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KR20180063901A - 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여 - Google Patents

정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여 Download PDF

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KR20180063901A
KR20180063901A KR1020187014956A KR20187014956A KR20180063901A KR 20180063901 A KR20180063901 A KR 20180063901A KR 1020187014956 A KR1020187014956 A KR 1020187014956A KR 20187014956 A KR20187014956 A KR 20187014956A KR 20180063901 A KR20180063901 A KR 20180063901A
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placebo
surgery
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레오 파블리브
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큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드
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Abstract

유효량의 정맥 내 투여용 이부프로펜을 수술 환자에게 6시간마다 투여하는 것은 통증 및 모르핀 필요량을 감소시키기 위한 안전하고 효과적인 방법이다. 바람직한 실시예에서, 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여는 마취의 시점에서 개시되는 것에 관한 것이다.

Description

정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여{ADMINISTRATION OF INTRAVENOUS IBUPROFEN}
본 발명은 유효량의 2-(4-이소부틸페닐)프로핀온산을 함유하는 약학 조성물을 정맥 내 투여함으로써 수술후 통증을 치료하고 및/또는 마약성 진통제의 필요량을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
국제일반명(International Nonproprietary Names, INN)이 이부프로펜인 2-(4-이소부틸페닐)프로핀온산은 분자량이 206.28이고 하기의 화학식을 가지는 잘 알려진 소염제이다(Merck Index 12th ed., n4925, p839).
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1960년대에 최초로 특허된 이부프로펜은 이제 통증, 염증 및 발열 치료를 위해 시중에서 일반명으로, 또한 모르틴(Mortin®), 아드빌(Advil®) 및 뉴프린 (Nuprin®)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 미국 식약청은 최근에 칼돌라 (Caldolor®)라는 상품명으로 시판되는 신규한 정맥 내 투여용 이부프로펜 조성물을 승인하였다.
이부프로펜은 두 거울상 이성질체(enantiomer)인 (R)-이부프로펜과 (S)-이부프로펜의 라세미 혼합물로서 용이하게 입수할 수 있다. (S)-거울상 이성질체가 생물학적 활성 형태이나, 생체 내에서 (R)-거울상 이성질체가 활성 (S) 형태로 전환되기 때문에 대부분의 제제는 라세미 혼합물을 함유한다. 편의상, 본 명세서에서 이후 사용되는 "이부프로펜"이라는 용어는 (R) 거울상 이성질체, (S) 거울상 이성질체 또는 라세미체 중 어느 한 형태를 의미하는 것이다.
현재 이부프로펜은 관절염, 수술, 햇볕 화상, 월경 및 발열로 인한 통증을 완화시키기 위한 경구 치료용으로서 승인되어 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID) 종류의 아스피린 및 다른 약물처럼, 이부프로펜도 프로스타그란딘의 형성을 방해함으로써 염증 반응을 감소시키는 것으로 생각된다. 몇몇 연구에서 발열 및 이와 관련한 자각증상을 감소시키는데 있어서 이부프로펜의 성공적인 경구 또는 직장 투여가 입증되었다.
또한 이부프로펜은 임상시험용 정맥 내 투여용 제제로서 구입할 수 있으며, 발열 및 심한 패혈증이 있는 환자의 페이스 2(Phase 2) 및 페이스 3 플라시보 (placebo) 제어 시험에서 연구 중에 있다. 이 연구에서, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 패혈증이 있는 환자의 유산증(lactic acidosis)을 감소시키고 열 및 맥박수를 낮추어 주었다. 또한 이 연구에서, 신기능, 내출혈, 수혈 필요성 및 다른 심각한 이상반응(SAEs) 등의 상세한 평가에 의해 결정된 바, 정맥 내 투여되는 이부프로펜이 안전하다는 것이 입증되었다. 추가적인 임상 연구에서 건강한 성인 지원자에게 투여되는 정맥 내 투여용 이부프로펜 조성물의 안정성 및 약동학이 평가되었다.
이부프로펜은 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제에 비해 많은 장점을 가지고 있으나, 물에 대한 용해성이 매우 낮다. 따라서 이부프로펜의 특정 투여형태, 특히 주사가능한 액체는 개발되기가 어렵다. 몇몇 미국 특허는 이 문제점을 다루고 있다.
예를 들어, 미국 특허 제4,309,421호는 비경구 투여에 적합한 이부프로펜과 인지질의 수용성 복합체에 대해 기술하고 있다. 미국 특허 제4,859,704호 및 제4,861,797호는 액체 이부프로펜 조성물을 제조하기 위한 이부프로펜의 알칼리금속염의 합성에 대해 기술하고 있다.
또 다른 특허는 이러한 문제점을 처리하기 위해 활성 의약 성분으로서 염기성 아미노산과 이부프로펜의 염을 형성한 다음, 그 염을 용해시킴으로써 액체 제형을 제조하는 것에 대해 기술하고 있다.
예를 들어, 미국 특허 제5,200,558호는 주사가능한 용액을 포함한 다양한 제형의 아르기닌을 포함한 L 및 D 아미노산의 염으로서의 S(+) 이부프로펜의 개선된 진통 효과에 대해 기술하고 있다. 미국 특허 제4,279,926호는 통증을 완화시키고 염증 상태를 치료하기 위해 프로피온산과 염기성 아미노산의 염을 사용하는 것에 대해 기술하고 있다. 이와 유사하게, 미국 특허 제5,463,117호는 이부프로펜과 염기성 아미노산의 염의 제조방법에 대해 기술하고 있다. 마지막으로, 미국 특허 제6,005,005호는 이부프로펜과 아르기닌을 함유하는 경구용 액체 조성물에 대해 기술하고 있다.
그 중 미국 특허 제6,727,286 B2호는 아르기닌과 이부프로펜의 몰 비가 1:1 이하인 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법에 대해 기술하고 있다. 또한, 이 특허는 아르기닌과 이부프로펜의 몰 비가 1:1 이하인 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 함유하는 약학 조성물을 투여함으로써, 통증, 염증, 발열 및/또는 기타 이부프로펜에 의해 완화되는 증상으로부터 선택되는 이상 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 미국 특허 제6,727,286 B2호의 전체 내용은 본 발명의 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
미국 식약청은 최근에 칼돌라(Caldolor®: Cumberland Pharmaceuticals, Inc.)라는 상품명으로 시판되는 신규의 정맥 내 투여용 이부프로펜 조성물을 승인하였다. 칼돌라는 활성성분으로서 이부프로펜을 함유한다. 칼돌라의 라벨에는 "미국약전 주사용으로서 이 용액 1 mL에는 수중 100 mg의 이부프로펜이 들어 있다. 이 제품은 또한 아르기닌:이부프로펜의 몰 비 0.92:1로 78 mg/mL의 아르기닌을 함유하고 있다. 이 용액의 pH는 약 7.4이다"라고 표기되어 있다. 칼돌라는 무균상태이며 정맥 내 투여용으로만 사용된다.
칼돌라는 소염, 진통 및 해열 효과를 가진다. 칼돌라는 오피오이드(opioid) 진통제의 보조약으로서 약한 내지 중간 정도의 통증 관리 및 중간 정도 내지 심한 통증 관리를 위해 성인에게 사용된다. 통증을 치료하기 위해서는 필수적으로 400 mg 내지 800 mg의 칼돌라를 6시간 마다 정맥 내 투여한다. 또한 칼돌라는 성인의 발열을 감소시키기 위해 사용된다. 발열을 치료하기 위해서는 필수적으로 400 mg의 칼돌라를 정맥 내 투여하고 나서 4 내지 6시간 마다 400 mg을, 아니면 4시간 마다 100 mg 내지 200 mg을 정맥 내 투여한다.
의사는 통증 및 발열 조절에 있어서 임의선택권을 가지나, 서로 상쇄 효과를 초래하게 되는 것 같다. 따라서, 환자 케어를 향상시킬 수 있는 신규한 통증 및 발열 조절 방법을 제공할 필요성이 대두된다.
기존 문헌에는 NSAID와 진통제 두 성분의 총 투여량을 감소시킬 수 있는 진통 상승효과를 유발하기 위한 방식으로, 오피오이드를 NSAID 또는 아세틸살리실산이나 아세트아미노펜과 같은 진통제와 배합시킴으로써 부작용을 줄이면서 진통 효과는 향상시킬 수 있다고 보고되어 있다. 예를 들어, 1986년 2월 11일자로 특허허여된 미국특허 제4,569,937호(Baker 외)는 옥시코돈/이부프로펜의 비가 약 1:6 내지 약 1:400인 옥시코돈과 이부프로펜의 배합물에 대해 기술하고 있다. 1987년 9월 1일자로 특허허여된 미국특허 제4,690,927호(Voss 외)는 디클로페낙 대 코데인의 중량비가 약 1:1 내지 약 3:1인 NSAID 디클로페낙과 코데인의 배합물에 대해 기술하고 있다. 1993년 3월 2일자로 특허허여된 미국특허 제5,190,947호(Riess 외)는 디클로페낙-코데인 염([2-[2,6-디클로로페닐-아미노]-페닐]-아세트산)에 대해 기술하고 있다. 1989년 7월 4일자로 특허허여된 미국특허 제4,844,907호(Elger 외)는 마약성 진통제 상과 NSAID 상이 분리된 층으로 배합되어 있는 다상 타블렛 (multiphase tablet)에 대해 기술하고 있다. 1986년 5월 6일자로 특허허여된 미국특허 제4,587,252호(Arnold 외)는 하이드로코돈과 이부프로펜의 배합물을 사용하여 통증을 치료하는 방법에 대해 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 당해 분야에서 사용되는 다른 알려진 약물을 사용할 때 통상적으로 가능한 것보다 빠른 시간 내에 수술환자가 외래환자가 될 수 있도록 인간 환자의 통증 및/또는 발열을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 우수한 안정성을 가지는 통증 및/또는 발열 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 오피오이드 부작용을 감소시키는 방식으로, 오피오이드 진통제로 치료받고 있는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 오피오이드 절약 효과를 유발하는 방식으로, 오피오이드 진통제로 치료받고 있는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이부프로펜의 정맥 내 투여에 의해 약한 내지 심한 통증 및 발열이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 통증 강도(예컨대, 시각 통증 수치(visual analog score; VAS)에 의해 측정)를 감소시켜 줄 수 있는, 약한 내지 심한 통증 및 발열이 있는 환자의 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 의하면, 본 발명은 수술 전에, 진행 중에 또는 후에 인간 환자에게 정맥 내 투여되는 이부프로펜에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 수술을 받고 있는 인간 환자의 통증을 감소시키는 방법으로서, 환자의 수술 후 통증을 현저히 감소시키기에 효과적인 양으로 환자에게 수술 전에 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부의 경우, 이러한 방식의 이부프로펜 투여는 오피오이드 진통제 투여없이 통증을 줄일 수 있고 및/또는 환자의 모르핀 필요 시간을 지연시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 통증 조절을 위해 오피오이드 진통제로 치료를 받고 있는 환자에게 이부프로펜을 정맥 내 투여함으로써 오피오이드 절약 효과를 가지게 되며 따라서 오피오이드의 투여량을 감소시킬 수 있는 방법에 관한 것이다. 이러한 이부프로펜 정맥 내 투여는 또한 오피오이드 진통제 투여로 인해 생기는 부작용을 감소시킬 수 있다. 게다가, 이부프로펜의 정맥 내 투여는 오피오이드 진통제만을 단독으로 투여받는 환자에 비해 오피오이드 진통제와 병용해서 투여받는 환자의 경우 통증 수치(예컨대, VAS 수치)를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 인간 환자의 수술로 인한 통증을 치료하는 방법으로서, 수술 전에 유효량의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 환자가 수술로 인한 통증의 감소를 경험하도록 하기 위해서, 유효량의 이부프로펜을 수술 개시 전에 환자에게 정맥 내 투여한 후에, 수술을 진행하고, 그 후에 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여가 없는 경우 동일한 수준의 통증 완화에 필요한 오피오이드 진통제의 양보다 적은 유효량의 오피오이드 진통제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 수술 환경에서 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여함으로써, 환자가 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여가 이루어지지 않을 때보다 빠른 시간내에 수술 후 외래환자가 되도록 한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 수술 개시 전에 마취 시점에서 환자에게 유효량의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 수술 개시 전에 마취 시점을 시작으로 약 800 mg의 정맥 내 투여용 이부프로펜을 6시간 마다 투여함으로써 인간 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 바람직한 실시예에서, 환자는 정형외과 수술 환자이다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 인간 환자의 수술 통증을 감소시키는 방법으로서, 환자가 수술로 인한 통증의 감소를 경험하도록 하기 위해서 수술 개시 전에 환자에게 유효량(예컨대, 약 800 mg)의 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여한 후에, 환자의 수술을 진행하고, 그 후에 유효량의 오피오이드 진통제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시예에서, 본 방법은 수술 후 6시간 마다 환자에게 800 mg의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 정맥 내 투여용 이부프로펜 및 오피오이드 요법은 환자가 더 이상 수술 후 통증을 경험하지 않을 때까지 계속하는 것이 바람직하다.
특정 실시예에서, 상술한 바와 같이 800 mg의 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받는 인간 환자는 수술 후 기간(수술 절차의 종료 후 6 내지 28시간)동안 예를 들어, 활동시의 VAS-AUC(곡선하면적)에 의해 측정되는 바와 같이 현저한 통증 감소를 경험한다.
특정 실시예에서, 상술한 바와 같이 단위량의 이부프로펜을 투여받는 인간 환자는 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여가 없는 경우 통상적으로 동일한 수준의 통증 완화에 필요한 오피오이드 투여량보다 적은 양의 오피오이드 진통제(예컨대, 모르핀) 투여를 필요로 한다.
특정 실시예에서, 상술한 바와 같이 단위량의 이부프로펜을 투여받는 인간 환자는 수술 후 기간(수술 절차의 종료 후 6 내지 28시간)동안 휴식시의 VAS-AUC 및 VRS에 의해 측정했을 때 현저한 통증 감소를 경험한다.
특정 바람직한 실시예에서, 이부프로펜을 정맥 내 투여받는 인간 환자는 이부프로펜의 정맥 내 투여의 이점없이 동일한 수술을 받은 전형적인 환자에 비해 통증감소를 경험한다.
바람직한 실시예에서, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받는 인간 환자는 오피오이드 진통제를 상당히 덜 사용한다. 특정 바람직한 실시예에서, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받는 인간 환자는 평균 모르핀 소비량이 약 30% 감소한다.
또한 본 발명은 인간 환자의 정형외과 수술로 인한 통증을 안정적이고 효과적으로 조절하는 방법으로서, 수술 전에 환자에게 800 mg의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시예에서, 본 방법은 수술 후 6시간 마다 환자에게 800 mg의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 추가적인 실시예에서, 바람직하게도, 수술 후 인간 환자에게 하나 이상의 오피오이드 진통제를 사람 환자의 통증을 조절하기 위해 통상적으로 필요한 것보다 적은 양(오피오이드 진통제)으로 투여한다(정맥 내 투여용 이부프로펜의 동시 투여로 인해).
또한 본 발명은 정형외과 수술을 받은 인간 환자에게 투여되는 오피오이드 진통제의 양을 감소시키는 안정적이고 효과적인 방법으로서, 수술 전에 환자에게 800 mg의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시예에서, 본 방법은 수술 후 6시간 마다 환자에게 800 mg의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 추가적인 실시예에서, 바람직하게도, 수술 후 인간 환자에게 하나 이상의 오피오이드 진통제를 사람 환자의 통증을 조절하기 위해 통상적으로 필요한 양보다 적은 양(오피오이드 진통제)으로 투여한다(정맥 내 투여용 이부프로펜의 동시 투여로 인해).
또한, 본 발명은 정형외과 수술을 받은 인간 환자의 수술 후 외래까지의 시간을 개선 시키는 방법으로서, 수술 전에 환자에게 외래까지의 시간을 개선 시키는데 효과적인 양으로 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시예에서, 이부프로펜의 정맥 내 투여량은 약 400 mg 내지 약 800 mg이다. 바람직한 실시예에서, 본 방법은 수술 후 6시간 마다 환자에게 단위량의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 추가적인 실시예에서, 바람직하게도, 수술 후 인간 환자에게 하나 이상의 오피오이드 진통제를 사람 환자의 통증을 조절하기 위해 통상적으로 필요한 양보다 적은 양(오피오이드 진통제)으로 투여한다(정맥 내 투여용 이부프로펜의 동시 투여로 인해).
본 발명의 바람직한 실시예에서, 800 mg의 이부프로펜을 투여받는 환자의 경우 24시간 동안 오피오이드 진통제(예컨대, 모르핀)의 사용이 감소된다. 특정 실시예에서, 800 mg의 이부프로펜을 투여받는 환자의 경우 모르핀 소비량(중앙값)이 적어도 25% 감소된다. 특정 바람직한 실시예에서, 환자의 오피오이드 소비량(중앙값)이 적어도 30% 감소된다. 특정 바람직한 추가적 실시예에서, 환자의 오피오이드 소비량(중앙값)이 적어도 40% 감소된다.
바람직한 실시예에서, 400 mg 및 800 mg의 이부프로펜을 정맥 내 투여받는 환자는 수술 후 처음 24시간 동안, 6시간 내지 24시간 동안, 및 12시간 내지 24시간 동안 활동시 및 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 현저한 통증 감소를 경험하며, 수술 후 처음 24시간 동안, 6시간 내지 24시간 동안, 및 12시간 내지 24시간 동안 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 통증 감소를 경험한다.
따라서, 본 발명은 오피오이드 진통제의 투여로 정형외과 수술을 받은 인간 환자의 통증을 감소시키는 방법으로서, 수술 후 처음 24시간 동안 활동시 및 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 환자의 수술 후 통증을 현저히 감소시키는데 효과적인 양으로 이부프로펜을 수술 전에 환자에게 정맥 내 투여하는 방법에 관한 것이다.
NSAID는 중간 정도 내지 심한 통증에 사용되는 오피오이드 진통제의 효과적인 보조제로서, 통증을 완화시키고 오피오이드 투여량을 감소시킨다. NSAID 단독투여는 약한 내지 중간 정도의 통증이 예상되는 수술 후의 효과적인 진통제가 될 수 있다. 또한, NSAID는 오피오이드의 사용을 감소 또는 배제시킴으로써, 오피오이드와 관련한 부작용의 발생을 줄일 수 있다는 증거가 있다.
본 발명의 몇몇 실시예에서, 수술 후 통증 치료를 위해 환자에게 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여함으로써 수술 후 마약성 진통제인 모르핀의 필요량이 감소된다. 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받을 수 있는 환자는, 적당한 정맥주사가 가능하며 수술 후 24시간 이상 동안 모르핀 진통제 정맥 내 주사가 필요한 것으로 예상되는 선택부위가 하나인 수술이 예정되어 있는 환자를 포함한다. 이러한 수술의 예로는 정형외과 수술(무릎, 엉덩이 또는 어깨 관절 치환 및 재건술), 자궁적출술 (hysterectomy)을 포함한 부인과 수술, 담낭, 내장 또는 하복부 일반적 임상시험용 수술을 포함한 주요 복부 수술(두개 부위 골이식 정형외과 수술도 포함) 등이 있다. 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여량은 약 400 mg 내지 약 800 mg이며, 특정 실시예에서는 6시간 마다 30분에 걸쳐 투여된다. 수술 후 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여량은 8회까지 투여가 가능하며, 필요에 따라 6시간 마다 추가로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술되는 특정 방법은 이부프로펜을 함유하는 정맥 내 투여용 약학 조성물을 수술 후 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이부프로펜을 함유하는 정맥 내 투여용 약학 조성물은 거환(bolus)를 포함하여 정맥주입에 의해서 환자에 투여하기에 적합한 어떠한 조성물도 포함한다. 몇몇 실시예에서, 주입 속도는 약 30분 동안 투여되는 수준이다. 몇몇 실시예에서, 주입 속도는 30분 이하의 시간 동안 투여되는 수준이다. 몇몇 실시예에서, 주입 속도는 30분 이상의 시간 동안 투여되는 수준이다.
본 명세서에 기술되는 치료 방법의 또 다른 실시예는 이부프로펜을 함유하는 약학 조성물을 주사에 의해 환자에게 투여하는 것이다. 이 실시예에서, 이부프로펜을 함유하는 약학 조성물은 주사에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 조성물이다. 적합한 주사방법에는 정맥 내 주사 이외에도, 동맥 내 주입, 근육 내 주사, 경피 주사 및 피하 주사 등이 있다.
정맥 내 투여에 적합한 운반체에는 생리적 식염수 또는 인산염 완충액(PBS), 그리고 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 그 혼합물과 같은 가용화제를 함유하는 용액 등이 있다.
조성물은 수성 부형제를 함유할 수 있다. 수성 부형제의 예를 들면, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장 덱스트로오스 주사액, 정제수 주사액, 덱스트로오스 및 유산화 링거 주사액 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 비수성 비경구 부형제의 예를 들면, 식물성 고정유, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩기름 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 페놀이나 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 함유하는 수회 투여량 용기 속에 포장되어 있는 비경구 제제에는 세균발육저지 또는 곰팡이발육저지 농도의 항균제를 첨가해야 한다. 등장화제(isotonic agent)의 예로는 염화나트륨 및 덱스트로오스 등이 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 완충액으로는 인산염 및 시트르산염이 있다. 산화방지제로는 중황산 나트륨이 있다. 국소 마취제로는 프로카인 하이드로클로라이드가 있다. 현탁제 및 분산제로는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 등이 있다. 유화제로는 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80)이 있다. 금속이온 봉쇄제(sequestering agent) 또는 킬레이트화제로는 EDTA가 있다. 또한, 약학적 운반체의 예를 들면, 수용성 운반체의 경우 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 등이 있으며 pH 조절을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
일반적으로 조성물에 함유되는 이부프로펜의 치료적 유효량은 약 0.1% w/w 이상 약 90% w/w 이하, 예를 들어 0.1% w/w 이상의 농도이다.
본 명세서에서 사용되는 "투여용법(dosage regimen)"이라는 것은 이부프로펜을 함유하는 정맥 내 투여용 약학 조성물을 환자에게 투여하는데 적용되는 프로토콜을 의미한다. 몇몇 실시예에서는, 투여용법에 투여량 및 투여 간격이 포함된다. 몇몇 실시예에서는, 투여용법에 투여시간이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 "투여 시간"이라는 것은 단위량의 투여가 진행되고 있는 시간을 의미한다. 예를 들어, 400 mg의 이부프로펜을 함유하는 약학 조성물 1용량을 30분의 투여시간에 걸쳐 투여하고 이 투여가 6시간 마다 시작된다면, 투여용법은 400 mg, 매 6시간, 30분 투여가 된다. 몇몇 실시예에서는, 투여시간을 간단하게 400 mg, 매 6시간으로 정의한다.
본 명세서에 기술되는 몇몇 실시예에서, 수술 후 환자를 위한 투여용법은 마약성 진통제 사용 감소 및/또는 통증 감소 및 마약성 진통제의 사용으로 인한 부작용 감소의 결과를 얻을 수 있는 수준으로 정의된다.
