는 천연 생물학적 공급원으로부터 회수될 수 있다. 본 출원에서, "폴리펩티드"라는 용어는 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질을 포함한다. 이들은 달리 언급되지 않는 한, 상호교환적으로 사용된다. TGF-베타 폴리펩티드는 일부 경우에서, 더 큰 단백질, 예를 들어, 친화성 태그, 리더 서열, 또는 다른 서열에 융합된 융합 단백질의 일부일 수 있다.
동물의 면역화가 필요한 경우, TGF-베타 폴리펩티드에 대해 생성되는 항체는 널리 공지된 통상의 프로토콜을 사용하여 폴리펩티드를 동물에게, 바람직하게, 비인간 동물에게 투여함으로써 수득할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Handbook of Experimental Immunology, D. M. Weir (ed.), Vol 4, Blackwell Scientific Publishers, Oxford, England, 1986] 참조). 다수의 온혈 동물, 예컨대, 토끼, 마우스, 래트, 양, 소, 낙타 또는 돼지가 면역화될 수 있다. 그러나, 마우스, 토끼, 돼지 및 래트가 일반적으로 가장 적합하다.
단일클론 항체는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대, 하이브리도마 기술(문헌 [Kohler & Milstein, 1975, Nature, 256:495-497]), 트리오마 기술, 인간 B 세포 하이브리도마 기술(문헌 [Kozbor et al., 1983, Immunology Today, 4:72]) 및 EBV 하이브리도마 기술(문헌 [Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, pp77-96, Alan R Liss, Inc.])에 의해 제조될 수 있다.
항체는 또한, 예를 들어, 문헌 [Babcook, J. et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848]; WO92/02551; WO04/051268 및 국제 특허 출원 번호 WO04/106377에 기재된 방법에 의해 특이적인 항체의 제조를 위해 선택된 단일 림프구로부터 생성되는 면역글로불린 가변 영역 cDNA를 클로닝하고 발현시킴으로써 단일 림프구 항체 방법을 이용하여 생성될 수 있다.
항체를 위한 스크리닝은 인간 TGF-베타에의 결합을 측정하는 검정법, 및/또는 수용체에의 리간드 결합을 차단시킬 수 있는 능력을 측정하는 검정법을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 검정법의 예는 본원 실시예에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바, '특이적"이라는 것은, 항체의 특이적 대상이 되는 항원만을 인식하는 항체, 또는 항체가 그에 대해 비특이적인 것인 항원에의 결합과 비교하여, 항체의 특이적 대상이 되는 항원에의 결합 친화도가 유의적으로 더 높은, 예를 들어, 결합 친화도가 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10배 더 높은 것인 항체를 지칭하는 것으로 의도된다.
본 개시내용에 따른 특정 항체의 아미노산 서열 및 폴리뉴클레오티드 서열은 도 1 및 2에 제시되어 있다.
본 발명의 한 측면에서, 항체는 중쇄의 가변 도메인이 CDR-H1에 대하여 서열 번호 4에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 중쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체이다. 바람직하게, 중쇄의 가변 도메인은 CDR-H1에 대하여 서열 번호 4에 제시된 서열, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5에 제시된 서열, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열을 포함한다.
본 발명의 제2 측면에서, 항체는 경쇄의 가변 도메인이 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 경쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체이다. 바람직하게, 경쇄의 가변 도메인은 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 포함한다.
본 발명의 항체 분자는 적합하게는 상보성 경쇄 또는 상보성 중쇄를 각각 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 상기 정의된 바와 같은 중쇄를 포함하고, 추가로, 경쇄의 가변 도메인이 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 경쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체이다. 바람직하게, 경쇄의 가변 도메인은 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 포함한다
한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 중쇄의 가변 도메인이 CDR-H1에 대하여 서열 번호 4에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 중쇄; 및 경쇄의 가변 도메인이 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 경쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체이다.
TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3에 결합하고, TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3 활성을 중화시킬 수 있는 항체의 능력을 유의적으로 변경시키지 않으면서 본 발명에 의해 제공되는 CDR에 하나 이상의 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 임의의 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실의 효과는, 예를 들어, 본원에 기술된 방법, 특히 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3 결합 및 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3 및 수용체 상호작용의 억제를 측정하기 위한 실시예에 예시된 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 시험될 수 있다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 아미노산은 독립적으로
CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 중 어느 하나;
CDR-H1 및 H2, CDR-H1 및 H3, CDR-H1 및 L1, CDR-H1 및 L2, CDR-H1 및 L3, CDR-H2 및 H3, CDR-H2 및 L1, CDR-H2 및 L2, CDR-H2 및 L3, CDR-H3 및 L1, CDR-H3 및 L2, CDR-H3 및 L3, CDR-L1 및 L2, CDR-L1 및 L3, CDR-L2 및 L3의 조합 중 어느 하나;
CDR-H1, H2 및 H3, CDR-H1, H2 및 L1, CDR-H1, H2 및 L2, CDR-H1, H2 및 L3, CDR-H2, H3 및 L1, CDR-H2, H3 및 L2, CDR-H2, H3 및 L3, CDR-H3, L1 및 L2, CDR-H3, L1 및 L3, CDR-L1, L2, L3;
조합 CDR-H1, H2, H3 및 L1, CDR-H1, H2, H3 및 L2, CDR-H1, H2, H3 및 L3, CDR-H2, H3, L1 및 L2, CDR-H2, H3, L2 및 L3, CDR-H3, L1, L2 및 L3, CDR-L1, L2, L3 및 H1, CDR-L1, L2, L3 및 H2, CDR-L1, L2, L3 및 H3, CDR-L2, L3, H1 및 H2 중 어느 하나,
CDR-H1, H2, H3, L1 및 L2, CDR-H1, H2, H3, L1 및 L3, CDR-H1, H2, H3, L2 및 L3, CDR-L1, L2, L3, H1 및 H2, CDR-L1, L2, L3, H1 및 H3, CDR-L1, L2, L3, H2 및 H3; 및
조합 CDR-H1, H2, H3, L1, L2 및 L3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR에서 보존적 치환으로 대체된다.
따라서, 본 발명은 CDRH-1(서열 번호 4), CDRH-2(서열 번호 5), CDRH-3(서열 번호 6 또는 서열 번호 7 또는 서열 번호 8 또는 서열 번호 9), CDRL-1(서열 번호 1), CDRL-2(서열 번호 2) 및 CDRL-3(서열 번호 3)으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR을 포함하고, 여기서, CDR 중 하나 이상의 것에서 하나 이상의 아미노산은 또 다른 아미노산, 예를 들어, 본원 하기에서 정의되는 것과 같은 유사한 아미노산으로 대체된 것인, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CDRH-1(서열 번호 4), CDRH-2(서열 번호 5), CDRH-3(서열 번호 6 또는 서열 번호 7 또는 서열 번호 8 또는 서열 번호 9), CDRL-1(서열 번호 1), CDRL-2(서열 번호 2) 및 CDRL-3(서열 번호 3)을 포함하고, 여기서, CDR 중 하나 이상의 것에서 하나 이상의 아미노산은 또 다른 아미노산, 예를 들어, 본원 하기에서 정의되는 것과 같은 유사한 아미노산으로 대체된 것인, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 중쇄의 도메인은 1, 2, 3 또는 4개의 보존적 아미노산 치환, 예를 들어, 치환은 프레임워크 중에 있는 것인 치환을 가지는 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 중쇄 가변 영역의 프레임워크는 삽입, 결실, 치환, 또는 그의 조합이 이루어진 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산을 포함한다. 한 실시양태에서, 치환된 아미노산은 도너 항체로부터의 상응하는 아미노산이다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 경쇄 가변 영역은 1, 2, 3 또는 4개의 보존적 아미노산 치환, 예를 들어, 치환은 프레임워크 중에 있는 것인 치환을 가지는 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 경쇄 가변 영역의 프레임워크는 삽입, 결실, 치환, 또는 그의 조합이 이루어진 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산을 포함한다. 한 실시양태에서, 치환된 아미노산은 도너 항체로부터의 상응하는 아미노산이다.
본 발명의 한 측면에서, 중쇄의 가변 도메인이 3개의 CDR을 포함하고, CDR-H1의 서열이 서열 번호 4에 제시된 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-H2의 서열이 서열 번호 5에 제시된 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-H-3의 서열이 서열 번호 6 또는 서열 번호 7 또는 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성 또는 유사성을 가지는 것인, 항TGF-베타 항체 또는 그의 결합 단편을 제공한다. 바람직하게, 항TGF-베타 항체 또는 그의 결합 단편은 추가로 경쇄를 포함하고, 여기서, 경쇄의 가변 도메인은 3개의 CDR을 포함하고, CDR-L1의 서열은 서열 번호 1에 제시된 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-L2의 서열은 서열 번호 2에 제시된 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-L3에 제시된 서열과 적어도 60%의 동일성 또는 유사성을 가진다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 가변 영역과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성 또는 유사성을 가지는 가변 영역을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 서열 번호 114의 아미노산 24-35와 적어도 90% 동일한 것 위의 서열, 및 임의적으로, 서열 번호 114의 아미노산 90-95 중 적어도 하나와 접촉하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 항체는 서열 번호 114와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열과 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체는 추가로 서열 번호 114의 아미노산 60, 97 및 101 중 적어도 하나와 접촉한다. 추가 실시양태에서, 항체는 또한 본원에서 제공하는 아미노산 밖의 아미노산과 접촉한다. '접촉하다' 또는 '접촉하는'이란, 적합한 해상도, 예컨대, 5Å 또는 4Å에서 표준 X선 결정분석법 기술을 사용하여 상호작용이 검출될 수 있다는 것을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, T베타RI 및/또는 T베타RII에의 결합에 대해 본 발명의 항체 또는 단편의 결합과 경쟁하는 항TGF-베타 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, CDR-L1에 대한 서열 번호 1, CDR-L2에 대한 서열 번호 2, CDR-L3에 대한 서열 번호 3, CDR-H1에 대한 서열 번호 4, CDR-H2에 대한 서열 번호 5, 및 CDR-H3에 대한 서열 번호 6 또는 서열 번호 7 또는 서열 번호 8 또는 서열 번호 9인 서열에 제시된 6개의 CDR을 포함하는 항체의 결합을 교차 차단하는 항TGF-베타 항체, 특히, 여기서, 교차 차단이 알로스테릭인 것인, 항TGF-베타 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, CDR-L1에 대한 서열 번호 1, CDR-L2에 대한 서열 번호 2, CDR-L3에 대한 서열 번호 3, CDR-H1에 대한 서열 번호 4, CDR-H2에 대한 서열 번호 5, 및 CDR-H3에 대한 서열 번호 6 또는 서열 번호 7 또는 서열 번호 8 또는 서열 번호 9인 서열에 제시된 6개의 CDR을 포함하는 항체의 결합을 교차 차단하는 항TGF-베타 항체, 특히, 여기서, 항체가 그가 차단하는 항체와 동일한 에피토프에 결합함으로써 결합을 교차 차단하는 것인, 항TGF-베타 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 결합 단편은 마우스, 래트, 토끼, 카멜리드 또는 다른 포유동물 종으로부터의 것이다. 예를 들어, 항체 또는 결합 단편은 토끼로부터의 것일 수 있다. 상기 항체에 대한 가변 영역의 예는 서열 번호 10-17에 제공되어 있다.
한 실시양태에서, 항체 또는 결합 단편은 키메라 항체 또는 결합 단편이다. 일반적으로, 키메라 항체 또는 결합 단편은 2개 이상의 종으로부터의 요소를 포함하며, 동시에, 상기 종의 특정의 특징은 유지한다. 예를 들어, 키메라 항체 또는 결합 단편은 1개 종으로부터의, 예컨대, 마우스, 래트, 토끼 또는 다른 포유동물 종으로부터의 가변 영역, 및 또 다른 종, 예컨대, 인간으로부터의 불변 영역 모두 또는 그의 일부를 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체 또는 결합 단편은 인간화 항체 또는 결합 단편이다.
본원에서 사용되는 바, '인간화 항체'라는 용어는, 중쇄 및/또는 경쇄가 억셉터 항체(예컨대, 인간 항체)의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 프레임워크 내로 이식된, 도너 항체(예컨대, 뮤린 단일클론 항체)로부터의 하나 이상의 CDR(원하는 경우, 하나 이상의 변형된 CDR 포함)을 함유하는 것인 항체 또는 항체 분자를 지칭한다(예컨대, US 5,585,089; WO91/09967 참조). 리뷰를 위해, 문헌 [Vaughan et al, Nature Biotechnology, 16, 535-539, 1998]을 참조한다. 한 실시양태에서, 전체 CDR이 전달되기보다는, 본원 상기에 기술된 CDR 중 어느 하나로부터의 특이성 결정 잔기 중 하나 이상이 것만이 오직 인간 항체 프레임워크로 전달된다(예를 들어, 문헌 [Kashmiri et al., 2005, Methods, 36:25-34] 참조). 한 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 CDR 중 하나 이상의 것으로부터의 특이성 결정 잔기만이 오직 인간 항체 프레임워크로 전달된다. 또 다른 실시양태에서, 본원 상기에 기술된 각각의 CDR로부터의 특이성 결정 잔기만이 오직 인간 항체 프레임워크로 전달된다. CDR 또는 특이성 결정 잔기가 이식될 때, CDR의 유래 기점이 된 도너 항체의 부류/유형을 고려하여, 마우스, 영장류 및 인간 프레임워크 영역을 비롯한, 임의의 적절한 억셉터 가변 영역 프레임워크 서열이 사용될 수 있다.
적합하게, 본 발명에 따른 인간화 항체는 인간 억셉터 프레임워크 영역 뿐만 아니라, 본원에서 구체적으로 제공된 CDR 중 하나 이상의 것을 포함하는 가변 도메인을 가진다. 따라서, 한 실시양태에서, 가변 도메인이 인간 억셉터 프레임워크 영역 및 비인간 도너 CDR을 포함하는 것인, 인간 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3에 결합하는 인간화 항체를 제공한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 인간 프레임워크의 예로는 KOL, NEWM, REI, EU, TUR, TEI, LAY 및 POM이 있다(문헌 [Kabat et al., 상기 문헌 동일]). 예를 들어, KOL 및 NEWM은 중쇄에 대해 사용될 수 있고, REI는 경쇄에 대해 사용될 수 있고, EU, LAY 및 POM은, 중쇄 및 경쇄, 둘 모두에 대해 사용될 수 있다. 대안적으로, 인간 생식 세포 서열이 사용될 수 있고; 이는 www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/vbase에서, 또는 www.imgt.org에서 이용가능하다(상기 둘 모두의 최근 접속일은 2016년 1월 7일이다).
본 발명의 인간화 항체에서, 억셉터 중쇄 및 경쇄는 반드시 동일한 항체로부터 유래될 필요는 없고, 원하는 경우, 상이한 쇄로부터 유래된 프레임워크 영역을 가지는 복합 쇄를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 인간 프레임워크는 도너 잔기의 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 보존적 치환 또는 치환을 포함한다.
한 실시양태에서, 인간 프레임워크로서 사용되는 서열은 본원에 개시된 서열과 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 유사하거나, 또는 동일하다.
본 발명의 인간화 항체의 중쇄에 대해 적합한 프레임워크는 JH5와 함께 인간 서브군 VH3 서열 IGHV3-21(서열 번호 111)로부터 유래된 것이다.
본 발명의 인간화 항체의 경쇄에 대해 적합한 프레임워크는 JK4와 함께 인간 서브군 VK1 서열 IGKV1-5 서열(서열 번호 109)로부터 유래된 것이다.
따라서, 한 예에서, CDR-H1에 대하여 서열 번호 4에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열을 포함하고, 여기서, 중쇄 프레임워크 영역은 JH5와 함께 인간 서브군 VH3 서열 IGHV3-21(서열 번호 111)로부터 유래된 것인, 인간화 항체를 제공한다.
한 예에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열 번호 52, 서열 번호 66, 서열 번호 80 또는 서열 번호 94에 제시된 서열을 포함한다.
본 발명의 인간화 항체의 경쇄에 대해 적합한 프레임워크는 JK4와 함께 인간 생식 세포 서브군 VK1 서열 IGKV1-5 서열(서열 번호 109)로부터 유래된 것이다.
따라서, 한 예에서, CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 포함하고, 여기서, 경쇄 프레임워크 영역은 JK4와 함께 인간 서브군 VK1 서열 IGKV1-5 서열(서열 번호 109)로부터 유래된 것인, 인간화 항체를 제공한다.
한 예에서, 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호 38에 제시된 서열을 포함한다.
본 발명의 인간화 항체에서, 프레임워크 영역이 억셉터 항체의 것과 정확하게 동일한 서열을 가질 필요는 없다. 예를 들어, 특이한 잔기는 억셉터 쇄 부류 또는 유형에 대해 더욱 빈번하게 발생하는 잔기로 변이될 수 있다. 대안적으로, 억셉터 프레임워크 영역 중의 선택된 잔기는 도너 항체 중의 동일한 위치에서 발견되는 잔기와 일치하도록 변이될 수 있다(문헌 [Reichmann et al., 1998, Nature, 332:323-324] 참조). 상기 변이는 도너 항체의 친화성을 회복시키는 데 필요한 최소 한도로 유지하여야 한다. 변이될 필요가 있는 억셉터 프레임워크 영역의 잔기를 선택하는 프로토콜은 WO91/09967에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바, 도너 잔기는 CDR을 공여한 비인간 항체(예컨대, 뮤린 또는 토끼 항체)로부터의 잔기를 지칭한다.
한 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인이 어느 도너 잔기도 함유하지 않는 인간화 항체를 제공한다.
유사하게, 한 실시양태에서, '뮤린화' 항체 또는 결합 단편을 제공한다. 상기 항체 또는 결합 단편은 토끼 도너 및 뮤린 억셉터를 가질 수 있다. 상기 항체의 예는 서열 번호 26-33에 제공되어 있다. 뮤린 억셉터 서열의 예는 서열 번호 34-37에 제공되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 서열 번호 52, 서열 번호 66, 서열 번호 80 또는 서열 번호 94에 제시된 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 38에 제시된 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 서열과 80% 유사하거나, 또는 동일한, 예를 들어, 관련 서열의 일부 또는 그 전체에 걸쳐 예를 들어, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 유사하거나, 또는 동일한 항체 서열을 제공한다. 한 실시양태에서, 관련 서열은 서열 번호 52, 서열 번호 66, 서열 번호 80 또는 서열 번호 94이다. 한 실시양태에서, 관련 서열은 서열 번호 38이다.
본원에서 사용되는 바, "동일성"은 정렬된 서열 중의 임의의 특정 위치에서, 아미노산 잔기가 서열 간에 동일함을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바, "유사성"은 정렬된 서열 중의 임의의 특정 위치에서, 아미노산 잔기가 서열 간에 유사한 유형임을 나타낸다. 예를 들어, 류신은 이소류신 또는 발린 대신으로 치환될 수 있다. 종종 또 다른 아미노산 대신으로 치환될 수 있는 다른 아미노산으로는
- 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판(방향족 측쇄를 가지는 아미노산);
- 리신, 아르기닌 및 히스티딘(염기성 측쇄를 가지는 아미노산);
- 아스파테이트 및 글루타메이트(산성 측쇄를 가지는 아미노산);
- 아스파라긴 및 글루타민(아미드 측쇄를 가지는 아미노산); 및
- 시스테인 및 메티오닌(황 함유 측쇄를 가지는 아미노산)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 동일성 및 유사성 정도는 용이하게 계산될 수 있고(문헌 [Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; [Biocomputing. Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993]; [Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; [Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987], [Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991], BLAST™ 소프트웨어가 NCBI로부터 이용가능하다(문헌 [Altschul, S.F. et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410]; [Gish, W. & States, D.J. 1993, Nature Genet. 3:266-272]. [Madden, T.L. et al., 1996, Meth. Enzymol. 266:131-141]; [Altschul, S.F. et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]; [Zhang, J. & Madden, T.L. 1997, Genome Res. 7:649-656]).
본 발명의 항체 분자는 전장의 중쇄 및 경쇄를 가지는 완전 항체 분자 또는 그의 결합 단편을 포함할 수 있고, 이는 Fab, 변형된 Fab, Fab', 변형된 Fab', F(ab')2, Fv, 단일 도메인 항체(예컨대, VH 또는 VL 또는 VHH), scFv, 2가, 3가 또는 4가 항체, 비스-scFv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 상기 중 임의의 것의 에피토프 결합 단편을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌 [Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotech. 23(9):1126-1136]; [Adair and Lawson, 2005, Drug Design Reviews - Online 2(3), 209-217] 참조). 상기 이러한 항체 단편을 생성하고, 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Verma et al., 1998, Journal of Immunological Methods, 216:165-181] 참조). 본 발명에서 사용하기 위한 다른 항체 단편으로는 국제 특허 출원 WO05/003169, WO05/003170 및 WO05/003171에 기술된 Fab 및 Fab' 단편을 포함한다. 다가 항체는 예컨대, 이중특이성과 같이, 다중 특이성을 포함할 수 있거나, 또는 단일특이성일 수 있다(예를 들어, WO92/22853, WO05/113605, WO2009/040562 및 WO2010/035012 참조).
본원에서 사용되는 바, 항체의 결합 단편이란, 단편을 항원에 대하여 특이적인 것으로서 특징화하는 친화도로 항원에 결합할 수 있는 단편을 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 항체는 면역글로불린 모이어티, 예를 들어, Fab 또는 Fab' 단편, 및 예를 들어, WO2009/040562, WO2010/035012, WO2011/030107, WO2011/061492 및 WO2011/086091(상기 특허 출원 모두 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같이, 그에 직접 또는 간접적으로 연결된 하나 또는 2개의 단일 도메인 항체(dAb)를 포함하는 TGF-베타 결합 항체 융합 단백질로서 제공된다.
한 실시양태에서, 융합 단백질은 예를 들어, 임의적으로, 이황화 결합에 의해 연결된, 가변 중쇄(VH: variable heavy) 및 가변 경쇄(VL: variable light) 쌍 형성으로서 2 도메인 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 융합 단백질의 Fab 또는 Fab' 요소는 단일 도메인 항체 또는 항체들과 동일하거나, 또는 유사한 특이성을 가진다. 한 실시양태에서, Fab 또는 Fab'는 단일 도메인 항체 또는 항체는 상이한 특이성을 가지며, 다시 말해, 융합 단백질은 다가이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 다가 융합 단백질은 알부민 결합 부위를 가지고, 예를 들어, 그 안의 VH/VL 쌍이 알부민 결합 부위를 제공한다.
본 발명의 항체 분자의 불변 영역 도메인은 존재할 경우, 항체 분자의 제안된 기능, 및 특히, 요구될 수 있는 이펙터 기능을 고려하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 불변 영역 도메인은 인간 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM 도메인일 수 있다. 특히, 인간 IgG 불변 영역 도메인이 사용될 수 있고, 항체 분자가 치료 용도로 의도되고, 항체 이펙터 기능이 요구될 때에는 IgG1 및 IgG3 이소타입이 사용될 수 있다. 대안적으로, 항체 분자가 치료 목적으로 의도되고, 예컨대, 단순히 TGF-베타 활성 차단을 위해 항체 이펙터 기능이 요구되지 않는 경우에는 IgG2 및 IgG4 이소타입이 사용될 수 있다.
이들 불변 영역 도메인의 서열 변이 또한 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Angal et al., 1993, Molecular Immunology, 1993, 30:105-108]에 기술된 바와 같이, 241번 위치의 세린이 프롤린으로 변이된 IgG4 분자가 사용될 수 있다. 따라서, 항체가 IgG4 항체인 실시양태에서, 항체는 돌연변이 S241P를 포함할 수 있다.
당업자는 또한 항체는 다양하게 번역 후 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 변형의 유형 및 정도는 종종 항체를 발현하는 데 사용되는 숙주 세포주 뿐만 아니라, 배양 조건에 의존한다. 상기 변형은 글리코실화, 메티오닌 산화, 디케토피페라진 형성, 아스파테이트 이성질체화 및 아스파라긴 탈아미드화에서의 변형을 포함할 수 있다. 빈번한 변형은 (문헌 [Harris, RJ. Journal of Chromatography 705:129-134, 1995]에 기술된 바와 같은) 카복시펩티다제의 작용으로 인한 카복시 말단 염기성 잔기(예컨대, 리신 또는 아르기닌)의 손실이다. 그러나, 본 발명의 Ab4856 실시양태의 중쇄 또는 경쇄에 C 말단 리신은 없다.
한 예에서, 본원에서 제공하는 하나 이상의 CDR은 바람직하지 못한 잔기 또는 부위, 예컨대, 시스테인 잔기 또는 아스파트산(D) 이성질체화 부위 또는 아스파라긴(N) 탈아미드화 부위를 제거하기 위해 변형될 수 있다.
예를 들어, CDR 중 어느 하나의 것 중의 하나 이상의 시스테인 잔기는 또 다른 아미노산, 예컨대, 세린으로 치환될 수 있다.
한 예에서, 아스파라긴 탈아미드화 부위는 아스파라긴 잔기(N) 및/또는 이웃 잔기를 임의의 다른 적합한 아미노산으로 돌연변이화시킴으로써 하나 이상의 CDR로부터 제거될 수 있다. 한 예에서, 아스파라긴 탈아미드화 부위, 예컨대, NG 또는 NS는 예를 들어, NA 또는 NT로 돌연변이화될 수 있다.
