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KR20190006960A - 제초성 화합물의 제조 방법 - Google Patents

제초성 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20190006960A
KR20190006960A KR1020187032511A KR20187032511A KR20190006960A KR 20190006960 A KR20190006960 A KR 20190006960A KR 1020187032511 A KR1020187032511 A KR 1020187032511A KR 20187032511 A KR20187032511 A KR 20187032511A KR 20190006960 A KR20190006960 A KR 20190006960A
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KR
South Korea
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hydrogen
formula
compound
alkyl
group
Prior art date
Application number
KR1020187032511A
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English (en)
Inventor
루페쉬 파트레
토마스 스메즈칼
Original Assignee
신젠타 파티서페이션즈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 (IX)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 IX]
Figure pct00037

상기 식에서, R1, R2A, R2B, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 더욱이, 본 발명은 또한 화학식 (IX)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것에 관한 것이다.

Description

제초성 화합물의 제조 방법
본 발명은 화학식 (IX)의 피리디닐이미다졸론의 제조에 관한 것이다:
[화학식 IX]
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 C1-C6 알킬, 아릴 및 수소로부터 선택되고, R2A는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고, R2B는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되거나, R1과 R2A 또는 R2B는, 이들이 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 포화 고리를 형성하며, 3원 내지 7원 포화 고리는 선택적으로, S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하이드록실, =O, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 니트로 및 할로겐으로부터 선택된다. 게다가, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
.
일반 화학식 (I)의 일부 피리디닐이미다졸론은 WO 2015/059262, WO 2015/052076 및 US 4600430에 기재된 바와 같이 제초 활성인 것으로 알려져 있다.
화학식 (I)의 일부 피리디닐이미다졸론 유도체의 제조 방법은 WO 2015/059262, WO 2015/052076 및 US 4600430에 기재되어 있다. 본 발명은 더 적은 공정 단계(따라서, 더 높은 처리 능력 및 더 낮은 양의 폐기물과 같은 이점을 제시함)뿐만 아니라, 더 매력적인 조건(예를 들어, 더 낮은 양의 부산물을 제공하고, 저온 및 고온 조건 및 전이 금속 촉매를 피함)을 사용하여 그러한 화합물을 제조하기 위한 특유의 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상업적 규모 생산에 적합하다.
화학식 (I)의 일부 화합물(R2B = 수소)은 아미노-피리딘(V)을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 카르바메이트 생성물(VI)을 수득함으로써 제조될 수 있는 것으로 기재되어 있다(WO 2015/052076). 적절히 치환된 아미노-에스테르(VII)와의 후속 반응은 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 후속 환화는 화학식 IX의 화합물을 제공하고, 예를 들어 붕수소화나트륨에 의한 환원은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이 공정은 단계의 수 및 페닐 카르바메이트 유도체를 제조하고 커플링 단계 후에 페놀 부산물을 분리해야 할 필요성으로 인해 여전히 만족스럽지 않다. 또한, 아미노피리딘은 통상 여러 단계로, 예를 들어 피리딘(II)의 산화 및 상응하는 피리딘 N-옥사이드(III)의 할로겐화를 통한 할로피리딘(IV)(X = F, Cl, Br)의 수득, 및 암모니아 또는 암모니아 유도체로의 치환을 통해 제조되어야 할 필요가 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
화학식 (I)의 화합물에 대한 매우 매력적인 접근법은 하이단토인 모이어티의 3-위치에서 아릴화하여 화학식 (IX)의 중간체를 직접 제공하는 것을 포함할 것이다. 그러나, 3-위치에서의 하이단토인의 아릴화는 하이단토인 모이어티의 낮은 친핵성으로 인해 매우 어려운 것으로 기재되어 있다. 전형적으로, 고온 및 전이 금속 촉매의 존재가 필요하다(EP 436426, WO 2015100613, WO 2010029119). 많은 경우에, 생성물 수율은 실망스럽게도 낮으며, 화학량론적 아릴비스무트, 아릴붕소 또는 아릴납 유도체가 아릴화 시약으로서 사용되어야 한다(문헌[Synlett 2006, 14, 2290-2292], 문헌[J. Org. Chem. 1996, 61, 5865-5870]). 이 접근법은 대규모 제조에 대해서는 만족스럽지 않으며, 대안적인 하이단토인 아릴화 방법에 대한 높은 필요성이 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 화학식 (IX)의 아릴화 하이단토인 화합물의 중간체를 통해 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 짧고 규모확대 가능한 공정을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 화학식 (X)의 화합물은 활성화제 및 염기의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물과 직접 커플링될 수 있음을 이제 알아내었다 - 하이단토인과 피리딘-N-옥사이드의 지금까지 알려지지 않은 커플링. 이어서, 화학식 (IX)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다(반응식 2). 따라서, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물을 생성하기 위한 1-단계 공정, 및 게다가, 화학식 (I)의 제초 활성 화합물을 생성하기 위한 짧고 규모확대 가능한 공정을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pct00004
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 (IX)의 화합물의 제조 방법이 제공되며:
