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KR20190005826A - 신규 조성물 - Google Patents

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KR20190005826A
KR20190005826A KR1020187026291A KR20187026291A KR20190005826A KR 20190005826 A KR20190005826 A KR 20190005826A KR 1020187026291 A KR1020187026291 A KR 1020187026291A KR 20187026291 A KR20187026291 A KR 20187026291A KR 20190005826 A KR20190005826 A KR 20190005826A
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cellulose
drug
active pharmaceutical
mixture
acid
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KR1020187026291A
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알버트 미란얀
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알버트 미란얀
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Abstract

조류로부터 수득된 셀룰로스, 또는 상기 셀룰로스의 유도체, 및 (예를 들면 유형 2 및 4 BCS 부류로부터) 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 활성 약제학적 성분은 우세하게 비정질 형태이다. 본 발명의 조성물은, 편두통 또는 생리통의 치료에서 이용될 수 있는, NSAIDs 또는 다른 약물을 포함하는, BCS 유형 2 및 4 약물을 포함하는 제형으로서, 뿐만 아니라 생체내 빠른 방출이 유리한 다른 난용성 활성 성분을 포함하는 제형으로서 특히 유용성을 갖는다.

Description

신규 조성물
본 발명은, 위장관에서 저 용해도를 특징으로 삼은, 활성 성분, 예컨대 유형 2 및 4 BCS 약물의 빠른 방출을 제공하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
바디에서 원하는 효과를 제공하기 위해, 경구로 섭취된 약물은 위장관 (GIT)로부터 흡수될 필요가 있다. 후자는 약물이 먼저 용해되면 발생할 수 있을 뿐이다. 이들 고려사항들에 기반하여, 널리 허용된 생물약제학적 분류 시스템 (BCS)는 1995년에 개발되었고, 여기에서 모든 약물은 2개의 주요 기준, 즉 약물 용해도 및 투과도의 조합에 기반하여 4 일반 그룹으로 분할될 수 있다 (Amidon, G.L. 등. 1995. Pharm. Res. 12(3):413-420).
Figure pct00001
FDA BCS 지침에 따르면, 하기 경계는 현재 유효하다:
Figure pct00002
최고 용량 강도가 1 내지 7.5의 pH 범위 동안 < 250 ml 물에서 가용성인 경우 약물 서브스턴스는 고 용해성으로 간주된다.
Figure pct00003
인간내 흡수도가, 질량-밸런스에 기반하여 또는 정맥내 참조 용량에 비교하여, 투여된 용량의 > 90%인 것으로 결정되는 경우 약물 서브스턴스는 고 투과성으로 간주된다.
Figure pct00004
약물 서브스턴스의 표지된 양의 > 85%가 < 900 ml 완충 용액의 용적으로 USP 장치 I 또는 II를 사용하여 30 분 이내 용해하는 경우 약물 생성물은 빠르게 용해하는 것으로 간주된다.
또한, 용량 수 D0는 또한 용해도 지표로서 유용할 수 있다:
Figure pct00005
여기서 M0는 최대 용량이고, V0는 용해에 이용가능한 용적, 정상적으로 250 ml이고, Sapp는 매체에서 약물의 겉보기 용해도이다. 따라서, 1 내지 7.5 pH의 범위에서 D0<1은 양호한 용해도를 나타내고, 반면에 임의의 pH에서 D0>1이면 약물의 용해도는 불량하다.
결과적으로, BCS 유형 2 및 4 약물은 저 용해도를 특징으로 삼고 상당한 연구 및 개발은 그것의 생체이용률을 향상시키는데 헌신되어 왔다. 본 발명은 유형 2 및 4 BCS 약물의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 것에 관한 것이다. 유형 2 또는 4 BCS 약물인 다양한 APIs를 함유하는 제형은 하기에서 개시된다: Takagi 등. Mol. Pharm. 2006; 3(6): 631-643; Lindenberg 등. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004; 58: 265-278; 및 Pham The 등. Mol. Pharm. 2013; 10: 2445-2461. 이들 참조문헌은 WHO 필수 약물 목록에서의 것을 주로 다룬다. 그러나, 본 발명이 또한 발달성 서브스턴스에 유용한 것은 적어도 절반 초과 및 약물 후보의 90% 만큼이 난용성 서브스턴스인 것으로 공지되기 때문이다. 본 발명에서 유용한 약물 서브스턴스의 문맥에서, 전형적인 BCS 유형 2 및 4 서브스턴스용 분자 표현자는 하기에 의해 요약된 바와 같이 사용될 수 있다: Pham T. 등. Mol. Pharm. 2013; 10: 2445-2461, 단, 이들은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 중축합된 환식 구조를 함유한다.
Figure pct00006
대부분의 NSAIDs는 이들의 일부, 예컨대 살리실산 유도체 예를 들면 ASA, 살리실산, 에텐자마이드, 등, 또는 아세트아미노펜이 유형 1 (또는 유형 3) 서브스턴스로서 분류되어도 정상적으로 저 용해도를 가진 유형 2 또는 4 BCS 서브스턴스이다. NSAIDs가 난용성 약물의 실제적인 모델인 것은 이들이 알맞고 약물의 다른 약리적 부류와 비교된 경우 상대적으로 저 독성을 갖고 따라서 연구 인원 및 환경에 덜 위험하기 때문이다.
일반의약품 (OTC) NSAIDs는 모집단의 17 내지 23% 섭취된 가장 빈번하게 사용된 개별 의료품이다 (Kaufman DW, 등., 2002. JAMA, 287(3):337-344). 300억 초과 정제가 연간 판매되고 수천만 사람이 NSAIDs를 매일 섭취한다. 이부프로펜 단독에 대하여, 천억 넘는 정제가 미국에서 OTC로 판매되어 온 것은, 1984년에 소비자에게 이용가능해졌기 때문이다.
약리적으로, NSAIDs는 사이클로옥시게나제 (COX) 효소와의 상호작용 그렇게 함으로써, 염증 및 통증에서 핵심 역할을 하는, 프로스타글란딘 (PGs), 예를 들면 PGE2 및 PGF2a의 아라키돈산 (AA) 캐스케이드 생산의 억제에 의해 작동한다.
NSAIDs는 COX를 억제시킬 수 있기 위해 AA를 모방한다, 즉 (i) 이들은 산도의 중심 또는 자유 카복실 기를 함유하고 (ii) 크게 친유성이고 적어도 하나의 방향족 고리를 특징으로 삼는다. 정상적으로, NSAIDs는, 카복실산 기에 의해 또는 대안적으로 에놀 기, 하이드록삼산, 설폰아미드, 또는 테트라졸 고리에 의해 전형적으로 표시되는, 산도의 중심을 갖는다. NSAIDs의 산성 기는 COX의 Arg120 및 반대편으로 위치한 Tyr355에서 극성 영역과 H-결합에 중요하다 (Hawkey 1999. Lancet 353:307-314). 방향족 고리의 존재는 NSAIDs를 친유성으로 만든다. 제한된 수의 NSAIDs, 예컨대 아스피린, 에텐자마이드, 또는 이부프로펜을 제외하고, NSAIDs의 우세한 다수는, 서로에 대해서 비틀린 형태를 형성할 수 있는, 2 방향족 고리를 갖는다. 2 고리가 최대 정도로 서로에 대해서 비틀린 경우 유익하다는 것이 여겨진다 (Moser, 등., 1990, J. Med. Chem., 33, 2358-2368). 따라서, NSAID 분자의 친유성은 COX 효소의 억제에 필수적이다. 게다가, 생물학적 막에 걸쳐 방해받지 않는 수동 확산을 또한 보장한다. NSAIDs의 전반적인 친유성 특성은 불량한 용해도-제한된 생체이용률, 즉 유형 2 및 4 BCS 약물을 초래한다.
NSAIDs가 진통제, 항-염증성 약물 및 해열제로서 전형적으로 사용되는 동안, 이들은 또한 1차 생리통 및 편두통의 치료에 유용할 수 있다.
흡수의 속도가 특정 병태, 예컨대 편두통 공격 및 1차 생리통의 약리적 치료에서 결정적인 것은, 증상의 가장 빠르게 가능한 경감이 요구되기 때문이다. 대부분의 NSAIDs는 불량한 용해도 및 그렇게 함으로써 불량한 생체이용률을 갖는다. 이들은 (부분적으로, 저 용해도/생체이용률로 인해) 고 용량으로 전형적으로 투여되고 피크 혈장 농도는 일반적으로 2 시간 안에 도달된다.
치료 효과를 달성하기 위해 NSAIDs의 고 용량의 투여는 부분적으로 이들 약물과 관련된 부작용, 예컨대 위궤양에 대한 이유이다. 환자의 일부 10% 내지 50%는, 복통, 설사, 및 배탈을 포함하는, 부작용 때문에 NSAIDs로 치료를 견딜 수 없다. NSAIDs로 장기간 치료에서 환자의 대략 15%는 위궤양 (위 또는 십이지장의 궤양화)을 발생시킨다. 궤양을 가진 많은 이들 환자가 증상을 갖지 않고 그것의 궤양을 알지 못하고 있어도, 이들은 심각한 궤양 합병증 예컨대 위의 출혈 또는 천공 발생의 위험에 처해 있다.
따라서, 환자에 대하여 부작용의 위험을 최소화하면서 가능한 한 빠르게 (병태 예컨대 편두통 및 생리통의) 증상을 경감시킬 수 있는, NSAIDs를 함유하는 제형, 및 다른 약물을 제공할 필요가 있다.
약물 투여의 경구 경로는 가장 빈번하게 사용되고 많은 약물의 투여에 편리한 경로이다. 미세결정성 셀룰로스는 경구 투여를 위하여 중요한 정제화 부형제이다. 유럽 약전은, 섬유질 식물 물질로부터 펄프로서 수득된, α-셀룰로스를, 무기산으로 처리함으로써 제조된, 정제된, 부분적으로 탈중합된 셀룰로스로서 미세결정성 셀룰로스 (MCC)를 정의한다. 소위 수준-유지 중합도 (DP 100-350)까지 무기산으로 α-셀룰로스 처리의 1차 목적이 셀룰로스의 비정질 영역을 제거하는 것이어도, MCC의 결정도의 전반적인 정도는 XRD에 의해 측정된 경우 80%를 초과하지 않는다 (Mihranyan 등. Int. J. Pharm. 2004; 269 (2), 433-442). 정상적으로 MCC는 질소 가스 흡착 (상기에서 언급한 것)에 의해 측정된 경우 표면적 대략 0.5-1 m2/g을 특징으로 삼은 본질적으로 비다공성 분말이다. MCC는 산성 가수분해 이후 수득되는 셀룰로스 슬러리의 분무-건조에 의해 정상적으로 생산된다.
Oguchi T. 등., Yakuzaigaku, Vol. 57, No. 3 (1997) 168은, 나프록센과 조성물에서 약물 캐리어로서, "다공성 결정성 셀룰로스" PCC로서 지칭된, 미세결정성 셀룰로스의 다공성 형태의 용도를 논의한다. 그러나, 약물 캐리어가 제조되는 방식은 개시되지 않는다. 여기 및 본문 전반에 걸쳐 용어 PCC는 단독으로 Asahi Kasei, Japan에 의해 공급된 미개시된 물질을 지칭한다. 개시된 문서에서, PCC 제조 방법의 세부사항은 나타나지 않는다.
Matsumoto K. 등., Chem. Pharm. Bull. 46(2) 314-318 (1998)은 에텐자마이드, 즉 유형 1(3) BCS 서브스턴스를 가진 혼합물에서 PCC의 용도를 개시한다. 부형제의 제조에 관한 세부사항은 제공되지 않는다. 거기에서 기재된 물질은 다양한 상대 습도에 노출된 경우 그것의 비표면적을 점진적으로 잃음에 따라 수분의 존재하에 불량한 안정성을 표현한다.
Tozuka Y., 등. Bull. Chem. Soc. Jpn., 73, 1567-1572 (2000)은 2-나프토산과 PCC의 조성물을 개시한다. 그러나, PCC의 기원에 관한 매우 적은 정보가 제공되고, 수분에 PCC의 감수성에서 개선의 언급은 없다.
Nakai Y. 등., Chem. Pharm. Bull. 26(10) 2983-2989 (1978)은 나프탈렌, 캄포르 및 o-크레졸과 MCC의 조성물을 개시한다. Nakai Drug Dev. Ind. Pharm. 1986; 12(7): 1017-1039는 향상된 용해도를 갖는 분쇄된 MCC 혼합물을 함유하는 제형을 개시한다. 약물이 거기에서 개시된 제형에서 안정적이지 않다는 것이 Nakai (1986)으로부터 명백하다. 게다가, MCC의 구조가 서서히 변화하여 점진적으로 더욱 비정질이 되는 MCC를 초래한다는 것이 XRD 데이터로부터 명백하다.
본 명세서에서 명백하게 사전-공개된 문서의 목록 또는 논의는 상기 문서가 종래기술의 상태의 일부이거나 통상 일반적인 지식이라는 인정으로서 반드시 받아들어야 되지 않아야 한다.
본 발명에 따르면, 조류로부터 수득된 셀룰로스, 또는 상기 셀룰로스의 유도체, 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 활성 약제학적 성분 (예를 들면 유형 2 또는 4 BCS 서브스턴스)는 우세하게 비정질 형태이다. 그와 같은 특성을 포함하는 조성물은 이하에서 "발명의 조성물"로서 함께 지칭된다.
우리는 본 발명의 조성물이 조성물의 경구 투여 이후 위장관 (GIT)에서 그것의 생체이용률의 향상 그리고 유형 2 및 4 BCS 활성 성분의 빠른 방출을 제공한다는 것을 유익하게는 알아내었다. 일 구현예에서, 약물의 실질적으로 모든 (예를 들면 적어도 약 85%)는 제형의 투여 이후 제1 시간에서 제형으로부터 방출된다. 방출은 또한 조성물로부터 방출된 약물의 양이 짧은 시간 이내 (예를 들면 약 1 시간 이내, 예컨대 약 15 분 이내) 안정기에 도달하는 정도일 수 있다. 즉, 제1 24 시간 동안 방출되는 약물의 총량의 실질적으로 모든 (예를 들면 적어도 약 90%)는 제1 시간 동안 (예를 들면 제1 15 분) 동안 방출될 수 있다. 본원에서, 용어들 "빠른 방출" 및 "중간 방출"은 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 조성물은 비제한적으로 경구 투여이고, 본 명세서에서 다른 곳에 논의된 바와 같이, 다른 경로에 의해 전달될 수 있다.
용어 "빠른 방출"은 제형으로부터 (약물이 매우 단시간에서 치료 반응을 생산하는데 충분한 기간 동안 충분히 고속으로 방출되는) 약물의 "급한" 및/또는 "즉각적인" 방출을 제공하도록 적응되고/되거나, 제공하는 조성물을 지칭하기 위해 숙련가에 의해 이해될 것이다. 제형으로부터 방출은 셀룰로스의 망상 구조로부터 약물의 방출을 지칭한다.
본 발명의 조성물은 이들이 제형 내에 활성 약제학적 성분의 증가된 물리적 안정성 (예를 들면 그것의 물리적 형태의 증가된 안정성)을 나타냄에 따라 또한 유리하다. 본 발명의 조성물에서, 전형적으로 유형 2 또는 4 BCS 서브스턴스인, 활성 약제학적 성분은 우세하게 비정질 형태로 존재하고 조성물은 활성 약제학적 성분이 연장된 기간 (예를 들면 최대 적어도 1 개월, 예컨대 최대 적어도 6 개월) 동안 그와 같은 우세하게 비정질 형태로 남아있게 한다. 셀룰로스 캐리어로부터 방출시, 활성 약제학적 성분은 다른 제형에 비교하여 고도의 비정질화도를 갖는 형태로 제공된다. 이것은 차례로 주위 매체에서 활성 약제학적 성분의 용해 속도를 향상시키고, 바디에 의한 흡수를 가속화시킨다.
