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KR20180080262A - 골관절염의 치료 - Google Patents

골관절염의 치료 Download PDF

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KR20180080262A
KR20180080262A KR1020187015302A KR20187015302A KR20180080262A KR 20180080262 A KR20180080262 A KR 20180080262A KR 1020187015302 A KR1020187015302 A KR 1020187015302A KR 20187015302 A KR20187015302 A KR 20187015302A KR 20180080262 A KR20180080262 A KR 20180080262A
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rti
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존 후드
데이비드 마크 왈라스
수닐 쿠마르 케이씨
유세프 와지씨
크리스토퍼 스웨아린겐
루이스 에이. 델라마리
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사뮤메드, 엘엘씨
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Abstract

화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00020

(I)뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 관절내 투여를 포함하는 골관절염을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

골관절염의 치료
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2015년 11월 6일자 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 62/252,332 및 2016년 3월 3일자 제출된 62/303,168에 우선권을 주장하고, 이들 둘 모두 전체적으로 참조로서 편입된다.
기술 분야
본 설명은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 골관절염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관계한다. 가령, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이들의 무정형 또는 다형체 형태로부터 제조된 및/또는 이들을 포함하는 조성물의 투여, 예를 들면, 관절내 투여를 포함하는, 골관절염을 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다.
배경
골관절염은 연골 및 뼈가 일차적으로 영향을 받고, 그리고 허용되는 장기간 요법이 아직 존재하지 않는 만성 퇴행성 관절 질환이다. 골관절염은 특히, 50 세 이상의 사람들 사이에서 통상적이고, 그리고 일반적으로, 신체의 한쪽 관절에 영향을 준다. 골관절염에서, 연골은 부서지고 닳아 없어져, 관절의 통증, 종창 및 운동 상실을 유발한다. 무릎의 골관절염은 개체에서 한쪽 무릎 관절에만 영향을 주는 편측성, 또는 동일한 개체에서 양쪽 무릎에 영향을 주는 양측성일 수 있다. 편측성 골관절염의 보고된 유병율은 골관절염을 앓는 개체에서 12.6% - 34.1%의 범위에서 변하였다 [Ann. Rheum. Dis. (1998), 57(12), 717-723 및 Joint Bone Spine (2011), 78(3), 275-278]. 현재까지, 골관절염을 치료하는 것을 목표로 하는 임상적 노력은 일차적으로, 통증 및 염증의 증후 경감을 향해 지향되었다.
요약
치료가 필요한 개체에서 골관절염을 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 이들 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물의 관절내 투여를 포함한다.
치료가 필요한 개체에서 골관절염을 치료하기 위한 방법 역시 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물의 관절내 투여를 포함하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 6.4±0.2, 11.0±0.2 및 18.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 13으로서 실제적으로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 다형체는 형태 1이고 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 그리고 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체의 혼합물을 포함하는 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 혼합물은 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 1; 그리고 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하고; 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로서 실제적으로 존재하고; 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 1로서 실제적으로 존재하고; 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
제약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다형체를 혼합하는 것을 포함하는 과정에 의해 제조된 제약학적 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 이들 다형체는 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 1; 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체를 제조하기 위한 과정 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 다형체는 형태 1이고 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 여기서 상기 과정은 화학식 (I)의 화합물을 형태 1로 건조시키는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체를 제조하기 위한 과정 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 다형체는 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물이고; 여기서 상기 과정은 화학식 (I)의 화합물을 수성 용액에서 재슬러리화하는 것을 포함한다.
치료가 필요한 개체에서 골관절염을 치료하기 위한 방법 역시 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물의 관절내 투여를 포함하고; 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로서 실제적으로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 다형체는 비화학양론적 수화물이고 6.4±0.2, 11.0±0.2 및 18.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 그리고 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로서 실제적으로 존재하고; 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
제약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다형체를 혼합하는 것을 포함하는 과정에 의해 제조된 제약학적 조성물 역시 본원에서 제공되는데, 여기서 이들 다형체는 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 1; 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물; 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다.
화학식 (I)의 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
I
본원에서 제공된 조성물, 방법 및 용도의 다른 특질 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백할 것이다.
도면의 설명
도면 1A-1D는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 스캔이다. 도면 1A는 완전히 건조된 형태 1의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 1B는 형태 1의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 1C는 형태 1의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 1D는 형태 1의 동적 증기 흡착 스캔이다.
도면 2A-2H는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 2, 2* 및 2**의 스캔이다. 도면 2A는 완전히 건조된 형태 2의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 2B는 형태 2의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 2C는 형태 2의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 2D는 완전히 건조된 형태 2*의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 2E는 형태 2*의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 2F는 형태 2*의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 2G는 형태 2**의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 2H는 형태 2**의 시차 주사 열량측정법 스캔이다.
도면 3A-3C는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 3의 스캔이다. 도면 3A는 완전히 건조된 형태 3의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 3B는 형태 3의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 3C는 형태 3의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도면 4A-4I는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 4, 4* 및 4**의 스캔이다. 도면 4A는 완전히 건조된 형태 4의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 4B는 형태 4의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 4C는 형태 4의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 4D는 완전히 건조된 형태 4*의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 4E는 형태 4*의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 4F는 형태 4*의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 4G는 형태 4**의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 4H는 형태 4**의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 4I는 형태 4**의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도면 5A-5D는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 5 및 5*의 스캔이다. 도면 5A는 완전히 건조된 형태 5의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 5B는 형태 5의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 5C는 형태 5의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 5D는 형태 5*의 X선 분말 회절 스캔이다.
도면 6A 및 6B는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 6의 스캔이다. 도면 6A는 형태 6의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 6B는 형태 6의 시차 주사 열량측정법 스캔이다.
도면 7A-7C는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 7의 스캔이다. 도면 7A는 완전히 건조된 형태 7의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 7B는 형태 7의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 7C는 형태 7의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도면 8A-8C는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 8의 스캔이다. 도면 8A는 완전히 건조된 형태 8의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 8B는 형태 8의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 8C는 형태 8의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도면 9A-9D는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 9의 스캔이다. 도면 9A는 완전히 건조된 형태 9의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 9B는 형태 9의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 9C는 형태 9의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 9D는 형태 9의 동적 증기 흡착 스캔이다.
도면 10A-10E는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 10 및 10*의 스캔이다. 도면 10A는 완전히 건조된 형태 10의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 10B는 형태 10의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 10C는 형태 10의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 10D는 형태 10*의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 10E는 형태 10*의 시차 주사 열량측정법 스캔이다.
도면 11A-11F는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 11 및 11*의 스캔이다. 도면 11A는 완전히 건조된 형태 11의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 11B는 형태 11의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 11C는 형태 11의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 11D는 완전히 건조된 형태 11*의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 11E는 형태 11*의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 11F는 형태 11*의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도면 12A-12C는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물의 실례인 형태 12의 스캔이다. 도면 12A는 형태 12의 X선 분말 회절 스캔이다. 도면 12B는 형태 12의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 12C는 형태 12의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도면 13A-13D는 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물의 실례인 형태 13의 스캔이다. 도면 13B는 형태 13의 시차 주사 열량측정법 스캔이다. 도면 13C는 형태 13의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도면 13D는 형태 13의 동적 증기 흡착 스캔이다.
도면 14는 화학식 (I)의 화합물의 농도와 대비하여 Wnt 활성을 보여주는 선 그래프이다.
도면 15는 화학식 (I)의 화합물로 처리 후 대조와 비교하여 다양한 Wnt 유전자의 발현을 보여주는 막대 그래프이다.
도면 16A-B는 연골형성을 보여주는 막대 그래프이다. 도면 16A는 나일 레드로 염색되고 화학식 (I)의 화합물로 처리된 세포에서 연골형성을 보여준다. 도면 16B는 로다민 B로 염색된 세포에서 연골형성을 보여준다.
도면 17은 화학식 (I)의 화합물로 처리된 세포에서 연골형성에서 용량 의존성 증가를 보여주는 선 그래프이다.
도면 18A-B는 화학식 (I)의 화합물로 처리된 세포에서 연골형성을 보여주는 막대 그래프이다. 도면 18A는 상향조절된 연골원성 유전자 발현을 보여준다. 도면 18B는 하향조절된 연골원성 유전자 발현을 보여준다.
도면 19A-C는 화학식 (I)의 화합물로 처리된 세포에서 프로테아제 방출의 저해를 보여주는 막대 그래프이다. 도면 19A는 MMP1 생산을 보여준다. 도면 19B는 MMP3 생산을 보여준다. 도면 19C는 MMP13 생산을 보여준다.
도면 20A-B는 TNF-α 및 온코스타틴 M 또는 IL-1β로 자극된 인간 중간엽 줄기 세포에서 화학식 (I)의 화합물의 면역억제 활성을 보여주는 막대 그래프이다. 도면 20A는 분비된 GAG의 수준을 보여준다. 도면 20B는 방출된 산화질소의 수준을 보여준다.
도면 21A-B는 윤활막 섬유모세포에서 화학식 (I)의 화합물의 면역억제 활성을 보여주는 선 그래프이다. 도면 21A는 TNF-α의 저해를 보여준다. 도면 21B는 IL-6의 저해를 보여준다.
도면 22A-B는 THP-1 단핵구에서 화학식 (I)의 화합물의 면역억제 활성을 보여주는 선 그래프이다. 도면 22A는 TNF-α의 저해를 보여준다. 도면 22B는 IL-6의 저해를 보여준다.
도면 23A는 12 주 후 쥐 무릎 또는 대조 무릎의 사프라닌 O-염색된 섹션을 보여준다. 도면 23B는 12 주 후 0.3 μg의 화학식 (I)의 화합물의 형태 1로 처리된 무릎의 사프라닌 O-염색된 섹션을 보여준다.
도면 24A 및 24B는 평균 WOMAC 전체 점수 대 시간 및 중앙 WOMAC 전체 점수 대 시간을 묘사하는 선 그래프이다.
도면 25A 및 25B는 평균 의사 전체 사정 대 시간 및 중앙 의사 전체 사정 대 시간을 묘사하는 선 그래프이다.
도면 26은 각 투약 코호트 및 위약군에 대한 엄격한 반응자의 백분율의 막대 그래프이다.
도면 27은 인간 무릎 관절의 MRI이다.
상세한 설명
1. 정의
달리 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 재료는 본 발명에서 이용을 위해 본원에서 설명된다; 당해 분야에서 공지된 다른 적합한 방법 및 재료 또한 이용될 수 있다. 이들 재료, 방법, 그리고 실례는 단지 예시이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리 및 기타 참고문헌은 전체적으로 참조로서 편입된다. 충돌하는 경우에, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 포유류, 조류, 어류, 또는 양서류를 비롯한 척추동물 또는 무척추동물에 화합물 또는 제약학적 조성물의 용량을 제공하는 방법을 지칭한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들면, 제약학적 조성물의 성분, 질환의 부위, 그리고 질환의 심각도에 따라 변할 수 있다.
용어 "포유류"는 본원에서 이의 상용의 생물학적 의미로 이용된다. 따라서, 이것은 예로서, 인간, 소, 말, 개 및 고양이를 특정적으로 포함할 뿐만 아니라 많은 다른 종을 포함한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 담체" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 경우가 아닌 임의의 모든 용매, 보조용매, 복합화 작용제, 분산 매체, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연 작용제 등을 포함한다. 제약학적으로 활성 물질에 대한 이런 매체와 작용제의 이용은 당해 분야에서 널리 공지된다. 임의의 전통적인 매체 또는 작용제가 활성 성분과 양립하지 않는 경우가 아닌 한에 있어서, 치료 조성물에서 이의 이용이 예기된다. 보충 활성 성분이 또한, 조성물 내로 통합될 수 있다. 이에 더하여, 다양한 부형제, 예를 들면, 당해 분야에서 통상적으로 이용되는 것들이 포함될 수 있다. 이런 저런 이와 같은 화합물은 기존 문헌, 예를 들면, the Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ에서 설명된다. 제약학적 조성물에서 다양한 성분의 포함을 위한 고려 사항은 예로서, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에서 설명된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "환자"는 인간 또는 비인간 포유류, 예를 들면, 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 조류, 예를 들면, 닭뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
본원에서 제시된 바와 같은 화합물의 "치료 효과량" 또는 "제약학적 효과량"은 원하는 효과를 달성하는데 충분하고, 그리고 질환 상태의 성격 및 심각도, 그리고 화합물의 효능에 따라 변할 수 있는 양이다. 치료 효과는 질환의 증상 중에서 하나 또는 그 이상의 얼마간 경감이고, 그리고 질환을 치유하는 것을 포함할 수 있다. "치유하는"은 활성 질환의 증상이 제거된다는 것을 의미한다. 하지만, 질환의 일정한 장기간 또는 영구적인 효과 (예를 들면, 가령, 광범위한 조직 손상)가 치유가 획득된 이후에도 존재할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료한다", "치료" 또는 "치료하는"은 치료적 목적을 위해 본원에서 제시된 바와 같은 화합물 또는 제약학적 조성물, 예를 들면, 제제를 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"는 질환으로 이미 고통받는 환자에 치료를 투여하고, 따라서 치료적으로 유익한 효과를 유발하는, 예를 들면, 현존하는 증상을 개선하고, 추가 증상을 예방하고, 증상의 근원적인 물질대사 원인을 개선하고, 장애의 추가 발달을 연기하거나 또는 예방하고 및/또는 발달할거나 또는 발달할 것으로 예상되는 증상의 심각도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "다형체"는 결정 격자에서 분자의 순서의 결과로서 상이한 물리적 성질을 갖는 동일한 분자의 결정을 지칭한다. 단일 화합물의 다형체는 서로로부터 하나 또는 그 이상의 상이한 화학적, 물리적, 기계적, 전기적, 열역학적 및/또는 생물학적 성질을 갖는다. 다형체에 의해 전시된 물리적 성질에서 차이는 제약학적 파라미터, 예를 들면, 저장 안정성, 압축성, 밀도 (조성물 및 산물 제조에서 중요), 용해 속도 (생체이용률을 결정하는데 중요한 인자), 용해도, 융점, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 분말 유동성, 수분 흡착, 압밀 및 입자 형태에 영향을 줄 수 있다. 안정성에서 차이는 화학적 반응성 (가령, 약형이 다른 다형체로 구성될 때보다 한 다형체로 구성될 때 더욱 급속히 변색하도록 차별적 산화) 또는 기계적 변화 (가령, 활동적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 더욱 안정된 다형체로 전환되기 때문에 보관 시에 결정 변화) 또는 둘 모두 (가령, 한 다형체가 다른 것보다 더욱 흡습성이다)에서 변화로부터 발생할 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 일부 전이는 효능 및/또는 독성에 영향을 준다. 이에 더하여, 결정의 물리적 성질은 처리에서 중요할 수 있다; 예로서, 한 다형체는 용매화합물을 형성할 개연성이 더욱 높을지도 모르거나 또는 불순물이 없게 여과하고 세척하는 것이 어려울지도 모른다 (다시 말하면, 입자 모양 및 크기 분포가 다른 것에 비하여 한 다형체 사이에 상이할지도 모른다. "다형체"는 화합물의 무정형 형태를 포함하지 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, "무정형"은 화합물의 고체 상태 형태 또는 화합물의 가용화된 형태일 수 있는 화합물의 비-결정형을 지칭한다. 가령, "무정형"은 분자 또는 외부 얼굴 평면의 규칙적으로 반복하는 배열이 없는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "무수성"은 중량으로 1% 또는 그 이하의 물을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태를 지칭한다. 가령, 중량으로 0.5% 또는 그 이하, 0.25% 또는 그 이하, 또는 0.1% 또는 그 이하 물.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "용매화합물"은 화학식 (I)의 화합물의 결정형, 예를 들면, 화합물의 다형체 형태를 지칭하는데, 여기서 결정 격자는 결정화의 하나 또는 그 이상의 용매를 포함한다.
용어 "비화학양론적 수화물"은 물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 결정형을 지칭하지만, 여기서 수분 함량에서 변이가 결정 구조에 유의미한 변화를 유발하지 않는다. 일부 구체예에서, 비화학양론적 수화물은 물 분자가 확산할 수 있는 결정 구조 전역에서 통로 또는 네트워크를 갖는 화학식 I의 화합물의 결정형을 지칭할 수 있다. 비화학양론적 수화물의 건조 동안, 상당한 비율의 물이 결정 네트워크를 유의미하게 교란하지 않으면서 제거될 수 있고, 그리고 이들 결정은 차후에 재수화되어 초기 비화학양론적 수화된 결정형을 제공할 수 있다. 화학양론적 수화물과 달리, 비화학양론적 수화물의 탈수 및 재수화는 위상 전이를 동반하지 않고, 그리고 따라서, 비화학양론적 수화물의 모든 수화 상태는 동일한 결정 형태를 나타낸다. 일부 구체예에서, 비화학양론적 수화물은 중량으로 약 20% 까지 물, 예를 들면, 중량으로 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 1%보다 큰 물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 비화학양론적 수화물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물, 예를 들면, 중량으로 1% 및 약 5%, 1% 및 약 10%, 1% 및 약 15%, 약 2% 및 약 5%, 약 2% 및 약 10%, 약 2% 및 약 15%, 약 2% 및 약 20%, 약 5% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 5% 및 약 20%, 약 10% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 또는 약 15% 및 약 20% 사이에 물을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 결정 형태, 예를 들면, 비화학양론적 수화물에서 중량으로 % 물은 카알 피셔 적정법에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 결정 형태는 카알 피셔 적정에 앞서 건조된다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물에 관하여 이용될 때, "순도"는 참조된 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 다른 다형체 형태 또는 무정형 형태에 비하여 한 특정한 다형체 형태의 백분율을 지칭한다. 가령, 90%의 순도를 갖는 다형체 형태 1을 포함하는 조성물은 90 중량부 형태 1 및 10 중량부의 화학식 (I)의 화합물의 다른 다형체 및/또는 무정형 형태를 포함할 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 화합물 또는 조성물은 이러한 화합물 또는 조성물이 유의미한 양의 하나 또는 그 이상의 다른 성분을 내포하지 않으면, 이와 같은 다른 성분이 "실제적으로 없다." 이런 성분은 시작 물질, 잔여 용매, 또는 본원에서 제공된 화합물 및 조성물의 제조 및/또는 단리로부터 발생할 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 다형체 형태는 다른 다형체 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 다형체는 이러한 특정 다형체가 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 중량으로 최소한 약 95%를 구성하면, 다른 다형체가 "실제적으로 없다." 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 다형체는 이러한 특정 다형체가 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 중량으로 최소한 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5%를 구성하면, 다른 다형체가 실제적으로 없다. 일정한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 다형체는 물의 양이 다형체의 중량으로 약 2%, 약 1%, 또는 약 0.5% 이내를 구성하면, 물이 "실제적으로 없다."
본원에서 이용된 바와 같이, 화합물은 이러한 화합물의 중량으로 최소한 약 50%가 소정의 다형체의 형태이면, 상기 다형체로서 "실제적으로 존재한다." 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 60%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 70%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 80%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 90%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 95%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 96%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 97%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 98%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 99%가 상기 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물의 중량으로 최소한 약 99.5%가 상기 다형체의 형태이다.
"실온" 또는 "RT"는 전형적인 실험실의 주위 온도를 지칭하는데, 이것은 전형적으로, 대략 25℃이다.
"Western Ontario and McMaster Universities 관절염 지수" 또는 "WOMAC"는 관절의 통증, 경직 및 신체 기능을 비롯하여, 무릎 및 엉덩이의 골관절염을 앓는 환자의 상태를 평가하기 위해 건강 전문가에 의해 이용되는 표준화된 설문지의 폭넓게 이용되는 독점 세트를 지칭한다. WOMAC는 요통, 류마티스성 관절염, 소아성 류마티스양 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 섬유근통을 사정하는데 또한 이용되었다. 이것은 자가-투여될 수 있고 1982년에 Western Ontario and McMaster Universities에서 개발되었다. WOMAC는 통증의 경우 5가지 항목 (점수 범위 0-20), 경직의 경우 2가지 항목 (점수 범위 0-8), 그리고 기능 제한의 경우 17가지 항목 (점수 범위 0-68)을 계측한다. 신체 기능 질문은 일상적인 활동, 예를 들면, 계단 이용, 앉아 있거나 누워 있는 자세에서 일어나기, 서 있기, 구부리기, 보행, 차에 들어가고 나오기, 쇼핑, 양말을 신거나 벗기, 침대에서 누워 있기, 욕조에 들어가거나 나오기, 앉아 있기, 그리고 무거운 및 가벼운 가사를 커버한다.
2. 다형체
화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
,
I뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태가 본원에서 제공된다.
본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물은 당업자에 의해 공지되고 이해되는 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 가령, 합성 방법, 예를 들면, US 2013/0267495에서 설명된 것들이 이용될 수 있고, 그리고 상기 출원은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.
화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태 역시 본원에서 제공된다. 이들 형태는 가령, 예로서 다형체 형태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 및 13을 비롯하여, 화학식 (I)의 화합물의 용매화합물, 수화물, 비화학양론적 수화물 및 비-용매화된 형태를 포함한다.
이와 같은 한 가지 다형체는 형태 1로서 알려져 있는 다형체이다. 형태 1은 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 형태 1은 최소한 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크로, CuKα1-방사로 획득된 X선 분말 회절 (XRPD 또는 XRD) 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 1은 최소한 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2 및 19.2±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 1은 최소한 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 1은 최소한 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 1을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수할 수 있다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 약 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태를 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 약 15%보다 적은 다형체 형태 9를 내포한다. 가령, 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 다형체 형태 9를 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 약 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 흡수된 물에 관련된 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 계측될 때 약 50-100℃ 사이에 흡열을 전시하는 다형체 형태 1이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 약 270-290℃ 사이에, 예를 들면, 280℃ 주변에서 관찰되는 재결정화 사건을 전시한다. 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 363℃의 융점을 갖는 형태 9로 재결정화하는 다형체 형태 1이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 열 중량측정 분석 (TGA)에 의해 계측될 때, 대략 100℃ 이전에, 예를 들면, 약 39℃ 내지 약 100℃에서 약 0.33%의 전체 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 1을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 건조시켜 다형체 형태 1을 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 다형체 형태 1을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온 (RT)에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 다형체 형태 1을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 용매는 메탄올이다. 일부 구체예에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 용매는 헵탄이다. 일부 구체예에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다. 일부 구체예에서, 용매는 물이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, 에틸 아세트산염 (EA), 메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE), 이소프로필 알코올 (IPAc), 메틸 아세트산염 (MA), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), DCM, n-부틸 아세트산염, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 예로서, 30% 상대 습도 (RH) 초과에서, 형태 1은 물을 쉽게 흡수하고, 그리고 형태 1 피크에서 6.8±0.2로부터 6.2±0.2로 및 12.6±0.2로부터 11±0.2로 특유한 이동을 보여준다. 일부 구체예에서, 형태 1의 비화학양론적 수화물은 중량으로 약 20%까지의 물을 포함한다. 가령, 중량으로 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 1% 이상까지 물. 일부 구체예에서, 형태 1의 비화학양론적 수화물은 중량으로 1 내지 약 20% 사이에 물, 예를 들면, 중량으로 1% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 1% 및 약 5%, 약 5% 및 약 10%, 약 10% 및 약 15%, 약 15% 및 약 20%, 또는 약 17% 및 약 20% 사이에 물을 갖는다.
일부 구체예에서, 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태 (가령, 화학식 (I)의 화합물의 무수성 형태)를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 20%보다 적은, 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9를 내포한다. 가령, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 형태 9, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 형태 9의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물의 다른 실례는 형태 12로서 지칭된다. 형태 12는 중량으로 1.42% 물을 갖는 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물이다.
한 구체예에서, 최소한 °2θ 위치 6.4±0.2, 11.0±0.2 및 18.4±0.2에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 12가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 12는 최소한 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2 및 19.7±0.2에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 12는 최소한 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 24.4±0.2 및 25.2±0.2에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 12는 최소한 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 16.1±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 20.8±0.2, 24.4±0.2 및 25.2±0.2에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때 약 50-100℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 12가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12는 대략 283℃에서 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 364℃의 융점을 갖는 다형체 형태 12가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12는 TGA에 의해 계측될 때, 대략 100℃ 이전에, 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 100℃에서 약 1.4%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물의 한 가지 실례는 형태 13으로서 지칭된다. 형태 13은 중량으로 1.84% 물을 갖는 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물이다.
한 구체예에서, 최소한 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 13이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 13은 최소한 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2 및 19.2±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 13은 최소한 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 13은 최소한 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때 약 50-100℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 13이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13은 약 265-285℃ 사이에, 예를 들면, 278℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 363℃의 융점을 갖는 다형체 형태 13이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13은 TGA에 의해 계측될 때, 대략 100℃ 이전에 약 1.9%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, MtBE, MA, MIBK, DCM, IPAc, n-부틸 아세트산염, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 형태 2로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 2는 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 7.0±0.2, 21.5±0.2 및 22.0±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 2가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 2는 최소한 7.0±0.2, 18.9±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 2는 최소한 7.0±0.2, 14.1±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2 및 26.4±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 2는 최소한 7.0±0.2, 10.4±0.2, 14.1±0.2, 17.6±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2 및 26.4±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 2를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때 약 50-100℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 2가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 220-230℃ 사이에 흡열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 233-238℃ 사이에 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 290-295℃ 사이에 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 363℃의 융점을 갖는 다형체 형태 2가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 TGA에 의해 계측될 때, 대략 116℃ 이전에, 예를 들면, 약 36℃ 내지 약 116℃에서 약 2.7%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 2를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 2를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 2를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 용매는 에탄올이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 3으로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 3은 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 7.2±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 3이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 3은 최소한 6.3±0.2, 7.2±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 3은 최소한 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 3은 최소한 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 14.2±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 3을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때 약 190-220℃ 사이에 발열값을 전시하는 다형체 형태 3이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3은 DSC에 의해 계측될 때 약 225-235℃ 사이에, 예를 들면, 230℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3은 DSC에 의해 계측될 때, 약 292-300℃ 사이에, 예를 들면, 297℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 365℃의 융점을 갖는 다형체 형태 3이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3은 TGA에 의해 계측될 때, 대략 81℃ 이전에 약 1.6%의 질량 손실 및 약 81-169℃ 사이에 약 1.7%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 3을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 3을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 3을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 용매는 n-부틸 아세트산염이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 4로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 4는 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 7.0±0.2, 21.8±0.2 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 4가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 4는 최소한 7.0±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 4는 최소한 7.0±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2 및 25.8±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 4는 최소한 7.0±0.2, 9.6±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 25.8±0.2 및 29.3±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 4를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 약 50-100℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 4가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 180-215℃ 사이에 흡열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 220-230℃ 사이에 흡열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 230-240℃ 사이에, 예를 들면, 235℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 300-310℃ 사이에 발열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 약 366-369℃, 예를 들면, 대략 367℃의 융점을 갖는 다형체 형태 4가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 TGA에 의해 계측될 때, 대략 200℃ 이전에, 예를 들면, 약 42℃ 내지 약 200℃에서 약 8.3%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 4를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 4를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 4를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 EA이다. 일부 구체예에서, 용매는 MA이다. 일부 구체예에서, 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 용매는 n-프로판올이다. 일부 구체예에서, 용매는 아세톤이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 MA, EA, 또는 아세톤의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 5로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 5는 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 7.3±0.2, 22.3±0.2 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 5가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 5는 최소한 6.3±0.2, 7.3±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 5는 최소한 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 5는 최소한 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 14.3±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 24.5±0.2 및 26.5±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 5를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 약 50-100℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 5가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 210-235℃ 사이에, 예를 들면, 222℃ 주변에서 흡열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 227-240℃ 사이에, 예를 들면, 235℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 280-300℃ 사이에, 예를 들면, 293℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 363℃의 융점을 갖는 다형체 형태 5가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 TGA에 의해 계측될 때, 대략 100℃ 이전에 약 3.1%의 질량 손실 및 약 100-250℃ 사이에 약 1.7%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 5를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 5를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 5를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 6으로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 6은 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 6을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 약 245-260℃ 사이에 발열값을 전시하는 다형체 형태 6이 본원에서 제공된다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다. 일부 구체예에서, 대략 364℃의 융점을 갖는 다형체 형태 6이 본원에서 제공된다.
