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KR20180006116A - 리바스티그민을 함유하는 마이크로총알 융합 경피흡수제제 및 그 제조방법 - Google Patents

리바스티그민을 함유하는 마이크로총알 융합 경피흡수제제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20180006116A
KR20180006116A KR1020160086814A KR20160086814A KR20180006116A KR 20180006116 A KR20180006116 A KR 20180006116A KR 1020160086814 A KR1020160086814 A KR 1020160086814A KR 20160086814 A KR20160086814 A KR 20160086814A KR 20180006116 A KR20180006116 A KR 20180006116A
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micro
bullet
layer
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최영권
심용호
김명진
김성수
호환기
한송미
홍동현
김영주
안은진
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아이큐어 주식회사
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Abstract

본 발명은 마이크로총알을 융합한 경피흡수제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로총알 융합 경피흡수제제는 약물을 함유하는 약물 저장층이 존재하고, 상기 약물 저장층의 하부에는 약물 보호층을 포함하는 방출조절 점착층이 존재한다. 상기 경피흡수제제의 방출조절 점착층의 상부층에 약물과 서방성 고분자를 포함하는 마이크로총알층을 포함한다.
본 발명에 따른 마이크로총알 융합 경피흡수제제는 리바스티그민을 약물로 함유하여 경구투여나 주사제로의 투여에 비해 부작용 우려가 적고, 방출조절 점착층에 수용성 고분자를 적용하여 이러한 약물 투입량의 효과적인 조절이 가능하다. 또한 기존 경피흡수제제에 비하여 마이크로총알층을 도포했을 때, 원하는 양의 약물을 손실없이 더욱 효과적으로 피부를 투과하여 전달할 뿐만 아니라, 피부에 남아있는 마이크로총알의 서방성 고분자 물성에 따라서 경피흡수제제를 제거한 후에도 약물 전달 효과를 얻을 수 있다.

Description

리바스티그민을 함유하는 마이크로총알 융합 경피흡수제제 및 그 제조방법 {Micro bullet integrated transdermal patch containing rivastigmin and preparation method thereof}
본 발명은 약물을 피부를 통해 전달하는 마이크로총알 융합 경피흡수제제와 이의 제조 방법에 관한 것이다.
기존 경피흡수제제는 약물 저장층에 리바스티그민을 함유함으로써 경구제나 주사제에 존재하는 부작용 없이 치매를 치료하거나 예방하는 효과가 있다. 또한 피부투과 촉진제와 수용성 고분자를 통하여 약물의 투입을 조절할 수 있어 리바스티그민의 인체 투입량을 조절할 수 있다.(아이큐어특허,10-2014-0150278) 또한 상기 수용성 고분자를 방출조절 점착층에 함유함으로써 경피흡수제제가 피부로부터 쉽게 이탈되는 것을 줄일 수 있다.(출원번호 10-2008-0026952) 그러나 경피약물 전달의 경우 피부 최외각층에 존재하는 각질층에 의해 전달되는 약물의 분자량이 500Da 이하만 가능하며, 약물의 종류에 따라 전달되는 양과 속도에 차이가 발생함으로써 효과적인 약물전달체로는 한계가 있다.
이와 같이, 경피를 이용한 약물 확산이 어려운 것은 각질층 때문이다. 따라서 최근에 약물전달속도를 향상시키기 위해서, 화학적 enhancer, 이온삼투요법(iontophoresis), 초음파 및 열 소자를 이용한 경피 약물 전달을 보강하는 방법이 꾸준히 개발되고 있다. 그러나 이들 기술도 약물의 형태에 따라 적합하지 않은 경우가 많고 피부에 부작용을 일으키는 등의 문제가 있다.