향상된 용해는 이들 물질이 저 용해도 프로파일을 가짐에 따라 유형 2 및 4 BCS 활성 성분에 특히 중요하다. 투여 이후 활성 약제학적 성분의 용해 속도 향상에 의해, 상기 대상체에 제공되는 약물의 전반적인 용량은 의도된 치료 이점을 여전히 제공하면서 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물은 강한 무기산으로 가수분해에 의해 조류의 하나 이상의 종으로부터 수득된 셀룰로스를 포함한다. 상기 셀룰로스는 천연적으로 생산되는 형태로, 또는 그와 같은 형태의 유도체로서 제공될 수 있다. 이런 점에서 언급될 수 있는 유도체는 그것의 용해 없이 셀룰로스의 표면 제한된 변형에 의해 생산된다. 변형의 화학적 경로는 1차 및 2차 알코올을 포함하는 임의의 공지된 표면 제한된 반응 예컨대 비제한적으로 TEMPO-매개된 산화, 아실화, 에테르화, 에폭실화, 설폰화, 인산화, 및 할로겐화, 예를 들면 염소화, 브롬화, 또는 요오드화를 포함할 수 있다. 그와 같은 유도체는 따라서 C1-4 알킬 에테르 유도체 (예컨대 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스), 및 C1-4 아실 에스테르 유도체 (그와 같은 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 및 셀룰로스 부티레이트)를 포함할 수 있다. 그와 같은 유도체는 전형적으로 d-글루코스 단위의 2번째, 3번째 및 6번째 탄소 원자에서 단지 존재한다. 셀룰로스가 유도체의 형태로 제공되는 경우, 표면 개질된 셀룰로스인 것이 또한 바람직하다. 이것으로 우리는 셀룰로스가 셀룰로스 네트워크 이내 모든 d-글루코스 단위상의 모든 변형가능한 위치에서 보다는 망상 구조의 노출된 표면에서만 주로 변형되어 왔다는 것을 의미한다. 상기 변형을 표면 영역만으로 제한함으로써, 화학적 변형에 앞서 존재하는 셀룰로스의 대규모 구조는 화학적 변형 동안 그리고 그 후 보존될 수 있다. 의심할 여지를 없애기 위해, 표면- 및 벌크-변형된 셀룰로스는 결정도의 그 정도에 의해 파악될 수 있다, 즉 표면 개질된 셀룰로스의 결정도의 정도는 화학적 변형 이후 본질적으로 변경될 것이고, 반면에 벌크 변형된 셀룰로스의 것은, 비변형된 셀룰로스에 비교하여, 상당히 감소될 것이다.
셀룰로스는 β(1→4)-글리코시드 결합을 통해 축합하는, D-글루코스 단위로부터 제조된 천연 폴리머이다. 이러한 연결 모티프는 전분, 글리코겐, 및 다른 탄수화물에서 존재하는 α(1→4)-글리코시드 결합에 대한 것과 대조를 이룬다. 셀룰로스는 직쇄 폴리머이다: 전분과 달리, 코일화 또는 분지화가 발생하지 않고, 폴리머는, 글루코스 잔기의 적도방향 형태로 원조된, 연장되고 다소 뻣뻣한 막대-유사 형태를 채택한다. 하나의 사슬로부터 글루코스상의 다중 하이드록실 기는 동일한 또는 이웃하는 사슬에서 산소 원자와 수소 결합을 형성하여, 나란히 함께 견고하게 사슬을 유지시키고 고 인장 강도를 가진 마이크로피브릴을 형성한다. 이것은 세포벽에서 인장 강도를 부여하고, 여기에서 셀룰로스 마이크로피브릴은 다당류 매트릭스 속에 그물화된다. 수준-유지 중합도 (DP 100-350)으로 셀룰로스의 미네랄 산성 가수분해에 의해 생산되는, MCC는 약제학적 정제화 조제로서 특히 유용하다.
그것의 공급원과 무관하게, 원상태 셀룰로스 (또는 셀룰로스 I)은 2 이형태의 혼합물이다: 셀룰로스 Iα 및 셀룰로스 Iβ. 삼사정계 Iα 이형태는 조류-박테리아 셀룰로스에서 우세하고, 반면에 셀룰로스의 면-모시 유형은 Iβ 이형태에서 풍부하다. XRD에서 고도로 결정성 셀룰로스의 특유의 특성은, 고등 식물로부터 수득된 원상태 셀룰로스에 흔하지 않은, 특히 14 및 16°의 2θ 값에서, 매우 양호하게 분해되고 좁은 피크이다 (Mihranyan, A. (2011), J. Appl. Polym. Sci., 119:2449-2460). 셀룰로스 이형태의 특유의 특성에 관한 상세한 논의는 예를 들면 Carlsson 등. 2015. Biomacromolecules, 16(5): 1643-1649에서 밝혀질 수 있다. 게다가, 무기산 가수분해된 고도로 결정성 조류 셀룰로스는 MCC의 수준-유지 DP보다 훨씬 높은 결정도의 정도 (DP)를 특징으로 삼는다. 비교하기 위해, Mihranyan 등. J Mater Sci (2012) 47:4463-4472는 쿠엔 시약내 용해된 셀룰로스의 점도를 통해 측정된 경우 ~1600 정도의 DP를 보고한다.
Nicolai 및 Preston (Proc R Soc London Ser B　1952,　140,　244)에 따르면 조류 종의 3 그룹은 그것의 세포벽 구성성분에 따라 분류될 수 있다. 본 발명의 주제를 위하여 원상태 셀룰로스가 세포벽의 주요 구성요소인 그리고 일반적으로 고도로 결정성인 녹조류를 포함하는 그룹 1 조류가 특히 유용하다. 클라도포랄레스 (클라도포라, 차에토모르파, 리조클로늄, 및　미크로딕티온)의 것 그리고 시포노클라달레스 (발로니아, 딕티오스파에리아, 시포노클라우두스, 및　보에르게세니아) 목의 몇몇 구성원이 이들 조류에 속한다.
해양 녹조류에서, 예를 들어, 발로니아　또는　클라도포라에서 유래된 셀룰로스는 예외적으로 고도의 결정도를 특징으로 삼는다. 결정도의 정도는, XRD로부터 수득된 경우, 대략 95%일 수 있다. XRD에서 고도로 결정성 셀룰로스의 특유의 특성은, 고등 식물로부터 수득된 원상태 셀룰로스에 대하여 흔하지 않은, 특히 14 및 16°의 2θ 값에서, 매우 양호하게-분해되고 좁은 피크이다 (Mihranyan, A. (2011), J. Appl. Polym. Sci., 119:2449-2460).
공급원 조류로부터 셀룰로스의 하나의 수득 공정은 전형적으로 MCC의 약제학적 등급 (예를 들면 AvicelTM 유형)의 생산의 것을 닮고, α-셀룰로스를 해방시키기 위한 표백 및 염기 추출과 별도로, 또한 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 조류의 미네랄 산성 가수분해를 포함한다: Mihranyan 등. Int. J. Pharm. 2004; 269 (2), 433-442. 방법은 하기에서 또한 개시된다: Ek, R., 등., Journal of Molecular Recognition, Vol. 11, 263-265 (1998). 당해 분야의 숙련가는 원상태 셀룰로스의 약제학적 등급이 추가로 그것의 분쇄 보다는, α-셀룰로스의 산성 가수분해에 의해 생산되지 않는, (예를 들면 ArbocelTM 유형의) 분말화된 셀룰로스를 포함할 수 있다는 것을 인정할 것이다. 그러나, 정제화 조제로서 MCC는 분말화된 셀룰로스에 바람직하다.
미세결정성 셀룰로스 (MCC) 및 "다공성 결정성 셀룰로스" (PCC)를 함유하는 제형은 하기에서 개시된다: Tozuka Y., 등. Bull. Chem. Soc. Jpn., 73, 1567-1572 (2000), 및 Nakai Y. 등., Chem. Pharm. Bull. 26(10) 2983-2989 (1978). 얼마나 정확히 MCC/PCC 물질이 생산되었는지가 정상적으로 기재되지 않은 반면에, 그들 연구에서 사용된 셀룰로스 물질은, 제시된 XRD 프로파일에 기반하여, 비-조류 공급원에서 유래된다. 조류 셀룰로스는 0 내지 100% 상대 습도 (RH)의 전체 범위에 대해 변동하는 습도 수준의 몇 개의 사이클에 노출된 경우조차 그것의 큰 표면적을 유지함에 따라 특히 유용하다. 조류 셀룰로스에 대하여 유래없이 고도의 결정도가 물이 제거되는 경우 건조 동안 일어나는 모세관력을 견딜 수 있는 셀룰로스 마이크로피브릴에 흔치않은 강성/경직성을 제공한다고 여겨진다. 고도로 결정성 조류 셀룰로스는 MCC보다 더 강한 정제를 형성한다 (Gustaffson 등. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003; 29(10): 1095-1107; Strømme 등 Mat. Lett. 2002; 57: 569-572).
해양 녹조류, 예컨대　보에르게니아, 클라도포라, 및　발로니아는 고도의 결정도를 가진 넓은 마이크로피브릴을 함유하고, 반면에 목재 셀룰로스는 상대적으로 고 수준의 비정질 셀룰로스 함량을 갖는다. 조류 기원의 셀룰로스 마이크로피브릴은, 폭이 5 nm인, 목재에서 유래된 셀룰로스의 마이크로피브릴과 비교하여 폭이 10-30 nm이다. Matsumoto 등. Chem. Pharm. Bull. 46(2) 314-318 (1998)에 의해 기재된 PCC는, 습도의 변동 수준에 노출된 경우, 비다공성 구조로 충돌한다.
따라서, 본 발명의 조성물에서, 셀룰로스 또는 이의 유도체는 조류로부터 수득된다. 바람직하게는 조류는 Nicolai 및 Preston (Proc R Soc London Ser B　1952,　140,　244)에 의해 정의된 바와 같이 "그룹 1" 조류이다. 즉, 바람직한 조류는 원상태 셀룰로스가 세포벽의 주요 구성요소이고 일반적으로 고도로 결정성인 녹조류를 포함한다. 클라도포랄레스 (클라도포라, 차에토모르파, 리조클로늄, 및　미크로딕티온)의 것 그리고 시포노클라달레스 (발로니아, 딕티오스파에리아, 시포노클라우두스, 및　보에르게세니아) 목의 몇몇 구성원이 이들 조류에 속한다.
바람직한 구현예에서, 셀룰로스 또는 이의 유도체는 클라도포랄레스 및 시포노클라달레스 목의 조류로부터 수득된다. 예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 유도체는 속 클라도포라, 차에토모르파, 리조클로늄, 또는　미크로딕티온의 조류로부터 수득될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 셀룰로스는 속 클라도포라의 조류로부터 수득된다.
위에서 기재된 바와 같이, 해양 녹조류에서, 예를 들어, 발로니아　또는　클라도포라에서 유래된 셀룰로스는 예외적으로 고도의 결정도를 갖는 것으로 언급된다. 결정도의 정도는, XRD로부터 수득된 경우, 대략 95%일 수 있다. XRD로부터 셀룰로스 결정도의 정도 (CrI)는 잘 알려진 식에 따라 계산된다:
Figure pct00007
여기에서 I22는 2θ 약 22°에서 피크의 전반적인 강도 (즉 높이)이고 I18은 2θ 약 18°에서 비정질 배경의 강도이다.
해양 녹조류에서, 예를 들어, 발로니아　또는　클라도포라에서 유래된 셀룰로스는, 전형적으로 100 m2/g의 영역에서, 상대적으로 높은 표면적을 갖기 위해 (예를 들면 표백, α-셀룰로스 추출, 산성 가수분해, 및/또는 분무-건조를 통해) 가공될 수 있다. 이것은 전형적으로 약 1 m2/g의 표면적을 갖는 미세결정성 셀룰로스와 대조를 이룰 수 있다. 상당히 더 낮은 표면적 (예를 들면 약 80 m2/g 미만)을 갖는 셀룰로스는 비정질 상태에서 임의의 흡착된 서브스턴스를 훨씬 덜 유지할 수 있다는 것으로 일반적으로 밝혀졌다.
약제학적 부형제에서 종래에 사용되는 목재-유래된 셀룰로스는 일반적으로 결정도의 훨씬 더 낮은 정도 (예를 들어 XRD에 의해 측정된 경우 PCC 및 MCC에 대하여 80% 결정도; 참고 Mihranyan 등. Int. J. Pharm. 2004; 269 (2), 433-442)를 함유한다. 따라서, 언급될 수 있는 바람직한 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체는 실질적으로 결정성인 것을 포함한다. 예를 들어, 언급될 수 있는 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체는 적어도 약 80% 결정성, 예컨대 적어도 약 90% 결정성인 것을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체는 XRD에 의해 측정된 경우 적어도 약 95% 결정성이다.
본 발명의 조성물에서 조류-유래된 셀룰로스의 용도는 조성물이, 특히 변동 습도의 조건 하에, 개선된 장기간 저장 특징을 보여준다는 점에서 또한 유리하다. 조류-유래된 셀룰로스는 많은 목재-유래된 셀룰로스와 비교하여 높은 수준의 습도 및 후속적인 탈수를 더욱 양호하게 견딜 수 있다. 습도에 노출은 조류-유래된 셀룰로스에 대하여 관측되는 훨씬 더 큰 정도로 전반적인 표면적에서 감소를 초래하는 탈수시 비가역적 응집을 특정 목재-유래된 셀룰로스가 경험하게 하는 것으로 공지된다. 비정질 활성 서브스턴스가 셀룰로스 미세구조 내에 존재하는 경우, 그와 같은 변화는 전반적인 조성물의 용해 프로파일에 해로운 활성 성분의 (재)결정화로 추가로 이어질 수 있다.
또한, 조류-유래된 셀룰로스는 또한 다른 (예를 들면 목재-유래된) 셀룰로스와 비교하여 수분의 훨씬 더 낮은 수준을 흡수하는 경향이 있다. 이것이 잠재적으로 비정질 상태에서 약물 유지에 유익할 수 있는 것은 물이 전반적인 분자 이동도를 증가시키고 가소제로서 작동할 수 있기 때문이다.
활성 약제학적 성분과 안정적인 비정질 혼합물을 형성하기 위한 조류-유래된 셀룰로스 (또는 이의 유도체)의 능력은 이들 물질에 대하여 중요한 장점이다. 실시예에서 데이터는 시험 물질이, X-선 회절 분석으로 이어진 경우, 실온 및 40% 상대 습도에서 최대 6 개월 동안 물리적으로 안정적인 것을 보여준다.
본 발명의 조성물은 양쪽 양호한 물리적 및 양호한 화학적 안정성을 갖는다. 물리적 안정성은 약물, 부형제, 또는 양쪽의 원하지 않는 고체상 전환에 대한 안정성을 지칭한다. 고체상 전환의 예는 셀룰로스 다공성 구조의 충돌, 비정질-결정성 전환, 및 다형체의 형성을 포함한다. 안정적인 비정질 조성물은 조성물에서 약물이 장기간 저장 (예를 들면 주위 조건 하에 적어도 2 개월 동안 저장) 이후 우세하게 비정질 상태, 예를 들면 ≥90% 비정질로 존재가 유지하는 것이다. 비정질화도에서의 변화는 시차 주사 열량측정 (DSC)에서 수득된 용융 엔탈피 데이터를 사용하여 정량화될 수 있다. 대안적으로, 이것은 달리 결정성 약물 및/또는 그것의 다형체를 나타낼 XRD에서 예리한 피크의 부재에 의해 정성적으로 확인될 수 있다.
WHO 필수 약물 목록은 하기 유형 2 및 4 BCS 약물 카테고리를 포함한다: 구충제, 항경련제, 항간질제, 항균제, 항궤양제, 항고지혈증제, 항담석형성제, 항조제, 항편두통제, 항아메바제, 항바이러스제, 이뇨제, 혈압강하제, 항정신약 진통제, 해열제, 항-염증제, 항히스타민제, 위장기능촉진제, 항당뇨병제, 항천식약, 항협심제, 면역억제제, 항비만제, 항골다공제, 항고지혈증제, 항안드로겐제, 피임약, 항생리통제, 항파킨슨제, 항응고제, 항암제, 항-간경변 (담도성)제, 항불안제, 진정제, 항진균제. 본 발명의 조성물은 이들 약물로 사용에 특히 적합하다.