한 예에서, 아스파트산 이성질체화 부위는 아스파트산 잔기(D) 및/또는 이웃 잔기를 임의의 다른 적합한 아미노산으로 돌연변이화시킴으로써 하나 이상의 CDR로부터 제거될 수 있다. 한 예에서, 아스파트산 이성질체화 부위, 예컨대, DG 또는 DS는 예를 들어, EG, DA 또는 DT로 돌연변이화될 수 있다.
한 예에서, N-글리코실화 부위, 예컨대, NLS는 아스파라긴 잔기(N)를 임의의 다른 적합한 아미노산, 예를 들어, SLS 또는 QLS로 돌연변이화시킴으로써 제거될 수 있다. 한 예에서, N-글리코실화 부위, 예컨대, NLS는 세린 잔기(S)를, 트레오닌(T)을 제외한, 임의의 다른 잔기로 돌연변이화시킴으로써 제거될 수 있다.
한 실시양태에서, 항체 중쇄는 CH1 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하고, 항체 경쇄는 카파 또는 람다인 CL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 중쇄는 CH1 도메인을 포함하고, 항체 경쇄는 카파 또는 람다인 CL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 항체는 중쇄 불변 영역이 변형된 힌지 영역을 포함하는, 인간 TGF-베타에 대해 특이성을 가지는 길항성 항체이다. 따라서, 본 발명은 중쇄가 서열 번호 59, 서열 번호 73, 서열 번호 87 또는 서열 번호 101에 제시된 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 경쇄가 서열 번호 45에 제시된 서열을 포함하거나, 또는 그로 구성된 것인 항체를 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 항체는 서열 번호 59, 서열 번호 73, 서열 번호 87 또는 서열 번호 101에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 45에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 가진다.
중쇄 및 경쇄가 서열 번호 59, 서열 번호 73, 서열 번호 87 또는 서열 번호 101에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 45에 제시된 서열을 포함하는 경쇄와 적어도 80%(바람직하게, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상) 동일하거나, 또는 유사한, 항TGF-베타 항체 또는 그의 결합 단편 또한 제공한다. 한 실시양태에서, 경쇄는 서열 번호 45에 제시된 서열을 가지거나, 또는 그로 구성되고, 중쇄는 서열 번호 59, 서열 번호 73, 서열 번호 87 또는 서열 번호 101에 제시된 서열을 가지거나, 또는 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 경쇄는 서열 번호 45에 제시된 서열을 가지거나, 또는 그로 구성되고, 중쇄는 서열 번호 59에 제시된 서열을 가지거나, 또는 그로 구성된다.
본 발명에 의해 제공되는 항체, 특히, 중쇄 서열 gH13(서열 번호 59) 및/또는 경쇄 서열 gL3(서열 번호 45)을 포함하는 항체 4856에 의해 결합되는 인간 TGF-베타 1, 2 또는 3의 특이적인 영역 또는 에피토프 또한 본 발명에 의해 제공한다.
인간 TGF-베타 1, 2, 또는 3 폴리펩티드의 상기 특이적인 영역 또는 에피토프는 본 발명에 의해 제공되는 항체들 중 어느 하나와 조합하여 당업계에 공지된 임의의 적합한 에피토프 맵핑 방법에 의해 확인될 수 있다. 상기 방법의 예로는 항체에 의해 인식되는 에피토프의 서열을 함유하는, 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 최소 단편을 이용하여 본 발명의 항체에의 결합에 대해 TGF-베타로부터 유래된 다양한 길이의 펩티드(예를 들어, 길이가 약 5 내지 20개, 바람직하게, 약 7개의 아미노산 길이인 영역의 펩티드)를 스크리닝하는 것을 포함한다. TGF-베타 펩티드는 합성에 의해, 또는 TGF-베타 폴리펩티드의 단백질분해 소화에 의해 생성될 수 있다. 항체에 결합되는 펩티드는, 예를 들어, 질량 분광 분석에 의해 확인될 수 있다. 또 다른 예에서, NMR 분광법 또는 X선 결정분석법을 이용하여 본 발명의 항체에 의해 결합되는 에피토프를 확인할 수 있다. 일단 확인되면, 본 발명의 항체에 결합하는 에피토프 단편을, 필요할 경우, 동일한 에피토프에 결합하는 추가의 항체를 수득하기 위한 면역원으로서 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 항체의 결합을 교차 차단하는 항체, 특히, 중쇄 서열(서열 번호 59) 및 경쇄 서열(서열 번호 45)을 포함하는 항체는 유사하게 TGF-베타 1, 2 및 3 활성을 길항시키는 데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 기술된 항체 중 어느 하나의 인간 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에의 결합을 교차 차단하고/거나, 상기 항체 중 어느 하나에 의해 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 결합으로부터 교차 차단되는, 인간 TGF-베타 1, 2 및 3에 대하여 특이성을 가지는 길항성 항체를 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 항체는 상기 본원에 기술된 항체와 동일한 에피토프 에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 교차 차단 중화 항체는 상기 본원에 기술된 항체에 의해 결합된 에피토프와 접해 있고/거나, 중복되는 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 본 측면의 교차 차단 중화 항체는 본 발명의 항체와 동일한 에피토프 또는 상기 에피토프와 접해 있고/거나, 중복되는 에피토프에 결합하지 않는다.
교차 차단 항체는 예를 들어, 인간 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에의 교차 차단 항체의 결합이 본 발명의 항체의 결합을 방해하거나, 또는 그 반대의 경우로 방해하는 경쟁 ELISA 또는 BIA코어 검정법을 사용하는 것과 같이, 당업계의 임의의 적합한 방법을 이용하여 확인될 수 있다.
한 실시양태에서, 중쇄가 서열 번호 59에 제시된 서열을 포함하고, 경쇄가 서열 번호 45에 제시된 서열을 포함하는 항체의 인간 TGF-베타 1, 2 및 3에의 결합을 교차 차단하는, 인간 TGF-베타 1, 2 및 3에 대하여 특이성을 가지는 길항성 항체를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 교차 차단 항체는 서열 번호 59에 제시된 중쇄 서열 및 서열 번호 45에 제시된 경쇄 서열을 포함하는 항체의 결합을 80% 초과만큼, 예를 들어, 85% 초과만큼, 예컨대, 90% 초과만큼, 특히, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 초과만큼, 또는 그 초과로 억제시킨다.
대안적으로, 또는 추가로, 본 발명의 본 측면에 따른 길항성 항체는 서열 번호 59에 제시된 중쇄 서열 및 서열 번호 45에 제시된 경쇄 서열을 포함하는 항체에 의해 인간 TGF-베타 1, 2 및 3에의 결합으로부터 교차 차단될 수 있다. 그러므로, 서열 번호 59에 제시된 중쇄 서열 및 서열 번호 45에 제시된 경쇄 서열을 포함하는 항체에 의해 인간 TGF-베타 1, 2 및 3에의 결합으로부터 교차 차단되는, 인간 TGF-베타 1, 2 및 3에 대하여 특이성을 가지는 길항성 항체 분자 또한 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 본 측면에 의해 제공되는 길항성 항체는 서열 번호 59에 제시된 중쇄 서열 및 서열 번호 45에 제시된 경쇄 서열을 포함하는 항체에 의해 인간 TGF-베타 1, 2 및 3에의 결합으로부터 80% 초과만큼, 예를 들어, 85% 초과만큼, 예컨대, 90% 초과만큼, 특히, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 초과만큼, 또는 그 초과로 억제된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 교차 차단 항체는 완전 인간 항체이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 교차 차단 항체는 인간화 항체이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 예를 들어, 분무에 의한 흡입식 전달에 적합하다. 한 예에서, 본 발명의 항체의 물리적 특성, 예컨대, 결합 친화성 및 효능은 분무에 의해 실질적으로 변경되지 않는다. 한 예에서, 본 발명의 항체는 고도로 안정적이다. 항체 안정성의 한 척도는 용융 온도(Tm)이다. 용융 온도는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 써모플루오르(Thermofluor)(문헌 [Ericsson et al, Analytical Biochemistry 357 (2006) 289-298]) 또는 DSC(시차 주사 열량측정법: differential scanning calorimetry)를 이용하여 측정될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 의해 제공되는 항체는 높은 용융 온도(Tm), 전형적으로, 적어도 75℃인 용융 온도를 가진다. 한 예에서, 본 발명의 항체는 적어도 75℃인 Tm을 가진다. 한 예에서, 본 발명의 항체는 적어도 77℃인 Tm을 가진다. 한 예에서, 본 발명의 항체는 적어도 79℃인 Tm을 가진다.
생물학적 분자, 예컨대, 항체 또는 단편은 산성 및/또는 염기성 작용기를 함유함으로써 분자에 순 양전하 또는 순 음전하를 제공한다. 전체 "관찰된" 전하의 양은 엔티티의 절대 아미노산 서열, 3D 구조에서 하전된 기의 국소적 환경, 및 분자의 환경적 조건에 의존할 것이다. 등전점(pI)은 특정 분자 또는 그의 용매 접근 가능 표면이 순 전기 전하를 보유하지 않는 pH이다. 한 예에서, 본 발명의 TGF-베타 항체 및 단편은 적절한 등전점을 가지도록 조작될 수 있다. 이로써 더욱 강건한 특성, 특히, 적합한 용해도 및/또는 안정성 프로파일 및/또는 개선된 정제 특징을 가지는 항체 및/또는 단편을 얻을 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 원래 확인된 항체의 등전점과 상이한 등전점을 가지도록 조작된 인간화 TGF-베타 항체를 제공한다. 항체는 예를 들어, 아미노산 잔기를 대체시킴으로써, 예컨대, 산성 아미노산 잔기를 하나 이상의 염기성 아미노산 잔기로 대체시킴으로써 조작될 수 있다. 대안적으로, 염기성 아미노산 잔기가 도입될 수 있거나, 산성 아미노산 잔기가 제거될 수 있다. 대안적으로, 분자가 허용될 수 없는 높은 pI 값을 가지는 경우, 필요에 따라, 산성 잔기를 도입하여 pH를 강하시킬 수 있다. pI를 조작할 때, 항체 또는 단편의 바람직한 활성을 유지하도록 주의해야 하는 것이 중요하다. 따라서, 한 실시양태에서, 조작된 항체 또는 단편은 "변형되지 않은" 항체 또는 단편과 동일하거나 실질적으로 동일한 활성을 가진다.
예컨대, ** ExPASY www.expasy.ch/tools/pi_tool.html(2015년 12월 21일 접속)과 같은 프로그램이 항체 또는 단편의 등전점을 예측하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 교차 차단 항체는 적어도 7, 예를 들어, 적어도 8, 예컨대, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8 또는 8.9 또는 적어도 9, 예컨대, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3 또는 9.4인 등전점을 가진다.
본 발명에 의해 제공되는 항체의 친화성은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 이용하여 변경될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러므로, 본 발명은, TGF-베타에 대한 친화성이 개선된 본 발명의 항체 분자의 변이체에 관한 것이다. 상기 변이체는 CDR를 돌연변이화시키는 것(문헌 [Yang et al., 1995, J. Mol. Biol., 254:392-403]), 쇄 셔플링(문헌 [Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783]), E. 콜라이(E. coli)의 돌연변이유발 균주의 이용(문헌 [Low et al., 1996, J. Mol. Biol., 250:359-368]), DNA 셔플링(문헌 [Patten et al., 1997,Curr. Opin. Biotechnol., 8:724-733]), 파지 디스플레이(문헌 [Thompson et al., J. Mol. Biol., 256, 77-88, 1996]) 및 유성 PCR(문헌 [Crameri et al., 1998, Nature, 391:288-291)을 비롯한 다수의 친화성 성숙 프로토콜에 의해 수득될 수 있다. (Vaughan et al.)(상기 문헌 동일)에는 상기 친화성 성숙 방법이 논의되고 있다.
원하는 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 항체는 하나 이상의 이펙터 분자(들)에 접합될 수 있다. 이펙터 분자는 단일 이펙터 분자를 포함하거나, 또는 연결되어 본 발명의 항체에 부착될 수 있는 단일 모이어티를 형성하는 둘 이상의 상기 분자를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이펙터 분자에 연결된 항체 단편을 수득하는 것이 요구되는 경우, 이는 항체 단편을 직접 또는 커플링제에 의해 이펙터 분자에 연결시키는 표준 화학적 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 이펙터 분자를 항체에 접합하는 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌 [Hellstrom et al., Controlled Drug Delivery, 2nd Ed., Robinson et al., eds., 1987, pp. 623-53]; [Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev., 62:119-58] 및 [Dubowchik et al., 1999, Pharmacology and Therapeutics, 83, 67-123] 참조). 특정 화학 방법으로는 예를 들어, WO93/06231, WO92/22583, WO89/00195, WO89/01476 및 WO03/031581에 기술되어 있는 것을 포함한다. 대안적으로, 이펙터 분자가 단백질 또는 폴리펩티드인 경우, 결합은 예를 들어, WO86/01533 및 EP0392745에 기술된 바와 같이, 재조합 DNA 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 이펙터 분자라는 용어는 예를 들어, 항신생물제, 약물, 독소, 생물학적으로 활성인 단백질, 예를 들어, 효소, 다른 항체 또는 항체 단편, 합성 또는 자연적으로 발생된 중합체, 핵산 및 그의 단편, 예컨대, DNA, RNA 및 그의 단편, 방사성핵종, 특히 방사성 아이오다이드, 방사성 동위원소, 킬레이트 금속, 나노입자 및 리포터 기, 예컨대, 형광 화합물 또는 NMR 또는 ESR 분광법에 의해 검출될 수 있는 화합물을 포함한다.
이펙터 분자의 예로는 세포에 유해한(예컨대, 그를 사멸시키는) 임의의 작용제를 비롯한, 세포독소 또는 세포독성제를 포함할 수 있다. 예로는 콤브레스타틴, 돌라스타틴, 에포틸론, 스타우로스포린, 메이탄시노이드, 스폰기스타틴, 리족신, 할리콘드린, 로리딘, 헤미아스텔린, 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜치신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미토크산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 푸로마이신 및 그의 유사체 또는 동족체를 포함한다.
이펙터 분자로 항대사물질(예컨대, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예컨대, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부술판, 디브로모만닛톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라시클린(예컨대, 다우노루비신(이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예컨대, 닥티노마이신(이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 안트라마이신(AMC), 칼리케아미신 또는 두오카르마이신), 및 항유사분열제(예컨대, 빈크리스틴 및 빈블라스틴) 또한 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 이펙터 분자는 킬레이트 방사성핵종, 예컨대, 111In 및 90Y, Lu177, 비스무트213, 칼리포르늄252, 이리듐192 및 텅스텐188/레늄188; 또는 약물, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 알킬포스포콜린, 토포이소머라제 I 억제제, 탁소이드 및 수라민을 포함할 수 있다.
다른 이펙터 분자로는 단백질, 펩티드 및 효소를 포함한다. 관심 효소의 예로는 단백질분해 효소, 하이드롤라제, 리아제, 이소머라제, 트랜스퍼라제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 관심 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드로는 면역글로불린, 독소, 예컨대, 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소 또는 디프테리아 독소, 단백질, 예컨대, 인슐린, 종양 괴사 인자, α-인터페론, 베타-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 또는 조직 플라스미노겐 활성화제, 혈전제 또는 항혈관신생제, 예컨대, 안지오스타틴 또는 엔도스타틴, 또는 생물학적 반응 개질제, 예컨대, 림포카인, 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), 신경 성장 인자(NGF: nerve growth factor) 또는 다른 성장 인자 및 면역글로불린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 이펙터 분자로는 예를 들어, 진단에서 유용한 검출가능한 물질을 포함할 수 있다. 검출가능한 물질의 예로는 각종 효소, 보결 분자단, 형광 물질, 발광 물질, 생체발광 물질, 방사성 핵종, 양전자 방출 금속(양전자 방출 단층촬영용), 및 비방사성 상자성 금속 이온을 포함한다. 진단용 항체에 접합될 수 있는 금속 이온에 대해서는 일반적으로 미국 특허 번호 4,741,900을 참조한다. 적합한 효소로는 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하고; 적합한 보결 분자단으로는 스트렙트아비딘, 아비딘 및 비오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질로는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 및 피코에리트린을 포함하고; 적합한 발광 물질로는 루미놀을 포함하고; 적합한 생체발광 물질로는 루시페라제, 루시페린 및 에쿠오린을 포함하고; 적합한 방사성 핵종으로는 125I, 131I, 111In and 99Tc를 포함한다.
또 다른 예에서, 이펙터 분자는 생체내에서 항체의 반감기를 증가시킬 수 있고/거나, 항체의 면역원성을 감소시킬 수 있고/거나, 상피 장벽을 지나 면역계로의 항체의 전달을 향상시킬 수 있다. 상기 유형의 적합한 이펙터 분자의 예로는 중합체, 알부민, 알부민 결합 단백질 또는 알부민 결합 화합물, 예컨대, WO05/117984에 기술된 것을 포함한다.
한 실시양태에서, TGF-베타와는 독립적인 이펙터 분자에 의해 제공되는 반감기가 이롭다.
이펙터 분자가 중합체일 때, 이는 일반적으로 합성 또는 자연적으로 발생된 중합체, 예를 들어, 임의적으로, 치환된 직쇄 또는 분지쇄 폴리알킬렌, 폴리알케닐렌 또는 폴리옥시알킬렌 중합체 또는 분지형 또는 비분지형 다당류, 예컨대, 동질다당류 또는 이질다당류일 수 있다.
상기 언급된 합성 중합체 상에 존재할 수 있는 구체적인 임의적 치환기로는 하나 이상의 하이드록시, 메틸 또는 메톡시 기를 포함한다.
합성 중합체의 구체적인 예로는 임의적으로, 치환된 직쇄 또는 분지쇄 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌글리콜) 폴리(비닐알콜) 또는 그의 유도체, 특히, 임의적으로, 치환된 폴리(에틸렌글리콜), 예컨대, 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 또는 그의 유도체를 포함한다.
구체적인 자연적으로 발생된 중합체로는 락토스, 아밀로스, 덱스트란, 글리코겐 또는 그의 유도체를 포함한다.
한 실시양태에서, 중합체는 알부민 또는 그의 단편, 예컨대, 인간 혈청 알부민 또는 그의 단편이다.
본원에서 사용되는 바, "유도체"는 반응성 유도체, 예를 들어, 티올 선택적 반응성 기, 예컨대, 말레이미드 등을 포함하는 것으로 의도된다. 반응성 기는 중합체에 직접적으로, 또는 링커 세그먼트를 통해 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 상기 기의 잔기가 항체 단편과 중합체 사이의 연결기로서 생성물의 일부를 형성할 것이라는 것을 이해할 것이다.
중합체의 크기는 필요에 따라 달라질 수 있지만, 일반적으로 평균 분자량은 500 Da 내지 50,000 Da, 예를 들어, 5,000 내지 40,000 Da, 예컨대, 20,000 내지 40,000 Da 범위가 될 것이다. 중합체 크기는 특히 종양과 같은 특정 조직으로 국재화시킬 수 있는 능력 또는 순환 반감기를 연장시킬 수 있는 능력과 같은 생성물의 의도된 용도에 기초하여 선택될 수 있다(리뷰를 위해, 문헌 [Chapman, 2002, Advanced Drug Delivery Reviews, 54, 531-545] 참조). 따라서, 예를 들어, 생성물이 예를 들어, 종양 치료에서의 사용을 위해 순환을 중단하고, 조직으로 침투하도록 의도될 때, 예를 들어, 분자량이 약 5,000 Da인, 저분자량의 중합체를 이용하는 것이 유익할 수 있다. 생성물이 계속 순환 상태 그대로 유지되는 적용인 경우, 예를 들어, 분자량이 20,000 Da 내지 40,000 Da 범위인, 더 높은 고분자량의 중합체를 이용하는 것이 유익할 수 있다.
적합한 중합체로는 폴리알킬렌 중합체, 예컨대, 폴리(에틸렌글리콜), 또는 특히, 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 또는 그의 유도체, 및 특히, 분자량이 약 15,000 Da 내지 약 40,000 Da 범위인 것을 포함한다.
한 예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항체는 폴리(에틸렌글리콜)(PEG) 모이어티에 부착된다. 한 특정 예에서, 항체는 항체 단편이고, PEG 분자는 임의의 이용가능한 아미노산 측쇄 또는 항체 단편에 위치하는 말단 아미노산 작용기, 예를 들어, 임의의 유리 아미노 기, 이미노 기, 티올 기, 하이드록실 기 또는 카복실 기를 통해 부착될 수 있다. 상기 아미노산은 항체 단편에서 자연적으로 발생될 수 있거나, 재조합 DNA 방법을 이용하여 단편으로 조작될 수 있다(예를 들어, US 5,219,996; US 5,667,425; WO98/25971, WO2008/038024 참조). 한 예에서, 본 발명의 항체 분자는, 변형이 이펙터 분자의 부착을 가능하게 하는 하나 이상의 아미노산의 항체의 중쇄의 C 말단 단부에의 부가인 것인, 변형된 Fab 단편이다. 적합하게, 부가된 아미노산은 이펙터 분자가 부착될 수 있는 하나 이상의 시스테인 잔기를 함유하는 변형된 힌지 영역을 형성한다. 둘 이상의 PEG 분자를 부착시키기 위해 다수의 부위가 이용될 수 있다.
적합하게, PEG 분자는 항체 단편에 위치하는 적어도 하나의 시스테인 잔기의 티올 기를 통해 공유적으로 연결된다. 변형된 항체 단편에 부착된 각 중합체 분자는 단편에 위치하는 시스테인 잔기의 황 원자에 공유적으로 연결될 수 있다. 공유 결합은 일반적으로 이황화 결합, 또는 특히, 황-탄소 결합일 것이다. 티올 기가 부착점으로서 이용되는 경우, 적절하게 활성화된 이펙터 분자, 예를 들어, 티올 선택적 유도체, 예컨대, 말레이미드 및 시스테인 유도체가 이용될 수 있다. 활성화된 중합체는 상기 기술된 중합체 변형된 항체 단편의 제조에서 출발 물질로서 이용될 수 있다. 활성화된 중합체는 티올 반응성 기, 예컨대, α-할로카복실산 또는 에스테르, 예컨대, 아이오도아세트아미드, 이미드, 예컨대, 말레이미드, 비닐 술폰 또는 디술파이드를 함유하는 임의의 중합체일 수 있다. 상기 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나(예를 들어, Nektar(이전 Shearwater Polymers Inc.: 미국 앨라배마주 헌츠빌 소재)로부터 입수), 종래 화학 방법을 이용하여 상업적으로 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 특정 PEG 분자로는 2OK 메톡시-PEG-아민(Nektar(이전 Shearwater); Rapp Polymere; 및 SunBio로부터 입수가능) 및 M-PEG-SPA(Nektar(이전 Shearwater)로부터 입수가능)를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체는, 예컨대, EP 0948544 또는 EP1090037에 개시된 방법에 따라 PEG화된, 즉, PEG(폴리(에틸렌글리콜))이 그에 공유적 부착되어 있는 변형된 Fab 단편, Fab' 단편 또는 디Fab이다[또한 문헌 "Poly(ethyleneglycol) Chemistry, Biotechnical and Biomedical Applications", 1992, J. Milton Harris (ed), Plenum Press, New York, "Poly(ethyleneglycol) Chemistry and Biological Applications", 1997, J. Milton Harris and S. Zalipsky (eds), American Chemical Society, Washington DC and "Bioconjugation Protein Coupling Techniques for the Biomedical Sciences", 1998, M. Aslam and A. Dent, Grove Publishers, New York; Chapman, A. 2002, Advanced Drug Delivery Reviews 2002, 54:531-545] 참조]. 한 예에서, PEG는 힌지 영역 내의 시스테인에 부착된다. 한 예에서, PEG 변형된 Fab 단편은 변형된 힌지 영역 내의 단일 티올기에 공유적으로 연결된 말레이미드 기를 가진다. 리신 잔기는 말레이미드 기에 공유적으로 연결될 수 있고, 리신 잔기 상에서 아민 기 각각에 분자량이 대략 20,000 Da인 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 중합체가 부착될 수 있다. 그러므로, Fab 단편에 부착된 PEG의 총 분자량은 대략 40,000 Da일 수 있다.
특정 PEG 분자는 PEG2MAL40K(Nektar(이전 Shearwater)로부터 입수가능)로도 또한 공지된, N,N'-bis(메톡시폴리(에틸렌 글리콜) MW 20,000) 변형된 리신의 2-[3-(N-말레이미도)프로피온아미도]에틸 아미드를 포함한다.
PEG 링커의 대안적 공급처로는, GL2-400MA3(여기서, 하기 구조식에서 m은 5이다), 및 GL2-400MA(여기서, m은 2이다)(n은 대략 450이다)를 공급하는 NOF를 포함한다:
다시 말해, 각 PEG는 약 20,000 Da이다.
따라서, 한 실시양태에서, PEG는 SUNBRIGHT GL2-400MA3으로 공지된, 2,3-비스(메틸폴리옥시에틸렌-옥시)-1-{[3-(6-말레이미도-1-옥소헥실)아미노]프로필옥시} 헥산(2 아암 분지형 PEG, -CH2)3NHCO(CH2)5-MAL, Mw 40,000이다.