본 발명의 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우 "약"이라는 용어로 수정될 수 있다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 별도의 설명이 없는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 기재되는 숫자 변수는 본 발명에 의해 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있다. 각각의 숫자 변수는 본 발명의 범위에 해당하는 원칙 적용을 제한하기 위한 것이 아니며, 유효숫자의 수 및 일반적인 라운딩 접근법의 면에서 파악해야 한다.
또한, 본 발명은 통증을 감소시킬 필요성이 있는 수술 후 환자를 치료하는 방법으로서, 이부프로펜을 함유하는 정맥 내 투여용 약학 조성물을 (i) 400 mg 이부프로펜 또는 (ii) 800 mg 이부프로펜의 투여량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 이 방법의 몇몇 바람직한 실시예에서, 상기 양의 이부프로펜은 마약성 진통제의 필요성 감소, 마약성 진통제의 사용으로 인한 부작용 감소 및/또는 통증 감소의 결과를 제공한다.
발열, 통증 및 기타 다른 증상의 치료를 목적으로 이부프로펜의 몇몇 처방전 및 비처방전 브랜드가 승인되었다. 약한 내지 중간 정도의 통증을 치료하기 위해 처방전없이 구입할 수 있는 경구 이부프로펜의 성인 1회 사용 권장량은 4 내지 6시간 주기로 400 mg이다. 류마티즘성 관절염 및 골관절염과 같은 만성 증상의 경우, 3200 mg/일의 수준까지 투여할 수 있다(300 mg qid, 또는 400/600/800 tid 또는 qid).
본 발명의 정맥 내 투여용 이부프로펜 조성물은 성인의 약한 내지 중간 정도의 통증을 치료하고 소아 및 성인의 열을 내리게 하는데 사용될 수 있는 최초의 유일한 정맥 내 투여용 이부프로펜 조성물이다. 경구용 이부프로펜은 30년 이상 동안 시판되고 있으며, 유효성 및 안정성 면에서 우수한 성적을 가진다. 현재 정맥 내 투여용 조성물은 염 또는 덱스트로오스 용액 중의 희석액 형태로 U.S. 4-mL 및 8-mL 약병(각각 100mg/mL)으로서 시중 구입가능하다.
본 발명에 따른 적합한 정맥 내 투여 이부프로펜 치료의 예를 들면, 통증 치료를 위한 성인 사용량은 6시간 주기로 800 mg이다. 발열 치료를 위한 성인 사용량은 4 내지 6시간 주기로 800 mg이다. 심각한 질병을 가진 환자는 발열 치료를 위해 보다 많은 사용량을 필요로 한다. 또한, 심각한 질병을 가진 환자의 경우, 1일 총 사용량이 3200 mg을 초과하지 않는 범위 내에서 사용량을 800mg까지 조절할 수 있다. 직관적으로 지각가능한 소아 발열 치료를 위한 사용량은 10 ~ 15mg/kg 수준으로, 소아 경구 사용량에 해당하는 1회 사용시 4시간 주기로 400 mg 이하이다. 투여는 예를 들어, 5 내지 10분 정맥 내 주사를 통해 수행될 수 있다.
상술한 바와 같이, 임상 시험에서, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 인간 환자에게 투여했을 때 수술 후 통증(휴식시 및 활동시 측정)을 현저히 감소시키며, 임상적으로 중요한 오피오이드-절약 효과를 가진다. 정맥 내 투여용 이부프로펜 치료 환자들 그룹은 플라시보 환자들에 비해 하나 이상의 모르핀 부작용을 가진 환자들이 거의 없었다. 또한, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 입원 환자의 열을 감소시키는데 매우 효과적이었다. 임상 연구에서 정맥 내 투여용 이부프로펜과 관련한 어떠한 출혈이나 신장 독성도 보고되지 않았다.
본 명세서의 실시예에서 상세하게 설명되는 임상 연구에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명에 따라 사용되는 정맥 내 투여용 이부프로펜은 정맥경로의 투여에 의해 통증 및/또는 발열을 치료하며, 성인 및 12세 이하의 소아의 약한 내지 심한 통증 치료 및 발열 감소에 효과적이다. 본 발명의 방법에 따라 사용되는 정맥 내 투여용 이부프로펜은 예컨대, 복부 및 정형외과 수술시 통증을 조절하며, 심각한 질병을 가진 환자의 경우에도 발열을 감소시키는데 효과적이고, 수술 후 통증 치료에 사용시 오피오이드 절약 효과를 가지며, 오피오이드의 부작용을 감소시키고, 환자를 빠른 시간 내에 외래치료가 가능하도록 하며, 우수한 안정성을 가진다.
본 발명에 따르는 정맥 내 투여용 이부프로펜 조성물을 사용하면 다음과 같은 이점이 제공된다. 즉, 통증 및/또는 발열을 신속히 감소시킴으로써 병원 또는 병원류의 환경으로부터 퇴원을 빠르게 진척시키고; 성인의 발열 및 약한 내지 중간 정도의 통증, 그리고 12세 이하의 소아의 발열을 신속히 감소시키며; 복부 및 정형외과 수술 후 VAS에 의해 측정했을 때 휴식시 및 활동 시의 통증을 감소시키며; 오피오이드 부작용(메스꺼움, 구토, 변비)을 감소시키고; 임상 시험에서 관찰되는 출혈이나 신장 증상을 유발하지 않으며; 외래까지의 시간을 개선시킴으로써 외래 환경에서 예정된 추가적인 절차를 촉진할 수 있게 한다.
수술 후 환경에서의 통증 조절 및 중증 치료에서의 발열은 중요한 관심사항이 될 수 있다. 현재 발열을 조절하기 위해 정맥 내 투여를 행하지는 않는다. 입원/외래 진료 센터는 빠른 기간 내에 환자가 회복해서 퇴원하기를 원하지만, 일부 통증 조절 방법은 부작용 및 안정성 문제가 있어서 입원 기간을 연장시킨다. 통증 조절은 하나의 과제이다. 의사들은 JCAHO 가이드라인을 잘 인지하고 있으며 통증 조절을 위해 더욱 고심하고 있다. 일부 약물의 투여량 제한은 통증 조절 열의를 더욱 위축시키며, 오피오이드 부작용은 환자가 본인처럼 느끼지 못하게 한다. 의사들은 이부프로펜이 통증 및 발열을 조절한다는 것을 인지하고 신뢰한다. 그러나, 칼돌라가 도입되기 전에는, 이부프로펜은 경구 조성물로만 구입할 수 있었으며, 입원/외래 진료에서 그 사용이 제한되어 있다.
통증 감소 면에서 볼 때, 정맥 내 투여용 이부프로펜의 임상 사용에 대해 기술하고 있는 실시예에서 상세히 설명한 바와 같이, 정맥 내 투여용 이부프로펜과 모르핀으로 병용치료하면, PCA를 통해 전달되는 모르핀으로만 치료받는 환자들에 비해 수술 후 24시간 동안 휴식시 및 활동시 통증이 현저히 감소하였다. 또한, 모르핀 절약 효과에 있어서, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 복부 및 정형외과 수술시 모르핀 PCA 단독 치료의 경우에 비해 통증을 20% 감소시켰다(P=.003)(휴식시 VAS-AUC에 의해 측정). 수술 후 9시간 내지 24시간 동안, 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 환자는 모르핀 PCA 단독 치료의 경우에 비해 통증이 현저히 감소되었다고 보고되었다(P<.027). 또한, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 플라시보의 경우에 비해 외래까지의 시간을 현저히 개선시켰다(P=.009). 환자들은 수술 중에, 수술 후 24시간 후에(P=.003), 수술 후 48시간 후에(P<.040) 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료하였을 때, 플라시보의 경우에 비해 휴식시 및 활동시 통증이 감소하였다고 보고되었다.
오피오이드 절약 효과 면에서 볼 때, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 정형외과 및 복부 수술시 현저한 오피오이드-절약성 통증 감소를 유도한다. 정맥 내 투여용 이부프로펜은 오피오이드 부작용이 거의 없이 효과적으로 통증을 완화시켜 준다. 복부 및 정형외과 수술 후에 PCA를 통해 전달되는 모르핀으로만 치료받는 환자들에 비해 오피오이드 사용량이 현저하게 감소하였다(P=.030)고 보고되었다. 복부 및 정형외과 수술에서 수술 후 처음 24시간 내에 모르핀 소모량(중앙값)이 26% 감소되었다고 보고되었다. 복식 자궁적출술 후에 PCA를 통해 전달되는 모르핀으로만 치료받는 환자들에 비해 오피오이드 사용량이 현저하게 감소되었으며(P<.001), 복식 자궁적출술에서 수술 후 처음 24시간 내에 모르핀 소모량(중앙값)이 21% 감소 되었다고 보고되었다.
본 발명에 따르는 정맥 내 투여용 이부프로펜을 발열 면에서 볼 때, 페이스 3 임상 시험의 결과는 4시간 이내에 환자의 77%가 발열이 현저히 감소된 반면, 플라시보로 치료받은 환자의 경우 32%이었음을 보여준다. 관찰된 치료 효과는 투여가 이루어지는 동안 내내 나타났다(P=.0005). 본 명세서의 실시예에서 상세히 설명한 바와 같이, 예컨대 말라리아 환자의 경우, 30분 만에 신속한 발열 감소가 관찰되었다. 심각한 질병을 가진 환자의 경우 48시간의 연구기간 동안 현저한 체온 강하가 유지되었다(P=.05). 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 환자의 100%가 4시간 만에 발열이 감소되었다. 24시간 내에 발열이 조절되지 않은 환자는 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 환자에 비해 플라시보 치료환자가 약 4배 많았다.
본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 심각한 질병을 가진 환자의 경우도 발열 치료를 위해 처음에 아세트아미노펜을 투여한다. 소그룹 분석을 기초로 한 결과, 이후에 활성 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여한 환자는 아세트아미노펜만으로 치료한 경우에 비해 아세트아미노펜을 덜 필요로 하였으며 발열 조절도 더 향상되었다. 정맥 내 투여용 이부프로펜은 의사에게 경구용 발열조절 제제를 견딜 수 없는 ICU 및 비-ICU 환자를 치료하기 위한 또 다른 선택권을 부여한다.
안정성 면에서 볼 때, 지금까지 실시된 모든 임상 연구에서, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 중요한 물질대사 및 혈액학적 변수에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 크레아티닌 수치, 헤마토크리트 또는 수혈에 필요한 필수요건 등이 플라시보의 경우와 동일하였다. 평균 혈소판 수는 정상 범위 내이었다. 정맥 내 투여용 이부프로펜 치료(복부 및 정형외과 수술 포함)후 5일까지 어떠한 수술 후 GI 출혈 또는 신장 증상도 관찰되지 않았다. 모든 임상 시험에서, 출혈 또는 신장 이상은 플라시보의 경우와 유사하였다. 정맥 내 투여용 이부프로펜은 심각한 질병을 가진 입원 환자에게 안정적이고 잘 견딜 수 있는 것으로 입증되었다. 정맥 내 투여용 이부프로펜의 이상 반응 특성은 플라시보의 경우와 유사하였다.
연구결과, 다면적 진통 방법이 환자의 회복 및 외래절차 후의 결과를 향상시킴으로써 병원 재료처리량을 개선시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 있어서, 다면적(multimodal)이라는 것은 "균형된" 진통 방법을 의미하는 것이다. 다시 말해서, 진통 효과를 얻으면서 오피오이드로 인한 부작용을 감소시키기 위해 하나 이상의 통증 조절 양식을 사용할 수 있다. NSAID(이부프로펜 포함)의 메타-분석 결과, 강력한 진통 및/또는 오피오이드-투여 절약 효과는 오피오이드 부작용의 감소와 일치한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 오피오이드 진통제 투여받는 정형외과 수술을 받은 인간 환자의 통증을 감소시키는 방법으로서, 수술 후 처음 24시간 동안 활동시 및 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 환자의 수술 후 통증을 현저히 감소시키는데 효과적인 양으로 이부프로펜을 수술 전에 환자에게 정맥 내 투여하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 수술 후 적어도 24시간 동안 환자에게 수술 후 6시간마다 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명은 수술 전에 유효량의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이부프로펜의 1회 투여량은 약 400 mg 내지 약 800 mg인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 특징은 수술 후 인간 환자에게 하나 이상의 오피오이드 진통제를 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 하나 이상의 오피오이드 진통제는 동일한 수술을 받은 인간 환자의 통증을 조절하는데 통상적으로 필요한 양보다 적은 양으로 투여된다. 다시 말해서, 충분한 양의 정맥 내 투여용 이부프로펜을 환자에게 정맥 내 투여함으로써, 오피오이드 절약 효과를 제공하여 환자에게 투여되는 오피오이드의 양을 감소시킬 수 있다. 특정 실시예에서, 이부프로펜의 투여량은 약 800 mg이다. 바람직하게, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받는 인간 환자는 평균 모르핀 소비량이 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40% 감소된다.
추가적 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 진통제를 투여함으로써 발생하는 부작용을 감소시키기 위해 충분한 양의 정맥 내 투여용 이부프로펜을 환자에게 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 추가적 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 진통제만을 투여받는 환자에 비교할 때, 오피오이드 진통제와 병행해서 투여받는 환자의 통증 수치를 감소시키기 위해 충분한 양의 정맥 내 투여용 이부프로펜을 환자에게 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 바람직한 실시예에서, 본 발명은 환자가 이부프로펜의 정맥 내 투여가 이루어지지 않을 때보다 수술 후 빠른 기간 내에 외래환자가 되도록 하기에 충분한 양의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 환자가 수술 후 처음 24시간 동안 활동시 및 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 현저한 통증 감소를 경험하도록, 약 400 mg 내지 약 800 mg으로부터 선택된 양의 이부프로펜을 환자에게 정맥 내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 바람직한 실시예에서, 시간 포인트는 수술후 0 내지 24시간 동안, 6시간 내지 24시간 동안, 및 12시간 내지 24시간 동안이다.
본 발명의 특정 바람직한 실시예에서, 이부프로펜은 마취 시점을 시작으로 6시간마다 정맥 내 투여된다.
본 발명은 인간 환자의 수술 통증을 감소시키는 방법으로서, 환자의 수술이 개시되기 전에 약 800 mg의 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계; 환자가 수술로 인한 통증의 감소를 경험하도록 하기 위해 동일한 수술을 받은 인간 환자의 통증을 조절하는데 통상적으로 필요한 양보다 적은 유효량의 오피오이드 진통제를 환자에게 투여하는 단계; 및 수술 후 적어도 24시간까지 환자에게 수술 후 6시간마다 800 mg의 이부프로펜을 추가로 정맥 내 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시예에서, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 오피오이드 절약 효과를 제공함으로써 환자에게 투여되는 오피오이드의 양을 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받는 인간 환자는 평균 모르핀 소비량이 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40% 감소된다.
또한 본 발명은 정형외과 수술을 받은 인간 환자의 수술 후 외래환자가 되기까지의 시간을 개선시키는 방법으로서, 외래환자가 되기까지의 시간을 개선시키는데 효과적인 양으로 정맥을 통한 마취 시점을 시작으로 6시간 마다 수술 후 적어도 24시간 동안 이부프로펜을 정맥 내 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 이부프로펜의 1회 투여량은 약 400 mg 내지 약 800 mg인 것이 바람직하다. 이 실시예는 동일한 수술을 받은 인간 환자의 통증을 조절하는데 통상적으로 필요한 양보다 적은 양으로 하나 이상의 오피오이드 진통제를 인간 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
오피오이드는 기본적으로 중추작용 진통제로서 사용되고 있으며, 아편이나 모르핀과 같은 특성을 가진, 천연 및 합성 약물이다. 오피오이드에는 모르핀 및 모르핀류 동종물이 포함되며, 예를 들어 다른 많은 유도체들 중에 반합성 유도체 코데인(메틸모르핀) 및 하이드로코돈(디하이드로코데이논) 등이 포함된다. 모르핀 및 관련 오피오이드는 중추 신경계 또는 CNS(뇌 및 척수라고도 불리움) 뮤 오피오이드 수용체에서 작용제 활성을 발휘할 뿐만 아니라 델타 및 카파 오피오이드 수용체에 대한 친화성을 나타냄으로써, 진통, 나른함, 기분 및 정신 혼탁 등을 포함한 일련의 효과를 초래한다. 또한 모르핀-관련 오피오이드는 잠재적인 진통 효과 이외에도, 많은 바람직하지 않은 효과, 예를 들어 호흡 억제, 메스꺼움, 구토, 어지러움, 정신 혼탁, 발성 장애, 가려움증, 변비, 담관압 증가, 요폐(urinary retention) 및 저혈압 등을 유발할 수 있다.
본 발명의 실시예 1 - 3에 보고된 연구에서 오피오이드 진통제로서 모르핀이 사용되었으나, 당업자라면 모르핀 일부 또는 전부 대신에 다른 오피오이드 진통제가 사용될 수 있다는 점을 인지할 것이다. 본 발명에 사용될 수 있는 오피오이드 진통제에는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르판올, 레보펜-아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타진올, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르판올, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로프록시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 염, 그 복합체; 상기 물질 중 어느 것의 혼합물, 혼합 뮤(mu)-작용제/길항제, 이의 염 또는 복합체의 뮤-길항제 배합물 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 특정 바람직한 실시예에서, 오피오이드 진통제는 뮤 또는 카파 오피오이드 작용제이다. 특정 바람직한 실시예에서, 오피오이드 진통제는 모르핀, 디하이드로코데인, 하이드로모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 옥시모르폰, 이들의 염 및 상기 물질 중 어느 것의 혼합물이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 전체 범위를 대표하는 것은 아니다.
실시예 1
실시예 1은 수술 후 성인 환자의 통증 치료를 평가하기 위한 것으로, 무작위 이중-맹검 플라시보 통제된 연구이다. 본 연구의 1차 목적은 수술 후 마약성 진통제인 모르핀의 필요량 감소에 의해 측정되는 바와 같이, 수술 후 통증 치료에 대하여 플라시보에 비해 정맥 내 투여용 이부프로펜의 유효성을 결정하는 것이다. 이차적 목적은 (1) 수술 후 통증 치료를 위한 이부프로펜의 최적 투여량을 결정하는 것, (2) 환자의 통증 자가진단에 의해 측정되는 바와 같이, 수술 후 통증 치료에 대하여 플라시보에 비해 이부프로펜의 유효성을 결정하는 것, (3) 수술 후 통증 치료에 대하여 플라시보에 비해 이부프로펜의 안정성을 결정하는 것, 및 (4) 이부프로펜을 사용함으로써 오피오이드로 인한 부작용의 발생이 감소되는지의 여부를 결정하는 것이다.
총 406명의 피험자를 무작위로 3그룹으로 분류하고, 두 그룹에는 서로 다른 양의 이부프로펜을 투여하고 세 번째 그룹에는 대조용 플라시보를 투여하였다. 테스트 물질의 투여량 및 방식은 400 mg 또는 800 mg이고, 정맥 내 투여이다. 대조용 물질의 투여량 및 투여 방식은 생리식염수 100 ml이고, 정맥 내 투여이다. 이 실시예의 연구에서, 맹검을 보장하고 치료 효과를 분석하기 위해 대조용(플라시보)으로서 생리식염수를 선택하였다. 치료 기간은 수술 후 5일까지이다. 투여는 6시간마다 8회 투여되며, 통증에 필요하다면 수술 후 5일까지 6시간마다 투여되었다. 그룹은 연령에 따라 45세 미만 그룹과 45세 이상 70세 이하의 두 그룹으로, 체중에 따라 75 kg 미만 그룹과 75 kg 이상 그룹으로 나누었다.
연구 피험자들은 유효성 평가 가능 군(EEP) 대 치료 의도 군(ITT)에 대한 기준에 의거해서 무작위 선택되었다. ITT는 이부프로펜을 적어도 일부 투여받는 무작위 모든 환자를 포함한다. ITT 내에 포함된 환자 중에서 포함 또는 배제 기준이나 시험수행(study conduct) 면에서 볼 때 중대한 프로토콜 위반사항이 없고 모든 1차 유효성 평가사항을 가진 환자는 EEP에 포함시킬 자격이 된다. 구체적으로 말해서, 예정된 투여 시간의 +60분 이내에 적어도 처음 4회 이부프로펜을 투여받은 ITT 환자는 EEP에 포함되었다.
연구에 부합되는 환자는 무작위로 3개의 치료그룹 중 한 그룹으로 분류되었다. 모든 환자는 수술이 종료되기 약 45분 전까지 모르핀을 투여받을 수 있다(꼭 필요한 것은 아님). 그 후에는 수술이 종료될 때까지는 펜타닐만이 허용되었다. 피부 봉합이 개시되는 시점에 이부프로펜의 첫 번째 투여가 이루어졌다. 수술실 퇴실시, 환자는 요청에 의해 또는 통증자가조절기(PCA)에 의해 모르핀(약 1-2 mg q 5분)을 투여받았다. 프로토콜에 따라서, 다음 2일간 6시간 마다 30분 동안 7회 이부프로펜을 정맥 내 투여하여, 총 8회 투여가 이루어졌다. 특정 환자의 경우, 24시간(4회 투여) 후에 투여를 중단하였다. 그 이유는 (1) 경구 통증 치료약을 견딜수 있는 능력, (2) 통증 해소, (3) 정맥 내 투여 부재 또는 (4) 퇴원 때문이다. 예정된 일정대로 이부프로펜을 8회 투여받은 환자의 경우, 통증에 대한 필요에 따라 수술 후 5일 동안 6시간마다 추가로 이부프로펜을 투여받을 수 있었다. 통증 치료를 위해서, 이부프로펜이나 플라시보가 아닌 모르핀만을 투여하였다. 수술실 퇴실시, 환자는 요청에 의해 또는 통증자가조절기(PCA)에 의해 5분 마다 1 mg의 모르핀을 투여받았다. 적절한 통증 조절이 이루어지지 않은 경우 모르핀 투여량을 5분 마다 2 mg으로 증가시켰다. 여전히 적절한 통증 조절이 이루어지지 않은 경우, 담당 의사의 재량으로 모르핀을 추가로 투여받을 수 있었다. 비모르핀 진통제를 투여받은 환자는 치료 실패로 분류되었다. 치료 실패는 대체되지 않았다.
총 알파 레벨 0.05에서 분산-공분산 분석법을 이용하여 활성 물질과 플라시보 사이의 모르핀 필요량에 대해 환자를 비교 평가하였다. 또한, 프로토콜의 통계 분석 섹션에 기술되어 있는 적합한 통계법을 이용하여 치료 그룹 간에 2차 유효성 변수를 비교 평가하였다. 카이-제곱 검정법(Chi-Square test) 또는 코크란-만텔-한젤 검정법(Cochran-Mantel-Haenszel test)를 이용하여 치료 그룹 간에 안정성 정보를 비교하였다. 또한, 치료 그룹 간에 인구통계, 배경 및 베이스라인 자료도 기술하였다.
최적 투여량 결정에 있어서, 수술 후 24시간 동안 마약성 진통제인 모르핀의 필요량 감소에 의해, 400 mg 및 800 mg의 이부프로펜 대 플라시보를 비교하였다. 이부프로펜 치료 대 플라시보의 비교시, 통계적 유의성(statistical significance) p ≤ 0.05에 의거해서 선택하였다. 유효성 기준을 기초로 해서 400 mg의 이부프로펜 대 800 mg의 이부프로펜 비교시, 통계적 유의성 p ≤ 0.10에 의거해서 선택하였다. 이부프로펜 대 플리시보 비교시 유효성이 입증되었으나, 400 mg과 800 mg 투여량 사이에는 통계적으로 유의한(statistically significant) 차이가 관찰되지 않았으며, 실시예 2의 연구에서는 적은 투여량 400 mg을 선택하였다. 안정성 문제가 800 mg 투여에서 명백히 나타나고 400 mg 투여에서 관찰되지 않는다면, 800 mg 투여가 400 mg 투여보다 효과적인 것으로 밝혀졌다 할지라도 400 mg 투여를 선택하였다. 그 다음, 유효성 및 안정성을 평가하기 위해서, 본 실시예 1 연구에서 선택된 최적 투여량(400 mg 또는 800 mg)의 이부프로펜과 본 실시예 2 연구의 플라시보를 모르핀 필요량의 면에서 비교하였다.
실시예 1 연구의 1차 평가변수는 플라시보와 비교시 총 모르핀 사용량에 의해 측정되는 바와 같이 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량 감소이다. 치료 그룹간에 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량 감소를 비교하기 위해서, 분산-공분산 분석법을 이용하였다. 총 알파 레벨 0.05에서 활성물질 투여 그룹과 플라시보 그룹을 비교하기 위해서 다중 비교 테스트로서 던넷 검정법(Dunnet's test)를 이용하였다. 유의성을 확실하게 하기 위해서 알파 레벨 0.10을 이용하여 이부프로펜 투여량 간에 모르핀 사용을 비교하였다.
1차 유효성 측정은 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량 감소이다. 2차 유효성 평가변수는 (1) 통증이 없는 상태를 0으로 하고 가장 심한 통증을 10으로 하여 0 - 10의 시각통증등급(VAS)에 의해 보고되는 바와 같이 환자의 통증 강도 자가진단에 의해 측정되는 통증 강도 감소; (2) 돌발성 통증에 대한 첫 번째 후속 마약성 진통 시간; (3) 통증으로 인한 야간 각성; (4) 이부프로펜 첨가가 오피오이드 부작용 발생을 감소시키는지 여부, 예를 들어 장음(bowel sound), 헛배부름 또는 장활성의 회복에 의해 측정될 수 있는 GI 운동 시간, 복합적 안정성 평가(미만성 가려움증, 명백한 호흡억제, 수술 후 비뇨 유치도관의 필요성, 수술 후 구토 발생 또는 구토방지제 필요성, 3 이하의 리치몬드 흥분 진정 등급(Richmond Agitation Sedation Scale)); (5) 외래 재개; (6) 액체 섭취 및 고형물 식이의 재개; 및 (7) 입원 기간이다.
유효성 분석은 치료 의도군(ITT)과 유효성 평가가능군(EEP)에서 수행되었다. 또한, 보다 비슷한 특성을 가진 그룹의 유효성을 평가하기 위해서, 복식 자궁적출술(AH)을 받은 EEP 환자의 소그룹을 별도로 평가하였다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 플라시보 환자와 비교했을 때 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자의 경우, 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량 감소(통계적으로 유의한 및 임상적으로 유의한 수준)가 EEP에서 25.6%, ITT에서 21.6%까지 관찰되었다. 동일한 수술(복식 자궁적출술)을 받은 보다 비슷한 특성을 가진 그룹의 유효성을 평가한 결과, 모르핀 감소가 400 mg 이부프로펜 그룹의 경우 16%, 800 mg 이부프로펜 그룹의 경우 41%로 나타났다. 하기 표 1은 1차 유효성 변수: 수술후 24시간 내의 모르핀 사용량을 나타낸 것이다.