본 발명의 조성물은 주위 조건 하에 고체인 약물 (예를 들면 적어도 25℃의 용융점을 갖는 약물)로 사용에 또한 특히 적합하다. 그와 같은 약물은 조류 셀룰로스가 우세하게 비정질 상태에서 약물 유지를 위하여 갖는 증가된 능력으로부터 유익할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 FDA BCS 지침에 따라 저 용해도를 갖는 것으로 간주되는 활성 약제학적 성분을 함유한다. 예를 들어, 활성 약제학적 성분은 최고 용량 강도가 1 내지 7.5 pH 범위에 대해 250 ml 물에서 완전히 가용성이 아닌 것일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 모든 pH 값에서 1 초과 용량 수 (D0)를 갖는 활성 약제학적 성분을 함유한다.
본 발명의 조성물에서 이용될 수 있는 활성 성분은, 약리적 문헌에서 정상적으로 기재된 바와 같이 그 중에서도 비스테로이드 항-염증성 약물 (NSAIDs)를 포함하는, 유형 2 또는 4 BCS 활성 약제학적 성분을 바람직하게는 포함한다. NSAIDs는 이들 조성물에서 사용될 때 달성될 수 있는 향상된 생체이용률, 빠른 방출 특징 및 감소된 투여된 용량으로 인해 본 발명의 조성물에 특히 적합하다. 그것의 몇 개의 약리적 효과와 별도로, NSAIDs는 생리통 및 편두통의 치료에서 유용하고, 양쪽 사례에서 약물의 급속 전달은 빠르게 증상 경감을 돕는다. NSAIDs는 (완전하게 또는 부분적으로 포화된) 하나 이상의 방향족 고리 또는 중축합된 환식 구조 그리고 약물 분자 구조에서 하나 이상의 수소 결합 공여체/수용체의 존재를 감안하여 본 발명의 조성물에 또한 빈번하게 적합하다.
발명적 개념을 설명하기 위해, 활성 약제학적 성분이 NSAID인 본 발명의 조성물은 실시예에서 기재된다. 그러나, 본 발명은 그와 같은 약물 화합물에 제한되지 않는다. 의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 조성물은 임의의 활성 약제학적 성분을 함유할 수 있고, 바람직하게는 상기 논의된 분자 특징을 갖는 유형 2 또는 4 BCS 활성 약제학적 성분인 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 함유한다.
본 발명의 조성물에서 이용될 수 있는 다른 특정 활성 성분은 스테로이드 및 콜레이트를 포함한다. 스테로이드, 특히 코르티코스테로이드는 염증을 감소시키는데 그리고 면역계를 억제시키는데 주로 사용된다. 이들은 병태 예컨대 천식, 알러지성 비염 및 고초열, 두드러기 (두드러기), 아토피성 습진, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 동통성 및 염증성 관절, 근육 및 힘줄, 낭창, 염증성 장 질환 (IBD) (크론병 및 궤양성 대장염 포함), 거대세포 동맥염, 류마티스성 다발근육통, 및 다발성 경화증 (MS)를 치료하는데 사용된다. 프로게스테론, 천연 스테로이드 성 호르몬, 및 그것의 유사체, 예컨대 에스트라디올 (예를 들면 에티닐 에스트라디올), 프로게스틴 또는 에스트로겐은 1차 생리통의 치료에서 사용된다. 콜레이트 (특히 콜산, 데옥시콜산, 우르소데옥시콜산)은 단일 효소 결함으로 인한 담즙산 합성 장애 및 페록시솜 장애 (예컨대 젤베거 증후군)의 치료에서 사용될 수 있다. 우르소데옥시콜산은 원발성 담도성 간경변증의 치료에 사용된다.
활성 약제학적 성분이 NSAID일 수 있는 본 발명의 구현예에서, 특히 바람직한 NSAIDs는 하기를 포함한다: 프로피온산 유도체 (예컨대 알미노프로펜브, 베녹사프로펜, 카프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 파이르프로펜, 수프로펜, 타렌플루르빌, 테폭살린, 티아프로펜산, 베다프로펜, 및 나프록시노드), 아세트산 유도체 (예컨대 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 벤다작, 브롬페낙, 부마디존, 부펙사맥, 디클로페낙, 디펜피라마이드, 에토돌락, 펠비낙, 펜티아작, 인도메타신, 인도메타신 파르네실, 케토록락, 로나졸락, 옥사메타신, 프로글루메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 및 나부메톤), 옥시캄 (또한 "에놀산 유도체"로 칭함; 예컨대 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 및 페닐부타존 (부테)), 안트라닐산 유도체 (소위 "페나메이트"; 예컨대 아자프로파조너, 에토페나메이트, 플루페남산, 플루닉신, 메클로페남산, 메페남산, 모르니플루메이트, 니플룸산, 및 톨페남산), 선택적 COX-2 억제제 (예컨대 아프리콕십, 셀레콕십, 시미콕십, 데라콕십, 에토리콕십, 피로콕시브, 루미라콕십, 마바콕십, 파레콕십, 로베나콕십, 로페콕십, 및 발데콕십), 피라졸론 및 피라졸리딘 (예컨대 아미노페나존, 암파이론, 아자프로파존, 클로페존, 팜프로파존, 페프라존, 케부존, 메타미졸, 모페부타존, 모라존, 니페나존, 옥시펜부타존, 페나존, 페닐부타존, 프로파이페나존, 설핀파이라존 및 석시부존), 및 설폰아닐라이드 (예컨대 니메설라이드).
특히 바람직한 NSAIDS는 하기를 포함한다: 아릴프로피온산 유도체 (예를 들면 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 및 나프록센) 안트라닐산 유도체 (예를 들면 플루페남산, 메페남산, 및 톨페남산), 아세트산 유도체 (예를 들면 인도메타신, 및 설린닥), 및 에놀산 유도체 (예를 들면 피록시캄).
활성 약제학적 성분이 스테로이드 또는 콜레이트일 수 있는 본 발명의 구현예에서, 특히 바람직한 활성 약제학적 성분은 피임약 예컨대 프로게스테론, 에스트라디올 (예를 들면 에티닐 에스트라디올), 프로게스틴, 에스트로겐, 콜산, 데옥시콜산 또는 우르소데옥시콜산을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 특히 유용한 활성 약제학적 성분은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 중축합된 (완전하게 또는 부분적으로 포화된) 환식 구조를 함유하는 화합물을 포함하고, 임의로 여기서 상기 분자는 또한 적어도 하나의 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체를 함유한다. 수소 결합 공여체는 적어도 하나의 XH 모이어티를 포함하고 여기서 X = C, N, O, 또는 S (바람직하게는 여기서 X = N 또는 O). 수소 결합 수용체는 산소 및 질소 원자를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 특히 유용한 다른 활성 약제학적 성분은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 중축합된 환식 구조, 및 적어도 하나의 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체를 함유하는 화합물을 포함한다. 이론에 의해 구속되길 바라지 않으면서, 그와 같은 화합물이 셀룰로스의 큰 표면적 하이드록실-풍부 부분과 소수성 상호작용 (π-XH 상호작용 여기서 X = C, N, O, S; 및 π-π 상호작용)에 참여할 수 있다고 여겨진다.
분자 모델링 연구로부터 수득된 결과는 실시예에서 이부프로펜 또는 플루페남산을 함유하는 조성물에 대하여 관측된 급속-방출 특징이, 특히 약물 분자가 또한 적어도 하나의 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체를 함유하는 경우, 적어도 하나의 방향족 고리 또는 중축합된 (완전하게 또는 부분적으로 포화된) 환식 구조를 갖는 다른 약물 분자를 함유하는 본 발명의 조성물에 대하여 유사하게 관측될 것을 시사한다.
분자 모델링 연구는 여기에서 요약된다. 방향족 유기 분자 (AOM)과 셀룰로스 사이 상호작용 에너지는 약한 분자간 상호작용 예컨대 H-결합, π-π 스택킹, 및 π-OH 결합에 관해 밀도 함수 이론 (DFT)를 사용하여 탐색되었다.
3 모델 AOMs, 즉 벤젠, 벤즈아미드 및 벤조산은 구조적 모노머로서 셀로비오스를 사용하여 셀룰로스로 순이론적 모의실험에 사용되었다. 상이한 셀룰로스 이형태 또는 셀룰로스 결정면에 대한 고려는 없었다. 모든 사전-완화 분자 배위는 PubChem 화합물 데이터베이스로부터 획득되었다. Roman-Perez 및 Soler (Soler JM 등 (2002) J. Phys. Condens. Matter 14, 2745-2779; Roman-Perez 등 (2009) Phys. Rev. Lett. 103, 096102)에 의해 시행된 경우 Dion 등 (Dion M. 등. (2004), Phys. Rev. Lett. 92, 246401)에 의한 반데르발스 교환-상관관계 기능성 vdW-DF는 사용되었다.
바탕 집합은 DZP이었고 에너지 컷-오프는 300 Ry에서 셋팅되었다. 분자 시스템은 반복적인 콘주게이트 구배 (CG) 방법을 사용하여 구조적으로 이완되었다.
결과
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연구된 방향족 유기 분자가 이량체를 형성하는 것보다 일반적으로 셀룰로스와 더욱 상호작용할 것 같다는 것이 밝혀졌다. H-결합이 특히 강했어도, π-OH 상호작용의 기여는 여전히 상당하였다. 결과는 셀룰로스와 AOM 사이 고 친화도가 있다는 것을 예측하고 이러한 친화도는 셀룰로스가 제공할 수 있는 큰 표면적에 대해 추가로 증폭될 것이고, 여기서 단일층에서 또는 단일층에 가까운 상기 상호작용은 가장 강력할 것이다.
이런 점에서 언급될 수 있는 특히 바람직한 BCS 유형 2 및 4 APIs는 적어도 하나의 방향족 고리 (바람직하게는 적어도 2 방향족 고리), 및 적어도 하나의 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체를 함유하는 화합물을 포함한다. 따라서, 추가 구현예는 그와 같은 구조적 특징 (즉 적어도 하나의 (예를 들면 적어도 2) 방향족 고리, 및 적어도 하나의 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체)를 갖는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분 (예를 들면 NSAID)를 함유하는 본 발명의 조성물에 관한 것이다. 이런 점에서 언급될 수 있는 특정 NSAIDs는 아릴프로피온산 유도체 (예를 들면 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 나프록센), 안트라닐산 유도체 (예를 들면 플루페남산, 메페남산), 아세트산 유도체 (예를 들면 인도메타신, 설린닥), 및 에놀산 유도체 예를 들면 피록시캄을 포함한다. 이런 점에서 언급될 수 있는 적어도 2 방향족 고리를 갖는 특정 NSAIDs는 아릴프로피온산 유도체 (예를 들면 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 나프록센); 안트라닐산 유도체 (예를 들면 플루페남산, 메페남산), 아세트산 유도체 (예를 들면 인도메타신, 설린닥), 및 에놀산 유도체 (예를 들면 피록시캄)을 포함한다.
조류 셀룰로스로 제형화되기에 특히 적합할 수 있는 화합물의 다른 부류는 (전형적으로 1 (또는 바람직하게는 2) 방향족 고리와 함께) 자유 카복실산 기, 또는 아미드를 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 난용성인 활성 약제학적 성분의 전달에 특히 적합하다. 유형 2 및 4 BCS 부류 NSAIDs는 특히 그와 같은 화합물에 전형적인 (생리적 매체에서) 본질적으로 저 용해도로 인해 적절하다. 유형 2 및 4 BCS 부류 NSAIDs가 또한 특히 적합한 것은 이들이 전형적으로 적어도 하나의 (바람직하게는 적어도 2) 방향족 고리 및 복소환을 함유하는 분자 구조를 갖기 때문이다. NSAIDs를 억제시키는 COX-1에 대하여 추가 공통 특징은 (양쪽 수소 결합 공여체 및 수용체로서 작동하는) 수소 결합 능력을 제공하는 자유 카복실산 기이다. 2 이상의 방향족 고리를 정상적으로 함유하는, COX-2 억제제는 이들이 그것의 특이성을 향상시키기 위해 자유 카복실산 기가 결여되도록 구체적으로 설계된다. 수많은 NSAIDs는 유형 2 또는 4 BCS 약물이고 그래서 그것의 생체이용률은 그것의 용해도에 의해 일반적으로 지시된다. 종래의 제형에서, NSAID, 특히 COX-1 억제제의 상대적으로 고 용량은 수령체의 증상을 충분히 빠르게 경감시키기 위해 요구된다. 제형에서 고 용량의 사용 없이, 불량한 용해도는 활성 약제학적 성분이 환자에 의해 섭취되도록 제형으로부터 방출될 수 있는 속도를 둔화시킨다. 고 용량의 사용은 환자에서 유해한 부작용의 발생의 위험을 증가시킨다. 본 발명의 조성물은 생리적 환경에서 난용성 서브스턴스의 우월한, 빠른 방출을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 상기 조성물은 조성물이 큰 투약량 요구 없이 활성 성분의 약제학적 유효량의 급속 전달에 유용한 결과로 불량한 용해도와 관련된 문제를 극복할 수 있다.
본 발명의 화합물에 대하여 확인되었던 이점이 NSAIDs를 함유하는 조성물에 제한되지 않는 것이 유의되어야 한다. 상기 이점은 상대적으로 저 용해도를 갖는 임의의 약물, 즉 유형 2 및 4 BCS 약물에 대하여 실현될 수 있고, 이는 전형적으로 환자에 경구로 투여되고 π-π 및 π-OH 상호작용을 가능하게 하는 바람직한 구조적 특징을 갖는다. 의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 조성물은 다른 경로로, 특히 경점막으로 (예컨대 설하 또는 볼 투여를 통해), 또는 직장 또는 질 투여를 통해 투여될 수 있다.
활성 성분은 추가로 염 형태 또는 임의의 다른 적합한 형태, 예컨대 예를 들면 이의 복합체, 용매화물 또는 전구약물에서, 또는, 관련되었다면, 임의의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미 형태, 또는 상기 중 임의의 것의 조합을 포함하는 임의의 입체이성질체 형태에서 이용될 수 있다.
언급될 수 있는 활성 성분의 약제학적으로-허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그와 같은 염은 종래의 수단에 의해, 예를 들어, 임의로 용매에서, 또는 염이 불용성인 매체에서, 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 등가물과 활성 성분의 유리 산 또는 유리 염기성 형태의 반응, 이어서 표준 기술을 사용하여 (예를 들면 진공에서, 냉동-건조로 또는 여과로), 상기 용매, 또는 상기 매체의 제거에 의해 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온교환수지를 사용하여, 염의 형태로 활성 성분의 반대 이온의 또 다른 반대 이온으로의 교환에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산에서; 유기 산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글라이콜산, 글루콘산, 석신산, 아릴설폰산에서; 그리고 금속 예컨대 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는, 칼륨 및 칼슘에서 유래된 것을 포함한다.
본 발명의 조성물에서, 활성 약제학적 성분은 우세하게 비정질 형태로 존재한다. 예를 들어, 활성 약제학적 성분은 본질적으로 비정질일 수 있다 (즉 적어도 약 90% 비정질, 즉 활성 약제학적 성분의 적어도 약 90중량 %는 비정질 형태로 존재한다). 바람직하게는, 활성 약제학적 성분은 적어도 약 95% 비정질, 적어도 약 98% 비정질 또는 바람직하게는 적어도 약 99% 비정질이다. 활성 약제학적 성분에서 비정질화도의 정도는 예를 들면 DSC에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 우세하게 비정질 형태인 생성물용 XRD 프로파일은 결정성 생성물 (즉 약물 또는 본 발명의 조성물에서 그것의 다형체)와 관련된 예리한 피크가 실질적으로 부재인 것일 것이다. 예를 들어, 활성 약제학적 성분이 우세하게 비정질 형태로 존재하는 조성물에 대하여, 활성 약제학적 성분의 결정도의 정도는, DSC를 사용하여 결정된 경우, 약 10% 미만인 것으로 밝혀질 수 있다. 활성 약제학적 성분이 우세하게 비정질 형태로 존재하는 조성물은 결정성 서브스턴스에 전형적인 예리한 특징적인 회절 피크의 부재 덕택에 그것의 XRD 프로파일을 통해 정성적으로 확인될 수 있다.
