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KR20180054826A - Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 화합물 Download PDF

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KR20180054826A
KR20180054826A KR1020187011491A KR20187011491A KR20180054826A KR 20180054826 A KR20180054826 A KR 20180054826A KR 1020187011491 A KR1020187011491 A KR 1020187011491A KR 20187011491 A KR20187011491 A KR 20187011491A KR 20180054826 A KR20180054826 A KR 20180054826A
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alkyl
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monocyclic
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브라이언 앨빈 존스
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 구조를 가짐으로써 특징되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HIV의 치료 또는 예방을 위해 유용하다:

Description

HIV 성숙 억제 활성을 갖는 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2015년 9월 24일에 출원된 가특허출원 USSN 61/232,068호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 화합물을 투여함으로써, (i) HIV로 감염된 피검체에서 HIV 복제를 억제하거나, (ii) HIV로 감염된 피검체를 치료하기 위한, 화합물, 약제 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)은 후천성 면역 결핍 질병(AIDS)의 발병을 유도한다. HIV 병증의 수는 계속 증가하고 있으며, 현재 전 세계적으로 2500만 명이 넘는 사람들이 상기 바이러스로 고통받고 있다. 현재, 항레트로바이러스 약물을 이용한 바이러스 복제의 장기간 억제가 HIV-1 감염을 치료하기 위한 유일한 옵션이다. 실제로, 미국 식품의약국은 환자의 생존과 삶의 질을 크게 향상시키는 것으로 밝혀진 6개의 상이한 억제제 부류가 넘는 25종의 약물을 승인하였다. 그러나, 바람직하지 않은 약물-약물 상호작용; 약물-식품 상호작용; 요법에 대한 불순응(non-adherence to therapy); 및 효소 표적의 돌연변이로 인한 약물 내성으로 인해 추가 요법이 여전히 필요하다.
현재, 거의 모든 HIV 양성인 환자들은 고활성 항레트로바이러스 요법("HAART")으로 언급되는 항레트로바이러스 약물 조합물의 치료 요법으로 치료된다. 그러나, HAART 요법은 종종 약물-내성 HIV-1 변이체의 신속한 출현을 피하기 위해 환자에게 매일 다양한 약물의 조합물이 투여되어야 하기 때문에 종종 복잡하다. 환자 생존에 대한 HAART의 긍정적인 영향에도 불구하고, 약물 내성이 여전히 발생할 수 있다. 다중약물-내성 HIV-1 단리물의 출현은 심각한 임상적 결과를 나타내고, 구제 요법(salvage therapy)으로서 공지된, 신규한 약물 요법으로 억제되어야 한다.
현재의 가이드라인은, 구제 요법이 적어도 두 개, 및 바람직하게는 세 개의 완전 활성 약물을 포함할 것을 권장한다. 통상적으로, 제1선 치료법은 바이러스 효소 역전사효소(reverse transcriptase: RT) 및 프로테아제(protease: PR)를 표적으로 하는 3개 내지 4개의 약물들을 조합한다. 구제 요법에 대한 한 가지 선택은 내성 단리물에 대해 활성을 유지하는 동일한 역학적 부류(mechanistic class)로부터의 약물들의 상이한 조합물을 투여하는 것이다. 그러나, 이러한 방법에 대한 선택은, 내성 돌연변이가 동일한 부류 내의 상이한 약물에 광범위한 교차 내성을 종종 부여하기 때문에, 흔히 제한적이다. 대안적인 치료 전략이 최근 융합, 진입, 및 인테그라아제(integrase: IN) 억제제의 개발과 함께 이용가능하게 되었다. 그러나, 모든 세 가지 신규한 약물 부류에 대한 내성은 실험 및 환자 둘 모두에서 이미 보고되었다. 따라서, 항레트로바이러스 약물에 의한 HIV-1-감염된 환자의 지속된 성공적인 치료는 새로운 표적 및 작용 메카니즘을 갖는 신규하고 개선된 약물의 지속적인 개발을 필요로 할 것이다.
현재, 항레트로바이러스 약물(antiretroviral drug)로의 바이러스 복제의 장기간 억제는 HIV-1 감염증을 치료하기 위한 유일한 선택이다. 지금까지, 많은 승인된 약물들이 환자 생존을 크게 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 고활성 항레트로바이러스 치료법(HAART)으로서 공지된 치료 요법은 종종 복잡한데, 그 이유는 약물-내성 HIV-1 변이체의 빠른 출현을 막기 위해 상이한 약물들의 조합물이 환자에게 투여되어야 하기 때문이다. 환자 생존에 대한 HAART의 긍정적인 영향에도 불구하고, 약물 내성이 여전히 발생할 수 있다.
HIV Gag 폴리단백질 전구체(Pr55Gag)는 4개의 단백질 도메인, 즉, 기질(matrix: MA), 캡시드(capsid: CA), 뉴클레오캡시드(nucleocapsid: NC) 및 p6 및 2개의 스페이서 펩티드, 즉, SP1 및 SP2로 이루어진 것으로서, 이는 신규한 치료 표적을 나타낸다. Gag 폴리단백질의 분해는 감염성 바이러스 입자 생산의 진행에서 중요한 역할을 하지만, 지금까지, 이러한 메카니즘에 대하여 항레트로바이러스 약물이 승인된 적이 없다.
대부분의 세포 타입에서, 어셈블리(assembly)는 원형질 막(plasma membrane)에서 발생하며, Gag의 MA 도메인은 막 결합을 매개한다. 어셈블리는 세포로부터 미성숙한 입자의 발아(budding)에 의해 완료된다. 입자 방출을 수반하면서, 바이러스 엔코딩 PR은 Gag를 4개의 성숙한 단백질 도메인, 즉, MA, CA, NC 및 p6 및 2개의 스페이서 펩티드, 즉 SP1 및 SP2로 절단한다. Gag-Pol은 또한 PR에 의해 절단되어, 바이러스 효소, 즉, PR, RT 및 IN을 유리시킨다. Gag 단백질분해 과정은 성숙(maturation)으로서 알려진, 입자 내에서 형태학적 재배열을 유도한다. 성숙은 미성숙한 도넛-형상 입자를 성숙한 비리온(virion)으로 전환시키는데, 이는 NC 및 바이러스 효소인 RT 및 IN과의 복합물에서 바이러스 RNA 게놈을 둘러싸는 CA 껍질(shell)로 이루어진 응축된 원뿔 코어를 함유한다. 성숙은 신규한 세포의 감염을 위한 바이러스를 제조하고, 입자 감염성에 대해 절대적으로 필수적이다.
베비리맷(Bevirimat)(PA-457)는 Gag의 과정에서의 최종 단계, 즉 감염성 바이러스 입자의 형성에 필요한, 캡시드-SP1(p25)의 캡시드로의 전환을 억제하는 성숙 억제제이다. 베비리맷은 ART-내성 및 야생형 HIV에 대해 활성을 가지고, 모든 부류로부터 항레트로바이러스와의 상승효과를 나타낸다. 베비리맷은, 20 ㎍/mL 이상의 최저치(trough level)를 달성하고 Q369, V370 또는 T371에서 주요 기준선 Gag 다형태 중 임의의 다형태를 지니지 않는 환자에서 HIV 바이러스 로드(load)를 평균 1.3 log10/mL까지 감소시켰다. 그러나, Q369, V370 또는 T371에서 Gag 다형태를 지니는 베비리맷 사용자는 이러한 부위에서 Gag 다형태를 지니지 않는 환자보다 훨씬 낮은 로드 감소로 입증되었다.
성숙 억제제의 다른 예는 PCT 특허출원번호 WO2011/100308호, PCT 특허출원번호 PCT/US2012/024288호, 중국 PCT 출원번호 PCT/CN2011/001302호, 중국 PCT 출원번호 PCT/CN2011/001303호, 중국 PCT 출원번호 PCT/CN2011/002105호, PCT/CN2011/002159호, WO2013/090664호, WO2013/123019호, WO 2013/043778호, WO 2014/123889호, WO 2011/153315호, WO 2011/153319호, WO 2012/106188호, WO 2012/106190호, WO 2013/169578호, WO 2014/13081호에서 확인될 수 있다. 종래 기술에서 성숙 억제제는 다형성 범위(polymorphism coverage)의 영역에서 빈틈을 남겼으며, 이에 의해, 광범위한 임상적 관련 gag 서열에 대한 효능은 장기간 지속성 시험에서 강력한 효능을 위해 요구되는 임상적 관련 단백질 조정 항바이러스 활성을 포함하는 전반적인 효능과 함께 매우 중요하다. 현재까지, 성숙 억제제는 이러한 성질들의 최적의 균형을 달성하지 못하였다.
이에 따라, HIV 감염증의 예방 및/또는 치료를 위한 상술된 성질들의 효과적인 균을을 이루는 대안적인 화합물을 발견하는 것이 기술 분야의 진보일 것이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
W는
Figure pct00002
이며;
L1은 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되며;
R1은 -H, (C1-C12)알킬, -(C1-C6)알킬-OR4, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rN+(R4)3, 및 -(CH2)r-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -H, (C1-C12)알킬, -NR1R3, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2NR14R15, -SO2R4, -(CH2)r-Q2 ,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서,
X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며,
Y는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로시클릴 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되며, 각각은 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며,
Z는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬이며;
R1 및 R2는 임의적으로, 이들이 각각 결합되어 있는 질소 및 L1과 함께 취해져, -NR5-, -O-, -B-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 1개 내지 2개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q2는 독립적으로, -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R3은 -H, (C1-C6)알킬, -C(O)R5, -CH2-O-(C1-C6)알킬, 및 2-테트라하이드로-2H-피란으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 -H, (C1-C6)알킬, -R2, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R6'는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -Y, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R6 및 R6' 기는 임의적으로 이러한 것들이 결합된 탄소와 함께 취해져 3원 내지 8원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, -CO2R5, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 임의적으로, 이러한 것들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R9는 할로이며;
R10은 -N(R16)2이며;
R11, R12, 및 R13은 독립적으로 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -NR7R8, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -H, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -R4YR6, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 두 개의 R11, R12 또는 R13 기는 임의적으로 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R15 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R14 및 R15는 임의적으로 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R16 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R16은 독립적으로 -H, 할로, 옥소, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH, -C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NHSO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, -C(O)NHOH, -C(O)NR17R17, -C(O)NR17SO2NR17R17, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -(C4-C8)사이클로알킬, -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, -(C4-C8)옥사사이클로알킬, -(C4-C8)옥사사이클로알케닐, -(C4-C8)디옥사사이클로알킬, -(C4-C8)디옥사사이클로알케닐, -C6 사이클로디알케닐, -C6 옥사사이클로디알케닐, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알킬, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알케닐,
Figure pct00006
, 아릴 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
A2는 독립적으로 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬-Q, -알킬치환된 (C1-C6)알킬-Q, -CN, -CF2Q, -NR17R17, -COOR17, -CONR17R17, -(C1-C6)할로알킬, -C(O)NR17SO2R18, -SO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C1-C6)사이클로알킬-CO2R17, -(C1-C6)알케닐-CO2R17, -(C1-C6)알키닐-CO2R17, -(C1-C6)알킬-CO2R17, -NHC(O)(CH2)n1, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, 및 -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
Q는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR17, -COOR18, -NR17R17, -SO2R19, -CONHSO2R18, 및 -CONHSO2NR17R17로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -아릴치환된 (C1-C6)알킬, 및 -치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R19는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20은 독립적으로 -H, 할로, -CN, -NO2, -OH, -O(C1-C6)알킬, -CF3, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
n1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본 출원 전체에 걸쳐, 화합물, 조성물 및 방법과 관련된 다양한 구체예가 언급된다. 기재된 다양한 구체예는 다양한 예시적인 예를 제공하는 것을 의미하며, 대안적 종의 설명으로 해석되어선 안된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 구체예의 설명은 범위가 중복될 수 있음이 인지되어야 한다. 본원에서 논의된 구체예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 후속되는 청구항에서, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 언급될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 14개 탄소 원자, 및 일부 구체예에서, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 일가의 포화된 지방족 하이드로카르빌 기를 나타낸다. "(Cx-Cy)알킬"은 x 내지 y개 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 용어 "알킬"은 예를 들면, 선형 및 분지형 하이드로카르빌 기 예를 들어, 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), 2차-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 10개 탄소 원자 및 일부 구체예에서, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 이가의 포화된 지방족 하이드로카르빌을 나타낸다. "(Cu-Cv)알킬렌"은 u 내지 v개 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 나타낸다. 알킬렌 기는 분지쇄 및 직쇄 하이드로카르빌 기를 포함한다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 디메틸에틸렌, 펜틸렌 및 기타 등등을 포함함을 의미한다. 이와 같이, 용어 "프로필렌"은 하기 구조에 의해 예시될 수 있다:
Figure pct00007
. 마찬가지로, 용어 "디메틸부틸렌"은 예를 들어, 하기 구조 중 임의의 구조에 의해 예시될 수 있다:
Figure pct00008
, p , 또는
Figure pct00009
. 또한, 용어 "(C1-C6)알킬렌"은 하기 구조에 의해 예시될 수 있는 사이클로프로필메틸렌으로서 분지쇄 하이드로카르빌 기를 포함하는 것을 의미한다:
Figure pct00010
.
"알케닐"은 2 내지 10개 탄소 원자 및 일부 구체예에서, 2 내지 6개 탄소 원자 또는 2 내지 4개 탄소 원자를 가지며, 적어도 1개의 비닐 불포화 부위 (>C=C<)를 갖는 선형 또는 분지형 하이드로카르빌 기를 나타낸다. 예를 들어, (Cx-Cy)알케닐은 x 내지 y개 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 나타내며, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 이소프로필렌, 1,3-부타디에닐 및 기타 등등을 포함하는 것을 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형의 일가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌 기를 포함함을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6)알키닐은 에티닐, 프로피닐 및 기타 등등을 포함함을 의미한다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기에서 알킬은 본원에 정의되어 있다. 알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 2차-부톡시 및 n-펜톡시를 포함한다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로사이클릭-C(O)-을 나타낸다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 기 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)사이클로알킬, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)헤테로아릴 및 -NR20C(O)헤테로사이클릭을 지칭하며, 여기에서, R20은 수소 또는 알킬이다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O- 및 헤테로사이클릭-C(O)O-을 나타낸다.