다형체 형태 6을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 6을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 6을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 IPAc의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 7로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 7은 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 7.1±0.2, 21.6±0.2 및 23.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 7이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 7은 최소한 4.9±0.2, 7.1±0.2, 18.5±0.2, 21.6±0.2 및 23.2±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 7은 최소한 4.9±0.2, 7.1±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 23.2±0.2 및 30.3±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 7은 최소한 4.9±0.2, 7.1±0.2, 8.8±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.2±0.2 및 30.3±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 7을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 약 227-235℃ 사이에, 예를 들면, 232℃ 주변에서 발열값을 전시하는 다형체 형태 7이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7은 약 299-305℃ 사이에, 예를 들면, 303℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 365℃의 융점을 갖는 다형체 형태 7이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7은 TGA에 의해 계측될 때, 대략 200℃ 이전에, 예를 들면, 약 36℃ 내지 약 200℃에서 약 12%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 7을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 7을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 7을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 메틸에틸케톤 (MEK)이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 MEK의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 8로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 8은 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 6.9±0.2, 17.7±0.2 및 21.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 8이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 8은 최소한 6.9±0.2, 11.5±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2 및 27.6±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 8은 최소한 6.9±0.2, 11.5±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2 및 28.9±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 8은 최소한 6.9±0.2, 11.5±0.2, 12.7±0.2, 14.2±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2 및 28.9±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 8을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 약 41-60℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 8이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8은 약 221-235℃ 사이에, 예를 들면, 231℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8은 약 279-290℃ 사이에, 예를 들면, 285℃ 주변에서 흡열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 364℃의 융점을 갖는 다형체 형태 8이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8은 TGA에 의해 계측될 때, 대략 190℃ 이전에 약 4.2%의 질량 손실 및 약 190-261℃ 사이에 약 3.9%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 8을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 8을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 8을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 MIBK이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 9로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 9는 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 9가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 9는 최소한 4.9±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 24.1±0.2 및 25.2±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 9는 최소한 4.9±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2 및 25.2±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 9는 최소한 4.9±0.2, 10.1±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.2±0.2 및 28.6±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 9를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 대략 364℃에서 단일 용융 흡열값을 전시하는 다형체 형태 9가 본원에서 제공된다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 다른 다형체 형태, 예를 들면, 예로서 형태 1 및 형태 2는 용융 직전까지 가열될 때 (다시 말하면, 대략 364℃) 형태 9로 전환될 수 있다.
일부 구체예에서, 대략 364℃의 융점을 갖는 다형체 형태 9가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 TGA에 의해 계측될 때, 대략 100℃ 이전에, 예를 들면, 약 30.5℃ 내지 약 100℃에서 약 0.28%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 9를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 9를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 9를 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 n-부탄올이다. 일부 구체예에서, 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 용매는 n-부틸 아세트산염이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 10으로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 다형체 형태 10은 DMSO를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 다형체이다. 가령, DMSO는 다형체의 표면 상에 있다. 한 구체예에서, 최소한 20.7±0.2, 21.7±0.2 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 10이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 10은 최소한 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 10은 최소한 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2 및 27.9±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 10은 최소한 6.7±0.2, 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.9±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2 및 27.9±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 10을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 약 212-237℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 10이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10은 약 234-245℃ 사이에, 예를 들면, 237℃ 주변에서 흡열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10은 약 300-325℃ 사이에, 예를 들면, 308℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 약 364-372℃, 예를 들면, 예로서 대략 369℃의 융점을 갖는 다형체 형태 10이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10은 TGA에 의해 계측될 때, 대략 100℃ 이전에 약 0.6%의 질량 손실, 약 100-170℃ 사이에 약 3.8%의 질량 손실, 그리고 약 170-260℃ 사이에 약 7.1%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 10을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 10을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 10을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 DMSO이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 DMSO의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
형태 11로서 알려져 있는 다형체가 본원에서 제공된다. 형태 11은 화학식 (I)의 화합물의 무수성 다형체이다. 한 구체예에서, 최소한 6.4±0.2, 18.5±0.2 및 22.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 갖는, CuKα1-방사로 획득된 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 11이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 형태 11은 최소한 6.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2 및 22.4±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 형태 11은 최소한 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 22.4±0.2, 24.5±0.2 및 26.8±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다. 가령, 일부 구체예에서, 형태 11은 최소한 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 20.3±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2 및 26.8±0.2의 °2θ 값에서 피크로 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 11을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 실제적으로 순수하다. 가령, 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 95%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 약 98%의 순도를 갖는다. 가령, 조성물은 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실제적으로 없다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, DSC에 의해 계측될 때, 약 215-230℃ 사이에 흡열값을 전시하는 다형체 형태 11이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 약 230-240℃ 사이에, 예를 들면, 235℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 약 300-315℃ 사이에, 예를 들면, 310℃ 주변에서 발열값을 전시한다. 가령, 일부 구체예에서, 흡열값 및 발열값은 분당 10℃의 주사 속도를 이용할 때 관찰된다.
일부 구체예에서, 대략 368℃의 융점을 갖는 다형체 형태 11이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 TGA에 의해 계측될 때, 대략 100℃ 이전에 약 0.8%의 질량 손실 및 약 100-249℃ 사이에 약 7.0%의 질량 손실을 겪는다.
다형체 형태 11을 제조하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물에서 재슬러리화하여 형태 11을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로서, 진공 하에 잔여 고체를 건조시키는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 예를 들면, 예로서 75℃ 주변에서 진행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 용매 또는 용매의 혼합물에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태 11을 잔여 고체로서 산출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드 (DMF)이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이다, 예를 들면, 용매는 물 및 DMF의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
3. 조성물 및 투여
화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태로부터 제조된 제약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태는 형태 1 및 형태 9의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 다형체는 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물이다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 형태의 혼합물인 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 형태의 혼합물은 형태 1 및 9의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물인 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정 형태, 예를 들면, 비화학양론적 수화물에서 중량으로 % 물은 카알 피셔 적정법에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 결정 형태는 카알 피셔 적정에 앞서 건조된다. 일부 구체예에서, 결정 형태는 예로서, 제약학적으로 허용되는 담체로 조성물로서 조제에 앞서, 건조된다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 최소한 약 90%의 순도를 갖는 다형체 형태 1을 내포한다. 일부 구체예에서, 순도는 최소한 약 95%이다. 일부 구체예에서, 순도는 최소한 약 98%이다. 가령, 순도는 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%이다. 일부 구체예에서, 형태 1을 포함하는 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 형태 9가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태는 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태이다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 약 15%보다 적은 화학식 (I)의 하나 또는 그 이상의 다른 화합물을 내포한다. 가령, 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 중량으로 약 15%보다 적은 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비화학양론적 수화물, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖고 최소한 약 90%의 순도를 갖는 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물을 내포한다. 일부 구체예에서, 순도는 최소한 약 95%이다. 일부 구체예에서, 순도는 최소한 약 98%이다. 가령, 순도는 최소한 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%이다. 일부 구체예에서, 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함하는 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 형태 9가 실제적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 15%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태, 예를 들면, 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태를 내포한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태는 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태이다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 약 15%보다 적은 화학식 (I)의 하나 또는 그 이상의 다른 화합물을 내포한다. 가령, 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 0.001%보다 적은 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 내포한다. 가령, 조성물은 중량으로 약 15%보다 적은 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 또는 이들의 2개 또는 그 이상의 조합을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 중량으로 약 0.1% 및 10% 사이에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함할 수 있다. 가령, 조성물은 중량으로 약 0.1-10%, 0.1-5%, 0.1-4%, 0.15-3%, 또는 0.2-2% 사이에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 형태 1이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 형태 1 및 형태 9의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 다형체 형태 1의 비화학양론적 수화물이다.
일부 구체예에서, 조성물은 주사마다 약 0.001 mg 내지 약 5.0 mg의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.001 mg 내지 약 4 mg, 약 0.001 mg 내지 약 3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.5 mg, 0.001 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.25 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.15 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.075 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.055 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.035 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.025 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.005 mg, 약 0.005 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.0075 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.03 mg, 약 0.03 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.07 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.025 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.045 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.075 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.25 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.025 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 그리고 약 0.15 mg 내지 약 0.25 mg의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.001 mg, 0.005 mg, 0.01 mg, 0.03 mg, 0.05 mg, 0.07 mg, 0.1 mg, 0.23 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 1.7 mg, 2.0 mg, 2.2 mg, 2.5 mg, 2.7 mg, 3.0 mg, 3.2 mg, 3.5 mg, 3.7 mg, 4.0 mg, 4.2 mg, 4.5 mg, 4.7 mg, 또는 5.0 mg의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다.
본원에서 제공된 방법에서, 본원에서 제공된 화합물의 관절내 투여에 관련된 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 치료 효과량은 약 1 μg 내지 약 5000 μg이다. 가령, 치료 효과량은 약 1 μg 내지 약 4000 μg; 약 1 μg 내지 약 3000 μg; 약 1 μg 내지 약 2000 μg; 약 1 μg 내지 약 1000 μg; 약 1 μg 내지 약 500 μg; 약 1 μg 내지 약 400 μg, 약 1 μg 내지 약 300 μg, 약 1 μg 내지 약 250 μg; 약 1 μg 내지 약 200 μg, 약 1 μg 내지 약 150 μg, 약 1 μg 내지 약 100 μg; 약 1 μg 내지 약 75 μg; 약 10 μg 내지 약 100 μg; 약 20 μg 내지 약 80 μg; 약 20 μg 내지 약 40 μg; 또는 약 60 μg 내지 약 80 μg, 약 5 μg 내지 약 5000 μg, 약 7.5 μg 내지 약 5000 μg, 약 10 μg 내지 약 5000 μg, 약 10 μg 내지 약 4000 μg, 약 10 μg 내지 약 3000 μg, 약 10 μg 내지 약 2000 μg, 약 10 μg 내지 약 1000 μg, 약 10 μg 내지 약 700 μg, 약 10 μg 내지 약 500 μg, 약 10 μg 내지 약 300 μg, 약 10 μg 내지 약 230 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 10 μg 내지 약 70 μg, 약 10 μg 내지 약 50 μg, 약 10 μg 내지 약 30 μg, 약 30 μg 내지 약 4000 μg, 약 30 μg 내지 약 3000 μg, 약 30 μg 내지 약 2000 μg, 약 30 μg 내지 약 1000 μg, 약 30 μg 내지 약 700 μg, 약 30 μg 내지 약 500 μg, 약 30 μg 내지 약 300 μg, 약 30 μg 내지 약 230 μg, 약 30 μg 내지 약 100 μg, 약 30 μg 내지 약 70 μg, 약 30 μg 내지 약 50 μg, 약 70 μg 내지 약 4000 μg, 약 70 μg 내지 약 3000 μg, 약 70 μg 내지 약 2000 μg mg, 약 70 μg 내지 약 1000 μg, 약 70 μg 내지 약 700 μg, 약 70 μg 내지 약 500 μg, 약 70 μg 내지 약 300 μg, 약 70 μg 내지 약 230 μg, 약 70 μg 내지 약 100 μg, 약 25 μg 내지 약 5000 μg, 약 45 μg 내지 약 5000 μg, 약 50 μg 내지 약 5000 μg, 약 75 μg 내지 약 5000 μg, 약 100 μg 내지 약 5000 μg, 약 250 μg 내지 약 5000 μg, 약 10 μg 내지 약 3000 μg, 약 25 μg 내지 약 2000 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 그리고 약 150 μg 내지 약 250 μg의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 효과량은 약 20 μg 내지 약 80 μg이다. 일부 구체예에서, 치료 효과량은 약 1 μg, 5 μg, 10 μg, 30 μg, 50 μg, 70 μg, 100 μg, 230 μg, 250 μg, 500 μg, 750 μg, 1000 μg, 1200 μg, 1500 μg, 1700 μg, 2000 μg, 2200 μg, 2500 μg, 2700 μg, 3000 μg, 3200 μg, 3500 μg, 3700 μg, 4000 μg, 4200 μg, 4500 μg, 4700 μg, 또는 5000 μg의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태이다. 일부 구체예에서, 24-시간 기간에서 투여되는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 총량은 약 1 μg 내지 약 5000 μg, 예를 들면, 약 1 μg 내지 약 4000 μg; 약 1 μg 내지 약 3000 μg; 약 1 μg 내지 약 2000 μg; 약 1 μg 내지 약 1000 μg; 약 1 μg 내지 약 500 μg; 약 1 μg 내지 약 250 μg; 약 1 μg 내지 약 100 μg; 약 1 μg 내지 약 75 μg; 약 10 μg 내지 약 100 μg; 약 20 μg 내지 약 80 μg; 약 20 μg 내지 약 40 μg; 또는 약 60 μg 내지 약 80 μg이다.
화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태는 단독으로 또는 더욱 전형적으로, 예로서 조성물로서 전통적인 제약학적 담체, 부형제, 또는 기타 유사한 것과 합동으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태는 현탁액으로서 조제된다. 가령, 화학식 (I)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 완전하게 용해되지 않는다, 다시 말하면, 화학식 (I)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 현탁된다. 일부 구체예에서, 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 현탁된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 현탁된 화학식 (I)의 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 현탁된 형태 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 현탁된, 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 용액이다, 다시 말하면, 화학식 (I)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체에서 완전하게 용해된다.
일부 구체예에서, 제약학적으로 투여가능한 액체 조성물은 예로서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태 및 임의선택적 제약학적 부형제를 담체, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 만니톨, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 또는 기타 유사한 것에 용해시키거나, 분산시키거나 또는 현탁하여 용액, 콜로이드, 리포솜, 유제, 복합체, 코아세르베이트, 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우에, 제약학적 조성물은 또한, 미량의 비독성 보조 물질, 예를 들면, 적심제, 유화제 (가령, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 보조용매, 가용화제, pH 완충제 등 (가령, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산염, 트리에탄올아민 올레산염, 인산염 등)을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 물을 포함한다. 가령, 제약학적 조성물은 수성 완충액을 포함할 수 있다. 완충제의 실례는 아세트산, 아세트산 무수물, 아디프산, 알라닌, 알부민, 알코올, 알파덱스, 암모니아, 암모늄 아세트산염, 황산암모늄, 무수성 구연산, 무수성 덱스트로스, 무수성 락토오스, 무수성 트리소듐 구연산염, 아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 염화칼슘, 칼슘 글루셉테이트, 수산화칼슘, 칼슘, 카프릴산, 이산화탄소, 구연산 일수화물, 이염기성 인산칼륨, 디에탄올아민, 이나트륨 구연산염 1.5수화물, 이나트륨 수소 구연산염, 에데테이트 칼슘 이나트륨, 에데테이트 이나트륨, 에데테이트 나트륨, 에데트산, 에탄올아민 염산염, 염화철, 글루셉테이트 나트륨, 글리신 염산염, 글리신, 구아니딘 염산염, 히스티딘, 염화수소산, 이소류신, 젖산, 락토비오닉산, 류신, 리신 아세트산염, 리신, 리신 일수화물, 염화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 말레산, 메타인산, 메탄술폰산, 질산, 인산염 이온, 인산, 염화칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 (일염기성), 아세트산나트륨, 아스코르브산나트륨, 벤조산나트륨, 중탄산나트륨, 중황산나트륨, 탄산나트륨, 구연산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 차아염소산염, 인산나트륨 이수화물, 인산나트륨, 인산나트륨 p-32, 인산나트륨 이염기성 이수화물, 인산나트륨 이염기성 도데카수화물, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 이염기성 (무수성), 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 인산나트륨 일염기성 (무수성), 인산나트륨 일염기성 이수화물, 인산나트륨 일염기성 일수화물, 인산나트륨 일염기성, 황산나트륨 (무수성), 황산나트륨, 나트륨 티오글리콜레이트, 나트륨 티오말레이트, 티오황산나트륨, 숙신산, 황산, 주석산, 주석산 (dl), 트리플루오로아세트산, 트로만타딘 및 트로메타민을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 인산염 완충된 식염수를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 수용성 셀룰로오스 또는 수용성 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체의 실례는 미정질 셀룰로오스 (아비셀: Asahi Kasei Corp., 등), 미정질 셀룰로오스 카르멜로스 나트륨 (아비셀 RC: Asahi Kasei Corp., 등), 메틸 셀룰로오스 (메톨로스 SM: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 에틸 셀룰로오스 (에토셀: Dow Chemical Co., 등), 히드록시프로필 셀룰로오스 (Nisso HPC: Nippon Soda Co., Ltd., 등), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2208 (메톨로스 90SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2906 (메톨로스 65SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2910 (메톨로스 60SH: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈산염 200731 (HPMCP: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈산염 220824 (HPMCP: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 등), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (Shin-Etsu 아쿠아트: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., etc.), 카르멜로스 (NS-300: Gotoku Chemical Co., Ltd., 등), 카르멜로스 칼슘 (ECG-505: Gotoku Chemical Co., Ltd., etc.), 카르멜로스 나트륨 (셀로겐: Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., etc.), 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol: Asahi Kasei Corp., 등), 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 (CMEC: Freund Corp., 등), 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염 (CAP: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 등), 히드록시에틸 셀룰로오스 (나트로솔: Aqualon Corp., 등) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 셀룰로오스 유도체는 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 가령, 셀룰로오스 유도체는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스이다. 셀룰로오스 유도체는 조성물 내에 조성물의 중량으로 약 0.1% 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있다. 가령, 조성물의 중량으로 약 0.1% 내지 약 2.5%; 약 0.1% 내지 약 1%; 약 0.1% 내지 약 0.75%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.25%; 약 0.25% 내지 약 5%; 약 0.5% 내지 약 5%; 약 1% 내지 약 5%; 약 2.5% 내지 약 5%; 약 0.25% 내지 약 0.75%; 약 0.5% 내지 약 1%; 그리고 약 1% 내지 약 2%. 일부 구체예에서, 계면활성제는 조성물 내에 조성물의 중량으로 약 0.5%에서 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 무제한적 실례는 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 폴리소르베이트 85; 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유 60 및 폴리옥실 35 피마자유; 소르비탄 지방산 에스테르; 수크로오스 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르; 폴리옥실 스테아르산염; 그리고 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-(포스포-s-(1-글리세롤)), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 데옥시콜산, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (dl), 디스테아로일포스파티딜콜린 (dl), 도쿠세이트 나트륨, 난황 인지질, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 트리올리에이트, 수소첨가된 대두 레시틴, 가수분해된 콩 단백질 (효소적; 2000 mw), 히드록시에틸피페라진 에탄 술폰산, 레시틴, 미리피륨 염화물, n-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-phiv, 올레산, 팔미트산, peg 식물성 오일, peg-20 소르비탄 이소스테아레이트, peg-40 피마자유, 인지질, 폴록사머 188, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 나트륨 콜레스테릴 황산염, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 n-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-glyc, 올레산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 스테아르산, 트리카프릴린, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다른 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 가령, 제약학적 조성물은 폴리소르베이트 80을 포함한다. 계면활성제는 조성물 내에 조성물의 중량으로 약 0.01% 내지 약 0.5%의 양으로 존재할 수 있다. 가령, 조성물의 중량으로 약 0.01% 내지 약 0.25%; 약 0.01% 내지 약 0.1%; 약 0.01% 내지 약 0.075%; 약 0.01% 내지 약 0.05%; 약 0.01% 내지 약 0.025%; 약 0.025% 내지 약 0.5%; 약 0.05% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.25% 내지 약 0.5%; 약 0.025% 내지 약 0.075%; 약 0.05% 내지 약 0.1%; 그리고 약 0.1% 내지 약 0.2%. 일부 구체예에서, 계면활성제는 조성물 내에 조성물의 중량으로 약 0.05%에서 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 가령, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 식염수, 예를 들면, 인산염 완충된 식염수를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 제약학적으로 허용되는 담체, 그리고 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 가령, 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 인산염 완충된 식염수, 그리고 하나 또는 그 이상의 부형제, 예를 들면, 계면활성제 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 80이다. 일부 구체예에서, 셀룰로오스 유도체는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 (I)의 다형체 형태, 예를 들면, 형태 1, 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 인산염 완충된 식염수, 그리고 하나 또는 그 이상의 부형제, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 수성 완충액에서 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화학식 (I)의 다형체 형태, 중량으로 약 0.1% 내지 약 5%의 셀룰로오스 유도체, 중량으로 약 0.01% 내지 약 0.5%의 계면활성제를 포함한다. 가령, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 인산염 완충된 식염수에서 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, 형태 1 또는 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물, 중량으로 약 0.5%의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 중량으로 약 0.05%의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 약 6.0 내지 약 8.0의 pH를 갖는다. 가령, 제약학적 조성물은 약 7.3 또는 7.4의 pH를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는다. 가령, 제약학적 조성물은 약 3.8의 pH를 가질 수 있다.
본원에서 제공된 조성물은 부형제를 내포할 수 있다. 용어 "부형제"는 본원에서 제공된 화합물(들), 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태 이외에 임의의 성분을 설명하기 위해 본원에서 이용된다. 제약학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아르산염, 레시틴, 자가유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예를 들면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙신산염, 제약학적 약형에서 이용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, 폴록사머 또는 다른 유사한 중합성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 인산염, tris, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르브산염, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예를 들면, 프로타민 황산염, 이나트륨 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 나트륨-염화물, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 삼규산염, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 그리고 양모지, 가용화제, 긴장성 작용제, 안정제, 보존제, 염 형성 물질, 킬레이터/킬레이트화제, 점성 증강제, 조영제, 항-거품 작용제, 제어 방출 작용제, 윤활제, 접착제, 진통제, 항헤파린, 항바이러스제, 착색제, 피부연화제, 추진제, 그리고 활성탄, 바륨황산염, 비바프시티드, 브로크리나트, 칼코부트롤, 글루타티온, 아연, 아연 아세트산염, 아연 탄산염, 아연 염화물 및 아연 산화물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다른 부형제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 시클로덱스트린, 예를 들면, α-, β- 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예를 들면, 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬 시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한, 본원에서 설명된 화합물의 전달을 증강하는데 유리하게 이용될 수 있다. 0.005% 내지 100%의 범위에서 본원에서 설명된 바와 같은 화합물을 내포하고 나머지가 비독성 담체로 만들어지는 약형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 예기된 조성물은 0.001%-100%, 한 구체예에서 0.1-95%, 다른 구체예에서 75-85%, 추가 구체예에서 20-80%의 활성 성분을 내포할 수 있다. 이런 약형을 제조하는 실제 방법은 알려져 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다; 가령, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)를 참조한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 가용화제를 내포한다. 가용화제의 실례는 아세틸트립토판 (dl), 알라닌, 알부민 (응집된), 알코올, 알파덱스 강내 분말, 암모니아, 무수성 덱스트로스, 무수성 락토오스, 무수성 트리소듐 구연산염, 아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 벤질 염화물, 베타덱스 술포부틸 에테르 나트륨, 부탄올 (혼합된 이성질체), 카프릴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 피마자유, 콜레스테롤, 옥수수유, 면실유, 크레아틴, 크레아티닌, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 시스테인 염산염, 시스테인, 시스테인 (dl), 덱스트란 40, 덱스트란, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디에탄올아민, 디메틸술폭시드, 에탄올아민 염산염, 에틸 아세트산염, 에틸렌-비닐 아세트산염 공중합체 (15% 비닐 아세트산염), 감마 시클로덱스트린, 젤라틴, 겐티신산 에탄올아미드, 겐티신산, 글루코노락톤, 글루쿠론산, 글리세린, 헤타스타치, 인간 알부민 마이크로스피어, 히알루론산염 나트륨, 히드록시프로필 베타덱스 근육내 주사, 하이프로멜로스, 이소프로필 알코올, 메틸셀룰로오스, 메틸피롤리돈, 미정질 셀룰로오스, N,N-디메틸아세트아미드, 니아신아미드, 올레산, 팔미트산, 낙화생유, peg 식물성 오일, peg-20 소르비탄 이소스테아레이트, peg-40 피마자유, 페닐에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 양귀비 종자유, 포비돈 k12, 포비돈 k17, 포비돈, 프롤린, 프로필 갈산염, 프로필렌 글리콜, 호마유, 대두유, 전분, 스테아르산, 트리메틸실릴 처리된 디메티코놀/트리메틸실록시실리케이트 교차중합체, 황색 왁스, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 긴장성 작용제를 내포한다. 긴장성 작용제의 실례는 덱스트로스 일수화물, 덱스트로스 용액, 덱스트로스, 디메틸술폭시드, 프룩토오스, 글루코노락톤, 글루쿠론산, 글리세린, 글리신 염산염, 글리신, 구아니딘 염산염, 히스티딘, 염화수소산, 고장성 염화나트륨 용액, 이소류신, 이소프로필 알코올, 등장성 염화나트륨 용액, 젖산 (dl), 락토비오닉산, 락토오스 일수화물, 락토오스, 류신, 리신 아세트산염, 리신, 리신 일수화물, 염화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 말레산, 만니톨, 메글루민, 메티오닌, 메틸보론산, 폴리프로필렌 글리콜, 염화칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 (일염기성), 프롤린, 프로필 갈산염, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 세린, 아세트산나트륨, 아스코르브산나트륨, 벤조산나트륨, 중탄산나트륨, 중황산나트륨, 탄산나트륨, 염화나트륨, 구연산나트륨, 글루콘산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨 차아염소산염, 젖산나트륨, 인산나트륨 이수화물, 인산나트륨, 인산나트륨 p-32, 인산나트륨 이염기성 이수화물, 인산나트륨 이염기성 도데카수화물, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 이염기성 (무수성), 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 인산나트륨 일염기성 (무수성), 인산나트륨 일염기성 이수화물, 인산나트륨 일염기성 일수화물, 인산나트륨 일염기성, 황산나트륨 (무수성), 황산나트륨, 나트륨 티오글리콜레이트, 나트륨 티오말레이트, 티오황산나트륨, 소르비톨, 숙신산, 수크로오스, 황산, 주석산, 주석산 (dl), 트레오닌, 트레할로스, 트리플루오로아세트산, 트리소듐 구연산염 이수화물, 트로메타민, 트립토판, 티로신, 요소, 우레탄, 발린, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 안정제를 내포한다. 안정제의 실례는 아세틸트립토판 (dl), 알라닌, 알부민 (응집된), 알코올, 알파덱스 강내 분말, 암모니아, 무수성 덱스트로스, 무수성 락토오스, 무수성 트리소듐 구연산염, 아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 벤질 염화물, 베타덱스 술포부틸 에테르 나트륨, 붕산, 부탄올 (혼합된 이성질체), 카프릴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 피마자유, 콜레스테롤, 크레아틴, 크레아티닌, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 시스테인 염산염, 시스테인, 시스테인 (dl), 덱스트란 40, 덱스트란, 에틸렌-비닐 아세트산염 공중합체 (15% 비닐 아세트산염), 젤라틴, 겐티신산 에탄올아미드, 겐티신산, 헤타스타치, 인간 알부민 마이크로스피어, 히알루론산염 나트륨, 하이프로멜로스, 메글루민, 메티오닌, 메틸보론산, 메틸셀룰로오스, 메틸피롤리돈, 미정질 셀룰로오스, 미리피륨 염화물, N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-phiv, N,N-디메틸아세트아미드, 니아신아미드, 페닐알라닌, 폴리비닐 알코올, 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈, 세린, 구연산나트륨, 글루콘산나트륨, 젖산나트륨, 전분, 트레오닌, 트레할로스, 트리카프릴린, 트리메틸실릴 처리된 디메티코놀/트리메틸실록시실리케이트 교차중합체, 트리소듐 구연산염 이수화물, 트립토판, 티로신, 요소, 발린, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 보존제를 내포한다. 보존제의 실례는 아세톤 아황산수소나트륨, 알파-토코페롤, 벤잘코늄 염화물, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 벤질 염화물, 붕산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 클로로부탄올 반수화물, 크레졸, 디에틸 피로탄산염, 에데테이트 칼슘 이나트륨, 에데테이트 이나트륨, 에데테이트 나트륨, 에데트산, 헥실레조르신, 메타크레졸, 메틸파라벤, 미리피륨 염화물, 모노티오글리세롤, 질소, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 질산염, 칼륨 중아황산염, 칼륨 메타중아황산염, 프로필파라벤, 아스코르브산나트륨, 벤조산나트륨, 중황산나트륨, 나트륨 염소산염, 나트륨 디티오산염, 나트륨 포름알데히드 술폭실산염, 요오드화나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 주석산염, 이산화황, 아황산, 티메로살, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 염 형성 작용제를 내포한다. 염 형성 작용제의 실례는 아세트산, 아세트산 무수물, 아디프산, 암모늄 아세트산염, 황산암모늄, 무수성 구연산, 벤조산, 염화칼슘, 칼슘 글루셉테이트, 수산화칼슘, 칼슘, 이산화탄소, 구연산 일수화물, 이염기성 인산칼륨, 디에탄올아민, 이나트륨 구연산염 1.5수화물, 이나트륨 수소 구연산염, 염화수소산, 이소류신, 젖산 (dl), 락토비오닉산, 염화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 말레산, 메타인산, 메탄술폰산, 질산, 인산염 이온, 인산, 수산화나트륨, 나트륨 차아염소산염, 인산나트륨 이수화물, 인산나트륨, 인산나트륨 p-32, 인산나트륨 이염기성 이수화물, 인산나트륨 이염기성 도데카수화물, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 이염기성 (무수성), 인산나트륨 이염기성 칠수화물, 인산나트륨 일염기성 (무수성), 인산나트륨 일염기성 이수화물, 인산나트륨 일염기성 일수화물, 인산나트륨 일염기성, 트리플루오로아세트산, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 킬레이터 또는 킬레이트화제를 내포한다. 킬레이터 또는 킬레이트화제의 실례는 칼디아미드 나트륨, 칼록세테이트 트리소듐, 칼테리돌 칼슘, 에데테이트 칼슘 이나트륨, 에데테이트 이나트륨, 에데테이트 나트륨, 에데트산, 염화철, 글루셉테이트 나트륨, 메틸보론산, 니옥심, 옥시드로네이트 이나트륨, peg-60 수소첨가된 피마자유, 펜타나트륨 펜테테이트, 펜테테이트 칼슘 트리소듐, 펜테틱산, 나트륨 아인산염, 나트륨 피로인산염, 숙신산나트륨 육수화물, 나트륨 트리메타인산염, 숙시머, 베르세타미드, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 점성 증강제를 내포한다. 점성 증강제의 실례는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 에틸렌-비닐 아세트산염 공중합체 (15% 비닐 아세트산염), 젤라틴, 헤타스타치, 인간 알부민 마이크로스피어, 히알루론산염 나트륨, 하이프로멜로스, 메틸셀룰로오스, 메틸피롤리돈, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈, 전분, 트리메틸실릴 처리된 디메티코놀/트리메틸실록시실리케이트 교차중합체, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 조영제를 내포한다. 조영제의 실례는 디아트리조산, 퍼플루트렌, 주석 염화물, 주석 플루오르화물, 주석 주석산염, 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소시아니드)구리(I) 테트라플루오르붕산염, 테트로포스민, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 항-거품 작용제를 내포한다. 항-거품 작용제의 실례는 디메티콘, 폴리실록산, 실리콘, 시메티콘, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 제어 방출 작용제를 내포한다. 제어 방출 작용제의 실례는 폴리(dl-젖산-코-글리콜산), (50:50; 12000 mw), 폴리글락틴, 폴리락티드, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 윤활제를 내포한다. 윤활제의 실례는 실리콘, 시메티콘, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 접착제를 내포한다. 접착제의 실례는 Duro-Tak 87-2287을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 진통제를 내포한다. 진통제의 실례는 이나트륨 술포살리실레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 항-헤파린 작용제를 내포한다. 항-헤파린 작용제의 실례는 프로타민 황산염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 항바이러스제를 내포한다. 항바이러스제의 실례는 트로만타딘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 착색제를 내포한다. 착색제의 실례는 메틸렌 블루를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 피부연화제를 내포한다. 피부연화제의 실례는 우레탄을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 추진제를 내포한다. 추진제의 실례는 디클로로디플루오로메탄을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 단일 이용 주사가능 조성물로서 제조된다. 가령, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 치료 효과량을 내포하도록 조제되고, 그리고 단일 주사를 위해 단일 개체에서 이용되는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 다중 용량 조성물로서 제조된다. 가령, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 치료 효과량보다 많은 양을 내포하도록 조제되고, 그리고 1회 이상의 주사를 위해 1명 또는 그 이상의 개체에서 이용되는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 다중 용량 조성물은 단일 용량에 대해 의도되는 것보다 더욱 높은 농도의 화학식 (I)의 화합물을 갖고, 그리고 개체에 대한 적절한 용량을 달성하기 위해 현장에서 희석되는 것으로 의도된다.
일부 구체예에서, 조성물은 용량의 단일 투여에 적합한 단위 약형에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 용량의 복수 투여에 적합한 단위 약형에서 제공된다. 가령, 3 개월마다 1회 주사, 6 개월마다 1회 주사, 9 개월마다 1회 주사, 기타 등등.