결정성부터 비정질 상태까지 변화는 다양한 기술을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 결정성 물질에서 수행된 시차 주사 열량측정 (DSC) 측정은 용융 흡열을 보여줄 것이고, 반면 비정질 물질은 일반적으로 임의의 그와 같은 흡열을 나타내지 않을 것이다. X-선 회절 (XRD) 분석은 또한 결정성 물질에 대하여 고 강도의 특징적인 예리한 피크를 보여줄 것이고 반면에 비정질 물질은 전형적으로 임의의 그와 같은 예리한, 고 강도 피크가 부족한 회절 패턴을 수득할 것이다.
적외선 흡수 분광법 (예를 들면 FT-IR)은 또한 API와 부형제 사이 상호작용 그리고 분자 재배열을 나타내는 흡수 빈도에서 이동을 보여줄 수 있다. 약물이 방향족 기 및 카보닐 기를 함유하는 서브스턴스인 경우 (그와 같은 기는 전형적으로 NSAIDs에서 존재한다) 방향족 진동 (대략 1000 내지 800 cm-1) 및 C=O 진동 (대략 1500 내지 1800 cm-1)의 빈도에서의 변화는 상당한 분자 재배열을 나타낼 것이다. 당해 분야의 숙련가는 H-결합 공여체/수용체 그룹의 다른 특징적인 피크의 이동이 또한 분자 재배열을 나타낼 수 있다는 것을 이해할 것이다.
조성물에 도입에 앞서, 활성 약제학적 성분은, 결정성 또는 실질적으로 결정성인 형태를 포함하여, 임의의 형태로 제공될 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 활성 약제학적 성분 대 조류-유래된 셀룰로스의 중량비는 최대 1:3이다. 예를 들어, 중량비는 최대 1:5일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물에서 활성 약제학적 성분 대 조류-유래된 셀룰로스의 중량비는 1:9 이하이다. 본 발명의 조성물에서 활성 약제학적 성분의 제어된 양의 용도는, 이론에 의해 구속되길 바라지 않으면서, 단일층 수준에서 활성 약제학적 성분과 셀룰로스 성분 사이 발생하는 상호작용이 가장 강력함에 따라 중요하고, 그래서 상대 분율은 이러한 효과를 최대화시키기 위해 선택될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 조성물은 조성물에서 활성 약제학적 성분 대 조류-유래된 셀룰로스의 중량비가 1:3 이하 (예를 들면 1:9 이하)이고, 조류-유래된 셀룰로스 또는 이의 유도체의 표면적이 Brunauer Emmett Teller (BET) 방법에 따른 N2 가스 흡착 기술로 측정된 경우 적어도 60 m2/g (예를 들면 적어도 약 100 m2/g)인 것을 포함한다.
본 발명의 추가로 바람직한 조성물은 조성물에서 활성 약제학적 성분 대 조류-유래된 셀룰로스의 중량비가 1:3 이하 (예를 들면 1:9 이하)이고, 활성 약제학적 성분이 적어도 약 90% 비정질인 것을 포함한다.
본 발명의 또 추가의 바람직한 조성물은 조성물에서 활성 약제학적 성분 대 조류-유래된 셀룰로스의 중량비가 1:5 이하 (예를 들면 1:9 이하)이고, 활성 약제학적 성분이 적어도 약 95% 비정질인 것을 포함한다.
본 발명의 또 추가의 바람직한 조성물은 셀룰로스 또는 이의 유도체가 적어도 약 90% 결정성이고 활성 약제학적 성분이 적어도 약 90% 비정질인 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 활성 약제학적 성분 및 조류로부터 수득된 셀룰로스, 또는 이의 유도체를 함께 혼합하는 것을 포함하는, 숙련가에 공지된, 다양한 일상적인 기술을 통해, 그리고 표준 설비를 이용하여, 제조될 수 있다.
전형적으로 활성 약제학적 성분은 결정성 형태로 초기에 제공될 것이다. 활성 약제학적 성분의 비정질화는 셀룰로스 성분의 실질적으로 분해 또는 그것의 물리적 구조의 부정적으로 변경 없이 조성물에서 활성 약제학적 성분의 결정도의 수준을 감소시킬 수 있는 임의의 기술을 통해 달성될 수 있다. 적합한 기술은 열-보조된 집중적인 혼합 (예를 들면 용융 압출), 정적 가열 밀봉, 집중적인 혼합, 감압 혼합, 중간 정도 가열, 조합된 연삭 및 가열, 및 용매로 공-분무 건조를 포함한다.
열-보조된 집중적인 혼합, 예를 들어 용융 압출은 특히 유용하다. 열-보조된 혼합 동안 성분은 혼합될 동안 가열되고, 반면 가열 온도는 활성 성분의 용융점 또는 그 미만일 수 있다. 예를 들면 용융 압출에 사용된 것과 유사한, 가열된 구획이 구비된 압출기는 특히 유용하다. 본 발명의 조성물을 위하여, 공정은 (임의로 초기에 실질적으로 결정성 형태로) 활성 약제학적 성분 및 조류-유래된 셀룰로스를 함유하는 혼합물의 가공을 포함한다. 고전적 용융 압출 공정은 블렌드에서 적어도 하나의 성분이 용융되는 (또는 그것의 용융점에 가까운 또는 그것의 유리 전이 온도 초과로 적어도 가열되는) 공정이고 혼합물은 제어된 온도, 압력, 공급 속도, 및 스크류 속도 하에 오리피스 또는 다이를 통해 성분 및 활성 서브스턴스를 강제함으로써 상이한 형상 및 크기의 생성물로 형성된다. 숙련가에 공지될 적합한 용융 압출 기술은 Shah S., 등., Int. J. Pharm., 453 (2013) 233에서 기재된 것을 포함한다. 종래의 용융 압출 기술은 열가소성 폴리머, 즉 이들이 분해하기 전에 용융하는 폴리머와 함께 전형적으로 사용된다. 그에 반해서, 원상태 셀룰로스, 예컨대 MCC 또는 조류-셀룰로스는, 용융하기 전 열분해에 의해 분해하는, 비-열가소성 폴리머이다. 그럼에도 불구하고, 용융 압출기 및 다른 열-보조된 집중적인 혼합기는 본 발명의 문맥에서 특히 유용하다. 따라서, 이들 기술은 또한, 예를 들면 단일- 또는 2축 압출기를 사용하여, 본 발명의 비-열가소성 셀룰로스-기반 시스템과 함께, 바람직하게는 혼합물 내부 온도가 열분해에 의해 셀룰로스가 분해하는 것을 초과하지 않는 한 가열과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 혼합물 내부 온도는 약 350℃를 초과하지 않아야 하고, 바람직하게는 약 300℃를 초과하지 않아야 한다.
사전-혼합된 활성 성분 및 조류-유래된 셀룰로스의 블렌드의 정적 가열에 의해 압출 없이 본 발명의 조성물을 형성하는 것이 또한 가능할 수 있다. 혼합물은 그 다음 충분한 기간 동안 그것의 유리 전이 온도 초과 그러나 셀룰로스의 열화 온도 미만 온도로 가열되어 이로써 활성 약제학적 성분은 비정질 형태로 실질적으로 존재한다. 실제로, 블렌드는 50 내지 300 ℃ 범위에서 가열된다.
본 발명의 조성물은 또한 정적 가열 밀봉에 의해 제조될 수 있다. 이 공정에서, 약물 및 셀룰로스의 혼합물은 밀봉 용기에서 배치된다. 혼합물은 그 다음 충분한 기간 (사용된 성분의 양에 의존하여 실험적으로 결정되는 정확한 기간, 예를 들면 5 분 내지 72 시간) 동안 활성 약제학적 성분의 유리 전이 온도 초과 온도로 가열되어 이로써 활성 약제학적 성분은 비정질 형태로 실질적으로 존재한다.
따라서 본 발명의 추가 측면은 조류로부터 수득된 셀룰로스, 또는 상기 셀룰로스의 유도체, 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 조성물은 활성 약제학적 성분의 유리 전이 온도에 가까운 또는 상기 초과 온도로 활성 약제학적 성분 및 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체의 혼합물을 가열시키는 것을 포함하는 공정에 의해 수득된다. 이러한 문맥에서 "유리 전이 온도에 가까운"은 가열 온도가 5 ℃ 이하만큼 유리 전이 온도 미만일 수 있다는 것을 의미한다. 실제로, 우리는 혼합물이 약 50 ℃ 초과 온도로 가열되는 것을 의미한다. 온도는 셀룰로스 성분의 열화가 발생하지 않을 것을 초과하지 않아야 한다. 따라서, 전형적으로 셀룰로스 성분이 활성 약제학적 성분의 존재 하에 가열되는 공정에서, 사용된 온도는 약 300 ℃를 초과하지 않아야 한다.
용융 압출을 포함하는, 열-보조된 압출은 본 발명의 문맥에서 사용하기 위한 특히 바람직한 기술이다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 및 활성 약제학적 성분의 혼합물의 열-보조된 압출을 포함하는 공정에 의해 형성되는 조성물에 관한 것이다.
혼합 시기는 사용된 설비에 따라 다양할 것 같고, 숙련가는 실험적으로 성분(들)의 주어진 조합에 대하여 일상적인 실험과정에 의해 적합한 혼합 시간 결정에서 어려움이 없을 것이다.
고 표면적 (예를 들면 Brunauer Emmett Teller (BET) 방법에 따른 N2 가스 흡착 기술에 의해 측정된 경우, 적어도 60　m2/g 초과)를 갖는 조류-유래된 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체는 이들 물질이 활성 약제학적 성분과 상호작용의 고 면적을 제공함에 따라 특히 바람직하다. 활성 약제학적 성분과 셀룰로스 성분 사이 강한 상호작용은 전반적인 조성물의 용해 특징을 개선하는데 도움이 된다. 상호작용의 강도는, 적어도 부분적으로, API와 셀룰로스 사이 친화도에 의해 지배되고 큰 표면적에 대해 추가로 증폭된다. 셀룰로스와 활성 약제학적 성분 사이 강한 상호작용은, FTIR 분광법을 포함하는 많은 방식으로, 또는 때때로 활성 약제학적 성분 자체와 관련된 색상 변화를 통해, 뿐만 아니라 혼합물의 고체 상태 형광 스펙트럼 분석을 통해 관측될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 형성 공정은 활성 약제학적 성분 및 조류-유래된 셀룰로스 또는 이의 유도체를 함께 혼합시키는 것을 포함한다.
상기-언급된 공정에 의해 수득된 생성물은 하기에 의해 추가로 채택될 수 있다:
열-보조된 압출, 예를 들면 용융-압출;
정적 가열 밀봉;
열-보조된 집중적인 혼합,
감압하 혼합,
가열;
온화한 연삭 (즉 기공 구조 또는 부형제의 물리적-화학적 특성에 부정적으로 영향을 주지 않는 연삭); 및/또는
용매로, 공-분무 건조, 또는 감압에서 회전식 증발, 바람직하게는 여기서 상기 용매는 물 및 저급 알킬 알코올의 혼합물임;
모든 경우에 일상적인 기술 이용함.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 통상적으로-이용된 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 부형제는 약물내 활성 성분용 희석제 또는 캐리어로서 전형적으로 사용되는 불활성 서브스턴스를 포함한다. 적합한 부형제는 또한, 편리한 및 정확한 투약을 허용하기 위해, 매우 강력한 활성 성분을 사용하는 약제학적 조성물을 부피증가시키는 약제학적 기술분야에서 이용되는 것을 포함한다. 대안적으로, 부형제는 또한 관심있는 활성 성분의 취급에서 일조하기 위해 본 발명의의 조성물의 제조 공정에서 이용될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 약제학적 제형에서 희석제와 별도로 다른 첨가제 예컨대 맛 마스킹제, 활택제, 초붕해제, 코팅제, 등이 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 위장관에 경구로 투여되고 위 및/또는, 바람직하게는, 장 시스템에서 활성 약제학적 성분의 빠른 방출을 제공할 수 있다.
이런 점에서, 본 발명의 조성물은 표준 기술을 사용하여 경구 투여를 위하여 의도된 약제학적 제제의 다양한 종류로 편입될 수 있다 (참조, 예를 들어, Lachman 등, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986) 및 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995)).
본 발명의 조성물은 또한 환자에 다른 경로를 통해, 예컨대 경점막 (예를 들면 설하 또는 볼), 직장 또는 질 투여를 통해 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는 투여 이후 혈류 속으로 활성 약제학적 성분의 급속 흡수를 허용하는 것이다. 설하, 구강, 직장 및 질 투여 경로는 이들이 활성 약제학적 성분을 혈류 속으로 빠르게 진입하게 함에 따라 이런 점에서 적합하고, 그렇게 함으로써 작용의 신속한 개시로 이어진다.
본 발명의 조성물을 포함하는 약제학적 제제는 활성 성분의 약리적 유효량을 함유한다. "약리적 유효량"은, 또 다른 활성 성분과 조합으로 또는 단독 투여되든 아니든, 치료된 환자에서 원하는 치료 효과를 부여할 수 있는, 활성 성분의 양을 지칭한다. 그와 같은 효과는 객관적일 수 있거나 (즉 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능하거나) 주관적일 수 있다 (즉 상기 대상체가 효과의 징후, 또는 느낌을 제공한다).
본 발명의 더 바람직한 조성물은 원하는 치료 효과를 생산하기 위해 (단위 시간당 용량의 수에 무관한) 투약 간격 동안 약물의 충분한 용량을 제공하도록 (예를 들어 본 명세서에서 기재된 바와 같이) 채택될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 이용될 수 있는 활성 성분의 양은 따라서, 개별 환자에 가장 적합할 것에 관련하여, 의사, 또는 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 이것은 투여의 경로, 치료되는 병태의 유형 및 중증도, 뿐만 아니라 치료되는 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 다양할 것 같다.
하나의 경구 전달 장치 (예를 들면 하나의 정제)에서 활성 성분의 적합한 투약량은 1 g 미만, 바람직하게는 100 mg 미만 및 2 mg 초과일 수 있다. 유사한 용량은 또한 다른 경로로, 특히 설하, 구강, 직장 및 질 투여를 통해 전달에 적절할 수 있다.
NSAIDs가 진통제, 항-염증성 약물 및 해열제로서 전형적으로 사용되는 동안, 이들은 또한 1차 생리통 및 편두통의 치료에 유용할 수 있다.
생리통은 여성에서 월경과 관련된 통증이다. 여성의 대략 25%에 영향을 주고 젊은 여성 (67-90%)에서 근원적인 문제 없이 발생한다. (Livshitz and Seidman (2010) Pharmaceuticals, 3, 2082-2089). 자궁 PGs의 과-생산이 생리통의 주요 증상인 동통성 경련에 핵심 인자라는 것이 밝혀졌다. NSAIDs는 자궁내 압력의 감소 및 생리 유체에서 PGF2a 수준의 저하에 의해 생리 통증을 감소시킨다. (Dawood, M.Y. (1988) Am. J. Med., 20, 23-29). 이들은 환자의 80-85%에서 통증을 완화시키고, 30-40%에서, 과도한 PG 합성 (Ylikorkala, O. (1994) Pharmacol. Toxicol., 75, 86-88.)과 또한 상관된, 월경과다 (출혈)을 감소시킨다.