마이크로총알의 (출원번호 10-2014-0094220) 경우 피부 표면에 미세한 구멍을 뚫어 약물을 전달하는 방식으로 약물전달의 목적에 따라 그 길이를 조절할 수 있고, 이 형태는 피부 최외각층인 각질층에 물리적으로 구멍을 뚫는 것으로 그 구멍을 통하여 약물을 전달하게 된다.(출원번호 10-2014-0053907) 기존 마이크로총알 시스템의 경우 외부 충격이 가해지면 총알이 베이스부로부터 분리되어 피부에 삽입되는 것을 특징으로 하는 시스템으로, 전달하는 힘의 크기에 따라 약물의 전달량이 달라지며, 총알의 생분해 속도 및 약물의 정량 전달을 제어하기 어렵고, 약물을 일정한 양으로 로딩하고자 할 때에는 필요한 마이크로 총알의 개수가 많아지는 문제점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 기존의 경구제처럼 간이나 소화기관을 통과하지 않고서도 인체에 리바스티그민을 투여함으로써 부작용이 발생하지 않고 지속적인 약효를 유도함과 동시에, 마이크로총알을 융합 시킨 경피흡수제제를 피부에서 제거한 후에도 약물이 일정 기간 효과를 나타낼 수 있는 약물투여 시스템을 제조하는 방법, 이러한 시스템을 이용하여 약물을 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
위와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 약물 투여를 위한 경피흡수제제는 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 함유하는 약물저장층과 상기 약물 저장층의 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출조절 기능을 구비하는 방출조절 점착층을 포함하여 이루어진다. 상기 경피흡수제제의 방출조절 점착층의 상부층에 약물과 서방성 고분자를 포함하는 마이크로총알층을 포함한다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 약물 저장층에 리바스티그민을 함유함으로써 경구제나 주사제에 존재하는 부작용 없이 치매를 치료하거나 예방하는 효과가 있다. 또한 피부투과 촉진제와 수용성 고분자를 통하여 약물의 투입을 조절할 수 있어 리바스티그민의 인체 투입량을 조절할 수 있다. 또한 상기 수용성 고분자를 방출조절 점착층에 함유함으로써 경피흡수제제가 피부로부터 쉽게 이탈되는 것을 줄일 수 있다.또한 기존 경피흡수제제의 제한적 피부 흡수의 한계점을 마이크로 총알의 물리적인 방법으로 피부를 통과시켜 보다 효율적으로 약물을 전달시킬 수 있고 약물의 로딩량을 줄여 생산 효율성도 증진 시킬 수 있었다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로총알 융합 경피흡수제제의 측면을 보여주는 그림으로, (A)약물 함유 마이크로총알층;(B)방출조절 점착층;(C)약물 저장층;(D)약물 보호층.
본 발명자들은 상기 종래 기술들의 문제점을 극복하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 약물을 필요량만큼 체내로 전달할 수 있으면서도 일정한 속도로 전달할 수 있는 마이크로총알 융합 경피흡수제제에 관한 발명을 완성하였다. 또한 방출조절 점착층에 수용성 고분자인 하이드록실셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 에틸셀룰로오스 폴리머(ethylcellulose polymers), 폴리비닐피돌리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴산(PAA), 하이드록실프로필셀룰로스(HPC)로 이루어지는 군 중에서 하나를 선택하여 사용함으로써 약물 방출속도를 조절함과 동시에 약물층과 피부의 접촉을 긴밀하게 하여 과도한 수분이나 땀의 방출에도 피부와 제제의 결합력을 유지할 수 있는 경피흡수제제에 관한 발명을 완성하였다.
그에 따라, 본 발명의 마이크로총알 융합 경피흡수제제는 마이크로총알층, 방출조절 점착층, 약물 저장층을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 마이크로총알층은 각질층에 물리적으로 미세한 구멍을 뚫어주고, 방출조절 점착층은 약물의 방출 속도를 조절하는 층이며, 상기 약물 저장층은 약물을 저장하는 층이다. 또한 피부와 접촉하는 순서대로 하여 마이크로총알층, 방출조절 점착층, 약물 저장층의 순서로 함을 특징으로 한다.
상기 약물 저장층은 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 포함하여 이루어지며, 상기 리바스티그민 및 피부투과 촉진제는 상기 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 내에 완전히 용해된 상태로 존재한다. 또한 상기 약물 저장층은 그 두께가 50 내지 60㎛인 것이 바람직하다.