"아미노"는 기 -NR21R22를 지칭하며, 여기에서, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 -SO2-헤테로사이클릭으로부터 선택되며, 여기에서, R21 및 R22는 이에 결합된 질소와 함께 임의로 연결되어 헤테로사이클릭 기를 형성한다. R21이 수소이고, R22가 알킬인 경우, 아미노 기는 종종 본원에서 알킬아미노로 언급된다. R21 및 R22가 알킬인 경우, 아미노 기는 본원에서 종종 디알킬아미노로 언급된다. 일치환된 아미노로 언급되는 경우, 이는 R21 또는 R22 중 하나는 수소이며, 둘 모두가 수소는 아님을 의미한다. 이치환된 아미노로 언급되는 경우, R21 또는 R22 둘 중 어느 것도 수소가 아님을 의미한다.
"하이드록시아미노"는 기 -NHOH를 나타낸다.
"알콕시아미노"는 기 -NHO-알킬을 지칭하며, 여기에서 알킬은 본원에 정의되어 있다.
"아미노카보닐"은 기 -C(O)NR26R27을 지칭하며, 여기에서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되며, R26 및 R27은 임의로 이들이 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로사이클릭 기를 형성한다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된(융합된) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 가지며, 고리 헤테로원자를 갖지 않는 6 내지 14개 탄소 원자의 방향족 기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다수의 고리 시스템에 있어서, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착 지점이 방향족 탄소 원자인 경우 적용된다 (예를 들어, 5,6,7,8 테트라하이드로나프탈렌-2-일은 이의 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치임에 따른 아릴 기이다).
"AUC"는 약물 투여 후 시간에 대한 약물의 혈장 농도의 플롯 하의 면적(농도 로그가 아님)을 나타낸다.
"EC50"은 반-최고치 반응(half-maximal response)을 제공하는 약물의 농도를 나타낸다.
"IC50"은 약물의 반-최고치 억제 농도를 나타낸다. 종종, 이는 또한 pIC 50 규모(-log IC50)로 전환되며, 여기에서 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.
"클레이드(clade)"는 실험 데이터를 기반으로 하는 가설적 구성개념을 나타낸다. 클레이드는 여러 종 (또는 표본)으로부터의 다수 (종종 수백)의 특성을 사용하고 이를 통계적으로 분석하여 군에 대한 가장 있음직한 계통발생적 트리(the most likely phylogenetic tree)를 찾아냄으로써 발견된다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 기 -CN을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 고리 헤테로원자를 갖지 않고, 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는, 3 내지 14개 탄소 원자의 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭 기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템에 있어서, 용어 "사이클로알킬"은 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자인 경우 적용된다 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-5-일). 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐 기 예를 들어, 사이클로헥세닐을 포함한다. 사이클로알킬 기의 예는 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 다중 바이사이클로알킬 고리 시스템을 포함하는 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로헥실, 바이사이클로펜틸, 바이사이클로옥틸 및 기타 등등을 포함한다. 2개의 상기 바이사이클로알킬 다중 고리 구조가 하기 예시되고 명명된다:
Figure pct00011
바이사이클로헥실 및
Figure pct00012
바이사이클로헥실.
"(Cu-Cv)사이클로알킬"은 u 내지 v개 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 나타낸다.
"스피로 사이클로알킬"은 하기 구조에 의해 예시된 바와 같이, 2 내지 9개 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기 또는 사이클릭 고리 구조에서 통상적인 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원 사이클릭 치환기를 나타내며, 여기에서 물결 선으로 표시된 결합에 부착된 본원에 제시된 기는 스피로 사이클로알킬 기로 치환된다:
Figure pct00013
"융합된 사이클로알킬"은 하기 구조에 의해 예시된 바와 같이, 사이클로알킬 고리 구조에서 다양한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원 사이클릭 치환기를 나타내며, 여기에 본원에 제시된 사이클로알킬 기는 융합된 사이클로알킬 기로 치환되는 탄소 원자에 결합된 물결 선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00014
"카르복시" 또는 "카르복실"은 상호교환적으로 기
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, -C(O)O, -COOH, 또는, -CO2H, -CO2를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 1 내지 3개의 할로 기에 의한 알킬 기의 치환을 나타낸다(예, 바이플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸).
"할로알콕시"는 1 내지 5개(예를 들어, 알콕시 기가 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 경우) 또는 일부 구체예에서 1 내지 3개의 할로 기(예를 들어, 트리플루오로메톡시)에 의한 알콕시 기의 치환을 나타낸다.
"인간 혈청 단백질 이동 검정"은 억제 백분율 - pIC50을 측정하기 위한 루시페라제 리포터(Luciferase Reporter)를 사용한 HIV 검정을 나타낸다. HIV 검정은 2-세포 공동-배양 시스템을 사용한다. 이러한 검정에서, 감염된 세포주 J4HxB2 및 지표 세포주 HOS(델타 LTR + 루시페라제)가 화합물의 존재 및 부재하에 공동-배양된다. 검정은 J4HxB2 세포주에 의한 HOS 세포의 감염을 방지하는 억제제를 발견하도록 설계된다. 검정은 HIV 감염 사이클 중 임의의 단계의 억제제를 검출할 수 있다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 기 -OH를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 예를 들어, 산소, 붕소, 인, 규소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 기를 나타내고, 이는 단일 고리(예를 들어, 이미다졸릴) 및 다수의 고리 시스템(예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다수의 고리 시스템에 있어서, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고, 부착 지점이 방향족 고리의 원자인 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)에 적용된다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 더욱 특히, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸리닐, 프탈라질, 나프틸피리딜, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 디하이드로인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리질, 퀴아나졸릴, 퀴녹살릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조피리다지닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 및 프탈이미딜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 예를 들어, 질소, 황, 인 또는 산소로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭 기를 나타내고, 이는 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 및 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템에 있어서, 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고, 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자인 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 데카하이드로퀴놀린-6-일)에 적용된다. 일 구체예에서, 예를 들어, 헤테로사이클릭 기의 질소, 인 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥사이드, 포스피난 옥사이드, 설피닐, 설포닐 모이어티를 제공한다. 더욱 특히, 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두사(예를 들어, C3-C10)는 헤테로원자의 수를 제외한 헤테로사이클릴 기의 부분 내의 탄소 원자의 전체 수를 나타낸다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴 기의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리돈, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴린, 티오모르폴린(티아모르폴린으로도 언급됨), 피페리딘, 피롤리딘 및 테트라하이드로푸라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"융합된 헤테로사이클릭" 또는 "융합된 헤테로사이클"은 하기 구조에 의해 예시되는 바와 같은 사이클로알킬 고리 구조 내의 다양한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성되는 3 내지 10원 사이클릭 치환기를 나타내며, 여기서 본원에 제시된 사이클로알킬 기는 융합된 헤테로사이클릭 기로 치환되는 탄소 원자에 결합되는 물결 선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00017
.
본원에서 사용되는 바와 같은 "화합물", "화합물들", "화학적 존재물" 및 "화학적 존재물들"은 본원에 개시된 일반 화학식, 상기 일반 화학식의 임의의 아속에 의해 포함되는 화합물 및 일반 및 아속 화학식 내의 화합물의 임의의 형태, 예를 들어, 화합물 또는 화합물들의 라세미체, 입체이성질체 및 토토머를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 예를 들어, 붕소, 규소, 질소, 산소, 인 또는 황과 같은 원자를 의미하고, 예를 들어, 질소의 임의의 산화된 형태, 예를 들어, N(O) {N+-O-}, 인, 및 황, 예를 들어, S(O) 및 S(O)2 및 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태를 포함한다.
"옥사졸리디논"은 헤테로원자로서 1개의 질소 및 1개의 산소를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 또한 2개의 탄소를 함유하고, 하기 구조 중 임의의 구조에 의해 예시되는 바와 같은 카보닐기에 의해 2개의 탄소 중 하나에서 치환되며, 여기서 본원에 제시된 옥사졸리디논 기는 모(parent) 분자에 결합되고, 이는 모 분자에 대한 결합에서 물결 선으로 표시된다:
Figure pct00018
.
"옥소"는 (=O) 기를 나타낸다.
"다형태"는 하나 초과의 형태 또는 이형태의 발생이 있는 동일한 집단의 종에 둘 이상의 명확하게 상이한 표현형이 존재하는 경우를 나타낸다. 그와 같이 분류되기 위해서, 이형태(morph)는 동일 시점에 동일한 장소(habitat)를 점유해야 하고 범생식 집단(panmictic population)(무작위 메이팅에 의한 집단)에 속해야 한다.
"단백질 결합"은 혈장내의 단백질, 조직 막, 적혈구 및 혈액의 다른 성분에 대한 약물의 결합을 나타낸다.
"단백질 이동(protein shift)"은 인간 혈청의 부재 및 존재하에 측정된 EC50 값을 비교함으로써 결합 이동(binding shift)을 측정함을 나타낸다.
"QVT"는 HIV-1 Gag의 Sp1 단편 내의 각각 위치 369, 370 및 371에서의 아미노산을 나타낸다.
"라세미체"는 거울상 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명 내에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나의 거울상 이성질체가 거울상이성질체적으로 풍부하며, 여기서 언급되는 키랄 탄소 모두는 하나의 배열로 존재한다. 일반적으로, 거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 염에 대한 언급은 특정 거울상이성질체가 화합물 또는 염의 모든 거울상 이성질체의 전체 중량의 50 중량% 초과로 포함될 것을 나타냄을 의미한다.
화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론 또는 비-화학량론적 양의 용매에 결합된 상기 정의된 화합물들을 나타낸다. 화합물의 용매화물은 화합물의 모든 형태의 용매화물을 포함한다. 특정 구체예에서, 용매는 휘발성이고/이거나, 비독성이고/이거나, 미량으로 인간으로의 투여에 허용된다. 적합한 용매화물은 물을 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성에서 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
"토토머"는 양성자의 위치에 있어서 상이한 화합물의 대안적 형태, 예를 들어, 에놀-케토 및 이민-엔아민 토토머, 또는 고리 -NH-모이어티 및 고리 =N-모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기, 예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸의 토토머 형태를 나타낸다.
용어 '회전장애 이성질체(atropisomer)'는 비대칭의 축으로부터 발생하는 입체 이성질체를 나타낸다. 이는, 회전 장벽이 안정한 비-상호전환성 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 종의 완전한 분리까지 및 그러한 완전한 분리를 포함한 이성질체 종들의 구별을 가능하게 하기에 매우 충분한 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 생성될 수 있다. 당업자는 비대칭성 Rx를 코어에 장착되게 하면 회전장애 이성질체의 형성이 가능함을 인지할 것이다. 또한, 제2 키랄 중심이 회전장애 이성질체를 함유하는 주어진 분자에 장착되면, 두 키랄 원소가 함께 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 입체 화학 종을 생성시킬 수 있다. Cx 축에 대한 치환에 따라서, 회전장애 이성질체 사이의 상호 전환이 가능하거나 가능하지 않을 수 있으며, 온도에 의존할 수 있다. 일부 예에서, 회전장애 이성질체는 실온에서 신속하게 상호전환될 수 있으며, 주변 조건하에서 분할되지 않는다. 다른 상황은 분할 및 분리를 가능하게 할 수 있지만, 상호전환이 수 초 내지 수 시간 또는 심지어 수 일 또는 수 개월 기간에 걸쳐서 발생되어 광학적 순도가 시간에 따라서 측정 가능하게 저하되게 할 수 있다. 또한 다른 종은 주위 온도 및/또는 상승된 온도하에서 상호전환으로부터 완전히 제한되어 분할 및 분리가 가능하고 안정한 종을 생성시킬 수 있다. 공지된 경우에는, 분할된 회전장애 이성질체는 헬리컬 명명법(helical nomenclature)을 이용하여 명명되었다. 이러한 지정을 위해서, 단지 축의 전방과 후방에의 최우선의 두 리간드가 고려된다. 전방 리간드 1로부터 후방 리간드 1로의 회전 우선이 시계방향이면, 배열은 P이고, 반시계 방향이면 배열은 M이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염을 나타내며, 이는 단지 예로서 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함하며, 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기산 또는 무기산의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것을 포함한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 나타내며, 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한다.
환자에서의 질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는, 1) 질병에 걸리기 쉽거나, 질병의 증상을 아직 나타내지 않은 환자에서의 질병의 발생을 예방하거나; 2) 질병을 억제하거나 질병의 발생을 억제하거나; 3) 질병을 개선시키거나 질병의 퇴행을 야기시키는 것을 나타낸다.
점선이 실선에 의해 표시된 단일 결합에 인접하여 발생하는 경우에는, 점선은 상기 위치에서의 임의의 이중 결합을 나타낸다. 마찬가지로, 점선 원이 실선 또는 실선 원에 의해 표시된 고리 구조 내에 어디에서 위치하건 간에, 점선 원은 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 고리가 고리 주변에 어떤 임의의 치환기를 갖는 지의 여부를 고려하여 적절한 원자가에 따라 배열된 1 내지 3개의 임의의 이중 결합을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조 내의 점선은 상기 위치에서 이중 결합을 나타내거나 상기 위치에서 단일 결합을 나타낼 수 있다:
Figure pct00019
.
유사하게, 하기 고리 A는 임의의 이중 결합이 없는 사이클로헥실 고리일 수 있거나, 이는 또한 페닐 고리에 대해 적절한 원자가를 여전히 나타내는 임의의 위치에 배열된 3개의 이중 결합을 갖는 페닐 고리일 수 있다. 마찬가지로, 하기 고리 B에서, X1-X5 중 임의의 것은 C, CH, 또는 CH2, N, 또는 NH로부터 선택될 수 있고, 점선 원은 고리 B가 사이클로헥실 또는 페닐 고리 또는 이중 결합이 없는 N-함유 헤테로사이클 또는 적절한 원자가를 여전히 표시하는 임의의 위치 내에 배열된 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 N-함유 헤테로아릴 고리일 수 있음을 의미한다:
Figure pct00020
.
방향족 고리, 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖는 특정 화합물 또는 일반 화학식이 기재되는 경우, 임의의 이중 결합의 특정 방향족 위치는 이들이 화합물에서 화합물로 또는 화학식에서 화학식으로 다양한 위치에 기재되더라도 동등한 위치의 블렌드임이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 하기 2개의 피리딘 고리(A 및 B)에서, 이중 결합은 상이한 위치에서 기재되나, 이들은 동일 구조 및 화합물인 것으로 공지되어 있다:
Figure pct00021
.