 플라시보 400mg 정맥투여용 이부프로펜 800mg 정맥투여용 이부프로펜
ITT N 134 134 138
중앙값 45.25 44.00 35.50
PBO와 비교시 감소% --- 2.76% 21.55%
EEP N 115 111 116
중앙값 45.00 43.00 33.50
PBO와 비교시 감소% --- 4.44% 25.56%
AH N 58 50 53
중앙값 53.50 45.00 31.50
PBO와 비교시 감소% --- 15.89% 41.12%
통증은 통증이 없는 상태를 0으로 하고 가장 심한 통증을 10으로 하여 0 - 10의 시각통증등급(VAS)을 이용하여 환자의 자가진단에 의해 측정되었다. 이는 휴식시 및 활동시 두 경우 모두 측정되었다. 휴식시 및 활동시의 VAS 평가는 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48시간 및 1일 내지 5일에 취해졌다. 프로코톨은 통증 평가를 취하기 위해 환자가 깨어있는 것을 요구하지 않기 때문에, 통증 평가의 누락이 예상되었다. 누락된 통증 평가를 산출하기 위해서, 통계분석 플랜에 기술되어 있는 두개 누락 수치 접근법을 이용하여 그 수치를 채워 넣었다. 시간-포인트(time-point)를 달리했을 때 전체적인 통증의 차를 결정하기 위해서, 수술 후 처음 24시간, 6시간 내지 24시간, 및 12시간 내지 24시간 동안 VAS 통증 곡선하면적을 분석하였다.
ITT 그룹에서, 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 48시간의 연구기간 동안(39시간 시간-포인트 제외) 현저한 통증 감소를 경험하였으며, 모르핀 사용량도 감소되었다. 또한, 400 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자도 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 48시간 동안(12, 24, 27 및 33시간 시간-포인트 제외) 현저한 통증 감소를 경험하였다. 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.004), 6시간 내지 24시간(P＜0.001), 및 12시간 내지 24시간(P＜0.001) 동안 활동시의 VAS-AUC가 감소되었다. 400mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 24시간(P=0.033), 6시간에서 24시간(P=0.008), 및 12시간에서 24시간(P=0.006) 동안 활동시의 VAS-AUC가 감소되었다. 하기 표 2는 2차 유효성 변수: 활동시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(ITT*)를 나타낸 것이다.