[화학식 IX]
Figure pct00005
(상기 식에서,
R1은 C1-C6 알킬, 아릴 및 수소로부터 선택되고;
R2A는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
R2B는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되거나;
R1과 R2A 또는 R2B는, 이들이 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 포화 고리를 형성하며, 3원 내지 7원 포화 고리는 선택적으로, S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하이드록실, =O, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 니트로 및 할로겐으로부터 선택됨),
화학식 (III)의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00006
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 활성화제 및 염기의 존재 하에서 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
Figure pct00007
(상기 식에서, R1, R2A 및 R2B는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 IX]
Figure pct00008
(상기 식에서, R1, R2A, R2B, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음).
편리하게는, 이어서 화학식 (IX)의 화합물을 환원시킴으로써 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, R1, R2A, R2B, R3, R4, R5 및 R6에 대해 이들의 임의의 조합에 있어서의 바람직한 기는 하기에 기재된 바와 같다.
바람직하게는, R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R1과 R2A 또는 R2B는 기 -CH2CH2CH2CH2-를 형성한다. 더 바람직하게는, R1은 수소 및 메틸, 더 바람직하게는 메틸로부터 선택된다.
바람직하게는, R2A는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R1과 R2A는 기 -CH2CH2CH2CH2-를 형성한다. 더 바람직하게는, R2A는 수소 및 메틸, 더 바람직하게는 수소로부터 선택된다.
바람직하게는, R2B는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R1과 R2B는 기 -CH2CH2CH2CH2-를 형성한다. 더 바람직하게는, R2B는 수소 및 메틸, 더 바람직하게는 수소로부터 선택된다.
바람직하게는, R3은 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R3은 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R3은 수소이다.
바람직하게는, R4는 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R4는 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R4는 수소 및 트리플루오로메틸, 더 바람직하게는 수소로부터 선택된다.
바람직하게는, R5는 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R5는 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R5는 수소, 트리플루오로메틸 및 클로로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R5는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게는, R6은 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R6은 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R6은 수소이다.
하기 반응식 3은 본 발명의 반응을 더 상세히 기술한다. 치환체 정의는 상기 정의된 바와 동일하다. 출발 물질뿐만 아니라 중간체는 그 다음 단계에서 사용되기 전에 최신 방법, 예컨대 크로마토그래피, 결정화, 증류 및 여과에 의해 정제될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00009
단계 (a):
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 활성화제 및 염기의 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 유리하게 제조될 수 있다.
적합한 염기는 트리알킬 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 피리딘 유도체, 디알킬아닐린 유도체, 및 유도체 (X)의 알칼리 금속 염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 트리알킬 아민 및 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸 아민, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 특히 바람직하다. 더 바람직하게는, 염기는 디이소프로필에틸아민이다. 염기의 양은 전형적으로 1 내지 20 당량, 더 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
적합한 활성화제는 클로로포르메이트, 카르바모일클로라이드, 설폰산 클로라이드, 설폰산 무수물, 클로로포스페이트, 인산 무수물, 카르복실산 무수물 및 카르복실산 클로라이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 바람직한 활성화제는 클로로포르메이트, 설폰산 클로라이드 및 설폰산 무수물이다. 특히 바람직한 활성화제는 클로로포르메이트, 예컨대 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 프로필클로로포르메이트, 이소-프로필클로로포르메이트, 부틸클로로포르메이트 및 페닐클로로포르메이트이다. 가장 바람직한 활성화제는 메틸클로로포르메이트 및 에틸클로로포르메이트, 더 바람직하게는 메틸클로로포르메이트이다. 활성화제의 양은 전형적으로 1.00 내지 10.00 당량, 더 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
화학식 (III)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 에틸아세테이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란, 더 바람직하게는 아세토니트릴이다.
화학식 (III)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (X)의 화합물과 염기의 혼합물에 활성화제를 첨가함으로써 수행된다.
반응은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃, 가장 바람직하게는 50℃ 내지 100℃(예를 들어, 0℃ 이상, 바람직하게는 20℃ 이상, 더 바람직하게는 50℃ 이상; 예를 들어, 150℃ 이하, 바람직하게는 100℃ 이하)의 온도에서 수행될 수 있다.