상기 리바스티그민은 뇌에서 아세틸콜린에스테라제를 선택적으로 억제하기 위해 사용되며, 본 발명의 경피흡수제제에 의해 긴 시간을 갖고 체내에 투입된다. 또한 상기 리바스티그민은 자유염기(free base)형태로서 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한 상기 리바스티그민은 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 포함한 전체 중량에 대하여 바람직하게는 20~40 중량부를 포함하여 이루어진다.
또한 상기 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매는 상기 약물 저장층의 매트릭스를 형성하기 위해 사용되며, 바람직하게는 폴리디메틸옥산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 및 스티렌-이소프렌-스티렌으로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용된다. 또한 상기 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매는 상기 약물 저장층에서 상기 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 및 피부투과촉진제를 포함한 전체 중량에서 10 내지 90 중량부로 포함되며, 바람직하게는 50 내지 60 중량부가 포함된다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에서 상기 피부투과 촉진제는 약물이 이행되는 투과 속도를 조절하기 위해 사용되며, 바람직하게는N-사이클로헥실-2-피롤리돈(N-cyclohexyl-2-pyrrolidone), 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈(1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-디메틸-2-피롤리돈(1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-2-피롤리돈(1-hexyl-2-pyrrolidone), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리돈(1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone), 3-하이드록시-N-메틸-2-피롤리돈(3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone), 1-라우릴-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone), 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene mono-oleate), 올레일 마크로골 글리세라이드(oleyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로고 글리세라이드(lauroyl macrogoglyceride), 리놀레오일 마크로고 글리세라이드(linoleoyl macrogoglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Propylene glycol caprylate/caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate mono-oleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스터, 옥수수유 PEG-6 에스터, 트리아세틴으로 이루어진 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용되며, 더욱 바람직하게는 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트로 이루어진 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용된다. 또한 상기 피부투과 촉진제는 피부 부작용이 최소화 될 수 있도록 하기 위해 상기 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 혼합한 전체 중량에 대하여 0.1 내지 40 중량부를 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에서 상기 방출조절 점착층은 약물이 역확산되지 않고 피부 쪽 방향으로 투여되도록 하기 위해 약물 보호층을 포함한다. 상기 약물 보호층은 바람직하게는 폴리에스테르필름, 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름, 다중증착필름 또는 부직포가 합지된 폴리에스테르필름, 폴리우레탄필름, 폴리에틸렌 필름으로 이루어진 군 중에서 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한 상기 약물 보호층의 두께는 피부에 붙였을 때 잘 휘어져 불편을 느끼지 않도록 하기 위해 그 두께는 10~200㎛가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10~100㎛ 정도가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 방출조절 점착층은 약물 저장층과 피부의 접촉을 긴밀하게 하면서도 과도한 땀의 방출로 인한 피부로부터의 제제 이탈 방지 및 약물의 피부 흡수를 조절하기 위해 수용성 고분자를 첨가하였다. 즉 상기 수용성 고분자는 약물의 흡수조절능력을 향상시키고 접착력을 향상시키기 위해 사용되었다. 또한 상기 수용성 고분자는 바람직하게는 하이드록실셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 에틸셀룰로오스 폴리머(ethylcellulose polymers), 폴리비닐피돌리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴산(PAA), 하이드록실프로필셀룰로스(HPC)로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 그 이상이 혼합되어 사용된다. 또한 상기 수용성 고분자는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여0.1 내지 10 중량부로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약물의 방출조절과 수분에 의한 탈착을 최소화하기 위해 0.1 내지 5 중량부 이내인 것이 바람직하다.
또한 상기 방출조절 점착층에는 점착제가 포함되며, 바람직하게는 아크릴계 점착제로서 관능기가 없거나 -COOH, -OH 또는 -NH2의 관능기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이 사용되며, 바람직하게는 폴리아크릴레이트 블록공중합체로서 아크릴산, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, N-비닐-2피롤리돈, 디아세톤아크릴아마이드, t-옥틸 아크릴아마이드, 2-(디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 둘 이상의 점착제가 혼합되어 사용될 수 있다. 또한 상기 점착제는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 31 중량부 내지 63 중량부로 포함된다.