연구시간		 플라시보
N=134
(중앙값)		 400mg 정맥투여용
이부프로펜; N=134		 800mg 정맥투여용
이부프로펜; N=138
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%		 (중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 8.0 7.5 6.2 7.3 8.8
2시간 7.3 7.4 -1.4 6.8 6.8
3시간 6.3 6.3 0.0 6.0 4.8
6시간† 5.7 5.7 0.0 5.3 7.0
9시간 5.2 4.7 9.6 4.6 11.5
12시간† 5.0 4.5 10.0 4.3 14.0
15시간 5.0 3.9 22.0 4.2 16.0
18시간† 5.0 4.3 14.0 4.0 20.0
21시간 4.9 4.1 16.3 3.8 22.4
24시간† 4.5 4.6 -2.2 3.7 17.8
27시간 4.4 4.6 -4.5 3.6 18.2
30시간† 4.0 4.0 0.0 3.5 12.5
33시간 3.8 3.8 0.0 3.5 7.9
36시간† 4.0 3.6 10.0 3.5 12.5
39시간 3.5 3.1 11.4 3.7 -5.7
42시간† 3.4 3.3 2.9 3.3 2.9
45시간 3.1 3.3 -6.5 2.7 12.9
48시간† 2.3 3.2 -39.1 2.1 8.7
AUC_1-24시간 124.8 113.1 9.4 107.5 13.9
AUC_6-24시간 91.5 80.0 12.6 76.2 16.7
AUC_12-24시간 59.1 50.7 14.2 47.9 19.0
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
EEP 그룹에서, 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 24시간의 연구기간 동안 현저한 통증 감소를 경험하였으며, 모르핀 사용량도 감소되었다. 또한, 400 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자도 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 24시간의 연구기간 동안(12시간 시간-포인트 제외, P＜0.10) 현저한 통증 감소를 경험하였다. 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.090), 6시간 내지 24시간(P=0.015), 및 12시간 내지 24시간(P=0.005) 동안 활동시의 VAS-AUC가 감소되었다. 400 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 24시간(P=0.218), 6시간 내지 24시간(P=0.064), 및 12시간 내지 24시간(P=0.035) 동안 활동시의 VAS-AUC가 감소되었다. 통증 감소 퍼센트는 하기 표3에 나타내었다. 하기 표 3은 2차 유효성 변수: 활동시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(EEP*)를 나타낸 것이다.

연구시간		 플라시보
N=115
(중앙값)		 400mg 정맥투여용
이부프로펜; N=111		 800mg 정맥투여용
이부프로펜; N=116
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소% 		(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 8.0 7.5 6.2 7.8 2.5
2시간 7.1 7.2 -1.4 7.0 1.4
3시간 6.0 6.2 -3.3 6.1 -1.7
6시간† 5.0 5.7 -14.0 5.6 -12.0
9시간 5.0 4.8 4.0 4.8 4.0
12시간† 5.0 4.5 10.0 4.4 12.0
15시간 5.0 4.0 20.0 4.2 16.0
18시간† 5.0 4.3 14.0 4.0 20.0
21시간 5.0 4.0 20.0 3.7 26.0
24시간† 4.4 5.0 -13.6 3.6 18.2
27시간 4.5 4.6 -2.2 3.7 17.8
30시간† 4.1 4.0 2.4 3.6 12.2
33시간 3.8 3.9 -2.6 3.6 5.3
36시간† 3.9 3.6 7.7 3.4 12.8
39시간 3.4 3.1 8.8 3.8 -11.8
42시간† 3.5 3.3 5.7 3.2 8.6
45시간 3.1 3.3 -6.5 2.8 9.7
48시간† 2.4 3.2 -33.3 2.1 12.5
AUC_1-24시간 120.5 112.7 6.5 109.8 8.9
AUC_6-24시간 90.0 80.3 10.8 77.7 13.7
AUC_12-24시간 58.8 50.6 13.9 48.0 18.4
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
ITT 그룹에서, 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 24시간의 연구기간 동안 현저한 통증 감소를 경험하였으며, 모르핀 사용량도 감소되었다. 또한, 400 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자도 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 24시간의 연구기간 동안(12시간 시간-포인트 제외, P＜0.10) 현저한 통증 감소를 경험하였다. 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.003), 6시간 내지 24시간(P＜0.001), 및 12시간 내지 24시간(P＜0.001) 동안 휴식시의 VAS-AUC가 감소되었다. 400 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 24시간(P=0.095), 6시간 내지 24시간(P=0.028), 및 12시간 내지 24시간(P=0.013) 동안 휴식시의 VAS-AUC가 감소되었다. 통증 감소 퍼센트는 하기 표4에 나타내었다. 하기 표 4는 2차 유효성 변수: 휴식시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(ITT*)를 나타낸 것이다.

연구시간		 플라시보
N=134
(중앙값)		 400mg 정맥투여용
이부프로펜; N=134		 800mg 정맥투여용
이부프로펜; N=138
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소% 		(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 7.0 7.0 0.0 7.0 0.0
2시간 6.1 6.3 -3.3 5.7 6.6
3시간 5.0 5.1 -2.0 5.0 0.0
6시간† 4.0 4.3 -7.5 4.0 0.0
9시간 4.0 3.5 12.5 3.0 25.0
12시간† 3.0 3.1 -3.3 2.9 3.3
15시간 3.3 2.6 21.2 2.6 21.2
18시간† 3.0 2.9 3.3 2.0 33.3
21시간 3.5 2.8 20.0 2.0 42.9
24시간† 3.0 3.0 0.0 2.0 33.3
27시간 3.0 3.1 -3.3 2.2 26.7
30시간† 2.7 2.4 11.1 2.3 14.8
33시간 3.2 2.7 15.6 2.3 28.1
36시간† 2.6 2.3 11.5 2.2 15.4
39시간 1.8 2.1 -16.7 2.7 -50.0
42시간† 2.0 2.1 -5.0 1.9 5.0
45시간 2.0 2.4 -20.0 1.9 5.0
48시간† 1.5 1.6 -6.7 1.3 13.3
AUC_1-24시간 88.1 82.1 6.8 70.6 19.9
AUC_6-24시간 65.0 55.6 14.5 48.0 26.2
AUC_12-24시간 41.1 34.0 17.3 29.3 28.7
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
EEP 그룹에서, 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 24시간의 연구기간 동안 현저한 통증 감소를 경험하였으며, 모르핀 사용량도 감소되었다. 또한, 400 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자도 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 9시간 내지 24시간의 연구기간 동안(12시간 시간-포인트 제외, P＜0.10) 현저한 통증 감소를 경험하였다. 800 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.095), 6시간 내지 24시간(P=0.021), 및 12시간 내지 24시간(P=0.006) 동안 휴식시의 VAS-AUC가 감소되었다. 400 mg의 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 24시간(P=0.408), 6시간 내지 24시간(P=0.184), 및 12시간 내지 24시간(P=0.082) 동안 휴식시의 VAS-AUC가 감소되었다. 통증 감소 퍼센트는 하기 표5에 나타내었다. 하기 표 5는 2차 유효성 변수: 휴식시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(EEP*)를 나타낸 것이다.