본 발명은 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, "화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"의 문맥에서의 단어 "또는"은 1) 화합물 단독 또는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염(대안적), 또는 2) 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 염(조합물로)을 나타내는 것으로 이해된다.
달리 표시하지 않는 한, 본원에 명백히 정의되지 않은 치환기의 명명법은 작용기의 말단 부분에 이어지는 부착 지점을 향해 인접한 작용기를 명명함으로써 이루어진다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 나타낸다. "C(Rx)2"와 같은 용어에서, 2개의 Rx 기는 동일할 수 있거나, Rx가 1개 초과의 가능한 실체를 갖는 것으로 정의되는 경우 상이할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 특정 치환기는 -RxRy로 기재되며, 여기서 "-"는 모 분자에 인접한 결합을 나타내고, Ry는 작용기의 말단 부분이다. 유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것이 아님이 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
상기 열거된 바와 같이, 베비리맷은 중국 허브인 사이자이지움 클래비플로룸(Syzygium claviflorum)으로부터 처음 분리된 베툴린산-유사 화합물로부터 유래된 아직 미승인된 항-HIV 약물이다. 이는 신규한 메카니즘, 소위 성숙 억제에 의해서 HIV를 억제하는 것으로 여겨진다. 프로테아제 억제제와 유사하게, 베비리맷 및 다른 성숙 억제제는 gag로 일컬어지는 새롭게 번역된 HIV 폴리단백질 전구체의 프로테아제 과정을 방해한다. gag는 HIV 바이러스의 필수 구조 단백질이다. gag는 스스로와 그리고 다른 세포 및 바이러스 인자 둘 모두와의 일련의 상호작용을 겪어 감염성 바이러스 입자의 조립체를 달성시킨다.
그러나, HIV에서의 천연 발생 다형태가 일부 감염된 개체에서 존재하며, 그에 따라서, 일부 현재의 고려되는 요법의 항-HIV 효능을 저하시킨다. 실제로, 연구에서는 Capsid/SP1 스페이서 단백질(CA/SP1) 절단 부위에서의 많은 단일 뉴클레오티드 다형태의 존재가 베비리맷에 대한 HIV 환자에서의 임상적 내성을 발생시킴이 밝혀졌다. 마찬가지로, SP1 펩티드의 글루타민-발린-트레오닌(QVT) 모티프에서의 돌연변이가 또한 HIV 감염 환자에서의 베비리맷 내성을 유발시키는 것으로 공지되어 있다. SP1 펩티드의 QVT 모티프에서의 돌연변이는 베비리맷에 대해서 반응시키는 것에 대한 주요 실패 예측인자이며, 이들 돌연변이의 효과는 반복적으로 입증되었다. 이들 문제는 결국 베비리맷의 임상 개발의 중단을 초래했다. 문헌[Knapp, D., et al., J. Clin. Microbiol. 49(1): 201-208 (2011)] 참조. 베비리맷 데이터에 있어서는 종래 출원된 2013/090664 참조.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00022
상기 식에서,
W는
Figure pct00023
이며;
L1은 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되며;
R1은 -H, (C1-C12)알킬, -(C1-C6)알킬-OR4, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rN+(R4)3, 및 -(CH2)r-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -H, (C1-C12)알킬, -NR1R3, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2NR14R15, -SO2R4, -(CH2)r-Q2 ,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
및
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서,
X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며,
Y는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로시클릴 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되며, 각각은 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며,
Z는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬이며;
R1 및 R2는 임의적으로, 이들이 각각 결합되어 있는 질소 및 L1과 함께 취해져, -NR5-, -O-, -B-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 1개 내지 2개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q2는 독립적으로, -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R3은 -H, (C1-C6)알킬, -C(O)R5, -CH2-O-(C1-C6)알킬, 및 2-테트라하이드로-2H-피란으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 -H, (C1-C6)알킬, -R2, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R6'는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -Y, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R6 및 R6' 기는 임의적으로 이러한 것들이 결합된 탄소와 함께 취해져 3원 내지 8원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, -CO2R5, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 임의적으로, 이러한 것들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R9는 할로이며;
R10은 -N(R16)2이며;
R11, R12, 및 R13은 독립적으로 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -NR7R8, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -H, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -R4YR6, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 두 개의 R11, R12 또는 R13 기는 임의적으로 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R16 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R14 및 R15는 임의적으로 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R16 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R16은 독립적으로 -H, 할로, 옥소, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH, -C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NHSO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, -C(O)NHOH, -C(O)NR17R17, -C(O)NR17SO2NR17R17, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -(C4-C8)사이클로알킬, -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, -(C4-C8)옥사사이클로알킬, -(C4-C8)옥사사이클로알케닐, -(C4-C8)디옥사사이클로알킬, -(C4-C8)디옥사사이클로알케닐, -C6 사이클로디알케닐, -C6 옥사사이클로디알케닐, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알킬, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알케닐,
Figure pct00027
, 아릴 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
A2는 독립적으로 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬-Q, -알킬치환된 (C1-C6)알킬-Q, -CN, -CF2Q, -NR17R17, -COOR17, -CONR17R17, -(C1-C6)할로알킬, -C(O)NR17SO2R18, -SO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C1-C6)사이클로알킬-CO2R17, -(C1-C6)알케닐-CO2R17, -(C1-C6)알키닐-CO2R17, -(C1-C6)알킬-CO2R17, -NHC(O)(CH2)n1, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, 및 -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
Q는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR17, -COOR18, -NR17R17, -SO2R19, -CONHSO2R18, 및 -CONHSO2NR17R17로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -아릴치환된 (C1-C6)알킬, 및 -치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R19는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20은 독립적으로 -H, 할로, -CN, -NO2, -OH, -O(C1-C6)알킬, -CF3, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
n1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00028
상기 식에서,
W는
Figure pct00029
이며;
L1은 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되며;
R1은 -H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR4, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rN+(R4)3, 및 -(CH2)r-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -H, (C1-C12)알킬, -NR1R3, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, SO2NR14R15, -SO2R4, -(CH2)r-Q2
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 및
Figure pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며,
Y는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로시클릴 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되며, 각각은 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며,
Z는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬이며;
Q2는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R3은 -H, (C1-C6)알킬, 및 -C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 (C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R6'는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R6 및 R6' 기는 임의적으로 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 취해져서 3원 내지 8원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, -CO2R5, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 임의적으로 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 취해져서 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R9는 할로이며;
R10은 -N(R16)2이며;
R11, R12, 및 R13은 독립적으로 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -NR7R8, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -H, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -R4YR6, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R16은 독립적으로 -H, 옥소, 할로, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH,-C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, -C(O)NHOH, -C(O)NR17R17, -C(O)NR17SO2NR17R17, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, 페닐, 6원 헤테로아릴 고리, 및 하기 구조를 갖는 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00033
여기서, G, J 및 K 각각은 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 적어도 하나의 G, J 및 K는 C가 아니며;
V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
A2는 독립적으로 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00034
는 또한 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며:
Figure pct00035
및
Figure pct00036
;
R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, 및 -아릴치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20은 독립적으로 -H, 할로, -CN, -NO2, -OH, -O(C1-C6)알킬, -CF3, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
n1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00037
상기 식에서,
W는
Figure pct00038
이며;
L1은 결합 또는 (-CH2-)로부터 선택되며;
R1은 -H, (C1-C6)알킬, 및 -(CH2)rNR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 및
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며;
R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 (C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 -NR5, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 하나의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q3은 독립적으로 임의적으로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R9는 할로이며;
R10은 -N(R16)2이며;
R11은 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R16은 독립적으로 -H, 옥소, 할로, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH,-C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20은 할로 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NR17SO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C1-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C1-C6)알케닐-COOR17, -(C1-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, 테트라졸, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, 페닐, 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딜 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
A2는 독립적으로 -H, -Cl, -F, -Br, -CF3-OH, -CH3, 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00040
는 또한 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며:
Figure pct00041
및
Figure pct00042
Figure pct00043
R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -아릴치환된 (C1-C6)알킬, 및 -치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00044
상기 식에서,
W는
Figure pct00045
이며;
L1은 결합 또는 (-CH2-)로부터 선택되며;
R1은 -(CH2)rNR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 및
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
X는 페닐이며;
R6은 메틸이며;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, 메틸, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 피페리딘 고리 또는 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 하나의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q3은 독립적으로 페닐 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R11은 -H, 클로로, 브로모, 플루오로, 및 -SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14 및 R15는 독립적으로 -H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20은 -H 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -COOH이며;
V는 -C6-사이클로알케닐, 페닐, 티오펜, 피리딜, 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
A2는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00047
는 또한, 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며:
Figure pct00048
m은 0, 1, 또는 2이며;
r은 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00049
상기 식에서,
W는
Figure pct00050
이며;
L1은 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되며;
R1은 -H, (C1-C12)알킬, -(C1-C6)알킬-OR4, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rN+(R4)3, 및 -(CH2)r-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -H, (C1-C12)알킬, -NR1R3, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2NR14R15, -SO2R4, -(CH2)r-Q2 ,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
및
Figure pct00053
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서,
X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며,
Y는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로시클릴 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되며, 각각은 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며,
Z는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬이며;
R1 및 R2는 임의적으로, 이들이 각각 결합되어 있는 질소 및 L1과 함께 취해져, -NR5-, -O-, -B-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 1개 내지 2개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q2는 독립적으로, -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R3은 -H, (C1-C6)알킬, -C(O)R5, -CH2-O-(C1-C6)알킬, 및 2-테트라하이드로-2H-피란으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 -H, (C1-C6)알킬, -R2, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 및 R6'는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -Y, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R6 및 R6' 기는 임의적으로 이러한 것들이 결합된 탄소와 함께 취해져 3원 내지 8원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, -CO2R5, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 임의적으로, 이러한 것들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
Q3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
R9는 할로이며;
R10은 -N(R16)2이며;
R11, R12, 및 R13은 독립적으로 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -NR7R8, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -H, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -R4YR6, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 두 개의 R11, R12 또는 R13 기는 임의적으로 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R15 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R14 및 R15는 임의적으로 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R16 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
R16은 독립적으로 -H, 할로, 옥소, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH, -C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NHSO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, -C(O)NHOH, -C(O)NR17R17, -C(O)NR17SO2NR17R17, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -(C4-C8)사이클로알킬, -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, -(C4-C8)옥사사이클로알킬, -(C4-C8)옥사사이클로알케닐, -(C4-C8)디옥사사이클로알킬, -(C4-C8)디옥사사이클로알케닐, -C6 사이클로디알케닐, -C6 옥사사이클로디알케닐, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알킬, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알케닐,
Figure pct00054
, 아릴 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
A2는 독립적으로 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬-Q, -알킬치환된 (C1-C6)알킬-Q, -CN, -CF2Q, -NR17R17, -COOR17, -CONR17R17, -(C1-C6)할로알킬, -C(O)NR17SO2R18, -SO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C1-C6)사이클로알킬-CO2R17, -(C1-C6)알케닐-CO2R17, -(C1-C6)알키닐-CO2R17, -(C1-C6)알킬-CO2R17, -NHC(O)(CH2)n1, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, 및 -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
Q는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR17, -COOR18, -NR17R17, -SO2R19, -CONHSO2R18, 및 -CONHSO2NR17R17로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -아릴치환된 (C1-C6)알킬, 및 -치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R19는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20은 독립적으로 -H, 할로, -CN, -NO2, -OH, -O(C1-C6)알킬, -CF3, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
n1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, W가
Figure pct00055
인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, L1이 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, L1이 결합 또는 -CH2-로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, L1이 결합인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, L1이 -CH2-인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, q가 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, q가 1인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, q가 0인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R1이 -(CH2)rNR7R8인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R1이 (디메틸아미노)에틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R1이
Figure pct00056
인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R1이
Figure pct00057
인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R1이
Figure pct00058
인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, r이 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, r이 2인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, r이 1인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R2가 -H 또는
Figure pct00059
로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R2가 -H인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R2가
Figure pct00060
인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, X가 모노시클릭 (C5-C14)아릴인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, X가 페닐인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 각 경우에 m이 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, m이 0인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, m이 1인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, n이 1인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R6 및 R6'가 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R6 및 R6'가 독립적으로 -H 또는 메틸로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R6 및 R6'가 독립적으로 둘 모두 -H인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R6이 메틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(CH2)r-Q3으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, Q3이 모노시클릭 또는 바이시클릭 치환된 아릴 또는 -NR14R15로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, Q3이 모노시클릭 치환된 아릴 또는 -NR14R15로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, Q3이 치환된 페닐 또는 -NR14R15로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R14 및 R15가 둘 모두 (C1-C6)알킬인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R14가 메틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R15가 메틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R14 및 R15가 둘 모두 메틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, Q3이
Figure pct00061
또는 -N(CH3)2인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, Q3이
Figure pct00062
인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, Q3이 -N(CH3)2인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 둘 모두 (C1-C6)알킬인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 둘 모두 -(CH2)r-Q3인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7이 메틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R8이 메틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 둘 모두 메틸인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 독립적으로
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된 기를 형성하며, 고리가 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 헤테로사이클을 형성하며, 헤테로사이클이 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져
Figure pct00065
및
Figure pct00066
를 형성하며, 여기서, 헤테로사이클이 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져
Figure pct00067
을 형성시키는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져
Figure pct00068
을 형성하며, 여기서, 헤테로사이클이 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R11이 할로 또는 -SO2R6으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R11이 -H, 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R11이 클로로인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R11이 -SO2CH3인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R11이 존재하지 않는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C9)스피로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 페닐, 5원 헤테로아릴 고리, 6원 헤테로아릴 고리, 또는 -(C4-C8)사이클로알케닐로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 페닐 기 또는 C6-사이클로알케닐로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 페닐 기인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V기 페닐 기이며, A가 파라 위치에 존재하는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 페닐 기이며, A가 하기 구조에 따라 파라 위치에서 -COOH인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00069
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 C6-사이클로알케닐인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 5원 헤테로아릴 고리, 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 하기 구조를 갖는 5원 헤테로아릴 고리로부터 선택되며, 여기서, G, J 및 K 각각이 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 적어도 하나의 G, J, 및 K가 C가 아닌, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00070
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 또는 옥사디아졸로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 티오펜인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 6원 헤테로아릴 고리인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 피리딜 또는 피리미딘으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, V가 하나 이상의 A2로 치환된, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A2가 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C3)알킬, 또는 -(C1-C3)알콕시로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A2가 -H, -OH, -Cl, -Fl, -Br, -CH3, 또는 -OCH3으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A2가 -H, -F, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A2가 -F 또는 -H로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A2가 -F인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A2가 -H인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A가 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NHSO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, 또는 -C(O)NHOH로부터 선택되며, 여기서, n1이 1 내지 6인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A가 -COOR17인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A가 -COOH인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, A가 파라 위치에 존재하는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R17이 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, 또는 -아릴치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R17이 -H인, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R18이 -(C1-C6)알킬 또는 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,
Figure pct00071
가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00072
및
Figure pct00073
본 발명의 일 구체예에 따르면,
Figure pct00074
가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00075
및
Figure pct00076
본 발명의 일 구체예에 따르면,
Figure pct00077
가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00078
본 발명의 일 구체예에 따르면,
Figure pct00079
가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00080
Figure pct00081
본 발명의 추가 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HIV로 고통 당하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화합물이 비정질 형태로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 조성물이 정제 형태인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화합물이 분무 건조된 분산물로서 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 피검체에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 HIV 감염증을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 피검체는 포유동물이며, 다른 구체예에서, 피검체는 인간이다.