추가의 대안적 PEG 이펙터 분자는 하기 유형의 것이다:
한 실시양태에서, 쇄 중 아미노산 226, 예를 들어, (순차적 넘버링에 의해) 중쇄의 아미노산 226에서, 또는 그 부근에서 시스테인 아미노산 잔기를 통해 부착된, PEG화된(예를 들어, 본원에 기술된 PEG를 가지는) 항체, 예컨대, 전장의 항체를 제공한다. 한 실시양태에서, PEG는 서열 번호 101의 Cys 226에 부착된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 PEG 중합체, 예를 들어, 1 또는 2개의 중합체, 예컨대, 40 kDa 중합체 또는 중합체들을 포함하는 Fab-PEG 분자를 제공한다.
본 개시내용에 따른 Fab-PEG 분자는 Fc 단편과는 독립된 반감기를 가진다는 점에서 특히 유익할 수 있다.
한 실시양태에서, 중합체, 예컨대, PEG 분자, 전분 분자 또는 알부민 분자에 접합된 scFv를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 단편은 예를 들어, 반감기를 증가시키기 위해 전분 분자에 접합된다. 접합 방법은 US 8,017,739(본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같이 단백질에서 시작된다.
본원에서 사용되는 바, 리포터 분자는 검출될 수 있는 분자, 예를 들어, 형광 염료, 방사성 표지 또는 다른 검출가능한 엔티티이다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 분자의 중쇄(들) 및/또는 경쇄(들)를 코딩하는 단리된 DNA 서열을 제공한다. 적합하게, DNA 서열은 본 발명의 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄를 코딩한다. 본 발명의 DNA 서열은 예를 들어, 화학적 프로세싱에 의해 제조된 합성 DNA, cDNA, 게놈 DNA 또는 그의 임의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체 분자를 코딩하는 DNA 서열은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 항체 중쇄 및 경쇄의 일부 또는 그 모두를 코딩하는 DNA 서열은 필요에 따라 결정된 DNA 서열로부터, 또는 상응하는 아미노산 서열에 기초하여 합성될 수 있다.
억셉터 프레임워크 서열을 코딩하는 DNA는 당업자에게 널리 이용될 수 있고, 그의 공지된 아미노산 서열에 기초하여 용이하게 합성될 수 있다.
분자생물학의 표준 기술을 이용하여 본 발명의 항체 분자를 코딩하는 DNA 서열을 제조할 수 있다. 원하는 DNA 서열은 올리고뉴클레오티드 합성 기술을 이용하여 완전히 또는 부분적으로 합성될 수 있다. 부위 특이적 돌연변이유발 및 중합효소 연쇄 반응(PCR: polymerase chain reaction) 기술이 적합하게 사용될 수 있다.
적합한 DNA 서열의 예는 도 1에 제시되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 DNA 서열을 포함하는 클로닝 또는 발현 벡터에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 항체를 코딩하는 하나 이상의 DNA 서열을 포함하는 클로닝 또는 발현 벡터를 제공한다. 한 실시양태에서, 벡터는 서열 번호 46 또는 서열 번호 47에 제시된 경쇄 DNA 서열 및/또는 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 102 또는 서열 번호 103에 제시된 중쇄 DNA 서열을 포함한다. 적합하게, 클로닝 또는 발현 벡터는 본 발명의 항체 분자의 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 2개의 DNA 서열, 바람직하게, 각각 서열 번호 47 및 서열 번호 61, 및 적합한 신호 서열을 포함한다. 한 예에서, 벡터는 중쇄와 경쇄 사이에 유전자가 서열을 포함한다(WO03/048208 참조).
벡터를 구성할 수 있는 일반 방법인 형질감염 방법 및 배양 방법이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이와 관련하여, 문헌 ["Current Protocols in Molecular Biology", 1999, F. M. Ausubel (ed), Wiley Interscience, New York and the Maniatis Manual produced by Cold Spring Harbor Publishing]을 참조한다.
또한, 본 발명의 항체를 코딩하는 하나 이상의 DNA 서열을 포함하는 하나 이상의 클로닝 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 임의의 적합한 숙주 세포/벡터 시스템은 본 발명의 항체 분자를 코딩하는 DNA 서열의 발현을 위해 사용될 수 있다. 박테리아, 예를 들어, E. 콜라이 및 다른 미생물 시스템이 이용될 수 있거나, 또는 진핵, 예를 들어, 포유동물, 숙주 세포 발현 시스템 또한 이용될 수 있다. 적합한 포유동물 숙주 세포로는 HEK, CHO, 골수종 또는 하이브리도마 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 분자를 코딩하는 DNA로부터 단백질을 발현시키기에 적합한 조건하에서 본 발명의 벡터를 함유하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 항체 분자를 단리시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 항체 분자를 제조하는 방법을 제공한다.
숙주 세포를 형질감염시키는 데 오직 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드 코딩 서열만이 사용되어야 하는 경우, 항체 분자는 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드만을 포함할 수 있다. 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 포함하는 생성물을 제조하는 경우, 세포주는, 경쇄 폴리펩티드를 코딩하는 제1 벡터, 및 중쇄 폴리펩티드를 코딩하는 제2 벡터인 두 벡터로 형질감염될 수 있다. 대안적으로, 경쇄 및 중쇄 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 포함하는 벡터인 단일 벡터가 이용될 수 있다.
본 발명의 개시내용에 따른 항체 및 단편은 숙주 동물로부터 양호한 수준으로 발현된다. 따라서, 항체 및/또는 결합 단편의 특성이 상업적 규모로 발현시키는 데 적합하다.
따라서, 숙주 세포를 배양하고, 항체 또는 그의 단편을 발현시키고, 이를 단리시키고, 임의적으로, 그를 정제하여 단리된 항체 또는 단편을 제공하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 방법은 이펙터 분자를 단리된 항체 또는 단편에 접합시키는 단계, 예를 들어, 특히 본원에 기술된 것과 같은 PEG 중합체에 접합시키는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 불순물이 칼럼 상에 보유되고, 항체는 용출되도록 하는 비결합 방식으로 음이온 교환 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는, 항체(특히, 본 발명에 따른 항체 또는 단편)를 정제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 정제는 TGF-베타 칼럼 상에서의 친화성 포획을 이용한다.
한 실시양태에서, 정제는 알부민 융합 또는 접합체 분자의 정제를 위해 치바크론 블루(cibacron blue) 또는 유사한 것을 이용한다.
본 방법에서 사용하기에 적합한 음이온 교환 수지로는 Q.FF 수지(GE-Healthcare 공급)를 포함한다. 본 단계는 예를 들어, pH 약 8에서 수행될 수 있다.
본 방법은 예를 들어, pH 약 4 내지 5, 예컨대, 4.5에서 수행되는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하는 초기 포획 단계를 추가로 포함할 수 있다. 양이온 교환 크로마토그래피는 예를 들어, 수지, 예컨대, 캅토S(CaptoS) 수지 또는 SP 세파로스 FF(GE-Healthcare 공급)를 이용할 수 있다. 이어서, 항체 또는 단편은 예를 들어, 200 mM 농도의, 이온성 염 용액, 예컨대, 염화나트륨을 이용하는 수지로부터 용출될 수 있다.
따라서, 크로마토그래피 단계 또는 단계들은 적절할 경우, 1회 이상의 세척 단계를 포함할 수 있다.
정제 방법은 또한 하나 이상의 여과 단계, 예컨대, 정용여과 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 내독소 및/또는 숙주 세포 단백질 또는 DNA로부터 실질적으로 정제된, 특히, 그를 함유하지 않거나, 또는 실질적으로 그를 함유하지 않는, 정제된 항TGF-베타 항체 또는 단편, 예를 들어, 인간화 항체 또는 단편, 특히, 본 발명에 따른 항체 또는 단편을 제공한다.
상기에서 사용된 정제된 형태는 적어도 90%의 순도, 예컨대, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% w/w 이상의 순도를 지칭하는 것으로 의도된다.
실질적으로 내독소를 함유하지 않는 것은 일반적으로 내독소 함량이 항체 생성물 1 mg 당 1 EU 이하인 것, 예컨대, 생성물 1 mg 당 0.5 또는 0.1 EU인 것을 지칭하는 것으로 의도된다.
실질적으로 숙주 세포 단백질 또는 DNA를 함유하지 않는 것은 일반적으로 숙주 세포 단백질 및/또는 DNA 함량이 항체 생성물 1 mg 당 400 ㎍ 이하, 예컨대, 100 ㎍/mg 이하, 특히 적절한 경우, 20 ㎍/mg을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 본 개시내용에 따른, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체(또는 그를 포함하는 약학 조성물)를 제공한다. 본 발명은 또한 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 본 개시내용에 따른, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체(또는 그를 포함하는 약학 조성물)를 제공한다.
본 발명은 또한 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애 치료용 또는 예방용 의약 제조에서, 본 개시내용에 따른, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애를 앓고 있거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 피험체에게 유효량의 본 개시내용에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애를 앓고 있거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 출원에서, TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애는 임의의 적합한 장애일 수 있다. 한 실시양태에서, 병리적 장애는 폐 섬유증, 예컨대, 특발성 폐 섬유증, 폐 고혈압, 예컨대, 폐 동맥 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 따른 항체는 폐 동맥 고혈압을 비롯한 폐 질환 치료에서 사용될 수 있다.
본 개시내용에 따른 항체는 특발성 폐 섬유증 및 폐 동맥 고혈압을 앓고 있는 환자 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명은 흡입식 투여에 의해 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체 Fab 또는 Fab' 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 흡입식 투여에 의한 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애 치료용 또는 예방용 의약 제조에서 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체 Fab 또는 Fab' 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애를 앓고 있거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 피험체에게 유효량의, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체 Fab 또는 Fab' 단편을 흡입식 투여에 의해 투여하는 단계를 포함하는, TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 병리적 장애를 앓고 있거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 피험체를 치료하는 방법을 제공한다.
흡입식 투여에 의해 치료하는 데 적합한 병리적 장애는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 및/또는 3 수준 증가와 연관된 임의의 폐 질환, 예를 들어, 폐 섬유증, 예컨대, 특발성 폐 섬유증(IPF), 예를 들어, 경미한, 중간 정도의, 및/또는 중증의 IPF, 및 낭성 섬유증 및 폐 고혈압, 예컨대, 폐 동맥 고혈압(PAH)으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 경미한 IPF, 예컨대, 경미한 IPF, 예컨대, 폐 고혈압, 특히, PAH 또는 과잉 폐 고혈압과 연관된 경미한 IPF를 치료하는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 IPF 및 폐 고혈압, 예컨대, IPF 및 PAH를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 전신 경화증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 항체는 하기: 폐 섬유증(SSc-ILD); 폐 고혈압, 예를 들어, 결합 조직 질환 연관 폐 고혈압; 또는 IPF 및 폐 고혈압 둘 모두인 것 중 적어도 하나와 연관된 전신 경화증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는, 흡입형 항체 사용은 항체의 전신 투여와 비교하여 폐로의 국부 투여에 의한 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용에 따른 항체 및 단편은 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
본 발명의 항체 분자는 또한 진단에서, 예를 들어, TGF-베타 관여 질환의 생체내 진단 및 영상화에서 사용될 수 있다.
본 발명의 항체가 병리적 병태의 치료 및/또는 예방에서 유용한 바, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체 중 하나 이상의 것과 함께 조합하여 본 발명의 항체 분자를 포함하는 약학 조성물 또는 진단 조성물을 제공한다. 따라서, 의약 제조를 위한 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 조성물은 일반적으로, 보통은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 멸균 약학 조성물의 일부로서 공급될 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 애주번트를 초가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체 중 하나 이상의 것과 함께 본 발명의 항체 분자를 첨가하고, 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물 또는 진단 조성물 제조 방법을 제공한다.
항체 분자가 약학 조성물 또는 진단 조성물 중에서 유일의 활성 성분일 수 있다. 대안적으로, 항체는 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분과 함께 조합하여, 예컨대, 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 따라서, 약학 조성물 또는 진단 조성물 중의 항체 분자는 다른 항체 성분, 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 패밀리(EGFR: epidermal growth factor receptor, HER-2), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR: platelet derived growth factor receptor) 항체, 또는 비항체 성분, 예컨대, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 바수티닙, 제피티닙, 에를로티닙, 템시롤리무스, 반데타닙, 베무라페닙, 크리조티닙, 보리노스타트, 로미뎁신, 보르테조밉, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 페르페니돈, 닌테다닙, 스테로이드 또는 또는 다른 약물 분자, 특히, TGF-베타 결합과 무관한 반감기를 가진 약물 분자를 비롯한, 다른 활성 성분을 동반할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 예를 들어, IPF 치료를 위해 닌테다닙과 함께 투여된다.
본원에서 사용되는 바, "활성 성분"이란, 적절한 용량에서 약리적 효과, 예컨대, 치료 효과를 가진 성분을 지칭한다.
약학 조성물 적합하게 치료 유효량의 본 발명의 항체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "치료 유효량"이라는 용어는 표적화된 질환 또는 병태를 치료하거나, 호전시키거나, 또는 예방하기 위해, 또는 검출가능한 치료적, 약리학적 또는 예방적 효과를 나타내기 위해 필요한 치료제의 양을 지칭한다. 임의의 항체의 경우, 치료 유효량은 세포 배양 검정법에서, 또는 동물 모델에서, 일반적으로, 설치류, 토끼, 개, 돼지 또는 영장류에서 먼저 평가될 수 있다. 또한, 동물 모델을 이용하여 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 이어서, 상기 정보를 이용하여 인간에서 유용한 용량 및 투여 경로를 결정할 수 있다.
인간 피험체를 위한 정확한 치료 유효량은 질환 상태의 중증도, 피험체의 일반적인 건강 상태, 피험체의 연령, 체중 및 성별, 섭식, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감수성 및 요법에 대한 내성/반응에 의해 좌우될 것이다. 상기 양은 통상의 실험에 의해 결정될 수 있고, 임상의의 판단 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료 유효량은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg, 예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 예컨대, 100 mg/kg일 것이다. 특히, 치료 유효량은 0.001 내지 100 mg/kg일 것이다.
약학 조성물은 편리하게는 용량당 미리 결정된 양의 본 발명의 활성 물질을 함유하는 단위 제형으로 제공될 수 있다.
본 개시내용에 따른 항체의 치료 용량은 생체내에서 명백하게 독성 효과를 보이지 않거나, 또는 제한된 독성 효과를 나타낸다.
조성물은 환자에게 개별적으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 작용제, 약물 또는 호르몬과 함께 조합하여(예컨대, 동시에, 순차적으로 또는 별개로) 투여될 수 있다.
각종 염증성 질환을 치료하기 위해 사용되는 항체는 단독으로, 또는 각종의 다른 항염증제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
각종 섬유증성 질환을 치료하기 위해 사용되는 항체는 단독으로, 또는 각종의 다른 항섬유증제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 상기 작용제의 예로는 피르페니돈 및/또는 닌테다닙이 있다.
본 발명의 항체 분자가 투여되는 용량은 치료하고자 하는 질환의 성질, 존재하는 병태의 중증도, 및 항체 분자가 예방 용도로 사용되는지 또는 기존 병태를 치료하기 위해 사용되는지 여부에 의존한다.
투약 빈도는 항체 분자의 반감기 및 그의 효과의 지속 시간에 의해 의존할 것이다. 항체 분자가 짧은(예컨대, 2 내지 10시간) 반감기를 가지는 경우, 1일당 1회분 이상의 용량을 제공할 필요가 있을 수 있다. 대안적으로, 항체 분자가 긴(예컨대, 2 내지 15일) 반감기 및/또는 장시간 지속되는 약력학적(PD) 프로파일을 가지는 경우, 단지 1일당 1회분, 주당 1회분, 또는 심지어 1 또는 2개월마다 1회분의 용량만을 제공할 필요가 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 반감기란, 순환에서의, 예를 들면, 혈청/혈장에서의 분자의 지속 시간을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바, 약력학적 성질이란, 본 개시내용에 따른 분자의 프로파일, 및 특히, 생물학적 작용 지속 시간을 지칭한다.
약학적으로 허용되는 담체는 조성물을 투여받는 개체에게 해로운 항체의 생성을 자체적으로 유도하지 않아야 하고, 독성을 띠지 않아야 한다. 적합한 담체로는 예컨대, 단백질, 폴리펩티드, 리포솜, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자와 같은 천천히 대사되는 큰 거대분자일 수 있다.
약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 광산염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트 및 술페이트, 또는 유기산의 염, 예컨대, 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 및 벤조에이트가 사용될 수 있다.
치료적 조성물 중의 약학적으로 허용되는 담체는 예컨대, 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체를 추가로 함유할 수 있다. 추가로, 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제 또는 pH 완충화 물질이 상기 조성물에 존재할 수 있다. 상기 담체들은 약학 조성물이 환자에 의해 섭취되는 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁제로 제제화될 수 있게 한다.
적합한 투여 형태로는 예컨대, 주사 또는 주입, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입과 같은 비경구 투여에 적합한 형태를 포함한다. 생성물이 주사용 또는 주입용인 경우, 이는 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액제 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 보존제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체 분자는 사용 전에 적절한 멸균 액체로 재구성되는 건조 형태일 수 있다.
일단 제제화되고 나면, 본 발명의 조성물은 피험체에게 직접 투여될 수 있다. 치료하고자 하는 피험체는 동물일 수 있다. 그러나, 하나 이상의 실시양태에서, 조성물은 인간 피험체에게로의 투여에 맞게 적합화된다.
적합하게, 본 개시내용에 따른 제제에서, 최종 제제의 pH는 항체 또는 단편의 등전점 값과 유사하지 않고, 예를 들어, 제제의 pH가 7인 경우, pI는 8-9 또는 그 초과인 것인 적절할 수 있다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이는 궁극적으로 안정성이 개선된 최종 제제를 제공할 수 있으며, 예를 들어, 항체 또는 단편은 용액으로 유지되는 것으로 간주된다.
한 예에서, pH가 4.0 내지 7.0 범위인 약학 제제는 1 내지 200 mg/mL의, 본 개시내용에 따른 항체, 1 내지 100 mM 완충제, 0.001 내지 1%의 계면활성제, a) 10 내지 500 mM 안정제, b) 10 내지 500 mM 안정제 및 5 내지 500 mM 장성 조절제(tonicity agent), 또는 c) 5 내지 500 mM 장성 조절제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심실내, 경피, 피부 통과(예를 들어, WO98/20734 참조), 피하, 복강내, 비내, 장관, 국소, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 경로에 의해 투여될 수 있다. 하이포스프레이(hypospray)도 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 치료적 조성물은 액체 용액제 또는 현탁제와 같은 주사제로서 제조될 수 있다. 주사 전에 액체 비히클 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로도 또한 제조될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체 분자는 흡입 또는 국소적으로 피하에 투여된다. 예를 들어, 항체는 비내로 또는 경구적으로, 예컨대, 흡입에 의해 투여될 수 있다.
조성물의 직접 전달은 일반적으로 피하, 복강내, 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 달성될 수 있거나, 조직의 간질 공간으로 전달될 수 있다. 조성물은 또한 병변 내로 투여될 수도 있다. 투약 치료는 단일 투약 스케줄 또는 다회 투약 스케줄일 수 있다.
조성물 중의 활성 성분이 항체 분자라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 이는 위장관에서 쉽게 분해될 것이다. 따라서, 조성물이 위장관을 이용하는 경로에 의해 투여되어야 하는 경우, 조성물은 분해로부터 항체를 보호하지만, 일단 위장관으로부터 흡수되고 나면, 항체를 방출하는 작용제를 함유할 필요가 있다.
약학적으로 허용되는 담체에 관한 면밀한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, N.J. 1991)]에서 이용가능하다.
한 실시양태에서, 제제는 흡입을 비롯한, 국소 투여용 제제로서 제공된다.
적합한 흡입용 제제는 흡입용 분제, 추진용 가스를 함유하는 계량 에어로졸 또는 추진용 가스를 함유하지 않는 흡입용 용액제(예컨대, 분무 용액제 또는 현탁제)를 포함하다. 활성 물질을 함유하는 본 개시내용에 따른 흡입용 분제는 상기 언급된 활성 물질 단독으로 구성될 수 있거나, 또는 상기 언급된 활성 물질과 생리적으로 허용되는 부형제의 혼합물로 구성될 수 있다.
상기 흡입용 분제는 단당류(예컨대, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예컨대, 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고당 및 다당류(예컨대, 덱스트란), 폴리알콜(예컨대, 소르비톨, 만닛톨, 크실리톨), 염(예컨대, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들과 서로의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류 또는 이당류가 적합하게 사용되며, 락토스 또는 글루코스는 전적으로 그러한 것은 아니지만, 특히 그의 수화물 형태로 사용된다.
폐에서의 침착용 입자는 10 ㎛ 미만, 예컨대, 1-9 ㎛, 예를 들어, 0.1 내지 5 ㎛, 특히 1 내지 5 ㎛의 입자 크기를 필요로 한다. 본 발명의 항체 또는 결합 단편으로 치료하는 데 적합한 폐의 부위에서의 침착과 상관관계가 있는 것으로 여겨지는 바, 활성 성분(예컨대, 항체 또는 단편)의 입자 크기가 가장 중요하다. 예를 들어, 10 ㎛ 이하, 예컨대, 0.1 내지 5 ㎛, 특히, 1 내지 5 ㎛인 입자가 폐의 폐포 구조에 침착될 가능성이 더 크다.
흡입용 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진용 가스가 당업계에 공지되어 있다. 적합한 추진용 가스는 탄화수소, 예컨대, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소, 예컨대, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 및/또는 플루오르화 유도체로부터 선택된다. 상기 언급된 추진용 가스가 단독으로 사용되거나, 또는 그의 혼합물로 사용될 수 있다.
특히 적합한 추진용 가스는 TG 11, TG 12, TG 134a 및 TG227로부터 선택된 할로겐화된 알칸 유도체이다. 상기 언급된 할로겐화된 탄화수소 중 TG134(1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 그의 혼합물이 특히 적합하다.
추진용 가스 함유 흡입용 에어로졸은 또한 다른 성분, 예컨대, 공용매, 안정제, 표면 활성제(계면활성제), 항산화제, 윤활제 및 pH를 조정하기 위한 수단을 함유할 수 있다. 이러한 성분들 모두 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 추진용 가스 함유 흡입용 에어로졸은 최대 5중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 에어로졸은 예를 들어, 0.002 내지 5중량%, 0.01 내지 3중량%, 0.015 내지 2중량%, 0.1 내지 2중량%, 0.5 내지 2중량% 또는 0.5 내지 1중량%의 활성 성분을 함유한다.
대안적으로, 폐로의 국소 투여는 또한, 예컨대, 분무기, 예를 들어, 압축기에 연결된 분무기와 같은 장치를 이용하여 액체 용액 또는 현탁액 제제의 투여에 의해 이루어질 수 있다.
한 실시양태에서, 제제는 분무에 의한 전달을 위한 단위 용량을 함유하는 별개의 앰플로 제공된다.
한 실시양태에서, 항체는 재구성을 위한 동결건조된 형태로, 또는 대안적으로 현탁액 제제로 공급된다.
본 발명의 항체는 용매 중에 분산된 형태, 예컨대, 용액제 또는 현탁제 형태로 전달될 수 있다. 이는 적절한 생리적 용액, 예를 들어, 생리적 염수, 또는 다른 약리적으로 허용되는 용매 또는 완충처리된 용액 중에 현탁될 수 있다. 당업계에 공지된 완충처리된 용액은 약 4.0 내지 5.0의 pH를 달성하기 위해, 물 1 ml당, 0.05 mg 내지 0.15 mg 디소듐 에데테이트, 8.0 mg 내지 9.0 mg NaCl, 0.15 mg 내지 0.25 mg 폴리소르베이트, 0.25 mg 내지 0.30 mg 무수 시트르산, 및 0.45 mg 내지 0.55 mg 시트르산 나트륨을 함유할 수 있다. 현탁제는 예를 들어, 동결건조된 항체를 사용할 수 있다.
치료 현탁액 또는 용액 제제는 또한 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있고, 이는 완충제(예컨대, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 비카보네이트 완충제), 아미노산, 우레아, 알콜, 아스코르브산, 인지질, 단백질(예컨대, 혈청 알부민), EDTA, 염화나트륨, 리포솜, 만닛톨, 소르비톨, 및 글리세롤을 포함한다. 용액제 또는 현탁제는 리포솜 또는 생체분해성 미소구에 캡슐화될 수 있다. 제제는 일반적으로 멸균 제조 프로세스를 이용하여 실질적으로 멸균 형태로 제공될 것이다.
이는 제제화에 사용되는 완충처리된 용매/용액의 여과, 멸균 완충처리된 용매 용액 중에서의 항체의 무균 현탁, 및 당업계의 숙련가에게 친숙한 방법에 의한 멸균 용기로의 제제의 분배에 의한 제조 및 멸균을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 분무용 제제는, 예를 들어, 호일 덮개에 패킹된 단일 투약 단위(예컨대, 밀봉된 플라스틱 용기 또는 바이알)로 제공될 수 있다. 각각의 바이알은 일정 부피, 예컨대, 2 mL의 용매/용액 완충제 중에 단위 용량을 함유한다.
본원에 개시된 항체는 분무를 통해 전달하는 데 적합한 것으로 여겨진다.