연구시간		 플라시보
N=115
(중앙값)		 400mg 정맥투여용
이부프로펜; N=111		 800mg 정맥투여용
이부프로펜; N=116
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%		 (중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 7.0 7.0 0.0 7.0 0.0
2시간 5.9 6.1 -3.4 6.0 -1.7
3시간 5.0 5.0 0.0 5.0 0.0
6시간† 4.0 4.0 0.0 5.0 -25.0
9시간 4.0 3.0 25.0 3.0 25.0
12시간† 3.0 3.0 0.0 3.0 0.0
15시간 3.0 2.0 33.3 2.8 6.7
18시간† 3.0 2.9 3.3 2.0 33.3
21시간 3.0 2.9 3.3 2.0 33.3
24시간† 3.0 3.0 0.0 2.0 33.3
27시간 3.1 3.0 3.2 2.3 25.8
30시간† 2.8 2.5 10.7 2.4 14.3
33시간 3.2 2.7 15.6 2.3 28.1
36시간† 2.6 2.4 7.7 2.2 15.4
39시간 1.8 2.1 -16.7 2.7 -50.0
42시간† 2.0 2.1 -5.0 1.8 10.0
45시간 2.1 2.4 -14.3 2.0 4.8
48시간† 1.5 1.6 -6.7 1.1 26.7
AUC_1-24시간 87.0 74.4 14.5 76.2 12.4
AUC_6-24시간 61.5 48.0 22.0 48.0 22.0
AUC_12-24시간 40.5 31.5 22.2 28.9 28.6
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
치료 실패는 환자가 치료기간 동안 모르핀이 아닌 다른 마약성 진통제 또는 비마약성 약물(다른 NSAID 사용 포함)을 필요로 하는 것을 의미한다. 다른 마약성 진통제(모르핀이 아닌) 또는 NSAID 투여가 시작되면, 이부프로펜/플라시보의 투여는 중단하였다. ITT 그룹에 있어서, 이부프로펜 그룹이 플라시보 그룹에 비해 치료 실패가 적어서 수적 차이가 존재하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 플라시보 10(7%); 400 mg 이부프로펜 7(5%) p=0.452; 800 mg 이부프로펜 4(3%) p=0.089.
ITT 그룹에서 GI 운동 시간을 분석하였는데, 400 mg 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적 유의성이 존재하는 것으로 밝혀졌고, 800 mg 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 밝혀졌다. (단위; 시간) 플라시보(N=132) 24.6 + 1.78 SD; 400 mg 이부프로펜(N=131) 20.1 + 1.28 SD, p=0.039; 800 mg 이부프로펜(N=136) 21.6 + 1.50 SD, p=0.220. EEP 그룹에서 GI 운동 시간을 분석하였는데, 400 mg 또는 800 mg 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 밝혀졌다. (단위; 시간) 플라시보(N=115) 23.0 + 1.80 SD; 400 mg 이부프로펜(N=110) 20.2 + 1.30 SD, p=0.189; 800 mg 이부프로펜(N=116) 21.2 + 1.63 SD, p=0.389.
ITT 그룹에서 외래까지의 시간을 분석하였는데, 이부프로펜 치료 그룹이 플라시보 그룹에 비해 빠르지만 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 밝혀졌다. 이와 마찬가지로, ITT 그룹에서 액체 섭취 시간 및 고형물 식이 시간을 분석하였는데, 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 밝혀졌다. ITT 그룹에서 입원 기간을 분석하였는데, 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다.
복합적 안정성 평가에 있어서, 미만성 가려움증 발생, 명백한 호흡억제, 수술후 비뇨 유치도관의 필요성, 수술 후 구토 발생 또는 구토방지제 필요성, 3 이하의 리치몬드 흥분 진정 등급을 하나의 수치로 기록하였으며, 평균 수치를 그룹들 간에 비교하였다. ITT 그룹에서 복합적 안정성 평가 수치를 분석하였는데, 400 mg 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 존재하지만, 800 mg 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다. 플라시보(N=134) 1.0 + 0.71 SD; 400 mg 이부프로펜(N=133) 0.8 + 0.63 SD, p=0.011; 800 mg 이부프로펜(N=137) 0.9 + 0.78 SD, p=0.154. EEP 그룹에서 복합적 안정성 평가 수치를 분석하였는데, 활성물질 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다. 플라시보(N=115) 0.9 + 0.67 SD; 400 mg 이부프로펜(N=111) 0.8 + 0.62 SD, p=0.119; 800 mg 이부프로펜(N=116) 0.9 + 0.76 SD, p=0.520.
결론
유효성 면에서, 수술 후 24시간 이내에 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜은 플라시보에 비해 오피오이드 사용을 감소시켰으며, 환자의 자가진단에 의해 측정했을 때 휴식시 및 활동시의 통증 감소를 유도한 반면에, 400 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜은 휴식시 및 활동시의 통증 감소를 유도하였으나 오피오이드 사용을 감소시키지는 않았다.
구체적으로, 24시간 동안 800 mg 이부프로펜을 투여받은 환자의 경우 플라시보 환자에 비해 모르핀 사용량을 감소시켰으나(p=0.030), 400 mg 이부프로펜을 투여받은 환자의 경우 그렇지 않았다(p=0.458). 342명의 유효성 평가가능 환자에 있어서, 800 mg 이부프로펜을 투여받은 환자의 경우, 모르핀 소비량(중앙값)이 25.6% 감소하였으며, 400 mg 이부프로펜을 투여받은 환자의 경우, 모르핀 소비량(중앙값)이 4.4% 감소하였다. 161명의 복식 자궁적출술을 받은 환자에 있어서, 800 mg 이부프로펜을 투여받은 환자의 경우, 모르핀 소비량(중앙값)이 41.1% 감소하였으며, 400 mg 이부프로펜을 투여받은 환자의 경우, 모르핀 소비량(중앙값)이 15.9% 감소하였다. 모르핀 절약 효과 이외에도, 400 mg 및 800 mg 이부프로펜을 투여받은 환자는 수술 후 처음 24시간, 6시간 내지 24시간, 및 12시간 내지 24시간 동안 활동시 및 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 현저한 통증 감소를 경험하였으며, 수술 후 처음 24시간(p=0.003), 6시간 내지 24시간(p＜0.001), 및 12시간 내지 24시간(p＜0.001) 동안 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 통증 감소를 경험하였다. 400 mg 이부프로펜을 투여받은 환자는 수술 후 처음 24시간(p=0.003), 6시간 내지 24시간(p=0.008), 및 12시간 내지 24시간(p=0.006) 동안 활동시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 통증 감소를 경험하였으며, 수술 후 처음 24시간(p=0.095), 6시간 내지 24시간(p=0.0281), 및 12시간 내지 24시간(p=0.013) 동안 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 통증 감소를 경험하였다.
이부프로펜 그룹은 플라시보 그룹에 비해 치료 실패가 적어서 수적 차이가 존재하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 플라시보 10(7%); 400 mg 이부프로펜 7(5%) p=0.452; 800 mg 이부프로펜 4(3%) p=0.089(p값은 플라시보와 비교시 수치). 그리고 이부프로펜 그룹에서 치료 실패는 명목상 거의 존재하지 않았다.
안정성 면에서 그룹들 사이에 심각한 이상반응을 경험한 환자들의 수에 있어서 통계적으로 유의한 차이가 없으므로 안정성 문제는 관찰되지 않았다. 또한, 통상적으로 이부프로펜 경구 사용과 관련한 임상 시험 평가 및 이상반응 면에서 치료 그룹들 사이에 별다른 차이가 없었다. 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료한 경우, 플라시보와 비교해서 더 이상의 이상반응, 심각한 이상반응 또는 안정성 실험실 측정의 이상이 발생하지 않았다. 구체적으로, 이부프로펜 사용으로 인해 유발되는 추가적인 출혈 또는 신장이상은 없었다. 400 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜 및 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 환자의 경우, 모르핀만(플라시보)으로 치료받은 환자와 비교했을 때 위장장애 및 열이 있는 환자의 수가 현저히 감소하였다. 400 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료된 환자의 경우, 매스꺼움을 느끼는 환자의 수가 현저히 감소하였으며, 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 환자의 경우 매스꺼움을 느끼는 환자의 수가 현저히 감소하였다. 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 그룹의 경우, 모르핀만(플라시보)으로 치료받은 환자와 비교했을 때 설사를 경험하는 환자의 수가 현저히 감소하였다. 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 환자의 경우, 모르핀만(플라시보)으로 치료받은 환자와 비교했을 때 더 빈번하게 어지러움증을 경험하였다. 14일간의 연구기간 동안 사망한 환자는 없었다.
정맥 내 투여용 이부프로펜은 수술 후 환자에게 6시간 마다 800 mg의 양으로 투여시 안전하고 잘 견딜 수 있는 효과적인 진통제이다.
실시예 2
실시예 2는 수술 후 성인 환자의 통증 치료를 평가하기 위한 것으로, 무작위 이중-맹검 플라시보 통제된 연구이다. 본 연구의 1차 목적은 수술 후 마약성 진통제인 모르핀의 필요성 감소에 의해 측정되는 바와 같이, 수술 후 통증 치료에 대하여 플라시보에 비해 정맥 내 투여용 이부프로펜의 유효성을 결정하는 것이다. 2차 목적은 (1) 환자의 통증 자가진단에 의해 측정되는 바와 같이, 수술 후 통증 치료에 대하여 플라시보에 비해 정맥 내 투여용 이부프로펜의 유효성을 결정하는 것, (2) 플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 안정성을 결정하는 것, 및 (3) 수술 후 통증 치료를 위한 이부프로펜의 최적 투여량을 결정하기 위해서, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 사용함으로써 오피오이드로 인한 부작용의 발생이 감소되는지의 여부를 결정하는 것이다.
본 연구에 부합되기 위하여, 환자는 다음과 같은 포함기준을 충족시켜야 한다. (1) 수술 후 24시간 이상동안 정맥 내 투여되는 모르핀 진통제를 사용해야 할 것으로 예상되는 복식 자궁적출술 대기 수술이 예정되어 있음; (2) 적합한 정맥 주사 가능; 및 (3) 입원 기간이 24시간 이상인 것으로 예상됨. 본 연구의 배타적 기준은 18세 이상 70세 이하 연령의 환자이다. 실시예 1의 연구 결과를 기초로 해서 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 사용하였다. 수술 직후 24시간 동안 모르핀 사용량 감소를 비교함으로써 유효성을 측정하였다. 유효성은 수술 후 24시간 내에 마약성 진통제인 모르핀 사용량 감소에 의해 측정되었다.
총 185명의 환자를 무작위로 두 그룹으로 나누어서, (1) 플라시보(생리식염수, 100 ml, 정맥 내 투여) 또는 (2) 800 mg 이부프로펜을 환자들에게 6시간마다 정맥 내 투여에 의해 30분간 주입하였다. 임상 시험용 시료("Clinical Trial Material(CTM)")는 250 mL 생리식염수에 혼합하였다. 이 실시예의 연구에서, 맹검을 보장하고 치료 효과를 분석하기 위해 대조군(플라시보)으로서 식염수를 선택하였다.
프로토콜에 의하면, 환자는 6시간 마다 5회 투여받도록 되어 있으며, 통증에 대한 필요에 따라(PRN) 수술 후 5일까지 동안 6시간마다 추가로 이부프로펜을 투여받을 수 있다. 그러나, 24시간 내지 5일 후에, 모르핀이 아닌 다른 마약성 진통제 또는 비마약성 약물(다른 NSAID 사용 포함)을 필요로 하는 경우, CTM 투여는 중단해야 한다. 또한, 24시간 내지 5일 후에, 통증 해소, 정맥 내 투여 부재 또는 퇴원의 경우, CTM 투여는 중단될 수 있다. 투여 횟수는 1 ~ 13회 범위 내이며 치료 그룹에 있어서 5회 투여의 중앙값 및 치료 그룹의 평균값을 취한다. 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜 6(+ SD 2.2); 플라시보 5(+ SD 1.5).
185명의 모든 환자는 치료 5일 이전에 CTM 투여를 중단하였다. 중단 이유는 정맥 내 주입이 중단되었기 때문이다. 정맥 내 투여용 이부프로펜 48(48%); 플라시보 37(43%). 그룹은 연령에 따라 45세 미만 그룹과 45세 이상 80세 이하의 두 그룹으로, 체중에 따라 75 kg미만 그룹과 75 kg이상 그룹으로 나누었다.
본 연구에 부합되는 환자는 유효성 평가가능 군(EEP) 대 치료 의도 군(ITT)에 대한 기준에 의거해서 무작위 선택되었다. ITT는 이부프로펜을 적어도 일부 투여받은 무작위 모든 환자를 포함한다. 치료 의도 군(ITT)은 수술 후 적어도 1회 CTM을 투여받거나 돌발성 통증 치료를 위해 적어도 1회 모르핀을 투여받은 환자로 구성되었다. 유효성 평가가능 군(EEP)은 각각 예정된 시간의 60분 이내에 처음 5회 CTM을 투여받은 환자 및 6-시간 및 28-시간 활동시의 VAS 수치를 가지고 있는 모든 ITT 환자로 구성되었다.
연구에 부합되는 환자는 무작위로 2개의 치료그룹 중 한 그룹으로 분류되었다. 모든 환자는 수술이 종료되기 약 45분 전까지 모르핀을 투여받을 수 있다(꼭 필요한 것은 아님). 그 후에는 수술이 종료될 때까지는 펜타닐만이 허용되었다. 피부 봉합이 개시되는 시점에 이부프로펜의 첫 번째 투여가 이루어졌다. 수술실 퇴실시, 환자는 요청에 의해 또는 통증자가조절기(PCA)에 의해 모르핀(약 1-2 mg q 5분)을 투여받았다. 프로토콜에 따라서, 다음 2일간 6시간 마다 30분 동안 7회 이부프로펜을 정맥 내 투여하여, 총 8회 투여가 이루어졌다. 특정 환자의 경우 24시간(4회 투여) 후에 투여를 중단하였다. 그 이유는 (1) 경구 통증 치료약을 견딜수 있는 능력, (2) 통증 해소, (3) 정맥 내 투여 부재 또는 (4) 퇴원 때문이다. 예정된 일정대로 이부프로펜을 8회 투여받은 환자의 경우, 통증에 대한 필요에 따라 수술 후 5일 동안 6시간마다 추가로 이부프로펜을 투여받을 수 있었다. 통증 치료를 위해서, 이부프로펜이나 플라시보가 아닌 모르핀만을 투여하였다. 수술실 퇴실시, 환자는 요청에 의해 또는 통증자가조절기(PCA)에 의해 5분 마다 1 mg의 모르핀을 투여받았다. 적절한 통증 조절이 이루어지지 않은 경우 모르핀 투여량을 5분 마다 2 mg으로 증가시켰다. 여전히 적절한 통증 조절이 이루어지지 않은 경우, 담당 의사의 재량으로 모르핀을 추가로 투여받을 수 있었다. 비모르핀 진통제를 투여받은 환자는 치료 실패로 분류되었다. 치료 실패는 대체되지 않았다.
총 알파 레벨 0.05에서 분산-공분산 분석법을 이용하여 활성 물질과 플라시보 사이의 모르핀 필요량에 대해 환자를 비교 평가하였다. 또한, 프로토콜의 통계 분석 섹션에 기술되어 있는 적합한 통계법을 이용하여 치료 그룹 간에 2차 유효성 변수를 비교 평가하였다. 카이-제곱 검정법 또는 코크란-만텔-한젤 검정법을 이용하여 치료 그룹 간에 안정성 정보를 비교하였다. 또한, 치료 그룹 간에 인구통계, 배경 및 베이스라인 자료도 기술하였다.
ITT 및 EEP 그룹에 대해 1차 유효성 변수의 분석을 수행하였다.
본 연구의 1차 평가변수는 플라시보와 비교했을 때 총 모르핀 사용량에 의해 측정되는 바와 같이 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량 감소이다. 치료 그룹간에 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량 감소를 비교하기 위해서, 분산-공분산 분석법을 이용하였다. 총 알파 레벨 0.05에서 활성물질 투여 그룹과 플라시보 그룹을 비교하기 위해서 다중 비교 테스트로서 던넷 검정법을 이용하였다. 1차 모델에 있어서, 공변량으로서 센터를 도입하였다. 1차 평가변수인 수술 후 모르핀 필요량에 대한 센터들 간의 결과 일치성을 평가하기 위해서 센터-치료 상호작용을 연구하였다. 민감성 분석 및 강건성에 대한 2차 공변량으로서 인구통계, 배경 및 베이스라인 분석을 통한 수술 유형, 체중, 성별 및 기타 공변량을 도입하였다.
마지막 평가 이래로 48시간 치료기간 동안 3시간 마다 모르핀 사용이 이루어졌다.
2차 평가변수는 통증이 없는 상태를 0으로 하고 가장 심한 통증을 10으로 하여 0 - 10의 시각통증등급(VAS)에 의해 보고되는 바와 같이 환자의 통증강도 자가진단에 의해 측정되는 통증 강도 감소; 돌발성 통증에 대한 첫 번째 후속 마약성 진통 시간; 및 통증으로 인한 야간 각성이다.
정맥 내 투여용 이부프로펜 첨가가 오피오이드로 인한 부작용 발생을 감소시키는지 여부를 결정하는 2차 목적을 평가하기 위해서, 다음과 같은 평가변수를 측정하였다. 즉, (a) 장음, 헛배부름 또는 장활성의 회복에 의해 측정될 수 있는 GI 운동 시간; (b) 복합적 안정성 평가(48시간 치료기간 동안 하기의 상황 중 어느 하나의 발생은 하나의 평가 등급 받음): 미만성 가려움증 발생, 명백한 호흡억제, 수술 후 유치 도뇨관의 필요성(초기 도뇨관 외과적 제거 후), 수술 후 구토 발생 또는 구토방지제 필요성, 리치몬드 흥분 진정 등급(RASS)(3 이하); (c) 외래 재개; (d) 액체 섭취 및 고형물 식이의 재개; 및 (e) 입원 기간이다.
ITT에서, 환자는 이부프로펜 그룹의 경우 47.3 mg(평균값)의 모르핀 및 43.5 mg(중앙값)의 모르핀, 플라시보 그룹의 경우 55.9 mg(평균값)의 모르핀 및 54.0 mg(중앙값)의 모르핀을 사용하였다. EEP에서, 환자는 이부프로펜 그룹의 경우 45.5 mg(평균값)의 모르핀 및 42.0 mg(중앙값)의 모르핀, 플라시보 그룹의 경우 54.3 mg(평균값)의 모르핀 및 53.5 mg(중앙값)의 모르핀을 사용하였다. 모르핀 소비량 면에서 ITT와 EEP 치료 그룹 사이에 차이가 존재하였다(ITT 이부프로펜 대 플라시보, p＜0.001; EEP 이부프로펜 대 플라시보, p＜0.001). 개략적인 통계결과는 하기 표 6에 나타나있다.
통계분석 플랜(SAP)에서 미리 정의된 분석에 의해서, 변형된 모르핀 필요량에 대한 통계적 검정(statistical testing)을 수행하였다. 표 6은 치료 그룹에 의한 모르핀 사용량 감소를 나타낸 것이다.
치료의도 군 유효성 평가가능 군
플라시보
(n=153)		 이부프로펜
(n=166)		 플라시보
(n=137)		 이부프로펜
(n=150)
모르핀 필요량(mg)
평균(SD) 55.9(20.6) 47.3(25.6) 54.3(20.5) 45.5(24.6)
중앙값 54.0 43.5 53.5 42.0
최소값, 최대값 14.5, 114.0 4.0, 143.3 14.5, 114.0 4.0, 143.3
변형된 모르핀
필요량(mg)
평균(SD) 13.4(3.1) 11.8(4.0) 12.1(2.7) 10.7(3.5)
LS 평균(SE)1
13.6(0.4) 12.1(0.4) 12.2(0.4) 10.8(0.3)
중앙값 13.4 11.8 12.3 10.7
최소값, 최대값 5.8, 20.6 2.0, 23.5 5.5, 18.7 2.0, 21.2
플라시보와
쌍별 비교
p값2
＜0.001 ＜0.001
1데이터는 Box-Cox 변환을 이용하여 변환됨. LS 평균은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대해 조절됨.
2분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 4-웨이 ANOVA 모델에 기초함.
표 7은 대조 그룹과 비교시 이부프로펜 그룹의 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량 감소(중앙값)를 보여준다. 표 7은 1차 유효성 변수: 수술 후 24시간 내의 모르핀 사용량(중앙값)을 나타낸 것이다.
플라시보 이부프로펜 감소%
ITT N 153 166
중앙값 54.0 43.5 19.5%
EEP N 137 150
중앙값 53.5 42.0 21.5%
통증은 통증이 없는 상태를 0으로 하고 가장 심한 통증을 10으로 하여 0 - 10의 시각통증등급(VAS)을 이용하여 환자의 자가진단에 의해 휴식시 및 활동시 측정되었다. VAS 평가는 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48시간 및 1일 내지 5일에 수행되었다. 프로코톨은 통증 평가를 취하기 위해 환자가 깨어있는 것을 요구하지 않기 때문에, 통증 평가의 누락이 예상되었다. 누락된 통증 평가를 산출하기 위해서, 두개 누락 수치 접근법을 이용하여 그 수치를 부가하였다. 시간-포인트를 달리했을 때 전체적인 통증의 차를 결정하기 위해서, 수술 후 처음 24시간, 6시간 내지 24시간, 및 12시간 내지 24시간 동안 VAS 통증 곡선하면적을 분석하였다.
ITT 그룹에서, 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해 15시간 내지 24시간의 연구기간 동안 통증 감소를 경험하였으며, 모르핀 사용량도 약 20% 감소 되었다. 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.009), 6시간 내지 24시간(P＜0.001), 및 12시간 내지 24시간(P＜0.001) 동안, 활동시의 VAS-AUC가 감소 되었다. 통증 감소 퍼센트는 하기 표에 기재되어 있다. 하기 표 8은 2차 유효성 변수: 활동시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(ITT*)를 나타낸 것이다.