또한, NSAIDs는 시험관내 수정 (IVF) 치료의 계획 및 타이밍에 대하여 그리고 임신 중 노동의 진행 약화에서 도움이 될 수 있다 (Livshitz and Seidman (2010) Pharmaceuticals, 3, 2082-2089).
NSAIDs 생체이용률의 향상은 2 이유 때문에 중요한 임상 효과를 시사할 수 있다: 감소된 부작용 및 작용의 급속 개시.
부작용: 저 용해도/생체이용률로 인해 NSAIDs는 치료 효과를 달성하기 위해 고 용량으로 전형적으로 투여된다. 후자는 부분적으로 NSAIDs와 관련된 부작용, 예컨대 위궤양에 대한 이유이다. 따라서, 생체이용률이 향상되는 경우 용량 저하는 독성 효과를 감소시킬 수 있다.
작용의 개시: 생리통 환자에서 완화는 작용의 급속 개시와 관련된다. 얼마나 빠르게 완화가 수득되는지를 결정하는 NSAIDs가 흡수되는 것에 따른 신속성이다. 생리의 개시가 가변성이기 때문에, 월경의 시작에서 약물을 개시하는 것 그리고 필요하면 3 일 동안 계속하는 것이 실제적이다. 빠르게 흡수된 NSAIDs로, 생리통의 개시 전 사전-치료는 불필요하다. 이것은 생리통을 경험하는 대부분의 여성이 젊은 성적으로 활성 여성이기 대문에 매우 중요하다.
페나메이트 및 아릴프로피온산 유도체 (프로펜스)는 생리통 치료용 선택의 약물이다. 이들은 생리 유체 PGs의 억제에 의해 그리고 직접적인 진통제 효과에 의해 작용한다. 생리 유체의 감소는 PG 생합성의 직접적인 억제 그리고 자궁내막 조직에서의 방출의 결과 - 월경의 제1 48 시간 동안 발생하는 현상이다. 아릴프로피온산 유도체 (예컨대 이부프로펜, 플루르바이프로펜, 케토프로펜 및 나프록센) 및 페나메이트 (예컨대 메페남산 및 플루페남산)은 생리통의 치료에 특히 유용하다. 경험적으로, 아릴프로피온산 유도체는 이들이 더 적은 부작용을 생기게 함에 따라 바람직하고, 반면 페나메이트는 가장 강한 작용을 갖는 것으로 공지된다 (Marjoribanks J, 등., 2009. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary Dysmenorrhea, Cochrane report, Wiley). 페나메이트 작용의 더 강한 기전은 이중적, 즉 특정 조직에서 PG 합성의 억제 및 PG에의 길항작용인 것으로 여겨진다. 페나메이트의 용해도, 용해 속도 및 생체이용률 사이 강한 상관관계가 있다 (Shinkuma, 등., 1984, Int. J. Pharm., 21, 187-200). 불량한 용해도로 인해 다양한 생체이용률은 일부 페나메이트, 예를 들면 플루페남산이 시장에서 제거된 이유이었다.
1차 생리통의 치료에 또 다른 효과적인 대안은 피임약, 예컨대 프로게스테론의 투여이다. 생리통과 관련된 통증은, PGs에서 증가를 야기시키는, 월경의 개시 전 프로게스테론 회수에서 비롯한다고 상정된다. 따라서, 프로게스테론의 투여는 1차 생리통의 증상을 경감시킬 수 있다.
남성에서 8% 및 여성에서 12-15%의 유병률로 편두통은 매우 흔하다 (Diener, H.C.; Katsarava, Z.; Limmroth, V. Schmerz 2008, 22 (Suppl. 1), 51-58.). 메스꺼움 및 구토, 광- 및 소리공포증에 의해 종종 동반된 맥동성, 편측성 두통의 재발성 공격을 특징으로 한다. 환자의 약 20%에서 두통은 일시적 신경적 증상, 가장 빈번하게 섬광 암점으로 구성되는 기운에 의해 선행된다. "트립탄" -예를 들면, 수마트립탄 (Imitrex), 리자트립탄 (Maxalt), 엘레트립탄 (Relpax)-가 지난 20여년 동안 촉진되어 온 동안, NSAIDs는 여전히 급성 편두통 두통용 치료 선택으로 남아있다.
NSAIDs를 포함하는 본 발명의 조성물은 따라서 편두통 (예를 들면 급성 편두통 두통) 및/또는 생리통 (예를 들면 1차 생리통)의 치료에서 유용하다. 본 발명의 추가 측면에 따르면 방법이 그와 같은 병태를 앓고 있는, 또는 상기에 민감한 사람에게 본 발명의 조성물의 투여를 포함하는 편두통 (예를 들면 급성 편두통 두통)의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또 추가의 측면에 따르면 방법이 그와 같은 병태를 앓고 있는, 또는 상기에 민감한 사람에게 본 발명의 조성물의 투여를 포함하는 생리통 (예를 들면 1차 생리통)의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 편두통 (예를 들면 급성 편두통 두통)을 치료하기 위해 본 발명의 조성물의 제조에서 활성 약제학적 성분 (예를 들면 NSAID)의 용도가 제공된다. 유사하게, 생리통 (예를 들면 1차 생리통)을 치료하기 위해 본 발명의 조성물의 제조에서 활성 약제학적 성분 (예를 들면 NSAID 또는 피임약)의 용도가 제공된다.
의심할 여지를 없애기 위해, "치료"는 병태의, 치료적 처치, 뿐만 아니라 증상 치료, 예방, 또는 진단을 포함한다.
본 발명의 조성물이 NSAIDs를 포함하는 경우, 그와 같은 화합물의 적절한 약리적 유효량은 경구로 투여된 경우 통증 또는 다른 증상의 (예를 들면 즉각적인) 완화를 생산할 수 있는 것을 포함한다. NSAID 활성 성분의 양은 단위 투약 형태에서 양으로서 표현될 수 있다. 그와 같은 경우에, 존재할 수 있는 NSAID 활성 성분의 양은 약 2 mg 내지 약 1000 mg의 범위 (예를 들면 약 200mg 또는 400 mg)인 단위 투약 형태당 용량을 제공하기에 충분할 수 있다.
상기-언급된 투약량은 평균 사례의 예시이고; 물론, 더 높은 또는 더 낮은 투약 범위가 당연하고 그와 같은 것이 본 발명의 범위 내에 있다는 개별 사례가 있을 수 있다.
본 발명의 조성물은 약물의 고 용량과 전형적으로 관련되는 부작용을 생산할 위험을 감소시킬 장점을 소유한다. 정상보다 더 높은 용해 속도가 달성될 수 있는 그와 같은 방식으로 활성 약제학적 성분 전달에 의해, 조성물은 환자에 급속 치료 이점을 여전히 제공하면서 활성 약제학적 성분의 더 낮은 전반적인 양을 함유할 수 있다. 활성 약제학적 성분의 더 낮은 전반적인 양의 용도는 발생할 수 있는 원치않는 부작용의 발생을 감소시키는데 도움이 된다. NSAIDs는 특히 이들 약물의 빈번한 용법이 위장 문제 (예를 들면 위장 출혈 및 궤양) 및 신장 문제)의 실질적으로 증가된 위험과 관련되는 본 발명의 조성물에서 사용됨으로부터 이점일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 이들이 확립된 약제학적 가공 방법을 사용하여 제조될 수 있고 식품 또는 의약품에서 또는 유사 조절 상태의 사용을 위하여 승인되는 물질을 사용할 수 있다는 장점을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 이들이, 통증의 치료에서 또는 달리 사용하든 아이든, 선행기술에서 공지된 약제학적 조성물보다, 더욱 유효할 수 있는, 덜 독성일 수 있는, 더 오래 작용할 수 있는, 더 강할 수 있는, 더 적은 부작용을 생산할 수 있는, 더 쉽게 흡수될 수 있는, 및/또는 더 나은 약동학적 프로파일을 가질 수 있는, 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있는 장점을 가질 수 있다.
단어 "약"이 본 명세서에서 치수 (예를 들면 값, 온도, 압력 (행사된 힘), 상대 습도, 크기 및 중량, 결정도, 표면적, 입자 또는 입도, 등), 양 (예를 들면 입자, 조성물의 개별 구성성분 또는 조성물의 성분의 상대적인 양 (예를 들면 수 또는 백분율) 및 절대적인 양, 예컨대 활성 성분의 용량, 입자의 수, 등), (상수, 열화의 정도, 등으로부터) 편차의 문맥에서 이용되는 어디든, 그와 같은 변수가 근사치이고 그 자체로 본 명세서에서 지정된 수로부터 ± 10%, 예를 들어 ± 5% 및 바람직하게는 ± 2% (예를 들면 ± 1%)에 따라 변할 수 있다는 것이 인정될 것이다.
본 발명의 주어진 측면, 특징 또는 파라미터에 대하여 선호 및 옵션은, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의의 모든 다른 측면, 특징 및 파라미터에 대하여 임의의 및 모든 선호 및 옵션과 조합으로 개시된 것으로서 간주되어야 한다. 예를 들어,
바람직한 활성 약제학적 성분 (예를 들면 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 나프록센, 메페남산, 플루페남산, 톨페남산, 인도메타신, 설린닥, 피록시캄, 프로게스테론, 에스트라디올, 프로게스틴, 에스트로겐, 콜산, 데옥시콜산 및 우르소데옥시콜산으로 구성된 군으로부터 선택되는 활성 약제학적 성분) 및 바람직한 조류-유래된 셀룰로스 (예를 들면 속 클라도포라의 조류로부터 수득된 셀룰로스)의 조합은 개시된 것으로서 간주되어야 한다.
본 발명은 MCC 혼합물과 조류 유래된 셀룰로스의 비교에 의해 최상으로 실증된다. 각각의 셀룰로스에 대하여, 혼합물의 2 유형, 즉 정상, 물리적 혼합물 및 정적으로 열 밀봉된 혼합물은 제조되었다. 본 발명은 하기인 하기 예에 의해 설명된다:
도 1은 이부프로펜 (IBU) 및 셀룰로스의 DSC 프로파일을 도시한다. 도 1(a)는 순수한 결정성 IBU, 순수한 MCC 및 클라도포라 셀룰로스 샘플의 DSC 프로파일을 도시한다. 결정성 IBU용 DSC 프로파일은 78℃에서 예리한 용융 흡열을 특징으로 한다. 셀룰로스용 DSC 프로파일은 수 증발 넓은 흡열을 특징으로 하였다. 혼합물에서 2 흡열 사건은 IBU의 상대적으로 저 융점 온도로 인해 중첩할 것이다. 도 1(b)는 IBU 및 MCC (10% IBU)의 양쪽 물리적 및 가열된 혼합물의 DSC 프로파일을 도시한다. 용융 온도가 더 낮은 온도, 즉 73℃ (가열된) 대 76℃ (물리적)으로 약간 이동되어도, MCC와 IBU의 양쪽 물리적 및 가열된 혼합물에서 IBU의 용융에 상응하는 흡열 사건은 명확히 가시적이다. 도 1(c)는 IBU 및 클라도포라-유래된 셀룰로스 (CLAD) (10% IBU)의 양쪽 물리적 및 가열된 혼합물의 DSC 프로파일을 보여준다. IBU의 용융에 상응하는 흡열 사건은 물리적 혼합물에서 명확히 가시적이지만 가열된 혼합물에서 완전히 부재이다;
도 2는 IBU 및 셀룰로스의 XRD 프로파일을 나타낸다. 도 2(a) 및 2(b)는 IBU-MCC 10% 물리적 및 가열된 혼합물, 각각의 XRD 프로파일을 도시한다. 점선은 결정성 XRD의 XRD 프로파일을 나타낸다. MCC 배경상에 중첩된 결정성 IBU의 예리한 피크는 IBU-MCC의 양쪽 물리적 및 가열된 혼합물에서 명확히 가시적이다. 도 2(c) 및 2(d)는 IBU-CLAD 10% 물리적 및 가열된 혼합물, 각각의 XRD 프로파일을 도시한다. MCC의 물리적 혼합물에서 달리 보여진, 결정성 IBU용 특징적인 피크는 실질적으로 억제되거나 (물리적 혼합물) 클라도포라의 가열된 혼합물에서 완전히 사라진다;
도 3은 다양한 비, (즉 IBU-CLAD 혼합물에 비해 10, 20 및 30중량 % IBU)에서 그리고 1 (도 3(a)), 2 (도 3(b)), 및 6 개월 (도 3(c))에 대하여 40% 상대 습도 (RH)에서 저장된 가열된 IBU-CLAD 샘플의 XRD 프로파일을 도시한다. 가열된 IBU-CLAD 샘플에서 20% 미만 IBU가 최대 6-개월 기간 동안 본질적으로 비정질인 것이 그래프로부터 보여진다;
도 4는 방향족 고리 (도 4(b)/(d)/(f))에서 C-H 진동 및 스트레치 C=O 결합 (도 4(a)/(c)/(e))에 상응하는 영역에서 순수한 이부프로펜, 순수한 셀룰로스 (MCC 또는 CLAD) 및 IBU-셀룰로스 (MCC 또는 CLAD)의 FTIR 프로파일을 도시한다. 도 4(a)는 순수한 이부프로펜에 대하여 스트레치 C=O 결합 (약 1720 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. 도 4(b)는 순수한 이부프로펜에 대하여 방향족 고리에서 C-H 진동 (약 900 내지 750 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. 도 4(c)는 물리적 및 가열된 혼합물에서 IBU-MCC에 대하여 스트레치 C=O 결합 (약 1720 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. C=O 피크의 위치에서 이동은 관측되지 않는다. 도 4(d)는, 유사하게 나타나는, IBU-MCC 물리적 및 가열된 혼합물에 대하여 방향족 고리에서C-H 진동 (약 900 내지 750 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. 도 4(e)는 물리적 및 가열된 혼합물에서 IBU-CLAD에 대하여 스트레치 C=O 결합 (약 1720 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. 우측으로 약간의 이동은 가열된 혼합물에서 관측되어 상당한 분자 재배열을 시사한다. 도 4(f)는 IBU-CLAD 물리적 및 가열된 혼합물에 대하여 방향족 고리에서 C-H 진동 (약 900 내지 750 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. 가열된 혼합물에 대하여 FTIR 프로파일은 상당히 왜곡되어 방향족 고리를 포함하는 셀룰로스와 IBU 사이 분자 상호작용을 시사한다;
도 5는 셀룰로스를 가진 혼합물에서 IBU (혼합물에 비해 중량 기준으로 10% IBU)의 시험관내 용해 프로파일을 도시한다. 도 5(a)는 IBU-MCC의 물리적 및 가열된 혼합물로부터 IBU의 용해를 도시한다. 점선은 기준점으로서 순수한 결정성 IBU의 용해를 나타낸다. IBU의 용해가 물리적 혼합물 및 순수한 IBU와 비교된 가열된 MCC 혼합물에서 약간 개선되는 것이 보여진다. 도 5(b)는 CLAD 물리적 및 가열된 혼합물에서 IBU의 용해를 도시한다. IBU의 용해가 순수한 IBU와 비교된 물리적 혼합물에서 약간 개선되는 것이 도 5(b)에서 보여진다. IBU의 용해에서 가장 상당한 개선은 가열된 IBU-CLAD 혼합물에서 관측된다;
도 6은 IBU-MCC의 물리적 혼합물, 및 IBU-CLAD의 물리적 및 가열된 혼합물의 투여 이후 IBU의 혈장 농도를 도시한다. 각 경우에, 개시 혼합물은 (혼합물에 비해 중량 기준으로 10% IBU)를 함유하였다. CLAD 혼합물이 IBU-MCC 혼합물과 비교된 개선된 생체이용률을 나타내는 것이 그래프에서 보여진다. 가장 빠른 흡수는 가열된 IBU-CLAD 혼합물에 대하여 관측되었다;
도 7은 셀룰로스와 플루페남산 (FFA) 혼합물용 DSC 프로파일을 도시한다. 순수한 FFA용 DSC 프로파일 (도시되지 않음)은 결정성 FFA의 용융 온도에 상응하는 135℃에서 구별되는 흡열을 보여준다. FFA (도 7(a))를 가진 혼합물에서 MCC의 DSC 프로파일은, 전형적으로 특정 용융 온도 미만인, FFA의 용융 영역에 가까운 몇 개의 구별할 수 있는 피크를 표시하였다. 가열된 FFA-CLAD 샘플내 DSC 프로파일 (도 7(b))에서 (135 ℃에서) FFA의 용융 피크의 부재가 가열된 샘플에서 FFA의 비정질 구조를 나타내는 것은, 완전하게 비정질 물질이 용융하는 흡열을 나타내지 않기 때문이다;
도 8은 셀룰로스 (MCC - 도 (a) 및 (b); 클라도포라 - 도 (c) 및 (d))와 FFA의 XRD 프로파일을 도시한다. 물리적 혼합물 (도 8(b) 및 8(d))에서, 결정성 FFA의 예리한 피크는 가시적이다. 가열된 샘플 (도 8(a) 및 8(c))에서 피크는 상당히 억제되고 가열된 CLAD 샘플에서 피크는 부재이고; 순수한 FFA와 비교된 혼합물에서 결정성 FFA의 특징적인 예리한 회절 피크에서 이동은 다형체의 분자 재배열 및 형성을 시사하고, 반면 예리한 회절 피크의 부재는 비정질 FFA를 시사한다. 8만큼 많은 상이한 FFA 다형체가 공지된다, 참고 Lopez-Mejia 등. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9872-9875;
도 9는 방향족 고리에서 스트레치 C=O 결합 (도 9(a)/(c)) 및 C-H 진동 (도 9(b)/(d))에 상응하는 영역에서 셀룰로스와 FFA의 FTIR 결과를 도시한다. 도 9(a)는 물리적 및 가열된 혼합물에서 FFA-MCC에 대하여 스트레치 C=O 결합 (약 1650 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. C=O 피크의 위치에서 상당한 이동은 관측되지 않는다. 도 9(b)는, 유사해 보이는, FFA-MCC 물리적 및 가열된 혼합물에 대하여 방향족 고리에서 C-H 진동 (약 1000 내지 600 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. 도 9(c)는 물리적 및 가열된 혼합물에서 FFA-CLAD에 대하여 스트레치 C=O 결합 (약 1650 cm-1)에 상응하는 FTIR 프로파일을 도시한다. FTIR 스펙트럼에서 1000 내지 600 cm-1 및 1800 내지 1400 cm-1의 영역이 가장 정보제공적인 것은, FFA의 작용기에 상응하는 특징적인 밴드가 이들 2 영역에서 특유로 존재하기 때문이다. FTIR 스펙트럼의 상세한 분석은 하기에서 제공된다: S. Jabeen, T. J. Dines, S. A. Leharne and B. Z. Chowdhry, "Raman and IR spectroscopic studies of fenamates - Conformational differences in polymorphs of flufenamic acid, mefenamic acid and tolfenamic acid", Spectrochim. Acta Part A Mol. Biomol. Spectrosc., vol. 96, pp. 972-985, 2012. 1000 내지 600　cm-1의 영역은 방향족 면외 C-H 변형 및 벤젠 고리 변형에 우세하게 관련된다. 방향족 고리에서 C-H 진동에 상응하는 밴드에 더하여, CF3 기에서 진동은 1000 내지 600 cm-1의 이러한 영역에서 또한 나타난다. 더 구체적으로, 889, 787 및 760 cm-1에서 특징적인 밴드는 방향족 고리 변형 때문에 나타나고, 반면 659 및 652 cm-1에서 밴드는 CF3 기의 진동과 관련된다. 1800 내지 1400 cm-1 스펙트럼 범위는 혼합된 특징의 신호를 포함한다. 1423, 1454, 및 1493 cm-1에서 밴드는 면내 방향족 C-H 변형, 벤젠 고리 스트레칭 및 C-N 스트레칭 때문이다. 1519 및 1578 cm-1에서 밴드는 혼합된 기원이고 벤젠 고리 C-N 스트레칭 뿐만 아니라 면내 N-H 변형 때문에 일어난다. 특히, 1655 cm-1에서 밴드는 카보닐 C=O 기 스트레칭 때문에 일어난다.