피리딘 N-옥사이드(III)는, 구매 불가능한 경우, 하기에 그리고 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. Wiley, New York 1992]에 상세히 설명되어 있는 바와 같은 문헌상의 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
이들 변환을 달성하기에 적합한 조건은 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. Wiley, New York 1992]에 기재되어 있다.
하이단토인(X)는, 구매 불가능한 경우, 하기에 그리고 문헌[Chem. Rev., 1950, 46, 403-470]에 상세히 설명되어 있는 바와 같은 문헌상의 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00011
이들 변환을 달성하기에 적합한 조건은 문헌[Chem. Rev., 1950, 46, 403-470]에 기재되어 있다.
단계 (b):
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 유리하게 제조될 수 있다. 원칙적으로, 하이단토인 구조의 선택적 환원을 위한 당업자에게 알려진 임의의 환원제가 사용될 수 있다. 적합한 환원제는 붕수소화물, 수소화알루미늄, 보란, 금속, 금속 수소화물, 촉매의 존재 하의 실란, 촉매의 존재 하의 수소 및 촉매의 존재 하의 포름산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 촉매는 당업자에게 알려져 있다. 바람직한 환원제는 DIBAL-H, 보란, NaBH4, LiBH4, KBH4, LiAlH4, 폴리메틸하이드로실록산, 페닐실란, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 및 테트라메틸디실록산이다. 가장 바람직한 시약들 중 일부는 NaBH4 및 DIBAL-H, 더 바람직하게는 NaBH4를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
환원제의 양은 전형적으로 0.25 내지 4.0 당량이다. 예를 들어, NaBH4의 양은 전형적으로 0.25 내지 3.00 당량, 더 바람직하게는 0.3 내지 1.5 당량이다. DIBAL-H의 양은 1.0 내지 4.0 당량, 더 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량이다.
화합물 (IX)의 화합물 (I)로의 환원은 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 이 둘의 혼합물이다. 적합한 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물이다. 적합한 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 자일렌 및 톨루엔이다. 용매의 선택은 환원제에 좌우될 것이다. 예를 들어, 환원제가 NaBH4인 경우, 적합한 용매는 양성자성 용매, 및 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올, 에탄올, 물, 물/THF 혼합물 및 메탄올/THF 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 더 바람직하게는 용매는 메탄올/THF 혼합물이고; 환원제가 DIBAL-H인 경우, 적합한 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 1,2-디클로로에탄 및 톨루엔을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
반응은 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃(예를 들어, -20℃ 이상, 바람직하게는 -10℃ 이상; 예를 들어 100℃ 이하, 바람직하게는 30℃ 이하)의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IX)의 다수의 특정 중간체가 신규하다. 그와 같이, 본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (IX)의 신규 중간체를 제공한다:
[화학식 IXa]
Figure pct00012
,
[화학식 IXb]
Figure pct00013
,
[화학식 IXc]
Figure pct00014
,
[화학식 IXd]
Figure pct00015
,
[화학식 IXe]
Figure pct00016
,
[화학식 IXf]
Figure pct00017
및
[화학식 IXg]
Figure pct00018
.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 상이한 기하 이성체로서 또는 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 이성체 및 호변이성체, 그리고 모든 비율로의 이들의 혼합물뿐만 아니라, 동위원소 형태, 예컨대 중수소화 화합물의 생성을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 광학 이성체 및 부분입체 이성체가 생길 수 있다. 입체화학에 대한 고려 없이 제시되어 있지만, 본 발명은 모든 그러한 광학 이성체 및 부분입체 이성체뿐만 아니라 라세미 및 분할된, 거울상 이성체적으로 순수한 R 및 S 입체 이성체, 및 R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물, 및 이들의 농약적으로 허용되는 염을 포함한다. 소정의 광학 이성체 또는 부분입체 이성체는 다른 것들에 비하여 유리한 특성을 가질 수 있는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명을 개시하고 청구할 때, 라세미 혼합물이 개시되는 경우, 다른 것이 실질적으로 없는, 부분입체 이성체를 포함한 두 광학 이성체 모두가 마찬가지로 개시되고 청구된 것으로 명백히 고려된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알킬은 지방족 탄화수소 사슬을 지칭하며, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지형 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 할로겐, 할라이드 및 할로는 요오드, 브롬, 염소 및 불소를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 할로알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 내의 적어도 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자로 대체된 것을 지칭한다. 바람직한 할로알킬 기는 디할로알킬 및 트리할로알킬 기이다. 할로알킬 기의 예에는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이 포함된다. 바람직한 할로알킬 기는 플루오로알킬 기, 특히 디플루오로알킬 및 트리플루오로알킬 기, 예를 들어 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 니트로는 기 -NO2를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자의 불포화 방향족 카르보사이클릭 기로서, 단일 고리를 갖거나(예를 들어, 페닐), 다수의 축합된(융합된) 고리를 갖되 이들 중 적어도 하나가 방향족인 것(예를 들어, 인다닐, 나프틸)을 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 가장 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