주사가능물질은 액체 용액, 콜로이드, 리포솜, 복합체, 코아세르베이트, 현탁액 또는 유제로서 전통적인 형태에서, 또는 주사에 앞서 액체에서 재구성에 적합한 고체 형태에서 제조될 수 있다. 이런 비경구 조성물에서 내포된 활성 화합물의 백분율은 이들의 특정한 본성뿐만 아니라 화합물의 활성 및 개체의 요구에 고도로 의존한다. 하지만, 용해 상태에서 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 이용될 수 있고, 그리고 조성물이 상기 백분율까지 차후에 희석될 수 있는 고체 또는 현탁액이면 더욱 높을 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 주사마다 약 1 mL 내지 약 10 mL의 용적을 포함한다. 가령, 약 1 mL 내지 약 6 mL, 약 1 mL 내지 약 4 mL, 약 1 mL 내지 약 3 mL, 약 2 mL 내지 약 10 mL, 약 4 mL 내지 약 10 mL, 약 7 mL 내지 약 10 mL, 약 1.5 mL 내지 약 2.5 mL, 약 2 mL 내지 약 4 mL. 일부 구체예에서, 조성물은 주사마다 약 2 mL의 용적을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.1 μg/kg 내지 약 10 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.1 μg/kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.2 μg/kg 내지 약 9 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.25 μg/kg 내지 약 8 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.3 μg/kg 내지 약 7 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.4 μg/kg 내지 약 6 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.5 μg/kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 0.6 μg/kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 1.0 μg/kg 내지 약 4 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 2.0 μg/kg 내지 약 4 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 3.0 μg/kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 4.0 μg/kg 내지 약 6 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 약 5.0 μg/kg 내지 약 10 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.01 mg 내지 1 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.01 mg 내지 0.5 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.01 mg 내지 0.3 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.03 mg 내지 0.9 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.03 mg 내지 0.23 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.05 mg 내지 0.8 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.07 mg 내지 0.7 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.08 mg 내지 0.7 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.1 mg 내지 0.6 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.12 mg 내지 0.6 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.14 mg 내지 0.5 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.16 mg 내지 0.5 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.18 mg 내지 0.4 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 단위 용량은 인간에서 0.2 mg 내지 0.4 mg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 다형체 형태, 예를 들면, 형태 1로부터 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 조성물, 예를 들면, 현탁액 및 용액은 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들면, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 효과적인 약물 농도, 다시 말하면, 화학식 (I)의 화합물의 효과적인 농도를 유지할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 일정한 기간 후 초기 용량의 약 0.5% 내지 약 10%, 예를 들면, 초기 용량의 0.5%, 0.55%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10%로 투여 부위 (가령, 주사 부위)에서 존재한다. 가령, 초기 용량의 약 0.5% 내지 약 10%가 약 45 일, 90 일, 또는 180 일 후 주사 부위에서 존재한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 방사성표지된다. 화합물은 예로서, 임의의 탄소, 수소, 또는 플루오르 원자에서 개별 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 방사성 동위원소의 실례는 중수소, 삼중수소, 탄소-11, 탄소 14 및 플루오르-18을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 신호는 자기 공명 영상법 (MRI), 초음파, 내시경검사, 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 및 단일-광양자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 임의의 영상화 방법을 이용하여 계측될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물 및 본원에서 제공된 조성물은 최소한 3 개월 동안 안정된다. 가령, 조성물은 시간의 추이에서, 예를 들면, 최소한 3 개월에 걸쳐 다형체 형태 (가령, 일정한 형태의 증가 또는 감소), 모습, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (시험관내 검정에 의해 계측될 때), 또는 오스몰농도 중에서 하나 또는 그 이상에서 변화를 전시하지 않는다. 일부 구체예에서, 이들 조성물 및 본원에서 제공된 조성물은 최소한 6 개월 동안 안정된다. 가령, 조성물은 시간의 추이에서, 예를 들면, 최소한 6 개월에 걸쳐 다형체 형태 (가령, 일정한 형태의 증가 또는 감소), 모습, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (시험관내 검정에 의해 계측될 때), 또는 오스몰농도 중에서 하나 또는 그 이상에서 변화를 전시하지 않는다. 일부 구체예에서, 이들 조성물 및 본원에서 제공된 조성물은 최소한 9 개월 동안 안정된다. 가령, 조성물은 시간의 추이에서, 예를 들면, 최소한 9 개월에 걸쳐 다형체 형태 (가령, 일정한 형태의 증가 또는 감소), 모습, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (시험관내 검정에 의해 계측될 때), 또는 오스몰농도 중에서 하나 또는 그 이상에서 변화를 전시하지 않는다. 일부 구체예에서, 이들 조성물 및 본원에서 제공된 조성물은 최소한 12 개월 동안 안정된다. 가령, 조성물은 시간의 추이에서, 예를 들면, 최소한 12 개월에 걸쳐 다형체 형태 (가령, 일정한 형태의 증가 또는 감소), 모습, pH, 퍼센트 불순물, 활성 (시험관내 검정에 의해 계측될 때), 또는 오스몰농도 중에서 하나 또는 그 이상에서 변화를 전시하지 않는다. 상기에서, 관용구 "변화를 전시하지 않는다"는 유관한 기간에 걸쳐 이들 파라미터 중에서 한 가지에 대해 계측될 때, 5%보다 적은 (가령, 4%보다 적은, 3%보다 적은, 2%보다 적은, 1%보다 적은) 변화를 지칭한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 느린 용해를 전시한다. 용해 시간은 특정한 용매, 농도, 온도, 다형체 형태 등에 따라 변할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 용해 상태에서 약 5 일 및 1500 일 사이, 예를 들면, 용해 상태에서 약 5 일 및 10 일, 10 일 및 100 일, 100 일 및 1000 일, 또는 1000 일 및 1500 일 사이, 예를 들면, 용해 상태에서 약 5, 7, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 일의 평균 용해 시간을 전시한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 용해 상태에서 7 일보다 큰 ; 용해 상태에서 60 일보다 큰; 용해 상태에서 120 일보다 큰; 또는 용해 상태에서 1 년보다 큰 평균 용해 시간을 전시한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 용해 상태에서 약 7 일의 평균 용해 시간을 전시한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 용해 상태에서 약 89 일의 평균 용해 시간을 전시한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 용해 상태에서 약 1116 일의 평균 용해 시간을 전시한다. 일부 이런 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 100 mg/mL of 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 용해 시간은 예로서, pH 또는 농도 또는 둘 모두에 의존할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "평균 용해 시간"은 약형으로부터 약물 방출의 속도를 지칭하는데, 여기서 상기 값이 더욱 높을수록, 약물 방출의 속도가 더욱 느리다.
일부 이런 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.005 mg/mL 및 2.5 mg/mL 사이에, 예를 들면, 약 0.005 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1.8 mg/mL, 약 0.025 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.075 mg/mL 내지 약 1.25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 또는 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.75 mg/mL 사이에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다. 일부 이런 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 주사 농도는 약 0.1 mg/mL 및 4 mg/mL 사이를 포함한다. 일부 구체예에서, 주사 농도는 2 mg/mL이다.
본원에서 제공된 화합물, 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태는 복수의 입자로서 조제될 수 있다. 가령, 본원에서 제공된 화합물의 입자는 20 μm보다 적은 (가령, 약 15 μm보다 적은; 약 10 μm보다 적은; 약 7.5 μm보다 적은; 약 5 μm보다 적은; 약 2.5 μm보다 적은; 약 1 μm보다 적은; 그리고 약 0.5 μm보다 적은) 중앙 입자 크기를 가질 수 있다. 가령, 중앙 입자 크기는 약 0.1 μm 및 20 μm 사이, 예를 들면, 약 0.5-20, 0.5-15, 0.5-10, 0.5-7.5, 0.5-5, 0.5-2.5, 0.5-1, 2.5-15, 5-10, 7.5-20, 또는 1-5 μm 사이일 수 있다. 일부 구체예에서, 입자는 또한, 중합체를 포함한다. 적합한 중합체의 실례는 생체적합성 및 생물분해성 중합체, 예를 들면, 폴리(젖산), 폴리(글리콜산), 폴리(젖산-코-글리콜산), a 폴리(락티드-코-글리콜리드), 그리고 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 입자는 폴리(젖산-코-글리콜산) (PLGA)을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태, 예를 들면, 화학식 (I)의 다형체 형태, 예를 들면, 형태 1은 약 1 및 약 6 μm 사이에, 예를 들면, 약 1.5 및 약 5 μm, 또는 약 2.4 내지 약 2.55 μm 사이에 입자 크기 분포 (D 값), 예를 들면, D50을 갖는다. 가령, D50은 약 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 4, 4.5, 또는 5 μm일 수 있다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2.55 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2.45 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2.1 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 1.6 μm이다. D50은 당업자에게 널리 공지된 전통적인 입자 크기 계측 기술에 의해 계측될 수 있다. 이런 기술은 예로서, 침강 장 흐름 분별, 광양자 상관 분광법, 광 산란, 레이저 회절 및 디스크 원심분리를 포함한다.
본원에서 제공된 조성물 및 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 투여는 피하, 정맥내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 척수강내, 관절내, 낭내, 척주내, 활막내, 경막외, 혈관내를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 인정되는 투여 방식 중에서 한 가지를 통해, 또는 감염된 뼈의 관주를 통해 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 투여는 비경구이다. 일부 구체예에서, 투여는 관절내이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태, 그리고 조성물은 근육내, 관절내, 관절주위, 척주내, 활막내 및 경막외를 비롯하여 비경구 투여된다. 가령, 이들 화합물 및 조성물은 골관절염의 부위 (가령, 무릎, 엉덩이, 어깨 등)에서 국부 주사될 수 있다. 주사는 관절을 둘러싸는 하나 또는 그 이상의 위치에서 일어날 수 있다. 일부 구체예에서, 주사는 영상화 방법, 예를 들면, 초음파를 이용하여 유도된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 투여 (가령, 주사)는 국부 마취에 선행되거나 또는 이것과 합동된다.
제약학적 용도를 위해 의도된 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물은 무정형 또는 다형체 조성물로서 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 조성물은 현탁액, 액체, 용액, 콜로이드, 리포솜, 유제, 복합체 및 코아세르베이트를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 현탁액으로서 조제된다. 이들 화합물뿐만 아니라 이들의 무정형 및 다형체 형태, 그리고 조성물은 주사로서 투여될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 또한, 다른 공지된 작용제와 합동으로 투여될 수 있다 (함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다).
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태는 다음 중에서 하나 또는 그 이상과 합동으로 골관절염을 치료하는데 이용될 수 있다: (a) 이부프로펜, 나프록센, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신 (가령, INDOCIN® 및 TIVORBEX®), 입에 의한 또는 영향을 받은 구역에 디클로페낙 (가령, VOLTAREN®, ZIPSOR®, PENNSAID®, FLECTOR® 및 CATAFLAM®), 멜록시캄 (가령, MOBIC®), 셀레콕시브 (가령, CELEBREX®), 피록시캄 (가령, FELDENE®), 에토돌락 (가령, LODINE®), 나부메톤 (가령, RELAFEN®), 루미라콕시브, 발데콕시브 (가령, BEXTRA®), 에토리콕시브, 파레콕시브, 페노프로펜 (가령, NALFON®), 옥사프로진 (가령, DAYPRO®), 메페남산 (가령, PONSTEL®), 디플루니살 (가령, DOLOBID®), 페노프로펜 (가령, NALFON®), 플루르비프로펜 (가령, ANSAID®), 케토프로펜 (가령, ORUVAIL®), 케토롤락 (가령, TORADOL®), 술린닥 (가령, CLINORIL®), 메클로페나미드산염, 콜린 살리실산염-마그네슘 살리실산염, 살살레이트 (가령, DISALCID®) 및 톨메틴 (가령, TOLECTIN®)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs); (b) 물리 요법; (c) 코르티코스테로이드 약제, 예를 들면, 예로서 프레드니손, 덱사메타손, 히드로코르티손 및 메틸프레니솔론의 주사; (d) 히알루론산 유도체 (가령, HYALGAN®, SYNVISC®, EUFLEXXA®, GEL-ONE®, MONOVISC®, ORTHOVISC® 및 SUPARTZ®)의 주사; (e) 캡사이신 (가령, CAPSAGEL®)의 주사 또는 국소 적용; (f) 마취제, 예를 들면, 예로서 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 메페리딘, 옥시코돈 및 트라마돌 (가령, ULTRAM®, CONZIP® 및 RYZOLT®); (g) 항우울제, 예를 들면, 둘로제틴 (가령, CYMBALTA®); (h) 고정기 및/또는 깔창 또는 관절이 압력을 받지 않도록 하는데 도움을 주기 위해 관절을 고정시키거나 또는 뒷받침할 수 있는 임의의 장치 (가령, 부목, 고정기, 깔창 또는 다른 의료 장치); (i) 뼈를 재정렬 (절골술); (j) 관절 대체 (관절성형술); 그리고 (k) 만성 통증 부류.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태는 다음의 약물 또는 방법 중에서 하나 또는 그 이상과 합동으로 골관절염을 치료하는데 이용될 수 있다: 프레드니손, 메틸프레드니솔론, SYNVISC® (히알란 G-F 20), ABT-981 [MAbs (2015) 7(3):605-619], 줄기 세포 주사, JNJ-42160443 (풀라누맙), 혈소판 풍부한 혈장 (PRGF) 주사, 타네주맙, 벤라팍신, PH-797804, PG-530742 (이수화물 나트륨 염 PG-116800), 스프리퍼민 (AS902330, rhFGF-18), 트랜스퍼솜에서 피부외층 케토프로펜 (IDEA-033) [Annals of the Rheumatic Diseases (2007) 66(9):1178-1183], FX005 및 FX006 (둘 모두 Flexion Therapeutics, Inc.에 의해), JNJ-39439335 (Mavatrep) [J. Med. Chem. (2015) 58(9):3859-3874], 폴마콕시브 (아셀렉스, CG100649), 발리카티브 (AAE581), GSK3196165, 세브라노파돌 (GRT6005), 파시누맙 (REGN475), TPX-100 (OrthoTrophix에 의해), PRX167700 (Proximagen에 의해), EP 104IAR (연장된 방출 플루티카손 프로피온산염 조성물), LY2951742 및 LY545694 (둘 모두 Eli Lilly & Co에 의해), 아달리무맙 (Humira®), GW842166 (GSK에 의해), YY1201 (Yooyoung Pharmaceutical Co., Ltd.에 의해), CF101 (IB-MECA) 및 CF602 (둘 모두 Can-Fite BioPharma에 의해), PLA-695 (Pfizer에 의해), VX-150 (Vertex에 의해), ADL5859 및 ADL5747 (둘 모두 Adolor Corporation now Cubist Pharmaceuticals에 의해), 푸나피드 (INN) (TV-45070, XEN402), AGG-523 (Pfizer에 의해) [Osteoarthritis Cartilage (2011) 19(3):315-323], CNTX-4975 (Centrexion Corporation에 의한 주사용 캡사이신), CR845 (Cara Therapeutics에 의해), ASP7962 (Astellas Pharma에 의해), DA-5202 (Dong-A ST Co., Ltd.에 의해), GZ389988 (Sanofi-Genzyme에 의해), 그리고 MEDI 7352 (AstraZeneca에 의해), LNA043 (Novartis에 의해).
4. 키트
키트 역시 본원에서 제공된다. 전형적으로, 키트는 본원에서 설명된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 일정한 구체예에서, 키트는 예로서, 본원에서 제시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 전달하거나 또는 투여하기 위한 하나 또는 그 이상의 전달 시스템, 그리고 상기 키트의 이용을 위한 지시 (가령, 환자를 치료하기 위한 사용설명서)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 본원에서 설명된 바와 같은 화합물 또는 조성물, 그리고 내용물이 뼈 또는 연골 질환 또는 골관절염을 앓는 환자에게 투여되어야 한다는 것을 지시하는 표지를 포함할 수 있다.
5. 골관절염을 치료하기 위한 방법
환자에서 골관절염의 치료를 위한 방법이 제공된다. 이들 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및/또는 다형체 형태, 또는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물의 관절내 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 화학식 (I)의 화합물의 다형체 형태를 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 과정에 의해 제조된 제약학적 조성물의 관절내 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태는 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하기에 앞서 건조된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태는 형태 13이다. 일부 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 담체는 수성 매체이다.
일부 구체예에서, 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물의 환자의 관절내 투여를 포함하는, 환자에서 골관절염을 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화학식 (I)의 화합물은 형태 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로서 실제적으로 존재한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 조성물이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 현탁액이다.
본원에서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및/또는 다형체 형태의 치료적으로 효과적인 농도를 투여 이후에 최소한 약 2 주 동안, 투여 부위를 둘러싸는 관절에 전달한다. 가령, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및/또는 다형체 형태의 치료적으로 효과적인 농도를 투여 이후에 최소한 약 30 일 동안, 투여 부위를 둘러싸는 관절에 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 효과적인 농도를 투여 이후에 최소한 약 45 일 동안, 투여 부위를 둘러싸는 관절에 제공한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 효과적인 농도를 투여 이후에 최소한 약 60 일 동안, 투여 부위를 둘러싸는 관절에 제공한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및/또는 다형체 형태의 치료적으로 효과적인 농도를 투여 이후에 최소한 약 90 일 동안, 투여 부위를 둘러싸는 관절에 제공한다. 가령, 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및/또는 다형체 형태의 치료적으로 효과적인 농도를 투여 이후에 최소한 약 180 일 동안, 투여 부위를 둘러싸는 관절에 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 투여 전에 방사성표지된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 삼중수소 (3H)로 방사성표지화된다. 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물의 농도는 당업자에게 공지된 검출 방법에 의해 계측될 수 있다. 가령, 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물은 정량적 방사화학분석 (QRA)에 의해 계측될 수 있다. 일부 구체예에서, 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물은 정량적 전신 자가방사선술 (QWBA)에 의해 계측된다. 일부 구체예에서, 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물은 방사선사진술 영상화에 의해 검출된다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화학식 (I)의 화합물은 형태 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로서 실제적으로 존재한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 용액이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 현탁액이다.
본원에서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태, 예를 들면, 형태 1이 투여 이후에 연장된 기간에 걸쳐 생체이용가능 하도록 조제된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 농도를 원하는 기간 동안 치료 윈도우 내에 유지한다.
화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액의 관절내 투여 이후에, 화학식 (I)의 화합물의 양이 개체의 혈장에서 거의 내지 전혀 검출되지 않는다. 가령, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 시간에 화학식 (I)의 화합물의 투여 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 24 시간에 화학식 (I)의 화합물의 투여 이후에 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 주에 화학식 (I)의 화합물의 투여 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공한다. 가령, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 24 주에 화학식 (I)의 화합물의 투여 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 시간에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 24 시간에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량 이후에 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 7 일에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 주에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공한다. 가령, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 24 주에 250 μg까지의 1회 용량 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 시간, 4 주, 12 주 및/또는 24 주에 250 μg까지의 1회 용량 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 0.1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 시간에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량의 투여 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 24 시간에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량 이후에 약 1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 주에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량의 투여 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공한다. 가령, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 24 주에 250 μg까지의 1회 용량 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물, 예를 들면, 현탁액은 투여 후 4 시간, 4 주, 12 주 및/또는 24 주에 250 μg까지의 1회 용량 이후에 화학식 (I)의 화합물의 약 1 ng/mL보다 적은 혈장 농도를 제공할 수 있다.
본원에서 방법의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 투여 후 4 시간에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량의 투여 이후에 실제적으로 전신적으로 흡수되지 않는다. 본원에서 방법의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 투여 후 4 주에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량의 투여 이후에 실제적으로 전신적으로 흡수되지 않는다. 본원에서 방법의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 투여 후 12 주에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량의 투여 이후에 실제적으로 전신적으로 흡수되지 않는다. 본원에서 방법의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 투여 후 24 주에 화학식 (I)의 화합물의 250 μg까지의 1회 용량의 투여 이후에 실제적으로 전신적으로 흡수되지 않는다.
본원에서 방법의 일부 구체예에서, 조성물은 주사마다 약 0.001 mg 내지 약 0.5 mg의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다. 가령, 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.001 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.25 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.15 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.075 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.055 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.035 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.025 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.005 mg, 약 0.005 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.0075 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.025 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.045 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.075 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.25 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.025 mg 내지 약 0.075 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 그리고 약 0.15 mg 내지 약 0.25 mg의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 1회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 최소한 4 주 이격된 (가령, 최소한 6 주 이격된, 최소한 8 주 이격된, 최소한 12 주 이격된) 분량으로 투여된다. 가령, 조성물은 최소한 3 개월 내지 약 60 개월 이격된 분량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 3 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 6 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 12 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 24 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 60 개월마다 1회 투여된다.
환자에서 질환의 심각도를 먼저 사정하고, 그리고 이후, 상기 사정에 근거하여, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 1회 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법 역시 본원에서 제공된다. 골관절염은 체내에서 임의의 관절에 영향을 줄 수 있다. 일부 구체예에서, 골관절염은 손, 발, 척추, 어깨, 팔꿈치, 발목, 손목, 그리고 큰 체중 부하 관절, 예를 들면, 엉덩이 및 무릎 중에서 하나 또는 그 이상에서 존재한다. 일부 구체예에서, 장애의 심각도는 환자의 신체 내에 하나 또는 그 이상의 위치에서 결정된다. 가령, 장애의 심각도는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 표적 투여 부위에서 또는 이와 가깝게 결정된다.
환자의 골관절염의 심각도는 다양한 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 가령, 방사선 규준 (가령, X선, CT 스캔, MRI, 초음파촬영술 및 뼈 스캔), 임상적 규준, 통증 사정 (가령, 시각 유사 척도 (VAS) 및 Western Ontario and McMaster Universities 관절염 지수 (WOMAC) 점수), 이동성 사정 (가령, 의사 전체 사정), 연골의 두께 (가령, 투여의 표적 부위에서), 연골의 총 부피 (가령, 투여의 표적 부위에서), 연골 합성 또는 분해를 지시하는 동화작용 또는 이화작용 생물마커 (가령, 연골 올리고머성 기질 단백질 [COMP], 프로콜라겐 유형 I의 N 말단 프로펩티드 [PINP] 및 β-C 말단 텔로펩티드 [β-CTX])의 수준, 염증에 관련된 사이토킨 (인터류킨 [IL] 1b, IL6, IL8, 종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터페론-알파 [IFNα])의 혈장 수준, 골수 부종의 수준 (가령, 표적 투여 부위의 MRI 스캔에 의해), 윤활액의 수준, 윤활액의 선명도 (가령, 양극화된 현미경 하에 개관될 때 유체 내에 존재하는 결정의 수준), 금속단백분해효소 (가령, 콜라겐분해효소, 스트로멜리신)의 수준, 유리 라디칼 (가령, 산화질소)의 수준, 그리고 뼈 사이에 공간의 계측. 일부 구체예에서, 환자의 골관절염 또는 질환 상태의 심각도를 사정하는 하나 또는 그 이상의 방법이 이용될 수 있다.
관절의 사정은 관절에서, 관절 주변에, 또는 관절에 근접한 하나 또는 그 이상의 위치에서 만들어질 수 있다. 가령, 연골의 너비, 두께 또는 용적의 복수 계측이 만들어질 수 있다. 일부 구체예에서, 복수 계측의 결과는 장애의 심각도를 사정하는데 이용될 수 있는 복합 점수 내로 합동될 수 있다. 관절을 사정하는 다양한 방법은 또한, 임의의 특정 관절에서 장애의 심각도를 결정하기 위해 함께 고려될 수 있다. 가령, 주관적 계측, 예를 들면, 통증 및 이동성 결정이 관절의 하나 또는 그 이상의 위치에서 객관적 계측, 예를 들면, 연골의 너비, 두께 또는 용적, 뼈 사이에 공간의 계측, 그리고 윤활액의 수준과 합동될 수 있다.
일부 구체예에서, 질환의 심각도는 장애의 시기에 근거하여 결정된다.
가령, 무릎의 골관절염 (OA)은 5가지의 시기로 나눠질 수 있다: 0은 정상적인, 건강한 무릎에 배정된다. 가장 높은 시기, 4는 중증도 OA에 배정된다. 다양한 시기의 예시적인 진단 규준 및 전형적인 증상은 아래의 표 1에 제공된다.
표 1.
시기 증상
0 시기 0 OA는 "정상적인" 무릎 건강으로서 분류된다. 무릎 관절은 OA의 징후 없음, 그리고 임의의 장애 또는 통증이 없는 관절 기능을 보여준다.
1 시기 1 OA를 앓는 개인은 매우 경미한 골극 성장 (골극은 뼈가 관절에서 서로 만나는 경우에 종종 발달하는 골성 성장이다)을 보여준다. 유사하게, 시기 1 OA를 앓는 개인은 관절의 성분에서 매우 경미한 감손의 결과로서 어떤 통증 또는 불편도 경험하지 않는다.
2 무릎의 시기 2 OA는 질환의 "경등도" 시기인 것으로 고려된다. 이러한 시기에서 무릎 관절의 X선은 아마도 더욱 큰 골극 성장을 드러낼 것이지만, 연골은 아마도 건강한 크기로 남아있다 - 뼈 사이에 공간은 정상적이고, 그리고 이들 뼈는 서로를 마찰하거나 또는 찰과상을 내지 않는다. 윤활액이 또한, 정상적인 관절 움직임을 위해 충분한 수준에서 전형적으로 여전히 존재한다. 하지만, 이 시기는 사람들이 먼저, 증상 - 긴 하루의 보행 또는 달리기 후 통증, 수 시간 동안 이용되지 않을 때 관절에서 더욱 큰 경직, 무릎을 꿇거나 또는 구부릴 때 압통을 경험하기 시작할 수 있는 시기이다.
3 시기 3 OA는 "중등도" OA로서 분류된다. 뼈 사이에 연골이 명백한 손상을 보여주고, 그리고 뼈 사이에 공간이 좁아진다. 무릎의 시기 3 OA를 앓는 사람들은 아마도 보행하거나, 달리거나, 구부리거나, 또는 무릎을 꿇을 때 빈번한 통증을 경험한다. 이들은 또한, 긴 기간 동안 앉아 있은 후 또는 아침에 깨어날 때 관절 경직을 경험할 수 있다. 관절 종창 역시, 연장된 기간의 움직임 후 존재할 수 있다.
4 시기 4 OA는 "중증도"인 것으로 고려된다. 무릎의 시기 4 OA를 앓는 사람들은 보행하거나 또는 관절을 움직일 때 큰 통증 및 불편함을 경험한다. 뼈 사이에 관절 공간이 극적으로 감소된다 - 연골이 거의 완전하게 사라지고, 관절이 뻣뻣해지고 아마도 움직이지 못하게 된다. 윤활액이 극적으로 감소되고, 그리고 관절의 움직이는 부분 사이에서 마찰을 감소시키는데 더 이상 도움을 주지 못한다.
유사하게, 엉덩이 골관절염의 시기는 다양한 이미지에서 관찰된 심각도에 따라 5가지의 시기로 나눠질 수 있다. 다양한 시기의 예시적인 진단 규준 및 전형적인 증상은 아래 표 2에서 제공된다.
표 2.
시기 단순 촬영 등급 분류 MRI 등급 분류
0 정상적 정상적
1 가능한 관절 공간 좁아짐 및 미묘한 골증식체 연골에서 불균질한 높은 신호 강도 (T2WI)
2 특히, 관골구 영역에서 명확한 관절 공간 좁아짐, 규정된 골증식체 및 일부 경화증 관절 연골에서 높은 신호 강도의 구역으로 불균질 (T2WI); 대퇴골두 & 대퇴경부에서 구별되지 않는 섬유주 또는 신호 강도 상실 (T1WI)
3 현저한 관절 공간 좁아짐, 작은 골증식체, 일부 경화증 및 낭포 형성, 그리고 대퇴골두 및 관골의 기형 대퇴골두 & 관골 사이에 시기 1 & 2 플러스 구별되지 않는 구역의 규준; 뼈 경화증으로 인해 연골하 신호 소실
4 상기 특질 플러스 큰 골증식체로 관절 공간의 육안적 상실, 그리고 대퇴골두 및 관골의 증가된 기형 상기 규준 플러스 대퇴골두 기형
일부 구체예에서, 환자는 중등도 내지 중증도 증후성 골관절염을 앓는 것으로 진단되거나 또는 확인된다. 가령, 환자는 중등도 내지 중증도 증후성 무릎 골관절염을 앓는 것으로 진단되거나 또는 확인된다. 일부 구체예에서, 환자는 Kellgren-Lawrence 시스템에 의해 결정될 때, 등급 1 (또는 KL-1) 골관절염을 앓는다. 일부 구체예에서, 환자는 Kellgren-Lawrence 시스템에 의해 결정될 때, 등급 2 (또는 KL-2) 골관절염을 앓는다. 일부 구체예에서, 환자는 Kellgren-Lawrence 시스템에 의해 결정될 때, 등급 3 (또는 KL-3) 골관절염을 앓는다. 일부 구체예에서, 환자는 Kellgren-Lawrence 시스템에 의해 결정될 때, 등급 4 (또는 KL-4) 골관절염을 앓는다. 일부 구체예에서, 환자, 예를 들면, 등급 1 골관절염을 앓는 환자는 방지적 조치로서, 화학식 (I)의 화합물이 투여된다.
환자의 질환 상태의 심각도에 근거하여, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태의 복용량이 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 환자는 무릎의 편측성 골관절염을 앓는다 일부 구체예에서, 환자는 무릎의 양측성 골관절염을 앓는다.
일부 구체예에서, 환자는 과체중 또는 비만하다. 일부 구체예에서, 환자는 25 및 30 사이의 체질량 지수 (BMI), 예를 들면, 25, 26, 27, 28, 또는 29의 BMI를 갖는다. 일부 구체예에서, 환자는 30 또는 그 이상, 예를 들면, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 또는 40보다 큰 BMI를 갖는다.
골관절염의 진행 및/또는 치료를 모니터링하는 한 가지 방법은 관절 공간을 계측하는 것을 수반한다. 연골이 쇠약해지거나 또는 닳아 없어짐에 따라서, 영향을 받은 관절의 관절 공간의 좁아짐이 관찰될 수 있다 (관절 공간 좁아짐). 연골을 계측할 때 어려움을 고려하면, 관절 공간 너비 (JSW) 계측은 종종, 관절 연골 두께에 대한 대용인 것으로 고려되는데, 그 이유는 이런 계측이 2개 뼈 사이에 거리를 결정하는 것을 수반하기 때문이다 (가령, X선 기술을 이용하여). 임의의 이론에 한정됨 없이, JSW에서 증가는 연골 성장의 지표이다. JSW의 계측 방법은 영향을 받은 관절의 방사선사진술 영상화 이후에 완결될 수 있다. 계측은 캘리퍼스 또는 단순한 등급 매겨진 자 및 측미법 접안렌즈를 이용한 수동이거나 또는 컴퓨터 소프트웨어를 이용한 반자동화일 수 있다. 일부 구체예에서, JSW 계측은 무릎에서 촬영된 방사선사진술 이미지 (가령, X선)를 수반할 수 있다. 가령, 중족지골, 고정된 굴곡, 반 굽힌 전후 (AP) 및 Lyon-Schuss 방사선사진 중에서 하나 또는 그 이상이 계측을 획득하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 개체는 서있는 동안 영상화된다. 가령, 고정적인, 고정된-굴곡 (Synaflexer), 뒤쪽-앞쪽 (PA) 방사선사진.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 관절 공간 너비에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 평균 관절 공간 너비에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 연골 두께에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 평균 연골 두께에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 관절 공간 너비에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 평균 관절 공간 너비에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 기준선으로부터 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 연골 두께에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 기준선으로부터 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 기준선으로부터 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사에 의해 투여되는 용량은 약 10 μg 내지 약 250 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 230 μg, 예를 들면, 약 20 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면, 약 30 μg 내지 약 150 μg, 예를 들면, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 예를 들면, 약 70 μg이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 기준선으로부터 약 5% 내지 약 30% (가령, 약 9% 내지 약 23%)의 증가를 야기한다. 가령, 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서, 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 10% 내지 약 20%; 또는 투여 이후에 24 주에 약 70 μg의 용량에서 기준선으로부터 약 15% 내지 약 18%의 증가. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 실제적으로 변화 없음을 전시한다. 이런 결과는 평균 연골 두께에서 추가 상실이 관찰되지 않기 때문에, 질환의 증상의 정지를 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 환자 개체군에서 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 기준선으로부터 약 0.05 mm 내지 약 2 mm의 증가를 야기한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 24 주에 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 약 70 μg의 용량에서 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 기준선으로부터 약 0.05 mm; 약 0.1 mm; 약 0.15 mm; 약 0.2 mm; 약 0.25 mm; 약 0.3 mm; 약 0.35 mm; 약 0.4 mm; 약 0.45 mm; 약 0.5 mm; 약 0.55 mm; 약 0.6 mm; 약 0.65 mm; 약 0.7 mm; 약 0.75 mm; 약 0.8 mm; 약 0.85 mm; 약 0.9 mm; 약 0.95 mm; 약 1 mm; 약 1.05 mm; 약 1.1 mm; 약 1.15 mm; 약 1.2 mm; 약 1.25 mm; 약 1.3 mm; 약 1.35 mm; 약 1.4 mm; 약 1.45 mm; 약 1.5 mm; 약 1.55 mm; 약 1.6 mm; 약 1.65 mm; 약 1.7 mm; 약 1.75 mm; 약 1.8 mm; 약 1.85 mm; 약 1.9 mm; 약 1.95 mm; 또는 약 2 mm의 증가를 야기한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "기준선으로부터"는 주사에 앞서 ≤ 28 일에 결정된 값에 비하여 파라미터 (가령, JSW, 연골 두께, WOMAC 점수, usw)의 값에서 변화를 지칭한다"
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 혈장 연골 올리고머성 기질 단백질 (COMP) 농도에서 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체에서 WOMAC 전체 점수에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체에서 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체에서 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 20 포인트 감소; 또는 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 24 포인트 감소. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 개체에서 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체에서 투여 이후에 12 주에 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; 투여 이후에 12 주에 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 20 포인트 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 24 포인트 감소.
일부 구체예에서, WOMAC 점수는 개별 통증, 기능 및 경직 점수로 구분될 수 있다
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체에서 WOMAC 기능 점수에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체에서 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체에서 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10 포인트 감소; WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; 또는 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 19 포인트 감소. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 개체에서 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체에서 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10 포인트 감소; 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 19 포인트 감소.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체에서 WOMAC 통증 점수에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체에서 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체에서 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 4 포인트 감소; 또는 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 5 포인트 감소. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 개체에서 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체에서 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 4 포인트 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 5 포인트 감소.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 투여 이후에 12 주에 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체 집단에서 평균 WOMAC 전체 점수에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체 집단에서 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체 집단에서 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 20 포인트 감소; 또는 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 24 포인트 감소. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 개체 집단에서 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체 집단에서 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 20 포인트 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 최소한 24 포인트 감소.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체 집단에서 평균 WOMAC 기능 점수에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체 집단에서 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체 집단에서 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10 포인트 감소; 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; 또는 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 19 포인트 감소. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 개체 집단에서 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체 집단에서 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10 포인트 감소; 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 15 포인트 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 19 포인트 감소.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체 집단에서 평균 WOMAC 통증 점수에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체 집단에서 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체 집단에서 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 4 포인트 감소; 또는 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 5 포인트 감소.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 개체 집단에서 평균 WOMAC 통증 점수에서 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 개체 집단에서 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 개체 집단에서 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 4 포인트 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 5 포인트 감소.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 감소, 예를 들면, 예로서 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 10% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 20% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 30% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 40% 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 최소한 50% 감소를 유발한다.
일부 구체예에서, 일정한 파라미터의 값은 각 경우에, 가장 낮은 중앙값 (제로 미만)으로부터 가장 높은 중앙값 (제로 미만)까지의 범위로서 다음과 같다:
일부 구체예에서, WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 -35 내지 약 -75이다. 가령, WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 -35 내지 약 -60, 약 -35 내지 약 -50, 약 -38 내지 약 -73, 약 -40 내지 약 -75, 약 -40 내지 약 -70, 약 -40 내지 약 -60, 약 -40 내지 약 -50, 약 -50 내지 약 -75, 약 -55 내지 약 -70이다. 일부 구체예에서, WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 변화는 -38.6 내지 약 -73.4이다.
일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 전체 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -20이다. 가령, 위약과 비교하여 WOMAC 전체 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -15, 약 0 내지 약 -10, 약 0 내지 약 -5, 약 -5 내지 약 -15, 약 -5 내지 약 -10, 약 -10 내지 약 -15이다. 일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 전체 점수에서 변화는 0 내지 -14.7이다.
일부 구체예에서, WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 -5 내지 약 -20이다. 가령, WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 -5 내지 약 -15, 약 -5 내지 약 -10, 약 -7 내지 약 -20, 약 -7 내지 약 -15, 약 -10 내지 약 -20, 약 -10 내지 약 -15이다. 일부 구체예에서, WOMAC 통증 점수에서 기준선으로부터 변화는 -6.9 내지 약 -14.6이다.
일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 통증 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -5이다. 가령, 위약과 비교하여 WOMAC 통증 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -4, 약 0 내지 약 -3, 약 0 내지 약 -2, 약 0 내지 약 -1, 약 -1 내지 약 -5, 약 -1 내지 약 -4, 약 -1 내지 약 -3, 약 -1 내지 약 -2이다. 일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 통증 점수에서 변화는 약 -0.35 내지 약 -2.79이다.
일부 구체예에서, WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 -25 내지 약 -55이다. 가령, WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 -25 내지 약 -50, 약 -25 내지 약 -40, 약 -25 내지 약 -30, 약 -28 내지 약 -55, 약 -28 내지 약 -52, 약 -28 내지 약 -50, 약 -28 내지 약 -40, 약 -28 내지 약 -35, 약 -35 내지 약 -55, 약 -35 내지 약 -45, 약 -40 내지 약 -55이다. 일부 구체예에서, WOMAC 기능 점수에서 기준선으로부터 변화는 -28.0 내지 약 -52.0이다.
일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 기능 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -15이다. 가령, 위약과 비교하여 WOMAC 기능 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -11, 약 0 내지 약 -10, 약 0 내지 약 -5, 약 -1 내지 약 -15, 약 -1 내지 약 -11, 약 -1 내지 약 -5, 약 -5 내지 약 -15, 약 -5 내지 약 -10이다. 일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 기능 점수에서 변화는 -0.59 내지 -11.06이다.
일부 구체예에서, WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 0 내지 약 -15이다. 가령, WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 변화는 약 0 내지 약 -10, 약 1 내지 약 -5, 약 -3 내지 약 -15, 약 -3 내지 약 -10, 약 -3 내지 약 -7, 약 -5 내지 약 -15, 약 -5 내지 약 -10이다. 일부 구체예에서, WOMAC 경직 점수에서 기준선으로부터 변화는 -3.2 내지 -7.0이다.
일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 경직 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -5이다. 가령, 위약과 비교하여 WOMAC 경직 점수에서 변화는 약 0 내지 약 -4, 약 0 내지 약 -3, 약 0 내지 약 -2, 약 -1 내지 약 -5, 약 -1 내지 약 -4, 약 -1 내지 약 -3이다. 일부 구체예에서, 위약과 비교하여 WOMAC 경직 점수에서 변화는 -0.07 내지 -1.95이다.
일부 구체예에서, 내측 관절 공간 너비 (mm)에서 기준선으로부터 변화는 약 0 내지 약 +0.5이다. 가령, 내측 관절 공간 너비 (mm)에서 기준선으로부터 변화는 약 0 내지 약 +0.5, 약 0 내지 약 +0.4, 약 0 내지 약 +0.3, 약 0 내지 약 +0.2이다. 일부 구체예에서, 내측 관절 공간 너비 (mm)에서 기준선으로부터 변화는 0 내지 약 +0.1이다.