본 발명의 추가 구체예에서, 피검체에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 HIV 감염증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 피검체에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염증이 발달할 위험이 있는 피검체에서 HIV 감염증을 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 피검체에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염증이 발달할 위험이 있는 피검체에서 HIV 감염증을 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 인간에서 HIV 감염증의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I 중 어느 하나로 규정된 바와 같은 화합물 또는 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 특히 기하이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)-및 (+)-거울상 이성질체, (R)-및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물, 예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 농축된 혼합물을 포함한 모든 그러한 화합물을 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
광학적 활성 (R)-및 (S)-이성질체 및 d 및 l 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상의 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정의 거울상이성질체가 요구되는 경우에, 이는 비대칭 합성법에 의해서, 또는 생성되는 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조 기가 절단되어 요망되는 순수한 거울상이성질체를 제공하는 키랄 보조제에 의한 유도체화에 의해서 제조될 수 있다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예를 들어, 아미노기, 또는 산성 작용기, 예를 들어, 카르복실기를 함유하는 경우에는, 부분입체이성질체 염이 적절한 광학적 활성 산 또는 염기에 의해서 형성된 다음, 당해 분야에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해서 그와 같이 형성된 부분입체이성질체가 분할되고, 순수한 거울상이성질체가 후속적으로 회수될 수 있다. 추가로, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 흔히, 임의로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터의 카르바메이트의 형성)와 함께, 키랄, 정지상을 사용하는 크로마토그래피를 사용하여 달성된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 화합물 또는 화합물의 염이 인간에서 바이러스 감염증의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제 및 치료 유효량의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제형은 비경구 투여에 적합화된 제형이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 장기-작용 비경구 제형이다. 추가 구체예에서, 제형은 나노-입자 제형이다.
본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 또는 이의 다른 약제학적으로 허용되는 유도체는 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 다른 구체예에서, 대상체에서 HIV 감염증을 치료 및/또는 예방하는 방법은, 화학식 I의 화합물의 투여 외에, HIV에 대해서 활성인 하나 이상의 추가의 약학적 제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
그러한 구체예에서, HIV에 대해서 활성인 하나 이상의 추가의 제제는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카버(abacavir), 스타부딘(stavudine), 아데포버(adefovir), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 엠트리시타빈(emtricitabine), 알로부딘(alovudine), 암독소버(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), 카프라비린(capravirine), 레르시비린(lersivirine), GSK2248761, 에트라비린(etravirine), 릴피비린(rilpivirine), 엔푸버티드(enfuvirtide), 사퀴나버(saquinavir), 리토나버(ritonavir), 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 암프레나버(amprenavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 브레카나버(brecanavir), 다루나버(darunavir), 아타자나버(atazanavir), 티프라나버(tipranavir), 팔리나버(palinavir), 라시나버(lasinavir), 엔푸버티드, T-1249, PRO-542, PRO-140, BMS-806, 포스템사버(fostemsavir), 및 템사버(temsavir), 5-Helix, 랄테그라버(raltegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), 돌루테그라버(dolutegravir), 카보테그라버(cabotegravir), 비크리비록(vicriviroc), TAK779, 마라비록(maraviroc), TAK449, 디다노신(didanosine), 테노포버 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate),로피나버(lopinavir), 덱셀부시타빈(dexelvucitabine), 페스티나버(festinavir), 라시버(racivir), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 이발리주맙(ibalizumab), 세니크리비록, INCB-9471, 모노머릭 DAPTA, AMD-070, 이발리주맙 및 다루나버(darunavir)로 구성된 군으로부터 선택된다.
이와 같이, 본 발명의 화합물 및 임의의 다른 약학적 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여되는 경우, 투여는 동시 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 약학적 활성제(들)의 양 및 상대 투여 시기는 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체와 다른 치료제의 조합된 투여는 (1) 화합물 둘 모두를 포함하는 단일 약제 조성물, 또는 (2) 화합물 중 하나를 각각 포함하는 별개의 약제 조성물로의 동시 투여에 의해 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합은 하나의 치료제가 먼저 투여되고, 다른 두 번째 치료제가 투여되거나 그 반대로 투여되는 순차적 방식으로 별도로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 시간적으로 가깝거나 시간적으로 멀 수 있다. 화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 염 및 다른 약학적 활성제(들)의 양 및 상대 투여 시기는 원하는 조합 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
상기 제제의 예는 하기를 포함한다:
뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들어, 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카버, 스타부딘, 아데포버, 아데포버 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소버, 엘부시타빈, 테노포버 디소프록실 푸마레이트, 덱셀부시타빈, 페스티나버, 라시버, 및 유사한 제제;
비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (항-산화 활성을 갖는 제제, 예를 들어, 이뮤노칼, 올티프라즈 등을 포함함), 예를 들어, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린 레르시비린, 도라비린, 릴피비린, 에트라비린, 테노포버 알라펜아미드 푸마레이트 및 유사한 제제;
프로테아제 억제제, 예를 들어, 사퀴나버, 리토나버, 인디나버, 넬피나버, 암프레나버, 포삼프레나버, 브레카나버, 다루나버, 아타자나버, 티프라나버, 팔리나버, 라시나버, 및 유사한 제제;
유입, 부착 및 융합 억제제, 예를 들어, 엔푸버티드(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, 이발리주맙, 세니크리비록, INCB-9471, 모노머릭 DAPTA, AMD-070, 이발리주맙, BMS-806, 포스템사버, 템사버, 및 5-Helix 및 유사한 제제;
인테그라제 가닥 전이 억제제, 예를 들어, 랄테그라버, 엘비테그라버, 돌루테그라버, 카보테그라버, GS-9883 및 유사한 제제;
성숙 억제제 예를 들어, PA-344, PA-457, BMS-955176은 물론, PCT 특허 출원 번호 WO2011/100308, PCT 특허 출원 번호 PCT/US2012/024288, 중국 PCT 출원 번호 PCT/CN2011/001302, 중국 PCT 출원 번호 PCT/CN2011/001303, 중국 PCT 출원 번호 PCT/CN2011/002105, PCT/CN2011/002159, WO2013/090664, WO2013/123019, WO 2013/043778, WO 2014/123889, WO 2011/153315, WO 2011/153319, WO 2012/106188, WO 2012/106190, WO 2013/169578, 및 WO 2014/13081에 기술된 것들, 및 유사한 제제;
CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를 들어, 비크리비록, TAK779, 마라비록, TAK449, 뿐만 아니라 WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740, 및 PCT/US03/39732에 개시된 것, 및 유사한 제제.
중화 항체 예를 들어, VRC01, VRC07 10e8, pro140, PGT121, PGT128, PGT145, PG9, 3BNC117, 이발리주맙, N6, 및 유사한 제제.
또한, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기를 포함하는 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하기 제제 중 하나 이상과 조합되어 사용될 수 있다: 발프록익산(valproic acid), 보리노스타트(vorinostat), 투세르솔(tucersol), SB-728-T, 아스토드리머(astodrimer), 카르보폴(carbopol) 974P, 카라게난(carrageenan), 다피비린(dapivirine), PRO-2000, 및 테노포버(tenofovir).
본 발명의 화합물이 HIV의 예방 또는 치료에서 유용한 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있는 추가 예가 표 1에서 발견된다.
표 1
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
본 발명의 화합물과 HIV 제제의 조합물의 범위는 상기 언급된 것에 제한되지 않으며, 원칙적으로 HIV의 치료에 유용한 임의의 약제 조성물과의 임의의 조합을 포함한다. 언급된 바와 같이, 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 HIV 제제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나의 제제는 다른 제제(들)의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 약리학적 증강제로서 유용한 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있을 뿐만 아니라 HIV의 예방 또는 치료를 위한 추가 화합물과 함께 또는 HIV의 예방 또는 치료를 위한 추가 화합물 없이 사용될 수 있다. 상기 약리학적 증강제(또는 약동학적 부스터)의 예는 리토나버 및 코비시스타트(종래의 GS-9350)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
리토나버는 10-하이드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-1[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-오익 산, 5-티아졸릴메틸 에스테르, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]이며, Norvir로서 Abbott Laboratories(Abbott Park, Illinois)로부터 입수 가능하다. 리토나버는 HIV 감염의 치료를 위해 다른 항레트로바이러스 제제와 함께 지정된 HIV 프로테아제 억제제이다. 리토나버는 또한 P450 매개 약물 대사뿐만 아니라 P-당단백질(Pgp) 세포 전달 시스템을 억제함으로써 유기체 내에서 활성 화합물의 농도를 증가시킨다.
코비시스타트(종래 GS-9350)는 티아졸-5-일메틸 N-[1-벤질-4-[[2-[[(2-이소프로필티아졸-4-일)메틸-메틸-카르바모일]아미노]-4-모르폴리노-부타노일]아미노]-5-페닐-펜틸]카르바메이트이며, 캘리포니아 포스터 시티의 Gilead Sciences로부터 Tybost로서 입수가능하다. 코비시스타트는 중요한 CYP3A4 서브타입을 포함하는 사이토크롬 P450 3A 효소의 강력한 억제제이다. 또한, 이는 장 수송인자 단백질을 억제하여 유기체 내의 활성 화합물의 전반적인 흡수를 증가시킨다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 리토나버와 조합하여 사용된다. 일 구체예에서, 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주입물로 제형화되고, 리토나버는 경구 조성물로 제형화된다. 일 구체예에서, 장기 작용 비경구 주입물로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 경구 조성물로 제형화된 리토나버를 함유하는 키트가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주입물로 제형화되고, 리토나버는 주입 가능한 조성물로 제형화된다. 일 구체예에서, 장기 작용 비경구 주입물로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 주입 가능한 조성물로 제형화된 리토나버를 함유하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 코비시스타트와 조합하여 사용된다. 일 구체예에서, 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주입물로 제형화되고, 코비시스타트는 경구 조성물로 제형화된다. 일 구체예에서, 장기 작용 비경구 주입물로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 경구 조성물로 제형화된 코비시스타트를 함유하는 키트가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주입물로 제형화되고, 코비시스타트는 주입 가능한 조성물로 제형화된다. 일 구체예에서, 장기 작용 비경구 주입물로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 주입 가능한 조성물로 제형화된 코비시스타트를 함유하는 키트가 제공된다.
본원에 기재된 화학 존재물과 조합되어 사용되는 경우 상기 다른 치료제는, 예를 들어, Physicians' Desk Reference(PDR)에 지시되거나 달리 당업자에 의해서 결정되는 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 레트로바이러스 바이러스 패밀리 내의 바이러스에 의해서 적어도 부분적으로 매개된 포유동물의 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 바이러스 감염증으로 진단되었거나 상기 바이러스 감염증의 발병 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 레트로바이러스 바이러스 패밀리 내의 바이러스에 의해서 적어도 부분적으로 매개된 포유동물의 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 바이러스 감염증으로 진단되었거나 상기 바이러스 감염증의 발병 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하고, 상기 바이러스가 HIV 바이러스인 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, HIV 바이러스는 HIV-1 바이러스이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 레트로바이러스 바이러스 패밀리 내의 바이러스에 의해서 적어도 부분적으로 매개된 포유동물의 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 바이러스 감염증으로 진단되었거나 상기 바이러스 감염증의 발병 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하고, HIV 바이러스에 대해서 활성인 치료 유효량의 하나 이상의 제제의 투여를 추가로 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 레트로바이러스 바이러스 패밀리 내의 바이러스에 의해서 적어도 부분적으로 매개된 포유동물의 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 바이러스 감염증으로 진단되었거나 상기 바이러스 감염증의 발병 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하고, HIV 바이러스에 대해서 활성인 치료 유효량의 하나 이상의 제제의 투여를 추가로 포함하며, HIV 바이러스에 대해서 활성인 상기 제제가 뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 프로테아제 억제제; 유입, 부착 및 융합 억제제; 인테그라제 억제제; 성숙 억제제; CXCR4 억제제; 및 CCR5 억제제로부터 선택되는 방법이 제공된다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 표 2에 기재된 화합물로부터 선택된다. 표 2에 염이 명시되는 경우에, 본 발명은 또한, 자유 염기를 포함한다.
표 2
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
표 2의 화합물은 하기에 기술된 합성 방법, 일반도식 및 실시예에 따라서 합성되었다. 기술되지 않은 임의의 화학물질 또는 화학은 이용 가능한 출발 물질 및 제공된 경로를 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조되거나 수행될 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표 2에 기재된 화합물로부터 선택된다. 표 2에 염이 명시된 경우에, 본 발명은 또한 자유 염기를 포함한다.