본 발명의 항체는 유전자 요법을 이용하여 투여될 수 있다는 것 또한 구상된다. 이를 달성하기 위해, 적절한 DNA 성분의 제어하에 항체 분자의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 DNA 서열을 환자에게 도입시켜 항체 쇄가 DNA 서열로부터 발현되고, 동일반응계내에서(in situ) 어셈블링되도록 한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 예를 들어, 리포터 분자에 접합된, 항체 또는 그의 단편의 시약 또는 진단제로서의 용도를 포함한다. 따라서, 표지된, 본 개시내용에 따른 항체 또는 단편을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용에 따른 항체 또는 단편을 포함하는 칼럼을 제공한다.
따라서, 1) TGF-베타 단백질 (또는 그의 결합 단편)의 정제용 (이는 매트릭스에 접합되고, 친화성 칼럼으로서, 또는 (항TGF-베타의 변형된 형태와 같이) 임의적으로 항Fc 시약에 의해 침전되는, 침전제로서 (예컨대, 변형될 수 있는 또 다른 분자에 의해 인식되는 도메인으로 변형된 형태와 같이) 사용된다)
2) 살아있는, 또는 고정된 세포 상에서 또는 세포에서의 (시험관내 세포에서 또는 조직 또는 세포 절편에서의) TGF-베타의 검출용 및/또는 정량화용 (이를 위한 용도는 항TGF-베타 처리의 효과를 추적 하기 위한 바이오마커로서의 TGF-베타의 정량화를 포함할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 후보물질은 변형된 형태로(예컨대, 또 다른 모이어티의 부가에 의해, 유전적 융합 단백질 또는 화학적 접합체로서, 예컨대, 리포터 분자, 예를 들어, 검출용으로 사용되는 형광 태그의 부가에 의해) 사용될 수 있다),
3) (1) 및 (2)에서 예시된 방식에 의해 변형된 후보물질에의 결합에 의해 표지된 TGF-베타 보유 세포의 정제용 또는 분류용의 시약으로서 사용하기 위한 항TGF-베타 항체 또는 단편을 제공한다.
본 명세서의 문맥에서 포함하는(comprising)이라는 것은 "포함하는(including)"이라는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
기술적으로 적절할 경우, 본 발명의 실시양태는 조합될 수 있다.
실시양태는 본원에서 특정 특징/요소를 포함하는 것으로 기술된다. 본 개시내용은 또한 상기 특징/요소로 구성되거나, 또는 본질적으로 그로 구성되는 별개의 실시양태로 확장된다.
기술에 관한 참고 문헌, 예컨대, 특허 및 출원은 본원에서 참조로 포함된다.
본원에서 구체적으로 및 명확하게 언급된 임의의 실시양태는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 실시양태와 함께 조합하여 고지 사항의 기초를 형성할 수 있다.
본 발명은 단지 예로서 하기 실시예에서 추가로 기술된다:
실시예
본 실시예에서, TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3이라는 용어는 사용하는 것은 각각 도 3b, 3d 및 3f에 제시된 TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3의 성숙한 서열을 지칭하는 것이다.
실시예 1 - 면역화 및 B 세포 배양물 상청액의 1차 및 2차 스크리닝
토끼당 총 용량이 500 ug가 되도록 250 ug 인간 TGF-베타2 단백질(도 3d)과 혼합된 250 ug 인간 TGF-베타1(도 3b) 단백질을 시린지와 함께 활발하게 혼합시켜 동량의 완전 프로인트 애주번트(CFA: complete Freund's adjuvant) 중에 유화된 것을 이용하여 4마리의 암컷 하프-롭(Half-Lop) 토끼(>2 kg)를 피하로 면역화시켰다. 면역화 후 14일째, 귀에서 채혈하면서, 21일 간격으로 불완전 프로인트 애주번트(CFA: incomplete Freund's adjuvant)를 이용하여 토끼에 부스터 주사를 제공하였다. 인간 TGF-베타2 단백질(500 ug)로만 이루어진 최종 투약 이전에 이소폼1/2 믹스를 3회 투약 투여하였다. 10% DMSO/FCS 중에서 제조되고, -80℃에서 냉동된, 비장, 골수 및 말초 혈액 단핵구 세포의 단일 세포 현탁액을 이용한 최종 부스트 후 14일째 종료되었다.
발생된 면역 반응을 ELISA로 측정하였다. 눈크-이뮤노™ 1 맥시소르프™(Nunc-Immuno™ 1 Maxisorp™) 96 웰 마이크로타이터 플레이트를 PBS 중 2 ㎍/ml 인간 TGF-베타1 단백질(Peprotech; #100-21C), PBS 중 0.5 ㎍/ml 인간 TGF-베타2 단백질(R&D systems; 302-B2-010/CF) 또는 인간 TGF-베타-3 단백질(R&D systems; 243-B3-010/CF)로 코팅하고, 4℃에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 플레이트를 각 층 다음에 세척하였다(자동식, PBS + 0.05% Tween으로 4x200 ml 세척). 실온에서(RT: room temperature) 1hr 동안 인큐베이션시켜 PBS 중 1% (w/v) 카세인(VWR Chemicals; 440203H)으로 웰을 차단시켰다. 1% 카세인 중 1/100으로부터의 로그 희석액인 혈청을 첨가하고, RT에서 1시간 30분 동안 인큐베이션시켰다. PBS 중 1% (w/v) 카세인 중의 1/3,000 희석률의 100 ㎕의 염소 항토끼 IgG Fc 특이적 호스래디쉬 퍼옥시다제 항체(Jackson; 111-036-046)를 각 웰에 첨가하고, RT에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 기질인 100 ㎕의 TMB(3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘, 가용성)를 첨가하고, dH2O 중 2.5% 플루오린화나트륨 용액 50 ㎕를 이용하여 반응을 정지시켰다. ELISA 판독기를 이용하여 610 nm에서 광학 밀도(OD: optical density)를 측정하였다.
문헌 [Zubler et al. (1985)]에 의해 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 B 세포 배양물을 제조하였다. 간략하면, 면역화된 토끼로부터의 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell) 유래 B 세포를, 10% FCS(Sigma Aldrich), 2% HEPES(Sigma Aldrich), 2% L-글루타민(Gibco BRL), 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액(Gibco BRL), 0.1% 베타-메르캅토에탄올(Gibco BRL), 0.2% 노르모신(Normocin)(Invivogen), 1% 활성화된 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 상청액 및 감마선 조사를 받은 돌연변이체 EL4 뮤린 흉선종 세포(5x104/웰)로 보충된 200 ㎕/웰 RPMI 1640 배지(Gibco BRL)를 포함하는 바 코딩된 96 웰 조직 배양 플레이트 중에 웰당 대략 5,000개의 세포인 밀도로 5% CO2 대기에서 37℃에서 7일 동안 배양하였다.
TGF-베타1 결합에 대한 1차 스크린:
비오티닐화된 TGF-베타1(Peprotech)로 코팅된 슈퍼아비딘(Superavidin)™ 비드(Bangs Laboratories)를 사용하는 균일 형광 기반 결합 검정법을 사용하여 B 세포 배양물 상청액 중 TGF-베타1 단백질 특이적 항체의 존재를 측정하였다. 제조사의 설명서에 따라 라이트닝-링크® 비오티닐레이션(Lightning-Link® Biotinylation) 키트(Innova Biosciences)를 사용하여 TGF-베타1 단백질을 비오티닐화시켰다.
브라보(Bravo) 자동 액체 취급기(Agilent)를 이용하여 10 ul의 B 세포 배양물 상청액을 바 코딩된 96 웰 조직 배양 플레이트로부터, 비드 상에 고정화된 (10 ul/웰) TGF-베타1을 함유하는 바 코딩된 384 웰 검은색 벽으로 둘러싸인 검정 플레이트로 옮겨 놓았다. 염소 항토끼 IgG Fcγ 특이적 FITC 접합체(Jackson ImmunoResearch)를 이용하여 결합을 밝혀 내었다. TTP 랩테크 미러볼(TTP Labtech mirrorball)® 검출 시스템 상에서 플레이트를 판독하였다.
1차 스크리닝 후, TGF-베타1 결합에 대하여 양성인 상청액을, 베크만(Beckman) 히트-피킹(hit-picking) 로봇 및 -80℃에서 냉동된 세포 배양 플레이트 중의 B 세포를 이용하여 96 웰 바 코딩된 마스터 플레이트 상에서 통합하였다.
TGF-베타 1, 2 및 3에의 결합에 대한 2차 스크린:
상이한 TGF-베타 이소폼에 결합할 수 있는 항체의 능력을 측정하기 위해, 상기 마스터 플레이트 중의 B 세포 상청액을 ELISA 검정법에서 3개의 상이한 TGF-베타 이소폼에 대하여 스크리닝하였다. ELISA 검정법은 상이한 TGF-베타 이소폼 1, 2, 3(Peprotech)을 PBS 중 2 ug/ml로 384 웰 맥시소르프™ 플레이트(ThermoScientific/Nunc) 상에 코팅하는 것을 포함하였다. PBS 중 1% BSA로 플레이트를 차단한 후, 10 ul/웰의 B 세포 배양물 상청액과 함께 인큐베이션시켰다. 2차 HRP 접합된 염소 항토끼 IgG fc 항체(Jackson ImmunoResearch)를 플레이트에 첨가한 후, TMB 기질(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, EMD Millipore로부터 입수; 10 ㎕/웰)과의 결합을 시각화하였다. 바이오테크 시너지 2(BioTek Synergy 2) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 630 nM에서 광학 밀도를 측정하였다.
1차 스크린 및 2차 스크린으로부터의 결과
79마리의 마우스, 래트 및 토끼를 오직 인간 TGF-베타1(서열 번호 114; 도 3b)로만 면역화시키고, 다양한 수준의 양성 TGF-베타 1 결합제를 이용하여 TGF-베타 1 결합에 대하여 스크리닝하였다. 상기 79마리의 상이한 면역화된 래트, 마우스 및 토끼 동물로부터 2,656개의 항인간 TGF-베타 1 결합제가 확인되었다. 그러나, 이들 웰 중 오직 831개만이 2차 스크린에서 3개의 이소폼 모두에 대하여 결합을 보였다.
상기 기술된 바와 같이, 4마리의 토끼를 인간 TGF-베타 1 및 인간 TGF-베타 2, 둘 모두로 면역화시켰다. 상기 4마리의 토끼로부터의 전체 혈청을 1차 스크린에서 분석하였고, TGF-베타 1 결합에 대하여 1,367개의 웰이 양성을 나타내었고, 이어서, 2차 차 스크린에서 3개의 TGF-베타 이소폼 1, 2 및 3 모두에의 결합에 대해 스크리닝하였고, 그 결과, 1,026개의 웰이 3개의 TGF-베타 이소폼 모두에 결합하는 것으로 나타났다.
이어서, 1차 및 2차 스크리닝 후, 3개의 이소폼 모두에 결합하는 것으로 입증된 B 세포 웰을 활성 차단에 대하여 검정하였다.
재조합 TGF-베타 1을 이용한 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법
HEK-블루 TGF-베타 세포(HEK-블루 TGF-베타 세포주; Invivogen)를 이용하여 리포터 유전자 검정법을 개발하였다. HEK-블루 TGF-베타 세포주는 비색 검출 시약으로 검출되는 SEAP의 발현에 의해 TGF-베타 존재에 반응한다. TGF-베타를 중화시킬 수 있는 항체는 리포터 세포주에서 발생되는 신호를 감소시킬 것이다. TGF-베타 1을 중화시킬 수 있는 시험 작용제의 능력을 사정하였다.
항체를 3배로 적정하거나, 또는 단일 농도로 첨가하고, 50,000 HEK-블루 TGF-베타 세포 첨가 전 30분 동안 시험 배지(DMEM, 4.5 g/l 글루코스, 10% (v/v) 우태아 혈청, 50 U/ml 페니실린, 50 ㎍/ml 스트렙토마이신, 100 ㎍/ml 노르모신, 2 mM L-글루타민) 중에서 인간 TGF-베타 이소폼 1, 2 또는 3 (50 pg/ml TGF-베타 이소폼)과 함께 인큐베이션시키고, 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션시켰다. TGF-베타에 의한 활성화에 대한 반응으로 세포에 의해 생산되는 SEAP를, 37℃에서 1시간 동안 콴티 블루(Quanti Blue)(Invivogen) 시약 첨가, 및 630 nm에서의 흡광도에 의한 검출에 의해 검출하였다. HEK-블루 TGF-베타 세포 및 TGF-베타를 함유하는 웰로부터 최대 신호가 발생되었고, 과량의 TGF-베타 중화 항체를 사용하였을 때, 최소 신호가 발생되었다.
BSN.4856을 함유하는 B 세포 배양물 상청액을 단일 점 TGF-베타1 리포터 유전자 검정법(마스터 플레이트 3142, 웰 D012로부터)으로 검정하였다. 항체는 TGF-베타1의 80% 억제를 보였다. 검정 플레이트에서의 최대 및 최소 신호에 기초하여 농도 반응 검정법으로부터의 억제율(%)을 계산하였다.
실시예 2 - 시험관내 검정법에서의 B 세포로부터의 가변 영역 유전자의 클로닝 및 발현 및 재조합 Fab 활성의 특징 규명
실시예 1에서의 결합 ELISA 및 차단 리포터 유전자 검정법으로부터의 데이터를 통해 가변 영역 회수를 위한 웰을 선별할 수 있었다. 관심 유전자로부터 항체 가변 영역 유전자를 회수하기 위해서는, B 세포의 이종 집단이 존재하기 때문에, 주어진 웰 중 항원 특이적 B 세포를 확인할 수 있도록 하기 위해 데콘볼루션 단계를 수행하여야 했다. 이는 형광 초점 방법(문헌 [Clargo et al., mAbs Vol. 6, Iss. 1, 2014])을 사용하여 달성되었다. 간략하면, 양성 웰로부터 면역글로불린 분비 B 세포를, 비오티닐화된 TGF-베타1로 코팅된 스트렙트아비딘 비드(New England Biolabs) 및 염소 항토끼 Fcγ 단편 특이적 FITC 접합체(Jackson ImmunoResearch)의 1:1,200의 최종 희석액과 혼합하였다. 37℃에서 1시간 동안 정적 인큐베이션 후, 항원 특이적 B 세포 주변의 형광 할로의 존재에 기인하여 상기 B 세포를 확인할 수 있었다. 이어서, 올림푸스(Olympus) 현미경을 사용하여 확인된 상기 개별 B 세포를 에펜도르프(Eppendorf) 현미 조작 장치로 채취하고, PCR 튜브 내에 놓아 두었다.
중쇄 및 경쇄 가변 영역 특이적 프라이머를 사용하여 역전사(RT: reverse transcription)-PCR에 의해 단일 세포로부터 항체 가변 영역 유전자를 회수하였다. 2 라운드의 PCR을 수행하였고, 여기서, 네스티드 2° PCR에서는 3' 및 5' 단부에 제한 부위가 도입되었고, 이를 통해 가변 영역이, 힌지가 없는 토끼 Fab(VH) 또는 토끼 카파(VL) 포유동물 발현 벡터로 클로닝될 수 있었다. 엑스피펙타민™ 293(ExpiFectamine™ 293)(Invitrogen)을 사용하여 엑스피-293(Expi-293) 세포를 중쇄 및 경쇄 구성물로 함께 공동 형질감염시키고, 재조합 항체를 1 ml 부피의 48 딥 웰 블록 중에서, 또는 30 mL 규모의 삼각 플라스크 중에서 발현시켰다. 7일 동안의 발현 휴, 정제되지 않은 일과성 상청액을 수확하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 ELISA에 의해 결합에 대해, 및 리포터 유전자 검정법에서 차단에 대해 다시 시험하였다. ELISA에서 재조합 4856 토끼 Fab가 3개의 이소폼 모두에 결합하는 것으로 확인되었다. 서열은 도 1b에 제시되어 있다.
발현된 4856 토끼 Fab 분자를 소규모 진공 기반 정제 시스템을 사용하여 친화성 포획에 의해 정제하였다. 간략하면, 1 ml의 감마바인드 플러스(GammaBind +)™ 비드(GE Healthcare)를 첨가하기 전, 30 ml 세포 배양물로부터의 상청액을 0.22 ㎛ 멸균 여과시켰다. 이어서, 진공을 가하여 상청액을 제거하기 전 1시간 동안, 상청액/비드 혼합물을 텀블링시켰다. 비드를 PBS로 세척한 후, 0.1 M 글리신(pH 2.7)로 용출시켰다. 용출된 분획을 중화시키고, 완충제를 PBS로 교환한 후, 0.22 ㎛ 멸균 여과시켰다. 최종 분석은 A280에 의한 농도 측정; SEC-UPLC(BEH200 칼럼, Waters)에 의한 순도; 및 PTS-엔도세이프(PTS-Endosafe)™ 카트리지 시스템(Charles River)에 의한 내독소로 구성되었다.
실시예 3 - 시험관내 검정법에서의 재조합 토끼 Fab 활성의 특징 규명
재조합 TGF-베타 1, 2 및 3을 이용한 HEK-SEAP-SBE 리포터 유전자 검정법:
이어서, 정제된 토끼 Fab를 실시예 1에 기술된 바와 같이 TGF-베타 리포터 유전자 검정법에서 TGF-베타 1, 2 및 3에 대한 10 포인트 용량 반응으로 시험하였다(n=2). TGF-베타 이소폼 1, 2 및 3을 50 pg/ml로 첨가하고, TGF-베타 1, 2 및 3을 중화시킬 수 있는 항체의 능력을 사정하였다.
4 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 데이터를 피팅하였다(도 4a, 4b 및 4c). 곡선의 변곡점에 기초하여 IC50을 계산하였다(표 1).
TGF-베타1-, TGF-베타2- 및 TGF-베타3-구동 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법에서 정제된 토끼 Fab 4856은 억제시켰고, IC50은 각각 0.04, 0.01, 및 0.54 nM이었다.
내인성 TGF-베타 BxPC3 및 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법:
Bx-PC3 세포(ATCC) 및 HEK-블루 TGF-베타 세포주(Invivogen)로 구성된 공동 배양 시스템을 개발하였다. BXPC-3 세포는 TGF-베타를 구성적으로 생산하고, 활성화시킨다. HEK-블루 TGF-베타 세포주는 비색 검출 시약으로 검출되는 SEAP의 발현에 의해 TGF-베타 존재에 반응한다. TGF-베타를 중화시킬 수 있는 항체는 리포터 세포주에서 발생되는 신호를 감소시킬 것이다.
HEK-블루 TGF-베타 세포를 10% FCS를 포함하는 DMEM 중 웰당 100,000개의 세포로 플레이팅하고, 37℃에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 시험 작용제를 0.2% (w/v) BSA를 함유하는 무혈청 DMEM 중에 3배로 희석하고, HEK-블루 TGF-베타 세포에 첨가하였다. BxPC3 세포를 0.2% (w/v) BSA를 함유하는 무혈청 DMEM 중에 웰당 50,000개의 세포로 첨가하고, 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션시켰다. BX-PC3 및 HEK-블루 TGF-베타, 둘 모두를 함유하는 웰로부터 최대 신호가 발생되었고, 과량의 TGF-베타 중화 항체를 사용하였을 때, 최소 신호가 발생되었다. 37℃에서 1시간 동안 콴티블루 시약 첨가, 및 630 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 SEAP를 검출하였다.
정제된 4856 토끼 Fab를 BxPC3-HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법에서 검정하였다(n=3). 검정법에서의 최대 및 최소 신호에 기초하여 농도 반응 검정법으로부터의 억제율(%)을 계산하였고, 4 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 데이터를 피팅하였다(도 5). 곡선의 변곡점에 기초하여 IC50을 계산하였다(표 2).
BxPC3-HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법에서 BSN.4856.rbFab는 억제시켰고, IC50은 3.7 nM이었다.
4856 토끼 Fab의 친화도
BIA코어™ T200(GE Healthcare)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 TGF-β 이소폼 1, 2, 및 3에 대한 4856 토끼 Fab의 친화도를 측정하였다.
TGF-β 이소폼 1, 2, 및 3(Peprotech)을 대략 150 RU 수준으로 플로우셀(Flowcell) 2, 3 및 4(각각) 상에 아민 커플링 화학법을 통해 CM5 시리즈 S(CM5 Series S) 칩 상에 고정화시켰다. HBS-EP 완충제(10 mM HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% 계면활성제 P20; GE Healthcare)를 런닝 완충제로서 사용하였다. 4856 토끼 Fab를 30 ㎕/min 유속으로 다양한 농도의(200 nM 내지 12.5 nM) 3개의 이소폼 모두에 걸쳐 적정하였다. 10 uL/min 유속으로 10 mM HCl 2 x 10 ㎕ 주사에 의해 표면을 재생시켰다.
표준 방법에 따라 BIA코어™ T200 평가 소프트웨어(버전 1.0)를 사용하여 배경 차감 결합 곡선을 분석하였다. RI=0과 함께 '이종 리간드 피팅' 알고리즘을 사용하여 4856 토끼 Fab에 대한 동력학적 파라미터를 측정하였다. 동력학적 파라미터가 하기 표 3에 요약되어 있다.
리신 잔기를 통하 각각의 TGFβ 이소폼의 BIA코어™ 센서 칩에의 고정화가 항체의 한 결합 도메인에의 결합을 차단시켰고, 이로써 2차 약한 상호작용(KD1)이 일어난 것으로 여겨진다. 데이터를 이종 모델에 피팅하여 2개의 독립 결합 이벤트에 대하여 설명하였다. 더 높은 친화도 성분(KD2)이 비차단 상호작용을 나타내고 따라서, 시험 항체의 가장 대표적인 친화도 측정값을 나타내는 것으로 여겨진다.
실시예
4 - 항체 4856의
키메라
및 인간화
그래프트
생성
추가로 최적화시키기 위해 항체 Fab 4856을 높은 친화도로 3개의 TGF-베타 이소폼 모두와 결합할 수 있는 그의 능력과 조합하여 HEK-블루™-SBE 리포터 유전자 검정법 및 BxPC3-HEK-블루™ SBE 리포터 유전자 공동 배양 검정법, 둘 모두에서의 그의 탁월한 억제 활성에 기초하여 선별하였다.
키메라 항체 4856
항체 4856의 가변 영역을 별개의 중쇄 및 경쇄 발현 벡터로 클로닝하고, (힌지가 없는) 인간 Fab 단편으로서 발현시켰다.
말단절단된 힌지를 포함하는 인간 감마-1 CH1 불변 영역(G1m17 알로타입)을 코딩하는 DNA 및 6개의 히스티딘 잔기로 이루어진 C 말단 태그를 함유하는 벡터 pMhFab-HIS6으로 VH 유전자(서열 번호 17)를 클로닝하였다. 인간 카파 불변 영역(K1m3 알로타입)을 코딩하는 DNA를 함유하는 벡터 pMhCK로 VL 유전자(카파)(서열 번호 13)를 클로닝하였다.
중쇄 및 경쇄 벡터의 엑스피293F(Expi293F)™ 세포로의 일과성 공동 형질감염에 의해 항체를 발현시켰다.
인간화 항체 4856
토끼 항체 V-영역으로부터의 CDR을 인간 생식 세포 항체 V-영역 프레임워크 상에 그래프팅함으로써 항체 4856을 인간화시켰다.
항체의 활성을 회복시키기 위해, 토끼 V-영역으로부터의 다수의 프레임워크 잔기 또한 인간화 서열에서 유지시켰다. 이들 잔기는 (Adair et al.) (1991) (Humanised antibodies. WO91/09967)에 의해 개요된 프로토콜을 사용하여 선별되었다. 인간 생식 세포(억셉터) V-영역 서열과 함께 토끼 항체 (도너) V-영역 서열의 정렬은 디자인된 인간화 서열과 함께 도 2a 및 2b에 제시되어 있다.
도너 서열로부터 억셉터 서열로 그래프팅되는 CDR은 문헌 [Kabat et al. (상기 문헌 동일)]에서와 같이 정의되되, 단, 예외적으로, CDRH1의 경우, 이는 조합된 코티아/카바트 정의가 사용된다(문헌 [Adair et al. 상기 문헌 동일] 참조).
DNA2.0 인크.(DNA2.0 Inc.)에 의한 자동화된 합성법에 의해 다수의 변이체 중쇄 및 경쇄 V-영역 서열을 코딩하는 유전자를 디자인하고, 구성하였다. 일부 경우에서는 잠재적인 아스파트산 이성질체화 부위를 변형시키는 CDR 내의 돌연변이를 비롯한, 올리고뉴클레오티드 지정 돌연변이유발에 의해 VH 및 VK 유전자를 변형시킴으로써 중쇄 및 경쇄 V-영역, 둘 모두의 추가 변이체를 생성하였다.
E. 콜라이 및 포유동물 세포에서 인간화 4856 Fab 항체가 발현될 수 있도록 하기 위해 상기 유전자를 다수의 벡터로 클로닝하였다. 변이체 쇄, 및 그의 조합을 모체 항체 대비 그의 효능, 그의 생물리학적 특성 및 하류 프로세싱에 대한 적합성에 대하여 사정하여 gL3 경쇄 그래프트 및 gH13 중쇄 그래프트를 선별하였다.
인간 V-영역 IGKV1-5 + JK4 J-영역(도 1i, 이는 또한 IMGT®로부터 이용가능, www.imgt.org, 최근 접속일 2016년 1월 5일)을 항체 4856 경쇄 CDR을 위한 억셉터로서 선택하였다. 그래프트 gL3 중 경쇄 프레임워크 잔기는 모두 인간 생식 세포 유전자로부터의 것이되, 단, 예외적으로, 잔기 1, 2, 3 및 71(카바트 넘버링)의 경우, 여기서, 각각 도너 잔기 알라닌(A1), 티로신(Y2), 아스파트산(D3) 및 티로신(Y71)은 유지되었다. 잔기 A1, Y2, D3 및 Y71의 보유는 인간화 항체의 완전한 효능을 위해 필수적이었다.