일부 구체예에서, 위약과 비교하여 내측 관절 공간 너비 (mm)에서 변화는 약 0 내지 약 +1이다. 가령, 위약과 비교하여 내측 관절 공간 너비 (mm)에서 변화는 약 0 내지 약 +0.7, 약 0 내지 약 +0.5, 약 0 내지 약 +0.4, 약 0 내지 약 +0.2, 약 +0.1 내지 약 +1, 약 +0.1 내지 약 +0.5, 약 +0.1 내지 약 +0.4이다. 일부 구체예에서, 위약과 비교하여 내측 관절 공간 너비 (mm)에서 변화는 +0.06 내지 +0.42이다.
이들 방법이 개체에서 WOMAC 전체 점수, 개체에서 WOMAC 기능 점수, 개체에서 WOMAC 통증 점수 및/또는 개체에서 WOMAC 경직 점수에서 감소를 유발하는 구체예 중에서 일부에서, 개체는 환자이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 관절 공간 너비에서 증가를 제공한다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 증가이다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 시점에서 증가이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 연골 두께에서 증가를 제공한다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 증가이다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 시점에서 증가이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 관절 공간 너비에서 증가를 제공한다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 증가이다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 시점에서 증가이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 주사 지점을 둘러싸는 관절에서 평균 연골 두께에서 증가를 제공한다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 증가이다. 일부 구체예에서, 증가는 본원에서 개시된 시점에서 증가이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 WOMAC 전체 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 WOMAC 기능 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 WOMAC 통증 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 WOMAC 경직 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 평균 WOMAC 전체 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 평균 WOMAC 기능 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 평균 WOMAC 통증 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 환자 개체군에서 관절내 주사에 적합하고, 여기서 상기 조성물은 평균 WOMAC 경직 점수에서 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 양 또는 백분율에서 감소이다. 일부 구체예에서, 감소는 본원에서 개시된 시점에서 감소이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 방법은 투여 이후에 12 주에 평균 의사 전체 사정에서 기준선으로부터 감소를 유발한다. 가령, 투여 이후에 12 주에 평균 의사 전체 사정에서 기준선으로부터 최소한 25 포인트의 감소; 또는 투여 이후에 12 주에 평균 의사 전체 사정에서 기준선으로부터 최소한 30 포인트 감소.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태는 연골세포 형성을 증가시킨다. 가령, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태는 인간 중간엽 줄기 세포에서 연골세포 형성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 연골세포 형성은 DMSO에 비하여 약 30 및 67-배 변화 사이에서 증가된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태는 MMP1, MMP3, MMP13, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 저해한다. 가령, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 및 다형체 형태는 TNFα 및 온코스타틴 M으로 처리된 연골세포에서 MMP1, MMP3, MMP13, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 저해한다.
채용될 수 있는 다른 계측은 매주 평균 통증 점수에 대한 매일 통증 VAS (시각 유사 척도); 위약과 대비하여 화학식 (I)의 화합물의 투여 후 이용된 통증 약제의 양의 척도인 NSAID 구제 약물치료 이용; 전체 건강을 고려하여, 환자에 의한 질환 심각도를 사정하는데 이용되는 5- 또는 6-포인트 채점 시스템인 환자 전체 사정; 치료를 받는 환자에서 낮은 뼈 질량을 검출하고 뼈 질량 요법의 효과를 모니터링하는데 이용될 수 있는 CT 스캐너에서 수행되는 빠른, 비침습성 뼈 무기질 밀도 (BMD) 시험인 골밀도에 대한 정량적 전산화 단층촬영술 (QCT); B-CTX (베타 CTX-I; (콜라겐 유형 I의 C 말단 텔로펩티드), P1NP (혈청 유형 1 프로콜라겐 (C 말단/N 말단)), COMP (연골 올리고머성 기질 단백질) 및 CTX-II (콜라겐 유형 II의 C 말단 텔로펩티드)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 말초로부터 생물마커; B-CTX, P1NP, COMP 및 CTX-II을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 관절 공간 유체에서 생물마커; 메니스커스 (아랫다리 (경골) 및 대퇴 (대퇴골) 사이에 무릎 관절에서 마찰을 분산시키는데 역할을 하는 섬유연골성 조직의 2개 패드, 여기서 가장 흔한 손상은 섬유 연골 스트립 중에서 하나 또는 그 이상의 파열 (찢어짐)이다) 및 윤활 관절에서 관절성 (유리) 연골 둘 모두에 대한 연골 품질 (섬유 대 유리질)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 연골의 조직병리학, 글리코사미노글리칸 (GAG; 윤활액 조직 및 유체의 주요 성분인 히알루론산 포함), 아그레칸 (관절면을 뒷받침하고, 따라서 이의 기능을 용이하게 할 수 있는 연골의 유체 가압에서 일정한 역할을 수행하는 큰 프로테오글리칸)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 아그레칸 분해는 연골 기능에 유해하고 골관절염성 연골에서 증강되어 아그레칸 고갈을 유발하고 연골 부식에 선행하는 응집체의 모든 성분의 개열, 그리고 유형 2 및 유형 10 콜라겐 함량 (관절 건강의 경우); 그리고 연골 필드의 가시적 등급 분류를 유발한다.
실시예
실시예 1: 다형체 스크린
다형체 스크린이 용해도, 다형성 및 열역학적 안정성을 결정하기 위해 화학식 (I)의 화합물에서 수행되었다.
A. 시작 고체 (형태 1 및 형태 1의 비화학양론적 수화물의 혼합물)의 분석
화학식 (I)의 시작 고체 화합물의 X선 분말 회절 (XRD), 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열 중량측정 분석 (TGA) 스캔은 시작 고체가 결정성 물질이고, 그리고 형태 I 및 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물의 혼합물이라는 것을 지시하였다. DSC 스캔 (도면 12B)에 따르면, 상기 고체는 50℃-100℃ 사이에 넓은 흡열값을 보여주었다; 이것은 또한, 284℃에서 예리한 발열값을 보여주었다; 그리고 상기 고체는 364℃에서 궁극적으로 용융되었다. TGA 스캔 (도면 12C)에 따르면, 100℃ 이전에 1.4% 중량 감소가 관찰되었다.
형태 1 및 형태 1의 비화학양론적 수화물의 혼합물의 용해도는 중량법에 의해 계측되었고, 그리고 상기 화합물이 DMF 및 DMSO를 제외하고 시험된 모든 용매에서 실온에서 및 50℃에서에서 낮은 용해도를 갖는다는 것을 지시하였다. 실온에서 및 50℃에서에서 용해도 데이터 시험으로부터 결과는 표 3에서 도시된다.
표 3. 시작 고체 (형태 1의 비화학양론적 수화물)의 용해도 데이터
용매 실온에서 용해도 (mg/mL) 50℃에서 용해도 (mg/mL)
아세톤 1 1
아세토니트릴 ~0 0
MeOH 1 1
톨루엔 1 1
EtOH 2 2
IPAc ~0 ~0
EA 1 1
MtBE ~0 ~0
IPA 2 5
MEK 1 1
MA ~0 ~0
n-프로판올 1 2
MIBK 1 1
n-부틸 아세트산염 ~0 ~0
물 1 1
헵탄 ~0 ~0
n-부탄올 1 2
DMSO 해당 없음 해당 없음
DMF 12 16
DCM 2 2
아세트산 ~0 3
다양한 용매에서 슬러리 실험이 수행되었다. 대략 30-80 mg의 시작 고체 (중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물)는 실온에서 및 50℃에서 5 일 동안 39가지의 상이한 용매 (순수한 및 이성분 용매; 유기 용매/물 (V/V)의 비율은 95%/5%이었다)에서 슬러리화되었다. 3개의 용매화합물, 1개의 비화학양론적 수화물, 그리고 11개의 비-용매화된 형태가 확인되었다. 특정 형태 뒤에 "*", 예를 들면, 형태 2*는 상기 형태가 경미한 차이가 있는 유사한 XRD 스캔을 갖고 동일한 부류에 속하는 것으로 고려되었다는 것을 지시한다. 일반적으로, 확인된 형태는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 스캔에서 복수의 흡열값/발열값을 보여주었다; 형태 9는 단일 흡열값을 보여주었다. 습성 및 건성 표본 둘 모두의 XRD가 스캔되었다 (도면 12A (건성 표본)). 데이터는 아래 표 4 및 5에서 도시된다.
표 4. 실온에서 슬러리 실험의 결과
용매 결정형 (습성/건성) 용매 결정형 (습성/건성)
아세톤 용매화합물 1 형태 2 아세톤/물 용매화합물 2 형태 4**
아세토니트릴 형태 2 형태 1 아세토니트릴/물 형태 12 형태 1
MeOH 형태 13 형태 1 MeOH/물 형태 12 형태 1
톨루엔 형태 1 형태 2* 톨루엔/물 형태 13 형태 1
EtOH 형태 2* 형태 3 EtOH/물 용매화합물 3 형태 2
IPAc 형태 3 형태 4 IPAc/물 형태 12 형태 1
EA 형태 4* 형태 5 EA/물 형태 12 형태 1
MtBE 형태 5* 형태 6 MtBE/물 형태 12 형태 1
IPA 형태 6 형태 7 IPA/물 형태 6 형태 6
MEK 형태 7 형태 4 MEK/물 형태 7 형태 7
MA 형태 4 형태 4* MA/물 형태 13 형태 1
n-프로판올 형태 4* 형태 8 n-프로판올/물 형태 2** 형태 2**
MIBK 형태 8 형태 3 MIBK/물 형태 12 형태 1
n-부틸 아세트산염 형태 3* 형태 1 n-부틸 아세트산염/물 형태 13 형태 12
물 형태 13 형태 1 헵탄/물 형태 13 형태 12
헵탄 형태 1 형태 9 n-부탄올/물 형태 13 형태 13
n-부탄올 형태 9 형태 10 DMSO/물 무정형 형태 10
DMSO 무정형 형태 11 DMF/물 형태 11 형태 11
DMF 형태 11 형태 1 DCM/물 형태 13 형태 1
DCM 형태 1 형태 2
표 5. 50℃에서 슬러리 실험의 결과
용매 결정형 (습성/건성) 용매 결정형 (습성/건성)
아세톤 용매화합물 2 형태 4** 아세톤/물 형태 4** 형태 4**
아세토니트릴 형태 2* 형태 2 아세토니트릴/물 형태 13 형태 13
MeOH 형태 1 형태 1 MeOH/물 형태 13 형태 13
톨루엔 형태 1 형태 1 톨루엔/물 형태 13 형태 13
EtOH 형태 2* 형태 2* EtOH/물 형태 9 형태 9
IPAc 형태 9 형태 9 IPAc/물 형태 13 형태 13
EA 형태 4* 형태 4 EA/물 형태 4* 형태 4*
MtBE 형태 5* 형태 4 MtBE/물 형태 13 형태 13
IPA 형태 6 형태 6 IPA/물 형태 6 형태 6
MEK 형태 7 형태 7 MEK/물 형태 7 형태 7
MA 형태 4 형태 4 MA/물 형태 12 형태 4
n-프로판올 형태 4 형태 4** n-프로판올/물 형태 9 형태 9
MIBK 형태 8 형태 8 MIBK/물 형태 13 형태 1
n-부틸 아세트산염 형태 9 형태 9 n-부틸 아세트산염/물 형태 13 형태 1
물 형태 13 형태 13 헵탄/물 형태 13 형태 1
헵탄 형태 13 형태 13 n-부탄올/물 형태 13 형태 1
n-부탄올 형태 9 형태 9 DMSO/물 무정형 형태 10
DMSO 무정형 형태 10* DMF/물 형태 11 형태 11
DMF 형태 11 형태 11* DCM/물 형태 13 형태 1
DCM 형태 13 형태 13
슬러리 실험은 습성 표본으로부터 3개의 용매화된 형태 (용매화합물 1, 2 및 3); 2개의 형태 1의 비화학양론적 수화물 (형태 12 및 13); 그리고 11개의 비-용매화된 형태 (형태 1-11)를 확인하였다. 일부 경우에, 경미한 차이가 있는 유사한 XRD 스캔이 획득되었다. 이들은 동일한 부류 (가령, 동일한 형태)의 부분인 것으로 고려되었다. 가령, 형태 2 및 형태 2*의 XRD 스캔은 유사하고 동일한 부류에 속하는 것으로 고려되었다. 용매화된 형태는 습성 표본 분석으로부터 획득되었다; 건조시킨 후, 표본은 상이한 XRD를 지시하였다.
용매화합물 1은 실온에서 아세톤으로부터 획득되었고, 그리고 건조시킨 후, 낮은 결정도 고체가 산출되었다. 용매화합물 2는 아세톤 (실온에서) 및 아세톤/물 (실온에서)으로부터 획득되었고, 그리고 건조시킨 후, 형태 4**가 산출되었다. 용매화합물 3은 실온에서 EtOH/물로부터 획득되었고, 그리고 건조시킨 후, 형태 2가 산출되었다.
B. 형태 1
형태 1을 산출한 실험은 아래 표 6에서 도시된다. 형태 1은 일반적으로, 형태 13 또는 형태 12의 건조로부터 획득되었다. 형태 1은 탈수된 수화물로서 고려될 수 있다. 많은 이성분 용매 (5% 물 포함)에서 재슬러리는 형태 1을 산출하였다. 잔여 고체의 순도는 98.9%이었다. 형태 1 (1개의 표본) 고체의 KF는 5.8%이엇다; 형태 1 고체의 잔여 MeOH는 0.01%이었다. 완전히 건조된 형태 1 고체의 TGA 스캔이 수행되었다 (도면 1C). 0.33% 중량 감소가 100℃ 이전에 관찰되었다.
형태 1은 XRD 스캔에서 예리한 결정성 피크를 보여주었다 (도면 1A). 형태 1의 XRD 피크는 아래 표 7에서 도시된다. DSC 스캔에 (도면 1B) 따르면, 상기 고체는 50-100℃ 사이에 넓은 흡열값을 보여주었다; 이것은 281℃에서 예리한 발열값을 보여주었다; 그리고 융점은 363℃이었다.
형태 1 고체는 진공 하에 하룻밤 동안 75℃에서 건조되었고, 그리고 XRD, DSC 및 TGA 스캔이 수행되었다. 첫 번째 및 두 번째 XRD 스캔의 비교 (75℃에서 진공 하에 하룻밤 동안 건조 후)는 변화 없음을 보여주었다. 하지만, DSC 스캔은 흡열값의 부재를 지시하였다. DSC 스캔에서 초기 피크의 상실은 XRD 흔적에 대한 효과가 없었는데, 이것은 DSC 스캔에서 50-100℃ 사이에 넓은 흡열값이 유리 용매에 기인한다는 것을 보여주었다.
형태 1 고체는 DSC 챔버에서 305℃ (280℃ 주변에 흡열값/발열값의 범위를 넘어)로 가열되고, 그리고 이후, XRD에 의해 스캔되었다. 첫 번째 및 세 번째 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 305℃로 가열한 후, 형태 1은 형태 9로 전환되었다는 것을 보여준다. 280℃ 주변에 흡열값/발열값은 용융/결정화 사건에 기인할지도 모르는 것으로 결론될 수 있다.
형태 1은 40~50%를 초과하는 RH에서, 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물 (가령, 형태 13)로 전환되는 경향이 있었다. 상기 수화물은 30% RH 미만에서 물을 상실하였다. 형태 1은 공기에 노출될 때, 형태 13으로 전환된다.
형태 1 고체의 동적 증기 흡착 (DVS) 스캔은 90% RH에서 17% 수분 흡수를 보여주었다 (도면 1D). XRD 데이터는 DVS 시험에서 이용된 고체가 DVS 시험의 시작 전 수화물 형태로 전환된다는 것을 지시하였다. 하지만, 0% RH에서, 물은 상실되었는데, 이것은 아마도 상기 고체가 형태 1이라는 것을 지시하였다.
표 6. 형태 1을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 1 MeOH RT 형태 13 형태 1
MeOH 50℃ 형태 1 형태 1
톨루엔 RT 형태 1 형태 1
톨루엔 50℃ 형태 1 형태 1
물 RT 형태 13 형태 1
헵탄 RT 형태 1 형태 1
DCM RT 형태 1 형태 1
아세토니트릴/물 RT 형태 12 형태 1
MeOH/물 RT 형태 12 형태 1
톨루엔/물 RT 형태 13 형태 1
IPAc/물 RT 형태 13 형태 1
EA/물 RT 형태 12 형태 1
MtBE/물 RT 형태 12 형태 1
MA/물 RT 형태 13 형태 1
MIBK/물 RT 형태 12 형태 1
MIBK/물 50℃ 형태 13 형태 1
DCM/물 RT 형태 13 형태 1
DCM/물 50℃ 형태 13 형태 1
n-부틸 아세트산염/물 50℃ 형태 13 형태 1
헵탄/물 50℃ 형태 13 형태 1
n-부탄올/물 50℃ 형태 13 형태 1
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 7. 형태 1의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
5.778 15.2835 57 97 28.3 1765 18.5 0.309
6.801 12.9871 19 343 100 8306 87.1 0.412
9.26 9.5427 20 178 51.9 3884 40.7 0.371
12.421 7.1203 30 231 67.3 4862 51 0.358
13.919 6.357 35 147 42.9 3668 38.5 0.424
14.501 6.1033 40 133 38.8 3439 36.1 0.44
16.5 5.3681 47 196 57.1 4286 44.9 0.372
17.26 5.1333 53 46 13.4 560 5.9 0.207
18.52 4.7868 68 342 99.7 9539 100 0.474
19.161 4.6282 54 215 62.7 4130 43.3 0.327
20.302 4.3706 49 133 38.8 2823 29.6 0.361
20.619 4.304 43 80 23.3 2047 21.5 0.435
23.056 3.8543 41 38 11.1 765 8 0.342
24.642 3.6098 33 175 51 7235 75.8 0.703
25.302 3.5171 86 80 23.3 2345 24.6 0.498
26.1 3.4113 83 69 20.1 1545 16.2 0.381
27.46 3.2453 52 46 13.4 872 9.1 0.322
28.739 3.1038 39 84 24.5 2146 22.5 0.434
30.444 2.9337 34 32 9.3 1080 11.3 0.54
33.302 2.6882 30 27 7.9 683 7.2 0.405
C. 형태2, 2* 및 2***
2, 2* 및 2** 형태를 산출한 실험은 아래 표 8에서 도시된다. 형태 2, 2* 및 2**의 XRD 스캔이 수행되었다 (도면 2A, 2D 및 2G는 각각, 형태 2, 2* 및 2**의 XRD 스캔을 보여준다). 형태 2 및 2*의 XRD 피크는 각각, 아래 표 9 및 10에서 도시된다. DSC 스캔이 또한 수행되었다 (도면 2B, 2E 및 2H는 각각, 형태 2, 2* 및 2**의 DSC 스캔을 보여준다). DSC 스캔에 따르면, 형태 2, 2* 및 2**는 각각, 50℃-100℃ 사이에 넓은 흡열값, 그리고 363℃에서 용융 전 복수의 흡열값 및 발열값을 보여주었다. 100℃ 이전에 넓은 흡열값은 상기 고체에서 물/용매의 봉쇄에 기인할 수 있다. 형태 2는 아세토니트릴로부터 획득되었다; 형태 2*는 에탄올로부터 획득되었다; 형태 2**는 n-프로판올/5% 물로부터 획득되었다.
형태 2의 TGA 스캔 (도면 2C)은 116℃ 이전에 2.7% 중량 감소를 보여주었다. 도면 2F는 형태 2*의 TGA 스캔을 보여준다.
형태 2의 PLM 사진이 촬영되었는데, 이것은 이러한 고체의 입자 크기가 대략 50um이라는 것을 지시하였다.
형태 2 고체는 DSC 기계에서 90℃ (50-100℃ 사이에 넓은 흡열값의 범위를 넘어); 270℃ (240℃ 주변에 흡열값/발열값의 범위를 넘어); 그리고 최종적으로 330℃ (330℃ 주변에 발열값의 범위를 넘어)로 가열되었다. 잔여 고체는 XRD에 의해 분석되었다. 첫 번째와 두 번째 XRD 및 DSC 스캔에 따르면, 상기 형태는 90℃로 가열 전후에 변하지 않았다. 50-100℃ 사이에 넓은 흡열값은 유리 용매 또는 수화물일지도 모른다. 첫 번째와 세 번째 XRD 및 DSC 스캔에 따르면, 형태 2 표본을 270℃로 가열한 후, 상기 고체는 낮은 결정성 고체로 전환되었다. 첫 번째 및 네 번째 XRD 및 DSC 스캔에 따르면, 표본을 330℃로 가열한 후, 상기 고체는 형태 9로 전환되었다. 따라서, 290℃ 주변에 발열값은 재결정화 사건이었다. XRD 및 DSC 오버레이에 따르면, 형태 2*의 행동은 형태 2와 유사하였다.
형태 2 및 2*에서 잔여 아세토니트릴 및 EtOH는 검출되지 않았다.
표 8. 형태 2, 2* 및 2**를 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 2 아세토니트릴 RT 형태 2 형태 2
아세토니트릴 50℃ 형태 2* 형태 2
EtOH/물 RT 용매화합물 3 형태 2
형태 2* EtOH RT 형태 2* 형태 2*
EtOH 50℃ 형태 2* 형태 2*
아세토니트릴 50℃ 형태 2* 형태 2
형태 2** n-프로판올/물 RT 형태 2** 형태 2**
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 9. 형태 2의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
7.021 12.5802 164 2202 54.1 36151 38.2 0.279
8.298 10.6462 156 194 4.8 2332 2.5 0.204
10.399 8.5 193 397 9.8 6246 6.6 0.267
11.258 7.8531 206 151 3.7 1407 1.5 0.158
12.239 7.2259 181 287 7 5980 6.3 0.354
14.1 6.2759 186 648 15.9 14147 15 0.371
14.597 6.0632 195 182 4.5 7983 8.4 0.746
16.18 5.4734 235 201 4.9 4033 4.3 0.341
16.561 5.3484 251 280 6.9 8382 8.9 0.509
17.033 5.2013 288 160 3.9 1810 1.9 0.192
17.639 5.0238 295 366 9 3542 3.7 0.165
18.878 4.6968 316 1210 29.7 29303 31 0.412
19.22 4.614 333 585 14.4 21169 22.4 0.615
19.863 4.4662 340 95 2.3 437 0.5 0.078
20.411 4.3474 385 86 2.1 671 0.7 0.133
21.48 4.1335 532 1944 47.8 61345 64.8 0.536
22.04 4.0297 647 4071 100 94605 100 0.395
23.036 3.8576 634 142 3.5 1478 1.6 0.177
24.24 3.6686 497 1688 41.5 28976 30.6 0.292
25.561 3.482 422 120 2.9 2545 2.7 0.361
25.918 3.4349 365 271 6.7 11426 12.1 0.717
26.379 3.3759 349 497 12.2 15133 16 0.518
26.739 3.3313 387 181 4.4 2845 3 0.267
27.979 3.1863 297 235 5.8 4050 4.3 0.293
29.043 3.072 338 347 8.5 4584 4.8 0.225
29.661 3.0094 321 310 7.6 7879 8.3 0.432
30.204 2.9565 355 135 3.3 1501 1.6 0.189
31.58 2.8308 232 206 5.1 3991 4.2 0.329
32.602 2.7443 193 63 1.5 1129 1.2 0.305
표 10. 형태 2*의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
4.859 18.1701 127 87 1.2 1714 1.9 0.335
7.119 12.4067 148 3587 48.4 44853 50.4 0.213
8.321 10.6166 149 407 5.5 4871 5.5 0.203
10.439 8.4669 186 1184 16 13629 15.3 0.196
11.319 7.8109 190 413 5.6 4673 5.3 0.192
12.3 7.1899 179 1010 13.6 13220 14.9 0.223
12.803 6.9089 182 140 1.9 1587 1.8 0.193
14.121 6.2667 179 1966 26.5 27290 30.7 0.236
14.559 6.0791 199 169 2.3 4381 4.9 0.441
16.236 5.4546 244 436 5.9 5696 6.4 0.222
16.62 5.3297 271 674 9.1 7919 8.9 0.2
17.059 5.1935 313 629 8.5 6279 7.1 0.17
17.699 5.0071 303 1094 14.7 12619 14.2 0.196
18.858 4.7018 359 2334 31.5 31734 35.7 0.231
19.321 4.5903 325 1650 22.2 28313 31.8 0.292
19.823 4.4751 412 127 1.7 582 0.7 0.078
20.321 4.3665 327 333 4.5 3361 3.8 0.172
21.479 4.1336 451 3245 43.8 56365 63.3 0.295
22.119 4.0154 612 7417 100 89000 100 0.204
22.782 3.9 536 327 4.4 11890 13.4 0.618
23.098 3.8475 466 638 8.6 11127 12.5 0.296
24.3 3.6597 361 4873 65.7 61170 68.7 0.213
25.599 3.4769 487 475 6.4 7278 8.2 0.26
25.88 3.4399 541 562 7.6 10968 12.3 0.332
26.361 3.3782 372 1289 17.4 20859 23.4 0.275
26.739 3.3312 266 660 8.9 13196 14.8 0.34
27.938 3.1909 284 560 7.6 9888 11.1 0.3
28.641 3.1142 319 210 2.8 2324 2.6 0.188
29.398 3.0357 357 100 1.3 2376 2.7 0.404
29.779 2.9977 295 708 9.5 13168 14.8 0.316
30.3 2.9473 283 451 6.1 6600 7.4 0.249
31.658 2.8239 239 667 9 9228 10.4 0.235
32.519 2.7511 221 191 2.6 2896 3.3 0.258
33.903 2.6419 213 72 1 876 1 0.207
34.82 2.5744 229 110 1.5 3822 4.3 0.591
35.504 2.5264 230 97 1.3 3876 4.4 0.679
D. 형태 3
형태 3을 산출한 실험은 아래 표 11에서 도시된다. 형태 3의 XRD 및 DSC 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 3A 및 3B). 아래 표 12는 형태 3의 XRD 피크를 보여준다. 형태 3의 DSC 스캔으로부터 복수 발열값 및 흡열값이 관찰되었다.
형태 3의 TGA 스캔 (도면 3C)이 취해지고, 그리고 81℃ 이전에 상기 고체의 1.6% 중량 감소, 그 이후에 81℃ 및 169℃ 사이에 1.7% 중량 감소를 보여주었다.
형태 3은 실온에서 IPAc로부터 획득되었고, 반면 형태 3*은 n-부틸 아세트산염에서 재슬러리로부터 획득되었다.
표 11. 형태 3 및 형태 3*을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 3 IPAc RT 형태 3 형태 3
n-부틸 아세트산염 RT 형태 3* 형태 3
형태 3* n-부틸 아세트산염 RT 형태 3* 형태 3
표 12. 형태 3의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
5.024 17.5739 231 87 4.4 845 1.9 0.165
6.34 13.9294 368 1030 52.5 12361 27.5 0.204
7.219 12.2357 182 1962 100 36491 81.1 0.316
8.441 10.4665 188 159 8.1 3261 7.2 0.349
9.237 9.5659 207 320 16.3 3365 7.5 0.179
10.561 8.37 240 278 14.2 6270 13.9 0.383
10.998 8.0381 217 849 43.3 17119 38.1 0.343
11.46 7.715 256 87 4.4 662 1.5 0.129
12.439 7.11 215 311 15.9 6502 14.5 0.355
12.865 6.8756 209 92 4.7 1599 3.6 0.295
14.22 6.2233 231 522 26.6 12265 27.3 0.399
15.524 5.7034 273 311 15.9 2957 6.6 0.162
16.021 5.5276 309 218 11.1 2669 5.9 0.208
16.78 5.2792 368 330 16.8 3780 8.4 0.195
17.181 5.1567 384 99 5 2614 5.8 0.449
17.782 4.9837 428 496 25.3 6264 13.9 0.215
18.381 4.8227 509 551 28.1 5102 11.3 0.157
19.02 4.6622 447 589 30 20513 45.6 0.592
19.758 4.4896 487 423 21.6 14362 31.9 0.577
20.8 4.267 520 214 10.9 1518 3.4 0.121
21.19 4.1893 408 418 21.3 4581 10.2 0.186
21.6 4.1107 553 1017 51.8 41986 93.3 0.702
22.181 4.0044 662 1736 88.5 44981 100 0.44
23.185 3.8333 508 259 13.2 3327 7.4 0.218
24.44 3.6392 467 1441 73.4 29510 65.6 0.348
25.198 3.5313 551 232 11.8 1362 3 0.1
25.618 3.4745 557 79 4 365 0.8 0.079
26.103 3.4109 512 180 9.2 7374 16.4 0.696
26.479 3.3634 475 306 15.6 11652 25.9 0.647
27.3 3.264 455 133 6.8 1016 2.3 0.13
28.04 3.1796 378 93 4.7 1485 3.3 0.271
28.82 3.0953 372 201 10.2 3455 7.7 0.292
29.258 3.0499 362 76 3.9 2580 5.7 0.577
29.88 2.9878 334 191 9.7 4011 8.9 0.357
31.802 2.8115 251 205 10.4 4094 9.1 0.34
32.62 2.7429 231 87 4.4 1109 2.5 0.217
32.943 2.7167 215 52 2.7 1107 2.5 0.362
33.961 2.6375 217 101 5.1 1686 3.7 0.284
E. 형태 4
형태 4, 4* 및 4**를 산출한 실험은 아래 표 13에서 도시된다. 형태 4, 4* 및 4**의 XRD가 취해졌다 (각각, 도면 4A, 4D 및 4G). 아래 표 14 및 15는 각각, 형태 4 및 형태 4*의 XRD 피크를 보여준다. 형태 4, 4* 및 4**의 DSC 스캔 또한 수행되었다 (각각, 도면 4B, 4E 및 4H). DSC 스캔에 따르면, 형태 4는 50℃-100℃ 사이에 넓은 흡열값, 그 이후에 복수의 흡열값/발열값을 보여주고, 그리고 이후, 대략 367℃에서 용융되었다. 형태 4* 및 4**는 형태 4와 유사한 DSC 패턴을 보여주었다.
형태 4, 형태 4* 및 형태 4**의 TGA 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 4C, 4F 및 4I). 형태 4의 경우에, 200℃ 이전에 8.3% 중량 감소가 있었다; 형태 4*의 경우에, 102℃ 이전에 4.4% 중량 감소, 그 이후에 102℃ 및 250℃ 사이에 0.5% 중량 감소가 있었다; 그리고 형태 4**의 경우에, 3 시기의 중량 감소가 있었는데, 이들은 각각, 2.8%, 1.9% 및 1.3%이었다.
이들 고체 형태는 메틸 아세트산염, n-프로판올, MIBK, MtBE, 에틸 아세트산염, 아세톤/물 및 에틸 아세트산염/물로부터 획득되었다.
표 13. 형태 4, 4* 및 4**를 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 4 EA RT 형태 4* 형태 4
EA 50℃ 형태 4* 형태 4
MA RT 형태 4 형태 4
MA 50℃ 형태 4 형태 4
MA/물 50℃ 형태 12 형태 4
MtBE 50℃ 형태 5* 형태 4
n-프로판올 RT 형태 4 형태 4*
형태 4* EA RT 형태 4* 형태 4*
EA 50℃ 형태 4* 형태 4
EA/물 50℃ 형태 4* 형태 4*
n-프로판올 RT 형태 4 형태 4*
형태 4** 아세톤/물 RT 용매화합물 2 형태 4**
아세톤 50℃ 용매화합물 2 형태 4**
n-프로판올 50℃ 형태 4 형태 4**
아세톤/물 50℃ 형태 4** 형태 4**
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 14. 형태 4의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
3.433 25.7129 197 48 1 697 0.7 0.247
7.019 12.5829 222 3897 77.3 66968 69.4 0.292
8.659 10.203 242 448 8.9 8198 8.5 0.311
8.98 9.8395 223 219 4.3 7649 7.9 0.594
9.64 9.1672 251 516 10.2 6969 7.2 0.23
10.917 8.0978 210 77 1.5 1041 1.1 0.23
12.339 7.1673 220 465 9.2 9572 9.9 0.35
13.82 6.4023 268 501 9.9 11493 11.9 0.39
14.278 6.1981 271 192 3.8 7288 7.6 0.645
14.923 5.9314 288 172 3.4 1636 1.7 0.162
16.462 5.3804 310 329 6.5 3066 3.2 0.158
17.041 5.199 375 105 2.1 942 1 0.153
17.638 5.0241 435 1073 21.3 13511 14 0.214
18.281 4.8488 487 772 15.3 9782 10.1 0.215
19.52 4.5437 504 1590 31.5 31949 33.1 0.342
21.759 4.081 677 5040 100 96504 100 0.326
23.22 3.8275 693 1457 28.9 28109 29.1 0.328
25.12 3.5421 710 3091 61.3 69330 71.8 0.381
25.76 3.4556 455 827 16.4 22029 22.8 0.453
27.221 3.2733 419 180 3.6 2915 3 0.275
28.638 3.1145 409 210 4.2 4338 4.5 0.351
29.259 3.0498 461 568 11.3 11998 12.4 0.359
30.137 2.9629 409 149 3 1946 2 0.222
31.817 2.8102 253 110 2.2 4034 4.2 0.623
32.319 2.7677 245 137 2.7 3829 4 0.475
표 15. 형태 4*의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
4.981 17.7282 270 684 15.8 12231 12.6 0.304
7.22 12.2329 244 3416 79 65744 67.8 0.327
8.459 10.4447 202 335 7.7 4814 5 0.244
10.56 8.3707 219 629 14.5 10739 11.1 0.29
11.42 7.7419 240 203 4.7 2908 3 0.244
12.42 7.1209 221 614 14.2 11445 11.8 0.317
13.019 6.7947 238 59 1.4 423 0.4 0.122
14.26 6.2057 227 1052 24.3 20787 21.4 0.336
16.318 5.4274 409 85 2 665 0.7 0.133
16.722 5.2973 332 496 11.5 8980 9.3 0.308
17.199 5.1515 393 226 5.2 3448 3.6 0.259
17.82 4.9733 402 725 16.8 8502 8.8 0.199
18.98 4.672 432 1352 31.3 36895 38.1 0.464
19.44 4.5623 439 990 22.9 28546 29.4 0.49
20.46 4.3371 444 119 2.8 1163 1.2 0.166
21.58 4.1144 458 1982 45.8 71568 73.8 0.614
22.22 3.9974 837 4325 100 96937 100 0.381
23.16 3.8373 758 114 2.6 1085 1.1 0.162
24.42 3.6421 522 2466 57 48977 50.5 0.338
25.679 3.4663 590 252 5.8 5211 5.4 0.352
26.5 3.3607 470 671 15.5 23177 23.9 0.587
26.95 3.3056 356 313 7.2 3645 3.8 0.198
28.118 3.1709 385 255 5.9 5045 5.2 0.336
29.9 2.9858 360 383 8.9 13112 13.5 0.582
30.421 2.9359 346 239 5.5 5602 5.8 0.398
31.779 2.8134 293 336 7.8 5905 6.1 0.299
32.618 2.743 267 124 2.9 1934 2 0.265
F. 형태 5 및 5*
형태 5 및 5*를 산출한 실험은 아래 표 16에서 도시된다. 형태 5 및 5*의 XRD 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 5A 및 5D). 형태 5의 XRD 피크는 아래 표 17에서 도시된다. 형태 5의 DSC 스캔이 또한 수행되고 50℃-100℃ 사이에 넓은 흡열값, 그리고 363℃에서 용융 전 복수의 흡열값 및 발열값을 보여주었다 (도면 5B).
형태 5 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전에 3.1% 중량 감소, 그 이후에 100℃ 및 250℃ 사이에 1.7% 중량 감소를 보여주었다 (도면 5C).
형태 5 및 5*는 실온에서 및 50℃에서 MtBE에서 슬러리 형태 12로부터 획득되었다. 습성 고체는 형태 5*를 보여주었고, 반면 건성 고체는 형태 5를 지시하였다.
표 16. 형태 5 및 5*를 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 5 MtBE RT 형태 5* 형태 5
형태 5* MtBE RT 형태 5* 형태 5
MtBE 50℃ 형태 5* 형태 4
표 17. 형태 5의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
5.098 17.3185 260 155 2.4 2464 2.1 0.27
6.38 13.8428 256 1778 27.7 34733 29.6 0.332
7.28 12.1332 214 3964 61.6 78158 66.5 0.335
8.518 10.3715 234 241 3.7 3170 2.7 0.224
9.24 9.5627 227 472 7.3 6614 5.6 0.238
10.639 8.3083 266 765 11.9 20508 17.5 0.456
11.019 8.0226 242 1596 24.8 37620 32 0.401
11.483 7.6998 398 133 2.1 949 0.8 0.121
12.44 7.1091 246 584 9.1 11910 10.1 0.347
12.94 6.8358 249 152 2.4 4189 3.6 0.469
14.301 6.1883 279 1114 17.3 22226 18.9 0.339
14.839 5.9648 300 167 2.6 5989 5.1 0.61
15.581 5.6827 404 376 5.8 4045 3.4 0.183
16.08 5.5073 452 459 7.1 9013 7.7 0.334
16.357 5.4146 509 260 4 11967 10.2 0.782
16.839 5.2606 521 473 7.4 7195 6.1 0.259
17.254 5.1351 550 258 4 4373 3.7 0.288
17.839 4.968 562 414 6.4 4207 3.6 0.173
18.439 4.8078 667 590 9.2 5946 5.1 0.171
19.059 4.6527 616 1603 24.9 35964 30.6 0.381
19.5 4.5486 671 1163 18.1 30384 25.9 0.444
20.882 4.2506 850 305 4.7 2860 2.4 0.159
21.679 4.0959 935 2272 35.3 66194 56.4 0.495
22.28 3.9867 1083 6430 100 117449 100 0.311
23.221 3.8273 856 564 8.8 9429 8 0.284
24.461 3.6361 697 4250 66.1 74709 63.6 0.299
25.276 3.5206 726 170 2.6 1349 1.1 0.135
26.081 3.4137 756 442 6.9 17518 14.9 0.674
26.52 3.3582 689 1014 15.8 34615 29.5 0.58
28.139 3.1686 528 306 4.8 4846 4.1 0.269
28.821 3.0952 533 463 7.2 7067 6 0.259
29.94 2.9819 499 755 11.7 15565 13.3 0.35
30.458 2.9324 435 467 7.3 9861 8.4 0.359
31.86 2.8065 343 648 10.1 13697 11.7 0.359
32.642 2.741 314 125 1.9 2403 2 0.327
34.002 2.6344 298 123 1.9 1956 1.7 0.27
G. 형태 6
형태 6을 산출한 실험은 아래 표 18에서 도시된다. 형태 6의 XRD 및 DSC 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 6A 및 6B). DSC 스캔에 따르면, 상기 고체는 250℃에서 작은 발열값 및 358℃에서 예리한 용융 흡열값을 보여주었다.
형태 6은 실온에서 및 50℃에서 IPA 및 IPA/5% 물에서 시작 물질을 슬러리화함으로써 획득되었다.
표 18. 형태 6을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 6 IPA RT 형태 6 형태 6
IPA 50℃ 형태 6 형태 6
IPA/물 RT 형태 6 형태 6
IPA/물 50℃ 형태 6 형태 6
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
H. 형태 7
형태 7을 산출한 실험은 아래 표 19에서 도시된다. 형태 7의 XRD 및 DSC 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 7A 및 7B). 형태 7의 XRD 피크는 아래 표 20에서 도시된다. DSC 스캔에 따르면, 상기 고체는 227℃ 및 299℃에서 2가지 발열값, 그 이후에 365℃에서 용융 흡열값을 보여주었다. 형태 7은 XRD에서 낮은 정도의 결정도를 보여주었다. DSC 스캔에서 이중 발열값은 XRD 스캔에서 관찰된 낮은 결정도와 연관될 수 있다.
형태 7 고체의 TGA 스캔은 200℃ 이전에 12% 중량 감소를 보여주었다 (도면 7C).
형태 7은 실온에서 및 50℃에서 MEK 및 MEK/5% 물로부터 획득되었다.
표 19. 형태 7을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 7 MEK RT 형태 7 형태 7
MEK 50℃ 형태 7 형태 7
MEK/물 RT 형태 7 형태 7
MEK/물 50℃ 형태 7 형태 7
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 20. 형태 7의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
4.94 17.8745 362 1384 23.3 50829 29.2 0.624
7.06 12.5111 286 3171 53.3 69159 39.8 0.371
8.759 10.0876 370 628 10.6 9606 5.5 0.26
9.9 8.9272 429 537 9 11110 6.4 0.352
10.881 8.1241 546 879 14.8 16425 9.4 0.318
11.84 7.4681 588 413 6.9 7187 4.1 0.296
12.997 6.8061 463 135 2.3 1351 0.8 0.17
14.404 6.1442 604 126 2.1 3331 1.9 0.449
15.1 5.8626 791 596 10 8819 5.1 0.252
15.92 5.5622 792 593 10 24460 14.1 0.701
16.581 5.3421 739 641 10.8 14919 8.6 0.396
18.5 4.7919 1066 1555 26.1 43174 24.8 0.472
19.4 4.5717 1087 930 15.6 17521 10.1 0.32
20.382 4.3535 1178 154 2.6 867 0.5 0.096
21.56 4.1183 1424 5949 100 173972 100 0.497
22.098 4.0192 1830 692 11.6 17678 10.2 0.434
23.22 3.8275 1749 1971 33.1 42151 24.2 0.364
24.203 3.6743 1776 351 5.9 11935 6.9 0.578
24.884 3.5751 1658 271 4.6 2378 1.4 0.149
25.759 3.4556 1416 492 8.3 19894 11.4 0.687
26.3 3.3858 1335 499 8.4 23631 13.6 0.805
27.34 3.2594 1192 307 5.2 4494 2.6 0.249
28.641 3.1142 1004 382 6.4 18030 10.4 0.802
29.078 3.0684 979 324 5.4 14234 8.2 0.747
30.28 2.9492 759 711 12 16004 9.2 0.383
31.985 2.7959 551 111 1.9 4816 2.8 0.738
33.402 2.6804 509 102 1.7 2060 1.2 0.343
34.24 2.6167 474 92 1.5 1901 1.1 0.351
I. 형태 8
형태 8을 산출한 실험은 아래 표 21에서 도시된다. 형태 8의 XRD 및 DSC 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 8A 및 8B). 형태 8의 XRD 피크는 아래 표 22에서 도시된다. DSC 스캔에 따르면, 상기 고체는 205℃ 및 231℃에서 2가지 흡열값, 그 이후에 279℃에서 발열값, 그 이후에 362℃에서 용융 흡열값을 보여주었다. 형태 8은 XRD 스캔에서 낮은 정도의 결정도를 보여주었다. DSC 스캔에서 이중 발열값은 XRD에서 목격된 낮은 결정도를 확증할 수 있다 (낮은 결정성 물질은 더욱 높은 결정도 고체로 전환된다).
형태 8의 TGA 스캔은 190℃ 이전에 4.2% 중량 감소, 그 이후에 190℃ 및 261℃ 사이에 3.9% 중량 감소를 보여주었다 (도면 8C).
형태 8은 실온에서 및 50℃에서 MIBK로부터 획득되었다. MIBK/5% 물 재슬러리는 동일한 형태를 생산하지 않는다.
표 21. 형태 8을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 8 MIBK RT 형태 8 형태 8
MIBK 50℃ 형태 8 형태 8
표 22. 형태 8의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 구역 I% FWHM
6.88 12.8368 318 2815 80.8 71578 51.7 0.432
10.699 8.2619 380 70 2 722 0.5 0.175
11.48 7.7016 344 466 13.4 9513 6.9 0.347
12.66 6.9866 348 136 3.9 1759 1.3 0.22
14.16 6.2496 435 166 4.8 3298 2.4 0.338
15.259 5.8017 483 269 7.7 6267 4.5 0.396
16.879 5.2484 669 333 9.6 7638 5.5 0.39
17.681 5.0121 780 1959 56.2 76035 54.9 0.66
19.618 4.5213 833 134 3.8 2110 1.5 0.268
21.5 4.1296 1116 3484 100 138450 100 0.676
24.244 3.6682 899 99 2.8 2643 1.9 0.454
27.559 3.234 753 366 10.5 11182 8.1 0.519
28.881 3.0889 636 279 8 8137 5.9 0.496
30.878 2.8935 403 87 2.5 1890 1.4 0.369
31.221 2.8624 386 69 2 1898 1.4 0.468
J. 형태 9
형태 9를 산출한 실험은 아래 표 23에서 도시된다. 형태 9의 XRD 및 DSC 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 9A 및 9B). 형태 9의 XRD 피크는 아래 표 24에서 도시된다. DSC 스캔에 따르면, 상기 고체는 364℃에서 단일 용융 흡열값을 보여주었다.
형태 9의 TGA 스캔은 100℃ 이전에 0.28% 중량 감소를 보여주었다 (도면 9C).
다른 형태는 364℃에서 용융 직전까지 가열될 때, 형태 9로 전환되는 것으로 보였다. 이것은 형태 1 및 2에 대해 확증되었다.
형태 9의 DVS 스캔은 90% RH에서 0.8% 수분 흡수를 보여주었다. 형태 9는 DVS 스캔 전후에 이의 형태를 변화시키지 않았다 (도면 9D).
표 23. 형태 9를 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
n-부탄올 RT 형태 9 형태 9
형태 9 IPAc 50℃ 형태 9 형태 9
n-부틸 아세트산염 50℃ 형태 9 형태 9
n-부탄올 50℃ 형태 9 형태 9
EtOH/물 50℃ 형태 9 형태 9
n-프로판올/물 50℃ 형태 9 형태 9
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 24. 형태 9의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 구역 I% FWHM
4.94 17.8746 21 895 100 23398 100 0.444
6.26 14.1076 21 34 3.8 513 2.2 0.257
10.099 8.7516 28 66 7.4 1172 5 0.302
11.883 7.4413 30 46 5.1 828 3.5 0.306
13.16 6.7221 27 37 4.1 400 1.7 0.184
15.341 5.771 39 71 7.9 1541 6.6 0.369
16.518 5.3622 40 93 10.4 1728 7.4 0.316
18.622 4.7608 46 260 29.1 7069 30.2 0.462
19.74 4.4938 80 138 15.4 1937 8.3 0.239
21.101 4.2068 64 342 38.2 8314 35.5 0.413
22.42 3.9622 56 77 8.6 1721 7.4 0.38
24.1 3.6897 58 198 22.1 3904 16.7 0.335
25.2 3.5311 63 157 17.5 3615 15.5 0.391
26.897 3.312 46 44 4.9 1307 5.6 0.505
28.577 3.121 35 54 6 1754 7.5 0.552
29.884 2.9874 32 30 3.4 477 2 0.254
30.926 2.8891 35 32 3.6 682 2.9 0.341
K. 형태 10 및 10*
형태 10 및 10*을 산출한 실험은 아래 표 25에서 도시된다. 형태 10 및 10*의 XRD 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 10A 및 10D). 형태 10의 XRD 피크는 아래 표 26에서 도시된다. 형태 10 및 10*의 DSC 스캔이 또한 취해지고, 그리고 복수의 흡열값/발열값, 그 이후에 367℃에서 용융을 지시하였다 (각각, 도면 10B 및 10E).
형태 10 및 10*은 무정형 고체 (실온에서 및 50℃에서 DMSO 및 DMSO/물 재슬러리로부터 획득됨)의 건조에 의해 생산되었다. 형태 10 및 10* 둘 모두 DMSO와 연관된다.
형태 10 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전에 0.6% 중량 감소, 그 이후에 100℃ 및 170℃ 사이에 3.8% 중량 감소, 그 이후에 170℃ 및 260℃ 사이에 7.1% 중량 감소를 보여주었다 (도면 10C).
표 25. 형태 10 및 10*을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 10 DMSO RT 무정형 형태 10
DMSO/물 RT 무정형 형태 10
DMSO/물 50℃ 무정형 형태 10
형태 10* DMSO 50℃ 무정형 형태 10*
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 26. 형태 10의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
6.701 13.1792 148 1553 32.1 31364 34.4 0.343
8.3 10.6444 207 1026 21.2 17914 19.6 0.297
9.38 9.4203 212 1352 27.9 21528 23.6 0.271
10.819 8.1705 223 514 10.6 8714 9.6 0.288
11.919 7.4192 271 635 13.1 9435 10.3 0.253
12.919 6.8469 266 1160 24 22094 24.2 0.324
13.718 6.45 242 81 1.7 856 0.9 0.18
14.84 5.9646 271 244 5 4716 5.2 0.329
15.536 5.6988 312 147 3 1304 1.4 0.151
16.58 5.3424 392 1813 37.5 30451 33.4 0.286
17.821 4.9731 434 2208 45.6 58342 64 0.449
18.16 4.881 434 2862 59.2 89029 97.6 0.529
19.001 4.6667 1021 3215 66.5 45840 50.2 0.242
19.88 4.4623 1163 1454 30.1 19014 20.8 0.222
20.701 4.2873 1514 4838 100 78140 85.7 0.275
21.66 4.0994 596 4067 84.1 91229 100 0.381
23.38 3.8017 596 2251 46.5 64928 71.2 0.49
24.22 3.6717 663 4578 94.6 84228 92.3 0.313
26 3.4242 595 430 8.9 11172 12.2 0.442
27.12 3.2853 639 146 3 1986 2.2 0.231
27.88 3.1974 642 2073 42.8 48132 52.8 0.395
28.88 3.089 638 477 9.9 14155 15.5 0.504
29.867 2.9891 544 205 4.2 4572 5 0.379
30.32 2.9454 528 568 11.7 11936 13.1 0.357
31.098 2.8735 517 443 9.2 5841 6.4 0.224
31.661 2.8236 433 118 2.4 953 1 0.137
33.379 2.6822 433 311 6.4 9235 10.1 0.505
34.22 2.6181 444 281 5.8 6059 6.6 0.367
34.822 2.5743 460 84 1.7 2707 3 0.548
35.438 2.5309 465 89 1.8 858 0.9 0.164
L. 형태 11 및 11*
형태 11 및 11*을 산출한 실험은 아래 표 27에서 도시된다. 형태 11 및 11*의 XRD 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 11A 및 11D). 형태 11 및 형태 11*의 XRD 피크는 각각, 아래 표 28 및 29에서 도시된다. 형태 11 및 11*의 DSC 스캔 또한 취해졌다 (각각, 도면 11B 및 11E). DSC 스캔에 따르면, 상기 고체는 복수의 흡열값/발열값을 보여주고 궁극적으로 368℃에서 용융되었다. 무정형 할로가 양쪽 형태의 XRD에서 관찰되었다. DSC에서 양쪽 형태의 이중 발열값은 XRD 스캔에서 관찰된 무정형 할로와 또한 연관될 수 있다.
형태 11 및 11*의 TGA 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 11C 및 11F). 형태 11 고체는 100℃ 이전에 0.8% 중량 감소, 그 이후에 100℃ 및 249℃ 사이에 7.0% 중량 감소를 보여주었다. 형태 11* 고체는 100℃ 이전에 1.0% 중량 감소, 그 이후에 250℃ 이전에 7.0% 중량 감소를 보여주었다.
형태 11 및 11*은 실온에서 및 50℃에서 DMF 및 DMF/5% 물로부터 획득되었다.
표 27. 형태 11 및 11*을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 11 DMF RT 형태 11 형태 11
DMF 50℃ 형태 11 형태 11*
DMF/물 RT 형태 11 형태 11
DMF/물 50℃ 형태 11 형태 11
형태 11* DMF 50℃ 형태 11 형태 11*
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 28. 형태 11의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
6.42 13.7554 19 496 81.7 9502 100 0.326
8.421 10.4908 20 335 55.2 5775 60.8 0.293
8.86 9.9726 24 166 27.3 4268 44.9 0.437
10.859 8.1404 21 91 15 1292 13.6 0.241
12.479 7.0871 44 83 13.7 1004 10.6 0.206
12.977 6.8165 29 51 8.4 1542 16.2 0.514
14.519 6.0957 28 91 15 1421 15 0.265
16.801 5.2727 57 104 17.1 2226 23.4 0.364
17.801 4.9787 103 358 59 5109 53.8 0.243
18.519 4.7871 101 607 100 8460 89 0.237
18.861 4.7011 102 125 20.6 1763 18.6 0.24
19.922 4.453 85 383 63.1 7376 77.6 0.327
20.258 4.38 79 180 29.7 5778 60.8 0.546
20.899 4.247 76 105 17.3 1291 13.6 0.209
21.738 4.085 86 55 9.1 757 8 0.234
22.441 3.9585 94 471 77.6 7125 75 0.257
22.859 3.8871 78 167 27.5 3724 39.2 0.379
24.458 3.6365 60 298 49.1 4544 47.8 0.259
26.82 3.3213 45 195 32.1 4777 50.3 0.416
29 3.0764 43 99 16.3 3112 32.8 0.534
29.524 3.023 63 37 6.1 190 2 0.087
31.04 2.8788 38 46 7.6 826 8.7 0.305
31.825 2.8095 36 56 9.2 737 7.8 0.224
32.456 2.7563 31 40 6.6 857 9 0.364