합성 방법
제공된 화학적 존재물에 대한 합성 방법은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 이용 가능한 시작 물질을 사용한다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급하지 않는 한 다른 공정 조건도 이용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 상기 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 본 발명의 방법은 특정 작용기가 요망되지 않는 반응을 진행하는 것을 방지하는 보호기를 이용할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기 위한 적합한 조건은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999], 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 제공된 화학적 존재물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉, 개별적 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 입체이성질체 농축된 혼합물로 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 상기 입체이성질체(및 농축된 혼합물)는 달리 표시되지 않는 한 본 명세서의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 농축된 혼합물)는, 예를 들어, 당 분야에 널리 공지된 광학적으로 활성인 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분리 작용제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA), Ernka-Chemce 또는 Sigma(St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급업체로부터 이용가능하다. 다른 물질은 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons,4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,1989)]과 같은 표준 참고 교과서에 기재된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
반대로 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도 내에서 대기압에서 수행된다. 추가로, 실시예에서 이용되거나 달리 특정되는 것을 제외하고는, 반응 시간 및 조건은 대략적인 것으로 의도되며 예를 들어, 약 1 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 약 -78℃ 내지 약 110℃의 온도 범위 내에서 대략 대기압에서 수행되고; 반응이 평균 약 16시간의 기간 동안 밤새 진행된다.
예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸라닐("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈("NMP"), 피리딘 등을 포함하는 용어 "용매", "유기 용매" 및 "비활성 용매"는 각각 이와 관련하여 기재되는 반응의 조건하에서 비활성인 용매를 의미한다.
본원에 기재된 화학적 존재물 및 중간체의 분리 및 정제는, 요망되는 경우에, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 얇은 층 크로마토그래피 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 실시될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 예시는 하기 본원의 실시예가 참조될 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다.
요망되는 경우에, (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합체의 형성; 예를 들어, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체의 형성; 거울상 이성질체-특이적 시약, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원을 이용한 한 거울상 이성질체의 선택적 반응 후, 변형된 거울상 이성질체와 변형되지 않은 거울상 이성질체의 분리; 또는 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 또는 키랄 용매의 존재하에서의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의하거나, 비대칭 전환에 의해 한 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 상기 기재된 발명을 제조하고 사용하는 방식을 보다 충분히 설명하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 결코 본 발명의 진정한 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 오히려 예시적인 목적으로 위해 제공되는 것으로 이해된다. 하기 실시예 및 상기 합성 반응식에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않는 경우, 이는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
aq. = 수성
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
NMR = 핵 자기 공명
boc = 3차-부톡시카보닐
br = 브로드(broad)
Cbz = 벤질옥시카보닐
d = 더블렛(doublet)
δ = 화학적 이동
℃ = 섭씨 온도
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
dd = 더블렛의 더블렛
DIEA 또는 DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMP = Dess-Martin 페리오디난
DMSO = 디메틸설폭시드
FA = 포름산
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
h 또는 hr = 시
HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCV = C형 간염 바이러스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
IU = 국제 단위
IC50 = 50% 억제에서의 억제 농도
J = 결합 상수(달리 명시되지 않는 한 Hz로 제공됨)
K-HMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
m = 멀티플렛(multiplet)
M = 몰
M+H+ = 모 질량 스펙트럼 피크 플러스 H+
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰(millimolar)
mmol = 밀리몰(millimole)
MS = 질량 스펙트럼
N = 노르말
nm = 나노몰
PE = 석유 에테르
ppm = 백만분율
q.s. = 충분한 양
s = 싱글렛(singlet)
RT = 실온
sat. = 포화
t = 트리플렛(triplet)
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBSCI = 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA = 트리에틸아민
테트라키스 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피
장비 설명
1H NMR 스펙트럼을 Bruker Ascend 400 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 백만분율(ppm, δ 유닛)로 표시한다. 결합 상수는 헤르츠 단위이다(Hz). 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기술하고, s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), quint(퀸테트), m(멀티플렛), br(브로드)로서 지정한다.
분석적 저-해상도 질량 스펙트럼(MS)을 구배 용리 방법을 이용하여 Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛를 이용한 SQ Detector로 Waters ACQUITY UPLC 상에서 기록하였다.
용매 A: 물 중 0.1% 포름산(FA);
용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% FA;
0.5분간의 30% B에 이어 2.5분에 걸쳐 30 내지 100% B.
반응식 및 실험 절차
하기 반응식 및 절차는 본 발명의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는 지를 설명한다. 언급된 특정 용매 및 반응 조건도 역시 예시적인 것이며 제한하려는 것이 아니다. 기재되지 않은 화합물은 시판되거나 이용가능한 출발 물질을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 본원에 기재된 실시예는 단지 예시가 목적이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 모든 실시예는 본원에 기재된 검정을 이용하여 21 μM 내지 1 nM의 LHIV IC50 값을 나타내었다.
실시예 중 몇몇의 실시예의 경우에, 존재하는 경우의 C28 이차 알코올의 입체 화학이 이의 절대 배열에 대해서 명확하게 확인되지 않았다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 예시된 화합물은 광학적으로 순수한 입체이성질체로서 분리되었으며, 초기에 작도된 대로의 배열로 지정되었다. 이들 중 일부는 도시된 바와 같은 그 단일의 C28 위치에서 반대 입체화학으로서 나열될 수 있는 가능성이 있다. 이는 결코 발명의 범위 또는 화학식 I의 화합물의 이용성을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본원에 포함된 추가의 실시예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 1D 및 2D NMR 방법, 진동 원편광 이색성(vibrational circular dichroism) 및 X-선 결정학을 포함한 당업자에게는 널리 공지된 분광분석 방법에 의해서 도시된 형태를 지니는 것으로 측정되었다. 부분입체이성질체 둘 모두를 제조하기 위한 이들 실시예 및 방법은 C28 위치에서의 R 및 S 형태 둘 모두의 순수한 입체이성질체가 용이하게 얻어지고, 분리되며, 특성화됨을 명확히 예시하는 것으로 제공되어야 하며, 어떠한 나머지 한정되지 않은 실시예는 당업자에게는 잘 공지된 유사한 방법에 의해서 용이하게 확인될 수 있다.
중간체 5의 합성
Figure pct00088
단계 A: 중간체 1
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-3a-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-2-온
EtOH(200 mL) 및 톨루엔(200 mL) 중 중간체 1A, WO2013/090664호(40 g, 74 mmol) 및 KOH(16.6 g, 296 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 6N HCl로 중화시키고, 감압 하에서 농축하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM과 H2O 사이로 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 1(27.4 g, 81% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS: m/z 이론치 456.4, 실험치 457.5(M + 1)+.
단계 B: 중간체 2
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,9-디옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카르발데히드
DCM(20 mL) 중 중간체 1(1 g, 2.2 mmol) 및 PCC(940 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 2(398 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 452.3, 실험치 453.5 (M + 1)+.
단계 C: 중간체 3
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,9-디옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실산
t-BuOH(20 mL), H2O(30 mL), 및 THF(25 mL) 중 중간체 2(3 g, 6.6 mmol), NaH2PO4(4.8 g, 40 mmol), NaClO2(3.6 g, 40 mmol)의 혼합물을 이소부틴(15 mL)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 3(2.3 g, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (br, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 4H), 2.22 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 4H), 1.65 - 1.21 (m, 18H), 1.11 - 0.96 (m, 14H). LC/MS: m/z 이론치 468.3, 실험치 469.4 (M + 1)+.
단계 D: 중간체 4
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3차-부틸 1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,9-디옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실레이트
t-BuOAc(38 mL) 중 중간체 3(2.3 g, 4.9 mmol)의 현탁액을 HclO4(6.5 mL)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 4(2.0 g, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.33 (m, 4H), 2.14 - 1.79 (m, 5H), 1.62 - 1.17 (m, 28H), 1.09 - 0.94 (m, 13H). LC/MS: m/z 이론치 524.4, 실험치 525.7 (M + 1)+.
단계 E: 중간체 5
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3차-부틸 1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-9-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실레이트
-78℃에서, 무수 THF(40 mL) 중 중간체 4(2.0 g, 3.8 mmol)의 용액을 N2 대기 하에서 K-HMDS(1M, 5.8 mL, 5.8 mmol)로 점적으로 처리하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 무수 THF(20 mL) 중 PhNTf2(1.9 g, 5.4 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 -78℃에서 다른 2시간 동안 교반하고, 이후에 실온까지 서서히 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 5(1.0 g, 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 4H), 1.63 - 0.85 (m, 40H). LC/MS: m/z 이론치 656.3, 실험치 657.2 (M + 1)+.
중간체 7의 합성
Figure pct00089
단계 A: 중간체 6
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3차-부틸 9-(4-(에톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실레이트
디옥산(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 중간체 5(200 mg, 0.30 mmol), 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(170 mg, 0.61 mmol), 테트라키스(70 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3(97 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 85℃에서 밤새 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc와 H2O 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 6(76 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (s, 1H), 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 1.46 (m, 15H), 1.47 - 0.66 (m, 38H).
단계 B: 중간체 7
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-9-(4-(에톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실산
TFA(4 mL) 및 DCM(4 mL) 중 중간체 6(358 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물 중간체 7(정량 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: m/z 이론치 604.4, 실험치 605.7 (M + 1)+.
중간체 14의 합성
Figure pct00090
단계 A: 중간체 9
3차-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서, 무수 DCM(100 mL) 중 3차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, 중간체 8(10 g, 50 mmol) 및 TEA(10 g, 100 mmol)의 용액을 MsCl(6.9 g, 59 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 9(15 g, 정량 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 중간체 10
3차-부틸 4-(메틸티오)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(225 mL) 중 중간체 9(15 g, 53.6 mmol)의 용액을 MeSNa(20% 수용액, 137.5 mL, 107 mmol)로 처리하였다. 70℃에서 밤새 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이로 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 10(8 g, 64% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 중간체 11
3차-부틸 4-(메틸설포닐)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서, DCM(170 mL) 중 중간체 10(8 g, 34.6 mmol)의 용액을 m-CPBA(85%, 23.8 g, 138.2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N NaOH 수용액으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 11(12 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: m/z 이론치 263.4, 실험치 264.5 (M + 1)+.
단계 D: 중간체 12
4-(메틸설포닐)피페리딘 하이드로클로라이드
디옥산(100 mL) 중 중간체 11(12 g) 및 4N HCl의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH로 분쇄하고, 여과하여 중간체 12 HCl 염(2.8 g, 2 단계에 대하여 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 163.1, 실험치 164.2 (M + 1)+.
단계 E: 중간체 13
3차-부틸 (2-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)에틸)카바메이트
ACN(6 mL) 중 중간체 12(300 mg, 1.5 mmol), 3차-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(406 mg, 1.8 mmol) 및 K2CO3(1.0 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 여과하여 불용성 백색 고형물을 제거하였다. 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 13(340 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.92 (s, 1H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.03 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC/MS: m/z 이론치 306.2, 실험치 307.3 (M + 1)+.
단계 F: 중간체 14
2-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)에탄아민 디하이드로클로라이드
디옥산(5 mL) 및 DCM(5 mL) 중 중간체 13(340 mg, 1.8 mmol) 및 4N HCl의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 중간체 14 디하이드로클로라이드(520 mg, 정량 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 206.1, 실험치 207.4 (M + 1)+.
실시예 1: 화합물 16
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
Figure pct00091
단계 A: 중간체 15
에틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
무수 DCM(1.0 mL) 중 중간체 7(48 mg, 0.08 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(50 mg. 0.4 mmol) 및 1방울의 DMF로 처리하였다. 출발 물질의 소비 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 아실 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 무수 DCM(1 mL) 중에 취해진 아실 클로라이드를 TEA(24 mg, 0.24 mmol) 및 중간체 14(16 mg, 0.08 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 15(45 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.89 (m, 2H), 4.13 (tdd, J = 9.9, 6.2, 3.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.20 (m, 3H), 3.05 - 2.37 (m, 13H), 2.17 - 0.92 (m, 52H). LC/MS: m/z 이론치 792.5, 이론치 793.8 (M + 1)+.
단계 C: 화합물 16
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
디옥산(0.5 mL) 중 중간체 15(45 mg, 0.057 mmol)의 용액을 1N NaOH(0.5 mL, 0.5 mmol)로 처리하였다. 반응을 60℃에서 가열하고, 질소 하에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 용액을 1N HCl로 pH 3 내지 4까지 산성화시키고, EtOAc와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물로 농축시키고, 이를 역상 크로마토그래피(5 내지 100% ACN/H2O + .1% FA)에 의해 정제하여 화합물 16(9 mg, 33%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 1.85 (m, 64H). LC/MS: m/z 이론치 764.5, 이론치 765.8 (M + 1)+.
실시예 2: 화합물 17
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
Figure pct00092
표제 화합물, 화합물 17을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 분리하였다(10 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.69 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 6H), 2.62 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 1.38 (m, 45H). LC/MS: m/z 이론치 736.5, 이론치 737.7 (M + 1)+.
중간체 19의 합성
Figure pct00093
단계 A: 중간체 18
(3aR,5aR,5bR,11aR)-메틸 1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2,9-디옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실레이트
MeOH(5 mL) 중 중간체 3(500 mg, 1.1 mmol)의 용액을 TMSCHN2(1M, 5.3 mL, 5.3 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 18(475 mg, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 4H), 2.11 - 1.73 (m, 5H), 1.60 - 0.90 (m, 32H). LC/MS: m/z 이론치 482.3, 실험치 483.3 (M + 1)+.
단계 B: 중간체 19
(3aR,5aR,5bR,11aR)-메틸 1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-9-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실레이트
-78℃에서, 무수 THF(2 mL) 중 중간체 18(258 mg, 0.54 mmol)의 용액을 N2 대기 하에서 K-HMDS(1M, 0.64 mL, 0.64 mmol)의 적가에 의해 처리하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 무수 THF(2 mL) 중 PhNTf2(209 g, 0.64 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 19(158 mg, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.59 - 0.95 (m, 31H). LC/MS: m/z 이론치 614.3, 실험치 615.5 (M + 1)+.
보로네이트 중간체 24의 합성
Figure pct00094
단계 A: 중간체 21
4-옥소사이클로헥산카복실산
MeOH(120 mL) 및 THF(500 mL)의 혼합물 중 에틸 4-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트, 중간체 20(20 g, 117 mmol)의 용액에 NaOH(3N, 117 mL, 351 mmol)의 수용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 1N HCl로 pH=1까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 21(13 g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.23 (br, 1H), 2.82 (tt, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 14.7, 5.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 13.2, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H). LC/MS: m/z 이론치 142.2, 실험치 143.3 (M + 1)+.