FFA 분자에서 변형 및 스트레칭과 관련된 밴드는 약물과 부형제 사이 잠재적인 상호작용을 드러내기 위해 연구되었다. 클라도포라 셀룰로스-FFA의 물리적 블렌드에 대하여 FTIR 스펙트럼은 양쪽 선택된 영역에서 밴드 특징의 분명한 차이를 표시한다, 즉 특징적인 밴드는 더 높은 파수로 이동하는 것처럼 보였고, 더 넓어지고 강도에서 일반적으로 감소한다. 이것은 특히 659 및 652 cm-1에서 CF3 진동에 상응하는 밴드, 889 cm-1에서 방향족 면외 C-H 변형 및 1422 cm-1에서 면내 방향족 C-H 변형에 대하여 관측된다. MCC와 물리적 혼합물에서 특징적인 FFA 밴드는 관련된 밴드 위치로부터 특정 편차를 실증하지 못했다.
가열된 샘플에 대하여 FTIR 스펙트럼은 참조 스펙트럼에서 FFA의 특징적인 밴드 위치로부터 더욱더 현저한 편차를 드러냈다. 선택된 스펙트럼 영역에서, 밴드 위치내 이동은 각각의 가열된 셀룰로스-FFA 혼합물에 대하여 순수한 FFA의 거의 모든 밴드에서 관측된다. FFA의 특징적인 밴드는 그것의 파수 위치에서 이동하였고 가열된 MCC-FFA에 대하여 스펙트럼에서 더 낮은 강도 및 더 넓은 외관에 의해 추가로 동반되었다. 가열된 클라도포라 셀룰로스-FFA 혼합물은 1800-1500 cm-1의 영역에서 특징적인 FFA 밴드에 대하여 더 높은 파수로 가장 명백한 이동을 표현하였다. 게다가, 이들 피크의 외관은 MCC보다 클라도포라 셀룰로스에 대하여 훨씬 더 두드러졌다. 1655 cm-1에서 밴드 위치에서 이동은 밴드 위치가 클라도포라 셀룰로스-FFA의 가열된 샘플에서 더 높은 파수로 이동하였던 클라도포라 셀룰로스-FFA의 가열된 샘플에 대하여 스펙트럼에서 두드러졌다. 1655　cm-1에서 카보닐 스트레칭과 관련된 밴드가 분자의 정전 환경에서 변화에 특히 감수성이기 때문에, 이러한 밴드에서 파수 위치에서 이동은 FFA 및 셀룰로스의 카복실 기를 포함하는 상호작용을 특히 나타낸다. 카보닐 결합의 강도가 분자내 상호작용에 의해 약화되는 경우, 더 낮은 파장으로 이동은 관측된다. MCC-FFA의 가열된 혼합물에서 1655 cm-1에서 밴드 위치에서 관측된 이동은 클라도포라 셀룰로스를 가진 제형에서 FFA와 비교된 경우 열등한 것처럼 보였다. 가열된 MCC-FFA에 대하여 일부 피크가 밴드 위치에서 이동하였던 반면, 다른 피크 예컨대 760, 1519 및 1578 cm-1는 확산이었고 현저하게 낮은 강도이었고, 이는 이들 샘플에서 물로부터 간섭 때문일 수 있었다. 전반적으로, FTIR 분석으로부터 결과는 잠재적인 상호작용이 FFA와 상이한 셀룰로스 사이, 특히 가열된 샘플에서 클라도포라 셀룰로스를 가진 제형에서 FFA에 대하여 존재한다는 것을 시사한다;
도 10은 모의실험된 기생 유체에서 셀룰로스와 FFA의 시험관내 용해 프로파일을 도시한다. FFA 및 CLAD의 가열된 혼합물 (도 10(b))는 용매에서 FFA 농도의 즉각적인 및 급속 증가를 보여준다. 이러한 증가의 급속성은 FFA 및 CLAD의 물리적 혼합물에 대하여 훨씬 더 컸다. FFA 및 MCC의 가열된 및 물리적 혼합물 (도 10(a))에 대하여, 방출 프로파일은 광범위하게 유사하였다;
도 11은 다양한 약물과 클라도포라 셀룰로스의 혼합물에 대하여 DSC 결과를 도시한다: 케토프로펜 (도 (a)), 플루르바이프로펜 (도 (b)), 나프록센 (도 (c)), 인도메타신 (도 (d)), 설린닥 (도 (e)), 피록시캄 (도 (f)), 플루페남산 (도 (g); N.B, 플루페남산은 여기에서 Turbula 혼합기를 사용하여 혼합되었고 실시예 2와는 대조적으로 3 시간 동안 138 ℃로 가열되었다), 및 메페남산 (도 (h)). 각 경우에, 물리적 혼합물에서 약물의 용융에 상응하는 가시적인 흡열 사건은 가열된 혼합물에서 완전히 부재이다;
도 12는 셀룰로스를 가진 혼합물 (혼합물에 비해 중량 기준으로 10% NAP)에서 그리고 NAP 단독의 시험관내 용해 프로파일을 도시한다;
도 13은 셀룰로스를 가진 혼합물 (혼합물에 비해 중량 기준으로 10% PRO)에서 그리고 PRO 단독의 시험관내 용해 프로파일을 도시한다;
도 14는 다양한 분율로 β-에스트라디올과 클라도포라 셀룰로스의 정상 및 가열된 혼합물에 대하여 DSC 결과를 도시한다. 더 낮은 약물 농도 (10 wt%; 도 14(a))에서, 흡열 사건은 정상 및 가열된 혼합물에 대하여 약물의 용융에 대하여 가시적이지 않다. 더 높은 약물 농도 (30 wt%; 도 14(b))에서, 물리적 혼합물에서 약물의 용융에 상응하는 흡열 사건은 가시적이지만 가열된 혼합물에서 완전히 부재이다;
도 15는 50 ℃ 및 75% 상대 습도에서 4 개월 동안 저장 이후 FFA 및 CLAD 셀룰로스의 가열된 혼합물의 XRD 프로파일을 도시한다; 그리고
도 16은 50 ℃ 및 75% 상대 습도에서 4 개월 동안 저장 전 및 후 FFA 및 CLAD 셀룰로스의 가열된 혼합물에 대하여 TGA 결과를 도시한다.
실험적
적합한 공급원 (예를 들면 클라도포라 녹조류)로부터 클라도포라-유래된 셀룰로스의 전형적인 수득 공정은 Mihranyan 등. Int. J. Pharm. 2004; 269 (2), 433-442에서 개시된다. 그와 같은 방법에서, 조류는 적절한 조건 하에 (예를 들면 약 3 시간 동안 약 60 ℃에서) (예를 들면 pH 4-5로 아세트산 또는 또 다른 적합한 완충액으로 조정된 NaClO2로) 표백된다. 용액은 그 다음 냉각되고, 여과되고, 세정액의 전도도가 75 μS/cm 이하보다 적은 때까지 세정되고, 건조된다. 전형적으로 건조는 95 ℃ 이상의 유출구 온도를 사용하는 분무-건조를 통해 달성된다. 수득한 생성물은 그 다음 중성까지 세정되고 여과된다. 여과된 생성물은 건조되기 그리고, 예를 들면 험머-유형 밀, 예를 들면 피츠 밀 유형 D, UK로 분쇄되기 전 염기성 용액 (예를 들면 0.5M NaOH 또는 17.5% w/v 용액)으로 추가로 세정될 수 있다. 분쇄된 물질은 (예를 들면 5% HCl 용액에 첨가 및 그 다음 비등 가열에 의해) 산성 가수분해를 사용하여 처리된다. 용액은 그 다음 냉각되고, 여과되고, 세정수의 전도도가 75 μS/cm 이하 때까지 세정되고 95 ℃ 이상 유출구 온도를 사용하여 건조된다, 예를 들면 분무 건조된다.
당해 분야의 숙련가는 이러한 제조 공정의 변화가 이용될 수 있다는 것 예를 들면 표백 절차에 관하여 H2O2 또는 알칼리 금속 퍼카보네이트 염의 용도가 환경 및 안전성 염려 (위험한 염소 가스 방출) 때문에 할로겐 원자 함유 표백제 (예를 들면 아염소산염 및 차아염소산염)을 치환하는데 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 염산은 산성 가수분해 단계에서 또 다른 적합한 무기산 예컨대 황산 또는 인산에 의해 치환될 수 있다.
모든 활성 약제학적 성분은 98-99% 이상의 순도로 Sigma Aldrich로부터 구매되었다.
실시예 1 - 이부프로펜 (IBU)
생성물 제조
클라도포라-유래된 셀룰로스 (CLAD)는 Mihranyan 등. Int. J. Pharm. 2004; 269 (2), 433-442에서 개시된 방법을 사용하여 클라도포라 녹조류로부터 수득되었다.
약물 (이부프로펜) 및 어느 한쪽 미세결정성 셀룰로스 (MCC) 또는 클라도포라-유래된 셀룰로스 (CLAD)의 물리적 혼합물은 셀룰로스와 약물 서브스턴스의 블렌딩에 의해 제조되었다. 달리 언급되지 않는 한, 약물과 셀룰로스 사이 중량비는 1:9이었다. 클라도포라-유래된 셀룰로스의 표면적은 (Brunauer Emmett Teller (BET) 방법에 따른 N2 가스 흡착 기술에 의해 측정된 경우) 98.79 m2/g인 것으로 밝혀졌다. 전형적으로, 유리 바이알에서 5 mg의 약물은 15 분 동안 Turbula 혼합기 (스위스)를 사용하여 45 g의 셀룰로스와 혼합되었다.
약물 및 셀룰로스 (예를 들면 MCC 또는 CLAD)의 가열된 혼합물은 상기 공정에 의한 물리적 수득 및 밀봉된 바이알에서 배치에 의해 제조되었다. 혼합물은 그 다음 3 시간 동안 약물의 상응하는 용융 온도보다 대략 10℃ 더 높게 가열되었다. 모든 샘플은 실온으로 냉각 후 제조 시간으로부터 24 시간 후 사용되었다.
시차 주사 열량측정 (DSC)
DSC 측정은 Q 2000 TA 기기 (USA)로 수행되었다. 샘플은 실온에서 -40℃로 먼저 냉각되었고 그 다음 10℃/분 가열 속도로 용융 온도보다 대략 10℃ 더 높게 가열되었다. 전형적으로, 10 mg의 1:9 약물-셀룰로스 혼합물은 측정당 사용되었다. 순수한 서브스턴스에 대하여, 1 mg의 약물 및 10 mg의 셀룰로스는 측정당 사용되었다. 샘플을 함유하는 팬은 과압을 피하기 위해 천공되었다. 결과는 도 1에서 도시된다.
푸리에 변환 적외선 분광법 (FTIR)
FTIR 스펙트럼은 모델 약물과 셀룰로스 사이 상호작용을 따르는데 사용되었다. 측정용 범위는 4000 내지 400 cm-1로 셋팅되었다. 이러한 연구에 대하여 관련된 대부분의 정보제공적 영역은, C=O 결합의 스트레치에 상응하는, 1800 내지 1600 cm-1 면적, 및 방향족 고리에서 C-H 진동에 상응하는, 1000 내지 600 cm-1 면적을 포함하였다. 측정은 브롬화칼륨 (KBr)을 사용하는 펠렛 기술에 따라 Bruker Tensor 27 FT-IR로 수행되었다. 1:9 약물 셀룰로스 혼합물에서 모델 약물 서브스턴스의 양은 약 2 mg이었다. 사용된 KBr의 양은 대략 200 mg이었다. 결과는 도 4에서 도시된다.
분말 X-선 회절 (PXRD)
Bragg-Brentano 기하학을 가진 X-선 회절분석기 (D8 Twin-Twin, Bruker) (CuKα 방사선; λ = 1.54 Å)은 사용되었다. 결과는 도 2에서 도시된다.