표 29. 형태 11*의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
6.441 13.7116 24 424 93.4 8643 100 0.347
6.944 12.7196 20 84 18.5 2078 24 0.421
8.518 10.3718 22 227 50 4871 56.4 0.365
8.86 9.9721 23 147 32.4 3581 41.4 0.414
10.859 8.141 26 107 23.6 1695 19.6 0.269
12.519 7.0648 34 90 19.8 2165 25 0.409
13.021 6.7935 31 54 11.9 1517 17.6 0.478
14.618 6.0547 32 76 16.7 1605 18.6 0.359
16.638 5.3238 55 115 25.3 2410 27.9 0.356
17.838 4.9684 71 368 81.1 6709 77.6 0.31
18.522 4.7864 130 454 100 7473 86.5 0.28
19.96 4.4447 109 315 69.4 6433 74.4 0.347
20.26 4.3795 109 146 32.2 5359 62 0.624
20.904 4.2461 127 58 12.8 559 6.5 0.164
21.639 4.1034 142 194 42.7 4690 54.3 0.411
22.441 3.9586 161 368 81.1 5409 62.6 0.25
22.94 3.8735 78 150 33 6057 70.1 0.686
23.398 3.7988 78 116 25.6 2330 27 0.341
24.44 3.6391 75 305 67.2 5097 59 0.284
26.819 3.3215 68 206 45.4 4795 55.5 0.396
29.018 3.0745 56 109 24 4093 47.4 0.638
29.566 3.0188 82 43 9.5 341 3.9 0.135
31.022 2.8804 58 55 12.1 509 5.9 0.157
31.881 2.8047 49 48 10.6 482 5.6 0.171
32.338 2.7661 42 50 11 1360 15.7 0.462