또한 마이크로 총알층은 생체적합성 물질, 수용성 고분자, 또는 지용성 고분자로 형성된 것을 특징으로 하는 마이크로 총알로 적합한 물질은 히아루로닉산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드
(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 히아루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginicacid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐,젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride),폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄,폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄,폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀
(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀루로스, 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체 및 셀룰로오스의 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로 총알이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 마이크로 총알 융합 경피흡수제제의 제조방법은 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 및 피부투과 촉진제를 혼합하여 약물 저장층 용액을 제조하는 단계와 상기 용액을 도포하여 약물 저장층을 형성하는 단계와 상기 약물 저장층의 일면에 약물 보호층이 포함된 방출조절 점착층을 합지하여 점착성을 띄는 경피흡수제제의 상부에 마이크로 총알을 융합하는 단계를 포함한다.
이하, 본 발명을 바람직한 실시예를 참고로 하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
30중량부에 해당하는 리바스티그민 3g, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매로서 Eudragit E-100을 70중량부에 해당하도록 7g을 메틸렌 클로라이드 6.67g에 완전히 용해시켜 약물 저장층에 함유될 약물 용액을 준비하였다.
그리고 35 ~42% 사이의 고형분인 아크릴계 점착제로서 DT-9301 10g을 방출조절 점착층에 사용될 용액으로 하여 방출조절 점착층을 제작하였다.
상기 약물 용액은 랩코터를 이용하여 실리콘 수지가 코팅된 PET이형 필름 위에 도포한 후, 50℃ 및 100RPM의 조건에서 5분간 완전히 건조하여 55㎛두께의 약물 저장층을 형성하였다. 또한 방출조절 점착층은 상기 방출조절 점착층에 사용하기 위해 만든 용액을 실리콘 수지가 코팅된 PET이형 필름 위에 도포한 후, 랩코터에서 100℃, 1300RPM 조건에서 5분간 건조하여 용매를 완전히 건조시켰고, 이러한 방출조절 점착층은 20㎛ 두께가 되게 하였다. 그 후 상기 약물 저장층의 이형 필름을 제거하여 상기 방출조절 점착층과 합지하였다. 그리하여 본 발명에 따른 경피흡수제제를 완성하였다.
이어서 리바스티그민이 함유된 마이크로총알은 다음과 같이 제조하였다. Hyaluronic acid 및 리바스티그민을 중량비 50:50 첨가한 용액을 실리콘 마이크로니들 mold에 casting 한 후, 3000rpm에서 10분간 centrifugation하여 미세 mold에 액을 충친하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(60℃)에서4시간동안 건조하고, 실리콘 몰드로부터 분리해 내었다.
이렇게 제작한 마이크로 총알을 상기에서 제조한 경피흡수제제의 방출조절 점착층의 상부에 도포시켜 마이크로총알 융합 경피흡수제제를 제작하였다.
실시예 2
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짙(Eudragit) E-100을 66 중량부에 해당하도록 6.6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을4중량부에 해당하도록 0.4g 투입한것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로총알 융합 경피흡수제제를 완성하였다.
실시예 3
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짙(Eudragit) E-100을 64 중량부에 해당하도록 6.4g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을6 중량부에 해당하도록 0.6g 투입한것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로총알 융합 경피흡수제제를 완성하였다.
실시예 4
상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 99중량부 해당하는 26.7g을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피롤리돈 PVP(90) 1중량부에 해당하는 0.1g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로총알 융합 경피흡수제제를 완성하였다.
표 1은 상기 실시예 1 내지 6에 따른 각 물질의 함량을 중량부로 정리한 것이다.
실시예 5
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짙(Eudragit) E-100을 66 중량부에 해당하도록 6.6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을4 중량부에 해당하도록 0.4g 투입하였다.
또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 99중량부 해당하는 26.7g을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피롤리돈 PVP(90) 1중량부에 해당하는 0.1g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로총알 융합 경피흡수제제를 완성하였다.