단계 B: 중간체 22
3차-부틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트
피리딘(19 mL) 및 t-BuOH(27 mL) 중 중간체 21(5.0 g, 35 mmol)의 얼음-냉각 용액에 POCl3(4.7 mL, 50.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 22(4.0 g, 58% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66 (tt, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 14.8, 5.4 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 14.1, 8.7, 4.4 Hz, 2H), 2.01 (dtd, J = 14.4, 9.5, 4.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). LC/MS: m/z 이론치 198.3, 실험치 199.1 (M + 1)+.
단계 C: 중간체 23
3차-부틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
THF(60 mL) 중 중간체 22(3 g, 15.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 Li-HMDS(16.8 mL, THF 중 1M, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, THF(10 mL) 중 PhNTf2(6 g, 16.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M NaHSO4 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 중간체 23(3.2 g, 64% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.76 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 13.1, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). LC/MS: m/z 이론치 330.1, 실험치 331.2 (M + 1)+.
단계 D: 중간체 24
3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
디옥산(90 mL) 중 중간체 23(9.1 g, 27.5 mmol), B2Pin2(7.7 g, 30.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.67 g, 0.82 mmol), dppf(0.46 g, 0.82 mmol) 및 KOAc(8.1 g, 83 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이로 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 중간체 24(6.1 g, 72% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (s, 12H). LC/MS: m/z 이론치 308.2, 실험치 309.4 (M + 1)+.
중간체 26의 합성
Figure pct00095
단계 A: 중간체 25
(3aR,5aR,5bR,11aS)-메틸 9-(4-(3차-부톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실레이트
디옥산(10 mL) 및 H2O(2.5 mL) 중 중간체 19(1 g, 1.6 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트, 중간체 24(752 mg, 2.4 mmol), 테트라키스(564 mg, 0.49 mmol) 및 Na2CO3(517 mg, 4.9 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 85℃에서 밤새 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc와 H2O 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 25(600 mg, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 1.80 (m, 15H), 1.60 - 0.93 (m, 40H). LC/MS: m/z 이론치 646.9, 실험치 647.9 (M + 1)+.
단계 B: 중간체 26
(3aR,5aR,5bR,11aS)-9-(4-(3차-부톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실산
THF(15 mL) 중 중간체 25(1 g, 1.55 mmol)의 용액을 1N NaOH(15 mL)로 처리하였다. 60℃에서 밤새 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 1N HCl로 pH 3 내지 4까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 26(650 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 1.82 (m, 14H), 1.57 - 1.23 (m, 32H), 1.08 - 0.91 (m, 11H). LC/MS: m/z 이론치 632.4, 실험치 633.8 (M + 1)+.
중간체 32의 합성
Figure pct00096
단계 A: 중간체 28
3차-부틸 (2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트
DCM(30 mL) 중 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민, 중간체 27(2 g, 23 mmol)의 용액을 Boc2O(5.9 g, 27 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 28(4.2 g, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 188.2, 실험치 189.2 (M + 1)+.
단계 B: 중간체 29
3차-부틸 4-클로로벤질(2-(디메틸아미노)에틸)카바메이트
0℃에서, DMF(20 mL) 중 중간체 28(1 g, 5.3 mmol)의 용액에 NaH(60%, 255 mg, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1.4 g, 6.9 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 29를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: m/z 이론치 312.2, 실험치 313.2 (M + 1)+.
단계 C: 중간체 30
N 1 -(4-클로로벤질)-N 2 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
중간체 29를 디옥산(10 mL) 중 4N HCl로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 에테르로 분쇄하고, 여과하여 중간체 30(600 mg, 2 단계에 걸쳐 40% 수율, 2HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.05 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 4H), 2.83 (s, 6H). LC/MS: m/z 이론치 212.1, 실험치 213.2 (M + 1)+.
단계 D: 중간체 31
3차-부틸 (2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바메이트
MeCN(2 mL) 중 중간체 30(100 mg, 0.47 mmol), 3차-부틸 (2-브로모에틸) 카바메이트(126 mg, 0.56 mmol) 및 K3PO4(500 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 여과하여 불용성 고형물을 제거하였다. 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 31(63 mg, 37% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.23 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H). LC/MS: m/z 이론치 355.2, 실험치 356.2 (M + 1)+.
단계 E: 중간체 32
N 1 -(2-아미노에틸)-N 1 -(4-클로로벤질)-N 2 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민 트리하이드로클로라이드
디옥산(4 mL) 중 중간체 31(330 mg, 0.92 mmol) 및 4N HCl의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 중간체 32(318 mg, 94% 수율, 3HCl 염)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 2H), 8.40 (s, 3H), 7.79 - 7.41 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 27.4, 16.2 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H), 3.08 (s, 6H). LC/MS: m/z 이론치 255.2, 실험치 256.2 (M + 1)+.
실시예 3 및 실시예 4: 화합물 35 및 화합물 36
(R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산 디하이드로클로라이드 및 (S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
Figure pct00097
단계 A: 중간체 33 및 중간체 34
(1R)-3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트 및 (1S)-3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
무수 DCM(1 mL) 중 중간체 26(50 mg, 0.08 mmol), N1-(2-아미노에틸)-N1-(4-클로로 벤질)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 트리하이드로클로라이드, 중간체 32(40 mg, 0.16 mmol), DIPEA (56 mg, 0.43 mmol) 및 HBTU(46 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3과 DCM 사이에서 분할하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Gilson(C18, 0.1% 포름산을 함유한 H2O 중 60 내지 100% MeCN)에 의해 정제하여 두 개의 부분입체이성질체 중간체 33(23 mg) 및 중간체 34(29 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체화학적 배열을 만들지 않았다. LC/MS: m/z 이론치 869.6, 실험치 870.8 (M + 1)+.
단계 B: 화합물 35 및 화합물 36
(1R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산 디하이드로클로라이드 및 (1S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
Figure pct00098
디옥산(2.9 mL) 중 4M HCl 중 중간체 33(23 mg, 0.0264 mmol)의 용액을 30℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 감압 하에서 농축하여 화합물 35 디하이드로클로라이드 염(19 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체화학적 배열을 만들지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.94 (br, 1H), 9.70 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.50 (m, 8H), 3.14 (m, 9H), 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.46 (m, 44H).
디옥산(2.9 mL) 중 4M HCl 중 중간체 34(29 mg, 0.0333 mmol)의 용액을 30℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 압력 하에서 농축하여 화합물 36 디하이드로클로라이드 염(25 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체화학적 배열을 만들지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.95 (br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (m, J = 8.6 Hz, 4H), 5.30 (s, 1H), 5.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.62 (m, 8H), 3.13 (m, 9H), 2.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.46 (m, 44H).
중간체 38의 합성
Figure pct00099
단계 A: 중간체 38
(R)-N 1 -(1-(4-클로로페닐)에틸)-N 2 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민
THF 중 (R)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-아민(1 g, 6.4 mmol), 2-(디메틸아미노)아세트알데하이드(HCl 염, 2 g, 12.8 mmol), NaBH3CN(484 mg, 7.7 mmol) 및 DIPEA(2.2 mL, 12.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 38(430 mg, 29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 226.1, 실험치 227.4 (M + 1)+.
실시예 5: 화합물 40
Figure pct00100
단계 A: 중간체 39
3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
무수 DCM(1 mL) 중 중간체 26(100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(100 mg, 0.79 mmol) 및 1방울의 DMF를 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 미정제 아실 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 아실 클로라이드를 무수 DCM(1 mL) 중에서 취하고, TEA(64 mg, 0.63 mmol) 및 (R)-N1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, 중간체 38(54 mg, 0.24 mmol, HCl 염으로서)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 39(36 mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 840.6, 실험치 841.8 (M + 1)+.
단계 B: 화합물 40
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
DCM(1 mL) 중 중간체 39(36 mg, 0.043 mmol)의 용액을 디옥산(0.1 mL, 0.42 mmol) 중 4M HCl로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피(50 내지 100% ACN/H2O + .1% FA)에 의해 정제하여 화합물 40(11 mg, 33%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.19 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.68 (m, 57H). LC/MS: m/z 이론치 784.5, 이론치 785.3 (M + 1)+.
실시예 6: 화합물 41
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
Figure pct00101
표제 화합물, 화합물 41을 실시예 5와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 분리하였다(30 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 19.4 Hz, 2H), 2.37 (m, 28H), 1.23 (m, 30H).
중간체 44의 합성
Figure pct00102
단계 A: 중간체 42
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-2-온
DMF(100 mL) 중 중간체 1(9.5 g, 20.8 mmol)의 용액을 이미다졸(1.57 g, 22.9 mmol) 및 TBSCl(3.13 g, 20.8 mmol)로 처리하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 중간체 42(8.7 g, 73% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.53 (m, 28H), 0.88 (m, 22H), 0.01 (d, J = 2.1 Hz, 6H).
단계 B: 중간체 43
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-2,9(3H)-디온
DCM(120 mL) 중 중간체 42(10.7 g, 18.7 mmol)의 용액에 NaHCO3(15.7 g, 187 mmol) 및 DMP(15.9 g, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 Na2S2O3으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 중간체 43(8.4 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (dd, J = 45.4, 9.5 Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.47 (m, 3H), 1.38 (m, 47H), 0.01 (d, J = 1.9 Hz, 6H).
단계 C: 중간체 44
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일 트리플루오로메탄설포네이트
-78℃에서, 무수 THF(105 mL) 중 중간체 43(8.4 g, 14.8 mmol)의 용액에 K-HMDS(22.2 mL, THF 중 1M, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시키고, THF(63 mL) 중 PhNTf2(7.9 g, 22.2 mmol)의 용액을 반응에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 반응의 완료 전에 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 중간체 44(6.5 g, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 53.7, 9.5 Hz, 2H), 3.15 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 1.88 (m, 6H), 1.25 (m, 40H), 0.02 (d, J = 1.1 Hz, 6H).
중간체 48의 합성
Figure pct00103
단계 A: 중간체 45
3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조에이트
디옥산(40 mL) 및 H2O(10 mL) 중 중간체 44(3.9 g, 5.5 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(2.2 g, 7.2 mmol), 테트라키스(1.3 g, 1.1 mmol) 및 Na2CO3(1.76 g, 16.6 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이로 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 0 내지 10% EtOAc/DCM 1:1)에 의해 정제하여 중간체 45(3.7 g, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.31 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 47.0, 9.5 Hz, 2H), 3.17 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 1.89 (m, 6H), 1.13 (m, 49H), 0.03 (s, 6H).
단계 B: 중간체 46
3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조에이트
THF(35 mL) 중 중간체 45(3.7 g, 5.0 mmol)의 용액을 TBAF(25 mL, THF 중 1M, 25 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 EtOAc와 H2O 사이로 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 46(3.4 g, (정량 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 23.8, 10.6 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 1.90 (m, 6H), 1.26 (m, 41H). LC/MS: m/z 이론치 614.4, 실험치 615.4 (M + 1)+.
단계 C: 중간체 47
3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-포르밀-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조에이트
DCM(35 mL) 중 중간체 46(3.4 g, 5.5 mmol)의 용액을 NaHCO3(7.0 g, 83 mmol) 및 DMP(4.7 g, 11 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Na2S2O3 포화용액으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 중간체 47(1.8 g, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.31 (m, 40H).
단계 D: 중간체 48
(3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-9-(4-(3차-부톡시카보닐)페닐)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-카복실산
시일링된 튜브에서 t-BuOH(1 mL), H2O(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 중간체 47(175 mg, 0.29 mmol), NaH2PO4(266 mg, 1.7 mmol), NaClO2(154 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 이소부틴(1 mL)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 48(106 mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 628.9, 실험치 629.7 (M + 1)+.
실시예 7: 화합물 50
Figure pct00104
단계 A: 중간체 49
3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조에이트
무수 DCM(1 mL) 중 중간체 48(100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(94 mg, 0.74 mmol) 및 1방울의 DMF로 처리하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하여 미정제 아실 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 아실 클로라이드를 무수 DCM(1 mL) 중에 취하고, TEA(60 mg, 0.59 mmol) 및 중간체 38(50 mg, 0.22 mmol, HCl 염으로서)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 49(30 mg, 24% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 이론치 836.5, 실험치 837.6 (M + 1)+.
단계 B: 화합물 50
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조산 하이드로클로라이드
DCM(1 mL) 중 중간체 49(30 mg, 0.036 mmol)의 용액을 디옥산(0.9 mL, 0.36 mmol) 중 4M HCl로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피(50 내지 100% ACN/H2O + .1% FA)에 의해 정제하고, 몇 방울의 디옥산 중 HCl을 단리된 분획에 첨가하여 화합물 50(8 mg, 28.6%) 하이드로클로라이드 염을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.64 (m, 51H). LC/MS: m/z 이론치 780.5, 이론치 781.5 (M + 1)+.
실시예 8: 화합물 51
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00105
표제 화합물, 화합물 51을 실시예 7과 유사한 방식으로 제조하고, 하이드로클로라이드 염(43 mg, 60%)을 백색 분말로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, 수 방울의 MeOD를 함유한 CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (m, 6H), 5.32 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.00 (m, 18H), 1.46 (m, 33H). LC/MS: m/z 이론치 766.5, 이론치 767.8 (M + 1)+.
투여 및 제형
또 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 공급될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 따라서, 용어 "화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"의 문맥에서 용어 "또는"은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나(선택적), 또는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염(조합)을 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 나타낸다. 당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 자유 산 또는 자유 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산과 각각 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약제학적으로 허용되는 산 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 니트산(nitic acid), 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이소시트르산, 트리플루오로아세트산, 파모산, 프로피온산, 안트라닐산, 메실산, 옥살아세트산, 올레산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 니코틴산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(파모산), 메탄설폰산, 인산, 포스폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 황산, 살리실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 산으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 염산 및 트리플루오로아세트산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약제학적으로 허용되는 무기 염기 염은 금속 이온을 포함한다. 더욱 바람직한 금속 이온은 적절한 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등 및 이들의 일반적인 원자가를 포함한다. 예시적인 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연을 포함한다. 다른 예시적 염기 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 및 소듐 염을 포함한다. 또 다른 예시적 염기 염은, 예를 들어, 하이드록시드, 카르보네이트, 하이드라이드, 및 알콕시드, 예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, 및 포타슘-t-부톡시드를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인; 천연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 사이클릭 아민; 4차 암모늄 양이온; 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에타올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 부분적으로 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다.