M. 형태 13 및 형태 12
형태 13 및 형태 12를 산출한 실험은 각각, 아래 표 30 및 32에서 도시된다. 형태 12 및 13은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물의 실례이다. 형태 13 및 형태 12의 XRD 스캔이 취해졌다 (각각, 도면 13A 및 12A). 형태 13의 XRD 피크는 아래 표 31에서 도시된다. 형태 13 및 형태 12의 DSC 스캔 또한 취해졌다 (각각, 도면 13B 및 12B). DSC 스캔에 따르면, 형태 13 고체는 50℃-100℃ 사이에 넓은 흡열값, 그 이후에 278℃에서 작은 발열값; 그리고 363℃에서 용융 흡열값을 보여주었다. DSC 스캔에 따르면, 형태 12 고체는 50℃-100℃ 사이에 넓은 흡열값, 그 이후에 283℃에서 예리한 발열값; 그리고 364℃에서 용융 흡열값을 보여주었다.
형태 13 표본의 순도는 98.8%이었다; 건조되지 않은 형태 13 표본의 KF는 35.7%이었다. 형태 13 고체의 DVS 스캔은 90% RH에서 17% 수분 흡착을 보여주었다 (도면 13D). 형태 13은 건조 시에 형태 1로 전환되었다.
형태 13 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전에 1.9% 중량 감소를 보여주었다 (도면 13C).
형태 13 고체는 DSC 챔버에서 170℃ (50-100℃ 사이에 흡열값의 범위를 넘어)로 가열되고, 그리고 이후, XRD에 의해 스캔되었다. 170℃로 가열한 후, 첫 번째 및 두 번째 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13이 형태 1로 전환된다는 것을 보여주었다. 50-100℃ 사이에 흡열값은 결합된 물에 기인하는 것으로 결론될 수 있다.
형태 13 고체는 DSC 챔버에서 330℃ (300℃ 주변에 흡열/발열값의 범위를 넘어)로 가열되고, 그리고 이후, XRD에 의해 스캔되었다. 170℃로 가열한 후, 첫 번째 및 세 번째 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13이 형태 9로 전환된다는 것을 보여주었다. 흡열값/발열값은 용융/결정화 사건에 기인하는 것으로 결론될 수 있다.
표 30. 형태 13을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 13 MeOH RT 형태 13 형태 1
MeOH/물 50℃ 형태 13 형태 13
물 RT 형태 13 형태 1
물 50℃ 형태 13 형태 13
톨루엔/물 RT 형태 13 형태 1
톨루엔/물 50℃ 형태 13 형태 13
MA/물 RT 형태 13 형태 1
n-부틸 아세트산염/물 RT 형태 13 형태 12
n-부틸 아세트산염/물 50℃ 형태 13 형태 1
헵탄 50℃ 형태 13 형태 13
헵탄/물 RT 형태 13 형태 12
헵탄/물 50℃ 형태 13 형태 1
n-부탄올/물 RT 형태 13 형태 13
n-부탄올/물 50℃ 형태 13 형태 1
DCM 50℃ 형태 13 형태 13
DCM/물 RT 형태 13 형태 1
DCM/물 50℃ 형태 13 형태 1
아세토니트릴/물 50℃ 형태 13 형태 13
IPAc/물 50℃ 형태 13 형태 13
MtBE/물 50℃ 형태 13 형태 13
MIBK/물 50℃ 형태 13 형태 1
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
표 31. 형태 13의 XRD 피크
2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
5.06 17.45 278 309 6.5 3685 4.8 0.203
6.379 13.8451 223 4743 100 76110 100 0.273
9.24 9.5632 164 1370 28.9 20018 26.3 0.248
11 8.0364 173 3445 72.6 51777 68 0.256
12.899 6.8574 195 173 3.6 3114 4.1 0.306
13.462 6.572 199 204 4.3 2376 3.1 0.198
14.159 6.2498 202 390 8.2 5424 7.1 0.236
15.56 5.6901 262 1335 28.1 19295 25.4 0.246
16.059 5.5145 302 1002 21.1 17561 23.1 0.298
16.841 5.26 313 774 16.3 7797 10.2 0.171
17.46 5.075 322 314 6.6 3863 5.1 0.209
18.419 4.8128 339 2354 49.6 29374 38.6 0.212
19.3 4.5951 357 210 4.4 8112 10.7 0.657
19.741 4.4935 329 1566 33 30236 39.7 0.328
20.202 4.3919 342 210 4.4 2880 3.8 0.233
20.84 4.2589 300 1054 22.2 18033 23.7 0.291
21.201 4.1873 284 964 20.3 15700 20.6 0.277
22.121 4.015 259 197 4.2 2208 2.9 0.191
23.2 3.8307 268 482 10.2 7844 10.3 0.277
24.42 3.642 280 1101 23.2 16244 21.3 0.251
24.839 3.5816 303 468 9.9 9306 12.2 0.338
25.219 3.5284 385 1093 23 16646 21.9 0.259
26.164 3.4032 359 357 7.5 5064 6.7 0.241
26.499 3.3609 402 317 6.7 7316 9.6 0.392
26.798 3.324 346 179 3.8 8025 10.5 0.762
27.339 3.2594 394 720 15.2 13063 17.2 0.308
27.639 3.2247 341 318 6.7 5673 7.5 0.303
28.799 3.0974 256 805 17 16756 22 0.354
29.902 2.9857 262 234 4.9 3508 4.6 0.255
31.234 2.8613 230 106 2.2 1473 1.9 0.236
31.96 2.798 226 308 6.5 3908 5.1 0.216
32.939 2.717 208 117 2.5 1444 1.9 0.21
33.962 2.6375 199 266 5.6 4617 6.1 0.295
34.917 2.5675 217 73 1.5 736 1 0.171
표 32. 형태 12를 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
형태 12 아세토니트릴/물 RT 형태 12 형태 1
MeOH/물 RT 형태 12 형태 1
IPAc/물 RT 형태 12 형태 1
EA/물 RT 형태 12 형태 1
MtBE/물 RT 형태 12 형태 1
MIBK/물 RT 형태 12 형태 1
n-부틸 아세트산염/물 RT 형태 13 형태 12
헵탄/물 RT 형태 13 형태 12
MA/물 50℃ 형태 12 형태 4
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
N. 용매화합물 1-3
용매화합물 1, 2 및 3을 산출한 실험은 아래 표 33에서 도시된다. 용매화합물 1 및 2 고체는 하룻밤 동안 공기에 노출되고, 그리고 이후, XRD에 의해 분석되었다. 분석 후, 이들 고체는 진공 하에 50℃에서 건조되고, 그리고 이후, XRD에 의해 다시 한 번 분석되었다.
하룻밤 동안 공기에 노출 후, 용매화합물 1은 낮은 결정도로 전환되었다; 50℃에서 건조 후, 상기 표본은 여전히 낮은 결정도 고체이었다. 하룻밤 동안 공기에 노출 후, 용매화합물 2의 XRD 패턴이 약간 변하였다; 50℃에서 건조 후, 상기 형태는 하룻밤 동안 공기에 노출된 고체와 동일하게 남겨졌다.
표 33. 용매화합물 1-3을 산출한 실험의 요약
형태 용매 온도 습성 건성
용매화합물 1 아세톤 RT 용매화합물 1 낮은 결정도
용매화합물 2 아세톤/물 RT 용매화합물 2 형태 4**
아세톤 50℃ 용매화합물 2 형태 4**
용매화합물 3 EtOH/물 RT 용매화합물 3 형태 2
*이성분 용매에서 물의 양은 5%이다
실시예 2: 다형체 형태 사이에 경쟁적 슬러리 실험
상이한 형태 사이에 열역학적 안정성을 찾기 위해, 여러 경쟁적 슬러리 실험이 실행되었다. 형태 1, 형태 2, 형태 2*, 형태 3, 형태 4, 형태 4*, 형태 4**, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 11* 및 형태 13 (각각 10 mg)이 혼합되고, 그리고 RT 및 50℃ 둘 모두에서 2 mL의 용매에서 슬러리화되었다. 이들 고체는 3-5 일 동안 슬러리화되고, 그리고 이후, XRD에 의해 분석되었다. 분석 데이터에 따르면, 형태 2*는 RT 및 50℃ 둘 모두에서 MeOH, EtOH 및 아세톤 시스템에서 가장 안정된 형태이었다. 형태 4 또는 4*는 실온에서 및 50℃에서 EA에서 가장 안정되었다. 형태 13은 실온에서 및 50℃에서 물에서 가장 안정되었다. 표 34는 경쟁적 슬러리 실험으로부터 XRD 스캔 결과를 보여준다.
표 34. 경쟁적 슬러리 실험의 XRD 스캔 결과
온도 용매 3 일 후 형태; 습성/건성 5 일 후 형태; 습성/건성
RT MeOH 형태 2*/형태 2* 형태 2*/형태 2*
EtOH 형태 2*/형태 2* 형태 2*/형태 2*
아세톤 형태 2*/형태 2* 형태 2*/형태 2*
EA 형태 4/ 형태 4 형태 4/ 형태 4
물 형태 13/ 형태 13 형태 13/형태 1 & 형태 13
50℃ MeOH 형태 2*/형태 2* 형태 2*/형태 2*
EtOH 형태 2*/형태 2* 형태 2*/형태 2*
아세톤 형태 2*/형태 2* 형태 2*/형태 2*
EA 형태 4/ 형태 4 형태 4*/ 형태 4*
물 형태 13/ 형태 13 형태 13/ 형태 13
형태 13 및 형태 9 사이에 열역학적 안정성을 찾기 위해, 여러 경쟁적 슬러리 실험이 실행되었다. 15 mg의 형태 1, 형태 9 및 형태 13 고체가 1 mL의 톨루엔, IPAc 및 n-부틸 아세트산염에서 혼합되고, 그리고 실온에서 및 50℃에서 3 일 동안 슬러리화되었다.
잔여 고체는 XRD에 의해 분석되었다. 3-일 슬러리 후, 형태 13 및 형태 9 중에서 어느 것이 더욱 안정된 형태인 지를 말하기 어려웠다. 상기 실험의 XRD 스캔 결과는 아래 표 35에서 도시된다.
표 35. 경쟁적 슬러리 실험의 XRD 스캔 결과
온도 용매 3 일 후 형태; 습성/건성
RT 톨루엔 형태 13/형태 1
IPAc 형태 9+형태 13/형태 9+형태 1
n-부틸 아세트산염 형태 9+형태 13/형태 9+형태 1
50℃ 톨루엔 형태 9+형태 13/형태 9+형태 1
IPAc 형태 9/형태 9
n-부틸 아세트산염 형태 9+형태 13/형태 9+형태 1
실시예 3: 조성물 연구
화학식 (I)의 화합물의 0.22 mg/mL 현탁액 및 화학식 (I)의 화합물의 2.1 mg/mL 용액의 안정성 및 제약학적 허용가능성이 평가되었다.
A. 안정성 연구
1. 화학식 (I)의 화합물의 2.1 mg/mL 용액의 제조
250 mg의 화학식 (I)의 화합물이 작은 항아리/바이알에 첨가되고 오븐에서 60℃ (55-65℃)에서 2 시간 동안 (항아리/바이알을 오븐의 벽과 직접적으로 접촉하여 배치하지 않으면서) 건조되었다. 여전히 뜨거울 동안, 상기 표본이 제거되었고, 그리고 바이알이 닫히고 실온으로 평형화되도록 허용되었다.
캡 및 교반 막대를 내포하는 비어 있는, 건성 및 무균 150 mL 배지 병이 계량되고 중량이 기록되었다. 250 mL 무균 용기 (90 g의 프로필렌 글리콜 + 30 g의 주사용수 (WFI))에서 약 120 mL의 75% w/w 프로필렌 글리콜/물이 제조되었고, 그리고 50 g의 용액이 배지 병에 첨가되고, 그 이후에 400μL의 1N HCl 및 134 mg의 화학식 (I)의 화합물이 첨가되었다. 혼합물은 교반되고, 그리고 용해가 일어날 때까지 초음파처리되었다.
화합물이 완전하게 용해되지 않으면, 40 μL 분취량의 1N HCl이 첨가되고, 그 이후에 10 분의 교반이 뒤를 이었다. 추가 40 μL 분취량의 1N HCl이 첨가되었는데, 각각은 용액이 획득될 때까지 차후 교반되었다.
일단 용해되면, 화학식 (I)의 화합물을 내포하는 용액이 60 g으로 계량될 때까지, 75% w/w 프로필렌 글리콜 용액이 첨가되었다. 결과의 용액은 10 분 정도 혼합되었다. 무균 기술을 이용하여, 모든 용액은 0.22 μm PES 무균 주입기 필터 (Millex GP) 및 10 mL 주입기를 이용하여 100 mL 무균 바이알 내로 여과되었다. 화학식 (I)의 화합물의 2.1 mg/mL 용액 (75% PG)은 제어된 실온에서 보관되고, 그리고 초기에 및 1 개월과 26 개월 동안 보관 후 다시 한 번 시험되었다. 검정 (%), 순도, pH 및 모습을 비롯한 안정성 프로필은 표 36에서 아래에 도시된다.
표 36. 제어된 실온에서 보관된 화학식 (I)의 화합물의 2.1 mg/mL 용액 (75% PG)의 안정성 프로필
시험 초기 1 개월 26 개월
% 검정 98% 96% 98%
순도 98.7% 98.7% 98.3%
pH 3.8 3.8 3.8
모습 가시적인 미립자가 본질적으로 없는 투명한 무색 용액 가시적인 미립자가 본질적으로 없는 투명한 무색 용액 가시적인 미립자가 본질적으로 없는 투명한 무색 용액
2. 화학식 (I)의 화합물의 0.22 mg/mL 현탁액의 제조
층류 후드에서, 캡 및 교반 막대가 달린 비어 있는, 건성 및 무균 500 mL Kimble-Kontes 배지 병이 계량되었다. 250.0 g ± 0.5 g의 여과된 운반제 (프로필렌 글리콜 용액)이 배지 병에 첨가되었다. 56.3 ± 0.5 mg의 건조된 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)이 배지 병에 첨가되었다. 상기 용기는 닫혔고, 그리고 혼합물은 응집체가 관찰되지 않을 때까지 교반되고 초음파처리되어 현탁액이 생산되었다.
결과의 현탁액은 최소한 10 분 동안 교반되었다. 무균 기술을 이용하는 동안, 바이알은 충전 절차 동안 혼합하는 것을 유지하면서, 무균 25-50 mL 유리 피펫을 이용하여 충전되었다. 바이알은 크림프 밀봉되고 프로토콜에 따라 표지화되었다. 바이알은 적어도 20 분 동안 122℃에서 고압멸균되었다. 화학식 (I)의 화합물의 0.22 mg/mL 현탁액은 30℃ 및 65% 상대 습도에서 보관되고, 그리고 초기에 및 3 개월, 6 개월, 9 개월과 12 개월 동안 보관 후 다시 한 번 분석되었다. pH, 검정 (%), % 불순물 및 삼투질농도를 비롯한 안정성 프로필은 아래 표 37에서 도시된다.
표 37. 30℃/65% RH에서 보관된 화학식 (I)의 0.22 mg/mL 현탁액의 안정성 프로필
시험 초기 3 개월 6 개월 9 개월
12 개월
모습 불투명한 회백색 현탁액 불투명한 회백색 현탁액 불투명한 회백색 현탁액 불투명한 회백색 현탁액 불투명한 회백색 현탁액
pH 7.3 7.3 7.3 7.4 7.3
검정 (%) 104.5 100.0 100.0 100.5 100.0
% 불순물 1.17 0.99 1.17 0.97 0.91
삼투질농도 (mOsm/kg) 308 307 307 N/A N/A
상기 결과가 지시하는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 양쪽 조성물 (다시 말하면, 현탁액 및 용액)은 제약학적으로 허용되고 연장된 기간 동안 안정된다.
B. 방출 연구
화학식 (I)의 화합물의 방출 성질은 용액으로부터 활성 성분의 방출 또는 용해를 늦추기 위해, 이것을 완충된 배지에서 복수의 입자로서 조제함으로써 조작되었다.
가속된 시험관내 방출 프로필은 6.5 mm, 0.4μm 폴리카보네이트 코스타 트랜스웰 (Corning 카탈로그 # 3413)에서 수행되었다. 방출 프로필은 1 mL의 10% 프로필렌 글리콜/1% Tween 80을 웰에서 0.1 mg/mL 구연산에 및 화학식 (I)의 화합물의 50 μL의 2.1 mg/mL 용액 또는 0.22 mg/mL, 5 mg/mL 또는 100 mg/mL 현탁액을 삽입물-막에 배치함으로써 실행되었다. 표본은 140 rpm의 회전 속도로 37℃에서 세팅된 인큐베이터에서 배치되었다. 표본 (1.0 mL)은 매일 채취되고, 그리고 0.1 mg/mL 구연산에서 10% 프로필렌 글리콜/1% Tween 80의 신선한 1.0 mL 분취량으로 대체되었다. 정량은 외부 교정 곡선에 대하여 HPLC를 이용하여 수행되었다.
결과는 Korsmeyer-Peppas 방정식에 적합되었고, 그리고 평균 용해 시간 (MDT)이 계산되었다 (표 38).
표 38. 평균 용해 시간
표본 MDT
화학식 (I)의 화합물의 2.1 mg/mL 용액 분
화학식 (I)의 화합물의 0.22 mg/mL 현탁액 7 일
화학식 (I)의 화합물의 5 mg/mL 현탁액 89 일
화학식 (I)의 화합물의 100 mg/mL 현탁액 1116 일
실시예 4. 예비적 시험관내 연구
A. Wnt 경로 저해
1. Sp5 검정
화학식 (I)의 화합물은 Wnt 활성에 대해 선별검사되었다. 선별검사 검정은 아래와 같이 설명된다. 리포터 세포주는 암 세포주 (가령, 결장암) 또는 일차 세포 (가령, IEC-6 장관 세포)를, 개똥벌레 루시페라아제 유전자의 발현을 주동하는 Wnt-반응성 프로모터를 포함하는 렌티바이러스 구조체로 안정되게 형질도입함으로써 산출되었다.
SW480 결장 암종 세포는 8개 TCF/LEF 결합 부위의 서열로 구성되는 인간 Sp5 프로모터로 루시페라아제를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었다. Sp5-Luc 리포터 유전자 및 히그로마이신 내성인 유전자를 안정되게 발현하는 SW480 세포는 7 일 동안 150 μg/mL의 히그로마이신으로 처리에 의해 선별되었다. 이들 안정되게 형질도입된 SW480 세포는 세포 배양 동안 확대되고 모든 추가 선별검사 활성에 이용되었다. 각 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 제조하는데 이용되었다. 계열 희석 (1:3, 10 μM로부터 시작하여 10-포인트 용량 반응 곡선) 및 화합물 전달은 0.1%의 최종 DMSO 농도를 위해 적절한 DMSO 되메움으로 384-웰 백색 고체 바닥 검정 평판 (Greiner Bio-One) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다. Sp5-Luc 리포터 유전자 검정을 위해, 이들 세포는 1% 소 태아 혈청을 내포하는 배지를 포함하는 384-웰 평판에서 4,000 세포/웰로 도말되고 37℃ 및 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양되었다. 배양 이후에, 20 μL의 BrightGlo 발광 시약 (Promega)이 384-웰 검정 평판의 각 웰에 첨가되었다. 이들 평판은 궤도 진탕기 상에 2 분 동안 배치되고, 그리고 이후, 발광이 Envision (Perkin Elmer) 평판판독기를 이용하여 정량되었다. 판독은 DMSO-단독 처리된 세포에 대해 정규화되었고, 그리고 정규화된 활성은 GraphPad Prism 5.0 (또는 Dotmatics)에서 가용한 용량 반응 로그 (저해제) 대 반응 - 가변적 기울기 (4개 파라미터) 비선형 회귀 특질을 이용하여 EC50 계산에 활용되었다. 결과는 2 nM의 EC50으로, 화학식 (I)의 화합물의 농도가 증가함에 따라서 Wnt 활성이 감소한다는 것을 보여주었다 (도면 14).
2. 시험관내 Wnt 경로 저해
인간 중간엽 줄기 세포 (MSCs)는 6-웰 평판에서 연골원성 유도 배지 (Lonza; DMEM, 덱사메타손, 아스코르브산염, 인슐린-트랜스페린-셀레늄 [ITS 보충물], 젠타마이신-암포테리신 [GA-1000], 나트륨 피루브산염, 프롤린 및 L-글루타민)에서 도말되고 양성 대조로서 DMSO 또는 TGF-β3 (20 ng/mL)에서 화학식 (I)의 화합물 (30 nM)로 처리되었다, 세포는 48 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 세포는 펠렛화되고 세척되었고, 그리고 전체 RNA가 단리되고 RNeasy Plus 미니 키트 (Qiagen)를 이용하여 정제되었다. cDNA는 QuantiTect 역전사 키트 (Qiagen)를 이용하여 1μg의 전체 RNA로부터 합성되었다. qRT-PCR은 CFX384 유전자 증폭기 (Biorad)를 이용하여, QuantiTect SYBR Green PCR 키트 (Qiagen) 및 유전자-특이적 프라이머로 수행되었다. 전사체는 상대적인 Ct 방법에 의해 정량되고, 그리고 내인성 대조, β-액틴 및 GAPDH에 대해 정규화되었다. 배수적 변화는 DMSO 처리된 세포에 대해 정규화되었다. 결과는 48 시간에서 Wnt 유전자 TCF7, c-Myc, Axin-2, Ascl 2 및 SP5의 하향조절을 보여주었다 (도면 15).
B. 연골형성 유도
1. 로다민 B 및 나일 레드 염색
인간 MSCs는 96-웰 평판에서 연골원성 유도 배지 (Lonza; DMEM, 덱사메타손, 아스코르브산염, 인슐린-트랜스페린-셀레늄 [ITS 보충물], 젠타마이신-암포테리신 [GA-1000], 나트륨 피루브산염, 프롤린 및 L-글루타민)에서 도말되고 양성 대조로서 DMSO 또는 TGF-β3 (20 ng/mL)에서 화학식 (I)의 화합물로 처리되었다. 세포는 5 일마다 배지를 교체하면서, 7 또는 21 일 동안 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 이들 세포는 4% 포름알데히드 (Electron Microscopy Sciences)를 이용하여 고정되고, 그리고 2 μg/mL 로다민 B (Sigma-Aldrich) 및 20 μM 나일 레드 (Sigma-Aldrich) (Johnson et al. (2012) Science 336(6082):717-721)로 염색되었다. 결절은 531 nm에서 여기 및 625 nm에서 방출에 의해 영상화되고 (10X 배율에서 96 웰 평판에 대해 웰마다 25개 이미지) CellInsight CX5 (Thermo Scientific)를 이용하여 정량되었다. 각 웰에서 결절의 숫자는 Excel (Microsoft Inc.)을 이용하여 동일한 평판 상에서 6 DMSO 처리된 웰의 평균에 대해 정규화되었다. 각 화합물 농도에 대한 6개 복제 웰의 정규화된 평균 (DMSO에 비하여 배수적 변화)이 계산되었다. 결과는 나일 레드 (도면 16A) 및 로다민 B (도면 16B)로 염색된 세포에서 연골형성에서 용량 의존성 증가를 보여주었다.
상기 검정의 결과는 화학식 (I)의 화합물의 농도가 1.88 nM로부터 30 nM로 증가함에 따라서 증가된 연골세포 집락/웰로, 용량 의존성 연골형성을 증명하였다 (도면 17).
2. 알시안 블루 염색
인간 MSCs는 10 cm 접시에서 연골원성 유도 배지 (Lonza; DMEM, 덱사메타손, 아스코르브산염, 인슐린-트랜스페린-셀레늄 [ITS 보충물], 젠타마이신-암포테리신 [GA-1000], 나트륨 피루브산염, 프롤린 및 L-글루타민)에서 도말되고 양성 대조로서 DMSO (10 nM 및 30 nM) 또는 TGF-β3 (20 ng/mL)에서 화학식 (I)의 화합물로 처리되었다. 세포는 5 일마다 배지를 교체하면서, 21 일 동안 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 세포는 펠렛화되고 세척되었고, 그리고 전체 RNA가 단리되고 RNeasy Plus 미니 키트 (Qiagen)를 이용하여 정제되었다. cDNA는 QuantiTect 역전사 키트 (Qiagen)를 이용하여 1μg의 전체 RNA로부터 합성되었다. qRT-PCR은 CFX384 유전자 증폭기 (Biorad)를 이용하여, QuantiTect SYBR Green PCR 키트 (Qiagen) 및 유전자-특이적 프라이머로 수행되었다. 전사체는 상대적인 Ct 방법에 의해 정량되고, 그리고 내인성 대조, β-액틴 및 GAPDH에 대해 정규화되었다. 배수적 변화는 DMSO 처리된 세포에 대해 정규화되었다. 결과는 시험된 화학식 (I)의 화합물의 양쪽 농도에서 화학식 (I)의 화합물이 연골원성 유전자 발현을 상향조절 (도면 18A)하고 골원성 유전자 발현를 하향조절 (도면 18B)한다는 것을 보여주었다.
3. 알시안 블루, 사프라닌 O 및 유형 II 콜라겐 염색
인간 MSCs는 96-웰 평판에서 연골원성 유도 배지 (Lonza; DMEM, 덱사메타손, 아스코르브산염, 인슐린-트랜스페린-셀레늄 [ITS 보충물], 젠타마이신-암포테리신 [GA-1000], 나트륨 피루브산염, 프롤린 및 L-글루타민)에서 도말되고 양성 대조로서 DMSO 또는 TGF-β3 (20 ng/mL)에서 화학식 (I)의 화합물로 처리되었다. 세포는 5 일마다 배지를 교체하면서, 14 또는 21 일 동안 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 세포는 4% 포름알데히드 (Electron Microscopy Sciences)를 이용하여 고정되었다. 알시안 블루 염색을 위해, 세포는 3% 아세트산 (Sigma-Aldrich), pH 2.5에서 30 분 동안 10 mg/mL 알시안 블루 (Sigma-Aldrich)와 함께 배양되고, PBS로 세척되고, 그리고 10X 배율에서 광학 현미경 (Life Technologies)을 이용하여 영상화되었다. 사프라닌 O 염색의 경우, 세포는 증류수에서 5 분 동안 0.1% 사프라닌 O (Sigma-Aldrich)와 함께 배양되고, PBS로 세척되고, 그리고 10X 배율에서 광학 현미경 (Life Technologies)을 이용하여 영상화되었다. 유형 II 콜라겐 염색의 경우, 세포는 40℃에서 하룻밤 동안 배양으로, PBS에서 3% BSA, 0.3% Triton X-100에서 일차 항체와 함께 배양되었다. 세포는 이후, 세척되고, 그리고 실온에서 1 시간 동안 형광단-연결된 이차 항체 및 DAPI (Life Technologies)와 함께 배양되었다. 세포는 세척되고 EVOS FL 현미경 (Life Technologies)을 이용하여 영상화되었다. 결과는 대조와 비교하여 화학식 (I)의 화합물로 처리된 세포에서 연골형성의 증가된 양을 지시한다.
C. 프로테아제 방출의 저해
인간 MSCs는 10 cm 접시에서 연골원성 유도 배지 (Lonza; DMEM, 덱사메타손, 아스코르브산염, 인슐린-트랜스페린-셀레늄 [ITS 보충물], 젠타마이신-암포테리신 [GA-1000], 나트륨 피루브산염, 프롤린 및 L-글루타민)에서 도말되고, 그리고 연골원성 분화를 유도하기 위해 TGF-β3 (20 ng/mL)으로 처리되었다. 4개 접시로부터 세포는 모아지고, 24-웰 평판에서 연골원성 유도 배지에서 재도말되고, 다양한 농도의 화학식 (I)의 화합물로 처리되었다. 4 시간 후, MMP 생산은 TNF-α (20 ng/mL) + 온코스타틴 M (10 ng/mL)을 첨가함으로써 자극되었고, 그리고 세포는 72 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 세포는 이후, 펠렛화되고 세척되었고, 그리고 전체 RNA가 단리되고 RNeasy Plus 미니 키트 (Qiagen)를 이용하여 정제되었다. cDNA는 QuantiTect 역전사 키트 (Qiagen)를 이용하여 1μg의 전체 RNA로부터 합성되었다. qRT-PCR은 CFX384 유전자 증폭기 (Biorad)를 이용하여, QuantiTect SYBR Green PCR 키트 (Qiagen) 및 유전자-특이적 프라이머로 수행되었다. 전사체는 상대적인 Ct 방법에 의해 정량되고, 그리고 내인성 대조, β-액틴 및 GAPDH에 대해 정규화되었다. 배수적 변화는 자극되지 않은 세포에 대해 정규화되었다. 결과는 프로테아제 발현의 용량 의존성 저해를 증명하였다. 도면 19A는 MMP1 생산을 묘사한다. 도면 19B는 MMP3 생산을 묘사한다. 도면 19C는 MMP13 생산을 묘사한다.
D. 면역억제
1. 일차 윤활막 연골세포
인간 MSCs는 10 cm 접시에서 연골원성 유도 배지 (Lonza; DMEM, 덱사메타손, 아스코르브산염, 인슐린-트랜스페린-셀레늄 [ITS 보충물], 젠타마이신-암포테리신 [GA-1000], 나트륨 피루브산염, 프롤린 및 L-글루타민)에서 도말되고, 그리고 연골원성 분화를 유도하기 위해 TGF-β3 (20 ng/mL)으로 처리되었다. 4개 접시로부터 세포는 모아지고, 24-웰 평판에서 연골원성 유도 배지에서 재도말되고, 다양한 농도의 화학식 (I)의 화합물로 처리되었다. 4 시간 후, 세포는 TNF-α (20 ng/mL) + 온코스타틴 M (10 ng/mL) 또는 IL-1β (10 ng/mL)을 첨가함으로써 자극되었고, 그리고 72 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 연골세포는 파파인 (Sigma)으로 절단되었다. GAG 함량은 디메틸메틸렌 블루 (DMMB) 키트 (Chondrex)를 이용하여 계측되었다. 간단히 말하면, 소화된 연골세포는 포름산염 완충액에서 DMMB와 혼합되었고, 그리고 535 nm에서 흡광도가 Cytation 3 (Biotek)을 이용하여 계측되었다. 산화질소는 제조업체의 프로토콜에 따라서 Greiss 시약 (Promega)을 이용하여 계측되었다. 결과는 화학식 (I)의 화합물로 처리된 세포가 TNF-α와 온코스타틴 M으로 자극된 세포 및 IL-1β로 자극된 것들에서 분비된 GAG (도면 20A) 및 산화질소의 방출 (도면 20B) 둘 모두를 감소시킨다는 것을 보여주었다.
2. 윤활막 섬유모세포
윤활막 섬유모세포 (SW982 세포; ATCC)는 37℃ 및 0% CO2에서 10% FBS를 포함하는 Leibovitz의 L-15 배지 (ATCC)에서 배양되었다. 검정의 시작 전 24 시간에, 상기 배지는 1% FBS를 포함하는 Leibovitz의 L-15 배지로 변화되었다. 화학식 (I)의 화합물은 10 mM 스톡으로서 DMSO에서 용해되고 화합물 공급원 평판을 제조하는데 이용되었다. 계열 희석 (8-포인트 용량 반응) 및 화합물 전달이 0.05%의 최종 DMSO 농도를 위해 적절한 DMSO 되메움으로 96-웰 투명한 바닥 검정 평판 (Greiner Bio-One) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다. 윤활막 섬유모세포는 2 x 10e4 세포/웰에서 도말되고, IL-1β (20ng/ml)로 자극되고, 37℃에서 48 시간 동안 배양되었다. 평판은 원심분리기에서 1 분 동안 10,000 rpm으로 회전되었고, 그리고 상층액이 ELISA를 위해 수집되었다. 상층액은 검정 배지를 이용하여 TNF-α 검정의 경우 1:1 및 IL-6 검정의 경우 1:4 희석되었다. ELISA는 인간 TNF-α ELISA MAX™ Deluxe (카탈로그 #430204, Biolegend, San Diego, CA) 및 인간 IL-6 ELISA MAX™ Deluxe (카탈로그 # 430504, Biolegend, San Diego, CA) 키트를 이용하여 수행되었다. 간단히 말하면, 96-웰 평판은 적절한 포획 항체로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 과잉 항체를 제거하기 위해 세척되었다. 차단 완충액이 첨가되고, 그리고 비특이적 결합을 예방하기 위해 1 시간 동안 배양되었다. 희석된 상층액은 코팅된 평판에서 실온에서 2 시간 동안 배양되었다. 결합되지 않은 단백질을 제거하기 위한 세척 이후에, 비오틴화된 검출 항체가 첨가되고, 실온에서 30 분 동안 배양되고, 그 이후에 결합되지 않은 과잉 항체를 제거하기 위한 세척이 뒤를 이었다. 아비딘-HRP가 이후, 첨가되고 실온에서 30 분 동안 배양되었다. 결합되지 않은 아비딘-HRP를 제거하기 위한 여러 세척 이후에, TMB 기질이 첨가되었고, 그리고 평판이 570 nm에서 교정된 450 nm의 흡광도에서 Cytation 3 평판판독기 (Biotek Inc., Winooski, VT)에서 판독되었다. 모든 표본은 삼중으로 처리되었다. 저해 프로필 및 EC50은 Prism 5 (GraphPad software Inc, La Jolla, CA, USA)를 이용하여 계산되었다. 결과는 각각, ~35 nM 및 ~24 nM의 EC50 값으로, 윤활막 섬유모세포에서 TNF-α (도면 21A) 및 IL-6 (도면 21B) 생산 둘 모두의 용량 의존성 저해를 보여주었다.
3. THP1 단핵구
THP-1 세포 (카탈로그 # TIB-202, ATCC, Manassas, VA)는 37℃ 및 5% CO2에서, 100 단위/mL 페니실린, 50 μg/mL 스트렙토마이신, 2-메르캅토에탄올 (0.05mM) [기초 배지] 및 10% 소 태아 혈청 (카탈로그 # 16140089, Life Technologies, Carlsbad, CA)으로 보충된 1% L-글루타민, 1% HEPES, 1% 나트륨 피루브산염, 2% 중탄산나트륨을 포함하는 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 배지 (카탈로그 # 21870-100, 버펄로, NY)에서 배양되고 성장되었다. THP-1 세포는 검정의 시작 전 24 시간 동안 1% FBS를 포함하는 기초 배지에서 배양되었다. 화학식 (I)의 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 제조하는데 이용되었다. 계열 희석 (8-포인트 용량 반응) 및 화합물 전달이 0.05%의 최종 DMSO 농도를 위해 적절한 DMSO 되메움으로 96-웰 투명한 바닥 검정 평판 (Greiner Bio-One) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다. THP-1 세포가 6 x 10e4 세포/웰로 도말되었다. TNF-α 검정의 경우, 50 ng/mL의 LPS가 사이토킨 생산을 유도하기 위해 2 시간 후 웰에 첨가되었고, 그리고 세포가 37℃에서 20 시간 동안 배양되었다. IL-6 검정의 경우, 500 ng/mL의 LPS가 2 시간 후 첨가되었고, 그리고 세포가 37℃에서 6 시간 동안 배양되었다. 평판은 원심분리기에서 1 분 동안 10,000 rpm으로 회전되었고, 그리고 상층액이 ELISA를 위해 수집되었다. 상층액은 검정 배지를 이용하여, TNF-α 검정의 경우 1:1 및 IL-6 검정의 경우 1:4 희석되었다. ELISA는 인간 TNF-α ELISA MAX™ Deluxe (카탈로그 #430204, Biolegend, San Diego, CA) 및 인간 IL-6 ELISA MAX™ Deluxe (카탈로그 # 430504, Biolegend, San Diego, CA) 키트를 이용하여 수행되었다. 간단히 말하면, 96-웰 평판은 적절한 포획 항체로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 과잉 항체를 제거하기 위해 세척되었다. 차단 완충액이 첨가되고, 그리고 비특이적 결합을 예방하기 위해 1 시간 동안 배양되었다. 희석된 상층액은 코팅된 평판에서 실온에서 2 시간 동안 배양되었다. 결합되지 않은 단백질을 제거하기 위한 세척 이후에, 비오틴화된 검출 항체가 첨가되고, 실온에서 30 분 동안 배양되고, 그 이후에 결합되지 않은 과잉 항체를 제거하기 위한 세척이 뒤를 이었다. 아비딘-HRP이 이후, 첨가되고 실온에서 30 분 동안 배양되었다. 결합되지 않은 아비딘-HRP를 제거하기 위한 여러 세척 이후에, TMB 기질이 첨가되었고, 그리고 평판이 570 nm에서 교정된 450 nm의 흡광도에서 Cytation 3 평판판독기 (Biotek Inc., Winooski, VT)에서 판독되었다. 모든 표본은 삼중으로 처리되었다. 저해 프로필 및 EC50은 Prism 5 (GraphPad software Inc, La Jolla, CA, USA)를 이용하여 계산되었다. 결과는 각각, ~6 nM 및 ~15 nM의 EC50 값으로, THP-1 단핵구에서 TNF-α (도면 22A) 및 IL-6 (도면 22B) 생산 둘 모두의 용량 의존성 저해를 보여주었다.
실시예 5. 방사성표지화된 연구
A. 혈액에서 혈장 농도 및 말단 소실 반감기
1. 쥐에서 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물의 단일 관절내 (IA) 주사 이후에 혈장 농도
Sprague Dawley (SD) 쥐에서 단일 IA 주사 이후에 화학식 (I)의 화합물의 혈장 농도 및 분포가 방사성표지화된 및 질량 균형 연구에서 삼중수소-표지화된 (3H) 화학식 (I)의 화합물로 조사되었다. [3H]-형태 (I)는 관절내 (IA) 주사를 위해 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스/0.05% 폴리소르베이트 80에서 현탁액으로서 조제되고, 표지화되지 않은 화학식 (I)의 화합물로 적절한 농도까지 희석되고, 그리고 1 μg/무릎과 동등한 용량 수준에서 쥐 무릎 관절에 주사되었다. 단일 IA 주사 이후에, 시간의 추이 (48 내지 168 시간)에서 감퇴하는 낮은 순환 혈장 수준 (0.002 내지 0.075 ng-당량/g)이 LCMS 방법 (0.1 ng/mL의 LLOQ)에 비하여 2 pg/g 또는 pg/mL의 50-배 높은 감수성을 갖는 정량적 방사화학분석 (QRA)에 의한 쥐 혈장에서 검출되었다. 평균 방사성 노출은 0.832 내지 1.548 ng-당량/g (AUC(0-t) 및 AUC(0-inf.)) (수컷) 및 1.040 내지 1.818 ng-당량/g (AUC(0-t) 및 AUC(0-inf.)) (암컷)의 낮은 범위에서 변하였고, Tmax 값은 1 시간과 4 시간이었고, 그리고 혈액에서 겉보기 말단 소실 반감기는 57 및 124 시간 (각각, 수컷 및 암컷)이었다.
2. 2회 단일 IA 주사 이후에 혈장 농도
삼중수소로 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물을 내포하는 앞서 설명된 현탁액의 1 μg/무릎의 2회 단일 IA 주사가 SD 쥐의 양쪽 무릎 관절에서 이루어졌다. 낮은 순환 혈장 방사성 (0.010 내지 0.055 ng-당량/g)은 단일 IA 주사 (상기 참조)와 비교하여 2회 (양측) IA 주사 이후에 용량-비례 증가 및 48 시간으로부터 168 시간까지 명백한 지수적 감퇴로 검출되었다.
B. 쥐에서 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물의 정량적 전신 자가방사선술 및 배출
1. 쥐에서 정량적 전신 자가방사선술
SD 쥐에서 1 μg/무릎에서 2회 IA 주사 이후에, 정량적 전신 자가방사선술 (QWBA)은 ~75% 전체 방사성이 전체 시체, 대변, 소변 및 케이지 세척액으로부터 회수된다는 것을 지시하였고, 그리고 자동방사법적 이미지는 방사성이 IA 주사 후 1 시간 및 168 시간까지 림프절 (뒷다리를 배수하는 서혜부 및 요부 림프절), 소장과 대장 및 대변 찌꺼기에서 국한되고, 그리고 주요 장기에서 미미하고/검출될 수 없다는 것을 지시하였다.
2. 방사성표지화된 화합물의 배출
배출의 면에서, 배출된 방사성의 95%가 대변에서 회수되었고 단지 5%만 소변에서 회수되었다. 소변에서 훨씬 적은 회수와 함께 대변에서 QWBA 방사선사진술 이미지 및 방사성의 정량은 [3H]-형태 (I)가 요부와 서혜부 림프관 및 림프절에서 배수에 의해, 그리고 천천히 물질대사되는 제노바이오틱스의 제거의 주요 루트인 느린 수동 대변 배출과 일치하는 기전에서 소장과 대장 및 맹장을 통해 제거된다는 가설을 뒷받침한다. 이러한 과정 동안, 방사성표지화된 [3H]-형태 (I)는 대변 찌꺼기에서 검출된 부모의 단지 ~1.5%만 분해되었다.
C. 무릎 관절에서 방사성표지화된 화학식 (I)의 화합물의 존속
1. 토끼 무릎 관절
토끼에서, 4 μg/무릎에서 2개 무릎에서 2회 단일 IA 주사 (70 μg/무릎의 중간 임상적 용량에 상응) 이후에, 투여된 방사성의 75%가 1 시간 후부터 168 시간까지 무릎에서 회수되었는데, 이것은 SD 쥐 무릎 관절에서 회수와 일치하였다. 토끼 무릎 관절 미세자가방사선촬영술은 방사성이 유체-충전된 윤활막 공간 및 윤활주머니에서 국한되고, 그리고 IA 주사 이후에, 메니스커스 및 대퇴와 경골 골두를 둘러싼다는 것을 지시하였다.
2. 쥐 무릎 관절
SD 쥐에서 1 μg/무릎에서 2회 IA 주사 이후에, 뒷다리가 절제되고, 그리고 IA 주사 후 상이한 시점: 1 h, 4 h, 12 h, 24 h, 48 h, 96 h 및 168 h에서 전체 무릎 관절에서 방사성표지화된 [3H]-형태 (I)의 정량을 위해 가용화되었다. 이들 동일한 동물이 QWBA 실험 (상기)에 이용되었다. 무릎 관절 회수는 투여된 방사성의 ~ 60-85%가 IA 주사 직후 1 h부터 168 h (1 주)까지 각 무릎 관절에서 회수된다는 것을 지시하였다. 1 h 내지 168 h에서 획득된 가변적 값은 QWBA를 위한 동일한 동물의 이용 및 용해화를 위한 전체 동물로부터 무릎의 불완전 절제에 기인하였지만, 이것은 상기 토끼 무릎 관절에서 회수된 값과 전반적으로 일치한다 (상기 참조).
추가 시점 (14 - 180 일자)이 QWBA에 이용되지 않은 상이한 동물로부터 수집되고, 뒷다리 A 및 B 사이에 더욱 일관된 회수를 유발하였다. 가용화된 무릎 관절에서 [3H]-형태 (I)의 정량은 각각, 14, 30, 60 및 90 일자에 무릎 마다 투여된 용량의 64%, 54%, 42% 및 38%의 평균 값으로, 무릎 관절에서 [3H]-형태 (I)의 진행성 감소가 있다는 것을 지시하였다. 180 일자에, 투여된 용량의 단지 약 ~6.6%만 검출되었다.
방사성표지화된 [3H]-형태 (I)의 안정성 및 방사화학적 순도 (RCP)는 동시 실험에서 확립되었는데, 여기서 방사성표지화된 [3H]-형태 (I)의 제제가 37℃에서 항온처리되었고, 그리고 분취량의 방사화학적 순도 (RCP)가 시간의 추이에서 분석되고 ~ 95.5% (0, 7, 14 및 30 일자), 94.5% (60 일자), 93% (90 일자) 및 83% (180 일자)인 것으로 결정되었다. 방사선사진술 이미지가 획득되었고, 그리고 화학식 (I)의 화합물이 180 일자에 무릎 관절 공간에서 여전히 검출가능하다는 것을 지시하였다.
D. 쥐 무릎 관절에서 반감기
SD 쥐의 무릎 관절에서 [3H]-형태 (I)의 반감기 (T1/2)는 14 내지 180 일자에 쥐 뒷다리 (무릎 관절)에서 회수된 방사성 값: 0.01342의 제거 속도 상수, Ke에서 T1/2 = 51.64 일 (14-180 일자의 모든 시점 포함), 그리고 0.00687의 제거 속도 상수, Ke에서 T1/2 = 100.9 일 (단지 14 - 90 일자 시점, 하지만 180 일자 배제)을 이용하여 계산되었다.
실시예 6. 예비적 생체내 동물 연구
쥐 및 개에서, 혈장 및 무릎 관절 (연골 및 뼈)에서 화학식 (I)의 화합물의 단일 관절내 (IA) 주사 이후에 약동학적 프로필, 안전성 프로필, 조직 분포 및 연골 재생이 결정되었다. 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)은 PBS에서 0.5% CMC/0.05% 폴리소르베이트 80에서 현탁 조성물로서 조제되었다.
A. 개 약물동력학
앞서 설명된 바와 같이 조제되고 3 및 30 μg/무릎에 상응하는 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 350 μL 현탁액이 12마리 (12) 미경험 수컷 비글 개의 오른쪽 및 왼쪽 무릎 내로 관절내 (IA) 주사되었다. 1 일자에, 혈액이 IA 주사 직후 15 분에 수집되었고, 그리고 45, 91 및 179 일자에, 개가 희생되었고 혈액 표본 및 무릎 관절이 수집되었다. 혈장 및 조직 농도 (뼈, 연골 및 윤활액)가 혈장에서 2.00 내지 1000 ng/mL 또는 조직에서 5.00 내지 5000 ng/g의 역동적 범위에서 HPLC-MS/MS 생물분석 방법을 이용하여 결정되었다.
표 39. 개에서 화학식 (I)의 화합물의 약물동력학
용량 (μg/무릎) 일 화학식 (I)의 화합물 농도 회수된 총량 (ng) 회수된 %
연골 ng/g [nM] 뼈 ng/g [nM]
3 45 152 [301] 11.2 [22] 152 5.1
91 37.0 [73] BQL 16.6 0.55
179 63.7 [126] 12.8 [25] 79.0 2.6
30 45 4525 [8960] 586 [1160] 5057 16.9
91 2328 [4609] 118 [234] 2175 7.4
179 115 [228] 1156 [2289] 2109 7.0
모든 혈장 표본은 3 또는 30 μg/무릎 용량 군 둘 모두에서 투약후 15 분에서 정량 한계 (BQL<2.00 ng/mL) 미만으로 화학식 (I)의 화합물의 농도를 가졌다. 평균 연골, 뼈 및 윤활액 조직 농도뿐만 아니라 회수된 총량이 계산되고 수집된 시간에 대하여 플롯팅되었다. 연골 및 경골로부터 뼈 조직으로부터 회수된 화학식 (I)의 화합물의 총량은 3 μg/무릎 (군 1, 저용량) 동물에서 45, 91 및 179 일자 각각에 대해, 투여된 용량의 5.1, 0.55 및 2.5%를 나타내는 152, 16.6 및 79.0 ng이었고, 반면 30 μg/무릎 (군 2, 고용량)에서 동물은 45, 91 및 179 일자 각각에 대해, 투여된 용량의 16.8, 7.25 및 7.03%를 나타내는 5057, 2248 및 2109 ng의 화학식 (I)의 화합물의 총량을 가졌다.
개에서 30 μg/무릎까지 용량에서 화학식 (I)의 화합물의 급성 관절내 투여는 투약후 15 분 수집 기간에 화학식 (I)의 화합물의 정량가능한 혈장 농도의 결여에 의해 증거된 바와 같이, 어떤 계측가능한 전신 노출도 유발하지 않았다. 179 일의 종결점에서, 화학식 (I)의 화합물은 투여된 용량의 대략 2.6% 내지 7.0%으로 연골 및 뼈에서 여전히 검출가능하였는데, 이것은 화학식 (I)의 화합물이 연장된 기간 동안 작용 부위에서 존속할 수 있다는 것을 지시하였다. 연구 동안 사망은 없었고, 모든 동물은 신체적으로 건강한 상태로 남아있었고, 그리고 화학식 (I)의 화합물의 관절내 투여로부터 어떤 부정적인 효과도 개에서 확인되지 않았다.
B. 쥐 약물동력학
쥐에서 화학식 (I)의 화합물의 약물동력학이 연구되었다. 3마리 Sprague Dawley 쥐는 각각, 0.3, 1, 3 및 9 μg/무릎에서 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 현탁 조성물의 단일 관절내 (IA) 주사 (무릎 마다 1회 IA 주사)가 주사되었다. 혈장은 1 일자에 투약후 15 분에서 시작하여 수집되었고, 그리고 무릎 관절은 IA 투여 후 30, 90 및 180 일에서 수집되었다. 무릎 관절로부터 뼈 및 연골 조직은 격리되고 농도 분석되었다. 상기 화합물은 180 일 이상 동안 목표 농도 수준 (~30 nM, 의도된 임상적 치료 용량)을 초과하여 무릎 관절에서 유지되고 모든 시점에서 혈장에서 검출할 수 없었다. 표 40에서 도시된 이들 결과는 화학식 (I)의 화합물이 지속된 국부 노출을 갖고 전신 노출이 없었다는 것을 보여준다.
표 40. 쥐에서 화학식 (I)의 화합물의 약물동력학
군 및 용량 수준 조직 30 일자
화학식 (I) 농도 (ng/g) [nM] 		90 일자
화학식 (I) 농도 (ng/g) [nM] 		180 일자
화학식 (I) 농도 (ng/g) [nM]
군 1 - 0.3 μg/무릎
연골 263 [521 nM] 78 [154 nM] 69.6 [138 nM]
뼈 25.8 [51 nM] 6.56 [13 nM] 19.0 [38 nM]
혈장 BQL BQL BQL
군 2 - 1 μg/무릎
연골 39 [774 nM] 243 [481 nM] 201 [398 nM]
뼈 196 [388 nM] 44.4 [88 nM] 46.4 [92 nM]
혈장 BQL BQL BQL
군 3 - 3 μg/무릎
연골 2574 [5097 nM] 645 [1277 nM] 717 [1420 nM]
뼈 738 [1461 nM] 166 [329 nM] 15 [313 nM]
혈장 BQL BQL BQL
군 4 - 9 μg/무릎 연골 3563 [7055 nM] 224 [4437 nM]
뼈 3293 [6520 nM] 67 [1335 nM]
혈장 BQL BQL BQL
BQL = 정량 한계 미만. QL = 정량 한계 = 혈장 및 조직 (연골 또는 뼈)에서 5 ng/mL
C. 개에서 독성학 (안전성) 연구
개에서 화학식 (I)의 화합물의 형태 1의 국부 독성학이 연구되었다. 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)은 국부 독성을 평가하기 위해, 비글 개에서 단일 또는 복수 (9 회) 관절내 (IA) 주사를 통해 현탁 조성물로서 투여되었다.
IA 주사 후, 오른쪽 네발무릎 관절이 염증, 연골 건강, 골밀도 등에 대해 조직학적으로 평가되었다. 독성학은 단일 또는 복수 (월 3 또는 9회) IA 주사 직후에 평가되었다. 개의 오른쪽 대퇴 경골 (네발무릎) 관절에서 0.07, 1.75 및 35 mg의 화학식 (I)의 화합물의 단일 IA 주사 이후에, 고용량 동물의 주사 부위에서 윤활막 및 관절외 조직에서 국부 염증 반응을 제외하고, 뼈 및 연골에서 어떤 불리한 조직병리학적 효과도 관찰되지 않았다. 본 연구에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 무영향 관찰 용량 (NOAEL)은 1.75 mg /무릎의 중간용량이었다.
개에서 반복-용량 독성학 연구에서, 주사마다 12, 36 또는 116 μg/무릎에서 화학식 (I)의 화합물의 월 1회 IA 주사 이후에 조사 결과는 3- 및 9-개월 투약 간격 (각각, 3 및 9회 반복 주사)의 종결점에서 주사 부위 (오른쪽 네발무릎 관절)에서 윤활막 및/또는 관절주위 조직에서 육아종 염증에 한정되었고, 4-주 치료-없는 기간 후 3 개월- 및 9 개월-처리된 동물에서 완전한 및 부분적인 회복이 관찰되었다. 본 연구에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 NOAEL은 116 μg/무릎인 것으로 고려되었다. 단일 및 반복-용량 월 1회 IA 독성 연구 둘 모두에서, 0.1 ng/mL의 검출의 하한선 (LLOQ)에서 모든 시점에서 계측가능한 전신 노출은 없었고 (모두 정량 한계 (BQL) 미만이었다), 그리고 체중, ECG와 임상 병리학 및 표적 장기에 대한 효과 없음에 의해 증거된 바와 같이, 어떤 전신 독성도 관찰되지 않았다.
D. 화학식 (I)의 화합물의 현탁 조성물의 효력
연골 두께를 증가시키는 것에 대한 화학식 (I)의 화합물의 효력은 내측 슬관절반월연골절제술 (MMx)과 합동된 전십자인대 횡절단 (ACLT)을 겪은 쥐에서 결정되었다.
암컷 쥐 (10-12 주령)는 앞쪽 십자, 내측 측부 및 내측 반월경골 인대 (ACLT+pMMx)의 외과적 절단에 종속되었다. 수술후 1 주에, 연골이 퇴화하도록 허용된 후, 이들 쥐는 화학식 (I)의 화합물의 현탁액의 단일 용량 (0.1 μg 또는 0.3 μg 또는 1 μg)이 관절내 (IA) 주사되었다. 주사 후 30, 60 및 90 일자에, 관절 연골, 뼈 및 혈장이 단리되었다. 이들 조직으로부터 화합물은 아세토니트릴-메탄올 (70:30)을 이용하여 추출되고 LC-MS를 이용하여 농도에 대해 분석되었다.
수술 후 13 주 (IA 주사 후 12 주)에, 무릎은 단리되고, 10% 포르말린에서 고정되고, 탈석회화되고, 파라핀에서 포매되고, 절개되었다. 섹션은 사프라닌 O-Fast Green으로 염색되고, 그리고 OARSI 채점 시스템 (Pritzker et al. (2006) Osteoarthr. Cartil. 14:13-29)에 근거하여 2명의 맹검 관찰자에 의해 조직학적으로 평가되었다. OARSI 점수는 연골 바탕질 상실, 틈새, 연골하 뼈 재형성 및 뼈 낭포 형성을 계측한다. 증가된 연골 두께, 감소된 틈새, 그리고 연골하 뼈 재형성이 화학식 (I)의 화합물의 단일 관절내 주사 후 관찰되었다. 도면 23A는 12 주 후 대조 무릎의 쥐 무릎의 사프라닌 O-염색된 섹션을 보여준다. 도면 23B는 대조 무릎과 비교하여 증가된 연골을 전시하는, 12 주 후 0.3 μg의 화학식 (I)의 화합물로 처리된 무릎의 사프라닌 O-염색된 섹션을 보여준다. 전체 OARSI 점수에서 용량 의존성 감소 (운반제에 대항하여)가 증명되었는데, 이것은 향상된 전반적인 연골 건강을 지시하였다. 결과는 아래 표 41에서 도시된다.
표 41. 쥐 무릎으로부터 사프라닌 O-염색된 섹션의 OARSI 점수
OARSI 점수
운반제 4.43
0.1 μg 화학식 (I)의 화합물 3.13
0.3 μg 화학식 (I)의 화합물 2.15
E. 화학식 (I)의 화합물의 용액 조성물과 비교하여 현탁 조성물의 효력
골관절염 (OA)의 쥐 모형에서 화학식 (I)의 화합물의 용액 조성물과 비교하여 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 현탁 조성물의 효력은 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 용액 (3 μg 용액의 최종 IA 용량) 및 0.1 μg과 0.3 μg 현탁 조성물을 이용하여 결정되었다.
골관절염은 이전에 공개된 방법 (Hayami et al. (2006) Bone 38:234-243)에서 설명된 바와 같이, ACLT 및 pMMx 횡절단을 통해 10 주령 수컷 쥐의 오른쪽 무릎 관절에서 외과적으로 유도되었다. 이들 쥐는 화학식 (I)의 화합물의 0.1 μg 또는 0.3μg 현탁액 또는 3 μg 용액의 최종 용량 수준으로 처리되었다. 무릎에서 연골 완전성의 조직학 점수는 판독이었다. 결과는 0.3 μg 현탁액 처리가 3 개월의 시점에서 유의미한 차이를 보여주었고; 0.1μg 현탁액으로 처리가 3 개월의 시점에서 유익한 효과 (운반제와 대비하여)를 보여주지만, 통계학적 유의성에 도달하지 않았고; 3 μg 용액으로 처리가 2 개월의 시점에서 유익한 효과 (운반제와 대비하여)를 보여주지만, 통계학적 유의성에 도달하지 못한다는 것을 보여주었다.
실시예 6. 임상 연구
A. 초기 임상 연구
21명 개체가 골관절염의 치료를 위한 임상 시험의 첫 번째 코호트에서 등록되었다. 모든 개체는 치료 후 최소 12 주의 추적 조사를 완결하였다. 본 연구는 중등도 내지 중증도 증후성 무릎 OA로 고통받는 개체에서 인간에서 첫 번째, 다중심, 위약 대조, 단일-용량, 용량 증가 안전성 연구이었다. 개체는 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 I의 비화학양론적 수화물 또는 위약의 현탁액의 단일 초음파-보도된 관절내 주사로 치료되었다. 10 mM 인산염 완충된 식염수 용액, pH 7.4에서 0.5% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 0.05% 폴리소르베이트 80에서 현탁된 화학식 (I)의 화합물을 내포하는 단일 이용 주사가능 조성물이 제조되었다. 본 연구를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 0.03-0.230 mg의 용량이 2 mL 주사에 따라 투여되었다.
개체는 다음의 일차와 이차 사정을 이용하여 평가되었다:
일차
1. 중등도 내지 중증도 증후성 골관절염 (OA) 개체의 표적 무릎 관절 내로 관절내 주사에 의해 투여된 치료 조성물의 안전성 및 내약성의 평가. 이것은 다음을 포함하였다:
a) 치료 관련 부작용 (AEs)에 대한 모니터링;
b) 기준선과 비교하여, 양쪽 무릎 관절의 전산화 단층촬영술 (CT)에 의해 4 및 12 주차에서, 그리고 연구 약제 주사 후 12 주차에서 뼈 생물마커 (연골 올리고머성 기질 단백질 [COMP], 프로콜라겐 유형 I의 N 말단 프로펩티드 [PINP] 및 β-C 말단 텔로펩티드 [β-CTX])를 계측함으로써 뼈 상실을 사정; 그리고
c) 기준선과 비교하여, 12 주차에 자기 공명 영상법 (MRI)에 의해 골수 부종을 사정.
2. 1, 2, 4 및 12 일자에 본 연구의 조건 하에 화학식 (I)의 화합물의 약동학적 (PK) 행동의 사정.
이차
다음을 포함하는, 치료 조성물로 치료에 대한 임상적 반응의 추정:
a) 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 사정된 통증 시각 유사 척도 (VAS) 점수에서 기준선으로부터 변화;
b) 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 사정된 Western Ontario and McMaster Universities 관절염 지수 (WOMAC)에서 기준선으로부터 변화;
c) 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 WOMAC 통증 하위척도에 의해 사정될 때 기준선 OA 통증으로부터 변화;
d) 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 질환 활성의 의사 전체 사정에 의해 사정될 때 기준선 OA로부터 변화;
e) 12 주차에 MRI에 의해 방증된 바와 같이 표적 무릎 관절의 구획에서 전체 연골 용적 및 두께에서 기준선으로부터 변화;
f) 4 및 12 주차에 연골 합성 또는 분해를 지시하는 동화작용 또는 이화 생물마커 (연골 올리고머성 기질 단백질 [COMP], 프로콜라겐 유형 I의 N 말단 프로펩티드 [PINP], 그리고 β-C 말단 텔로펩티드 [β-CTX])에서 기준선으로부터 변화;
g) 4 및 12 주차에 염증에 관련된 사이토킨 (인터류킨 [IL] 1b, IL6, IL8, 종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터페론-알파 [IFNα])의 혈장 수준에서 기준선으로부터 변화; 그리고
h) 기준선에서 및 12 주차에 표적 무릎의 MRI 스캔에 의해 방증된 바와 같이 골수 부종에서 기준선으로부터 변화.
환자의 대표적인 세트로부터 데이터는 아래 표 42에서 도시된다.
표 42. 대표적인 결과
개체 기준선 연골 두께 (mm) 12 주 연골 두께 (mm) 연골 두께에서 변화 기준선 WOMAC 점수 12 주 WOMAC 점수 WOMAC 점수에서 변화
위약 1 14.3 14.7 0.4 43 32 -11
위약 2 13.09 13.68 0.59 44 50 6
치료 1 14.01 15.21 1.2 56 0 -56
치료 2 12.12 13.32 1.2 51 21 -30
치료 3 13.22 14.52 1.3 59 32 -27
치료 4 9.89 11.33 1.44 61 23 -38
본 연구로부터 데이터는 다음의 상관의 지시를 제공하였다:
1) 치료군에서 전체 계측된 기준선 연골 너비 및 12 주차에 전체 연골 너비의 변화의 상관은 경미한 음성 상관인 -0.20이었다 (기준선에서 연골 너비가 더욱 높을수록, 12 주차에 연골 변화가 더욱 작았다).
2) 치료군에서 전체 계측된 기준선 연골 너비 및 12 주차에 WOMAC에서 변화의 상관은 경미한 음성 상관인 -0.31이었다 (기준선에서 연골 너비가 더욱 높을수록, 12 주차에 WOMAC 변화가 더욱 작았다).
3) 치료군에서 12 주차에 전체 연골 너비의 변화 및 12 주차에 WOMAC에서 변화의 상관은 중간 음성 상관인 -0.41이었다 (연골이 더욱 성장할수록, 12 주차에 전반적인 WOMAC 점수가 더욱 작았다).
B. 1 단계 임상 연구
중등도-내지-중증도 증후성 OA 개체의 표적 무릎 관절 내로 관절내 주사에 의해 투여된 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 1 단계 연구가 수행되었다.
상기 연구는 중등도 내지 중증도 증후성 무릎 OA로 고통받는 개체에서 Wnt 경로 저해제의 인간에서 첫 번째, 다중심, 24-주, 위약 대조, 단일-용량, 용량 증가 안전성 연구이었다. 표본 크기는 투약 코호트마다 20명 개체이었다 (4:1, 16 활성: 4 위약으로 무작위화됨). 포함 기준은 다음을 포함하였다: 연령, 50-75세; Western Ontario and McMaster Universities 관절염 지수 (WOMAC) 전체 점수, 36-72 (96 중에서); Kellgren-Lawrence 등급, 2 또는 3; 그리고 통증 사정에 앞서 24 시간 동안 통증 약제를 생략할 의향 표명. 배제 기준은 다음을 포함하였다: BMI >40; 그리고 주사에 앞서 2 개월 이내에 IA 스테로이드 또는 6 개월 이내에 HA 유도체로 치료. 본 연구에 대한 포함 및 배제 기준의 전체 목록은 clinicaltrials.gov (NCT02095548)에서 발견될 수 있다.
투약 순서는 pH 7.4 인산염 완충된 식염수에서 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 0.05% 폴리소르베이트 80을 내포하는 운반제에서 2 mL 주사마다 0.03 mg, 0.07 mg, 또는 0.23 mg의 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 현탁 조성물을 포함하였다. 위약은 pH 7.4 인산염 완충된 식염수에서 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 0.05% 폴리소르베이트 80의 희석제만을 내포하였다. 이들 개체는 치료 1 일자에 표적 무릎에서 단일, 관절내 주사가 제공되었고 24 주의 추적 조사 기간에 참여하였다.
안전성, 약물동력학 (PK), 생물마커 및 효력 데이터가 기준선에서 및 24-주 추적 조사 기간 동안 수집되었다. 안전성 데이터는 부작용 (AEs), 병용 약제, 임상 실험실 표본추출, 병력, 활력 징후, ECGs, 관골 밀도 (DXA) 분석, 표적 무릎의 qCT, 그리고 MRI를 통한 뼈 부종의 평가를 포함하였다. PK 데이터의 경우에, 표본은 투약후 0, 4 및 24 시간에, 그리고 4 및 12 주차에 수집되었다. 생물마커 데이터는 프로콜라겐 유형 1 N-프로펩티드 (P1NP), 유형 1 콜라겐의 베타 C 말단 텔로펩티드 (βCTX) 및 연골 올리고머성 기질 단백질 (COMP)에 대한 데이터를 포함하였다. 효력 데이터는 WOMAC 전체 점수, WOMAC 기능 및 통증 항목별 점수, 통증 VAS, 질환 활성의 의사 전체 사정, MRI, 그리고 방사선사진의 계측을 포함하였다. 효력 사정이 OMERACT-OARSI "엄격한" 반응자의 백분율을 결정하는데 이용되었다. 효력 결과의 탐구적인 분석은 치료 목적 (ITT) 개체군에서 공분산의 기준선-조정된 반복 측정 분석 (ANCOVA)을 이용하여 수행되었다. 후원자는 12 주 후 각 코호트에 대해 자각하였다; 현장 조사관은 맹검인 상태로 남아 있었다. 본 연구에서 보고된 모든 AEs는 연구 약제에 관련된 것으로 고려되었다. AEs가 화학식 (I)의 화합물에 관련되는 지에 관한 조사관 견해 또한, 정보 제공 목적으로 수집되었다.
표 43은 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 개체 특징을 묘사한다.
표 43. 임상 시험의 개체 특징
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 17 16 16 12
동의 시점에 연령 (년) [평균 (SD)] 63.2 (6.6) 60.6 (5.5) 63.1 (4.9) 63.7 (5.8)
BMI (kg/m2) [평균 (SD)] 31.4 (4.8) 31.3 (4.1) 28.7 (5.0) 30.2 (4.6)
여성 [N(%)] 10 (59%) 12 (75%) 12 (75%) 7 (58%)
인종 [N(%)]
백인 14 (82%) 13 (81%) 14 (88%) 10 (83%)
흑인 2 (12%) 3 (19%) 1 (6%) 2 (17%)
아시아인 1 (6%) 0 1 (6%) 0
Kellgren-Lawrence 등급 3 [N(%)] 7 (41%) 8 (50%) 11 (69%) 5 (42%)
표 44는 3가지 투약 코호트 및 위약에 대한 안전성 데이터를 묘사한다.
표 44. 안전성
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
보고된 SAE(들) 0 1* 0 0
보고된 DLT(들) 0 2* 0 0
보고된 AE(들) - 전체 15 11 25 19
보고된 AE(들) - 표적 무릎
관절통 1 1 1 4
주사 부위 타박상 0 0 1 0
주사 부위 통증 0 2 1 0
관절 손상 1 0 0 0
관절 경직 0 0 1 0
관절 종창 0 1 1 1
메니스커스 손상 0 0 1 0
*증가된 표적 무릎 통증 (DLT) 및 발작성 빈맥 (DLT 및 SAE)
표 45는 3가지 투약 코호트 및 위약에 대해 보고된 부정적인 효과를 묘사한다.
표 45. 부정적인 효과 보고