실시예 6
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짙(Eudragit) E-100을 66 중량부에 해당하도록 6.6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을4 중량부에 해당하도록 0.4g 투입하였다.
또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 98중량부 해당하는 26.64g을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피롤리돈 PVP(90) 2중량부에 해당하는 0.2g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로총알 융합 경피흡수제제를 완성하였다.
표 1은 상기 실시예 1 내지 6에 따른 각 물질의 함량을 중량부로 정리한 것이다.
약물 저장층 방출조절 점착층 마이크로 총알층
Rivastigmine E-100 IPM DT-9301 PVP Rivastigmine Hyaluronic acid
실시예 1 30 70 0 100 0 50 50
실시예 2 30 66 4 100 0 50 50
실시예 3 30 64 6 100 0 50 50
실시예 4 30 70 0 99 1 50 50
실시예 5 30 66 4 99 1 50 50
실시예 6 30 66 4 98 2 50 50
비교예 1 ~ 6
마이크로총알층을 도포하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 1 ~ 6 과 동일한 함량과 방법으로 경피흡수제제를 제조하였다.
약물 저장층 방출조절 점착층
Rivastigmine E-100 IPM DT-9301 PVP
비교예 1 30 70 0 100 0
비교예 2 30 66 4 100 0
비교예 3 30 64 6 100 0
비교예 4 30 70 0 99 1
비교예 5 30 66 4 99 1
비교예 6 30 66 4 98 2
실험예
실시예 1,2,3,4,5,6 및 비교예 1,2,3,4,5,6을 가지고 피부투과시험방법에 의거하여 시험하고 수용체 용액으로 유입되는 리바스티그민의 함량을 HPLC(High performance liquid chromatography)로 정량하여 24시간 동안의 누적피부투과량을 측정한 후 경피흡수제제 1매당 1일 예상 투과량을 표 3에 나타내었다
HPLC(High performance liquid chromatography) 조작조건
이동상 : 0.01M Sodium-1-heptane sulfonate : A C N = 70 : 30 (pH 3.0-phosphoric acid)
유량 : 1.0㎖/분
파장 : 217nm
주입량 : 10㎕
컬럼 : C18 4.6mm x 150mm UG Type
온도 : 30
피부투과시험방법
투과 장치 : Frantz Diffusion cell
샘플 면적 : 0.636 cm2
수용체 용액 : 인산완충액(PBS, pH = 7.4)
교반속도 : 600rpm
피부 : Human Cadaver skin
실시 예 누적 투과량
(㎍/㎠)		 1일 예상투과량
(mg/patch)		 패취 사이즈(㎠)
실시예 1 396.09±39.41 1.98±0.19 5 ㎠
실시예 2 427.21±14.78 2.13±0.07 5 ㎠
실시예 3 442.07±3.04 2.21±0.015 5 ㎠
실시예4 371.12±8.02 1.85±0.04 5 ㎠
실시예 5 383.03±17.82 1.91±0.09 5 ㎠
실시예6 369.97±5.06 1.84±0.02 5 ㎠
비교예 1 412.5±0.70 2.06±0.004 5 ㎠
비교예 2 442.07±3.04 2.21±0.015 5 ㎠
비교예 3 461±1.41 2.30±0.007 5 ㎠
비교예 4 396.5±6.36 1.98±0.03 5 ㎠
비교예 5 422.5±10.60 2.11±0.05 5 ㎠
비교예 6 402.5±14.84 2.01±0.07 5 ㎠
약물저장층의 IPM 함량을 증가하면 피부투과율이 높아진다. 하지만, 패치의 물리적 특성에 좋지 않은 영향을 끼치고 점착층내 응집력이 감소한다. 또한 IPM과 더불어 수용성 고분자인 PVP를 사용하여 피부투과량을 조절할 수 있음을 알 수 있다. 또한 마이크로 총알층을 융합하게 되면 약물의 피부 투과율이 더욱 높아진다.
그리하여 본 발명에서는 원하는 피부 투과량을 조절할 수 있으며 더욱 효율적으로 약물을 투과할 수 있는 마이크로총알 융합 경피흡수제제 및 그 제조 방법을 제공한다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고, 이 또한 첨부된 특허 청구 범위에 속하는 것은 당연하다.