인간 V-영역 IGHV3-21 + JH5 J-영역(도 1i, 이는 또한 IMGT®로부터 이용가능, www.imgt.org, 최근 접속일 2016년 1월 5일)을 항체 4856 중쇄 CDR을 위한 억셉터로서 선택하였다. 다수의 토끼 항체와 마찬가지로, 항체 4856의 VH 유전자는 선택된 인간 억셉터의 것보다 짧다. 인간 억셉터 서열과 함께 정렬되었을 때, 항체 4856의 VH 영역의 프레임워크 1에는 인간화 항체에서 유지되는 N 말단 잔기가 없다(도 2b). 4856 토끼 VH 영역의 프레임워크 3에는 또한 베타 시트 가닥 D와 E 사이의 루프 중의 2개의 잔기(75 및 76)가 없고: 그래프트 gH13 중의 갭은 선택된 인간 억셉터 서열로부터의 상응하는 잔기(리신 75, K75; 아스파라긴 76, N76)로 충전되어 있다(도 2b). 그래프트 gH13, gH23 및 gH29 중의 중쇄 프레임워크 잔기는 모두 모두 인간 생식 세포 유전자로부터의 것이되, 단, 예외적으로, 잔기 48, 49, 73 및 78(카바트 넘버링)의 경우, 여기서, 각각 도너 잔기 이소류신(I48), 글리신(G49), 세린(S73) 및 발린(V78)은 유지되었다. 잔기 E1, V2, Q3, I48, G49, S73 및 V78의 보유는 인간화 항체의 완전한 효능을 위해 필수적이었다.
그래프트 gH20 중 프레임워크 잔기는 모두 모두 인간 생식 세포 유전자로부터의 것이되, 단, 예외적으로, 잔기 48, 69, 71, 73 및 78(카바트 넘버링)의 경우, 여기서, 각각 도너 잔기 이소류신(I48), 메티오닌(M69), 리신(K71), 세린(S73) 및 발린(V78)은 유지되었다.
그래프트 gH13, gH20, gH23 및 gH29의 CDRH3 중의 잔기 98은 글리신(G98)으로부터 알라닌(A98) 잔기로 돌연변이화되었고, 이로써, gH13, gH20, gH23 및 gH29 서열로부터 잠재적인 아스파트산 이성질체화 부위가 제거되었다.
잔기 N100e 및 G100f의 잠재적인 아스파라긴 탈아미드화 부위(도 2b)는 G100f에서 A100f로 돌연변이화시킴으로써 gH23 그래프트에서 제거되었고, N100e에서 D100e로 돌연변이화시킴으로써 gH29 그래프트에서 제거되었다.
인간화 4856 Fab의 발현
원래의 4856 Fab 단편을 구성하고, 포유동물 발현 벡터로서 시험하였다. 최고 수율을 얻기 위하여, E. 콜라이 원형질막주위 발현에 적합하도록 그래프트의 코돈 사용빈도를 변화시켰다. 그래프트를, 기존에 일관된 고수율을 제공하였고, 프레임워크 서열과 매칭되도록 변경된 상응하는 코돈을 제공한 이전 인간화 Fab와 정렬시켰다.
E. 콜라이에서의 인간화 4856 Fab 발현을 위해, 인간화 중쇄 V-영역 유전자(서열 번호 54, 서열 번호 68, 서열 번호 82 또는 서열 번호 96) 및 경쇄 V-영역 유전자(서열 번호 40)를, 인간 C-카마 불변 영역(K1m3 알로타입) 및 인간 감마-1 CH1 영역(G1m17 알로타입)을 코딩하는 DNA를 함유하는 UCB 발현 벡터 pTTOD로 클로닝하였다. Fab 발현을 유도하기 위해 IPTG를 사용하여, E. 콜라이 fkpA 및 dsbC 유전자 또한 발현 플라스미드 내로 도입시켰는데, 이는 상기 샤페론 단백질의 공동 발현이 유가식 발효 동안 E. 콜라이 균주에서 인간화 Fab의 수율을 개선시키는 것으로 밝혀졌지 때문이다. 4856 Fab 경쇄 및 중쇄 및 FkpA 및 DsbC 폴리펩티드 모두 IPTG 유도성 tac 프로모터의 제어하에서 단일 다중 시스트론으로부터 발현되었다.
5 ml 자동 유도 방법을 사용하여 E. 콜라이 생산 균주 MXE016에서 Fab 발현을 시험하였다. FkpA 및 DsbC 샤페론 조합이 수득되는 Fab의 수율을 실질적으로 증가시켰다.
포유동물 세포에서의 인간화 4856 Fab의 발현을 위해,인간화 경쇄 V-영역 유전자를 인간 C-카파 불변 영역(K1m3 알로타입)을 코딩하는 DNA 서열에 연결하여 인접한 경쇄 유전자(서열 번호 41)를 생성하였다. 인간화 중쇄 V-영역 유전자를 인간 감마-1 CH1 영역(G1m17 알로타입)을 코딩하는 DNA 서열에 연결하여 인접한 중쇄 유전자(서열 번호 55, 서열 번호 69, 서열 번호 83 또는 서열 번호 97)를 생성하였다. 중쇄 및 경쇄 유전자를 포유동물 발현 벡터 pMXE692 셀카(Cellca) 벡터 DGV 4856 gL3 gH13 VL VH로 클로닝하였다.
E. 콜라이 유래 4856 Fab gL3gH13의 비아코어 친화도 측정
상기 기술된 방법에 따라 E. 콜라이에서 제조된 항체 4856 gL3gH13을, BIA코어 T200(GE Healthcare)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는, TGF-β 이소폼 1, 2, 및 3에 대한 친화도에 대하여 시험하였다. 인간 TGF-β 이소폼 1, 2, 및 3(Peprotech)을 대략 20 RU 수준으로 플로우셀 2, 3 및 4(각각) 상에 아민 커플링 화학법을 통해 CM5 시리즈 S 칩 상에 고정화시켰다. HBS-EP 완충제(10 mM HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% 계면활성제 P20, GE Healthcare)를 런닝 완충제로서 사용하였다. 항체 4856 gL3gH13Fab를 30 ㎕/min 유속으로 다양한 농도의(200 nM 내지 1.56 nM) 3개의 이소폼 모두에 걸쳐 적정하였다. 10 uL/min 유속으로 10 mM HCl 2 x 10 ㎕ 주사에 의해 표면을 재생시켰다.
표준 방법에 따라 T200 평가 소프트웨어(버전 1.0; GE Healthcare)를 사용하여 배경 차감 결합 곡선을 분석하였다. 실시예 3에 기술된 바와 같이, RI=0과 함께 이종 피팅 알고리즘을 사용하여 동력학적 파라미터를 측정하였고, 값은 하기 표 4에 제시되어 있다. 앞서 표 3에서의 토끼 버전의 Fab와 같이, 표 4의 KD2는 항체 4856 gL3gH13Fab에 대한 비차단 결합 값을 나타내는 것으로 여겨진다.
분석적 겔 여과를 수행하여 항체 그래프트 4856 gL3gH13이, 잠재 연관 펩티드를 포함하는 TGF-베타 1의 전장의 서열에 결합하는지 여부를 측정하였다. 데이터를 통해 항체 4856 gL3gH13은 잠재 연관 펩티드를 포함하는 전장의 TGF-베타 1에 결합하지 않는 것으로 나타났다(데이터는 제시되지 않음).
실시예
5 - 인간화
그래프트의
시험관내
억제 활성
재조합 TGF-베타 1, 2 및 3을 이용한 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법에서의 억제 활성:
실시예 1에 기술된 바와 같이 재조합 TGF-베타 1, 2 및 3을 이용하는 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법에서 TGF-베타 1, 2 및 3에 대한 10 포인트 용량 반응으로 4856 인간화 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29의 억제 활성시험하였다. TGF-베타 이소폼 1, 2 및 3을 50 pg/ml로 첨가하고, TTGF-베타 1, 2 및 3을 중화시킬 수 있는 항체의 능력을 사정하였다. 4 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 데이터를 피팅하였다. 곡선의 변곡점에 기초하여 IC50을 계산하였다(표 5). 인간화 그래프트, 특히, gL3gH13 및 gL3gH20이 TGF-베타 1, 2 및 3 활성을 중화시키는 데 효과적이었다는 것을 표 5로부터 알 수 있다.
내인성 TGF-베타 BxPC3 및 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법에서의 억제 활성:
실시예 3에 기술된 바와 같이 BxPC3 및 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 공동 배양 검정법에서 4856 인간화 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29의 억제 활성을 분석하였다. 검정법에서의 최대 및 최소 신호에 기초하여 농도 반응 검정법으로부터의 억제율(%)을 계산하였고, 4 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 데이터를 피팅하였다. 곡선의 변곡점에 기초하여 IC50을 계산하였고, 그 결과는 표 6에 제시되어 있다. 인간화 그래프트, 특히, gL3gH13, gL3gH20 및 gL3gH29가 본 검정법에서 세포에 의해 발현되고, 활성화된 TGF-베타를 중화시키는 데 효과적이었다는 것을 표 6으로부터 알 수 있다.
실시예
6 - 아드리아마이신 유도성의
시험관내
신장 섬유증 모델에서의 인간화 4856 그래프트의 억제 활성
아드리아마이신 유도성 신장병증은 인간 사구체 경화증 및 요세관간질성 섬유증과 유사한 병리적 특징을 가지는, 잘 확립된 후천성 신장 섬유증 설치류 모델이다. 사구체간질 세포는 아드리아마이신에 대해 반응하는 섬유증성 표현형에 관여하는 주요 세포 유형 중 하나이다. 아드리아마이신 처리에 대한 섬유증성 반응에 대한 인간 시험관내 모델을 확립하였고, 세포외 매트릭스(ECM: extracellular matrix) 성분의 침착을 조정할 수 있는 항체 4856 Fab의 TGF-베타-중화 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29의 능력에 대해 사정하였다.
1차 인간 신장 사구체간질 세포(HRMC: human renal mesangial cell, Innoprot)를 10 nM 아드리아마이신의 존재 및 시험 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29 및 대조군 Fab(0.2 내지 6,000 nM 범위의 3배 순차적 희석액)의 존재하에서 1.6x104개의 세포/㎠로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 인큐베이션시킨 후, 0.25M NH4OH/25 mM 중에 (37℃에서 30 min) 용해시키고, 침착된 ECM을 빙냉 메탄올에서 고정시켰다(-20℃에서 30 min). 피브로넥틴(AlexaFluor488 접합된 Ebioscience 53-9869-82), 콜라겐 I 및 III(Millipore 토끼 다중클론 항체 AB745 및 AB747), 및 콜라겐 타입 IV(Efluor660 접합된 Ebioscience 50-9871-80)에 대하여 면역염색한 후, 하이 콘텐츠 영상화에 의해 개별 ECM 성분의 침착을 검출하였다. 영상을 획득하고, 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics Arrayscan)에 의해 형광 강도를 검출하였다. Fab 부재하에 아드리아마이신으로 처리된 세포를 함유하는 웰로부터 최대 신호가 발생되었고, 세포가 아드리아마이신에 노출되지 않았던 웰에서 최소 신호가 수득되었다.
검정법에서의 최대 및 최소 형광 강도에 기초하여 농도 반응 검정법으로부터의 억제율(%)을 계산하였고, 4 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 데이터를 피팅하였다. 제시된 영상 및 플롯은 3회의 반복 실험을 나타내는 것이다.
도 6은 명시된 농도의 TGF-베타-중화 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29 또는 대조군 Fab의 존재에서 및 10 nM 아드리아마이신에 대한 반응으로 이루어지는 HRMC에 의한 ECM 침착에 관한 대표적인 영상을 보여주는 것이다.
도 7은 아드리아마이신 시험관내 검정법에서 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29에 대한 대표적인 농도 반응 곡선을 보여주는 것이다.
4개의 시험된 TGF-베타-중화 Fab 그래프트는 HRMC에 의한 아드리아마이신 유도성 ECM 침착을 억제시켰다(하기 표 7).
실시예
7 -
시험관내
인간 간질성 폐 섬유증 모델에서의 인간화 4856
그래프트의
억제 활성
상피 손상 및 섬유아세포 활성화는 섬유증성 프로세스 동안 ECM 축적을 일으키는 중요한 이벤트이다. 시험관내 간질성 폐 섬유증 모델을 확립시키기 위해, 1차 인간 소기도 상피 세포(SAEpC, ATCC) 및 IPF 환자로부터 단리된 폐 섬유아세포(ATCC)를 사용하여 검정법을 개발하였다. 상피 세포 배지 중에서의 상기 두 세포 유형의 공동 배양은 심지어 추가 자극이 없는 경우에서도 유의적인 ECM 침착을 유도하고, 이는 항섬유증제에 관한 연구를 가능하게 한다.
1 ㎠당 1.8x104개의 1차 인간 소기도 상피 세포(SAEpC) 및 동일한 개수의 IPF 폐 섬유아세포를 플레이팅하고(총 3.6x104개의 세포/㎠), 37℃, 5% CO2에서 7일 동안 공동 배양하였다. 4856 Fab 그래프트 gL3gH13, 및 대조군 Fab를 0.03 내지 1,000 nM 범위 내에서 3배로 적정하였다. 7일 동안 공동 배양한 후, 프레스토 블루(Presto Blue)를 사용하여 세포 생존능에 대해 사정한 후, 세포를 0.25 M NH4OH/25 mM 트리스 중에 (37℃에서 30 min) 용해시키고, 침착된 ECM을 빙냉 메탄올에서 고정시켰다(-20℃에서 30 min). 피브로넥틴, 및 콜라겐 타입 I, III, IV 및 V에 대하여 면역염색한 후, 하이 콘텐츠 영상화에 의해 개별 ECM 성분의 침착을 검출하였다. 영상을 획득하고, 셀로믹스 어레이스캔에 의해 형광 강도를 검출하였다. 비처리된 공동 배양에서 최대 신호가 발생되었고, 과량의 Fab를 사용한 경우에 최소 신호가 발생되었다.
검정법에서의 최대 및 최소 신호에 기초하여 농도 반응 검정법으로부터의 억제율(%)을 계산하였고, 4 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 데이터를 피팅하였다. 곡선의 변곡점에 기초하여 IC50을 계산하였다. 제시된 영상 및 플롯은 3회의 반복 실험을 나타내는 것이다.
도 8은 명시된 농도의 4856 Fab 그래프트 gL3gH13 및 대조군 Fab의 존재하에서의 SAEpC 및 IPF 섬유아세포 공동 배양에 의한 ECM 침착에 관한 영상을 보여주는 것이다.
도 9는 인간 폐 공동 배양 검정법에서의 4856 Fab 그래프트 gL3gH13 및 대조군 Fab의 농도 반응 곡선을 보여주는 것이다.
표 7은 폐 공동 배양 검정법에서의 4856 Fab 그래프트 gL3gH13에 의한 ECM 침착의 억제에 관한 효능 결과를 보여주는 것이다(3회의 반복 실험으로부터의 기하 평균).
SAEpC 및 IPF 섬유아세포의 공동 배양에서의 ECM 침착은 4856 Fab 그래프트 gL3gH13에 의해 억제되었다.
실시예
8 -
시험관내
인간 신장 섬유증 모델에서의 인간화 4856
그래프트의
억제 활성
TGF-베타 1, 2 또는 3으로 자극을 받은 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포(RPTEC: renal proximal tubular epithelial cell)의 단일 배양, 및 (비자극하의) 인간 신장 섬유아세포(HRF: human renal fibroblast)와 인간 신장의 근위 요세관 상피 세포(RPTEC)와의 공동 배양에 관한 세포외 매트릭스(ECM) 축적 검정법을 사용하여 인간 1차 신장 세포에서 피브로넥틴 및 콜라겐 침착을 억제시킬 수 있는 4856 Fab gL3gH13의 능력을 사정하였다.
인간 신장의 근위 요세관 상피 세포(RPTEC, Innoprot) 및 인간 신장 섬유아세포(HRF, InnoProt)를 최종 부피 50 ㎕로 세포 기초 배지 + 0.5% Fc 및 보충제(ATCC) 중, 0.1 내지 100 ㎍/mL(0.2-2,000 nM)의 항TGF-베타 항체 (gL3gH13 Fab) 또는 대조군 Fab의 존재하에, 및 RPTEC의 단일 배양인 경우, 10 ng/ml TGF-베타1(Peprotech), TGF-베타2 (R&D) 또는 TGF-베타3 (R&D)의 존재하에서, 또는 RPTEC 및 HRF의 공동 배양인 경우, 외인성 TGF-베타의 부재하에서(비자극하에서) 384 웰 검은색 투명 바닥 플레이트(Corning) 중에서 웰당 2,000개의 세포로 시딩하였다(공동 배양에서의 비 1:1).
37℃, 5% CO2에서 7일 동안 인큐베이션시킨 후, 세포를 PBS 중에서 세척하고, 37℃에서 15 min 동안 20 ㎕ 0.25 M NH4OH/25 mM 트리스로 용해시켰다. 매트릭스를 PBS 중에서 3회 세척하고, -20℃에서 30 min 동안 40 ㎕ 100% 메탄올 중에 고정시키고, PBS 중에서 3회 세척한 후, 항피브로넥틴(eBiosciences), 항콜라겐 I(Millipore), 항콜라겐 III(Millipore), 항콜라겐 IV(eBiosciences) 및 항콜라겐 V(Abcam) 항체를 사용하여 염색하였다. "셀로믹스 셀헬쓰(Cellomics CellHealth)" 프로파일링 바이오어플리케이션 및 10x 대물렌즈(새 X1 카메라)(2x2 비닝(1104x1104 픽셀/필드))하에서 3-채널 프로토콜을 사용하여 셀로믹스 어레이스캔 HC 판독기 상에서 플레이트를 스캐닝하였다.
비록 콜라겐 IV 판독에 대한 데이터가 생성되기는 하였지만, 허용불가능한 검정 윈도우 및 변동성에 기인하여 그 결과를 배제시켰다.
그 결과는, gL3gH13 Fab가 RPTEC 단일 배양 시스템에서의, 및 RPTEC 및 HRF 공동 배양 시스템에서의 내재적으로 제조된 TGF-베타에 의한 TGF-베타1, 2 및 3 유도성의 피브로넥틴 및 콜라겐 I, III 및 V 축적을 억제시킬 수 있다는 것을 보여주는, 하기 표 9, 및 도 10a, b, c 및 d 및 도 11a 및 b에 제시되어 있다.
실시예
9 -
생체내
폐 섬유증
뮤린
모델
i) 7일 시험감염
급성 블레오마이신 유도성 폐 손상 모델은 마우스의 폐에 직접 글리코펩티드 블레오마이신을 국부 투여하는 것을 포함한다. 이는 플라스미노겐 활성인자 억제제 1(PAI-1: Plasminogen Activator Inhibitor-1) 증가와 연관된 염증성 반응을 유도하고, 이는 결국에는 폐 섬유증을 유발하게 된다. PAI-1은 TGF-베타에 의하여 전사에 의해 조절되고, 염증성 세포의 동원 및 세포외 매트릭스(ECM)의 침착을 유도하는 강력한 섬유형성 매개인자로서 작용할 수 있다(문헌 [Ghosh and Vaughan, 2012, J Cell Physiol, 227: 493-507]).
예컨대, PAI-1 억제와 같이, 섬유발생을 제한하는 시험 항TGF-베타 Fab에 미치는 임의의 효과가, 폐로 직접 전달된 범(pan) 특이적 항TGF-베타 차단 Fab가 인간에서의 폐 섬유증용으로서 실행가능한 치료제라는 것을 뒷받침해 줄 수 있는 증거를 제공한다.
4856 Fab 그래프트(인간화)를 비내(i.n) 경로를 통해 마우스의 폐로 직접 국부적으로 투여하였다. 블레오마이신 시험감염(o.p; 0.05 U/마우스) 1시간 전 및 6시간 후, C57/BL6 마우스에 4856gL3gH13 또는 4856gL3gH29(i.n; 200 ㎍/마우스)를 투여하였다. 이어서, 7일째 종료될 때까지 매 12시간마다 마우스는 4856gL3gH13 또는 4856gL3gH29(i.n; 200 ㎍/마우스)를 받았다. 종료 후 즉시, 기관지폐포 세척액(BAL: bronchoalveloar lavage fluid)을 수집하고, ELISA에 의해 PAI-1 총 농도를 측정하였다. 블레오마이신으로 처리된 대조군 대비로 일원 AVONA에 의해 통계적 분석을 수행하였다.
두 4856Fab(4856gL3gH13 및 4856gL3gH29)의 상기 투여 결과는 도 12에 제시되어 있다. 도 12는, 염수로 시험감염된 대조군 마우스와 비교하였을 블레오마이신으로 시험감염된 마우스에서 BAL 중의 PAI-1 수준은 크게 상승되어 있었고, 인간화 Fab 4856gL3gH13 및 4856gL3gH29가 폐로 직접 전달되었을 때 각각 49% 및 64%만큼 블레오마이신 유도성 PAI-1를 억제시킬 수 있었다는 것을 보여주는 것이다.
제2 연구에서, 블레오마이신 시험감염(o.p; 0.05 U/마우스) 1시간 전 및 6시간 후,C57/BL6 마우스에 인간화 4856gL3gH13(i.n; 20, 60, 200 ㎍/마우스)을 투여하였다. 이어서, 7일째 종료될 때까지 매 12시간마다 마우스는 4856gL3gH13을 받았다. 종료 후 즉시, BAL를 수집하고, ELISA에 의해 PAI-1 총 농도를 측정하였다. 블레오마이신으로 처리된 대조군 대비로 일원 AVONA에 의해 통계적 분석을 수행하였다. *p≤0.05, ** p≤0.005, ***p≤0.0005, ****p≤0.00005.
본 시스템에서 4856gL3gH13의 양호한 효능을 입증하기 위해, 도 13은 상이한 용량에서의 4856gL3gH13이 블레오마이신 유도성 PAI-1에 미치는 효과를 예시한다. 앞서 제시된 바와 같이, 블레오마이신은 BAL PAI-1 수준 증가를 유도하고, 상기 수준은 200 ㎍/마우스 i.n 4856gL3gH13을 사용한 경우에는 최대 76%까지, 및 60 ㎍/마우스 i.n 4856gL3gH13을 사용한 경우에는 최대 45%까지 유의적으로 억제될 수 있다.
이는 국부적으로 전달된(i.n) 4856gL3gH13이 급성 블레오마이신 유도성 PAI-1을 유의적으로 억제시키고, 폐에서 TGF-베타를 국부적으로 억제시킬 수 있고, 잠재적으로는 원치않는 전신 이벤트를 막을 수 있다는 것을 입증한다.
ii) 28일 시험감염
더욱 장기간의 블레오마이신 시험감염 효과는 폐 섬유증을 일으키고, 이에, 블레오마이신 시험감염 1일째부터 뿐만 아니라, 블레오마이신 시험감염 13일째부터 28일 동안 예방적으로 뮤린화 4856gL3gH13(이하 4856으로 명명)을 투약받은 마우스에서 유사한 연구를 수행하였다. 상기에서 나중에 수행된 4856 투여는 치료 시작 전 폐에서 섬유증이 더욱 완전하게 확립될 수 있도록 한다.
폐에서의 ECM 침착 및 근섬유아세포 분화 약화에 의해 4856이 블레오마이신 유도성 폐 섬유증에 미치는 영향을 사정하였다. 피크로 시리우스 레드(PSR: Picro Sirius Red)를 사용하여 콜라겐에 대해 염색함으로써 파라핀 포매된 폐 조직에서 조직학적으로 ECM 침착을 측정하였다. 이는 소화된 폐 조직에서의 하이드록시프롤린 수준의 정량적 분석 결과, 그 수준이 더 많은 것으로 입증되었다. 하이드록시프롤린은 콜라겐의 주요 성분이며, 조직 중 콜라겐 양을 추정하는 데 사용될 수 있다. 추가로, α-평활근 액틴(α-SMA: α-Smooth Muscle Actin)에 대한 면역조직학적(IHC: immunohistochemical) 염색을 사용하여, 폐에서 콜라겐 침착의 원인이 되는 것으로 간주되는 지배적인 세포 유형인 근섬유아세포의 개수를 측정하였다. 추가로, 인간화된-모체 억제 데카펜타플레직 동족체 2 및 3(p-Smad2/3: phosphorylated-Mothers against decapentaplegic homolog 2 and 3) 억제 또한 IHC에 의해 측정하여 4856에 의한 TGFβ 신호전달 경로의 특이적인 억제를 입증하였다. 선정된 블레오마이신으로 시험감염된 대조군 대비 독립 표본(unpaired) t 검정을 사용하여 모든 통계치를 측정하였다. *p=0.05; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.0001.
a) 4856은 폐에서 블레오마이신 유도성 콜라겐 침착을 호전시킨다.
1일째부터 28일째까지 4856으로 처리. 마우스(수컷 c57BL/6; n=8/군)를 28일 동안 염수(i.t, 50 ㎕) 또는 블레오마이신(i.t, 50 ㎕; 0.5 mg/mL)으로 처리하였다. 추가로, 마우스를 1일째부터 28일째까지 1일 2회에 걸쳐 비히클(i.n, 25 ㎕) 또는 4856(i.n, 25 ㎕; 400 ㎍/마우스)으로 처리하였다.