본 발명의 다양한 양태 및 구현예가 이제 예로서 더 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 세부사항의 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
오해를 피하기 위하여, 참고문헌, 특허 출원, 또는 특허가 본 출원의 본문 내에 인용되는 경우에는, 상기 인용 문헌의 전체 본문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예
하기 약어를 이 섹션에 사용하였다: s = 단일선; bs = 넓은 단일선; d = 이중선; dd = 이중 이중선; dt = 이중 삼중선; t = 삼중선, tt = 삼중 삼중선, q = 사중선, sept = 칠중선; m = 다중선; RT = 체류 시간, MH+ = 분자 양이온의 분자량.
1H 및 19F NMR 스펙트럼을 각각 400 MHz / 376.6 MHz에서 BBFOplus 프로브가 구비된 Bruker Avance III 400 분광계 상에서 기록하였다.
실시예 1 : 1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온(IXa)의 제조
Figure pct00019
4-트리플루오로피리딘-N-옥사이드(10.00 g), 1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(7.62 g) 및 디이소프로필-에틸 아민(11.53 g)을 아르곤 하에서 건성 아세토니트릴(105 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 55℃(내부 온도)까지 가온하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 메틸클로로포르메이트(8.51 g)를 서서히 첨가하였으며(첨가 속도 = 0.3 mL/min), 그 결과 63℃까지의 온도 상승이 일어났다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 60분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물(crude product)을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산나트륨 용액(2x), 2 M HCl(2x) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 밝은 황색 고체로서 15.7 g의 (IXa)(1H NMR에 의해 결정된 86% 순도)를 수득하였다. 메탄올-물(3:7)로부터의 생성물의 결정화에 의해 분석상 순수한 샘플을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ = 8.82 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H) ppm
19F NMR (CDCl3) δ = -64.7 ppm
실시예 2 : 4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00020
1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온(IXa)(1.00 g)을 아르곤 하에서 건성 테트라하이드로푸란(9.0 mL) 및 메탄올(1 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃(내부 온도)까지 냉각시키고, 이어서 붕수소화나트륨(83 mg)을 15분의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 감압 하에서 농축시켜 부피의 절반이 되게 하였다. 이어서, 반응 덩어리를 물(10 mL)로 희석시켰으며, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고 고진공 중에서 건조시켜, 백색 고체로서 0.85 g의 4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온(1H NMR에 의해 결정된 93% 순도)을 수득하였다.
분석 데이터는 WO 2015/059262에 보고된 것들과 매칭된다.
실시예 3 : 1,5-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure pct00021
4-트리플루오로피리딘-N-옥사이드(1.00 g), 1,5-디메틸메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.864 g) 및 디이소프로필-에틸 아민(1.19 g)을 아르곤 하에서 건성 아세토니트릴(10 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 55℃(내부 온도)까지 가온하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 메틸클로로포르메이트(0.88 g)를 60℃에서 30분 동안 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 60분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산나트륨 용액(2x), 2 M HCl(2x) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 황백색(off white) 고체로서 1.02 g의 1,5-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다.
분석 데이터는 WO 2015/052076에 보고된 것들과 매칭된다.
화학식 (I)의 화합물로의 환원은 WO 2015/052076에 기재되어 있다.
실시예 4 : 1,5,5-트리메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온(IXb)의 제조
Figure pct00022
4-트리플루오로피리딘-N-옥사이드(1.00 g), 1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.959 g) 및 디이소프로필-에틸 아민(4.6 mL)을 아르곤 하에서 건성 아세토니트릴(10 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 55℃(내부 온도)까지 가온하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 메틸클로로포르메이트(0.88 g)를 60℃에서 30분 동안 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산나트륨 용액(2x), 2 M HCl(2x) 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸아세테이트 구배)로 정제하여, 백색 고체로서 1.14 g의 1,5,5-트리메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ = 8.80 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.5 (d, J = 5.1Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.52 (s, 6H) ppm
19F NMR (CDCl3) δ = -64.7 ppm
표 1은 일반 화학식 (IX)의 화합물을 열거한다:
[화학식 IX]
Figure pct00023
상기 식에서, R1, R2A, R2B, R3, R4, R5 및 R6은 표에 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 실시예 1 내지 실시예 4의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00024