Claims (12)

  1. 약물의 투여를 위한 경피흡수제제에 있어서; a)리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 함유하는 약물 저장층; b)상기 약물 저장층의 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출조절 기능을 구비하는 방출조절 점착층; c)상기 방출조절 점착층 상부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 피부에 미세한 구멍을 뚫어 약물 투과를 우수하게 하는 기능을 구비하는 마이크로총알층을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로총알 융합 경피흡수제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약물 저장층은 리바스티그민 20 내지 40 중량부, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 50 내지 60 중량부, 피부투과 촉진제 2 내지 10 중량부의 함량으로 혼합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 방출조절 점착층에는 약물 보호층을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제로, 상기 약물 보호층은 폴리에스테르필름, 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름, 다중증착필름, 부직포가 합지된 폴리에스테르필름, 폴리우레탄필름 또는 폴리에틸렌 필름으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나가 사용된 것을 포함하는 경피흡수제제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 방출조절 점착층은 수용성 고분자와 점착제를 함유하는 것을 포함하는 경피흡수제제로, 상기 수용성 고분자는 하이드록실셀룰로오스 (hydroxyethylcellulose), 에틸셀룰로오스 폴리머(ethylcellulose polymers), 폴리비닐피돌리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴산(PAA), 하이드록실프로필셀룰로스(HPC)로 이루어지는 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상인 것을 포함하는 경피흡수제제.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 0.1 내지 5 중량부인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 점착제는 아크릴계 점착제로서 관능기가 없거나 -COOH, -OH 또는 -NH2의 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이 사용되는 것을 포함하는 경피흡수제제로, 상기 점착제는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 31 중량부 내지 63 중량부인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 약물 저장층에 함유되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매는 폴리디메틸옥산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 및 스티렌-이소프렌-스티렌으로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용되는 것을 포함하는 경피흡수제제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 약물 저장층에 함유되는 피부투과 촉진제는 N-사이클로헥실-2-피롤리돈(N-cyclohexyl-2-pyrrolidone), 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈(1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-디메틸-2-피롤리돈(1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-2-피롤리돈(1-hexyl-2-pyrrolidone), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리돈(1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone), 3-하이드록시-N-메틸-2-피롤리돈(3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone), 1-라우릴-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone), 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene mono-oleate), 올레일 마크로골 글리세라이드(oleyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로고 글리세라이드(lauroyl macrogoglyceride), 리놀레오일 마크로고 글리세라이드(linoleoyl macrogoglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Propylene glycol caprylate/caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate mono-oleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스터, 옥수수유 PEG-6 에스터 또는 트리아세틴으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상이 사용되는 것을 포함하는 경피흡수제제.
  9. 제 1항에 있어서, 마이크로총알층은 리바스티그민이 함유되며 서방성 고분자를 포함하고 있는 것을 특징으로 마이크로총알로, 약물의 함량은 0.1 중량부 내지 90 중량부 인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제로, 바람직하게는 10 중량부 내지 60 중량부 인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  10. 제 9항에 있어서 상기 서방성 고분자는 히아루로닉산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐, 젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 히아루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginicacid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 키토산, 폴리라이신(polylysine), 콜라겐,젤라틴, 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄,폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄,폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀루로스, 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체 및 셀룰로오스의 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로 총알.
  11. 상기 1항과 상기 9항에 있어서, 마이크로총알 융합 경피흡수제제에 있어서, 리바스티그민 약물 외에도 도네페질, 프라미팩솔, 그라니세트론, 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 옥시부티닌, 니코틴, 리도카인, 포모테롤, 툴루부테롤 및 글루타티온, 비타민C, 헥사펩타이드 등의 군에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있다.
  12. 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 및 피부투과 촉진제를 혼합하여 약물 저장층 용액을 제조하는 단계;
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KR20200107586A (ko) * 2019-03-08 2020-09-16 주식회사 메디포럼제약 리바스티그민의 일정한(0-차) 방출형 경구용 서방성 정제 조성물

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