연구시간		 플라시보
n=153
(중앙값)		 이부프로펜
n=166
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 8.0 9.0 -12.5
3시간 7.0 7.0 0.0
6시간† 6.0 6.0 0.0
9시간 5.2 5.0 3.8
12시간† 4.8 4.3 10.4
15시간 4.4 3.4 22.7
18시간† 4.3 3.0 30.2
21시간 4.6 3.0 34.8
24시간† 4.5 3.6 20.0
AUC_1-24시간 121.0 103.5 14.5
AUC_6-24시간 85.4 68.3 20.0
AUC_12-24시간 53.8 41.0 23.8
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
EEP 그룹에서, 800 mg 이부프로펜 그룹 환자는 모르핀 절약 효과 이외에도, 모르핀만(플라시보)을 투여받은 그룹 환자에 비해 15시간 내지 24시간의 연구기간 동안 통계적으로 유의한 통증 감소를 경험하였다. 각각의 시간-포인트에서의 통증 감소 퍼센트는 하기 표에 나타내었다. 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.021), 6시간 내지 24시간(P=0.004), 및 12시간 내지 24시간(P＜0.001) 동안, 활동시의 VAS-AUC가 감소되었다. 통증 감소 퍼센트는 하기 표에 기재되어 있다. 하기 표 9는 2차 유효성 변수: 활동시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(EEP*)를 나타낸 것이다.

연구시간		 플라시보
n=153
(중앙값)		 이부프로펜
n=166
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 8.0 9.0 -12.5
3시간 7.0 7.0 0.0
6시간† 6.0 6.0 0.0
9시간 5.0 5.0 0.0
12시간† 5.0 4.0 20.0
15시간 4.4 3.0 31.8
18시간† 4.0 3.0 25.0
21시간 4.0 3.0 25.0
24시간† 5.0 3.0 40.0
AUC_1-24시간 121.0 95.8 20.8
AUC_6-24시간 88.0 66.0 25.0
AUC_12-24시간 54.0 39.0 27.8
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
ITT 그룹에서, 이부프로펜 그룹의 환자는 모르핀 절약 효과 이외에도, 모르핀만(플라시보)을 투여받은 그룹 환자에 비해 9시간 내지 24시간의 연구기간 동안 통계적으로 유의한 통증 감소를 경험하였다. 각각의 시간-포인트에서의 통증 감소 퍼센트는 하기 표에 나타내었다. 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.003), 6시간 내지 24시간(P＜0.001), 및 12시간 내지 24시간(P＜0.001) 동안, 휴식시의 VAS-AUC가 감소되었다. 통증 감소 퍼센트는 하기 표에 기재되어 있다. 하기 표 10은 2차 유효성 변수: 휴식시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(ITT*)를 나타낸 것이다.

연구시간		 플라시보
n=153
(중앙값)		 이부프로펜
n=166
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 8.0 8.0 0.0
3시간 6.0 5.7 5.0
6시간† 4.5 4.0 11.0
9시간 4.0 3.0 25.0
12시간† 3.4 2.7 20.6
15시간 2.9 2.0 31.0
18시간† 2.9 2.0 31.0
21시간 3.0 2.0 33.3
24시간† 2.9 2.0 31.0
AUC_1-24시간 88.5 70.1 20.8
AUC_6-24시간 59.3 43.0 27.5
AUC_12-24시간 36.0 22.5 37.5
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
EEP 그룹에서, 이부프로펜 그룹의 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 그룹 환자에 비해 9시간 내지 24시간(12시간 제외)의 연구기간 동안 통계적으로 유의한 통증 감소를 경험하였다. 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀만(플라시보)을 투여받은 환자에 비해, 24시간(P=0.009), 6시간 내지 24시간(P＜0.001), 및 12시간 내지 24시간(P＜0.001) 동안, 휴식시의 VAS-AUC가 감소되었다. 통증 감소 퍼센트는 하기 표에 기재되어 있다. 하기 표 11은 2차 유효성 변수: 휴식시 측정된 VAS 수치, 중앙값 수치 및 플라시보와 비교시 감소%(EEP*)를 나타낸 것이다.