Claims (24)

  1. 화학식 (IX)의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 IX]
    Figure pct00025

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬, 아릴 및 수소로부터 선택되고;
    R2A는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되고;
    R2B는 C1-C6 알킬 및 수소로부터 선택되거나;
    R1과 R2A 또는 R2B는, 이들이 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께, 3원 내지 7원 포화 고리를 형성하며, 3원 내지 7원 포화 고리는 선택적으로, S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하이드록실, =O, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 니트로 및 할로겐으로부터 선택됨),
    화학식 (III)의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00026

    (상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 활성화제 및 염기의 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00027

    (상기 식에서, R1, R2A 및 R2B는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 IX]
    Figure pct00028

    (상기 식에서, R1, R2A, R2B, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음).
  2. 제1항에 있어서, 염기는 트리알킬 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 피리딘 유도체, 디알킬아닐린 유도체, 및 유도체 (X)의 알칼리 금속 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성화제는 클로로포르메이트, 카르바모일클로라이드, 설폰산 클로라이드, 설폰산 무수물, 클로로포스페이트, 인산 무수물, 카르복실산 무수물 및 카르복실산 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매의 존재 하에서 수행되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (X)의 화합물과 염기의 혼합물에 활성화제를 첨가함으로써 수행되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  7. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    Figure pct00029
    ,
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IX)의 화합물을 제조한 후, 환원제의 존재 하에서 화학식 (IX)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 환원제는 붕수소화물, 수소화알루미늄, 보란, 금속, 금속 수소화물, 촉매의 존재 하의 실란, 촉매의 존재 하의 수소, 및 촉매의 존재 하의 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 반응은 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R1과 R2A 또는 R2B는 기 -CH2CH2CH2CH2-를 형성하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, R1은 수소 및 메틸로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R1과 R2A는 기 -CH2CH2CH2CH2-를 형성하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, R2A는 수소 및 메틸로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2B는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R1과 R2B는 기 -CH2CH2CH2CH2-를 형성하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, R2B는 수소 및 메틸로부터 선택되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, R3은 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, R4는 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, R5는 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, C1-C4 할로알킬 및 할로로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, R6은 수소, 클로로, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 방법.
  24. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (IX)의 화합물:
    [화학식 IXa]
    Figure pct00030
    ,
    [화학식 IXb]
    Figure pct00031
    ,
    [화학식 IXc]
    Figure pct00032
    ,
    [화학식 IXd]
    Figure pct00033
    ,
    [화학식 IXe]
    Figure pct00034
    ,
    [화학식 IXf]
    Figure pct00035
    및
    [화학식 IXg]
    Figure pct00036
    .
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