상기 염 모두는 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있으며, 여과에 의해 수거될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화 정도는 완전 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다. 적합한 염의 목록은 적합한 염의 목록과 관련하여 개시내용이 참조로만 본원에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418]에서 발견된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 약제학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 결정화의 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 다른 용매화물, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기 또는 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들어, 케토 또는 옥심기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 토토머 이성질화('호변이성질화')가 발생할 수 있다. 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질화를 나타낼 수 있다.
본 발명의 청구된 화합물의 범위 내에 포함되는 것은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 토토머 형태, 예를 들어, 하나 초과의 유형의 이성질화를 나타내는 화합물, 및 이들 중 하나 이상의 혼합물이다. 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알코올과 반응될 수 있거나, 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예를 들어, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응될 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체(들)로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 비대칭 정지상을 갖고, 0 내지 50% 이소프로판올, 통상적으로 2 내지 20% 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 통상적으로 0.1% 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 통상적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상을 갖는 수지 상에서 크로마토그래피, 통상적으로 HPLC를 이용하여 거울상 이성질체-풍부 형태로 획득될 수 있다. 용리액의 농축은 풍부한 혼합물을 제공한다.
입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다[예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조].
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 화학식 I의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시기키에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들어, 36Cl, 플루오르의 동위원소, 예를 들어, 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들어, 32P, 및 황의 동위원소, 예를 들어, 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정한 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가 이들의 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 발생하는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로드러그로 투여될 수 있다. 따라서, 약리학적 활성 자체를 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 신체 내 또는 신체 상으로 투여되는 경우 '프로드러그'로서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 투여는 경구, 설하, 피하, 정맥내, 비내, 국소, 경피, 복강내, 근내, 폐내, 질내, 직장내 또는 안구내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 또는 비경구 투여가 사용된다.
약제 조성물 또는 제형은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 에어로졸 등을 포함한다. 화학적 존재물은 또한 지속되거나 조절된 방출 투여 형태, 예를 들어, 소정의 속도로 연장되고/되거나 일정 시간이 정해진 규칙화된 투여를 위해 데포 주사(depot injection), 삼투 펌프, 환약, 및 경피(전기전달(electrotransport)을 포함함) 패치 등으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제공된다.
본원에 기재된 화학적 존재물은 단독으로 또는 더욱 통상적으로 통상적인 약학적 담체, 부형제 등(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 마그네슘 카르보네이트 등)과 조합하여 투여될 수 있다. 요망시, 약제 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들어, 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등(예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약제 조성물은 약 0.005 중량% 내지 95 중량%; 특정 구체예에서, 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 화학적 존재물을 함유할 것이다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany,Easton, Pennsylvania] 참조.
특정 구체예에서, 조성물은 환약 또는 정제의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 등; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예를 들어, 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 것이다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드)은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
액체의 약제학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들어, 적어도 하나의 화학적 존재물 및 선택적인 약제학적 애쥬번트를 담체(예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에 용해시키거나, 분산시키거나, 그 밖의 것으로 처리하여 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로서 제조될 수 있다. 주사제는 통상적인 형태, 액체 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 또는 주사 전에 액체 중의 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화학 존재물의 백분율은 이의 특정한 특성뿐만 아니라 화학적 존재물의 활성 및 대상체의 필요에 크게 의존한다. 그러나, 용액 중의 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용될 수 있으며, 조성물이 이후에 상기 백분율로 희석되는 고체인 경우에 더 높을 것이다. 특정 구체예에서, 조성물은 약 0.2 내지 2%의 활성제를 용액 중에 포함할 것이다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 약제 조성물은 또한 단독으로 또는 락토스와 같은 비활성 담체와 조합으로 분무기용 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 흡입법용 초미립 분말로서 기도로 투여될 수 있다. 이러한 경우, 약제 조성물의 입자는 50 마이크론 미만, 특정 구체예에서, 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.
일반적으로, 제공된 화학적 존재물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 화학적 존재물, 즉, 활성 성분의 실제량은 치료되는 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태에 사용되는 화학적 존재물의 효능, 및 기타 요인과 같은 다수의 요인에 좌우될 것이다. 약물은 하루에 1회 초과, 예를 들어, 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 치료적 유효량은 하루 당 수용자의 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 200 mg, 예를 들어, 약 0.01 내지 100 mg/kg/일, 예를 들어, 약 0.1 내지 50 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg 사람으로의 투여를 위해, 투여 범위는 하루 당 약 7 내지 3500 mg일 수 있다.
일반적으로, 화학적 존재물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 약제 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비내 또는 좌약에 의함), 또는 비경구(예를 들어, 근내, 정맥내 또는 피하) 투여. 특정 구체예에서, 병의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 이용한 경구 투여가 사용될 수 있다. 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고형물, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 어에로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 제공된 화학적 존재물을 투여하기 위한 또 다른 방식은 흡입이다.
제형의 선택은 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 요인에 좌우된다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화학적 존재물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 분사제 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있고, 투여를 위해 적합한 분배기에 로딩될 수 있다. 여러 유형의 약학적 흡입 장치-분무기 흡입기, 계량 용량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 있다. 분무기 장치는 환자의 기도로 전달되는 박무(mist)로 치료제(액체 형태로 제형화됨)를 분무시키는 고속 공기 흐름을 발생시킨다. MDI는 통상적으로 압축 가스와 함께 패키징된 제형이다. 작동시, 장치는 압축 가스에 의해 계량된 양의 치료제를 방출하고, 이에 따라 설정양의 제제를 투여하는 신뢰성 있는 방법을 제공한다. DPI는 호흡 동안 장치에 의해 환자의 흡기 기류에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분배시킨다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 계량된 양의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고, 각각의 작동으로 분배된다.
최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률이 증가될 수 있는 원리를 기초로 하여 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 약제 조성물이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288호에는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위 내의 입자를 갖는 약제학적 제형이 기재되어 있다. 미국 특허 번호 5,145,684호에는 표면 개질제의 존재하에 약물 물질이 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄된 후, 액체 매질에 분산되어 현저히 높은 생체이용률을 나타내는 약제학적 제형을 제공하는 약제학적 제형의 생성이 기재되어 있다.
조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물로 구성된다. 허용되는 부형제는 비독성이고, 투여를 돕고, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물의 치료 이점에 해로운 영향을 미치지 않는다. 상기 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우, 당업자가 일반적으로 이용 가능한 가스상 부형제일 수 있다.
고체의 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 및 기타 등등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 무기질유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스는 본원에 기재된 화학적 존재물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 상기 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
조성물 내의 화학적 존재물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 가변적일 수 있다. 통상적으로, 조성물은 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제와 균형을 이룬 중량 퍼센트(wt%) 기준으로 전체 조성물을 기초로 하여 약 0.01 내지 99.99 중량%의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물을 함유할 것이다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다.
실시예 9
MT4 세포 항바이러스 검정
실험 절차:
항바이러스 HIV 활성 및 화합물-유도된 세포독성을 인간 T-세포 림프친화 바이러스 형질전환 세포주 MT4에서 프로피듐 아이오다이드 기반 절차(propidium iodide based procedure)에 의해서 동시에 측정하였다. 시험 화합물의 분취액을 Cetus Pro/Pette을 사용하여 96-웰 플레이트(Costar 3598) 내의 배지(RPMI 1640, 10% 소태아혈청(FCS), 및 젠타마이신)에 연속적으로 희석시켰다. 기하급수적으로 성장하는 MT4 세포를 수확하고, Jouan 원심분리기(모델 CR4 12)에서 10분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 세포 펠릿을 신선한 배지(RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, 및 젠타마이신)에 5 x 105 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 세포 분취액을 100 x TCID50의 바이러스 감염 다중도를 얻도록 희석된 HIV-1(스트레인 IIIB)의 첨가에 의해서 감염시켰다. 유사한 세포 분취액을 배지로 희석시켜 가-감염된 대조군(mock-infected control)을 제공하였다. 세포 감염은 가습된 5% CO2 대기를 지니는 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 진행시켰다. 1시간 동안 인큐베이션(incubation)한 후에, 바이러스/세포 현탁액을 신선한 배지로 6-배 희석시키고, 125 ㎕의 세포 현탁액을 사전-희석된 화합물을 함유하는 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 가습된 5% CO2를 지니는 조직 배양 인큐베이터에 5일 동안 넣어 두었다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 세포의 수 및 그에 따른 HIV-유도된 세포병증을 (A) 프로피듐 아이오다이드 염색 또는 (B) MTS 테트라졸륨 염색 방법 중 하나에 의해서 추정하였다.
프로피듐 아이오다이드 판독의 경우에, 27 ㎕의 5% Nonidet-40을 인큐베이션 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 코스타르 멀티팁 피페터(Costar multitippipetter)로 완전히 혼합한 후에, 60 ㎕의 혼합물을 필터-바닥구성 96-웰 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 자동화된 검정 기구(Screen Machine, Idexx Laboratories)에서 분석하였다. 사용된 대조군 및 표준은 모든 검정에서 0.01 내지 1 μM의 농도 범위에 걸쳐서 시험된 3'-아지도-3'-데옥시티미딘이었다. 3'-아지도-3'-데옥시티미딘에 대한 IC50 값의 예상 범위는 0.04 내지 0.12 μM이다. 이러한 검정은 프로피듐 아이오다이드 염료를 사용하여 각각의 웰의 DNA 함량을 추정하게 한다.
MTS 판독의 경우에, 20 ㎕ CellTiter 96 AQ One Solution 시약(Promega #G3582)을 각각의 웰에 첨가하였다. MTS 시약 첨가 후 75분 후에, 흡광도를 Tecan Sunrise96-웰 플레이트 판독기를 사용하여 492 nM에서 판독하였다.
분석:
시험 화합물의 항바이러스 효과는 EC50, 즉, HIV-유도된 세포병증 효과의 50% 감소를 생성시키는 억제 농도로서 보고된다. 이러한 효과는 비감염된 MT4 세포 대조군에 비한 HIV-감염된 MT4 세포의 세포 성장의 50%를 회복시키기 위해서 요구되는 시험 화합물의 양에 의해서 측정된다. IC50은 RoboSage, Automated Curve Fitting Program, version 5.00, 10-Jul-1995에 의해서 계산되었다.
각각의 검정 플레이트에 대해서, 화합물이 없는 비감염된 세포 또는 감염된 세포를 함유한 웰의 결과(상대적인 형광 단위, rfU 또는 OD 값)를 각각 평균하였다. 화합물-유래 세포독성의 측정을 위해서, 다양한 화합물 농도 및 비감염된 세포를 함유하는 웰로부터의 결과를 화합물 처리 없는 비감염된 세포의 평균과 비교하였다. 세포 잔류 백분율이 하기 식에 의해서 측정된다:
세포 잔류 백분율 = (화합물-처리된 비감염된 세포, rfU, 또는 OD 값 / 비처리된 비감염된 세포) x 100
79% 또는 그 미만의 세포 잔류 백분율의 수준은 그 농도에서의 화합물에 대한 직접적인 화합물-유래 세포독성의 유의 수준을 나타낸다. 이러한 상태가 발생하는 경우에 그러한 농도에서의 화합물-처리된 감염된 웰로부터의 결과는 EC50의 계산에 포함되지 않는다.
화합물 항바이러스 활성의 측정을 위해서, 다양한 화합물 농도 및 감염된 세포를 함유하는 웰로부터의 결과가 화합물 처리 없는 비감염된 및 감염된 세포의 평균과 비교된다. 바이러스의 억제 백분율은 하기 식에 의해서 측정된다:
바이러스 억제 백분율 = (1-((평균 비처리된 비감염된 세포 -처리된 감염된 세포) / (평균 비처리된 비감염된 세포 -평균 비처리된 감염된 세포)))x 100.
결과:
본 발명의 화합물은 EC50 = 1-26,000 nM 범위의 항-HIV 활성을 지닌다
표 3
표 3는 실시예 17의 HIV MT4 항바이러스 세포 검정 후의 표 2의 대표적인 화합물에 대한 EC50 값을 나타낸다.