저장 안정성 연구
가열된 IBU-CLAD 샘플은 셀룰로스 및 약물의 다양한 분율을 함유하여 상기에 기재된 바와 같이 제조되었다: IBU-CLAD 혼합물에 비해 10, 20 및 30중량 % IBU. 각각의 샘플은 최대 6 개월 동안 40% 상대 습도 (RH)에서 저장되었다. 1, 2, 및 6 개월에서 XRD 분석의 결과는 도 3에서 도시된다.
물에서 시험관내 약물 방출
셀룰로스 혼합물로부터 IBU 방출은 UV-분광법 (U1700 Shimadzu, Japan)을 사용하여 연구되었다. IBU의 농도는 λ = 222 nm에서 모니터링되었다. 각각의 측정 동안, 샘플은 38 분 동안 매 2 분 얻어졌다. 1:9 약물-대-셀룰로스 중량비로 약 50 mg의 IBU-MCC 및 IBU-CLAD 혼합물은 사용되었다. 약물 방출은 250 mL의 탈이온수에서 수행되었다. 결과는 도　5에서 도시된다.
랫트에서 경구 약동학적 연구
미접촉 SPF 위스타 랫트 (HanTac:WH 균주; 5-6 주; 100 g)은 투여 경로로서 경구 위관영양법에 의해 수행된 약동학적 연구를 위하여 사용되었다. 1:9 중량비로 셀룰로스와 이부프로펜 (3 mg)의 샘플은 사용되었다. 각각의 동물에 투여된 용량은 30 mg/kg이었다. 제형은 경구 위관영양법에 의해 총 2 mL의 정제수로 분말 바이알의 내용물 플래싱에 의해 투여되었다. 1 일째에, 혈액 샘플은 투약에 관하여 하기 시점에서 수집되었다: 투약 후 0 (전처리), 15, 30, 45, 60, 및 120 분. 각각의 시점에서 3 동물은 샘플링되었다 (1 동물 / 샘플). 수집된 혈액 샘플은 분석된 때까지 -20℃에서 냉동되었다.
분석적 절차
사용된 액체 크로마토그래피 시스템은 SIL-HTc 자동시료주입기 (Shimadzu, Kyoto, Japan)이 있는 LC-10AD 펌프 그리고 가드 칼럼 (HyPurity C18 칼럼, 3 μm 입자 크기 10 x 4.0 mm. Thermo Scientific, MA, USA제)가 있는 HyPurity C18 칼럼 (3 μm 입자 크기, 50 x 4.6 mm Thermo Scientific, MA, USA제)이었다. 검출을 위하여 음성 전기분무 이온화로 선택된 반응 모니터링 (SRM) 방식으로 작동된 Quattro Ultima [Waters, Milford, MA, USA는 사용되었다. 데이터 분석은 Masslynx 4.1 소프트웨어 (Micromass, Manchester, UK)를 사용하여 수행되었다].
정량화는 생성 이온 (m/z) 전이를 모니터링하기 위해 다중 반응 모니터링 (MRM) 방식을 사용하여 수행되었다. 이부프로펜 및 이부프로펜-D3 SRM 전이는 m/z 204.9.160.9 및 m/z 207.9.163.9, 각각이었다. 이부프로펜 및 이부프로펜-D3에 대하여 유지된
공급원 의존적 파라미터: 3.8 kV; 공급원 온도: 125℃; 탈용매화 온도: 450℃; 콘 가스 흐름; 35 L/h 및 탈용매화 가스 흐름: 1000 L/h. 콘 전압 (V) 및 충돌 에너지 (eV)는 양쪽 이부프로펜 및 이부프로펜-D3에 대하여 35 및 H, 각각이었다.
pH에서 다양한 몇 개의 이동상 A 후보 예컨대 0.1% 포름산, 0.005% 포름산 및 5mM 암모늄 아세테이트는 가장 최적의 역상 HPLC 분리를 달성하기 위해 시험되었다. 후자는 선택되었다. HPLC 분리는 이동상 A (MPA)로서 5mM 암모늄 아세테이트 및 이동상 B (MPB)로서 90:10 (v:v) 아세토니트릴:물내 5mM 암모늄 아세테이트를 사용하여 수행되었다. 유량은 0.80 mL/min이었고 칼럼 온도는 RT ℃이었다. 45% MPB로 등용매 용출은 사용되었다. 자동시료주입기 온도는 4℃이었고 주입 용량은 10 μL이었다. 이부프로펜 및 이부프로펜-03용 체류 시간은 2.07 분이었고 총 실행 시간은 4 분이었다. 염기성 자동시료주입기 세정액, 50:50 (v:v) 물:메탄올은 이월을 감소시키는데 사용되었다.
아세토니트릴, 메탄올, 암모늄 아세테이트 및 포름산은 Merck (Darmstadt, Germany)로부터 구매되었다. 물은 Milli-Q 시스템 (Millipore, Bedford, Massachusetts)를 사용하여 정제되었다.
보정 표준
순도 및 염 형태에 대하여 정정된 이부프로펜 (MW206.28 g/mol) 모액은 디메틸 설폭사이드에서 이중으로 제조되었다 (5ml DMSO, 9.41 mM내 IBU#중량#1 9.71 mg 및 5ml DMSO, 5.0999 mM내 IBU#중량#2 5.26 mg). 이부프로펜-D3 (MW209.28 g/mol) 모액 (5ml DMSO, 4.912 mM내 5.14 mg)은 또한 디메틸 설폭사이드에서 제조되었다. 모든 모액은 -20℃에서 저장되었다. 아세토니트릴내 중간 모액은 4℃에서 유지되었다.
보정 표준은 이부프로펜으로 3 숫컷 스프래그-다우리 랫트로부터 바탕 혈장의 스파이킹에 의해 제조되었다. 보정 표준 농도는 5.1, 10.2, 51, 102, 510, 1020, 1530, 1785, 2040 및 5100 nM으로서 초기에 선택되었다. 몇 개의 샘플에서 이부프로펜의 예상외로 고농도 때문에 추가의 보정 표준은 10200, 20400, 15300, 51000, 76500 및 100000 nM으로서 제조되었다 보정-표준은 -20 ℃에서 저장되었다 1/y 칭량으로 2차 회귀 분석은 수행되어 표준의 농도를 정량화시켰다. 결정 계수 (R2)는 0.99 초과 또는 동등이었다.
분석적 샘플 제조
분석에 앞서, 모든 냉동된 전처리 및 후처리 샘플 및 보정 표준 샘플은 해동되었고 실온에서 평형화하게 되었다. 혈장 샘플의 50　μL의 분취액에 200nM 이부프로펜-D3으로 스파이킹된 아세토니트릴내 빙랭 0.1% 포름산의 100 μL는 첨가되었다. 추가 샘플은 20 초 동안 소용돌이되었고 실온에서 3 분 동안 10.000 g로 원심분리되었다. 100 μL의 상청액은 100 μL 이동상 A (5 mM 암모늄 아세테이트 이어서 격렬한 소용돌이 및 1 분 동안 10.000 g로 원심분리로 혼합되었다. 10 μL는 칼럼 속에 주사되었다.
데이터 검토
모든 크로마토그램은 크로마토그래피 피크 형상 및 피크 통합이 만족적이었는지를 보장하기 위해 검토되었다. 운영 승인 범주는 보정 표준으로부터 결과에 기반하여 분석에 앞서 셋팅되었다.
결과
표 4는 도 6에서 결과에 기반하여 랫트에서 약동학적 연구의 결과를 요약한다. 데이터는 가열된 IBU-CLAD 혼합물에 대하여 개선된 생체이용률 및 단축된 피크 혈장 농도 시간을 뒷받침한다.
Figure pct00009
실시예 2 - 플루페남산 (FFA)
생성물 제조
FFA 및 셀룰로스 (MCC 또는 CLAD)의 물리적 혼합물은 셀룰로스와 약물 서브스턴스의 블렌딩에 의해 제조되었다. 달리 언급되지 않는 한, FFA와 셀룰로스 사이 중량비는 1:9이었다. 셀룰로스의 표면적은 (Brunauer Emmett Teller (BET) 방법에 따른 N2 가스 흡착 기술에 의해 측정된 경우) 98.79 m2/g인 것으로 밝혀졌다. 전형적으로, 유리 바이알에서 5 mg의 FFA는 15 분 동안 소용돌이 혼합기를 사용하여 45 g의 셀룰로스와 혼합되었다.
FFA 및 셀룰로스 (예를 들면 MCC 또는 CLAD)의 가열된 혼합물은 2 시간 동안 120 ℃에 밀봉된 바이알에서 상기 물리적 혼합물 가열에 의해 제조되었다. 모든 샘플은 실온으로 냉각 후 제조의 시간으로부터 24 시간 후 사용되었다.
DSC
열적 분석은 양쪽 셀룰로스-약물 혼합물 및 순수한 서브스턴스에서 TA 기기 (모델 Q-2000)으로 수행되었다. 샘플은, 수 증발에 의해 야기된 과압을 피하기 위해, 천공된 뚜껑을 가진 용융밀봉된 알루미늄 도가니 내부에 배치되었다. 비어있는 팬은 참조로서 사용되었다. 분석은 10℃ 분-1의 가열 속도로 -40℃ 내지 150℃ 온도 범위에서 수행되었다. 50 mL 분-1의 유동에서, N2 가스는 분석 동안 적용되었다. 초기에 샘플은 실온에서 -40℃로 냉각되었고, 그 다음 150℃로 가열되었고 마지막으로 재차 25℃로 냉각되었다. 모든 샘플은 DSC 측정에 앞서 24 시간 동안 주위 조건에서 저장되었다. 가열된 셀룰로스-FFA 혼합물에 대하여 가열 조건은 2 시간 동안 120 ℃이었다. 측정은 3중으로 수행되었고, 혼합물에서 약물의 추정된 양은 10 wt%이었다. 결과는 도 7에서 도시된다.
XRD
특징적인 X-선 회절 패턴은, 순수한 약물로서, FFA, 및 상이한 셀룰로스와 블렌드에서 FFA 양쪽에 대하여 Bragg-Brentano 기하학을 가진 (D8 Twin-Twin, Bruker) 기기를 사용하여 생성되었다. 샘플은 실온 (25℃)에서 스캐닝되었고, CuKα 방사선은 10 내지 60°설정된 2θ 각으로 이용되었다 (λ = 1.54 Å). 순수한 FFA (5 mg)은 참조로서 사용되었고 셀룰로스-FFA 블렌드의 50 mg의 양쪽 정상 및 가열된 샘플 (각각의 샘플에서 대략 10 wt% FFA)는 분석 동안 1회 스캐닝되었다. 결과는 도 8에서 도시된다.
FTIR
FTIR 분석은, 순수한 기재로서, FFA, 및상이한 셀룰로스와 블렌드내 FFA에서 수행되었다. 양쪽 가열된 및 정상, 즉 미가열된, 샘플로부터 셀룰로스-FFA 블렌드는 분석되었다. FTIR 스펙트럼은 KBr 펠렛을 가진 Bruker Tensor 27 (Germany)에서 수득되었다. 공기에서 배경 스캔은 기기 소프트웨어 (Opus 7.0, Bruker, Germany)를 사용하여 모든 스펙트럼으로부터 공제되었다. 200 mg KBr 펠렛내 근사치 샘플 함량은 10 wt% (즉 1 wt% 약물)이었다. 수집된 데이터는 2897 cm-1에서 C-H 스트레칭 진동에 관해서 정규화되었다. FTIR 스펙트럼은 하기 파라미터로 수집되었다: 4000 내지 400　cm-1 범위에 대해 4　cm-1의 스펙트럼 해상도에서 64 스캔. 결과는 도 9에서 도시된다.
FFA 방출
보정 표준
10 μg mL-1 FFA를 함유하는 모액은 모의실험된 장액 (SIF)에서 FFA를 용해시킴으로써 제조되었다. 0.1 mL 내지 1 mL 모액의 다양한 양은 플라스틱 바이알에 전달되었고 -27 ℃에서 냉동되었다. 모액을 함유하는 바이알은 Scanvac CoolSafe 55-4 (LaboGene ApS, Lynge, Denmark)를 사용하여 밤새 냉동건조되었다. 0.1 내지 10 μg mL-1 FFA 농도 범위를 가진 총 7 작업 표준 용액은, 아세토니트릴-DMSO (4:1, vol/vol)로 구성되는, 1 mL의 극성 용매로 냉동건조된 FFA를 함유하는 바이알을 용해시킴으로써 제조되었다. 형광 스펙트럼 측정은 2 단색화장치 (여기 및 방출)이 구비된 Tecan Gmbh (Austria)에 의해 Infinite M200 마이크로플레이트 판독기에서 수행되었다. 흑색 96-웰 둥근바닥 (Corning 96 Round Bottom, Polystyrol) 마이크로플레이트는 사용되었다. 작업 표준에서 약물의 최대 방출 강도는 400 nm 내지 500 nm 전체 밴드 스캔과 λex = 289에서 분광광도법적으로 측정되었다.
용해 측정은 SOTAX (AT7 Smart, Switzerland) 용해 장치와 37.0±0.5 ℃ 및 50 rpm에서 회전 패들 기술로 수행되었다. 모의실험된 장액 (SIF, 효소-없음, Sigma제)는 용해 매체로서 선택되었고 480 mL 탈이온수로 20 mL의 농축된 SIF를 희석시킴으로써 제조되었다. 정상 및 가열된 혼합물은 500 mL 용해 매체를 가진 용해 용기에 부어졌고 1 ml의 샘플은 15 분 내지 5 시간의 다양한 시점 (15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3시간, 4시간 및 5 시간)에서 추출되었다. 1 mL의 용적을 가진 총 7 샘플은 각각의 셀룰로스-FFA 제형에 대하여 수집되었고 주사기 필터를 통해 2 ml 플라스틱 바이알 속에 통과되었다. 바이알은 -27 ℃에서 냉동되었고 추가로 냉동건조되었다. 냉동건조된 FFA를 함유하는 바이알은 1 mL 아세토니트릴-DMSO (4:1, vol/vol) 용매로 채워졌고 수집된 FFA가 용해된 때까지 수작업으로 진탕되었다. 2 평행한 측정은 각각의 제형에 대하여 수행되었다. 이전에 기재된 회귀 분석과 함께 분광형광 분석은 상이한 시점에서 방출된 FFA의 농도를 추정하는데 사용되었다.
결과
표 5는 도 10에서 제시된 결과의 분석에 기반하여 FFA 혼합물의 엔탈피를 보여준다. FFA의 결정도의 정도가 양쪽 셀룰로스와 모든 혼합물에서 억제되는 반면 FFA가 완전하게 비정질인 가열된 FFA-CLAD 샘플에 대해서만인 것이 표 5로부터 보여진다.
Figure pct00010
실시예 3 - 다른 활성 약제학적 성분
본 발명은 다른 NSAIDs 예컨대 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 나프록센, 메페남산, 인도메타신, 피록시캄, 설린닥에 대하여 추가로 설명된다. 약물 및 셀룰로스의 혼합물은 실시예 1에 대해 상기에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조되었다, 즉 각각의 활성 서브스턴스에 대하여 혼합물은 3 시간 동안 용융 온도로 또는 약간 높게 가열되었다. DCS 측정의 결과는 도 11에서 도시된다.
모든 이들 사례에서 유사한 추세는 CLAD 혼합물의 고체 상태 특성규명 동안 관측되었다:
- DSC 프로파일에서, 용융 흡열은 물리적 약물-CLAD 혼합물 및 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에 대하여 관측되지 않았다;
- XRD 프로파일에서, 결정성 약물에 상응하는 예리한 피크는 물리적 약물-CLAD 혼합물 및 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에 대하여 본질적으로 하락되거나 사라진다;
- FTIR 프로파일에서, C=O 기에 대한 위치에서 이동 뿐만 아니라 방향족 진동에 대하여 피크의 상당한 뒤틀림은 물리적 약물-CLAD 혼합물 및 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에서 관측되었다.