0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
AE(들)를 보고한 개체 [N(%)] 9 (53%) 6 (37%) 7 (44%) 6 (50%)
AE(들) 없음을 보고한 개체 [N(%)] 8 (47%) 10 (63%) 9 (56%) 6 (50%)
약물동력학
PK 표본은 투약후 0, 4 및 24 시간에, 그리고 4 및 12 주차에 수집되었다. 코호트 1, 2 및 3에서 모든 개체는 모든 기록된 시점에서 정량 한계 (BQL < 0.100 ng/mL) 미만의 수준을 가졌다.
생물마커
생물마커 데이터는 12 주차에 0.07 mg 코호트에서 연골 올리고머성 기질 단백질 (COMP)의 유의미한 감소를 보여주었다 (130.13 ng/mL, P=0.001). 0.03 mg 코호트, 0.23 mg 코호트 또는 위약군에서 COMP에서, 또는 임의의 치료군 또는 위약군에서 βCTX 또는 P1NP에서 어떤 유의미한 변화도 없었다.
WOMAC 전체 [0-96]
시간 (주)의 함수로서 평균 WOMAC 전체 점수 및 시간 (주)의 함수로서 중앙 WOMAC 전체 점수는 각각, 도면 24A 및 24B에서 묘사된다. 도면 24A는 0.03 mg (플롯 100), 0.07 mg (플롯 102), 0.23 mg (플롯 104) 및 위약 (플롯 106)의 투약 코호트에 대한 시간의 함수로서 평균 WOMAC 전체 점수를 묘사한다. 모든 코호트 및 위약군은 기준선으로부터 WOMAC 전체 점수에서 약 23 또는 그 이상의 감소를 보여주었는데, 0.07 mg 투약 코호트 (플롯 102)가 약 27에서 가장 큰 감소를 전시하였다.
도면 24B는 0.03 mg (플롯 108), 0.07 mg (플롯 110), 0.23 mg (플롯 112) 및 위약 (플롯 114)의 투약 코호트에 대한 시간의 함수로서 중앙 WOMAC 전체를 묘사한다. 0.03 mg 투약 코호트 (플롯 108) 및 0.07 mg 투약 코호트 (플롯 110)는 각각, WOMAC 전체 점수에서 기준선으로부터 25보다 큰 감소를 보여주었고, 반면 위약군 (플롯 114)은 약 15의 근소한 감소를 전시하였다.
표 46은 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 WOMAC 기능 점수를 묘사한다.
표 46. WOMAC 기능 [0-68]
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 17 16 16 12
기준선 [평균 (SD)] 39.1 (7.2) 37.6 (7.8) 40.4 (8.6) 34.5 (10.6)
12 주 [평균 (SD)]
실제 20.3 (10.5) 18.4 (15.9) 22.6 (10.3) 18.8 (11.8)
기준선으로부터 변화 -18.4 (13.5) -19.2 (16.3) -17.8 (15.1) -15.8 (13.1)
표 47은 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 WOMAC 통증 점수를 묘사한다.
표 47. WOMAC 통증 [0-20]
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 17 16 16 12
기준선 [평균 (SD)] 10.8 (2.0) 10.8 (3.0) 11.4 (2.7) 9.9 (2.0)
12 주 [평균 (SD)]
실제 6.3 (2.7) 5.3 (4.5) 5.8 (2.7) 5.3 (3.9)
기준선으로부터 변화 -4.4 (3.0) -5.6 (4.7) -5.7 (4.4) -4.6 (4.1)
질환 활성의 의사 전체 사정 [0-100]
시간 (주)의 함수로서 평균 의사 전체 사정 점수 및 시간 (주)의 함수로서 중앙 의사 전체 사정 점수는 각각, 도면 25A 및 25B에서 묘사된다. 도면 25A는 0.03 mg (플롯 200), 0.07 mg (플롯 202), 0.23 mg (플롯 204) 및 위약 (플롯 206)의 투약 코호트에 대한 시간의 함수로서 평균 의사 전체 사정을 묘사한다. 위약군을 제외한 모든 코호트는 평균 의사 전체 사정 점수에서 기준선으로부터 약 30 또는 그 이상의 감소를 보여주었다.
도면 25B는 0.03 mg (플롯 208), 0.07 mg (플롯 210), 0.23 mg (플롯 212) 및 위약 (플롯 214)의 투약 코호트에 대한 시간의 함수로서 중앙 의사 전체 사정을 묘사한다. 0.03 mg 코호트 (플롯 208)는 기준선으로부터 약 48의 중앙 감소를 보여주었고, 반면 위약 (플롯 214)은 약 29의 가장 낮은 중앙 감소를 전시하였다.
백분율 엄격한 OARSI 반응자
엄격한 반응자는 ≥20 포인트 ([0-100]에 척도화됨)의 상응하는 기능 점수 향상과 함께 ≥50%의 WOMAC 기능 항목별 점수 향상, 또는 ≥20 포인트 ([0-100]에 척도화됨)의 상응하는 통증 점수 향상과 함께 ≥50%의 WOMAC 통증 항목별 점수 향상을 갖는 것으로 분류되었다.
도면 26은 12 주차에 위약 코호트 (300), 0.03 mg 코호트 (302), 0.07 mg 코호트 (304) 및 0.23 mg 코호트 (306)에 대한 백분율 엄격한 반응자의 막대 그래프를 묘사한다. 0.07 mg 코호트는 42%에서 위약군과 비교하여, 75%에서 엄격한 반응자의 가장 높은 백분율을 전시하였다.
토론
1 단계 시험으로부터 중간 데이터는 화학식 (I)의 화합물의 형태 1로부터 조제된 현탁액의 OA 개체의 무릎 내로 단일 관절내 주사가 안전하고, 충분히 용인되고, 그리고 통증을 감소시키고 기능을 향상시키는데 잠재적으로 효과적인 것으로 보인다는 것을 암시하였다. 모든 개체는 모든 기록된 시점에서 정량 한계 미만의 PK 수준을 가졌다. 49명의 노출된 개체 중에서 27명 (55%)은 어떤 AEs도 보고하지 않았다. 본 연구에서 보고된 모든 AEs는 연구 약제에 관련된 것으로 간주되었다. 77건의 AEs 중에서 단지 16건 (22%)만 보고 조사관에 의해 연구 약제에 관련된 것으로 고려되었다.
1 단계 연구는 치료군 및 위약 사이에 임의의 통계학적으로 유의한 차이를 확인할 만한 영향력이 없었다. 하지만, 상기 데이터는 화학식 (I)의 화합물로 치료된 개체가 위약보다 엄격한 OARSI 반응을 나타낼 가능성이 더욱 높다는 것을 암시하였다. 12 주차에, 위약의 42%와 비교하여 0.07 mg 코호트 중에서 75%가 엄격한 OARSI 반응을 달성하였다 (OR = 4.2, P = 0.081).
C. MRI 및 방사선사진 연구
화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 안전성 및 효력을 사정하기 위해, 자기 공명 영상법 (MRI)이 이용되었다. 안전성 평가는 MRI에 의한 골수 부종의 사정을 포함하였다. MRI는 표적 무릎 관절의 구획에서 전체 연골 용적 및 두께에서 기준선으로부터 변화를 기록하는데 이용되었다. 1 단계 연구에서 영상화 결과 (안전성 및 탐구적인 결과)는 전술된다.
무릎 MRI는 표준 진단적 프로토콜 (분해능 0.1 - 0.4 mm)을 이용하여 3.0T MRI 기계에서 16 채널 무릎 코일로 획득되었다. MRI 스캔이 기준선 방문에서 (이것은 연구 주사에 앞서 ≤28 일에 일어날 수 있었다) 및 12와 24 주차에 다시 한 번 수집되었다. 후원자는 12 주 후 각 코호트에 대해 자각하였다; 현장 조사관은 맹검인 상태로 남아 있었다.
영상화 결과에서 변화의 탐구적인 분석은 치료 목적 (ITT) 개체군에서 기준선에 맞게 조정하는 공분산의 반복 측정 분석 (ANCOVA)을 이용하여 수행되었다.
표 48은 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 MRI 및 방사선촬영 연구의 개체 특징을 묘사한다.
표 48. MRI 및 방사선촬영 연구의 개체 특징
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 17 16 16 12
동의 시점에 연령 (년) [평균 (SD)] 63.2 (6.6) 60.6 (5.5) 63.1 (4.9) 63.7 (5.8)
BMI (kg/m2) [평균 (SD)] 31.4 (4.8) 31.3 (4.1) 28.7 (5.0) 30.2 (4.6)
여성 [N(%)] 10 (59%) 12 (75%) 12 (75%) 7 (58%)
인종 [N(%)]
백인 14 (82%) 13 (81%) 14 (88%) 10 (83%)
흑인 2 (12%) 3 (19%) 1 (6%) 2 (17%)
아시아인 1 (6%) 0 (0%) 1 (6%) 0 (0%)
Kellgren-Lawrence 등급 3 [N(%)] 7 (41%) 8 (50%) 11 (69%) 5 (42%)
골수 부종
안전성 사정으로서, MRI 스캔이 모든 개체에서 초점 또는 미만성 골수 부종 (BME)의 존재를 모니터링하는데 이용되었다. 표 49는 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 골수 부종 데이터를 묘사한다.
표 49. 골수 부종 (BME)
부종 [N(%)]
기준선 12 주 0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
없음
없음 9 (57%) 11 (69%) 4 (25%) 5 (42%)
초점 1 (6%) 2 (13%) 1 (6%) 3 (25%)
미만성 0 0 0 0
초점
없음 0 1 (6%) 1 (6%) 0
초점 4 (25%) 1 (6%) 8 (50%) 3 (25%)
미만성 0 0 0 0
미만성
없음 0 0 0 0
초점 1 (6%) 1 (6%) 0 0
미만성 1 (6%) 0 2 (13%) 1 (8%)
연골 두께
덮인 연골하 뼈 위에 평균 연골 두께가 다음의 4개 구획에 대해 보고되었다: 내측 대퇴 관절융기, 편측 대퇴 관절융기, 내측 경골 고평부, 그리고 편측 경골 고평부.
도면 27은 무릎 관절의 MRI를 묘사한다. 평균 연골 두께를 결정하기 위해, 연골하 뼈 구역 (400 및 404) 및 관절 연골 표면 (402 및 406) 사이에 연골 두께가 연골 (cAB)에 의해 커버된 부분에서 양쪽 방향으로 다수의 (~400-2000) 위치에서 계측되고 평균화되었다. 계측은 3차원에서 수행되었다. 추가적으로, 연골 두께의 가장 낮은 1%의 평균 또한, 4 구획 모두에 대해 보고되었다. 평균 두께 및 가장 낮은 두께 둘 모두에 대한 총합은 4 구획의 관찰 결과 각각을 가산함으로써 도출되었다.
표 50은 MRI에 의해 계측될 때, 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 평균 연골 두께를 묘사한다.
표 50. 12 주차에 MRI에 의한 평균 연골 두께
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 16 16 15 12
기준선 (mm) [평균 (SD)] 5.43 (1.10) 5.38 (0.70) 5.36 (0.94) 5.84 (0.65)
12 주 (mm) [평균 (SD)]
실제 5.38 (1.19) 5.37 (0.71) 5.32 (1.03) 5.84 (0.63)
기준선으로부터 변화 -0.06 (0.39) -0.02 (0.25) -0.04 (0.24) 0.01 (0.20)
표 51은 MRI에 의해 계측될 때, 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 평균 가장 얇은 연골을 묘사한다.
표 51. 12 주차에 MRI에 의한 평균 가장 얇은 연골
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 16 16 15 12
기준선 (mm) [평균 (SD)] 3.75 (1.38) 3.78 (1.37) 3.14 (1.17) 4.24 (1.45)
12 주 (mm) [평균 (SD)]
실제 3.84 (1.57) 3.88 (1.39) 3.01 (1.27) 4.18 (1.26)
기준선으로부터 변화 0.11 (0.37) 0.10 (0.55) -0.13 (0.30) -0.06 (0.43)
관절 공간 너비
표적 무릎의 방사선사진이 관절 공간 너비 (JSW)에서 기준선으로부터 변화를 기록하기 위해 선별검사 기간 동안 및 24 주차에 촬영되었다. 표 52는 방사선촬영에 의해 계측될 때, 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 관절 공간 너비를 묘사한다.
표 52. 24 주차에 방사선사진에 의한 관절 공간 너비
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 15 14 16 12
기준선 (mm) [평균 (SD)] 4.50 (1.70) 3.57 (1.63) 3.62 (1.75) 3.91 (1.62)
24 주 (mm) [평균 (SD)]
실제 4.50 (1.72) 4.16 (1.64) 3.47 (1.68) 3.53 (1.98)
기준선으로부터 변화 0.00 (0.69) 0.59 (0.66)* -0.15 (1.07) -0.38 (0.85)
* 위약과 대비하여 p=0.006
토론
MRI는 FDA가 이러한 1 단계 시험에서 안전성 결과로서 규정한 골수 부종 (BME)을 조사하는데 활용되는 일차 방법이었다. BME는 기준선으로부터 12 주까지 대부분의 개체에 대해 동일하게 머물렀다. 치료 (N=4) 및 위약 (N=3) 군 둘 모두에서 일부 개체의 경우에, BME가 더욱 악화되었다 (없음에서 초점으로). 치료군에서 4명 개체는 향상된 BME 결과를 보여주었다 (초점에서 없음으로 및 미만성에서 초점으로). 이들 중간 BME 영상화 데이터는 OA 개체의 무릎 내로 화학식 (I)의 화합물의 단일 관절내 주사가 위약에 비하여 어떤 감지가능한 효과도 갖지 않는 것으로 보였다는 것을 암시한다.
비록 이러한 1 단계 시험에서 탐구적인 영상화 결과가 0.23 mg 용량이 0.03 mg 및 0.07 mg 용량보다 덜 효과적이라는 것을 암시하긴 하지만, 주목해야 할 것은 0.23 mg 코호트가 K-L 등급 3 개체의 가장 높은 백분율로 구성되었다는 점이다.
MRI 결과의 탐구적인 분석은 치료된 개체가 12 주차에 평균 연골 두께에서 어떤 실제적인 분해도 보여주지 않는 것으로 나타난다는 것을 암시하였다. 기록된 계측 변화는 아마도 MRI 신호 잡음만을 반영하는데, 그 이유는 평균 값이 스캔 분해능의 한계에 놓여 있기 때문이다. 평균 가장 얇은 연골의 면적은 12 주차에 0.03 mg 및 0.07 mg 코호트에서 증가를 향한 가능한 경향을 보여주었다. 24 주차에 관절 공간 너비에서 기준선으로부터 변화를 계측하는 방사선사진은 0.03 mg 코호트에서 변화 없음, 0.07 mg 코호트에서 증가, 그리고 0.23 mg 코호트에서 감소를 보여주었고, 위약군은 더욱 큰 감소를 전시하였다. 이러한 중간 분석으로부터 MRI 안전성 결과는 화학식 (I)의 화합물의 형태 1로 치료된 무릎 OA 개체에서 뼈 부종의 악화 없음을 증명하였다.
D. II 단계 임상 연구
중등도-내지-중증도 증후성 OA 개체의 표적 무릎 관절 내로 관절내 주사에 의해 투여된 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 II 단계 연구가 수행되었다.
상기 연구는 중등도 내지 중증도 증후성 무릎 OA로 고통받는 개체에서 Wnt 경로 저해제의 안전성, 내약성 및 효력을 평가하는 다중심, 52-주, 단일-용량, 위약 대조 연구이었다. 표본 크기는 투약 코호트마다 454명 개체 (3:1, 338 활성: 116 위약으로 무작위화됨)이었다. 진료소 방문은 선별검사, 치료 방문 1 일자 및 추적 조사 4, 13, 26, 39 및 52 주차에서 예정되었다. 포함 기준은 다음을 포함하였다: 연령: 40 및 80세 사이에 남성 및 여성; Western Ontario and McMaster Universities 관절염 지수 (WOMAC) 전체 점수: 72-192 (240 중에서); Kellgren-Lawrence 등급: 2 또는 3; 그리고 통증 사정에 앞서 24 시간 동안 통증 약제를 생략할 의향 표명. 배제 기준은 다음을 포함하였다: BMI >40; 그리고 주사에 앞서 2 개월 이내에 IA 스테로이드 또는 6 개월 이내에 HA 유도체로 치료. 본 연구를 위한 포함 및 배제 기준의 완전 목록은 clinicaltrials.gov (NCT02536833)에서 발견될 수 있다.
투약 순서는 pH 7.4 인산염 완충된 식염수에서 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 0.05% 폴리소르베이트 80을 내포하는 운반제에서 2 mL 주사마다 0.03 mg, 0.07 mg, 또는 0.23 mg의 화학식 (I)의 화합물 (형태 1)의 현탁 조성물을 포함하였다. 위약은 단지 2 mL의 인산염 완충된 식염수만을 내포하였다. 이들 개체는 치료 1 일자에 표적 무릎에서 단일, 관절내 주사가 제공되었고, 그리고 4, 13, 26, 39 및 52 주차에 추적 조사에 참여하였다.
안전성 및 효력 데이터는 기준선에서 및 52-주 추적 조사 기간 동안 수집되었다. 안전성 데이터는 부작용 (AEs)의 발생, 심각도 및 관계, 병력, 활력 징후를 포함하였다. 효력 데이터는 WOMAC 전체 점수, WOMAC 기능 및 통증 항목별 점수, 통증 VAS, 질환 활성의 의사 전체 사정, 그리고 방사선사진의 계측을 포함하였다. 효력 사정이 OMERACT-OARSI "엄격한" 반응자의 백분율을 결정하는데 이용되었다. 효력 결과의 탐구적인 분석은 치료 목적 (ITT), 변형된 치료 목적 (mITT) 및 프로토콜별 (PP) 개체군 세트에서 공분산의 기준선-조정된 반복 측정 분석 (ANCOVA)을 이용하여 수행되었다. WOMAC 전체, WOMAC 통증 항목별 점수, WOMAC 기능 항목별 점수, 환자 전체 사정, 의사 전체 사정, 관절 공간 너비 (JSW) 및 건강-관련된 삶의 질 연구 (HRQOL)에서 기준선으로부터 변화. 후원자는 26 주 후 각 코호트에 대해 자각하였다; 현장 조사관은 맹검인 상태로 남아 있었다. 본 연구에서 보고된 모든 AEs는 연구 약제에 관련된 것으로 고려되었다. AEs가 화학식 (I)의 화합물에 관련되는 지에 관한 조사관 견해 또한, 정보 제공 목적으로 수집되었다.
표 53은 3가지 투약 코호트 및 위약군에 대한 개체 특징을 묘사한다.
표 53. 임상 시험의 개체 특징
0.03 mg 0.07 mg 0.23 mg 위약
N 112 117 110 116
동의 시점에 연령 (년) [평균 (SD)] 59.0 (9.0) 60.0 (8.2) 61.3 (8.7) 60.3 (8.7)
BMI (kg/m2) [평균 (SD)] 29.80 (4.82) 30.84 (4.75) 29.68 (4.46) 29.89 (4.64)
여성 [N(%)] 68 (60.7%) 60 (51.3%) 68 (61.8%) 72 (62.1%)
인종 [N(%)]
백인 92 (82.1%) 102 (87.2%) 96 (87.3%) 102 (87.9%)
흑인 18 (16.1%) 14 (12%) 12 (10.9%) 10 (8.6%)
아시아인 1 (0.9%) 0 2 (1.8%) 0
Kellgren-Lawrence 등급 3 [N(%)] 74 (66.1%) 74 (63.2%) 71 (64.5%) 74 (63.8%)
다른 구체예
전술한 설명은 발명의 범위를 예시할 뿐이고 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되며, 상기 발명의 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 규정된다. 다른 양상, 이점 및 변형은 아래 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (146)