Figure pct00106

Claims (110)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    Figure pct00107

    상기 식에서,
    W는
    Figure pct00108
    이며;
    L1은 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되며;
    R1은 -H, (C1-C12)알킬, -(C1-C6)알킬-OR4, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rN+(R4)3, 및 -(CH2)r-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -H, (C1-C12)알킬, -NR1R3, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2NR14R15, -SO2R4, -(CH2)r-Q2 ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    및
    Figure pct00111
    로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서,
    X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며,
    Y는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로시클릴 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되며, 각각은 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며,
    Z는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬이며;
    R1 및 R2는 임의적으로, 이들이 각각 결합되어 있는 질소 및 L1과 함께 취해져서, -NR5-, -O-, -B-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 1개 내지 2개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    Q2는 독립적으로, -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
    R3은 -H, (C1-C6)알킬, -C(O)R5, -CH2-O-(C1-C6)알킬, 및 2-테트라하이드로-2H-피란으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 -H, (C1-C6)알킬, -R2, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6 및 R6'는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -Y, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R6 및 R6' 기는 임의적으로 이러한 것들이 결합된 탄소와 함께 취해져 3원 내지 8원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, -CO2R5, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 임의적으로, 이러한 것들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    Q3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
    R9는 할로이며;
    R10은 -N(R16)2이며;
    R11, R12, 및 R13은 독립적으로 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -NR7R8, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -H, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -R4YR6, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 두 개의 R11, R12 또는 R13 기는 임의적으로 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R15 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R14 및 R15는 임의적으로 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R16 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R16은 독립적으로 -H, 할로, 옥소, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH, -C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NHSO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, -C(O)NHOH, -C(O)NR17R17, -C(O)NR17SO2NR17R17, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V는 -(C4-C8)사이클로알킬, -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, -(C4-C8)옥사사이클로알킬, -(C4-C8)옥사사이클로알케닐, -(C4-C8)디옥사사이클로알킬, -(C4-C8)디옥사사이클로알케닐, -C6 사이클로디알케닐, -C6 옥사사이클로디알케닐, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알킬, -(C6-C9)옥사스피로사이클로알케닐,
    Figure pct00112
    , 아릴 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
    A2는 독립적으로 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬-Q, -알킬치환된 (C1-C6)알킬-Q, -CN, -CF2Q, -NR17R17, -COOR17, -CONR17R17, -(C1-C6)할로알킬, -C(O)NR17SO2R18, -SO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C1-C6)사이클로알킬-CO2R17, -(C1-C6)알케닐-CO2R17, -(C1-C6)알키닐-CO2R17, -(C1-C6)알킬-CO2R17, -NHC(O)(CH2)n1, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, 및 -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    Q는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -OR17, -COOR18, -NR17R17, -SO2R19, -CONHSO2R18, 및 -CONHSO2NR17R17로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -아릴치환된 (C1-C6)알킬, 및 -치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R19는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)치환된 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R20은 독립적으로 -H, 할로, -CN, -NO2, -OH, -O(C1-C6)알킬, -CF3, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    n1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, W가
    Figure pct00113
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L1이 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L1이 결합 또는 -CH2-로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, L1이 결합인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L1이 -CH2-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, q가 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, q가 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, q가 0인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 -(CH2)rNR7R8인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 (디메틸아미노)에틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00114
    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00115
    인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00116
    인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, r이 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, r이 2인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, r이 1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2가 -H 또는
    Figure pct00117
    로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R2가 -H인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R2가
    Figure pct00118
    인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X가 모노시클릭 (C5-C14)아릴인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X가 페닐인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 각 경우에 m이 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, m이 0인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R6 및 R6'가 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R6 및 R6'가 독립적으로 -H 또는 메틸로부터 선택되는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R6 및 R6'가 독립적으로 둘 모두 -H인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R6이 메틸인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(CH2)r-Q3으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, Q3이 모노시클릭 또는 바이시클릭 치환된 아릴 또는 -NR14R15로부터 선택되는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Q3이 모노시클릭 치환된 아릴 또는 -NR14R15로부터 선택되는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, Q3이 치환된 페닐 또는 -NR14R15로부터 선택되는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R14 및 R15가 둘 모두 (C1-C6)알킬인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R14가 메틸인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R15가 메틸인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R14 및 R15가 둘 모두 메틸인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, Q3이
    Figure pct00119
    또는 -N(CH3)2로부터 선택되는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, Q3이
    Figure pct00120
    인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, Q3이 -N(CH3)2인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 둘 모두 (C1-C6)알킬인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 둘 모두 -(CH2)r-Q3인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R7이 메틸인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, R8이 메틸인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 둘 모두 메틸인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 독립적으로
    Figure pct00121
    또는
    Figure pct00122
    로부터 선택되는 화합물.
  48. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택된 기를 형성하며, 여기서 고리가 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는 화합물.
  49. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 헤테로사이클이 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는 화합물.
  50. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져
    Figure pct00123
    및
    Figure pct00124
    로부터 선택된 기를 형성하며, 여기서, 헤테로사이클이 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는 화합물.
  51. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져
    Figure pct00125
    를 형성하는 화합물.
  52. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소와 함께 취해져
    Figure pct00126
    을 형성하며, 여기서, 헤테로사이클이 하나의 R11 기로 임의적으로 치환될 수 있는 화합물.
  53. 제1항에 있어서, R11이 할로 또는 -SO2R6으로부터 선택되는 화합물.
  54. 제1항에 있어서, R11이 -H, 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되는 화합물.
  55. 제1항에 있어서, R11이 클로로인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, R11이 -SO2CH3인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, R11이 존재하지 않는 화합물.
  58. 제1항에 있어서, V가 -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C9)스피로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 화합물.
  59. 제1항에 있어서, V가 페닐, 5원 헤테로아릴 고리, 6원 헤테로아릴 고리, 또는 -(C4-C8)사이클로알케닐로부터 선택되는 화합물.
  60. 제1항에 있어서, V가 페닐 기 또는 C6-사이클로알케닐로부터 선택되는 화합물.
  61. 제1항에 있어서, V가 페닐 기인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, V가 페닐 기이며, A가 파라 위치에 있는 화합물.
  63. 제1항에 있어서, V가 페닐 기이며, A가 하기 구조에 따라 파라 위치에서의 -COOH인 화합물:
    Figure pct00127
  64. 제1항에 있어서, V가 C6-사이클로알케닐인 화합물.
  65. 제1항에 있어서, V가 5원 헤테로아릴 고리 또는 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 화합물.
  66. 제1항에 있어서, V가 하기 구조를 갖는 5원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00128

    상기 식에서, G, J, 및 K 각각은 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 적어도 하나의 G, J, 및 K는 C가 아니다.
  67. 제1항에 있어서, V가 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 또는 옥사디아졸로부터 선택되는 화합물.
  68. 제1항에 있어서, V가 티오펜인 화합물.
  69. 제1항에 있어서, V가 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
  70. 제1항에 있어서, V가 피리딜 또는 피리미딘으로부터 선택되는 화합물.
  71. 제1항에 있어서, V가 하나 이상의 A2로 치환되는 화합물.
  72. 제1항에 있어서, A2가 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C3)알킬, 또는 -(C1-C3)알콕시로부터 선택되는 화합물.
  73. 제1항에 있어서, A2가 -H, -OH, -Cl, -Fl, -Br, -CH3, 또는 -OCH3으로부터 선택되는 화합물.
  74. 제1항에 있어서, A2가 -H, -F, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH로부터 선택되는 화합물.
  75. 제1항에 있어서, A2가 -F 또는 -H로부터 선택되는 화합물.
  76. 제1항에 있어서, A2가 -F인 화합물.
  77. 제1항에 있어서, A2가 -H인 화합물.
  78. 제1항에 있어서, A가 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NHSO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, 또는 -C(O)NHOH로부터 선택되며, 여기서, n1이 1 내지 6인 화합물.
  79. 제1항에 있어서, A가 -COOR17인 화합물.
  80. 제1항에 있어서, A가 -COOH인 화합물.
  81. 제1항에 있어서, A가 파라 위치에 있는 화합물.
  82. 제1항에 있어서, R17이 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, 또는 -아릴치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 화합물.
  83. 제1항에 있어서, R17이 -H인 화합물.
  84. 제1항에 있어서, R18이 -(C1-C6)알킬 또는 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 화합물.
  85. 제1항에 있어서,
    Figure pct00129
    가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00130
    또는
    Figure pct00131
  86. 제1항에 있어서,
    Figure pct00132
    가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00133
  87. 제1항에 있어서,
    Figure pct00134
    가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00135
  88. 제1항에 있어서,
    Figure pct00136
    가 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00137
  89. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00138

    상기 식에서,
    W는
    Figure pct00139
    이며;
    L1은 결합 또는 [C(R6R6')]q로부터 선택되며;
    R1은 -H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OR4, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rN+(R4)3, 및 -(CH2)r-Q2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -H, (C1-C12)알킬, -NR1R3, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, SO2NR14R15, -SO2R4, -(CH2)r-Q2
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    , 및
    Figure pct00142
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며,
    Y는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로시클릴 또는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되며, 각각은 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지며,
    Z는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬이며;
    Q2는 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
    R3은 -H, (C1-C6)알킬, 및 -C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 (C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6 및 R6'는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R6 및 R6' 기는 임의적으로 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 취해져서 3원 내지 8원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 사이클로알킬 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, -CO2R5, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 임의적으로 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 취해져서 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    Q3은 독립적으로 -H, -OH, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q2는 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
    R9는 할로이며;
    R10은 -N(R16)2이며;
    R11, R12, 및 R13은 독립적으로 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -NR7R8, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -H, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -R4YR6, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R16은 독립적으로 -H, 옥소, 할로, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH,-C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C3-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C2-C6)알케닐-COOR17, -(C2-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -CF2-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, -SO2NR17C(O)R17, 테트라졸, -C(O)NHOH, -C(O)NR17R17, -C(O)NR17SO2NR17R17, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V는 -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, 페닐, 6원 헤테로아릴 고리, 및 하기 구조를 갖는 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00143

    여기서, G, J 및 K 각각은 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 적어도 하나의 G, J 및 K는 C가 아니며;
    V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
    A2는 독립적으로 -H, 할로, 하이드록실, -(C1-C3)알킬, 및 -(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00144
    는 또한 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며:
    Figure pct00145
    및
    Figure pct00146
    ;
    R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, 및 -아릴치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R20은 독립적으로 -H, 할로, -CN, -NO2, -OH, -O(C1-C6)알킬, -CF3, 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C3-C8)사이클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클, -SO2NR14R15, -SO2R4, -C(O)R5, -CO2R5, -CF3, -OR5, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R5, -NR7SO2R4, 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m 및 n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    n1은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  90. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00147

    상기 식에서,
    W는
    Figure pct00148
    이며;
    L1은 결합 또는 (-CH2-)로부터 선택되며;
    R1은 -H, (C1-C6)알킬, 및 -(CH2)rNR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소 및
    Figure pct00149
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    X는 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C5-C14)아릴이며;
    R4는 독립적으로 -H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 (C1-C6)알킬, -(CH2)rNR7R8, 및 -(CH2)rOR7로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -NR14R15, -C(O)CH3, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 -NR5, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 하나의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    Q3은 독립적으로 임의적으로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
    R9는 할로이며;
    R10은 -N(R16)2이며;
    R11은 옥소, 하이드록실, 할로, (C1-C6)알콕시, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, 니트로, -SO2R6, (C1-C6)알킬, -C(O)R10, -C(O)R5, -CO(O)R4, 및 -CO(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14 및 R15는 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 하이드록실, 할로, -C(O)R7, -R10, 및 -CO(O)R2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R16은 독립적으로 -H, 옥소, 할로, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -R6(R9)q, -OR6(R9)q, -N(R4)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH,-C(O)NH2, -R5(R9)q, -OR5(R9)q, 니트로, -SO2R6, -C(O)R10, 및 -CO(O)R4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R20은 할로 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 -COOR17, -C(O)NR17SO2R18, -C(O)NR17SO2NR17R17, -NR17SO2R17, -SO2NR17R17, -(C1-C6)사이클로알킬-COOR17, -(C1-C6)알케닐-COOR17, -(C1-C6)알키닐-COOR17, -(C1-C6)알킬-COOR17, -NHC(O)(CH2)n1-COOR17, 테트라졸, -바이시클릭 헤테로아릴-COOR17, 및 -B(OH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V는 -(C4-C8)사이클로알케닐, -(C4-C9)스피로사이클로알킬, -(C4-C8)스피로사이클로알케닐, 페닐, 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딜 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
    A2는 독립적으로 -H, -Cl, -F, -Br, -CF3-OH, -CH3, 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00150
    는 또한 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며:
    Figure pct00151
    및
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    R17은 -H, -(C1-C6)알킬, -알킬치환된 (C1-C6)알킬, -아릴치환된 (C1-C6)알킬, 및 -치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R18은 -(C1-C6)알킬 및 -알킬치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    r 및 q는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
    n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  91. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00154

    상기 식에서,
    W는
    Figure pct00155
    이며;
    L1은 결합 또는 (-CH2-)로부터 선택되며;
    R1은 -(CH2)rNR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소 및
    Figure pct00156
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    X는 페닐이며;
    R6은 메틸이며;
    R7 및 R8은 독립적으로 -H, 메틸, 및 -(CH2)r-Q3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져서 피페리딘 고리 또는 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로시클릴 고리는 하나의 R11 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;
    Q3은 독립적으로 페닐 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Q3은 하나 이상의 R20으로 임의적으로 치환되며;
    R11은 -H, 클로로, 브로모, 플루오로, 및 -SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14 및 R15는 독립적으로 -H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R20은 -H 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 -COOH이며;
    V는 -C6-사이클로알케닐, 페닐, 티오펜, 피리딜, 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서,
    V는 하나 이상의 A2로 치환될 수 있으며, 여기서,
    A2는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00157
    는 또한, 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며:
    Figure pct00158

    m은 0, 1, 또는 2이며;
    r은 1, 2, 또는 3이다.
  92. 예 (1) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산, 예 (2) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산, 예 (3/4) (1R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산 디하이드로클로라이드, 예 (3/4) (1S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산 디하이드로클로라이드, 예 (5) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산, 예 (6) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)사이클로헥스-3-엔카복실산, 예 (7) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조산 하이드로클로라이드, 및 예 (8) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((4-클로로벤질)(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-헥사데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)벤조산 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 염기 염인 화합물.
  94. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 라이신 염인 화합물.
  95. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  96. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 유리 염기를 포함하는 약제 조성물.
  97. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 비정질 형태로 존재하는 조성물.
  98. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정제 형태로 존재하는 조성물.
  99. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 분무 건조된 분산물로서 존재하는 조성물.
  100. 피검체에 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 HIV 감염증을 치료하는 방법.
  101. 피검체에 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 HIV 감염증을 치료하는 방법.
  102. 피검체에 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염증이 발달할 위험이 있는 피검체에서 HIV 감염증을 예방하는 방법.
  103. 피검체에 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염증이 발달할 위험이 있는 피검체에서 HIV 감염증을 예방하는 방법.
  104. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, HIV에 대해 활성인 하나 이상의 추가적인 제제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  105. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HIV에 대해 활성인 하나 이상의 추가적인 제제가 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카버(abacavir), 스타부딘(stavudine), 아데포버(adefovir), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 엠트리시타빈(emtricitabine), 알로부딘(alovudine), 암독소버(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), 카프라비린(capravirine), 레르시비린(lersivirine), GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린(etravirine), 사퀴나버(saquinavir), 리토나버(ritonavir), 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 암프레나버(amprenavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 브레카나버(brecanavir), 다루나버(darunavir), 아타자나버(atazanavir), 티프라나버(tipranavir), 팔리나버(palinavir), 라시나버(lasinavir), 엔푸비르티드(enfuvirtide), T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-Helix, 랄테그라버(raltegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록(vicriviroc)(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록(maraviroc), TAK449, 디다노신(didanosine), 테노포버(tenofovir), 로피나버(lopinavir) 및 다루나버(darunavir)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  106. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적 인헨서로서 유용한 하나 이상의 추가적인 제제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  107. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적 인헨서로서의 상기 하나 이상의 추가적인 제제가 리토나버 및 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  108. 인간에서 HIV 감염증의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 화합물 또는 염의 용도.
  109. 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 화합물 또는 염의 용도.
  110. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 인간인 방법.
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