1일째부터 28일째까지 4856으로 처리. 마우스(수컷 c57BL/6; n=8/군)를 12일 또는 28일 동안 염수(i.t, 50 ㎕) 또는 블레오마이신(i.t, 50 ㎕; 0.5 mg/mL)으로 처리하였다. 추가로, 마우스를 13일째부터 28일째까지 1일 2회에 걸쳐 비히클(i.n, 25 ㎕) 또는 4856(i.n, 25 ㎕; 400 ㎍/마우스)으로 처리하였다.
검정. 좌엽 전체를 6 h 동안 4% 포르말린 중에서 고정시키고, 파라핀에 포매시켰다. 5 ㎛ 절편으로 절단하고, PSR로 염색하였다. 니콘 이클립스 80i(Nikon Eclipse 80i) 현미경(Nikon: 네덜란드 바드후베도르프 소재)을 사용하여 영상을 포착하고, 이미지J(ImageJ)(V. 1.42q, 미국 국립 보건원(National Institutes of Health): 미국 소재)를 사용하여 마우스당 최소 4개 필드에서의 섬유증성 부위를 분석하였다. 하이드록시프롤린 검정법을 사용하여 우측 폐의 3개의 하엽(홀 폐엽, 심장 폐엽 및 횡경막 폐엽) 중의 콜라겐 단백질 양을 측정하였다. 120℃에서 3시간 동안 6 M HCl 중에서의 소화 후, 6 M NaOH를 이용하여 샘플의 pH를 pH 6으로 조정하였다. 이후, 0.06 M 클로라민 T를 각 샘플에 첨가하고, 실온에서 20 min 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 3.15 M 과염소산 및 20% p-디메틸아미노벤즈알데히드를 첨가하고, 샘플을 60℃에서 추가로 20 min 동안 인큐베이션시켰다. 스펙트라 MAX 190(Spectra MAX 190) 마이크로플레이트 분광 광도계를 이용하여 557 nm에서 흡광도를 측정하였다.
결과. 미세분무기를 사용하여 블레오마이신을 기관내(i.t: intratracheal) 점적 주입하였을 때(50 ㎕; 0.5 mg/mL), 염수(0.9% NaCl, 블레오마이신의 용매)의 i.t. 점적 주입으로 처리된 대조군 마우스와 비교하여 폐 섬유증이 두드러지게 유도된 것으로 나타났다. 이는 폐에서 PSR 염색 증강 및 하이드록시프롤린 함량 상승으로 입증된다(도 14 및 15). 추가로, 이러한 섬유증성 변화는 12일 이후보다는 28일 이후에 더 현저하게 나타났고(도 15), 이는 시간이 경과함에 따라 섬유증 중증도가 증대되었다는 것을 제안하는 것이다.
1일째부터 28일째까지 4856으로 처리하였을 때(25 ㎕ i.n; 400 ㎍/마우스; 1일 2회), PSR(도 14a) 및 폐에서의 하이드록시프롤린 함량(도 14b), 둘 모두 유의적으로 감소되었다. 이는 4856이 블레오마이신 유도성 폐 섬유증을 예방할 수 있다는 것을 제안하는 것이다. 추가로, 블레오마이신으로 시험감염된 마우스에게 13일째부터 28일째까지 4856을 투여한 결과, 이는 비히클로 처리된 마우스와 비교하여 28일째 관찰된 PSR(도 15a) 및 하이드록시프롤린(도 15b)의 진행적 증가를 유의적으로 제한하였다. 이는 4856이 섬유증이 분명히 나타난 후에 제공되었을 때에도 질환 진행을 제한할 수 있다는 것을 제안하는 것이다.
b) 4856은 폐에서 블레오마이신 유도성 근섬유아세포 분화를 호전시킨다.
마우스(수컷 c57BL/6; n=8/군)를 12일 또는 28일 동안 염수(i.t, 50 ㎕) 또는 블레오마이신(i.t, 50 ㎕; 0.5 mg/mL)으로 처리하였다. 추가로, 마우스를 1일째부터 28일째까지 또는 13일째부터 28일째까지 1일 2회에 걸쳐 비히클(i.n, 25 ㎕) 또는 4856(i.n, 25 ㎕; 400 ㎍/마우스)으로 처리하였다. 근섬유아세포는 α-평활근 액틴(α-SMA)의 발현을 특징으로 한다. 단일클론 항αSMA 항체(클론 1A4, Sigma-Aldrich: 독일 슈타인하임 소재)와 함께 인큐베이션시킴으로써 α-SMA 양성인 섬유아세포를 검출하였다. 호스래디쉬 퍼옥시다제 표지된 2차 항체 및 3,3-디아미노벤지딘 테트라하이드로클로라이드(DAB)(Sigma-Aldrich)를 이용하여 발현을 시각화하였다. 단일클론 마우스 IgG 항체(Calbiochem: 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 이소타입 대조군으로 사용하였다. 마우스당 4개의 상이한 필드를 평가하였다.
블레오마이신 투여는 또한 IHC에 의하면 α-SMA의 발현을 특징으로 하는 폐에서의 근섬유아세포 분화 증가를 유도하였다(도 16). 도 16a는 폐에서의 블레오마이신 유도성 근섬유아세포 분화가 1일째부터 28일째까지의 4856의 i.n 투여에 의해 억제되었다는 것을 도시한 것이다. 추가로, 12일 내지 28일 블레오마이신 처리 사이에 α-SMA 발현의 유의적인 증가는 없었지만, 13일째부터 28일째까지의 4856 투여는 또한 근섬유아세포 분화를 유의적으로 약화시켰다. 추가로, 12일 동안 단독 진행된 블레오마이신 처리 후에 관찰된 α-SMA 발현 수준 아래로 감소되었고, 이는 상기 시점에서 섬유증성 프로세스가 역전될 수 있다는 것을 제안한다(도 16b).
c) 4856은 폐에서 블레오마이신 유도성 TGF-β 신호전달을 억제시킨다.
마우스(수컷 c57BL/6; n=8/군)를 12일 또는 28일 동안 염수(i.t, 50 ㎕) 또는 블레오마이신(i.t, 50 ㎕; 0.5 mg/mL)으로 처리하였다. 추가로, 마우스를 1일째부터 28일째까지 또는 13일째부터 28일째까지 1일 2회에 걸쳐 비히클(i.n, 25 ㎕) 또는 4856(i.n, 25 ㎕; 400 ㎍/마우스)으로 처리하였다. 폐 절편을 염소 항pSmad2/3 항체(Santa Cruz Biotechnology: 독일 하이델베르크 소재) 및 타입 I 콜라겐 항체(Abcam: 영국 케임브리지 소재)로 염색하였다. HRP 접합된 또는 알렉사 플루오르 항체(Life Technologies: 독일 다름슈타트 소재)를 2차 항체로서 사용하였다. 비관련 이소타입 매칭된 항체가 대조군으로서의 역할을 하였다. 핵을 DAPI(Santa Cruz Biotechnology)로 염색하였다. 니콘 이클립스 80i 현미경(Nikon: 네덜란드 바드후베도르프 소재)을 사용하여 염색을 시각화하였다. 마우스당 3개의 상이한 필드에서 타입 1 콜라겐 양성 세포에서의 pSmad2/3의 발현을 사정하였다.
블레오마이신 유도성 폐 섬유증은, 염수로 처리된 대조군과 비교하여 12일째 타입 1 콜라겐 양성 세포에서의 pSmad2/3 발현의 증가, 및 28일째 그의 더 크게 이루어진 증가와 연관이 있었다(도 17b). 1일째부터 28일째까지(도 17a) 및 13일째부터 28일째까지(도 17b) 4856으로 처리하였을 때, 이는 염수로 처리된 대조군의 pSmad2/3 발현 수준 아래로 pSmad2/3 발현을 유의적으로 억제시켰고, 이는 TGFβ-의존성 Smad2/3 인산화가 4856에 의해 완전하게 차단되었다는 것을 제안하는 것이다. 추가로, 13일째부터 28일째까지 투약된 4856이 12일 동안의 블레오마이신 시험감염 + 비히클 이후에 관찰되는 블레오마이신 유도성 pSmad2/3 발현 증가를 역전시킬 수 있고, 이는 근섬유아세포 분화에서 관찰된 효과와 상관관계를 가진다.
d) 요약
4856은 블레오마이신 유도성 폐 섬유증 뮤린 모델에서 강력한 항섬유증성 효과를 발휘하였고, 콜라겐 침착(PSR 염색), 콜라겐 축적(하이드록시프롤린 검정법), 근섬유아세포 분화(α-SMA 발현), 및 정규 TGF-β 신호전달 활성화(pSmad2/3 발현)에서 조직학적 변화를 호전시켰다. 추가로, 4856은 1일째부터 28일째까지 예방적으로, 또는 섬유증성 변화가 이미 분명하게 나타난 후 13일째부터 28일째까지 개입으로서 투약되었을 때, 효과가 있는 것으로 입증되었다. 이는 폐에서 TGFβ를 국부적으로 억제시킬 수 있고, 잠재적으로는 원치않는 전신 이벤트를 막을 수 있다는 가설을 뒷받침한다.
실시예
10 - 인간화 4856
Fab
그래프트의
생물리학적
분석
항체 4856의 인간화 그래프트: gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23, gL3gH29에 대해 일련의 생화학적 및 생물리학적 분석을 실시하여 개발 및 투여 안전성에 대하여 가장 강력한 분자를 스크리닝하고, 선별하였다. 분석은 특징, 예컨대, Tm(언폴딩 중점에서의 용융 온도); 실험상 pI, 및 기체-액체 경계면에서의 응집 안정성(제조에서 전단 응력 및 분무 안정성 모사); 및 탈아미드화 성향 비교를 포함하였다.
열 안전성 측정(Tm)
형광 기반 열 이동 검정법(이는 또한 써모플루오르 검정법으로도 지칭된다)을 수행하여 Tm(언폴딩 중점에서의 용융 온도)을 측정함으로써 정제된 분자의 열 안전성을 사정하였다. 반응 믹스는 5000X 스톡 용액으로 희석된, 5 ㎕의 30x SYPRO® 오렌지(SYPRO® Orange) 염로(Invitrogen), 및 0.12 mgml- 1의 45 ㎕의 샘플(PBS 중 pH 7.4)을 함유하였다. 10 ㎕의 믹스를 사중으로 384 PCR 광학 웰 플레이트에 분배하고, 7900HT 패스트 리얼-타임 PCR 시스템(7900HT Fast Real-Time PCR System)(Applied Biosystems) 상에서 진행시켰다. PCR 시스템 가열 장치를 램프 속도를 1.1℃min-1로 하여 20℃ 내지 99℃로 설정해 두었다. 전하 결합 장치는 웰 중의 형광 변화를 모니터링하였다. 강도 증가를 플롯팅하고, 기울기(들)의 변곡점을 사용하여 Tm을 생성하였다.
Tm(언폴딩 중점에서의 용융 온도)을 써모플루오르 검정법에 의해 측정하였다. 본 방법에서, 열적 램핑 동안 노출되는 소수성 영역에 결합시킴으로써 SYPRO 오렌지(형광 염료)를 사용하여 언폴딩 프로세스를 모니터링한다. Tm 값이 높을수록 분자 안정성 및 개발가능성 및 분무 응력 강건성이 높다.
예상대로, 모든 분자에 대하여 Fab 언폴딩 도메인과 등가인 하나의 언폴딩 도메인이 관찰되었다. 결과는 하기 표 10에 요약되어 있다.
분자를 그의 용융 온도에 기초하여 등급화할 수 있다: gL3gH13이 가장 높은 용융 온도를 가지는 것으로 나타났고, HC CDR3(gL3gH29)에서의 N109G의 D109G로의 치환이 용융 온도를 2℃ 감소시켰고, gL3gH23 및 gL3gH20, 둘 모두 용융 온도에서 2℃의 추가 감소를 보였다. gL3gH13이 79℃로 용융 온도가 가장 높았고, 이를 통해 gL3gH13은 Fab가 분무 후에도 충분한 생물학적 활성을 유지하여야 하는 경우, 분무를 통한 폐로의 국부 전달용으로서 탁월한 후보물질이 된다.
실험상 pI 및 전하 변이체의 분석
전체 모세관 영상화 cIEF ICE3 시스템(ProteinSimple)을 사용하여 정제된 샘플을 분석하였다. 하기: 30 ㎕ 샘플(HPLC 등급수 중 1 mg/ml 스톡으로부터), 35 ㎕의 1% 메틸셀룰로스 용액(ProteinSimple), 4 ㎕ pH 3-10 양쪽성 전해질(Pharmalyte), 0.5 ㎕의 4.65 및 0.5 ㎕ 9.77 합성 pI 마커(ProteinSimple), 12.5 ㎕의 8 M 우레아 용액을 혼합하여 샘플을 제조하였다. HPLC 등급수를 사용하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 보충하였다. 혼합물을 짧게 와동시켜 확실하게 완전히 혼합시키고, 분석 전에 10,000 rpm으로 3분 동안 원심분리하여 기포를 제거하였다. 샘플을 1.5 kV에서 1 min 동안, 이어서, 3 kV에서 5 min 동안 포커싱하고, 프로테인심플(ProteinSimple) 소프트웨어를 사용하여 모세관의 A280 영상을 촬영하였다. 생성된 전기영동도를 먼저 iCE3 소프트웨어를 사용하여 분석하고, pI 값을 부여하였다(pI 마커 사이의 선형 관계). 이어서, 엠파워(Empower) 소프트웨어(Waters)를 사용하여 보정된 전기영동도를 통합하였다.
모든 리드 후보물질의 pI는 높았고(하기 표 11 참조), 이에, 예상된 제제 pH에서 분자의 전체 분자 전하가 대략 0일 될 가능성(응집 위험이 증가된 경우)은 없다. 실험상 pI는 모든 분자에 대하여 유사한 것으로 나타났고, 이에, 분자들을 구별할 수는 없었다.
기체-액체 계면에서의 응집 성향
PBS(pH 7.4) 중 1 mgml-1의 정제된 샘플(3 x 250 ㎕ 분취물)을 에펜도르프 맥시메이트(Eppendorf Mixmate)를 사용하여 1.5 ml 에펜도르프 중에서 25℃에서 1,400 rpm으로 와동시켰다. 분광 광도계(Varian)를 사용하여 595 nm에서의 흡광도를 수득함으로써, 와동 후 다양한 시점에서의 혼탁 발생에 대해 샘플을 분석하였다. 데이터는 시간 대비로 플롯팅되었다.
와동시킴으로써 모든 리드 후보물질에 응력을 가하여 기체-액체 계면에서의 응집 안정성에 관한 정보를 제공하였다. 이는 제조 동안의 전단 뿐만 아니라, 분무 동안의 잠재적인 안정성을 모사하는 역할을 한다. 최대 144시간까지 595 nm에서의 탁도를 측정함으로써 응집 안정성을 모니터링하였다. 응집 속도는 느렸고(낮은 흡광도 값), 그래프트 사이에 어떤 차이도 관찰되지 않았다.
탈아미드화 상태 Asn(N)109(중쇄 CDR3) 분석
gL3gH13, gL3gH20(둘 모두 N109G) 및 gL3gH23(N109A)의 경우, 중쇄 CDR3 중에 탈아미드화 모티프가 존재한다. 상기 부위에서의 화학적 불안정성은 생성물의 불균질성 및 면역원성을 초래할 수 있다. 그래프트 gL3gH29는 탈아미드화 위험을 최소화시키면서, 후보물질로서의 적합성을 시험하기 위해, 상기 부위에 D109G를 가진다(탈아미드화 생성물).
정제 후 즉시 gL3gH13, gL3gH20 및 gL3gH23에 대한 중쇄 CDR3 중의 N109에서의 기초 탈아미드화율(%)을 (i) 트립신 소화/펩티드 맵핑/질량 분석법 및 (ii) 모세관 영상화 등전 포커싱(ICE3)에 의해 측정하였다. 3개 분자를 탈아미드화를 촉진시키는 것으로 공지된 가속화된 응력 조건(pH 8, 37℃)에 가함으로써 N109 부위가 탈아미드화(암모니아 손실; 산성 종 생성)되는 속도/성향을 측정하였다.
(i) 질량 분석법
분취물(50 ㎍)을 DTT로 환원시키고, 아이오도아세트아미드로 알킬화시킨 후, 실온에서 밤새도록 트립신(1:20w/w)으로 소화시켰다. 소화물(~2 ㎍)을 0.2% 포름산/물로 평형화된 C18 칼럼(1 x 150 mm BEH-300) 상에 주입하여 분석하였다. 생성된 펩티드를 아세토니트릴 구배를 이용하여 20 ㎕/분으로 +ve-이온 모드로 작동되는 써모 퓨젼(Thermo Fusion) 질량 분석계로 용출시켰다. 데이터 의존적 획득(DDA: Data dependent acquisition)은 오비트랩 완전 스캔 (120,000 해상도), 이어서, HCD 단편화, 및 강도가 가장 강한 전구체의 이온 트랩 측정으로 구성되었다. 써모 펩파인더(Thermo Pepfinder)를 사용하여 MS 데이터를 분석하여 항체의 예측 서열 대비로 획득된 스펙트럼을 매칭시켰다.
gL3gH13 및 gL3gH20에서 부위 N109G(중쇄 CDR3)에서의 탈아미드화(암모니아 손실)의 기초 수준 비율(%)은 유사한 반면(~4%), gL3gH23의 경우, N109A에서는 탈아미드화가 관찰되지 않았다.
가속화된 응력(pH 8에서 4℃ 및 37℃에서 2주 동안) 후, 어느 Fab 그래프트의 경우에서도 탈아미드화 수준에는 변화가 없었다(하기 표 12).
전반적으로, N109G에서 N109A로의 치환 결과, gL3gH23에는 탈아미드화 위험은 잠재적으로 감소되었다. 그러나, 모두의 기초 수준은 낮고, 가속화된 응력 후 성향은 증가되지 않았기 때문에, 모든 분자는 치료 후보물질로 적합한 탈아미드화 수준을 가지는 것이다.
(ii) 모세관 영상화 등전 포커싱(ICE3)
pI 측정에 대하여 상기 기술된 바와 같이 ICE3을 수행하였고, 그 결과, 가속화된 응력(pH 8) 전후 하전된 종의 비율(%)에 있어서 gL3gH13, gL3gH20, gL3gH23 및 gL3gH29 그래프트 사이에 유의적인 차이는 없는 것으로 나타났다.
실시예
11 - 인간화 4856
Fab
그래프트
gL3gH13의
분무 연구
공칭 농도 20 mg/mL, 50 mg/mL 및 80 mg/mL로 희석된, pH 6.0 완충제, 및 공칭 농도 20 mg/mL 및 50 mg/mL로 희석된 pH 7.4 완충제 중 ~100 mg/mL의 E. 콜라이 발현된 Fab 4856에 대하여, 연구용 PARI 이플로우(eFlow)® 분무기(PARI Pharma GmBh: 독일 그레펠핑 소재)를 사용하여 Fab 4856 그래프트 gL3gH13(이하 4856으로 지칭된다)의 분무에 의해 가해진 전단력에 대한 응집 안정성을 측정하였다.
상이한 농도 및 완충제의 4856 샘플 (~1.0 mL)의 미리 여과된/멸균 샘플을 e플로우® 분무기를 사용하여 분무하였다.
(i) 분무가 농도에 미치는 효과
희석된 샘플(280 nm에서 < 1 AU)을 바리안 캐리 50-바이오 UV/Vis 분광광도계(Varian Cary 50-Bio UV/Vis Spectrophotometer)를 사용하여 측정하였다. 흡광 계수 1.72 AU(280 nm, 1 mg/mL, 및 1cm 경로 길이)를 사용하여 농도를 계산하였다.
샘플 분무 전후 사이에 농도(mg/mL) 차이는 관찰되지 않았다.
(ii) 크기 배제 HPLC(SEC HPLC: Size exclusion HPLC)
본 분석을 통해 가용성 응집체 및 단편화된 물질의 생성을 모니터링하였다.
샘플을 1 mg/mL(25 ㎕ 주입 부피) 또는 5 mg/mL(20 ㎕ 주입 부피)로 희석하였다. 애질런트 1100(Agilent 1100) 시스템에 연결된 TSK G3000SW(7.7 mm I.D x 30.0cm) 칼럼을 사용하여 분석을 수행하였고, 30℃에서 17분 동안 1.0 mL/min로 0.2 M 인산나트륨 (pH 7)을 사용하여 등용매 방식으로 용출시켰다. 280 nm에서 피크가 모니터링되었다.
분무 전후의 물질 중에 존재하는 고분자량 종(HMW: high molecular weight)의 비율(%)에 있어서 어떤 차이도 관찰되지 않았다. 그러므로, 분무는 가용성 응집체를 발생시키지 않았다. 어떤 저분자량 물질에 대한 증거도 없었으며, 따라서, 분무 결과로서 관찰되는 단편화에 대한 증거도 없었다.
(iii) 동적 광 산란(DLS: Dynamic light scattering)
본 분석을 통해 큰 분자량 종(SEC HPLC 칼럼 매트릭스에 의해 여과되는 불용성 미립자 물질)의 생성에 대해 모니터링하였다. 히스티딘 및 염화나트륨을 포함하는 완충제(pH 6.0) 중의 Fab 4856을 말번 나노 ZS(Malvern Nano ZS) 장치를 사용하여 동적 광 산란에 의해 시험하였다.
분무 전후의 샘플에서 최대 50 mg/mL까지 4856에 대한 강도 크기 분포 프로파일(SDP: size distribution profile)으로부터의 주요 피크 강도(%)에 있어서 어떤 차이도 관찰되지 않았다. 다분산성 비율(%)(%PD: percent poly-dispersity)과 관련하여, 강도 분포는 더욱 큰 분자량 물질로 크게 가중화되고(산란은 분자량의 제곱에 비례한다), 이를 존재하는 다중 종의 상대적인 비율을 기술하는 부피 분포로 변환시켰을 때, 최대 50 mg/mL의 아주 적은 미미한 변화가 관찰되었다.
(iv) SDS PAGE(비환원 및 환원 조건)
본 분석을 통해 히스티딘 및 NaCl을 포함하는 완충제(pH 6.0) 중에서의 응집/단편화 발생에 대해 모니터링하였다.
비환원 조건의 경우, 1 mg/mL의 샘플 10 ㎕를 10 ㎕의 트리스/글리신 SDS 샘플 완충제(2x, Invitrogen) 및 2 ㎕의 100 mM N-에틸말레이미드와 함께 혼합하고; 100℃에서 2분 동안 가열하였다.
환원 조건의 경우, 1 mg/mL의 샘플 10 ㎕를 10 ㎕의 트리스/글리신 SDS 샘플 완충제(2x, Invitrogen) 및 2 ㎕의 DTT(10x Invitrogen)와 함께 혼합하고; 100℃에서 3분 동안 가열하였다.
원심분리 후, 10 ㎕(4.5 ㎍)의 각 샘플을 노벡스(Novex) 트리스/글리신(4-20%) 겔(Invitrogen) 상에 로딩하고, 100분 동안 125 mV(정전압)에서 전기영동시켰다. 쿠마시 블루(Coomassie Blue)에 의해 밴드를 시각화하였다.
최대 20 mg/mL까지 분무 전후 샘플 사이에서 어떤 차이도 관찰되지 않았다.
(vi) 시험관내 기능성 검정법.
히스티딘 pH 6.0, NaCl 중에서 20, 50 및 80 mg/mL로 본 분석을 수행하였다.
재조합 TGF-베타 1을 사용하는 HEK-블루 TGF-베타 리포터 유전자 검정법을 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
어느 농도에서도 분무 전후의 샘플 사이에 있어서 IC50에는 유의적인 차이가 관찰되지 않았다.
(v) 호흡 모의에서의 분무된 항체의 에어로졸 특징 규명
본 분석을 위해 PARI 이플로우® 분무기를 사용하여 50 mg/mL(pH 6.0) 농도의 Fab 4856의 소적 크기 뿐만 아니라, 전달된 용량 및 분무 시간에 대해 모니터링하였다. 간략하면, 분무기를 부비강 펌프에 연결시키고, 분무된 물질을 함유하는 에어로졸 소적을 흡기성 수집 필터 상에서 수집하였다. 분당 15회 호흡으로 일호흡량 500 ml 및 흡기:호기 비 50:50인 성인 호흡 패턴을 이용하였다. 완료 후, 수집 필터를 세척하여 분무된 물질을 추출하고, 이를 HPLC에 의해 분석하였다(하기 표 13).
호흡 모의 실험에 의해 전달된 용량(DD: Delivered Dose)을 측정하였다. The DD[%]은 68%(2.9 ㎛ MMD) 및 64%(3.7 ㎛ MMD)였고, DD 값이 거의 70%를 초과하지 않는 바, 이는 전형적인 양호한 결과인 것으로 판단된다. 잔류물은 14%(2.9 ㎛ MMD) 및 21.9%(3.7 ㎛ MMD)였고, 이 또한 전형적인 범위에 포함되는 값이다. 호흡가능 용량이 < 5 ㎛(RD(Respirable Dose) < 5 ㎛)인 것은 63%(2.9 ㎛ MMD) 대 50% (3.7 ㎛ MMD)이다. 입자 크기가 호흡 경로 중 상이한 부위로의 전달에 영향을 주고, RD < 5 ㎛인 것이 폐포 전달에 상응한다.