연구시간		 플라시보
n=153
(중앙값)		 이부프로펜
n=166
(중앙값) 플라시보와
비교시 감소%
1시간 8.0 8.0 0.0
3시간 6.0 5.0 16.7
6시간† 5.0 4.0 20.0
9시간 4.0 3.0 25.0
12시간† 3.0 2.5 16.7
15시간 3.0 2.0 33.3
18시간† 3.0 2.0 33.3
21시간 3.0 1.0 66.7
24시간† 3.0 2.0 33.3
AUC_1-24시간 88.0 67.3 23.5
AUC_6-24시간 58.5 40.5 30.8
AUC_12-24시간 36.0 21.0 41.7
*부가 방법 1이 요약되어 있음.
†투여간격의 종료, 다음 예정된 투여 직전에 평가함.
치료 실패는 환자가 치료 기간동안 모르핀이 아닌 다른 마약성 진통제 또는 비마약성 약물(다른 NSAID 사용 포함)을 필요로 하는 것을 의미한다. 다른 마약성 진통제(모르핀이 아닌) 또는 NSAID 투여가 시작되면, 이부프로펜/플라시보의 투여는 중단하였다. ITT 그룹에 있어서, 이부프로펜 그룹이 플라시보 그룹에 비해 치료 실패가 적어서 수적 차이가 존재하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 이부프로펜 7(4%); 플라시보 11(7%), p=0.250.
ITT 그룹에서 GI 운동 시간(단위: 시간)은 그룹간에 비슷한 수준이었다. 즉, 이부프로펜(N=166) 9.4 + 0.87 SD; 플라시보(N=153) 11.2 + 1.40 SD, p=0.512. 이와 마찬가지로, EEP 그룹에서 GI 운동 시간(단위: 시간)은 그룹 간에 별 차이가 없었다. 즉, 이부프로펜(N=150) 9.2 + 0.90 SD; 플라시보(N=137) 11.1 + 1.49 SD, p=0.520.
ITT 그룹에서, 외래까지의 시간(단위: 시간)은 이부프로펜 치료 그룹이 플라시보 그룹에 비해 빠른 것으로 나타났다. 즉, 이부프로펜(N=166) 23.4 + 0.50; 플라시보(N=153) 25.3 + 0.94, p=0.009. 이와 마찬가지로, EEP 그룹에서, 외래까지의 시간은 이부프로펜 치료 그룹이 플라시보 그룹에 비해 빠른 것으로 나타났다. 즉, 이부프로펜(N=150) 23.5 + 0.53; 플라시보(N=137) 25.6 + 1.01, p=0.018.
ITT 그룹에서 액체 섭취 시간은 이부프로펜 그룹과 플라시보 그룹 간에 별 차이가 없었다. 즉, 이부프로펜(N=166) 12.1 + 0.83; 플라시보(N=153) 13.4 + 0.75, p=0.520. 마찬가지로, EEP 그룹에서 액체 섭취 시간은 이부프로펜 그룹과 플라시보 그룹 간에 별 차이가 없었다. 즉, 이부프로펜(N=150) 12.4 + 0.89; 플라시보(N=137) 13.0 + 0.77 SD, p=0.923.
ITT 그룹에서 고형물 식이 시간(단위: 시간)은 이부프로펜 그룹과 플라시보 그룹 간에 별 차이가 없었다. 즉, 이부프로펜(N=166) 41.0 + 2.46; 플라시보(N=153) 41.1 + 1.75, p=0.397. 마찬가지로, EEP 그룹에서 고형물 식이 시간은 이부프로펜 그룹과 플라시보 그룹 간에 별 차이가 없었다. 즉, 이부프로펜(N=150) 39.1 + 1.42; 플라시보(N=137) 41.9 + 1.88 SD, p=0.161.
ITT 그룹에서 입원 기간은 이부프로펜 그룹과 플라시보 그룹 간에 별 차이가 없었다. 즉, 이부프로펜(N=166) 62.4 + 21.01; 플라시보(N=153) 64.9 + 19.57, p=0.142. 마찬가지로, EEP 그룹에서 입원 기간은 이부프로펜 그룹과 플라시보 그룹 간에 별 차이가 없었다. 즉, 이부프로펜(N=150) 62.8 + 21.58; 플라시보(N=137) 65.7 + 19.73, p=0.088.
복합적 안정성 평가에 있어서, 미만성 가려움증 발생, 명백한 호흡억제, 수술후 비뇨 유치도관의 필요성, 수술 후 구토 발생 또는 구토방지제 필요성, 3 이하의 리치몬드 흥분 진정 등급을 하나의 수치로 기록하였으며, 평균 수치를 그룹들 간에 비교하였다. ITT 그룹에서 복합적 안정성 평가 수치를 분석하였는데, 이부프로펜 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다. 800 mg 이부프로펜(N=166) 0.7 + 0.71; 플라시보(N=153) 0.8 + 0.73, p=0.228. EEP 그룹에서 복합적 안정성 평가 수치를 분석하였는데, 활성물질 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다. 이부프로펜(N=150) 0.7 + 0.70; 플라시보(N=137) 0.8 + 0.73, p=0.174.
SAS® PROC GLM,Version 9.1.3을 이용하여 24시간 모르핀 사용에 대한 부가값(imputed value)을 분석하였다. 이 모델에 치료 요소, 연령 그룹, 체중 그룹 및 센터를 포함시켰다. 하기 접근법(통계분석 플랜(SAP)에 의해 미리 정의되었으며 하기 표 19에 기재되어 있음)을 이용하여 유효성 변수를 평가하였다. 가장 단순한 모델(직선형)의 잔류물은 노르말농도로 평가하였다. 잔류물은 노르말농도에 대한 모델 가정(하기에 언급되는 콜모고로프-스미르노프 검정법(Kolmogorov-Smirnov test)에 의해 설명됨)을 벗어나기 때문에, 결론의 확실성을 연구하기 위해 추가적인 방법을 적용하였다. 그 중 사용된 방법은 로그 및 Box-Cox 변환, 그리고 비모수 검정법이다. 결과를 확실하게 하기 위해 계수 변환을 적용하였다.
표 27은 1차 평가변수인 수술 후 처음 24시간 내에 사용된 총 모르핀 양(mg)에 대한 분석결과를 요약한 것이다. 2가지 부가 방법, 2개 연구 그룹 및 4개 1차 평가변수 변환이 하기에 기술되어 있다. 2가지 부가 방법으로부터 도출된 결론은 2개 연구 그룹인 ITT와 EEP 그룹으로부터 얻은 결과와 동일하였다.
결론
수술 후 24시간 내에, 정맥 내 투여용 이부프로펜은 플라시보에 비해 오피오이드 사용량을 감소시켰으며, 환자 자가진단에 의해 측정될 수 있는 휴식시 및 활동시의 통증 감소를 유도하였다.
정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 환자는 플라시보 환자에 비해 모르핀 사용량이 현저히 감소되었다(p＜0.001). 정맥 내 투여용 이부프로펜으로 치료받은 EEP 환자는 플라시보 환자에 비해 모르핀 소모량(중앙값)이 21% 감소되었다. 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 모르핀 절약 효과 이외에도, 수술 후 처음 24시간, 6시간 내지 24시간, 및 12시간 내지 24시간 동안, 활동시 및 휴식시의 VAS-AUC에 의해 측정했을 때 15 내지 42% 수준의 현저한 통증 감소를 경험하였다. 외래까지의 시간은 이부프로펜 치료 그룹에서 현저히 빠른 것으로 나타났으며, 이부프로펜 치료 그룹에서 치료 실패는 명목상 거의 존재하지 않았다.
안정성 면에서 그룹들 사이에 심각한 이상반응을 경험한 환자들의 수에서 별다른 차이가 없으므로 안정성 문제는 관찰되지 않았다. 또한, 통상적으로 이부프로펜 경구 사용과 관련한 임상 시험 평가 및 이상반응 면에서 치료 그룹들 사이에 별다른 차이가 없었다.
정맥 내 투여용 이부프로펜은 수술 후 환자에게 6시간 마다 800 mg의 양으로 투여시 안전하고 잘 견딜 수 있는 효과적인 진통제이며, 오피오이드 사용을 감소시키는데에도 안전하고 효과적이다.
실시예 3
실시예 3은 시각 및 구두 통증평가의 측정 및 잠재적인 모르핀 절약 효과를 통해 정형외과 수술을 받고 있는 환자의 통증 치료를 위한 정맥 내 투여용 이부프로펜의 유효성 및 안정성을 평가하기 위한 것으로, 무작위 이중-맹검 플라시보 통제된 연구이다. 본 연구의 1차 목적은 시각통증등급(VAS)을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인되는, 플라시보와 비교했을 때 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 것이다. 본 연구의 2차 목적은 (1) VAS를 이용한 환자의 휴식시 통증강도 자가진단에 의해 확인되는, 플라시보와 비교했을 때 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 것, (2) 구두반응등급(Verbal response scale; VRS)을 이용한 환자의 휴식시 통증강도 자가진단에 의해 확인되는, 플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 것, (3) VRS를 이용한 환자의 활동시 통증강도 자가진단에 의해 확인되는, 플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 것, (4) 수술 후 마약성 진통제인 모르핀의 필요량 감소에 의해 확인되는, 플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 것, (5) 수술 후 처음 마약성 진통제인 모르핀의 필요시간에 의해 확인되는, 플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 것, (6) 플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 안정성을 결정하는 것, 및 (7) 정맥 내 투여용 이부프로펜을 사용함으로써 오피오이드로 인한 부작용의 발생이 감소되는지의 여부를 결정하는 것이다.
본 연구에 부합되기 위하여, 환자는 다음과 같은 포함기준을 충족시켜야 한다. (1) 수술 후 28시간 이상동안 정맥 내 투여되는 모르핀 진통제를 사용해야 할 것으로 예상되는 무릎, 엉덩이 또는 어깨 관절 치환 및 재건술 대기 수술이 예정되어 있음; (2) 적합한 정맥 주사 가능; 및 (3) 입원 기간이 24시간 이상인 것으로 예상됨. 본 연구의 배타적 기준은 18세 이상 80세 이하 연령의 환자이다. 실시예 1의 연구 결과를 기초로 해서 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 사용하였다. 수술 직후 24시간 동안 모르핀 사용량 감소를 비교함으로써 유효성을 측정하였다. 유효성은 수술 후 24시간 내의 마약성 진통제인 모르핀 사용량 감소에 의해 측정되었다.
총 185명의 환자를 무작위로 두 그룹으로 나누어서, (1) 플라시보(생리식염수, 100 ml, 정맥 내 투여) 또는 (2) 800 mg 이부프로펜을 환자들에게 6시간마다 정맥 내 투여에 의해 30분간 주입하였다. 임상 시험용 시료("CTM")는 250 mL 생리식염수에 혼합하였다. 이 실시예의 연구에서, 맹검을 보장하고 치료 효과를 분석하기 위해 대조 그룹(플라시보)으로서 식염수를 선택하였다. 치료 기간은 수술 후 5일까지이다. 투여는 6시간마다 8회 투여되며, 통증에 필요하다면 수술 후 5일까지 6시간마다 투여되었다.
본 연구에서, 통증 감소가 수술 후 최초 통증 평가보다 빠르게 관찰될 수 있는지를 결정하기 위해 수술 전에 처음 1회 CTM을 투여하였다. 본 연구에서 등록자로서 환자는 유효성 평가가능 군(EEP) 대 치료 의도 군(ITT)에 대한 기준에 의거해서 무작위로 선택되었다. 그룹은 연령에 따라 45세 미만 그룹과 45세 이상 70세 이하의 두 그룹으로, 체중에 따라 75 kg미만 그룹과 75 kg이상 그룹으로 나누었다.
연구 피험자들은 유효성 평가가능 군(EEP) 대 치료 의도 군(ITT)에 대한 기준에 의거해서 무작위로 선택되었다. ITT는 이부프로펜을 적어도 일부 투여받은 무작위 모든 환자를 포함한다. ITT 내에 포함된 환자 중에서 포함 또는 배제 기준이나 시험 수행 면에서 볼 때 중대한 프로토콜 위반사항이 없고 모든 1차 유효성 평가사항을 가진 환자는 EEP에 포함시킬 자격이 된다. 구체적으로 말해서, 예정된 투여 시간의 +60분 이내에 적어도 처음 4회 이부프로펜을 투여받은 ITT 환자는 EEP에 포함되었다.
연구에 부합되는 환자는 무작위로 2개의 치료그룹 중 한 그룹으로 분류되었다. 수술 전에 마취 시점에서 처음 1회 CTM을 투여하였다. 프로토콜에 따라서 다음 24시간 동안 6시간 마다 4회 CTM을 투여하였다. 예정된 일정대로 CTM을 5회 투여받은 환자의 경우, 통증에 대한 필요에 따라 120시간의 치료기간 동안 6시간마다 추가로 CTM을 투여받을 수 있었다. 통증 치료를 위해, 이부프로펜이나 플라시보가 아닌 모르핀만 투여되었다.
총 알파 레벨 0.05에서 분산-공분산 분석법을 이용하여 활성 물질과 플라시보 사이의 모르핀 필요량에 대해 환자를 비교 평가하였다. 또한, 프로토콜의 통계 분석 섹션에 기술되어 있는 적합한 통계법을 이용하여 치료 그룹 간에 2차 유효성 변수를 비교 평가하였다. 이상 반응의 경우, AE를 보고하는 환자수 면에서 치료 그룹을 비교하기 위해 센터에 맞추어진 코크란-만텔-한젤 검정법 및 비조절 카이-제곱 검정법 대신에, 피셔 직접확률 계산법(Fisher's Exact Test)을 이용하여 5명 이상의 환자에 의해 보고된 AE에 대해 치료 그룹을 비교하였다.
시각통증등급을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인되는, 플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 1차 목적을 평가하기 위해서, 다음과 같은 평가변수를 측정하였다. 즉, 플라시보 치료와 비교했을 때, 수술 후 기간(6시간 내지 28시간의 연구기간) 동안 활동시 평가된 AUC-VAS(활성물질 치료).
플라시보와 비교시 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술후 통증 치료에 대한 유효성을 결정하는 2차 목적을 평가하기 위해서, 다음과 같은 평가변수를 측정하였다. 즉, 플라시보 치료와 비교했을 때, 총 모르핀 사용량에 의해 측정되는, 수술후 28시간의 연구기간 동안의 모르핀 사용량 감소; 플라시보 치료와 비교했을 때, 수술 후 기간(6시간 내지 28시간의 연구기간) 동안 휴식시 평가된 AUC-VAS(활성물질 치료); 플라시보 치료와 비교했을 때, 수술 후 치료기간 동안 휴식시 평가된 AUC-VAS(활성물질 치료); 플라시보 치료와 비교했을 때, 수술 후 치료기간 동안 활동시 평가된 AUC-VAS(활성물질 치료); 플라시보 치료와 비교했을 때, 수술 후 기간(6시간 내지 28시간의 연구기간) 동안 평가된 AUC-VRS(활성물질 치료); 플라시보 치료와 비교했을 때, 수술 후 치료기간 동안 활동시 평가된 AUC-VRS(활성물질 치료); 수술 후 초기에 평가된 VAS에 의해 보고되는 바와 같이, 환자의 통증 강도 자가진단에 의해 측정했을 때 휴식시 또는 활동시의 통증강도 감소; 및 플라시보 치료와 비교했을 때, 총 모르핀 사용량에 의해 측정되는 수술 후 28시간의 연구기간 동안 모르핀 사용량 감소.
정맥 내 투여용 이부프로펜 첨가가 오피오이드로 인한 부작용 발생을 감소시키는지 여부를 결정하는 2차 목적을 평가하기 위해서, 다음과 같은 각각의 평가변수를 측정하였다. 즉, 장음, 헛배부름 또는 장활동의 회복에 의해 측정될 수 있는 GI 운동 시간; 미만성 가려움증; 명백한 호흡억제; 수술후 유치 도뇨관의 필요성(초기 도뇨관 외과적 제거 후); 수술 후 구토 발생 또는 구토방지제 필요성; 리치몬드 흥분 진정 등급(RASS); 외래 재개; 액체 섭취 및 고형물 식이의 재개; 및 입원 기간이다.
정맥 내 투여용 이부프로펜 첨가가 오피오이드로 인한 부작용 발생을 감소시키는지 여부를 결정하는 2차 목적을 평가하기 위해서, 다음과 같은 복합적 평가를 판단하였다. 즉, 복합적 안정성 평가: 하기의 상황 중 하나 발생은 하나의 평가 등급 받음): (a) 미만성 가려움증, (b) 명백한 호흡억제, (c) 수술 후 유치 도뇨관의 필요성(초기 도뇨관 외과적 제거 후), (d) 수술 후 구토 발생 또는 구토방지제 필요성, (e) 리치몬드 흥분 진정 등급(RASS)(3 이하). 각 환자에 대해 상기 모든 상황 중 평균 총 발생 수(총 0-5)를 치료 그룹들 간에 비교하였다.
정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성은 수술 후 기간(6시간 내지 28시간의 연구기간) 동안 활동시 시각통증등급(VAS)을 이용하여 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인되었다. VAS 평가는 수술후 즉시, 6, 8, 12, 16, 20, 24 및 28시간 후에 수행되었다(1차 평가변수의 경우).
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 시각통증등급을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 활동시의 AUC-VAS 측정으로 확인될 수 있는 바와 같이, 통증 감소를 경험하였다. 하기 표 12는 모든 치료 그룹의 환자들이 수술 후 기간동안 AUC-VAS(평균값)의 25.8% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 12는 VAS로 측정되는 활동시의 통증을 나타낸 것이다(AT).
AUC(AT) 플라시보(N=86) 800mg(N=99)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 1307.8(388.7) 970.1(422.2)
LS평균(SE) 1326.1(82.0) 1005.0(81.5)
중앙값 1304.6 946.2
LS평균차(95% CI) -321.1(-436.7, -205.4)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 13은 ITT 그룹의 환자들이 수술후 기간동안 AUC-VAS(평균값)의 25.8% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 13은 VAS로 측정되는 활동시의 통증을 나타낸 것이다(ITT).
AUC(ITT) 플라시보(N=84) 800mg(N=95)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 1307.8(393.3) 970.2(431.0)
LS평균(SE) 1327.6(85.6) 1006.7(83.9)
중앙값 1304.6 932.7
LS평균차(95% CI) -320.9(-440.7, -201.1)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 14는 EEP 그룹의 환자들이 수술 후 기간 동안 AUC-VAS(평균값)의 22.7% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 14는 VAS로 측정되는 활동시의 통증을 나타낸 것이다(EEP).
AUC(EEP) 플라시보(N=64) 800mg(N=77)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 1254.9(403.6) 970.2(440.2)
LS평균(SE) 1309.0(97.3) 1029.7(91.7)
중앙값 1290.4 900.5
LS평균차(95% CI) -279.3(-420.7, -138.0)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
2차 평가변수: 모르핀 사용
정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성은 플라시보와 비교했을 때, 수술 후 28시간의 조사기간 동안 모르핀 사용량 감소를 측정함으로써 확인되었다.
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 플라시보를 투여받은 환자에 비해 모르핀 사용량이 적었다. 하기 표 15는 AT 그룹의 환자들이 수술 후 기간동안 평균 모르핀 사용량의 30.9% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 15는 모르핀 사용량 감소를 나타낸 것이다(AT).
모르핀 필요량 플라시보(N=86) 800mg(N=99)
수술후 28시간
N 85 97
평균(SD) 59.5(29.9) 41.1(27.3)
LS평균(SE) 60.9(5.7) 44.3(5.7)
중앙값 58.0 38.0
LS평균차(95% CI) -16.6(-24.7, -8.4)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 16은 ITT 그룹의 환자들이 수술 후 기간 내에 평균 모르핀 사용량의 30.3% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 16은 모르핀 사용량 감소를 나타낸 것이다(ITT).
모르핀 필요량 플라시보(N=84) 800mg(N=95)
수술후 28시간
N 84 95
평균(SD) 60.1(29.6) 41.9(26.9)
LS평균(SE) 61.6(5.9) 45.2(5.8)
중앙값 58.5 38.0
LS평균차(95% CI) -16.4(-24.6, -8.1)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 17은 EPP 그룹의 환자들이 수술 후 기간 내에 평균 모르핀 사용량의 33.3% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 17은 모르핀 사용량 감소를 나타낸 것이다(EEP).
모르핀 필요량 플라시보(N=64) 800mg(N=77)
수술후 28시간
N 64 77
평균(SD) 65.5(28.2) 43.7(26.9)
LS평균(SE) 61.8(6.3) 43.7(5.9)
중앙값 61.9 40.5
LS평균차(95% CI) -18.1(-27.2, -9.0)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성은 수술 후 기간(6시간 내지 28시간의 연구기간) 동안 휴식시 시각통증등급(VAS)을 이용하여 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인되었다. VAS 평가는 수술 후 즉시, 6, 8, 12, 16, 20, 24 및 28시간 후에 수행되었다(1차 평가변수의 경우).
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 시각통증등급을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 휴식시의 AUC-VAS 측정으로 확인될 수 있는 바와 같이, 통증 감소를 경험하였다. 하기 표 18은 모든 치료 그룹의 환자들이 수술 후 기간 내에 AUC-VAS(평균값)의 31.8% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 18은 VAS로 측정되는 휴식시의 통증(AT)을 나타낸 것이다.
AUC(AT) 플라시보(N=86) 800mg(N=99)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 910.9(424.3) 620.8(401.0)
LS평균(SE) 997.0(83.6) 728.0(83.0)
중앙값 905.1 566.0
LS평균차(95% CI) -269.0(-386.8, -151.2)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 19는 ITT 그룹의 환자들이 수술 후 기간 내에 AUC-VAS(평균값)의 31.9% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 19는 VAS로 측정되는 휴식시의 통증(ITT)을 나타낸 것이다.
AUC(ITT) 플라시보(N=84) 800mg(N=95)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 911.1(429.4) 620.9(418.6)
LS평균(SE) 986.9(87.1) 722.2(85.3)
중앙값 905.1 561.9
LS평균차(95% CI) -264.7(-386.6, -142.9)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 20은 EEP 그룹의 환자들이 수술 후 기간 내에 AUC-VAS(평균값)의 26.9% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 20은 VAS로 측정되는 휴식시의 통증(EEP)을 나타낸 것이다.
AUC(EEP) 플라시보(N=64) 800mg(N=77)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 867.3(433.6) 634.3(429.4)
LS평균(SE) 913.1(97.2) 714.9(91.7)
중앙값 884.4 550.7
LS평균차(95% CI) -198.2(-339.5, -56.9)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증 치료에 대한 유효성은 수술 후 기간(6시간 내지 28시간의 연구기간) 동안 휴식시의 구두반응 등급(VRS)을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인되었다. VRS 평가는 수술 후 즉시, 6, 8, 12, 16, 20, 24 및 28시간 후에 수행되었다(1차 평가변수의 경우).
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 AUC-VRS를 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인될 수 있는 바와 같이, 통증 감소를 경험하였다. 하기 표 21은 AT 그룹의 환자들이 수술 후 기간동안 AUC-VRS(평균값)의 20.2% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 21은 VRS로 측정되는 휴식시의 통증(AT)을 나타낸 것이다.
AUC(AT) 플라시보(N=80) 800mg(N=99)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 49.5(18.2) 39.5(17.1)
LS평균(SE) 51.8(3.7) 43.2(3.6)
중앙값 50.7 38.0
LS평균차(95% CI) -8.6(-13.6, -3.6)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 22는 ITT 그룹의 환자들이 수술 후 기간 동안 AUC-VRS(평균값)의 20.2% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 22는 VRS로 측정되는 휴식시의 통증(ITT)을 나타낸 것이다.
AUC(ITT) 플라시보(N=84) 800mg(N=95)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 49.5(18.2) 39.5(17.1)
LS평균(SE) 51.8(3.7) 43.2(3.6)
중앙값 50.7 38.0
LS평균차(95% CI) -8.6(-13.6, -3.6)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
하기 표 23은 EEP 그룹의 환자들이 수술 후 기간 동안 AUC-VRS(평균값)의 21.2% 감소를 경험하였다는 것을 보여준다. 표 23은 VRS로 측정되는 휴식시의 통증(EEP)을 나타낸 것이다.
AUC(EPP) 플라시보(N=64) 800mg(N=77)
6-28시간(수술후 기간)
평균(SD) 51.4 40.5(16.4)
LS평균(SE) 52.8(3.7) 43.4(3.5)
중앙값 52.6 38.5
LS평균차(95% CI) -9.4(-14.8, -4.0)
플라시보와 비교시 p값 ＜0.001
분석은 연령 그룹, 체중 그룹, 무작위 센터 및 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖는 직선형 ANCOVA 모델에 기초한다. p값 및 95% 신뢰구간은 최종 ANCOVA 모델의 LS 평균차에 기초한다.
수술이 개시되기 전에 처음 1회 CTM을 투여하였다. 그리고, 수술 직후 시각통증등급을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인되는 바와 같이, 플라시보에 비해 정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증치료에 대한 유효성을 평가하였다(2차 목적).
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 수술 직후 시각통증등급을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인될 수 있는 바와 같이, 통증 감소를 경험하였다. AT 그룹의 환자들은 수술 직후 휴식시의 VAS(평균값)가 15.8% 감소, 활동시의 VAS(평균값)가 13.9% 감소하였다. 치료 의도 군(ITT)의 환자들은 수술직후 휴식시의 VAS(평균값)가 16.5% 감소, 활동시의 VAS(평균값)가 14.3% 감소하였다.
유효성 평가가능 군(EEP)의 환자들은 수술 직후 휴식시의 VAS(평균값)가 14.7% 감소, 활동시의 VAS(평균값)가 13.6% 감소하였다.
정맥 내 투여용 이부프로펜의 수술 후 통증에 대한 유효성은 수술 후 기간(120시간의 연구기간) 동안 휴식시 또는 활동시의 시각통증등급(VAS)을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인되었다. VAS 평가는 수술 후 즉시, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 50, 56, 62, 68, >72-96 및 >96-120 시간 후에 수행되었다. 대부분의 환자들은 5회까지만 투여를 받았으나, 수술 후 48시간 동안 시간에 따라 가중된 AUC-VAS를 산출하였다. 산출시 수술 후 48시간 동안 취해진 모든 비-누락 VAS 평가를 이용하였다. 누락 수치에 대한 부가는 수행되지 않았다.
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 수술 후 48시간 동안 시각통증등급을 이용한 환자의 통증강도 자가진단에 의해 확인될 수 있는 바와 같이, 통증 감소를 경험하였다. AT 그룹의 환자들은 수술 후 48시간 동안 휴식시의 AUC-VAS(평균값) 32.7% 감소, 활동시의 AUC-VAS(평균값) 26.4% 감소를 경험하였다.
치료 의도 군의 환자들은 수술 후 48시간 동안 휴식시의 AUC-VAS(평균값)가 32.7% 감소, 활동시의 AUC-VAS(평균값)가 26.4% 감소하였다.
유효성 평가가능 군의 환자들은 수술 후 48시간 동안 휴식시의 AUC-VAS(평균값)가 27.6% 감소, 활동시의 AUC-VAS(평균값)가 23.7% 감소하였다.
추가적인 유효성 측정은 치료실패 발생, GI 운동 시간, 외래 재개까지의 시간, 액체 섭취까지의 시간, 고형물 식이 재개의 시간, 및 입원 기간이었다. 이러한 추가적인 유효성 측정에 대해 치료 그룹들 사이에 별다른 차이는 없었다. 그러나 치료 그룹들 사이에 치료실패 발생에는 수적 차이가 존재하였다.
결론
결론적으로, 정형외과 수술 환자의 마취 시점을 시작으로 6시간 마다 투여된800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜은 통증 및 모르핀 필요량을 감소시킨다.
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 플라시보를 투여받는 환자에 비해, 수술 후 기간(120시간의 연구기간) 동안 활동시의 VAS-AUC에 의해 측정되는 바와 같이 현저한 통증 감소를 경험하였다. 모든 치료 그룹에 있어서, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 평균 VAS-AUC(6-28시간, 활동시)가 25.8% 감소되었다(p＜0.001). 800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 통증 감소를 경험하는 것 이외에도, 모르핀 사용량이 감소되었다. 모든 치료 그룹에 있어서, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 수술 후 기간(6 내지 28시간의 연구기간) 동안 평균 모르핀 소비량이 30.9% 감소되었다(p＜0.001).
또한, 수술 후 기간(6 내지 28시간의 연구기간) 동안 휴식시의 VAS-AUC 및 VRS에 의해 측정되는 바와 같이 현저한 통증 감소를 경험하였다(p＜0.001). 모든 치료 그룹에 있어서, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 평균 VAS-AUC(휴식시)가 31.8% 감소, 평균 VRS가 20.2% 감소되었다(p＜0.001).
800 mg 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 통증 감소를 경험하는 것 이외에도, 모르핀 사용량이 감소되었다. 모든 치료 그룹에 있어서, 정맥 내 투여용 이부프로펜을 투여받은 환자는 평균 모르핀 소비량이 30.9% 감소되었다(p＜0.001).
3명 이상의 환자가 경험한 치료-위급한 이상반응에 있어서, 정맥 내 투여용 이부프로펜 그룹의 환자의 경우 구토를 경험한 환자가 더 많았고, 플라시보 그룹의 환자의 경우 소화불량을 경험한 환자가 더 많았다. 그러나, 심각한 이상반응 발생 면에서 플라시보 투여 환자와 정맥 내 투여용 이부프로펜 투여 환자 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 본 연구에서 사망은 보고되지 않았다.
본 연구 결과는 정맥 내 투여용 이부프로펜이 정형외과 수술로 인한 통증 치료를 위한 안전하고 효과적인 진통 방안이라는 것을 입증해 준다. 수술 전 투여는 수술 직후 환자의 통증강도 자가진단에 큰 차이를 유발하며 통증 조절을 위한 모르핀 사용량을 감소시켜 준다. 정맥 내 투여용 이부프로펜 치료 환자의 안정성 특성은 플라시보 투여 환자와 유사하였으며, 심각한 안정성 문제는 존재하지 않았다.
결론
당업자는 본 명세서에 기재되어 있는 기술 내용 및 방법에 적합한 수정 및 변경을 가할 수 있으며 이것이 본 발명 또는 실시예의 범위를 벗어나지 않는다는 점을 확실하게 이해할 것이다. 본 발명은 특정 실시예와 관련하여 기술되어 있으나 이는 본 발명을 상기 설명한 특정 형태로 제한하기 위한 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위의 취지 및 범위 내에 속하는 대체물, 변경물 및 동등물은 본 발명에 포함된다.