  1. 치료가 필요한 개체에서 골관절염을 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물,
    Figure pct00003

    I
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물의 관절내 투여를 포함하고; 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로서 실제적으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1 또는 2 중에서 어느 한 항에 있어서, 관절내 투여는 초음파-보도된 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 최소한 3 개월에 의해 분리된 각 주사로 1회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 3 개월 내지 60 개월에 의해 분리된 각 주사로 1회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 최소한 4 주에 의해 분리된 각 주사로 1회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체에서 화학식 (I)의 화합물의 혈장 농도는 조성물의 투여 후 4 시간에 계측될 때 약 0.1 ng/mL보다 적은 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 4 시간 투여 후 실제적으로 전신적으로 흡수되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 중등도 내지 중증도 증후성 무릎 골관절염을 앓는 것으로 진단되거나 또는 확인되고, 그리고 여기서 조성물은 개체의 최소한 하나의 무릎에 관절내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 36 내지 72의 전체 WOMAC 점수를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중에서 어느 한 항에 있어서, 개체는 2 또는 3의 Kellgren-Lawrence 등급을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00004

    I의 다형체를 포함하는 조성물에 있어서,
    상기 다형체는 형태 1이고, 그리고 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 그리고
    여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서, 형태 1은 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2 및 19.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 청구항 13에 있어서, 형태 1은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 청구항 14에 있어서, 형태 1은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2 및 24.6±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 청구항 13 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 1은 약 50℃ 내지 약 100℃의 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 청구항 13 내지 17 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 1은 약 279℃ 내지 약 281℃의 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 청구항 13 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 중량으로 15%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물이 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 청구항 13 내지 19 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 중량으로 10%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물이 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 청구항 13 내지 20 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 중량으로 5%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물이 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 청구항 13 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 형태 9가 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 청구항 13 내지 22 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00005

    I의 다형체를 포함하는 조성물에 있어서,
    상기 다형체는 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물이고; 그리고 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 조성물에서 중량으로 15%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물이 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 청구항 24 내지 25 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 중량으로 10%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물이 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 청구항 24 내지 26 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물에서 중량으로 5%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 청구항 24 내지 27 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 형태 9가 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 청구항 24 내지 28 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 청구항 24 내지 29 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 비화학양론적 수화물 이외에 임의의 형태의 화학식 (I)의 화합물이 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 청구항 24 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 형태 1 및 비화학양론적 수화물 이외에 임의의 형태의 화학식 (I)의 화합물이 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00006

    I의 다형체의 혼합물을 포함하는 조성물에 있어서,
    상기 혼합물은 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 1; 그리고 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 I의 비화학양론적 수화물을 포함하고; 그리고 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 무수성 형태가 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 청구항 32에 있어서, 조성물은 형태 1 이외에 임의의 형태의 화학식 (I)의 화합물이 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 청구항 32에 있어서, 조성물은 형태 1 및 형태 I의 비화학양론적 수화물 이외에 임의의 형태의 화학식 (I)의 화합물이 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 청구항 32에 있어서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 형태 9가 실제적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00007

    I 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물로서 실제적으로 존재하고; 여기서 조성물에서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  38. 청구항 37에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 무정형 형태를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  39. 청구항 37 또는 38에 있어서, 조성물은 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 1을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  40. 청구항 37 내지 39 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 치료 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  41. 청구항 37 내지 40 중에서 어느 한 항에 있어서, 치료 효과량은 약 1 μg, 5 μg, 10 μg, 30 μg, 50 μg, 70 μg, 100 μg, 230 μg, 250 μg, 500 μg, 750 μg, 1000 μg, 1500 μg, 2000 μg, 2500 μg, 3000 μg, 3500 μg, 4000 μg, 또는 5000 μg인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  42. 제약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I)의 화합물의 하나 또는 그 이상의 다형체를 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 제약학적 조성물에 있어서:
    Figure pct00008

    I
    상기 다형체는 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 1; 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물; 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고;
    여기서 중량으로 약 20%보다 적은 양의 화학식 (I)의 화합물은 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 방법은 형태 1의 치료 효과량 및 제약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  44. 청구항 42에 있어서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물의 치료 효과량 및 제약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  45. 청구항 42에 있어서, 상기 방법은 형태 1, 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하고, 그리고 형태 1 및 형태 1의 비화학양론적 수화물의 양의 합은 치료 효과량인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  46. 청구항 42 내지 45 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 완충액 및 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  47. 청구항 46에 있어서, 부형제는 계면활성제, 셀룰로오스 유도체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  48. 청구항 47에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 수용성 셀룰로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  49. 청구항 47에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  50. 청구항 47 또는 48 중에서 어느 한 항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  51. 청구항 47 내지 50 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 중량으로 약 0.1% 내지 약 1%의 셀룰로오스 유도체; 그리고 중량으로 약 0.1% 내지 약 0.1%의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  52. 청구항 47 내지 51 중에서 어느 한 항에 있어서, 완충액은 인산염 완충된 식염수인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  53. 청구항 47 내지 52 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 인산염 완충된 식염수에서 중량으로 약 0.5% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 중량으로 약 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  54. 청구항 47 내지 53 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 0.005 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 또는 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  55. 청구항 54에 있어서, 조성물은 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  56. 청구항 47 내지 53 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 0.001 mg 및 약 1 mg, 약 0.03 mg 및 약 0.5 mg, 약 0.03 mg 및 약 0.23 mg, 약 0.05 mg 및 약 0.2 mg, 약 0.1 mg 및 약 0.2 mg 사이에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  57. 청구항 47 내지 56 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 현탁액인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  58. 청구항 47 내지 57 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 20 μm보다 작은 중앙 크기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  59. 청구항 58에 있어서, 조성물은 약 1 μm 및 약 6 μm 사이에 D50을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  60. 청구항 47 내지 59 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 8.5인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  61. 청구항 47 내지 60 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 30 ℃ 및 65% 상대 습도에서 보관될 때 최소한 3 개월 동안 안정되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  62. 청구항 47 내지 61 중에서 어느 한 항에 있어서, 투여는 관절내 투여인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  63. 청구항 47 내지 62 중에서 어느 한 항에 있어서, 제제는 250 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고; 그리고 여기서 혈장에서 화학식 (I)의 화합물의 농도는 개체에 조성물의 투여 후 4 시간에 계측될 때 약 0.1 ng/mL보다 적은 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  64. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00009

    I의 다형체를 제조하기 위한 방법에 있어서,
    상기 다형체는 형태 1이고, 그리고 6.8±0.2, 12.4±0.2 및 18.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 여기서 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 형태 1로 건조시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 청구항 64 또는 65에 있어서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 용매에서 재슬러리화하여 형태 1을 산출하는 것을 포함하고; 여기서 상기 용매는 메탄올, 톨루엔, 헵탄, 디클로로메탄, 물 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 청구항 64 또는 65에 있어서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 물 및 용매에서 재슬러리화하여 형태 1을 산출하는 것을 포함하고; 여기서 상기 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에틸 아세트산염, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 알코올, 메틸 아세트산염, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, n-부틸 아세트산염, 헵탄 및 n-부탄올로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, 물은 중량으로 약 5%의 총량의 물 및 용매의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00010

    I의 다형체를 제조하기 위한 방법에 있어서,
    상기 다형체는 비화학양론적 수화물이고; 여기서 상기 방법은 물을 포함하는 용액에서 화학식 (I)의 화합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이에 물을 갖는 형태 1의 비화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 청구항 69 또는 70에 있어서, 용액은 아세토니트릴, 메탄올, 에틸 아세트산염, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 알코올, 메틸 아세트산염, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, n-부틸 아세트산염, 헵탄 및 n-부탄올로 구성된 군에서 선택되는 용매를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 청구항 69에 있어서, 용액은 중량으로 약 5%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00011

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 2이고, 그리고 7.0±0.2, 21.5±0.2 및 22.0±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  74. 청구항 73에 있어서, 형태 2는 7.0±0.2, 18.9±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  75. 청구항 71에 있어서, 형태 2는 7.0±0.2, 14.1±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2 및 26.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  76. 청구항 75에 있어서, 형태 2는 7.0±0.2, 10.4±0.2, 14.1±0.2, 17.6±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2 및 26.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  77. 청구항 73 내지 76 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 2는 약 50℃ 및 약 100℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  78. 청구항 73 내지 77 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 2는 약 220℃ 및 약 230℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  79. 청구항 73 내지 78 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 2는 약 233℃ 및 약 238℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  80. 청구항 73 내지 79 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 2는 약 290℃ 및 약 295℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  81. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00012

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 3이고, 그리고 7.2±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  82. 청구항 81에 있어서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  83. 청구항 82에 있어서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  84. 청구항 83에 있어서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 14.2±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2 및 24.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  85. 청구항 81 내지 84 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 3은 약 190℃ 및 약 220℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  86. 청구항 81 내지 85 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 3은 약 225℃ 및 약 235℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  87. 청구항 81 내지 86 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 3은 약 292℃ 및 약 300℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  88. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00013

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 4이고, 그리고 7.0±0.2, 21.8±0.2 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  89. 청구항 88에 있어서, 형태 4는 7.0±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2 및 25.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  90. 청구항 89에 있어서, 형태 4는 7.0±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2 및 25.8±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  91. 청구항 90에 있어서, 형태 4는 7.0±0.2, 9.6±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 25.8±0.2 및 29.3±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  92. 청구항 88 내지 91 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 4는 약 50℃ 및 약 100℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  93. 청구항 88 내지 92 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 4는 약 180℃ 및 약 215℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  94. 청구항 88 내지 93 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 4는 약 220℃ 및 약 230℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  95. 청구항 88 내지 94 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 4는 약 230℃ 및 약 240℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  96. 청구항 88 내지 95 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 4는 약 300℃ 및 약 310℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  97. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00014

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 5이고, 그리고 7.3±0.2, 22.3±0.2 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  98. 청구항 97에 있어서, 형태 5는 6.3±0.2, 7.3±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  99. 청구항 98에 있어서, 형태 5는 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2 및 24.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  100. 청구항 99에 있어서, 형태 5는 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 14.3±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 24.5±0.2 및 26.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  101. 청구항 97 내지 100 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 5는 약 50℃ 및 약 100℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  102. 청구항 97 내지 101 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 5는 약 210℃ 및 약 235℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  103. 청구항 97 내지 102 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 5는 약 227℃ 및 약 240℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  104. 청구항 97 내지 103 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 5는 약 280℃ 및 약 300℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  105. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00015

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 7이고, 그리고 7.1±0.2, 21.6±0.2 및 23.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  106. 청구항 105에 있어서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 18.5±0.2, 21.6±0.2 및 23.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  107. 청구항 106에 있어서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 23.2±0.2 및 30.3±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  108. 청구항 107에 있어서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 8.8±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.2±0.2 및 30.3±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  109. 청구항 105 내지 108 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 7은 약 227℃ 및 약 235℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  110. 청구항 105 내지 109 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 7은 약 299℃ 및 약 305℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  111. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00016

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 8이고, 그리고 6.9±0.2, 17.7±0.2 및 21.5±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  112. 청구항 111에 있어서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2 및 27.6±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  113. 청구항 112에 있어서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2 및 28.9±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  114. 청구항 113에 있어서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 12.7±0.2, 14.2±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2 및 28.9±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  115. 청구항 111 내지 114 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 8은 약 41℃ 및 약 60℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  116. 청구항 111 내지 115 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 8은 약 221℃ 및 약 235℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  117. 청구항 111 내지 116 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 8은 약 279℃ 및 약 290℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  118. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00017

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 9이고, 그리고 4.9±0.2, 18.6±0.2 및 21.1±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  119. 청구항 118에 있어서, 형태 9는 4.9±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 24.1±0.2 및 25.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  120. 청구항 119에 있어서, 형태 9는 4.9±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2 및 25.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  121. 청구항 120에 있어서, 형태 9는 4.9±0.2, 10.1±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.2±0.2 및 28.6±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  122. 청구항 118 내지 121 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 9는 약 364℃에서 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  123. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00018

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 10이고, 그리고 20.7±0.2, 21.7±0.2 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  124. 청구항 123에 있어서, 형태 10은 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2 및 24.2±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  125. 청구항 124에 있어서, 형태 10은 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2 및 27.9±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  126. 청구항 125에 있어서, 형태 10은 6.7±0.2, 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.9±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2 및 27.9±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  127. 청구항 123 내지 126 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 10은 약 212℃ 및 약 237℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  128. 청구항 123 내지 127 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 10은 약 234℃ 및 약 245℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  129. 청구항 123 내지 128 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 10은 약 300℃ 및 약 325℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  130. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00019

    I의 다형체에 있어서,
    상기 다형체는 형태 11이고, 그리고 6.4±0.2, 18.5±0.2 및 22.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  131. 청구항 130에 있어서, 형태 11은 6.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2 및 22.4±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  132. 청구항 131에 있어서, 형태 11은 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 22.4±0.2, 24.5±0.2 및 26.8±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  133. 청구항 132에 있어서, 형태 11은 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 20.3±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2 및 26.8±0.2의 °2θ 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  134. 청구항 130 내지 133 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 11은 약 215℃ 및 약 230℃ 사이에 흡열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  135. 청구항 130 내지 134 중에서 어느 한 항에 있어서, 형태 11은 약 300℃ 및 약 315℃ 사이에 발열값을 포함하는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
  136. 청구항 1에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 양은 약 10 μg 내지 약 250 μg인 것을 특징으로 하는 방법.
  137. 청구항 136에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 양은 약 20 μg 내지 약 200 μg인 것을 특징으로 하는 방법.
  138. 청구항 136에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 양은 약 30 μg 내지 약 150 μg인 것을 특징으로 하는 방법.
  139. 청구항 136에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 양은 약 50 μg 내지 약 100μg인 것을 특징으로 하는 방법.
  140. 청구항 136에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 무정형 또는 다형체 형태의 양은 약 70 μg인 것을 특징으로 하는 방법.
  141. 청구항 1 또는 136 내지 140 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 관절내 투여의 포인트를 둘러싸는 관절 내에 관절 공간 너비에서 증가를 야기하는 것을 특징으로 하는 방법.
  142. 청구항 1 또는 136 내지 140 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 관절내 투여의 포인트를 둘러싸는 관절 내에 연골 두께에서 증가를 야기하는 것을 특징으로 하는 방법.
  143. 청구항 1 또는 136 내지 140 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 개체에서 WOMAC 전체 점수에서 감소를 야기하는 것을 특징으로 하는 방법.
  144. 청구항 1 또는 136 내지 140 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 개체에서 WOMAC 기능 점수에서 감소를 야기하는 것을 특징으로 하는 방법.
  145. 청구항 1 또는 136 내지 140 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 개체에서 WOMAC 통증 점수에서 감소를 야기하는 것을 특징으로 하는 방법.
  146. 청구항 1 또는 136 내지 140 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 개체에서 WOMAC 경직 점수에서 감소를 야기하는 것을 특징으로 하는 방법.
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