본 데이터를 통해 4856 Fab가 분무 전달용으로 적합하다는 것을 확인하였다.
실시예
12 - X선 결정분석 구조
항체가 접촉하는 아미노산 잔기를 측정하기 위해 항체 4856을 TGF-베타1과 결정화시켰다.
i) 샘플 제조
30 ul 2 M 트리스(pH 8)를 첨가하여 5 mM HCl 중 2.25 mg/ml의 2 ml 성숙한 TGF-베타1을 pH 7로 조정하였다. RT에서 1 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 원심분리에 의해 침전물을 제거하고, 2.1 mg/ml의 2 ml가 남았다. 여기에 32 mg/ml(14.7 mg)의 0.46 ml Fab4856gL3gH13을 대략 1:1.1 TGF-베타 1:Fab 몰비로 첨가하였다. RT에서 1 hr 동안 그대로 방치한 후, 50 mM NaCl, 25 mM 트리스, 5% 글리세롤(pH 7.5) 중에서 미리 평형화된 S200 16/160 칼럼 상에 로딩하였다. 복합체의 피크 분획을 풀링하고, 결정분석법을 위해 10 mg/ml로 농축시켰다.
ii) 결정화
퀴아젠(Qiagen)으로부터 이용가능한 다양한 조건(대략 2,000개의 조건)을 이용하여 스크리닝을 수행하였다. (총 인큐베이션 기간인 21일 동안) 포뮬라트릭스 로크이미저 1000(Formulatrix RockImager 1000)에 의해 인큐베이션 및 영상화를 수행하였다.
iii) 데이터 수집 및 구조 정련
4856gL3gH13 Fab와 상호작용하는 TGF-베타 1 잔기는 도 18a 및 18b에 제시되어 있다. 4856gL3gH13 Fab는 수용체 결합 영역과 중첩되는 영역에서 결합하고, 이는 4856gL3gH13 Fab에 의하 수용체 차단은 경쟁에 의한 것이며, 항TGF-베타 1의 친화성이 더 양호한 바, 효과적이라는 것을 제안하는 것이다. 경쇄(서열 번호 45의 5번 위치)에서 트레오닌을 대신하는 아스파라긴 치환을 함유하는 4856gL3H13의 변이체 또한 시험하였고, 구조상에는 어떤 변화도 일으키지 않는 것으로 나타났다.
유사하게, 항체가 접촉하는 아미노산 잔기를 측정하기 위해 항체 4856의 단일 쇄 항체 포맷(scFv 4856, 서열 번호 108)을 TGF-베타 2(서열 번호 116)와 결정화시켰다. scFv 4856과 상호작용하는 TGF-베타 2 잔기는 도 18c에 제시되어 있으며, 이는 TGF-베타 1의 Fab 결합에 대하여 제시된 것과 동일한 영역에서 결합하는 것으로 나타났다.
SEQUENCE LISTING
<110> UCB Biopharma sprl
<120> Antibodies
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<150> GB1610044.8
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Gly
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Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp Gly Gly
85 90 95
Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
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gcctatgata tgacccagac tccagcctct gtggaggtag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtga gagcatttac agtggtttgg cctggtatca gcagacacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctatgct gcatccgatc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cgattcaaag gcagtggatc tgggacagag tacactctca ccatcagcgg cgtggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag acttggactg atggtggtat tgataatcct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa 330
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<223> Rabbit 4856 VL region with signal sequence
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Met Asn Met Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Ile Tyr Ser Gly Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln
50 55 60
Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Gly Val Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Thr Trp Thr Asp Gly Gly Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu
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Val Val Val Lys
130
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<212> DNA
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<223> Rabbit 4856 VL with signal sequence
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atgaacatga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgagagc atttacagtg gtttggcctg gtatcagcag 180
acaccagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatgctgcat ccgatctggc atctggggtc 240
ccatcgcgat tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcggcgtg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagactt ggactgatgg tggtattgat 360
aatcctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaa 396
<210> 14
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<213> Artificial Sequence
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<223> Rabbit 4856 VH
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Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Arg Asp Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> DNA
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<223> Rabbit 4856 VH
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cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctcagcagc tacgacatga gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggaatcatt tatggtggta gtggtagcac atggtacgcg 180
agctgggcga aaggccgatt caccatgtcc aaaacgtcga ccacggtgga tctgaaaatc 240
accagtccga cgaccgagga catggccacc tatttctgtg ccagaggacg ggatggtggt 300
gctggtggtt ctcgtaatgg ctattccttg tggggccaag gcaccctggt caccgtctcg 360
agt 363
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<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 VH with signal sequence
<400> 16
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Gly Arg Asp Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
115 120 125
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
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<211> 420
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 VH with signal sequence
<400> 17
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagcagctac gacatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat ggtggtagtg gtagcacatg gtacgcgagc 240
tgggcgaaag gccgattcac catgtccaaa acgtcgacca cggtggatct gaaaatcacc 300
agtccgacga ccgaggacat ggccacctat ttctgtgcca gaggacggga tggtggtgct 360
ggtggttctc gtaatggcta ttccttgtgg ggccaaggca ccctggtcac cgtctcgagt 420
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> rabbit 4856 light chain
<400> 18
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp Gly Gly
85 90 95
Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro Pro Ala Ala Asp Gln Val
115 120 125
Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val Ala Asn Lys Tyr Phe Pro
130 135 140
Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly Thr Thr Gln Thr Thr Gly
145 150 155 160
Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser Ala Asp Cys Thr Tyr Asn
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr Gln Tyr Asn Ser His Lys
180 185 190
Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Val Gln Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Asp Cys
210
<210> 19
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> rabbit 4856 light chain
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gcctatgata tgacccagac tccagcctct gtggaggtag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtga gagcatttac agtggtttgg cctggtatca gcagacacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctatgct gcatccgatc tggcatctgg ggtcccatcg 180
cgattcaaag gcagtggatc tgggacagag tacactctca ccatcagcgg cgtggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag acttggactg atggtggtat tgataatcct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgtacgccag ttgcacctac tgtcctcatc 360
ttcccaccag ctgctgatca ggtggcaact ggaacagtca ccatcgtgtg tgtggcgaat 420
aaatactttc ccgatgtcac cgtcacctgg gaggtggatg gcaccaccca aacaactggc 480
atcgagaaca gtaaaacacc gcagaattct gcagattgta cctacaacct cagcagcact 540
ctgacactga ccagcacaca gtacaacagc cacaaagagt acacctgcaa ggtgacccag 600
ggcacgacct cagtcgtcca gagcttcaat aggggtgact gt 642
<210> 20
<211> 236
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 light chain with signal sequence
<400> 20
Met Asn Met Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Ile Tyr Ser Gly Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln
50 55 60
Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Gly Val Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Thr Trp Thr Asp Gly Gly Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu
115 120 125
Val Val Val Lys Arg Thr Pro Val Ala Pro Thr Val Leu Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ala Ala Asp Gln Val Ala Thr Gly Thr Val Thr Ile Val Cys Val
145 150 155 160
Ala Asn Lys Tyr Phe Pro Asp Val Thr Val Thr Trp Glu Val Asp Gly
165 170 175
Thr Thr Gln Thr Thr Gly Ile Glu Asn Ser Lys Thr Pro Gln Asn Ser
180 185 190
Ala Asp Cys Thr Tyr Asn Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Ser Thr
195 200 205
Gln Tyr Asn Ser His Lys Glu Tyr Thr Cys Lys Val Thr Gln Gly Thr
210 215 220
Thr Ser Val Val Gln Ser Phe Asn Arg Gly Asp Cys
225 230 235
<210> 21
<211> 708
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 light chain with signal sequence underlined
<400> 21
atgaacatga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgagagc atttacagtg gtttggcctg gtatcagcag 180
acaccagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatgctgcat ccgatctggc atctggggtc 240
ccatcgcgat tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcggcgtg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagactt ggactgatgg tggtattgat 360
aatcctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cgccagttgc acctactgtc 420
ctcatcttcc caccagctgc tgatcaggtg gcaactggaa cagtcaccat cgtgtgtgtg 480
gcgaataaat actttcccga tgtcaccgtc acctgggagg tggatggcac cacccaaaca 540
actggcatcg agaacagtaa aacaccgcag aattctgcag attgtaccta caacctcagc 600
agcactctga cactgaccag cacacagtac aacagccaca aagagtacac ctgcaaggtg 660
acccagggca cgacctcagt cgtccagagc ttcaataggg gtgactgt 708
<210> 22
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 Fab heavy chain
<400> 22
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Arg Asp Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gln Pro Lys Ala Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly Asp Thr Pro Ser Ser Thr Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Leu Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn Gly Val Arg Thr Phe Pro Ser
165 170 175
Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Ser Val
180 185 190
Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Thr
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val
210 215
<210> 23
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 Fab heavy chain
<400> 23
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctcagcagc tacgacatga gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggaatcatt tatggtggta gtggtagcac atggtacgcg 180
agctgggcga aaggccgatt caccatgtcc aaaacgtcga ccacggtgga tctgaaaatc 240
accagtccga cgaccgagga catggccacc tatttctgtg ccagaggacg ggatggtggt 300
gctggtggtt ctcgtaatgg ctattccttg tggggccaag gcaccctggt caccgtctcg 360
agtgggcaac ctaaggctcc atcagtcttc ccactggccc cctgctgcgg ggacacaccc 420
agctccacgg tgaccctggg ctgcctggtc aaaggctacc tcccggagcc agtgaccgtg 480
acctggaact cgggcaccct caccaatggg gtacgcacct tcccgtccgt ccggcagtcc 540
tcaggcctct actcgctgag cagcgtggtg agcgtgacct caagcagcca gcccgtcacc 600
tgcaacgtgg cccacccagc caccaacacc aaagtggaca agaccgtt 648
<210> 24
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 Fab heavy chain with signal sequence underlined
<400> 24
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Gly Arg Asp Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
115 120 125
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gln Pro Lys
130 135 140
Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Cys Gly Asp Thr Pro Ser
145 150 155 160
Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Leu Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Thr Leu Thr Asn Gly Val Arg Thr
180 185 190
Phe Pro Ser Val Arg Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Ser Val Thr Ser Ser Ser Gln Pro Val Thr Cys Asn Val Ala His
210 215 220
Pro Ala Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val
225 230 235
<210> 25
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Rabbit 4856 Fab heavy chain with signal sequence
<400> 25
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagcagctac gacatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat ggtggtagtg gtagcacatg gtacgcgagc 240
tgggcgaaag gccgattcac catgtccaaa acgtcgacca cggtggatct gaaaatcacc 300
agtccgacga ccgaggacat ggccacctat ttctgtgcca gaggacggga tggtggtgct 360
ggtggttctc gtaatggcta ttccttgtgg ggccaaggca ccctggtcac cgtctcgagt 420
gggcaaccta aggctccatc agtcttccca ctggccccct gctgcgggga cacacccagc 480
tccacggtga ccctgggctg cctggtcaaa ggctacctcc cggagccagt gaccgtgacc 540
tggaactcgg gcaccctcac caatggggta cgcaccttcc cgtccgtccg gcagtcctca 600
ggcctctact cgctgagcag cgtggtgagc gtgacctcaa gcagccagcc cgtcacctgc 660
aacgtggccc acccagccac caacaccaaa gtggacaaga ccgtt 705
<210> 26
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mL1.1 V-region
<400> 26
Ala Tyr Asp Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp Gly Gly
85 90 95
Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 27
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mL1.1 V-region
<400> 27
gcctacgaca tgaaccagtc gccatcaagc ctgagcgcct cccttggcga caccatcacc 60
attacttgcc aagcctccga aagcatctac tccggactcg cctggtatca gcagaaaccg 120
gggaacattc ccaagctcct gatctacgcc gcttccgact tggcatcggg agtgccgtca 180
cggttcaagg ggtccggatc gggaaccgag tacaccctga ctatctcctc cctgcaaccc 240
gaggatattg cgacctacta ctgtcagcag acttggacgg atggtggaat cgacaaccct 300
ttcggtggcg gcaccaagct ggaaatcaag 330
<210> 28
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mL1.1 V-region with signal sequence
<400> 28
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser
35 40 45
Ile Tyr Ser Gly Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp
100 105 110
Thr Asp Gly Gly Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
115 120 125
Ile Lys
130
<210> 29
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mL1.1 V-region with signal sequence
<400> 29
atgtctgtcc ccacccaagt cctcggactc ctgctactct ggcttacaga tgccagatgc 60
gcctacgaca tgaaccagtc gccatcaagc ctgagcgcct cccttggcga caccatcacc 120
attacttgcc aagcctccga aagcatctac tccggactcg cctggtatca gcagaaaccg 180
gggaacattc ccaagctcct gatctacgcc gcttccgact tggcatcggg agtgccgtca 240
cggttcaagg ggtccggatc gggaaccgag tacaccctga ctatctcctc cctgcaaccc 300
gaggatattg cgacctacta ctgtcagcag acttggacgg atggtggaat cgacaaccct 360
ttcggtggcg gcaccaagct ggaaatcaag 390
<210> 30
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mH2.1 V-region
<400> 30
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Lys Phe Ile Met Ser Lys Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mH2.1 V-region
<400> 31
gaggtcaagc tgctggaatc ggggggaggt ctggtgcagc cgggcggatc tctgaagctg 60
tcatgcaccg catccgggtt tagcctttcg tcctacgaca tgtcctgggt gcgccaggcc 120
cccggaaagg gattggaatg gatcggcatt atctacgggg gctccggttc cacttggtac 180
gcgagctggg ccaaggggaa gttcatcatg tcgaaggact ccgctaagaa caccgtgtac 240
ctccaaatga gcaaagtccg gagcgaggat atggccacct atttctgcgc ccggggaagg 300
gacggaggag ccggcggttc cagaaacggc tactcactgt ggggacaggg caccctcgtg 360
actgtctcga gt 372
<210> 32
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mH2.1 V-region with signal sequence
<400> 32
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala
65 70 75 80
Ser Trp Ala Lys Gly Lys Phe Ile Met Ser Lys Asp Ser Ala Lys Asn
85 90 95
Thr Val Tyr Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Met Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn
115 120 125
Gly Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 33
<211> 429
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Murinised 4856 mH2.1 V-region with signal sequence
<400> 33
atggaatgga gctgggtctt tctcttcttc ctgtcagtaa ctacaggagt ccattctgag 60
gtcaagctgc tggaatcggg gggaggtctg gtgcagccgg gcggatctct gaagctgtca 120
tgcaccgcat ccgggtttag cctttcgtcc tacgacatgt cctgggtgcg ccaggccccc 180
ggaaagggat tggaatggat cggcattatc tacgggggct ccggttccac ttggtacgcg 240
agctgggcca aggggaagtt catcatgtcg aaggactccg ctaagaacac cgtgtacctc 300
caaatgagca aagtccggag cgaggatatg gccacctatt tctgcgcccg gggaagggac 360
ggaggagccg gcggttccag aaacggctac tcactgtggg gacagggcac cctcgtgact 420
gtctcgagt 429
<210> 34
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse IGKV15-103 JK1 acceptor framework
<400> 34
Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 35
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse IGKV15-103 JK1 acceptor framework
<400> 35
gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccttggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 36
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse IGHV4-S1 JH3 acceptor framework
<400> 36
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ala
<210> 37
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse IGHV4-S1 JH3 acceptor framework
<400> 37
gaggtgaagc ttctcgagtc tggaggtggc ctggtgcagc ctggaggatc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctcaggatt cgattttagt agatactgga tgagttgggt ccggcaggct 120
ccagggaaag ggctagaatg gattggagaa attaatccag atagcagtac gataaactat 180
acgccatctc taaaggataa attcatcatc tccagagaca acgccaaaaa tacgctgtac 240
ctgcaaatga gcaaagtgag atctgaggac acagcccttt attactgtgc aagatggttt 300
gcttactggg gccaagggac tctggtcact gtctctgca 339
<210> 38
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 V-region
<400> 38
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp Gly Gly
85 90 95
Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 39
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 V-region (mammalian expression)
<400> 39
gcctacgaca tgacccagtc cccctcaacc ctctccgctt ccgtgggaga tcgcgtgacc 60
atcacttgcc aagcctccga atcgatctac tcgggtctgg cctggtatca gcagaagcca 120
gggaaggcac ctaagctgtt gatctacgcg gcctcagacc tggccagcgg agtgcccagc 180
cggttctccg gctccggaag cggcactgag tacaccctga ccatttcctc gcttcaaccg 240
gatgacttcg cgacctacta ctgtcagcag acttggacgg acgggggcat cgacaacccg 300
tttggtggag gcaccaaagt cgagattaag 330
<210> 40
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 V-region (E. coli expression)
<400> 40
gcgtatgata tgacccagag tccaagcacc ctctccgcca gcgtaggcga tcgtgtgact 60
attacctgtc aggccagtga aagcatctat agcggcctgg cgtggtatca gcaaaaaccg 120
ggcaaagccc cgaagctgct catctatgcg gcgtccgatc tggcgagcgg tgtgccaagc 180
cgtttcagtg gcagcggcag cggcaccgaa tataccctca caatttcgtc tctccagccg 240
gatgatttcg ccacttacta ttgtcagcaa acctggaccg atggcggcat tgataacccg 300
ttcggtggcg gcactaaagt agaaatcaaa 330
<210> 41
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 V-region with signal sequence
<400> 41
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser
20 25 30
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr
35 40 45
Ser Gly Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
85 90 95
Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp
100 105 110
Gly Gly Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
<210> 42
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 V-region with signal sequence
<400> 42
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct cctccgccta ctccgcctac 60
gacatgaccc agtccccctc aaccctctcc gcttccgtgg gagatcgcgt gaccatcact 120
tgccaagcct ccgaatcgat ctactcgggt ctggcctggt atcagcagaa gccagggaag 180
gcacctaagc tgttgatcta cgcggcctca gacctggcca gcggagtgcc cagccggttc 240
tccggctccg gaagcggcac tgagtacacc ctgaccattt cctcgcttca accggatgac 300
ttcgcgacct actactgtca gcagacttgg acggacgggg gcatcgacaa cccgtttggt 360
ggaggcacca aagtcgagat taag 384
<210> 43
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 43
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu
35 40 45
Ser Ile Tyr Ser Gly Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr
100 105 110
Trp Thr Asp Gly Gly Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 44
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 44
atgaaaaaga cagctatcgc aattgcagtg gccttggctg gtttcgctac cgtagcgcaa 60
gctgcgtatg atatgaccca gagtccaagc accctctccg ccagcgtagg cgatcgtgtg 120
actattacct gtcaggccag tgaaagcatc tatagcggcc tggcgtggta tcagcaaaaa 180
ccgggcaaag ccccgaagct gctcatctat gcggcgtccg atctggcgag cggtgtgcca 240
agccgtttca gtggcagcgg cagcggcacc gaatataccc tcacaatttc gtctctccag 300
ccggatgatt tcgccactta ctattgtcag caaacctgga ccgatggcgg cattgataac 360
ccgttcggtg gcggcactaa agtagaaatc aaa 393
<210> 45
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 light chain
<400> 45
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp Gly Gly
85 90 95
Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 46
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 light chain (mammalian expression)
<400> 46
gcctacgaca tgacccagtc cccctcaacc ctctccgctt ccgtgggaga tcgcgtgacc 60
atcacttgcc aagcctccga atcgatctac tcgggtctgg cctggtatca gcagaagcca 120
gggaaggcac ctaagctgtt gatctacgcg gcctcagacc tggccagcgg agtgcccagc 180
cggttctccg gctccggaag cggcactgag tacaccctga ccatttcctc gcttcaaccg 240
gatgacttcg cgacctacta ctgtcagcag acttggacgg acgggggcat cgacaacccg 300
tttggtggag gcaccaaagt cgagattaag cgtacggtag cggccccatc tgtcttcatc 360
ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420
aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480
aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540
accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600
catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651
<210> 47
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 light chain (E.coli expression)
<400> 47
gcgtatgata tgacccagag tccaagcacc ctctccgcca gcgtaggcga tcgtgtgact 60
attacctgtc aggccagtga aagcatctat agcggcctgg cgtggtatca gcaaaaaccg 120
ggcaaagccc cgaagctgct catctatgcg gcgtccgatc tggcgagcgg tgtgccaagc 180
cgtttcagtg gcagcggcag cggcaccgaa tataccctca caatttcgtc tctccagccg 240
gatgatttcg ccacttacta ttgtcagcaa acctggaccg atggcggcat tgataacccg 300
ttcggtggcg gcactaaagt agaaatcaaa cgtacggtag cggccccatc tgtcttcatc 360
ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420
aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480
aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540
accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600
catcagggcc tgagctcacc agtaacaaaa agttttaata gaggggagtg t 651
<210> 48
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 light chain with signal sequence
<400> 48
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser
20 25 30
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr
35 40 45
Ser Gly Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
85 90 95
Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp
100 105 110
Gly Gly Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 49
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 light chain with signal sequence (mammalian expression)
<400> 49
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct cctccgccta ctccgcctac 60
gacatgaccc agtccccctc aaccctctcc gcttccgtgg gagatcgcgt gaccatcact 120
tgccaagcct ccgaatcgat ctactcgggt ctggcctggt atcagcagaa gccagggaag 180
gcacctaagc tgttgatcta cgcggcctca gacctggcca gcggagtgcc cagccggttc 240
tccggctccg gaagcggcac tgagtacacc ctgaccattt cctcgcttca accggatgac 300
ttcgcgacct actactgtca gcagacttgg acggacgggg gcatcgacaa cccgtttggt 360
ggaggcacca aagtcgagat taagcgtacg gtagcggccc catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 705
<210> 50
<211> 238
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 light chain with signal sequence (E. coli expression)
<400> 50
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu
35 40 45
Ser Ile Tyr Ser Gly Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr
100 105 110
Trp Thr Asp Gly Gly Ile Asp Asn Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 51
<211> 714
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gL3 light chain with signal sequence (E. coli expression)
<400> 51
atgaaaaaga cagctatcgc aattgcagtg gccttggctg gtttcgctac cgtagcgcaa 60
gctgcgtatg atatgaccca gagtccaagc accctctccg ccagcgtagg cgatcgtgtg 120
actattacct gtcaggccag tgaaagcatc tatagcggcc tggcgtggta tcagcaaaaa 180
ccgggcaaag ccccgaagct gctcatctat gcggcgtccg atctggcgag cggtgtgcca 240
agccgtttca gtggcagcgg cagcggcacc gaatataccc tcacaatttc gtctctccag 300
ccggatgatt tcgccactta ctattgtcag caaacctgga ccgatggcgg cattgataac 360
ccgttcggtg gcggcactaa agtagaaatc aaacgtacgg tagcggcccc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc accagtaaca aaaagtttta atagagggga gtgt 714
<210> 52
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH13 V-region
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH13 V-region (mammalian expression)
<400> 53
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gattggtatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatc tcccgcgatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcaacggt tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gc 372
<210> 54
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH13 V-region (E. coli expression)
<400> 54
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gattggcatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatc tcccgggaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcaacggc tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gc 372
<210> 55
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH13 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 55
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 56
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH13 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 56
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
aagggcctgg agtggattgg tatcatctac ggcggctccg gctcgacttg gtacgcttcg 240
tgggccaagg gacggttcac catctcccgc gattccgcga agaacagcgt gtatctgcag 300
atgaactctc tgcgggccga ggacaccgca gtgtactact gcgcgagggg gcgcgacgcc 360
ggcgccgggg gatcacgcaa cggttactcc ctttggggac agggaaccct ggtcactgtc 420
tccagc 426
<210> 57
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH13 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 57
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asn Gly Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145
<210> 58
<211> 435
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH13 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 58
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggattggc attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
tacgcgagct gggcgaaggg ccgtttcacc atctcccggg acagcgcaaa gaatagcgtg 300
tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcaac ggctatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagc 435
<210> 59
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH13 Fab heavy chain
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys
225
<210> 60
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH13 Fab heavy chain (mammalian expression)
<400> 60
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gattggtatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatc tcccgcgatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcaacggt tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 61
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH13 Fab heavy chain (E. coli expression)
<400> 61
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gattggcatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatc tcccgggaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcaacggc tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtcgacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 62
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH13 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 62
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 63
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH13 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 63
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
aagggcctgg agtggattgg tatcatctac ggcggctccg gctcgacttg gtacgcttcg 240
tgggccaagg gacggttcac catctcccgc gattccgcga agaacagcgt gtatctgcag 300
atgaactctc tgcgggccga ggacaccgca gtgtactact gcgcgagggg gcgcgacgcc 360
ggcgccgggg gatcacgcaa cggttactcc ctttggggac agggaaccct ggtcactgtc 420
tccagcgctt ctacaaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720
gagcccaaat cttgt 735
<210> 64
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH13 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 64
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asn Gly Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
145 150 155 160
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 65
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH13 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 65
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggattggc attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
tacgcgagct gggcgaaggg ccgtttcacc atctcccggg acagcgcaaa gaatagcgtg 300
tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcaac ggctatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagcgcttc tacaaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 480
aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 660
ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtcgac 720
aagaaagttg agcccaaatc ttgt 744
<210> 66
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH20 V-region
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 67
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH20 V-region
<400> 67
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gatttccatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatg tccaaggatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcaacggt tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gc 372
<210> 68
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH20 V-region (E. coli expression)
<400> 68
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gatttctatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatg tccaaagaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcaatggg tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gc 372
<210> 69
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH20 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 69
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Ser Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 70
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH20 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 70
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
aagggcctgg agtggatttc catcatctac ggcggctccg gctcgacttg gtacgcttcg 240
tgggccaagg gacggttcac catgtccaag gattccgcga agaacagcgt gtatctgcag 300
atgaactctc tgcgggccga ggacaccgca gtgtactact gcgcgagggg gcgcgacgcc 360
ggcgccgggg gatcacgcaa cggttactcc ctttggggac agggaaccct ggtcactgtc 420
tccagc 426
<210> 71
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH20 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 71
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Ser Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asn Gly Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145
<210> 72
<211> 435
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH20 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 72
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggatttct attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
tacgcgagct gggcgaaggg ccgtttcacc atgtccaaag acagcgcaaa gaatagcgtg 300
tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcaat gggtatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagc 435
<210> 73
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH20 Fab heavy chain
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys
225
<210> 74
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH20 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1) (mammalian
expression)
<400> 74
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gatttccatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatg tccaaggatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcaacggt tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 75
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH20 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1) (E. coli
expression)
<400> 75
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gatttctatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatg tccaaagaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcaatggg tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtcgacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 76
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH20 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 76
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Ser Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 77
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH20 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 77
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
aagggcctgg agtggatttc catcatctac ggcggctccg gctcgacttg gtacgcttcg 240
tgggccaagg gacggttcac catgtccaag gattccgcga agaacagcgt gtatctgcag 300
atgaactctc tgcgggccga ggacaccgca gtgtactact gcgcgagggg gcgcgacgcc 360
ggcgccgggg gatcacgcaa cggttactcc ctttggggac agggaaccct ggtcactgtc 420
tccagcgctt ctacaaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720
gagcccaaat cttgt 735
<210> 78
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH20 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 78
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Ser Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Lys Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asn Gly Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
145 150 155 160
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 79
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH20 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 79
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggatttct attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
tacgcgagct gggcgaaggg ccgtttcacc atgtccaaag acagcgcaaa gaatagcgtg 300
tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcaat gggtatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagcgcttc tacaaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 480
aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 660
ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtcgac 720
aagaaagttg agcccaaatc ttgt 744
<210> 80
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH23 V-region
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Ala Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 81
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH23 V-region
<400> 81
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gattggtatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatc tcccgcgatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcaacgcc tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gc 372
<210> 82
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH23 V-region (E. coli expression)
<400> 82
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gattggcatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatc tcccgggaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcaacgcg tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gc 372
<210> 83
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH23 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 83
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Ala
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 84
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH23 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 84
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
aagggcctgg agtggattgg tatcatctac ggcggctccg gctcgacttg gtacgcttcg 240
tgggccaagg gacggttcac catctcccgc gattccgcga agaacagcgt gtatctgcag 300
atgaactctc tgcgggccga ggacaccgca gtgtactact gcgcgagggg gcgcgacgcc 360
ggcgccgggg gatcacgcaa cgcctactcc ctttggggac agggaaccct ggtcactgtc 420
tccagc 426
<210> 85
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH23 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 85
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asn Ala Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145
<210> 86
<211> 435
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH23 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 86
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggattggc attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
tacgcgagct gggcgaaggg ccgtttcacc atctcccggg acagcgcaaa gaatagcgtg 300
tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcaac gcgtatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagc 435
<210> 87
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH23 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1)
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Ala Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys
225
<210> 88
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH23 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1) (mammalian
expression)
<400> 88
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gattggtatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatc tcccgcgatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcaacgcc tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 89
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH23 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1) (E. coli
expression)
<400> 89
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gattggcatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatc tcccgggaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcaacgcg tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtcgacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 90
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH23 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 90
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Ala
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 91
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH23 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 91
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
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tgggccaagg gacggttcac catctcccgc gattccgcga agaacagcgt gtatctgcag 300
atgaactctc tgcgggccga ggacaccgca gtgtactact gcgcgagggg gcgcgacgcc 360
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tccagcgctt ctacaaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
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tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720
gagcccaaat cttgt 735
<210> 92
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH23 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 92
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asn Ala Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
145 150 155 160
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 93
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH23 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 93
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggattggc attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
tacgcgagct gggcgaaggg ccgtttcacc atctcccggg acagcgcaaa gaatagcgtg 300
tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcaac gcgtatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagcgcttc tacaaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 480
aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 660
ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtcgac 720
aagaaagttg agcccaaatc ttgt 744
<210> 94
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH29 V-region
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asp Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 95
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH29 V-region (mammalian expression)
<400> 95
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gattggtatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatc tcccgcgatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcgacggt tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gc 372
<210> 96
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH29 V-region (E. coli expression)
<400> 96
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gattggcatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatc tcccgggaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcgatggg tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gc 372
<210> 97
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH29 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 97
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asp Gly
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 98
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH29 V-region with signal sequence (mammalian expression)
<400> 98
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
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tccagc 426
<210> 99
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH29 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 99
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asp Gly Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145
<210> 100
<211> 435
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856gH29 V-region with signal sequence (E. coli expression)
<400> 100
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggattggc attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
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tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcgat gggtatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagc 435
<210> 101
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH29 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1)
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asp Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys
225
<210> 102
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH29 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1) (mammalian
expression)
<400> 102
gaagtgcaac tggtggaaag cggaggaggt ttggtgaaac cgggagggtc actgcggctc 60
tcctgtgccg cctccggatt cagcctctcg tcctacgaca tgagctgggt cagacaggcc 120
cccgggaagg gcctggagtg gattggtatc atctacggcg gctccggctc gacttggtac 180
gcttcgtggg ccaagggacg gttcaccatc tcccgcgatt ccgcgaagaa cagcgtgtat 240
ctgcagatga actctctgcg ggccgaggac accgcagtgt actactgcgc gagggggcgc 300
gacgccggcg ccgggggatc acgcgacggt tactcccttt ggggacaggg aaccctggtc 360
actgtctcca gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 103
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH29 Fab heavy chain (V + human gamma-1 CH1) (E. coli
expression)
<400> 103
gaggttcagc tggtcgagtc tggaggcggg cttgtcaaac ctggagggag cctgcgtctc 60
tcttgtgcag caagcggctt cagcctgtcc tcttacgata tgtcctgggt gcgccaggca 120
cctgggaagg gcctggagtg gattggcatt atttatggcg gcagcggcag cacatggtac 180
gcgagctggg cgaagggccg tttcaccatc tcccgggaca gcgcaaagaa tagcgtgtac 240
ctccagatga actctctccg cgcagaggac acagcagtct attactgtgc gcggggccgc 300
gatgcaggcg cgggcggcag ccgcgatggg tatagcctgt ggggacaggg gacccttgtg 360
acagtctcga gcgcttctac aaagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtcgacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg t 681
<210> 104
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH29 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 104
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asp Gly
115 120 125
Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 105
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH29 Fab heavy chain with signal sequence (mammalian
expression)
<400> 105
atgaagtggg tcaccttcat ctccctgctg tttctgttct ccagcgccta ctccgaagtg 60
caactggtgg aaagcggagg aggtttggtg aaaccgggag ggtcactgcg gctctcctgt 120
gccgcctccg gattcagcct ctcgtcctac gacatgagct gggtcagaca ggcccccggg 180
aagggcctgg agtggattgg tatcatctac ggcggctccg gctcgacttg gtacgcttcg 240
tgggccaagg gacggttcac catctcccgc gattccgcga agaacagcgt gtatctgcag 300
atgaactctc tgcgggccga ggacaccgca gtgtactact gcgcgagggg gcgcgacgcc 360
ggcgccgggg gatcacgcga cggttactcc ctttggggac agggaaccct ggtcactgtc 420
tccagcgctt ctacaaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720
gagcccaaat cttgt 735
<210> 106
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH29 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 106
Met Lys Lys Thr Ala Ile Ala Ile Ala Val Ala Leu Ala Gly Phe Ala
1 5 10 15
Thr Val Ala Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser
115 120 125
Arg Asp Gly Tyr Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
145 150 155 160
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
180 185 190
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
210 215 220
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
225 230 235 240
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
245
<210> 107
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 gH29 Fab heavy chain with signal sequence (E. coli
expression)
<400> 107
atgaagaaga ctgctatagc aattgcagtg gcgctagctg gtttcgccac cgtggcgcaa 60
gctgaggttc agctggtcga gtctggaggc gggcttgtca aacctggagg gagcctgcgt 120
ctctcttgtg cagcaagcgg cttcagcctg tcctcttacg atatgtcctg ggtgcgccag 180
gcacctggga agggcctgga gtggattggc attatttatg gcggcagcgg cagcacatgg 240
tacgcgagct gggcgaaggg ccgtttcacc atctcccggg acagcgcaaa gaatagcgtg 300
tacctccaga tgaactctct ccgcgcagag gacacagcag tctattactg tgcgcggggc 360
cgcgatgcag gcgcgggcgg cagccgcgat gggtatagcc tgtggggaca ggggaccctt 420
gtgacagtct cgagcgcttc tacaaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 480
aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 540
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 600
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 660
ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtcgac 720
aagaaagttg agcccaaatc ttgt 744
<210> 108
<211> 262
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4856 scFv
<400> 108
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Asp Ala Gly Ala Gly Gly Ser Arg Asn Gly Tyr Ser
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
145 150 155 160
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Gly
165 170 175
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
210 215 220
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Asp Gly Gly
225 230 235 240
Ile Asp Asn Pro Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
245 250 255
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln
260
<210> 109
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IGKV1-5 JK4 acceptor framework
<400> 109
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 110
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IGKV1-5 JK4 acceptor framework
<400> 110
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 111
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IGHV3-21 JH5 acceptor framework
<400> 111
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 112
<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IGHV3-21 JH5 acceptor framework
<400> 112
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaaactgg 300
ttcgactcct ggggccaagg aaccctggtc accgtctcct ca 342
<210> 113
<211> 361
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human LAP and TGFb1
<400> 113
Leu Ser Thr Cys Lys Thr Ile Asp Met Glu Leu Val Lys Arg Lys Arg
1 5 10 15
Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Ala Ser
20 25 30
Pro Pro Ser Gln Gly Glu Val Pro Pro Gly Pro Leu Pro Glu Ala Val
35 40 45
Leu Ala Leu Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Arg Val Ala Gly Glu Ser Ala
50 55 60
Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Ala Asp Tyr Tyr Ala Lys Glu Val Thr
65 70 75 80
Arg Val Leu Met Val Glu Thr His Asn Glu Ile Tyr Asp Lys Phe Lys
85 90 95
Gln Ser Thr His Ser Ile Tyr Met Phe Phe Asn Thr Ser Glu Leu Arg
100 105 110
Glu Ala Val Pro Glu Pro Val Leu Leu Ser Arg Ala Glu Leu Arg Leu
115 120 125
Leu Arg Leu Lys Leu Lys Val Glu Gln His Val Glu Leu Tyr Gln Lys
130 135 140
Tyr Ser Asn Asn Ser Trp Arg Tyr Leu Ser Asn Arg Leu Leu Ala Pro
145 150 155 160
Ser Asp Ser Pro Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Gly Val Val Arg
165 170 175
Gln Trp Leu Ser Arg Gly Gly Glu Ile Glu Gly Phe Arg Leu Ser Ala
180 185 190
His Cys Ser Cys Asp Ser Arg Asp Asn Thr Leu Gln Val Asp Ile Asn
195 200 205
Gly Phe Thr Thr Gly Arg Arg Gly Asp Leu Ala Thr Ile His Gly Met
210 215 220
Asn Arg Pro Phe Leu Leu Leu Met Ala Thr Pro Leu Glu Arg Ala Gln
225 230 235 240
His Leu Gln Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys
245 250 255
Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp
260 265 270
Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr
275 280 285
His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp
290 295 300
Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly
305 310 315 320
Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro
325 330 335
Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn
340 345 350
Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
355 360
<210> 114
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mature human TGFb1
<400> 114
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys
35 40 45
Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu
50 55 60
Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro
85 90 95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 115
<211> 394
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human LAP and TGFb2
<400> 115
Leu Ser Thr Cys Ser Thr Leu Asp Met Asp Gln Phe Met Arg Lys Arg
1 5 10 15
Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu Lys Leu Thr Ser
20 25 30
Pro Pro Glu Asp Tyr Pro Glu Pro Glu Glu Val Pro Pro Glu Val Ile
35 40 45
Ser Ile Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Leu Leu Gln Glu Lys Ala Ser Arg
50 55 60
Arg Ala Ala Ala Cys Glu Arg Glu Arg Ser Asp Glu Glu Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Lys Glu Val Tyr Lys Ile Asp Met Pro Pro Phe Phe Pro Ser Glu Asn
85 90 95
Ala Ile Pro Pro Thr Phe Tyr Arg Pro Tyr Phe Arg Ile Val Arg Phe
100 105 110
Asp Val Ser Ala Met Glu Lys Asn Ala Ser Asn Leu Val Lys Ala Glu
115 120 125
Phe Arg Val Phe Arg Leu Gln Asn Pro Lys Ala Arg Val Pro Glu Gln
130 135 140
Arg Ile Glu Leu Tyr Gln Ile Leu Lys Ser Lys Asp Leu Thr Ser Pro
145 150 155 160
Thr Gln Arg Tyr Ile Asp Ser Lys Val Val Lys Thr Arg Ala Glu Gly
165 170 175
Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Asp Ala Val His Glu Trp Leu His
180 185 190
His Lys Asp Arg Asn Leu Gly Phe Lys Ile Ser Leu His Cys Pro Cys
195 200 205
Cys Thr Phe Val Pro Ser Asn Asn Tyr Ile Ile Pro Asn Lys Ser Glu
210 215 220
Glu Leu Glu Ala Arg Phe Ala Gly Ile Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Thr
225 230 235 240
Ser Gly Asp Gln Lys Thr Ile Lys Ser Thr Arg Lys Lys Asn Ser Gly
245 250 255
Lys Thr Pro His Leu Leu Leu Met Leu Leu Pro Ser Tyr Arg Leu Glu
260 265 270
Ser Gln Gln Thr Asn Arg Arg Lys Lys Arg Ala Leu Asp Ala Ala Tyr
275 280 285
Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys Leu Arg Pro Leu Tyr Ile
290 295 300
Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu Pro Lys Gly
305 310 315 320
Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys Pro Tyr Leu Trp Ser Ser
325 330 335
Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu Tyr Asn Thr Ile Asn Pro
340 345 350
Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser Gln Asp Leu Glu Pro Leu
355 360 365
Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro Lys Ile Glu Gln Leu Ser
370 375 380
Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
385 390
<210> 116
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mature human TGFb2
<400> 116
Ala Leu Asp Ala Ala Tyr Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys
1 5 10 15
Leu Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Tyr Leu Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu
50 55 60
Tyr Asn Thr Ile Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser
65 70 75 80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro
85 90 95
Lys Ile Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 117
<211> 389
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human LAP and TGFb3
<400> 117
Leu Ser Thr Cys Thr Thr Leu Asp Phe Gly His Ile Lys Lys Lys Arg
1 5 10 15
Val Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Thr Ser
20 25 30
Pro Pro Glu Pro Thr Val Met Thr His Val Pro Tyr Gln Val Leu Ala
35 40 45
Leu Tyr Asn Ser Thr Arg Glu Leu Leu Glu Glu Met His Gly Glu Arg
50 55 60
Glu Glu Gly Cys Thr Gln Glu Asn Thr Glu Ser Glu Tyr Tyr Ala Lys
65 70 75 80
Glu Ile His Lys Phe Asp Met Ile Gln Gly Leu Ala Glu His Asn Glu
85 90 95
Leu Ala Val Cys Pro Lys Gly Ile Thr Ser Lys Val Phe Arg Phe Asn
100 105 110
Val Ser Ser Val Glu Lys Asn Arg Thr Asn Leu Phe Arg Ala Glu Phe
115 120 125
Arg Val Leu Arg Val Pro Asn Pro Ser Ser Lys Arg Asn Glu Gln Arg
130 135 140
Ile Glu Leu Phe Gln Ile Leu Arg Pro Asp Glu His Ile Ala Lys Gln
145 150 155 160
Arg Tyr Ile Gly Gly Lys Asn Leu Pro Thr Arg Gly Thr Ala Glu Trp
165 170 175
Leu Ser Phe Asp Val Thr Asp Thr Val Arg Glu Trp Leu Leu Arg Arg
180 185 190
Glu Ser Asn Leu Gly Leu Glu Ile Ser Ile His Cys Pro Cys His Thr
195 200 205
Phe Gln Pro Asn Gly Asp Ile Leu Glu Asn Ile His Glu Val Met Glu
210 215 220
Ile Lys Phe Lys Gly Val Asp Asn Glu Asp Asp His Gly Arg Gly Asp
225 230 235 240
Leu Gly Arg Leu Lys Lys Gln Lys Asp His His Asn Pro His Leu Ile
245 250 255
Leu Met Met Ile Pro Pro His Arg Leu Asp Asn Pro Gly Gln Gly Gly
260 265 270
Gln Arg Lys Lys Arg Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu
275 280 285
Glu Glu Asn Cys Cys Val Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp
290 295 300
Leu Gly Trp Lys Trp Val His Glu Pro Lys Gly Tyr Tyr Ala Asn Phe
305 310 315 320
Cys Ser Gly Pro Cys Pro Tyr Leu Arg Ser Ala Asp Thr Thr His Ser
325 330 335
Thr Val Leu Gly Leu Tyr Asn Thr Leu Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser
340 345 350
Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr
355 360 365
Val Gly Arg Thr Pro Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Val Val Lys
370 375 380
Ser Cys Lys Cys Ser
385
<210> 118
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mature human TGFb3
<400> 118
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Val His Glu Pro Lys Gly Tyr Tyr Ala Asn Phe Cys Ser Gly Pro Cys
35 40 45
Pro Tyr Leu Arg Ser Ala Asp Thr Thr His Ser Thr Val Leu Gly Leu
50 55 60
Tyr Asn Thr Leu Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Val Gly Arg Thr Pro
85 90 95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Val Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
Claims (40)
- 중쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체로서, 중쇄의 가변 도메인이 CDR-H1에 대하여 서열 번호 4에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 길항성 항체.
- 제1항에 있어서, 중쇄의 가변 도메인이 CDR-H1에 대하여 서열 번호 4에 제시된 서열, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5에 제시된 서열, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열을 포함하는 것인 항체.
- 경쇄를 포함하는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체로서, 경쇄의 가변 도메인이 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 길항성 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 경쇄를 추가로 포함하고, 여기서 경쇄의 가변 도메인은 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열을 가지는 CDR, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열을 가지는 CDR, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 가지는 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 것인 항체.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 경쇄의 가변 도메인이 CDR-L1에 대하여 서열 번호 1에 제시된 서열, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2에 제시된 서열, 및 CDR-L3에 대하여 서열 번호 3에 제시된 서열을 포함하는 것인 항체.
- 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체로서, 중쇄의 가변 도메인이 3개의 CDR을 포함하고, CDR-H1의 서열이 서열 번호 4에 제시된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-H2의 서열이 서열 번호 5에 제시된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-H3의 서열이 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9에 제시된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지는 것인 길항성 항체.
- 제6항에 있어서, 경쇄를 추가로 포함하고, 여기서 경쇄의 가변 도메인은 3개의 CDR을 포함하고, CDR-L1의 서열이 서열 번호 1에 제시된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-L2의 서열이 서열 번호 2에 제시된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지고, CDR-L3의 서열이 서열 번호 3에 제시된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지는 것인 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열 번호 52, 서열 번호 66, 서열 번호 80 또는 서열 번호 94에 제시된 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열 번호 38에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 전장의 중쇄 및 경쇄를 가지는 완전 항체 분자 또는 그의 단편으로 구성된 군으로부터 선택되고, 예를 들어, Fab, 변형된 Fab', Fab', F(ab')2, Fv, VH, VL 및 scFv 단편을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 항체.
- 서열 번호 52, 서열 번호 66, 서열 번호 80 또는 서열 번호 94에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 38에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 가지는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체.
- 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체로서, 경쇄의 가변 도메인이 제11항의 항체의 경쇄 가변 도메인과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지는 서열을 포함하고, 중쇄의 가변 도메인이 제11항의 항체의 중쇄 가변 도메인과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성을 가지는 서열을 포함하는 것인 길항성 항체.
- 서열 번호 59, 서열 번호 73, 서열 번호 87 또는 서열 번호 101에 제시된 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 45에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 가지는, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체
- 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체로서, 중쇄 및 경쇄가 제13항의 항체의 상응하는 중쇄 및 경쇄와 적어도 80% 동일하거나 또는 유사한 것인 길항성 항체.
- 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체로서, 항체가 서열 번호 114의 아미노산 25-34와 90% 동일한 서열 및 임의적으로 서열 번호 114의 아미노산 90-95 중 적어도 하나와 접촉하는 것인 항체.
- 제15항에 있어서, 항체가 서열 번호 114의 아미노산 60, 97 및 101 중 적어도 하나와 추가로 접촉하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이펙터 또는 리포터 분자가 부착되어 있는 항체.
- 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체로서, CDR-L1에 대하여 서열 번호 1, CDR-L2에 대하여 서열 번호 2, CDR-L3에 대하여 서열 번호 3, CDR-H1에 대하여 서열 번호 4, CDR-H2에 대하여 서열 번호 5, 및 CDR-H3에 대하여 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8 또는 서열 번호 9의 서열에 제시된 CDR을 포함하는 항체의 결합을 교차 차단하는 길항성 항체.
- 제18항에 있어서, 항체가 그가 차단하는 항체와 동일한 에피토프에 결합함으로써 결합을 교차 차단하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 TGF-베타 1에 대한 결합 친화도가 200 pM 또는 그보다 더 양호하고, 인간 TGF-베타 2에 대한 결합 친화도가 300 pM 또는 그보다 더 양호하며, 인간 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도가 2,500 pM 또는 그보다 더 양호한 것인 항체.
- 제20항에 있어서, 인간 TGF-베타 1에 대한 결합 친화도가 100 pM 또는 그보다 더 양호하고, 인간 TGF-베타 2에 대한 결합 친화도가 200 pM 또는 그보다 더 양호하며, 인간 TGF-베타 3에 대한 결합 친화도가 2,000 pM 또는 그보다 더 양호한 것인 항체.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 TGF-베타 1, TGF-베타 2 또는 TGF-베타 3 HEK-SEAP-SBE 리포터 유전자 검정법에서, 항체가 인간 TGF-베타 1 활성을 0.5 nM 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 억제하고, 인간 TGF-베타 2 활성을 0.05 nM 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 억제하고, 인간 TGF-베타 3 활성을 2 nM, 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 억제하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 내인성 TGF-베타 HEK-SEAP-SBE 리포터 유전자 검정법에서, 항체가 인간 TGF-베타를 10 nM 또는 그보다 더 양호한 IC50으로 억제하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 결합 단편이 단일클론 인간화 항체인 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 항체의 중쇄(들) 및/또는 경쇄(들)를 코딩하는 단리된 DNA 서열.
- 제26항에 따른 하나 이상의 DNA 서열을 포함하는 클로닝 또는 발현 벡터.
- 제26항에 있어서, 벡터가 서열 번호 45 또는 서열 번호 46에 제시된 경쇄 DNA 서열, 및/또는 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 102 또는 서열 번호 103에 제시된 중쇄 DNA 서열을 포함하는 것인 벡터.
- 제27항에 따른 하나 이상의 클로닝 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 항체를 제조하는 방법으로서, 제22항의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 항체를 단리하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 항체를, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체 중 하나 이상과 함께 포함하는 약학 조성물.
- 제30항에 있어서, 다른 활성 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 약학 조성물이 예를 들어, 분무, 에어로졸 및/또는 건식 분제에 의한, 흡입식 투여에 적합한 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제24항 및 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-베타 1, 2 또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 또는 3의 수준 증가와 연관된 병리적 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 항체, 또는 조성물.
- TGF-베타 1, 2 또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 또는 3의 수준 증가와 연관된 병리적 장애의 치료용 또는 예방용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
- TGF-베타 1, 2 또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 또는 3의 수준 증가와 연관된 병리적 장애를 앓고 있거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 피험체를 치료하는 방법으로서, 상기 인간 피험체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- TGF-베타 1, 2 또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 또는 3의 수준 증가와 연관된 폐 장애를, 예를 들어 분무, 에어로졸 및/또는 건식 분제에 의한, 흡입식 투여에 의해 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체 Fab 또는 Fab' 단편.
- TGF-베타 1, 2 또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 또는 3의 수준 증가와 연관된 폐 장애를, 예를 들어 분무, 에어로졸 및/또는 건식 분제에 의한, 흡입식 투여에 의해 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체 Fab 또는 Fab' 단편의 용도.
- TGF-베타 1, 2 또는 3에 의해 매개되거나, 또는 TGF-베타 1, 2 또는 3의 수준 증가와 연관된 폐 장애를 앓고 있거나, 또는 그의 위험이 있는 인간 피험체를 치료하는 방법으로서, 상기 피험체에게 인간 TGF-베타 1, 인간 TGF-베타 2 및 인간 TGF-베타 3에 결합하는 길항성 항체 Fab 또는 Fab' 단편의 유효량을, 예를 들어 분무, 에어로졸 및/또는 건식 분제에 의한, 흡입식 투여에 의해 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 항체, 용도, 또는 방법.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 장애가 폐 섬유증, 예컨대, 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증 또는 전신 경화증에 부차적인 폐 섬유증, 및 폐 고혈압, 예컨대, 폐 동맥 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 항체, 용도, 또는 방법.
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