Claims (6)

  1. 이부프로펜 및 오피오이드 진통제로 이루어지는, 인간 환자의 수술 통증을 감소시키기 위한 약학 조성물로서,
    (i) 수술 개시 전에 환자에게 400 mg의 이부프로펜 용액을 정맥 내 투여하고,
    (ii) 적어도 수술 후 24시간까지 6시간마다 및 수술 후 24시간부터 수술 후 5일까지 6시간마다 환자에게 400 mg의 이부프로펜을 추가로 정맥 내 투여하고,
    (iii) 상기 이부프로펜의 투여 없이 동일한 수술을 받은 인간 환자에서 통증을 조절하는데 일반적으로 요구되는 것보다 20% 이상 감소된 양으로 수술 후 처음 24시간 이내에 환자에게 수술 후 오피오이드 진통제를 투여함으로써, 이부프로펜의 정맥 내 투여가 오피오이드 진통제만을 투여하는 것에 비해 평균 오피오이드 진통제 소비량을 30% 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 환자는 정형외과 수술, 부인과 수술, 주요 복부 수술, 및 하복부 일반적 임상시험용 수술로부터 선택된 외과 수술을 받는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 수술 후 정맥 내 투여되는 이부프로펜은 상기 이부프로펜의 투여 없이 오피오이드 진통제를 투여받는 환자에 비해, 환자가 통상적으로 가능한 것보다 빠른 시간 내에 외래환자가 될 수 있게 하고 환자의 통증 수치를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 이부프로펜의 투여량은 400 mg이며, 이부프로펜의 정맥 내 투여는 수술 후 처음 24시간 동안 활동시 VAS-곡선하 면적 또는 휴식시 VAS-곡선하 면적에 의해 측정되는 바와 같이 인간 환자의 수술 통증을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 이부프로펜의 정맥 내 투여는 오피오이드 진통제의 투여와 관련된 부작용을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 오피오이드 진통제는 모르핀인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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