나노셀룰로스와 이들 이소프로피온산 유도체, 에놀산 유도체, 이소프로피온산 유도체, 또는 안트라닐산 유도체의 가열된 혼합물 각각은 분자 재배열의 상당한 정도를 보여주었고 약물은 비정질이 되었다.
실시예 4 - 나프록센, 프로게스테론 및 β-에스트라디올
나프록센, 프로게스테론, 및 β-에스트라디올은 Sigma Aldrich에 의해 공급된 채로 사용되었다. 클라도포라 셀룰로스는 FMC Corp.에 의해 공급된 채로 사용되었다.
생성물 제조
전형적으로, 대략 10% 약물 (어느 한쪽 나프록센, 프로게스테론 또는 β-에스트라디올)을 함유하는 100 mg 블렌드는 1 mL 유리 바이알에서 90 mg의 셀룰로스 분말과 10 mg 약물을 혼합시킴으로써 제조되었다. 추가로, 20% (중량 기준) 약물을 함유하는 혼합물은 프로게스테론을 위하여 제조되었고, 20% 및 30% (중량 기준) 약물을 함유하는 혼합물은 에스트라디올을 위하여 제조되었다. 바이알은 플라스틱 스크류 캡으로 밀봉되었고 30 초 동안 소용돌이되었다. 각각의 셀룰로스-약물 블렌드는 양쪽 가열된 및 미가열된 (정상) 형태로 분석되었다. 가열된 셀룰로스-약물 블렌드를 형성하기 위해, 셀룰로스-약물 블렌드를 함유하는 바이알은 약물의 용융점과 동일한 온도에서 2 시간 동안 예열된 오일욕에서 배치되었다.
푸리에 변환 적외선 분광법 (FTIR)
FTIR 스펙트럼은 실시예 1에서 기재된 공정을 사용하여 (셀룰로스와 각각 혼합된) 나프록센, 프로게스테론 및 β-에스트라디올에 대하여 수득되었다. 200 mg KBr 펠렛내 근사치 샘플 함량은 10% (즉 1% 약물)이었다. 수집된 데이터는 2897　cm-1에서 C-H 스트레칭 진동에 관하여 정규화되었다. FTIR 스펙트럼은 하기 파라미터로 수집되었다: 4000 내지 400 cm-1 범위에 대해 4 cm-1의 스펙트럼 해상도에서 32 스캔.
열중량측정 분석 (TGA)
TGA는 질소 분위기 (60 mL min-1) 하에 알루미늄 도가니내 10-20 mg 샘플에 Mettler TG50 장치 (10 K min-1; 약물의 용융점 35℃ 내지 20℃ 초과)에서 수행되었다. 양쪽 정상 및 가열된 10% 혼합물은 분석되었고 상응하는 약물 함량, 즉 1-2 mg의 순수한 결정성 서브스턴스와 비교되었다. 노에서 온도는 계속해서 모니터링되었고, 열 흐름 곡선은 용융 또는 재-결정화 사건을 기록하기 위해 가열 상 및 냉각 상 모두에 대하여 수집되었다.
셀룰로스-약물 혼합물에서 관측된 용융의 중량 정규화된 엔탈피는 STARe Excellence 소프트웨어 (Mettler Toledo)를 사용하여 계산되었고 순수한 결정성 약물에 대하여 중량 정규화된 엔탈피와 비교되어, 아래와 같이 약물 결정도 ("CrI")의 정도의 개산을 제공하였다.
Figure pct00011
여기에서 △H용융은 [주울/g으로] 특정 셀룰로스-약물 블렌드에서 약물의 중량 정규화된 용융 엔탈피이고 △H약물은 [주울/g으로] 순수한 결정성 약물의 용융 엔탈피이다.
X-선 회절 (XRD)
X-선 회절 패턴은 실시예 1에서 기재된 장치를 사용하여 생성되었다. 샘플은 실온에서 (25℃)에서 스캐닝되었고, 흑연 결정으로 단색화된 CuKα 방사선은 (10 내지 45°) 셋팅된 2θ 각으로 이용되었다 (λ = 1.54 Å). 순수한 약물 (약 2 mg)은 참조로서 사용되었고 블렌드의 10-20 mg의 양쪽 정상 및 가열된 샘플 (각각의 샘플에서 대략 10% 약물)은 XRD 분석 동안 1회 스캐닝되었다.
약물 용해 연구
클라도포라 셀룰로스를 가진 제형에서 나프록센 및 프로게스테론의 방출 동력학을 연구하기 위해, 용해 측정은 정상 및 가열된 혼합물에서 실시되었고 상응하는 약물 함량의 순수한 결정성 약물의 용해와 비교되었다. 용해 속도는 표준화된 USP 패들 방법에 의해 결정되었다. 약물에 대하여 방출 프로파일은 다양한 시점에 샘플에서 분광형광 분석에 의해 창출되었다.
표준 약물 용액 및 형광 보정
16 μg mL-1 나프록센 또는 15 μg mL-1 프로게스테론을 함유하는 모액은 약물을 포스페이트 완충 식염수 (25℃에서 pH = 7.4)에서 용해시킴으로써 제조되었다. 모액의 다양한 양 (0.1 내지 1 mL)는 플라스틱 바이알에 전달되었다. 이들 바이알은 밤새 건조되었다. 나프록센 (NAP)에 대하여, 2 내지 12 μg mL-1 NAP 농도 범위를 가진 총 6 작업 표준 용액은 바이알의 내용물을 1 mL의 순수한 아세토니트릴로 용해시킴으로써 제조되었다. 프로게스테론 (PRO)에 대하여, 1.5 내지 9　μg　mL-1 PRO 농도 범위를 가진 7 작업 용액을 제외하고 동일한 방법은 사용되었다.
형광 스펙트럼 측정은 2 단색화장치 (여기 및 방출) 및 UV 크세논 광원이 구비된 Infinite M200 Tecan (Austria) 마이크로플레이트 판독기에서 수행되었다. 흑색 96-웰 둥근바닥 마이크로플레이트 (Corning 96 Round Bottom, polystyrol)은 사용되었다. 여기 파장은 λex = 230 nm에서 셋팅되었다. 약물의 방출 강도는 280 내지 400 nm 스캐닝되었다. 나프록센에 대하여 최대 방출 강도는 λem = 350 nm이었고 프로게스테론에 대하여 λem = 300 nm이었다.
약물 방출
용해 측정은 실시예 2에서 기재된 바와 같은 장치를 사용하여 수행되었다. 인산염 완충액은 용해 매체로서 선택되었다. 500 mL의 제조된 용액은 비이커당 사용되었다. 정상 및 가열된 혼합물은 용해 매체를 함유하는 비이커에 부어졌다. 1 mL의 샘플은 5 분 내지 6 시간 다양한 시점에서 추출되었다. 총 12 샘플은 운영당 얻어졌다. 각각의 샘플의 내용물은 모든 물이 제거되었을 때 증발되었다. 고체 잔류물은 아세토니트릴을 사용하여 1 mL에서 재용해되었다. 2 평행한 측정은 각각의 제형에 대하여 수행되었다. 용해 속도는 상기에 기재된 바와 같이 보정 곡선을 사용하여 2 측정의 평균 강도로부터 추정되었다.
결과
나프록센에 대하여, 하기 관찰은 실시되었다:
- DSC 프로파일에서, 훨씬 더 작은 용융 흡열은 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 및 정상 약물-CLAD 혼합물에 대하여 관측되었다;
- XRD 프로파일에서, 결정성 약물에 상응하는 예리한 피크는 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 및 정상 약물-CLAD 혼합물에 대하여 본질적으로 하락되거나 사라진다. 정상 약물-CLAD 혼합물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에서 결정성 약물에 상응하는 피크의 예리성에서 약간의 감소가 또한 있다;
- 나프록센용 FTIR 프로파일에서, C=O 기에 대한 위치에서 이동은 물리적 약물-CLAD 혼합물 및 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에서 관측되었다.
약물 방출 측정은 도 12에서 도시된다. 결과는 순수한 약물의 용해와 비교된 경우 약물-셀룰로스 혼합물로부터 약물의 실질적으로 가속화된 방출 및 용해를 보여준다. 용해는 약물-CLAD 샘플에 대하여 가장 빨랐다.
표 6은 수득된 결과의 분석에 기반하여 나프록센 (NAP) 혼합물의 엔탈피를 보여준다. NAP의 결정도의 정도가 셀룰로스와 양쪽 혼합물에서 억제된다는 것이 표 6으로부터 보여진다. 가열된 NAP-CLAD 샘플은 NAP에 대하여 비정질화도의 가장 큰 정도를 보여준다.
Figure pct00012
프로게스테론에 대하여, 하기 관찰은 실시되었다:
- DSC 프로파일에서, 훨씬 더 작은 용융 흡열은 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 및 정상 약물-CLAD 혼합물에 대하여 관측되었다;
- XRD 프로파일에서, 결정성 약물에 상응하는 예리한 피크는 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 및 정상 약물-CLAD 혼합물에 대하여 본질적으로 하락되거나 사라진다;
- 프로게스테론용 FTIR 프로파일에서, C=O 기에 대한 위치에서 이동 뿐만 아니라 방향족 진동에 대하여 피크의 상당한 뒤틀림은 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에서 관측되었다. C=O 기에 대한 위치에서 이동은 물리적 약물-CLAD 혼합물에 대하여 크게 감소되었다.
약물 방출 측정은 도 13에서 도시된다. 결과는 순수한 약물의 용해와 비교된 경우 약물-셀룰로스 혼합물로부터 약물의 가속화된 방출 및 용해를 보여준다. 용해는 약물-CLAD 샘플에 대하여 가장 빨랐다. 프로게스테론에 대하여 가속화된 약물 방출 및 용해를 보여주는 결과는 이것이 그와 같은 효과가 넓은 범위의 약물 분자에 걸쳐 잠재적으로 관측가능하다는 증거임에 따라 흥미롭다 (예를 들어, 프로게스테론은 대부분의 NSAIDs와 달리 카복실산 기를 함유하지 않는다).
표 7은 수득된 결과의 분석에 기반하여 프로게스테론 (PRO) 혼합물 (양쪽 10중량 % 및 20중량 %)의 엔탈피를 보여준다. PRO의 결정도의 정도가 셀룰로스를 가진 모든 혼합물에서 억제되는 것이 표 7로부터 보여진다. 2 가열된 PRO-CLAD 샘플은 약물에 대하여 비정질화도의 가장 큰 정도를 보여준다.
Figure pct00013
β-에스트라디올에 대하여, 하기 관찰은 실시되었다:
- DSC 프로파일에서, 용융 흡열은 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 또는 정상 약물-CLAD 혼합물 (10 wt% 약물)에 대하여 관측되지 않았다. 30 wt% 약물을 함유하는 혼합물에서, 용융 흡열은 가열된 혼합물에 대하여 관측되지 않았고, 반면에 용융 흡열은 정상 혼합물에 대하여 분명하였다;
- XRD 프로파일에서, 결정성 약물에 상응하는 예리한 피크는 정상 약물-CLAD 혼합물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에 대하여 본질적으로 하락되거나 사라진다;
- 프로게스테론 혼합물용 FTIR 프로파일에서, C-H 진동에 대한 피크 위치의 변경은 물리적 약물-CLAD 혼합물 및 순수한 결정성 약물과 비교된 경우 가열된 약물-CLAD 혼합물에서 관측되었다.
표 8은 수득된 결과의 분석에 기반하여 β-에스트라디올 (EST) 혼합물 (10, 20 및 30 wt% 약물)의 엔탈피를 보여준다. EST의 결정도의 정도가 셀룰로스를 가진 모든 혼합물에서 억제되는 것이 표 8로부터 보여진다. 임의의 주어진 약물:셀룰로스 비에 대하여, 가열된 EST-CLAD 샘플은 EST에 대하여 비정질화도의 가장 큰 정도를 보여주었다.
Figure pct00014
β-에스트라디올에 대한 TGA 측정은 도 14에 도시되어 있다.
실시예 5 - 플루페남산 (FFA) 저장 안정성 연구
FFA 및 CLAD 셀룰로스의 가열된 혼합물은 FFA-CLAD 혼합물에 비해 10중량 % FFA를 함유하는 실시예 2에서 기재된 공정에 따라 제조되었다. 샘플은 최대 4 개월 동안 50 ℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 젤라틴 캡슐에 저장되었다. 샘플은 실시예 2에서 기재된 방법에 따라 다양한 시점에서 XRD 및 TGA에 의해 분석되었다. 4 개월에서 수득된 XRD 패턴은 도 15에서 도시되고, 저장 전 및 후에 대한 TGA 결과는 도 16에서 도시된다.
TGA 분석은 FFA의 결정도의 정도가 모든 시점 0 내지 4 개월에서 본질적으로 0%이었다는 것을 보여주었고, 따라서 연구의 지속기간 내내 여전히 상당히 억제되었다.
XRD 분석은 또한 저장 동안 FFA의 결정도에서 증가의 최소 증거를 보여주었다.

Claims (15)

  1. 조류로부터 수득된 셀룰로스, 또는 상기 셀룰로스의 유도체, 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 활성 약제학적 성분이 우세하게 비정질 형태인, 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 셀룰로스 또는 이의 유도체가 클라도포랄레스 또는 시포노클라달레스 목의 조류로부터 수득되는, 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 셀룰로스 또는 이의 유도체가 속 클라도포라의 조류로부터 수득되는, 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 또는 이의 유도체가 실질적으로 결정성인, 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 또는 이의 유도체가 적어도 약 90% 결정성인, 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 및 상기 활성 약제학적 성분의 혼합물의 열-보조된 압출을 포함하는 공정에 의해 형성되는, 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분 대 상기 셀룰로스의 상기 중량비가 최대 1:3인, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분이 적어도 하나의 방향족 고리 또는 중축합된 환식 구조를 가지는 분자이고, 임의로 상기 분자가 또한 적어도 하나의 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체를 가지는, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분이, 임의로 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 나프록센, 아스피린, 에텐자마이드, 메페남산, 플루페남산, 톨페남산, 인도메타신, 설린닥, 피록시캄, 프로게스테론, 에스트라디올, 프로게스틴, 에스트로겐, 콜산, 데옥시콜산 및 우르소데옥시콜산으로 구성된 군으로부터 선택되는, 비스테로이드 항-염증성 약물, 스테로이드 또는 콜레이트인, 약제학적 조성물.
  10. 조류로부터 수득된 셀룰로스, 또는 상기 셀룰로스의 유도체, 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 조성물이 상기 활성 약제학적 성분 및 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체의 혼합물을 상기 활성 약제학적 성분의 상기 유리 전이 온도에 가깝거나 초과인 온도로 가열시키는 것을 포함하는 공정에 의해 수득되는, 약제학적 조성물.
  11. 생리통 또는 편두통을 앓고 있는 대상체에 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 생리통 또는 편두통의 치료 방법으로서, 상기 활성 약제학적 성분이 비스테로이드 항-염증성 약물인, 방법.
  12. 생리통 또는 편두통의 치료에서 사용하기 위한 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물로서, 상기 활성 약제학적 성분이 비스테로이드 항-염증성 약물인, 약제학적 조성물.
  13. 생리통 또는 편두통의 치료용 약제의 제조에서 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 활성 약제학적 성분이 비스테로이드 항-염증성 약물인, 용도.
  14. 활성 약제학적 성분 그리고 조류로부터 수득된 셀룰로스, 또는 상기 셀룰로스의 유도체를 함께 혼합시키는 것을 포함하는, 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의, 제조 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 하기에 의한 상기 혼합물의 가공을 추가로 포함하는, 방법:
    열-보조된-압출;
    정적 가열 밀봉;
    열-보조된 집중적인 혼합,
    감압하 혼합,
    가열;
    부형제의 상기 기공 구조에 부정적으로 영향을 주지 않는 온화한 연삭; 및/또는
    용매로, 공-분무 건조, 또는 감압에서 회전식 증발, 바람직하게는 여기서 상기 용매는 물 및 저급 알킬 알코올의 혼합물임.
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